MLリソース：NSAID
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■個別収録製品●[1284]変形性関節症治療薬ジクロフェナクゲルdiclofena gel(Voltaren Gel － Endo)
日本語版註）変形性関節症治療薬ジクロフェナクゲルdiclofenac sodium topical gel(Voltaren Gel － Endo)
●[1277]疼痛治療薬ジクロフェナクパッチ (Flector－ Alpharma)
【別名】 【開発元】Novartis AG日本支社開発 [DBR_ID]
【承認】FDA申請=Dec 26,2006、FDA承認=Oct 17,2007(Novartis Consumer Health, Inc)、米国発売Apr 2008[Endo] ; 【製剤】100gチューブ：diclofenac sodium topical gel - 1% 【適応】膝・手などの関節部の変形性関節症の痛みの軽減 【用法用量】2g～4gを１日４回塗布 【作用】 【特徴】 【製品情報】www.voltarengel.com 【添付文書】Voltaren Gel-PI 【EU】欧州ではVoltaren Emulgel[Novartis](Diclofenac diethylammonium)が承認、販売されている。
【日本】ボルタレンゲル[製造販売／同仁医薬化工株式会社 販売 ／ノバルティスファーマ株式会社]Voltaren Gel/承認2000.1.18、薬価2000.4.14、発売2000.4.17 【製剤～日本】1g中 ジクロフェナクナトリウム(日局) 10mg 【適応～日本】下記疾患並びに症状の鎮痛・消炎 ：変形性関節症、肩関節周囲炎、腱・腱鞘炎、腱周囲炎、上腕骨上顆炎 (テニス肘等)、筋肉痛 (筋・筋膜性腰痛症等)、外傷後の腫脹・疼痛 【用法用量～日本】症状により、適量を1日数回患部に塗擦する。 【製品情報～日本】ボルタレン 【添付文書～日本】ボルタレンゲル 添付文書 - インタビューフォーム
【その他】ジクロフェナクナトリウムは、1965 年にスイス、チバガイギー社(現ノバルティス ファーマ社)研究所で開発されたフェニル酢酸系の非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤である。ジクロフェナクナトリウム製剤として、1974 年に世界に先駆けて日本で発売されたボルタレン錠は、その優れた臨床効果が高く評価され、非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤の標準薬とされている。さらに、1982 年には坐剤としてボルタレンサポが、1990 年には徐放性製剤としてボルタレンSR カプセルが発売され、ともに幅広く臨床に供されている。
ボルタレンゲルは良好な経皮吸収と優れた使用感を目的にジクロフェナクナトリウムの経皮製剤として開発されたゲル状軟膏であり、変形性関節症、肩関節周囲炎、筋肉痛(筋・筋膜性腰痛症等)等による局所の疼痛や炎症に対し、優れた臨床効果が認められ、2000年4月に発売された。その後、ボルタレンゲルと同等の臨床効果が期待される貼付剤としてボルタレンテープが開発され、2004年8月に発売された。次いでボルタレンローション1％及びボルタレンテープＬが開発され2006年3月に製造販売承認を受け、ボルタレンローション1％が2006年8月に、ボルタレンテープＬが2006年9月に発売された。
ボルタレンゲル及びボルタレンローション1％は本邦で開発されたジクロフェナクナトリウムの経皮製剤で、外国では使用されていない(外国で発売されているジクロフェナクナトリウム外皮用剤とは処方が異なる)。なお、ボルタレンエマルゲル(スイス、イギリス、ドイツ、フランス等で発売されている)はジクロフェナクジエチルアミンの1％製剤である。日本語版註）diclofenac epolamine (Flector Patch [Alpharma])
【別名】Flector Tissuegel(R) 【開発元】Institut Biochimique SA(IBSA)[SZ] [DBR_ID]
【化学名】2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]benzeneacetic acid, (2-(pyrrolidin-1-yl) ethanol salt
【承認】FDA申請=Dec 18, 2000、FDA承認=Jan 31, 2007[IBSA]、発売Jan 23, 2008[Alpharma Inc]; 【製剤】Flector(R) Patch (10 cm x 14 cm) is comprised of an adhesive material containing 1.3% diclofenac epolamine ポリエステル不織フェルト上の基剤に、ポリプロピレンフィルムで被覆 【適応】indicated for the topical treatment of acute pain due to minor strains, sprains, and contusions. 【用法用量】１日２回貼付 【作用】 【特徴】米国初のNSAIDパッチ剤 【製品情報】www.flectorpatch.com 【添付文書】Flector_PI 【提携】AlpharmaはIBSAから米国の独占販売権を獲得(2007.8) 【EU】欧州ではIBSAがFlector Tissuegel(R)として販売。 1993年でスイスで初承認、以来39ヵ国で承認。 【日本】未開発 【その他】
[1329]ibuprofen静注(Caldolor[Cumberland Pharmaceuticals Inc])日本語版註）ibuprofen静注(Caldolor[Cumberland Pharmaceuticals Inc])
【別名】 【開発元】Cumberland Pharmaceuticals Inc [DBR_ID]
【化学名】(±)-2-(p-isobutylphenyl) propionic acid
【承認】FDA申請=3-Dec-2008、FDA承認=2009.6.11、米国発売=2009.9.9; 【製剤】Each 1 mL of solution contains 100 mg of ibuprofen in Water for Injection, USP. The product also contains 78 mg/mL arginine at a molar ratio of 0.92:1 arginine:ibuprofen. The solution pH is about 7.4. 【適応】成人について1)軽度・中等度の痛みの管理 2)オピオイド系鎮痛剤の併用療法として軽度・中等度の痛みの管理 3)発熱の低減 【用法用量】痛みには１回400mg又は800mg静注(30分以上で)を６時間毎。 発熱には、１回400mg静注(30分以上で)を4-６時間毎、又は100-200mgを４時間毎。
【作用】Ibuprofen’s mechanism of action, like that of other NSAIDs, is not completely understood but may be related to prostaglandin synthetase inhibition. Caldolor possesses antiinflammatory, analgesic, and antipyretic activity. 【特徴】
【製品情報】www.caldolor.com 【添付文書】Caldolor-PI
【提携】 【EU】Pedea 5mg/ml sol for inj[Orphan Europe]承認 29 July 2004(オーファン指定)
【日本】未開発 【その他】US Patent Number 6,727,286
【日本語版コメント1333～アスピリンまたはNSAID服用患者の潰瘍一次予防
→詳細は参考資料●MLリソース:NSAIDS●MLリソース：消化性潰瘍治療薬に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・アスピリンおよびNSAIDは特にヘリコバクター・ピロリ感染患者において、消化性潰瘍を引き起こしやすい。そのような患者における潰瘍予防に用いられる薬剤についてまとめた。
・PPIはNSAID関連潰瘍の予防にH2-受容体拮抗薬よりも有効で、ミソプロストールと同等以上の有効性をもつ。
・アルミニウムまたはマグネシウムを含む制酸薬ではそのような予防効果は認められていない。
【日本語版コメント1329～イブプロフェンの静注薬(Caldolor -Cumberland)】
NSAIDSの注射剤は種類が少ない。 日本国内ではフルルビプロフェン アキセチル(ロピオン静注50mg[科研製薬])およびケトプロフェン(カピステン筋注50mg[キッセイ薬品])のみ、解熱剤スルピリン注射液はあるが。 イブフロフェンはイブプロフェンリジン(Lisiprofen)が静注剤として伊・独など欧州とオーストラリアで1977年以来販売されてきた。 最近米国でイブプロフェン静注(Caldolor[Cumberland社])が発売(2009.9.9)された。 因みに欧州にはイブプロフェン静注剤Pedea注[Orphan Europe]EMEA承認2004.7.29(オーファン指定)がある。
【日本語版コメント1316～アセトアミノフェンの安全性－ デジャヴュ】
2007年3月28日、厚生労働省は、アセトアミノフェン製剤（一般用医薬品を除く）の製造・販売承認を有しているすべての製薬企業に対して、同薬の小児科領域における効能・効果や用法・用量等を追加する「承認事項一部変更」の申請をするよう要請した。このための治験は行われない。 これは「小児薬物療法検討会議」の論議を経ての決定である。 小児科領域を中心にアセトアミノフェン製剤[別名パラセタモール]に対する需要が高まっている。胃や腎臓での作用が弱いため、副作用がもっとも少ない解熱鎮痛剤。ただし、大量服用時の肝臓障害はよく知られている。 1999年に発生した本庄市保険金殺人が有名。
しかし、そのアセトアミノフェンの肝障害がFDA一般薬諮問委員会[2002.9.19-20]で採りあげられ、警告を勧告した。この話題は、朝日新聞2002.9.20夕刊で記事になった程度で、日本での対応する動きはみられなかった。 最近改めて肝障害についてFDA医薬品安全性とリスク管理諮問委員会[2009.6.29-30]で論議された。
本剤はOTC薬の単味剤としては世界的ブランドのタイレノールなぜか日本では発売されず、やっと2000.9.19に「タイレノールＡ」､「タイレノール細粒」､「タイレノール小児用」､「タイレノールチュアブル小児用」としてJ&Jと武田薬品により発売された。2002年1月18日には｢タイレノールFD｣｢タイレノールFD小児用｣が新発売。しかし期待ほどは売れず、2004年10月よりJ&J直販体制に移行し、2005年にリニューアルしている。解熱鎮痛剤の安全性がトピック的に問題となる。 アスピリンを含むサリチル酸系製剤について15歳未満の水痘，インフルエンザの患者に投与しないことを原則とする使用上の注意の改訂(平成10年12月医薬品等安全性情報 No.151)、ライ症候群[01/05/30]、インフルエンザ脳症・脳炎、胃腸障害が問題。 アスピリンは医療用では解熱鎮痛効果より抗凝血作用で用いられることが多い。
また、フェナセチンは、腎障害のため1982年にはすでに一般薬には配合できなくなっているが、しかし出荷量は、この１０年間で１．４倍にふえており、厚生労働省は「医師の処方でも副作用があらわれている可能性もある」として、被害の拡大を防ぐために供給停止を決めた。[2001.4.19]
【日本語版コメント1284】
非ステロイド鎮痛消炎剤(NSAIDs)は1980～90年代前半の新薬開発ラッシュ時代を終え、数多い新薬も現在では淘汰され、市場ではロキソプロフェン製剤ロキソニンが年売上336億円(2007年)、ジクロフェナクNa製剤ボルタレン220億円等、メロキシカム製剤モービック102億円の３種で経口NSAIDsの５割超を占める。 2000年代冒頭のCOX-2阻害剤ブームも副作用問題で騒がれた熱も冷めたが、この分野トップのセレコキシブ製剤(Cerebrex;2007年売上2500億円=$2,290m)が日本でもセレコックス(アステラス製薬)として昨2007年6月に発売された。 外用剤を含めたNSAIDsの日本の市場規模は2007年度2,657億円だが第２世代テープ・パップ剤が主流でシェア59.4%(1,579億円)特にモーラス(久光)は783億円、次に経口剤等全身性NSAIDsが33.9%(900億円)、残りの他の局所製剤(ゲル・クリーム等)が6.7%(178億円)。
今回評価するジクロフェナク・ゲル剤は日本開発のもので、日本ではボルタレンゲルとして2000年から販売されている。 ジクロフェナクは欧米では最も標準的なNSAIDsで外用剤の開発が行われているが、ゲル剤は日米以外は欧州でVoltaren Emulgel[Novartis](Diclofenac diethylammonium)が販売。 実は欧米でもジクロフェナクNaゲルは英SkyePharma社に開発されたSolaraze(R) Gelが米国で2000年に承認、欧州でもAlmirall社から販売されているが、適応症は「日光角化症」。
【日本語版コメント1277】
日本ではジクロフェナク外用剤は、クリーム、テープ、パップ剤、ゲル、坐剤のみ。 貼付剤のうちパップ剤、プラスター、テープ、パッチ剤の順に薄くなるが、NSAIDSでも日本で販売されるフェルビナクやケトプロフェンのパッチ剤を称する製剤は厳密にはパッチ剤ではない。
今回採り上げるのはジクロフェナクのパッチ剤だが、米国でもNSAIDS初のパッチ剤。
【日本語版コメント1200】
非ステロイド消炎鎮痛剤[NSAID]は、celecoxibが世界市場に導入されて以来、またたく間に市場を席巻してしまった。
ところが昨2004年9月末にトップ商品バイオックス(米メルク社)が販売中止を表明。 これは同社が実施した大規模臨床試験VIGORとAPPROVeで心管系副作用が報告されたものによる措置と発表されたものの、その後「バイオックスは8.8～13.9万人に心臓発作や脳梗塞を発症させ、うち30-40%つまり５万人前後が副作用死している」とのFDAグラハム博士の証言があり、同時に「メルク社とFDA内部の癒着腐敗」告発から大変な事態になった。 もちろんVioxxだけでなくCOX-2阻害剤全体に心管系副作用の疑惑が広がった。今年2005年2月16-18日に米FDAリウマチ薬・医薬品安全性＆リスク管理合同諮問委員会がこの問題を審議。 結論として1)心管系副作用はCOX-2阻害剤全体にリスクあり、しかし成分や用量により異なる。 2)Vioxx (rofecoxib) のrisk-benefit総体として、販売を支持するか？ 17:15で支持派が優勢。 3)Bextra (valdecoxib)は販売を継続すべきか？ 17:13:保留2 4)Celebrex (celecoxib) は販売を継続すべきか？ 31:1という結果となった。 メルク社はVioxx販売中止を決めたものの再販売を検討しており、その可能性が出てきたが、Vioxxは2nd/3rd-lineでの使用となり、用量も従来の25mg/50mgから12.5mgに制限される。 また、メルク社はVioxx関連で1100以上の訴訟を抱え込んだ。
こういう状況から、いま従来型のNSAIDが見直されている。
→詳細は参考資料●MLリソース：NSAIDに纏めた。＜日本語版コメント用要約＞
・胃腸障害のため選択的COX-2阻害薬を服用している患者から、服用を続けるべきかどうか、また他に代替薬はないかと尋ねられることがあるかもしれない。
・胃腸の有益性が危険性を上回るのであれば、推奨量を守って服用を続けることができる。
・鎮痛薬や関節炎の治療にはアセトアミノフェンやトラマドールも有効である。
・関節リウマチにはメトトレキサートのような疾患修飾薬が代替薬となる。
【市場】 ●2009 医療用医薬品データブック No.4 刊行日 2009/03/09 税込価格 168,000円 - [目次] - [マーケット]（3）解熱消炎鎮痛剤2008年 1,250億円 2009年見込 1,262億円 2017年予測 1,254億円億円（2008年比 100.3%）
非ステロイド系とステロイド系の消炎鎮痛剤、解熱鎮痛剤のうち、経口剤、注射剤、坐剤等を対象とした。外用剤は対象外とした。非ステロイド性消炎鎮痛剤（NSAIDs）の「セレコックス」（アステラス製薬）が発売された2007年以降、市場は拡大しており、2008年は前年比2.0%増の1,250億円となった。2009年は前年比1.0%増の1,262億円が見込まれる。しかし、2009年をピークに微減推移となり、2017年は2008年比0.3%増の1,254億円が予測される。
NSAIDs・解熱鎮痛剤
2008年 1,063億円 2009年見込 1,075億円 2017年予測 1,081億円（2008年比101.7% ）
NSAIDsは、鎮痛・解熱・抗凝固などの作用から様々な疾患に対して使われており、使用頻度の高い薬剤のひとつである。2008年の市場は前年比2.9%増の1,063億円となった。主に軽度～中程度の疾患に処方されるため、患者数の増減が市場に与える影響は限定的である。そのため、市場規模は大きく変わることなく推移すると見られる。2009年は前年比1.1%増の1,075億円、2017年は2008年比1.7%増の1,081億円が予測される。
このような市場環境の中、前述の「セレコックス」を中心に、胃腸障害などの副作用が少ないと言われるシクロオキシゲナーゼ－2（COX-2）選択的阻害薬が大きく実績を伸ばしている。今後もCOX-2選択的阻害薬への切り替えが進み、そのシェアを広げていくと考えられる。
●[BCC Research]世界の疼痛管理薬および装置市場 The Global Market for Pain Management Drugs and Devices 出版時期: 2009/08 価格: US $ 4850 195 pages 世界の疼痛管理薬および疼痛管理装置市場は2008年に191億米ドル規模となり、 2013年には328億米ドルに到達すると予測されています。今後5年間の成長率は CAGR11.5%と見込まれています。 ●[Jain Pharmabiotech]疼痛治療:医薬品・市場・企業 Pain Therapeutics - Drugs, Markets and Companies 出版時期: 2009/12 価格: US $ 3000 ●[Business Insights]疼痛管理市場 - 2014年までの展望:競合環境、パイプライン分析、成長性 The Pain Management Market Outlook To 2014: Competitive landscape, pipeline analysis and growth opportunities 出版時期: 2009/06 価格: US $ 3835 221 pages ●[Datamonitor]疼痛市場の概要 Commercial Insight: Pain Market Overview - Non-traditional analgesics and opioid reformulations to sustain sector growth 出版時期: 2008/10 価格: US $ 15200 128 pages 疼痛市場は成熟し、主要7か国市場における推定売上高は2004年の史上最高から2007年 には242億9000万ドルまで下落するなど不安定でしたが、オピオイド組成変更薬の出現 などにより新たな成長、繁栄の段階を迎えています。 ●[BizAcumen, Inc.]疼痛管理:世界の動向 Pain Management - Global Trends 出版時期: 2009/11 価格: US $ 2995 Pages: 186 ●[Visiongain]世界の疼痛市場:2008～2023年 The Global Pain Market, 2008-2023 出版時期: 2008/11 価格: US $ 2502 102 pages ●[Arrowhead Publishers]世界の疼痛治療市場(第3版):市場分析、研究開発パイプライン、および競合環境 The Global Pain Therapeutics Market, 3rd Edition - Market Analysis, R&D Pipelines and Competitive Landscape 出版時期: 2008/10 価格: US $ 3500 438 Pages ●[WWMR, Inc.]米国の癌性疼痛市場 Cancer Pain 出版時期: 2009/02 価格: US $ 9500 ●[BizAcumen, Inc.]世界の鎮痛剤市場 Analgesics - A Worldwide Market Intelligence Report 出版時期: 2009/11 価格: US $ 2995 Pages: 287 ●[シード・プランニング]関節リウマチ治療の現状と将来展望 発刊日 2009年7月10日 体裁 A4 / 110ページ 販売価格 378,000円（本体価格360,000円、消費税18,000円） ●日本の非ステロイド鎮痛消炎剤市場動向 (薬価金額ベース)from 久光製薬 平成20年2月期 決算説明資料[pdf,24p] -p16
(百万円) 99年8月 07年1月 08年1月 非ステロイド鎮痛消炎剤 245,708
[100%]254,838
[100%]265,714(+4.3)
[100%]第２世代テープ剤 28,708
[11.7%]82,811
[32.5%]94,677(+14.3)
[35.6%]第２世代パップ剤 79,678
[32.4%]62,325
[24.5%]63,180(+1.4)
[23.8%]全身性鎮痛消炎剤
(経口剤、注射剤、坐剤)106,807
[43.5%]88,726
[34.8%]90,046(+1.5)
[33.9%]その他の局所製剤
(ゲル・クリーム等)30,515
[12.4%]20,976
[8.2%]17,811(-15.1)
[6.7%][08.01.04]$[USD]=\110.28, Euro[EUR]=\162.60, ￡[GBP]=\219.47, SFr[CHF]=\99.25,豪$=98.23,カナダ$=111.88,韓国W=11.90(),DKK=21.53 ,NZ$=83.20
製品 億円 単位 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999 備考 ■NSAIDs ●Novartis AG Voltaren 824 $m 747(+8) 690(+0) 689(+8) 638(+7) 599(+1) 596(-13) 635(-15) 826(-12) 893(-13) [diclofenac]Inflammation 米国内 $m 9(+13) 8(+60) 5(-44) 9(+13) 8(-33) 米国外 $m 738(+3) 682(+0) 684(+8) 629(+1) 591(-5) ●Shire Pharmaceuticals Group plc Lodine - $m - 12.6(-) 12.6 - - - - - - [etodolac]鎮痛・抗炎症剤 ●Wyeth LODINE - $000 - - - - ? ? ? 79,241(-49.7) 157,543 [etodolac] ●Abbott Mobic 米国のみ - $m - - 1232(+107.8) 593(+85.1) 320(+40.0) 229(40.1) 163(-) - - [Meloxicam]消炎鎮痛 ●Boehringer Ingelheim Mobic 387 Eur m 238 579(-31.8) 848(+26.1) 672(+54) 467 568 513 434 226 meloxicam [COX2阻害剤]米国特許切れ2006 ■COX-2阻害薬 ●Pfizer Celebrex 2,525 $m 2,290(+12) 2,039(+18) 1,730(-48) 3,302(+75) 1,883(-) 100(+31) 76 - - celecoxib;米国特許失効2014 ～米国 $m 1,719(+9) 1,577 ～国外 $m 571(+24) 462 Bextra - $m - - -61(-) 1,286(+87) 687(-) 0 - - - valdecoxib ●Merck & Co. Arcoxia 363 $m 329(+24) 265(+22) 218(-5) 230(-) 70(-) 30(-) - - (etoricoxib)COX2阻害剤 米国 $m - - - - 国外 $m 329(+24) 265(+22) 218(-5) 230(-) Vioxx - $m - - - 1,489.3(-42) 2,548.8(+2) 2,530(+8) 2,555(+18) - rofecoxib 米国 $m - - - 891(-42) 国外 $m - - - 599(-41) ●VIOXX(R)訴訟 [2007]
2007年12月31日現在、Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.は約26,500件の訴訟において訴状の送達を受けているか、もしくは被告として指名されていると把握しています。これにはVIOXX(R)を使用した結果、人身傷害を被ったとの申立てを行っている約47,275の原告団、さらに人身傷害および／または経済的損失を被ったという申立てを行っている約262件の推定集団訴訟が含まれます（この段落内に記述されているすべての訴訟を「VIOXX(R)製造物責任訴訟」と総称します）。これら訴訟のうち、約26,275の原告団を代理する約9,025件は、連邦MDLにて取り上げられているか、取り上げられる予定となっており、約15,575の原告団を代理する訴訟約15,575件は、ニュージャージー州高等裁判所において調整された訴訟に含まれています。また、2007年12月31日現在、約13,230人の原告が、心筋梗塞または虚血性脳梗塞をもたらす血栓症心血管イベントから生じる傷害の請求について、該当する時効の進行を停止することを求め、Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.はこれら原告と時効停止合意書を結んでいます。 上記のVIOXX(R)製造物責任訴訟に加え、2007年12月31日現在、6,350を超える原告団の請求が却下または取下げられました。このうち、1,850を超える原告団の請求については、原告自身または裁判所により取下げ、または却下されました（再訴不可能）。更に4,500を超える原告団の請求が却下されました（再訴可能）。 2007年11月9日、Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.は、VIOXX(R) MDLの原告運営委員会の執行委員会を構成する法律事務所およびニュージャージー州、カリフォルニア州ならびにテキサス州において調整された訴訟の原告側弁護団の代表と、米国内で同日現在、州および連邦裁判所で提訴されていた心筋梗塞および虚血性脳梗塞に関する請求を解決するための契約（「和解契約」）を結んだことを発表しました。和解契約発表後、連邦MDL、カリフォルニア州、テキサス州ならびにニュージャージー州において調整された訴訟の判事は、2008年1月15日までに原告が請求を登録することを要求する命令等、一連の命令を発行しました。2008年1月17日現在、心臓発作、心臓突然死あるいは虚血性脳梗塞を生じたと主張する48,000人以上の原告を含む57,000人以上の原告が登録資料を提出しました。さらに、2008年1月22日現在、これら原告のうち3,100人以上の原告が登録者資料の提出を開始しました。現在、登録および登録者資料の正確性と完全性の評価が行なわれています。請求管理人は原告から新たな資料を引き続き受け取っています。 和解契約に関連して、Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.は適格な請求について和解するために同社が支払う定額48億5,000万ドルを税引前費用として計上しました。第4四半期には、VIOXX(R)訴訟費用として約2億ドルを費やしました。この結果、2007年12月31日現在、VIOXX(R)訴訟のみに関連する将来の訴訟費用の引当金は約5億2,200万ドルになりました。そのうち約8,000万ドルは、予想される和解を運営する将来的な費用に割り当てられています。したがって、2007年12月31日現在のVIOXX(R)訴訟関連の引当金は合計で約53億7,200万ドルになりました。
■disease-modifying anti-rheumatic drug (DMARD) ●Sanofi-Aventis [S]Aspegicアスペジック - Euro m - - - - ? 108(-6.7) 101(+0) 100(+1) [aspirin lysin]解熱・鎮痛剤 [A]Arava - Euro m - - - - 255(8.3) 271(+10.7) 258[31.8] 192 107[80.1] [leflunomide]リウマチ ■抗リウマチ抗体医薬 ●Abbott Humira 3,379 $m 3,064(+49.9) 2,064 1,400 852 280 - - - - [adalimumab]リウマチ 米国 $m 1,651(+40.4) 1,176(+38.4) 849(+53.2) 555(+125.6) 246(-) 海外 $m 1,413(+62.9) 868(+57.6) 551(+85.4) 297(-) 34(-) ●Wyeth Enbrel 米国外 2,255 $000 2,044,628(+36.3) 1,083,661(+38.4) 1,083,661(+59.4) 679,980 298,880(+88.2) 158,805(+69.2) 93,851(+149.33) 37,641(362.59) 8,137 etanercept*米加以外のみ,2002全$856m(+24)
Psoriatic arthritis (2002.1 FDA承認, EU 2001後半申請)/[米特許]2012迄●Genentech, Inc Enbrel提携先向 - $m - - 31 11 [Etanercept]関節リウマチ ●Amgen Enbrel 3,562 $m 3,230(+12) 2,879(+12) 2.573(+35) 1900(+46) 1300 362.1 [全期換算802] etanercept/リウマチ性関節炎 米国内 $m 3,052(+12) 2,736(+11) 2,470(+35) 1827(+46) 1253.7 346.2 国外 $m 178(+24) 143(+39) 103(+41) 73(+59) 46.3 15.9 Kineret - - - - 68.0 109.8 12.0 --- --- --- --- 01.11発売(anakinra)/リウマチ性関節炎 抗リウマチ剤;IL-1レセプター拮抗薬 米国内 - - - - 39.4 100.0 国外 - - - - 28.6 9.8 ●Schering-Plough Corporation Remicade 1,817 $m 1,648(+33) 1,240(+32) 942(+26) 746(+38) 540(+60) 337 166[N/M] 57[N/M] 8 [infliximab];米国外のみ ●Johnson & Johnson Remicade infliximab/リウマチ、クローン病(Centocor) US $m 2,534(+7.6) 2,355(+14) 2,065(+14) 1816(+23) 1481(+27) 1170(+70) 687 Intl $m 793(+20.5) 658(+40) 470(+43) 329(+33) 248(+97) 127(274) 34 WW 3,669 $m 3,327(+10.4) 3,013(+19) 2,535(+18) 2145(+24) 1729(+33) 1297(+80) 721 ●BMS Orencia $m 231(+160) 89(-) [Abatacept]リウマチ;米国発売2006.2 米国 $m 216(+145) 88(-) 国外 $m 15(-) 1 - FDA承認2005.12、米国発売2006.2。 自社で創製開発。
Abatacept, a biological product, is a fusion protein with novel immunosuppressive activity targeted initially at adult patients with moderate to severe rheumatoid arthritis, who have had an inadequate response to certain currently available treatments.【2007】 In August 2007, the FDA accepted, for filing and review, the supplemental Biologics License Application for ORENCIA for the treatment of pediatric patients with juvenile idiopathic arthritis. ORENCIA was approved by the European Commission in May 2007, and has received approval and/or reimbursement in several European markets, including the UK, Germany, Austria, Sweden, the Netherlands and Denmark. In April 2007, the FDA approved an update to the ORENCIA product labeling regarding the progression of structural joint damage ? an important measure in the treatment of rheumatoid arthritis (RA). The indication was strengthened from “slowing” to “inhibiting” the progression of structural damage in adult patients with moderately to severely active RA who have had an inadequate response to one or more disease-modifying anti-rheumatic drugs, such as methotrexate or tumor necrosis factor antagonists.
Sales of ORENCIA, a fusion protein indicated for adult patients with moderate to severe RA who have had an inadequate response to one or more currently available treatments, such as methotrexate or anti-tumor necrosis factor therapy, increased 160%, including a 1% favorable foreign exchange impact, to $231 million in 2007 from $89 million in 2006, primarily due to demand. Substantially all sales of ORENCIA are currently in the U.S., where it was launched in February 2006. ORENCIA was launched in Europe in May 2007.
【2007 特許】
米国物質特許はに2016失効。 欧州では概ね2012に失効。欧州先発権は2017迄。 2006.1 Repligen Corporation and the Regents of the University of Michigantが提訴。 2006.8 Zymogenetics Inc.が提訴。
(百万円) 09/3予 2008/3 2007/3 2006/3 2005/3 2004/3 2003/3 2002/3 2001/3 2000/3 備考 ●エーザイ ●科研製薬 アルツ 27,800(+8.1) 25,727(+8.0) 23,817(+5.2) 22,631(+4.0) 21,700(+0.4) 21,600
旧18,115(+1.3)17,881 18,727 19,297 21,600 [hyaluronate Na]関節機能改善剤 アドフィ－ド 9,200(+2.1) 9,009(-1.5)
旧9,148(-9.9)10,153(+0.3) 10,100(-2.9) 10,400 9,175(-3.2) 9,483 8,344 8,684 8,600 [フルルビプロフェン]経皮吸収型鎮痛消炎貼付剤 ヤクバン - - - 1,598 1,080 ? ? [フルルビプロフェン]経皮吸収型鎮痛消炎プラスター ブルフェン - - - - - - ? ? 1,100 1,100 [ibuprofen]抗炎症・鎮痛・解熱剤 ●参天製薬 リマチル 4,633(-2.8) 4,767(-3.0) 4,912(-2.4) 5,033(+3.1) 4,881 4,836(+1.8) 4,751(+1.4) 4,685(7.0) 4,380 4,209 [発売1987.9]ブシラミン錠;抗リウマチ アザルフィジンEN錠 4,254(+3.2) 4,121(+6.0) 3,889(+4.6) 3,717(+10.1) 3,376 3,132(+8.8) 2,880(+10.5) 2,605(10.9) 2,349 2,095 [発売1995.12]サラゾスルファピリジン腸溶錠;慢性関節リウマチ ●第一三共株式会社 ロキソニン[S] 39,000(+16.0) 33,600(+8.7) 30,900(+8.0) 29,000(+1.4) 28,600 27,400 28,400 29,800 28,300(-0.7) 28,500 [loxoprofen]抗炎症剤;自社品 モービック[D] 11,000(+7.3) 10,200(-4.0) 10,700(+0.7) 10,600(+24.7) 8,500 4,300 3,900 3,100 800(-) - [メロキシカム]01.2 ミルタックス[D] - - 予5,500(-8.3) 6,000(+1.7) 5,900 5,800 5,200 5,700 6,000(-4.8) 6,300 [] ●ゼリア新薬工業株式会社 ペオン錠 1,172(-1.2) 1,187(-18.7) 1,460(-13.0) 1,678(-4.5) 1,757(-3.5) 1,820(-10.2) 2,027(-11.5) 2,291(-0.1) 2,292(-1.7) [ザルトプロフェン]非ス消炎剤 ●富山化学工業株式会社 フルカム - - - - ? ? ? 528(-35.4) 817(-10.9) 917 [ampiroxicam]鎮痛消炎剤 (百万円) 09/2予 2008/2 2007/2 2006/2 2005/2 2004/2 2003/2 2002/2 200 1/2 2000/2 備考 ●久光製薬株式会社 モーラス 12,500(-3.7) 12,977(-3.8) 13,490 14,064(+0.6) 13,979 13,963 14,933 16,607(+7.4%) ketoprofen含有経皮吸収型消炎鎮痛剤；パップ剤 モーラステープ 71,500(+9.5) 65,281(+16.2) 56,190 50,968(+22.7) 41,534 32,895(+15.7) 28,438 27,252(+16.4) [ketoprofen] うちレギュラー 41,000 40,046(+6.5) 37,609 37,137(+12.6) 32,984 28,028 27,013 27,252(+16.4) [] うちＬ 30,500(+20.9) 25,235(+35.8) 18,580 13,830(+61.8) 8,549 4,867 1,425 - ２倍サイズパッチ剤；発売=2002年10月 インサイドパップ 850(-26.6) 1,158(-12.6) 1,325 1,510 [インドメタシンパップ剤]発売=1989.12[SS]→2005.4 久光 ナボール群 2,000(-3.5) 2,073(+2.3) 2,026 1,375 [ジクロフェナクナトリウム]ゲル、パップ、テープ、カプセル；[SS]→2005.4 久光 OTC 久光製薬●外用鎮痛消炎剤 サロンパス 7,200(+4.3) 6,902(+1.5) 6,801 6,277(+1.6) 6,180 6,052(-8) 6,545 6,759(-8.7) [] サロンシップ 4,200(+0.3) 4,189(+1.8) 4,115 3,887(+2.9) 3,777 3,926 4,876 4,269(+5.5) [] エアーサロンパス 1,800(+2.2) 1,762(+6.2) 1,659 1,637(+1.0) 1,621 1,534 1,662 1,715(-9.3) [] フェイタス 4,500(+11.3) 4,042(+8.9) 3,712 2,094(+38.9) 1,507 712(-) - - [フェルビナクテープ剤]/発売2003.8 (億円) 09/3予 2008/3 2007/3 2006/3 2005/3 2004/3 2003/3 2002/3 2001/3 2000/3 [発売][成分] ●アステラス製薬株式会社 セレコックス 63(+67.7) 37(-) - - 発売2007.6[celecoxib]COX-2阻害剤；消炎鎮痛 ●大正製薬 ロルカム錠 41 43(+0.2) 43(-5.5) 45 45(+0.4) 45(+7.1) 42(+23.5) 34(586.9) 5(-) - [01.2][ロルノキシカム]オキシカム系NSAIDS ヒカミロンディスポ - - - - ? ? ? 8(-15.3) 10(-9.1) 11 [ヒアルロン酸ナトリウム]関節リウマチ メタルカプターゼ - - - - ? ? ? 7(-4.7) 8(+0) 8 [ペニシラミン]関節リウマチ、ウイルソン病、鉛・水銀・銅中毒 アルボ - - - - ? ? ? 6(-38.8) 9(-10.0) 10 [オキサプロジン]抗炎症 ●大日本住友製薬株式会社 [S]インテバン - - - - - 50.38(-8.9) 55.27(-9.5) 61.07(-6.8) 65.51(-3.7) 68.05 [indomethacin]鎮痛消炎剤 ●武田薬品工業株式会社 リウマトレツクス 77(+11.6) 69(+2.1) 67(+6.6) 63 52 41 30 20 - [99.8](methotrexate) エンブレル 188(+65.3) 114(+125.4) 50 - - [05.3]エタネルセプト;関節リウマチ治療薬 セルタッチ 123(-2.9) 127(-7.3) 137(+1.3) 136 132 128 130 119(+7.2) 111 [93.9][フェルビナク]経皮吸収型鎮痛消炎剤 ●田辺三菱製薬 レミケード[T] 357 286(+39.6) 205(+60.2) 128(+68.7) 75(+143.1) 31(+220.1) 9 - - - [infliximab]リウマチ/クローン病薬;発売=02.5; モーバー[M] - - - - ?? ?? ?? ?? *21 - [アクタリット]抗リウマチ剤<-日研01.4 ●日本ケミファ株式会社 ソレトン錠 37.50 39.57(-3.4) 40.97(-14.7) 48.03 48.00 53.06(-1.9) 56.6 59 59.1(+1.6) [ザルトプロフェン]消炎鎮痛剤 ●日本新薬株式会社 ハイペン 61.00 63.24(+17.5) 53.83(+7.1) 50.27(+3.8) 48.44 46.66(+2.1) 45.71(-2.2) 47(-0.2) [エトドラク]ＣＯＸⅡ選択性抗炎症剤 レフトーゼ類 18.00 20.07(-6.9) 21.56(-6.3) 23.02(-6.2) 24.55 25.25(-9.2) 27.80(-9.2) 30(-4.0) [lysozyme Cl] オークル 6.50 7.50(-18.1) 9.16(-14.6) 10.72(-13.1) 12.33 13.60(-8.8) 14.92(-1.8) 15(-3.4) [actarit]抗リウマチ剤 (億円) 08/12予 2007/12 2006/12 2005/12 2004/12 2003/12 2003/3 2002/3 2001/3 2000/3 備考 ●中外製薬 スベニール 109 110(+20.9) 91(+12.3) 81(+17.4) 69 54(-) 60(+3.4) 58(123.1) 26(-) [発売00.8][hyaluronate]関節機能改善剤 アクテムラ 48 5(+25.0) 4(+300.0) - [トシリズマブ]キャッスルマン病;発売2005.6;関節リウマチ承認2008.4.16 うち国内 27 5(+25.0) 4(+300.0) - - (億円) 2008予 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999 備考 ●日本ベーリンガーインゲルハイム モービック - 2004.7以降第一三共株式会社より販売 48 38 26(-) - - [meloxicam]選択的COX-2阻害剤([01]60億円第一製薬含む)発売01.2 from aiレポート2004 他 【開発中の新薬】 ●「治験」ホームページ[厚生労働省] - 開発中の新薬[＜情報提供：日本製薬工業協会＞] /2008.6.16 会社別開発中新薬一覧。 検索機能なし。６８社から情報提供
(億円) 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999 発売 備考 ロキソニン[第一三共] 336 309 290 286 274 284 298 283 285 86.7 [ロキソプロフェン] ボルタレン[ノバルティス] 220(-4) 230
(外用35%)180 190 180 205 220 74.2 [ジクロフェナクNa] モービック[第一三共] 102 107 106 85 43 39 31 - - 01.2 [メロキシカム] モービック[日本BI] - 2004.7以降第一三共株式会社より販売 47 38 20 - - 01.2 [メロキシカム] ハイペン[日本新薬] 63 54 50 48 47 46 46 45 42 94.9 [エトドラク] オステラック[ワイス] 30 30 30 30 25 94.9 [エトドラク] ソレトン[日本ケミファ] 40 41 48 48 53 54 59 59 59 93.9 [ザルトプロフェン] ペオン[ゼリア新薬] 12 12 15 17 18 18 20 23 23 93.9 [ザルトプロフェン] ロルカム[大正製薬] 43 43 45 45 45 42 34 5 - 01.2 [ロルノキシカム] インフリー[エーザイ] 15 15 20 25 30 91.5 [インドメタシンファルネシル] ジソペイン[田辺三菱] 10 15 20 25 28 94.11 [モフェゾラク] フルカム[ファイザー] 10 10 15 25 25 94.1 [アンピロキシカム] フルカム[富山化学] 5 5 5 8 9 94.1 [アンピロキシカム] ニフラン[田辺三菱] 10 10 10 10 15 81.12 [プラノプロフェン] 小計 787 [] [] [] 【解説資料】 ●メルクマニュアル第17版日本語版 変形性関節症 【疫学資料】 【データ】 ●[WHO]Essential Medicines and Pharmaceutical Policies[EDR] - http://www.who.int/medicines/en/ ★Selection of essential medicines 16th WHO Model List of Essential Medicines[Mar 2009;pdf,43p]
治験薬記号(一般名)
および剤型予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名開発段階 その他 国内 海外 (地域) ■NSAIDS YM177(セレコキシブ) 経口[アステラス製薬] 【適応拡大】腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、腱・腱鞘炎 申請中 ファイザー YM177(セレコキシブ) 経口[アステラス製薬] 【適応拡大】急性疼痛 第Ⅲ相 ファイザー YM974(バルデコキシブ） 経口[アステラス製薬] 関節リウマチ､変形性関節症、腰痛症等 第Ⅱ相 ファイザー YM978(パレコキシブ）注射[アステラス製薬] 急性疼痛 第Ⅱ相 ファイザー ブロムフェナク 点眼液[千寿製薬] 非ステロイド抗炎症剤（NSAID） 第Ⅲ相（中国） 日本では自社発売
米国はISTA社に導出し発売 欧州はCroma社に導出「ロキソニン(R)テープ５０ｍｇ・１００ｍｇ」LX-P[第一三共] 消炎鎮痛剤 承認2008.3.7 － ・自社開発、自社品
・ロキソプロフェンナトリウム（経口剤）の剤形追加「ロキソニンパップ１００ｍｇ」(ロキソプロフェン含有貼付剤)；LX-A [S][第一三共] [剤型追加]消炎鎮痛 発売2006.5.23
承認2006.1.23
申請2003/06リードケミカルと国内で共同開発 「モーラステープ」KPT-220（ケトプロフェン）テープ[久光製薬] （適応追加）関節リウマチ 申請中 自社開発、自社品、腰痛症適応；[既]モーラステープ;2007年度申請予定 「モーラステープ」HKT-500（ケトプロフェン）テープ[久光製薬] 関節痛・腰背痛・筋肉痛
(エシカルでは初のNSAID貼付剤)承認1995.8.1 第Ⅲ相（米国）
承認（欧州）自社開発、自社品 ５カ国；[既]モーラステープ; SC-58635/YM177(セレコキシブ)[ファイザー] 【適応追加】腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、腱･腱鞘炎 申請中 SC-58635/YM177(セレコキシブ)[ファイザー] 【適応追加】術後・外傷後および抜歯後疼痛 第Ⅱ/Ⅲ相 SC-65872/YM974(バルデコキシブ)[ファイザー] 関節リウマチ、変形性関節症，腰痛症等 第Ⅱ/Ⅲ相 ●表削除[発売] 「セレコックス錠」YM177(セレコキシブ) 経口[アステラス製薬] 関節リウマチ､変形性関節症 発売2007.6.12
承認2007.1.26ファイザー 「セレコックス錠」SC-58635/YM177(セレコキシブ)[ファイザー] 関節リウマチ、変形性関節症、等 発売2007.6.12
承認2007.1.26承認取得者：アステラス製薬株式会社 「ナボールパップ」318PW（ジクロフェナック）パップ剤[久光製薬] (剤型追加）関節痛・腰背痛・筋肉痛
(１日１回のパップ剤[70cm2,140cm2]ナボールシリーズの剤型追加)発売2006.8 自社開発、自社品 ●表削除[開発中止] YM177(セレコキシブ) 経口[アステラス製薬] 術後・外傷後および抜歯後疼痛 第Ⅲ相 ファイザー S-3536[塩野義製薬] 変形性関節症
(MMP-2, 8, 13選択的マトリックス メタロプロテアーゼ阻害薬（経口）。)英国第Ⅰ相 自社;2004.9期開発中止/中止するが今後も引き続き後継品の開発を進める 「ペオン」ZC-102 ( ザルトプロフェン ) 錠剤[ゼリア新薬工業] 【効能追加】急性上気道炎
(シクロオキシゲナーゼ阻害)申請中 ①共同開発 ②導入品(日本ケミファ) ③２カ国 ⑤慢性関節リウマチ，変形性関節症，腰痛症，肩関節周囲炎，頸肩腕症候群，手術後，外傷後並びに抜歯後の消炎・鎮痛;2008.3Q4除外 CS-706(R-109339) [S][第一三共] 消炎鎮痛、COX-2 第Ⅱ相（欧米)
[2008Q2;導出済み；中止]SFPP 貼付剤 [M][田辺三菱製薬] 変形性関節症。NSAID(Ｓ－フルルビプロフェン）の貼付剤。 第Ⅱ相開発離脱 共同開発
トクホン；2006.3期開発離脱CN-100（ザルトプロフェン） 錠剤[日本ケミファ] 【効能追加】急性上気道炎 申請 自社、ゼリア新薬と共同開発 [a] --- 年齢または体重制限あり。 [c] --- 小児使用のために専門医と診断・モニター設備や訓練プログラム要 [c] --- 小児用の使用制限あり Table 1: Medicines with age or weight restrictions ibuprofen >3 months (except IV form for patent ductus arteriosus) Second WHO Model List of Essential Medicines for Children[Mar 2009;pdf,36p]
2. ANALGESICS, ANTIPYRETICS, NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY MEDICINES (NSAIMs), MEDICINES USED TO TREAT GOUT AND DISEASE MODIFYING AGENTS IN RHEUMATOID DISORDERS (DMARDs) 2.1 Non-opioids and non-steroidal anti-inflammatory medicines (NSAIMs) acetylsalicylic acid Suppository: 50 mg to 150 mg.
Tablet: 100 mg to 500 mg.ibuprofen [a] Tablet: 200 mg; 400 mg.
[a] >3 monthsparacetamol* Oral liquid: 125 mg/5 ml.
Suppository: 100 mg.
Tablet: 100 mg to 500 mg.
* Not recommended for anti‐inflammatory use due to lack of proven benefit to that effect.Complementary List [c] acetylsalicylic acid* Suppository: 50 mg to 150 mg.Tablet: 100 mg to 500 mg.
* For use for rheumatic fever, juvenile arthritis, Kawasaki disease.2.2 Opioid analgesics codeine Tablet: 15 mg (phosphate) [c]; 30 mg (phosphate). morphine Injection: 10 mg (morphine hydrochloride or morphine sulfate) in 1‐ml ampoule.
Oral liquid: 10 mg (morphine hydrochloride or morphine sulfate)/5 ml.
Tablet: 10 mg (morphine sulfate).
Tablet (prolonged release): 10 mg; 30 mg; 60 mg (morphine sulfate).[a] --- 年齢または体重制限あり。 [R] --- 必須薬に指定したがも更に有効性・安全性のデータが必要。 Table 1: Medicines with age or weight restrictions ibuprofen >3 months (except IV form for patent ductus arteriosus) ●[WHO]Clinical management of human infection with new influenza A (H1N1) virus: initial guidance[21 May 2009; pdf,6p] Table 1: Summary of clinical management of the new influenza A (H1N1) virus infection [NSAIDS,antipyretics] Paracetamol or acetaminophen given orally or by suppository. Avoid administration of salicylates (aspirin and aspirin containing products) in children and young adults (< 18 years old) due to risk of Reye's syndrome ●第３回 小児薬物療法検討会議 資料[2006.12.12] - [議事録] - 資料４－３ 小児薬物療法検討会議 報告書：アセトアミノフェン[pdf,29p] [○事務局] 本日はアセトアミノフェンの関係で、日本外来小児科学会から慶應義塾大学の関口先生 にお越しいただいております。 [○中村委員] 次にアセトアミノフェンでございますが、これは本日、作成者の関口先生より、もう 最終の案をご報告いただき議論をいただくことになります。効能・効果が小児領域にお ける解熱鎮痛、用法・用量としてアセトアミノフェンとして１回、１０～１５ｍｇ／ｋ ｇを使用する。使用間隔は４～６時間以上とし、１日総量として６０ｍｇ／ｋｇを限度 とするというものでございます。医療上の必要性は本邦で小児に対する解熱鎮痛薬とし て第一選択薬として用いられているが、現在承認されている用法・用量では期待される 効果を得るには不十分であるということでございます。米英独仏すべてで承認されてお りまして、ワーキンググループでの判断でございますが、承認事項の一部変更承認申請 に必要なエビデンスが十分存在すると考えられ、その方向で本日議論いただくというこ とです。国内での使用実態は文献等から十分存在する、あるいは先生方にきょうご議論 いただくことで十分に評価できるということで、さらに国内使用実態調査を行う必要は ないと考えております。 [○関口参考人] 日本外来小児科学会を代表してまいりました関口です。前回、第２回の検討会議でも 報告をいたしました。その議論とワーキンググループの先生方からのご指摘、厚生労働 省の方々からのご指摘などをあわせて書きかえましたのが本日の報告書で、資料４－３ というのがございますので、ごらんください。前回も同様の内容を報告している部分に 関しましては割愛しながら、変えたところをかいつまんでご説明を申し上げます。 まず１ページの医療上の必要性に関しまして、ここはかなり前よりも書きかえており ますが、発熱や痛み自体が子供にとっては大変なストレスであるし、それをケアする家 族にとっても負担である。ただ、発熱は生体にとっては防御反応だから、むやみに下げ なくてよいのだという意見もあるわけですけれども、一方では呼吸循環器系への負担を 増すという、生体にとって不利益な影響もありますし、何より発熱や痛みというのがそ れ自体苦痛であって、子供にとっては不快感をもたらしたり、子供が不機嫌になったり、 食欲がなくなったりするということなので、必要に応じて熱を下げるあるいは痛みを和 らげるということは、一時的な効果であっても子供やそのケアをする家族にとっては有 用なものであるということで、解熱鎮痛薬というのは必要性があると考えられています。 そしてなぜアセトアミノフェンなのかというお話を次のパラグラフで解説しているわ けですけれども、小児における解熱薬として欧米で認められているのは、アセトアミノ フェンとイブプロフェンの２剤だけであります。いろいろな解熱薬の筆頭として挙がっ ているわけです。一方では強い解熱鎮痛効果を持つということで、ほかの薬剤として非 ステロイド系抗炎症薬のジクロフェナク、インドメタシン、メフェナム酸なども過去に は用いられたわけですけれども、これらは欧米では小児に対して認可されていない。国 内でもインフルエンザ脳炎や脳症との関連から、これらの薬剤の使用は慎重にすべきで あるという日本小児科学会からの見解が出されております。このように国内では小児の 発熱に対しての第一選択薬はアセトアミノフェンなのであります。そしてアセトアミノ フェンには、熱を下げる作用のほかにも鎮痛作用がありまして、実際には小児に頭痛、 咽頭痛、術後の痛みなどに対してアセトアミノフェンが使用されてきております。海外 の文献では、低出生体重児、新生児、乳児の鎮痛薬としても、アセトアミノフェンが使 われているということが書かれております。 ２ページにまいりますけれども、このようにアセトアミノフェンは広く小児の発熱や 痛みに対して用いられていて、有効かつ安全な解熱鎮痛薬であるということは、小児科 医にとっては自明なのでありますけれども、我が国でこの薬剤を使おうとするときに、 いくつかの問題点があるというのを４つ示してあります。１つは多くの剤型があるので すけれども、小児に対する効能・効果が明示されているのは３つの剤型で、ドライシロ ップ、シロップ、坐剤だけであります。しかもその内容が小児科領域の解熱に限られて いるという問題があります。 第２点はその用法・用量なのですが、ドライシロップ、シロップの経口投与の場合に は原則１日２回、座剤の場合には通常１日１回と記載されております。１回の投与で効 果が持続する時間は４～６時間と言われておりますので、１日１回ないしは２回の投与 で十分な薬理学的効果が得られない可能性があるということです。 第３点は添付文書の使用上の注意のところに、小児等に対する安全性は確立していな いという記載がある。あるいは末や細粒、錠については、小児に対する用法・用量は明 示されていないという部分でありまして、これらはエビデンス等を踏まえた適切な記載 が可能であろうと考えております。 それから第４点は添付文書に記載されている小児用量が、経口投与の場合と座剤とで 異なっていて、座剤の用量が少ないという点があります。今挙げた４点について、既存 のエビデンスや医療現場での使用実態を踏まえて、より適切な記載が可能であろうと考 えています。もともとは解熱についてのみ学会からは要望を出しましたけれども、実際 の現場では痛みに対する鎮痛薬としても用いられておりますし、海外の添付文書や成書 において、発熱や軽度から中等度の痛みの緩和を対象とした効能・効果が明記されてい るということから、それを裏付けるエビデンスや使用実態の調査をして、そのエビデン ス、使用実態が十分存在すると判断いたしまして、報告書にまとめました。 ３ページ目をごらんください。今回提示する予定用法・用量の範囲に、アセトアミノ フェンの予定効能・効果は、解熱及び鎮痛といたしました。予定用法・用量は通常、乳 児、幼児及び小児にアセトアミノフェンとして、体重１kgあたり１回１０～１５ｍｇを 使用する。使用間隔は４～６時間以上とし、１日総量として６０ｍｇ／ｋｇを限度とす る。ただし成人の用量を超えないというものを提案いたします。 そして参考情報に関しましては、この用法・用量が小児に使用される可能性のあるす べての剤型に反映されることが望ましいということが１点。第２点目は、低出生体重児、 新生児及び３カ月未満の乳児に対する使用経験がなく、安全性が確立していないという 現行の記載ぶりなのですが、国内の文献や教科書では確かに使用されているような記載 が見当たらないのですが、海外の文献あるいは教科書においては、鎮痛を目的とした使 用方法が明記されております。 一方では３カ月未満の乳児の発熱に対して、熱を下げる目的でアセトアミノフェンを 投与するということは、その原因である可能性のある重症の感染症を見落とす可能性が あるので慎むべきとされておりますが、こういう事情を勘案しまして、使用上の注意の 記載ぶりをちょっと書きかえていただいて、頭に「国内では」という言葉を付けて「国 内では低出生体重児、新生児及び３カ月未満の乳児に対する使用経験がなく、安全性は 確立していない」と書きかえていただくのがどうかなと思っております。第３点目は、 アセトアミノフェン過量投与による肝障害に関してなのですが、すでに肝障害に関する 記載はあるわけですけれども、それに対する治療がアセチルシステインを投与すること によって可能であるということがわかっておりますので、過量投与の際に使用する薬剤 についての情報提供という意味で、アセトアミノフェン過量投与時の解毒（肝障害の軽 減）等には、アセチルシステインが有効であるというような内容をつけ加えてはどうか と考えております。 前回の会議でもご報告いたしましたが、欧米での承認状況につきましては、米国、英 国では承認はされているのですが、添付文書情報を手に入れるのが困難でありました。 ドイツとフランスにつきましては、４～５ページに示したような内容でございます。そ の他の文献情報につきまして、海外の文献、国内の文献ということで、まとめたものが ５ページ以降にありますけれども、文献データベースを用いてアセトアミノフェンに関 する文献を調べますと、クリニカルトライアルだけで７３０件ございます。それを全部 リビューするのは到底大変な作業でしたので、まずコクランレビューであるとか、メタ・ アナリシスの対象となった文献を中心にレビューいたしたものが、文献として並んでお ります。 ６ページの最初のところに、後に示すコクランレビューで対象となった文献１２編の うち、文献を入手できた１１編だけを最初解説したのですが、その後、この報告書を書 きました後に残りの１点も手に入りまして、ブリューワーという方たちがやった１４歳 以下の小児２２３例に対して、プラセボとインドメタシン、アセトアミノフェンをそれ ぞれ投与して、解熱効果を比較したという文献があります。インドメタシンは１ｍｇ／ ｋｇ、アセトアミノフェンは体重１ポンド当たり３ｍｇですので、体重１ｋｇ当たりお よそ７ｍｇ程度だと思いますけれども、それを投与して、その結果としてはインドメタ シンほどの解熱効果はないけれども、プラセボに対しては有意な解熱効果が認められて いるという内容です。 安全性については眠気がアセトアミノフェンで１で、インドメタシンで２で、プラセ ボでは０というようなことが書かれております。その他の論文に関しましても、それぞ れアセトアミノフェンが有効であることは、十分示されているというふうに考えており ます。 解熱以外に８ページの一番上には、小児の片頭痛に対してアセトアミノフェンやイブ プロフェンを使って、その有効性を証明した試験であるとか、咽頭痛に対するアセトア ミノフェンの効果を検証した試験、それから新生児の疼痛に対して有効性を検証した試 験。あと術後の疼痛ですね。９ページの真ん中に口蓋形成術後の疼痛に関して、アセト アミノフェンを投与したものなどを書いてあります。中には鎮痛に対して有効でないと いうものもありますけれども、投与の仕方であるとか効果を評価する時期などが、それ ぞれ文献によって様々ですので、痛みを全く軽減していないというわけではないと思っ ております。それからアセトアミノフェンの用法や用量に関する文献も、文献の１９番 から後にいくつか並べております。これに関しては後で総合評価というところでお示し します。 １２ページ以降が国内に関する文献でございます。これもそのうち幾つかを抜き書き しておりますけれども、それぞれ発熱と鎮痛を目的に使ったものをお示ししました。そ の他、１４ページからはメタ・アナリシスとＰｅｅｒ－ｒｅｖｉｅｗｅｄ ｊｏｕｒｎ ａｌの総説ですけれども、メタ・アナリシスに関してこの間も述べましたけれども、１ ４ページに挙げられた発熱に対する安全性と有効性に関するコクランレビューにおいて は、アセトアミノフェンの解熱効果がプラセボや物理学的な方法と比較して解熱効果が 高いかどうか、熱性痙攣のリスクを減少させるかどうかの、十分なエビデンスはないと いう評価をされてはおります。 ただ、個々の論文を見てみますと、アセトアミノフェンの解熱効果というのは、はっ きり差が出ているのであります。これはメタ分析するリビューアーが書いていることで ありますけれども、それぞれの比較試験のデータが少ない、あるいは評価する項目がそ れぞれの文献によって違う。研究デザインもそれぞれ違っていて評価指標も様々である ということが、その結果に影響しているということであって、アセトアミノフェンが有 効でないということを言っているのではないというようなことが書かれておりました。 それから術後の疼痛に関するアセトアミノフェンの有効性と安全性に関するものは、 小児のものはないのですが、成人を対象とするコクランレビューでは、アセトアミノフ ェンの有効性が証明されたものがあります。急性咽頭痛におけるアセトアミノフェンの 治療効果も、メタ・アナリシスがありました。解熱鎮痛効果でアセトアミノフェンとイ ブプロフェンの効果を比較したメタ・アナリシスもありますけれども、最近ではいわゆ る非ステロイド系抗炎症薬の効果を評価するために、アセトアミノフェンをその比較対 照薬剤として用いているような文献が多々ありまして、アセトアミノフェンの解熱効果 はすでに確立されたものと認識されているようであります。 １７ページ以降は教科書的な記載をそれぞれ書いて、抜き書きしてあります。これに 関しては前回とほぼ変えておりませんので、解説は割愛させていただきますけれども、 ２５ページまで少し飛ばさせていただいて、国内での使用実態に付いて少し述べさせて いただきます。 文献や我が国の教科書の記載から、国内ではどういう状況であるかということは、１ つは発熱に対するアセトアミノフェンの使用状況は海外と大きく異なるものではなく、 今回提案している用法・用量にほぼ一致している。ただし座剤の用量は添付文書上では、 おおむね５～１０ｍｇ／ｋｇに相当し、一方で内服薬のドライシロップ、シロップの添 付文書の量は１０～１５ｍｇ／ｋｇということで、添付文書上では座剤は経口投与に比 べて、低用量に設定されているということがあります。これは海外ではむしろその逆で、 経直腸投与の場合、経口投与の場合と同じ、あるいは高用量を用いることが多いという ところが、少し食い違いがございました。 第２点目は小児の一般的な疼痛、頭痛、片頭痛、抜歯後の痛み、手術後の痛みなどに 関して、アセトアミノフェンは海外とほぼ同様の使用状況である。 ３点目は未熟児、新生児に対する鎮痛目的の使用は、国内ではまだ一般的ではないよ うである。国内の新生児学の教科書などいくつか見ましたけれども、アセトアミノフェ ンに関する記載はありませんでした。 ４点目は副作用に関しまして、海外では問題とされていない低体温のことが記載され ておりましたが、国内の文献ではいずれも特別な処置をせずに自然に回復しており、重 篤なものではありませんでした。そのほか国内文献で報告されている副作用などは、す べて既知のものであって、特に日本人に特有あるいは日本人に表われやすいような副作 用はないと判断いたします。 ２６ページの５．有効性の総合評価に移りますが、小児の発熱に対するアセトアミノ フェンの有効性に関しては、多くの臨床試験がなされていて、有効性・安全性は証明さ れていると判断できますが、メタ・アナリシスをするときはに、試験によって研究デザ インが違っていて、有効性の評価基準が異なるということがその分析を困難なものにし ていて、アセトアミノフェンの効果が少しネガティブに評価されているような部分もあ るかと思っております。 解熱薬を使用する目的が、体温の変動で評価されることが多いのですが、実際は患者 さんの不快な症状の軽減というのが主な目的です。ところが臨床試験において、そうい う質的な評価をされることが少ないという現状がございます。あとは最近の臨床研究に おいては、ほかの薬剤の解熱効果を検証するために、対象薬剤として用いられていると いうこともありますので、アセトアミノフェンの解熱効果はすでに確立したものと考え られています。 鎮痛に対する有効性に関しては、必ずしも小児に対する臨床試験が多いとは言えない のですが、おおむね軽度から中等度に対する痛みに対しては、アセトアミノフェンは有 効であろうということは言えるだろうと思っております。それからアセトアミノフェン の有効性に関する臨床試験における用量に関しては、おおむね１回１０～１５ｍｇ／ｋ ｇの１回あるいは反復投与であることが多いということなので、今回提示した用法・用 量の範囲内で、適切な解熱鎮痛効果が得られるだろうと判断しています。 それから６．安全性の総合評価に関してですけれども、安全性に関しては今回の文献 の検索などで、特に小児において重篤だと考えられるようなデータはありませんでした。 ただ、過量投与によって危惧すべき肝障害のことがありますので、併用薬剤や肝障害を 起こしやすい病態については、十分に注意喚起しなければなりませんし、過量投与した 際の肝障害の軽減などにおいて、アセチルシステインの有効性に関して記載した方がよ いだろうと考えております。 ２８ページの７．用法・用量の妥当性に関しまして少し解説いたします。今回、用法 ・用量でお示ししました１回１０～１５ｍｇ／ｋｇという用法・用量は、フランスとド イツの添付文書情報とおおむね一致しておりますし、海外の教科書とも一致するもので す。フランスとドイツでは１日の最大の用量というのが６０ｍｇ／ｋｇ。ただしドイツ では坐剤において５０ｍｇ／ｋｇというふうになっております。ただ、海外の教科書や 論文においては、その１日最大用量を超える記載もあるのですが、必ずしもその数値が 一定しているとは言えません。一方で、小児では最大投与量をわずかに上回る量を数時 間から数日かけて投与されて、アセトアミノフェン中毒を起こしたというような報告も ありますし、国内での使用経験や使用実態を勘案して、安全性の観点から１日最大用量 ６０ｍｇ／ｋｇというのでよいのではないかと考えています。 坐剤の用量に関しては、その吸収が不安定で遅延するということから、１回量をさら に高用量にした方がいいだろう、あるいは投与間隔を延長すべきであるというような海 外の文献があります。ただ、その記載がガイドラインあるいは文献、教科書によって一 定ではありません。ドイツでは坐剤の１日最大用量を５０ｍｇ／ｋｇというふうに設定 されているのですが、そのほかの海外の文献、教科書は、１回用量は経口と同じまたは それよりも多く、１日最大用量は経口とほぼ同量とされたものが多いので、ドイツのよ うに坐剤の１日最大用量を抑えた方がよいというものはほかにありませんでした。した がって、今のところ、添付文書上で経口薬と坐剤で用量を変えた方がよいとするような 十分なエビデンスはないということと、フランスやドイツの添付文書情報との整合性を 考えまして、座剤の用量はほかの剤型と同量でよかろうというふうに判断しています。 未熟児、新生児に関することは、今回調べた限りにおいては、国内においては使用経 験はないということで、今のところ、その用法・用量、投与間隔などは、海外の文献や 教科書、ガイドラインでも異なっておりまして、一定の結論ではありませんので、今回 は未熟児、新生児、３カ月未満の乳児に関しては、あえて特別な用法・用量を書いてお りません。 以上のような状況で、今回報告書をまとめさせていただきました。少し長くなりまし たが、解説を終わりにいたしたいと思います。 [○秦座長] 大変詳細な報告をどうもありがとうございました。今の報告について、何かご意見は ございますでしょうか。 [○五十嵐委員] いくつか教えていただきたいと思います。まず３ページ目の予定用法・用量で、今、 先生のお話でいくつか疑問点が消えたのですけれども、それでも少し気になるところは、 「乳児、幼児、小児にアセトアミノフェンとして、１日総量６０ｍｇ／ｋｇを限度とす る」ということになっています。本当に乳児と小児は上限を同じ量でいいのかどうか。 それが１つです。それから成人の用量を超えないというこの成人の用量というのが、日 本では１５００ｍｇ／ｋｇになっておおりますけれども、フランスなどは４０００ｍｇ ／ｋｇですね。これについても、できれば数字を表して出した方が親切なのではないか と感じました。 それから直腸に投与するのと経口的に投与するのと、エビデンスがないので分けてい ないということですけれども、本当にそれでいいのかどうか２点目として私はちょっと 気になります。 それから細かいことですけれども、２２ページの真ん中の「小児薬用量」の出版社は、 医学書院ではなく診断と治療社ですので、これは直していただきたい。以上です。 [○関口参考人] 失礼いたしました。乳児、幼児、小児に、１日最大用量を変えた方がよいかというこ とに関してなのですが、一般に変えた方がいいのは未熟児と新生児に関しては、最大用 量をより制限した方がいいという記載は各教科書や論文であるのですが、乳児以上に関 しては、最大用量はほぼ同じに設定しています。ただ、その設定の仕方が６０という文 献もあれば、１００と書いてある文献もあるというのが実際のところです。 それから成人の用量は確かに先生のおっしゃるように、欧米は１日４ｇ、３ｇという のが限度になっております。日本は１．５ｇなのですが、このアセトアミノフェンの成 人用量の上限は、今、成人領域で見直しが進んでいるということを聞いております。で すので、そちらが解決されれば、成人用量まで使っていいということで、ここではあえ て設定をしておりません。 それから経口と坐剤で用量を変えなくてよいだろうというのは、今回、調べたものの 範囲内で教科書的な記載を中心に判断すると、ほぼ同量で設定してある教科書から、さ らにそれを多くした方がいいという意見もあるというような書き方になっております。 ですから基本的には「経口、経直腸で同様の設定があって、ただし最近の研究では、坐 剤の場合あるいは経直腸投与の場合には、１回量を多くしたり、投与間隔を長くした方 がよいというような論文がありますので、そういうところが教科書の中にも記載がある けれども、いまだ一定の結論が出ていないというのが海外の教科書の書きぶりです。以 上です。 【臨床ガイドライン】 ●慢性頭痛の診療ガイドライン(2005) 日本頭痛学会 医学書院2006 - （Minds にて公開） [II片頭痛2．急性期治療]II－2-8 アセトアミノフェンは片頭痛治療に有効か 推 奨【グレードB】 アセトアミノフェン単剤投与は安全性が高く安価であり，外来通院を必要としない軽度 ～中等度の片頭痛発作には効果がみられることから，市販薬としては推奨される． しかし医療機関を受診した患者ではNSAIDsに比し効果が少なく，ドンペリドンの併用 投与が望ましい ●科学的根拠(Evidence Based Medicine;EBM)に基づいた腰痛診療のガイドラインの策定に関する研究 [厚生科学研究班編,2001] Diagnosis and Treatment of Low Back Pain: A Joint Clinical Practice Guideline from the American College of Physicians and the American Pain Society (guideline) Full text | PDF Ann Intern Med. 2007 Medications for Acute and Chronic Low Back Pain: A Review of the Evidence for an American Pain Society/American College of Physicians Clinical Practice Guideline (evidence review) Full text | PDF Ann Intern Med. 2007 Practice parameter: evaluation of children and adolescents with recurrent headaches : report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology Society. American Academy of Neurology Child Neurology Society. 2002 Aug 27 (reviewed 2005 Oct). 9 pages. NGC:003147 ●[EFNS]NEUROPHYSIOLOGICAL TESTS AND NEUROIMAGING PROCEDURES IN NON-ACUTE HEADACHE: GUIDELINES AND RECOMMENDATIONS(2004) G. Sandrini et al.; EJoN, Volume 11, 2004 European Federation of Neurological Societies. 8 pages. ●Acetaminophen Clinical Guidelines and Studies ●CMA Infobase -Clinical Practice Guidelines -カナダ Cnadian Medical Association ★Cancer-related pain management: A report of evidence-based recommendations to guide practice[2008-Mar-17;11p] [Pain Intensity] ・ Mild pain may be managed with a non-opioid alone. ・ Mild.moderate pain may be managed with any opioid but is usually managed with an opioid.non-opioid combination such as codeine or oxycodone, combined with a non-opioid such as acetaminophen. ・ Moderate.severe pain is usually managed with a strong opioid agonist that can be titrated upward as needed with non-opioid adjuvants ★Prevention and management of pain and stress in the neonate: an update[2007;11p]
2. ANALGESICS, ANTIPYRETICS, NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY MEDICINES (NSAIMs), MEDICINES USED TO TREAT GOUT AND DISEASE MODIFYING AGENTS IN RHEUMATOID DISORDERS (DMARDs) 2.1 Non-opioids and non-steroidal anti-inflammatory medicines (NSAIMs) ibuprofen [a][R] Tablet: 200 mg; 400 mg.
[a] >3 months.
[R] Use in children, focusing on comparative analgesic and antipyretic efficacy and safety.paracetamol* Oral liquid: 125 mg/5 ml.
Suppository: 100 mg.
Tablet: 100 mg to 500 mg.
* Not recommended for anti‐inflammatory use due to lack of proven benefit to that effectComplementary List acetylsalicylic acid* Suppository: 50 mg to 150 mg.
Tablet: 100 mg to 500 mg.
* For use for rheumatic fever, juvenile arthritis, Kawasaki disease.2.2 Opioid analgesics codeine Tablet: 15 mg (phosphate). morphine Injection: 10 mg (morphine hydrochloride or morphine sulfate) in 1‐ml ampoule.
Oral liquid: 10 mg (morphine hydrochloride or morphine sulfate)/5 ml.
Tablet: 10 mg (morphine sulfate).
Tablet (prolonged release): 10 mg; 30 mg; 60 mg (morphine sulfate).
by American Academy of Pediatrics/Canadian Paediatric Society
[REDUCING PAIN FROM SURGERY]
1. Any health care facility providing surgery for newborns should have an established protocol for pain management. This requires a coordinated, multidimensional strategy and should be a priority in perioperative management.
2. Sufficient anesthesia should be provided to prevent intraoperative pain and stress responses to decrease postoperative analgesic requirements.
3. Pain should be routinely assessed using a scale designed for postoperative or prolonged pain in newborns.
4. Opioids should be the basis for postoperative analgesia after major surgery in the absence of regional anesthesia.
5. Postoperative analgesia should be utilized as long as pain assessment scales document that it is required.
6. Acetaminophen can be used after surgery as an adjunct to regional anesthetics or opioids, but there are inadequate data on pharmacokinetics at gestational ages under 28 weeks to permit calculation of appropriate dosages.
★Acute chest pain - evaluation and triage[2008-Nov;8p] 【ニュース・トピックス】 ピロキシカム製剤及びアンピロキシカム製剤の効能又は効果の一部を削除[2008.4.3] 薬食審査発第0403001号/薬食安発第0403003号 ピロキシカムカプセル剤及びアンピロキシカムカプセル剤から「外傷後、手術後及び抜歯 後の鎮痛、消炎」を、 ピロキシカム坐剤から「外傷後、手術後の鎮痛、消炎」をそれぞれ削除とすること。 ～関連記事 薬事日報2008.2.27 薬事食品衛生審議会の医薬品第一部会2008.2.22で了承。 アスポリンは人種の壁を超えた変形性関節症の原因遺伝子と判明[理研2007.6.6] - 関連記事2005.1.10 ・アスポリンは、日本人以外でも変形性関節症の発症に影響を与える ・欧米人とアジア人では、与える影響の大きさに違いがある ・アジア人では、変形性関節症にかかり易い遺伝子多型をもつと、膝関節の発症リスクが約2倍に 変形性関節症の新たな原因遺伝子「GDF5」を発見[理研2007.3.26] ・軟骨の特異的な成長因子「GDF5」遺伝子内の多型が変形性関節症と強く相関 ・日本人および中国人に共通する疾患遺伝子であることを確認 ・変形性関節症を発症しやすい遺伝子多型では、変形性関節症のリスクが1.8倍に 新たな変形性関節症モデルマウスを開発[理研2007.8.30] - 理研は、ヒト変形性関節症の原因遺伝子Gdf5（growth differentiation factor 5） の変異によって、重度の変形性関節症症状を早期に示す疾患モデルマウスを開発した。 ・世界で初めて変形性関節症のモデルになるGdf5変異マウスを開発 ・Gdf5変異マウスは、ほぼ100%の確率で早期に重度の変形性関節症を発症 ・理研バイオリソースセンターはヒト変形性関節症治療研究のモデル動物を提供 【リソース・オンライン雑誌】 【主要サイト】
●解説
■変形性関節症 Osteoarthritis
●概要
変性関節疾患；骨関節症；肥厚性変形性関節症）変形した硝子軟骨を有し，関節軟骨の損失と骨の肥厚により特徴づけられ，骨棘を形成する関節症。
最もよくみられる関節障害である変形性関節症（OA）は20～30歳代に無症候的に始まり，70歳までにはきわめて多くみられるようになる。40歳までにほとんど全ての人が荷重関節に何らかの病理学的変化を有するが，症状がある例は比較的に少ない。男性と女性は等しく病気に侵されるが，発症は男性で早い。
変形性関節症は古代の動物，すなわち，魚類，両生類，爬虫類（恐竜），鳥類，マンモス，そしてアナグマにも起こった。変形性関節症がほとんど全ての脊椎動物に起こるということは，骨格へと進化するのに伴って変形性関節症が現れてきたことを示している。変形性関節症は，水に支えられているクジラ，イルカ，およびネズミイルカなどにみられるが，逆さまにぶら下がる動物，すなわち，コウモリやナマケモノにはみられない。このことは変形性関節症が通常の意味の病気というより，むしろ古代生物の修復および骨改変のメカニズムであることを示唆する。
●分類
変形性関節症は，1次性（特発性）または原因が既知の2次性として分類される。1次性全身性変形性関節症は，遠位と近位の指節間関節（ヘバーデン結節およびブシャール結節を作り出す），第1手根中手関節，頸椎や腰椎の椎間板，第1中足趾節関節，股関節，膝関節に起こる。1次性変形性関節症の亜分類にはびらん性および炎症性の変形性関節症と，急速に破壊性となる肩の変形性関節症，およびそれほど多くはないが高齢者の股関節および膝関節の変形性関節症が含まれる。びまん性特発性骨格骨化過剰症は大規模な変形性関節症様の脊椎の骨棘を含む症候群であるが，関節軟骨の損失は全くないか，またはほとんどない。若者では，膝蓋骨軟骨の軽度の変形性関節症である膝蓋骨軟化症も起こることがある。2次性の変形性関節症は，軟骨細胞の微環境を変化させる条件が原因となるようである。これらには先天性関節異常；遺伝的欠陥；感染性，代謝性，内分泌性，および神経障害性疾患；硝子軟骨の正常な構造と機能を変化させる疾患（例，慢性関節リウマチ，痛風，軟骨石灰化症）；および硝子軟骨または周囲の組織に対する（骨折を含む）外傷（例，鋳造作業，採炭作業，およびバスの運転のような職業に関連する関節または関節群の長期的な使い過ぎ）などがある。
●疫学
●症状
通常は1つまたは少数の関節に徐々に発症する。痛みは最も初期の症状で，通常は運動により増悪し，休息により軽減する。朝のこわばりは不活動性の結果として起こるが，続くのは15～30分未満で運動で改善する。変形性関節症が進行するにつれて，関節の動きは減少し，圧痛や軋音，または不快感が現れ，屈曲拘縮が起こることもある。軟骨，骨，靭帯，腱，関節包，および滑膜の増殖反応は関節滲出液の量の変化とともに進行し，最終的に変形性関節症の関節腫脹の特徴を示す。急性および重篤な滑膜炎は予想されないが，変形性関節症の開始機構である他の疾患（例，痛風，偽痛風）を合併する患者ではそれらが起こることもある。頸椎および腰椎の変形性関節症はミエロパシー（脊髄症）または神経根症を引き起こすことがある。しかし，ミエロパシーの臨床症状は通常は軽度である。椎間板レベルでの前縦靭帯の顕著な肥厚や増殖は，前部脊髄を侵害する横稜を形成する。黄色靭帯の肥大や過形成は，後神経束をしばしば圧迫する。前方および後方の神経根，神経節，および脊髄神経は，椎間孔内の25％を占めるに過ぎず，衝撃が和らげられるスペースに十分に保護されるので，神経根障害はそれほど頻繁には起こらない。
椎骨動脈の機能損傷，脊髄の梗塞，および骨棘による食道圧迫が起こることがある。症状や徴候はまた，靭帯構造，関節包，筋肉，腱，椎間板，および骨膜の，全て痛みに敏感な部位に現れる。軟骨下骨髄内における静脈圧の増加もまた痛みの原因となる。
股関節の変形性関節症は，徐々に増強する硬直と可動域の損失によって特徴づけられる。痛みは鼠径部か，または膝に感じる。膝関節の変形性関節症では軟骨が失われるので（症例の70％で内側の軟骨が損失），靭帯は緩むようになり，関節の安定性は低下し，靭帯および腱に局所的な痛みが生じる。触診での圧痛および受動運動での痛みは比較的後期の徴候である。筋けいれんと拘縮は痛みを増加させる。骨棘や遊離体（骨化断片が関節腔に浮遊する）による機械的なブロックが起こり，ロッキングやキャッチングの原因となる。変形と亜脱臼は軟骨体積の減少，軟骨下骨の崩壊，骨棘，筋萎縮，および偽嚢胞の結果である。
●病態生理
正常の関節は摩擦係数がきわめて低いので，一般的な過使用や外傷では摩滅しない。硝子軟骨は無血管，無神経，および無リンパである。95％が水と細胞外軟骨基質であり，5％が軟骨細胞である。軟骨細胞は体の細胞としては（中枢神経系細胞や筋肉細胞と同様に）細胞周期が最も長い。軟骨の健常性と機能は体重負荷の加圧と開放および使用に左右される。すなわち，加圧により液体が軟骨から関節の間隙，毛細管，および細静脈に注入され，一方，開放されると軟骨は再膨張し，過水和し，必要な栄養分を吸収する。変形性関節症の異常生理学的経過は進行性である。微環境における変化がきっかけとなり，軟骨細胞は細胞分裂をして（軟骨の主な構造要素である）プロテオグリカンおよびII型コラーゲンの合成が亢進する。軟骨下骨における骨芽細胞による骨形成は増加し，おそらく軟骨細胞と骨芽細胞の間のサイトカインによる細胞間伝達に刺激される。軟骨下領域での骨形成の増加によって物理特性が変わり；骨のコンプライアンスが低下するに従って骨は硬くなり，微小骨折が起こり，続いて仮骨形成が起こり，さらに硬くなり，ますます微小骨折が起こる。周辺の滑膜細胞の異形成は関節周囲の骨棘形成を招く（または，正確には骨軟骨棘であり，線維軟骨で覆われ，時には骨棘内に硝子軟骨の島を伴う骨および結合組織混合物から構成される）。これら骨棘の形成の程度は，関節により様々でその根底にある原因に応じて異なる。最終的に軟骨下骨の下の骨髄に骨嚢胞（偽嚢胞）を形成する。骨嚢胞は，線維芽細胞性や骨芽細胞性反応を伴って，滑液が硝子軟骨の裂溝を通って骨髄内へ排出される結果として形成される。
肉眼的病理所見は，硝子軟骨の表面の粗雑化，陥凹形成，および不規則性を示し，病巣の著しい潰瘍が進行し，その後はびまん性の領域は軟骨を完全に失い，象牙質化した骨表面のみを残す。症状が現れるまでに滑膜の増殖および軽度の滑膜炎はほとんど常に存在する。
●診断
診断は通常，直接的に行うが，他のよくあるリウマチ疾患を考慮するべきである（例，慢性関節リウマチ，血清陰性の脊椎関節症，偽痛風）。通常の関節以外に起こる変形性関節症は2次性であることが示唆されるので，その病因をさらに考慮する必要がある（例，骨や関節を侵す，内分泌性，代謝性，腫瘍性，および生体力学的障害）。診断は通常，症状および徴候，または無症候性の患者ではX線所見に基づいて行う。赤沈値は正常かまたは中等度に上昇している。血液検査は関節炎の確認できる原因（例，痛風，慢性関節リウマチ）を除外するのに役立つことがある。滑液の分析により，しばしば変形性関節症の特徴である透明で強粘性の滑液が示される。一般的にはX線により，関節隙の狭小化（膝関節の早期の変形性関節症では圧倒的に片側のみ），軟骨下骨の骨密度が増加し，関節辺縁部に骨棘の形成，軟骨下骨髄に偽嚢胞の形成が明らかとなる。
●検査
●治療
変形性関節症の病態生理学的変化は通常は進行性であるが，時に予測なしに進行が停止したり，逆行したりする。治療には機能障害を防止することに焦点を合わせたリハビリテーションを含み，障害が生じる前に管理を始め，障害の程度や期間を減ずる。基本的な治療をする際に考慮するべきことは，組織変化の段階と大きさ，症状のある関節の数，痛みの周期，痛みの原因（生体力学的異常または炎症），および患者の生活様式である。治療にはまた，（生理学的および生体力学的）問題の性質，予後（通常は良性），協力の必要性，および最適な運動などに関する患者への教育も含まれる。日常生活動作についても注意を向けるべきである。股関節または膝関節の変形性関節症の患者には，立ち上がることが困難である軟らかく深い椅子やリクライニングチェアは避けるように指示するべきである。膝の下に枕を常用することは拘縮を助長するので避けるべきである。患者は背もたれの垂直な硬い椅子に前かがみにならないように座り，ベッドボードのある硬いベッドで寝るようにし，快適に座れるようにデザインされたカーシートを使用し，姿勢訓練を行い，支えのしっかりした靴か，または運動靴を使用し，仕事や身体活動を継続するべきである。運動（関節可動域訓練，等尺性筋運動，等張性筋運動，等速訓練，姿勢訓練，強化運動）は，健常な軟骨や関節可動域を維持し，ストレス吸収性の腱や筋肉を発達させる。毎日の筋伸展運動は最も重要である。比較的短期間の固定化も，変形性関節症の臨床経過を加速および増悪することがある。十分に計画された運動訓練を治療に取り入れると，股関節や膝関節の変形性関節症の進行を阻止したり，時には逆行させたりすることがある。安静時間（軟骨を再水和するために日中4～6時間毎に）を運動とバランスよく取り入れなければならない。
広く使用されているNSAIDが長期的に変形性関節症に有効であるかは証明されていない。アセトアミノフェンの1日4回1gまでの投与は鎮痛薬として有効であり，一般的にはNSAIDよりも安全である。治療抵抗性の痛みまたは炎症の徴候の重篤な患者には，アスピリンかまたはその他のNSAIDを使用すると症状が改善されることもある。COX-2阻害薬は，胃腸に対する副作用が少なく，炎症をコントロールし，痛みを軽減する。筋弛緩薬（通常は低用量）はときに，変形性関節症の関節を支えるために負担のかかった筋肉に生じる痛みに一時的な効果を与えることがある。経口コルチコステロイド療法は通常は指示されない。コルチコステロイドの関節内注入療法は滲出液または炎症徴候がみられるときに有効であり；これらの薬物は通常，間欠的にのみ必要であり，一般的にはできるだけ数少なく使用するべきである。薬物療法は最適な管理の面からいえば重要ではなく，おそらく全プログラムの15％を占めるにすぎない。ヒアルロン酸は滑液の正常な生理的成分であり，膝関節の変形性関節症の管理には有効であることが証明されている。市販製剤のHyalganおよびARTZの注射は，臨床的，X線診断学的，および検査値的な判断基準により変形性関節症をかなり改善させる結果を得ている。
椎弓切除術，骨切り術，人工関節全置換術は，保存療法が有効ではなかった場合に実施を考慮するべきである。脊椎，膝関節，または第1手根中手骨関節症には，様々な支持装具が苦痛を緩和するが，特定の目的を有する運動プログラムを行うべきである。その他の補助的手段は経皮的電気刺激および局所摩擦（例，カプサイシンと併用）である。軟骨を保護する可能性のある実験的治療または軟骨細胞の移植が検討されている。
●薬物治療
●予後
●参考資料
●メルクマニュアル第17版日本語版 変形性関節症
●データ
■市販中の非ステロイド性消炎・鎮痛剤
●医療用医薬品添付文書
●[代表的なNSAIDS /2008.6.17][販売中止になっている成分] トルフェナム酸 フルフェナム酸 塩酸チアラミド [参考]医薬品情報ポータルサイトiDEee[消炎鎮痛薬]
製品 組成 適応症 用法用量 備考 ■酸性NSAIDs ●インドール酢酸、アリール酢酸系 妊婦には用いることができない場合が多い。また消化管潰瘍以外に肝炎や黄疸が生じることもある。インドメタシンは胎児において動脈管閉鎖を促進させるという効果もある。この作用があるから妊婦には危険と言われている（経皮製剤は妊婦にも使える）。 インテバンSP25,37.5[製造販売元／大日本住友製薬株式会社]Inteban
発売1974年2月[25mg]1976年2月[37.5mg]1カプセル中徐放性インドメタシン 25mg,37.5mg １）下記疾患の消炎・鎮痛・解熱 ：慢性関節リウマチ、変形性脊椎症、変形性関節症、腰痛症、痛風発作、肩胛関節周囲炎、急性中耳炎、症候性神経痛、膀胱炎、前立腺炎、歯痛、顎関節症、歯槽骨膜炎、多形滲出性紅斑、結節性紅斑、掌蹠膿疱症
通常成人には、インドメタシンとして1回25mgを1日2回経口投与する。 症状により、1回37.5mgを1日2回経口投与する。
２）手術後及び外傷後の炎症及び腫脹の緩解
通常成人には、インドメタシンとして1回25mgを1日2回経口投与する。症状により、1回37.5mgを1日2回経口投与する。
３）下記疾患の解熱・鎮痛 ：急性上気道炎（急性気管支炎を伴う急性上気道炎を含む）
通常、成人にはインドメタシンとして、1回25mgを頓用する。なお、年齢、症状により適宜増減する。ただし、原則として1日2回までとし、1日最大75mgを限度とする。また、空腹時の投与は避けさせることが望ましい。インテバンクリーム[製造販売元／大日本住友製薬株式会社]
発売1984年8月1g中インドメタシン10mg 下記疾患並びに症状の鎮痛・消炎 ：変形性関節症、肩関節周囲炎、腱・腱鞘炎、腱周囲炎、上腕骨上顆炎（テニス肘等）、筋肉痛、外傷後の腫脹・疼痛 症状により、適量を1日数回患部に塗擦する。 インテバン外用液[製造販売元／大日本住友製薬株式会社]
発売1984年6月1mL中インドメタシン10mg インテバン軟膏[製造販売元／大日本住友製薬株式会社]
発売1g中インドメタシン10mg インテバン坐剤25,50[製造販売元／大日本住友製薬株式会社]
発売1978年4月[25]1968年9月[50]1個中インドメタシン 25mg,50mg １）下記の疾患の消炎、鎮痛 ：慢性関節リウマチ、変形性関節症 ２）手術後の炎症及び腫脹の緩解 インドメタシンとして、通常成人1回25mg～50mgを1日1～2回直腸内に投与する。 インフリーカプセル100mg／インフリーＳカプセル200mg[製造販売元／エーザイ株式会社]Infree
発売1991年５月[100mg]1994年12月[200mg]１カプセル中インドメタシン ファルネシル100mg(白色の硬カプセル剤)；１カプセル中インドメタシン ファルネシル200mg(淡橙色の軟カプセル剤) 下記疾患並びに症状の消炎・鎮痛：慢性関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群 通常、成人にはインドメタシン ファルネシルとして１回200mgを朝夕１日２回食後経口投与する。 GE薬なし ランツジールコーワ錠[製造販売元／興和株式会社 販売元／興和創薬株式会社]RANTUDIL KOWA
発売1992年7月1錠中 アセメタシン 30mg 1. 下記疾患並びに症状の消炎・鎮痛：肩関節周囲炎、腰痛症、頸肩腕症候群、変形性関節症、慢性関節リウマチ
通常、成人にはアセメタシンとして1回30mgを1日3～4回（1日量として90～120mg）経口投与する。1日最高用量は180mgとする。
2. 手術後及び外傷後の消炎・鎮痛
通常、成人にはアセメタシンとして1回30mgを1日3～4回（1日量として90～120mg）経口投与する。1日最高用量は180mgとする。
3. 下記疾患の解熱・鎮痛：急性上気道炎（急性気管支炎を伴う急性上気道炎を含む）
通常、成人にはアセメタシンとして、1回量30mgを頓用する。ただし、原則として1日2回までとし、1日最大90mgを限度とする。GE薬あり ミリダシン錠90mg[製造販売元／大鵬薬品工業株式会社]Miridacin
発売1994年6月1錠中 マレイン酸プログルメタシン90mg 下記疾患の消炎、鎮痛：慢性関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、頸肩腕症候群、肩関節周囲炎 通常、成人1回90mgを1日3回食直後に経口投与する。 GE薬なし クリノリル錠50,100[製造販売元／日医工株式会社]Clinoril
発売1982年2月１錠中スリンダク 50mg,100mg 下記疾患並びに症状の消炎・鎮痛 ：慢性関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、腱・腱鞘炎 通常成人1日量300mgを1日2回 (朝夕) に分けて、食直後に経口投与する。 承継2008.4
GE薬ありクリノリル錠50,100[発売元／杏林製薬株式会社 製造販売元／日医工株式会社]
発売1982年2月●フェニル酢酸、アリール酢酸系 ボルタレンＳＲカプセル[製造販売／同仁医薬化工株式会社 販売 ／ノバルティスファーマ株式会社]Voltaren SR
発売1990年12月1カプセル中 ジクロフェナクナトリウム(日局) 37.5mg (速溶性顆粒と徐放性顆粒を3：7の割合で混合) 下記の疾患並びに症状の消炎・鎮痛 ：慢性関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群 通常、成人にはジクロフェナクナトリウムとして1回37.5mgを1日2回食後に経口投与する。 GE薬あり ボルタレンサポ12.5mg,25mg,50mg[製造販売／ノバルティスファーマ株式会社]Voltaren SUPPO
発売1982年２月一個中ジクロフェナクナトリウム（日局）12.5mg,25mg,50mg ○下記の疾患並びに症状の鎮痛・消炎：a)慢性関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症 B)後陣痛 ○手術後の鎮痛・消炎 ○他の解熱剤では効果が期待できないか、あるいは、他の解熱剤の投与が不可能な場合の急性上気道炎（急性気管支炎を伴う急性上気道炎を含む）の緊急解熱 [成人]ジクロフェナクナトリウムとして通常１回25～50mgを１日１～２回、直腸内に挿入する
[小児]ジクロフェナクナトリウムとして１回の投与に体重１kgあたり0.5～1.0mgを１日１～２回、直腸内に挿入する。ボルタレンゲル[製造販売／同仁医薬化工株式会社 販売 ／ノバルティスファーマ株式会社]Voltaren Gel
発売2000年4月1g中 ジクロフェナクナトリウム(日局) 10mg 下記疾患並びに症状の鎮痛・消炎 ：変形性関節症、肩関節周囲炎、腱・腱鞘炎、腱周囲炎、上腕骨上顆炎 (テニス肘等)、筋肉痛 (筋・筋膜性腰痛症等)、外傷後の腫脹・疼痛 症状により、適量を1日数回患部に塗擦する。 ボルタレンローション１％[製造販売／同仁医薬化工株式会社 販売 ／ノバルティスファーマ株式会社]
発売2006年8月1g中 ジクロフェナクナトリウム (日局) 10mg ボルタレンテープ／ボルタレンテープＬ[製造販売／同仁医薬化工株式会社 販売 ／ノバルティスファーマ株式会社]Voltaren Tape
発売2004年8月[テープ]2006年9月[テープＬ][テープ]1枚 7cm×10cm (膏体1.5g／70cm2) 中にジクロフェナクナトリウム(日局) 15mgを含有する。
[テープＬ]1枚10cm×14cm (膏体3.0g／140cm2) 中にジクロフェナクナトリウム (日局) 30mgを含有する。1日1回患部に貼付する。 ボルタレン錠[製造販売／ノバルティスファーマ株式会社]Voltaren
発売1974年２月１錠中ジクロフェナクナトリウム(日局)25mg 1. 下記の疾患並びに症状の鎮痛・消炎：a)関節リウマチ、変形性関節症 b)変形性脊椎症、腰痛症、腱鞘炎、頸肩腕症候群、神経痛 c)後陣痛、骨盤内炎症、月経困難症 d)膀胱炎 e)前眼部炎症 f)歯痛
2. 手術後並びに抜歯後の鎮痛・消炎
3. 下記疾患の解熱・鎮痛：急性上気道炎（急性気管支炎を伴う急性上気道炎を含む）[1.、2.]通常、成人にはジクロフェナクナトリウムとして１日量75～100mgとし原則として３回に分け経口投与する。また、頓用する場合には25～50mgとする。 [3.]通常、成人にはジクロフェナクナトリウムとして１回量25～50mgを頓用する。なお、年齢、症状により適宜増減する。ただし、原則として１日２回までとし、１日最大100mgを限度とする。 ナパゲルンクリーム[製造販売元／ワイス株式会社 販売／武田薬品工業株式会社]NAPAGELN
発売1999年9月1g中フェルビナク 30mg 下記疾患並びに症状の鎮痛・消炎：変形性関節症、筋・筋膜性腰痛症、肩関節周囲炎、腱・腱鞘炎、腱周囲炎、上腕骨上顆炎（テニス肘等）、筋肉痛、外傷後の腫脹・疼痛 症状により、適量を1日数回患部に塗擦する。 GE薬あり ナパゲルン軟膏[製造販売元／ワイス株式会社 販売／武田薬品工業株式会社]NAPAGELN
発売1986年11月ナパゲルンローション[製造販売元／ワイス株式会社 販売／武田薬品工業株式会社]NAPAGELN
発売1990年6月1mL中フェルビナク 30mg フェナゾックスカプセル[販売元／興和創薬株式会社 製造販売元／明治製菓株式会社]FENAZOX
発売1986年3月1カプセル中：アンフェナクナトリウム 50mg １．下記の疾患並びに症状の消炎・鎮痛：慢性関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、顎関節症 ２．手術後、外傷後並びに抜歯後の消炎・鎮痛 通常成人は、アンフェナクナトリウムとして1日200mgを4回に分け毎食後及び就寝前に経口投与する。頓用する場合は1回50mgを経口投与する。 GE薬なし フェナゾックスカプセル[製造販売元／明治製菓株式会社]
発売1986年3月●アリール酢酸系（ナフタレン系） レリフェン錠400mg[製造販売元／株式会社三和化学研究所 提携／グラクソ・スミスクライン株式会社]RELIFEN
発売1990年10月1錠中「日局」ナブメトン400mg 下記疾患並びに症状の消炎・鎮痛慢性関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、頸肩腕症候群、肩関節周囲炎 通常、成人にはナブメトンとして800mgを1日1回食後に経口投与する。 GE薬なし ●アリール酢酸系（ピラノ酢酸系） オステラック錠100,200[製造販売元／ワイス株式会社 販売／武田薬品工業株式会社]Osteluc
発売1994年9月1錠中エトドラク 100mg,200mg ○下記の疾患並びに症状の消炎・鎮痛：慢性関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸腕症候群、腱鞘炎 ○手術後並びに外傷後の消炎・鎮痛 通常、成人にはエトドラクとして１日量400mgを朝・夕食後の2回に分けて経口投与する。 GE薬有り ハイペン錠100mg,200mg[製造販売元／日本新薬株式会社]Hypen
発売1994年9月●アリール酢酸系（イソキサゾール酢酸系） ジソペイン錠75[製造販売元／田辺三菱製薬株式会社]Disopain
発売1994年11月1錠中モフェゾラク 75mg １）下記疾患ならびに症状の消炎・鎮痛：腰痛症，頚腕症候群，肩関節周囲炎 ２）手術後，外傷後ならびに抜歯後の消炎・鎮痛 モフェゾラクとして，通常，成人1回75mgを1日3回食後に経口投与する．頓用の場合は1回75～150mgを経口投与する． ●フェナム酢酸誘導体 オパイリン錠125mg,250mg[発売／大正富山医薬品株式会社 製造販売／大正製薬株式会社]OPYRIN
発売1967年８月[125mg]1984年６月[250mg]１錠中 フルフェナム酸アルミニウム 125mg,250mg ○下記疾患の消炎、鎮痛、解熱：慢性関節リウマチ、変形性関節症、変形性脊椎症、腰痛症、肩胛関節周囲炎、関節炎、症候性神経痛 ○下記疾患の消炎、鎮痛：抜歯後、歯髄炎、歯根膜炎 ○下記炎症性疾患の消炎：膀胱炎、前立腺炎、帯状疱疹、湿疹・皮膚炎、紅斑症、各科領域の手術後ならびに外傷後の炎症性反応 ○下記疾患の解熱・鎮痛：急性上気道炎（急性気管支炎を伴う急性上気道炎を含む） 通常、成人にはフルフェナム酸アルミニウムとして１回125～250mgを１日３回経口投与する。また、頓用する場合には、１回フルフェナム酸アルミニウムとして、250mgとする。 GE薬あり ポンタールカプセル125mg,250mg,錠250mg[製造販売元／第一三共株式会社 提携／ファイザー株式会社]PONTAL
発売1966年7月[カプセル]1978年5月[錠]ポンタールカプセル：1カプセル中メフェナム酸（日局）125mg,250mg；ポンタール錠250mg：1錠中メフェナム酸（日局）250mg 1. 手術後及び外傷後の炎症及び腫脹の緩解
メフェナム酸として、通常、成人1回500mg、その後6時間毎に1回250mgを経口投与する。
2. 下記疾患の消炎、鎮痛、解熱：変形性関節症、腰痛症、症候性神経痛、頭痛（他剤が無効な場合）、副鼻腔炎、月経痛、分娩後疼痛、歯痛
メフェナム酸として、通常、成人1回500mg、その後6時間毎に1回250mgを経口投与する。
3. 下記疾患の解熱・鎮痛 ：急性上気道炎（急性気管支炎を伴う急性上気道炎を含む）
通常、成人にはメフェナム酸として、1回500mgを頓用する。ただし、原則1日2回までとし、1日最大1500mgを限度とすること。ポンタール散／ポンタール細粒[製造販売元／第一三共株式会社 提携／ファイザー株式会社]
発売1970年4月[散]1981年9月[細粒]散：1g中メフェナム酸（日局）500mg；細粒：1g中メフェナム酸（日局）985mg 1. 手術後及び外傷後の炎症及び腫脹の緩解
メフェナム酸として、通常、成人1回500mg、その後6時間毎に1回250mgを経口投与する。
2. 下記疾患の消炎、鎮痛、解熱：変形性関節症、腰痛症、症候性神経痛、頭痛（他剤が無効な場合）、副鼻腔炎、月経痛、分娩後疼痛、歯痛
メフェナム酸として、通常、成人1回500mg、その後6時間毎に1回250mgを経口投与する。
3. 下記疾患の解熱・鎮痛 ：急性上気道炎（急性気管支炎を伴う急性上気道炎を含む）
通常、成人にはメフェナム酸として、1回500mgを頓用する。ただし、原則1日2回までとし、1日最大1500mgを限度とすること。幼小児に投与する場合には、1回6.5mg/kgを標準用量として頓用する。ポンタールシロップ [製造販売元／第一三共株式会社 提携／ファイザー株式会社]
発売1978年6月1mL中メフェナム酸（日局）32.5mg 下記疾患の解熱・鎮痛：急性上気道炎（急性気管支炎を伴う急性上気道炎を含む） 通常小児1回0.2mL/kg（メフェナム酸として6.5mg/kg）を標準用量として頓用する。 ●プロピオン系 ブルフェン錠１００，２００／ブルフェン顆粒[製造販売元／科研製薬株式会社]BRUFEN
発売1978年4月[錠200mg]1971年11月[錠100mg,顆粒]1錠中日本薬局方イブプロフェン100mg,200mg；顆粒1g中日本薬局方イブプロフェン200mg 1. 下記疾患並びに症状の消炎・鎮痛：慢性関節リウマチ、関節痛及び関節炎、神経痛及び神経炎、背腰痛、頸腕症候群、子宮付属器炎、月経困難症、紅斑(結節性紅斑、多形滲出性紅斑、遠心性環状紅斑)
通常、成人は1日量600mgを3回に分けて経口投与する。
小児は、5～7歳1日量200～300mg、8～10歳1日量300～400mg、11～15歳1日量400～600mgを3回に分けて経口投与する。
2. 手術並びに外傷後の消炎・鎮痛
イブプロフェンとして、通常、成人は1日量600mgを3回に分けて経口投与する。
小児は、5～7歳1日量200～300mg、8～10歳1日量300～400mg、11～15歳1日量400～600mgを3回に分けて経口投与する。
3. 下記疾患の解熱・鎮痛：急性上気道炎(急性気管支炎を伴う急性上気道炎を含む)
通常、成人にはイブプロフェンとして、1回量200mgを頓用する。ただし、原則として1日2回までとし、1日最大600mgを限度とする。GE薬あり スタデルムクリーム[製造販売元／鳥居薬品株式会社]STADERM
発売1984年3月１g中イブプロフェンピコノール50mg(5%) 急性湿疹、接触皮膚炎、アトピー皮膚炎、慢性湿疹、酒さ様皮膚炎・口囲皮膚炎
本品の適量を１日数回患部に塗布する。
帯状疱疹
本品の適量を１日１～２回患部に貼布する。
尋常性ざ瘡
本品の適量を１日数回石鹸で洗顔後患部に塗布する。GE薬あり スタデルム軟膏[製造販売元／鳥居薬品株式会社]
発売1984年3月急性湿疹、接触皮膚炎、アトピー皮膚炎、慢性湿疹、酒さ様皮膚炎・口囲皮膚炎
本品の適量を１日数回患部に塗布する。
帯状疱疹
本品の適量を１日１～２回患部に貼布する。オルヂスSR150[製造販売元／アボットジャパン株式会社 提携／sanofiaventis]Orudis
発売1991年3月1カプセル中 ケトプロフェン 150mg 下記疾患並びに症状の鎮痛・消炎:慢性関節リウマチ，変形性関節症，腰痛症，頸肩腕症候群，肩関節周囲炎 通常，成人にはケトプロフェンとして150mgを1日1回食後経口投与 GE薬あり オルヂス坐剤50,75[製造販売元／アボットジャパン株式会社 提携／sanofiaventis]
発売1985年7月1個中ケトプロフェン 50mg,75mg 1. 下記の疾患並びに症状の鎮痛・消炎・解熱：慢性関節リウマチ，変形性関節症，腰痛症，頸肩腕症候群，症候性神経痛 2. 外傷並びに手術後の鎮痛・消炎 ケトプロフェンとして，通常，成人には1回50～75mgを1日1～2回直腸内に挿入 GE薬あり メナミンSRカプセル150[製造販売／サノフィ・アベンティス株式会社]Menamin
発売1991年３月１カプセル中日局ケトプロフェン 150mg 下記疾患並びに症状の鎮痛・消炎：慢性関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、頸肩腕症候群、肩関節周囲炎 通常、成人にはケトプロフェンとして150mgを１日１回食後経口投与 GE薬あり カピステン筋注50mg[製造販売元／キッセイ薬品工業株式会社]
発売1991年８月１アンプル2.5mL中日局ケトプロフェン 50mg １）下記の疾患ならびに状態における鎮痛・消炎：術後、外傷、各種癌、痛風発作、症候性神経痛 ２）緊急に解熱を必要とする場合 通常、成人にはケトプロフェンとして１回50mgを殿部筋肉内に注射し、その後必要に応じて１日１～２回反復注射する。 GE薬あり；メナミン筋注50mg中止 メナミン坐剤50,75[製造販売／サノフィ・アベンティス株式会社]
発売1985年７月１個中日局ケトプロフェン 50mg,75mg １）下記の疾患ならびに症状の鎮痛・消炎・解熱：慢性関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、頸肩腕症候群、症候性神経痛 ２）外傷ならびに手術後の鎮痛・消炎 ケトプロフェンとして、通常、成人には１回50～75mgを１日１～２回直腸内に挿入する。 GE薬あり メナミン軟膏３％[製造販売／サノフィ・アベンティス株式会社 製造販売元／東興薬品工業株式会社 提携／sanofiaventis]
発売1987年11月１g中日局ケトプロフェン 30mg 下記の疾患ならびに症状の鎮痛・消炎：変形性関節症、肩関節周囲炎、腱・腱鞘炎、腱周囲炎、上腕骨上顆炎（テニス肘等）、筋肉痛、外傷後の腫脹・疼痛 症状により適量を１日数回患部に塗擦する。 GE薬あり ソレトン錠８０[製造販売元／日本ケミファ株式会社]Soleton
発売1993年9月１錠中（日局）ザルトプロフェン80mg １）下記疾患並びに症状の消炎・鎮痛：慢性関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群 ２）手術後、外傷後並びに抜歯後の消炎・鎮痛 通常、成人に１回１錠（ザルトプロフェンとして80mg）、１日３回経口投与する。頓用の場合は、１回１～２錠（ザルトプロフェンとして80～160mg）を経口投与する。 GE薬あり ペオン錠80[製造販売元／ゼリア新薬工業株式会社]Peon
発売1993年9月スルガム錠100mg,200mg[製造販売／サノフィ・アベンティス株式会社]Surgam
発売1984年３月[100mg]1988年６月[200mg]１錠中チアプロフェン酸100mg,200mg 1. 下記疾患ならびに症状の消炎・鎮痛：慢性関節リウマチ、変形性関節症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、腰痛症
通常、成人１回200mg１日３回経口投与する。頓用の場合は１回200mg経口投与する。
2. 下記疾患の解熱・鎮痛：急性上気道炎（急性気管支炎を伴う急性上気道炎を含む）
通常、成人にはチアプロフェン酸として１回量200mgを頓用する。ただし、原則として１日２回までとし、１日最大600mgを限度とする。
3. 手術後及び外傷後の消炎・鎮痛
通常、成人１回200mg１日３回経口投与する。頓用の場合は１回200mg経口投与する。GE薬あり ナイキサンカプセル100mg,300mg[製造販売元／田辺三菱製薬株式会社]1987年12月
発売1978年3月[100mg]1987年12月[300mg]1カプセル中ナプロキセン 100mg,300mg ○下記疾患の消炎、鎮痛、解熱：関節リウマチ、変形性関節症、痛風発作、強直性脊椎炎、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、腱・腱鞘炎、月経困難症、帯状疱疹 ○外傷後並びに手術後の消炎、鎮痛 ○歯科・口腔外科領域における抜歯並びに小手術後の消炎、鎮痛 通常、成人にはナプロキセンとして1日量300～600mgを2～3回に分け経口投与する。痛風発作には初回400～600mgを経口投与する。頓用する場合及び外傷後並びに術後初回には300mgを経口投与する。 GE薬なし ニフラン錠[製造販売元／田辺三菱製薬株式会社]NIFLAN
発売1988年9月1錠中日局 プラノプロフェン75mg 1. 下記疾患ならびに症状の消炎・鎮痛：慢性関節リウマチ，変形性関節症，腰痛症，頸肩腕症候群，歯根膜炎，痛風発作
プラノプロフェンとして，通常，成人1回75mgを1日3回食後に経口投与する．頓用の場合には1回75mgを経口投与する．痛風発作にはプラノプロフェンとして，成人1回150mg～225mgを1日3回，その後翌日から，通常，成人1回75mgを1日3回食後に経口投与する．
2. 下記疾患の解熱・鎮痛：急性上気道炎（急性気管支炎を伴う急性上気道炎を含む）
通常，成人にはプラノプロフェンとして，1回75mgを頓用する．ただし，原則として1日2回までとし，1日最大225mgを限度とする．
3. 外傷後，小手術後ならびに抜歯後の消炎・鎮痛
プラノプロフェンとして，通常，成人1回75mgを1日3回食後に経口投与する．頓用の場合には1回75mgを経口投与する．GE薬あり ニフラン点眼液[製造販売元／千寿製薬株式会社 販売／武田薬品工業株式会社]NIFLAN
発売1988年10月1mL中プラノプロフェン1mg 外眼部及び前眼部の炎症性疾患の対症療法(眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、強膜炎、上強膜炎、前眼部ブドウ膜炎、術後炎症) 通常、1回1～2滴を1日4回点眼する。 GE薬あり ニフラン点眼液0.1%[製造販売元／千寿製薬株式会社 販売／武田薬品工業株式会社]NIFLAN
発売1988年10月1mL中プラノプロフェン1mg 外眼部及び前眼部の炎症性疾患の対症療法(眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、強膜炎、上強膜炎、前眼部ブドウ膜炎、術後炎症) 通常、1回1～2滴を1日4回点眼する。 GE薬あり ニフランシロップ[販売／田辺三菱製薬株式会社 製造販売元／同仁医薬化工株式会社]
発売1995年12月1mL中プラノプロフェン 15mg (1.5w/v％) 下記疾患の解熱： 急性上気道炎(急性気管支炎を伴う急性上気道炎を含む) 通常幼小児1回0.2mL／kg(プラノプロフェンとして3.0mg／kg)を標準用量として頓用する．ただし，原則として1日2回までとする． GE薬あり フロベン錠４０／フロベン顆粒８％[製造販売元／科研製薬株式会社]FROBEN
発売1979年4月[錠]1981年9月[顆粒]1錠中日本薬局方フルルビプロフェン40mg；顆粒0.5g中日本薬局方フルルビプロフェン40mg ○下記疾患並びに症状の鎮痛・消炎：慢性関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、歯髄炎、歯根膜炎 ○抜歯並びに歯科領域における小手術後の鎮痛・消炎 通常、成人1回1錠、1日3回 (3錠／日)または顆粒1回0.5g、1日3回 (1.5g／日)(フルルビプロフェンとして120mg／日) を食後経口投与する。 GE薬あり ロピオン静注50mg[製造販売元／科研製薬株式会社]ROPION
発売1992年7月1アンプル（5mL）中フルルビプロフェン アキセチル50mg 下記疾患並びに状態における鎮痛：術後、各種癌 通常、成人にはフルルビプロフェン アキセチルとして1回50mgをできるだけゆっくり静脈内注射する。 GE薬なし ミナルフェン錠100,200[製造販売元／ユーシービージャパン株式会社]MINALFEN
発売1988年7月[100mg]1988年5月[200mg]1錠中アルミノプロフェン100mg,200mg 1. 下記疾患並びに症状の消炎・鎮痛：慢性関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群
通常、成人にはアルミノプロフェンとして1日600mgを3回に分けて毎食後に経口投与する。
2. 手術後・外傷後並びに抜歯後の消炎・鎮痛
通常、成人にはアルミノプロフェンとして1日600mgを3回に分けて毎食後に経口投与する。
3. 下記疾患の解熱：急性上気道炎（急性気管支炎を伴う急性上気道炎を含む）
通常、成人にはアルミノプロフェンとして1回200mgを頓用する。ただし、原則として1日2回までとし、1日最大600mgを限度とする。GE薬なし ミナルフェン錠100,200[販売／マルホ株式会社 製造販売元／ユーシービージャパン株式会社]
発売1988年7月[100mg]1988年5月[200mg]ロキソニン錠／ロキソニン細粒[製造販売元／第一三共株式会社]LOXONIN
発売1986年7月1錠中ロキソプロフェンナトリウム水和物（日局）68.1mg（無水物として60mg）；細粒1g中ロキソプロフェンナトリウム水和物（日局）113.4mg（無水物として100mg） 1. 下記疾患並びに症状の消炎・鎮痛：関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、歯痛
通常、成人にロキソプロフェンナトリウム（無水物として）1回60mg、1日3回経口投与する。頓用の場合は、1回60～120mgを経口投与する。
2. 手術後、外傷後並びに抜歯後の鎮痛・消炎
通常、成人にロキソプロフェンナトリウム（無水物として）1回60mg、1日3回経口投与する。頓用の場合は、1回60～120mgを経口投与する。
3. 下記疾患の解熱・鎮痛：急性上気道炎（急性気管支炎を伴う急性上気道炎を含む）
通常、成人にロキソプロフェンナトリウム（無水物として）1回60mgを頓用する。ただし、原則として1日2回までとし、1日最大180mgを限度とする。GE薬あり ロキソニンパップ１００ｍｇ[製造販売元／リードケミカル株式会社 販売元／第一三共株式会社]
発売2006年5月1枚 (膏体質量10g) 中ロキソプロフェンナトリウム水和物 (日局)113.4mg(無水物として100mg) 下記疾患並びに症状の消炎・鎮痛： 変形性関節症、筋肉痛、外傷後の腫脹・疼痛 1日1回、患部に貼付する ロキソニンテープ50mg,100ｍｇ[製造販売元／リードケミカル株式会社 販売元／第一三共株式会社]
発売(薬価基準未収載)１枚（膏体質量1g,2ｇ）中ロキソプロフェンナトリウム水和物（日局）56.7ｍｇ,113.4ｍｇ（無水物として50mg,100ｍｇ） アルボ錠100mg,200mg[発売／大正富山医薬品株式会社 製造販売／大正製薬株式会社]Alvo
発売1985年12月１錠中 日局 オキサプロジン100mg,200mg ○下記疾患並びに症状の消炎・鎮痛：慢性関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、変形性脊椎症、頸肩腕症候群、肩関節周囲炎、痛風発作 ○外傷後及び手術後の消炎・鎮痛 通常、成人にはオキサプロジンとして１日量400mgを１～２回に分けて経口投与する。１日最高量は600mgとする。 GE薬あり ●オキシカム系 フェルデン、フルカム、ロルカム、モービックといった薬が知られている。フェルデン、フルカムは血中半減期が他のNSAIDに比べて非常に長いため一日一回投与で十分となる（大抵は一日三回投与）。フェルデンは胃腸症状が強いため坐薬で用いることが多く、そのプロドラックであるフルカムは内服で用いる。モービックはCOX-2を選択的に阻害する、物質名はメロキシカムである。 チルコチル錠10,20[製造販売元／中外製薬株式会社]TILCOTIL
発売1988年2月1錠中テノキシカム 10mg,20mg １．下記疾患並びに症状の消炎・鎮痛：慢性関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、頸肩腕症候群、肩関節周囲炎、２．術後及び外傷後の消炎・鎮痛 通常、成人にはテノキシカムとして1日1回10～20mgを食後に経口投与する。ただし、慢性関節リウマチには1日1回20mgを食後に経口投与する。なお、1日最高用量を20mgとする。 GE薬あり チルコチル錠10,20[製造販売元／中外製薬株式会社 発売元／杏林製薬株式会社]
発売1988年2月バキソカプセル10,20[発売／大正富山医薬品株式会社 製造販売／富山化学工業株式会社]BAXO
発売1982年8月1カプセル中日局ピロキシカム 10mg,20mg 下記疾患並びに症状の消炎、鎮痛 ：慢性関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群 通常、成人にはピロキシカムとして、20mgを1日1回食後に経口投与する。１日最大20mgまでの投与とすること。 GE薬あり バキソ坐剤20mg[発売／大正富山医薬品株式会社 製造販売／富山化学工業株式会社]BAXO
発売1988年12月1個中日局ピロキシカム 20mg 通常、成人にはピロキシカムとして20mgを1日1回直腸内に挿入する。 フェルデンサポジトリ[製造販売／ファイザー株式会社]Feldene Suppositories
発売1989年3月バキソ軟膏0.5％[発売／大正富山医薬品株式会社 製造販売／富山化学工業株式会社]
発売1986年11月1g中日局ピロキシカム 5mg 本品の適量を1日数回患部に塗擦する。 フェルデン軟膏[製造販売／ファイザー株式会社]Feldene
発売1986年11月フルカムカプセル13.5mg,27mg[製造販売／ファイザー株式会社]Flucam
発売1994年1月1カプセル中アンピロキシカム 13.5mg,27mg 下記疾患並びに症状の消炎、鎮痛 ：慢性関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群 通常、成人にはアンピロキシカムとして27mgを1日1回食後に経口投与する。 GE薬あり フルカムカプセル13.5mg,27mg[発売／大正富山医薬品株式会社 製造販売／ファイザー株式会社 開発／ファイザー株式会社富山化学工業株式会社]
発売1994年1月モービック錠5mg,10mg[製造販売元／日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社 販売元／第一三共株式会社]MOBIC
発売2005年１月１錠中 メロキシカム 5mg,10mg 下記疾患並びに症状の消炎・鎮痛：関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群 通常、成人にはメロキシカムとして10mgを１日１回食後に経口投与する。１日最高用量は15mgとする。 GE薬なし ロルカム錠2mg,4mg[発売／大正富山医薬品株式会社 製造販売／大正製薬株式会社 提携／ニコメッドオーストリア社]Lorcam
発売2001年２月１錠中 ロルノキシカム 2mg,４mg ○下記疾患並びに症状の消炎・鎮痛：慢性関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、頸肩腕症候群、肩関節周囲炎
通常、成人にはロルノキシカムとして１回４mgを１日３回食後に経口投与する。１日18mgを限度とする。
○手術後、外傷後及び抜歯後の消炎・鎮痛
通常、成人にはロルノキシカムとして１回８mgを頓用する。ただし、１回量は８mgまで、１日量は24mgまで、投与期間は３日までを限度とする。GE薬なし ■酸性NSAIDs メブロン錠（50mg,100mg）／メブロン顆粒30%[製造販売元／第一三共株式会社]MEBRON
発売1970年8月[錠50mg]1973年8月[錠100mg]2002年9月[顆粒]1錠中日本薬局方エピリゾール50mg,100mg；顆粒1g中日本薬局方エピリゾール300mg 1. ○手術ならびに外傷後の消炎・鎮痛 ○下記疾患の消炎・鎮痛：腰痛症，頸肩腕症候群，関節症，神経痛，膀胱炎，子宮付属器炎，会陰裂傷，抜歯，智歯周囲炎，歯髄炎，慢性関節リウマチ
通常，成人には1日量エピリゾールとして150～450mgを1日2～4回に分けて経口投与する。ただし，慢性関節リウマチにはエピリゾールとして1日量600mgを経口投与する。
2. ○下記疾患の鎮痛：急性上気道炎
通常，成人にはエピリゾールとして，1回量50～150mgを頓用する。
ただし，原則として1日2回までとし，1日最大450mgを限度とする。GE薬なし ペントイル錠100mg,200mg[製造販売／サンド株式会社]Pentoil
発売1984年3月1錠中日局エモルファゾン 100mg,200mg 1. 下記疾患並びに症状の消炎・鎮痛 ：腰痛症、頸肩腕症候群、肩関節周囲炎、変形性関節症、会陰裂傷 2. 手術後並びに外傷後の消炎・鎮痛 通常成人には1回200mg、1日3回経口投与する。 GE薬あり []
発売■COX-2阻害剤 COX-1/2をともに阻害すると消化管の障害が出現するため、COX-2選択性の高い薬剤が開発された。しかし、血小板凝集抑制作用のあるプロスタサイクリンがCOX-2阻害により減り、相対的にトロンボキサンA2の働きが強まり、血栓傾向が高まり心血管事故が増える事が知られrofecoxib(VioxxR)は自主的回収になった。 セレコックス錠100mg,200mg[製造販売／アステラス製薬株式会社 販売提携／ファイザー株式会社]Celecox
発売2007年6月1錠中セレコキシブ 100mg,200mg １．下記疾患並びに症状の消炎・鎮痛：関節リウマチ
通常、成人にはセレコキシブとして1回100～200mgを1日2回、朝・夕食後に経口投与する。
２．下記疾患並びに症状の消炎・鎮痛：変形性関節症
通常、成人にはセレコキシブとして1回100mgを1日2回、朝・夕食後に経口投与する。[]
発売[]
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発売
●臨床ガイドラインなど
■日本
●NSAIDS
●頭痛治療ガイドライン[日本神経学会] - http://www.neurology-jp.org/guideline/headache/index.html
●総説記事・文献
●ニュース・トピックス
●リンク＆リソース
●主要サイト
[1329]●製品 ibuprofen静注(Caldolor[Cumberland Pharmaceuticals Inc])
日本語版註）ibuprofen静注(Caldolor[Cumberland Pharmaceuticals Inc])
【別名】 【開発元】Cumberland Pharmaceuticals Inc [DBR_ID]
【化学名】(±)-2-(p-isobutylphenyl) propionic acid
【承認】FDA申請=3-Dec-2008、FDA承認=2009.6.11、米国発売=2009.9.9; 【製剤】Each 1 mL of solution contains 100 mg of ibuprofen in Water for Injection, USP. The product also contains 78 mg/mL arginine at a molar ratio of 0.92:1 arginine:ibuprofen. The solution pH is about 7.4. 【適応】成人について1)軽度・中等度の痛みの管理 2)オピオイド系鎮痛剤の併用療法として軽度・中等度の痛みの管理 3)発熱の低減 【用法用量】痛みには１回400mg又は800mg静注(30分以上で)を６時間毎。 発熱には、１回400mg静注(30分以上で)を4-６時間毎、又は100-200mgを４時間毎。
【作用】Ibuprofen’s mechanism of action, like that of other NSAIDs, is not completely understood but may be related to prostaglandin synthetase inhibition. Caldolor possesses antiinflammatory, analgesic, and antipyretic activity. 【特徴】
【製品情報】www.caldolor.com 【添付文書】Caldolor-PI
【提携】 【EU】Pedea 5mg/ml sol for inj[Orphan Europe]承認 29 July 2004(オーファン指定)
【日本】未開発 【その他】US Patent Number 6,727,286
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★1329★26/01★10.01.11★003★イブプロフェンの静注薬(Caldolor -Cumberland)/2p●MLリソース:NSAIDS●MLリソース：抗炎症剤・関節リウマチ●MLリソース：痛み
★02778-1149 IBUPROFEN●IBUPROFEN[INN][USAN][BAN][DCF][NFN][JAN][FDA] by Boots ADVIL;BRUFEN;BRUFEN ﾌﾞﾙﾌｪﾝ;BRUFORT;EBUFAC;EMODIN[=IBUPROFEN];FENBID;FOCUS;IBU-ATTRIRIN MITE;IBUPROFEN[INN][USAN][BAN][DCF][NFN][JAN][FDA];IBU-SLO;IP-01;IP-82;KPN-002[;CAPLET-150MG];LIZA-1[;FINE GRAM; DAITO KOEKI];MONO-ATTRIRIN;MOTRIN;NUPRIN;OPTURM;R.D.13621;REBUFEN;SK-898Y[=ﾌﾟﾁﾚﾆﾝA,ｼﾝﾏｲｻﾘｼﾞﾝｴｰｽ];TP-710;UNIPRON ﾕﾆﾌﾟﾛﾝ;ｲﾌﾞ[;ｴｽｴｽ];ｲﾌﾞﾌﾟﾛﾌｪﾝ;新マイサリジンエース;ﾁﾙｶ[;科研];ﾌﾟﾁﾚﾆﾝA[;ｼﾝﾏｲｻﾘｼﾞﾝｴｰｽ,SK-898Y];ﾌﾞﾙﾌｪﾝ;ﾓﾄﾘﾝ 《JA》BRUFEN ﾌﾞﾙﾌｪﾝ（科研製薬㈱）11-71＊∥UNIPRON ﾕﾆﾌﾟﾛﾝ（昭和薬品化工㈱）12-89＊∥《US》MOTRIN（UPJOHN CO）11-74＊∥ADVIL（WHITEHALL LABS）10-84＊∥NUPRIN（BRISTOL-MYERS SQUIBB）10-84＊∥BRUFEN（BOOTS CO LTD）08-82＊∥《UK》BRUFEN（BOOTS CO LTD）02-69＊∥MOTRIN（UPJOHN CO）06-84＊∥FENBID（SMITHKLINE BEECHAM）02-84＊∥EBUFAC（DDSA PHARM）09-83＊∥IBU-SLO（RONA LABS）10-81＊∥《FR》BRUFEN（BOOTS-DACOUR,LABS）06-72＊∥《WG》BRUFEN（LABAZ）04-71＊∥IBU-ATTRIRIN MITE（ATMOS FRITZSCHING & CO G）12-83＊∥MONO-ATTRIRIN（ATMOS FRITZSCHING & CO G）11-82＊∥OPTURM（KADE PHARM FABRIK GMBH,D）11-82＊∥《IT》FOCUS（ANGELINI FRANCESCO ACRAF）-77＊∥BRUFEN（FORMENTI DOTT SPA）01-73＊∥REBUFEN（DESSY）-77＊∥BRUFORT（LAMPUGNANI）09-84＊
★16536-1149 LISIPROFEN by NEOPHARMED[IT]
IBUPROFENLYSINE●IBUPROFEN LYSINE
DOLORMIN;IBU-FONAL FILMTABL;IBUPROFEN LYSINE;IBUPROF VON CT BRAUSE;IMBUN;IMBUN BRAUSETABL;LISIPROFEN;LYSIN-IBUPROFEN;SAREN
《WG》IMBUN（MERCKLE ,L KG）02-86＊∥IMBUN BRAUSETABL（MERCKLE ,L KG）05-91＊∥IBUPROF VON CT BRAUSE（CT）04-92＊∥IBU-FONAL FILMTABL（MERCKLE ,L KG）07-92＊∥DOLORMIN（WOELM,M）10-92＊∥《IT》SAREN（BRACCO IND CHIM SPA）03-77＊★16236-1149 IBUPROFENALUMIN●IBUPROFEN ALUMINUM[USAN] by Pharmacia and Upjohn[US]
IBUPROFEN ALUMINUM[USAN];U-18573G★35196-1140 IBUPROFENSODIUM●IBUPROFEN SODIUM by HENNIG ARZNEIMITTEL KG[WG]/WOLFF KG,DR AUGUST
ESPERENIT-SUPPOS;IBFUG SUPP;IBUHEXAL;IBUPROFEN SODIUM;IBUTAD S;OPTUREM RETARD
《WG》ESPERENIT-SUPPOS（HENNIG ARZNEIMITTEL KG）09-90＊∥IBFUG SUPP（WOLFF KG,DR AUGUST）09-90＊∥IBUTAD S（TAD）10-90＊∥IBUHEXAL（HEXAL）10-90＊∥OPTUREM RETARD（KADE PHARM FABRIK GMBH,D）10-90＊★21293-1140 IBUPROFENSR●IBUPROFEN-SR by FOREST-INWOOD LABS INC[US]/岐阜薬科大学/Pharmacia and Upjohn
ANCO RETARD;CODAFEN CONTINUS TABS;DIGNOFLEX RETARD;DOLGIRID,-RETARDKAPS;DOLOGIT RETARD;DURA-IBURET.;DURA-IBU SR TABS;DYSDOLEN RETARD;EXNEURAL RETARD;FIBRAFLEX RETARD;IBOL RETARDKAPS;IBUFUG RETARD;IBUHEXAL RETARD;IBUPHLOGONT RETARD;IBUPROFEN-EUDRAGIT MICROSPHERE;IBUPROFEN-SR;IBUPROF RET.VON CT;NOVOGENT RETARDCAPS;PARSAL SL KAPS.;TROMBUFEN RETARDTABL
《JA》IBUPROFEN-SR（昭和電工㈱）IN IU＊∥《UK》CODAFEN CONTINUS TABS（NAPP LABS LTD）04-92＊∥《WG》DURA-IBURET.（DURACHEMIE GMBH & CO. KG）07-89＊∥ANCO RETARD（KANOLDT ARZNEIMITTEL GMB）10-89＊∥DURA-IBU SR TABS（DURACHEMIE GMBH & CO. KG）11-89＊∥IBUHEXAL RETARD（HEXAL）11-89＊∥PARSAL SL KAPS.（EFEKA FRIEDRICH&KAUFMANN）11-89＊∥IBOL RETARDKAPS（CASCAN GMBH）06-90＊∥EXNEURAL RETARD（SAGITTA,）05-91＊∥FIBRAFLEX RETARD（DORSCH ARZNEIMITTEL）06-91＊∥TROMBUFEN RETARDTABL（TROMMSDORFF,H）04-91＊∥DOLOGIT RETARD（DOLORGIET GMBH U. CO. KG）12-82＊∥DOLGIRID,-RETARDKAPS（DOLORGIET GMBH U. CO. KG）01-86＊∥DIGNOFLEX RETARD（DIGNOS）07-89＊∥DYSDOLEN RETARD（SANDOZ A.G.）04-90＊∥IBUFUG RETARD（WOLFF KG,DR AUGUST）04-90＊∥IBUPHLOGONT RETARD（AZUCHEMIE）04-90＊∥IBUPROF RET.VON CT（CT）04-90＊∥NOVOGENT RETARDCAPS（TEMMLER-WERKE）05-83＊★17423-1140 PIMEPROFEN by 久光製薬㈱[JA]/鳥居薬品㈱
IBUPROFENPICONO●IBUPROFEN PICONOL
BE-100;BO-31[;CREAM];BO-36[;LOTION];IBUPROFEN 2-PYRIDINMETHANOL;IBUPROFEN PICONOL;IPPN;PIMEPROFEN;STADERM ｽﾀﾃﾞﾙﾑ;TO-169;U 75630[;UPJOHN];VESICAM ﾍﾞｼｶﾑ;ｲﾌﾞﾌﾟﾛﾌｪﾝﾋﾟｺﾉｰﾙ;ｽﾀﾃﾞﾙﾑ;ﾋﾟﾒﾌﾟﾛﾌｪﾝ;ﾍﾞｼｶﾑ
《JA》STADERM ｽﾀﾃﾞﾙﾑ（鳥居薬品㈱）03-84＊∥VESICAM ﾍﾞｼｶﾑ（久光製薬㈱）03-84＊【日本語版コメント～イブプロフェンの静注薬(Caldolor -Cumberland)】
NSAIDSの注射剤は種類が少ない。 日本国内ではフルルビプロフェン アキセチル(ロピオン静注50mg[科研製薬])およびケトプロフェン(カピステン筋注50mg[キッセイ薬品])のみ、解熱剤スルピリン注射液はあるが。 イブフロフェンはイブプロフェンリジン(Lisiprofen)が静注剤として伊・独など欧州とオーストラリアで1977年以来販売されてきた。 最近米国でイブプロフェン静注(Caldolor[Cumberland社])が発売(2009.9.9)された。 因みに欧州にはイブプロフェン静注剤Pedea注[Orphan Europe]EMEA承認2004.7.29(オーファン指定)がある。→詳細は参考資料●MLリソース:NSAIDS●MLリソース：抗炎症剤・関節リウマチ●MLリソース：痛みに纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・イブプロフェンの静脈内投与製剤が、成人の軽症～中等症の疼痛に対して単剤で、あるいは中等症～重症の疼痛に対するオピオイド鎮痛薬への追加薬、また解熱剤として承認された。
・本剤は術後に経口薬を服用できない患者にとっては有用であろう。
・NSAIDのうち他に静注薬もあるケトロラクとの比較は不明。
●承認データ：FDA ●FDA Newsroom - FDA Press Releases FDA Approves Injectable Form of Ibuprofen[2009.6.11] ●Index to Drug-Specific Information ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
★Drug Name(s) =CALDOLOR (IBUPROFEN) FDA Application No. =(NDA) 022348 Active Ingredient(s)=IBUPROFEN Company =CUMBERLAND PHARMS Dosage Form/Route =SOLUTION; INTRAVENOUS Strength =400MG,800MG/4ML (100MG/ML) - Approval Date=06/11/2009[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|SUmmary Review 申請Dec 3, 2008 適応for the use of Caldolor (Ibuprofen) Injection 400mg/4mL and 800mg/8mL for reduction of fever, and the management of mild to moderate pain and management of moderate to severe pain as an adjunct to opioid analgesics Original Approval or Tentative Approval Date June 11, 2009 Chemical Type 5 New manufacturer Review Classification P Priority review drug
●Electronic Orange Book Application Number: N022348 Active Ingredient : IBUPROFEN Proprietary Name : CALDOLOR [CUMBERLAND PHARMS] SOLUTION; INTRAVENOUS 400MG/4ML (100MG/ML) ;800MG/8ML (100MG/ML) Approval Date : Jun 11, 2009 Exclusivity Data : NP Jun 11, 2012 Patent Data : 6727286 Nov 27, 2021 Y U - 981 Application Number: N021903 Active Ingredient : IBUPROFEN LYSINE Proprietary Name : NEOPROFEN [LUNDBECK INC] INJECTABLE; INTRAVENOUS EQ 20MG BASE/2ML (EQ 10MG BASE/ML) Approval Date : Apr 13, 2006 Exclusivity Data : ODE Apr 13, 2013 Patent Data : 6342530 Nov 14, 2020 Y Y U - 794 6344479 Mar 20, 2021 Y Y U - 794
●EU承認 ●EMEA - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Pedea INN: ibuprofen Rev. 7 18/08/09 5 mg/ml solution for injection 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Scientific Discussion 4. Procedural steps taken before authorisation 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name of the Medicinal Product] Pedea [Marketing Authorisation Holder] Orphan Europe S.A.R.L. Immeuble "Le Wilson",70, avenue du GAmnAmral de Gaulle,92800 Puteaux,France [Active Substance] Ibuprofen [International Nonproprietary Name or Common Name] Ibuprofen [Pharmaco-therapeutic Group] Other cardiac preparations [ATC Code] C01 EB16 [Therapeutic Indication] Treatment of a haemodynamically significant patent ductus arteriosus in preterm newborn infants less than 34 weeks of gestational age. [Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union] 29 July 2004 [Orphan medicinal product designation date] 14 February 2001 EPARs for authorised medicinal products for human use
●Cumberland Pharmaceuticals Inc ●Products Acetadote(R)[acetylcysteine]～アセトアミノフェン中毒用剤 Kristalose(R)[lactulose]～緩下剤 Caldolor(R)～イブプロフェン静注剤 ■Investor Relations ●SEC Filings 10-K annual report [2010.3.19] - [pdf,94p] - [doc] - [xls] ●Annual Reports ●News Releases Ibuprofen Compares Favorably to Acetaminophen in Newly Published Meta-Analysis[2010.4.13]
Cumberland Pharmaceuticals Licenses Caldolor(R) (ibuprofen) Injection to DB Pharm Korea for Commercialization in South Korea[2009.12.9]
Caldolor(R) (Ibuprofen) Injection Demonstrates Significant Fever Reduction in Hospitalized Burn Patients[2009.11.23]
Cumberland Pharmaceuticals and Phebra Pty Ltd. Sign Exclusive Agreement for Commercialization of Caldolor(R) in Australia and New Zealand[2009.10.29]
Newly Published Clinical Data Shows Caldolor(R) (Ibuprofen) Injection Reduces Opioid Use While Improving Pain Relief in Post-Operative Patients[2009.10.19]
Cumberland Pharmaceuticals Announces Presentation of Caldolor Data at American Academy of Pain Management Meeting[2009.10.5]
Cumberland Pharmaceuticals Launches Caldolor(R) in the United States for Treatment of Pain and Fever[2009.9.9]
Cumberland Pharmaceuticals Announces FDA Approval of CaldolormV[2009.6.11]
- http://www.cumberlandpharma.com/; 2525 West End Avenue, Suite 950, Nashville, TN 37203 設立1999年 病院救急ケア製品と消化器系医薬に特化。 ●会社決算●製品売上高
($ 000) 2009 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 売上高 43,537 35,075 28,064 17,815 10,690 うち製品収入 43,132 34,889 27,821 うちその他収入 394 185 241 売上原価 4,137 3,046 2,670 2,399 533 販売経費 20,194 14,387 10,053 7,349 5,647 研究開発費 4,993 4,429 3,694 2,233 1,158 一般管理費 7,643 5,140 4,138 2,999 2,588 その他経費 794 791 783 612 13 営業利益 5,777 7,282 6,725 2,224 750 経常利益 5,083 7,310 6,468 当期純利益 3,058 4,766 4,044 従業員数[連結] 108
($ ) 2009 2008 2007 備考 Acetadote 30,176,981 25,438,774 18,817,293 [acetylcysteine]～アセトアミノフェン中毒用剤;米発売2004.6.4 Kristalose 9,688,998 - - [lactulose]～緩下剤 Caldolor 3,276,371 - - []～イブプロフェン静注剤 その他 - (17,369) (8,436) [] 合計 43,142,350 34,889,967 27,821,646 [] []
●Caldolor(R)～イブプロフェン静注剤 【2009】
We believe Caldolor currently represents our most significant product based on the large potential markets for intravenous treatment of pain and fever, as well as clinical results for the product to date. We have retained exclusive commercialization rights for Caldolor in the U.S. and in September 2009 began marketing the product through our expanded hospital sales force. In addition, we hold international patent rights for Caldolor, and in connection with certain current and potential future third-party partners, we intend to seek regulatory approval for and market Caldolor outside of the U.S.Caldolor(R)
Caldolor, our intravenous formulation of ibuprofen, is the first injectable product approved in the United States for the treatment of both pain and fever. The FDA approved Caldolor for marketing in the United States in June 2009 following a priority review. The product is indicated for use in adults for the management of mild to moderate pain, the management of moderate to severe pain as an adjunct to opioid analgesics, and for the reduction of fever.
Following FDA approval, Cumberland conducted comprehensive market research, prepared a full package of educational materials, optimized territory design and launched the product website. We expanded our hospital sales force to 77 representatives and managers to prepare for the launch, and enlisted the services of our field sales force of 36 representatives and managers to promote the product.
In September 2009, we successfully implemented the U.S. launch of Caldolor, with 113 experienced sales professionals promoting the product across the country. Caldolor is stocked at wholesalers serving hospitals nationwide, available in both 400mg and 800mg vials. We are working to secure formulary approval nationally for Caldolor, and the product is already stocked in approximately 100 hospital facilities.
The Market for Caldolor
Therapeutic agents used to treat pain are known as analgesics. Physicians prescribe injectable analgesics for hospitalized patients who have high levels of pain, require rapid pain relief or cannot take oral analgesics. According to IMS, the U.S. market for injectable analgesics exceeded $329 million, or 671 million units, in 2009. This market consists principally of generic opioids and the NSAID ketorolac.
Injectable opioids such as morphine, meperidine, hydromorphone and fentanyl accounted for approximately 622 million units sold in 2009. While opioids are widely used for acute pain management, they are associated with a variety of side effects including sedation, nausea, vomiting, constipation, headache, cognitive impairment, reduced GI motility and respiratory depression.
Respiratory depression, if not monitored closely, can be deadly. Opioid-related side effects can warrant dosing limitations, which may reduce overall effectiveness of pain relief. Side effects from opioids can cause a need for further medication or treatment, and can increase lengths of stay in post-anesthesia care units as well as overall hospital stay, which can lead to increased costs for hospitals and patients.
Despite a poor safety profile, use of ketorolac, the only non-opioid injectable analgesic available in the U.S., has grown from 5% of the market in 2004 to 7% of the market in 2009, according to IMS Health, with 48 million units sold in 2009. The FDA warns that ketorolac should not be used in various patient populations that are at-risk for bleeding, as a prophylactic analgesic prior to major surgery or for intra-operative administration when stoppage of bleeding is critical.
There are currently no U.S.-approved injectable treatments for fever other than Caldolor. Significant fever, generally defined as a temperature of greater than 102 degrees Fahrenheit, can cause hallucinations, confusion, convulsions and death. Hospitalized patients are subject to increased risk for developing fever, especially from exposure to infectious agents. Patients with endotracheal intubation, sedation, reduced gastric motility, nausea or recent surgery are frequently unable to ingest, digest, absorb, or tolerate oral products to reduce fever. Treatment for these patients ranges from rectal delivery of medication to physical cooling measures such as tepid baths, ice packs and cooling blankets.
Clinical Development Overview
We acquired from Vanderbilt University an exclusive, worldwide license to clinical trial data on the use of intravenous ibuprofen for treatment of hospitalized patients with severe sepsis syndrome, a complex inflammatory condition often resulting in high fever due to infection. Published in the New England Journal of Medicine , this data indicated that intravenous ibuprofen was effective in reducing high fever in critically ill patients who were largely unable to receive oral medication. Based upon data generated from this study, we met with the FDA to determine the requirements for gaining FDA approval of intravenous ibuprofen through a 505(b)(2) application. Following discussion with and recommendations by the FDA, we implemented a development program for Caldolor that was designed to obtain approval for a dual indication for the productkﾀmanagement of pain and reduction of fever.
We performed extensive formulation work resulting in a patented, proprietary product and conducted a number of clinical studies evaluating the safety and efficacy of Caldolor for treatment of pain and fever.
More than 1,400 subjects, including over 800 receiving IV Ibuprofen, were studied in seven clinical trials supporting our new drug application (NDA) filing. Below is a summary of the clinical trials that supported the NDA and are currently included in our package insert:
(1) Study data licensed from Vanderbilt University; Cumberland report filed 2003
Study Name Number of Subjects Setting Study Results Pharmacokinetic Study 36 Healthy volunteers Similar PK parameters between oral and Caldolor Adult Safety Study 12 Healthy volunteers Safe and well-tolerated IV infusion of Caldolor Sepsis Study IND 32803 (1) 455 Hospitalized patients with severe sepsis Significant and sustained reduction of temperature in patients with high fever (p<0.01) (3) Adult Malaria Fever Study 6 Hospitalized adult malaria patients Significant reduction in temperature over 24 hours of treatment (p=0.002) Phase III Adult Fever Study (2) 120 Hospitalized adult febrile patients Significant, dose-dependent, reduction in temperature supporting 400mg dose (p=0.0003) Phase III Adult Dose Ranging Pain Study (2) 406 Hospitalized adult abdominal and orthopedic post-operative patients Dose-dependent, morphine sparing effect (22%) supporting 800mg dose
Significant reduction in pain intensity scores (VAS) (4) over 24 hours of treatment (p=0.001)Phase III Adult Abdominal Hysterectomy Pain Study (2) 319 Hospitalized adult abdominal hysterectomy patients Significant, morphine-sparing effect (19%, p <0.001)
Significant reduction in pain intensity scores (VAS) over 24 hours of treatment (p=0.011)
(2) Pivotal Study
(3) P-value <0.05 represents statistical significance
(4) Visual Analog ScaleAdditional Studies
Adult Orthopedic Pain Study: We initiated a Phase III pain study in post-operative adult patients who had undergone orthopedic surgical procedures. Patients, all with access to patient controlled analgesia (PCA) with morphine, were randomized to also receive either 800mg of Caldolor (multi-modal therapy) or placebo treatment (standard therapy) four times daily for up to five days.
The first dose in this study was administered prior (pre-operatively) to the surgical procedure. The primary endpoint was reduction in patient pain intensity scores using VAS measured with movement.
We enrolled 185 patients in the safety population. There was a significant reduction in pain intensity scores using VAS. Patients receiving Caldolor reported a 26% greater reduction in pain intensity after 24 hours (p<0.001; with movement Area Under the Curve of VAS) compared to placebo. 24 hours after the first dose of Caldolor was administered patients receiving Caldolor reported a 32% greater reduction in pain at rest (p<0.001 at rest AUC-VAS) compared to placebo. In this study, we also investigated the efficacy of Caldolor in reducing morphine use by patients receiving the 800mg dose. There was a significant reduction in morphine use by those receiving 800mg of Caldolor after surgery and through hour 24.
Adult Burn Study: We conducted a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial at five U.S. and international clinical sites, including hospital burn units and burn centers, to evaluate the safety and efficacy of Caldolor in treating fever and pain in hospitalized burn patients. Patients were administered 800mg of Caldolor every six hours for five consecutive days. The study raised no safety concerns and the medication was well tolerated. There was no difference in adverse effects between patients who received a placebo and those receiving Caldolor. The study evaluated 61 adult burn patients with second or third degree burns covering more than 10 percent total body surface area. Other participant criteria included an anticipated hospital stay of more than 72 hours and temperatures of 38.0 degrees Celsius (100.4 degrees Fahrenheit) or greater. Statistical significance was achieved for the primary endpoint of reducing fever in burn patients over the first 24 hours of treatment.
Adult Pharmacokinetics Study: We conducted a randomized, double-blind, placebo-controlled, single dose crossover study of the pharmacokinetics, safety and tolerability of Caldolor in healthy adult volunteers. Twelve subjects were randomized in equal proportions to receive a single dose of 800mg Caldolor, administered over 5-7 minutes, and oral placebo administered concurrently, followed by a wash-out period of a single dose of 800mg oral ibuprofen and intravenous placebo given concurrently.
There were no serious adverse events nor any adverse events classified as moderate or severe. The most common adverse event, which was classified as mild, was infusion site pain in three subjects. As shown in the graph below, the mean Cmax of Caldolor was approximately twice that of the oral dose and the median Tmax for Caldolor was 6.5 minutes compared to 1.5 hours for the oral product. The AUC was similar between the two products. Results from the trial demonstrate the effects of decreasing infusion time for Caldolor from the current package insert guideline of no less than 30 minutes to an infusion time of five to seven minutes.
Phase IV Required Pediatric Assessment
The required pediatric assessment for the Caldolor NDA was deferred until 2011 for the treatment of fever and until 2012 for the management of pain. By conducting pediatric clinical studies and supplying requested data to the FDA, Cumberland has the opportunity to obtain up to an additional six months of marketing exclusivity for Caldolor. In the second half of 2009, we commenced the first Phase IV pediatric study. If results of these trials are not favorable, we would not be eligible for additional pediatric exclusivity; however, unfavorable pediatric results would not impact marketing status for use in adults.
No additional Phase IV commitments were assigned by the FDA.
Safety Summary
Extensive use and worldwide literature support the strong safety profile of oral ibuprofen. Building on the oral safety profile, we have assembled an integrated IV ibuprofen safety database combining data from our clinical trials as well as previously published study data. We used this data to support our NDA filing and will continue to use and update the data as a part of our ongoing safety evaluation. In addition, this data will be used by our sales force and in our marketing materials to promote Caldolor.
In clinical trials supporting our proposed indications, no serious adverse events have been directly attributed to Caldolor. The number and percentage of all patients in pivotal studies who reported treatment emergent adverse events was comparable between IV ibuprofen and placebo treatment groups. Additionally, there have been no safety related differences between Caldolor and placebo involving side effects sometimes observed with oral NSAIDs, such as changes in renal function, bleeding events or gastrointestinal disorders.
Commercialization Strategy
We have worldwide commercial rights to Caldolor. We market Caldolor in the United States through our existing hospital sales force, and are partnering with third parties to reach markets outside the United States. We have agreements for commercial manufacturing of Caldolor with Hospira Australia Pty. Ltd., formerly known as Mayne Pharma Pty. Ltd., and Bayer Healthcare, LLC in the United States.
In preparation for the launch of Caldolor in the United States we performed extensive market research and developed a comprehensive launch and marketing plan. In conjunction with scientific and medical advisory boards as well as leading pain and fever specialists, we developed and tested what we believe are appropriate and effective marketing messages for our carefully selected targets, including physicians in several specialties, nurses and pharmacists in high-use institutions. We completed pricesensitivity research to select an appropriate pricing strategy and produced appropriate commercial launch supplies.
We expanded our existing hospital sales force from 30 to 77 experienced hospital sales representatives and managers to promote Caldolor, and developed a comprehensive training program to support them. These representatives are responsible for territories designed through computer modeling to optimize both hospital targeting and coverage. Marketing support materials include new clinical papers, journal ads, in-service programs and an information package designed for Pharmacy and Therapeutic committees and a range of sales support literature. We expanded our professional affairs team to handle increased medical inquiries, and we culminated our launch preparations with a national launch meeting to finalize training and maximize motivation prior to the Caldolor launch in the third quarter of 2009.
With our September 2009 launch of Caldolor our sales representatives began promoting the product in the United States. Our sales group is highly focused on meeting with key members of hospital Pharmacy and Therapeutic committees to secure placement on upcoming committee agendas and obtain the necessary approvals for Caldolor to be placed on hospital formularies.
We have also commenced a publication initiative for our clinical data on Caldolor, and results from those trials have begun to be published in peer-reviewed journals as well as presented at appropriate medical meetings around the country.
【2009 競合状況】
Caldolor is marketed for the treatment of pain and fever, primarily in a hospital setting. A variety of products already address the acute pain market.kﾎ Morphine, the most commonly used product for the treatment of acute, post-operative pain, is manufactured and distributed by several generic pharmaceutical companies.
kﾎ DepoDur(R) is an extended release injectable formulation of morphine that is marketed by EKR Therapeutics, Inc.
kﾎ Other generic injectable opioids, including fentanyl, meperidine and hydromorphone, address this market.
kﾎ Ketorolac (brand name Toradol AV ), an injectable NSAID, is also manufactured and distributed by several generic pharmaceutical companies.We are aware of other product candidates in development to treat acute pain including injectable NSAIDs, novel opioids, new formulations of existing therapies and extended release anesthetics. We believe the companies developing injectable, nonnarcotic analgesics for the treatment of post-surgical pain are the primary potential competitors to Caldolor. Cadence Pharmaceuticals Inc. has filed for FDA regulatory approval of an injectable formulation of acetaminophen for the treatment of pain and fever, and Javelin Pharmaceuticals Inc. has filed for FDA approval of its injectable form of an NSAID, diclofenac, for the treatment of pain.
In addition to the injectable analgesic products above, many companies are developing analgesics for specific indications such as migraine and neuropathic pain, oral extended-release forms of existing narcotic and non-narcotic products, and products with new methods of delivery such as transdermal. We are not aware of any approved injectable products indicated for the treatment of fever in the U.S. other than Caldolor. There are, however, numerous drugs available to physicians to reduce fevers in hospital settings via oral administration to the patient, including acetaminophen, ibuprofen and aspirin. These drugs are manufactured by numerous pharmaceutical companies.
[1284]●製品 変形性関節症治療薬ジクロフェナクゲルdiclofenac sodium topical gel(Voltaren Gel － Endo)
日本語版註）変形性関節症治療薬ジクロフェナクゲルdiclofenac sodium topical gel(Voltaren Gel － Endo)
【別名】 【開発元】Novartis AG日本支社開発 [DBR_ID]
【承認】FDA申請=Dec 26,2006、FDA承認=Oct 17,2007(Novartis Consumer Health, Inc)、米国発売Apr 2008[Endo] ; 【製剤】100gチューブ：diclofenac sodium topical gel - 1% 【適応】膝・手などの関節部の変形性関節症の痛みの軽減 【用法用量】2g～4gを１日４回塗布 【作用】 【特徴】 【製品情報】www.voltarengel.com 【添付文書】Voltaren Gel-PI 【EU】欧州ではVoltaren Emulgel[Novartis](Diclofenac diethylammonium)が承認、販売されている。
【日本】ボルタレンゲル[製造販売／同仁医薬化工株式会社 販売 ／ノバルティスファーマ株式会社]Voltaren Gel/承認2000.1.18、薬価2000.4.14、発売2000.4.17 【製剤～日本】1g中 ジクロフェナクナトリウム(日局) 10mg 【適応～日本】下記疾患並びに症状の鎮痛・消炎 ：変形性関節症、肩関節周囲炎、腱・腱鞘炎、腱周囲炎、上腕骨上顆炎 (テニス肘等)、筋肉痛 (筋・筋膜性腰痛症等)、外傷後の腫脹・疼痛 【用法用量～日本】症状により、適量を1日数回患部に塗擦する。 【製品情報～日本】ボルタレン 【添付文書～日本】ボルタレンゲル 添付文書 - インタビューフォーム
【その他】ジクロフェナクナトリウムは、1965 年にスイス、チバガイギー社(現ノバルティス ファーマ社)研究所で開発されたフェニル酢酸系の非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤である。ジクロフェナクナトリウム製剤として、1974 年に世界に先駆けて日本で発売されたボルタレン錠は、その優れた臨床効果が高く評価され、非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤の標準薬とされている。さらに、1982 年には坐剤としてボルタレンサポが、1990 年には徐放性製剤としてボルタレンSR カプセルが発売され、ともに幅広く臨床に供されている。
ボルタレンゲルは良好な経皮吸収と優れた使用感を目的にジクロフェナクナトリウムの経皮製剤として開発されたゲル状軟膏であり、変形性関節症、肩関節周囲炎、筋肉痛(筋・筋膜性腰痛症等)等による局所の疼痛や炎症に対し、優れた臨床効果が認められ、2000年4月に発売された。その後、ボルタレンゲルと同等の臨床効果が期待される貼付剤としてボルタレンテープが開発され、2004年8月に発売された。次いでボルタレンローション1％及びボルタレンテープＬが開発され2006年3月に製造販売承認を受け、ボルタレンローション1％が2006年8月に、ボルタレンテープＬが2006年9月に発売された。
ボルタレンゲル及びボルタレンローション1％は本邦で開発されたジクロフェナクナトリウムの経皮製剤で、外国では使用されていない(外国で発売されているジクロフェナクナトリウム外皮用剤とは処方が異なる)。なお、ボルタレンエマルゲル(スイス、イギリス、ドイツ、フランス等で発売されている)はジクロフェナクジエチルアミンの1％製剤である。The nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) diclofenac, has been approved by the FDA in a 1% topical gel formulation (Voltaren Gel － Endo) for treatment of osteoarthritis (OA). A 3% topical diclofenac gel (Solaraze) is currently approved for treatment of actinic keratoses,1 but not for topical use on joints. No other topical NSAIDs are approved by the FDA for OA. A diclofenac patch (Flector) was recently approved by the FDA for treatment of pain due to minor strains, sprains and contusions.2
【日本語版コメント1284】
非ステロイド鎮痛消炎剤(NSAIDs)は1980～90年代前半の新薬開発ラッシュ時代を終え、数多い新薬も現在では淘汰され、市場ではロキソプロフェン製剤ロキソニンが年売上336億円(2007年)、ジクロフェナクNa製剤ボルタレン220億円等、メロキシカム製剤モービック102億円の３種で経口NSAIDsの５割超を占める。 2000年代冒頭のCOX-2阻害剤ブームも副作用問題で騒がれた熱も冷めたが、この分野トップのセレコキシブ製剤(Cerebrex;2007年売上2500億円=$2,290m)が日本でもセレコックス(アステラス製薬)として昨2007年6月に発売された。 外用剤を含めたNSAIDsの日本の市場規模は2007年度2,657億円だが第２世代テープ・パップ剤が主流でシェア59.4%(1,579億円)特にモーラス(久光)は783億円、次に経口剤等全身性NSAIDsが33.9%(900億円)、残りの他の局所製剤(ゲル・クリーム等)が6.7%(178億円)。
今回評価するジクロフェナク・ゲル剤は日本開発のもので、日本ではボルタレンゲルとして2000年から販売されている。 ジクロフェナクは欧米では最も標準的なNSAIDsで外用剤の開発が行われているが、ゲル剤は日米以外は欧州でVoltaren Emulgel[Novartis](Diclofenac diethylammonium)が販売。 実は欧米でもジクロフェナクNaゲルは英SkyePharma社に開発されたSolaraze(R) Gelが米国で2000年に承認、欧州でもAlmirall社から販売されているが、適応症は「日光角化症」。→詳細は参考資料●リソース: NSAIDSに纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・ジクロフェナクの局所用1%ゲル製剤が、変形性関節症の治療薬としてFDAに承認された。
・本剤は、手または膝の変形性関節症の痛みの軽減にある程度有効なようだが、プラセボ効果が高いことから疑問の余地が残る。
・他の局所用鎮痛薬または経口NSAIDとの比較データはない。
●承認データ：FDA ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
Drug Name(s) =VOLTAREN gel FDA Application No. =(NDA) 022122 Active Ingredient(s)=DICLOFENAC SODIUM Company =NOVARTIS Dosage Form/Route =GEL; TOPICAL 1% Strength = - Approval Date=10/17/2007[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review |Summary Review Original Approval or Tentative Approval Date October 17, 2007 Chemical Type 3 New formulation Review Classification S Standard review drug Drug Name(s) =SOLARAZE (DICLOFENAC SODIUM) FDA Application No. =(NDA) 021005 Active Ingredient(s)=DICLOFENAC SODIUM Company =NYCOMED US Dosage Form/Route =GEL; TOPICAL Strength =3% - Approval Date=10/16/2000[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review Original Approval or Tentative Approval Date October 16, 2000 Chemical Type 3 New formulation Review Classification S Standard review drug 申請=Oct 20,1998 承認=Oct 16,2000 to SkyePharma inc. 適応症= For the topical treatment of actinic keratoses 日光角化症 - Approval Date=06/01/2007[010][Manufacturing Change or Addition]:|Letter[承認書]| To Bradley Pharmaceuticals, Inc
●Electronic Orange Book Application Number: 022122 Active Ingredient : DICLOFENAC SODIUM Proprietary Name : VOLTAREN [NOVARTIS] GEL; TOPICAL 1% Approval Date : Oct 17, 2007 Exclusivity Data : NP OCT 17,2010 Patent Data : - Application Number: 021005 Active Ingredient : DICLOFENAC SODIUM Proprietary Name : SOLARAZE [BIOGLAN PHARMS CORP] GEL; TOPICAL 3% Approval Date : Oct 16, 2000 Exclusivity Data : Oct 16, 2000 Patent Data : 5639738 JUN 17,2014 U-402 5792753 AUG 11,2015 5852002 JUN 17,2014 U-402 5914322 AUG 11,2015 5929048 JUL 27,2016 U-402 5985850 NOV 16,2016 Application Number: 021234 Active Ingredient : DICLOFENAC EPOLAMINE Proprietary Name : FLECTOR [INST BIOCHEM] PATCH; TOPICAL 1.3% Approval Date : Jan 31, 2007 Exclusivity Data : NDF JAN 31,2010 NE JAN 31,2010 Patent Data : 4948805 NOV 09,2007 Y 5607690 APR 13,2014 Y
●EU承認 ●EMEA - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] 該当なし
●Endo Pharmaceuticals Inc. ●News Endo Licenses U.S. Rights for Voltaren(R) Gel -- the First FDA-Approved Topical Treatment for Relief of Osteoarthritis Pain[2008.3.4] - EndoはNovartisから米国の独占販売権を獲得。対価は現金$85 millionと売上が$300 million超時の$25 million。 Voltaren(R) Gel (diclofenac sodium topical gel) 1%.は、変形性関節症に伴う疼痛の初の局所治療薬で 変形性関節症治療薬としては2001年以来の新薬。 米国ではNSAIDSとCox-II薬剤の処方箋が年間8400万枚発行されるが、40%が変形性関節症関連。 市場規模は$3.3 billion。 Endo社のVoltaren Gelのピーク時売上予想は$250-300 million. Voltaren Gelは変形性関節症患者900人の試験で痛みの軽減は51%。 米国の変形性関節症患者数は2100万人。 ■Investors ●Products ●Products in Development ●SEC Filings 10-K[2008.2.26] - [pdf,280p] 10-K[2007.3.1] - [pdf] ●Financial Reports ■Healthcare Professionals ●Products Lidoderm(R) patch (lidocaine patch 5%) Frova(R)(frovatriptan succinate) Opana(oxymorphone HCl) Percocet(R) 2.5/325 tablets CII (oxycodone HCl and acetaminophen tablets, USP) DepoDur(R)(morphine sulfate extended-release liposome injection) CII ●Products in Development
●Novartis AG ■About Novartis ●Business ■R & D ●Products in Development[開発品目] ■Products[製品] ●Products -Pharmaceuticals - 全製品[A-Z] ■Diseases & Conditions[疾病] ■Investor Relations □Sales & Results ●Financial results - Annual Report 2007[pdf,260p;2008.1.17] - Annual Report 2006[pdf,236p] - Annual Report 2005[pdf] - Annual Report 2004[pdf] - Annual Report 2003[pdf] ●SEC Filings - 20-F - 20F Report 2007[html] - 20F Report 2006[pdf,316p] - 20F Report 2005[pdf,296p] - 20F Report 2004[pdf,274p] [2007] Voltaren/Cataflam (diclofenac sodium/potassium) - Inflammatory forms of rheumatism /Pain management - Tablet/Capsule/Drop/Ampoule/Suppository/Gel/Powder in sachet/Transdermal patch Voltaren/Cataflam (diclofenac sodium/potassium) is a leading non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) for the treatment of inflammatory forms of rheumatism, as well as pain and inflammation. Voltaren/Cataflam was first launched in 1973 and is available in nearly every country of the world. This product, which has been experiencing generic competition for many years, has a wide variety of dosage forms marketed by the Pharmaceuticals Division. In addition, in certain countries, our Consumer Health Division's OTC Business Unit markets a topical therapy Voltaren Emulgel, and a transdermal patch for the treatment of inflammation of muscles and joints and for certain localized forms of rheumatism.
Voltaren. Patent protection for Voltaren in many key markets around the world has expired. Although net sales for Voltaren increased in 2007, revenue from this product may decline significantly in the future as a result of ongoing generic competition.
Voltaren ($747 million, +3% lc), a therapy for inflammation and pain, showed steady growth, primarily in Latin America and Asia, based on long-term trust in the brand. Patent protection for Voltaren in many key markets around the world has expired.
●Newsroom → News ●Japanese Investors Center～日本語訳Annual Report等 - 2007 通期業績 説明資料 - Annual Report 2006 - Annual Report 2005 - Annual Report 2004 - Annual Report 2003
●米国http://www.pharma.us.novartis.com/ ●US Products製品サイト - By Brand Name - By Disease & Condition - By Generic Name ●Diseases & Conditions ●Newsroom -Press Release Press Releases / By Date By Date | By Product | By Disease/Condition | By Topic ★Voltaren(R) (diclofenac sodium delayed-release tablets) ★Voltaren(R) -XR (diclofenac sodium extended-release tablets)
●ノバルティス ファーマ株式会社 ●News - ノバルティス グループ2007年業績：ヘルスケア事業への集約戦略により過去最高を記録 [2008.1.18] ●製品情報 ★医療関係者 - 添付文書情報以外に、EBMデータ
●SkyePharma PLC - http://www.skyepharma.com/ ; 英国。 １４ヵ国に従業員140名。 1996年設立 製剤技術とくに吸入剤に優れたメーカー。 経口剤 Geomatrix ■Products ●Approved Products
●Pipeline Products
LICENSEE/PARTNER PRODUCT NAME GENERIC NAME PRIMARY INDICATION ORAL GlaxoSmithKline Paxil CR™ paroxetine Depression Requip® XL 24-Hour™ ropinirole Parkinson’s disease sanofi-aventis Xatral® OD/ Uroxatral® alfuzosin BPH (urinary symptoms) Sciele Pharma Triglide® fenofibrate Lipid disorders Sular® Geomatrix™ nisoldipine Hypertension Roche Madopar DR® levodopa + benserazide Parkinson’s disease Critical Therapeutics ZYFLO CR™ zileuton Asthma Therabel Coruno® molsidomine Angina Ratiopharm diclofenac-ratiopharm® uno diclofenac Pain/inflammation INHALATION AstraZeneca Pulmicort® HFA-MDI budesonide Asthma Novartis Foradil® Certihaler® formoterol Asthma TOPICAL Nycomed/Almirall Solaraze® diclofenac Actinic keratosis ■Investors ●Financial Information Annual Report 2007 ●Press Releases SkyePharma PLC Solaraze(R) Receives Approval in Australia[2006.11.28] ------------------ Skyepharma Announces Bioglan As U.S. Marketing Partner For Solaraze[2001.1.4] - 英SkyePharma PLC社の発表によると、同社はSolarazeの販売権を英Bioglan Pharma PLC にライセンス。 対象地域はU.S., Canada and Mexico。 2000.3に既に欧州(英仏独伊, Swede)の製造販売権をライセンス済みで申請中であり、2001年前半承認見込み。 SolarazeTM - 3% diclofenac in 2.5% hyaluronan gel SkyePharma Withdraws Bioglan Termination Notice for Solaraze[2001.12.21] - 英SkyePharma PLC社は2001.11.20、Bioglan Pharma PLC とのSolaraze契約を終了する。 Bradley Pharmaceuticals to Acquire Bioglan Pharmaceuticals From Quintiles Transnational[2004.6.9] - 関連記事 - 譲渡価額は現金US$183 million ＋在庫コスト。Quintilesは2002.3 Bioglanを買収した。 FDA Approves Solaraze (Diclofenac Sodium) Topical Gel For Actinic Keratosis[2000.10.23] - 既に欧州(英仏独伊, Swede)で承認済み。 Solaraze (Diclofenac Sodium) Gel, For Treatment Of Actinic Keratosis, To Be Available In US In January 2002[2001.12.10] - Nycomed US Inc. Acquires Bradley Pharmaceuticals, Inc.[2008.2.21] - [] - ●個別製品
LICENSEE/
PARTNERPRODUCT ACTIVE PRIMARY
INDICATION段階 ORAL Nitec Lodotra™ prednisone Rheumatoid
arthritis申請 Available SKP-1032 undisclosed Pain/
inflammationP1 Somnus SKP-1041 undisclosed Sleep
disordersP1 INHALATION Abbott US Flutiform™ formoterol
fluticasoneAsthma P3 Mundipharma
EuropeFlutiform™ formoterol
fluticasoneAsthma P3 Kyorin
JapanFlutiform™ formoterol
fluticasoneAsthma P1 PRE-CLINICAL Dr. Reddy's
LaboratoriesSKP-2045 undisclosed undisclosed 前臨床
Solaraze(R) [2007]
Solaraze(R) (diclofenac), a topical gel treatment of actinic keratosis, is marketed in the US by Doak Dermatologics, a subsidiary of Bradley Pharmaceuticals, Inc. (“Bradley”), which was acquired by the Nycomed Group (“Nycomed”) in February 2008. Sales in 2007 were approximately US$31 million (￡15.5 million), up by approximately 40% on 2006.
The acquisition of Bradley has added further branded dermatologics to the PharmaDerm division of Nycomed US Inc (“Nycomed US”) and will provide an enhanced platform for in-licensing and co-promotion of dermatology products. Nycomed plans to leverage its manufacturing and distribution capabilities to support the Bradley product lines, improve customer service and optimise the cost structure. In addition, Nycomed US will leverage the combined sales and marketing capabilities to enhance both the Bradley and Nycomed product lines. SkyePharma's low teens royalty on net sales is unaffected by the acquisition.
2007 sales in Europe and certain other territories by Shire PLC (“Shire”) were US$15.5 million (￡7.8 million), compared with the US$13.2 million (￡6.6 million) reported in 2006. In October 2007 it was announced that the distribution and marketing rights for Solaraze(R) were being divested by Shire to Laboratorios Almirall, S.A. (“Almirall”) together with a portfolio of other products and this transaction has now been completed. In the third quarter of 2007, the product was launched in Australia by CSL Biotherapies under an agreement with Shire (now taken over by Almirall). SkyePharma's low teens royalty on relevant net sales is not affected by the transfer from Shire to Almirall in respect of which the Group has received a small consent fee.
●その他関連情報 Voltaren Gel Approved for Osteoarthritis - Forbes.com-[2007.10.22] - 初の変形性関節症の適応の局所用 Endo licenses U.S. marketing rights for Voltaren Gel from Novartis - Forbes.com-[2008.3.4] - ■Voltaren EmuGel Voltarol Emulgel by Novartis Consumer Health,UK - 1g of Voltarol Emulgel contains 11.6mg of the active substance diclofenac diethylammonium, which corresponds to 10mg diclofenac sodium. Voltaren(R) Emulgel(R) by Novartis South Africa (Pty) Ltd - Voltaren Emulgel. Diclofenac diethylammonium 1.16g ≡ 1g diclofenac sodium/100g -
[1277]●製品 疼痛治療薬ジクロフェナクパッチ (Flector－ Alpharma)
日本語版註）diclofenac epolamine (Flector Patch [Alpharma])
【別名】Flector Tissuegel(R) 【開発元】Institut Biochimique SA(IBSA)[SZ] [DBR_ID]
【化学名】2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]benzeneacetic acid, (2-(pyrrolidin-1-yl) ethanol salt
【承認】FDA申請=Dec 18, 2000、FDA承認=Jan 31, 2007[IBSA]、発売Jan 23, 2008[Alpharma Inc]; 【製剤】Flector(R) Patch (10 cm x 14 cm) is comprised of an adhesive material containing 1.3% diclofenac epolamine ポリエステル不織フェルト上の基剤に、ポリプロピレンフィルムで被覆 【適応】indicated for the topical treatment of acute pain due to minor strains, sprains, and contusions. 【用法用量】１日２回貼付 【作用】 【特徴】米国初のNSAIDパッチ剤 【製品情報】www.flectorpatch.com 【添付文書】Flector_PI 【提携】AlpharmaはIBSAから米国の独占販売権を獲得(2007.8) 【EU】欧州ではIBSAがFlector Tissuegel(R)として販売。 1993年でスイスで初承認、以来39ヵ国で承認。 【日本】未開発 【その他】
【日本語版コメント1277】
日本ではジクロフェナク外用剤は、クリーム、テープ、パップ剤、ゲル、坐剤のみ。 貼付剤のうちパップ剤、プラスター、テープ、パッチ剤の順に薄くなるが、NSAIDSでも日本で販売されるフェルビナクやケトプロフェンのパッチ剤を称する製剤は厳密にはパッチ剤ではない。
今回採り上げるのはジクロフェナクのパッチ剤だが、米国でもNSAIDS初のパッチ剤。→詳細は参考資料●リソース: NSAIDSに纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・ジクロフェナクの局所用パッチ剤が、軽度の筋挫傷（minor strain）、捻挫および挫傷（contusion）による急性疼痛の治療薬として承認された。
・本パッチ剤の有効性が示されたのは、無作為化二重盲検試験4試験のうち2試験のみ。
・経口鎮痛薬との比較データはない。
・副作用はそう痒などの貼付部位の皮膚反応、また妊娠末期は使用しないこと。
●承認データ：FDA ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
Drug Name(s) =FLECTOR (DICLOFENAC EPOLAMINE) FDA Application No. =(NDA) 021234 Active Ingredient(s)=DICLOFENAC EPOLAMINE Company =INST BIOCHEM Dosage Form/Route =PATCH; TOPICAL Strength =1.3% Original Approval or Tentative Approval Date January 31, 2007 Chemical Type 2 New ester, new salt, or other noncovalent derivative Review Classification S Standard review drug - Approval Date=01/31/2007[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review to Institut Biochimique SA
●Electronic Orange Book Application Number: 021234 Active Ingredient : DICLOFENAC EPOLAMINE Proprietary Name : FLECTOR [INST BIOCHEM] PATCH; TOPICAL 1.3% Approval Date : Jan 31, 2007 Exclusivity Data : NDF JAN 31,2010 NE JAN 31,2010 Patent Data : 4948805 NOV 09,2007 Y 5607690 APR 13,2014 Y Application Number: 022122 Active Ingredient : DICLOFENAC SODIUM Proprietary Name : VOLTAREN [NOVARTIS] GEL; TOPICAL 1% Approval Date : Oct 17, 2007 Exclusivity Data : NP OCT 17,2010 Patent Data : - Application Number: 021005 Active Ingredient : DICLOFENAC SODIUM Proprietary Name : SOLARAZE [BIOGLAN PHARMS CORP] GEL; TOPICAL 3% Approval Date : Oct 16, 2000 Exclusivity Data : Oct 16, 2000 Patent Data : 5639738 JUN 17,2014 U-402 5792753 AUG 11,2015 5852002 JUN 17,2014 U-402 5914322 AUG 11,2015 5929048 JUL 27,2016 U-402 5985850 NOV 16,2016
●EU承認 ●EMEA - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] 該当なし
●Institut Biochimique SA(IBSA)[SZ] - http://www.ibsa.ch/welcome-intl.htm スイスの株式非公開 ●Products ★Human Reproduction Fostimon Merional Choriomon ★Osteoarthritis Chondrosulf Sinovial ★Pain & Inflammation Flector Tissugel Flector Granulate ★Dermatology Ialuset Betesil Ialugen Hydro ●News Flector(R) Patch and Tirosint(R) licensed for the US market[2007.8.24] - IBSA announces the signature of the licensing agreement with Alpharma Inc. for the marketing of Flector(R) Patch and Tirosint(R) in the US market. Flector Tissugel(R) approved by the FDA[2007.1.31] - Flector Tissuegel(R), IBSA's patch containing 1.3% epolamine salt of diclofenac , has been approved by the FDA for the treatment of acute pain due to minor strains , sprains and contusion. The USA marketing authorisation enlightens another major achievement and a further confirmation of the expansion trend of the company.
●Alpharma Inc. -http://www.alpharma.com/pages/default.aspx Alpharma Inc. (NYSE:ALO), is a multinational pharmaceutical company with global leadership positions in products for humans and animals Grande Commons, 440 U.S. Highway 22 East,3rd Floor, Bridgewater, NJ 08807 908-566-3800 With 1,355 employees and revenues of $654 million, Alpharma is active in more than 60 countries around the world. Founded in Norway in 1903, Alpharma is currently positioned for growth atop three strong anchors: pharmaceutical products (KADIAN(R) capsules and the FLECTOR(R) Patch), animal health and active pharmaceutical ingredients. Together, these business units provide operational efficiencies and enable the company to continue to deliver sustainable growth and long-term value.
●Our Businesses ★KADIAN(R) capsules(morphine sulfate extended-release Capsules) ★FLECTOR(R) Patch(diclofenac epolamine topical patch) ●News Room Alpharma Reports Double-Digit Full Year and Fourth Quarter 2007 Revenue Growth [2008.2.26] The First and Only Anti-Inflammatory Pain Release Patch in the U.S. - FLECTOR(R) Patch - Now Available[2008.1.23] Alpharma Licenses Novel NSAID Topical Pain Drug [2007.9.5] - P3段階にあるketoprofen in Transfersome(R) gelに関して米国独占権を独IDEA AGから獲得した。 IDEA AG は2007.5 Europefor ketoprofen in Transfersome(R) gelの変形関節症の適応で申請した。 Alpharma to Market First Topical NSAID Patch in the U.S.[2007.8.21] - 米国初のNSAIDパッチ剤Flector Patchに関して、Institut Biochimique SAから米国独占販売権を獲得。 欧州ではIBSAが販売している。 1993年でスイスで初承認、以来39ヵ国で承認。
●参考資料 ■医療用医薬品の添付文書情報 /2008.3.31
「ボルタレン」の貼付剤、発売中止に[薬事日報2006.10.20] 同仁医薬化工が製造販売し、ノバルティスファーマが10月４日に発売する予定だった 鎮痛消炎剤「ボルタレンパップ」「ボルタレンパップＳ」（一般名：ジクロフェナク ナトリウム）の発売を中止したと、両社は20日発表した。 発表によると、発生した問題は、最後の箱詰めの段階で、製品を積み重ねることによる 重みで、パップ剤の薬剤側の膏体がはみ出し、製品同士の端が包装の袋の中でくっつく おそれがあるというもので、この製品特有の問題。問題の製造会社は明かしていない。 ●外用薬 - Wikipedia[] ★貼付（ちょうふ）剤 ※パップ剤 パップとはオランダ語で糊状の薬剤を貼り付けて治療を施す罨法のことで、ハップ剤 とも呼ぶ。薬剤に水分を多く含み、肌への刺激は弱い一方で、厚みを伴い患部から剥 がれやすいのでテープや包帯を併用する必要がある。 ※プラスター剤 プラスターとは硬膏のことで、パップ剤とは構造が異なり、脂溶性の高分子の基剤に 成分を含んでおり、水分は含まれていない。このことから、主に温熱療法に用いられる。 また、粘着力が強いので、大きさも親指大ぐらいからある。 ※テープ剤 プラスターより更に薄型の貼付剤。剥がれにくいものもある。医療用で用いられること が多く、吸収性に優れることから、フェルビナク製剤の貼り薬はテープ剤が主流である。 ※パッチ剤 極めて薄いシール状になった小型の薬剤。口腔、舌、皮膚の炎症部に貼付する。患部の 治療だけでなく、患部を保護する目的もある。 フェルビナク 「サロメチールFBパッチ 8枚入」は、非ステロイド系の鎮痛消炎剤フェルビナクを配合したプラスター剤。 平成15年7月には、フェルビナク含有経皮吸収パッチ剤「フレックス」を新発売。 久光製薬 ケトプロフェン含有経皮吸収パッチ剤「モーラステープ」 久光製薬 フェルビナクを配合した第二世代の外用鎮痛パッチ剤「フェイタス」 久光製薬 []
製品 製剤 適応症 備考 ナボールテープ[製造販売元／久光製薬株式会社]発売2004年8月 1枚7ｃｍ×10ｃｍ（膏体1.5ｇ／70ｃｍ２）中にジクロフェナクナトリウム15ｍｇを含有する。 下記疾患並びに症状の鎮痛・消炎；変形性関節症、肩関節周囲炎、腱・腱鞘炎、腱周囲炎、上腕骨上顆炎（テニス肘等）、筋肉痛（筋・筋膜性腰痛症等）、外傷後の腫脹・疼痛 本剤は、副作用発現頻度が明確となる臨床試験を実施していない。なお、1%ジクロフェナクナトリウム軟膏において承認時までに報告された副作用は、総症例1,062例中41例（3.9%）53件で、その主な症状は、皮膚炎（発疹、湿疹、皮疹、かぶれ）27件（2.5%）、そう痒感9件（0.8%）、発赤8件（0.8%）、皮膚のあれ4件（0.4%）、刺激感3件（0.3%）等であった。 ナボールテープL[製造販売元／久光製薬株式会社]発売- 1枚10cm×14cm（膏体3g／140cm2）中にジクロフェナクナトリウム30mgを含有する。 ナボールパップ70,140[製造販売元／久光製薬株式会社]発売 1枚10cm×14cm（膏体14g／140cm2）中にジクロフェナクナトリウム140mgを含有する。
1枚7cm×10cm（膏体7g／70cm2）中にジクロフェナクナトリウム70mgを含有する。ボルタレンテープ／ボルタレンテープＬ[造販売／同仁医薬化工株式会社 販売／ノバルティスファーマ株式会社]発売2004年8月[]2006年9月[L] [ボルタレンテープ]1枚 7cm×10cm (膏体1.5g／70cm2) 中にジクロフェナクナトリウム(日局) 15mgを含有する。
[ボルタレンテープＬ]テープ10cm×14cm(膏体3.0g／140cm2) 中にジクロフェナクナトリウム (日局) 30mgを含有する。下記疾患並びに症状の鎮痛・消炎 ；変形性関節症、肩関節周囲炎、腱・腱鞘炎、腱周囲炎、上腕骨上顆炎 (テニス肘等)、筋肉痛 (筋・筋膜性腰痛症等)、外傷後の腫脹・疼痛 本剤は、副作用発現頻度が明確となる臨床試験を実施していない。
なお、1％ジクロフェナクナトリウム軟膏において承認時までに報告された副作用は、総症例1,062例中41例(3.9％)、53件であった。その主な症状は、皮膚炎(発疹、湿疹、皮疹、かぶれ) 27件(2.5％)、そう痒感 9件(0.8％)、発赤 8件(0.8％)、皮膚のあれ 4件(0.4％)、刺激感 3件(0.3％) 等であった。 (1％ジクロフェナクナトリウム軟膏承認時までのデータ)[]
[]
[]●製品 Aspirin～川崎病
日本語版註）
【別名】 【開発元】 [DBR_ID]
【化学名】
【承認】FDA申請=、FDA承認= ; 【製剤】 【適応】 【用法用量】 【作用】 【特徴】 【製品情報】 【添付文書】 【提携】 【EU】 【日本】 【製剤～日本】 【適応～日本】 【用法用量～日本】 【添付文書～日本】 【その他】
US Pharmacopeial Commission AMA: United States Adopted Names BIAM --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順 NLM: MeSH HOme ---MeSH Online search
●承認データ：FDA ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
Drug Name(s) = FDA Application No. = Active Ingredient(s)= Company = Dosage Form/Route = Strength = - Approval Date= :Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review
●Electronic Orange Book Application Number: Active Ingredient : Proprietary Name : Approval Date : Exclusivity Data : Patent Data :
●Bayer AG (Euro million) 2004 2003 2002 2001 2000 1999 ★循環器系 Aspirin 615(+7.1) 574(-2.5) 589(-14) 723(+2%) 632(+12%) 580(+ 6%) ●Investor Relations --- Investor News Annual Reports - Annual Report 2004[pdf,159p] [Management Report : Healthcareに個別製品売上] - Annual Report 2003 [Management Report : Healthcareに個別製品売上] - Annual Report 2002[pdf,124p] - Annual Report 2001 ●Press Release ●Bayer Healthcare - Pharma - Diagnostics - Biological Products -------------------------------------------------- ■Bayer Healthcare -http://www.bayerhealthcare.com/ Products Healthcare News Press Health～糖尿病、呼吸器感染、片頭痛 ●Bayer Pharma - http://www.pharma.bayer.com/ ●Bayer Diagnostics - http://www.bayerdiag.com/ ●Bayer Biological Products - http://www.bayerbiologicals.com/
●Pharma Bayer - http://www.pharma.bayer.com/ ●News Room ●Products www.cipro.com - http://www.ciprousa.com/ www.avelox.com Aspirin Cardio -http://www.aspirincardio.com/en/index.html Aspirin -http://www.aspirin.com/index_en.html http://www.pain.bayer.com/
●Bayer Biological Products - http://www.bayerbiologicals.com/ ●Products ★Hemostasis products～Kogenate FS ～★Hemophilia Bayer - http://www.hemophiliabayer.com/ ★Immunologic products～ ★Proteinase inhibitor products～Prolastin ★Albumin products～ ●News Center ●Research & Development
●Bayer Corporation [US] - http://www.bayerus.com/ ●News ●Products -Healthcare Pharmaceutical | Biologicals～各製品データ
●バイエル薬品 ●ニュース バイエル薬品、アスピリン製剤の川崎病に対する効能を取得[2005.11.1] バイエル薬品、アスピリン製剤（バイアスピリンR錠と粉末製剤）の川崎病に対する効能追加を申請[2004.2.26] ●コージネイト関連情報 - http://www.bayer.co.jp/byl/pub/kogenate_info.html - 血友病患者さんのための情報サイトBayer Hemophilia Village ●バイエル花粉2003 - http://www.bayer.co.jp/byl/kafun/ 「アスピリン・カフェ」東京に再オープン バイエル薬品[薬事日報2003.6.9] - 期間は６月末まで アスピリンレディドットコム -http://www.aspirin-lady.com/ ASPIRIN-JAPAN.com ●医療関係者 バイアスピリン錠 添付文書 [html] - [pdf] ２００３年業績「グルコバイなど好調」 バイエル[薬事日報2004.4.2] バイエル（日本法人）は３月３１日、日本の各事業グループの２００３年業績を発表した。
その中で医療用薬、血液製剤、一般薬、診断薬、動物薬を含むヘルスケア事業は、９４５億円８７００万円、０２年より２億６８００万円減で前年並みとなった。全体の４４％を占める。一般薬などのコンシューマーケア、診断薬事業が伸び悩んだ模様。
医療用薬では、糖尿病治療薬「グルコバイ」、抗血小板薬「バイアスピリン」が好調、主力の高血圧・狭心症治療薬の「アダラート」は全体では前年並みだが、１日１回投与のＣＲ錠が高い伸びを示した。今夏にはＥＤ（勃起機能障害）治療薬「レビトラ」の上市が見込まれ、０４年は同剤を弾みに、既存薬と併せて販拡を進める。
日本の事業全体の売上高は、０２年に比べ２・６％増の２１７０億円。
●バイエル薬品、アスピリン製剤の川崎病に対する効能を取得[2005.11.1] バイエル薬品株式会社（本社：大阪市、社長：栄木憲和）は、10月31日、厚生労働省より、アスピリン製剤の川崎病に対する効能を取得しました。対象となる製品はバイアスピリンR錠100mg（アスピリン腸溶錠）とアスピリン「バイエル」（粉末製剤）です。バイアスピリンR錠は低用量アスピリン市場で約70％のシェアを占める薬剤です。
川崎病は全身の血管炎症を伴う原因不明の急性熱性発疹性疾患で、1歳前後をピークに4歳以下の乳幼児に多く発症します。血管炎症は、心臓の栄養血管である冠動脈に強い変化が現れ、急性期においては10～20％の患児で心障害が現れます。ときに幼い子供の命を奪う可能性もある疾患で、日本における川崎病の新規発症患者数は年間約10,000人と推計されています。
急性期の治療法としては、ガンマグロブリン製剤（ポリグロビンRNなど）の点滴静注とアスピリンの併用が基本で、この治療によって心障害の発生頻度が低下することが証明されています1) 2)。また、解熱後においても、低用量のアスピリンを継続使用することが国内外のガイドラインにおいて推奨されています1) 3)。日本川崎病研究会の1995年実態調査によると、98%の小児科医が川崎病に対してアスピリンを使用しており、そのうちの87%の医師は「川崎病の全例にアスピリンを用いる」と報告されています4)。
バイエル薬品は日本小児循環器学会の要望を受け、2002年12月にバイアスピリンR錠の追加適応申請を行いました。また川崎病の発症年齢が新生児・乳児であることを考え、体重あたりの用量調製が可能なアスピリン粉末製剤を2004年2月に新規に製造承認申請を行いました。同社では広くご処方いただいているアスピリンを、川崎病治療薬として適正な情報提供のもと医療の現場にお届けすることが、アスピリンのオリジナルメーカーとしての責務と考えています。
1) 日本小児循環器学会「川崎病急性期治療ガイドライン2003年」 2) Pediatrics. 1995; 96 (6): 1057-1061 3) 米国心臓協会「川崎病児の診断と治療ガイドライン1993年」 4) 小児科 1995 ； 36:483-490 Diagnostic Guidelines for Kawasaki Disease by American Heart Association ; [American Heart Association]Kawasaki Disease the Kawasaki Disease Foundation -http://www.kdfoundation.org/
[]
[]●製品 Acetaminophen IV(Acetavance [Cadence])
日本語版註）
【別名】 【開発元】 [DBR_ID]
【化学名】
【承認】FDA申請=、FDA承認= ; 【製剤】 【適応】 【用法用量】
【作用】 【特徴】
【製品情報】 【添付文書】
【提携】 【EU】
【日本】[] 【製剤～日本】 【適応～日本】 【用法用量～日本】 【製品情報～日本】 【添付文書～日本】 - インタビューフォーム 【その他】
US Pharmacopeial Commission AMA: United States Adopted Names BIAM --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順 NLM: MeSH HOme ---MeSH Online search
●承認データ：FDA ●FDA Newsroom - FDA Press Releases ●Index to Drug-Specific Information ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
★Drug Name(s) = FDA Application No. = Active Ingredient(s)= Company = Dosage Form/Route = Strength = - Approval Date= :Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review 申請 適応
●Electronic Orange Book Application Number: Active Ingredient : Proprietary Name : Approval Date : Exclusivity Data : Patent Data :
●FDA Advisory Committees 参考●ML資料：FDA諮問委員会～議題 FDA Advisory Committees FDAAdvisorycommittee.com
●
●EU承認 ●EMEA - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目]
●Cadence Pharmaceuticals, Inc - http://www.cadencepharm.com/ NASDAQ "CADX." (2006) Mail: Cadence Pharmaceuticals, Inc. 12481 High Bluff Drive, Suite 200 San Diego, CA 92130 Phone: 858-436-1400 /Fax: 858-436-1401 /Email: info@cadencepharm.com 2004.5 創立 ●About Cadence Theodore R. Schroeder～創立メンバー、前Elan上級副社長(ビジネス系) President, Chief Executive Officer and Director David A. Socks～創立メンバー(ビジネス系) Senior Vice President, Corporate Development and Strategy ●Products & Pipeline Acetavance(TM) Acetavance (Acetaminophen for injection)は急性疼痛を適応として開発中。 IMSによると、米国の注射用鎮痛剤の販売数量は2008年度292 Million units ●News Cadence Pharmaceuticals Announces FDA Extends New Drug Application Review for Intravenous Acetaminophen by Three Months[2009.11.13]～優先審査期限を３ヵ月延長し2010.2.12迄に
Cadence Pharmaceuticals Announces Priority Review and Acceptance of NDA Submission for Acetavance(TM) for Treatment of Acute Pain and Fever[2009.7.15]
Cadence Pharmaceuticals Submits Acetavance New Drug Application for the Treatment of Acute Pain and Fever[2009.5.14]
Cadence Pharmaceuticals Reports Fourth Quarter and Full Year 2008 Financial Results and Provides Corporate and Clinical Updates[2009.3.12]
Cadence Pharmaceuticals Announces Positive Topline Results of Phase III Clinical Trial of Acetavance in Laparoscopic Surgery[2008.12.17]
Cadence Pharmaceuticals Announces FDA Concurrence With Clinical Development Plan for Acetavance(TM)[2008.7.30]
Cadence Pharmaceuticals Announces Topline Results of Two Phase III Clinical Trials of Acetavance(TM)[2008.1.11]
Cadence Pharmaceuticals Initiates Pivotal Phase III Clinical Trial Evaluating Intravenous Acetaminophen For Post-Operative Acute Pain[2006.12.18]
Cadence Pharmaceuticals Completes Acquisition of IV APAP and Equity Financing[2006.3.30]～BMSからアセトアミノフェン静注剤導入(米加)
Cadence Pharmaceuticals Announces Acquisition of Second Phase III Product and $60.8 Million Financing[2006.2.22]～BMSからアセトアミノフェン静注剤導入(米加)
Cadence Pharmaceuticals Completes Name Change and Launches Website[2005.1.7]～Strata Pharmaceuticals, IncからCadence Pharmaceuticals, Incに社名変更
■Investor Relations ●Financial Reports ●SEC Filings 10-K annual report[2009.3.16] ●会社決算●主要製品
($ ) 2008 2007 2006 2005 売上高 - - - - 研究開発費 40,018 41,781 47,827 6,126 Marketing 2,984 2,866 810 240 一般管理費 11,146 9,587 4,946 1,412 その他経費 2,384 - - - 営業損失 (56,532) (54,234) (53,583) (7,778) 当期純損失 (57,098) (51,714) (52,173) (7,706) 従業員数[連結] 55
●ACETAVANCE(TM) 【特許】Cadence are the exclusive licensee of two U.S. patents and two pending Canadian patent applications from Pharmatop, under BMS's license to these patents from Pharmatop. U.S. Patent No. 6,028,222 (Canadian patent application 2,233,924) covers the formulation of Acetavance and expires in August 2017. U.S. Patent No. 6,992,218 (Canadian patent application 2,415,403) covers the process used to manufacture Acetavance and expires in June 2021. Cadence have also in-licensed the non-exclusive rights to two U.S. patents from BMS. U.S. Patent No. 6,593,331 covers a method of treating pain with acetaminophen and concurrent administration of a hydroxyazapirone and expires in April 2022. US Patent No. 6,511,982 covers a method of treating pain with acetaminophen and concurrent administration of buspirone and expires in June 2020.
【2008 Product Overview】We are developing Acetavance, a proprietary intravenous formulation of acetaminophen, for the U.S. market for the treatment of acute pain and fever in adults and children. In its oral form, acetaminophen is the most widely used drug for the treatment of pain and fever in the U.S. Acetaminophen was discovered in the late 19th century and was made available for sale in 1955 when it was introduced in the U.S. under the brand name Tylenol. Acetaminophen is currently available in over 600 combination and single-ingredient prescription and over-the-counter medicines, including tablet, caplet, orally-dosed liquid suspension, powder and suppository forms for both adults and children. Despite the broad usage of acetaminophen, there is no intravenous formulation currently available in the U.S. for patients who are unable to take medications by mouth, require faster onset of pain relief or fever reduction, or for whom it is otherwise more convenient to receive an injectable analgesic. Our licensor, BMS, currently markets this proprietary intravenous formulation of acetaminophen for the treatment of acute pain and fever in Europe and several other markets outside the U.S, where it is known as paracetamol and is marketed under the brand name Perfalgan. We inlicensed the exclusive U.S. and Canadian rights to intravenous acetaminophen from BMS in March 2006.
【2008 Unmet Need in the Treatment of Acute Pain and Fever】 Acute Pain
Acute pain is generally defined as pain that arises quickly, may be severe in nature, and is relatively short-lived. The duration of acute pain is usually measured in days to a few weeks, rather than several weeks to months as is chronic pain. In the hospital setting, acute pain is generally classified as post-operative or non-operative. Despite major improvements in surgical techniques and the introduction of novel drugs, the overall treatment of post-operative acute pain has not substantially improved over the last 20 years. According to the industry research group Datamonitor, up to 75% of patients report inadequate pain relief after surgery. Inadequate treatment of acute pain may lead to a variety of symptoms, including anxiety, depression, insomnia, fatigue, decreased appetite, nausea and vomiting. Decreased mobilization may also result from the inadequate treatment of acute pain, which may increase the risk of deep venous thrombosis, reduced lung tidal volume, and partial collapse or incomplete inflation of the lungs, as well as potentially prolonging hospital stays. All of these factors have the potential to significantly impact patient care and create additional costs for hospitals.
Drugs used to treat pain are collectively known as analgesics. Injectable formulations of analgesics are typically used when patients are unable to take medications by mouth, would benefit from a faster onset of analgesia, when other administration routes are medically contraindicated, or when it is more convenient to administer drugs in injectable form. Hospitalized patients may be unable to take medications by mouth for a variety of reasons, including gastric or intestinal dysfunction, pre-operative or pre-procedural restrictions, sedation, mental status changes or neurological conditions that increase the risk of aspiration, nausea or vomiting, or as a result of conditions that make swallowing painful, such as oral or esophageal infections, inflammation or ulceration. Only two classes of injectable analgesics, opioids and non-steroidal anti-inflammatory drugs, or NSAIDs, are currently available in the U.S. for the treatment of acute pain.
Opioids have been used as analgesics for over 2,000 years and continue to be the mainstay of post-operative pain management. Opioids interact with certain receptors in the central and peripheral nervous system to produce beneficial effects, which include analgesia, sedation and euphoria. A range of naturally occurring, semi-synthetic and synthetic opioids are available for intravenous use, including morphine, fentanyl, hydromorphone, meperidine, sufentanil, and alfentanil.
Opioids, however, may also be associated with a variety of unwanted side effects when used to treat acute pain, including respiratory depression, excessive sedation, nausea, vomiting, constipation, urinary retention, itchiness, chest wall rigidity, cognitive impairment, and seizures. Respiratory depression may lead to death if not monitored closely. Side effects from opioids have been demonstrated to reduce patients' quality of life. Opioid use may prolong a patient's stay in the post-anesthesia care unit or ambulatory surgical facility, as well as a patient's overall length of stay in the hospital, as a result of opioid side effects and the need to administer additional medications or treatments to resolve opioid side effects. Studies have demonstrated that surgical costs may be increased by opioid use, not only due to additional personnel time required to handle and dispose of these controlled substances, but also as a result of costs associated with treating opioid-related side effects, including the potential need for the patient to remain in the hospital for an extended period of time.
The only non-opioid intravenous analgesic currently available in the U.S. is the NSAID ketorolac. NSAIDs act as non-selective inhibitors of the enzyme cyclooxygenase, inhibiting both the cyclooxygenase-1, or COX-1, and cyclooxygenase-2, or COX-2, enzymes. The inhibition of COX-2 produces an anti-inflammatory effect resulting in analgesia. Since NSAIDs do not produce respiratory depression or impair gastrointestinal motility, they are considered to be useful alternatives or adjuncts to opioids for the relief of acute pain.
However, the use of NSAIDs is severely limited in the post-operative period due to their potential to cause increased bleeding. Nonspecific NSAIDs, such as ketorolac, block both COX-1 and COX-2, which results in an anti-inflammatory effect but also reduces platelet aggregation and increases gastric irritation, which creates the potential for gastric ulcers and bleeding. Additionally, renal toxicity and the potential for increased cardiovascular events further limit the post-operative use of NSAIDs. NSAIDs carry a black box warning for a number of side effects. A black box warning is the strongest type of warning that the FDA can require for a drug and is generally reserved for situations where prescribers should be aware of the potential for adverse drug reactions that can cause serious injury or death.
Fever
Fever is an increase in internal body temperature above its average normal value. A significant fever is usually defined as an oral temperature of greater than 101.5 degrees Fahrenheit (38 degrees Centigrade). Fever is typically a sign of the body's response to an underlying infection, disease process or allergic reaction. Very high fevers may cause hallucinations, confusion, irritability, convulsions or death.
Hospitalized patients are at especially high risk for developing fever due to the prevalence of infections, whether community- or hospitalacquired, and as a result of invasive procedures and treatments that may cause fevers. Surgery is the most common predisposing factor for fever in the hospital setting, with published incidence rates ranging from 14% to 91% of post-operative patients. Infections such as surgical wound infections, urinary tract infections, and pneumonia are the most common causes of post-operative fevers. However, deep venous thrombosis, pulmonary emboli, myocardial infarction, transfusions of blood products, and medications are also important potential causes of post-operative fever. Many patients also enter hospitals and emergency rooms with fevers that are caused by infections or complications from an underlying disease or medical condition. While the origin of a fever is often unknown, treatment to reduce fever will typically be given even if the cause cannot be determined.
Fever is also the most common reason parents bring their children to hospital emergency rooms. Pediatric fever is particularly worrisome, as approximately 4% of children under age five and nearly one in five children born prematurely experience fever-induced seizures, or febrile seizures. The signs of febrile seizures, which occur when a child's temperature rises or falls rapidly, include loss of consciousness and convulsions.
Acetaminophen, ibuprofen and aspirin are the most commonly used oral medications to treat fever. Ibuprofen is not approved for children less than six months of age and is not recommended for patients who are dehydrated or vomiting continuously. Aspirin is contraindicated in children and teenagers with viral infections due to the risk of acquiring Reye's syndrome, a potentially fatal disease.
Treating fever in a hospitalized patient with oral medication may be difficult or not feasible due to the severe nausea and vomiting that often accompany a high fever, or because the patient is unconscious, sedated, fasting or experiencing gastrointestinal dysfunction. Oral medications are also precluded in patients on a restricted oral intake regimen due to a concomitant medical condition or upcoming medical procedure. In the U.S., neither acetaminophen, ibuprofen, nor aspirin are available in intravenous dosage forms. While rectal delivery of these medications is sometimes possible, drug absorption using this method may be highly variable, resulting in the potential for inadequate levels of efficacy. Rectal delivery is further complicated if the drug is expelled with a bowel movement, which leads to difficulty determining the amount of medication delivered. This is a particular issue for neonates and infants. As a result, pediatric dosing guidance for rectally administered acetaminophen calls for higher loading doses and higher daily maximum doses than for orally administered acetaminophen, which may place some neonates and infants at risk for toxicity if the drug is absorbed at a level greater than expected. Therapeutic drug levels often may be achieved more rapidly when a drug is administered intravenously compared to oral or rectal administration, offering the potential advantage of a more rapid onset of action. This may be particularly desirable in patients with high fever, or in whom fever is causing undesirable symptoms or complications such as febrile seizures. It may also be more convenient to administer medications in an intravenous dosage form, particularly for patients who currently have an intravenous line in place. We believe that the availability of Acetavance in the U.S. would offer a significant new treatment option for hospitalized patients with fever and address unmet medical needs.
Multi-Modal Acute Pain Management
Multimodal analgesia is the use of two or more analgesic agents that act by different mechanisms to provide superior analgesic efficacy with equivalent or reduced adverse effects. The Practice Guidelines for Acute Pain Management in the Peri-operative Setting from the American Society of Anesthesiologists, or ASA, recommend that multi-modal pain management therapy should be employed whenever possible. The ASA guidelines recommend that all surgical patients receive an around-the-clock regimen of acetaminophen, NSAIDs, or COX-2 inhibitors and that dosing regimens should be administered to optimize efficacy while minimizing the risk of adverse events. There are no intravenous COX-2 inhibitors approved in the U.S. and the only approved intravenous NSAID carries a black box warning for the risk of bleeding, renal dysfunction, and other adverse effects. Acetaminophen has not been associated with these risks, and the ASA guidelines state that acetaminophen is believed to have a dose-sparing effect for systematically administered opioids. Therefore, we believe that Acetavance is well positioned to become the foundation of a multi-modal pain management regimen in the immediate post-operative setting to be used as the around-the-clock analgesic. In such a regimen, opioids and NSAIDs would only be used adjunctively, on an as-needed basis, to meet any additional pain management requirements.
The concept of using acetaminophen for multi-modal management of acute pain to improve pain relief and reduce opioid consumption is not new to physicians. In fact, oral acetaminophen-opioid combination products are very commonly prescribed for the treatment of acute pain, including post-operative pain. Such products include Vicodin (hydrocodone plus acetaminophen), Percocet (oxycodone plus acetaminophen), Tylenol #3 (codeine plus acetaminophen), Ultram (tramadol plus acetaminophen), and Darvocet (propoxyphene plus acetaminophen). Since an intravenous formulation of acetaminophen has not been available in the U.S., physicians have not able to extend this common multi-modal approach to the peri-operative setting, when patients are not able to take oral medications.
Sales Performance of Intravenous Acetaminophen in Europe
Intravenous acetaminophen is marketed by BMS outside of the U.S. and Canada under the brand name Perfalgan. This product is currently approved in approximately 80 countries and is marketed throughout Europe and other parts of the world. Intravenous acetaminophen was launched on a country-by-country basis, beginning in France in 2002, followed by Germany and Spain in 2003, and Italy and the United Kingdom in 2004. Based on 2007 data from IMS Health, Inc., or IMS, an independent marketing research firm, we estimate that more than 350 million doses of intravenous acetaminophen have been distributed since the introduction of this product in Europe, and it has become the market and unit share leader among injectable analgesics, with approximately 80 million units sold, or approximately $200 million in product sales, in 2007. This performance corresponds to an estimated market share in Europe in 2007 of 21% of all injectable analgesic units, and an estimated 45% market share of all injectable analgesic dollar sales. In some European Union, or E.U., countries, such as France and Belgium, intravenous acetaminophen has a unit market share greater than 40% based on 2007 data from IMS. We believe these and other countries are utilizing intravenous acetaminophen as the foundation for multi-modal analgesia, particularly in the post-operative setting.
U.S. Market Opportunity
We believe that the U.S. market represents a potentially larger sales opportunity for intravenous acetaminophen than Europe with respect to potential unit market share and pricing. We estimate that the U.S. market is comparable to the European market when viewed from the perspective of the number of days of analgesic therapy administered to patients annually, which is calculated based on equivalent doses of the various therapeutic options. Based on sales reported to IMS in 2007, we have estimated that analgesic equivalent doses represented approximately 90 million analgesic patient days in the E.U., compared to approximately 80 million patient days in the U.S. The E.U. analgesic therapy market consists of intravenous opioids, NSAIDs and acetaminophen. While there is only one injectable NSAID currently available in the U.S., there are multiple intravenous NSAIDs available in Europe. According to IMS, 291 million vials of injectable analgesics were sold in the U.S. in 2008. Morphine is the current market leader and accounted for more than 163 million vials sold in 2008. More than 90 million vials of other injectable opioids, such as meperidine, hydromorphone and fentanyl, which are all available in generic forms, were sold in 2008. Toradol, or ketorolac, an NSAID that is available as a generic drug, is the only non-opioid intravenous injectable analgesic available for treating acute pain in adults in the U.S. According to IMS, more than 38 million vials of injectable ketorolac were sold in the U.S. in 2008.
On average, pharmaceutical pricing continues to be higher in the U.S. than in Europe. According to IMS, the average selling price in Europe in 2007 was approximately $2.50 (U.S. dollars) per vial of Perfalgan, or intravenous acetaminophen. We believe the unit price of Perfalgan in major European countries was largely driven by government-controlled reference pricing in those markets. In contrast, the price of ketorolac in the U.S. in 1997, prior to the entry of generic competitors, was approximately $7.00 (U.S. dollars) per vial, according to the American Journal of Health-System Pharmacy.
We believe that the key product attributes that will drive the adoption of Acetavance in the U.S. market include the proven efficacy and established safety profile of oral acetaminophen, the potential for reducing concomitant use of morphine and other opioids, and the need for a more convenient dosage form for patients unable to take mediation orally and a more rapid onset of action. In a market survey by IMS commissioned by us in 2007, 81% of the 126 U.S. physicians surveyed indicated readiness to use intravenous acetaminophen immediately following the product's approval by the FDA.
Clinical Development
We intend to submit a 505(b)(2) NDA for Acetavance seeking an indication for the treatment of acute pain and fever in adults and children.
Section 505(b)(2) of the Federal Food, Drug and Cosmetic Act permits the submission of an NDA where at least some of the information required for approval comes from studies not conducted by or for the applicant, and for which the applicant has not obtained a right of reference.
Supportive information may also include scientific literature and publicly available information contained in the labeling of other medications.
Our NDA for Acetavance will include data from our own clinical trials in the U.S., trials of intravenous acetaminophen previously completed by BMS in the U.S. and Europe, and other studies published in the scientific and medical literature. Approximately 2,000 patients have received intravenous acetaminophen in clinical trials conducted by us or others to date.New Drug Application (NDA) Requirements
Since we in-licensed the rights to intravenous acetaminophen in March 2006, we have had communications with the FDA to discuss the NDA requirements for this product candidate, including an End of Phase II meeting in August 2006. We also received written guidance from the FDA in July 2008 stating that one post-operative pain trial previously completed by our licensor BMS and one fever trial completed by us would be sufficient to meet the pivotal clinical trial requirements for the submission of an NDA for Acetavance for the treatment of acute pain and fever. Based on this FDA guidance, our clinical development plan consists of:
. two pivotal, Phase III clinical trials to demonstrate the efficacy of intravenous acetaminophen in adults, one in pain and one in fever,
. safety data from a Phase III clinical trial in adults following abdominal gynecologic surgery,
. two safety studies, one in adults, and one in children, and
. two pharmacokinetic studies, one in adults and one in children.With the successful completion of the last of our clinical studies in adults, the adult portion of our clinical development plan for Acetavance has been completed. We have also successfully completed our pharmacokinetic study in children, and have completed enrollment in our open-label safety study of Acetavance in children. This pediatric safety study is the last remaining required trial in our clinical development plan for this product candidate and, assuming the successful completion of our remaining development activities, we currently plan to submit an NDA for Acetavance in the second quarter of 2009.
The following table summarizes the clinical trial data that we plan to include in our NDA submission as the basis of approval for Acetavance:
----------
Study Number of Patients Trial Design Trial Outcome Pivotal Efficacy Studies RC 210 3 002 /Sinatra Study(BMS) 101 Hip and knee replacement Sum of pain intensity differences over 24
hours (SPID24) superior for intravenous
acetaminophen compared to placebo
p<0.0001Cadence Study 302 60 Endotoxin-induced fever Weighted sum of temperature differences
over 6 hours (WSTD6) p<0.001Adult Safety and Pharmacokinetics Studies Cadence Study 351 213 Five day safety Safety comparable to standard of care Cadence Study 101 38 Pharmacokinetics of
intravenous vs. oral
acetaminophenDemonstrated lack of accumulation over
48 hoursAdditional Adult Safety Data Cadence Study 301 331 Abdominal gynecologic
surgerySafety comparable to placebo over 48
hoursPediatric Safety and Pharmacokinetics Studies Cadence Study 102 75 Pharmacokinetics Pharmacokinetics in children and
adolescents comparable to adults; agerelated
reduction in clearance in
newbornsCadence Study 352 100 Five day safety Enrollment completed
P-values indicate the likelihood that clinical trial results were due to random statistical fluctuations rather than a true cause and effect. The lower the p-value, the more likely there is a true cause-and-effect relationship. Therefore, p-values provide a sense of the reliability of the results of the study in question. Typically, the FDA requires a p-value of less than 0.05 to establish the statistical significance of a clinical trial.Pivotal Clinical Trials Supporting Efficacy in Adult Patients
The pivotal clinical trials supporting the efficacy of our product candidate as are as follows:
. RC 210 3 002, a Phase III clinical trial in adults with moderate-to-severe pain following total knee and hip replacement surgery.
This trial, which was completed by BMS, was a randomized, placebo-controlled, double-blind, multi-center Phase III study to assess the efficacy and safety of multiple doses of intravenous acetaminophen versus intravenous propacetamol or placebo. The primary efficacy endpoint of time-specific pain relief scores from 15 minutes to six hours was statistically significant (p<0.05) in favor of intravenous acetaminophen compared to placebo at all time points. Key secondary endpoints of time-specific pain intensity differences through six hours, weighted sum of pain intensity differences over six hours, weighted sum of pain relief differences over six hours, time to administration of the first rescue medication, patient global evaluation at 24 hours, and rescue medication consumption over 24 hours, were all statistically significant (p<0.05) in favor of intravenous acetaminophen compared to placebo.
There was a 33% reduction in the amount of opioid used as rescue medication in the group treated with IV acetaminophen, and yet they reported a superior pain experience, as indicated by the global satisfaction rating. In addition to the results originally reported, we have performed a reanalysis of the data from this trial using endpoints that the FDA currently favors for acute pain studies. Based upon our re-analysis of the sum of pain intensity differences over 24 hours, or SPID24, intravenous acetaminophen was shown to be superior to placebo (p<0.0001). The following graph presents the pain intensity differences from the baseline measurements reported by patients in this study at each time point from 15 minutes to six hours:Study RC 210 3 002 also demonstrated a statistically significant improvement in patient satisfaction with pain treatment for patients who received intravenous acetaminophen compared to placebo. The study results indicate that nearly twice as many subjects noted good or excellent results at 24 hours compared to placebo. The number of drug-related adverse events reported for the group of patients who received intravenous acetaminophen in this trial was similar to the number of events reported for the placebo group. After the study was completed, we analyzed the results using endpoints that are currently considered standard by the FDA for pain trials and found that Acetavance was superior to placebo for pain reduction over 24 hours (Sum of Pain Intensity Differences, or SPID). The table below provides a summary of these data from the trial:
IV acetaminophen IV placebo p-value SPID over 24 hours 0.4 -235 <0.0001 Weighted sums of pain relief over six hours 6.6 2.2 <0.05 Good/excellent global evaluation at 24 hours 41% 23% <0.01 Rescue medication (morphine) consumption over 24 hours (mg) 38.3 (33% decrease) 57.4 <0.001 Safety IV acetaminophen not significantly different than placebo . Cadence Study 302, a Phase III clinical trial in adults with fever. This trial was a randomized, controlled, double-blind, double dummy study to assess the efficacy and safety of a single dose of Acetavance compared to placebo. In January 2008, we announced that this study successfully met the primary endpoint, demonstrating a statistically significant reduction of fever over six hours compared to placebo (p<0.001). Trial results will be presented at a scientific conference in the near future.★以下略
【2008 Licensing Agreements 】
In March 2006, we in-licensed from BMS the patents and the exclusive development and commercialization rights to Acetavance in the U.S. and Canada. BMS has sublicensed these rights to us under a license agreement with SCR Pharmatop S.A., or Pharmatop.As consideration for the license, we paid a $25.0 million up-front fee and may be required to make future milestone payments totaling up to $40.0 million upon the achievement of various milestones related to regulatory and commercial events. We are also obligated to pay a royalty on net sales of the licensed products. We have the right to grant sublicenses to our affiliates.
The term of the Acetavance agreement generally extends on a country-by-country basis until the last licensed patent expires, which is expected to occur in 2022. Either party may terminate the Acetavance agreement upon delivery of written notice if the other party commits a material breach of its obligations and fails to remedy the breach within a specified period or upon the occurrence of specified bankruptcy, reorganization, liquidation or receivership proceedings. In addition, BMS may terminate the Acetavance agreement if we breach, in our capacity as a sublicensee, any provision of the agreement between BMS and Pharmatop. The Acetavance agreement will automatically terminate in the event of a termination of the license agreement between BMS and Pharmatop. We may terminate the Acetavance agreement at any time upon specified written notice to BMS after the occurrence of events of default that relate to our territory and would entitle BMS to terminate the Pharmatop license agreement. The events of default include Pharmatop’s inability to maintain specified claims under listed patents, the marketing by a third party of a parenterally-administered product containing acetaminophen, subject to certain conditions, or a successful third party action that deprives Pharmatop of its rights to specified patents. We may also terminate the Acetavance agreement upon specified written notice after an uncured failure by Pharmatop to perform any of its material obligations under the Pharmatop license agreement with respect to our territory that would permit BMS to terminate the Pharmatop license agreement.
Either BMS or Pharmatop may terminate the license agreement between them upon delivery of written notice after an uncured failure by the other party to perform any of its material obligations under the license agreement. BMS may generally terminate the agreement upon written notice to Pharmatop within a specified period so long as all payments due under the agreement to Pharmatop are current. Pharmatop may terminate the agreement upon specified written notice if BMS opposes any of the listed patent applications or challenges the validity or enforceability of any of the listed licensed patents. BMS is also entitled to terminate the Pharmatop agreement upon the occurrence of events of default that relate to the territory described above.
【2008 競合】
Acetavance is being developed for the treatment of acute pain and fever. A wide variety of competitive products already address the market for treatment of pain and fever in hospitalized patients, including:Injectable opioids
・morphine is the leading product for the treatment of acute post-operative pain, and is available generically from several manufacturers;
・DepoDur, is an extended release injectable (epidural) formulation of morphine; and
・other injectable opioids, including fentanyl, meperidine and hydromorphone, each of which is available generically from several manufacturers.Injectable NSAIDs
・ketorolac, an injectable NSAID, is available generically from several manufacturers.Product Candidates
We are also aware of a number of product candidates in development to treat acute pain, including injectable NSAIDs, novel opioids, new formulations of currently available opioids, long-acting local anesthetics and new chemical entities as well as alternative delivery forms of various opioids and NSAIDs. A variety of pharmaceutical and biotechnology companies are developing these new product candidates, including but not limited to Anesiva, Inc., Cara Therapeutics, Inc., CeNeS Pharmaceuticals plc, Cumberland Pharmaceuticals Inc., Durect Corporation, Javelin Pharmaceuticals, Inc., Pacira Pharmaceuticals, Inc., St. Charles Pharmaceuticals, Inc., TheraQuest Biosciences, LLC., Acusphere, Inc., and Cephalon, Inc.
【2008 Risks Related to Intellectual Property】
The patent rights that we have in-licensed covering Acetavance are limited to a specific intravenous formulation of acetaminophen, and our market opportunity for this product candidate may be limited by the lack of patent protection for the active ingredient itself and other formulations that may be developed by competitors.The active ingredient in Acetavance is acetaminophen. Patent protection for the acetaminophen molecule itself in the territories licensed to us, which include the U.S. and Canada, is not available. As a result, competitors who obtain the requisite regulatory approval can offer products with the same active ingredient as Acetavance so long as the competitors do not infringe any process or formulation patents that we have inlicensed from BMS and its licensor, SCR Pharmatop. We are aware of a number of third-party patents in the U.S. that claim methods of making acetaminophen. If a supplier of the API for our Acetavance product candidate is found to infringe any of these method patents covering acetaminophen, our supply of the API could be delayed and we may be required to locate an alternative supplier. We are also aware of several U.S. and Canadian patents and patent applications covering various potential injectable formulations of acetaminophen as well as methods of making and using these potential formulations. For example, Injectapap, a liquid formulation of acetaminophen for intramuscular injection, was approved by the FDA for the reduction of fever in adults in March 1986, although it was subsequently withdrawn from the market by McNeil Pharmaceutical in July 1986.
The number of patents and patent applications covering products in the same field as Acetavance indicates that competitors have sought to develop and may seek to market competing formulations that may not be covered by our licensed patents and patent applications. In addition, the Canadian patent applications that we have in-licensed have yet to be examined by the Canadian Patent Office. Thus, they may issue with claims that cover less than the corresponding in-licensed U.S. patents, or simply not issue at all. The commercial opportunity for Acetavance could be significantly harmed if competitors are able to develop an alternative formulation of acetaminophen outside the scope of our in-licensed patents.
We depend on our licensors for the maintenance and enforcement of our intellectual property and have limited control, if any, over the amount or timing of resources that our licensors devotes on our behalf, or whether any financial difficulties experienced by our licensors could result in their unwillingness or inability to secure, maintain and enforce patents protecting our intellectual property.
We depend on our licensor, BMS, and its licensor SCR Pharmatop, to protect the proprietary rights covering Acetavance and we have limited, if any, control over the amount or timing of resources that BMS or SCR Pharmatop devote on our behalf, or the priority they place on, maintaining patent rights and prosecuting patent applications to our advantage.
Either BMS or SCR Pharmatop, depending on the patent or application, is responsible for maintaining issued patents and prosecuting patent applications. SCR Pharmatop is under a contractual obligation to BMS to diligently prosecute their patent applications and allow BMS the opportunity to consult, review and comment on patent office communications. However, we cannot be sure that SCR Pharmatop will perform as required. Should BMS decide it no longer wants to maintain any of the patents licensed to us, BMS is required to afford us the opportunity to do so at our expense. However, we cannot be sure that BMS will perform as required. If BMS does not perform, and if we do not assume the maintenance of the licensed patents in sufficient time to make required payments or filings with the appropriate governmental agencies, we risk losing the benefit of all or some of those patent rights. Moreover, either BMS or SCR Pharmatop may experience serious difficulties related to their overall business or financial stability, and they may be unwilling or unable to continue to expend the financial resources required to maintain and prosecute these patents and patent applications. While we intend to take actions reasonably necessary to enforce our patent rights, we depend, in part, on our licensors to protect a substantial portion of our proprietary rights. BMS has the first right to prosecute a third-party infringement of the SCR Pharmatop patents, and has the sole right to prosecute third-party infringement of the BMS patents. We will have the ability to cooperate with BMS in third-party infringement suits involving the SCR Pharmatop patents. It is possible that SCR Pharmatop or BMS could take some action or fail to take some action that could harm the SCR Pharmatop patents. In certain instances, we may be allowed to pursue the infringement claim ourselves.
Our licensors may also be notified of alleged infringement and be sued for infringement of third-party patents or other proprietary rights. We may have limited, if any, control or involvement over the defense of these claims, and our licensors could be subject to injunctions and temporary or permanent exclusionary orders in the U.S. or other countries. Our licensors are not obligated to defend or assist in our defense against third-party claims of infringement. We have limited, if any, control over the amount or timing of resources, if any, that our licensors devote on our behalf or the priority they place on defense of such third-party claims of infringement.
For a third-party challenge to the SCR Pharmatop in-licensed patents relating to Acetavance, we will have some ability to participate in either SCR Pharmatop's or BMS' defense thereof. In the case that neither party elects to defend the third-party challenge, we may have the opportunity to defend it. For a third-party challenge to the in-licensed BMS patents relating to Acetavance, BMS has the sole right to defend such challenge. If it chooses not to defend such challenge, we may have the right to renegotiate or terminate the license regarding the in-licensed BMS patents.
Because of the uncertainty inherent in any patent or other litigation involving proprietary rights, we or our licensors may not be successful in defending claims of intellectual property infringement by third parties, which could have a material adverse affect on our results of operations. Regardless of the outcome of any litigation, defending the litigation may be expensive, time-consuming and distracting to management.
●関連特許
出願人 米国特許番号 国際公開番号 日本特許 発明の名称 備考 SCR Pharmatop(FR) 6,028,222 WO98/05314 特表平11-514013 新規なパラセタモールの安定な液体配合物とその製造方法 SCR Pharmatop(FR) 6,992,218 WO01/93830 Method for obtaining aqueous formulations of oxidation-sensitive active principles Laboratories UPSA (FR)/Bristol-Myers Squibb 6,593,331 Method for treatment of pain Bristol-Myers Squibb 6,511,982 Treatment of pain
●BMS ■Investors ●SEC Filings 10-K Annual Filings[2009.2.20] - [pdf] - [doc] - [xls] 10-K Annual Filings[2008.2.22] - [pdf,205p] ●News Releases - ■製品 Products ■News Room ●News Releases [Investors -News Releasesを含む] ●Other News～主に外部データ ●個別製品売上
($ milllion) 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999 1998 備考 Efferalgan国外 308(+16) 266(-6) 283(+3) 274 ??? ??? 177(+3) 172(?) 166(+9) [PARACETAMOL]鎮痛剤 Excedrin - - - - ??? ??? 217(-7) 233(?) 240() 241(+17) []鎮痛剤 BUFFERIN - - - - ??? ??? 137(-15) 161(+10) 147(+18) [aspirin]鎮痛剤
●Efferalgan 【2007】EFFERALGAN is a formulation of acetaminophen first introduced in 1972 and distributed as an effervescent tablet. It is indicated for the treatment of fever or mild to moderate pain for adults and children, and marketed primarily in Europe. There is no composition of matter patent in Europe for EFFERALGAN.
In addition to the products discussed above, the Company's Pharmaceuticals segment also includes the Company's wholly-owned UPSA Consumer Medicines business in Europe, which includes EFFERALGAN, described above, as well as ASPIRINE UPSA, DAFALGAN and FERVEX in Europe and other overseas markets.
Sales of EFFERALGAN (paracetamol), a formulation of acetaminophen for pain relief sold principally in Europe, increased 16%, including a 9% favorable foreign exchange impact, to $308 million in 2007 from $266 million in 2006, primarily due to a severe 2007 flu season. In 2006, sales decreased 6% to $266 million from $283 million in 2005, primarily due to a change in government reimbursement.
[1142,1316]●製品Acetaminophen
【主要サイト】 ●Google: Pharmacy > Drugs and Medications > A > Acetaminophen ●Tylenol ●タイレノール（解熱鎮痛薬）ホームページ ●FDA Advisory Committees - 2002 MEETING TRANSCRIPTS / MINUTES BY CENTER-委員会別 Nonprescription Drugs Advisory Committee[NDAC] - 2002.9.19にAcetaminophenが審議された。大量の資料が公開されMcNeil,Bayer,Pfizer ,P&Gの大手メーカーからの資料も貴重。
【日本語版コメント1316～アセトアミノフェンの安全性－ デジャヴュ】
2007年3月28日、厚生労働省は、アセトアミノフェン製剤（一般用医薬品を除く）の製造・販売承認を有しているすべての製薬企業に対して、同薬の小児科領域における効能・効果や用法・用量等を追加する「承認事項一部変更」の申請をするよう要請した。このための治験は行われない。 これは「小児薬物療法検討会議」の論議を経ての決定である。 小児科領域を中心にアセトアミノフェン製剤[別名パラセタモール]に対する需要が高まっている。胃や腎臓での作用が弱いため、副作用がもっとも少ない解熱鎮痛剤。ただし、大量服用時の肝臓障害はよく知られている。 1999年に発生した本庄市保険金殺人が有名。
しかし、そのアセトアミノフェンの肝障害がFDA一般薬諮問委員会[2002.9.19-20]で採りあげられ、警告を勧告した。この話題は、朝日新聞2002.9.20夕刊で記事になった程度で、日本での対応する動きはみられなかった。 最近改めて肝障害についてFDA医薬品安全性とリスク管理諮問委員会[2009.6.29-30]で論議された。
本剤はOTC薬の単味剤としては世界的ブランドのタイレノールなぜか日本では発売されず、やっと2000.9.19に「タイレノールＡ」､「タイレノール細粒」､「タイレノール小児用」､「タイレノールチュアブル小児用」としてJ&Jと武田薬品により発売された。2002年1月18日には｢タイレノールFD｣｢タイレノールFD小児用｣が新発売。しかし期待ほどは売れず、2004年10月よりJ&J直販体制に移行し、2005年にリニューアルしている。解熱鎮痛剤の安全性がトピック的に問題となる。 アスピリンを含むサリチル酸系製剤について15歳未満の水痘，インフルエンザの患者に投与しないことを原則とする使用上の注意の改訂(平成10年12月医薬品等安全性情報 No.151)、ライ症候群[01/05/30]、インフルエンザ脳症・脳炎、胃腸障害が問題。 アスピリンは医療用では解熱鎮痛効果より抗凝血作用で用いられることが多い。
また、フェナセチンは、腎障害のため1982年にはすでに一般薬には配合できなくなっているが、しかし出荷量は、この１０年間で１．４倍にふえており、厚生労働省は「医師の処方でも副作用があらわれている可能性もある」として、被害の拡大を防ぐために供給停止を決めた。[2001.4.19]→詳細は参考資料●リソース: NSAIDSに纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・アセトアミノフェンの安全性に関する懸念が再び浮上していることから、過去の記事を再掲した。
・常用量のアセトアミノフェンには副作用はほとんどない。
・適度なアルコール摂取者では、推奨用量のアセトアミノフェンが肝毒性を引き起こす可能性は低い。
・アセトアミノフェンは多くの配合剤に用いられているため、複数の配合剤を併用したり、アセトアミノフェンを追加したりすると偶発的過量投与に至ることがある。
Concerns have surfaced again at the FDA and in the media about the safety of acetaminophen and the multiplicity of products on the market in the US that contain various amounts of it. The text below is reprinted verbatim from The Medical Letter 2002; 44:91. The table that follows on the next page is current.
【日本語版コメント1142～アセトアミノフェンの安全性】
解熱鎮痛剤の安全性がトピック的に問題となる。 アスピリンを含むサリチル酸系製剤について15歳未満の水痘，インフルエンザの患者に投与しないことを原則とする使用上の注意の改訂(平成10年12月医薬品等安全性情報 No.151)、ライ症候群[01/05/30]、インフルエンザ脳症・脳炎、胃腸障害が問題。 アスピリンは医療用では解熱鎮痛効果より抗凝血作用で用いられることが多い。
また、フェナセチンは、腎障害のため1982年にはすでに一般薬には配合できなくなっているが、しかし出荷量は、この１０年間で１．４倍にふえており、厚生労働省は「医師の処方でも副作用があらわれている可能性もある」として、被害の拡大を防ぐために供給停止を決めた。[2001.4.19]
こうした中で、小児科領域を中心にアセトアミノフェン製剤[別名パラセタモール]に対する需要が高まっている。胃や腎臓での作用が弱いため、副作用がもっとも少ない解熱鎮痛剤。ただし、大量服用時の肝臓障害はよく知られている。 1999年に発生した本庄市保険金殺人が有名。
しかし、そのアセトアミノフェンの肝障害がFDA一般薬諮問委員会[2002.9.19-20]で採りあげられ、警告を勧告した。この話題は、朝日新聞2002.9.20夕刊で記事になった程度で、日本での対応する動きはみられない。
本剤はOTC薬の単味剤としては世界的ブランドのタイレノールなぜか日本では発売されず、やっと2000.9.19に「タイレノールＡ」､「タイレノール細粒」､「タイレノール小児用」､「タイレノールチュアブル小児用」としてJ&Jと武田薬品により発売された。2002年1月18日には｢タイレノールFD｣｢タイレノールFD小児用｣が新発売。＜日本語版要約用コメント＞ ・FDAはアセトアミノフェンの肝毒性についての警告を強化するよう勧告した。 ・常用量であればアセトアミノフェンの副作用はほとんどない。 ・アルコールも適量摂取であれば、推奨量のアセトアミノフェンによる肝毒性はないと思われる。 ・アセトアミノフェンは多くの薬剤に配合されているため、複数の配合剤を併用すると思 わぬ過量投与を引き起こすことがある。 →詳細は参考資料●リソース: NSAIDSに纏めた。
● ●小児薬物療法検討会議 第４回資料[07/06/13] - 第４回速記録 - 参考資料 ４ 「薬事・食品衛生審議会で事前評価を受けたアセトアミノフェンの小児薬物療法に関する承認申請について
（平成１９年３月２８日薬食審査発第0328001号厚生労働省医薬食品局審査管理課長通知）」 第３回資料[06.12.12] - 第３回速記録 - 資料４－３ 小児薬物療法検討会議 報告書：アセトアミノフェン ★アセトアミノフェン：全製剤が小児で使用可能に：日経メディカル [2007.4.19] 2007年3月28日、厚生労働省は、アセトアミノフェン製剤（一般用医薬品を除く）の製造・販売承認を有しているすべての製薬企業に対して、同薬の小児科領域における効能・効果や用法・用量等を追加する「承認事項一部変更」の申請をするよう要請した。このための治験は行われない。各社の申請は、この通知から1カ月以内に行うように指示されており、近く全製剤の添付文書が改訂されるものと見られる。
●FDA Advisory Committees
CDER■Drug Safety and Risk Mgmt - http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/DrugSafetyandRiskManagementAdvisoryCommittee/default.htm Drug Safety and Risk Mgmt 2009 | 2008 | 2007 | 2006 | 2005 | 2004 | 2003 | 2002- 2002 MEETING TRANSCRIPTS / MINUTES BY CENTER-委員会別 Nonprescription Drugs Advisory Committee[NDAC] - 2002.9.19にAcetaminophenが審議された。 ●FDA Nonprescription Drugs Advisory Committee -September 19, 2002:Briefing Information Index pdf Section I: Overview and Federal Register Documents Section I Index pdf Overview of the September 19 and 20, 2002 NDAC Meeting pdf Establishment of a Monograph for OTC Internal Analgesic,Antipyretic and Antirheumatic products
ML 開催日 議題 備考 1316 2009.06.29-30 discussion is how to address the public health problem of liver injury related to the use of acetaminophen in both over-the-counter (OTC) and prescription (Rx) products. FDA recognizes that acetaminophen is an important drug used to treat pain and fever in both settings and is not seeking to remove it from the market. The risk of developing liver injury to the individual patient who uses the drug according to directions is very low. However, acetaminophen containing products are used extensively making the absolute number of liver injury cases a public health concern.
※資料Briefing Information | [Slides1] - [Slides2]| 議事要旨Minutes 【審議結果】[Q1:acetaminophenの最大１日投与量(4g)を引き下げるべきか？]最優先Y=11,Y=10,N=16 [Q2:成人最大１回量を650mgに制限すべきか？]最優先Y=12,Y=12,N=13 [Q3:１日投与量を引下げる場合、現在の非処方箋を要処方箋に切り替えるべきか？]最優先Y=8,Y=18,N=11 [Q4:包装サイズを制限すべきか？]最優先Y=2,Y=15,N=20 [Q5:配合剤を除外すべきか？]最優先Y=2,Y=11,N=14 [Q6:単一濃度のacetaminophen内服液の発売を推奨するか？]最優先Y=19,Y=17,N=1 [Q7:要処方薬acetaminophen配合剤を排除すべきか？]最優先Y=10,Y=10,N=17 [Q8:要処方薬acetaminophen配合剤販売が継続した場合、“unit-of-use”包装を推奨すべきか？]最優先Y=5,Y=22,N=10 [Q9:要処方薬acetaminophen配合剤にFDA黒枠警告を要求すべきか？]最優先Y=25,Y=11,N=1Acetaminophen
(Panel Report or ANPR) pdf Internal Analgesic, Antipyretic and Antirheumatic Products for over-The -Counter Human Use;
Tentative Final Monograph pdf Over-The-Counter Drug products Containing Analgesic/Antipyretic Active Ingredients
for Internal Use; Required Alcohol Warning (Notice of Proposed Rulemaking) pdf Over-The-Counter Drug products Containing Analgesic/Antipyretic Active Ingredients
for Internal Use; Required Alcohol Warning (Final Rule) pdf Internal Analgesic, Antipyretic, and Antirheumatic Drug Products for Over-The-Counter Human Use
; Final Rule for Professional Labeling of Aspirin, Buffered Aspirin, and Aspirin
in Combination with Antacid Drug Products pdf Internal Analgesic, Antipyretic, and Antirheumatic Drug Products for Over-The-Counter Human Use
; Proposed Amendment of the Tentative Final Monograph, and Related Labeling pdf Section II: Acetaminophen Reviews Section II Index pdf Archeological Review of the Regulatory history of OTC Single Ingredient Acetaminophen pdf History Supporting Documents pdf Acetaminophen-PK/Metabolism pdf Acetaminophen - Containing Products-Hepatotoxicity pdf Acetaminophen - Utilization Data pdf Acetaminophen - Epidemiology of Acetaminophen-related Overdose - National Mortality Data pdf Review of Acetaminophen Poisoning Exposures in Toxic Exposure Surveillance System (TESS) pdf Review of Adult and Adolescents Exposure Data on Acetaminophen-containing Products
from Two Regional Poison Control Centers pdf Acetaminophen Overdose Reference Articles pdf Emerging Trends in Acute Liver Failure in U.S. - Abstract pdf Section III: NSAID/Aspirin Reviews Section III Index pdf Literature Search Submitted in Preparation for the September 2002 NDAC Meeting pdf Appendix I pdf NSAID Renal Review pdf Renal Toxicity References (6) pdf Aspirin - GI Bleed pdf NSAID - GI Bleed pdf NSAID/ASA GI Bleed References (5) pdf Section IV: Safety Reports Acetaminophen (APAP) Safety Reports doc htm pdf Acetaminophen (APAP) Safety Reports Index xls Aspirin Safety Reports Index doc pdf OTC Aspirin Safety Reports, Part I pdf OTC Aspirin Safety Reports, Part II pdf OTC Aspirin Safety Reports, Part III pdf Ibuprophen Safety Reports Index doc pdf OTC NSAID: Ibuprophen Safety Reports, Part I pdf OTC NSAID: Ibuprophen Safety Reports, Part II pdf Ketoprofen Safety Reports Index doc htm pdf OTC NSAID: Ketoprofen Safety Reports pdf Naproxen Safety Reports Index doc htm pdf OTC NSAID: Naproxen Safety Reports, Part I pdf OTC NSAID: Naproxen Safety Reports, Part II pdf Industry Backgrounders Acetaminophen, McNeil Consumer & Specialty Pharmaceuticals doc htm pdf Monograph Analgesic Products, Bayer Consumer Care Division pdf Safety Issues Related to the Use of Acetaminophen, Pfizer,Inc. pdf American Association of Poison Control Centers (AAPCC) Toxic Exposure Surveillance System (TESS), The Procter & Gamble Co. doc htm pdf Current OTC Analgesic Labeling pdf
●FDA-CDER Guidance ★Over-the-Counter (OTC) Guidances Enforcement Policy on Marketing OTC Combination Products (CPG 7132b.16) (Posted 3/2/1998) General Guidelines for OTC Combination Products (Posted 3/2/1998) Labeling OTC Human Drug Products Using a Column Format [html] or [pdf] (Issued 12/2000, Posted 12/18/2000) Labeling OTC Human Drug Products Updating Labeling in RLDs and ANDAs [Word] or [pdf] Example Drug Facts Labels Acetaminophen 120 mg in a Suppository Dosage Form [pdf] Acetaminophen 325 mg in a Suppository Dosage Form [pdf] Acetaminophen 650 mg in a Suppository Dosage Form [pdf]
●Acetaminophen ●Google: Pharmacy > Drugs and Medications > A > Acetaminophen - http://directory.google.com/Top/Health/Pharmacy/Drugs_and_Medications/A/Acetaminophen/?il=1 Tylenol - http://www.tylenol.com/ - Information on Tylenol-brand products for children and adults. Tylenol Canada - http://www.tylenol.ca - Health information and Canadian specific product details. Acetaminophen/Codeine - RxList Monographs - http://www.rxlist.com/cgi/generic/acetcod.htm - Analgesic. Information from the RxList. Acetaminophen - RxList Monographs - http://www.rxlist.com/cgi/generic/apap.htm MEDLINEplus Drug Information: Acetaminophen (Systemic) - http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/acetaminophensystemic202001.html MEDLINEplus Drug Information: Narcotic Analgesics and Acetaminophen (Systemic) - http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/narcoticanalgesicsandacetamino202392.html ●Hepatotoxicity The Effect of Alcohol on Acetaminophen Hepatotoxicity -http://archinte.ama-assn.org/issues/v162n10/ffull/ilt0527-1.html Arch Int Med Vol. 162 No. 10,May 27, 2002; Editor's Correspondence Alcohol, Acetaminophen, and Toxic Effects on the Liver - http://archinte.ama-assn.org/issues/v162n10/ffull/ilt0527-3.html Arch Int Med Vol. 162 No. 10,May 27, 2002; Editor's Correspondence Phenytoin as a Possible Cause of Acetaminophen Hepatotoxicity: Case Report and Review of the Literature - Medscape (2000) Pharmacotherapy 20(2):229-233, 2000 ●Issue: Unintentional Acetaminophen Hepatotoxicity - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/02/questions/3882Q1_Discussion%20Points%20Final.htm Points for Discussion ,Nonprescription Drugs Advisory Committee September 19, 2002 In Nonprescription Drugs Advisory Committee ●FDA -Medwatch -http://www.fda.gov/medwatch/ ●Management of Acetaminophen Hepatotoxicity: A Survey of Practicing Physicians - http://www.turner-white.com/pdf/jcom_jun01_practicing.pdf by Leonard G. Quallich(Dept Int. Med., Univ. Michigan) 333 PCPs , 64消化器専門医対象。 The Journal of Clinical Outcomes Management(JCOM) Vol. 8, No. 6 June 2001 25p . Results: Gastroenterologists were more likely than PCPs to have treated at least 1 patient with acetaminophen hepatotoxicity in the past year (P ≦ 0.001). Knowledge of acetaminophen hepatotoxicity risk fa ctors was high in both groups. However, prolonged fasting was correctly identified as a risk factor by only 57% of all respondents. Gastroenterologists were significantly more likely to recommend N-acetylcysteine (NAC) in cases of nonintentional acetaminophen hepatotoxicity, refer patients with severe acetaminophen hepatotoxicity for liver transplant evaluation, and have higher management index scores compared with PCP respondents (P≦ 0.001). Gastroenterologists were also more likely to endorse liver transplantation for patients with intentional acetaminophen hepatotoxicity compared with PCPs (74% versus 59%, P≦ 0.001). . Conclusions: Knowledge of risk factors for acetaminophen hepatotoxicity was high in both physician groups. As expected, gastroenterologists were more familiar with the clinical management of acetaminophen hepatotoxicity. In addition to further education of practicing physicians, assessment of consumer behavior and knowledge may be warranted to address the rising incidence of nonintentional acetaminophen hepatotoxicity in the United States. アセトアミノフェン中毒解毒剤：アセチルシステイン <スズケンDIアワー> 平成14年5月30日 アセトアミノフェン大量摂取による肝障害の予防 by 財）日本中毒情報センター 施設長 黒木 由美子
●Aspirin FDA -CDER-OTC: Aspirin: New Prescribed Uses - http://www.fda.gov/cder/otc/index.htm#Aspirin:%20New
■メーカーサイト
●J&J
Johnson & Johnson and Takeda Chemical Industries Introduce TYLENOL[2000.7.18] - http://www.jnj.com/news/jnj_news/20020307_1958.htm The World's Leading OTC Pain Reliever Soon Available in Japan ●http://www.tylenol.com/
●一般 ●[india-drug] FDA, paracetamol and 450 deaths a year - http://www.essentialdrugs.org/indiadrug/hma/india-drug.200210/msg00001.php ●Tylenol ●IHT: The recall that started them all Published in International Herald Tribune - Indexed on Mar 25, 2002 Judith Rehak Saturday, March 23, 2002 Tylenol made a hero of Johnson & Johnson It has been almost two decades since a consumer products company's worst nightmare became tragic reality for Johnson & Johnson. In the space of a few days starting Sept. 29, 1982, seven people died in the Chicago area after taking cyanide-laced capsules of Extra-Strength Tylenol, the painkiller that was the drugmaker's best-selling product. Marketers predicted that the Tylenol brand, which accounted for 17 percent of the company's net income in 1981, would never recover from the sabotage.
●Boston.com / Latest News / Business / Tylenol's maker sues Aleve's over ad
Published in Boston Globe - Indexed on Aug 8, 2002
By Associated Press, 8/7/2002 19:31 NEWARK, N.J. (AP) A subsidiary of Johnson & Johnson has filed a federal lawsuit to block an advertisement by Bayer AG, charging the German company falsely claims its Aleve non-aspirin pain reliever works better than Tylenol. McNeil Consumer Products, the division of New Brunswick-based Johnson & Johnson that makes Tylenol, filed the suit in U.S. District Court in Newark last week. Aleve hardly rivals Tylenol in sales, at $148 million this year as of May, compared with $343 million for Tylenol, according to Information Resources Inc., a market research firm in Chicago.●FDA Advisors Back Stronger Acetaminophen Warning[2002.9.20]
WASHINGTON (Reuters Health) - Advisors to the US Food and Drug Administration (FDA) urged the agency on Thursday to require a stronger warning on acetaminophen product packaging to stress that misuse of the popular pain reliever can lead to liver toxicity.Acetaminophen is found in Tylenol, but is also in almost 200 different products, including cold and flu remedies. Taken by about 100 million Americans a year, acetaminophen is the most widely used nonprescription drug in the US.
The FDA's Nonprescription Drugs Advisory Committee expressed almost unanimous support for an immediate change to the drug's labeling, citing concerns about consumers who use the product inappropriately.
The FDA convened Thursday's advisory panel as part of an ongoing review of over-the-counter drugs that began in 1988. On Friday, the panel will consider whether warnings on other popular nonprescription pain relievers, including ibuprofen, provide adequate information about possible gastrointestinal side effects.
US regulators have discussed and debated acetaminophen's possible liver toxicity since 1977. The purpose of Thursday's meeting was to revisit the issue in light of recent data suggesting that additional measures might be needed to prevent unintentional overdoses.
Overdoses are the most often cited cause of acetaminophen-associated liver toxicity. According to federal figures, acetaminophen overdoses lead to about 56,000 emergency room visits, 26,000 hospitalizations and 450 deaths a year. Although the majority of the events are suicide-related, FDA officials said during Thursday's meeting that about 13,000 of the emergency room visits, 2,200 of the hospitalizations and 100 of the deaths are apparently unintentional.
Causes include inadvertent use of multiple acetaminophen-containing products at the same time and the misinformed belief that larger doses will lead to faster relief, the FDA officials said.
Advisory panel members recommended adoption of a label that more clearly outlines the possible effects of an overdose and points out the presence of acetaminophen in products such as cough and cold medications.
"We don't want to make Tylenol look like a dangerous drug," said panel member Dr. Nathaniel Katz, an anesthesiologist in New Rochelle, New York. "Still, it seems to me that someone buying something in the supermarket should know what's in it."
The FDA is not required to follow its advisors' recommendations, but it often does so.
If the agency does require stronger labels, it will have the support of some industry members.
McNeil Consumer, the Johnson & Johnson subsidiary that makes Tylenol, already has proposed the adoption of a label cautioning that inappropriate use could lead to liver toxicity.
McNeil Vice President Dr. Anthony R. Temple told Reuters Health the firm has been encouraging other manufacturers to adopt the new label on a voluntary basis. "It would certainly help if the FDA finalized a rule," he said.
But both McNeil and the FDA stressed that unintentional overdoses and liver toxicity are rare events given the number of users of acetaminophen.
"The agency continues to believe that acetaminophen is a safe and effective OTC analgesic that benefits tens of millions of consumers every year," the FDA said.
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●メーカー～日本 ●タイレノール（解熱鎮痛薬）ホームページ - http://tylenol.jnj.co.jp/ タイレノール(R) プレスリリース[2002.7.4] ●武田薬品工業㈱投資家向け情報→ニュース 空腹時でものめる、頭痛薬「タイレノール」について[2002.7.4] ｢タイレノールFD｣｢タイレノールFD小児用｣を新発売[2001.12.17] - 2002年1月18日に、全国の薬局・薬店で発売いたします。 タイレノールＡ」､「タイレノール細粒」､「タイレノール小児用」､「タイレノールチュアブル小児用」の新発売について[2000.12.01] - 新発売日 ２０００年９月１９日（火)
●一般～日本 ●薬剤情報 2002/09/21アセトアミノフエンに肝障害の副作用 解熱剤として子供に対して安全と評価され、投与されているアセトアミノフェンに肝障害 の副作用があると伝えられました。 (朝日新聞 020920 夕刊) 記事によれば、 アセトアミノフエンも正しく、常用量の範囲内で使用すれば副作用を起 こす危険はないが、これ等を誤ると肝障害を起こす危険があると米食品医薬品局が警告を 出したと解説してありました。 一医療機関で一医師の処方で投与される場合に、危険は有りませんが、患者・保護者が複 数の医療機関から偶然にアセトアミノフエンを含む処方を受け取ったり、アセトアミノフ エンを含む市販薬を服用して常用量を超えるアセトアミノフエンを服用すると肝障害を起こす危険があります。 ●厚生省～安全性情報 98/12/24 ライ症候群とサリチル酸系製剤の使用について[医薬品等安全性情報１５１号] 01/05/30 インフルエンザによる発熱に対して使用する解熱剤について（医薬品等安全対策部会における合意事項） 01/05/30 小児のライ症候群等に関するジクロフェナクナトリウムの使用上の注意の改訂について 01/04/19 医療用フェナセチン含有医薬品の濫用対策としての供給停止について ●その他 ★第２回「アセトアミノフェン」 ★くすりの話 ２００１年７月号 全日本民医連：古くからの薬の副作用①鎮痛剤 ★ＤＩニュースＮＯ．２００ ２００１年７月 Ⅰ.アセトアミノフェン製剤「カロナール細粒」の【用法・用量】誤認による処方ミス防 止と適正使用のお願い ★Mainichi INTERACTIVE 埼玉・保険金殺人疑惑(毎日新聞2000年４月14日） - 調べでは、森田さんの毛髪などから風邪薬の主成分「アセトアミノフェン」が検出さ れている。アセトアミノフェン中毒では、肝障害のほか白血球が減少し、免疫力が低下す ることもある。森田さんは肝障害はなかったものの、遺体には、日和見感染症により併発 しやすい化のう性胸膜炎などの症状がみられ、さらに白血球の減少を示す症状もあった。 こうしたことから、森田さんは、アセトアミノフェン中毒で白血球が減少し免疫力が低下、 日和見感染症にかかったとの見方を強めた。 ★Mainichi INTERACTIVE 埼玉・保険金殺人[毎日新聞２００１年９月１８日朝刊埼玉版]
●レビユー記事
MIC SDI Drug Index - Worldwide Brand Tylenol: Its Challenge in Japan - http://www.intage.co.jp/express/micjapancom/market/0010/0010world.html IMS Health: Rx Topics - Non-Narcotic Analgesics - http://www.imshealth.com/public/structure/navcontent/1,3272,1360-1360-0,00.htmlSales totaled $6 billion, down 3 percent from 1999. The majority of products in this class are mature over-the-counter products. Europe and North America are the major markets, accounting for 39.2 percent and 31.8 percent of 2000 sales, respectively. The Africa/Asia/Australia region took 14.7 percent of sales, with growth of 2 percent. The Latin America region grew at 7 percent and the market accounted for 14.4 percent of world sales. Johnson & Johnson's Ultram was the leading product in 2000, with 8.9 percent market share and 12 percent growth. It claimed the top position from Tylenol, another J&J product.
Trendlines
Bayer's Aspirin Bayer, the oldest non-narcotic analgesic, has maintained its position as third best-selling product with a market share of 4.2 percent. Because clinical trials have indicated that acetylsalicylic acid reduces the risk of myocardial infarction and stroke, the cardiovascular market has become very important to Bayer.
Sector Index - Pharmaceutical & Medical - http://www.mind-advertising.com/sectors/sector_pharma.htm The Top 20 US OTC Medicines in 2001 by sales Private label analgesics ($462m) Bayer analgesics ($117m) (Bayer) Tylenol analgesics ($347m) (Johnson & Johnson) Nature Made vitamins ($117m) Private label cold/allergy packets ($295m) Tylenol PM analgesics ($106m) (Johnson & Johnson) Advil analgesics ($290m) (Wyeth) Private label cold/allergy liquid/powder ($106m) Private label mineral supplements ($286m) Pepcid AC antacid tablets ($105m) (Johnson & Johnson) Private label vitamins ($221m) Private label laxative tablets ($103m) Private label multi-vitamins ($153m) Centrum multi-vitamins ($103m) (Wyeth) Aleve analgesics ($148m) (Bayer) Halls cough/sore throat drop ($102m) (Pfizer) Benadryl cold/allergy ($123m) (Pfizer) Vicks Nyquil cold/allergy ($102m) (Procter & Gamble) Private label antacid tablets ($118m) Zantac 75 antacid tablets ($88m) (Pfizer) Source: Information Resources Inc/Drug Topics Aspirin and other pain killers --- use them judiciously, if at all - http://www.kantata.com/nsaids.htm ;レビユー
株式会社メドレット Medlet Japan KK
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- 関連資料●MLリソース：抗炎症剤・関節リウマチ
- 関連資料●MLリソース:COX2阻害剤
- 関連資料●MLリソース:痛み
- 関連資料●MLリソース:片頭痛治療薬
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- 1033★14/17★98.08.14★079★痛みに対する薬剤/6p
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- 1011★13/21★97.10.10★093★痛覚脱失に対するブロムフェナック
- ■1996 -------------------------------
- 0977★12/13★96.06.21★055★アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬及びアルコール /1p
- ■1995 -------------------------------
- 0942★11/04★95.02.17★014★アスピリンによる心筋梗塞予防
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- 作成：2002.11.25 最終更新:2010.7.26 小菅博之
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●追加メモ to 1142,1200,1277,1284,1316,1329,1333
On Drugs and Therapeutics
- このページは［The Medical Letter日本語版］の補足データとして添付しています。 ［The Medical Letter］は新薬の厳正な評価誌であり、ここに収録される製品は新しくＦＤＡ承認された新薬に対する評価を中心としています。
- 企画意図の第一は、収録製品についての米国内・世界での背景情報です。 例えば、各製品の承認関連データ、競合品との、あるいは市場での位置づけ、疫学データなど。 第二は、日本での該当製品や市場の情報。 市場の主要製品売上、開発中の治験薬等。 調査項目としては、■製品■解説■データ■臨床ガイドラインなど■総説記事・文献■ニュース・トピックス■リンク■主要サイト