「The Medical Letter日本語版」は、原則的にFDA承認新薬[新規成分]の全部を評価しますが、
その領域の主要薬剤の位置づけと評価、更に市場・最新動向をレポート。

●What' New


調査レポート[抗体医薬・分子標的薬]−その実態と展望−2011を発行しました。

新刊！　詳細→http://www.medmk.com/ykk/ ;2011.1.11




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Clopidogrel and Omeprazole

　抗血小板薬クロピドグレル（Plavix；プラビックス錠25mg,75mg）服用患者への胃腸出血予防を目的としたプロトンポンプ阻害薬（PPI）の使用は、クロピドグレルの活性化を妨げ、抗血小板作用を低下させることから、心血管イベントリスクを高める可能性がある1。　無作為化プラセボ対照試験（COGENT）で、クロピドグレルとアスピリンを服用している患者にPPIオメプラゾールを投与したところ、胃腸出血の発生率は低下し、心血管イベントリスクの増加もみられなかったが、心血管イベントの発生数が少なかったうえに用いられたオメプラゾールは一般的な製剤ではなかった2。　同誌の同じ号で、FDAは、COGENTの結果からクロピドグレルとオメプラゾールの併用は安全だと結論しないよう警告を発表した3。

【日本語版コメント1352〜【短信】Clopidogrel and Omeprazole】

　→詳細は参考資料●MLリソース：血栓溶解剤,抗血栓薬に纏めた。
FDA reminder to avoid concomitant use of Plavix （clopidogrel） and omeprazole Drug Safety and Availability[2010.10.27]
医薬品安全性情報Vol.8 No.24（2010/11/25）
�kﾎ Clopidogrel［‘Plavix’]とomeprazole：併用を避けるよう注意喚起.................8

Drugs for Kidney Stones

　腎仙痛は救急治療においてよく見られる問題である。　直径5 mm未満の結石は自然に通過するが、直径10 mmを超えると通常は通過しない1。　通過しない結石に対して行われる治療は、尿管鏡を用いたレーザー砕石または衝撃波砕石である2。　一部の臨床医は、最初にタムスロシン（Flomax他；ハルナールD錠0.1mg,0.2mg他）のような経口α遮断薬、あるいはニフェジピン（Procardia XL他；アダラートＬ錠10mg,20mg他）などのカルシウム拮抗薬の適応外使用、もしくはさらにコルチコステロイドの併用を試してみるよう提案している。　アドレナリン受容体もカルシウムチャネルも尿管の収縮において役割を果たしていると考えられている3,4。

【日本語版コメント1352〜腎結石治療薬】

　→詳細は参考資料●MLリソース：腎臓結石に纏めた。

【要約】
・腎結石の内科治療についてまとめた。
・尿管の収縮にはアドレナリン受容体やカルシウムチャネルが役割を果たしていると考えられていることから、タムスロシンなどのα遮断薬、あるいはニフェジピンなどのカルシウム拮抗薬の適応外使用、もしくはさらにコルチコステロイドの併用が提案されている。
・小規模単施設試験を中心とした47試験のメタアナリシスで、直径≦10 mmの上部尿管結石に対するα遮断薬またはカルシウム拮抗薬による治療は、事前の体外衝撃波砕石の有無にかかわらず、結石の排出に有効で、鎮痛薬の必要量が少なかった。

Aliskiren/Amlodipine (Tekamlo): Another Combination Tablet for Hypertension

　FDAは、直接レニン阻害薬アリスキレン（Tekturna；ラジレス錠150mg）とカルシウム拮抗薬アムロジピン（Norvasc他；ノルバスク他）の配合剤Tekamlo (Novartis;日本ではSPA100[ノバルティス]P3)を、単剤でコントロール不良、あるいは既に両薬剤を服用している高血圧患者の治療薬として、また血圧コントロールに複数の薬剤が必要と考えられる患者への一次治療薬として、承認した。　アリスキレンもアムロジピンも既に他の降圧薬との配合剤がある1。

【日本語版コメント1352〜アリスキレン／アムロジピン合剤（Tekamlo）：新しい降圧配合剤】
血圧調節と体液・電解質の恒常性維持に重要な働きを示すレニン‐アンジオテンシン‐アルドステロン系（renin-angiotensin-aldosterone system：RAA系）に作用する薬剤としては、すでにACE阻害薬やARBがあり、いずれも第一選択薬として国内外で汎用され、近年の大規模臨床試験ではそれらの臓器保護効果が証明されている。しかし、ACE阻害薬はキマーゼや非ACE経路由来のアンジオテンシン�U（Ang�U）の産生は阻害せず、またARBはAng�Uのアンジオテンシン�U受容体サブタイプ１（AT1）への作用は遮断するがAng�Uは増加させる。このため、ACE阻害薬、ARBはRAA系を十分には抑制できず、腎臓からのレニン分泌を抑制するネガティブフィードバックが減弱するため、代償的に血漿中レニン濃度及び血漿レニン活性（plasma renin activity：PRA）が上昇する。　レニン阻害薬は、RAA系の起点に位置する酵素のレニンを阻害し、すべてのアンジオテンシンぺプチドの合成を抑制し、RAA系全体を抑制することが期待され開発されたが、バイオアベイラビリティや降圧効果、及びその持続性に多くの問題があった。アリスキレンは、経口投与が可能で降圧効果の優れたレニン阻害薬を見いだすことを目的とした研究から、ヒトレニンに対する阻害活性の強い化合物として見出された。　ラジレス（一般名：アリスキレンフマル酸塩）は、2007年3月に米国ではじめて承認されて以来、同年8月に欧州で承認され、日本においては、高血圧症を適応症として2009年7月に承認された。　アリスキレンの配合剤も開発され、Aliskiren+HCTZ(Tekturna HCT)は米承認2008.1.18、Aliskiren+valsartan(Valturna)は米承認2009.9.16、今回採上げたAliskiren+amlodipine(Tekamlo;SPA100)米承認2010.8.26(日本ではP3)。　市場としては依然ARB製剤が世界の70%を占め、そのトップDiovan[Novartis](valsartan)$6,053百万(2010年)に対し、Rasilez[Novartis](aliskiren)売上は10%以下の$438百万(前年比+51%)だが。

　→詳細は参考資料●MLリソース:高血圧治療剤●MLリソース:高血圧治療剤[追補]に纏めた。

【要約】
・直接レニン阻害薬アリスキレンとカルシウム拮抗薬アムロジピンの配合剤（Tekamlo）が承認された。
・適応は、単剤でコントロール不良あるいは既に両薬剤を服用している高血圧患者、もしくは血圧コントロールに複数の薬剤が必要と考えられる患者への一次治療。
・本配合剤の降圧効果はアムロジピン高用量投与とほぼ同等だが、浮腫を引き起こしにくい。

Miconazole (Oravig) for Oropharyngeal Candidiasis

　FDAは、成人の中咽頭カンジダ症の局所用治療薬として、ミコナゾールのバッカル錠（Oravig − Strativa；日本未開発）を承認した。　ミコナゾールは長年にわたり、表在性真菌感染症および外陰部膣カンジダ症に対する局所用剤として使用されてきた1。

【日本語版コメント1352〜中咽頭カンジダ症治療薬ミコナゾール(Oravig - Strativa)】
「患者調査2008」 によると真菌症患者数は、44.6万人。表在性真菌症が39.1万(大半が白癬)、カンジダ症5.2万。　抗真菌剤は一通り開発され、「皮膚真菌症診断・治療ガイドライン」(2009,日本皮膚科学会)にあるとおり、臨床に供されている。　しかし一方では、例えば悪性血液疾患に対する寛解導入や骨髄移植では，遷延性の好中球減少，移植片対宿主病（GVHD）やＴ細胞機能の低下に伴う免疫不全を背景に，主にカンジダやアスペルギルスによる深在性真菌症（侵襲性真菌感染症）が多発する。その頻度は寛解導入中の好中球減少例でたかだか10％にすぎないが，同種移植例では合併率が10〜25％と高く，死亡率もカンジダ症で20〜40％，アスペルギルス症で70〜90％に達する。

　→詳細は参考資料●MLリソース：抗真菌剤に纏めた。

【要約】
・成人の中咽頭カンジダ症の局所用治療薬として、ミコナゾールのバッカル錠が承認された。
・従来はクロトリマゾールトローチやナイスタチン懸濁液が使用されていたが、投与回数の多さからコンプライアンスが問題であり、再発率も高かった。
・本剤は1日1回上顎歯肉に付着させて使用する。
・臨床試験ではクロトリマゾールトローチ1日5回投与に対する非劣性が示された。

【開発の経緯】
　ベルギーのJanssen Pharmaceutica社により1967年11月に合成された
1-[2-(2, 4-dichlorobenzyloxy)-2-(2, 4-dichlorophenyl)ethyl]imidazoleは、
Candida albicans 、Microsporum canis 、Tricophyton mentagrophytes 、
Tricophyton rubrum 、Aspergillus fumigatus 等の真菌に対し強い抗菌活性
を示す抗真菌剤として開発され、国際一般名はmiconazole（ミコナゾール）
と命名された。
　海外ではミコナゾールはあらゆる真菌感染症に対応すべく複数の剤形が
開発され、これらのミコナゾール製剤は世界各国で広く使用されており、
WHOの必須医薬品にも指定されている。皮膚真菌症には外用クリーム剤
やローション剤、カンジダ外陰腟炎には腟坐剤と外用クリーム剤、口腔カ
ンジダ症には経口ゲル剤が用いられている。
　本邦においては1972年から持田製薬株式会社がミコナゾール硝酸塩を抗
真菌剤として開発することになり、1979年8月にはミコナゾール硝酸塩の外
用剤をフロリード腟坐剤100mg（旧販売名：フロリード）として、1980年10
月にはフロリードDクリーム1％（旧販売名：フロリードD）として、1984年
2月にはフロリードD液（外用液剤）として、さらに1985年11月にミコナゾー
ルの注射剤をフロリードF注200mg（旧販売名：フロリードF注）として承認
を取得している。

　一方、ミコナゾールの開発国であるベルギーをはじめ諸外国においては
口腔を含めた消化管真菌症に対する治療薬としてミコナゾールゲル剤が開
発され、既に臨床上広く用いられている。本邦における初期第�U相試験成
績では、ミコナゾール2％ゲルは1回2.5〜5g（ミコナゾールとして50〜100mg）、
1日4回投与にて口腔カンジダ症に対し有効かつ安全な薬剤であることが示
唆された。また、本剤の至適投与量並びに臨床的有用性を客観的に評価す
るために全国44施設において口腔カンジダ症を対象としたミコナゾール
0.1、1及び2％ゲルの3群比較による二重盲検試験が実施された。その結果、
口腔カンジダ症に対してミコナゾール2％ゲル1回2.5〜5g（ミコナゾールと
して50〜100mg）、1日4回投与の有用性が認められた。一方、初期第�U相
試験並びに全国16施設で実施された一般臨床試験において食道カンジダ症
に対する有用性も示唆された。
　以上より、本剤は口腔カンジダ症並びに食道カンジダ症の治療剤として
有用性の高いことが確認され、1993年1月に「フロリードゲル経口用」とし
て承認された。
　2,750例の使用成績調査を実施し、再審査申請を行なった結果、2000年
12月薬事法第14条第2項各号（承認拒否事由）のいずれにも該当しないとの
再審査結果を得た。
　なお、2008年「フロリードゲル経口用」は、医療事故防止を目的として、
現販売名「フロリードゲル経口用2％」と名称変更を行った。

フロリードF注200mgの用法・用量は、ミコナゾールとして200mgあたり
200mL以上の生理食塩液または5％ブドウ糖注射液で希釈し、通常、成人に
はミコナゾールとして初回200mgより開始し、以後1回200〜400mgを1日1〜
3回、30〜60分以上かけて点滴静注することになっている。従って1日用量
として200〜1200mgのミコナゾールを投与する場合、200〜1200mL以上の輸
液を必要とすることになる。
一方、深在性真菌症を発症する患者は、白血病、悪性リンパ腫、腎不全
や肝不全、重度外傷、大手術後、広範囲熱傷など免疫不全を引き起こす重
篤な基礎疾患を有する患者も多い。これらの患者では摂食能力の低下に対
し経中心静脈的高カロリー輸液が不可欠であり、加えて重篤な感染症の合
併に対する複数の抗生剤の投与や頻回の輸血、さらに一過性の乏尿や血圧
低下時の補正輸液まで加えると、輸液量過剰になりがちである。それが臨
床上問題となる場合が少なくない。このため、フロリードF注200mgの用法
のうち、輸液量が制限される場合には、ミコナゾールとして200mgあたり
50mL以上の生理食塩液又は5％ブドウ糖注射液で希釈し、30〜60分以上か
けて点滴静注するとある。本剤は、輸液量が制限される患者に対する用
法・用量に限定した液量の少ない希釈済の点滴静注用製剤として、2003年3
月に製造承認を取得した。

	企画編集　　　　　　　明日の医薬を考える会
	発行　　　　　　　　　株式会社　メドレット
	体裁　　　　　　　　　A4判 392頁　書籍版・PDF版・セット
	定価　　　　　　　　　「書籍版」または「PDF版」 単独   147,000円
	　　　　　　　　　　　「書籍版」・「PDF版」 セット　　178,500円
	発売　　　　　　　　　2011年1月11日
	
　　　　　　お申込み・お問い合わせ先 ：株式会社 メドレット 小菅
	103-0024 東京都中央区日本橋小舟町12-10
	                共同ビル（掘留）5F 久永＆Co気付
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