| 医薬品評価誌The Medical Letterメルマガ#1278 [非経口カルバペネム剤Doripenem/乳癌治療薬イクサベピロン/バイトリンのENHANCE試験] |
「The Medical Letter日本語版」は、原則的にFDA承認新薬[新規成分]の全部を評価しますが、
その領域の主要薬剤の位置づけと評価、更に市場・最新動向をレポート。
●What' New
| 調査レポート「変容する脂質異常症治療薬」を発行しました。 新刊！ 詳細→http://www.medmk.com/ykk/ ;2008.5.13 |
| 第1278号のトピック！[2008.2.28] |
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ドリペネムDoripenem (Doribax− Ortho-McNeil Janssen) − 新規非経口カルバペネム
乳癌治療薬イクサベピロンIxabepilone (Ixempra− BMS) 【短信】Zetia およびVytorin: ENHANCE試験 |
| ドリペネムDoripenem (Doribax− Ortho-McNeil Janssen) − 新規非経口カルバペネム |
Doripenem (Doribax)− A New Parenteral Carbapenem
イミペネムやメロペネムと同様の活性スペクトルを持つ静注用カルバペネム系抗菌薬、ドリペネムDoripenem（Doribax − Ortho-McNeil Janssen；フィニバックス点滴用／フィニバックスキット点滴用[塩野義製薬]）が、複雑性腹腔内感染症および尿路感染症の治療薬としてFDAに承認された。 人工呼吸器関連肺炎を含む院内肺炎に対する本剤の使用については、現在FDAの審査中である。
【日本語版コメント】
キノロン系では、世界・日本ともクラビット(レボフロキサシン)、次いでシプロキサン(シプロフロキサン)が繁用されているが、新薬のmoxifloxacin(Avelox/アベロックス錠)は欧米では既に３番手だが日本では2005.12発売なので今後普及見込み。 ジェニナック錠200mg(メシル酸ガレノキサシン水和物)[大正製薬、富山化学、アステラス製薬]が2007.10.5発売、グレースビット錠(シタフロキサシン水和物)[第一三共]が2008.1.25承認と、選択肢が増えた。
抗生物質の主流セフェム系では、世界では売上順にPIPC+タゾバクタム合剤(Zosyn/Tazocin[Wyeth];日本はタゾシン静注用[大鵬、富山])、AMOX+クラブラン酸カリウム合剤(オーグメンチン)、イミペネム／シラスタチン(チエナム)、メロペネム(メロペン[大日本住友])の４つが他を大きく引き離すが、日本では豊富な選択肢があるためか、フロモックス経口(セフカペンピボキシル)[塩野義]、メイアクト(セフジトレンピボキシル)[明治製菓]、セフゾン(cefdinir)[アステラス]、メロペン(meropenem)[大日本住友]、フルマリン静注用(フロモキセフ)[塩野義]、パンスポリン注(塩酸セフォチアム)[武田]の順。 新薬はフィニバックス点滴用(ドリペネム)[塩野義製薬]が2005.9.16発売。 開発段階ではME1211(tebipenem pivoxil)経口[明治製菓]が2007.11.7に申請した程度。
総じて抗菌剤開発は低調であるが、耐性菌問題は依然未解決であり最も重要な領域である。 今回採り上げたのは日本で開発販売されているドリペネムでFDA承認された。
→詳細は参考資料●MLリソース：抗菌剤・抗生物質●MLリソース：抗生物質[個別製剤]に纏めた。
【要約】
・静注用カルバペネム系抗菌薬ドリペネムが、複雑性腹腔内感染症および尿路感染症の治療薬としてFDAに承認された。
・本剤は、メロペネムおよびイミペネムと同様の広域スペクトルを持つ。
・他のカルバペネム系薬剤と同様に、本剤の使用は、複数の細菌あるいはシュードモナスまたは多剤耐性グラム陰性菌による感染が考えられる重症患者および／または入院患者に限定すべきである。
●日本語版註）ドリペネムDoripenem (Doribax− Ortho-McNeil Janssen)ドリバックス
【別名】S-4661;DRPM 【開発元】塩野義製薬 [DBR_ID]45868-613C
【化学名】(+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[[(3S,5S)-5-[(sulfamoylamino)methyl]-3-pyrrolidinyl]thio]-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid monohydrate
【承認〜腹腔内感染症、尿路感染症】FDA申請=Dec 12, 2006、FDA承認=Oct 12, 2007、米国発売2007.12[販売：Ortho-McNeil Inc.] ; 【製剤】点滴静注１バイアル中ドリペネム500mg 【適応】indicated in the treatment of the following infections caused by designated susceptible bacteria: 1) (複雑性腹腔内感染症)Complicated intra-abdominal infections (1.1) 2) (腎盂腎炎を含む複雑性尿路感染症)Complicated urinary tract infections, including pyelonephritis (1.2) 【用法用量】１８才以上の成人には500mgを８時間毎に１時間以上で静注する。 腎障害患者は添付文書参照。 【作用】好気性のグラム陽性菌，グラム陰性菌及び嫌気性菌に対して，幅広い抗菌スペクトルを有し，特に緑膿菌に対しては既存のカルバペネム系抗生物質に比べ強い抗菌力を有する。細菌の細胞壁合成酵素であるペニシリン結合蛋白（PBP）に結合し，細菌の細胞壁合成阻害により抗菌作用を発揮し，その作用は殺菌的である。 【特徴】カルバペネム系抗生物質は，ニューキノロン系抗菌薬やアミノグリコシド系抗生物質に比べて安全性が高いといわれているβラクタム系抗生物質に属し，グラム陽性菌，グラム陰性菌及び嫌気性菌に対する幅広い抗菌スペクトルを有している。本剤は，感染症の治療上問題となっている緑膿菌に対する強い抗菌力と中枢神経系への影響が弱い化合物を目的として研究開発が進められ，4 位にメチル基及び3 位にスルファモイルアミノメチル置換ピロリジニルチオ基を有した粉末充てん製剤である。1993 年から臨床試験を開始。 承認時における臨床試験での有効性評価対象例は734例で有効率は93.2％（684例）。副作用は37例（4.4％）に認められた。 [特徴].. 抗菌スペクトラムが広い(グラム(+), (-)，緑膿菌).. 中枢作用(痙攣) が他剤と比較し少ない.. 既存薬の半量で同等の薬効 【製品情報】www.doribax.com 【添付文書】Doribax-PI 【提携】2003.5.26米Peninsula社(2005.4 J&Jが買収)に北米ライセンス契約。 【EU】米申請中2007.6〜院内肺炎;欧州申請中2007.6[J&J] 【日本】フィニバックス点滴用0.25g／フィニバックスキット点滴用0.25g[製造販売元／塩野義製薬株式会社]Finibax[点滴用0.25g]承認2005.7.25薬価2005.9.16発売2005.9.16、[キット点滴用0.25g]承認2006.3.24薬価2006.6.9発売2006.6.9 【製剤〜日本】1瓶中ドリペネム水和物0.25g（力価）；1キット中ドリペネム水和物0.25g（力価） 【適応〜日本】＜適応菌種＞
ドリペネムに感性のブドウ球菌属，レンサ球菌属，肺炎球菌，腸球菌属（エンテロコッカス・フェシウムを除く），モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス，大腸菌，シトロバクター属，クレブシエラ属，エンテロバクター属，セラチア属，プロテウス属，モルガネラ・モルガニー，プロビデンシア属，インフルエンザ菌，緑膿菌，アシネトバクター属，ペプトストレプトコッカス属，バクテロイデス属，プレボテラ属
＜適応症＞
1. 敗血症，感染性心内膜炎 2. 深在性皮膚感染症，リンパ管・リンパ節炎 3. 外傷・熱傷及び手術創等の二次感染 4. 骨髄炎，関節炎 5. 咽頭・喉頭炎，扁桃炎（扁桃周囲炎，扁桃周囲膿瘍を含む） 6. 肺炎，肺膿瘍，膿胸，慢性呼吸器病変の二次感染 7. 複雑性膀胱炎，腎盂腎炎，前立腺炎（急性症，慢性症），精巣上体炎（副睾丸炎） 8. 腹膜炎，腹腔内膿瘍 9. 胆嚢炎，胆管炎，肝膿瘍 10. 子宮内感染，子宮付属器炎，子宮旁結合織炎 11. 眼窩感染，角膜炎（角膜潰瘍を含む），眼内炎（全眼球炎を含む） 12. 中耳炎 13. 顎骨周辺の蜂巣炎，顎炎 【用法用量〜日本】通常，成人にはドリペネムとして1回0.25g（力価）を1日2回又は3回，30〜60分かけて点滴静注する。なお，年齢・症状に応じて適宜増減するが，投与量の上限は，1回量として0.5g（力価），1日量として1.5g（力価）までとする。 【添付文書〜日本】フィニバックス点滴用・キット点滴用添付文書 - インタビューフォーム 【その他】
| 乳癌治療薬イクサベピロンIxabepilone (Ixempra− BMS) |
Ixabepilone (Ixempra) for Breast Cancer
半合成エポチロンアナログのイクサベピロンIxabepilone（ix ab ep' i lone; Ixempra − Bristol-Myers Squibb；日本BMS-247550 [BMS]申請2007.12）が、進行乳癌の治療薬としてFDAに承認された。 本剤は、ドキソルビシン（Adriamycin）のようなアントラサイクリン系薬剤およびパクリタキセルpaclitaxel（Taxol他；タキソール[BMS]他）などのタキサン系薬剤が無効の局所進行乳癌または転移性乳癌の治療において、カペシタビンcapecitabine（Xeloda - Roche；ゼローダ錠[中外製薬]）と併用される。 また、アントラサイクリン、タキサンおよびカペシタビンが無効の転移性乳癌または局所進行乳癌に対する単剤療法も承認されている。
【日本語版コメント】
日本乳癌学会の全国乳がん患者登録調査(2004次)によると、年間約４万人が乳癌に罹患するが、40%がStage I以下の早期癌で90%以上治癒する確率が期待できる。 術式は乳房温存手術と乳房全摘術がほぼ同数。 乳癌検診参加率が50%を超えていることは喜ばしい。 手術を実施した患者の約6割では治癒が得られる一方で, 約4割は再発をきたし、転移・ 再発乳癌の予後の中央値は28ヵ月であり, 様々な治療の改良にもかかわらず治癒は難しい。 進行・再発乳癌は治療困難な疾患であり、標準的多剤併用化学療法の治療ゴールは病状の長期寛解にあるが化学療法の奏功率は40〜70%、治癒率は5%以下と報告されており、より改良された新薬の出現が依然望まれる。
最近のトピックスとしては、乳癌患者の25%に見られるHER2過剰発現乳癌に使われるハーセプチンが従来「転移性乳癌」に限定されていたものが2008.2.29に限定解除された。 新薬として前評判の高く、ピーク時５億ドルの年間売上高を期待される製品lapatinibとixabepilone。 チロシンキナーゼ阻害剤Tykerb（ラパチニブlapatinib）錠剤[GSK]申請2007.3.30(FDA承認 2007.3.13) エポチロンＢ誘導体でパクリタキセル後継品BMS-247550/IXEMPRA(ixabepiloneイキサベピロン) [ブリストル・マイヤーズ] 申請2007.12(米FDA承認2007.10.16)。 今回は後者を評価する。
→詳細は参考資料●MLリソース：乳癌治療薬に纏めた。【要約】
●日本語版註）イクサベピロンIxabepilone (Ixempra− BMS)イクセンプラ
【別名】BMS-247550 【開発元】GBF GmbH創製/BMS開発 [DBR_ID]
【化学名】(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[(1E)-1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-17-oxa-4-azabicyclo[14.1.0] heptadecane-5,9-dione
【承認】FDA申請=Apr 16, 2007、FDA承認=Oct 16, 2007、米国発売2008.10[BMS]; 【製剤】静注用a sterile, nonpyrogenic single-use vial containing 15 mg or 45 mg ixabepilone as lyophilized white powder. 【適応】(転移性乳がんまたは局所進行乳がんを) IXEMPRA, a microtubule inhibitor, in combination with capecitabine is indicated for the treatment of metastatic or locally advanced breast cancer in patients after failure of an anthracycline and a taxane (1). IXEMPRA as monotherapy is indicated for the treatment of metastatic or locally advanced breast cancer in patients after failure of an anthracycline, a taxane, and capecitabine (1). 【用法用量】３週間に１回40mg/m2を３時間以上で静注点滴。 但しAST, ALT, or bilirubin値が高い患者は減量する。 【作用】微小管阻害剤。 Ixempraは癌細胞の微小管に結合することが明らかになっている。微小管は、細胞の支持および形成を助ける細胞内の骨格成分であり、細胞分裂にも関与している。 【特徴】エポチロンＢ誘導体でパクリタキセル後継品 【製品情報】www.ixempra.com 【添付文書】IXEMPRA(TM)-pi 【提携】 【EU】EMEA申請2007.9 【日本】BMS-247550 [BMS]申請2007.12 【その他】
| 【短信】Zetia およびVytorin: ENHANCE試験 |
Zetia and Vytorin: The ENHANCE Study
ヘテロ接合体性家族性高コレステロール血症（heterozygous familial hypercholesterolemia）患者720例を対象に、シンバスタチン80 mgへのエゼチミブ10 mgの追加療法の有効性を検討した未発表の2年無作為化試験（ENHANCE）が、最近話題となっている。
【コメント】
■エゼチミブの有効性問題 2008.1.14に予備報告。 「動脈硬化症にも有効ですよ」のはずが、失敗したという結果報告。 2008.3.30に正式報告。American College of Cardiology Scientific Sessions発表 及び The New England Journal of Medicineのオンライン版で。 ENHANCE (Ezetimibe aNd simvastatin in Hypercholesterolemia enhANces atherosClerosis rEgression) の命名通りの試験目的だった。 まあ、脂質異常症には効果があるんだから、いいじゃないか．．． ところが事は大変な事態に発展。 市場調査会社ImpactRxが新規処方箋枚数が15%ダウンと発表。 グラスリー上院議員が、ENHANCE試験リーダーDr. John Kasteleinと二人のシェリング・プラウ社上層部との極秘メールの内容を暴露し、同社の事実隠匿疑惑。 さらにFDAは、この件について審議計画を発表した。 ACC: Senate Probe Finds Evidence that Drug Firms Worked to Delay ENHANCE Results[2008.3.31] ■Schering-Plough Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals Comments on Results of the ENHANCE Study[2008.3.30] - Merck and Schering-Plough Respond To Issues Raised About ENHANCE Clinical Trial[2008.1.25] - Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals Provides Results of the ENHANCE Trial [2008.1.14] - ★Ezetimibe/simvastatin['Vytorin'],ezetimibe['Zetia'],simvastatin['Zocor']：現在進行中のデータレビューに関する早期伝達 - [医薬品安全性情報 Vol.6 No.04 (2008/02/21)] - Early communication about an ongoing data review for ezetimibe/simvastatin 〔marketed as ['Vytorin']], ezetimibe〔marketed as ['Zetia']], and simvastatin [marketed as ['Zocor']] Early Communication 通知日：2008/01/25 http://www.fda.gov/medwatch/safety/2008/safety08.htm#Ezetimibe http://www.fda.gov/cder/drug/early_comm/ezetimibe_simvastatin.htm2008年1月14日にMerck/Schering Plough Pharmaceuticals 社はプレスリリースを発表し，ENHANCE 試験（Effect of Combination Ezetimibe and High-Dose Simvastatin vs. Simvastatin Alone on the Atherosclerotic Process in Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia）の予備的結果を報告した。ENHANCE 試験は，ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（HeFH） 患者720 名を対象とした2 年間の国際的な無作為化二重盲検試験であり， ezetimibe/simvastatin 合剤['Vytorin'］またはsimvastatin の投与を受けた患者において，超音波画像診断により頸動脈のアテローム性動脈硬化プラーク量を評価した。HeFH は非常に高い血中コレステロール値を呈する疾患であり，人口の約0.2%にみられる。ENHANCE 試験では，患者の半数がezetimibe 10 mg/simvastatin 80 mg，半数がsimvastatin 80 mg の投与を受けた。
本試験を実施したMerck/Schering Plough Pharmaceuticals 社は，LDL コレステロール（悪玉コレステロール）値の低下はsimvastatin 群よりもezetimibe/simvastatin 群で顕著であったが，頸動脈内壁のアテローム性動脈硬化プラーク量では群間に有意差はなかったと述べた。FDA は最終的な試験報告書を受けておらず，現時点において，ezetimibe/simvastatin 群ではsimvastatin 群と比較してLDL コレステロールが低い値であったにもかかわらず，プラーク量が減少しなかった理由は不明である。
LDL コレステロール値の上昇が心疾患のリスク因子であることは確立されており，多数の試験において，コレステロールが低下すると心臓発作および脳卒中のリスクが減少するという結論が支持されている。Ezetimibe には腸管のコレステロール吸収を阻害する作用があり，LDL コレステロールを低下させる医薬品として承認されている。Simvastatin['Zocor'］は，LDL コレステロール低下作用，HDLコレステロール（善玉コレステロール）上昇作用，および心臓発作や脳卒中等の心血管事象リスク減少の効果にもとづき承認されている高脂血症治療薬（スタチン系薬剤）である。
Ezetimibe/simvastatin['Vytorin'］は，LDL コレステロールを低下させ，HDL コレステロールを上昇させる医薬品として承認されている。
Ezetimibe 単独またはスタチン系薬剤との併用〔['Vytorin'］を含む]による投与では，心臓発作や脳卒中のリスクが減少することを実証する臨床試験データは得られていない。ENHANCE 試験における心血管事象の総発生率はezetimibe/simvastatin 群とsimvastatin 単剤群で同等であったが，患者数が不十分であったため，ezetimibe/simvastatin がsimvastatin 単剤に比較して心血管事象のリスクを減少させるかについて信頼性の高い解析を行うことができない。現在進行中のIMPROVE-IT 試験（Improved Reduction of Outcomes：Vytorin Efficacy International Trial）では，患者12,500 名を対象としてこの問題が検討されており，2011 年に試験完了の予定である。医師および患者は，個別の治療法の決定に際し，['Zetia'］および['Vytorin'］に関する入手可能なデータと最新の添付文書の記載内容を慎重に検討すべきである。
Merck/Schering Plough Pharmaceuticals 社は，ENHANCE 試験の開鍵後速やかにデータの解析を完了し，最終報告書をFDAに提出する予定である。最終報告書の受領後，FDAによるデータ評価の完了には約6 カ月を要する予定である。FDA はその後，LDL コレステロールの低下と心血管事象の減少との関連について他の入手可能なすべての情報を考慮した上で，['Zetia'］および['Vytorin'］に関するさらなる規制措置の必要性や，LDL コレステロール低下薬に対するFDA の現行のアプローチを変更する必要性の有無を判断する予定である。
患者はENHANCE 試験の情報について疑問がある場合には，医師に相談すること。
FDA は医療従事者および患者に対し，ezetimibe の使用に伴う副作用を，FDA のMedWatch 有害事象報告プログラム（AERS）に報告するよう要望する。
◎Ezetimibe〔エゼチミブ，コレステロール吸収阻害薬，高コレステロール血症治療薬]国内：発売済 海外：発売済
◎Simvastatin〔シンバスタチン，HMG-CoA 還元酵素阻害薬，高コレステロール血症治療薬]国内：発売済 海外：発売済
Ezetimibe/Simvastatin の合剤は海外で発売されているが，国内では発売されていない。
| お知らせ |
| 調査レポート「変容する脂質異常症治療薬」を発行しました。 新刊！ 詳細→http://www.medmk.com/ykk/ ;2008.5.13 |
まえがき 脂質異常症の診断基準と治療動向 脂質異常症の患者動向――ガイドライン改訂で患者は減るのか 脂質異常症治療薬の現状――安心して使える成熟製品，新作用機序品の登場 脂質異常症治療薬の市場動向――既存品低迷，新作用機序登場，generic好調 脂質異常症治療薬の開発動向――ポスト・スタチン時代への挑戦 脂質異常症治療薬関連の主要企業・注目企業の現状と今後――企業ランクは変動するのか？ 5年後の脂質異常症の治療・市場動向予測――ガイドライン徐々に浸透，患者増，市場横這い まとめ
【発行元】 株式会社メドレット 【編集人】 小菅 博之 【お問合せ】support@medmk.com 【メルマガ以前の号】 http://www.medmk.com/mm/mailmg/ 【メルマガ購読・中止】 http://www.medmk.com/mm/mailmg/mailmg_ty.htm 【メルマガ配信】 まぐまぐ [マガジンID: 0000200844] 【注 意】 Hotmailで受信される方は、Outlook Express/Outlook で御覧ください。 Hotmailでhtmlメルマガを受信する場合、一部不具合が発生し、この本レポートの 場合も正常表示されません。 他のメールアカウントに転送してもokです。 ●「The Medical Letter日本語版」本誌読者ヘ このメルマガの宛名末尾にある xxxx-xxxxxxxx という数字は、あなたのWEB ID-Passwordです。[購読者用] 本メルマガは読者のうちメールアドレスをご登録頂いているには原則として配信 しています。 既刊分 →http://www.medmk.com/mm/mailmg/
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