医薬品評価誌MedicalLetterメルマガ

医薬品評価誌The Medical Letterメルマガ#1241-2
[ヒトパピローマウイルスワクチンGardasil/水痘の暴露後予防薬VariZIG/タバコ依存症に対するバレニクリン(Chantix)/自動体外式除細動器]

　このメールマガジンは医薬品評価誌「The Medical Letter日本語版」発行の都度、
その記事ダイジェストをお届けするものです。

　「The Medical Letter日本語版」は、原則的にFDA承認新薬[新規成分]の全部を評価しますが、
その領域の主要薬剤の位置づけと評価、更に市場・最新動向をレポート。

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第1241-2号のトピック！[2006.9.14]

ヒトパピローマウイルスワクチンGardasil

タバコ依存症に対するバレニクリン(Chantix)

静注用イバンドロン酸（Boniva）

水痘の暴露後予防薬VariZIG

自動体外式除細動器

ヒトパピローマウイルスワクチンGardasil

A Human Papillomavirus Vaccine

　遺伝子組換え四価ヒトパピローマウイルス様粒子ワクチンGardasilガーダシル（Merck；日本では万有製薬が子宮頸癌P1）が、9～26歳の女性におけるヒトパピローマウイルス（HPV）6、11、16および18型感染に関連する性器疣贅、子宮頸部、膣または外陰部の前癌病変、および子宮頸癌などの疾患の予防薬としてFDAに承認された。 *A recombinant quadrivalent human-papillomavirus-like particle vaccine

【日本語版コメント】
Gardasilは4種類のタイプ（6、11、16、18の型）のヒトパピロマウイルスを防止することができる。　16型、18型ヒトパピロマウイルスは、子宮頸癌の原因のおよそ70%を占めており、6型、11型ヒトパピロマウイルスは、生殖器にできる尖圭コンジローマの原因のおよそ90%を占める。　Gardasilは世界初のHPVワクチンで、同種のワクチンとしては他にCervarix(TM)[MedImmune/GSK] FDA申請中(日本P2)。
これまでの海外の臨床試験で、GARDASILは、このワクチンに関連するHPV型への曝露を経験していない女性において、HPV16 および18型が関与した子宮頸がんを100％予防したという結果が出ている。
日本国内では、年間約7,000人が新たに子宮頸がんと診断され、約2,400人が子宮頸がんで死亡し、また子宮頸がんで死亡する年齢は、年々若年化している。

　→詳細は参考資料●MLリソース：ワクチンに纏めた。

【要約】
・遺伝子組換え四価ヒトパピローマウイルス（HPV）様粒子ワクチンGardasilが、HPV 6、11、16、18型の持続感染とそれに関連する疾患の予防薬としてFDAに承認された。
・本ワクチンの接種対象は9～26歳の女性で、HPV 6、11、16、18型持続感染とそれに伴う子宮頸部および外陰部の前癌病変に対し、ほぼ100%の予防効果を発揮する。
・本ワクチンは、初回、2ヶ月後、6ヶ月後の3回に分けて筋注投与する。
・長期間の予防効果や、男性にも接種すべきかどうかは不明。

●日本語版註）Quadrivalent Human Papillomavirus (Types 6,11,16,18) Recombinant Vaccine(Gardasil [Merck])ガーダシル
　【開発元】Merck　【化学名】a non-infectious recombinant, quadrivalent vaccine prepared from the highly purified virus-like particles (VLPs) of the major capsid (L1) protein of HPV Types 6, 11, 16, and 18. The L1 proteins are produced by separate fermentations in recombinant Saccharomyces cerevisiae and selfassembled into VLPs.
　【承認】FDA申請=Dec 2005、FDA承認=8-Jun-2006 ;　【製剤】単回投与筋注用バイアル 0.5-mL 中に 20 mcg of HPV 6 L1 protein, 40 mcg of HPV 11 L1 protein, 40 mcg of HPV 16 L1 protein,and 20 mcg of HPV 18 L1 protein.　【適応】(ヒトパピローマウイルス 6,11,16,18型に起因する子宮頸がん, 子宮頸部前がん病変 (CIN 2/3) および上皮内腺がん(AIS)、外陰部の前がん症状(VIN2/3)、および膣部の前がん症状(ValＮ2/3)）、異形成の低い子宮頸部病変（CIN 1)、生殖器疣贅（ゆうぜい）を予防)
【用法用量】３回筋注投与し、２回目は２ヵ月後、３回目は初回の６ヵ月後　【作用】　【特徴】４つのP2-P3試験で16～26歳の20,541名の女性を対象に評価　【製品情報】http://www.gardasil.com/　【添付文書】Gardasil Full Prescribing Information　【提携】1995年にメルク社はGARDASILに関連した技術についてCSL Ltd.とライセンス契約　【EU】Gardasil INN: human papillomavirus vaccine [types 6, 11, 16, 18] (recombinant, adsorbed)[Sanofi Pasteur MSD, SNC] & Silgard Common name: human papillomavirus vaccine[MSD] CHMP勧告=2006.7.27, MAA=2006.9.20　【日本】GARDASIL[萬有製薬]P1　子宮頸癌　【その他】

タバコ依存症に対するバレニクリン(Chantix)

Varenicline (Chantix) for Tobacco Dependence

　タバコ依存症に対する経口治療薬、酒石酸バレニクリンVarenicline tartrate（チャンティックスChantix － Pfizer；日本CP-526,555[ファイザー]2006.6申請）が発売された。　その他のタバコ依存症の治療薬1を67ページの表に示す。

【日本語版コメント】
日本政府は、平成１６年３月９日に「たばこの規制に関する世界保健機関枠組条約」（WHO Framework Convention on Tobacco Control）に関し、同条約に署名、平成１７年２月２７日、世界的には公衆衛生分野における初めての多数国間条約として本条約が発効された。　厚生労働省等関係省庁も具体的対策を実施しつつあるが、平成１８年度診療報酬改定におけるニコチン依存症管理料の新設より禁煙補助剤（ニコチンパッチ）も診療報酬の対象となった（６月１日より）が、支払者側の抵抗で条件が非常に厳しいものとなり実質的に形骸化した。
　2006.8月から米国で新しい禁煙補助薬バレニクリンが発売された(日本では申請中)。　12週間服用した患者群の禁煙率が44％、24週間後にはバレニクリン服用した患者の70.5％が禁煙を継続するという高い効果を示した。　ほかにRimonabant(Acomplia)[Sanofi-Aventis]がEUで承認。

　→詳細は参考資料●MLリソース：禁煙補助薬に纏めた。

【要約】
・タバコ依存症の経口治療薬、酒石酸バレニクリンが発売。
・本剤は、アセチルコリンのα4β2ニコチン様受容体にニコチンより強い親和性で選択的に結合する部分作動薬。
・禁煙効果はブプロピオンよりも高いものの、ブプロピオンは禁煙後の体重増加を抑制するがバレニクリンは抑制しない。
・1コース12週間で、治療中に喫煙を停止した患者は、さらに12週間治療を続けるべきである。

●日本語版註）varenicline tartrate (Chantix[Pfizer])酒石酸バレニクリン(チャンティックス)
　【別名】CP-526,555　【開発元】Pfizer　 [DBR_ID]
　【化学名】7,8,9,10-tetrahydro-6,10-methano-6H-pyrazino[2,3-h][3]benzazepine, (2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioate (1:1).
　【承認】FDA申請=9-Nov-2005、FDA承認=May 10, 2006、発売=1 Aug 2006 ;　【製剤】錠剤0.5mg,1mg
　【適応】indicated as an aid to smoking cessation treatment.　【用法用量】第1-3日１日１回0.5mg、4-7日目１日2回0.5mg、第８日以降は１日2回1.0mgずつ　【作用】選択的ニコチン性アセチルコリン受容体α4β2の部分作用薬でニコチン受容体を遮断する作用を持つ。 (ニコチンは、脳内の依存を引き起こす回路を活性化するニコチン受容体と結合し、タバコによる満足感を生み出す。)　【特徴】新しいメカニズムの画期的な禁煙治療薬として初めて製品化される化合物
　【製品情報】http://www.chantix.com/　【添付文書】Chantix Full U.S. Prescribing Information　【EU】Champix[Pfizer]承認勧告=28 Jul 2006、承認=26 Sep 2006 　【日本】CP-526,555（バレニクリン）[ファイザー]2006.6申請　　【その他】

静注用イバンドロン酸（Boniva）

Intravenous Ibandronate (Boniva)

　イバンドロン酸Ibandronate（Boniva － Roche；日本R484[中外製薬]第Ⅱ相終了(注)、第Ⅱ相(経口)）は、閉経後女性における骨粗鬆症の静注（IV）治療薬としてFDAに初めて承認されたビスホスホネートである。　本剤は、3ヶ月ごとに1回ボーラス投与される。　イバンドロン酸には、経口剤として月1回投与する150 mg錠と1日1回投与の2.5 mg錠もある1。

【日本語版コメント】
　日本の骨粗鬆症患者数は44.6万人(患者調査2002)だが、５０歳以上の女性の１／３が骨粗鬆症による骨折を起こすとされ、未治療の患者を含めると1100万人、骨減少症を含めると1800万人以上に及ぶと考えられている。
　骨粗鬆症治療剤市場規模は世界で約1.5兆円(2005年度)、日本は1,123億円(2004年度富士経済推定)。　ビスホスホネートが依然主流で主要製剤2005年度世界売上として、alendronate(Fosamax[Merck]) 3766億円($3,191.2m), risedronate(Actonel[P&G]) 2478億円($2,100m),zoledronate(Zometa[Novartis] 1444億円($1,224m), raloxifene(Evista [Lilly]) 1223億円($1,036.1m), この４製剤で市場の60%を占める。
　今回採りあげたイバンドロン酸(Boniva[Roche];日本では中外製薬が第Ⅱ相終了(注)、第Ⅰ相終了(経口))は錠剤が月１回投与、静注は３ヵ月に１回の投与でよく、QOL上極めて有益な薬剤。

　→詳細は参考資料●MLリソース：骨粗鬆症に纏めた。

【要約】
・イバンドロン酸は、閉経後女性における骨粗鬆症の静注治療薬としてFDAに初めて承認されたビスホスホネート。
・本剤は3ヶ月ごとに1回投与する。
・経口ビスホスホネートは、大量の水で服用し、服用後しばらく座位または立位を保たなければならないが、それができない患者には静注剤が有用かもしれない。
・他のビスホスホネートとの比較データはなく、イバンドロン酸の経口剤に比べ、静注剤が「非劣性である」ことが示されているだけである。

●日本語版註）ibandronate sodium(Boniva[Roche/GSK])イバンドロン酸ナトリウム
　【別名】BM21.0955;Bondronat/Bonviva/Boniva　【開発元】Boehringer Mannheim[WG]→1997.5 Rocheに吸収合併　 [DBR_ID]41491-399C
　【化学名】3-(N-methyl-N-pentyl) amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonic acid, monosodium salt, monohydrate; m.w.=C9H22NO7P2Na.H20 and m.w.=359.24; CAS.REG=CAS-138926-19-9.
　【承認～2.5mg錠】FDA申請=July 15, 2002、FDA承認=May 16,2003　【承認～150mg錠】FDA申請=May 24, 2004、FDA承認=03/24/2005　【承認～静注剤】FDA申請=Dec. 8, 2004、FDA承認=Jan 6,2006　【製剤】錠-2.5mg, 150mg；静注用prefilled syringe 3ml中3mg
　【適応】(閉経後骨粗鬆症) indicated for the treatment and prevention of osteoporosis in postmenopausal women.　【用法用量～経口】[治療]2.5mg錠を１日１回または150mg錠を毎月１回同日服用　[予防]2.5mg錠を１日１回または150mg錠を毎月１回同日服用　【用法用量～静注用】３ヵ月毎に3mgを15-30秒で静注。　【作用】ビスフォスフォネート系骨吸収抑制剤　【特徴】
　【製品情報】Boniva Product Site　【添付文書】Complete Product Information　【提携】2001.12 Roche & GSKは日本を除く全世界での共同開発および共同販売契約。　【EU】Bonviva[Roche] CPMP=2003.10.23 /MA=2004.2.23；なお高カルシウム血症を適応とするBondronat[Roche]CPMP=1996.2.14/MA=1996.6.25　【日本】R484(イバンドロン酸)[中外製薬]骨粗鬆症　第Ⅱ相終了(注)、第Ⅱ相(経口)　【その他】

水痘の暴露後予防薬VariZIG

VariZIG for Prophylaxis After Exposure to Varicella

　水痘帯状疱疹免疫グロブリンの米国内メーカー（VZIG；Massachusetts Public Health Biologic Laboratories, マサチューセッツ州ボストン；日本未開発）が、このほどこの製品の製造を中止した。　現在米国では、カナダの製剤VariZIG（Varicella Zoster Immune Globulin [Human] －Cangene Corporation, Winnipeg；日本未開発）を、治験薬提供プログラム（EAP；expanded access protocol）を通じて入手できるようにしている1。

【日本語版コメント】
水痘・帯状疱疹ウイルス(variclla-zoster virus;VZV)は２本鎖DNAウイルスでそのゲノムは約125,000塩基から成り，70以上の遺伝子を持っている。　水痘を発症し潜伏感染した後帯状疱疹を発症する。　治療法としては、アシクロビル等の抗ウイルス薬、また日本では販売されていないがVZIG、VZVワクチンがある。

最近、米国では唯一の水痘帯状疱疹免疫グロブリン(VZIG)製薬メーカーMassachusetts Public Health Biologic Laboratories社が、VZIGの製造を中止し、FDAは、残り在庫の出来る限りの引き伸ばしを図るため、必要時に発注することを提案するとともに、製薬メーカーに、VZIG製剤の新薬申請を促した。

　→詳細は参考資料●MLリソース：ワクチンに纏めた。

【要約】
・水痘帯状疱疹免疫グロブリン（VZIG）の米国内メーカーが製造を中止したため、現在米国では、カナダの製品(VariZIG）を治験薬提供プログラムを通じて入手できるようにしている。
・VariZIGは、水痘ワクチンが禁忌で、重度の水痘を発症するリスクの高い患者の暴露後予防に推奨される。
・VariZIGは暴露後できるだけ早く投与する。暴露後96時間を過ぎた場合の有益性は明らかでない。

●日本語版註）Varicella Zoster Immune Globulin (Human)(VariZIG[Cangene Corp])水痘帯状疱疹免疫グロブリン
　【開発元】Cangene Corporation[加]
　【化学名】a sterile freeze-dried gamma globulin (IgG) fraction of human plasma containing antibodies to varicella zoster virus (anti-VZV). Varicella zoster virus (VZV) is the causative agent of chickenpox. VariZIG is manufactured from plasma collected from healthy,screened donors with high titres of anti-VZV which is purified by an anion-exchange column chromatography method1;
　【承認】FDA申請=x、FDA承認=x(IND承認) ;　【製剤】One 6 mL type 1 glass tubing vial containing approximately 125 IU of freeze-dried VariZIG. (Varicella Zoster Immune Globulin (Human)),
　【適応】Prevention or reduction in severity of maternal infections within 4 days of exposure to the varicella zoster virus.　【用法用量】推奨用量は125 IU/体重10kg、最大625IU　【作用】　【特徴】現在米国唯一のVZIG
　【製品情報】VariZIG(TM) Home　【添付文書】VariZIG Package Insert　【EU】x　【日本】未開発　【その他】

自動体外式除細動器

Automated External Defibrillators

　突然の心停止が起こった場合、直ちに除細動を行わなわなければ生存率は約6%である1。　自動体外式除細動器（AED）は、ショッピングモールやオフィスビル、学校などの多くの公共施設に設置されている。　個人で使用するためにAEDを購入したほうがよいかどうかを、医師に尋ねる患者もいるだろう。　FDAがOTCでの販売を承認している装置は、一つである（HeartStart Home Defibrillator － Philips；日本未開発）。　その他のAED装置を公共の場や家庭で使用するために購入する場合には、医師による許可が必要となる。

【日本語版コメント】
　自動体外式除細動器（ＡＥＤ）の使用が２００４年７月から一般市民でも認められるようになった。駅などの公共施設を中心に設置されている。
心筋梗塞などの心臓疾患で心肺停止になった患者が救急搬送される際、心臓に電気ショックを与え鼓動を取り戻す「除細動」をした場合、１カ月後の生存率が除細動をしなかった場合の５倍に上ることが2006年9月の総務省消防庁の全国調査で規制緩和の成果が実証されている。　調査は昨2005年１年間、救急隊が搬送した心臓疾患による心肺停止患者約５万６０００人のうち、発症時に家族や通行人ら一般市民が居合わせた約１万８６８０人について実施。そのうち救急隊員や家族、通行人らが除細動をした４７９９人は、１カ月後の生存率が１７・５％だったのに対し、除細動なしのケースでは、３・５％にとどまった。
　日本では日本光電(国内シェア50%;8000台)、日本メドトロニック(体外式除細動器の世界シェア No.１)、フクダ電子(導入先フィリップス社世界シェア44.5％AED)の３社から販売されている。
　心臓突然死が年間30万人を超えるといわれる米国では、非医師による除細動（Public Access Defibrillation；PAD）が急速に普及しつつあり、AED台数は2006年度販売数だけで30万台と推定。　しかし一方最近、米国でこの10年間に販売された自動体外式除細動器（AED）のうち、総販売台数の実に21.2％がリコール対象になっていたことがJAMA2006年8月9日号に報告された。
　植込み型除細動器(ICD)は、予防面で効果が高いが、日本ではICD手術認定施設が241施設(2006.7)しかなく、年間手術も4000件程度とまだ少ない。　ICD台数も3000台程度(Guidant、Medtronicでシェア2分)。

　→詳細は参考資料●MLリソース：除細動器 defibrillatorに纏めた。

【要約】
・自動体外式除細動器（AED）が多くの公共施設に設置されるようになった。
・一般市民でも適切なタイミングでAEDを使用すれば、生命が救われることが示唆されている。
・自宅でのAEDの使用価値を立証した適切な研究はない。
・装置の大きさや性能には相違があるが、それよりもできるだけ速やかに除細動を行うことのほうが重要だろう。

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