| ■OCと月経困難症等 |
| ●OCの歴史 |
1960.5.9にFDAはnorethindroneを初承認した。 しかしこれは最初に販売されたOCではな かったけれども、1963年に最も繁用されるOC主成分として発売(by Syntex,Ortho,Parke-Davis)。 NorethindroneはSyntex社により1951年に合成された初の合成progesterone。 最初に発売されたOCはEnovid-10(G.D.Searle)でnorethynodrel 10mg + mestranol 100mcg含有。 1960年発売。 Enovidは経口避妊薬として開発されたが、1957年「月経異常と不妊症の治療」の適応で FDA申請された。 1965年には500万人、1973年1000万人がピル使用。 現在では生殖期の米国婦人の80%が使用し、米国で1070万人、世界で１億人が使用。 ●非避妊用途 ピルの避妊以外の効能をFDAが公式に認めたは、1988年。 (卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸部炎症、卵巣嚢腫、良性乳癌、鉄欠乏性貧血、月経困難症) （参考資料） Ortho-McNeil社：A History of Oral Contraceptives Chemical & Engineering News: Top Pharmaceuticals: Oral Contraceptives[2005.6.20] [FDA]FDA's Approval of the First Oral Contraceptive, Enovid(July-August 1998) - by Suzanne White Junod, Ph.D.,FDA Historian The Pill: 30 Years of Safety Concerns by Sharon Snider
| ●FDAのOCの月経困難症等の取扱 |
●要約
FDAでは、申請に際して、月経困難症などの臨床試験は必ずしも必要ない。
その有効性は既に公知のものとして取り扱われている。
しかし、「適応症」項目では記載できず、「保健上見込まれるベネフィット」
としてラベル記載が認められ、健保扱いにはなる。
●薬事法上の取扱
FDAでは、新薬申請に際して製薬企業向けに、Draft Guidance for Industryという
指針を発行している。 多くは、薬剤グループ別に作成されている。
正確に言うと、OCの場合、[適応症]は、避妊 ．．．となるが、
添付文書で、[POSSIBLE HEALTH BENEFITS]という項目をもうけて、月経困難症などの
効能を書くことが認められている。
★[CDER]Guidance Documents
Labeling for Combined Oral Contraceptives [pdf]-[DOC](Issued 3/2/2004, Posted 3/4/2004)
- [POSSIBLE HEALTH BENEFITS] 14p
POSSIBLE HEALTH BENEFITS
Possible benefits associated with OC use beyond lowering of risk of becoming pregnant include the following effects on menses:
・ More regular
・ Less blood loss
・ Less dysmenorrhea
米国21CFR§310.501 - Patient package inserts for oral contraceptives.[54 FR 22587;作成May 24,1989 更新Apr 1,2005]
(12) A statement of the possible benefits associated with oral contraceptive use.
★関連エビデンス
Noncontraceptive health benefits of oral steroidal contraceptives.
Mishell DR Jr. Am J Obstet Gynecol. 1982 Mar 15;142(6 Pt 2):809-16.
The efficacy of non-contraceptive uses for hormonal contraceptives
Ian S Fraser and Gabor T Kovacs MJA 2003; 178 (12): 621-623
Murray P, Sucato G, Stradtman E, Kives S.
Medical and other noncontraceptive uses of combined oral contraceptives.
J Pediatr Adolesc Gynecol. 2003 Aug;16(4):243-52. No abstract available.
PMID: 14550388 [PubMed - indexed for MEDLINE]
Saleh WA, Burkman RT, Zacur HA, Kimball AW, Kwiterovich P, Bell WK.
A randomized trial of three oral contraceptives: comparison of bleeding pattern
s by contraceptive types and steroid levels.
Am J Obstet Gynecol. 1993 Jun;168(6 Pt 1):1740-5; discussion 1745-7.
PMID: 8317516 [PubMed - indexed for MEDLINE]
Milsom I, Sundell G, Andersch B.
The influence of different combined oral contraceptives on the prevalence and
severity of dysmenorrhea.
Contraception. 1990 Nov;42(5):497-506.
PMID: 2125545 [PubMed - indexed for MEDLINE]
Nabrink M, Birgersson L, Colling-Saltin AS, Solum T.
Modern oral contraceptives and dysmenorrhoea.
Contraception. 1990 Sep;42(3):275-83.
PMID: 2149696 [PubMed - indexed for MEDLINE]
Serup J, Bostofte E, Larsen S, Westergaard J.
Effectivity and acceptability of oral contraceptives containing natural and art
ificial estrogens in combination with a gestagen. A controlled double-blind investigation.
Acta Obstet Gynecol Scand. 1981;60(2):203-6.
PMID: 7018165 [PubMed - indexed for MEDLINE]
Morigi EM, Pasquale SA.
Clinical experience with a low dose oral contraceptive containing norethisteron
e and ethinyl oestradiol.
Curr Med Res Opin. 1978;5(8):655-62.
PMID: 710178 [PubMed - indexed for MEDLINE]
★レビュー
Understanding Low Dose Oral Contraceptives - Benefits of OCs
by The Association of Reproductive Health Professionals (ARHP) /August 1, 2001
★オーソＭ－２１の場合
米国では、ORTHO-NOVUM(R) 1/35 Tabletsとして販売。
【適応】indicated for the prevention of pregnancy in women who elect to use this product as a method of contraception.
【NON-CONTRACEPTIVE HEALTH BENEFITS】The following non-contraceptive health benefits related to the use of combination oral contraceptives are supported by epidemiological studies which largely utilized oral contraceptive formulations containing estrogen doses exceeding 0.035 mg of ethinyl estradiol or 0.05 mg mestranol.(73-78)
Effects on menses:
� increased menstrual cycle regularity(月経周期正常化)
� decreased blood loss and decreased incidence of iron deficiency anemia(失血の減少および鉄欠乏性貧血発症の減少)
� decreased incidence of dysmenorrhea(月経困難症発症の減少)
Effects related to inhibition of ovulation:
� decreased incidence of functional ovarian cysts(機能性卵巣嚢胞の発症減少)
� decreased incidence of ectopic pregnancies(異所性妊娠)
Other effects:
� decreased incidence of fibroadenomas and fibrocystic disease of the breast(乳房の線維線種および線維性嚢胞の発症減少)
� decreased incidence of acute pelvic inflammatory disease(急性骨盤炎の発症減少)
� decreased incidence of endometrial cancer(子宮内膜癌の発症減少)
� decreased incidence of ovarian cancer(卵巣癌の発症減少)
これは、他のOCでも同様。
| ●OCの月経困難症に対する臨床評価～診療ガイドライン |
月経困難症の診療ガイドラインとしては、次のテキサス大学のものが よく纏められている。 有力な学会によるガイドラインは作成されていない。 Recommendations for the treatment of dysmenorrhea. University of Texas at Austin School of Nursing, Family Nurse Practitioner Program 2001 Feb. 8 pages. NGC:001963 薬物療法としては２種類ある。 一つはNSAIDS、しかしもう一つの低用量OCが"First Line"。 但し、避妊が望まれ、かつ禁忌事項がない場合。 ★Endometriosis(子宮内膜症) 参考として、子宮内膜症については、米国産婦人科学会と欧州生殖・発生学会が それぞれ発行している。 Medical management of endometriosis. American College of Obstetricians and Gynecologists 1999 Dec (reviewed 2004). 14 pages. NGC:003099 OCは痛みに有効。(Level B) ESHRE Guideline for the Diagnosis and Treatment of Endometriosis(pdf,7p;2005) by ESHRE - European Society for Human Reproduction & Embryology 子宮内膜症に伴う痛みについて、OCは、エビデンス段階Ａ、レベル1b *A=最高 1b=RCTによる実証
| ●OCの月経困難症に対する臨床評価～エビデンス文献 |
●Endometriosis [レビュー]Craig A. Winkel Evaluation and Management of Women With Endometriosis Obstet. Gynecol., Aug 2003; 102: 397 - 408. ...Surgical interruption of pelvic nerve pathways for primary and secondary dysmenorrhoea (Cochrane Review).... [レビュー]Using Oral Contraceptives to Treat Medical Conditions The Contraception report 10(3), Jul 1999 - OCの避妊以外の適応レビュー [レビュー]Trends in Oral Contraceptive Prescribing: An Update The Contraception report 10(2), May 1999 - OCの歴史と最近の動向。 OCの導入された1960年代前半、150mcg estrogenと中容量だったが、pituitary阻害作用 とともに、避妊に低用量でも有効と判明したことから、1970年代前半には50mcg estrogen 製剤が数多く導入。 1968年のOC処方箋の99%が50mcg以上だったが、1988年は18%。 1990年代に入って低用量傾向が強まり、50mcg estrogenの使用は1991-1995年で57%低下。 30 or 35mcg EEが現在大半を占める。 20mcg EE Pillsが増加傾向。 ●Dysmenorrhea [レビュー]Combined oral contraceptive pill (OCP) as treatment for primary dysmenorrhoea (Cochrane Review) - Proctor ML, Roberts H, Farquhar CM From The Cochrane Library, Issue 2, 2005. Chichester, UK: [レビュー]LINDA FRENCH, M.D; Dysmenorrhea AAFP Am Family Physician Vol. 71/No. 2 (January 15, 2005) - ガイドライン [レビュー]ANDREW S. COCO, M.D; Primary Dysmenorrhea AAFP Am Family Physician Vol. 60/No. 2 (August, 1999) ●Dysmenorrhea - 個別薬剤 ★OC -Dysmenorrhea [原著]Anne Rachel Davis: Oral Contraceptives for Dysmenorrhea in Adolescent Girls: A Randomized Trial Obstet. Gynecol., Jul 2005; 106: 97 - 104. - RCT 76例で痛みを伴う月経困難症にOCが有効 [原著]Stephen E. Daniels, Valdecoxib, a Cyclooxygenase-2-Specific Inhibitor, Is Effective in Treating Primary Dysmenorrhea Obstet. Gynecol., Aug 2002; 100: 350 - 358. [原著]FRANK W. LING Randomized Controlled Trial of Depot Leuprolide in Patients With Chronic Pelvic Pain and Clinically Suspected Endometriosis Obstet. Gynecol., Jan 1999; 93: 51 - 58.
| ●OCの機能性月経困難症に対する臨床評価～長期試験 |
/PubMed "primary dysmenorrhea[ti] contraceptive" 23件/2009.7.26 5: Primary dysmenorrhea treatment with a desogestrel-containing low-dose oral contraceptive. Hendrix SL, Alexander NJ. Contraception. 2002 Dec;66(6):393-9. PMID: 12499030 [PubMed - indexed for MEDLINE] Mircette(desogestrel/ethinyl estradiol [DSG/EE] and ethinyl estradiol [EE]) 23施設77例；期間four consecutive 28-day cycles
| ●OCの保険償還 |
米国では、州毎に異なる。
避妊用途では、Kaiser Family Foundation調査で2002年度78%(前年64%)の償還率。
避妊外のOFF-Label用途は、「医療用途」として原則、保険償還される。
●資料
[The Alan Guttmacher Institute]Contraception～性・生殖医療の非営利研究機関
- The Cost of Contraceptive Insurance Coverage[March 2003;pdf,2p] - The Guttmacher Report on Public Policy
避妊薬の保険カバーの歴史など
Kaiser Family Foundation調査で、2001年保険加入従業員の41%のみ全避妊法で保険適用可。
2002年度調査では経口避妊薬は78%(前年64%)の償還率。
- Insurance Coverage of Contraceptives[pdf,3p;2005.11.1]
保険がFDA承認全処方薬をカバーする中、避妊薬・用具を例外扱いしている。
州毎の一覧表
[AllAbout] Female Contraception
- 避妊法別の失敗率と保険償還率一覧
The Association of Reproductive Health Professionals[ARHP]
- [Clinical Proceeding]Obstacles to Using Extended Contraceptive Regimens
- OCの拡大適用に際して、医師側・患者側双方の障害は、保険償還の問題。
[Third-party coverage] 支払者により異なる。
ＯＣ拡大適用目的には年間ピルを４パック分余分に(13パックでなく17パック)必要。
この余分のパックで医療目的(endometriosis and dysmenorrhea)として償還されることになる。
[Medicaid coverage]
OC償還は州毎に異なる。 Delawareの場合、医師は１回に３サイクル分迄処方可能だ
が、１か月１サイクル分しか請求できない。
しかし、Medicaidでは、もしOC処方箋に“daily for 63 days”と書かれ、適応とし
て「医療目的」ならば、支払いは通常どおり償還される。
[Off-label use]
"heavy periods and dysmenorrhea"がこれに該当する。
前出どおり、通常償還される。
| ■オーソＭ－２１ |
日本語版註）norethindrone 1mg and ethinyl estradiol 0.035 mg(Ortho M-21)
【別名】 【開発元】Janssen [DBR_ID]
【化学名】
【承認】FDA申請=、FDA承認=10/15/1974(ORTHO MCNEIL); 【製剤】ORTHO-NOVUM(R) 1/35 Tablets: Each peach tablet contains 1 mg of norethindrone and 0.035 mg of ethinyl estradiol. Inactive ingredients include FD&C Yellow No. 6, lactose, magnesium stearate and pregelatinized corn starch. 【適応】indicated for the prevention of pregnancy in women who elect to use this product as a method of contraception. 【NON-CONTRACEPTIVE HEALTH BENEFITS】The following non-contraceptive health benefits related to the use of combination oral contraceptives are supported by epidemiological studies which largely utilized oral contraceptive formulations containing estrogen doses exceeding 0.035 mg of ethinyl estradiol or 0.05 mg mestranol.(73-78)
Effects on menses:
� increased menstrual cycle regularity(月経周期正常化)
� decreased blood loss and decreased incidence of iron deficiency anemia(失血の減少および鉄欠乏性貧血発症の減少)
� decreased incidence of dysmenorrhea(月経困難症発症の減少)
Effects related to inhibition of ovulation:
� decreased incidence of functional ovarian cysts(機能性卵巣嚢胞の発症減少)
� decreased incidence of ectopic pregnancies(異所性妊娠)
Other effects:
� decreased incidence of fibroadenomas and fibrocystic disease of the breast(乳房の線維線種および線維性嚢胞の発症減少)
� decreased incidence of acute pelvic inflammatory disease(急性骨盤炎の発症減少)
� decreased incidence of endometrial cancer(子宮内膜癌の発症減少)
� decreased incidence of ovarian cancer(卵巣癌の発症減少)
【用法用量】 【作用】本剤は排卵抑制作用を主作用とし、子宮内膜変化による着床阻害作用及び頸管粘液変化による精子通過阻害作用等により避妊効果を発揮する。下垂体に作用してゴナドトロピンの分泌を抑制する。ノルエチステロンは主に黄体形成ホルモン（LH）、エチニルエストラジオールは主に卵胞刺激ホルモン（FSH）の分泌を抑え、これらホルモンに依存する卵胞の発育が抑えられ排卵が阻害される。 【特徴】 【製品情報】 【添付文書】Ortho-Novum[pdf] 【提携】 【EU】 【日本】オーソM-21[発売元／持田製薬株式会社 製造販売元／ヤンセンファーマ株式会社]国際誕生年月=1974年8月/薬価基準未収載/販売開始年月=1999年9月 【製剤～日本】1錠中ノルエチステロン 1mg+エチニルエストラジオール 0.035mg 【適応～日本】避妊 【用法用量～日本】1日1錠を毎日一定の時刻に21日間経口投与し、その後7日間休薬する。以上28日間を投与1周期とし、出血が終わっているか続いているかにかかわらず、29日目から次の周期の錠剤を投与し、以後同様に繰り返す。 【添付文書～日本】オーソＭ－21 【その他】
●米国では ORTHO-NOVUMR 1/35 Tablets [Ortho-McNeil] (norethindrone/ethinyl estradiol) 1mg norethindrone/0.035mg ethinyl estradiol 適応症は、避妊のみですが、【NON-CONTRACEPTIVE HEALTH BENEFITS】で月経困難症などが使えます。 つまりOFF-LABEL扱いが公式にON-LABELとして扱われます。 ●英国 Ovysmen Oral Contraceptive Tablets[Janssen-Cilag] - [pdf] -【製剤】Tabs -norethisterone 0.5mg + ethinylestradiol 0.035mg -【適応】Contraception and the recognised indications for such oestrogen/progestogen combinations. 英国では、適応症は、他のOCも同様の表現です。 月経困難症も含むと思われます。
| ●[参考]日本で認可されている低用量ピル一覧 |
| 製品名 | メーカー | 組成 | 世代 | 用量変化 | 偽薬の有無 | 色 | 提携 | 備考 |
| マーベロン21 | 日本オルガノン | １錠中Desogestrel 0.15mg+EE 0.03mg | 第３世代 | １相性ピル | ２１錠タイプ | 白色21 | Marvelon 21[Organon] | 発売2005.4.20 |
| エリオット21 | 明治製薬 | norethisterone/EE | 第１世代 | ２相性ピル | ２１錠タイプ | 白色10、橙色11 | Elliot 21[J&J] | 2001年発売中止 |
| オーソＭ-21 | 持田製薬 | norethisterone 1mg/EE 0.035mg | 第１世代 | １相性ピル | ２１錠タイプ | 橙21 | Ortho-Novum 1/35[J&J] | 1999.9以来ヤンセンフアーマと持田が共同販売してきたが、2005.6から持田のみ販売 |
| オーソ777-28 | 持田製薬 | norethisterone 0.5mg/EE 0.035mg | 第１世代 | ３相性ピル | ２８錠タイプ | 白色７、淡橙色７、橙色７、黄色７ | Ortho-Novum 7/7/7/[J&J] | 1999.9以来ヤンセンフアーマと持田が共同販売してきたが、2005.6から持田のみ販売 |
| ノリニールT28 | 科研製薬 | norethisterone/EE | 第１世代 | ３相性ピル | ２８錠タイプ | 淡青色７[N0.5mg+EE0.035mg]、白色９[N1.0mg+EE0.035mg]、淡青色５、だいだい色７[N,EE含まず] | Pfizerと提携。米国では既に製品毎売却しTri-Norinyl[Watson]として販売 | サンデースタート; 第一製薬として販売開始 |
| シンフェーズT28[Synphasic] | ファイザー[旧日本モンサント]・ツムラ | norethisterone/EE | 第１世代 | ３相性ピル | ２８錠タイプ | 淡青色12[N0.5mg+EE0.035mg]、白色９[N1.0mg+EE0.035mg]、だいだい色７[N,EE含まず] | Pfizerと提携。米国では既に製品毎売却しTri-Norinyl[Watson]として販売 | サンデースタート |
| トライディオール21[Tridiol] | ワイス | levonorgestrel/EE | 第２世代 | ３相性ピル | ２１錠タイプ | 赤褐色 ６[LN0.050mg+EE0.030mg]、白色 ５[LN0.075mg+EE0.040mg]、黄色10[LN0.125mg+EE0.030mg] | Triphasil 21[Wyeth] | |
| トライディオール28[Tridiol] | ワイス | levonorgestrel/EE | 第２世代 | ３相性ピル | ２８錠タイプ | 赤褐色 ６[LN0.050mg+EE0.030mg]、白色 ５[LN0.075mg+EE0.040mg]、黄色10[LN0.125mg+EE0.030mg]、赤色７[LN,EE含有せず] | Triphasil 28[Wyeth] | |
| トリキュラー21 | 日本シエーリング | levonorgestrel/EE | 第２世代 | ３相性ピル | ２１錠タイプ | 赤褐色 ６[LN0.050mg+EE0.030mg]、白色 ５[LN0.075mg+EE0.040mg]、淡黄褐色10[LN0.125mg+EE0.030mg] | Triquilar[Schering AG] | |
| トリキュラー28 | 日本シエーリング | levonorgestrel/EE | 第２世代 | ３相性ピル | ２８錠タイプ | 赤褐色 ６[LN0.050mg+EE0.030mg]、白色 ５[LN0.075mg+EE0.040mg]、淡黄褐色10[LN0.125mg+EE0.030mg]、白色（大）７[LN,EE含有せず] | Triquilar[Schering AG] | |
| リビアン28[Libian 28] | アステラス製薬 | levonorgestrel/EE | 第２世代 | ３相性ピル | ２８錠タイプ | 赤褐色 ６[LN0.050mg+EE0.030mg]、白色 ５[LN0.075mg+EE0.040mg]、淡黄褐色10[LN0.125mg+EE0.030mg]、白色７[LN,EE含有しない] | Triquilar[Schering AG];提携／日本シエーリング株式会社 シエーリングAG | 販売中止=2005.3 |
| アンジュ21(Ange 21) | あすか製薬[旧帝国臓器] | levonorgestrel/EE | 第２世代 | ３相性ピル | ２１錠タイプ | 赤褐色 ６[LN0.050mg+EE0.030mg]、白色 ５[LN0.075mg+EE0.040mg]、黄色10[LN0.125mg+EE0.030mg] | Wyeth | 発売2002.4 |
| アンジュ28(Ange 28) | あすか製薬[旧帝国臓器] | levonorgestrel/EE | 第２世代 | ３相性ピル | ２８錠タイプ | 赤褐色 ６[LN0.050mg+EE0.030mg]、白色 ５[LN0.075mg+EE0.040mg]、黄色10[LN0.125mg+EE0.030mg]、赤色７[LN,EE含まず] | Wyeth |
| ●[資料]medroxyprogesterone acetate (depo-subQ provera 104 [Pfizer])の追加適応 |
[添付文書から]
追加効能「子宮内膜症に伴う疼痛」の臨床試験は２つの試験に基づく。
Study 268 was conducted in the U.S. and Canada and enrolled 274 subjects (136 on
depo-subQ provera 104 and 138 on leuprolide).
Study 270 was conducted in South America, Europe and Asia, and enrolled 299 subj
ects (153 on depo-subQ provera 104 and 146 on leuprolide
[1]●Subcutaneous depot medroxyprogesterone acetate versus leuprolide acetate in the
treatment of endometriosis-associated pain
Crosignani PG, Luciano A, Ray A, Bergqvist A.
Director, I Clinica Ostetrica e Ginecologica - Universita di Milano,Via Commenda
12 20122 Milano, Italy.
Hum Reprod. 2005 Sep 21 抄録
[2]●Medroxyprogesterone Therapy Appears Effective in Alleviating Endometriosis Pain[Medscape 2004.11.18]
at the 33rd annual meeting of the American Association of Gynecologic Laparoscop
ists at the Global Congress of Gynecologic Endoscopy in San Francisco, California
Anthony A. Luciano, MD, director of the Center for Fertility and Women's Health
at New Britain General Hospital, and professor of obstetrics and gynecology at
the University of Connecticut Medical School,
American Association of Gynecologic Laparoscopists[AAGL]
- Journal of Minimally Invasive Gynecology
抄録入手不可； 本発表は、申請資料[Study 268] 274例
子宮内膜症に伴う疼痛。 140mg MPA皮下注136例、11.25mg leuprolide筋注138例を
３か月毎６ヶ月投与。 その後１年観察。
Results at six months showed MPA to be statistically equivalent to leuprolide in
relieving four of five endometriosis symptoms, including dysmenorrhea, dyspareu
nia, pelvic pain, and pelvic tenderness (P < .02). The therapies were equivalent
in relief of all symptoms (including induration) at 18 months (P < .02).
参考レビュー●2: French L.
Dysmenorrhea.
Am Fam Physician. 2005 Jan 15;71(2):285-91. Review. Summary for patients in: Am Fam Physician. 2005 Jan 15;71(2):292.
PMID: 15686299 [PubMed - indexed for MEDLINE]