MLリソース：甲状腺癌
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■個別収録製品[1381]●髄様甲状腺癌治療薬バンデタニブvandetanib(Caprelsa - AstraZeneca)
日本語版註）髄様甲状腺癌治療薬バンデタニブvandetanib(Caprelsa - AstraZeneca)
【別名】ZD6474; Zactima(旧) 【開発元】プエルトルコiPR Pharmaceuticals, Inc(AstraZeneca Pharmaceuticals LPの子会社) [DBR_ID]
【化学名】N-(4-bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-[(1methylpiperidin-4-yl) methoxy]quinazolin-4-amine.
【承認】FDA申請=7-Jul-2010、FDA受付=23-Sep-2010、FDA承認勧告=1-Dec-2010、FDA承認=6-Apr-2011、米国発売25-Apr-2011(販売AstraZeneca Pharmaceuticals LP) ;アストラゼネカの「バンデタニブ」に関し、外科手術に適さない進行性の甲状腺髄様がんを適応症として承認したと発表。米国国立癌研究所によると、米国では2010年に約4万4600人が新たに甲状腺がんと診断され、1690人が死亡したとされている。甲状腺髄様がんは全甲状腺がんの3～5％に見られると推定され、甲状腺がんの稀なタイプの一つで、現時点でＦＤＡ承認を受けている治療薬はないとのこと。臨床試験においてバンデタニブは患者の無増悪生存期間を少なくとも22.6ヵ月達成、対してプラセボ投与群では16.4ヵ月だったとしている。またバンデタニブは心臓に電気的活性を及ぼすことが確認されていることから、リスク評価・軽減対策（ＲＥＭＳ）に基づいた制限販売プログラム下での承認となっている。
【製剤】Tablets - vandetanib 100 mg and 300 mg 【適応】a kinase inhibitor indicated for the treatment of symptomatic or progressive medullary thyroid cancer in patients with unresectable locally advanced or metastatic disease 【用法用量】１日１回300mg
【作用】Vandetanib is a kinase inhibitor. In vitro studies have shown that vandetanib inhibits the activity of tyrosine kinases including members of the epidermal growth factor receptor (EGFR) family, vascular endothelial cell growth factor (VEGF) receptors, rearranged during transfection (RET), protein tyrosine kinase 6 (BRK), TIE2, members of the EPH receptors kinase family, and members of the Src family of tyrosine kinases. Vandetanib inhibits endothelial cell migration, proliferation, survival and new blood vessel formation in in vitro models of angiogenesis. Vandetanib inhibits EGFR-dependent cell survival in vitro. In addition, vandetanib inhibits epidermal growth factor (EGF)-stimulated receptor tyrosine kinase phosphorylation in tumor cells and endothelial cells and VEGF-stimulated tyrosine kinase phosphorylation in endothelial cells. In vivo vandetanib administration reduced tumor cell-induced angiogenesis, tumor vessel permeability, and inhibited tumor growth and metastasis in mouse models of cancer.
There is no evidence of a relationship between RET mutations and efficacy with vandetanib. 【特徴】
【製品情報】www.caprelsa.com 【添付文書】Caprelsa-PI
【提携】 【EU】Caprelsa[AstraZeneca]、EMA受付=23-Sep-2010 - CHMP承認勧告18-Nov-2011 - EU承認21-Feb-2012 - 切除不能な局所性進行性または転移性甲状腺髄様がんを適応として、欧州で販売承認申請が提出されていた経口キナーゼ阻害剤「CAPRELSA」（一般名：バンデタニブ）に関し、欧州委員会から承認されたと発表。同承認は2011年11月17日に欧州医薬品審査庁（ＥＭＡ）の欧州医薬品評価委員会（ＣＨＭＰ）から肯定的見解を受け、承認勧告されたことを受けてのもの。CAPRELSAは、VEGF（血管内皮増殖因子受容体）経路への血液供給を減速させ、EGFR（上皮成長因子受容体）及びRET（トランスフェクション時に再編成した遺伝子）を介して腫瘍の増殖・生存を減少させることにより腫瘍への血液供給を遮断する作用を有する経口キナーゼ阻害剤。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）からオーファン・ドラッグ指定を受け、2011年4月には承認されている。現在カナダでも承認を取得し、ロシア、スイス、ブラジル、メキシコ、アルゼンチン、オーストラリアで承認に向けたレビュー段階にあるとのこと。
【日本】Vandetanib (ZD6474)[アストラゼネカ]フェーズ３(非小細胞肺癌/髄様癌) 【その他】FDA&EMA肺癌申請取下28-Oct-2009
【日本語版コメント1381～甲状腺髄様癌治療薬バンデタニブ(Caprelsa - AstraZeneca)】
甲状腺癌は日本の患者数2.9万人(2008年)、死亡数1,669人(2010年)とマイナーな疾患である。 甲状腺癌は予後の良好な悪性腫瘍として知られており、腫瘍の発育速度も遅い。10年生存率は一般的に乳頭癌が85%、濾胞癌が65～80%、髄様癌が65～75%である。 しかし未分化癌は極めて予後が悪く、ヒトに発生する癌の中でも悪性度の高い癌の1つである。発育速度が非常に速く、手術や放射線、化学療法を行ってもほとんどが1年以内に死亡する。 基本的に摘出術を行うが、1cm以下で症状のない微小乳頭癌では経過観察することもある。再発予防のためリンパ節廓清や放射性ヨード投与を行う。甲状腺を全摘した場合は一生甲状腺ホルモンを投与し続ける必要がある。甲状腺ホルモンを過量に投与して甲状腺刺激ホルモンを抑制し、再発を防止するTSH抑制療法を採用する場合もある。 化学療法剤は、そもそも甲状腺癌の適応を認められたものは無い。 最近初の本格的治療薬として、甲状腺髄様癌治療薬バンデタニブが欧米で承認された(米2011年4月6日、欧2012年2月21日)。
【市場】 【開発中の新薬】 ●開発中の新薬[＜情報提供：日本製薬工業協会＞] /2012.4.13 会社別開発中新薬一覧。 検索機能なし。７９社から情報提供●New Medicines in Development[PhRMA 米製薬協]
治験薬記号(一般名)
および剤型予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名開発段階 その他 国内 海外 (地域) ZACTIMA™(Vandetanib/バンデタニブ) ZD6474[アストラゼネカ] 非小細胞肺癌（RETキナーゼ活性を有する血管新生阻害剤: VEGFレセプターチロシンキナーゼ阻害剤） 第Ⅲ相 第Ⅲ相(欧米） 自社開発 外科手術に適さない進行性の甲状腺髄様がん(for the treatment of medullary thyroid cancer that cannot be removed by surgery or that has spread to other parts of the body ) 第Ⅲ相 FDA承認2011.4.6
FDA諮問委承認勧告2010.12.2
申請米欧申請2010.9.23【メモ】ZD6474は経口で一日一回服用する抗がん剤で、腫瘍増殖に関わる2つの重要なシグナル伝達経路（EGF：Epidermal Growth Factor、上皮細胞成長因子とVEGF：Vascular Endothelial Growth Factor、血管内皮細胞成長因子）を選択的に阻害するという特徴的な作用機序により、乳がん治療の有益な薬剤になる可能性を秘めています。 ZD6474は血管新生と腫瘍の増殖の双方を阻害することで抗腫瘍効果を発揮します。ZD6474のようなマルチターゲットインヒビター（複数の標的分子においてシグナル阻害作用をもつ薬剤）は、様々ながん種の腫瘍を縮小させる可能性があると考えられています。 ZD6474では海外で進行乳がん第 II 相試験が始まり、患者の登録を開始しています。この試験では、セカンドライン治療としてのZD6474とドセタキセルの併用投与をドセタキセル単独投与と比較検討するものです。さらにアストラゼネカは、ZD6474とアナストロゾール併用もしくはZD6474と「フルベストラント」（日本未承認）併用を進行乳がんのファーストラインとして投与する可能性を検討する予定です。 上述の試験と他の試験結果より、ZD6474はEGFとVEGFのシグナル伝達を阻害することにより、乳がんで抗腫瘍効果を示すことができるであろうと考えています。;from 乳がん治療の展望[2006.12.19]
2008年11月21日アストラゼネカは非小細胞肺がん患者を対象とした3つの第Ⅲ相臨床試験である、バンデタニブとドセタキセルの併用療法を検討したZODIAC試験、バンデタニブとペメトレキセドの併用療法を検討したZEAL試験、そしてバンデタニブ単剤療法を検討したZEST試験の結果を発表しました。バンデタニブと化学療法を併用したZODIAC試験とZEAL試験では、化学療法の単剤療法に比べ良好な結果を示しました。バンデタニブを化学療法と併用することで、主要評価項目である無増悪生存期間(PFS)の延長が示されました。小規模のZEAL試験では統計学的な有意差は認められなかったものの、より大規模なZODIAC試験では統計学的に有意な無増悪生存期間(PFS)の延長が認められました。 from アストラゼネカの新規抗がん剤バンデタニブ(ZD6474)、肺がん患者への有用性が示される－ 3つの第Ⅲ相臨床試験結果より －[2008.11.21] アストラゼネカの新規抗がん剤バンデタニブ 第Ⅲ相臨床試験結果が米国臨床腫瘍学会にて発表される[2009.6.4]ＦＤＡ 甲状腺髄様がん治療薬としてＡＺの「バンデタニブ」承認/FDA approves new treatment for rare form of thyroid cancer[2011.4.6]
～米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は4月6日、アストラゼネカの「バンデタニブ」に関し、外科手術に適さない進行性の甲状腺髄様がんを適応症として承認したと発表。米国国立癌研究所によると、米国では2010年に約4万4600人が新たに甲状腺がんと診断され、1690人が死亡したとされている。甲状腺髄様がんは全甲状腺がんの3～5％に見られると推定され、甲状腺がんの稀なタイプの一つで、現時点でＦＤＡ承認を受けている治療薬はないとのこと。臨床試験においてバンデタニブは患者の無増悪生存期間を少なくとも22.6ヵ月達成、対してプラセボ投与群では16.4ヵ月だったとしている。またバンデタニブは心臓に電気的活性を及ぼすことが確認されていることから、リスク評価・軽減対策（ＲＥＭＳ）に基づいた制限販売プログラム下での承認となっている。lenvatinib (E7080)[エーザイ] 肝癌
(VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害)第Ⅰ相 欧米第Ⅰ相 [2011.9.7]米国SFJ Pharmaceuticals社と共同開発契約締結 進行性放射性ヨウ素治療抵抗性分化型甲状腺がん 第Ⅲ相(国際共同治験) 欧米第Ⅲ相 【メモ】「lenvatinib (E7080)」は、当社オンコロジー ユニットが創薬化学技術を駆使して創製した、ユニークな受容体チロシンキナーゼ阻害プロファイルを有する、マルチキナーゼ阻害剤です。血管内皮増殖因子（Vascular Endothelial Growth Factor: VEGF）の受容体であるVEGFR2のチロシンキナーゼおよび血管新生や腫瘍増殖に関わる複数のキナーゼをバランスよく阻害する、血管新生・腫瘍増殖阻害剤です。現在、当社が複数のがん種で開発中の分子標的薬です。 病気の原因となる特定の分子を狙い撃ちする分子標的癌治療剤(経口剤)。VEGF受容体(KDR/Flk-1)マルチキナーゼ阻害剤で、サブタイプを含めた全VEGFに対して抑制作用を持つ。血管内皮細胞を増殖させる蛋白VEGFの機能を妨ぎ、癌の原因となる血管新生を阻害する。c-Kitキナーゼの異常な活性は、ある種の癌細胞で増殖シグナルとなり癌化や悪性化の原因となっている。c-Kitを発現している小細胞肺癌細胞株H526に対する細胞増殖抑制濃度(IC50値)は9.36nM、血管新生阻害性抗癌剤KRN633は301nMであった。ヒトの肺癌、膵臓癌、卵巣癌などの移植モデルで癌の増殖抑制効果を示し、さらに一部の癌で縮小効果を示した。
現在日米欧でフェーズ1実施中で、フェーズ1で癌種を決めるほか、単剤での治験もして単独でも効果があるかを検討する。また消化管間質腫瘍(GIST)の発生に関する受容体チロシンキナーゼのKITを阻害し、GIST細胞増殖を抑制、さらに、GIST皮下移植モデルに対し経口投与でほぼ完全に細胞増殖を抑制した。GSIT皮下移植ヌードマウスにイマチニブ併用投与した結果、すぐれた併用効果を示した。線維芽細胞因子レセプター(FGFR3)阻害作用を有することからFGFR3過剰発現細胞、t(4:14)転座細胞および変異型FGFR3発現を示す多発性骨髄腫治療剤としても有用とされた。国内フェーズ1非ランダム化オープン試験では、3週間を1サイクルとし本剤を2週間反復投与、1週間休薬した時の最大耐量(MTD)と用量制限毒性(DLT)、薬物動態、安全性・忍容性を検討、また、フェーズ2推奨用量を推定する。肝癌を適応に日本を含めたアジアでフェーズ2を開始する予定で、その後国際展開していく。2012年度申請予定。日刊薬業(2008.4.8)日本臨床66(S5)480,2008.日本薬理学会誌132(2)100,2008.国際メディシナルケミストリーシンポ(AIMEC03)B-15(2003.10)国際公開(WO)02/32872,04/080642.●ニューカレント19(20)p2 【進行性放射性ヨウ素治療抵抗性分化型甲状腺がん】
「Lenvatinib (E7080)」 が進行性放射性ヨウ素治療抵抗性分化型甲状腺がんを対象とする第II相臨床試験で59％の奏功率を実証[2011.6.2]～エーザイ株式会社は、開発中のマルチキナーゼ阻害剤「lenvatinib (米国一般名、当社開発番号：E7080)」が、進行性放射性ヨウ素治療抵抗性分化型甲状腺がん患者を対象とする第Ⅱ相臨床試験の予備的解析結果で、治験医師評価によるアップデート客観的奏効率（Objective Response Rate：ORR）が59％（58例中34例、95％信頼区間：45-71）であったことを発表した。本試験の結果は、2011年6月6日に、第47回米国臨床腫瘍学会（American Society of Clinical Oncology：ASCO）年次総会で口頭発表される。マルチキナーゼ阻害剤「lenvatinib (E7080)」のグローバル、非盲検、単群第II相臨床試験は、過去12カ月で疾患が進行した放射性ヨウ素治療抵抗性分化型甲状腺がん患者58名を対象とした。疾患進行はRECIST評価基準 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors : 固形がんに対する効果を判定する際に用いられる評価基準）に基づいて評価された。
治療抵抗性分化型甲状腺がんは、治療が困難で生命にかかわる疾患であり、その治療選択肢は限られているため、アンメット・メディカル・ニーズが非常に高い領域。「lenvatinib (E7080)」 は現在、米国において、進行性放射性ヨウ素治療抵抗性分化型甲状腺がん患者を対象とする第Ⅲ相臨床試験が実施されている。
本試験において、最も頻繁に報告された有害事象は、高血圧：74％（Grade 3： 10％）、タンパク尿：60％（Grade 3： 10％）、体重減少：57％（Grade 3： 7％）、下痢：55％（Grade 3： 10％）、けん怠感：53％（Grade 3： 7％）。患者の35％は、減量により毒性の管理が可能になった。また、最終的に23％の患者が有害事象により投与中止に至った。
★「Lenvatinib (E7080)」 が進行性放射性ヨウ素治療抵抗性分化型甲状腺がんを対象とする第II相臨床試験で59％の奏功率を実証[2011.6.2]
BAY 43-9006 (ソラフェニブSorafenib) 錠剤/ネクサバール[バイエル薬品] 【適応追加】切除不能な肝細胞癌 承認2009.5.20
申請2007.10.2FDA承認2007.11.19
EU承認2007.10.30
EU承認勧告07.10.1米国で発売（腎細胞癌）;非小細胞肺癌P3中止(2008.2)／国外では米国 オニキス・ファーマシューティカル社との共同開発 【適応追加】肝細胞癌における術後補助化学療法 第Ⅲ相 第Ⅲ相 【適応追加】非小細胞肺癌 第Ⅲ相 第Ⅲ相 【適応追加】卵巣癌 第Ⅱ相 第Ⅱ相 【適応追加】甲状腺癌 第Ⅲ相 第Ⅲ相 【適応追加】乳癌 第Ⅲ相 第Ⅲ相 【メモ】経口抗癌剤「ネクサバール」は現在、肝細胞癌に対して80カ国以上、また進行性腎細胞癌に対して90カ国以上で承認されている。ネクサバールは欧州では、肝細胞癌とインターフェロン・アルファあるいはインターロイキン2による治療が無効であるか、医師がこれらサイトカイン療法に不適当と認めた進行性腎細胞癌に対して、承認されている。ネクサバールは、腫瘍細胞増殖と腫瘍血管新生の両者を抑制する。非臨床試験において、ネクサバールは細胞増殖と血管新生のそれぞれに関与するキナーゼ群（Rafキナーゼ、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-B、KIT、FLT-3、RETなど）に作用することが示された。ネクサバールは、複数の企業、国際研究グループ、政府機関、医師主導により、さまざまな種類の癌腫を対象として、単剤療法または幅広い種類の抗がん剤との併用療法が検討されている。それらには、乳癌、肺癌、卵巣癌及び結腸直腸癌、さらに腎細胞癌や肝細胞癌に対するアジュバント療法が含まれている。 【肝細胞癌】
2008年8月21日 ― バイエル ヘルスケア社とオニキス・ファーマシューティカル社は、本日、ネクサバール(R)（ソラフェニブ）錠の肝細胞癌を対象として、第Ⅲ相臨床試験を開始したことを発表しました。この無作為化二重盲検プラセボ比較試験は、肝細胞癌および原発性肝癌の患者に対するネクサバールの術後補助療法（アジュバント療法）を評価するものです。術後補助療法とは、外科手術や放射線療法などの初回治療後に、がん細胞が転移・再発することを防ぐ目的で行なわれる全身療法です。 このSTORM（Sorafenib as Adjuvant Treatment in the Prevention of Recurrence of Hepatocellular Carcinoma）試験は、切除不能な肝細胞癌患者において有意に全生存期間の延長を示した先の第Ⅲ相臨床試験結果を踏まえ、さらに術後補助療法の治療効果を調査することを目的としています。ネクサバールは、先の第Ⅲ相臨床試験の結果に基づき、2007年末に米国と欧州で、肝細胞癌を適応症とした承認を取得しています。 from [記事2008.8.21]
【乳癌】
バイエル ヘルスケア社とオニキス・ファーマシューティカル社は、2009年7月22日、進行性転移性乳癌を対象とした医師主導の臨床試験グループによる無作為化第II相臨床試験において、主要評価項目である無増悪生存期間の延長が示されたと発表した。本試験は、局所進行性または転移性の、HER-2陰性乳癌患者におけるネクサバール(R)錠と経口化学療法剤カペシタビンの併用療法を評価したもの。試験結果より、ネクサバールとカペシタビンの併用療法を受けた患者群において、カペシタビンとプラセボを投与した患者群と比較して統計学的に有意に(p = 0.0006)、無増悪生存期間の中央値が延長された。本試験における併用療法の安全性と忍容性は予測された通りであり、未知あるいは予期せぬ毒性は発現しなかった。本試験の最終解析結果は、今後、学会で発表される予定。 from [記事2009.7.27]ネクサバール(R)、進行性乳癌患者を対象として、化学療法剤との併用療法で無増悪生存期間を延長
独バイエル ヘルスケア社とオニキス・ファーマシューティカル社は、2009年9月23日、進行性乳癌に対するネクサバール(R)（ソラフェニブトシル酸塩錠）と経口化学療法剤カペシタビンの併用療法に関する最初の医師主導の臨床試験グループによる無作為化二重盲験プラセボ比較第II相臨床試験において、無増悪生存期間が74％有意に延長されたことを発表した。本試験結果は、ドイツ・ベルリンで開催された第15回欧州癌学会(ECCO)・第34回欧州臨床腫瘍学会(ESMO)合同会議で報告された。 from [記事2009.9.30]ネクサバール(R)：進行性乳癌に対する第II相臨床試験において、化学療法との併用で無増悪生存期間を74%改善。
バイエル社とオニキス社、進行性乳癌を対象に、化学療法との併用におけるネクサバールの第III相臨床試験を開始。 [2011.3.1]
【甲状腺癌】
～甲状腺癌は、過去数年間で罹患率が増加している数少ないがんの1つ。女性で6番目に多くみられるがんであり、女性の罹患率は男性の約3倍とされている。毎年、14万人以上が新たに甲状腺癌と診断されており、世界で3万5千人以上が亡くなっている。 独バイエル ヘルスケア社とオニキス・ファーマシューティカル社は、2009年10月23日、放射性ヨード治療抵抗性の局所進行性または転移性分化型甲状腺癌患者を対象としたネクサバール(R)錠（一般名：ソラフェニブトシル酸塩）の第III相臨床試験の約400名の患者登録を開始したと発表した。この第III相臨床試験は、進行性甲状腺癌の患者に対するネクサバールの有効性と安全性を評価した第II相臨床試験の結果を受けて、開始された。
第II相臨床試験結果について～放射線ヨード治療抵抗性の転移性甲状腺癌の患者55人を対象として、ネクサバール400mgによる治療の安全性と有効性を検討した医師主導による単施設非盲検第 II 相臨床試験の最新結果が、報告された。評価可能であった50人の患者のうち、18人(36%)において、RECIST基準による部分奏効がみられた。本試験に登録された最初の30人の患者の生存に関する最新解析によると、すべての組織型にわたって、無増悪生存期間の中央値は63週、全生存期間の中央値は140週であった。本試験で最もよく観察された有害現象(AE)は、手掌・足底の紅斑、発疹、疲労、口内炎/粘膜炎、体重減少、筋骨格の疼痛で、主にグレード1か2であった。 from [記事2009.10.28]バイエル社とオニキス社、治療抵抗性甲状腺癌患者に対するネクサバール(R)の第III相臨床試験を開始from Wolters Kluwer Health's Adis R&D Insight 【解説資料】 ●メルクマニュアル第18版日本語版 甲状腺癌 ●[メルクマニュアル第18版家庭版]甲状腺癌 ●甲状腺癌 - Wikipedia ●[がんサポート情報センター]甲状腺がん ●[がん治療ナビ]甲状腺がん・甲状腺癌の治療法 ●[財団法人国際医学情報センター：がん Info]甲状腺がん ●[がん研究会]甲状腺がん 【データ】 出典■厚生労働省統計表データベースシステム 患者調査
Registered Name Company Status Indication 備考 米 ●人口動態調査(2010) 1-2-1 死亡数、性・死因(死因基本分類)別 Ｃ73 甲状腺の悪性新生物 男582人、女1087人 計1,669 ●医療用医薬品添付文書 /2012.4.13
疾病分類名 (単位：千人) 1999年度 2002年度 2005年度 2008年度 ■悪性新生物(Ｃ00－Ｃ97) (1268) (1250) (1407) () Ｃ73 甲状腺の悪性新生物 (34) (19) (23) (29) 【臨床ガイドライン】 ●日本内分泌外科学会 - 「甲状腺腫瘍診療ガイドライン」案内 「甲状腺腫瘍診療ガイドライン2010年版」[金原出版] 2010/10/20発行、3,780円 ●日本核医学会 甲状腺癌の放射性ヨード内用療法に関するガイドライン[25p] ●甲状腺癌診療ガイドライン[香川県立中央病院外科２０10年4月;15p] ● ● ● ● ● ●MINDS 医療情報サービス：診療ガイドライン[日本医療機能評価機構] - ●診療ガイドライン[東邦大学医学メディアセンター] ●National Guideline Clearinghouse - 米国 ●CMA Infobase -Clinical Practice Guidelines -カナダ Cnadian Medical Association ●NICE - Clinical Guidelines by 英国NHS [National Health Service] ●Scottish Medicines Consortium[SMC] - NHS Scotlandの一部門 - Medicines ●Primary Care Clinical Practice Guidelines by UCSF個人ベース ●ACP-ASIM: Guidelines ●AAFP: Clinical Recommendations by 米国家庭医学会 ●ICSI - Institute for Clinical Systems Improvement by 民間ベース () ●ICH 日米EU医薬品規制調和国際会議 ●FDA -Guidances (Drugs) 【総説記事・文献】 【ニュース・トピックス】 【リンク・リソース】 ●[MedlinePlus]Thyroid Cancer 【主要サイト】 ●日本内分泌外科学会 - 「甲状腺腫瘍診療ガイドライン」案内 「甲状腺腫瘍診療ガイドライン2010年版」[金原出版] 2010/10/20発行、3,780円 ●日本核医学会 甲状腺癌の放射性ヨード内用療法に関するガイドライン[25p] ● ● ●
製品 組成 適応症 用法用量 備考 5mcg,25mcgチロナミン錠 [製造販売元／武田薬品工業株式会社]THYRONAMIN TABLETS
発売1961年6月1錠中リオチロニンナトリウム 5μg,25μg 粘液水腫、クレチン症、甲状腺機能低下症（原発性及び下垂体性）、慢性甲状腺炎、甲状腺腫 リオチロニンナトリウムとして、通常成人初回量は1日5～25μgとし、1～2週間間隔で少しずつ増量する。 維持量は1日25～75μgとする。 チラーヂンS錠25,50,100[製造販売元／あすか製薬株式会社 販売／武田薬品工業株式会社]THYRADIN-S TABLETS
発売1998年9月[25]1964年8月[50]2000年9月[100]1錠中 レボチロキシンナトリウムとして25,50,100μg 粘液水腫，クレチン病，甲状腺機能低下症(原発性及び下垂体性)，甲状腺腫 レボチロキシンナトリウムとして通常，成人25～400μgを1日1回経口投与する．一般に，投与開始量には25～100μg，維持量には100～400μgを投与することが多い． チラーヂン末[製造販売元／あすか製薬株式会社 販売／武田薬品工業株式会社]THYRADIN POWDER
発売1922年7月-日局乾燥甲状腺(甲状腺に特異な有機性化合体としてヨウ素0.30～0.35％) 粘液水腫，クレチン病，甲状腺機能低下症(原発性及び下垂体性)，甲状腺腫，慢性甲状腺炎，甲状腺機能障害による習慣性流産及び不妊症 乾燥甲状腺として通常，成人1日15～40mgから開始し，維持量として1日40～200mgを経口投与する． ヨウレチン錠「５０」／ヨウレチン錠「１００」／ヨウレチン散０．０２％[製造販売元／第一薬品産業株式会社 ]Jolethin
発売1958年4月1日[錠50]1970年9月1日[錠100]2009年11月16日[散]1錠中ヨウ素レシチン0.75mg(ヨウ素量50μg)または1.5mg(ヨウ素量100μg)；1g中ヨウ素レシチン3.0mg(ヨウ素量200μg) 1. ヨード不足による甲状腺腫、ヨード不足による甲状腺機能低下症 2. 中心性網膜炎、網膜出血、硝子体出血・混濁、網膜中心静脈閉塞症 3. 小児気管支喘息、喘息様気管支炎 通常ヨウ素として10μg/Kgを1日2～3回に分割経口投与する。成人は1日ヨウ素量300～600μg(ヨウレチン錠「50」で6～12錠、ヨウレチン錠「100」で3～6錠、ヨウレチン散0.02％で1.5～3g)を1日2～3回に分割投与する。 ヨウ化カリウム「ヨシダ」 [製造販売元／吉田製薬株式会社]Potassium Iodide
発売1964年5月粉末－ヨウ化カリウム（KI）99.0％以上 1.甲状腺腫（ヨード欠乏によるもの及び甲状腺機能亢進症を伴うもの） 2.下記疾患に伴う喀痰喀出困難 :慢性気管支炎、喘息 3.第三期梅毒 [甲状腺腫]ヨード欠乏による甲状腺腫には、ヨウ化カリウムとして1日0.3～1.0mgを1～3回に分割経口投与する。甲状腺機能亢進症を伴う甲状腺腫には、ヨウ化カリウムとして1日5～50mgを1～3回に分割経口投与する。 ヨウ化ナトリウムカプセル-1号、3号、5号、30号、50号[製造販売元／富士フイルムRIファーマ株式会社]Sodium Iodide-131I Capsules
発売2004年7月[30]1990年10月[1,3,5,50]1カプセル中ヨウ化ナトリウム（131I）液（検定日時） 37MBq,111MBq,185MBq,1.11GBq ,1.85GBq 1. 甲状腺機能亢進症の治療 2. 甲状腺癌及び転移巣の治療 3. シンチグラムによる甲状腺癌転移巣の発見 [甲状腺癌]本品を1回あたり1.11～7.4GBq経口投与する。 塩化タリウム(201Ｔl)注ＮＭＰ[製造販売元／日本メジフィジックス株式会社]Thalium Chloride(201Ｔl) Injection NMP
発売1991年5月水性注射剤で，タリウム-201を塩化第一タリウムの形で含む。 １mL中塩化タリウム（201Ｔl）（検定日時において）74MBq 1)心筋シンチグラフィによる心臓疾患の診断 2)腫瘍シンチグラフィによる脳腫瘍，甲状腺腫瘍，肺腫瘍，骨・軟部腫瘍及び縦隔腫瘍の診断 3)副甲状腺シンチグラフィによる副甲状腺疾患の診断 [腫瘍シンチグラフィ]通常，成人には201Ｔlとして脳腫瘍では55.5～111MBq，甲状腺腫瘍，肺腫瘍，骨・軟部腫瘍及び縦隔腫瘍では55.5～74MBqを静脈内に投与し，投与後５～10分よりシンチレーションカメラで被検部を撮像することによりシンチグラムを得る。必要に応じ，投与後約３時間に撮像を行う。 塩化タリウム(201Ｔl)注射液[製造販売元／富士フイルムRIファーマ株式会社]Thallium Chloride-Tl201 Injection
発売1992年2月[]
発売
●解説
■甲状腺癌 Thyroid Cancer
●概要
甲状腺に生ずる悪性腫瘍のうち上皮由来のものをさす。甲状腺腫のうちの結節性甲状腺腫の1つである。甲状腺癌の一般的な4種は，乳頭腺癌，濾胞腺癌，髄様癌，および未分化癌である。乳頭腺癌および濾胞腺癌は併せて分化型甲状腺癌と呼ばれるが，これは正常な甲状腺組織と組織学的に類似しており，分化した機能（例，サイログロブリン分泌）が保たれているからである。大半の甲状腺癌は無症候性の結節として発現する。まれに，リンパ節，肺，または骨への転移が小型甲状腺癌の主症状を引き起こす。診断はしばしば細針吸引生検によって行われるが，他の検査が含まれるときもある。未分化型を除いて，大半の甲状腺癌は悪性度が低く，致死的となることはまれである。治療は外科的切除であり，通常はそれに続いて放射性ヨードで残存組織を破壊する。
●分類
【乳頭腺癌】 papillary carcinoma乳頭腺癌は全甲状腺癌の70□80％を占める。女性対男性比は3：1である。患者の最大5％は家族性である。大半の患者は30□60歳の間に発症する。腫瘍はしばしば高齢患者でより高い侵襲性を示す。多くの乳頭腺癌は濾胞成分を含む。 また、被曝によって生じる甲状腺癌のほとんどが本型であり、チェルノブイリ原子力発電所事故後に近隣地域で多発している。
画像診断としては超音波検査が多用される。エコーにおいては腫瘤像を認め、その内部エコーは不均一で低く、辺縁は不整である。また、しばしば内部に微細な石灰化による散在性の高エコー域を認める。肉眼的所見としては、硬い結節を持ち、表面に凹凸がある。病理診断においては微細な石灰化（砂粒小体）が指摘され、また、穿刺吸引細胞診では、集団を形成した腫瘍細胞が多数採取される。細胞集団は乳頭状またはシート状の配列を示し、細胞内にはすりガラス状の核がある。また、細胞質が核内に陥入して切れ込みを作り、封入体のように見えることもあり、これを核内細胞質封入体と呼ぶ。なお、血液検査においてはサイログロブリン値上昇が出現するが、これは特異的なものではないため、診断的価値は高くない。
腫瘍の成長は遅く、特に微小な腫瘍は倍加するのに数年を要する場合もある。主にリンパ行性の転移を示し、初診時に既にリンパ節転移を起こしているケースもあるが、発育が遅いため、予後はそれでも悪くない。浸潤傾向は強くないが、進行すると反回神経麻痺や、食道浸潤による嚥下困難を来たすこともある。
腫瘍は，1/3の患者ではリンパ行性に局所リンパ節へと広がり，肺に転移する場合もある。45歳未満で小さな腫瘍が甲状腺に限局する患者の予後はきわめて良好である。 若年発症が多いにも関わらず、早期治療を行えば予後は極めて良好で、10年生存率は80％以上とされており、小さい腫瘍であった場合は95%以上の術後30年生存率を報告している施設もある。治療の第一選択は手術であるが、予後良好であることから、術後のクオリティ・オブ・ライフを勘案すると、どこまで摘出範囲を広げるべきかという点については議論がある。また、時に放射線外照射、放射性ヨード治療、TSH抑制療法なども行われる。
なお、近年、1センチ以下の小さな乳頭癌は症例を選べば手術をせずに定期的に経過をみるだけで十分であるという研究報告がなされている。しかし、どんな症例にも適応できるわけではなく、それを行っている施設は限られているのが現状である。
【濾胞腺癌】 follicular carcinoma of the thyroid
濾胞腺癌は甲状腺癌の約10％を占める。高齢患者およびヨード欠乏地域でより一般的に認められる。乳頭腺癌よりも悪性度が高く，血行性に転移する。 乳頭癌と同様に女性に多いが、好発年齢はやや高く、40～60歳代である。血行性転移を示し、肺などへの遠隔転移が多い。このために予後は乳頭癌と比して不良であるが、進行は同様に緩徐であるので、10年生存率は50％を超えている。
超音波検査では、低エコー域の腫瘤状陰影を呈する。良性腫瘍である濾胞腺腫との鑑別は、かなり進展した場合を除いて困難である。境界の不整像を認めれば濾胞癌の公算は大きくなるが決定的ではなく、穿刺吸引細胞診での鑑別も困難である。従って、画像上、あるいは臨床的に濾胞癌を疑う場合は、そうと診断されなくとも手術を施行するのが一般的である。
濾胞癌を疑って手術をする場合は、単発であれば一般的には甲状腺の片葉切除のみにとどめ、リンパ節郭清は行わない事が多い。これは乳頭癌と異なり、濾胞癌がリンパ節転移を起こす頻度は非常に低いためである。
治療としては，乳頭腺癌治療と同様に甲状腺亜全摘術を行ってから術後に放射性ヨードで残存甲状腺組織を破壊する必要がある。転移は，乳頭腺癌のものよりも放射性ヨード療法に対して高い反応性を示す。TSH抑制量のL-サイロキシンが治療後に投与される。血清サイログロブリンを監視して，再発性疾患や持続性疾患を検出すべきである。
【髄様癌】 medullary carcinoma
髄様（充実性）癌は甲状腺癌の約3％を占め，乳頭癌と同様に女性に多く、好発年齢は30-50歳代。80％は孤発性であるが、残りの20％は常染色体優性遺伝を示す。予後は家族性発症例のほうが良好で、10年生存率は、孤発例で40％、家族性発症例で80％とされている。
カルシトニンを産生する傍濾胞細胞（C細胞）からなることから、カルシトニンや、これとともにCEAなどを分泌する。多発性内分泌腺腫症として出現することが多く、孤発例の場合には結節性甲状腺腫で発症するケースが多いのに対して、家族性発症例の場合には、先行して発症している褐色細胞腫の精査中に発見されるケースが多くなっている。いずれも発育は緩徐で、周辺組織への浸潤もあまり強くない。
散発性（通常は一側性）の場合もあるが，しばしば家族性でret癌原遺伝子の変異が原因となる。家族型髄様癌は単独で発生する場合と，多発性内分泌腫瘍（MEN）症候群ⅡA型およびⅡB型の構成要素である場合とがある（多発内分泌腫瘍症候群: 多発内分泌腫瘍症ⅡA型および多発内分泌腫瘍症候群: 多発内分泌腫瘍症ⅡB型を参照 ）。カルシトニンは血清カルシウムおよびリン酸を低下させるが，高濃度のカルシトニンは最終的にその受容体をダウンレギュレートするので，血清カルシウムは基準範囲内となる。コンゴレッドに染まる特徴的なアミロイド沈着も認める。
超音波検査では、比較的辺縁がスムーズな低エコー域となり、その内部にはしばしば粗い石灰沈着が認められるが、画像診断は困難な場合がある。穿刺吸引細胞診では、ゆるく結合した細胞集団が採取され、間質にはアミロイドが認められる。
早期発見すれば、治療の第一選択は手術。放射性ヨード治療、TSH抑制療法は効果がない。
【未分化癌】 anaplastic or undifferentiated carcinoma of the thyroid
未分化癌は，甲状腺癌の約2％を占める分化していない癌である。これは主に高齢患者に生じ，女性での発生率の方が若干高い。腫瘍は急速かつ有痛性の腫大を特徴とする。特に橋本甲状腺炎の併発が認められる場合は，甲状腺の急速な腫脹は甲状腺リンパ腫も示唆する。
乳頭癌と同様に女性に多いが、好発年齢はさらに高く、60歳代以上である。乳頭癌または濾胞癌が転化したものと考えられているが、すべての悪性腫瘍の中でもっとも予後不良とされており、どんな治療を行なっても1年以上の生存は稀である。27時間で腫瘍細胞が倍加する可能性があるという報告もある。急速に増大する頸部腫大を訴えることが多く、急激に周囲へ浸潤することから、頚部の圧迫感、疼痛、熱感を覚え、皮膚発赤、嗄声、呼吸困難、嚥下困難などを来たすこともある。発熱や体重減少などの全身症状もしばしば出現する。
超音波検査では、境界が著しく不整で不明瞭な腫瘤像が見られる。その内部は低エコーでかつ不均一であり、しばしば粗大な石灰化が認められる。穿刺吸引細胞診では、結合傾向の弱いばらばらの腫瘍細胞が採取でき、異形成が著しく、盛んに分裂している様子が観察される。また、全身の炎症症状を反映して、血沈の亢進、血清CRP値の上昇、白血球数の増加を認めるが、血清ホルモン値やサイログロブリン値は原則として正常である。
早期発見できたものは、抗癌剤、手術、放射線外照射を組み合わせた複合治療を行うが、腫瘍の増大が早いため早期発見できず緩和治療に移る場合が多い。放射性ヨード治療、TSH抑制療法は効果がない。
有効な治療はなく，未分化癌は一般に致死的となる。患者の約80％は診断から1年以内に死亡する。小さな腫瘍を有する少数の患者では，甲状腺摘出術およびこれに続く体外照射が治癒をもたらしている。化学療法は主として実験的なものである。
【放射線誘発性甲状腺癌】
核爆弾の爆発，原子炉事故，または放射線療法による偶然の甲状腺照射などで生じるような高線量の環境放射線に甲状腺が被曝した者には甲状腺癌が発生する。腫瘍は被曝の10年後に検出されることもあるが，30□40年間はリスクが増大したままである。このような腫瘍は通常良性であるが，約7％は甲状腺乳頭腺癌である。腫瘍はしばしば多中心性またはびまん性である。
甲状腺照射を受けた患者には，甲状腺の触診，超音波検査，および甲状腺自己抗体の測定（橋本甲状腺炎を除外するため）を毎年行うべきである。甲状腺スキャンは必ずしも罹患領域を反映しない。
超音波で結節が認められた場合は，細針吸引生検を行うべきである。疑わしい病変や癌病変がない場合には，TSHを低下させる用量の甲状腺ホルモンを生涯補充して甲状腺機能および甲状腺刺激ホルモン分泌を抑制し，可能であれば甲状腺腫瘍が発生する可能性を減らすことを多くの医師が推奨する。
細針吸引生検から癌が疑われる場合には，外科手術が必要である。甲状腺の亜全摘術または全摘術が選択すべき治療法であり，癌が発見された場合には続けて（大きさ，組織学所見，および浸潤度に応じて）放射性ヨードで残存甲状腺組織を破壊する。
●疫学
甲状腺腫のうち、甲状腺癌の割合は約1/5である。40歳以上に多発し、男女比は1：4と女性に多い疾患である。未分化癌と髄様癌では男女比は1：1と差異が見られない。
●症状
のどにしこりを触知する。それ以外には典型的な症状はないが、嗄声やのどの痛み、嚥下障害が見られることがある。【髄様癌】
患者は典型的には無症候性の甲状腺結節を呈するが，最近は触知可能な腫瘍が生じる前にⅡA型またはⅡB型のMEN家系の定期スクリーニングで診断される場合が多い。
髄様癌は他のホルモンまたはペプチド（例，ACTH，VIP，プロスタグランジン類，カリクレイン類，セロトニン）の異所性産生を伴うときに劇的な生化学所見を呈しうる。
転移はリンパ系を介して頸部リンパ節や縦隔リンパ節，ときに肝臓，肺，および骨に広がる。
最良の検査は血清カルシトニンであり，大幅に上昇している。カルシウム負荷（15mg/kgを4時間かけて静注）はカルシトニンの過剰分泌を誘発する。X線は密で均一な塊状の石灰化像を示すことがある。
髄様癌患者は全員遺伝子検査を受けるべきであり，変異を有する患者の血縁者には遺伝子検査，ならびにカルシトニンの基礎濃度および刺激後濃度の測定を行うべきである。
●原因
髄様癌についてはRET遺伝子の変異が原因となることがある。それらは家族性に発症する（常染色体優性遺伝）。しかしそれ以外の癌の原因については、ほとんどわかっていない。また、チェルノブイリ原子力発電所の事故で周辺の住人に甲状腺癌の患者が多発したことから、放射線に誘発されることが判明している。
発癌メカニズムとしては、がん幹細胞仮説を発展させた、芽細胞発癌説（fetal cell carcinogenesis)が提唱されている。ただこれは従来の乳頭癌や濾胞癌のようないわゆる分化癌が、未分化癌に変異するという従来の学説を真っ向から否定するものであり、必ずしも広く受け入れられているとは言えない。今後の研究が待たれるところである。
●診断
触診、超音波、穿刺吸引細胞診を組み合わせて診断する。濾胞癌の場合、良性腺腫との鑑別は困難であり肉眼的に明らかな被膜浸潤や遠隔転移で発見されない限り細胞診、組織診では確定診断はほぼ不可能である。
●検査
触診
甲状腺腫の診断として行われる。超音波検査
甲状腺腫の内部構造や被膜、石灰化像など非常に多くの情報が得られ、甲状腺癌の検査としてきわめて重要なものである。痛みを伴わず、簡便で無侵襲であり、安全な検査である。シンチグラフィ
放射性ヨードやテクネチウムという放射性物質を注射し、腫瘍に集まった様子を専用のカメラで写す。腫瘍の位置や転移の有無などの情報を得ることが出来る。穿刺吸引細胞診
甲状腺腫が良性か悪性かを鑑別するのに重要。注射針で甲状腺を刺し、陰圧をかけて細胞を採取し、顕微鏡で判定する方法が一般的。濾胞癌を除き、ほぼ確実に診断を確定できる。腫瘍マーカー
診断よりもむしろ手術後の再発マーカーとして重要。
●治療
基本的に摘出術を行うが、1cm以下で症状のない微小乳頭癌では経過観察することもある。再発予防のためリンパ節廓清や放射性ヨード投与を行う。甲状腺を全摘した場合は一生甲状腺ホルモンを投与し続ける必要がある。甲状腺ホルモンを過量に投与して甲状腺刺激ホルモンを抑制し、再発を防止するTSH抑制療法を採用する場合もある。経過観察
乳頭癌は基本的に成長が遅く、長年にわたってほとんど進行しない例もある。そのため、1cm以下の微小な乳頭癌の場合に限り、直ちに手術を行わず、経過観察をする場合がある。腫瘍が増大したり、新たにリンパ節転移が生じてきた場合には、もちろん手術を施行する。もちろんこういった加療に関しては、患者に対する周到なインフォームド・コンセントが必要である。 手術
乳頭癌に関して、全例甲状腺を全摘するべきだする意見と、小さい癌では部分切除で充分だとする意見が対立している。日本・ヨーロッパでは部分切除派（片葉切除、すなわち甲状腺の癌が存在する側のみを切除すること）が多く、アメリカでは全摘派が多い。近年部分切除派がアメリカでも影響を広めている。患者の追跡データによって小さい乳頭癌では部分切除も全摘も生存率に差がないことが指摘されたためである。また、リンパ節転移が多いため手術時に附属リンパ節を予防的に切除するべきだとする意見とその必要はないとする意見の対立がある。日本・ヨーロッパではリンパ節切除を推奨する専門家が多く、アメリカでは甲状腺全摘と強力な放射性ヨード治療を組み合わせればリンパ節の予防的切除は不要であるとする意見が根強い。放射性ヨード治療
ヨードは海藻類などに多く含まれるミネラル栄養素であり、血液中に入ったヨードのほとんどは甲状腺組織によって吸収される。放射線を出すヨードを作ってこれを内服すれば、放射性ヨードは甲状腺組織に集まり、甲状腺組織へ選択的に放射線を吸収させることが出来る。甲状腺由来の癌細胞にヨードを吸収する性質が残っていれば、この方法でリンパ節・肺などに転移した癌細胞に放射線を加えることが出来る。一般に正常な甲状腺組織の方が甲状腺由来の癌組織よりヨードの摂取が強いので、この治療を行うためには健康な甲状腺を全摘しておく必要がある。日本では主として転移が証明されている場合か強く疑われる場合に使用することが多いが、アメリカでは転移が証明されていない場合にも予防的に行われることが多い。この方針は近年見直されつつある。TSH抑制療法
甲状腺ホルモンが不足すると下垂体から甲状腺刺激ホルモン(TSH)が分泌され、甲状腺にもっと働くように信号を送る。逆に甲状腺ホルモンが過剰な時はTSHは分泌されず、甲状腺は刺激を受けない。TSHが大量に分泌されると乳頭癌や濾胞癌は腫瘍の成長が早まることが知られている。このため、甲状腺ホルモンを過量に投与し、TSHを抑制することによって甲状腺癌の成長を抑制する治療方法がある。既に切除出来ない転移が証明されている場合、転移の成長を抑制するのに有効である。アメリカでは、転移が証明されていなくても、すべての甲状腺癌患者に予防的にTSH抑制療法を採用するべきだという意見が根強い。ただし、すべての甲状腺癌に等しく有効であるわけではなく、骨粗鬆症のリスクもあるため、早期手術できた例や予防的リンパ節切除を行った例では、転移が証明されるまでは、必ずしも必要ではないと考える専門家もいる。化学療法
抗癌剤を使用する化学療法は、一般に健康な組織に近い腫瘍には効果が低く、健康な組織に遠い腫瘍には効果が高い。悪性度の低い乳頭癌や濾胞癌は、比較的健康な組織に近く、抗癌剤の効果は低い。未分化癌は逆に悪性度が強すぎて抗癌剤の効果が低い。甲状腺由来の悪性リンパ腫にはR-CHOPなどの免疫化学療法が奏功する場合がある。放射線外照射
体外から局所的に放射線を照射する治療方法である。手術の補助療法、転移の増殖抑制などにしばしば利用される。その他の治療
外科的切除の難しい転移巣の腫瘍縮小を目的に、局所的にエタノールを注入する経皮エタノール注入療法(PEIT)が用いられることがある。その他多くの実験的治療が現在開発中である。集学的治療
抗癌剤・手術・放射線などを組み合わせた複合型の治療を集学的治療という。甲状腺未分化癌などの非常に悪性度の高い癌に利用される。一部の専門施設では、さらに分子標的治療薬やHDAC阻害剤を加えて未分化癌に対して一定の成果を上げている。また、少量の抗癌剤を毎週投与するウィークリー療法や、腫瘍を栄養する血管にチューブを埋め込み、高濃度の抗癌剤を局所投与する方法で未分化癌に良好な延命効果を報告している専門家もいる。【乳頭腺癌】
一葉に限局した1.5cm未満の被包性腫瘍の治療には通常は葉摘出術および峡部切除術を行うが，一部の専門家はより広範囲の甲状腺切除を勧めている；外科手術はほぼ常に治癒的である。TSH抑制量の甲状腺ホルモンを投与して，再成長の可能性を最小限に抑え，顕微鏡的な残遺乳頭腺癌腫瘍を消退させる。4cmを超える腫瘍またはびまん性に広がった腫瘍では，甲状腺の全摘または亜全摘がしばしば必要となり，患者の甲状腺機能が低下しているときには術後に十分な大量131Iを投与して放射性ヨードによる残存甲状腺組織の破壊を行う。いかなる残存甲状腺組織をも破壊するために，6□12カ月毎に治療を繰り返すこともある。TSH抑制量のL-サイロキシンを治療後に投与し，血清サイログロブリン濃度を再発性疾患または持続性疾患の検出に役立てる。患者の約10□20％，主に高齢者に疾患の再発または持続がみられる。
【髄様癌】
両葉の関与が明らかでない場合でも甲状腺全摘術が適応となる。リンパ節も切除する。副甲状腺機能亢進症がある場合は，過形成性または腺腫様の副甲状腺の切除が必要となる。褐色細胞腫が存在する場合は，通常両側性である。術中に高血圧クリーゼを誘発する危険があるので，褐色細胞腫は甲状腺摘出術の前に同定して切除すべきである。髄様癌およびMEN-ⅡA型の患者では長期生存が一般的で，2/3を上回る患者が10年目にも生存している。散発性の髄様癌の予後はより不良である。
カルシトニン濃度が上昇しているが触知可能な甲状腺異常を伴わない血縁者には，この段階であれば治癒の見込みが高いので，甲状腺摘出術を行うべきである。一部の専門家は，血清カルシトニンの基礎濃度と刺激後濃度は正常であるがret癌原遺伝子の変異を有する血縁者に外科手術を勧めている。
●薬物治療
●予後
甲状腺癌は予後の良好な悪性腫瘍として知られており、腫瘍の発育速度も遅い。10年生存率は一般的に乳頭癌が85%、濾胞癌が65～80%、髄様癌が65～75%である。 しかし未分化癌は極めて予後が悪く、ヒトに発生する癌の中でも悪性度の高い癌の1つである。発育速度が非常に速く、手術や放射線、化学療法を行ってもほとんどが1年以内に死亡する。
●参考資料
●メルクマニュアル第18版日本語版 甲状腺癌 ●[メルクマニュアル第18版家庭版]甲状腺癌 ●甲状腺癌 - Wikipedia ●[がんサポート情報センター]甲状腺がん ●[がん治療ナビ]甲状腺がん・甲状腺癌の治療法 ●[財団法人国際医学情報センター：がん Info]甲状腺がん ●[がん研究会]甲状腺がん
●データ
●臨床ガイドラインなど
●総説記事・文献
●ニュース・トピックス
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●主要サイト
[1381]●製品 髄様甲状腺癌治療薬バンデタニブvandetanib(Caprelsa - AstraZeneca)
日本語版註）髄様甲状腺癌治療薬バンデタニブvandetanib(Caprelsa - AstraZeneca)
【別名】ZD6474; Zactima(旧) 【開発元】プエルトルコiPR Pharmaceuticals, Inc(AstraZeneca Pharmaceuticals LPの子会社) [DBR_ID]
【化学名】N-(4-bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-[(1methylpiperidin-4-yl) methoxy]quinazolin-4-amine.
【承認】FDA申請=7-Jul-2010、FDA受付=23-Sep-2010、FDA承認勧告=1-Dec-2010、FDA承認=6-Apr-2011、米国発売25-Apr-2011(販売AstraZeneca Pharmaceuticals LP) ;アストラゼネカの「バンデタニブ」に関し、外科手術に適さない進行性の甲状腺髄様がんを適応症として承認したと発表。米国国立癌研究所によると、米国では2010年に約4万4600人が新たに甲状腺がんと診断され、1690人が死亡したとされている。甲状腺髄様がんは全甲状腺がんの3～5％に見られると推定され、甲状腺がんの稀なタイプの一つで、現時点でＦＤＡ承認を受けている治療薬はないとのこと。臨床試験においてバンデタニブは患者の無増悪生存期間を少なくとも22.6ヵ月達成、対してプラセボ投与群では16.4ヵ月だったとしている。またバンデタニブは心臓に電気的活性を及ぼすことが確認されていることから、リスク評価・軽減対策（ＲＥＭＳ）に基づいた制限販売プログラム下での承認となっている。
【製剤】Tablets - vandetanib 100 mg and 300 mg 【適応】a kinase inhibitor indicated for the treatment of symptomatic or progressive medullary thyroid cancer in patients with unresectable locally advanced or metastatic disease 【用法用量】１日１回300mg
【作用】Vandetanib is a kinase inhibitor. In vitro studies have shown that vandetanib inhibits the activity of tyrosine kinases including members of the epidermal growth factor receptor (EGFR) family, vascular endothelial cell growth factor (VEGF) receptors, rearranged during transfection (RET), protein tyrosine kinase 6 (BRK), TIE2, members of the EPH receptors kinase family, and members of the Src family of tyrosine kinases. Vandetanib inhibits endothelial cell migration, proliferation, survival and new blood vessel formation in in vitro models of angiogenesis. Vandetanib inhibits EGFR-dependent cell survival in vitro. In addition, vandetanib inhibits epidermal growth factor (EGF)-stimulated receptor tyrosine kinase phosphorylation in tumor cells and endothelial cells and VEGF-stimulated tyrosine kinase phosphorylation in endothelial cells. In vivo vandetanib administration reduced tumor cell-induced angiogenesis, tumor vessel permeability, and inhibited tumor growth and metastasis in mouse models of cancer.
There is no evidence of a relationship between RET mutations and efficacy with vandetanib. 【特徴】
【製品情報】www.caprelsa.com 【添付文書】Caprelsa-PI
【提携】 【EU】Caprelsa[AstraZeneca]、EMA受付=23-Sep-2010 - CHMP承認勧告18-Nov-2011 - EU承認21-Feb-2012 - 切除不能な局所性進行性または転移性甲状腺髄様がんを適応として、欧州で販売承認申請が提出されていた経口キナーゼ阻害剤「CAPRELSA」（一般名：バンデタニブ）に関し、欧州委員会から承認されたと発表。同承認は2011年11月17日に欧州医薬品審査庁（ＥＭＡ）の欧州医薬品評価委員会（ＣＨＭＰ）から肯定的見解を受け、承認勧告されたことを受けてのもの。CAPRELSAは、VEGF（血管内皮増殖因子受容体）経路への血液供給を減速させ、EGFR（上皮成長因子受容体）及びRET（トランスフェクション時に再編成した遺伝子）を介して腫瘍の増殖・生存を減少させることにより腫瘍への血液供給を遮断する作用を有する経口キナーゼ阻害剤。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）からオーファン・ドラッグ指定を受け、2011年4月には承認されている。現在カナダでも承認を取得し、ロシア、スイス、ブラジル、メキシコ、アルゼンチン、オーストラリアで承認に向けたレビュー段階にあるとのこと。
【日本】Vandetanib (ZD6474)[アストラゼネカ]フェーズ３(非小細胞肺癌/髄様癌) 【その他】FDA&EMA肺癌申請取下28-Oct-2009
US Pharmacopeial Commission AMA: United States Adopted Names －Vandetanib BIAM --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順 NLM: MeSH HOme ---MeSH Online search
【日本語版コメント1381～甲状腺髄様癌治療薬バンデタニブ(Caprelsa - AstraZeneca)】
甲状腺癌は日本の患者数2.9万人(2008年)、死亡数1,669人(2010年)とマイナーな疾患である。 甲状腺癌は予後の良好な悪性腫瘍として知られており、腫瘍の発育速度も遅い。10年生存率は一般的に乳頭癌が85%、濾胞癌が65～80%、髄様癌が65～75%である。 しかし未分化癌は極めて予後が悪く、ヒトに発生する癌の中でも悪性度の高い癌の1つである。発育速度が非常に速く、手術や放射線、化学療法を行ってもほとんどが1年以内に死亡する。 基本的に摘出術を行うが、1cm以下で症状のない微小乳頭癌では経過観察することもある。再発予防のためリンパ節廓清や放射性ヨード投与を行う。甲状腺を全摘した場合は一生甲状腺ホルモンを投与し続ける必要がある。甲状腺ホルモンを過量に投与して甲状腺刺激ホルモンを抑制し、再発を防止するTSH抑制療法を採用する場合もある。 化学療法剤は、そもそも甲状腺癌の適応を認められたものは無い。 最近初の本格的治療薬として、甲状腺髄様癌治療薬バンデタニブが欧米で承認された(米2011年4月6日、欧2012年2月21日)。→詳細は参考資料●MLリソース:甲状腺癌に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・甲状腺髄様癌の治療薬として米国で初めてバンデタニブが承認された。
・腫瘍の増殖や血管新生において役割を果たしているVEGFR-2、EGFR、およびRETチロシンキナーゼを不活化する経口チロシンキナーゼ阻害薬。
・本剤は切除不能の局所進行または転移性甲状腺髄様癌患者において、無増悪生存期間を延長した。
・torsades de pointesや突然死などの重篤な副作用がある。
●承認データ：FDA ●FDA Newsroom - FDA Press Releases ●Index to Drug-Specific Information ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
★Drug Name(s) =CAPRELSA (VANDETANIB) FDA Application No. =(NDA) 022405 Active Ingredient(s)=vandetanib Company =iPR Pharmaceuticals, Inc Dosage Form/Route =TABLET; ORAL Strength =100MG,300mg - Approval Date=04/06/2011[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review 申請July 7, 2010 適応for the treatment of symptomatic or progressive medullary thyroid cancer in patients with unresectable locally advanced or metastatic disease. Original Approval or Tentative Approval Date April 6, 2011 Chemical Type 1 New molecular entity (NME) Review Classification P Priority review drug
●Electronic Orange Book Application Number: N022405 Active Ingredient : vandetanib Proprietary Name : CAPRELSA [IPR PHARMS INC] TABLET; ORAL 100MG,300MG Approval Date : Apr 6, 2011 Exclusivity Data : ODE Apr 6, 2018 NCE Apr 6, 2016 Patent Data : 7173038 Aug 14, 2021 Y Y 8067427 Aug 8, 2028 Y RE42353 Sep 23, 2017 Y Y
●FDA Advisory Committees 参考●ML資料：FDA諮問委員会～議題 FDA Advisory Committees CDER■Oncologic Drugs - http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/default.htm Oncologic Drugs 2011 - 2010 - 2009 - 2008 | 2007 | 2006 | 2005 | 2004 | 2003 | 2002 | 2001 | 2000
ML 開催日 議題 備考 1381 2010.12.02 (NDA) 022-405, with the proposed trade name Zictifa (vandetanib) Tablets, manufactured by iPR Pharmaceuticals, Inc., represented by AstraZeneca Pharmaceuticals LP (authorized US agent) with proposed indication (use) for this product is for the treatment of patients with unresectable (non-operable) locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer
※資料Briefing Information | Slides | 議事要旨Minutes | 議事録Transcripts | 【審議結果】[市販後調査で至適用量決定義務を要求するか？]Y=10,N=0,保留=0vandetanib
●EU承認 ●ema - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Caprelsa(vandetanib) Thyroid Neoplasms 17/02/2012 Authorised 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Caprelsa : EPAR - Conditions imposed on member states for safe and effective use - Annex IV 4. Caprelsa : EPAR - Public assessment report 5. CHMP summary of positive opinion for Caprelsa Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name] Caprelsa [EMA Product number] EMEA/H/C/002315 [Active substance] vandetanib [INN or common name] vandetanib [Therapeutic area] Thyroid Neoplasms [ATC Code] L01XE [Conditional Approval]
Sometimes, the CHMP recommends that a medicine be given ‘conditional approval’. This happens when the Committee has based its positive opinion on data which, while not yet comprehensive, indicate that the medicine’s benefits outweigh its risks.The company is given obligations to fulfil, such as the performance of further studies. The approval is renewed on a yearly basis until all obligations have been fulfilled, and is then converted from a conditional approval into a normal approval. Conditional approvals can only be granted for medicines that satisfy an ‘unmet medical need’, meaning the medicine is intended to be used for a disease or condition for which no treatment is readily available, and it is therefore important that patients have early access to the medicine concerned.
[Marketing Authorisation Holder] AstraZeneca AB [Revision] 0 [Date of issue of Market Authorisation valid throughout the European Union] 17/02/2012 [Pharmaco-therapeutic Group] Antineoplastic and immunomodulating agents [Therapeutic Indication] treatment of thyroid cancer ●CHMP Press Releases ●CHMP: Committee meeting reports諮問委員会審議品目一覧 - Summaries of Opinion ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date ●[EU Referrals] human medicinal products[医薬品のReferralリスト]Refferal=紹介の意だが、国別審査方式による製品リスト
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株式会社メドレット Medlet Japan KK
〒103-0024 東京都中央区日本橋小舟町１２－１０共同ビル（掘留）５Ｆ 久永&Co気付
tel.03-3664-2020 fax.03-3666-3188 URL:www.medmk.com/mm/ E-Mail: support@medmk.com
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- 関連●--------------------------------
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★1381★28/01★12.01.09★003★甲状腺髄様癌治療薬バンデタニブ(Caprelsa - AstraZeneca)/2p●MLリソース:甲状腺癌
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- 作成：2012.01.25 最終更新:2012.04.14 小菅博之
The Medical Letter日本語版
●追加メモ to 1381
On Drugs and Therapeutics
- このページは［The Medical Letter日本語版］の補足データとして添付しています。 ［The Medical Letter］は新薬の厳正な評価誌であり、ここに収録される製品は新しくＦＤＡ承認された新薬に対する評価を中心としています。
- 企画意図の第一は、収録製品についての米国内・世界での背景情報です。 例えば、各製品の承認関連データ、競合品との、あるいは市場での位置づけ、疫学データなど。 第二は、日本での該当製品や市場の情報。 市場の主要製品売上、開発中の治験薬等。 調査項目としては、■製品■解説■データ■臨床ガイドラインなど■総説記事・文献■ニュース・トピックス■リンク■主要サイト