リソース：抗潰瘍剤




●追加情報　
日本消化器病学会
第８９回総会日本消化器病学会[2003.4.24-26埼玉]
 - [パネルディスカッション1]胃潰瘍の診療ガイドライン



「EBMに基づく胃潰瘍診療ガイドライン」
　株式会社じほう；編集：科学的根拠(evidence)に基づく胃潰瘍診療ガイドラインの策定
に関する研究班　体裁：B5判，210頁，CD-ROM付　定価：2,200円（税別）　発行：平成15年4月 

胃潰瘍の治療薬ガイドライン　現場に戸惑い[中日新聞 2003.9.26]
 - 国内に約百二十万人の患者がいるといわれる胃潰瘍（かいよう）の治療水準向上を目
指し、今春、厚生労働省の補助を受けて専門医の研究班が診療ガイドラインをまとめた。
ところがその内容をめぐり臨床医や患者、製薬会社が困惑している。現場で広く使われて
いる治療薬を、ガイドラインが「効果を示す根拠がなく、使用を勧められない」としたた
めだが、いったいなぜそうなったのか？　（藤　英樹）
　ところが、研究班がまとめたガイドラインでは、ＰＰＩと抗生物質を投与するピロリ除
菌治療が「基本的な治療法」として示され、「防御因子増強薬」との併用治療は「効果が
明らかでなく、勧められない」とされた。ただし抗生物質を使用すると、Ａさんのように
副作用が出ることもあるため、こうした場合は、ＰＰＩのみの使用を勧めている。

●追加情報　「Helocobacter pylori感染の診断と治療のガイドライン」(2000)
日本ヘリコバクター学会　日本ヘリコバクター学会誌 2(Suppl):1-12, 2000



【日本語版コメント to 1066】
Ｈ２拮抗剤シメチジンの登場（日本ではタガメットが1982年発売）は潰瘍治療面で画期的な成果をあげ、潰瘍治療薬として世界の主流となった。　効果は高く（内視鏡平均75%以上）、副作用も少なく（ラニチジン0.6%、ファモチジン1.79%、ニザチジン0.95%）、相互作用も少ない（ラニチジンはシメチジンよりは少ない程度、ファモチジン無し、ニザチジン無し）ので使いやすい。　しかし、治癒率は50-70%程度、殆どが再発するとされた。
　プロトンポンプ阻害薬(PPI)は日本ではオメプラゾールが1991年に登場（承認91.1.18、薬価収載91.3.15）、治癒率が高く、再発率が低いとされているｶﾞ､副作用中毒性表皮壊死症で死亡例も(医薬品等安全性情報149号[98.8.27])発生
1994年WHOが「Ｈピロリが胃癌リスクファクターであり、胃・十二指腸潰瘍の原因であると発表」(WHO ｢Schistosomes, Liver Flukes and Helicobacter pylori｣ IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, Volume 61, 1994)。　Ｈピロリ療法が認可（米1997.4）され、プロトコールは確立されつつあるが、まだ途中段階。　¶再発率...従来再発率0%といわれたが、最近の報告では20%程度再発との報告(www.gastro.org/adhf/news.html)　¶副作用...除菌後25.8%に食道性逆流炎が発症との報告。(Gastroenterol 112:,June 1997)
第４０回日本消化器病学会[平成10年10月]でもシンポやPDで慎重意見があった。
　注目を集めていたＨ・ピロリ除菌療法「ランサップ」(武田)は中央薬事審議会医薬品特別部会99.8.9ではデータ不足で調査会に差し戻された。　ランサップは、プロトンポンプ阻害剤であるランソプラゾール、抗生物質のクラリスロマイシンとアモキシシリンをセットにした三剤併用療法
【市場】
　IMS社報告では、世界の医薬品売上高の薬効別分類で、抗潰瘍剤が８年連続トップで、1998年度は129億ドル(約１兆3212億円; 前年比+3%)。　製品別では、ロセック（アストラ社;オメプラゾール）3864億円(31,619百万SEK)、タケプロン(武田;ランソプラゾール）2064億円(+81%)、ザンタック(SKB;ラニチジン) 1261億円(￡757百万)、ファモチジン製剤 1878億円（ガスター[山之内] 738億円 +5.1%、Pepcid[Merck] $1,113.5百万=1140億円）※会社年報から
　IMS社報告で、米国1998年度医薬品売上高では、<1>プリロセック（アストラ社;オメプラゾール）2,933百万ドル(前年比+29%)、<7>プレバシド（TAP;ランソプラゾール）1,245百万ドル(+86%)。
●国内抗潰瘍剤売上 1998[単位：億円、前年比]
＜Ｈ２拮抗剤＞
ガスター[山之内] 738 +5.1%、ザンタック[グラクソ]<97>205、ザンタック[／三共] 141 -4.1%、タガメット[ＳＢＳ] <97>191、アシノン[ゼリア新薬] 106 +13.1%、アルタット[帝国臓器] 97 -0.7%
＜プロトンポンプ阻害剤＞
タケプロン[武田] 92 +8.3%、パリエット[エーザイ] 56 +、オメプラール[アストラ]<97>75、オメプラール[藤沢]<97>55-、オメプラゾン[吉富] 13 -31.6%
＜その他＞
セルベツクス[エーザイ] 301 -31.1%、ムコスタ[大塚] 278 -6.7%、マーズレンＳ[寿－ゼリア新薬] 149 -8.9%、ガストローム[田辺] 78 +1.3%、ノイエル[第一] 55 -17.9%、アプレース[杏林] 44 -15.4%、ガスロンＮ[日本新薬] 42、ソロン[大正] 41 -8.9%、アルサルミン[中外] 39、プロマック[ゼリア新薬] 33 +9.1%

【開発中の新薬】
　【ＰＰＩ製剤】では、レミノプラゾール（レミノン錠[日本ケミファ]、アルシロン錠[杏林];NC1300-O-3）94.8申請。　パントプラゾール（DZ-2352a[第一]；独ビックグルデン導入）はP2段階、TU-199（アルサケア錠[三菱東京]/プロトップ錠[北陸])は98.3申請。
　【H2拮抗剤】ラフチジン(プロテカジン錠[大鵬]／ストガー錠[富士レビオ];FRG-8813)は特別部会99.11.25審議、塩酸ビプチジン（アレックス（ＩＴ－０６６）；池田模範堂、大正）申請準備中、ラニチジン・ビスマス・クエン酸（ＧＧ３１１、Tritec[グラクソ・ウエルカム]）P2、T-593[富山化学]申請準備中
注目を集めていたＨ・ピロリ除菌療法「ランサップ」は中央薬事審議会医薬品特別部会99.8.9ではデータ不足で調査会に差し戻された。
　ランサップは、胃潰瘍等におけるＨ・ピロリの除菌を目的としたもの。プロトンポンプ阻害剤であるランソプラゾール、抗生物質のクラリスロマイシンとアモキシシリンをセットにした三剤併用療法の薬剤であり、除菌という点に限定して海外データをブリッジングし、武田薬品が承認申請している。　これに対し部会では、①申請された効能効果に対する用法用量の設定が妥当であるか否か、またパック製剤の場合は，適宜増減ができないという問題もあり、評価するにはまだデータが足りない②国内での臨床試験が進行中であるから、その結果を待ち、成績が揃った上で判断すべきだ――とし、調査会への差し戻し審議を指示した。

【解説資料】
●23章　胃炎と消化性潰瘍[Merck Manual 2000]

【疫学資料】
　日本で胃潰瘍及び十二指腸潰瘍患者は約116万人(患者調査[平成８年10月])。　米国でも消化性潰瘍患者は100万人以上が毎年入院し、毎年25-50万人の新患がある（Fact Sheet : American Digestive Health Foundation）
CDC Helicobacter Pylori Fact Sheet - from the Center for Disease Control and Prevention.
　米国でGERD・胸焼け患者は月１回以上発生が6000万人、毎日が2500万。

【臨床ガイドライン】
　総合するとも日本は非公式ながら●「EBMに基づく胃潰瘍診療ガイドライン」(2003)および●「Helocobacter pylori感染の診断と治療のガイドライン」(2000 日本ヘリコバクター学会)
　米国はいろいろ発行されているものの、米国消化器病学会●ACG: Practice Guidelinesのうちの潰瘍ガイドライン３種※Medical Treatment of Peptic Ulcer Disease :Practice Guidelines[1996]※ACG Treatment Guideline: Management of Helicobacter pylori Infection[1998]※ACG Treatment Guideline: Treatment and Prevention of NSAID-Induced Ulcers[1998]が主なもの。　しかしいずれも普及と公認性という点では、かなり疑問。

【ニュース・トピックス】
【リソース・オンライン雑誌】
●MEDLINEplus: Peptic Ulcer　|MEDLINEplus: Gastroesophageal Reflux/Hiatal Hernia National Library of Medicine
Ulcers and other Gastric Disorders - Doctor's Guide to the Internet
[The Helicobactre pylori Foundation] Other Resources - H. pylori links and resources
EHPSG - Links
[European Helicobacter Pylori Study Group]
Astra Pharmaceuticals GERD Information Resource Center
■eBMJ -- Collected Resources: Drugs: gastrointestinal system

【主要サイト】
NIDDK Health Information: Digestive Diseases |Ulcers and H. pylori
The Helicobactre pylori Foundation Page
The European Helicobacter Pylori Study Group (EHPSG) Home Page
Abbott Pharmaceuticals Product Division●Ulcer



[1066]●製品 Rabeprazole Sodium (Aciphex Tablet [Eisai])

　日本語版註）ラベプラゾールナトリウム Rabeprazole Sodium (Aciphex Tablet [Eisai])
　【別名】E-3810，LY-307640　【開発元】EISAI　 [DBR_ID]
　【化学名】
　【承認】FDA申請98.3、FDA承認99.8.19、発売99.10.14、Janssenと共同販売　【製剤】　【適応】1)healing of erosive or ulcerative gastroesophageal reflux disease (GERD); 2) maintenance of healing of erosive or ulcerative GERD; 3) healing of duodenal ulcer; 4) treatment of pathological hypersecretory conditions, including Zollinger-Ellison Syndrome　【製品情報】　【添付文書】http://www.janssen.com/products/pi_files/aci8.5x11.pdf　【EU】英国は97.1申請・98.9発売、独は98.12.1発売、EU加盟15か国すべてで承認。　【日本】日本ではパリエット錠10mg,同20mg，Pariet[エーザイ]、承認日1997/10/14、薬価収載1997年12月12日、発売日1997年12月16日、[効能・効果]胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、Zollinger-Ellison症候群　【その他】　パリエットはアルツハイマー型痴呆治療剤「アリセプト」に続くエーザイの国際戦略商品、消化性潰瘍剤の96年の市場規模は日本では約2,000億円、米国では約6,000億円、欧州では約4,000億円がエーザイ推定。　同社によると、99.3期売上は56億円、2001年度に全世界売上1100億円を期待。


●承認データ：FDA

情報ソース●FDA Drug Approvals Aciphex (Rabeprazole Sodium) Delayed-Release Tablets, Rx Eisai Inc. NDA 20-973 承認日8/19/99 承認文書9/24/99
Aciphex Indications: 1)healing of erosive or ulcerative gastroesophageal reflux disease (GERD); 2) maintenance of healing of erosive or ulcerative GERD; 3) healing of duodenal ulcer; 4) treatment of pathological hypersecretory conditions, including Zollinger-Ellison Syndrome.

添付文書情報----
AcipHexTM (rabeprazole sodium)
*AcipHexTM is a trademark of Eisai Co., Ltd., Tokyo, Japan. ©1999, Eisai Inc. and Janssen Pharmaceutica Inc.
Prescribing Information
Proton Pump Inhibitor



●パリエット錠10mg,20mg

1.基本的事項
    承    認    日：1997/10/14
    商    品    名：パリエット錠10mg,同20mg，Parie
    一    般    名：ラベプラゾールナトリウム，rabeprazole sodium
    治験番号・略号：E-3810，LY-307640
    製  造・販  売：エーザイ株式会社
    剤          形：錠剤
    成  分・分  量：錠10mg；1錠中ラベプラゾールナトリウム10mg含有
                    錠20mg；1錠中ラベプラゾールナトリウム20mg含有
    分子式・分子量：Ｃ18Ｈ20Ｎ3Ｏ3ＳＮａ・381.43
    薬  効  分  類：87232
    効  能・効  果：胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、Zollinger-
                    Ellison症候群
    用  法・用  量：通常、成人にはラベプラゾールナトリウムとして1日1回10mgを経
                    口投与するが、病状により1日1回20mgを経口投与することができ
                    る。なお、通常、胃潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎では8週間
                    まで、十二指腸潰瘍では6週間までの投与とする。

2.開発の経緯 1,2)
      プロトンポンプ阻害剤は、胃壁細胞における胃酸分泌機構の最終段階に位置する
    プロトンポンプの活性を直接阻害することにより、日中・夜間を問わず強力な胃酸
    分泌抑制効果を発揮する薬剤である。現在臨床で用いられているプロトンポンプ阻
    害剤は、いずれもその強力な胃酸分泌抑制効果から、消化性潰瘍に対してヒスタミ
    ンH2受容体拮抗剤に優る治療成績が報告されている。しかし、一方ではその強力な
    胃酸分泌抑制作用のため、無酸症や高ガストリン血症などを引き起こすことが懸念
    されている。
      ラベプラゾールナトリウムは、エーザイ株式会社が開発した、ベンズイミダゾー
    ル誘導体の新しいプロトンポンプ阻害剤である。抗潰瘍性活性はオメプラゾールと
    同等以上、プロトンポンプ阻害活性は約10倍以上であり、作用時間はヒスタミンH2
    受容体拮抗剤より長く、オメプラゾールよりも短い。
      また、他のプロトンポンプ阻害剤に比べて胃酸分泌能の回復が速やかであるため
    、無酸症、高ガストリン血症の発現率、服用中止後の再発率が少ないことが期待さ
    れている。
      海外でも、アメリカで1997年末に申請を予定しており、イギリスでは1997年内の
    上市が見込まれている。

3.総括
      消化性潰瘍の成因は、攻撃因子と防御因子の不均衡によるとされ、攻撃因子であ
    る胃酸によって胃粘膜が障害され、潰瘍が発生することはよく知られている。
      これまで、内科的な薬物治療として、胃内の酸度を中和する制酸剤や抗コリン剤
    が用いられていたが、1970年代にヒスタミンH2受容体拮抗剤が登場し、臨床で広く
    使用されている。しかし近年、胃酸分泌機構に関する研究の進歩により、プロトン
    ポンプと呼ばれる酵素（H^+/K^+－ATPase）が細胞内のH^+と細胞外のK^+を交換す
    ることで、胃酸分泌を発現することが明らかとされた。この発見以後、プロトンポ
    ンプを阻害する薬剤が開発、用いられるようになった。これらにより初期治療にお
    いては、十分に満足できる治療効果が得られるようになったが、潰瘍患者では消化
    管粘膜防御機能の低下が示唆されており、治癒した後も、防御能の効果が不十分で
    ある場合が多く、再発率が非常に高いのが現状である。そこで防御因子改善作用も
    併せ持つ薬剤の開発が進められてきた。
      ラベプラゾールナトリウムは、エーザイ株式会社が開発した新しいプロトンポン
    プ阻害剤である。
      胃潰瘍、十二指腸潰瘍におけるファモチジンを対照とした二重盲検比較試験では
    、最終全般改善度に有意差はなく、どちらも優れていたが、副作用発現率ではラベ
    プラゾールナトリウムの方が有意に低値であった。
      抗潰瘍性活性はオメプラゾールと同等以上、プロトンポンプ阻害活性は約10倍以
    上の作用を持つ。作用時間はヒスタミンH2受容体拮抗剤よりも長く、オメプラゾー
    ルより短いため、他のプロトンポンプ阻害剤に比べて胃酸分泌能の回復が速やかで
    ある。また、血清ガストリン動態への影響を検討した結果、本剤投与によりわずか
    に上昇が見られたが正常範囲内の変動で、投与終了3日後には投与前値に復してい
    た。
      このことから、ラベプラゾールナトリウムは無酸症、また潰瘍の再発に関与する
    ガストリンの濃度を上げずに胃酸分泌を抑制するため、高ガストリン血症を引き起
    こしにくく、服用中止後の再発頻度も少ないことが期待されている。


２００２年２月１５日プロトンポンプ阻害型抗潰瘍剤「アシフェックス」 米国で症候性逆流性食道炎の効能・効果を取得
２００２年１月１６日抗潰瘍剤「アシフェックス」のＨ．ピロリ除菌療法を米国ＦＤＡに申請
２００２年１月７日「パリエット錠10・20mg」用法・用量の追加を申請
２００１年９月３日プロトンポンプ阻害型抗潰瘍剤「パリエット」EU１５カ国で症候性逆流性食道炎の適応症を取得
２０００年１１月８日プロトンポンプ阻害型抗潰瘍剤「パリエット」EU１５カ国で抗生剤との併用によるH.ピロリ除菌の適応症を取得
２０００年３月１６日プロトンポンプ阻害型抗潰瘍剤「パリエット」をヤンセン・シラグS.A.に導出
 --- 当社は、「パリエット」を1997年12月に日本で発売しました。その後1998年にEU15
ヶ国で相互認証制度に基づき承認を受け、英国では1998年9月、ドイツでは同年12月に発
売。また、米国では「アシフェックス」のブランド名で1999年8月に発売。
日本、アジア地域では、当社が販売し、英国、ドイツ、米国では、ヤンセン社の販促支援
を受け、自社販売しています。他の国々はヤンセン社に販売権を供与しています。
「パリエット／アシフェックス」の販売国数は、フランスの発売により世界20ヶ国となり、
承認国数は25ヶ国となりました。


●Janssen Pharmaceutica - FDA Approves New Treatment for Reflux Disease and Duode

Janssen Pharmaceutical
AciphexTM (rabeprazole) complete U.S. prescribing information[2p]

New Treatment Available for Debilitating Gastrointestinal Disorder
Aciphex� (rabeprazole sodium) Provides Effective, Consistent Symptom Relief for and Healing of Erosive Gastroesophageal Reflux Disease

New York, N.Y.
(October 14, 1999) -- Aciphex� is now available in pharmacies
nationwide, announced Eisai Inc. of Teaneck, N.J., and Janssen
Pharmaceutica of Titusville, N.J. Aciphex, a new treatment for
a common gastrointestinal (GI) condition, has been shown in clinical
trials to offer acid suppression with once-daily dosing and consisten
symptom control with significantly effective healing rates in
erosive GERD.1

Aciphex is the
first proton pump inhibitor (PPI) to be approved in the United
States in more than four years for the treatment of erosive gastroesophageal
reflux disease (GERD) and certain other GI conditions. Proton
pump inhibitors suppress production of stomach acid and have been
shown to be the most effective agents in eliminating symptoms
of erosive GERD, which is a severe form of acid reflux disease.2

Although acid reflux disease produces symptoms that range from uncomfortable to
 very painful, results of a recent survey indicate that the impact of this
 disease is more than just physical. Conducted by Roper Starch Worldwide in
 conjunction with Eisai Inc. and Janssen Pharmaceutica, the survey polled more
 than 1,000 sufferers of frequent heartburn that may have been caused by either
 erosive GERD, for which Aciphex is indicated, or non-erosive GERD.

Acid reflux disease
occurs when stomach acid backs up into the esophagus and causes
symptoms such as heartburn or acid indigestion, regurgitation,
impaired swallowing and chest pain. If left untreated, acid reflux
disease can cause serious damage to the esophagus3,
which is known as erosive esophagitis and which may increase the
risk of more serious illness.4

 More than 60 million
Americans suffer from acid reflux disease and heartburn at leas
once a month, and 25 million sufferers report symptoms on a daily
basis.5

Aciphex is indicated for healing of erosive gastroesophageal reflux disease
 (GERD), maintenance of healed erosive GERD and the healing of duodenal ulcers
 and treatment of related symptoms of these conditions. Aciphex also has been
 approved for the treatment of pathological hypersecretory conditions, including
 Zollinger-Ellison syndrome. Aciphex is available in easy-to-swallow 20 mg,
 enteric-coated tablets to be prescribed once daily for most indications.

"Aciphex is an important new treatment alternative for patients who suffer from
 acid reflux disease," says David Earnest MD, professor with the Department of
 Medicine, Gastroenterology Section at the University of Arizona. "By providing
 consistent symptom relief, Aciphex offers important benefits to these patients."[以下略]


●プロトンポンプ阻害剤パリエットを独で発売 【エーザイ】

薬事日報 記事日付：98/12/14 　エーザイのドイツ現地法人は一日、プロトンポンプ阻害剤パリエット（一般名・ラベプラゾール）を発売した。昨年十二月の日本、今年九月の英国に次いで三カ国目。米国では今年三月に承認申請を行っており、販売は来年になる見込みである。

　エーザイは同薬剤に関して米国のジョンソン・エンド・ジョンソン社の医薬品子会社ヤンセン・ファーマシューティカ社（ベルギー）と戦略提携契約を結んでいる。

　欧州では、英国、ドイツ、フランスでヤンセン社と共同販促のもとエーザイが自社販売を行う。同薬剤の日本国内の販売実績は一九九八年九月中間期二六億円、通期では六五億円を見込んでいる。


●エーザイ株式会社、抗潰瘍剤「パリエット」を新発売

出典●ニュースリリース(1997.12.16) エーザイ株式会社（本社：東京都、社長：内藤晴夫）は、胃潰瘍、十二指腸潰瘍などの消化性潰瘍に対して使用されるプロトンポンプ阻害剤「パリエット」（一般名：ラベプラゾールナトリウム）を12月16日に新発売いたします。

パリエットはプロトンポンプ阻害剤に分類される薬剤で、当社が独自に合成し、日米欧三極で臨床開発が進められてきました。胃酸分泌の最終段階に位置する酵素の働きを阻害することにより、強力な胃酸分泌抑制作用を発揮します。

臨床的には胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎に対して優れた治癒効果と痛みなどの自覚症状の速やかな改善効果を示します。パリエットの通常用量は１日１回10mgであり、病状が著しい場合及び再発性・難治性の場合に１日１回20mgの投与が可能なプロトンポンプ阻害剤です。

海外での開発状況は、英国では本年1月に英国医薬品庁（ＭＣＡ）へ新薬承認を申請し、米国では98年に食品医薬品局（ＦＤＡ）へ申請を予定しています。パリエットはアルツハイマー型痴呆治療剤「アリセプト」に続くエーザイの国際戦略商品と位置づけております。

胃潰瘍、十二指腸潰瘍などの消化性潰瘍は世界で最も多い疾患で、消化性潰瘍剤の96年の市場規模は日本では約2,000億円、米国では約6,000億円、欧州では約4,000億円が推定されています。

97年度の販売目標額は30億円を目指しております。
■製品概要

販　売　名：	「パリエット錠10mg・20mg」（Pariet tablet 10mg・20mg）
一　般　名：	ラベプラゾールナトリウム（sodium rabeprazole）
効能・効果：	潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、Zollinger-Ellison症候群
用法・用量：	通常、成人にはラベプラゾールナトリウムとして１日１回10mgを経口投与するが、病状により１日１回20mgを経口投与することができる。なお、通常、胃潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎では８週間まで、十二指腸潰瘍では６週間までの投与とする。
組　　　成	：	●パリエット錠10mg
　本剤は、1錠中にラベプラゾールナトリウム10mgを含有する淡黄色のフィルムコート錠（腸溶錠）である。
●パリエット錠20mg
　本剤は、1錠中にラベプラゾールナトリウム20mgを含有する淡黄色のフィルムコート錠（腸溶錠）である。
包　　　装：	●パリエット錠10mg
　100錠(PTP・バラ)、140錠(PTP)、500錠(PTP)、700錠(PTP)
●パリエット錠20mg
　100錠(PTP)、500錠(PTP)
薬　　　価：	10mg錠　315.80円 　20mg錠　558.70円
薬価収載日：	1997年12月12日
発　売　日：	1997年12月16日








●解説


●解説資料

●ピロリ菌
 - 日本におけるピロリ菌の感染者は、全人口の約50％、約6000万人と推定されており、
欧米の約2～3倍の感染率

ピロリ菌のページ[今治市医師会市民病院]
 - 日本でピロリ菌に関すて総合的に解説した唯一のWEBサイト
 - １．ピロリ菌とは /２．病気との関係 　/３．診断方法 　/４．治療方法
　 ５．今後の展望 　/６．当院での現状 　/７．ギャラリー 　
　 ８．最新情報("Helicobacter”という専門雑誌の要約)  /９．リンク集

胃・十二指腸潰瘍とピロリ菌[武田薬品]～患者向け
ピロリ菌の検査[大塚製薬]


●23章　胃炎と消化性潰瘍[Merck Manual 2000]

消化性潰瘍

消化管粘膜の剥脱した分節で，典型的には胃内（胃潰瘍）または最初の数センチの十二指腸（十二指腸潰瘍）で，それらは粘膜筋板を貫通する。
　潰瘍は数mmから数cmまで様々である。潰瘍は，貫通の深さでびらんと区別している；びらんはより表面的で粘膜筋板には達していない。
　酸性消化性疾患の病因としてH. ピロリの中心的な役割が理解されてきたため，消化性潰瘍の診断と治療は目覚しく変わった。

病因と病原
 　伝統的な消化性潰瘍の病因としては，酸の分泌過多に焦点を当ててきたが，この所見は普遍的な事実ではなく，現在は分泌過多は多くの潰瘍ができる主なメカニズムではないということがわかってきた。つまりH. ピロリとNSAIDが，正常な粘膜防御と修復機能を崩壊して，粘膜が酸の攻撃を受けやすくしてしまう。
　H. ピロリが粘膜傷害を引き起こすメカニズムは完全には明らかになっていない。しかし，いくつかの理論が提言されている。菌によって作り出されたウレアーゼが触媒として働き，尿素をアンモニアに変える。アンモニアは，菌が胃の酸環境で生きられるようにする一方，粘膜バリアを侵食し，上皮の損傷を引き起こすのである。H. ピロリによって作られたサイトトキシンは，その宿主である上皮の損傷にも関与している。粘膜溶解酵素（例，細菌プロテアーゼ，リパーゼ）が粘液層を変性させることによって，上皮を酸による損傷に対してより敏感にしてしまう。最後に，炎症に対する反応として作り出されたサイトカインが，粘膜の損傷，それに続く潰瘍化に関わっているかもしれない。
　NSAIDは粘膜の炎症と局在的そして全身的な影響によって潰瘍の形成を引き起こす傾向がある。NSAIDは弱い酸で，胃のpH濃度では非イオン性なので，粘膜層から胃上皮細胞まで自由に浸透し，H＋イオンが遊離した所で，細胞の損傷が起こる。全身的な影響としては，シクロオキシゲナーゼの活動を阻害し，それによってプロスタグランジンの生成を阻害することで起こるようである。プロスタグランジンの生成を阻害することで，NSAIDは胃の微小環境を変え（例，胃血流の減少，粘液とHCO3分泌の減少，細胞の修復と複製の減少），粘膜の防御機能を破壊してしまう。

症状と徴候
 　症状は潰瘍の部位と患者の年齢による；多くの患者は，特に高齢者の場合，ごくわずかな症状しかなかったり，または全く症状がない。痛みが最も一般的な症状である；痛みは多くの場合上腹部にあり，食物や制酸薬によって和らぐ。痛みは燃えるような，かじられような，または飢えと説明される。通常，慢性で再発することが多い。患者の約半数のみが症状の特徴的なパターンを現す。
　胃潰瘍の症状は，一定したパターンに添わない場合が多い（例，摂食は時に痛みを和らげるのではなく激しくする）。このことは，とりわけ，幽門管潰瘍で当てはまり，浮腫や瘢痕による閉塞に関連した症状を示す（例，鼓腸，悪心，嘔吐）。
　十二指腸潰瘍を伴う患者では，痛みのパターンは一貫していることが多い。痛みは患者が目覚めたときにはないが，午前中にはみられる； 食事によって痛みは和らぐが，食事の2，3時間後には再発する。痛みが夜に患者を起こすというのは，よくみられ，十二指腸潰瘍の可能性を高く示唆する。

診断
 　消化性胃炎の診断は主に病歴によって示唆され，以下に述べる検査によって確認される。とりわけ高齢の患者で，体重減少があり，または特に重症だったり難治性の場合には，胃癌は類似の徴候を示すので，除外診断されなければならない。内視鏡所見，細胞診，複数の生検は良性と悪性の消化性潰瘍を区別する信頼できる方法である。悪性の十二指腸潰瘍の発病率は極めて低く，生検は通常適切ではない。患者が重い潰瘍素質をもつ場合，特に潰瘍が多発性で非定型的な場所（例，球後部）にみられる場合には，ガストリン分泌性悪性腫瘍とゾリンジャー・エリソン症候群（34章「膵臓の腫瘍」参照）を考えるべきである。
　ファイバースコープは消化性潰瘍の診断と治療に有力である。代替する診断検査としては，二重造影バリウムX線検査がある。X線検査や内視鏡は潰瘍を見つけるのには近い感度を示すものの，内視鏡が診断法としての選択肢になりつつある。内視鏡は食道炎と食道潰瘍，同時に胃の後壁，手術の吻合部の潰瘍を発見するのにより信頼性がある。しかしながら，およそ10％の十二指腸球部や球後部潰瘍は内視鏡では見落とすことがあるので，臨床的に疑わしい場合はバリウム造影によるフォローアップを行うこともある。内視鏡はまた，胃や食道の病変を生検や細胞ブラッシング法で検査し，単純潰瘍形成と潰瘍型の癌を区別するのに使われる。内視鏡はまた，H. ピロリ感染の確定診断にも使える。

合併症
 　出血：出血は，最もよくある消化性潰瘍の合併症である（22章参照）。症状は吐血（新鮮血や “コーヒー残渣”様物の嘔吐）；血性または黒タール便の排泄（それぞれ血便と黒色便）；そして血液喪失によって生じる脱力，失神，口渇，発汗を含む。
　もし潰瘍からの出血が持続したり再発するのなら，いくつかの治療の選択肢がある。内視鏡を行い，出血部位を電気メスや熱凝固やレーザー，アルコール，硬化剤，エピネフリンで凝固する。出血は凝固後でさえも再発するかもしれない。出血部位に供給している血管の枝の血管造影的塞栓術によって止血できる場合もある。
　潰瘍が診断され，内視鏡によって出血がコントロールされた後は，静脈注射でH2ブロッカーを投与し胃酸を抑制し，経口では何も与えない。患者の様態が安定し，再出血がないことが確認されれば，経口による食物を再開し，経口による酸分泌抑制治療（H2ブロッカーまたはプロトンポンプ阻害薬）と，必要であれば抗H. ピロリ治療を開始する。
　通常次のような場合には緊急手術が必要となる；脈拍，血圧，ヘマトクリットが十分な治療や輸血にもかかわらず，患者の状態において悪化し続けた場合，すなわち安定した脈と血圧を維持するのに24時間に6回以上の輸血が必要の場合；出血は止まるが何回も輸血が必要なほど再発する場合。
　穿通（限局性の穿孔）：消化性潰瘍は胃や十二指腸の壁を貫通し，隣接する閉鎖空間（小網）や組織（例，膵臓，肝臓）に入っていく。癒着は遊離した腹腹腔への漏出を防いでいる。痛みは激しく持続し，腹部よりも他の部位（背側十二指腸潰瘍の膵臓への穿通によるときはたいてい背中）に放散する。造影剤を用いたX線検査やCT検査は，診断を確定するためには通常，必要である。薬物療法によって治まらないときは，手術が必要である。
　遊離穿孔：開放した穿孔は通常，急性腹症として現れる。腹膜腔に穿孔する潰瘍は通常は十二指腸の前壁に限局し，胃ではまれである。患者は突然の激しい持続性の上腹部痛を経験する。それは急速に腹部全体に広がり，しばしば右下腹部で目立ち，時々一側または両側の肩に放散する。深呼吸さえも痛みを悪化させるため，患者は通常，静かに横たわる。腹部の触診は痛みを伴い，反跳圧痛は激しく，腹筋は硬直し（板状），腸音は減弱しているか消失している。症状は高齢者や瀕死の人，コルチコステロイドや免疫抑制薬を投与している患者では著しくない。
　診断は，立位または臥位の腹部X線で横隔膜下や腹膜腔に遊離した空気が映れば確定されるが，もし空気が全くみられなくても診断は除外されない。
　痛みと腹部硬直が一部治まり，患者の状態が発症後何時間か改善するようにみえることがある。けれども温度上昇とともに腹膜炎は進行し，患者の状態はひどく悪化する。ショックが結果として起こり，それに先立って脈拍が増加し，血圧と尿量が減少する。
　胃の出口の閉塞：この症状は，潰瘍に関連する瘢痕や攣縮，炎症性腫脹による。症状は，1日の終わりに比較的頻繁に起こり，多くは最後の食事の6時間後までに起こる大量の嘔吐を含む。食後の持続する拡張と膨満感や食欲の喪失も，胃の出口の閉塞を暗示している。長く続く嘔吐は体重減少，脱水，アルカローシスを起こす。
　もし患者の病歴が閉塞を示唆するなら，身体診察，胃吸引やX線検査で貯留の客観的証拠を示せる。振水音が食後6時間以上も聞かれるか，一晩絶食した後の吸引で200mL以上の水分や食物残渣が得られるのなら，胃貯留が示唆される。もし胃吸引で明らかに貯留を示すなら，胃を空にして，閉塞の部位，原因，程度を決定するために内視鏡やX線検査がなされるべきである。
　幽門管の活動性潰瘍による浮腫やけいれんは胃の減圧術や制酸薬（例，H2ブロッカーの静脈注射）によって治療する。嘔吐や長引く経鼻胃管吸引の継続による脱水，電解質不均衡はよくみられ，修正されるべきである。胃運動促進剤は用いられない。通常，閉塞は2～5日間の治療で軽減する。長引く閉塞は消化性瘢痕化によるもので内視鏡前庭部バルーン拡張術に反応する場合がある。症例によっては，閉塞を和らげるのに手術が必要である。
　胃癌（34章も参照）：胃体部と前庭部の腸型の腺癌にはH. ピロリが関連しているが，胃噴門部の癌には関係していない。感染者は，非感染者よりも3～6倍の確率で胃癌を発症する。胃リンパ腫とMALTリンパ腫もまたこの感染に関連している。
　MALTリンパ腫は，H. ピロリによって生じた悪性モノクローナルB細胞リンパ球が成長したものである。この状態の多くは表在性胃潰瘍と関連しており，潰瘍辺縁やその周囲の粘膜の生検で偶然見つけられる。H. ピロリの除菌によって，MALTリンパ腫が治癒することがある。そこで，化学療法や根治手術をする前に，限局性MALTリンパ腫を抗H. ピロリ療法で治療し，除菌を確認し，腫瘍の進行を細かに観察することが適切である。H. ピロリの除菌が，胃炎がより一般的な癌や胃リンパ腫に進行するのを防ぐことを示すデータはない。そこで，特に米国では胃癌は比較的少ないので，悪性の合併症を防ぐためにH. ピロリを治療する科学的な理由はない。
　再発：胃十二指腸潰瘍の伝統的な抗潰瘍治療をやめて1年後の再発率は60％以上である。H2ブロッカーまたはプロトンポンプ阻害薬による長期治療は，再発のリスクを制酸の程度に比例して減らせる。抗H. ピロリ治療後の潰瘍再発率はより少ない（10％未満）。
　最も多い潰瘍再発の理由は，H. ピロリの除菌の失敗である。再発した患者については，感染し続けている可能性を調べるべきである。もし感染が明らかになった場合，2度目の抗H. ピロリ治療が必要となる。
　その他の再発に影響する要素としては，NSAIDの使用と喫煙がある。NSAIDを使用している患者で消化性潰瘍を起こしたことのある人は，ミソプロストールまたは酸分泌抑制薬（例，H2ブロッカー，プロトンポンプ阻害薬）の長期投与の適応者である。より頻度は少ないが，ガストリノーマ（ゾリンジャー・エリソン症候群）が潰瘍の難治性または再発の原因の場合もある。

治療
 　胃や十二指腸潰瘍の治療は，胃酸を中和もしくは減少させるように計画されていた。しかしながら，治療への関心はH. ピロリの除菌に移ってきた。そこで抗菌薬治療 は，H. ピロリ感染の急性潰瘍をもつ患者の全てと，内視鏡やバリウムX線で過去に胃または十二指腸潰瘍を起こしていると診断された患者については，症状を呈していなかったり制酸薬の長期治療を行っていたとしても，検討されるべきである。H. ピロリの除菌が将来的な合併症を予防できるので，この点は，過去に合併症（例，出血，穿孔）をもつ患者にとって重要である。
　H. ピロリの抗菌薬治療は発展してきている。1種類の抗菌薬でほとんどのH. ピロリ感染を治癒するとは予測できないので，1種類の薬による治療は行うべきではない。当初は，ビスマスをベースにした3剤療法が奨められていた。この方法は，酸分泌抑制薬を使うよりシンプルな2剤療法の登場によって検討を余儀なくされている。どちらの治療法を用いるとしても，抗菌薬への抵抗性，医師の助言と患者のコンプライアンスが成功の鍵となる。
　H2ブロッカーは消化性潰瘍治療において役割をもつが，もはやそれ単独では根本の治療法とはならない；それらは多くの場合，抗H. ピロリ療法における酸分泌抑制薬として使われる。効力と半減期が異なるが，それぞれの薬（シメチジン，ラニチジン，ファモチジン，ニザチジン）はH2レセプターの競合的阻害薬である。ヒスタミンは迷走神経やガストリン刺激酸分泌において重要な役割を果たしている。そのためH2ブロッカーが基礎胃酸分泌量，食物，迷走神経，そしてガストリンによって刺激される酸分泌の効果的な抑制剤となる。胃液の量も比例して減る。ヒスタミンに仲介されたペプシン分泌も減る。
　H2ブロッカーは，消化管でよく吸収され，その生体内利用率は37～90％である。作用の始まりは摂取後30～60分にみられ，効果のピークは1～2時間後にみられる。静脈内投与によって，より迅速に作用は始まる。経口あるいは静脈内投与どちらでも作用の持続時間は服用量に比例し，6～20時間にまで及ぶ。不活性の，もしくは元の化合物より活性の弱い肝代謝物がいくつか作られるが，未変化体が腎を通って排出されるので，腎不全には投薬量調節が必要である。血液透析によりH2ブロッカーは除去されるので，透析の終わりには患者に再投薬される。高齢者の多くには用量を減らすべきである。
　シメチジンは弱い抗アドレナリン作動効果があり，高用量を持続的に投与している患者（例，分泌過多）では，可逆性の女性化乳房や，より頻度は少ないが，性交不能症として現れることがある。全てのH2ブロッカーについて，急速静脈投与の後で，精神状態の変化，下痢，湿疹，薬による発熱，筋肉痛，洞徐脈や低血圧が報告されており，一般には1％未満の患者だが，高齢者ではより頻度は高い。
　シメチジンと，より程度は低いが，他のH2ブロッカーは，P-450ミクロソーム酵素と相互作用を起こし，このシステムにより排出される他の薬（例，フェニトイン，ワルファリン，テオフィリン，ジアゼパム，リドカイン）の代謝を遅らせるかもしれない。
　プロトンポンプ阻害薬は，壁細胞の管腔側の分泌膜上にあるプロトン（酸）ポンプ （例，H＋，K＋-ATPase＋）の阻害薬として効能がある。プロトンポンプ阻害薬は酸の分泌を完全に阻害することができ，作用時間も長い。
　プロトンポンプ阻害薬は多くの抗H. ピロリ療法の中心的な要素である。活動性の十二指腸潰瘍や胃潰瘍では，抗菌薬治療の終了後2週間，潰瘍の完全な治癒を確かめるために，オメプラゾール20mg/日の経口投与またはランゾプラゾール30mg/日の経口投与を行う。プロトンポンプ阻害薬は，NSAIDによる胃十二指腸潰瘍の治療中にNSAIDをどうしても継続しなければならない場合には，H2ブロッカーよりも効果的である。
　もともとは，長期のプロトンポンプ阻害薬治療は胃癌の発生の素因を作ると推察されていたが，そうした事実は現れていない。同様に，H. ピロリ感染者でプロトンポンプ阻害薬を投与している患者は，胃の萎縮を生じるものの，これも化生を生じたり胃腺癌のリスクを増加することはない。持続的な胃酸の制御は，報告はないものの，理論的には細菌の過度な増殖，腸感染症や，ビタミンB12の吸収不良が懸念される。
　ある種のプロスタグランジン（特にミソプロストール）は胃液分泌を阻害し，胃粘膜を保護する。合成プロスタグランジン誘導体の消化性潰瘍治療における役割は，NSAIDに起因する粘膜の損傷については重要である。NSAID起因の潰瘍のハイリスク患者（例，高齢者，潰瘍や潰瘍合併症の病歴のある人，コルチコステロイドを投与している人）は，NSAIDと一緒にミソプロストール200μgを経口で1日4回投与するとよい。ミソプロストールのよくある副作用は腹部けいれんと下痢で，30％の患者に発症する。ミソプロストールは流産を促す強力な薬で，避妊していない出産可能な年齢の女性には絶対的に禁忌である。
　スクラルファート は，潰瘍の治癒を促進する蔗糖-アルミニウム複合体である。酸の分泌やガストリンの分泌には全く影響はない。考えられるメカニズムとしては，ペプシン基質相互作用の阻害，粘膜プロスタグランジン生成の促進，胆汁酸塩の結合が含まれる。スクラルファートは，成長因子を結合し，潰瘍部位に濃縮することによって，潰瘍化した粘膜に対して栄養効果をもたらすようである。胃の酸環境においては，スクラルファートは解離して潰瘍の基底部に保護膜を形成し，酸，ペプシン，胆汁酸塩から保護するのである。
　スクラルファートの全身性吸収は無視してよい。3～5％の患者に便秘が起こる。スクラルファートは他の薬と結合し，その吸収を妨げることもある。
　制酸薬は症状を和らげ，治癒を進め，再発を減らす。それらは比較的安価だが，1日5～7回投与しなくてはならない。潰瘍治癒のための最適の制酸薬療法は毎食後1時間と3時間そして就寝時に液体15～30mLまたは2～4錠であるように思われる。1日当たりの全制酸薬投与量200～400mEqの中和能力をもつべきである。
　一般に2つのタイプがある：（1）吸収性制酸薬（例，炭酸水ナトリウム）は，迅速に完全に中和し，時に間欠性の症状緩和に短期間活用される。しかし，吸収性があるために連続して使用するとアルカローシスやミルク-アルカリ症候群の原因になる。（2）非吸収性制酸薬（弱塩基性の比較的不溶性の塩）は全身性の副作用が少ないために好まれる。塩酸と相互作用し，吸収性の低い塩を形成し，そのことによって胃のpHを上げる。ペプシンの活性はpHが4以上に上がると減少し，ペプシンは制酸薬の種類によっては吸着されるかもしれない。制酸薬はその他の薬（例，テトラサイクリン，ジゴキシン，鉄）の吸収を阻害する。
　水酸化アルミニウムは比較的安全でよく使用される制酸薬である。慢性的に使うと，リン酸塩の消耗がまれに消化管でアルミニウムとリン酸が結合した結果として進む。リン酸塩消耗の危険は，飲酒家，栄養不良の患者や血液透析を受けている人を含む腎臓の病気の患者で増加する。水酸化アルミニウムは便秘の原因となる。
　水酸化マグネシウムはアルミニウムよりも効果があるが，下痢の原因となるかもしれない。下痢を抑えるために，多くの市販の制酸剤は水酸化マグネシウムとアルミニウムの両方を含む。中には水酸化アルミニウムと三ケイ酸マグネシウムを含むものもある；後者は中和能力が少ない傾向がある。少量のマグネシウムが吸収されるので腎臓病の患者にはマグネシウム製剤は慎重に使われるべきである。
　抗H. ピロリ治療：ビスマスとメトロニダゾール，テトラサイクリンの併用療法は，まず最初に，最も広く研究されたH. ピロリの治療法の1つである。Pepto-Bismol（2錠を経口で1日4回），テトラサイクリン（500mgを経口で1日3回），メトロニダゾール（250mgを経口で1日3～4回）の2週間投与を60％以上服用すれば，80％の患者で感染が治癒する。一般的に，潰瘍の治癒を確実にするために，酸分泌抑制薬を同時に4週間継続投与することが奨められている。副作用は通常，目立たないが，30％までの患者で発生することがあり，またこの1日に16錠の薬を飲むという複雑さが，コンプライアンスを制限してしまう。ラニチジンビスマス・クエン酸塩（400mgを経口で1日2回）とクラリスロマイシン（500mgを経口で1日3回）の2週間投与は新しく同様に効果のある治療法である。
　プロトンポンプ阻害薬はH. ピロリを抑制し，潰瘍の急速な治癒を促す。使用によって上昇する胃のpHは，抗菌剤の組織の濃度と抗菌効果を増し，H. ピロリを疎外する環境を作り出す。アモキシシリンとオメプラゾールによる2剤療法は奨められない。オメプラゾール（40mgを1日2回）とクラリスロマイシン（500mgを1日3回）の2者療法を2週間行うことで，約80％の除菌率が得られる。プロトンポンプ阻害薬療法はより簡単でより耐容性があるが，ビスマスを中心にした3者療法より高価である。
　研究結果によると，オメプラゾールまたはランソプラゾールと抗菌薬を混合した療法は，7～14日使うことで効果がある。例えば，オメプラゾール（20mgを1日2回）またはランソプラゾール（30mgを1日2回）と，クラリスロマイシン（500mgを1日2回），そしてメトロニダゾール（500mgを1日2回）またはアモキシリン（1gを1日2回）を1週間投与すると，約90％の患者で感染が治癒できる。プロトンポンプ阻害薬の3者療法はまだ認められていないが，その主な利点は短い治療期間，1日2回の服用，非常によい耐容性と高い除菌率である。
　補助的な治療：いかなる食事が治癒を早め，再発を防ぐかという，はっきりとした証拠はない。したがって，多くの医者は患者に苦痛の原因となる食事のみを除く（例，フルーツジュース，辛いもしくは脂肪分の多い食事）。牛乳は，かつては治療の頼みの綱であったが，潰瘍の治癒に効果はなく，実際は胃酸分泌を促すのである。少量のアルコールが潰瘍の治癒を遅らせるという明確なデータはないものの，潰瘍患者は一般的にアルコール摂取の際に薄めたり量を少なく制限することを示唆される。喫煙は潰瘍とその合併症を発症する危険因子であり，潰瘍の治癒を損ね，再発率を増やすようである。再発リスクと治癒の阻害は，1日のタバコの本数に関連している。
　手術：最近の薬による治療によって，手術を必要とする患者の数は，かなり少なくなっている。適応には（前述の「合併症」参照）穿通，内科治療に反応しない閉塞，コントロールされていない，または再発した出血，悪性と疑われる消化性潰瘍，内科治療に反応しない症状。
　急性の穿孔は，たいてい，即座に手術を必要とする。遅れれば遅れるほど予後は不良になる。手術が禁忌の場合は，その代わりとして経鼻胃管の吸引の継続（できれば集中治療室で）と広域スペクトルの抗菌薬の投与を行う。
　手術後の症状の発生率とタイプは，手術のタイプにより様々である。切除手術の手順には前庭部切除，胃半切除，部分胃切除，胃亜全摘（例，胃十二指腸吻合-ビルロートI法による胃の末梢30～90％切除，もしくは胃空腸吻合-ビルロートII法），迷走神経切除あり，またはなしを含む。切除手術後，30％までの患者が体重減少，消化不良，貧血，ダンピング症候群，反応性低血糖，胆汁性嘔吐，機能性障害，潰瘍の再発などの重要な症状をもつ。
　体重の減少は胃の大部分を切除した際によくみられる；患者はすぐに満腹になってしまうため（残った胃袋が小さいので），あるいはダンピング症候群とその他の食後の症候群を防ぐために食事の摂取を制限する。胃袋が小さいので，例え，中程度の量の食事にも拡張あるいは不快感が続く；患者は，より少ない量の食事をより頻回にとることが奨められるべきである。膵臓胆管バイパス，特にビルロートII吻合をしたために起こる消化不良と脂肪便は，体重の減少の一因となるかもしれない。貧血は一般的で（通常は鉄欠乏により，しかし時折，内因子の喪失または細菌の過剰繁殖のためにB12欠乏が起こることによる），また骨軟化症が起こるかもしれない。月に1回，ビタミンB12の補給が胃全摘の患者全員に予防として奨められているが，欠乏が疑われれば，胃亜全摘の患者にも与えられる。
　ダンピング症候群は，外科的な吻合術，特に切除の場合に続いて起こる。脱力感，めまい，発汗，悪心，嘔吐，動悸が，食後すぐに，特に高浸透圧性の食事の後に起こる。この現象は早期ダンピングといわれ，その原因ははっきりしないが，自律神経反射，循環血液量の減少，血管作動性ペプチドの小腸からの分泌が関係しているようである。食事はより少量を，頻繁にとり，炭水化物の摂取を減らすことが通常，効果的である。その他の形態の症候群である反応性低血糖や後期ダンピングは胃嚢から炭水化物が急激になくなることに起因している。血中グルコースが早く高いピークに達すると過剰のインスリンの放出を刺激し，食事の2，3時間後に低血糖の症状を呈する。高蛋白と低炭水化物食と，適切なカロリー摂取が（頻繁で少量の食事では）奨められている。
　胃不全麻痺や胃石形成を含む機械的障害は，胃運動第III相性収縮の減少のため二次的に起こり，これは幽門洞切除術や迷走神経切除後に改まる。下痢は特に迷走神経幹切断の後によくみられ，胃切除のない場合でも起こる（幽門形成術）。最近では，十二指腸潰瘍に対して最も一般的に奨められている手術は，高度選択的あるいは壁細胞迷走神経切除術（胃体部の求心枝に限って切除し胃洞神経支配を残すことで，ドレナージの必要性をなくす）で，これによって死亡率は非常に低減し，胃切除や伝統的な迷走神経切除術による後遺症を避けられる。
　術後の潰瘍再発率は，迷走神経切断後では5～12％で，高度選択的な迷走神経切断術の後では2～5％である。再発した潰瘍の診断は，内視鏡による。通常はプロトンポンプ阻害薬またはH2ブロッカーによる治療に反応する。再発した潰瘍には，迷走神経切除の完全さが胃液検査により検査されるべきで，もしH. ピロリに感染していれば，除菌治療を行い，また血漿ガストリン測定によりゾリンジャー・エリソン症候群は除外診断されるべきである。










●データ


●国内抗潰瘍剤売上

単位：億円			1996	1997	1998
----------------------------------------------------
＜Ｈ２拮抗剤＞
ガスター	山之内		665	702+	738 +5.1%
　　　　　　　　　　　　　　輸出175	165	137
タガメット	ＳＢＳ　　	200	191
ザンタック	グラクソ　	200	205
		／三共　　	153	147-	141 -4.1%
アルタット	帝国臓器　	 74	 98+	 97 -0.7%
アシノン	ゼリア新薬  <96> 88	 94+	106 +13.1%

＜プロトンポンプ阻害剤＞
オメプラゾン	吉富　　　	 23	 19-	 13 -31.6%
オメプラール	アストラ　	 70	 75
		藤沢　　　	　　	 55-
タケプロン	武田		 76	 85	 92 +8.3%
　　　　　	　　　　全世界 1140    2064 +81.0%
パリエット	エーザイ　	 21+	 56 +

＜その他＞
>セルベツクス	エーザイ	456	437-	 301 -31.1%
ムコスタ	大塚			298+	 278 -6.7%
マーズレンＳ	寿－ゼリア新薬	250	164-	 149 -8.9%
ガストローム	田辺			 77+	  78 +1.3%
ノイエル	第一			 67-	  55 -17.9%
アプレース	杏林	　　<96> 70	 52-	  44 -15.4%
ガスロンＮ	日本新薬		 42-	  42
ソロン		大正		 50	 45-	  41 -8.9%
アルサルミン	中外			 43-	  39
プロマック	ゼリア新薬		 31+	  33 +9.1%
　註）各社決算資料より作成。　フクミ

商品名（億円）　　　　	00/3	01/3(増減)	02/3	発売	成分
--------------------------------------------------------------------------------
タケプロン　　　　　　	2,848	3,381(+18.7)	4,212	lansoprazole
　Prevacid-TAP（海外）	[]	[3228]    	[3942]
　　　　　　　（国内）	[]	[ 152]    	[ 270


タケプロンカプセル(ランソプラゾール)
99年1月申請  逆流性食道炎＜投与期間延長＞
フェーズ２ 　胃炎＜効能追加＞ 
ＡＧ－１７４９(ランソプラゾール)海外
 NSAID胃潰瘍 米 申請(99.7月)/英 発売(00.3月) /仏 発売(00.7月) /伊 発売(00.10月) 
 NUD(Non-Ulcer Dyspepsia) 米 申請(99.12月) 


２０００年８月２３日帝国化学産業(株)とエーザイ(株)が新規Ｈ．ピロリ除菌剤の開発と販売に関する契約を締結」
 --- 帝国化学産業が発見した新規Ｈ．ピロリ除菌剤（開発番号：TKS1044）の開発と販売
に関する契約をこのたび締結。この契約により、エーザイ（株）は全世界におけるTKS104
4の開発と販売に関する独占的権利を取得。
2002.4/11 ヘリコバクター・ピロリ除菌療法　OAC３剤併用療法承認



●Fact Sheet : Peptic Ulcer Disease[American Gastroenterological Association]

Peptic Ulcer Disease & H. pylori

Peptic Ulcer Disease

  • There are 350,000 to 500,000 new cases per year.
  • There are more than one million ulcer-related hospitalizations each year.
  • Direct costs to the health care system are more than $2 billion per year.
  • Indirect costs (time lost from work, time spent unproductively) are more than $500 million.

H. pylori

A Brief History

For years, ulcers were considered functions of acid in the stomach. While the idea of bacteria being present in the stomach has been around for more than 20 years, much of the medical community believed that bacteria could not survive in the stomach's hostile environment. Now one strand of bacteria, called Helicobacter pylori, has been shown to survive--even thrive--in such an environment and is believed to be the cause of most peptic ulcers This is good news for ulcer sufferers, because once the bacteria is eradicated, ulcer disease is cured. 

1900s First discovery of human gastric bacteria
1970s Rediscovery of gastric bacteria and its association with inflammation
1982 First successful culture of the organism by Barry Marshall, MD
1987 First study showing that eradication of the organism reduces deodenal ulcer recurrence
1994 National Institutes of Health convened a Consensus Panel that issued guidelines for management of ulcer cancer, taking H. pylori into account

Characteristics

  • Helicobacter pylori, or H. pylori, is a stomach microbe now believed to be associated with a number of common upper GI disorders:
    • Virtually always present in the inflammation of the stomach
    • In the vast majority of duodenal and gastric ulcer patients
    • In about 50% of individuals with heartburn
    • Evidence of past infection in the vast majority of gastric cancer patients
    • A spiral-shaped gram-negative bacterium with four to six flagella found in the mucous layer of the stomach or duodenum
    • The spiral shape and flagella aid movement through the mucous layer
  • It is a potent producer of the enzyme urease. Urease provides the organism an alkaline microenvironment, which helps it survive in the hostile acidic environment of the stomach and disrupts the mucous layer structure.
  • It produces chronic infection, and once a person is infected--usually in childhood--it's probably for life.
  • It is found worldwide, but more prevalent in developing countries. There is an inverse relationship between infection and socioeconomic status, possibly due to factors such as sanitary conditions, familial clustering and crowding.

Diagnosing a Medical Breakthrough

Definitive diagnosis of H. pylori infection requires either direct evidence of its presence, such as microscopic documentation or culture, or indirect evidence, such as blood or biomedical assays that detect urease, a by-product of the bacteria. Both invasive and noninvasive tests for H. pylon have been developed and are described as follows:

Noninvasive

Urea Breath Test (UBT)

  • H. pylori produces urease, an enzyme that breaks down a substance called urea to form ammonia and bicarbonate.
  • The patient swallows urea in water. If H. pylori is present, the urea is metabolized as ammonia and bicarbonate, which is measured by exhalation of "labeled" carbon dioxide.
  • UBT, positive only if current infection exists, is the best test for confirming eradication of H. pylori. It should be used four weeks after treatment.

Blood test

  • Chronic H. pylori infection elicits a local and a systemic immune response detectable in the blood.
    • Best applied when endoscopy is not required or indicated
    • Useful for identifying past exposure; should not be used to monitor immediate effects of antibacterial therapy, because it can take months for the immune response to disappear
    • Several FDA-approved tests currently available

Invasive

Biopsy Urease Test

  • Like the UBTs previously mentioned, the biopsy urease test is based on the ability of H. pylori to produce the enzyme urease, breaking down urea into ammonia and bicarbonate.
  • Several samples of tissue from the stomach are taken at the time of endoscopy. A gel containing urea changes color from yellow to pink in the presence of a pH above six.
    • Excellent for initial diagnosis with endoscopy
    • Easy to perform
    • Results within hours

Histology

  • Tissue sampling is considered the gold standard of diagnostic tests, identifying H. pylori by appearance with a routine stained tissue sample.
    • Excellent for initial diagnosis with endoscopy
    • Widely available
    • Serves as a permanent record
    • Assesses the severity of gastritis and confirms the presence of H. pylori

Culture

  • Culturing stomach tissue at endoscopy provides extremely accurate identification and the opportunity to perform antibiotic sensitivity testing, but culture can be difficult.
    • Not widely available
    • Requires laboratory expertis

Additional Information:

National Digestive Diseases Information Clearinghouse
7830 Old Georgetown Road, Suite 204
Bethesda, MD 20814
(301) 654-3810





●臨床ガイドラインなど

　総合するとも日本は非公式ながら●「EBMに基づく胃潰瘍診療ガイドライン」
　米国は●ACG: Practice Guidelinesのうちの潰瘍ガイドライン
が主なもの。　しかし双方とも普及と公認性という点では、かなり疑問。


●日本の潰瘍ガイドライン

　胃潰瘍診療ガイドラインが本邦初出版されたが、関係学会のコンセンサスを得ていない
こと、及び有償配布という理由から、本格的普及は無理と思われる。

●「EBMに基づく胃潰瘍診療ガイドライン」
　株式会社じほう；編集：科学的根拠(evidence)に基づく胃潰瘍診療ガイドラインの策定
に関する研究班　体裁：B5判，210頁，CD-ROM付　定価：2,200円（税別）　発行：平成15年4月 

●「Helocobacter pylori感染の診断と治療のガイドライン」(2000)
日本ヘリコバクター学会　日本ヘリコバクター学会誌 2(Suppl):1-12, 2000


●ACG: Practice Guidelines[American College of Gastroenterology]

　米国消化器病学会。　因みにAGA [American Gastroenterology Association]では
潰瘍関連は発行されていない。

●Medical Treatment of Peptic Ulcer Disease :Practice Guidelines
 - JAMA. 1996;275:622-629

●ACG Treatment Guideline: Management of Helicobacter pylori Infection
 - Am J Gastronenterol 93(12):2330-2338(Dec. 1998) ※全文

●ACG Treatment Guideline: Treatment and Prevention of NSAID-Induced Ulcers
 - Am J Gastronenterol 1998;93:2037-2046


●National Guideline Clearinghouse: Peptic Ulcer 

　本来米国中心に、診療ガイドラインで主要なものは全て収録されているはずのNGCに
潰瘍関連で収録されているのが以下の４＋１種。[2003.10.20]
　しかし現実には、最も公式に近いACGガイドラインが抜けているし、収録物の発行機関
がローカルなもののみ。
●ACR Appropriateness Criteria? for hematemesis. American College of Radiology - Medical Specialty Society. 1998 (revised 2002). 7 pages. NGC:002783

●Peptic ulcer disease. University of Michigan Health System - Academic Institution. 1996 Oct (revised 1999 May). 6 pages. NGC:001512

●Procedure guideline for C-14 urea breath test. Society of Nuclear Medicine, Inc - Medical Specialty Society. 1998 Jun (updated 2001 Jun 23). 7 pages. NGC:002173

●Surgical treatment of reflux esophagitis. Society for Surgery of the Alimentary Tract, Inc - Medical Specialty Society. 1996 (revised 2000). 4 pages. NGC:001396

---------------------------------------

●Helicobacter pylori infection in children: recommendations for diagnosis and treatment. North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition - Professional Association. 2000 Nov. 8 pages. NGC:002820

●Primary Care Clinical Practice Guidelines 9

 9 - GI - Gastrointestinal system


2002 May 18
http://medicine.ucsf.edu/resources/guidelines/guide9.html



●ehpsg - Guidelines - Clinical Trials[European Helicobacter Pylori Study Group]

Working Party members and copyright information
Introduction and Weaknesses of H. pylori studies
Studies by recruitment criteria, Planning a trial, and Study design
Study objectives, and Inclusion/Exclusion criteria
Therapy and drug handling, H. pylori tests, and other study procedures［別掲］
Symptom scoring, Definitions, Presentation of results, and Regulatory requirements
References
--------------------------------------------------

■ehpsg - Guidelines - Clinical Trials■Therapy and drug handling, H. pylori tests, and other study procedures

Therapy and drug handling, H. pylori tests, and Other study procedures
Gut 1997;41(Suppl 2)SI-S9
Guidelines for clinical trials in Helicobacter pylori infection
Working Party of the European Helicobacter pylori Study Group
Therapy and drug handling
STUDY THERAPY

The investigational drug(s) (generic name and trade name), dosage form and strength should be described. The reference treatment should be described in the same way.
Additional study therapy prescribed or allowed should be specified in the study protocol.

Box 3- The required specification for drug regimens used in a clinical trialDrug formulation
Mode of administration
Total daily dose and the number of doses per day
Frequency and time of drug intake
Relationship to food intake (fasting or not, before or after meal)
Length of treatment
Criteria for dose adjustment
Pre-treatment with ulcer healing drugs (duration and dose)
Post-treatment with ulcer healing drugs (duration and dose)
Other drugs taken during study period

Any device used for the study, for example, to improve compliance, should be mentioned.

TREATMENT PLAN
Dose regimens for all drugs, including placebo, should be described, as outlined in box 3.
Box 4- The requirements for H pylori assessment

Methods used at baseline
Time points for making baseline tests
Sites from which to take biopsy specimens (if applicable)
Criteria for H pylori positivity (by method)
Criteria for considering a patient H pylori positive at baseline (in phase III studies, two positive tests)
Methods used post-treatment
Time point for post-treatment samples (4-6 weeks after stopping treatment)
Criteria for considering a patient H pylori negative post-treatment (all tests negative except for serology)
--------------------------------------------------

■ehpsg - Guidelines - Patient Management

Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infection - the Maastricht Consensus Report
P. Malfertheiner, F. M馮raud, C. O'Morain , D. Bell, G. Blanchi Porro, M. Deltenre, D. Forman, G. Gasbarrini, B. Jaup, J.J. Misiewicz, J. Pajares, M. Quina and E. Rauws
for the European Helicobacter pylori Study Group (EHPSG)
European Journal of Gastroenterology & Hepatology 1997, 91-2

Helicobacter pyloti has already made a major impact on clinical practice and our knowledge of the bacterium continues to evolve rapidly. Considerable confusion remains particularly in primary care over management of the infection. Guidehnes for the management of H. pylori infection have been developed independently in eight European countries, but they differ in their recommendations and many countries are without national guidelines. A European Helicobacter pylori Study Group meeting was therefore held in Maastricht in September 1996 to develop European consensus guidelines on how advances in our understanding of H. pylori should be applied to clinical practice.

Primary care physicians (PCPs), representative specialists from national gastroenterological societies and experts in the field from 19 European countries participated, together with observers from Canada, Japan and the USA. They focused on the role of the PCP, patient management at the specialist level and public health care issues. Recommendations were agreed at one of three levels (strongly recommended, advisable or uncertain), based mainly on the strength of published evidence. These guidelines may require local adaptation to conform with current national regulatory approvals.

As in previous guidelines, eradication of H. pylori was strongly recommended in all infected peptic ulcer patients, including those in remission or receiving long-term anti-secretory therapy. Further, treatment was strongly recommended in unequivocally diagnosed H. pylori-positive patients with bleeding peptic ulcer, low grade MALT lymphoma (management in specialized centres advised), gastritis with severe macro- or microscopic abnormalities and following resection of early gastric cancer.

Eradication therapy was classed as advisable in H. pylori-positive patients with functional dyspepsia, after full investigation in those with a family history of gastric cancer, when long-term proton pump inhibitor (PPI) therapy is necessary for gastro-oesophageal reflux disease (GORD), when NSAID therapy is planned or ongoing, following gastric surgery for peptic ulcer disease or cancer, and in response to the patients wishes. The strength of evidence for these recommendations ranged from equivocal to supportive.

Recommendations for treatment of H. pylori were not made uncertain for large-scale gastric cancer prevention in people with no known risk factors, in extra-alimentary tract disease, asymptomatic individuals, or relatives of infected patients.








●総説記事・文献


●第８９回日本消化器病学会総会[2003.4.24-26 埼玉]

 - http://www2.convention.co.jp/jsge89/;抄録公開

●パネルディスカッション1：胃潰瘍の診療ガイドライン
司会： 菅野健太郎（自治医科大学） 浅香　正博（北海道大学)




PD1-01ガイドライン策定の考え方


厚生労働省医政局医療技術情報推進室長
関　英一




PD1-02EBMの考え方と方法


神奈川歯科大学付属病院内科
森實敏夫




PD1-03消化管出血


1藤田保健衛生大学坂文種報徳會病院消化器内科，2川崎医科大学内科学消化器II
芳野純治1，若林貴夫1，春間　賢2




PD1-04胃潰瘍の初期治療


1京都大学消化器内科，2聖路加国際病院内科，3杏林大学第三内科
千葉　勉1，伊藤俊之2，高橋信一3




PD1-05維持療法


帝京大学名誉教授
中村孝司




PD1-06除菌治療のEvidenceとガイドライン


北海道大学医学部第3内科
浅香正博




PD1-07NSAID胃潰瘍の予防と治療


1獨協医科大学消化器内科，2埼玉医科大学第三内科
寺野　彰1，太田慎一2




PD1-082.EBMに基づくガイドラインの解説：医療経済評価


1医仁会武田総合病院消化器科副院長，2大阪府済生会野江病院消化器科医長
井口秀人1，羽生泰樹2




PD1-09EBMに基づく胃潰瘍診療ガイドラインの解説―アウトラインの解説


自治医科大学消化器内科
菅野健太郎，佐藤貴一




PD1-10EBM・ガイドラインの医療のありかた―医師会の立場から


日本医師会常任理事
櫻井秀也




PD1-11診療ガイドラインと法的「医療水準」


慶應義塾大学医学部外科
古川俊治，北島政樹




特別発言　


日本消化器病学会前理事長
中澤　三郎



●シンポジウム9: H. pylori除菌の適応拡大
  司会： 高橋　信一（杏林大学） 桑山　　肇（獨協医科大学越谷病院） 




S9-01H.pylori除菌治療の適応拡大：NUDに対するH. pylori除菌効果


1福井医科大学第二内科，2福井医科大学光学医療診療部
東　　健1，大谷昌弘1，山崎幸直2




S9-02自覚症状改善を目的としたNUD除菌の適応検討


東京大学消化器内科
吉田晴彦，光野雄三，小俣政男




S9-03胃過形成性ポリープに対するH.pylori除菌治療の有効性の臨床的研究


1東京都立広尾病院内科，2東京都立駒込病院内科
榊　信廣1，屠　聿揚1，小澤　広2




S9-04胃過形成性ポリープ・胃腺腫に対するH.pylori除菌治療の意義


1北海道大学医学部消化器病態内科，2北海道大学医学部光学医療診療部
中川　学1，加藤元嗣2，浅香正博1




S9-05皺襞肥大型胃炎におけるHelicobcter pylori除菌の重要性


大阪大学大学院医学系研究科分子制御内科学
村山洋子，西林宏之，篠村恭久




S9-06H. pylori感染に関連した胃癌のハイリスク群の検討


1和歌山大学保健管理センター，2大阪府立成人病センター第3内科，3医療法人愛晋会中江病院内科
塩谷昭子1，飯石浩康2，熊本光孝3




S9-07

追加		萎縮性胃炎に対するH.pylori除菌適応拡大について―形態，酸分泌および組織学的側面からの検討―


東北大学医学部消化器内科
関根　仁，大原秀一，飯島克則




S9-08GERD合併消化性潰瘍患者の除菌後の転帰からみたH. pylori陽性GERDへの除菌適応拡大


1岡山大学大学院医歯学総合研究科消化器・肝臓・感染症内科学，2日本鋼管福山病院内科
水野元夫1，石木邦治2，白鳥康史1




S9-09H.pylori陽性逆流性食道炎の除菌後長期経過例の検討


1東芝病院消化器内科，2東京慈恵会医科大学内視鏡科
三輪　純1，織田良夫1，貝瀬　満2




S9-10特発性血小板減少性紫斑病（ITP）に対するH. pylori除菌療法の意義


大阪市立大学大学院消化器器官制御内科学
樋口和秀，藤原靖弘，渡辺俊雄




S9-11特発性血小板減少性紫斑病に対するHelicobacter pylori除菌療法の有用性


名古屋大学医学部病態内科学
都築智之，安藤貴文，楠神和男




S9-12

追加		特発性血小板減少性紫斑病に対するHelicobacter pylori除菌療法に関する検討


日本大学医学部内科学講座内科3部門
宇野昭毅，岩崎有良，荒川泰行




S9-13H.pylori除菌に関する疾患別検討


獨協医科大学越谷病院消化器内科
高橋盛男，高田博信，桑山　肇



●HP臨床-1



96当院受診者におけるHelicobacter pylori感染率の推移


1藤田保健衛生大学第二病院内科，2藤田保健衛生大学第二病院臨床検査部
若林貴夫1，芳野純治1，乾　和郎1，奥嶋一武1，小林　隆1，三好広尚1，中村雄太1，三浦正剛1，加藤芳理1，高田正夫1，永田正和1，神谷直樹1，小田雄一1，服部信幸1，大谷弘行1，近石敏彦1，今枝義博2，伊藤裕安2




97胃癌発生高危険粘膜の特徴と加齢における変化および男女差：胃粘膜のinflammation（INF），activity（ACT），atrophy（ATR），intestinal metaplasia（IM）とHelicobacter pylori（H. P）感染との関係


1日本医科大学大学院医学研究科臓器病態制御外科，2日本医科大学大学院医学研究科統御機構病理学，3日本医科大学多摩永山病院
加藤俊二1，田尻　孝1，松倉則夫1，増田剛太郎1，富樫晃祥1，藤田逸郎1，奥田武志1，木山輝郎1，吉行俊郎1，徳永　昭1，内藤善哉2，松久威史3，山田宣孝2




98Helicobacter Pylori除菌前後における健診データの検討


宇和島社会保険病院内科
新谷哲司，岡　清仁，古川慎哉，井上　学




99胃癌縮小手術と残胃のHelicobacter pylori感染


金沢大学大学院がん局所制御学
宮下知治，三輪晃一，木南伸一，高村博之，二宮　致，伏田幸夫，谷　　卓，藤村　隆，西村元一，清水康一，太田哲生



●HP臨床-2


座長：榊　　信廣（東京都立広尾病院）



100H. pylori一次除菌療法における2剤療法レジメの有用性の検討


1東京医科大学第4内科，2東京薬科大学病原微生物，3八王子薬剤センター，4東京医科大学外科学第3講座
河合　隆1，川上浩平1，工藤　拓1，武井和夫1，森安史典1，林原絵美子2，野口雅久2，笹津備規2，山田美和子3，渡辺清司3，松本有右3，高木　融4，小柳泰久4




101耐性菌を考慮したHelicobacter pylori除菌療法の検討


1日本医科大学付属多摩永山病院内視鏡科，2日本医科大学付属多摩永山病院病理部，3日本医科大学病理学第二教室
松久威史1，芳村昇治1，宮本安盛1，高須　勝1，田原一郎1，前田昭太郎2，山田宣孝3




102LAC療法によるHelicobacter pylori除菌治療とクラリスロマイシン耐性について


富山県立中央病院
飯田宗穂，平松活志，上山本伸治，荻野英朗，里村吉威，野田八嗣




103Helicobacter pyloriの除菌前治療の除菌率に及ぼす影響について


社会保険中京病院
坂本知行，平嶋　昇，近藤　啓，松永誠治郎，伊藤清顕，加藤功大，糠谷治彦，榊原健治



●HP臨床-3
座長：岡崎　幸紀（JA山口厚生連周東総合病院）



104特発性血小板減少性紫斑病に対するH. pylori除菌療法の有効性の検討


1兵庫県立尼崎病院消化器科，2兵庫県立尼崎病院血液内科，3兵庫県立尼崎病院病理部
池内香子1，斉田　宏1，宋　泰成1，吉永孝之1，菅野雅彦1，松村　毅1，南　麻弥1，横山和明1，奥山俊介1，内田三千彦2，為金　現2，橘　充弘3，三村六郎3




105ラフチジンの13C-尿素呼気試験に与える影響およびクエン酸内服併用の有用性


東北大学消化器病態学
小池智幸，大原秀一，佐野　望，猪股芳文，三浦敦司，浅野直善，米地　真，川村昌司，阿部靖彦，北川　靖，吉田雅義，高野信夫，大楽尚弘，飯島克則，今谷　晃，加藤勝章，関根　仁，下瀬川徹




106ファモチジンの尿素呼気試験に与える影響について―EMR症例における検討―


1東北大学医学部消化器病態学，2東北大学・保健管理センター
佐野　望1，大矢内幹1，米地　真1，北川　靖1，小池智幸1，関根　仁1，大原秀一2，下瀬川徹1




1073種PPIによるPPI-testの比較～H. pylori感染の影響～


獨協医科大学越谷病院消化器内科
酒井淳子，高橋盛男，市村博紀，岡　茂樹，藤澤貴興，桑山　肇



■HP臨床-4

■HP臨床-5

■HP臨床-6

■HP臨床-7

■HP臨床-8

■HP基礎-1

■HP基礎-2

■HP基礎-3




■胃潰瘍：基礎
座長：田中三千雄（富山医科薬科大学）



272慢性萎縮性胃炎における胃粘膜中のヘキソサミン量の変動の検討


徳島大学医学部臓器病態治療医学
豊田敬生，本田浩仁，上村英子，松尾昌俊，高川真由子，井本佳孝，佐藤康紀，福野　天，居和城宏，井上　博，柴田啓志，清水一郎，伊東　進




273胃・十二指腸潰瘍の形成にはサイクリン依存性キナーゼ阻害因子（CDK inhibitor）p21・p27が関与する


1慶應義塾大学救急部，2慶應義塾大学外科，3University of California, Irvine
石川秀樹1，吉田　昌2,Szabo Sandor3，北島政樹2




274ラット酢酸胃潰瘍におけるラフチジンのVEGF発現に及ぼす影響


大阪市立大学大学院医学研究科消化器器官制御内科学
浜口正輝，藤原靖弘，高島　隆，須藤玲子，藤田春紀，谷川徹也，佐々木英二，渡辺俊雄，富永和作，押谷伸英，樋口和秀，松本誉之，荒川哲男




275Ghrelin expression of chronic gastritis with Helicobacter pylori infection


自治医科大学消化器内科
大澤博之，江田　証，谷仲一郎，佐藤貴一，武藤弘行，菅野健太郎



■胃潰瘍：臨床-1
座長：芳野　純治（藤田保健衛生大学）



276高齢者消化性潰瘍の臨床的検討


1川崎医科大学内科学消化器II,2広島大学大学院分子病態制御内科学
銭　冬梅1，鎌田智有1，楠　裕明1，本多啓介1，藤村宜憲1，春間　賢1，益田　浩2，佐々木敦紀2，伊藤公訓2，田中信治2，吉原正治2，茶山一彰2




277消化性潰瘍における動脈硬化と危険因子の検討


藤田保健衛生大学第二病院内科
神谷直樹，芳野純治，乾　和郎，若林貴夫，奥嶋一武，小林　隆，三好広尚，中村雄太，三浦正剛，加藤芳理，高田正夫，永田正和，小田雄一，服部信幸，大谷弘行，近石敏彦




278薬剤単回投与における胃内pHの立ち上がりに関する検討（頓服やon demandに適した薬剤を探して）


横浜市立大学医学部第三内科
稲森正彦，米田正人，藤澤信隆，高橋宏和，小澤　穣，岩崎知之，地口　学，戸川淳一，河村晴信，阿部泰伸，松本秀平，桐越博之，小林規俊，坂口　隆，高邑知生，中島　淳，上野規男，関原久彦




279内視鏡的胃粘膜切除術後の潰瘍治癒過程の検討


1東京大学消化器内科，2東京都教職員組合互助会三楽病院内視鏡部，3和歌山県立医科大学第二内科
角嶋直美1，矢作直久1，藤城光弘1，井口幹崇1，岡　政志1，小林克也1，橋本拓平1，三好秀征1，森山義和1，建石綾子1，山道信毅1，和田友則2，榎本祥太郎3，清水靖仁3，一瀬雅夫3，小俣政男1


●[PD1-06]除菌治療のEvidenceとガイドライン

 -北海道大学医学部第3内科 浅香正博
 in 第８９回日本消化器病学会総会[2003.4.24-26 埼玉]
ステートメント1
胃潰瘍の再発予防には，H. pyloriの除菌治療が有効である．（グレードA，レベル1）
ステートメント2
H. pyloriの除菌治療法として，プロトン・ポンプ阻害剤＋抗菌薬　2　剤による3剤療法が有用である．（グレードA，レベル1）
ステートメント3
わが国ではプロトン・ポンプ阻害剤＋アモキシシリン＋クラリスロマイシンの1週間治療が勧められる．（グレードB，レベル2）
　H. pylori除菌治療に成功すると胃潰瘍の再発が明らかに抑制されることは，わが国のみならず世界の常識となっており，従来の酸分泌抑制薬を用いた維持療法よりも明らかに潰瘍再発を予防する．しかし，5年を越える長期予後についての成績はまだ十分とはいえない．
　H. pylori除菌についてはこれまで様々な治療法が試みられてきているが，プロトン・ポンプ阻害剤（PPI）と抗菌薬の2剤を使用した3剤療法はPPI単独治療やPPIと抗菌薬1剤を使用した2剤療法より有意に除菌率が高かった．3剤療法ではアモキシシリン（AMPC）とクラリスロマイシン（CAM）の組み合わせと，AMPCとメトロニダゾール（MNZ）との組み合わせでは除菌率に差はなかった．3剤療法でのPPIについてはランソプラゾール（LPZ），オメプラゾール，パントプラゾールの間に除菌率の差はなかった．わが国におけるLPZ＋AMPC＋CAMによる3剤療法の成績は良好で，わが国での除菌治療として推奨される．ただし，CAM400mgとCAM 800mgの間に除菌率の差は認められなかった．


●[PD1-09]EBMに基づく胃潰瘍診療ガイドラインの解説―アウトラインの解説

 - 自治医科大学消化器内科 菅野健太郎，佐藤貴一
 in 第８９回日本消化器病学会総会[2003.4.24-26 埼玉]
　EBMに基づく胃潰瘍診療ガイドラインの作成においては，（1）内科的に対応することの多い出血性潰瘍の取り扱い，（2）様々な胃潰瘍治療薬の治療選択優先度を治療効果ならびに医療経済的観点から整理すること，（3）胃潰瘍の成因（H. pylori,NSAID）に応じた治療計画のありかたを明確にすること，（4）全体の胃潰瘍診療のなかで，個々の研究課題において策定された診療指針を整理・統合したフローチャートを作成して全体像を視覚化し，個別の診療指針の位置づけを明確に把握できるようにすることなどを行った．

　このフローチャートにおいては，まず緊急の対応を迫られる出血性潰瘍の内視鏡治療指針から始まり，その後通常の非出血性潰瘍治療に移行するという診療の手順を考えた．通常の潰瘍治療においては，潰瘍の成因別に治療を考え，H. pylori陽性潰瘍であれば，治療効果，再発予防効果，医療経済的効果から見て，最も優れている除菌治療を優先し，NSAID起因性潰瘍の場合には原因薬剤の中止を行うこと，中止できない場合には最も治療効果が高いプロスタグランジン製剤ないしプロトンポンプ阻害薬等の使用を推奨している．

　従来初期治療として用いられてきた酸分泌抑制薬を中心とした薬物治療は，H. pylori除菌がなんらかの理由で行えない場合，非NSAID・非H. pylori潰瘍，NSAID中止後の非H. pylori潰瘍などの場合に選択されることとなる．この場合も治療薬の選択にはエビデンスに基づく順位づけを行った．このように今回の胃潰瘍診療ガイドラインは，エビデンスに基づく胃潰瘍診療の体系化，胃潰瘍の成因に基づく治療選択基準の明確化を行ったが，保険診療との整合性，エビデンスの欠如のために明確な指針が作成できない部分が残されているなどの問題点も有している．また今回作成したガイドラインが，医療の質的向上や医療資源の有効な活用を達成し，真に患者あるいは国民に役立つものとなるのかを今後検証する必要がある．


●第88回日本消化器病学会総会[2002.4.24-26旭川]

 - http://square.umin.ac.jp/jsge88/ ;抄録公開
　Symposium等では、潰瘍、Helicobacter pylori に関するテーマはなく、
一般演題でHelicobacter pylori研究が報告されている。　基礎・臨床のうち、以下臨床。
356H. pylori臨床１血清抗H.pyloriIgG抗体測定に用いた2種の抗原に対する反応の個体差について
357H. pylori臨床１H.pylori感染診断における血清抗体測定キット『ルミスポット』の有用性についての検討
358H. pylori臨床１高齢者における血清抗H.pylori抗体の信頼性-第2報　ウエスタンブロット法による比較
359H. pylori臨床１迅速白血球検出用試験紙Leukostixを用いたHelicobacter pylori感染診断の試み
360H. pylori臨床２Helicobacter pylori除菌治療後に発見された胃癌症例の検討
361H. pylori臨床２Okadaella gastrococcus-like bacteria (OGLB)の発癌過程と癌細胞中における存在
362H. pylori臨床２抗胃壁細胞抗体とH.pylori(Hp)感染，萎縮性胃炎，胃癌との関連
363H. pylori臨床２Differential interference contrast microscopy(DICM)を用いたOkadaella gastrococcus-like bacteria(OGLB)とHelicobacter pylori(HP)の病理組織観察
364H. pylori臨床３H.pylori再除菌における2剤療法の検討
365H. pylori臨床３H.pylori初回および再除菌治療における10日間療法の有用性について
366H. pylori臨床３H. pylori除菌失敗例における２次治療としてのrabeprasole、amoxicillin、faropenem併用療法の有効性
367H. pylori臨床３GERD合併消化性潰瘍は除菌すべきか
368H. pylori臨床４保険診療下での除菌治療成績とその問題点
369H. pylori臨床４保険適用のない薬剤によるHelicobacter pylori除菌療法の臨床成績について（本邦におけるOMM除菌後3年以上の長期成績）
370H. pylori臨床４高容量の抗生物質による除菌成否の検討
371H. pylori臨床４Helicobacter pylori除菌後の内視鏡による定期的経過観察は容易ではない
372H. pylori臨床５保険認可されたH.pylori除菌レジメで除菌に失敗した場合の再除菌法
373H. pylori臨床５Helicobacter pylori消化性潰瘍の再治療上の問題点-特に薬剤耐性について
374H. pylori臨床５H.pylori再除菌療法ー薬剤感受性試験の必要性の有無に関するevidenceー
375H. pylori臨床５Helicobacter pylori 除菌後の再出現時期と菌株の検討
376H. pylori臨床６H.pylori菌量と胃粘膜内炎症パラメータの相関−ランソプラゾールの影響
377H. pylori臨床６出血性胃・十二指腸潰瘍におけるピロリ菌及びNSAIDsの関与
378H. pylori臨床６H.pylori 陰性潰瘍の臨床的検討
379H. pylori臨床６Helicobacter pylori陰性胃潰瘍の臨床的特徴　--H. pylori陽性潰瘍と比較して--
380H. pylori臨床７Helicobacter pylori除菌成功後の再発潰瘍
381H. pylori臨床７H.pylori陽性胃・十二指腸潰瘍に対する除菌治療後の上部消化管合併症について
382H. pylori臨床７Helicobacter pylori除菌後の胃粘膜リン脂質濃度の正常化
383H. pylori臨床７男性における H.pylori 除菌後における血清脂質増加
384胃炎・潰瘍萎縮性胃炎の進展と動脈硬化
385胃炎・潰瘍消化性潰瘍と動脈硬化
386胃炎・潰瘍出血性胃潰瘍におけるForrest分類 IIb の予後及び背景因子の検討
387胃炎・潰瘍GVHD胃十二指腸炎の臨床病理学的検討


●[368]H. pylori臨床４: 保険診療下での除菌治療成績とその問題点

 - 第88回日本消化器病学会総会[2002.4.24-26旭川] 一般演題

○本田豊彦1,本多和彦1,北村浩1,藤田英行1,池田一毅1,神崎剛志1,竹林治朗1,内田立身1
（1高松赤十字病院　内科）
目的：保険診療下での除菌治療成績とその問題点を報告する。
　方法：除菌ガイドラインに従って診断し、除菌した。クラリスロマイシンは全例1回200mgとした。除菌判定は全例尿素呼気試験（UBT）でおこなった。
　結果：平成12年11月から平成13年9月30日までに除菌判定をおこなった症例のうち、服薬状況や副作用が正確に把握できた症例は112例であった。112例中96例（85.7％）で除菌に成功した。除菌成功例96例のうち、79例(82.3％)でUBT値は1.5以下であった。除菌失敗例16例のうち4例はUBT値が10以下であった。100％内服できた100例では除菌率89％で、100％内服できなかった12例では除菌率は58.3％であり、両群間に有意差を認めた。100％内服できた100例を詳細に検討した。男性の除菌率は88.6％、女性の除菌率は90.0％で有意差はなかった。除菌治療前にプロトンポンプインヒビター(PPI)で治療をうけていた16例の除菌率は93.8％で、PPI前投与による除菌率の低下はなかった。胃潰瘍の除菌率は88.0％、十二指腸潰瘍の除菌率は84.8％であり、疾患による差異は認めなかった。また、潰瘍活動期での除菌開始例での除菌率は83.3％、治癒期開始例では除菌率94.4％、瘢痕期開始例では除菌率83.3％であり、除菌開始時の潰瘍の病期による除菌率の有意差はなかった。副作用は、軟便29例、味覚異常19例、下痢8例等であった。
　結論：除菌ガイドラインに従った除菌療法の除菌率は85.7％であった。服薬率が除菌率に影響したが、性別、PPI前投与の有無、疾患別、潰瘍の病期別では、除菌率に有意差を認めなかった。このように、現在の除菌療法は優れたものである。一方、除菌失敗と判定した症例のうち25％ではUBT値が10以下であり、時期をおいての再検査が必要と考えられた。また、再除菌時に抗生剤の変更が認められておらず、これから増加する初回除菌失敗例に対する除菌療法の決定が必要である。


ピロリ除菌後の胃・食道障害---わが国でも高率に発症

出典●日経メディカル1998年6月号医学界トピックスtopics
胃潰瘍，十二指腸潰瘍の治療としてH.ピロリを除菌した患者に，逆流性食道炎や胃粘膜のびらんが高頻度で発生することが明らかになった。横浜市で開催された日本消化器内視鏡学会と日本消化器病学会の合同シンポジウムで報告されたもので，潰瘍治療の新たな問題点となりそうだ。
除菌後に逆流性食道炎や胃粘膜のびらんが発生することは，すでに米国で指摘されている。今回，発表された全国12施設のデータでも，各施設に共通して，除菌成功例で逆流性食道炎や胃粘膜のびらんが増えることが明らかになった。
大分医大第二内科の村上和成氏らは，除菌が成功した240例と，失敗した81例の経過観察の結果を発表した。除菌が成功した240例のうち10例（4.2％）に逆流性食道炎が生じていたが，失敗例81例には逆流性食道炎は1例もなかった。びらんの発症率の差も著しかった。胃粘膜のびらんは除菌成功188例のうち72例（38.3％)に見られたが，除菌失敗例では11例（17.5％）だけだった。
発症時期にも一定のパターンがあった。村上氏らの検討によると，逆流性食道炎は，除菌1カ月目までの発症は1.7％と少ないが，12カ月後で5.2％，12カ月以降は6.3％と，漸増していた。一方，胃のびらんは除菌後1カ月の患者に24.5％という高率で見られたが，6カ月後は18.2％，12カ月以降は12.5％と漸減していた。
発症の理由は，除菌による胃酸分泌の亢進が原因という見方が多数を占めた。東北大第三内科の飯島克則氏らは，除菌に成功した患者を対象に，除菌前後でのガストリン刺激による胃酸分泌能の変化を測定した。検討した87例中，21例で胃酸分泌が増加，29例で著増していたが，逆流性食道炎の発生率は胃酸分泌増加群21例が4.8％だったのに対し，著増群29例では27.6％にもなっていた。
問題になるのは，除菌療法を積極的に進めてよいかという点だ。シンポジウムの司会を務めた大分医大第二内科助教授の藤岡利生氏は「びらんのほとんどは一過性で，しかも無症状なので，治療の必要はない。逆流性食道炎は，4段階に分類される内視鏡分類で一番軽いものが大多数。ごく軽症なので過度に恐れることはない」と話している。



Shorter Treatment Effective In Treating H. Pylori Stomach Ulcers


WASHINGTON, DC -- Aug. 10, 1998 -- Ten days of treatment may be enough to eradicate a bacterium blamed for 90 percent of stomach ulcers. Currently, the most commonly prescribed treatments run 14 to 28 days and involve multiple doses of pills each day.

A research team led by the division of gastroenterology at Oregon Health Sciences University has shown that 10 days of treatment involving a combination of three drugs is as effective at getting rid of Helicobacter pylori as 14 days of treatment.

The research is published in this month's edition of the Archives of Internal Medicine.

"This research should have a major impact," said M. Brian Fennerty, M.D., associate professor of medicine in OHSU's division of gastroenterology and lead author of the article. "A shorter drug regimen is less expensive and should ensure that more patients complete their full treatment. With millions of Americans suffering from stomach ulcers, the savings could add up to many millions of dollars."

Based in part on the results of this research, the U.S. Food and Drug Administration recently reduced the recommended length of treatment for H. pylori from 14 to 10 days.

The research focused on triple therapy, which has been shown to have a higher H. pylori cure rate than other methods. The triple therapy is a combination of three drugs: a powerful acid-inhibiting drug called a proton-pump inhibitor (such as lansoprazole) along with amoxicillin and clarithromycin. The study included 236 patients at 46 study sites around the U.S. including OHSU.

Patients in the study took the triple therapy drugs twice a day for either 10 or 14 days. Among those patients who followed the full course of treatment, H. pylori was eradicated in 85 percent of patients on the 14-day treatment and in 84 percent of patients on the 10-day regimen, a statistically insignificant difference.

"With this knowledge, we're hopeful of achieving a higher cure rate for H. pylori," they write. "Ten days is a much more patient-friendly treatment regimen than 14 days. If there are fewer pills to take, you stand a better chance that patients will take all their pills."

Treatment of H. pylori has been one of the big medical success stories of the past two decades. The bacterium is almost always acquired in infancy -- from contact with feces or bodily fluids -- and exists harmlessly in many adults' digestive systems. Thanks to improved public hygiene, the incidence of H. pylori has been dropping steadily over the past decades.

Stomach ulcer patients in whom H. pylori is eradicated have only a 15 to 20 percent chance of suffering from another ulcer. Those who still carry H. pylori have a 75 percent chance of recurrence.

Fennerty said he hopes this research, along with the F.D.A.'s new guideline, will encourage more providers to adopt the 10-day treatment standard.

"This provides scientific evidence to back up providers' decisions to choose the 10-day regimen," they write. "We encourage patients to talk with their providers about a shorter treatment period."



Surprise Cause of Gastritis Revolutionizes Ulcer Treatment (December 1994)

[U.S. Food and Drug Administration]
Surprise Cause of Gastritis Revolutionizes Ulcer Treatmen
by Ricki Lewis, Ph.D.

Mention "ulcer" and most people envision a stressed-out,
workaholic, junk-food-gobbling worrywart. Since the turn of the
century, ulcers have been equated with stress and poor diet. Bu
that image may be substantially incorrect. Now, the medical
community is beginning to look at painful ulcers in a new light--as
an easily treatable bacterial infection. The name of the bug--
Helicobacter pylori.
For many of the 4 million ulcer sufferers in the United
States, the new view of ulcers may mean a course of antibiotics.
This treatment may reduce recurrence to below the 10 to 15 percen
a year for current, non-antibiotic drug therapies. In ulcer
sufferers who receive no treatment, recurrence is up to 80 percent.
"Now there is the possibility of curing the condition, which
was unthought of before," says Hugo Gallo-Torres, M.D., medical
officer in the Food and Drug Administration's division of
gastrointestinal and coagulation drug products.
The agency is considering particular combinations of drugs for
ulcer treatment, following conclusions of a consensus developmen
conference convened by the National Institutes of Health in
February 1994. The conference gathered experts to review data
accumulating since 1983 implicating bacteria in causing ulcers. The
drugs under consideration aren't new, but their use to treat ulcers
is.［略］



■Helicobacter pylori eradication and peptic ulcer

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Helicobacter pylori eradication and peptic ulcer

There is a growing body of evidence concerning the way in which antibiotics
can be used to eradicate H pylori in the stomach and duodenum, and the way
in which that eradication affects the course of peptic ulcer disease. The
early literature in the 1980s contained few randomised controlled trials
(RCTs), and this section will concentrate mainly on the RCTs published in
the 1990s, where the evidence is much stronger.

A systematic overview of trials looking at H pylori eradication between
1983 and 1992 has recently been published (Veldhuyzen van Zanten & Sherman,
1994). This well conducted overview used solid methodology and identified
eight trials involving duodenal ulcer, of which five were considered high
quality. For the purposes of this review, trials from 1992 were sought by
use of a MEDLINE search, together with an approach to a number of pharmaceutical
companies known or thought to be conducting clinical research in this area
with a request for published studies which involved peptic ulcer and H pylori
eradication. This strategy located further trials reported as major papers
in peer-reviewed journals; all RCTs identified are detailed in Table 8.
Most studies treated duodenal and gastric ulcers together, though some did
not; no differentiation was made for this review.

There are two main issues to be addressed: whether antibiotic regimens are
successful in eradicating H pylori infections, and whether eradication has
any effects on the subsequent course of the disease. These are treated separately.

Antibiotics and H pylori eradication

A number of studies have now demonstrated the efficacy of antibiotic therapy
in H pylori eradication compared with conventional therapies. Tables 8 -
10, and Figure 2 summarise the results from published randomised controlled
trials.

Use of histamine receptor antagonists (cimetidine, ranitidine) or the proton
pump inhibitor omeprazole as a single therapy resulted in high levels of
ulcer healing of about 78% at 10 weeks after therapy commenced, but eradication
of H pylori was low, at 5% or less (Table 9; Figure 2).

Triple therapy studies (in combination with ranitidine or cimetidine) covering
up to 768 patients demonstrated eradication rates of about 96%, with ulcer
healing in 93% of patients at 10 weeks (Table 9; Figure 2). A recent study
(Hosking et al, 1994) examined the need for an acid suppressing medicine
(omeprazole) in combination with triple therapy, and found comparable eradication
rates and ulcer healing; they concluded that addition of omeprazole was
not needed, and that one week of treatment was sufficient. Most other studies
continued acid suppressing medicine for some weeks longer than eradication
therapy.

Use of amoxycillin with omeprazole, the other major treatment regimen, produced
eradication rates of 70-86%, with ulcer healing of 89-95%. The numbers of
patients in these studies is smaller, and complicated by an incompletely
reported study with high numbers but apparently with less good results;
the data in Table 9 reflect the results both with and without this trial
(Unge & Ekström, 1993). Omeprazole was usually used for some weeks
longer than amoxycillin.

Combining the single arms of randomised controlled trials identified (Tables
9 and 10) and comparing active eradication therapies with results of ulcer
healing therapies using cimetidine, ranitidine or omeprazole, it can be
seen that the eradication therapies are highly effective. The improved eradication
rates are highly significant, and the numbers needed to treat (NNT; Sacke
et al, 1991) are 1.2 - 1.5. Thus 1.3 patients needs to be treated with eradication
therapy to get a positive H pylori eradication; this is a very efficien
treatment - 77 patients out of 100 would benefit.

The use of adequate antibiotic therapy results in eradication of H pylori
together with cure of the ulcer.

H pylori eradication and relapse rates

Patients with ulcers who are treated with histamine antagonists or proton
pump inhibitors to cure the ulcer, and who then stop taking their medicines,
have a significant risk of having the ulcer recur within one year. Table
9 and Figure 2 show that over several studies, the relapse rate for ranitidine
and cimetidine is over 80% and for omeprazole it is over 50%. For this reason,
many patients with ulcers are prescribed anti-ulcer drugs for long periods
to prevent relapse.

With triple therapy, cure of the ulcer and eradication of H pylori leads
to a one year relapse rate of under 10%. With omeprazole and amoxycillin,
the one year relapse rate is 8-22%. This is achieved without maintenance
therapy with acid suppressing drugs.

Combining the single arms from the identified randomised controlled trials
(Table 10) and comparing active eradication therapies with results of ulcer
healing therapies using cimetidine, ranitidine or omeprazole, it can be
seen that the eradication therapies are highly effective in promoting low
relapse rates at one year. The relapse rates are significantly lower with
eradication therapy and NNTs are of the order of two patients treated to
prevent one relapsing within one year. This is highly efficient in comparison
with an active treatment - 50 patients out of 100 treated would benefit.

Two studies have reported relapse rates at periods longer than a year. Schütze
et al (1993) reporting two-year results of the study of Hentschel et al
(1993), indicated over two years there were 102 recurrences of ulcers among
53 patients in whom H pylori persisted, as compared with 1 recurrence among
46 patients in whom H pylori had been eradicated. Another study (Forbes
et al, 1994) reported results seven years after H pylori eradication in
patients treated in 1985/6; 32/35 in whom the bacterium had initially been
eradicated remained free of the infection for a median of 7.1 years. Only
1 of 38 patients who were H pylori negative was found to have an ulcer.

The eradication of H pylori results in patients who have low relapse rates,
and who do not need to take maintenance histamine antagonists or proton
pump inhibitors.

Effect of treatment on rebleeding rates

Patients whose ulcers have bled once have an increased risk of further complications,
including rebleeding. The natural history of peptic ulcers in patients no
undergoing surgery was established several decades ago; recurrent bleeding
was found in 19-46% of those with one prior bleed and 24-62% of those with
two prior bleeding episodes. Prospective data indicated that ulcer complications
(with bleeding being foremost) occurred at the rate of 5% a year and recurren
bleeding in up to 1% per month.

The effect of H pylori eradication has been studied in patients with ulcers
who had presented with a major upper gastrointestinal bleed requiring a
hospital stay, were positive for H pylori and who had no other cause for
the bleed (Graham et al, 1993). They were randomised to ranitidine alone
or ranitidine plus triple therapy, and were followed up with endoscopy every
3 months for up to 2 years; ranitidine was withdrawn when the ulcer healing
was documented endoscopically.

Rebleeding was seen in 4 of 31 patients: all were in the ranitidine alone
group. Overall the frequency of rebleeding was 29% over a median of 7 months
in the ranitidine group, and 0% over a median of 9 months in the ranitidine
plus triple therapy group.

Eradication of H pylori in patients who have had a bleeding episode with
an established ulcer appears to result in elimination of further episodes
of bleeding.

Effect of eradication therapy on ulcer healing
The meta-analysis described in Table 10 showed one unexpected result: significantly
better short-term ulcer healing occurred with eradication therapy compared
with conventional treatment. For every eight patients treated with eradication
therapy, one more had an ulcer healed compared with conventional therapy.
This result has not been described previously, and cannot be obtained from
single studies with smaller patient numbers.

Eradication therapy confers an immediate benefit on ulcer healing as well
as having long-term benefits on ulcer relapse.

The most effective treatmen

There is little to choose between the two main types of eradication therapy
in terms of their effectiveness in eradicating H pylori, in promoting short-term
ulcer healing or in preventing long-term relapse.

Triple therapy involves taking four different tablets - bismuth, metronidazole,
amoxycillin or tertracycline and ranitidine, and perhaps taking as many
as 14 tablets each day. This makes it complicated for patients to comply
with the treatment regimen. In addition, there is an incidence of adverse
effects, including gastrointestinal disturbance and bad taste which some
authors have thought reduces the compliance with, and hence effectiveness
of the therapy.

Amoxycillin and omeprazole is much simpler, with combinations of tablets
being taken twice a day, and with perhaps somewhat fewer adverse effects,
though this is not easy to quantify from the information quoted in the studies.

A number of different therapeutic regimens are currently being tested, and
perhaps the most effective and most acceptable has yet to emerge. Individual
prescribing choice and local cultural conditions are perhaps most importan
in making a decision concerning which therapy to use.

H pylori and dyspepsia

There is at present no satisfactory information on which to base any conclusions
about whether H pylori has some causative role in dyspepsia, or whether
eradication of H pylori results in clinically significant improvements.

Systematic review

A critique of the published trials in H pylori-positive functional dyspepsia
has elegantly dissected all the RCTs published in full between 1984 and
1993 (Talley, 1994). A total of 16 reports was identified by the search
strategy, half of which reported that anti-H pylori therapy was effective
and the other half could find no statistically significant benefit.

However, each study had at least one major design flaw, and it can be persuasively
argued that not one adequately addressed the problem in a way which would
allow sensible conclusions to be drawn. Some of the most important specific
points where the trials failed are as follows:-

Only one of the studies included a medication which is known unequivocally
to result in effective H pylori eradication (triple therapy; Pratchett e
al, 1991, though here allocation of patients to treatment was not random),
and while most papers report H pylori suppression, few addressed H pylori
eradication in dyspepsia. The majority of the studies used bismuth alone
or a single antibiotic alone. None had a histamine antagonist or proton
pump inhibitor added.

Five of the sixteen studies were not placebo controlled. There is a
high rate of resolution of symptoms of patients with dyspepsia without treatment;
studies which lack a placebo arm therefore become uninterpretable.

Most only looked at H pylori positive patients. Including H pylori negative
patients allows a determination of whether active treatment alters symptoms
independently of H pylori status.

No objective outcome measures are available for functional dyspepsia (unlike ulcer healing or recurrence). The various approaches used in the published trials were not tested for reliability before the study commenced for their sensitivity, stability or validity. Veldhuyzen van Zanten has produced a systematic overview of outcome measures in H pylori gastritis and dyspepsia trials (Veldhuyzen van Zanten, 1993); a useful discussion of symptom measurement in dyspepsia is found in Talley, 1994.
Conclusion

Taking all these criticisms together, it can be seen that making any ex-cathedra
statements about the role of H pylori eradication in dyspepsia is extremely
dangerous in the present state of knowledge. What is required is a large
randomised controlled trial of sufficient power to detect a clinically importan
symptom improvement in dyspeptic patients, which examines patients who are
H pylori positive and those who are negative, which has a placebo control
arm together with at least one active treatment which is known to be effective
in eradicating H pylori, and which uses validated outcome measures.

What is certain is that patients presenting with dyspepsia who are H pylori
positive have a much higher incidence of peptic ulcer and gastric cancer
than do those who are H pylori negative. This may have important implications
for making management decisions when patients first present with symptoms.

H pylori and gastric cancer
Background

Gastric cancer is the fourth most common cause of death from cancer in the
UK (after lung, colorectal and breast cancer) and accounts for about 10,000
deaths each year in the UK. Five year survival after resection is not particularly
good, being perhaps 5% for all patients and 20% for those having a potentially
curable resection.

Sue-Ling et al (1993) showed that gastric cancer can be diagnosed at an
earlier stage through more widespread use of endoscopy, and that treatmen
of early stage cancers results in excellent five-year survival rates (above
70% for stages I and II, compared with 30% for stage III cancers). A prospective
study investigating dyspeptic patients over 40 years at their first visi
to a general practitioner with early endoscopy covering 10 general practices
in Birmingham (Hallisey et al, 1990) demonstrated a 16% prevalence of peptic
ulcer and a 2% prevalence of gastric cancer; H pylori status was not assessed.
A high proportion of the gastric cancers found were operable and a significan
proportion discovered sufficiently early to be curable.

Gastric cancer and H pylori
An association between H pylori infection and an increased risk of gastric
cancer was suggested first by histopathological examination of gastric biopsy
specimens showing that H pylori infection was more common in patients with
gastric cancer than in those with no pathological lesions. A case-control
study (Forman et al, 1991) which looked at serum antibodies from a relatively
small number of index cancers showed not only was there a higher rate of
seropositivity in cancers than controls (69% vs. 47%), but that antibody
concentrations in the cancer patients were considerably higher (90 µg/mL
vs. 3.6 µg/mL). The Forman study estimated an odds ratio for risk of
gastric cancer in those infected with H pylori of about 2.8 (95% confidence
intervals 1.04 to 7.97).

The most important evidence to date is the EUROGAST study (1993), an international
study of associations between H pylori and gastric cancer. A total of 17
populations in 13 countries were examined, again using serum antibody tests
all performed in a single centre as the index of infection with H pylori.
Prevalence rates of H pylori seropositivity were related to local gastric
cancer incidence, and there was a statistically significant relation between
the prevalence of seropositivity and cumulative incidence rates for both
gastric cancer incidence and mortality. The conclusion was that a 100% infection
rate with H pylori conferred about a six-fold risk of gastric cancer compared
with a similar population with no infection.

A small meta-analysis (Forman et al, 1994) of three studies of the association
between H pylori and gastric cancer (Forman et al, 1991; Parsonnet et al,
1991; Nomura et al, 1991) examined time trends, and concluded that an approximate
9-fold relative risk may be a more accurate estimate of the association
between H pylori infection and gastric cancer.

It should be noted that not all types of gastric cancer may show this high
level of association. Wotherspoon et al (1991) concluded that gastric mucosa-associated
lymphoid tissue was a direct result of H pylori infection and perhaps provided
the background to the development of lymphoma in some cases. By contrast,
Tatsuta et al (1993) were unable to confirm an association between H pylori
infection and undifferentiated-type early gastric cancer, but did for differentiated-type
early gastric cancers.

Epidemiological considerations
Though there is increasing evidence that H pylori may play some part in
the development of gastric cancers, it should be stressed that about 50%
of the population aged 45 years and over are infected with H pylori, with
perhaps fewer than 1% ever going on to develop gastric cancer. That said,
there are some obvious correlations between the two conditions, such as
both having elevated rates in low socioeconomic groups and in some ethnic
groups. There are also disparities between the epidemiological findings:
gastric cancer is more common in men, but H pylori infection rates are similar
in each sex. Some populations have a high rate of H pylori infection bu
low rates of gastric cancer.

Non-Hodgkin's lymphoma of the stomach accounts for about 3% of gastric malignancies,
with mucosa-associated lymphoid tissue lymphomas as a subset. There is preliminary
epidemiological evidence to suggest a stronger relationship of H pylori
with these malignancies.



●eBMJ -- Collected Resources: Drugs: gastrointestinal system

 - http://www.bmj.com/cgi/collection/gastrointestinal_system;
 British Medical Journal; 消化器系疾患の総説等は、38件。[2003.10.20時点]

PRIMARY CARE
Eradication[根絶] of Helicobacter pylori and use of antisecretory drugs: population
 based cohort study 
Annmarie Lassen, Jesper Hallas, and Ove B Schaffalitzky de Muckadell
BMJ 2003; 327: 603. doi: 10.1136/bmj.327.7415.603 [Full text] [PDF] 
 - 潰瘍患者は、H pylori除菌後もantisecretory drugsを服用継続する事が多い。
 　胸やけ、食欲不振などの症状が理由らしい。　それでも薬剤摂取量は除菌前より24%程
度減少している。

CLINICAL REVIEW
Recent developments in gastroenterology 
Paul Moayyedi and Alex Ford
BMJ 2002; 325: 1399-1402. doi: 10.1136/bmj.325.7377.1399 [Full text] [PDF]   

PRIMARY CARE
Treating Helicobacter pylori infection in primary care patients with uninvestiga
ted dyspepsia: the Canadian adult dyspepsia[消化不良] empiric treatment Helicobacter pylori
 positive (CADET-Hp) randomised controlled trial 
Naoki Chiba, Sander J O Veldhuyzen van Zanten, Paul Sinclair, Ralph A Ferguson, 
Sergio Escobedo, and Eileen Grace
BMJ 2002; 324: 1012. doi: 10.1136/bmj.324.7344.1012 [Abstract] [Abridged text] [Abridged PDF] [Full text] [PDF]   
 - 13C-urea breath test によるピロリ菌テストの利便性

PAPERS
Prescriptions for antiulcer drugs in Australia: volume, trends, and costs 
Johanna I Westbrook, Anne E Duggan, and Jean H McIntosh
BMJ 2001; 323: 1338-1339. doi: 10.1136/bmj.323.7325.1338 [Full text] [PDF]   
 - Proton pump inhibitors have continued to make up an increasing proportion of 
total antiulcer drugs prescribed (13% in 1994-5, 20% in 1995-6, 25% in 1996-7, and 34% in 1999).






●ニュース・トピックス


●胃潰瘍および十二指腸潰瘍においてヘリコバクター・ピロリ除菌療法の保険適用2000.11

●ヘリコバクター・ピロリ除菌に対する3剤併用療法の保険適用について[武田薬品 2000.11.2]
 2000年11月1日より、胃潰瘍および十二指腸潰瘍においてヘリコバクター・ピロリ除菌お
よび除菌の補助を目的とする3剤併用療法（ランソプラゾール＋クラリスロマイシン＋ア
モキシシリン）が追加効能として保険適用となりました。

●ヘリコバクター・ピロリ除菌療法　OAC３剤併用療法　承認[アストラゼネカ2002.4.11]
  消化性潰瘍の再発抑制に有効と認められているヘリコバクター・ピロリの除菌療法に対
して、オメプラゾール、アモキシシリン、クラリスロマイシンの3剤併用療法（OAC３剤併
用療法）が、４月１１日に承認されました。ヘリコバクター・ピロリ感染の胃潰瘍・十二
指腸潰瘍が適応となります。


●第４０回日本消化器病学会学術プログラム

会長：青木照明（東京慈恵会医科大学外科）
会期：平成10年10月28日（水）～30日（金）
会場：東京国際フォーラム

★４．シンポジウム（公募，一部指定）
５）消化性潰瘍に対する治療戦略（公募）
　　　　　　　　　司会　浅香　正博（北海道大学医学部第３内科）
　　　　　　　　　　　　川野　淳　（大阪大学医学部第１内科）
　消化性潰瘍治療は，ヒスタミンH２受容体拮抗薬やプロトンポンプ阻害薬の出現でほぼ完成され，再発防止に問題が残った。しかし，1983年，Helicobacter pylori(HP)の発見と，それに続き除菌による潰瘍再発の減少が報告されるようになり，また近年のスナネズミによるHP感染後の潰瘍発生が報告され，消化性潰瘍の殆どの問題も解決されたとする意見もある。しかし，HP感染後の潰瘍発生機序や潰瘍再発の機序はHPの存在，非存在に関わらず，依然その詳細は不明な部分が多く残されている。本シンポジウムでは潰瘍の発生・再発機序の新しい知見を基にした21世紀の消化性潰瘍の治療戦略を探りたい。新しい成績と斬新な考え方に基づく消化性潰瘍治療戦略の提案を期待したい。

★５．パネルディスカッション（公募）
４）胃食道逆流症の病態（公募）
　　　　　　　　　司会　本郷　道夫（東北大学医学部総合診療部）
　　　　　　　　　　　　木下　芳一（島根医科大学第二内科）
　内視鏡所見の有無に関わらず，食道内酸逆流による病態を胃食道逆流症（Gastroesophageal reflux disease:GERD）と呼ぶ。その病態は，主として食道内pHモニタリングの成績から解明されてきた。食道内酸逆流の現象に関しては，欧米と日本との間に本質的な違いはないものの，欧米のテキストでみるGERDの特徴は，我々が実際の臨床でみるものとはニュアンスを異にする部分があることも事実である。そこで，日本人のGERDの病態を明らかにすべく，様々な観点からの検討を総合することで，日本人のGERDの全体像を明らかにすることを目的として討論を進めたい。

５）Helicobacter pylori除菌治療に伴う問題点（公募）
　 　　　　　司会　伊藤　誠　（名古屋市立大学医学部内科学第１）
　　　　　　　　　　　　藤岡　利生（大分医科大学内科）
　消化性潰瘍に対するH. pylori(Hp)除菌治療の有用性が認識される時代となった。しかし，わが国では，消化性潰瘍の全てを除菌対象とすべきか否か，最良の除菌レジメは何かなど基本的な点についてのコンセンサスが得られていないのが現状といえる。その一方で，除菌不成功例への対策，耐性菌（一次耐性，二次耐性）増加への対応なども重要視されるようになっている。また，除菌後の長期観察によって，逆流性食道炎など新しい合併症の増加も懸念されている。
　本パネルディスカッションでは，これらHp除菌治療での問題点を，除菌時，除菌後の短期および長期的な点から検討し，Hp除菌に伴う課題を整理したい。



～H.pylori感染者への除菌療法～

●Medical Tribune[1999年8月26日 (VOL.32 NO.34) p.9]
高齢者では控え目に
〔バート・ホフガシュタイン〕 14種類もの医薬品を常用している高齢女性患者が胃痛のために診察を受け，胃内視鏡検査の結果，Helicobacter pyloriに感染していることが判明したとしよう。この場合でも，除菌療法を行って，常用薬をさらに増やすことが適切なのだろうか─。ハヌッシュ病院（ウィーン）第一内科のEnno Hentschel教授は，第18回オーストリア老年学会議で「潰瘍や重度の胃炎が存在する場合や経口抗凝固薬の投与を受けている場合には，除菌療法を行うべきだが，それ以外の場合には除菌療法の是非をよく検討してみなければならない」と強調した。

除菌によって食道を痛める恐れ
　H.pylori感染者で，除菌を放棄するということは，患者を胃癌リスクにさらすことにならないだろうか。Hentschel教授によると，H.pylori感染による胃癌発症リスクは加齢とともに低下するため，あまり心配はないという。H.pylori陽性者と陰性者とで比較した場合，30～49歳では胃癌発症リスクに 7 倍もの開きが見られるが，50～69歳では 2 倍程度の開きしかなくなり，70歳以上になると両者間で差が認められなくなる。
　つい最近まではH.pyloriと見れば，直ちに除菌が行われていたが，ここにきて，H.pyloriが逆流性疾患とそれに伴う症状を予防するという証拠が次々と現れてきた。ある研究結果によると，除菌成功例の25％が食道炎を発症した。一方，除菌不成功例で食道炎を発症したのは13％程度にすぎなかったという。
　こうした現象の原因として次のような説が提示されている。H.pyloriの除菌に成功すると胃酸分泌量が増加するが，これは 1 つには制酸薬の投与が不要になるからであり，また，胃体部胃炎が完治して胃酸分泌能が回復してくるからでもある。加えて，H.pyloriが産生するアンモニアは胃内pH値をアルカリ側に傾けるが，除菌に成功すると，こうした緩衝効果も失われてしまう。このようにして，酸度が強くなった胃液が食道粘膜を侵すようになると考えられる。
　高齢者の逆流性食道炎には注意しなければならない。胸焼け，酸っぱいおくび，疼痛，胸骨下灼熱感などの典型的な症状が往々にして欠如するので，診断漏れになりやすい。症状はと言えば，咽頭部に玉が詰まったような感じがしたり，慢性的な嗄声，唾液分泌過多，夜間の咳，窒息発作などに悩まされたりする。食事が喉につかえたままという症状を訴えることもある。それ相応の疑いが存在する場合には内視鏡検査が有用であるが，45歳以上では悪性化のリスクが上昇するために，内視鏡検査を診断プログラムに加えることは必須となる。それ以外に有用なのは強い制酸薬による治療的診断であり，逆流性食道炎が存在すれば，症状が速やかに軽減される。pH測定やマノメトリーは，ほとんど不要である。



第7回日本消化器関連学会週間（DDW-Japan　1999）

●Medical Tribune [1999年11月25日 (VOL.32 NO.47) p.4] DDW シンポジウム「GERDをめぐる諸問題」
　欧米では「胸やけ症状」の多さや食道癌発生頻度の高さから胃食道逆流症（GERD）が注目されてきた。わが国でも近年，GERDが増えたと言われるが，その実態はいまだ不明で，また発生の経緯や機序が欧米と同じなのかどうかも明らかではない。広島市で開かれた第7回日本消化器関連学会週間DDW-Japan 1999（合同会議議長＝藤田保健衛生大学内科・中澤三郎教授）では第58回日本消化器内視鏡学会と第41回日本消化器病学会の合同シンポジウム「GERDをめぐる諸問題」（司会＝東京女子医科大学消化器内視鏡科・村田洋子助教授，山口大学第一内科・吉田智治助教授）が持たれ，GERDを巡って各立場から報告が行われた。

　 過去10年間に逆流性食道炎が増加
　わが国でのGE RDおよび逆流性食道炎（RE）の発生頻度の増加，あるいは日本人の胃酸分泌能亢進については，これまでにも指摘されてきたが，内視鏡所見に基づいて疫学的・統計学的に検証された報告は少ない。下関市立中央病院消化器内科の水町宗治医長は，過去10年間に施行された内視鏡検査のデータを元にRE発生頻度と胃酸分泌能の変化を検討。REの発生はこの10年間に有意に増加しており，年齢層別，性別で有意差が認められたと報告した。

　 40歳代が最多
　水町医長は，同施設で上部消化管内視鏡検査を施行した1989年の3,700例と98年の4,547例の計8,247例を対象に，内視鏡被検者数の各年齢層における分散，また過去10年間でのREの内視鏡による診断頻度の比較について初診時の内視鏡所見を元に検討。さらに30歳代，40歳代，50歳代の各年齢層から無作為抽出した308例の内視鏡的萎縮パターン（木村・竹本分類）についてレトロスペクティブに検討した。
　その結果，各年齢層間における内視鏡被検者数の分散に有意差はなかったものの，1998年の60歳代，70歳代では男女とも被検者数が89年に比べて有意に増加。RE症例の頻度は89年の3.46％に対し，98年では5.32％と有意に増加した。各年齢層のRE症例数は89年では60歳代＞50歳代＞70歳代の順に，98年では60歳代＞70歳代＞50歳代の順に多く，被検者数の最も多かったのはともに60歳代であった。
　年齢層別の発生頻度では1989年は被検者数の少ない10歳代が6.6％と最も多く，続いて60歳代，80歳代，50歳代の順だったが，98年では40歳代が6.5％と最も多く，次いで60歳代，30歳代の順。また，98年の各年齢層別RE発生頻度では30歳代の男性，40歳代の男性と女性，50歳代の女性では89年に比べて有意に増加していた。
　これら30歳代，40歳代，50歳代の各年齢層から無作為に抽出した308例について見た胃粘膜萎縮パターンでは，40歳代，50歳代でClosed typeの有意な増加が認められ，さらに男女別では30歳代男性，50歳代女性でClosed typeの有意な増加が認められた。
胃酸分泌はH.pyloriの有無に関係なく保持
　わが国でのGE RD症例の背景胃粘膜について検討する目的で，滋賀医科大学第二内科の小山茂樹講師はGERDに対するH. pyloriの関与について検討したところ，GERD症例の約半数はH.pylori陽性例だが，背景胃粘膜萎縮の指標であるペプシノーゲン（PG）I/II比はH.pyloriの有無に相関なく，胃酸分泌が保持されていると述べた。

時間的要因の検討も必要
　小山講師は，薬物療法を受けていない内視鏡検査受検例765例に対し，内視鏡検査前のQUESTでスコア 6 点以上（感度58％，特異度77％，一致率74％）だった内視鏡所見陰性逆流性食道炎（RE） 6 例および内視鏡所見陽性RE 75例，計81例のGERD症例を対象に，RE重症度分類（LA分類＝O～D），胃粘膜萎縮（木村・竹本分類＝Closed type 1 ～ 3，Open type 1 ～ 3 ），食道ヘルニア（大島分類＝ 0，I，II ）について内視鏡的に診断，また血清抗Hp抗体，血清ガストリン値，血清PG I/II比の測定を行った。
　その結果，RE軽症例は84.0％（LA-O 6例，A 26例，B 36例），重症例は16.0％（LA-C 9例，D 4例）で，年齢別性比ではRE軽症例は65歳以下では男性に多く，65歳以上では女性に有意に多かった。内視鏡的胃粘膜萎縮がない（C1～C3）例は80.2％だったが，RE重症度別に有意差はなく，また食道ヘルニアの有無，程度ともにRE重症度別に有意差はなかった。
　血清ガストリン値は健常者でも加齢とともに低下するがGERD症例での低下の度合いは健常者に比べ有意に軽度だった。血清抗Hp抗体陽性群では陰性群に比べ有意にガストリン値が高く，また血清ガストリン値と血清抗Hp抗体は正の相関を示した。
　血清抗Hp抗体の陽性率は全体では50.6％で，LA分類がOからCまでは重症化するに従って抗体陽性率も有意に高くなったが，LA-Dでは逆に陽性率が低下した。軽症例と重症例には抗Hp抗体陽性率に有意差はなく，また抗Hp抗体陽性と陰性別の重症度分類にも有意差はなかった。
　さらに抗Hp抗体陰性例と陽性例における血清PG I/II比にも差はなく，抗Hp抗体が陰性・陽性にかかわりなく血清PG I/II比はともに 4 前後と，胃粘膜萎縮が少ないことが示された。

色調変化群はGERDの初期段階
　国立国際医療センター消化器科の秋山純一氏は，24時間pHモニタリングと食道内圧測定および病理組織学的所見よりGERDにおける色調変化群の病態生理と臨床的意義を検討。色調変化群はGERDの初期段階であり，適切な治療を行うことでGERDの重症化防止の可能性があると述べた。

色調変化群にも適切な治療を
　秋山氏らは過去 2 年間に臨床症状からGERDと診断され，上部消化管内視鏡検査，24時間pHモニタリング，食道内圧測定を行った50例中，粘膜障害が認められないEN-GERD症例24例を対象とした。内視鏡所見はLA分類のgrade O（正常）をN（正常群），M（色調変化群）に分類。酸逆流の指標にはpH4とpH3以下の時間比およびpH4とpH3以下の面積を，食道運動機能の指標には総収縮回数，平均収縮波高と面積，総蠕動回数，酸逆流時での蠕動頻度を用いた。
　その結果，内視鏡的重症度が高いほど24時間pHモニタリングによる酸逆流も多く，pH4以下の時間比・面積ともに有意差が認められた。一方，LA-NとLA-Mの 2 群間ではpH4以下の時間比および面積ともに有意差はなかったが，pH3以下およびpH2以下での時間比と面積はLA-MがLA-Nに比べ有意に増大していた。
　また，内視鏡的重症度が高い例ほど食道運動機能が低下しており，すべての指標に有意差が認められた。しかし，LA-NとLA-Mの 2 群間ではすべての指標に有意差がなく，LA-Mでの食道運動機能はほとんど低下していないことが示された。病理組織所見ではLA-Mでも基底層細胞層の肥厚と上皮内の炎症細胞浸潤が全例に，乳頭の伸展・出血が約 6 割に，有棘細胞のballooningが約 9 割に見られ，食道炎の存在が認められた。
　以上から，秋山氏は色調変化群はGERDの初期段階と認識する必要があることを指摘。また，酸逆流により惹起された炎症が食道運動機能および酸クリアランスを低下させ，悪循環を形成することでGERDが重症化する可能性があることから，「色調変化群に対する適切な治療にはこの悪循環による重症化の予防的意義の可能性が示された」と述べた。
治療効果・後遺症とも優れた腹腔鏡下噴門形成術
　近年，低侵襲性術式として腹腔鏡下での手術が行われるようになってきたのと相まって，持続性疾患としてのGERDに対する治療法の 1 つとして外科的逆流防止手術が用いられている。東京慈恵会医科大学外科の柏木秀幸助教授は同施設における自験例の成績から腹腔鏡下での噴門形成術は治療効果が高いうえ，後遺症も少なく，GERDにおける逆流防止に有用と述べた。

手技の習熟が重要な課題
　柏木助教授は，過去 4 年余りの間に腹腔鏡下噴門形成術を施行したGERD症例37例を対象に手術と術後経過について検討した。病期は国際食道疾患会議のAFP分類で，A因子（食道裂孔ヘルニア）ではA0（なし） 3 例，A1（間欠的または軽度）17例，A2（高度）17例，A3（混合または傍食道） 0 例。F因子（24時間食道内pH4.0未満の％保持時間）ではF0（4.0％未満） 5 例，F1（4.0～8.0％） 7 例，F2（8.0～20.0％） 9 例，F3（20.0％以上）11例。P因子（食道炎）ではP0（なし） 6 例，P1（孤立性）17例，P2（癒合または全周）13例，P3（狭窄） 1 例であった。
　術式は全周型のNissen噴門形成術を21例，非全周型のToupet噴門形成術を16例に施行。手術時間は初期には延長したが術式の習熟に伴い短縮された。Nissen法では平均170分，Toupet法で平均177分と両術式に差はなかった。
　術後経過は，胃管抜去は平均 1 日（ 1 ～ 5 日）目，食事開始は同 3 日（ 1 ～ 8 日）目，術後の在院期間は同13日（ 7 ～60日）だったが，Nissen法での嚥下困難例やToupet法での幽門形成術などが付加された例では著明に延長した。
　術後の症状については，73％の症例で術後に逆流症状が消失，また19％で軽減（日常生活に支障なく常用薬不要）した。しかし，1 例は術後も頻回または持続的治療が必要で，Nissen法での嚥下困難例 1 例やToupet法での幽門形成術を付加した幽門形成部狭窄例 1 例では再手術が施行された。




特集【医療と薬剤】Helicobacter pylori除菌療法における薬剤耐性

出典●薬事日報 記事日付：99/01/01 大分医科大学第２内科　村上和成

【はじめに】
　Helicobacter pylori（以下H. pylori）の最初の発見から約十五年が経過し、全世界から多くの研究成果が報告され、本菌が胃粘膜に対して病原性を持つことは確実である。H. pylori の感染は数年から数十年の長期にわたり、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍から萎縮性胃炎、さらには胃癌、ＭＡＬＴリンパ腫などの胃悪性腫瘍の発生とも深く関わっていることが知られるようになってきた。

　わが国において四十歳以上 H. pylori の感染率は血清 Hp‐IgG 抗体価の保有者で見ると八〇％以上と非常に高く、H.pylori感染のある有症状者に対する除菌治療は積極的に行われるようになってきている。また、H. pylori の除菌治療により、消化性潰瘍の再発抑制効果があることが明らかになってきており、一九九四年には、アメリカ国立衛生研究所（ＮＩＨ）が消化性潰瘍患者に対する H. pylori 除菌の必要性を示した。さらに一九九六年にはEuropean Helicobacter pylori study groupのconsensus meetingで、除菌の新しい適応について，さらに広げられたガイドラインの決定がなされた。

　近年ＨＰの除菌治療において新三剤併用療法が登場し、少ない副作用で九〇％におよぶ高率な除菌率が得られるようになってきた。しかし、その中において耐性菌の出現が問題となり、世界的にも耐性株の増加が指摘されている。

　本稿では H. pylori 感染症に対するわが国における除菌治療、耐性菌出現の問題点、対策等について述べてみたい。

１　除菌療法の実際

　ＨＰ除菌療法の必要条件として挙げられるものは、高い除菌率以外に、シンプルでコンプライアンスが高いこと、副作用の少ないこと，そしてcost-effectiveである、などである。おもな抗菌薬、抗潰瘍薬およびプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）の抗菌活性を最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）で検討してみると、ペニシリン系抗菌薬では amoxicillin (AMPC) の抗菌力がきわめて強い。マクロライド系では一部に耐性株が存在するもののclarithromycin （CAM）が優れた抗菌力を示す。海外で多く用いられているmetronidazole（MN Z）はＭＩＣは中等度であるが、in vivoでの抗菌力が優れているといわれている。抗潰瘍薬では、弱いながら本菌に対して活性を持つものがある。またＰＰＩのなかでは，ＭＩＣ値から見て抗菌薬に匹敵する活性を有しているものがある。

　著者らの施設における検討では，酸分泌抑制剤単独では除菌された例はない。酸分泌抑制剤と抗菌薬一剤の併用（dual therapy）では五〇～六〇％の除菌率で、抗菌薬二剤を併用する三剤併用療法では八〇％以上の除菌率が得られた（表１）　なお、わが国特有のプラウノトール、レバミピド、エカベトナトリウム、ソファルコンなどの粘膜防御因子製剤をＰＰＩ，抗菌薬と組み合わせた除菌療法も試みられている。三剤併用療法において、胃粘膜防御剤を併用することで、ＰＰＩや抗菌薬の投与量を増やさずに、除菌率の上昇が認められ、副作用が少ないレジメとなる可能性がある。

２　薬剤耐性について

　ａ，耐性菌の出現

　三剤併用療法に用いられる薬剤の中では、ＭＮＺとＣＡＭに対する耐性が得られやすいことが知られている。ヨーロッパ各国における多施設の検討では、平均で二七・五％（七～四九％）にＭＮＺ耐性を認め、男性より女性に多く、過去に本薬剤使用歴のある患者からの分離株から高頻度である。また、アフリカなどの発展途上国では耐性菌が五〇％を超える国も出ている。表２にわれわれの教室での過去約十年間の初回治療前の患者より得られた菌株の各種抗菌薬に対する耐性率（一次耐性率）を示す。ＡＭＰＣに対する高度耐性株の報告は世界的にもなく、当教室で見られた一例も弱耐性であった。

　次に三剤併用療法で除菌できなかった患者の治療前後の薬剤感受性を検討した（表２）。治療前に感受性であったものが除菌治療後耐性となったもの、つまり、二次耐性の獲得率を示している。

　ｂ，薬剤耐性と除菌効果

　表３に抗菌薬耐性と三剤併用療法の除菌成績との関連を示す。対象はH. pylori 陽性胃炎患者で、薬剤として一日にオメプラゾール二〇mg，ＣＡＭ四〇〇mg，およびＭＮＺ五〇〇mgの三剤を一週間投与した。ＣＡＭとＭＮＺの両者に感受性を有する場合，一〇〇％の除菌率が得られたのに対して、ＭＮＺ，ＣＡＭの一方にのみ感受性を有する場合は各々五〇％、六〇％にとどまり、両者に耐性の場合は四例全例除菌できなかった。また、ＰＰＩ，ＡＭＰＣ，ＣＡＭの三剤併用の場合の薬剤感受性と除菌率の関係では、ＣＡＭ感受性の場合は約八〇％の除菌率が得られるのに対して、ＣＡＭ耐性の場合は一例も除菌できていない。

　以上の結果、ＨＰ除菌治療では、使用する薬剤に対して耐性株の場合は、その除菌率は有意に低下した。

　これらのことより、安易に不十分な除菌治療が行われることは、耐性菌の出現を増加させることが考えられ、一回の治療で十分な薬剤投与を行い、H. pylori の除菌に成功することが大切である。また、除菌失敗例に対する再除菌については、薬剤感受性試験の結果を検討したうえに、慎重に行うべきであると考えられる。

３　クラリスロマイシン耐性発現機構

　一般にマクロライド耐性の獲得機構のひとつとして、リボゾームの構成成分であるタンパクの質的変化がある。前述のように、H.　pyloriの除菌治療薬としてＣＡＭは中心的な薬剤になりつつあるが、ＣＡＭ耐性菌が除菌不成功の大きな原因になっており、除菌失敗によるＣＡＭに対する二次耐性菌の増加も懸念されている。最近解明されてきた、H.pyloriのＣＡＭ耐性発現機構とされる２３ＳリボゾームＲＮＡ遺伝子の point mutationについて述べる。

　Versalovicらは、H.pyloriの23S rRNAのドメインＶの２１４３位または２１４４位におけるＡからＧへの変異でＣＡＭ耐性を予測できると報告した。この結果をわが国の H. pylori 菌株で検討するために、ＰＣＲ‐ＲＦＬＰ法にて測定した。

　ＣＡＭを含む三剤併用療法で除菌治療を試みた患者のうち、五九株から菌体のＤＮＡを煮沸法により抽出し、Versalovicらの方法に従い、23S r RNA遺伝子の2143, 2144番目のAG point mutationをＰＣＲ‐ＲＦＬＰ法で同定した。

　薬剤感受性試験と今回検討したpoint mutationとの相関を表４に示す。ＣＡＭ耐性株三一株のうち、point mutationを二九株に認め、ＣＡＭ感受性株二八株ではmutationは認められず、Sensitivity一〇〇％，Spesificity九三％と両者はよく相関した。

　以上より、ＣＡＭに対する H. pylori の耐性発現機構は、遺伝子変異によるものがほとんどと考えられ、臨床的に迅速で確実な耐性情報の獲得に、感受性試験の代わりに本法を応用できる可能性があると考えられた。
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【おわりに】

　H. pylori を除菌することにより、消化性潰瘍患者では維持療法が不要となり、患者にとってのメリットはもとより、医療費の節約につながる可能性がある。すでに欧米では、ＮＩＨの勧告以来、除菌治療のレジメが次々と保険適用となりつつある。現在、わが国でもいくつかの H. pylori 除菌治療の臨床試験が進行中であるが、未だ保険適用の目処は立っていない。多くの医療機関で、患者負担または医療機関持ちで除菌治療が試みられているのが現状と思われる。除菌の絶対適応である消化性潰瘍は、抗潰瘍剤を使っていれば多くの場合急を要する疾患ではなく、また、無秩序な抗菌薬の使用は、前述のように耐性菌の出現を引き起こす。あと数年で最良の除菌療法が保険適用となるものと考えられ、それまでは、維持療法を継続するという慎重な治療計画が望ましい。



消化器系薬剤－Helicobacter pylori除菌療法について

出典●薬事日報 記事日付：99/02/19 石田　誠（京都府病院薬剤師会第二岡本総合病院薬剤部）

【はじめに】
　消化器系薬剤といっても多種多様であり、ここではその中で胃潰瘍の成因の７０～７５％を占めている　Helicobacter pylori（以下ＨＰ）についての除菌治療剤を主に述べる。

　現在、ＨＰ感染症が注目される理由として、主に以下の項目が挙げられる。

ＨＰは胃炎・消化性潰瘍患者の胃粘膜から高頻度に分離され（全人口の約５０％）、ヒトにおける最も高頻度の慢性細菌感染症の一つであると考えられる。
ボランティアや動物を用いた感染実験にて急性胃炎を引き起こし、さらに組織学的な慢性活動性胃炎が持続する。
ＨＰ陽性の胃粘膜では高頻度に組織学的炎症を認め、除菌治療によって著明に改善する。
持続感染により、胃粘膜の萎縮性変化の進展がヒトおよび動物モデルで確認された。
除菌治療により、消化性潰瘍の再発が有意に抑制される。
胃癌および胃の発症との関連性を示唆する疫学的研究がある。
　このような観点から、ＨＰ感染症は、日常臨床において頻度の高い胃・十二指腸疾患の病態を理解するうえできわめて重要である。

　参考に、臨床的な観点からは、ＨＰ感染の自然史は図１のごとく理解されている。すなわち、本菌の感染により慢性表層性胃炎が惹起されることはほぼ確実であり、１～１０年程度の経過で萎縮性胃炎へと進展し、さらには消化性潰瘍やＭＡＬＴリンパ腫（リンパ増殖性疾患）が発症すると想定されている。さらに、萎縮性胃炎を母地として胃癌の発症へと至る一連の連鎖が考えられている。
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【ＨＰ除菌治療法概略】

　当初、除菌治療において、古典的三剤併用療法（ビスマス製剤、テトラサイクリンまたはアモキシシリン、メトロニダゾール）が用いられていたが、副作用の点で問題があった。

　その後、治療の基礎は酸分泌抑制薬であることが分かり、そのなかで抗菌作用のあるＰＰＩ（プロトンポンプ阻害剤）が使用され、これに抗生物質を併用する。ＨＰに対する抗菌作用は特にペニシリン系のアモキシシリン（ＡＭＰＣ）とマクロライド系のクラリスロマイシン（ＣＡＭ）がすぐれている。さらに抗原虫薬であるメトロニダゾール（ＭＮＺ）を組み合わせている。いずれも単独では除菌率は不十分であり、ＰＰＩと抗生物質ＡＭＰＣまたはＣＡＭの二剤併用療法、さらにＰＰＩとＡＭＰＣまたはＣＡＭとＭＮＺ、およびＰＰＩ，ＡＭＰＣ，ＣＡＭの三剤併用療法が用いられている。現状では８０％以上の除菌率が求められているため、三剤併用療法が必要である。The Maastricht Consensus Report（ヨーロッパガイドライン：表１）では除菌療法の指標も示されている。

　ＰＰＩと抗菌薬二剤を用いる三剤併用療法を推奨し、量においてはわが国の基準からすると高用量の、短期（１週間）療法を推奨している。すなわち、ＰＰＩ１日２錠に加え、ＭＮＺ４００mg×２またはチニダゾール５００mg×２とＣＡＭ２５０mg×２や、ＡＭＰＣ１０００mg×２とＣＡＭ５００mg×２、またはＡＭＰＣ５００mg×３とＭＮＺ４００mg×３を用いることを勧めている。

　なお参考に、アメリカＦＤＡ（表２）、イタリアン・レジメン（表３）およびアジア・太平洋地域ガイドライン（表４）も合わせて紹介する。米国での除菌療法は２週間の薬剤服用を中心としたものであるが、ヨーロッパのガイドラインとアジア・太平洋地域ガイドラインでは短期間に高用量の薬剤を使用して除菌をする１週間の薬剤服用を推薦している。

　さらに、ビスマス製剤を加えた除菌療法が薬剤耐性のために除菌に失敗した症列に有効であるとする報告や、薬剤耐性菌を出現しにくくするのではないかとする報告があり、ＭＮＺに対する耐性ＨＰの多いアジア・太平洋地区のガイドラインでは、特に四剤併用療法も提案されている。
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【ＰＰＩの直接的作用】

　ＰＰＩはin vitroにおいてＨＰに対してＭＩＣ（最小増殖阻止濃度）を有している。

　現在国内で使用できるＰＰＩではラベプロゾール、ランソプラゾール、オメプラゾールの順にＭＩＣは大きくなる。

　酸分泌抑制薬であるH2‐受容体拮抗薬（H2‐ブロッカー）はＭＩＣを有しておらず、その作用はＰＰＩに特徴的であると考えられる。

　またＰＰＩはベンズイミダゾール誘導体であり、生体内では胃壁細胞より分泌される胃酸により活性化されることで強力な酸分泌抑制作用を発揮する。この作用発現は、H+/K+ ATPaseに存在するＳＨ基に非可逆的に結合し、その酵素活性を阻害することで発揮される。しかし、これは生体内では壁細胞で特異的に起こるために壁細胞内の ATPase だけが標的となるが、蛋白として胃壁細胞内ATPaseに特異的な作用ではないため、in vitroでは種々の蛋白に作用する可能性がある。実際、ＨＰの産生する尿素分解酵素に対しても同様の機序でＳＨ基を介して非可逆的に結合し、その酵素活性を阻害する。

　実際に胃内では、ＰＰＩはＨＰの尿素分解酵素を阻害し、または、胃内pHを上昇しＨＰの尿素分解酵素によりＨＰ環境を逆にアルカリ側に傾かせ、その結果ＨＰが生育できなくなり菌量を減少させると考えられている。除菌療法の結果からも、当初、ＰＰＩ単独でも除菌が得られることが報告されていたが、これはＰＰＩ投与時には胃内でのＨＰの分布が前庭部より体部に移行するため除菌判定の際、偽陰性になっていたことが判明し、最近ではＰＰＩ単独では除菌は得られないと考えられている。

　以上のように、現在用いられている三剤併用療法においてのＰＰＩのＨＰ除菌に対する役割は多岐に及ぶ。

　それらには、①強力に胃酸分泌抑制することで胃内pHを上昇させる②ＨＰ尿素分解酵素活性を阻害する③胃内pH上昇によりアモキシシリン、クラリスロマイシンでは胃内でのＭＩＣが小さくなり抗生物質の作用が高まる、などが考えられる。これらのうち、後で述べる③が特に働いているものと考えられている。

　ここで今後期待のかかるＰＰＩについて、参考に申請および治験中のものをあげる。

　(1)レミノプラゾール錠（ＮＣ‐１３００‐０‐３、日本ケミファ、杏林製薬、申請中）

　ＰＰＩ作用を有するイミダゾール系化合物。冑酸分泌抑制作用と胃粘膜保護作用を併せ持つ。胃粘膜保護作用は、血流増加作用による微小循環改善作用と直接壁細胞を胃粘膜から守る作用によるため、胃溶錠として製剤設計された。既存のＰＰＩは酸分泌抑制作用が強く、ガストリン分泌を促進させることが指摘され、投与期間に制限が設けられているが、同剤は血清ガストリン値に影響を及ぼさないことが報告されているので、投与期間制限の解除の可能性もあるという。

　(2)ＴＵ‐１９９（錠剤、東京田辺製薬、北陸製薬、フェーズⅢ）

　種々の消化性潰瘍モデルではオメプラゾールよりも強力な抗潰瘍作用があり、持続性にも優れることが動物実験で報告されている。

　(3)パントプラゾール錠（ＤＺ‐２３５２ａ、第一製薬、フェーズⅡ）

　肝のチトクロームＰ４５０依存型酵素の阻害作用が弱く、オメプラゾールと異なり、ジアゼパムのような他剤との相互作用がより少ないことが報告されている。海外ではすでに８カ国で承認されており、オーストラリア、南アフリカでは抗菌薬二剤との併用でＨＰ感染症を適応として承認されている。
----------------------------------------------------------------------------
【抗生物質の作用への影響】

　今日、三剤併用療法として主に使用される抗生物質にはアモキシシリン、クラリスロマイシン、そして抗原虫薬のメトロニダゾールがある。

　(1)アモキシシリン（ＡＭＰＣ）

　ＡＭＰＣは細胞壁生合成に対して作用する。細胞分裂していない菌に対しては無効である。ＡＭＰＣのＨＰに対するＭＩＣはpHにより大きく変わる。ＰＰＩ投与により胃内pHが中性に近づくほど、そのＭＩＣは小さくなる。したがって、ＰＰＩ投与により胃内pHを十分に中性域に近づけておくことでＡＭＰＣの作用を増強させているものと推測できる。

　(2)クラリスロマイシン（ＣＡＭ）

　ＣＡＭは蛋白合成を阻害する。その作用は多くの蛋白質合成阻害に及ぶが静菌的で静止期の菌に対しては顕著でなくなる。

　ＣＡＭにおいてもＡＭＰＣと同様に、そのＨＰに対するＭＩＣはpHにより変化する。

　ＣＡＭはＰＰＩ投与により胃組織および胃粘液内の濃度が高くなると報告されている。この作用はＡＭＰＣでは観察されない。これは、ＣＡＭが酸に対して安定でないため、pHが上昇することで分解が遅くなることが一つの理由と考えられる。つまり、胃内のＣＡＭ濃度はＰＰＩ投与により高濃度で長時間作用することが期待できるわけである。生体においてＣＡＭはＰＰＩを用いない場合、常用量以上で用量依存性があることが報告されているが、ＰＰＩを用いるとその用量依存性は観察されない。この理由として、一つにはＰＰＩ投与により胃粘液内のＣＡＭ濃度が高くなったことが考えられる。

　(3)メトロニダゾール（ＭＮＺ）

　ＭＮＺはＤＮＡを傷害することで作用を発揮する。増殖非依存的で静止期の菌に対しても作用する。ＡＭＰＣやＣＡＭが効かない静止期の菌に対しても、ＭＮＺを組み合わせることで効果が期待できる。
　ＭＮＺにおいてはＡＭＰＣやＣＡＭで観察されるようなＭＩＣに(3)依存性はない。
------------------------------------------------------------------------------

【わが国における３剤併用療法】
　ＰＰＩ、ＡＭＰＣ、ＣＡＭの三剤〔ＰＰＩ（ＯＰＺ４０mgまたはＲＰＺ２０mg×１）＋ＡＭＰＣ５００mg×３＋ＣＡＭ４００mg×２の七日投与〕または〔ＰＰＩ（ＯＰＺ２０mgまたはＬＰＺ３０mgまたはＲＰＺ２０mg×１）＋ＡＭＰＣ５００mg×２＋ＣＡＭ２００mg×２の十四日投与〕もしくはＰＰＩ、ＡＭＰＣまたはＣＡＭ、ＭＮＺの三剤〔ＰＰＩ（ＯＰＺ２０mgまたはＬＰＺ３０mgまたはＲＰＺ２０mg×１）＋ＡＭＰＣ５００mg×２またはＣＡＭ２００mg×２＋ＭＮＺ２５０mg×２の１４日投与〕が行われている。このなかでわが国では、一九九６年１２月の神戸ワークショップなどからも支持されている、ＰＰＩ、ＡＭＰＣ、ＣＡＭの三剤併用七日投与の組み合わせを用いている施設が多いようである。

　わが国ではＨＰ除菌治療にＭＮＺを使用するにあたり、抵抗がみられるようである。理由としては、ＭＮＺの発癌性を指摘したり、ＭＮＺの使用を原虫症にとどめるべきであるという意見があるためと考えられる。そのほかに、酸分泌抑制薬としてＰＰＩ以外にH2‐ブロッカーを用いたり、抗菌作用をもつ粘膜防御因子増強製剤の併用も行われているが、これらの除菌療法の効果について一定の評価は得られていない。現時点では、わが国ではＰＰＩ、ＡＭＰＣ、ＣＡＭの三剤併用療法が最も一般的とされ、第二選択としてＰＰＩ、ＡＭＰＣまたはＣＡＭ、ＭＮＺの三剤併用が用いられているようである。

　しかしわが国では、ＨＰ除菌治療において、三剤併用療法におけるＰＰＩや抗菌薬の量と期間の有効性について確立されておらず、今後の治験の結果を待たなければならない。特にＰＰＩによるショックや、抗菌薬を倍量使用する際には下痢、腹痛、味覚異常（ＣＡＭ）などの副作用について十分な注意が必要である。また耐性菌の存在もＣＡＭで５～１０％、ＭＮＺで１０～２０％認められており、不十分な除菌治療は薬剤耐性を増長させ今後大きな問題になってくるものと考えられる。

　今後治験が進み、わが国としての明確なプロトコールが確立され、ＨＰ除菌治療指針が提示されることが期待される。
------------------------------------------------------------------------------
【おわりに】
　１０年近く前に、京都府立医科大学公衆衛生学の川井啓市名誉教授の講演で、ヘリコプターのような羽根を持つHelicobacter pyloriという言葉を初めて耳にした。

　そして現在、ＨＰの除菌治療の効果が、消化性潰瘍などにおいて世界的に認められ、多くの症例で除菌が施行されている。しかし、残念ながらわが国におけるＨＰ除菌療法は保険適応が認められておらず、世界的に大きく遅れをとっているのが現状である。早く除菌療法を保険で認め、しっかりした除菌療法の指針を示す必要があると思う。



Ｈ・ピロリ除菌療法「ランサップ」データ不足で調査会に差し戻し 【中央薬事審議会医薬品特別部会

】
出典●薬事日報 記事日付：99/08/13 　中央薬事審議会医薬品特別部会が九日に開かれ、新医薬品一六成分の承認可否等が審議された。ヘリコバクター（Ｈ）・ピロリに対する除菌療法の登場として、注目を集めていたランサップに関しては、データ不足という理由から調査会に差し戻され、日本で初めてアルツハイマー型痴呆を適応症に持つアリセプトは、常任部会に上程し、引き続き審議されることになった。第四世代の抗うつ剤トレドミンなど、これら二成分を除いた一四成分については、承認を可とする結論が得られた。

　ランサップは、胃潰瘍等におけるＨ・ピロリの除菌を目的としたもの。プロトンポンプ阻害剤であるランソプラゾール、抗生物質のクラリスロマイシンとアモキシシリンをセットにした三剤併用療法の薬剤であり、除菌という点に限定して海外データをブリッジングし、武田薬品が承認申請している。

　これに対し部会では、①申請された効能効果に対する用法用量の設定が妥当であるか否か、またパック製剤の場合は，適宜増減ができないという問題もあり、評価するにはまだデータが足りない②国内での臨床試験が進行中であるから、その結果を待ち、成績が揃った上で判断すべきだ――とし、調査会への差し戻し審議を指示した。



●消化器疾患 最新の治療1999-2000
http://www2.so-net.ne.jp/medipro/nankodo/xbook/xb3e055.htm 編集　戸田剛太郎　東京慈恵会医科大学教授
杉町　圭蔵　九州大学教授
中村　孝司　帝京大学教授
B5判・402頁／定価（本体9,800円＋税）
ISBN4-524-21776-2

▼本書は，年々進歩する消化器疾患における治療の最新情報を整理し，日常の臨床に役立つよう治療に関する要点を網羅したマニュアル．
▼疾患ごとに解説し，検査方法から診断確定後の基本的治療方針，処方の実際，また，手術適応から患者管理，生活指導までを具体的に説明した．
▼巻頭特集では，IFN療法，肝癌画像診断，食道癌の内視鏡的治療などを取り上げて最新の情報をレビュー．各項目毎には，最近の注目されるトピックスを紹介し，その文献も掲載．
▼巻末には消化器関連の最新の薬剤一覧表を収載．
▼２年ごとに執筆者を全面的に入れ替えて新版とし，項目も見直しトピックスを入れた治療の最前線を紹介．



ピロリ菌と胃潰瘍

http://www.jah.or.jp/~kako/topics/data97/tp971224_pilori.html (Size 8.1K) 更新日: 1998.06.19
ピロリ菌と胃潰瘍、新しい治療指針関連（97/12~）
10 Great Medical Advances of 1996(Medscape)より
1996年、医学の偉大なる進歩

１．Ulcers　潰瘍

One Breath Tells All 一息で全てわかる


For half of his life Walker Rush suffered from ulcers. "The pain I
was having," says the 56-year-old building maintenance worker from
Charlottesville, Virginia, "I wouldn't wish on anybody."

ウォーカー・ラッシは人生の大半を潰瘍で苦しみ続けていた。「私の痛みをわかってもらおうとは誰にも思わない。」バージニア州Charlottesville の５６才のビル管理射者はそう語った。

Rush's pain is now gone, thanks to two advances in 1996: a simple way to
detect the bacteria that cause most ulcers, and a new drug combination
that quickly kills the germs and cures the ulcer.

ラッシの痛みは1996年の２つの進歩のおかげで今はなくなっている：多くの潰瘍の原因となっている細菌を簡単に検出する方法と、その細菌を即座に殺菌する新しい薬の併用療法によって。

Patients first drink a liquid or swallow a capsule containing a small amount
of a protein, then blow through a straw into a balloon. Lab technicians
check the exhaled air for evidence of the Helicobacter pylori bacteria.
Two versions of the test were 95 percent accurate in recent hospital trials.
One was approved by the Food and Drug Administration last September; the
other now awaits approval. Experts expect the test to reduce the need for
endoscopy, which, though less expensive and intrusive than surgery, requires
that a doctor push a tube down the patient's throat and into the stomach
to look around.

患者はまず、ある種の液体を飲むか、あるタンパク質を少量含むカプセルを服用し、その後ストローで風船の中に息を吹き出す。検査技師は吐き出された空気から
Helicobacter pylori菌の存在をチェックする。２つの検査方法で行われた最近の病院での試験では95%正確だった。一つの検査方法は去る９月FDA承認され、もう一方は承認待ちとなっている。
専門家は、胃内部を見るためチューブを患者の喉に挿入するendoscopyを必要とするケースが少なくなると予想している。

The combination of drugs -- an antibiotic, clarithromycin, and an antacid,
omeprazole -- was approved by the FDA last spring. Taken together, they
cure 90 percent of the ulcers caused by H. pylori.

薬剤の併用療法 -- 抗生物質のクラリスロマイシンと制酸剤のオメプラゾール -- これらは FDA（米食品医薬品局）によって昨春、承認されている。それらをいっしょに服用することにより H. pylori 菌による潰瘍の 90% を治癒できる。

The work of Australian gastroenterologist Barry Marshall paved the way
for these advances in the 1980s. At that time most doctors and their patients
still thought stress was the primary cause of ulcers. Marshall pointed
to a different culprit: the widespread H. pylori (probably half of the
people in the world have it, although for unknown reasons it causes ulcers
in only 10 to 20 percent of them). To test his theory, Marshall downed
a slug of bacteria-laced liquid. The noxious cocktail gave him the early
symptoms of an ulcer and helped prove his point. Thirteen years later Walker
Rush knows -- in his gut -- that Marshall was right.

オーストラリアの消化器専門のバリー・マーシャルの研究は、1980
年代にこれらの進歩の基礎を築いた。当時ほとんどの医師と患者は、ストレスが潰瘍の主因であると考えていた。マーシャルは異なる原因を指摘した。広範に存在するH.
pylori菌（恐らく、世界中の人々の半数がそれを持っており、そのうち10～20%だけが、なぜか潰瘍を引き起こす）。彼の理論をテストするために、マーシャルは菌を加えた液を飲み干した。有害なカクテル液により彼は初期の潰瘍となり、彼の指摘を証明するのに役立てた。
１３年後、ウォーカー・ラッシは -- 彼自身の胃において -- マーシャルが正しかったことを理解している。

備考
クラリスロマイシン
分類：マクロライド系抗生物質
商品名：クラリシッド錠（ダイナボット-大日本）、クラリス錠（大正製薬）
備考：H.pylori菌による潰瘍の除菌目的に保険適応となっていない

オメプラゾール
分類：プロトンポンプインヒビタ－(PPI)
商品名：オメプラール錠（藤沢・アストラ）、オメプラゾン錠（吉富）

参考 (97/12)
３剤併用療法　（ピロリ菌国際会議97/12 香港）

ピロリ菌国際会議において、ピロリ菌による胃潰瘍に、３剤併用療法（２種類の抗生物質と１種類の制酸剤）が推奨された。


    クラリスロマイシン：クラリシッド錠（ダイナボット-大日本）、クラリス錠（大正製薬）
    アモキシリン or メトロニダゾール
    アモキシシリン：アモリン（武田）、サワシリン（藤沢）など
    メトロニダゾール：フラジール内服錠（塩野義）など
    制酸剤：ランソプラゾール or オメプラゾール
    or ラニチジン
    ランソプラゾール：タケプロンカプセル（武田）
    オメプラゾール：オメプラール錠（藤沢・アストラ）、オメプラゾン錠（吉富）
    ラニチジン：ザンタック錠（グラクソ・三共）
    　　　

以上３剤を一週間投与する。ただし保険適応とならないので基本的には自費扱いとなってしまう。

*H・ピロリ菌アジア太平洋コンセンサス会議
*H・ピロリ菌：ヘリコバクター・ピロリ菌 Helicobacter pylori

ひとり言
抗生物質はいずれもH.pylori菌による潰瘍の除菌目的には保険適応されていません。アモキシリン、メトロニダゾールなど薬価が安く、メーカーがあえてコストをかけて適応拡大することはなかなか難しいこととは思いますが・・（アモキシリンに関しては一部メーカーで作業が進んでいるようです）。国際的に認知され、医療費抑制にもつながる優れた治療法が国内で一般的になるには、現状の制度下ではまだまだ時間がかかるのでしょう。防御因子増強剤や消化機能調整剤などちょっと？な薬が氾濫していることも皮肉なことです。厚生省はもっと迅速に、柔軟に対応してもよいのにと思う今日このごろでした・・97/12
関連リンク：Helicobacter pylori関連（CDC）

参考（1998.6)
国内におけるピロリ菌除菌療法への取り組み


３剤併用療法（ランソプラゾール、アモキシシリン、クラリスロノマイシン）の臨床試験．．武田、４月よりフェーズ３へ。（適応拡大は2001年頃？）
除菌療法のガイドライン作成の取り組み．．日本ヘリコバクター学会

関連記事

ピロリ菌国際会議．．胃潰瘍治療で、３剤併用療法を推奨（97/12/24日刊工業新聞）
ピロリ菌の胃がん促進、動物実験で初確認、学会で発表へ（98/6/17朝日）
日本ヘリコバクター学会発足、ピロリ菌のなぞ解明へ。胃がんの犯人説濃厚、除菌でリンパ腫消失も（98/6/15読売）
ピロリ菌、除菌でかいよう再発防止、自治医大グループ 臨床試験で立証(98/06/18読売）
ピロリ菌だけで発がん、大分医大など動物で確認（98/06/20朝日）


●ニュースサイト

●Ulcers and other Gastric Disorders - Doctor's Guide to the Internet
 - 新薬発売、学会報告などのニュース。　関連サイト








●リンク＆リソース


■リンク＆リンク集

●国内～主要消化器系学会



●日本消化器外科学会
 - 
（社）日本消化器集団検診学会
 - 
●日本消化器内視鏡学会
 - 
●（財）日本消化器病学会
 - 過去の学会プログラムの収録なし。　会誌は、非公開。[UMIN ID]
   支部例会演題検索可(書誌事項のみ)　欧文誌Journal of Gastroenterology-抄録公開
日本消化器病学会九州支部
 - 
日本消化吸収学会
 - 
日本小児栄養消化器病学会
 - 



●海外リンク集



●gastrohep.com -Links - http://www.gastrohep.com/intlinks/

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●海外～消化器系学会



★American Society for Gastrointestinal Endoscopy
[ASGE]
 - http://www.asge.org/; 
 - Clinical Guidelines; 
★American Gastroenterological Association
 -http://www.gastro.org/ ; 機関誌 Gastroenterology[W.B.Saunders] 抄録公開、全文有料

★American College of Gastroenterology[ACG]
 - http://www.acg.gi.org/; 機関誌Am J Gastroenterol 抄録公開、全文有料
 - Practice Guidelines

★Asian Pacific Association of Gastroenterology[APAGE]
 - http://www.apage.org/;
 - Journal of Gastroenterology and Hepatology[JGH][月刊] 抄録公開、全文有料
 - Asian Pacific Digestive News (APDN)
 - 

★Canadian Association of Gastroenterology
 - http://www.cag-acg.org/;

★European Association for Gastroenterology and Endoscopy[EAGE]
 - European Journal of Gastroenterology and Hepatology[EJGH][月刊] 抄録公開、全文有料

★Association fo National European and Mediterranean Societies of Gastroenterology[ASNEMGE] -http://www.asnemge.org/
   European Gastroenterology Association
 - 

★Gastroenterological Society of Australia -http://www.gesa.org.au/
 - 

★The International Association of Surgeons and Gastroenterologists[IASG] -http://www.iasg.org/
 - 旧the International Gastro-Surgical Club
 - Hepato-Gastroenterology[年６回] 抄録公開、全文有料

★International Society for Digestive Surgery(ISDS) - http://www.isds-cicd.org 
 - 

★Society of American Gastrointestinal Endoscopic Surgeons(SAGES)
 - http://www.sages.org/; 

★United European Gastroenterology Federation[UEGF]
 - 

★World Organization for Digestive Endoscopy[OMED]
 - http://www.omed.org/; 傘下団体リンク
 - 
★World Gastroenterology Organisation[OMGE]
 - http://www.omge.org/; 傘下団体リンクあり
 - World Gastroenterology News



●海外～学会以外の消化器系サイト

●National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases[NIDDK]

●The Helicobacter pylori Foundation - http://www.helico.com/; 解説

●
Gastrohep.com - http://www.gastrohep.com
- Peer reviewed, subscription site focused on all aspects of gastroenterology, hepatology and endoscopy.

Medscape Gastroenterology - http://www.medscape.com/gastroenterologyhome
- A comprehensive site featuring medical journal articles, Free CME, MEDLINE, case reports, medical news, major conference coverage, and comrehensive drug information.

Gastrointestinal.net - http://www.gastrointestinal.net/
- Information on the dysfunction and diseases of the gastrointestinal tract.

Gastrotherapy - http://www.gastrotherapy.com/
- Concise summaries of the recent developments in gastroenterology and related fields. The information is aimed at primary care physicians.

GILinx - http://www.gilinx.com/
- Recent medical news and information related to gastroenterology. Information is geared to physicians and is updated daily.

Gatrosource from AstraZeneca - http://www.gastrosource.com
- Information on gastroenterology sponsered by AstraZeneca pharmaceuticals. Information on Nexium, Acid reflux disease, Entocort, Esomeprazole, Budesonide and Gastroesophageal reflux disease.

GastroenterologyWeb - http://www.gastroenterologyweb.com/
- Provides information on gastroenterology, hepatology and GI endoscopy written by academic physicians for practicing physicians. Features original articles, videos, cases of interest, job openings and diagnostic challenges.

atGastroenterology - http://atGastroenterology.com
- Specialized search engine focusing on gastroenterology topics.

Gastroenterology & Endoscopy News - http://www.gastroendonews.com/index.html
- Monthly newspaper that provides clinical news reporting from international, national and regional gastroenterology meetings. It also features original articles, educational reviews, CME monographs and a career opportunities section.




■MEDLINEplus: Peptic Ulcer


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●Latest News

Stomach Surgery May Lead to Throat Cancer (07/23/2003, Reuters Health)


●From the National Institutes of Health

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Also available in:  Spanish

What I Need to Know about Peptic Ulcers (National Digestive Diseases Information Clearinghouse)


●General/Overviews

JAMA Patient Page: Peptic Ulcers (American Medical Association)


●Clinical Trials

ClinicalTrials.gov: Peptic Ulcer (National Institutes of Health)


●Diagnosis/Symptoms

Endoscopy/Gastroscopy (National Institutes of Health, Clinical Center)

Helicobacter Pylori Test (American Association for Clinical Chemistry)

Upper Endoscopy (National Digestive Diseases Information Clearinghouse)

Upper GI Series (National Digestive Diseases Information Clearinghouse)


●Prevention/Screening

Digestive Health Tips (American College of Gastroenterology)


●Specific Conditions/Aspects

Bleeding Ulcers (Mayo Foundation for Medical Education and Research)

Gastritis (National Digestive Diseases Information Clearinghouse)

Have a Stressful Job? You Must Have an Ulcer...Right? (Centers for Disease Control and Prevention)

Also available in:  Spanish

NSAIDs and Peptic Ulcers (National Digestive Diseases Information Clearinghouse)

Zollinger-Ellison Syndrome (National Digestive Diseases Information Clearinghouse)


●Treatment

H. pylori: The Key to Cure for Most Ulcer Patients (Centers for Disease Control and Prevention)

History of Ulcer Diagnosis and Treatment (Centers for Disease Control and Prevention)

Also available in:  Spanish

Ulcers: What You Can Do to Heal Your Ulcer (American Academy of Family Physicians)

Also available in:  Spanish


●Dictionaries/Glossaries

Digestive Diseases Dictionary (National Digestive Diseases Information Clearinghouse)


●Organizations

American College of Gastroenterology

American Gastroenterological Association

National Center for Infectious Diseases, Division of Bacterial and Mycotic Diseases

National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases


●Children

Peptic Ulcers (Nemours Foundation)

Ugh! Ulcers (Nemours Foundation)


●Teenagers

Ulcers (Nemours Foundation)

Page last updated: 24 July 2003

Topic last reviewed: 30 July 2003



























●主要サイト





●National Digestive Diseases Information Clearinghouse[NDDIC] -http://digestive.niddk.nih.gov/




 - 米国立消化器病情報クリアリングハウス
 　ファクトシートを数多く発行するが、データが旧いのが残念。
 - 米国政府National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases[NIDDK],NIH
 消化器系疾患サービス部門(胃腸疾患、肝臓疾患、膵臓疾患、免疫疾患などをカバー)

●Digestive Diseases Topics
 - 疾病別に解説パンフWEB公開;  - Ulcer
●Statistics
 - 消化器疾患統計；比較的データが旧い
 例※Peptic Ulcer
	Prevalence: 5 million people (1987)
	Mortality: 6,500 deaths (1987)
	Hospitalizations: 630,000 (1987)
	Physician office visits: 3 to 5 million (1985)
	Prescriptions: 2 million (1985)
	Disability: 401,000 people (1983-87) 

●Clinical Trials and Guidelines
 - 関連機関へのリンク
●Additional Resources
 - 関連検索DB等
●About Us
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●A-Z List of Digestive Diseases
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■NIDDK
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●CDC - Helicobacter pylori and Peptic Ulcer Disease




 - http://www.cdc.gov/ulcer/; CDC Division of Bacterial and Mycotic Diseases

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 - 潰瘍の主因の90%がH. pylori感染による。
★H. pylori
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 - 治療は、PPI, H2阻害剤と抗生物質(clarithromycin , amoxicillin)を組み合わせる
★Economic Impact of Ulcers
★History of Ulcer Diagnosis and Treatment
★H. pylori: 
★The Key to Cure for Most Ulcers
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★Television and Radio Public Service Announcements
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 - http://www.helicobacter.org/
Presentation
Biographies of Members
Publications from Congresses and Workshops
Budapest Workshop Summaries
Technical Courses
Upcoming Events
Sponsored Projects
Guidelines - Clinical Trials
Guidelines - Patient Management
Links


























●個別製品資料





NIZATIDINE (AXID)

	
出典FDA Drug Approvals List April 1998


Efficacy Supplemental New Drug Applications

Application #: 020555 Efficacy Supplement#: 004

Type: SE2 to Original New Drug Application

Approval Date: 01-APR-98

Trade Name: AXID AR

Dosage Form: TABLET

Applicant: WHITEHALL ROBINS HEALTHCARE

Active Ingredient(s): NIZATIDINE

OTC/RX Status: OTC

Efficacy Claim: Provides for a revision to the Directions section of the labeling and labels to change the time to take the drug prior to a meal to prevent meal-induced heartburn symptoms from "...one-half hour to one hour before eating..." to "...right before eating or up to 60 minutes before consuming...".



Application #: 020555 Efficacy Supplement#: 003

Type: SE1 to Original New Drug Application

Approval Date: 01-APR-98

Trade Name: AXID AR

Dosage Form: TABLET

Applicant: WHITEHALL ROBINS HEALTHCARE

Active Ingredient(s): NIZATIDINE

OTC/RX Status: OTC

Efficacy Claim: Provides for treatment of episodic heartburn, acid indigestion and sour stomach



Application #: 020555 Labeling Supplement#: 004

To Original New Drug Application

Approval Date: 01-APR-98

Trade Name: AXID AR

Dosage Form: TABLET

Applicant: WHITEHALL ROBINS HEALTHCARE

Active Ingredient(s): NIZATIDINE

OTC/RX Status: OTC











AXID AR

	
Date: 4 Sep 1997, Size 2.7K,  http://axidar.com/prods/axid.htm


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■prescription AXID®

Prescription AXID® - contains an ingredient doctors have prescribed for years.

During its 8 year history on the market, AXID® has been prescribed by doctors more than 30 million times

AXID® has been taken safely with many frequently prescribed medications In non-prescription strength as AXID® AR











AXID AR, New Advance in Heartburn Prevention, Cleared for OTC Sale



MADISON, N.J., May 9, 1996 -- AXID AR(R), the nonprescription version of the anti-ulcer medication AXID(R) (nizatidine), has received marketing clearance from the U.S. Food and Drug Administration (FDA), announced manufacturer Whitehall-Robins Healthcare, the consumer health care division of American Home Products Corp. (NYSE:AHP), today.



AXID AR belongs to a relatively new class of over-the-counter medications known as acid reducers, which inhibit the release of acid in the stomach. In its prescription form, AXID is the fastest growing brand of oral H2-receptor antagonists in hospitals. Based on brand sales during the 52 week period prior to over-the-counter (OTC) status, this is the third largest prescription (Rx) to OTC switch in U.S. history.



Effective Heartburn Prevention

AXID AR will be available to consumers soon for the prevention of heartburn, acid indigestion, and sour stomach caused by food and beverages.



"An over-the-counter acid reducer such as AXID AR will greatly benefit patients who suffer from heartburn. It not only prevents heartburn, it works quickly -- within 30 minutes -- and has an outstanding safety profile," says Thomas Brasitus, MD, gastroenterologist, Chicago.

The efficacy of AXID AR was demonstrated in an extensive clinical research program of seven trials involving more than 1,400 individuals with a history of heartburn. These trials showed that one 75-mg does of AXID AR taken in as little as 30 minutes prior to a meal can effectively stop heartburn from occurring. Recommended dosage is one AXID AR tablet taken up to twice daily, one-half hour to one hour before consuming food and beverages that cause discomfort.

Strong Physician Acceptance

AXID AR also has an excellent safety profile, exhibiting a low overall frequency of adverse effects. The safety of prescription nizatidine has been well-established through worldwide clinical studies. It has been found to be well-tolerated by older adults and has a low potential to interact with other medications. More than 30 million prescriptions have been written for Axid during its eight-year history on the U.S. market.

"The solid efficacy and safety profile of prescription nizatidine has made it a popular choice of physicians for treating gastroesophagal reflux disease," says Roger Berlin, MD, FACP, FACG, Senior Vice President, Scientific Affairs Worldwide,Whitehall-Robins Healthcare. "Nizatidine has a rapid onset of acid prevention and an excellent safety profile, characteristics that make it an outstanding over-the-counter heartburn medicine."



H2-Blockers Creating Explosive Category Growth

Last year, Americans spent nearly $1 billion to treat their heartburn with over-the-counter remedies, such as antacids. Now, the stomach remedy market has undergone radical transformation with the recent introduction of nonprescription H2-blockers. Industry analysts expect that introduction of the acid reducers AXID AR, Tagamet(R) HB, Pepcid AC(R), and Zantac(R) 75 will grow the category considerably. In the 11 months following market entry of the first OTC H2-blockers, dollar sales of the stomach remedy category increased by 46 percent versus one year ago.

"Based on consumers' enthusiastic response to the introduction of over-the-counter acid reducers, there is enormous sales opportunity in the category from former prescription users, antacid users and new adopters," says Terrence L. Stecz, President, Whitehall-Robins Healthcare. "Based on the Whitehall-Robins Healthcare track record, we are confident that AXID AR will become a well-established brand in this explosive category."

About Whitehall-Robins Healthcare

Whitehall-Robins Healthcare is a leader in the research and development, manufacturing, and marketing of consumer health care products in areas including analgesics, cough, cold, allergy remedies, and family planning. Its parent company, American Home Products, is one of the world's largest research-based pharmaceutical and health care products companies and is a leading developer, manufacturer, and marketer of prescription drugs, over-the-counter medications, agricultural products, medical devices, animal health care, and food products.






















FDA 添付文書変更




MERETEK UBT Breath Test for H.Pylori [March 13, 1998: Meretek]

	
March 1998 Drug Labeling Changes
MERETEK UBT Breath Test for H.Pylori [March 13, 1998: Meretek]

INTENDED USE:

New second sentence added -

"The test may be used for monitoring treatment if used at least four weeks following completion of therapy."











PREVACID (lansoprazole)

	
March 1998 Drug Labeling Changes
PREVACID (lansoprazole) Delayed-Release Capsules [March 12, 1998: Tap]

[Other labeling changes not reflected in 1998 PDR: Jun97]

Labeling revised to incorporate information on a new indication - short-term treatment of symptomatic gastroesophageal reflux disease (GERD). Contact the company for a copy of the new labeling/package insert.









AXID AR (nizatidine)

	
出典April 1998 Drug Labeling Changes


AXID AR (nizatidine) Tablets, 75 mg [April 1, 1998: Whitehall-Robins]

Product labeling has been revised to incorporate information on a new indication - relief of heartburn, acid indigestion and sour stomach.



DIRECTIONS

Labeling and labels revised to change the time to take the drug prior to a meal to prevent meal-induced heartburn symptoms from "...one-half hour to one hour before eating..." to "...right before eating or up to 60 minutes before consuming...".

The graphical representations of the pivotal study results concerning the prevention of heartburn symptoms have been revised (See new labeling/package insert.)










PEPCID (famotidine)

	
出典November 1997 Drug Labeling Changes


PEPCID (famotidine) Injection & Injection Premixed [November 12, 1997: Merck]

DOSAGE AND ADMINISTRATION:

Addition of "(see Stability, Pepcid Injection)" to each of the paragraphs describing the preparation of Pepcid intravenous solution and Pepcid Intravenous infusion solutions.

Stability: Pepcid Injection: Deletion of "Sodium Bicarbonate Injection,

5%" from the list of compatible diluents for Pepcid Injection.



Addition of new paragraph at end of subsection - "When added to or diluted with Sodium Bicarbonate Injection, 5%, Pepcid Injection at a concentration of 0.2 mg/mL (the recommended concentration of Pepcid Intravenous infusion solution) is physically and chemically stable (i.e., maintains at least 90% of initial potency) for 7 days at room temperature - see HOW SUPPLIED, Storage. However, a precipitate may form at higher concentrations of Pepcid Injection (>0.2 mg/mL) in Sodium Bicarbonate Injection, 5%."










PEPCID (famotidine)

	
出典August 1998 Drug Labeling Changes


PEPCID (famotidine) Tablets, Oral Suspension, Injection, & Premixed Injection [August 12, 1998: Merck]

[Other labeling changes not appearing the 1998 PDR: Nov97]

CLINICAL PHARMACOLOGY IN ADULT PATIENTS:

New name for section formerly titled "CLINICAL PHARMACOLOGY"

CLINICAL PHARMACOLOGY IN PEDIATRIC PATIENTS (new section):

Pharmacokinetics:

"Table 6 presents pharmacokinetic data from published studies of small numbers of pediatric patients given famotidine intravenously. Areas under the curve (AUCs) are normalized to a dose of 0.5 mg/kg I.V. for pediatric patients and compared with an extrapolated 40 mg intravenous dose in adults (extrapolation based on results obtained with a 20 mg I.V. adult dose).



TABLE 6

"Pharmacokinetic Parametersa of Intravenous Famotidine

	




Age

(N= number of patients)




Area under the curve (AUC) (ng-hr/mL)




Total Clearance (Cl) (L/hr/kg)




Volume of Distribution

(Vd)
 (L/kg)		



Elimination Half-life (T1/2
)

(hours)







1-11 yrs (N=20)



1089 "
 834



0.54 "
 0.34



2.07 "
 1.49



3.38 "
 2.60






11-15 yrs (N=6)



1140 "
 320



0.48 "
 0.14



1.5 "
 0.4



2.3 "
 0.4






Adult (N=16)



1726b



0.39 "
 0.14



1.3 "
 0.2



2.83 "
 0.99





aValues are presented as means"SD unless indicated otherwise.

bMean value only.



"Values of pharmacokinetic parameters for pediatric patients, ages 1-15 years are comparable to those obtained for adults.



"Bioavailability studies of 8 pediatric patients (11-15 years of age) showed a mean oral bioavailability of 0.5 compared to adult values of 0.42 to 0.49. Oral doses of 0.5 mg/kg achieved an AUC of 580 " 60 ng-hr/mL in pediatric patients 11-15 years of age compared to 482 " 181 ng-hr/mL in adults treated with 40 mg orally."



Pharmacodynamics:



"Pharmacodynamics of famotidine were evaluated in 5 pediatric patients 2-13 years of age using the sigmoid Emax model. These data suggest that the relationship between serum concentration of famotidine and gastric acid suppression is similar to that observed in one study of adults (Table 7).



TABLE 7

"Pharmacodynamics of famotidine using the sigmoid Emax model





 


EC50(ng/ml)*	






Pediatric Patients



26 "
13






Data from one study

 





a) healthy adult subjects



26.5 "
10.3






b) adult patients with upper GI bleeding



18.7 "
10.8





*Serum concentration of famotidine associated with 50% maximum gastric acid reduction. Values are presented as means " SD.

 "Four published studies (Table 8) examined the effect of famotidine on gastric pH and duration of acid suppression in pediatric patients. While each study had a different design, acid suppression data over time are summarized as follows:



TABLE 8






Dosage



Route



Effecta



Number of Patients






0.3 mg/kg single dose



I.V.



gastric pH >3.5 for 8.7" 4.7b hours



6






0.4-0.8 mg/kg



I.V.



gastric pH >4 for  6-9 hours



18






0.5 mg/kg, single dose



I.V.



a > 2 pH unit increase above baseline gastric pH for > 8 hours



9






0.5 mg/kg b.i.d



I.V.



gastric pH >5 for 13.5" 1.8b hours



4






0.5 mg/kg b.i.d



oral



gastric pH >5 for 5.0" 1.1b hours



4





avalues reported in published literature

bMeans"SD"

PRECAUTIONS: Pediatric Patients: (New name for section formerly titled "Pediatric Use")

Existing text -

"Safety and effectiveness in children have not been established."

deleted and replaced with -

"Use of Pepcid in pediatric patients 1-16 years of age is supported by evidence

from adequate and well-controlled studies of Pepcid in adults, and by the following studies in pediatric patients: In published studies in small numbers of pediatric patients 1-15 years of age, clearance of famotidine was similar to that seen in adults. In pediatric patients 11-15 years of age, oral doses of 0.5 mg/kg were associated with a mean area under the curve (AUC) similar to that seen in adults treated orally with 40 mg. Similarly, in pediatric patients 1-15 years of age, intravenous doses of 0.5 mg/kg were associated with a mean AUC similar to that seen in adults treated intravenously with 40 mg. Limited published studies also suggest that the relationship between serum concentration and acid suppression is similar in pediatric patients 1-15 years of age as compared with adults. These studies suggest a starting dose for pediatric patients 1-16 years of age as follows:



"Peptic Ulcer - 0.5 mg/kg/day p.o. at bedtime or divided b.i.d up to 40 mg/day.

"Gastroesophageal Reflux Disease with or without esophagitis including erosions and ulcerations - 1.0 mg/kg/day p.o. divided b.i.d up to 40 mg b.i.d.

"While published uncontrolled studies suggest effectiveness of famotidine in the treatment gastroesophegeal reflux disease and peptic ulcer, data in pediatric patients are insufficient to establish percent response with dose and duration of therapy. Therefore, treatment duration (initially based on adult duration recommendations) and dose should be individualized based on clinical response and/or pH determination (gastric or esophageal) and endoscopy.

Published uncontrolled clinical studies in pediatric patients have employed doses up to 1 mg/kg/day for peptic ulcer and 2 mg/kg/day for GERD with or without esophagitis including erosions and ulcerations.

 "No pharmacokinetic or pharmacodynamic data are available on pediatric patients under 1 year of age."



DOSAGE AND ADMINISTRATION: Dosage for Pediatric Patients (new subsection):

"See PRECAUTIONS, Pediatric Patients.

"The studies described in PRECAUTIONS, Pediatric Patients suggest the following starting doses in pediatric patients 1-16 years of age:

 "Peptic ulcer - 0.5 mg/kg/day p.o. at bedtime or divided b.i.d up to 40 mg/day.

 "Gastroesophageal Reflux Disease with or without esophagitis including erosions and ulcerations - 1.0 mg/kg/day p.o. divided b.i.d up to 40 mg b.i.d.

 "While published uncontrolled studies suggest effectiveness of famotidine in the treatment of gastroesophageal reflux disease and peptic ulcer, data in pediatric patients are insufficient to establish percent response with dose and duration of therapy. Therefore, treatment duration (initially based on adult duration recommendations) and dose should be individualized based on clinical response and/or pH determination (gastric or esophageal) and endoscopy. [Note: The following sentence appears only in the oral dosage form labeling.] Published uncontrolled clinical trials in pediatric patients have employed doses up to 1 mg/kg/day for peptic ulcer and 2 mg/kg/day for GERD with or without esophagitis including erosions and ulcerations. [Note: The following sentence appears only in the parenteral dosage form labeling.] Published uncontrolled clinical trials in pediatric patients have demostrate gastric acid suppression with doses up to 0.5 mg/kg intravenously every 12 hours.



"No pharmacokinetic or pharmacodynamic data are available on pediatric patients under 1 year of age."

Dosage Adjustment for Patients with Severe Renal Insufficiency: Text added as last paragraph in subsection -

[Note: The following paragraph appears only in the parenteral dosage form labeling.]

 "Based on the comparison of pharmacokinetic parameters for Pepcid in adults and pediatric patients, dosage adjustment in pediatric patients with severe renal insufficiency should be considered."











TRITEC (ranitidine bismuth citrate)

	
March 1998 Drug Labeling Changes
TRITEC (ranitidine bismuth citrate) Tablets [March 23, 1998: Glaxo Wellcome]

CLINICAL PHARMACOLOGY: Microbiology: Entire subsection revised. Contact the company for a copy of the new labeling/package insert.

Clinical Studies: Entire subsection revised. Contact the company for a copy of the new labeling/package insert.

INDICATION AND USAGE: Section revised (new text in italics) -

"Tritec in combination with clarithromycin is indicated for the treatment of patients with an active duodenal ulcer associated with H. pylori infection. Most patients not eradicated of H. pylori following Tritec plus clarithromycin treatment will have clarithromycin resistant H. pylori isolates. Therefore, for those patients who fail therapy, clarithromycin susceptibility testing should be done when possible. Patients with clarithromycin resistant H. pylori should not be treated with Tritec plus clarithromycin or with regimens which include clarithromycin as the sole antimicrobial agent.

"The eradication of H pylori has been demonstrated to reduce the risk of duodenal ulcer recurrence. (See DOSAGE AND ADMINISTRATION and CLNICAL STUDIES.)

"["It is recommended that all patients not eradicated of H. pylori following ranitidine bismuth citrate plus clarithromycin treatment be considered to have H. pylori resistant to clarithromycin. (See Microbiology subsection.) Patients who fail therapy should not be re-treated with a regimen containing clarithromycin." deleted]

"NOTE: Tritec should not be prescribed alone for the treatment of active duodenal ulcer."

ADVERSE REACTIONS:

First sentence revised (new text in italics) -

"Placebo-controlled trials in patients with active duodenal ulcer in the United States included ["1,023" deleted] 1,428 patients given Tritec alone or in combination with clarithromycin, 120 patients given clarithromycin alone, and 469 patients given placebo."

Table 3 - "Drug-related Adverse Reactions During Treatment" revised (new text in italics) -






Table 3: Drug-Related Adverse Reactions During Treatment*






Adverse Reaction



Placebo

(n = 469)



Tritec Tablets

800 mg

(n = 903)



Clarithromycin

1,500 mg

(n = 120)


 



Tritec Tablets 
800 mg +
 Clarithromycin 1,000 mg

(n = 196)



Tritec Tablets
 800 mg +
Clarithromycin
 1,500 mg 

(n=["120" deleted]
  329)






Gastrointestinal


 Diarrhea


 Nausea & vomiting


 Constipation


 Gas



 


1%


1%


<1%


<1%



 


2%


<1%


1%


<1%



 


5%


2%


0%


2%



 


4%


5%


2%


1%



 


["8%" deleted]  5%


3%


["0%" deleted]  2%


<1%






Neurological


 Headache


 Dizziness



 


<1%


<1%



 


1%


<1%



 


<1%


2%



 


2%


0%



 


["5%" deleted]  3%


["0%" deleted]  <1%






Miscellaneous


 Disturbance of taste


 Sleep disorder


 ["Chest symptoms" deleted]



 


<1%


<1%


["<1%" deleted]



 


<1%


<1%


["0%" deleted]



 


11%


<1%


["0% deleted]



 


8%


<1%



 


["10%" deleted] 11%


2%


["2%"deleted]






Skin


 Pruritus


 <I>Rashes</I>



 


0%


<1%



 


<1%


<1%



 


0%


0%



 


<1%


2%



 


["3%" deleted] 1%


<1%






Urogenital


 Gynecological

Problems +*



 


0%


(n = 159)



 


<1%


(n = 267)



 


6%


(n = 32)



 


1%


(n = 69)



 


["3%" deleted] 2%


(n = ["34" deleted]
 125)






*Total daily doses.


+* n = number of females

 
 
 
 
 





DOSAGE AND ADMINISTRATION:

Eradication of H pylori
Infection in Patients With an Active Duodenal Ulcer: Subsection revised (new text in italics) - 

"The recommended dosage of Tritec is 400 mg b.i.d. for 4 weeks (28 days) in conjunction with clarithromycin 500 mg ["t.i.d."deleted] b.i.d. for the first two weeks (14 days). Tritec and clarithromycin can be taken wih or without food.


"Days 1-14

Tritec 400 mg b.i.d.

plus

clarithromycin 500 mg ["t.i.d." deleted] b.i.d.


"Days 15-28

Tritec 400 mg b.i.d.


"An alternative dosage regimen of Tritec 400 mg b.i.d. for 4 weeks (28 days) in conjunction with clarithromycin 500 mg t.i.d. for the first 2 weeks (14 days) has been shown to be equally effective."



REFERENCE (new section): 

"1. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Summary Minutes, Subcommittee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Tampa, FL, January 11-13, 1998."









株式会社メドレット
			Medlet Japan KK

〒103-0024 東京都中央区日本橋小舟町１２－１０共同ビル（掘留）５Ｆ　久永&Co気付
  tel.03-3664-2020  fax.03-3666-3188　URL:www.medmk.com/mm/ 　E-Mail: support@medmk.com


	
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--------------------------------------
	
関連●リソース:胃食道逆流症（GERD)
	
■2010--------------------------------
	
★★1333★26/05★10.03.08★017★アスピリンまたはNSAID服用患者の潰瘍一次予防/2p●MLリソース:NSAIDS●MLリソース：消化性潰瘍治療薬
	
■2000--------------------------------
	
1083★00.07.24★パントプラゾール（PROTONIX）●リソース:胃食道逆流症（GERD)
	
■1999--------------------------------
	
1066★15/24★99.11.19★110★ラベプラゾール/2p;|●リソース;抗潰瘍剤[619KB]
	
■1998--------------------------------
	
1031★14/15★98.07.17★073★糖尿病性潰瘍に対する血小板由来増殖因子/1p●1031追加メモ
	
■1997--------------------------------
	
0991★13/01★97.01.03★001★消化性潰瘍の治療薬 /4p
	
■1996--------------------------------
	
0973★12/09★96.04.26★039★人工中絶のためのメトトレキサート及びミソプロストール
	
■1995--------------------------------
	
0953★11/15★95.07.21★063★ランソプラゾール
	
0960★11/22★95.10.27★095★胸やけに対する処方箋不要のＨ２－受容拮抗薬 /1p
	
--------------------------------------
	
作成：1999.12.14　最終更新:2010.7.26　小菅博之


          
The Medical Letter日本語版
●追加メモ to 1066,1333

On Drugs and Therapeutics



	
このページは［The Medical Letter日本語版］の補足データとして添付しています。　［The Medical Letter］は新薬の厳正な評価誌であり、ここに収録される製品は新しくＦＤＡ承認された新薬に対する評価を中心としています。
	
　企画意図の第一は、収録製品についての米国内・世界での背景情報です。　例えば、各製品の承認関連データ、競合品との、あるいは市場での位置づけ、疫学データなど。　第二は、日本での該当製品や市場の情報。　市場の主要製品売上、開発中の治験薬等。　調査項目としては、■製品■解説■データ■臨床ガイドラインなど■総説記事・文献■ニュース・トピックス■リンク■主要サイト