このメールマガジンは医薬品評価誌「The Medical Letter日本語版」発行の都度、
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製薬各社製品売上(世界)　　　　　　更新2005.11.01
製薬各社製品売上(国内)　　　　　　更新2005.11.01
「FDA承認新薬一覧」 　　　　　　　更新2005.10.12
ML資料：FDA諮問委員会〜議題 　　　更新2005.10.23


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発行：2005.09.29、更新：

Sildenafil(Revatio) for Pulmonary Arterial Hypertension

　昨年本誌で、シルデナフィルsildenafil（Viagra - Pfizer ；バイアグラ[ファィザー]）は特発性肺高血圧症［pulmonary arterial hypertension；PAH］に有効だと思われるが、比較試験による確認が必要と報告した1。　この比較試験の結果が間もなく発表されることになり、FDAはPAHを適応としたRevatioの商品名でシルデナフィルを承認した。

日本語版註）sildenafil citrate(Revatio [Pfizer])
　【別名】UK-92480-10　【開発元】Pfizer　 [DBR_ID]47170
　【化学名】1-[[3-(6,7-dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl]-4-methylpiperazine citrate ; CAS Registry: 139755-83-2 (sildenafil); 171599-83-0 (sildenafil citrate)
　【承認】FDA申請=2-Dec-2004、FDA承認=3-Jun-2005、米国発売=2005夏予定 ;　【製剤】錠-sildenafil citrate 20mg(as base)　【適応】for the treatment of pulmonary arterial hypertension (WHO Group I) to improve exercise ability.　【用法用量】１日３回各20mg　【作用】a selective inhibitor of cyclic guanosine monophosphate (cGMP)-specific phosphodiesterase type-5 (PDE5).　【添付文書】Revatio Full U.S. Prescribing Information　【EU】Revatio[Pfizer]オーファン指定　【日本】未開発

【日本語版コメント】
　肺動脈性肺高血圧症（PAH）は肺動脈における異常な血圧上昇を特徴としており、慢性で致死的な疾病。　PAHは、基礎疾患となりうる心肺疾患がなく原因不明の原発性肺高血圧症（PPH）、及び特定の疾患に関連して起こる肺高血圧症に分類される。　しかしPAHの最も代表的な症状は呼吸困難（息切れ）であること等から誤診されがち。
　従来世界中で使われている代表的な治療薬としては、胸のあたりの静脈から挿入し、心臓近くに留置したカテーテルを介して投与する薬剤フローランのみだった。　最近経口剤トラクリア錠の登場により、症状を緩和し、病気の進行を遅らせることが以前に比べて容易になった。
　「原発性肺高血圧症」は特定疾患に指定され、2004年度医療給付対象者は758人と、5年前の２倍。　しかし実際は更に多いだろう。　ファイザー社の推定ではPAHの全世界の患者数10万人。
肺高血圧症治療ガイドライン[pdf 483K](日本循環器学会，日本呼吸器学会ほか；非公開)があるが、国際標準としては米国循環器病学会[ACC]のDiagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension(2004)。
　国際市場的では、トラクリア(2004年度400億円;449.2CHF Million)がトップで、フローラン、Remodulin[UTC;69億円;$66million]の順。
　→詳細データ●MLリソース：PPH肺高血圧症、sildenafil関連は●MLリソース：勃起不全治療薬[ED]に纏めた。

【要約】

・勃起不全治療薬として使用されているシルデナフィルが、Revatioの商品名で肺高血圧症（PAH）の治療薬としてFDAに承認された。
・20 mg 1日3回投与で、PAH患者の機能分類を改善する。
・Viagraと同様に硝酸薬は併用禁忌で、薬物相互作用にも注意しなくてはならない。

Duloxetine (Cymbalta) for Diabetic Neuropathic Pain

　抑うつ治療薬として販売される選択的セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）塩酸デュロキセチンduloxetine HCl(Cymbalta −Lilly；日本LY248686(塩酸デュロキセチン経口)[塩野義]P3(うつ)P2準備中(糖尿病性神経因性疼痛)）1が、糖尿病性末梢神経障害（DPN）に伴う神経因性疼痛の治療薬としてもFDAに承認された。　デュロキセチンは、糖尿病による神経因性疼痛を特定の適応として承認された2剤のうちの一つである。　もう一つのプレガバリンpregabalin（Lyrica - Pfizer；日本未開発）も間もなく発売される見込みなので、次号で取り上げる。
　日本語版註) pregabalinは2005.9.21米国発売済み。

日本語版註）duloxetine HCl (Cymbalta [Lilly])塩酸デュロキセチン「シンバルタ」
　【別名】LY-248686　【開発元】Lilly　 [DBR_ID]41493-117B
　【化学名】(+)-(S)-N-methyl-γ-(1-naphthyloxy)-2-thiophenepropylamine hydrochloride. C18H19NOS.HCl,
　【承認】FDA申請=12-Nov-2001[うつ病]2-Mar-2004[DPN-NP]、FDA承認=3-Aug-2004[うつ病]3-Sep-2004[DPN-NP]、米国発売=2004.8.26 ;　【製剤】１カプセル(腸溶ペレット)中EQ 20MG, 30MG, 60MG BASE。　徐放性カプセル−20MG, 30MG, 60MG 　【適応】1)大うつ病[major depressive disorder(MDD)]の治療.　2)糖尿病性末梢神経障害[diabetic peripheral neuropathy]に伴う神経因性痛み[neuropathic pain]の管理　【用法用量】[うつ病]初回は一日40mg(20mg BID)〜60mg(１回または30mg BID)。　[糖尿病性末梢神経障害]１日１回60mg　【作用】経口用の選択的SNRI(セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬)に分類される新規の抗うつ薬。　臨床試験では、三環系抗うつ薬と同程度の効果が認められ、また三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬などを服用した場合に多く発現する口渇、便秘などの抗コリン作用に基づく自律神経系の副作用が少ないことを確認　【特徴】SNRIとして米国２番手。メーカー側によると、うつ病の感情的な症状と苦痛を伴う身体症状に効果が認められた画期的な抗うつ剤　【製品情報】http://www.cymbalta.com/　【添付文書】http://pi.lilly.com/us/cymbalta-pi.pdf　【EU〜うつ病】Cymbalta[Lilly] & Xeristar[Boehringer Ing] EU諮問委CHMP承認勧告=2004.9.16;MA=2004.12.17　【EU〜腹圧性尿失禁】Aricalm[Boehringer Ingelheim International GmbH] & Yentreve(発音：エントレーブ)[Eli Lilly]EU諮問委CHMP承認勧告=2004.6.23;MA=2004.8.11;各国発売=2004.9　【適応〜EU〜うつ病】Treatment of major depressive episodes　【適応〜EU〜腹圧性尿失禁】(女性における中等度から重度の腹圧性尿失禁[SUI])Treatment of moderate to severe stress urinary incontinence (SUI) in women 　【日本】LY248686(塩酸デュロキセチン　経口)[塩野義]P3(うつ)(01.11に1日10mg〜30mgの投与量で製造承認申請したが、欧米臨床試験でより高用量でより優れた有効性が確認されたため、高用量で追加試験を実施中で、2007〜2008年に再申請予定)　P2準備中(糖尿病性神経因性疼痛)　【その他】Lilly & B-I社はFDAからSUI申請取り下げた。[2005.1.28] 【日本語版コメント】

患者調査(2002)では、糖尿病(E10-E14)患者数は2,282千人。　うちE10インスリン依存性糖尿病(248) E11インスリン非依存性糖尿病(1,109) E14詳細不明の糖尿病 (925)。　E14には、E142腎合併症11千人、E143眼合併症218千人、E144神経(学的)合併症 6千人を含み、主疾患として治療を受ける患者数。
　エーザイ調査(2005)によると、現在、糖尿病性神経障害の患者数は米国約360万人、欧州主要5カ国約260万人、日本約170万人とあるが、予備軍層も含んだ数値。
　それでも糖尿病による障害のうち、糖尿病性末梢神経障害[DPN]、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症には要注意。　日本の医薬品で実際に適応症が認可されているのは、糖尿病性末梢神経障害はエパルレスタットと塩酸メキシレチン。　糖尿病性腎症は塩酸イミダプリル。　糖尿病性網膜症には酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールカルシウム。　糖尿病性潰瘍は、アルプロスタジル・アルファデクス、トレチノイン・トコフェリル、塩化リゾチーム。　選択肢は少なく、しかも原因療法薬ではない。
　国際ガイドラインとして米糖尿病学会[ADA]のStandards of Medical Care in Diabetes VI. PREVENTION AND MANAGEMENT OF DIABETES COMPLICATIONS[2005]では、糖尿病性腎症(糖尿病患者の20-40%に発症)には血圧管理が進行を抑制することからACE阻害剤、次にARBを推奨、糖尿病性網膜症には血糖・血圧管理がリスク低下に重要。　糖尿病性Foot care(潰瘍、神経障害を含む)には薬物療法の推奨はない。
　新薬開発は、Outcome評価自体の問題もあって失敗例が多く、しかし最近になってpregabalinと今回評価するduloxetineが、糖尿病性末梢神経障害[DPN]でFDA承認を受けているので注目に値する。
　→詳細は参考資料●MLリソース：糖尿病性障害。

【要約】
・抑うつ治療薬として販売されている選択的セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）塩酸デュロキセチンが、糖尿病性末梢神経障害（DPN）に伴う神経因性疼痛の治療薬としてもFDAに承認された。
・本剤はDPNが適応となった初の2剤の一つで、もう一つのプレガバリンも間もなく発売される。
・臨床試験では、最大52週まで、DPN患者の神経因性疼痛を改善した。
・他のDPN治療薬との比較データはない。

Drugs for Head Lice

　アタマジラミは年齢を問わず発生するが、とりわけ冬季に小学生によく見られる。　蔓延すると、一般に用いられる化学的殺シラミ剤、特に一般用医薬品（OTC）として販売されている薬剤に対する耐性が増加するため、治療が難しくなる1。

【日本語版コメント】
　「頭ジラミ」などは第二次大戦の終戦時の話で、現在の日本ではないだろうと思いがちだが、そんなことはないのだ。　日本の公式資料は少ないが●IASR Vol.20 No.6 June 1999 --シラミ症-- [国立感染症研究所感染症情報センター]によると、1997年度のアタマジラミ症発生報告件数は3,163件で前年度より44％増加し､罹患者数は8,641人で前年度より50％の増加。ちなみに､1997年にはアタマジラミ駆除薬が約33万個出荷(駆除薬１個は罹患者１人が１クールの治療に使用する量)､前年の出荷数より28％増加。
　日本の場合、治療薬は、フェノトリン（商品名スミスリン）ぐらいしか販売されていない。
→詳細は参考資料●MLリソース：シラミ治療剤、防虫剤、殺虫剤。

【要約】

・アタマジラミは年齢を問わず発生するが、とりわけ冬季に小学生によく見られる。
・OTCの1%ペルメトリンから治療を開始するのが妥当だが、耐性が発現しやすい。
・ペルメトリン耐性のシラミにはマラチオンが有効である。
・すべての局所溶剤が無効の場合には、経口イベルメクチンを投与する。
・クシを用いた物理的方法もあるが、単独ではあまり有効ではないため、殺シラミ剤が禁忌の低年齢児を除き、殺シラミ剤を併用すべきである。

Acetylcysteine (Acetadote) for Acetaminophen Overdosage

　アセトアミノフェン（パラセタモール；Tylenol他；タイレノール[J&J]）の過量投与は、重度の肝損傷および死亡を引き起こす可能性がある。　アセトアミノフェン中毒は（N-）アセチルシステインを用いて治療する。　アセチルシステインは、長い間米国では吸入用の液剤（Mucomyst他）として販売され、その後経口剤も使用できるようになったが、最近静注剤のAcetadote（Cumberland）が米国で発売された。
　日本語版註) 日本のアセチルシステイン製剤は２種。
アセチルシステイン内用液17.6%「センジュ」(千寿製薬−武田)は、「アセトアミノフェン過量摂取時の解毒」が適応。
　吸入剤アセテイン液[千寿−武田]とムコフィリン液[エーザイ]は去痰剤。

日本語版註）acetylcystein注射薬(Acetadote [Cumberland])アセチルシステイン
　【別名】　【開発元】Cumberland Pharmaceuticals Inc　 [DBR_ID]
　【化学名】N-acetyl-L-cysteine
　【承認】FDA申請=June 27, 2002、FDA承認=23-Jan-2004、米国発売=2005.6.4 ;　【製剤】vials contains 20% w/v (200 mg/mL) acetylcysteine.　【適応】Acetadote, administered intravenously within 8 to 10 hours after ingestion of a potentially hepatotoxic quantity of acetaminophen, is indicated to prevent or lessen hepatic injury　【用法用量】成人Loading Dose(負荷量): 150 mg/kg in 200 mL of 5% dextrose静注を15分以上で注入。　維持量は50 mg/kg in 500 mL of 5% dextroseを4時間以上で静注注入。最大で100 mg/kg in 1000 mL of 5% dextroseを１６時間以上で静注する。　【作用】1)去痰(mucolytic)　2)解毒(antidote)　3)抗酸化薬(antioxydant)　【特徴】　【製品情報】Acetadote　【添付文書】Acetadote full prescribing information　【EU】Mucosal,Fluimucil等の商品名で販売。 - 2005.1.26 Acetylcystein(Zambon spa)の特発性肺繊維症の適応でオーファン指定を承認。(臨床試験は終了)　COMTは2004.12.9 本適応のオーファン指定の許諾勧告。　EU内の推定患者数は１１万人。　この適応では全世界どの国でも未承認。　　【日本】アセチルシステイン内用液17.6%「センジュ」承認=2002.4.11、薬価収載=2002.6、発売2002.12　アセテイン液薬価収載=1965.11、発売1964.8　【製剤〜日本】内用液(1mL中)アセチルシステイン176.2mg(アセチルシステインナトリウム塩として20W/V%)、液(1mL中)アセチルシステイン176.2mg(アセチルシステインナトリウム塩として20W/V%)　【適応〜日本〜内用液】アセトアミノフェン過量摂取時の解毒　【適応〜日本〜吸入】1)下記疾患の去痰：気管支喘息、慢性気管支炎、気管支拡張症、肺結核、肺気腫、上気道炎(咽頭炎、喉頭炎)、肺化膿症、肺炎、のう胞性線維症、術後肺合併症　2)下記における前後処置：気管支造影、気管支鏡検査、肺癌細胞診、気管切開術 　【用法用量〜日本〜内用液】通常、本剤又は本剤を希釈した液を、初回にアセチルシステインとして140mg/kg、次いでその4時間後から70mg/kgを4時間毎に17回、計18回経口投与する。経口投与が困難な場合は、胃管又は十二指腸管により投与する。投与後1時間以内に嘔吐した場合は、再度同量を投与する　【用法用量〜日本〜吸入】通常、本剤(アセチルシステインナトリウム塩として20W/V%液)1回1〜4mLを単独又は他の薬剤を混じて気管内に直接注入するか、噴霧吸入する。　【添付文書〜日本】アセチルシステイン内用液17.6%「センジュ」[製造販売元／千寿製薬株式会社 販売／武田薬品工業株式会社][Kiko] -アセテイン液　アセテイン液添付文書[Senju]　アセチルシステイン内用液17.6％「センジュ」添付文書-インタビューフォーム-新薬承認情報集[Senju]

【日本語版コメント】
　アセトアミノフェンは一般用医薬品の解熱鎮痛薬や感冒薬の約９割に主薬として含まれており、常用量では副作用も少なく比較的安全な薬剤であるが、大量に服用すると重篤な肝障害、腎障害等を引き起こすことが知られており、欧米諸国では劇症肝炎の原因の一つとなっている。　アセトアミノフェンは10g以上の内服で中毒を起こし、25gが致死量（あるいは中毒量：150mg/kg、致死量：0.2〜１g/kg）とされている。　中毒の発生原因としては、自殺企図や過量服用によるものが多い。
　American Association of Poison Control Centers(2005)によるとacetaminophen過剰摂取による中毒は、年間１０万件、うち医療施設で治療が59,000件、死亡200件。　FDA(2005)によると、acetaminophen過量摂取により年間56,000件以上がERで治療をうけ、100人が死亡。　acetaminophen過量投与による強い肝臓障害の予防または弱めるのにERで使用が見込まれる。
　欧米では、アセトアミノフェン過量摂取時の解毒剤としてアセチルシステイン製剤が用いられているが、日本国内においてはその適応を持つ医薬品がないことから、日本救急医学会より厚生省（当時）に、適応外使用されているアセチルシステイン製剤を薬事法上に位置付けられたアセトアミノフェン中毒治療薬として指定するよう要望があり、厚生省（当時）から千寿製薬にその開発依頼がなされ、2002年に承認発売。
　→詳細は参考資料●MLリソース：解毒剤に纏めた。

【要約】
・アセトアミノフェン中毒の治療に用いるアセチルシステインの静注剤が発売された。
・多くの研究で、アセトアミノフェンの過量投与後8〜10時間以内にアセチルシステインを投与すれば、重度の肝損傷、腎不全、死亡をほぼ100%予防することを示す。
・経口薬は患者が嘔吐してしまうこともあるため、過量摂取後８〜10時間が経過しようとしている場合には、経口投与よりも静注投与が確実だろう。

AmpliChip CYP450 Test

　FDAは最近、血液由来DNAを分析してチトクロムP450（CYP）酵素CYP2D6およびCYP2C19の活性における遺伝的変異を検出し、患者の代謝状態を判断する検査薬、AmpliChip CYP450 Test（Roche）を認可した。　本検査薬は、医師が個々の患者に合わせた医薬品を処方する際の指針とすることを意図して開発された。　抗うつ薬や抗精神病薬を含む全医薬品の約25%が、CYP2D6またはCYP2C19の基質である。　本検査薬は、まず精神科医向けに販売される。

　日本語版註）AmpliChip CYP450 Test[Roche]
　【別名】　【開発元】Roche
　【化学名】体外用検査薬として検査法には、Roche社が特許を有するポリメラーゼ連鎖反応（PCR）増幅技術とAffymetrix社の高密度マイクロアレイ技術のもつ利点が生かされ、親指爪大のガラス製チップに、正確に配列された数万個のDNAフラグメントが搭載。
　【承認】FDA申請=、FDA承認=2005.1.10[ROCHE MOLECULAR SYSTEMS] ;　【製剤】　【適応】This test, which is powered by Affymetrix microarray technology, analyses a patient’s Cytochrome P450 2D6 and 2C19 genotypes from genomic DNA extracted from a blood sample.　【用法用量】　【作用】　【特徴】医薬品に対する個人の感受性を調べるＤＮＡチップ；世界で最初の薬理遺伝学的（pharmacogenomic）マイクロアレイとして臨床適応　【製品情報】　【添付文書】AmpliChip Product sheet　【EU】AmpliChip CYP450 Test[Roche]承認=2004.9.1、発売=2004年第4四半期　【日本】AmpliChip(アンプリチップ)CYP450[ロシュ・ダイアグノスティックス]2005年中に発売予定(研究用)　【その他】Afffymetrix型のマイクロアレイであり、全薬物の25％の代謝に関連する2D6および2C19遺伝子の欠失あるいは重複を含む変異を検出する。薬物使用前にこの遺伝子検査を施行することにより、有効な薬剤の選択と有害な副作用を回避できることが期待される。

【日本語版コメント】

　薬物に対する生体応答には、著しい個体差が認められるが、この薬物の反応性に影響を及ぼす因子のひとつとして遺伝子の一塩基多型（SNPs）が数多く報告されている。　薬物投与前にこれらの遺伝子型を調べることによって、薬物の反応性、動態、副作用の発現が予測できれば、各個人に応じた安全で有効な薬物治療が可能になる。いわゆるオーダーメイド医療だ。また、製薬の分野では臨床試験において事前に遺伝子型を知っておくことで薬剤の開発が効率的になる。
　今回評価するAmpliChip CYP450 TestはAfffymetrix型のマイクロアレイであり、全薬物の25％の代謝に関連する2D6および2C19遺伝子の欠失あるいは重複を含む変異を検出する。薬物使用前にこの遺伝子検査を施行することにより、有効な薬剤の選択と有害な副作用を回避できることが期待される。　世界初。　日本でも研究用で2005年内発売予定。
　→詳細は参考資料●MLリソース：診断用薬に纏めた。

【要約】

・CYP2D6またはCYP2C19の遺伝的変異を検出し、患者の代謝状態を判断する血液由来DNA検査薬AmpliChip CYP450 TestがFDAに承認された。
・本検査薬は、医師が個々の患者に合った医薬品を処方する際の指針となるよう開発された。
・本検査により、患者は超急速代謝型［ultra-rapid］、高度代謝型［extensive］、中等度代謝型［intermediate］、または代謝不全型［poor metabolizer］に分類される。
・メーカーによると本検査薬の検査施設向けコストは約$500で、このコストに見合った臨床的実用性があるかどうかは未だ確立されていない。

●肺高血圧症治療薬シルデナフィル（Revatio）

●糖尿病性末梢神経障害疼痛治療薬デュロキセチン（Cymbalta）

●アタマジラミの治療薬

●アセトアミノフェン過量投与に対するアセチルシステイン（Acetadote）

●AmpliChip CYP450 Test

★Fukumi MedicalMediaのURL
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★パンフレット　[html] http://www.fukumi.co.jp/mm/meddm.htm
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