MLリソース:血栓溶解剤,抗血栓剤




■個別収録製品

[1503]●肝中心静脈閉塞症治療薬デフィブロタイドナトリウムdefibrotide sodium(Defitelio[Jazz Pharmaceutical])デフィテリオ

 日本語版註)【短信】肝中心静脈閉塞症治療薬デフィブロタイドナトリウムdefibrotide sodium(Defitelio[Jazz Pharmaceutical])デフィテリオ
 【別名】JZP-381; Noravid[Crinos S.p.A;元Aventis]; Prociclide[Crinos S.p.A] 【開発元】伊Gentium S.r.l.創製(19-Dec-2013 Jazzにより買収)  伊sigma-tau s.p.a子会社Sigma-Tau Pharmaceuticals, Inc→[28-Feb-2017社名変更]→Leadiant Biosciences, Inc(2-Jul-2014Sigma-TauからJazzはdefibrotideの北米・中南米の権利獲得) - Jazz Pharmaceuticals,Inc  [DBR_ID]
 【化学名】Defibrotide sodium is an oligonucleotide mixture with profibrinolytic properties. The chemical name of defibrotide sodium is polydeoxyribonucleotide, sodium salt. Defibrotide sodium is a polydisperse mixture of predominantly single-stranded (ss) polydeoxyribonucleotide sodium salts derived from porcine intestinal tissue having a mean weighted molecular weight of 13-20 kDa, and a potency of 27-39 and 28-38 biological units per mg as determined by two separate assays measuring the release of a product formed by contact between defibrotide sodium, plasmin and a plasmin substrate.
 【承認】申請7-Jul-2011[Gentium]、申請取下げ17-Aug-2011[Gentium]、11-Dec-2014再申請、FDA申請=30-Jul-2015Rolling NDA、FDA承認=30-Mar-2016、米国発売Apr-2016 ;
 【製剤】Injection: 200 mg/2.5 mL (80 mg/mL) in a single-patient-use vial.  Each milliliter of the injection contains 80 mg of defibrotide sodium and 10 mg of Sodium Citrate, USP, in Water for Injection, USP. Hydrochloric Acid, NF, and/or Sodium Hydroxide, NF, may have been used to adjust pH to 6.8-7.8.
 【適応】 (成人および小児における造血幹細胞移植(HSCT)後の腎あるいは肺機能障害を伴う肝中心静脈閉塞症(HVOD)治療薬) This new drug application provides for the use of DEFITELIO (defibrotide sodium) injection, for the treatment of adult and pediatric patients with hepatic veno-occlusive disease (VOD), also known as sinusoidal obstruction syndrome (SOS), with renal or pulmonary dysfunction following hematopoietic stem cell transplantation (HSCT).
 【用法用量】6時間毎に6.25mg/Kgを2時間で静注。 最低21日間治療。 21日目以降寛解しない場合は、寛解まで治療を継続する。
 【作用】The mechanism of action of defibrotide sodium has not been fully elucidated. In vitro, defibrotide sodium enhances the enzymatic activity of plasmin to hydrolyze fibrin clots. Studies evaluating the pharmacological effects of defibrotide sodium on endothelial cells (ECs) were conducted primarily in the human microvascular endothelial cell line. In vitro, defibrotide sodium increased tissue plasminogen activator (t-PA) and thrombomodulin expression, and decreased von Willebrand factor (vWF) and plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) expression, thereby reducing EC activation and increasing EC-mediated fibrinolysis. Defibrotide sodium protected ECs from damage caused by chemotherapy, tumor necrosis factor-α (TNF-α), serum starvation, and perfusion.
 【特徴】This is the first FDA-approved therapy for treatment of severe hepatic VOD, a rare and life-threatening liver condition. 
 【臨床成績】The efficacy of defibrotide sodium was investigated in 528 patients treated on three studies: two prospective clinical trials and an expanded access study. The patients enrolled had a diagnosis of hepatic VOD with multi-organ dysfunction after transplantation. They received defibrotide sodium 6.25 mg/kg intravenously every 6 hours until resolution of VOD.

The approval was based on survival at Day +100 after HSCT. The Day +100 survival rates for Study 1, Study 2 and Study 3 were 38% (95% CI: 29%, 48%), 44% (95% CI: 33%, 55%) and 45% (95% CI: 40%, 51%) respectively. Based on published reports and analyses of patient-level data, the Day + 100 survival rates were 21% to 31% for patients with hepatic VOD with renal or pulmonary dysfunction who received supportive care or interventions other than defibrotide sodium. 
 【副作用】 
 【製品情報】defitelio.com 【添付文書】Defitelio-pi
 【提携】日本新薬に導出[30 Mar 2017][和文] 【EU】Defitelio[Gentium S.r.l.] EU申請10-May-2011 - EU不承認勧告22-Mar-2013 - EU承認勧告26-Jul-2013 - EU承認18-Oct-2013,EU発売31-Mar-2014。  デフィテリオは、造血細胞移植後の重篤な合併症であるVODに対する世界初の治療剤として、2013年に欧州医薬品庁(EMA)、2016年に米国食品医薬品局(FDA)より承認され、欧州28ヶ国、米国、イスラエルおよび韓国の世界31ヶ国にて販売されています。
 31 Dec 1986 Noravid, Prociclide[Crinos S.p.A]がイタリアでDeep vein thrombosis(DVD;静注剤と筋注剤)発売。 31 Dec 1992経口剤が新剤型として発売。 31 Dec 1993 Thrombosisが適応追加。 09 Jan 2007 Gentium社がdefibrotideのイタリア販売権をCrinos SpAから再獲得。 31 Dec 2008 イタリアでNoravid, Prociclideを販売中止。 10 May 2011 Gentium社はVODでEU申請、22 Mar 2013不許可、06 Jun 2013再申請、26 Jul 2013承認勧告、22 Oct 2013 EU承認(静注)。 07 Jul 2011 Gentium社はVODでFDA申請したが、17 Aug 2011取り下げ、11 Dec 2014再申請(VOD静注)、31 Jul 2015 Jazzがrolling NDAを完了。 22 Oct 2013 Liechtenstein, Iceland, Norwayで承認(VOD静注) 31 Mar 2014 独・墺発売(VOD静注) 20 May 2015 アイルランドで発売(VOD静注)。 6 Jul 2015 フランスで発売(VOD静注)。 03 Aug 2015 スエーデンで発売(VOD静注)。 24 Aug 2015 ノルウェイで発売(VOD静注)。 03 Nov 2015 英国で発売(VOD静注)。 30 Mar 2016 米国で承認、31 Mar 2016発売(VOD静注)。 
7 Dec 2001 Gentium社は米国独占販売権をSigma-Tau Pharmaceuticals, Incに許諾、2005年対象地域を北米・中南米に拡大。 15 Jun 2011 Gentium社は豪独占販売権をLink Pharmaceuticalsに許諾。 16 Jun 2011 Gentium社はトルコ独占販売権をGen Ilacに許諾。 21 Jun 2011 Gentium社はイスラエル独占販売権をMedison Pharmaに許諾。 09 Jan 2012 Gentium社はSweden, Denmark, Norway, Iceland, Finland, Latvia, Lithuania & Estonia独占販売権をSwedish Orphan Biovitrumに許諾。 02 May 2012 Gentium社はAlbania, Bosnia, Bulgaria, Croatia, Cyprus, Czech Republic, Greece, Hungary, Macedonia, Montenegro, Poland, Romania, Serbia, Slovenia, and Slovakia独占販売権をPharmaSwissに許諾。 04 Oct 2012 Gentium社はMiddle East & North Africa独占販売権をBiologix FZCoに許諾。 05 Aug 2014 Jazz PharmaceuticalsはSigma-Tau Pharmaceuticalsから北米・中南米の権利獲得。 
 【日本】Gentium社は2012年12月5日VODでIND申請&科研費獲得。 2013年3月26日P1開始。 2014年5月7日P2開始。 2016年8月12日VOD臨床試験完了 [日本新薬]開発準備中 【その他】Defitelio 2016年売上$108.952Million(+54%;2015年$70.731Million);Defitelio (defibrotide sodium), a product approved in the U.S. for the treatment of adult and pediatric patients with hepatic veno-occlusive disease, or VOD, also known as sinusoidal obstruction syndrome, or SOS, with renal or pulmonary dysfunction following hematopoietic stem cell transplantation, or HSCT, and in Europe (where it is marketed as Defitelio (defibrotide)) for the treatment of severe VOD in adults and children undergoing HSCT therapy.
Defibrotide Prevention of VOD in high-risk patients following HSCT First patient enrolled in Phase 3 trial in first quarter of 2017
Defibrotide Prevention of acute Graft versus Host Disease, or aGvHD, following HSCT Expect to initiate Phase 2 proof of concept trial in fourth quarter of 2017
[競合関係]VOD治療薬としては米欧で唯一。 



[1486]●Aspirin Extended Release Capsules (Durlaza [New Haven Pharmaceuticals]) −24時間長期放出型アスピリン

 日本語版註)Aspirin Extended Release Capsules (Durlaza [New Haven Pharmaceuticals]) −24時間長期放出型アスピリン
 【別名】 【開発元】New Haven Pharmaceuticals, Inc  [DBR_ID]
 【化学名】
 【承認】FDA申請=5-Sep-2014、FDA承認=4-Sep-2015、米国発売7-Jan-2016 ;
 【製剤】DURLAZA (aspirin) Extended Release Capsules containing 162.5 mg of aspirin 【適応】DURLAZA is a nonsteroidal anti-inflammatory drug indicated to reduce the risk of death and myocardial infarction (MI) in patients with chronic coronary artery disease, such as patients with a history of MI or unstable angina pectoris or with chronic stable angina and to reduce the risk of death and recurrent stroke in patients who have had an ischemic stroke or transient ischemic attack 【用法用量】1日1回1カプセル(162.5mg)
 【作用】Aspirin [acetylsalicylic acid (ASA)] inhibits prostaglandin synthesis resulting in inhibition of platelet aggregation for their lifespan of about 7-10 days. The acetyl group of aspirin binds with a serine residue of cyclooxygenase-1 (COX-1), resulting in irreversible inactivation of the enzyme. Inhibition of COX-1 prevents conversion of arachidonic acid to thromboxane A2 (TXA2), which is a potent agonist of platelet aggregation 【特徴】24時間長期放出型アスピリン 
 【製品情報】www.durlaza.com 【添付文書】Durlaza-pi
 【提携】 【EU】 
 【日本】未開発 【その他】



[1480]●カングレロールCangrelor (Kengreal [The Medicines Company]) - PCI時の静注用抗血小板薬

 日本語版註)カングレロールCangrelor (Kengreal [The Medicines Company]) - PCI時の静注用抗血小板薬
 【別名】 【開発元】AstraZeneca創製→2013年12月The Medicines Companyが全世界の開発権を獲得  [DBR_ID]
 【化学名】 tetrasodium salt of N6-[2-(methylthio)ethyl]-2-[(3,3,3,-trifluoropropyl)-5’-adenylic acid, monanhydride with (dichloromethylene) bisphosphonic acid
 【承認】FDA申請受付=1-Jul-2013、FDA承認勧告否認=12-Feb-2014、FDA承認勧告=15-Apr-2015、FDA承認=22-Jun-2015、米国発売Jul-2015 ;
 【製剤】Single-use 10 mL vial containing 50 mg KENGREAL as a lyophilized powder for reconstitution 【適応】(本剤はP2Y12血小板阻害剤。 他のP2Y12血小板阻害剤やglycoprotein IIb/IIIa阻害剤の治療を受けたことがない患者において、周術期心筋梗塞(MI)、再血行再建術、ステント血栓症(ST)のリスクを低減するために経皮的冠動脈インターベンション(PCI)の補助として) KENGREAL is a P2Y12 platelet inhibitor indicated as an adjunct to percutaneous coronary intervention (PCI) to reduce the risk of periprocedural myocardial infarction (MI), repeat coronary revascularization, and stent thrombosis (ST) in patients who have not been treated with a P2Y12 platelet inhibitor and are not being given a glycoprotein IIb/IIIa inhibitor.  【用法用量】PCIの前に30μg/kg急速静注投与、術後直ちに4μg/kg/分で少なくとも2時間静注
 【作用】KENGREAL is a direct-acting P2Y12 platelet receptor inhibitor that blocks adenosine diphosphate (ADP)-induced platelet activation and aggregation. The chemical structure is similar to adenosine triphosphate (ATP). 【特徴】非チエノピリジン系のADP受容体P2Y12阻害薬 
 【製品情報】www.kengreal.com 【添付文書】Kengreal-PI
 【提携】 【EU】Kengrexal[The Medicines Co]EU申請23-Dec-2013 - EU承認勧告23-Jan-2015 - EU承認23-Mar-2015 
 【日本】未開発 【その他】2015年度Kengreal売上$2.6 million.



[1465]●エドキサバントシル酸塩水和物Edoxaban Tosilate Hydrate(Savaysa サベイサ[Daiichi-Sankyo])リクシアナ−4番目の新規経口抗凝固薬

 日本語版註)エドキサバントシル酸塩水和物Edoxaban Tosilate Hydrate(Savaysa サベイサ[Daiichi-Sankyo])リクシアナ−4番目の新規経口抗凝固薬
 【別名】DU-176b 【開発元】第一三共株式会社  [DBR_ID]
 【化学名】N -(5-Chloropyridin-2-yl)-N '-[(1S ,2R ,4S )-4-(dimethylcarbamoyl)-2-(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c ]pyridine-2-carboxamido)cyclohexyl]oxamide mono(4-methylbenzenesulfonate)monohydrate
 【承認】FDA申請=2014年1月9日、FDA承認=2015年1月8日、米国発売2015年2月9日 ;[1)NVAF-Stroke&SE; 2)DVT&PE]
 【製剤】Tablets: 60 mg, 30 mg, and 15 mg edoxaban tosylate monohydrate. 【適応】1)(非弁膜症性心房細動[NVAF]患者の脳卒中および全身性塞栓症[SE]のリスク低減) To reduce the risk of stroke and systemic embolism (SE) in patients with nonvalvular atrial fibrillation (NVAF)  2)[非経口抗凝固剤による初期治療の5~10日後の深部静脈血栓症[DVT]と肺塞栓症[PE]の治療] indicated for the treatment of deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE) following 5 to 10 days of initial therapy with a parenteral anticoagulant
 【用法用量】1)[Treatment of NVAF]: Assess CrCL before initiating therapy; The recommended dose is 60 mg once daily in patients with CrCL >50 to ≦ 95 mL/min. Do not use SAVAYSA in patients with CrCL > 95 mL/min; Reduce dose to 30 mg once daily in patients with creatinine clearance 15 to 50 mL/min
 2)[Treatment of DVT and PE: ]The recommended dose is 60 mg once daily ; The recommended dose is 30 mg once daily for patients with CrCL 15 to 50 mL/min or body weight less than or equal to 60 kg or who use certain P-gp inhibitors (
 【作用】エドキサバンはin vitro でヒトの活性化血液凝固第X因子(FXa)を競合的かつ選択的に阻害した。トロンビンなど、他の凝固関連因子のセリンプロテアーゼに対する阻害活性は弱かった。 【特徴】 a factor Xa inhibitor (1) 本剤はFXa(活性化血液凝固第X因子)を選択的、可逆的かつ直接的に阻害する国内初の経口抗凝固剤である(in vitro)。
(2) 本剤は経口投与後速やかに吸収され(Tmax 1〜3時間)、半減期は10〜14時間である。また、用量増加に伴いAUC、Cmaxの上昇が認められる。
(3) 本剤は3つの適応症*を有する唯一の国産経口FXa阻害剤である。 *:非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制/静脈血栓塞栓症(深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症)の治療及び再発抑制/下肢整形外科手術(膝関節全置換術、股関節全置換術、股関節骨折手術)施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制

 【臨床成績】1. 心房細動患者を対象とした臨床試験成績〜 日本を含む国際共同第III相二重盲検試験において、心房細動患者(有効性評価21,105例、安全性評価21,026例)に、エドキサバン30mg(低用量群、減量基準注)を満たす患者では15mg)又は60mg(高用量群、減量基準注)を満たす患者では30mg)、もしくは対照薬としたワルファリンナトリウムを1日1回経口投与した。観察期間の中央値は2.8年であった。主要評価項目とした脳卒中又は全身性塞栓症の発現率について、対照薬群に対する各エドキサバン群の非劣性が検証された。
2. 急性症候性静脈血栓塞栓症患者を対象とした臨床試験成績〜日本を含む国際共同第III相二重盲検試験において、急性症候性静脈血栓塞栓症患者(有効性評価8,240例、安全性評価8,240例)に、ヘパリンによる初期治療注後、エドキサバン60mg(減量基準注2)を満たす患者では30mg)又は対照薬としたワルファリンナトリウムを1日1回、3〜12ヵ月間経口投与した。主要評価項目とした無作為割付後12ヵ月間での症候性静脈血栓塞栓症の再発(深部静脈血栓症、非致死性肺塞栓症、致死性肺塞栓症の複合エンドポイント)について、対照薬群に対するエドキサバン群の非劣性が検証された。
3. 人工膝関節全置換術施行患者を対象とした臨床試験成績〜 日本及び台湾で実施した第III相二重盲検試験において、人工膝関節全置換術施行患者(有効性評価594例、安全性評価703例)に、エドキサバン30mgを1日1回、11〜14日間経口投与、又は対照薬としたエノキサパリン2,000IUを1日2回、11〜14日間皮下注射した。静脈血栓塞栓症の発現率について、対照薬群に対するエドキサバン群の非劣性が検証された。大出血又は臨床的に重要な出血の発現率には、投与群間の有意な差は認められなかった。エドキサバン群で大出血は4例に発現し、その内訳は、ヘモグロビン量が2g/dLを超えて低下した症例が3例、4単位を超える輸血を必要とし、かつ、ヘモグロビン量が2g/dLを超えて低下した症例が1例であった。  
 【副作用】非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制〉 国際共同第III相試験において、7,012例(国内症例336例を含む)中、2,024例(28.9%)に副作用(臨床検査値異常を含む)が認められた。主な副作用は、鼻出血434例(6.2%)、血尿247例(3.5%)、挫傷149例(2.1%)等であった。  〔承認時〕
*〈静脈血栓塞栓症(深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症)の治療及び再発抑制〉 国際共同第III相試験において、4,118例(国内症例106例を含む)中、1,029例(25.0%)に副作用(臨床検査値異常を含む)が認められた。主な副作用は、鼻出血134例(3.3%)、月経過多85例(2.1%)、肝酵素上昇82例(2.0%)等であった。  〔承認時〕
〈下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制〉 国内、並びに国内及び台湾で実施した第III相試験において、総症例716例(国内685例、台湾31例)中、278例(38.8%)に副作用(臨床検査値異常を含む)が認められた。主な副作用は、出血(尿中血陽性35例、皮下出血35例、創傷出血20例等)120例(16.8%)、γ-GTP上昇71例(9.9%)、ALT(GPT)上昇46例(6.4%)等であった。  〔承認時〕 
 【製品情報】www.savaysa.com 【添付文書】Savaysa -PI
 【提携】 【EU】 
 【日本】リクシアナ錠15mg,30mg,60mg[第一三共]LIXIANA TABLETS 申請2010.3.29 - 承認2011.4.22[下記の下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制:膝関節全置換術、股関節全置換術、股関節骨折手術] - 発売2011.7.19
 【製剤〜日本】1錠中エドキサバントシル酸塩水和物 20.2mg,40.4mg,80.8mg(エドキサバンとして15mg,30mg,60mg) 【適応〜日本】1)非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制 2)静脈血栓塞栓症(深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症)の治療及び再発抑制  3)下記の下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制:膝関節全置換術、股関節全置換術、股関節骨折手術
  【効能追加】非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制 承認2014年9月26日
  【効能追加】静脈血栓塞栓症(深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症)の治療及び再発抑制 承認2014年9月26日
 【用法用量〜日本】1&2)通常、成人には、エドキサバンとして以下の用量を1日1回経口投与する。 体重60kg以下:30mg 体重60kg超 :60mg なお、腎機能、併用薬に応じて1日1回30mgに減量する。 3)通常、成人には、エドキサバンとして30mgを1日1回経口投与する。
 【製品情報〜日本】リクシアナ錠 【添付文書〜日本】リクシアナ錠 - インタビューフォーム 【その他】
 【開発の経緯】
リクシアナ錠(一般名:エドキサバントシル酸塩水和物)は、第一三共株式会社が創製した低分子の経口抗凝固剤である。血液凝固カスケードにおいて、活性化血液凝固第X因子(activated coagulation factor X:FXa)はプロトロンビンからトロンビンを生成し、フィブリン形成を促進することにより血栓を形成する。本剤はこのFXaを選択的、可逆的かつ直接的に阻害することにより、血栓形成抑制作用を発現する。
当社は、経口投与可能なFXa阻害剤の開発を目指して化合物の探索研究を行い、選択的なFXa阻害剤であるエドキサバンを見いだした。 その後、臨床開発を開始し、良好な忍容性、経口吸収性、及び抗凝固活性を確認した。国内外で実施した臨床試験により、下肢整形外科手術*施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制に対する本剤の有効性及び安全性が検証されたことから製造販売承認申請を行い、2011年4月にリクシアナ錠15mg及び同錠30mgの承認を取得した。
また、国内外で実施した臨床試験成績から、非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制、並びに静脈血栓塞栓症(深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症)の治療及び再発抑制に本剤の安全性及び有効性が示された。これら疾患での日本人患者の推奨用法・用量を裏付ける成績も得られたことから、効能・効果及び用法・用量に係る承認事項の一部変更承認申請を行い、2014年9月に承認を取得した。さらに、この効能・効果及び用法・用量の追加に伴い、リクシアナ錠60mgの剤形追加申請を行い、承認を取得した。
*:膝関節全置換術、股関節全置換術、股関節骨折手術



[1451]●ボラパクサールvorapaxar sulfate (Zontivity [Merck Sharp & Dohme Corp])

 日本語版註)ボラパクサールvorapaxar sulfate (Zontivity [Merck Sharp & Dohme Corp])
 【別名】SCH 530348 【開発元】Merck & Co  [DBR_ID]
 【化学名】ethyl [(1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aS)-9-{(1E)-2-[5-(3-fluorophenyl)pyridin-2-yl]ethen-1-yl}-1-methyl-3-oxododecahydronaphtho[2,3-c]furan-6-yl]carbamate sulfate
 【承認】FDA申請=10-May-2013、FDA承認勧告=15-Jan-2014、FDA承認=12-May-2014、米国発売 ;
 【製剤】Tablets: 2.08 mg vorapaxar 【適応】indicated for the reduction of thrombotic cardiovascular events in patients with a history of myocardial infarction (MI) or with peripheral arterial disease (PAD). ZONTIVITY has been shown to reduce the rate of a combined endpoint of cardiovascular death, MI, stroke, and urgent coronary revascularization (UCR). 【用法用量】1日1回1錠
 【作用】PAR-1(プロテアーゼ活性化型受容体)拮抗薬。PAR-1は血小板、血管内日細胞や血管平滑筋細胞に発現し、血液凝固に関わるセリンプロテアーゼであるトロンビンを活性化することにより血栓形成に寄与する。 Vorapaxar is a reversible antagonist of the protease-activated receptor-1 (PAR-1) expressed on platelets, but its long half-life makes it effectively irreversible. Vorapaxar inhibits thrombin-induced and thrombin receptor agonist peptide (TRAP)-induced platelet aggregation in in vitro studies. Vorapaxar does not inhibit platelet aggregation induced by adenosine diphosphate (ADP), collagen or a thromboxane mimetic and does not affect coagulation parameters ex vivo. PAR-1 receptors are also expressed in a wide variety of cell types, including endothelial cells, neurons, and smooth muscle cells, but the pharmacodynamic effects of vorapaxar in these cell types have not been assessed.
 【特徴】心臓発作の既往または末梢動脈疾患を有し、脳卒中または一過性脳虚血発作の既往のない患者におけるアテローム血栓症イベントの減少を目的とした新規PAR-1拮抗薬
 【臨床成績】承認申請に使用した臨床試験には25.000名の被験者が参加。他の抗血栓薬(アスピリンやプラビックス)などにZontivityを追加すると、プラセボを追加した場合と比較して、心発作、脳卒中、心血管死の発生率と、血流を回復させるための緊急手術の実施率が低下した。 
 【副作用】 
 【製品情報】www.zontivity.com 【添付文書】Zontivity -PI
 【提携】 【EU】Zontivity [Merck Sharp & Dohme ] EU承認勧告20-Nov-2014 
 【日本】Vorapaxar (Zontivity,MK-5348 ,SCH530348[MSD])P3 【その他】



[1409]●アピキサバンapixaban(エリキュース錠Eliquis -BMS/Pfizer)

 日本語版註)アピキサバンapixaban(エリキュース錠Eliquis -BMS/Pfizer)
 【別名】 【開発元】Bristol-Myers Squibb  [DBR_ID]
 【化学名】1-(4methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4c]pyridine-3-carboxamide.
 【承認】FDA申請=Sep 28, 2011、FDA承認=28-Dec-20122-Jan-2013、米国発売Mar-2013 ;
 【製剤】Tablets: 2.5 mg and 5 mg apixaban 【適応】非弁膜症性心房細動患者における脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制/indicated to reduce the risk of stroke and systemic embolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation 【用法用量】5mgを1日2回
 【作用】アピキサバンは外因性及び内因性血液凝固経路の収束点である第Xa因子を阻害することにより、その下流のプロトロンビンからトロンビンへの変換を抑制し、直接的な抗血液凝固作用及び間接的な抗血小板作用を示す。  【特徴】a factor Xa inhibitor anticoagulant 
 【臨床成績】ワルファリンを対照とした国際共同第3相試験(ARISTOTLE試験)〜非弁膜症性心房細動患者18,201例(日本人336例を含む)を対象に、アピキサバン5mg1日2回(以下、5mg BID)(ただし、血清クレアチニン1.5mg/dL以上、体重60kg以下、年齢80歳以上の3項目のうち2項目を満たす患者は2.5mg1日2回(以下、2.5mg BID))、又は対照薬としてワルファリン(INR 2.0〜3.0となるように適宜調節)を投与した二重盲検群間比較試験を実施し、主要有効性評価項目である脳卒中(虚血性、出血性、及び特定不能)又は全身性塞栓症の初回発現までの期間を指標にアピキサバンのワルファリンに対する非劣性を検証した(非劣性マージン=1.38及び有意水準0.025(片側))。Intention-to-treat集団を対象に解析した結果、発現率はアピキサバン群1.27%/年に対しワルファリン群1.60%/年であり、有効性に関してワルファリンに対し21%の抑制(ハザード比(HR)0.79、95%信頼区間(CI)0.66〜0.95)が確認され、本剤の非劣性が確認された。また、全死亡の発現率は、アピキサバン群で3.52%/年、ワルファリン群で3.94%/年であった(HR 0.89、95%CI 0.80〜1.00)。 一方、出血性イベント(ISTH基準の大出血)の発現率は、アピキサバン群2.13%/年に対してワルファリン群3.09%/年であり、アピキサバンはワルファリンに比べ減少した(HR 0.69、95%CI 0.60〜0.80)。また、アピキサバンとアスピリンの併用により、出血リスクは1.8%/年から3.4%/年へ増大、ワルファリンとアスピリンの併用により、2.7%/年から4.6%/年へ増大することが示された。  
 【副作用】非弁膜症性心房細動患者を対象とした第3相国際共同試験(日本人335例を含む総投薬症例数18,140例)において、9,088例に本剤が投与された。副作用が報告された症例は9,088例中2,524例(27.8%)であった。主な副作用は、鼻出血456例(5.0%)、血尿234例(2.6%)、挫傷151例(1.7%)、血腫129例(1.4%)、貧血103例(1.1%)であった。 日本人335例中160例に本剤が投与され、副作用が報告された症例は45例(28.1%)であった。主な副作用は、鼻出血11例(6.9%)、皮下出血8例(5.0%)、結膜出血4例(2.5%)、挫傷3例(1.9%)、皮下血腫3例(1.9%)、便潜血3例(1.9%)、血尿3例(1.9%)であった。 非弁膜症性心房細動患者を対象とした国内第2相試験(総症例218例)では、143例に本剤が投与された。副作用が報告された症例は143例中34例(23.8%)であった。主な副作用は、鼻出血5例(3.5%)、尿中血陽性3例(2.1%)であった。(承認時) 
 【製品情報】www.eliquis.com 【添付文書】Eliquis -PI
 【提携】アピキサバンは、海外において「静脈血栓塞栓症の発症抑制」、「静脈血栓塞栓症の治療(急性深部静脈血栓/肺塞栓症)」、「心房細動に伴う脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制(SPAF)」を予定適応症として、ブリストル・マイヤーズ スクイブ社とファイザー社によって共同開発が進められている。 股関節全置換術、膝関節全置換術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制(VTEp)の適応については、欧州連合(EU)にて、欧州医薬品庁(EMA)に対し中央審査方式による承認申請がなされ、2011年5月に承認されている。2013年2月現在EU諸国、カナダをはじめとして、20の国と地域で承認されている。 一方、SPAFの適応については、米国及びEUでは2011年9月に承認申請されており、米国においては2012年12月、EUにおいては2012年11月に承認を取得した。
 【EU】Eliquis[BMS/Pfizer] EU承認2011.05.20[VTE] - EU承認勧告21-Sep-2012[NVAF] - EU承認20-Nov-2012[NVAF] -  【製剤〜EU】Each film-coated tablet contains 2.5 mg,5mg apixaban 【適応〜EU】1)待機的股関節又は膝関節置換術後の成人患者における静脈血栓塞栓症(VTE)の予防/Prevention of venous thromboembolic events (VTE) in adult patients who have undergone elective hip or knee replacement surgery. 2)非弁膜症性心房細動に伴う脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制/Prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with non-valvular atrial fibrillation(NVAF), with one or more risk factors, such as prior stroke or transient ischaemic attack (TIA); age≧ 75 years; hypertension; diabetes mellitus; symptomatic heart failure (NYHA Class ≧ II). 【用法用量〜EU】2.5mgを1日2回 【添付文書〜EU】Eliquis -PI  
 【日本】エリキュース錠2.5mg,5mg[製造販売元/ブリストル・マイヤーズ株式会社 販売提携/ファイザー株式会社]Eliquis 申請21-Dec-2011 - 承認26-Dec-2012[英文] - 発売2013.2.26 【製剤〜日本】1錠中アピキサバン2.5mg,5mgを含有する。 【適応〜日本】非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制 【用法用量〜日本】通常、成人にはアピキサバンとして1回5mgを1日2回経口投与する。なお、年齢、体重、腎機能に応じて、アピキサバンとして1回2.5mg1日2回投与へ減量する。  【製品情報〜日本】www.eliquis.jp 【添付文書〜日本】添付文書pdf - インタビューフォーム 【その他】
 【開発の経緯】
エリキュース錠(アピキサバン)は、米国ブリストル・マイヤーズスクイブ(BMS)社と米国ファイザー社によって共同開発された血液凝固活性化第X因子(FXa)を可逆的に阻害する経口抗凝固薬である。
FXaは第X因子が活性化されて生成されるセリンプロテアーゼの一種で、フィブリノーゲンをフィブリンに変換する役割を担うトロンビン(FUa)を生成する酵素であり、血液凝固の中心的役割を果たしている。アピキサバンは、このFXaに対して高い親和性と選択性を有し、FXaの阻害を介してトロンビン産生を抑制することにより、直接的な抗血液凝固作用及び間接的な抗血小板作用を示し、抗血栓作用を発揮する。
海外では、2002年に第T相試験が開始され、米国及び欧州連合(EU)においては、2011年9月に「非弁膜症性心房細動(NVAF)に伴う脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制」を適応として承認申請を行い、米国においては2012年12月、EUにおいては2012年11月に承認を取得した。
日本では、国際共同治験への直接参加の可能性を考慮し、2004年に日本人及び白人の健康成人被験者を直接比較した第T相試験(単回投与試験)をまず米国で実施した。さらにNVAFを対象とした国内第U相試験に加え、国際共同第V相試験(ARISTOTLE試験)ならびに臨床薬理試験(生物学的同等性、食事の影響、特別な集団における薬物動態、QT/QTc評価試験、薬物相互作用等)の外国試験データ等を臨床データパッケージとして、2011年12月21日に製造販売承認申請を行い、2012年12月25日に「非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制」を効能又は効果として、承認を取得した。



[1372]●チカグレロルTicagrelor(Brilinta -AstraZeneca)ブリリンタ

 日本語版註)チカグレロルTicagrelor(Brilinta -AstraZeneca)ブリリンタ
 【別名】AZD6140; 【開発元】AstraZeneca  [DBR_ID]x
 【化学名】(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropyl]amino}-5-(propylthio)-3H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2hydroxyethoxy)cyclopentane-1,2-diol.
 【承認】FDA申請=2009.11.19、FDA承認=2011.7.27、米国発売22-Aug-2011 ; 【製剤】Tablets - 90mg Ticagrelor 【適応】(ACS(不安定狭心症(UA)、非ST上昇型心筋梗塞(NSTEMI)、またはST上昇型心筋梗塞(STEMI))患者における血栓症心血管イベントの発症抑制) BRILINTA is a P2Y12 platelet inhibitor indicated to reduce the rate of thrombotic cardiovascular events in patients with acute coronary syndrome (ACS) (unstable angina, non-ST elevation myocardial infarction, or ST elevation myocardial infarction). BRILINTA has been shown to reduce the rate of a combined endpoint of cardiovascular death, myocardial infarction, or stroke compared to clopidogrel. The difference between treatments was driven by CV death and MI with no difference in stroke. In patients treated with PCI, it also reduces the rate of stent thrombosis. 【用法用量】初回180mg経口投与から開始。 以後90mgを1日2回。 アスピリン投与(通常325mg)開始後、アスピリン1日維持投与量(75-100mg)にBrilintaを併用投与する。
 【作用】(抗血小板剤/LH-RHアゴニスト/ADP受容体拮抗剤) Ticagrelor and its major metabolite reversibly interact with the platelet P2Y12 ADP-receptor to prevent signal transduction and platelet activation. Ticagrelor and its active metabolite are approximately equipotent. 【特徴】Brilinta (ticagrelor AZD6140), the first reversible, oral, adenosine diphosphate (ADP) receptor antagonist, is being developed to reduce the risk of blood clots and thrombotic events in patients diagnosed with ACS. Ticagrelor is currently being studied in the Phase III PLATO clinical trial, involving over 18,000 ACS patients in 43 countries, to determine if it is superior to clopidogrel for reducing the risk of thrombotic events in ACS patients. 
 【添付文書】Brilinta-PI
 【提携】 【EU】Brilique[AstraZeneca AB]EU承認勧告2010.9.24 - EU承認2010.12.6 Possia[AstraZeneca AB]EU承認勧告2010.9.24 - EU承認2010.12.6
【日本】AZD6140[アストラゼネカ]P3(動脈血栓症) 【その他】



[1371,1379-80]●リバロキサバンrivaroxaban(Xarelto -Janssen)イグザレルト

 日本語版註)リバロキサバンrivaroxaban(Xarelto -Janssen)イグザレルト
 【別名】BAY 59-7939 【開発元】Bayer HealthCare AG →Janssen Pharmaceuticals, Incにライセンス  [DBR_ID]
 【化学名】5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophenecarboxamide
 【承認~DVT予防】FDA申請=28-Jul-2008FDA承認勧告2009.3.9、FDA承認=1-Jul-2011、米国発売 ;
 【承認~心房細動患者で脳卒中および全身性塞栓症リスク低減】FDA申請=4-Jan-2011FDA承認勧告2011.9.9、FDA承認=4-Nov-2011;
 【製剤】Film-coated oral tablets - 10 mg, 15 mg, and 20 mg 【適応】XARELTO is a factor Xa inhibitor indicated: (1) (非弁膜症心房細動患者で脳卒中および全身性塞栓症リスク低減) to reduce the risk of stroke and systemic embolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation (2) (股関節と膝関節の人工関節置換術施行患者において肺血栓塞栓症の原因となりうる深部静脈血栓症の発症抑制) for the prophylaxis of deep vein thrombosis (DVT), which may lead to pulmonary embolism (PE) in patients undergoing knee or hip replacement surgery 【用法用量】[DVD予防]1日1回10mgを経口投与 [心房細動]CrCl >50 mL/minの患者は夕食時1日1回20mgを経口投与。 CrCl 15 - 50 mL/minは1日1回15mgを経口投与。
 【作用】活性化血液凝固第X 因子(第Xa 因子)は、内因系及び外因系凝固カスケードの合流点に位置する凝固因子であり、血液凝固反応の中心的な役割を担っている。セリンプロテアーゼである第Xa 因子は、プロトロンビンをトロンビンに転換し、その結果、第Xa 因子1 分子により1,000 分子以上のトロンビンが生成される。リバーロキサバンは、経口投与により、選択的かつ直接的に第Xa 因子を阻害し、トロンビンの生成を抑制することで、抗凝固作用を発揮する。
XARELTO is an orally bioavailable factor Xa inhibitor that selectively blocks the active site of factor Xa and does not require a cofactor (such as Anti-thrombin III) for activity. Activation of factor X to factor Xa (FXa) via the intrinsic and extrinsic pathways plays a central role in the cascade of blood coagulation.
 【特徴】初の経口Xa阻害剤;リバロキサバンは、待機的股関節・膝関節置換術を受けた成人患者における静脈血栓塞栓症(VTE:venous thromboembolism)予防の適応で、製品名「Xarelto」として販売されています。この適応において、エノキサパリンを上回る優れた有効性を一貫して証明した唯一の経口抗凝固剤です。Xareltoは、世界100カ国以上で承認され、バイエル ヘルスケア社により75カ国以上で成功裏に発売された。 
【製品情報】www.xarelto.com 【添付文書】Xarelto-PI
 【提携】 【EU】Xarelto[Bayer Schering Pharma AG]欧申請2007.10.31、欧承認勧告2008.7.24欧承認1-Oct-2008(Prevention of venous thromboembolism (VTE) in adult patients undergoing elective hip or knee replacement surgery/待機的股関節または膝関節置換術を受けた成人患者における静脈血栓予防)
 欧申請2011.1.5、欧承認勧告2011.9.23欧承認2011.12.19(1)心房細動患者における脳卒中発症抑制と深部静脈血栓症の治療/Prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with non valvular atrial fibrillation with one or more risk factors, such as congestive heart failure, hypertension, age >- 75 years, diabetes mellitus, prior stroke or transient ischaemic attack (2)成人における急性深部静脈血栓症(DVT:deep vein thrombosis)発症後のDVTの治療ならびに再発性DVTおよび肺塞栓症(PE:pulmonary embolism)の発症抑制/Treatment of deep vein thrombosis (DVT), and prevention of recurrent DVT and pulmonary embolism (PE) following an acute DVT in adults
【日本】イグザレルト錠10mg/15mg[バイエル薬品]申請2011.4.14 −承認2012.1.18 【製剤〜日本】1 錠中リバーロキサバン10mg,15mg 含有 【適応〜日本】非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制 【用法用量〜日本】通常、成人にはリバーロキサバンとして15mg を1日1回食後に経口投与する。なお、腎障害のある患者に対しては、腎機能の程度に応じて10mg1日1回に減量する。 【製品情報〜日本】イグザレルト錠10mg/15mg 【添付文書〜日本】イグザレルト錠10mg/15mg - インタビューフォーム  【その他】

【開発の経緯】
イグザレルト錠(一般名:リバーロキサバン)は、ドイツBayer社(現BayerHealthCare社)で開発された経口第Xa因子阻害剤である。
本剤は、第Xa因子活性部位との親和性が高く、選択的かつ直接的に第Xa因子を阻害し、しかも良好な体内吸収と高いバイオアベイラビリティを有する薬剤として開発された。
海外では、「下肢整形外科大手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制」を適応とした臨床開発が先行して行われ、2008年9月、世界で初めての経口投与可能な選択的直接作用型の第Xa因子阻害剤としてカナダにおいて承認された。以降、欧州及び米国を含む、世界113ヵ国において上記適応症で承認を取得している(2011年10月31日時点)。
国内では、「非弁膜症性心房細動患者における脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制」を適応とした臨床開発が先行して行われた。臨床開発にあたっては、日本人を対象とした国内第T相試験及び臨床薬理試験の後、非弁膜症性心房細動患者を対象に、本剤の安全性、薬物動態及び薬力学的効果を検討することを目的とした国内第U相試験が行われた。
これらの結果と、外国人患者を対象とした薬物動態成績との比較等に基づき、本剤の用法・用量を海外より低く設定し、日本人の非弁膜症性心房細動患者を対象とした日本独自の国内第V相試験を実施した。その結果、本剤1日1回投与による有効性と安全性が確認されたことから、国外の第V相試験成績を加えて、2011年3月に承認申請を行い、「非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制」を適応として、2012年1月に承認を取得した。
なお、上記適応症に対して、国外では、2011年6月7日にウクライナ、11月4日に米国、12月19日に欧州等にて承認を取得している。
本剤は、2008年9月15日にカナダにおいて、世界で初めての経口第Xa因子阻害剤として承認されて以来、2011年10月31日時点で、欧州連合加盟27カ国及び米国を含む113カ国で、「下肢整形外科大手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制」を目的とした使用に対して承認されている。さらに、「非弁膜症性心房細動患者における脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制」に関しては、2011年10月31日時点で、欧州を含む57カ国で承認申請され、2011年6月7日にウクライナ、2011年11月4日に米国、2011年12月19日に欧州にて承認を取得している。なお、本適応症に対する承認申請が行われた57カ国のうち、米国、ロシア及び日本を除く国では「深部静脈血栓症の治療並びに深部静脈血栓症及び肺塞栓症の再発抑制」の効能・効果に対する承認申請も同時に行われ、ウクライナ及び欧州にて本効能・効果についても承認を取得している。


[1482]●イダルシズマブidarucizumab(Praxbind [Boehringer Ingelheim])−ダビガトランの中和剤

 日本語版註)イダルシズマブidarucizumab(Praxbind [Boehringer Ingelheim])−ダビガトランの中和剤
 【別名】BI 655075 【開発元】Boehringer Ingelheim  [DBR_ID]
 【化学名】Idarucizumab is a humanized monoclonal antibody fragment (Fab) derived from an IgG1 isotype molecule, whose target is the direct thrombin inhibitor dabigatran.
Using recombinant expression technology, idarucizumab is produced in a well characterized recombinant (mammalian) CHO cell line and is purified using standard technology. Idarucizumab is composed of a light chain of 219 amino acids and a heavy chain fragment of 225 amino acids, covalently linked together by one disulfide bond between cysteine 225 of the heavy chain fragment and cysteine 219 of the light chain, and has an estimated molecular mass of approximately 47,766 Daltons
 【承認】FDA申請=19-Feb-2015、FDA承認=16-Oct-2015、米国発売8-Mar-2016 ;
 【製剤】Injection: idarucizumab 2.5 g/50 mL solution in a single-use vial ; PRAXBIND (idarucizumab) is a sterile, preservative-free, colorless to slightly yellow, clear to slightly opalescent solution for intravenous administration. PRAXBIND (idarucizumab) is supplied in 2 single-use vials, each containing 2.5 g of idarucizumab in 50 mL formulated as a buffered, isotonic, solution containing acetic acid glacial (10.05 mg), polysorbate 20 (10 mg), sodium acetate trihydrate (147.35 mg), sorbitol (2004.20 mg), and water for injection with an osmolality of 270-330 mOsm/kg and a pH of 5.3-5.7.
 【適応】(プラザキサ服用中に▽緊急手術や緊急処置が必要となる患者▽生命を脅かす出血や止血困難な出血が発現した患者――で、ダビガトランの抗凝固作用を迅速に中和する必要がある場合に使用) PRAXBIND is a humanized monoclonal antibody fragment (Fab) indicated in patients treated with Pradaxa when reversal of the anticoagulant effects of dabigatran is needed: 1) For emergency surgery/urgent procedures 2) In life-threatening or uncontrolled bleeding 【用法用量】推奨用量:5g(2バイアル)静注
 【作用】(イダルシズマブは自社創製のヒト化抗体フラグメントで、ダビガトラン分子のみに特異的に結合し、凝固カスケードを妨げることなく抗凝固作用を中和する。)Idarucizumab is a specific reversal agent for dabigatran. It is a humanized monoclonal antibody fragment (Fab) that binds to dabigatran and its acylglucuronide metabolites with higher affinity than the binding affinity of dabigatran to thrombin, neutralizing their anticoagulant effect.  【特徴】プラザキサを含む非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬(NOAC)の中和剤 
 【製品情報】www.praxbind.com 【添付文書】Praxbind-pi
 【提携】 【EU】Praxbind[Boehringer Ingelheim] EU承認20-Nov-2015 
 【日本】イダルシズマブ[日本ベーリンガーインゲルハイム]申請2016年3月16日  【その他】



[1351,1379-80]●ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩dabigatran etexilate mesylate(Pradaxa capsules [Boehringer Ingelheim ])プラザキサカプセル

 日本語版註)ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩dabigatran etexilate mesylate(Pradaxa capsules [Boehringer Ingelheim ])プラザキサカプセル
 【別名】BIBR 1048 MS 【開発元】Boehringer Ingelheim  [DBR_ID]x
 【化学名】β-Alanine, N-[[2-[[[4-[[[(hexyloxy)carbonyl]amino]iminomethyl] phenyl]amino]methyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl]carbonyl]-N-2-pyridinyl-,ethyl ester, methanesulfonate. The empirical formula is C34H41N7O5 . CH4O3S and the molecular weight is 723.86 (mesylate salt), 627.75 (free base)
 【承認】FDA申請=December 15, 2009、FDA承認勧告=20-Sep-2010、FDA承認=Oct 18, 2010[和文] ; 【製剤】Capsules: 75 mg and 150 mg dabigatran etexilate mesylate 【適応】(非弁膜症性心房細動患者における脳卒中及び全身性塞栓症のリスク低減) indicated to reduce the risk of stroke and systemic embolism in patients with non-valvular atrial fibrillation 【用法用量】[CrCl >30 mL/minの患者]150mgを1日2回 [CrCl 15-30 mL/minの患者]75mgを1日2回; クレアチニンクリアランス値が30 mL/分を超える患者には150 mg を1 日2 回,クレアチニンクリアランス値が15〜30 mL/分の患者には75 mg を1 日2 回,食後又は空腹時に経口投与する。クレアチニンクリアランス値が15 mL/分未満の患者又は透析を行っている患者の推奨用量は設定されていない。
 【作用】競合的かつ可逆的に結合し,フィブリノゲンからフィブリンに変換するトロンビンの触媒反応を阻害する。; a direct thrombin inhibitor; Dabigatran and its acyl glucuronides are competitive, direct thrombin inhibitors. Because thrombin (serine protease) enables the conversion of fibrinogen into fibrin during the coagulation cascade, its inhibition prevents the development of a thrombus. Both free and clot-bound thrombin, and thrombin-induced platelet aggregation are inhibited by the active moieties. 【特徴】(1) 経口投与が可能な直接トロンビン阻害剤です。(2) 非弁膜症性心房細動患者の脳卒中及び全身性塞栓症*の発症を抑制します。(3) ワルファリンに対する本剤の臨床的有用性が示されています。(4) 血液凝固能のモニタリングやそれに伴う用量調節が不要であり,ビタミンK を含有する食物の制限がありません。
(5) 非弁膜症性心房細動患者を対象とした第V相国際共同試験(日本人326 例を含む総症例18,113 例)において,12,043 例に本剤が投与されました。12,043 例中,副作用が報告された症例は2,575 例(21.4%)でした。主な副作用は,消化不良365 例(3.0%),下痢136 例(1.1%),上腹部痛134 例(1.1%),鼻出血133 例(1.1%),悪心131 例(1.1%)でした。日本人324 例中216 例に本剤が投与され,副作用が報告された症例は86 例(39.8%)でした。主な副作用は,消化不良12 例(5.6%),悪心8 例(3.7%),胸痛7 例(3.2%),上腹部痛6 例(2.8%)でした。非弁膜症性心房細動患者を対象とした国内第U相試験(総症例174 例)では,104 例に本剤が投与されました。104 例中,副作用が報告された症例は30 例(28.8%)でした。主な副作用は,皮下出血7 例(6.7%),血尿3 例(2.9%),消化不良3 例(2.9%)でした。(承認時)なお,重大な副作用として出血[頭蓋内出血(頻度不明),消化管出血(1.6%)等]があらわれることがあります。 
【製品情報】www.pradaxa.com 【添付文書】RADAXA-PI
 【提携】 【EU】Pradaxa capsules[Boehringer Ingelheim International GmbH]  承認勧告25-Jan-2008[和文] 承認18-Mar-2008[和文]  「人工股関節又は人工膝関節全置換術施行患者における静脈血栓塞栓イベントの一次予防」;本剤は整形外科手術(人工股関節又は人工膝関節全置換術)施行患者における静脈血栓塞栓イベントの一次予防を適応症として,欧州においては2008 年3 月に承認された。また,同適応症でカナダ,オーストラリア,ニュージーランドなど78 カ国で承認されている。さらに,非弁膜症性心房細動患者における脳卒中及び全身性塞栓症のリスク低減を適応症として,2010 年10 月に米国において承認された。(2011 年1 月現在) 
【日本】プラザキサカプセル75mg,110mg[日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社]Prazaxa承認2011.1.21 【製剤〜日本】1 カプセル中ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩86.48 mg,126.83mg(ダビガトランエテキシラートとして75 mg,110mg)を含有する 【適応〜日本】非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制 【用法用量〜日本】通常,成人にはダビガトランエテキシラートとして1 回150 mg(75 mg カプセルを2 カプセ ル)を1 日2 回経口投与する。なお,必要に応じて,ダビガトランエテキシラートとして1回110 mg(110 mg カプセルを1 カプセル)を1 日2 回投与へ減量すること。 【添付文書〜日本】プラザキサカプセル添付文書 - インタビューフォーム 【その他】
【開発の経緯】
トロンビンは血栓症及び止血において中心的な役割を果たすトリプシン様セリンプロテアーゼである。トロンビンはフィブリノゲンをフィブリンにする反応を触媒する血液凝固カスケードの重要な酵素であり,血栓形成の中心的な役割を果たす。したがって,直接トロンビン阻害剤は血栓塞栓性疾患に対して有用な予防薬になると考えられる。
ダビガトランエテキシラートは,ドイツのベーリンガーインゲルハイム社で開発された経口投与可能な非ペプチド性の直接トロンビン阻害剤である。プロドラッグである本剤は,経口投与の後,消化管から吸収されるとエステラーゼによって活性代謝物であるダビガトランに変換される。
本剤は第T相試験において日本人の健康成人における安全性を確認した後,非弁膜症性心房細動患者を対象とした第U相臨床試験では第V相国際共同試験で用いられる用量の日本人における安全性を検討し,問題がないと判断された。日本人を含む第V相国際共同試験において非弁膜症性心房細動患者の脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制における有用性が確認され,米国では「非弁膜症性心房細動患者における脳卒中及び全身性塞栓症のリスク低減」を適応症として,2010年10 月に承認された。
本邦においては,「非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制」を適応症として,2011 年1 月に承認された。



[1350]●desirudin (Iprivask[Canyon])

 日本語版註)desirudin (Iprivask[Canyon])
 【別名】CGP 39,393;desulfatohirudin 【開発元】Ciba-Geigy(現Novartis)が創製  [DBR_ID]28987-3330
 【化学名】a specific inhibitor of human thrombin. It has a protein structure that is similar to that of hirudin, the naturally occurring anticoagulant present in the peripharyngeal glands in the medicinal leech, Hirudo medicinalis. Desirudin, which is expressed in yeast (Saccharomyces cerevisiae, strain TR 1456) by recombinant DNA technology differs from the natural hirudin by lack of a sulfate group on Tyr-63. C287H440N80O110S6 with a molecular weight of 6963.52
 【承認】FDA申請=28-Jun-2000、FDA承認=4-Apr-2003、米国発売2010.3 ; 【製剤】One vial of desirudin contains 15.75 mg desirudin corresponding to approximately 315,000 antithrombin units (ATU) or 20,000 ATU per milligram of desirudin with reference to the WHO International Standard (prepared 1991) for alphathrombin. 【適応】indicated for the prophylaxis of deep vein thrombosis, which may lead to pulmonary embolism, in patients undergoing elective hip replacement surgery. 【用法用量】術前5-15分前に15mgを皮下注、以降12時間毎に15mg皮下注。
 【作用】Desirudin is a selective inhibitor of free circulating and clot-bound thrombin. The anticoagulant properties of desirudin are demonstrated by its ability to prolong the clotting time of human plasma. One molecule of desirudin binds to one molecule of thrombin and thereby blocks the thrombogenic activity of thrombin. As a result, all thrombin-dependent coagulation assays are affected. Activated partial thromboplastin time (aPTT) is a measure of the anticoagulant activity of desirudin and increases in a dose-dependent fashion. The pharmacodynamic effect of desirudin on proteolytic activity of thrombin was assessed as an increase in aPTT. A mean peak aPTT prolongation of about 1.38 times baseline value (range 0.58 to 3.41) was observed following subcutaneous b.i.d. injections of 15 mg desirudin. Thrombin time (TT) frequently exceeds 200 seconds even at low plasma concentrations of desirudin, which renders this test unsuitable for routine monitoring of Iprivask therapy. At therapeutic serum concentrations, desirudin has no effect on other enzymes of the hemostatic system such as factors IXa, Xa, kallikrein, plasmin, tissue plasminogen activator, or activated protein C. In addition, it does not display any effect on other serine proteases, such as the digestive enzymes trypsin, chymotrypsin, or on complement activation by the classical or alternative pathways. 【特徴】 
 【添付文書】Iprivask-PI
 【提携】[1997.7.9]EUはRevascを承認(Aventis)。 [1998.6.29]Novartis Pharma AGはDesirudinの権利をRhone-Poulenc Rorerにライセンス [2003.12.] Canyon PharmaceuticalsはDesirudinの権利をAventisから獲得。  【EU】Revasc[Aventis Pharma→2003 Canyon Pharmaceuticals に変更]申請1995.7.10、承認1997.7.9 【製剤〜EU】Each vial contains 15 mg desirudin. After reconstitution one vial contains 15 mg** desirudin* per 0.5 ml 【適応〜EU】Prevention of deep venous thrombosis in patients undergoing elective hip or knee replacement surgery 【用法用量〜EU】術前5-15分前に15mgを皮下注、以降術後9-12日まで1日2回15mg皮下注。 【添付文書〜日本】Revasc-PI
【日本】未開発  【その他】In head-to-head clinical trials, Iprivask was found to be superior to both heparin and low-molecular weight heparin (LMWH) enoxaparin for the prevention of proximal DVT and for major venous thromboembolic events (VTE) after elective hip replacement surgery. VTE, one of the most common complications in surgical patients, is associated with increased hospital costs, length of stay, morbidity, and mortality.



[1323]●遺伝子組み換えヒトアンチトロンビンRecombinant Human Antithrombin (ATryn− Lundbeck)

 日本語版註)遺伝子組み換えヒトアンチトロンビンRecombinant Human Antithrombin (ATryn− Lundbeck)
 【別名】 【開発元】GTC Biotherapeutics, Inc  [DBR_ID]
 【化学名】雌のヤギの乳から作られるヒト組み替えアンチトロンビン/It is a 432 amino acid glycoprotein with a molecular weight of approximately 57,215 Daltons. The molecular formula is: C2191H3457N583O656S18. Antithrombin (Recombinant) is produced by recombinant DNA technology using genetically engineered goats into which the DNA coding sequence for human antithrombin has been introduced along with a mammary gland specific DNA sequence, which directs the expression of the antithrombin into the milk.
 【承認】FDA申請=2008.8.7[GTC]、FDA承認=2009.2.6[GTC]、米国発売2009.5.6[Lundbeck] ; 【製剤】凍結乾燥1バイアル中a recombinant human antithrombin. 1750IUを含有. 【適応】(先天性アンチトロンビン欠損症(HD)患者の周術期および周産期の血栓塞栓イベントの予防) indicated for the prevention of peri-operative and peri-partum thromboembolic events in hereditary antithrombin deficient patients. 【用法用量】患者毎に調製して15分で静注する。 治療ゴールはアンチトロンビン活性濃度が正常値の80%-120%(0.8-1.2IU/ml)とする。 手術患者の場合、開始用量は(100-ワセリンAT活性)IU/2.3x体重(kg)で維持用量は(100-ワセリンAT活性)IU/10.2x体重(kg);妊婦の場合、開始用量は(100-ワセリンAT活性)IU/1.3x体重(kg)で維持用量は(100-ワセリンAT活性)IU/5.4x体重(kg)
 【作用】Antithrombin (AT) plays a central role in the regulation of hemostasis. AT is the principal inhibitor of thrombin and Factor Xa5, the serine proteases that play pivotal roles in blood coagulation. AT neutralizes the activity of thrombin and Factor Xa by forming a complex which is rapidly removed from the circulation. The ability of antithrombin to inhibit thrombin and Factor Xa can be enhanced by greater than 300 to 1000 fold when AT is bound to heparin. 【特徴】 
【製品情報】ATryn(R) - Recombinant Human Antithrombin 【添付文書】ATryn FULL PRESCRIBING INFORMATION
 【提携】GTCがOvation Pharmaceuticalsに米国の権利をライセンス2008.6.23 GTCがLEO Pharma A/Sとの契約を解消し、欧州・加・中東の権利を2009.3.13取戻した。 【EU】ATryn [GTC Biotherapeutics UK Limited]EU承認2006.7.28 
【日本】KW-3357(遺伝子組換えアンチトロンビン製剤)[協和醗酵キリン]第T/U相 【適応〜日本】汎発性血管内凝固症候群 【メモ】「ポテリジェント」技術で培った糖鎖制御技術によって得られた遺伝子組換えアンチトロンビン製剤。 現在、日本国内で市販されるアンチトロンビン製剤は血液製剤であり、遺伝子組換えアンチトロンビン製剤による代替は感染リスクを回避する点で有用。 2007年12月より国内で第1相臨床試験を実施し、本剤の安全性を確認した。
 【その他】ATVが減少する疾患として,先天性ATV欠乏症のほか,白血病や悪性腫瘍,敗血症などで合併する汎発性血管内凝固症候群(DIC)があり,これらの患者に対して,循環動態への過剰負荷を少なくしたATV濃縮製剤の有用性が提唱され,1974年頃よりドイツにおいて研究開発が進められていた。
田辺三菱製薬では,1977年より製剤化研究に着手し,1982年よりヒト血漿より分離・精製したATVを高濃度に含有する本剤の第V相試験を開始した。その結果,DIC 及び先天性ATV欠乏症の患者を対象とした多施設臨床試験において本剤の有用性が認められたことから,1985年6月製造承認申請を行い,1987年3月31日にノイアート静注用として承認を取得し発売に至った。また,国内自給への貢献を目的として献血由来の本剤(500単位製剤)を1992年に発売した。


[1320]●プラスグレル塩酸塩prasugrel HCl (Effient [Eli Lilly])  日本語版註)プラスグレル塩酸塩prasugrel HCl (Effient [Eli Lilly])
 【別名】CS-747 【開発元】宇部興産が創製、第一三共と共同開発  [DBR_ID]
 【化学名】5-[(1RS)-2-cyclopropyl-1-(2244 fluorophenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetate hydrochloride
 【承認】FDA申請=2007.12.26米承認勧告2009.2.3、FDA承認=2009.7.10米発売2009.8.6 ; 【製剤】1錠中prasugrel HCl 5mg,10mg 【適応】急性冠症候群(経皮的冠動脈形成術を伴う)/Effient is a P2Y12 platelet inhibitor indicated for the reduction of thrombotic cardiovascular events (including stent thrombosis) in patients with acute coronary syndrome who are to be managed with PCI as follows: ・Patients with unstable angina or, non-ST-elevation myocardial infarction (NSTEMI)  ・Patients with ST-elevation myocardial infarction (STEMI) when managed with either primary or delayed PCI 【用法用量】初回60mg単回投与。 維持量は1日1回10mg、但し体重60kg未満は5mg。 アスピリンを併用すべき。(1日75mg-325mg)
 【作用】プラスグレルは、宇部興産株式会社が発見し、第一三共とイーライリリーが共同開発した経口抗血小板剤で、まずはPCIを受けている急性冠症候群(ACS)患者への治療法として開発された。プラスグレルは、血小板表面でP2Y12 アデノシン二リン酸(ADP:adenosine diphosphate)受容体を遮断し、血小板の活性化および凝集を抑制する。抗血小板剤は、動脈硬化および心臓発作、脳卒中を引き起こす可能性のある血小板の凝集を防ぐ。 【特徴】クロピドグレルとの直接比較試験[2008.8.22]においてプラスグレルは 心血管イベントの再発を統計学的有意に19%減少させた。 ・第3相臨床試験の結果より、プラスグレルはクロピドグレルと比較してステント血栓症の関連リスクを52%減少させることが確認されていたが、サブ解析から薬剤溶出性ステント治療を受けている群で64%、ベアメタルステント治療をうけている群で48%、それぞれリスクを減少させることが明らかとなった(2008年3月開催の米国心臓病会議のInnovation in Interventionサミットおよび米国心血管造営とインターベンション会議合同学術大会において発表)。 
【製品情報】www.effient.com 【添付文書】Effient-PI
 【提携】第一三共は日本で独占販売、加豪・ロシア等も独占販売権保持。 米・欧はLillyと共同販売。 Brazil, Mexico, China等アジアも共販。  【EU】Efient[Eli Lilly]EU申請2008.2.20EU承認勧告2008.12.18EU承認2009.2.23英国発売2009.4.8 
【日本】CS-747[第一三共] P2急性冠症候群(経皮的冠動脈形成術を伴う) 【その他】


[1305]●ロミプロスチムRomiplostim(Nplate − Amgen)

 日本語版註)ロミプロスチムRomiplostim(Nplate − Amgen)
 【別名】AMG 531 【開発元】Amgen  [DBR_ID]x
 【化学名】a member of the TPO mimetic class, is an Fc-peptide fusion protein (peptibody) that activates intracellular transcriptional pathways leading to increased platelet production via the TPO receptor (also known as cMpl). The peptibody molecule contains two identical single-chain subunits, each consisting of human immunoglobulin IgG1 Fc domain, covalently linked at the C-terminus to a peptide containing two thrombopoietin receptor-binding domains. Romiplostim has no amino acid sequence homology to endogenous TPO. Romiplostim is produced by recombinant DNA technology in Escherichia coli (E coli). CAS REGISTRY NUMBER 267639-76-9
 【承認】FDA申請=、FDA承認=22-Aug-2008 ; 【製剤】single-use vials - 250 mcg or 500 mcg of deliverable romiplostim 【適応】コルチコステロイド、免疫グロブリンあるいは脾臓摘出術に対する反応が不十分な慢性特発性血小板減少性紫斑病(Idiopathic Thrombocytopenic Purpura、ITP)患者における血小板減少症(thrombocytopenia)の治療 【用法用量】初回1週1回1mcg/kgを通常とする。 常用量は出血リスクを避けるため血小板数50x109/L以上を維持する用量とするが1週10mcg/kgを超えないこと。 また血小板数400x109/Lを超えた場合は投与しない。;
 【作用】Nplate increases platelet production through binding and activation of the TPO receptor, a mechanism analogous to endogenous TPO. 【特徴】 
【製品情報】http://www.nplate.com/ 【添付文書】Nplate-PI
 【EU】Nplate[Amgen] EU承認2009.2.4 
【日本】(武田バイオ開発センター株式会社[旧アムジェン社])が特発性血小板減少性紫斑病を対象にP3中→[保留]  【その他】


[1305]●エルトロンボパグeltrombopag (Promacta − GSK)

 日本語版註)エルトロンボパグeltrombopag (Promacta − GSK)
 【別名】Revolade(欧州);SB497115-GR 【開発元】Ligand Pharmaceuticalsが創製;GSKが共同開発  [DBR_ID]
 【化学名】3'-{(2Z)-2-[1-(3,4-dimethylphenyl)-3-methyl-5-oxo-1,5-dihydro-4H-pyrazol-4-ylidene]hydrazino}-2'-hydroxy-3-biphenylcarboxylic acid - 2-aminoethanol (1:2). CAS REGISTRY NUMBER 496775-62-3
 【承認】FDA申請=18-Dec-2007、FDA承認=20-Nov-2008; 【製剤】1錠中eltrombopag olamine 25mgまたは50mg(eltrombopagとして) 【適応】コルチコステロイド、免疫グロブリンあるいは脾臓摘出術に対する反応が不十分な慢性特発性血小板減少性紫斑病(Idiopathic Thrombocytopenic Purpura、ITP)患者における血小板減少症(thrombocytopenia)の治療 【用法用量】初回1日1回50mgを通常とするが、東アジア人種または中等度〜重症肝不全患者は25mgとする。 常用量は出血リスクを避けるため血小板数50x109/L以上を維持する用量とするが1日75mgを超えないこと。;
 【作用】経口の非ペプチド性トロンボポエチン受容体作動薬であり、前臨床および臨床試験において、血小板数を増加させる骨髄細胞である巨核球の分化増殖を促進することが確認されている。 【特徴】成人の慢性ITP患者に対して初めて承認された経口トロンボポエチン(TPO)受容体作動薬(thrombopoietin(TPO) receptor agonist)
【製品情報】www.promactacares.com 【添付文書】Promacta-PI
【EU】 Revolade[GSK]欧申請2008.12
【日本】SB497115[GSK] P2 【その他】


[1292,1232,1028]●重硫酸クロピドグレル clopidogrel bisulfate (Plavix - Bristol-Myers Squibb)

 日本語版註)重硫酸クロピドグレル clopidogrel bisulfate (Plavix - Bristol-Myers Squibb)プラビックス錠
 【別名】SR-25990;DV-7314[第一製薬] 【開発元】Sanofi[FR]→Sanofi-Synthelabo[FR]→Sanofi-Aventis  [DBR_ID]28991-333T
 【化学名】Methyl (+)-(S)-a-(o-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-acetate ; CAS Number=113665-84-2
 【承認】FDA承認=17-Nov-1997[BMS]; 【承認〜効能追加】FDA申請=2001.8.21、FDA承認=2002.2.27[Acute Coronary Syndrome] ;米国BMS&SA共同販売 【製剤】錠剤75mg 【適応】以下の血栓イベントの低減 1)(最近発症した心筋梗塞や脳卒中もしくは末梢動脈疾患)Recent MI, Recent Stroke, or Established Peripheral Arterial Disease 2)Acute Coronary Syndrome(急性冠症候群)  【用法用量】1日1回75 mg
 【作用】Antithrombotic /platelet aggregation inhibitor;硫酸クロピドグレルの活性代謝物が、不可逆的に血小板のADP受容体サブタイプP2Y12に作用し、ADPの結合を阻害することにより、血小板の活性化に基づく血小板凝集を抑制する。 【特徴】チクロピジンを上回る安全性が認められている抗血小板剤。海外16ヶ国における大規模臨床試験”CAPRIE”において、アスピリンに対して、脳梗塞、心筋梗塞等の血管事故リスクの低減が確認されている。米国および欧州で既に承認・上市済。  【製品情報】http://www.plavix.com/ 【添付文書】http://products.sanofi-aventis.us/plavix/plavix.html
 【EU】国際誕生年月=1997年11月;世界106ヵ国で承認されている。[05.9現在] Plavix[Sanofi-Pharma Bristol-Myers Squibb SNC]MAA=15 July 1998
 【日本】プラビックス錠25mg,75mg[製造販売/サノフィ・アベンティス株式会社 *プロモーション提携/第一製薬株式会社]製造販売承認=2006.1.23(06.3.1;第一製薬からサノフィ・アベンティス潟w)、薬価収載=2006.4.28、発売=2006.5.8; [非ST上昇型急性冠症候群]承認2007.10.19 【製剤〜日本】1錠中にクロピドグレル25mg(硫酸クロピドグレルとして32.63mg)又は75mg(97.88mg)を含有する。 【適応〜日本】1)虚血性脳血管障害(心原性脳塞栓症を除く)後の再発抑制 2)経皮的冠動脈形成術(PCI)が適用される急性冠症候群(不安定狭心症、非ST上昇心筋梗塞) 【用法用量〜日本】[虚血性脳血管障害後の再発抑制]通常、成人には、クロピドグレルとして75mgを1日1回経口投与するが、年齢、体重、症状によりクロピドグレルとして50mgを1日1回経口投与する。 [急性冠症候群]通常、成人には、投与開始日にクロピドグレルとして300mgを1日1回経口投与し、その後、維持量として1日1回75mgを経口投与する。 【製品情報〜日本】プラビックスサイト 【添付文書〜日本】[添付文書]プラビックス錠25mg,75mg プラビックス錠インタビューフォーム
 【その他】虚血性脳血管障害患者を対象に、硫酸クロピドグレル(クロピドグレルとして75mg/日)について塩酸チクロピジン200mg/日を対照薬として行なわれた二重盲検比較試験(1,151例)における血管性事故の発現率を解析したところ、塩酸チクロピジン2.6%(15/578例)に対し本剤3.0%(17/573例)であり、本剤が塩酸チクロピジンと同等の血管性事故のリスク低減効果を有することが示された(ハザード比0.977)。


[1130]●Fondaparinuxフォンダパリヌクス(Arixtra [GSK])アリクストラ /選択的血液凝固Xa因子阻害剤

 日本語版註)Fondaparinux sodiumフォンダパリヌクス(Arixtra [GSK]) アリクストラ
 【別名】ORG-31540;SR-90107A 【開発元】Sanofi-Synthelabo and Organon  [DBR_ID]47156-333H
 【化学名】methyl O-2-deoxy-6-O-sulfo-2-(sulfoamino)-α-D-glucopyranosyl-(1->4)-O-s-D-glucopyranuronosyl-(1->4)-O-2-deoxy-3,6-di-O-sulfo-2-(sulfoamino)-α-D-glucopyranosyl-(1->4)-O-2-O-sulfo-α-L-idopyranuronosyl-(1->4)-2-deoxy-6-O-sulfo-2-(sulfoamino)-α-D-glucopyranoside, decasodium salt
 【承認〜DVTの予防(HFS,TKR,THR施行患者)】FDA申請=2001.2.15、FDA承認=2001.12.7、発売2002.2.7 ; 【承認〜PTEに至るおそれのあるDVTの予防(HFS施行患者における長期投与)】FDA申請=2002.12.17、FDA承認=2003.6.17 【承認〜PTEに至るおそれのあるDVTの予防(腹部手術施行患者)】FDA申請=2004.7.30、FDA承認=2005.5.26 【承認〜ワルファリンナトリウムとの併用による、急性DVT及び入院初期治療時の急性PTEの治療】FDA申請=2003.7.31、FDA承認=2004.5.28 【製剤】Each single dose, prefilled syringe of ARIXTRA, affixed with an automatic needle protection system, contains 2.5mg,5mg,7.5mg,10mg of fondaparinux sodium in 0.5mL,0.4mL,0.6mL,0.8mL of an isotonic solution of sodium chloride and water for injection
 【適応】1)[PTEに至るおそれのあるDVTの予防(HFS,TKR,THR施行患者)]indicated for the prophylaxis of deep vein thrombosis(深部静脈血栓症=DVT), which may lead to pulmonary embolism:in patients undergoing hip fracture surgery; in patients undergoing hip replacement surgery; in patients undergoing knee replacement surgery 2)[PTEに至るおそれのあるDVTの予防(HFS施行患者における長期投与)] 3)[PTEに至るおそれのあるDVTの予防(腹部手術施行患者)] 4)[ワルファリンナトリウムとの併用による、急性DVT及び入院初期治療時の急性PTEの治療] 【用法用量】1)[PTEに至るおそれのあるDVTの予防(HFS,TKR,THR施行患者)]2.5mg1日1回5〜9日間皮下投与(最長11日間)止血を確認し、手術終了6〜8時間後に初回投与 2)[PTEに至るおそれのあるDVTの予防(HFS施行患者における長期投与)]上記の用法・用量に最長24日間の追加投与(合計として最長32日間) 3)[PTEに至るおそれのあるDVTの予防(腹部手術施行患者)]2.5mg1日1回5〜9日間皮下投与(最長10日間)止血を確認し、手術終了6〜8時間後に初回投与 4)[ワルファリンナトリウムとの併用による、急性DVT及び入院初期治療時の急性PTEの治療]5mg(体重50kg未満)、7.5mg(体重50〜100kg)又は10mg(体重100kg超)1日1回5日間以上、経口抗凝固薬の効果が確立する(INR2.0〜3.0)まで皮下投与(通常5〜9日間、最長26日間)ワルファリンナトリウムとの併用はできるだけ早期に、通常72時間以内に開始すること
 【作用】選択的血液凝固Xa因子阻害剤 a synthetic and specific inhibitor of activated Factor X (Xa); for prevention of deep vein thrombosis (DVT);フォンダパリヌクスナトリウムは完全化学合成により得られた硫酸ペンタサッカライドのナトリウム塩であり、アンチトロンビンV(ATV)に選択的かつ特異的に結合し、ATVの抗第Xa因子活性を増強することにより、トロンビン生成を阻害し、フィブリン形成を抑制する新規の抗凝固薬である。 【特徴】血液凝固過程において中心的な働きをする活性化第X因子(Xa因子)を選択的に阻害する初めての化学合成の薬剤です。
  【製品情報】www.arixtra.com[GSK] 【添付文書】Arixtra-PI
 【提携】本剤の静脈血栓塞栓症(VTE)の予防に係る開発は、フランスのサノフィ・サンテラボ社(現サノフィ・アベンティス社)とオランダのオルガノン社により共同で進められたが、オルガノン社は、2004年1月に本剤に関する権利をサノフィ・サンテラボ社に譲渡し、サノフィ・サンテラボ社は、同年9月に所有するすべての権利を英国グラクソ・スミスクライン社に譲渡した。  日本においては、1996年9月より日本サノフィ株式会社(現サノフィ・アベンティス株式会社)において開始された。その後、日本オルガノン株式会社との共同開発で、下肢整形外科手術施行患者におけるVTEの予防薬として開発が進められたが、臨床試験終了後、上記海外での合意を受けてグラクソ・スミスクライン株式会社が開発を引き継いだ。2005年11月に申請し、2006年2月には優先審査品目に指定されていました。 2006年10月には、腎障害患者への使用のため1.5mg 製剤の追加承認申請を行い、2007年4月に両製剤とも承認された。また、腹部手術施行患者を対象とした臨床試験を実施し、2007年8月に効能・効果追加の一部変更承認申請を行った。この申請では、海外第V相臨床試験2 試験についても評価資料とした。 2008年1月には優先審査品目に指定され、2008年5月、腹部手術施行患者の効能追加が承認された。 また、VTEは、外科手術後、出産後、あるいは急性内科疾患での入院中などに多く発症することが知られていて、近年ではエコノミークラス症候群として注目されるようになり、日本血栓止血学会など関連する10学会・研究会より「肺血栓塞栓症/深部静脈血栓症(静脈血栓塞栓症)予防ガイドライン」が2004年6 月に公表された。静脈血栓塞栓症の予防薬については、国内10の医学会・研究会から、2004年に厚生労働省に対し、速やかな審査・承認に関する要望書が提出されていた。
 【EU】EU申請=2001.1、EU承認勧告=2001.12、EU承認=2002.3.27; 米国において優先審査により2001年12月に承認されて以来、欧州、カナダ、オーストラリアをはじめ、世界70ヵ国以上で股関節骨折手術(HFS)、膝関節全置換術(TKR)及び股関節全置換術(THR)などの下肢整形外科手術施行患者におけるVTEの予防薬として承認されている。また、腹部手術施行患者におけるVTEの予防薬として、49カ国以上で承認されている。(2008年5月現在);
 【日本】アリクストラ皮下注1.5mg,2.5mg;GSK576428(フォンダパリヌクスナトリウム)注射剤[GSK] 承認2007.4.18発売2007.6.8 【製剤〜日本】アリクストラ皮下注1.5mg,2.5mg 1シリンジ中、フォンダパリヌクスナトリウム1.5mg,2.5mg含有 【適応〜日本】静脈血栓塞栓症の発現リスクの高い、下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制 【用法用量〜日本】通常、成人には、フォンダパリヌクスナトリウムとして2.5mgを1日1回皮下投与する。なお、腎障害のある患者に対しては、腎機能の程度に応じて減量(1.5mg1日1回皮下投与)する。 【添付文書〜日本】アリクストラ皮下注 - インタビューフォーム 【その他】静脈血栓塞栓症の発現リスクの高い、下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の予防
 GSK576428(フォンダパリヌクスナトリウム) 注射剤[GSK] 第V相 静脈血栓塞栓症の発現リスクの高い、腹部外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の予防; 当初はサノフィ・サンテラボとOrg31540(フォンダパリヌックス)皮下注[日本オルガノン] 静脈血栓症 第V相→日本オルガノンでは中止 MESH C438268; 


[1098]●Tinzaparin sodium (Innohep [Pharmion]) /ヘパリン誘導体

 日本語版註)Tinzaparin sodium (Innohep [Pharmion])
 【別名】LHN-1;LOGIPARIN ;【開発元】Leo[DE] [DBR_ID]27883-3330
 【化学名】low molecular weight heparin obtained by controlled enzymatic depolymerization of heparin from porcine intestinal mucosa using heparinase from Flavobacterium heparinum. The majority of the components have a 2-O-sulpho-4-enepyranosuronic acid structure at the non-reducing end and a 2-N,6-O-disulpho-D-glucosamine structure at the reducing end of the chain.
 【承認】FDA申請=30-Jun-1999、FDA承認=24-JUL-2000 , 発売23-Oct-2000[当時Dupont Pharma→現在Pharmion社が販売]; 【製剤】Each 2 mL vial contains 20,000 anti-Factor Xa IU (anti-Xa) of tinzaparin sodium per mL, for a total of 40,000 IU, and 3.1 mg/mL sodium metabisulfite as a stabilizer. 【適応】for the treatment of acute symptomatic deep vein thrombosis with or without pulmonary embolism when administered in conjunction with warfarin sodium. 【用法用量】
 【作用】a low molecular weight heparin with antithrombotic properties. Tinzaparin sodium inhibits reactions that lead to the clotting of blood including the formation of fibrin clots, both in vitro and in vivo. It acts as a potent co-inhibitor of several activated coagulation factors, especially factors Xa and IIa (thrombin). The primary inhibitory activity is mediated through the plasma protease inhibitor, antithrombin. 【特徴】 
 【製品情報】http://www.innohep.com/[by Leo]; http://www.innohepusa.com/ by Pharmion 【添付文書】http://www.fda.gov/cder/foi/label/2000/20484lbl.pdf |US Prescribing Information
 【提携】 【EU】 【日本】未開発 【その他】




[]エノキサパリンenoxaparine sodium (Levenox [Sanofi-Aventis])
 【日本】XRP4563K皮下注[サノフィ・アベンティス]申請中(股関節又は膝関節置換術施行後における深部静脈血栓の防止)
 【適応】Deep vein thrombosis=深静脈血栓症の予防・治療; 不安定狭心症

[1092]Tenecteplase (TNKase [Genentech,Inc.])
 【日本】未開発
 【適応】急性心筋梗塞
[0995]Reteplase,Recombinant (RETAVASE [Centocor])
 【日本】未開発
 【適応】急性心筋梗塞
[1103]bivalirudin (Angiomax Injection Rx[The Medicines Company])/抗トロンビン剤
 【日本】未開発
 【適応】PTCA時の抗血液凝固剤として
[1097]Argatrobanアルガトロバン(Argatroban −GlaxoSmithKline)
 【日本】ノバスタン(三菱ウェルファーマ)06-90 スロンノン(第一製薬)06-90
 【適応】heparin-induced thrombocytopenia[ヘパリン誘発性血小板減少]による血栓の
    予防・治療

[1197-98]冠動脈インターベンションPercutaneous Coronary Intervention [PCI]

●[1286]ワルファリン薬理遺伝学的検査
[]














【日本語版コメント1503〜【短信】肝中心静脈閉塞症治療薬デフィブロチド(Defitelio)/2016.09.12】
HSCTは、一定の血液がんおよび骨髄がんに対して施行されるが、HCSTを施行する直前に化学療法が行われる。HVODは化学療法とHSCTを受療した緒患者に発症する可能性がある。HVODは肝臓の動脈が閉塞され浮腫や肝臓内の血流減少などにより肝臓にダメージを与え、最悪の場合は腎不全や肺機能障害などをひき起こす。HSCT施行後重症のHVODを発症する患者は2%以下。
肝中心静脈閉塞症(VOD)は、造血細胞移植の前処置に用いられた大量の抗がん剤や放射線照射により肝臓の循環障害が引き起こされて発症します。体重増加、有痛性肝腫大、腹水、黄疸などの症状がみられ、重症の場合は多臓器不全により死亡率が80%に至る重篤な疾患。
 日本造血細胞移植学会から未承認薬の申請がされ、日本の患者数は約390人と推定。


【日本語版コメント1492〜どの経口抗凝固薬を心房細動患者に使用するか?/2016.04.11】
 消費者向け広告がワルファリン(Coumadin他;ワーファリン他)服用中の心房細動患者に対し、新規経口抗凝固薬の有効性を主治医に尋ねるよう繰り返し呼びかけている。

直接経口抗凝固薬 − 直接トロンビン阻害薬のダビガトランエテキシレート(Pradaxa;プラザキサカプセル[日本ベーリンガーインゲルハイム])および直接第Xa因子阻害薬のアピキサバン(Eliquis;エリキュース錠[製造販売元/ブリストル・マイヤーズ スクイブ 販売元/ファイザー])、エドキサバン(Savaysa;リクシアナ錠[第一三共])、リバーロキサバン(Xarelto;イグザレルト錠・細粒[バイエル薬品])は、凝固時間の定期的なモニタリングが不要で、ワルファリンにくらべ薬物相互作用が少ない。

 →詳細は参考資料●MLリソース:血栓溶解剤,抗血栓剤に纏めた。



【日本語版コメント1486〜Durlaza −24時間長期放出型アスピリン/2016.01.18】
 日本で医療用医薬品アスピリン製剤は散剤と腸溶錠の2種類がある。
 アスピリン散(アスピリン「バイエル」[バイエル薬品]等)の適応症は、「1. 関節リウマチ,リウマチ熱,変形性関節症,強直性脊椎炎,関節周囲炎,結合織炎,術後疼痛,歯痛,症候性神経痛,関節痛,腰痛症,筋肉痛,捻挫痛,打撲痛,痛風による痛み,頭痛,月経痛 2. 下記疾患の解熱・鎮痛 急性上気道炎(急性気管支炎を伴う急性上気道炎を含む) 3. 川崎病(川崎病による心血管後遺症を含む)」。 1日2〜3回。
 アスピリン腸溶錠(バイアスピリン錠100mg[バイエル薬品]等)の適応症は、「1. 下記疾患における血栓・塞栓形成の抑制:狭心症(慢性安定狭心症,不安定狭心症)、心筋梗塞、虚血性脳血管障害(一過性脳虚血発作(TIA),脳梗塞) 2. 冠動脈バイパス術(CABG)あるいは経皮経管冠動脈形成術(PTCA)施行後における血栓・塞栓形成の抑制 3. 川崎病(川崎病による心血管後遺症を含む)」 1日1回。
 米国では、錠剤、持続性錠剤(8-Hour Bayer Tablet等)、持続性カプセル剤(Durlaza;24時間)。


【日本語版コメント1482〜イダルシズマブ(Praxbind)−ダビガトランの中和剤/2015.11.23】
 →詳細は参考資料●MLリソース:血栓溶解剤,抗血栓薬に纏めた。



【日本語版コメント1480〜カングレロール(Kengreal) - PCI時の静注用抗血小板薬Cangrelor (Kengreal)/2015.10.26】
参考までに、抗血小板剤プラスグレル(日本エフィエント)は、2015年売上322億円、一方Effient(Lilly)2015年売上US$523.0Million。 競合品としては、clopidogrel(Plavix)2015年売上US$63Million[BMS]Eur 1,929Million[Sanofi]、 ticagrelorチカグレロル (Brilinta[AstraZeneca]米国発売2011.8.22、日本申請中)2015年売上US$619Million、Vorapaxar (Zontivity [MSD]米承認2014.5.12;日本P3) ; 今回採上げたKengreal2015年度売上$2.6 million.


【日本語版コメント1465〜エドキサバン(Savaysa)−4番目の新規経口抗凝固薬/2015.03.30】
経口FXa阻害剤(抗凝固薬)エドキサバン(日本リクシアナ錠、米国サベイサ)は、2014年売上36億円(2015年予想50億円)、ワルファリン以来の日本初の経口抗凝固薬としてブロックバスターと期待されたが、FDA承認で腎機能が正常な患者には使用不可という制限が設けられ、大きな制約となった。 競合品としては、FXa阻害剤リバロキサバン(イグザレルト錠[バイエル/J&J]米国承認2011.7、日本承認2012.1.18)2014年売上US$1,522Million[J&J]Eur 1,679Million[Bayer]、 FXa阻害剤アピキサバン(エリキュース錠[BMS/ファイザー]米発売2013.3、日本発売2013.2.26)2014年売上US$774Million 抗トロンビン剤ダビガトラン(プラザキサ[ベーリンガーインゲルハイム]米国承認2010.10.18、日本承認2011.1.21)2014年売上Eur 1,198Million

参考までに、抗血小板剤プラスグレル(日本エフィエント)は、2014年売上7億円(2015年予想50億円)、一方Effient(Lilly)2014年売上US$522.2Million。 競合品としては、clopidogrel(Plavix)2014年売上US$208Million[BMS]Eur 1,862Million[Sanofi]、 ticagrelorチカグレロル (Brilinta[AstraZeneca]米国発売2011.8.22、日本申請中)2014年売上US$476Million、Vorapaxar (Zontivity [MSD]米承認2014.5.12;日本P3)


【日本語版コメント1457〜脳卒中の二次予防/2014.12.08】
米国心臓協会(AHA)と米国脳卒中学会(ASA)は,脳卒中および一過性脳虚血発作(TIA)の既往患者における脳卒中再発予防ガイドライン(GL)を改訂し,Stroke(2014年5月1日オンライン版)に発表した。同GLの改訂は2011年以来,3年ぶりとなる。GLでは血圧や脂質の管理の重要性が強調されるとともに,ライフスタイル介入の有用性についても言及。また,改訂に伴い再発の危険因子として睡眠時無呼吸や大動脈弓部における動脈硬化病変に関する項目が新たに追加された他,前糖尿病(pre-DM)に関する記述が加わることで糖尿病の項目も拡大された。

また、Stroke(2014年10月28日オンライン版; Stroke 45(12)3754-3832,Dec 2014)では、脳卒中予防に関するガイドラインの改訂版を発表している(Guidelines for the Primary Prevention of Stroke)。

 →詳細は参考資料●MLリソース:血栓溶解剤,抗血栓薬に纏めた。

脳卒中再発予防ガイドラインを改訂,AHA/ASA[MTPro 2014年5月9日]
米国心臓協会(AHA)と米国脳卒中学会(ASA)は,脳卒中および一過性脳虚血発作(TIA)の既往患者における脳卒中再発予防ガイドライン(GL)を改訂し,Stroke(2014年5月1日オンライン版)に発表した。同GLの改訂は2011年以来,3年ぶりとなる。GLでは血圧や脂質の管理の重要性が強調されるとともに,ライフスタイル介入の有用性についても言及。また,改訂に伴い再発の危険因子として睡眠時無呼吸や大動脈弓部における動脈硬化病変に関する項目が新たに追加された他,前糖尿病(pre-DM)に関する記述が加わることで糖尿病の項目も拡大された。

AHAとASA、脳卒中予防に関するガイドラインの改訂版を発表[2014.11.8]
米国心臓協会(AHA)と米国脳卒中協会(ASA)が、共同で脳卒中予防に関するガイドラインの改訂版を発表した。このガイドラインは10月29日、米国医学誌のストローク(Stroke)のオンライン版に掲載された。 今回の改訂は2011年発行のガイドラインを更新したもので、脳卒中リスクを大幅に減少する効果のある推奨事項として、食事療法から高血圧、偏頭痛、 心血管疾患症状、抗血小板療法とアスピリンの利用など、多様なトピックスについて30以上盛り込まれた。

AHA/ASAガイドライン2013

AHA/ASA Guideline - Guidelines for the Primary Prevention of Stroke[Stroke online Oct. 28, 2014]
 Stroke 45(12)3754-3832,Dec 2014
Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association[Stroke online May. 1, 2014]
 Stroke 45(7)2160-2236, Jul 2014

 米国心臓協会(American Heart Association:AHA)と米国脳卒中学会(American Stroke Association)の最新ガイドラインで、脳卒中または一過性虚血発作(TIA)の既往例における脳卒中二次予防のための抗血栓療法が見直された1。
1. WN Kernan et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2014; 45:2160.




【日本語版コメント1454〜抗血栓薬/2014.10.27】
 →詳細は参考資料●MLリソース:血栓溶解剤,抗血栓薬に纏めた。

      抗血小板薬/Antiplatelet Drugs
PAR-1拮抗薬 − ボラパクサールVorapaxar(Zontivity;)
GPIIb/IIIa受容体拮抗薬 − アブシキシマブ(ReoPro;)
エプチフィバチドEptifibatide(Integrilin;)およびチロフィバンtirofiban (Aggrastat;)

非経口投与の抗凝固薬/Parenteral Anticoagulants
フォンダパリヌクス fondaparinux (Arixtra、ジェネリック;)
ビバリルジンBivalirudin(Angiomax;)
デシルジンDesirudin(Iprivask;)

  経口抗凝固薬/Oral Anticoagulants
ダビガトランdabigatran(Pradaxa;)
リバーロキサバンrivaroxaban(Xarelto;)
アピキサバン apixaban(Eliquis;)
エドキサバンedoxaban(Savaysa;)






【日本語版コメント1451〜血栓性心血管イベント予防薬ボラパクサール(Zontivity)/2014.09.15】
抗血栓薬としては、依然プラビックスが圧倒的シェアを占め、2011年売上はBMS分$7,087百万、S-A分2,040百万ユーロであったが、特許が米国2011年欧州2013年に失効し、2013年度売上はBMS分$258百万、S-A分1,857百万ユーロと激減した。 プラビックス後継品の座を狙って次々と大型新薬が登場した。 プラスグレル(Effient[Lilly]欧州承認2009年2月、米国承認2009年7月発売2009年8月;日本は第一三共がエフィエント錠として承認2014年3月発売2014年5月)は2013年売上508.7百万ドルと期待はずれ。 新たにチカグレロル(Brilinta -AstraZeneca)が登場した(欧州承認2010年12月、米国承認2011年7月発売2011年8月、日本は申請中)2013年売上283百万ドル。  今回紹介するボラパクサールVorapaxar (Zontivity,MK-5348 ,SCH530348[MSD])は、経口トロンビン受容体拮抗薬で血栓症を予防する。


【日本語版コメント1445〜妊娠高血圧腎症予防薬としての低用量アスピリン/2014.06.23】
- 妊娠高血圧腎症は英語ではpreeclampsiaとされ、その直訳は「子癇前症」になり、ときおりその訳語が内科領域などで使用されることがある。またICD10では「子かん〈癇〉前症」(O14)を使用。 2005年に日本産科婦人科学会で正式に採択された妊娠高血圧症候群[旧妊娠中毒症]の定義分類では、「子癇前症」の呼称は「子癇の切迫した症状」と混同される可能性があるとの理由 から敢えて用いず、病型分類「妊娠高血圧腎症」との病名が選択され、「妊娠20週以降に初めて高血圧が発症し,かつ蛋白尿をと伴うもので分娩後12週までに正常に復する場合をいう.」
 「妊娠高血圧症候群(PIH)ガイドライン2009」(日本妊娠高血圧学会)「高血圧合併妊娠に対する妊娠高血圧腎症の発症予防に対する低用量アスピリン療法の効果についてはCaritis Sらの報告によると,774名を対象に13〜26週から60mg/dayを投与したところ,妊娠高血圧腎症の発症(26% vs 25%),FGR,周産期死亡率,早期剥離,分娩後出血やIVH発症には有意の効果が認められなかったとしている。しかし,高血圧に対し効果を示す報告もある。」と既に織り込まれている。

 世界全体における妊娠高血圧腎症の罹患率は2〜8%、米国内では早産の15%が妊娠高血圧腎症によって起こるとされる。 1996年に発表された米国予防医学専門委員会(USPSTF: The U.S. Preventive Services Task Force)の勧告が改訂され、妊娠高血圧腎症のリスクが高い妊婦に対して、低用量アスピリンの服用が推奨されることとなり、そのエビデンスと勧告内容が2014年9月9日、米科学会雑誌「アナルズ・オブ・インターナル・メディシン(Ann Intern Med:Annals of Internal Medicine)」に掲載された。
今回の改訂は、低用量アスピリンの効果と有害性に関するレビューに基づいて行われたものであるが、前回の勧告をくつがえして、妊娠高血圧腎症/早産/子宮内胎児発育遅延の予防を目的とした、妊娠12週以降1日81mgのアスピリン使用を認める内容となった。

 →詳細は参考資料●MLリソース:血栓溶解剤,抗血栓剤に纏めた。
Low-Dose Aspirin for Prevention of Preeclampsia

高リスク女性の子癇前症予防のための低用量アスピリン
LOW - DOSE ASPIRIN TO PREVENT PREECLAMPSIA IN WOMEN AT HIGH RISK
S.CARITIS; N Engl J Med 338(11) : 701 - 5.(mAR 12,1998) 低用量アスピリンは,子癇前症のリスクが高い妊娠女性において子癇前症の発生率を有意 に低下させず,または周産期転帰を改善しなかった. 【ISH速報】 妊婦の子癇前症予防、低用量アスピリンの就寝前服用が有用[日経メディカル 2002.06.28] 妊婦341人を対象としたプラセボ対照無作為化試験で、低用量のアスピリンを就寝前に 服用すると、プラセボや他の時間帯にアスピリンを服用した場合よりも子癇前症の予防 効果が高いことがわかった。スペインde Vigo病院時間生物学研究室の Ramon C. Hermida氏らが、6月27日の一般口演「Drug Treatment, Clinical Trials」で発表した。 妊娠高血圧症候群 - 日本産科婦人科学会 日産婦誌59巻12号N-697 - N-706 (2007年12月)「子癇前症(preeclampsia)」 伊藤昌春,草薙康城(愛媛大・産婦)「D.産科疾患の診断・治療・管理 6.異常妊娠 7)妊娠高血圧症候群」 「妊娠高血圧症候群」の発症頻度は全妊婦の3〜4%を占め,産科領域における代表的疾 患の一つである.本症は,高血圧を主体とし蛋白尿をきたす疾患であるが病因には不明な 点も多い.重症化により,肝機能障害,凝固線溶系の異常,呼吸循環障害および中枢神経 系の異常を含め,致死的な多臓器障害も惹起されるため母児双方の予後改善のためには, 本症の病態と適切な対処法について理解することは重要である.本症は,1970年代より 3 主徴のうち蛋白尿,浮腫は高血圧の随伴的症状であるとの見解が広まり,諸外国におい ては本疾患の定義・分類が改変されていった.本邦においても,日本妊娠中毒症学会(現 妊娠高血圧学会),日本産科婦人科学会により慎重な審議が重ねられ,2005年4 月より 「妊娠高血圧症候群」へ名称変更され定義が改変された.本稿では「妊娠高血圧症候群」に ついて概説するが,現在,歴史的背景により,「妊娠高血圧症候群」と「妊娠中毒症」の用 語が,混合して使われることをお許しいただきたい. 妊娠高血圧症候群の定義・分類 1.名称 従来“妊娠中毒症”と称した病態は妊娠高血圧症候群(pregnancy induced hypertension : PIH)との名称に改める. 2.定義 妊娠20週以降,分娩後12週までに高血圧がみられる場合,または高血圧に蛋白尿を伴 う場合のいずれかで,かつこれらの症状が単なる妊娠の偶発合併症によるものではないも のをいう. 3-1.病型分類 ・妊娠高血圧腎症(preeclampsia) 妊娠20週以降に初めて高血圧が発症し,かつ蛋白尿をと伴うもので分娩後12週まで に正常に復する場合をいう. ・妊娠高血圧(gestational hypertension) 妊娠20週以降に初めて高血圧が発症し,分娩後12週までに正常に復する場合をいう. ・加重型妊娠高血圧腎症(superimposed preeclampsia) (1)高血圧症(chronic hypertension)が妊娠前あるいは妊娠20週までに存在し妊娠 20週以降蛋白尿を伴う場合. (2)高血圧と蛋白尿が妊娠前あるいは妊娠20週までに存在し,妊娠20週以降,何れ か,または両症状が増悪する場合. (3)蛋白尿のみを呈する腎疾患が妊娠前あるいは妊娠20週までに存在し,妊娠20週 以降に高血圧が発症する場合をいう. ・子癇(eclampsia) 妊娠20週以降に初めて痙攣発作を起こし, てんかんや二次性痙攣が否定されるもの. 痙攣発症の起こった時期により,妊娠子癇・分娩子癇・産褥子癇と称する. 妊娠中の高血圧性疾患の管理: NICEガイダンスの概要 日本妊娠高血圧学会[Japan Society for the study of Hypertention In Pregnancy(JSSHP)] - 妊娠高血圧症候群(PIH)ガイドライン2014 子癇 - Wikipedia - 妊娠高血圧腎症は英語ではpreeclampsiaとされ、その直訳は「子癇前症」になり、 ときおりその訳語が内科領域などで使用されることがある。 しかし、2005年に日本産科婦人科学会で正式に採択された妊娠高血圧症候群の定義分類 では、「子癇前症」の呼称は「子癇の切迫した症状」と混同される可能性があるとの理由 から敢えて用いず、「妊娠高血圧腎症」との病名が選択された。



【日本語版コメント1441〜【短信】抗血小板薬としてのアスピリン腸溶剤/2014.04.28】
 日本で医療用医薬品アスピリン製剤は散剤と腸溶錠の2種類がある。
 アスピリン散(アスピリン「バイエル」[バイエル薬品]等)の適応症は、「1. 関節リウマチ,リウマチ熱,変形性関節症,強直性脊椎炎,関節周囲炎,結合織炎,術後疼痛,歯痛,症候性神経痛,関節痛,腰痛症,筋肉痛,捻挫痛,打撲痛,痛風による痛み,頭痛,月経痛 2. 下記疾患の解熱・鎮痛急性上気道炎(急性気管支炎を伴う急性上気道炎を含む) 3. 川崎病(川崎病による心血管後遺症を含む)」。
 アスピリン腸溶錠(バイアスピリン錠100mg[バイエル薬品]等)の適応症は、「1. 下記疾患における血栓・塞栓形成の抑制:狭心症(慢性安定狭心症,不安定狭心症)、心筋梗塞、虚血性脳血管障害(一過性脳虚血発作(TIA),脳梗塞) 2. 冠動脈バイパス術(CABG)あるいは経皮経管冠動脈形成術(PTCA)施行後における血栓・塞栓形成の抑制 3. 川崎病(川崎病による心血管後遺症を含む)」
 →詳細は参考資料●MLリソース:血栓溶解剤,抗血栓剤に纏めた。
Enteric-Coated Aspirin as an Antiplatelet Drug

 読者から、Circulation誌に昨年発表されたアスピリンの即放性製剤と腸溶性製剤の抗血小板作用を比較した研究に注意が必要ではないかとのご指摘をいただいた1。 アスピリン腸溶剤の安全上の利点は明らかではない。 腸溶剤は消化不良を予防する可能性はあるが、主に全身性のプロスタグランジン阻害作用と考えられている重大な胃腸出血は予防しない。

結論 − 即放性または腸溶性アスピリンの(通常推奨される維持量81 mgではない)325 mg単回投与が(心血管イベントではなく)血小板反応性に及ぼす影響を、(アテローム性動脈硬化症患者でない)健康な志願者において評価した研究の実地臨床への妥当性は、限定的である。 それでもなお、アスピリンを予防投与するほとんどの患者には、アスピリンを定期的に服用するよう十分に忠告したほうがよいだろう。

1. T Grosser et al. Drug resistance and pseudoresistance: an unintended consequence of enteric coating aspirin. Circulation 2013; 127:377.
2. Antithrombotic drugs. Treat Guidel Med Lett 2011; 9:61.


【日本語版コメント1433〜急性静脈血栓塞栓症に対する新規経口抗凝固薬; Rivaroxaban (Xarelto), dabigatran etexilate (Pradaxa), apixaban (Eliquis), and edoxaban (not FDA-approved) /2014.01.06】
静脈血栓塞栓症(VTE)は、肺血栓塞栓症(Pulmonary embolism:PE)と深部静脈血栓症(Deep vein thrombosis:DVT)を併せた疾患概念で、抗凝固療法(ヘパリン、ワルファリン)、血栓溶解療法(ウロキナーゼ、TPA)、血管内治療法(IVR)、手術療法により治療を受ける。 肺血栓塞栓症および深部静脈血栓症の診断、治療、予防に関するガイドライン(2009年改訂版)がある。
 最近の新薬では、トロンビン阻害剤プラザキサカプセル[日本ベーリンガーインゲルハイム](ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩)は、日本で2011年3月14日に発売、適応症は「非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制」。 経口第Xa因子阻害剤イグザレルト錠[バイエル薬品](リバーロキサバン)は、日本で2012年4月18日に発売、適応症は「非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制」。 血液凝固活性化第X因子(FXa)を可逆的に阻害するVTE経口抗凝固薬エリキュース錠[ブリストル・マイヤーズ/ファイザー](アピキサバン)は、日本で2013年2月26日に発売、適応症は「非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制」。


【日本語版コメント1426〜心房細動に対するワルファリンを再考する/2013.09.30】
 →詳細は参考資料●MLリソース:血栓溶解剤,抗血栓剤に纏めた。

1426★29/20★13.09.30★077★心房細動に対するワルファリンを再考する/1pMLリソース:血栓溶解剤,抗血栓剤

 新聞の一面広告と一連のテレビコマーシャルで、心房細動患者に「ワルファリンの使用を見直し」Eliquis(アピキサバン - Bristol-Myers Squibb;日本ではエリキュース錠[BMS、ファイザー])を選択するよう勧めている。 アピキサバンは抗凝固薬市場でワルファリン(Coumadinほか;ワーファリン他)と競合している新規経口抗凝固薬3剤のうち最も新しい薬剤1。


【日本語版コメント1409〜アピキサバン(Eliquis -BMS/Pfizer)− 心房細動に対する新しい経口抗凝固薬/2013.02.04】
 非弁膜症性心房細動患者における脳卒中予防においては、ワルファリンが長らく標準治療薬であるが、新規抗凝固薬(dabigatran,rivaroxaban,apixaban)が最近発売されようになって、これらをwarfarinと比較した試験が複数行われている。 Lip GY(2012)による間接比較によれば、「dabigatran,rivaroxaban,apixabanの間に大きな差異は見出せなかった。」


【日本語版コメント1406〜薬剤溶出性ステントの選択/2012.12.24】
 薬剤溶出性ステントDESは海外では以前から使用され、その効果の高さからわが国でも使えるようになることが期待されてきた。 現在認可されて使用可能なDESとしては、次の4種類があります。 1)Cypher(J&J社)2004年4月認可 シロリムス(免疫抑制剤)溶出 2)TAXUS(ボストン サイエンティフィック社) 2007年3月認可 パクリタキセル(抗癌剤)溶出 3)Endeavorステント(日本メドトロニック)2009年3月24日認可 ゾタロリムス(zotarolimus)溶出 4)XIENCE PRIME SV(アボット バスキュラー ジャパン;ザイエンスプライム エスブイ)2013年3月21日認可 エベロリムス(免疫抑制剤)溶出(冠動脈疾患治療用)
 →詳細は参考資料●MLリソース:血栓溶解剤,抗血栓剤に纏めた。

 血管形成術においては、冠動脈内ステントの使用により短期、長期ともに成功率が改善した。 近年はベアメタルステント(bare-metal stent:BMS)にかわり、薬剤溶出性ステント(drug-eluting stent:DES)が使用されるようになった1。

結論 − エベロリムスおよびゾタロリムス溶出ステントは、経皮的冠インターベンションでの使用において、第一世代のDESよりも優れているようである。
1. S Bangalore et al. Short- and long-term outcomes with drugeluting and bare-metal coronary stents: a mixed-treatment comparison analysis of 117 762 patient-years of follow-up from randomized trials. Circulation 2012; 125:2873.


【日本語版コメント1400〜心房細動における経口抗凝固薬の選択/12.10.01】
 日本循環器学会(JCS)から「心房細動における抗凝固療法の適応とコントロール(2009年)」、「心房細動に対する薬物療法の適応と薬物の選択(2009年)」、「心房細動に対する薬物治療のガイドライン(2008年)」、「心房細動における抗血栓療法に関する緊急ステートメント(2011年8月)」なと複数のガイドラインが発行されている。 2008年改訂版では、抗血栓療法を心房細動例への最も重要な治療法と位置づけ、我が国の臨床試験成績も勘案して独自の指針を示した。抗血小板薬を適応から除外し、ワルファリンのみを推奨療法としたことは先駆的であった。一方、ワルファリン療法の問題点も数多く指摘された。 その後、2009年には本邦も参加した国際共同試験であるRE-LY試験によって、直接トロンビン阻害薬ダビガトランがワルファリンに対する非劣性のみならず優越性を示し、出血性合併症を減らしたとの報告がなされ、本邦のサブ解析結果も2011年に発表された。ダビガトランは、日本でも2011年3月に発売され、緊急ステートメント(2011年8月)で推奨されている。
 →詳細は参考資料●MLリソース:血栓溶解剤,抗血栓剤に纏めた。

 心房細動は血栓塞栓性脳卒中のリスクを高める。 抗凝固療法はこのリスクを低下させることができ、下記の1つ以上に該当する心房細動患者に推奨されている:うっ血性心不全、高血圧、年齢≧75歳、糖尿病、脳卒中または一過性脳虚血発作の既往(CHADS2スコア≧1)1。


【日本語版コメント1379-80〜急性冠症候群に対するリバロキサバン(Xarelto)】
急性冠症候群(ACS)は、血栓が冠動脈を閉塞したときに起こり、不安定狭心症として知られる心臓発作や胸痛を引き起こす疾患で、不安定狭心症を含む。 バイエル社は、「2011年11月13日−バイエルヘルスケア社は本日、急性冠症候群(ACS:acute coronary syndorome)患者におけるリバロキサバン1日2回経口投与と標準的な抗血小板療法との併用により、標準的な抗血小板療法を単独で受けた被験者と比べ、心血管死、心筋梗塞、脳卒中の複合事象と定義した有効性主要評価項目が有意に減少したと発表しました。さらに、リバロキサバン25mgと標準治療との併用により死亡率が有意に減少し、標準治療単独の効果を上回りました。 ATLASA CS2-TIMI 51試験の結果は、リバロキサバンは大出血の発現率を有意に増加させるものの、致死的な出血に関しては標準治療を超えるリスクの増加はなかったこととともに、米国心臓協会(AHA:American Heart Association)年次学術集会で本日発表され、ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシンに掲載されました。」と発表している。 一方では、英NICEは評価にはデータ不足としてデータ追加を要求。 因みにリバロキサバンはACSの追加適応に対して、欧米は2011年12月申請、日本ではP3段階。


【日本語版コメント1379-80〜ダビガトラン(Pradaxa)による出血】
抗血小板薬と抗凝固薬は、脳卒中の発症要因により、使い分けられている。脳卒中の発症は、心房細動など「心原性」と「非心原性」の2つに大別される。非心原性にはアスピリンやクロピドグレル、シロスタゾールなど抗血小板薬が、心原性には抗凝固薬の投与が求められている。これは、心原性脳塞栓症については、「ACTIVE-W」などの大規模臨床試験の結果から、抗血小板療法の効果が抗凝固療法の効果を上回ることができないことが分かってきたため。 現在、臨床現場用いられている抗凝固薬がワルファリンで、2009年発刊された「脳卒中治療ガイドライン2009」でも、心房細動を原因とした脳梗塞が含まれる心原性脳塞栓症については、その効果の高さからワルファリンが第一選択薬として推奨されている。 しかし、現在のところ、ワルファリンの投与は半数にとどまり、多くの患者に抗血小板薬が投与されているのが現状であり、この原因となるのが、ワルファリンの使いづらさ。出血リスクがあることから、プロトロンビン時間国際標準比(PT-INR)をモニタリングしながら、効果と安全性のバランスが取れた至適用量を定めることが求められる訳だが、年齢など個人差も多く、この至適用量の決定が難しいとされる。加えて、出血リスクが高まることから、手術や抜歯時の対応が難しいとの声もあり、専門医でなければ十分なコントロールが難しい。 今回採上げたダビガトランは、治療域が広く、血中モニタリングの必要性がないことや、肝臓の薬物代謝酵素の影響を受けづらいこと、早期の効果発現などが期待されている。
 なお2011年12月に発表されたFDA安全性レビューによると、Dabigatran[Pradaxa]とwarfarinを比較した大規模臨床試験(18,000人)では,両薬で重大な出血性事象がほぼ同率で生じていた。また2010年10月のFDA承認時から2011年8月までに,米国の院外薬局で計約110万件のPradaxaの処方が調剤され,約37万1,000人の患者が同薬を受け取った。


【日本語版コメント1372〜チカグレロル(Brilinta -AstraZeneca)− クロピドグレル(Plavix)よりも優れるか?】
 抗血栓薬としては、依然プラビックスが圧倒的シェアを占め、2010年売上はBMS分$6,666百万、S-A分2,083百万ユーロ。 プラビックス後継品の座を狙って次々と大型新薬が登場した。 リバロキサバン(ザレルト[Bayer];日本2011.4.14申請)は欧州で2008年1月承認されたものの、米国承認は2011年7月なのでまだこれからの段階だが、バイエル社は年50億ユーロを目標。 ダビガトラン(プラザキサカプセル[日本ベーリンガー];日本2011年3月発売)は欧州承認2008年3月、米国承認2010年10月は、まだ結果が出ていない。 プラスグレル(Effient[Lilly];日本は第一三共P3)は2010年売上1.15億ドルと期待はずれ、第一三共は「リクシアナ錠」(一般名:エドキサバントシル酸塩;DU-176b;2011年7月日本発売)に期待をかける。 さて新たにチカグレロルが登場した(欧州承認2010年12月、米国承認2011年7月、日本P3)。


【日本語版コメント1371〜リバロキサバン(Xarelto -Janssen)− 新規経口抗凝固薬】
 直接トロンビン阻害薬ダビガトランがワルファリンに対する優越性を示し、ESC Guidelines (2010)等世界の腫瘍ガイドラインにワルファリンの代替療法として位置づけ、日本でも2011年3月に発売されたことで心房細動患者の抗血栓療法は大きな転換期を迎えた。日本循環器学会も「心房細動における抗血栓療法に関する緊急ステートメント」を発表している。  初の経口第Xa因子阻害薬リバロキサバンが関節置換術後DVT予防で2011年7月1日FDA承認、次いで同年11月4日に心房細動患者の脳卒中および全身性塞栓症リスク低減の適応でFDA承認された。バイエル社期待の製品で、DVT予防では、エノキサパリンを上回る優れた有効性を一貫して証明した唯一の経口抗凝固剤で、世界100カ国以上で承認され、75カ国以上で発売されている。


【日本語版コメント1352〜【短信】Clopidogrel and Omeprazole】
 →詳細は参考資料●MLリソース:血栓溶解剤,抗血栓薬に纏めた。
FDA reminder to avoid concomitant use of Plavix (clopidogrel) and omeprazole Drug Safety and Availability[2010.10.27]
医薬品安全性情報Vol.8 No.24(2010/11/25)
・ Clopidogrel[‘Plavix’]とomeprazole:併用を避けるよう注意喚起.................8

1352★26/24★10.11.29★093★【短信】クロピドグレルとオメプラゾール/1pMLリソース:血栓溶解剤,抗血栓薬

 抗血小板薬クロピドグレル(Plavix)服用患者への胃腸出血予防を目的としたプロトンポンプ阻害薬(PPI)の使用は、クロピドグレルの活性化を妨げ、抗血小板作用を低下させることから、心血管イベントリスクを高める可能性がある1。 無作為化プラセボ対照試験(COGENT)で、クロピドグレルとアスピリンを服用している患者にPPIオメプラゾールを投与したところ、胃腸出血の発生率は低下し、心血管イベントリスクの増加もみられなかったが、心血管イベントの発生数が少なかったうえに用いられたオメプラゾールは一般的な製剤ではなかった2。 同誌の同じ号で、FDAは、COGENTの結果からクロピドグレルとオメプラゾールの併用は安全だと結論しないよう警告を発表した3。

FDA reminder to avoid concomitant use of Plavix (clopidogrel) and omeprazole Drug Safety and Availability[2010.10.27]
●医薬品安全性情報Vol.8 No.24(2010/11/25)
・ Clopidogrel[‘Plavix’]とomeprazole:併用を避けるよう注意喚起.................8
FDAは,同時投与がclopidogrelの活性代謝物濃度および抗血小板活性の著しい減少をもたらす可能性があるため,clopidogrel[‘Plavix’]とomeprazoleを併用しないよう継続して警告していることを注意喚起する。この情報は,2009年11月に[‘Plavix’]の添付文書に追加され,これについて医学文献で継続的な議論が展開されている1),*1。
血液凝固の予防のために[‘Plavix’]を服用している心臓発作または脳卒中のリスクのある患者がomeprazoleを併用した場合,十分な抗凝固効果が得られないことが予想される。Omeprazoleは処方薬([‘Prilosec’],[‘Zegerid’],ジェネリック医薬品)および市販薬([‘Prilosec OTC’],[‘Zegerid OTC’],ジェネリック医薬品)として入手できる。

FDAは医療従事者を混乱させる可能性のある以下の事実について強調しておきたい:
・プロトンポンプ阻害薬(PPI)薬剤クラスでは,本推奨はomeprazoleのみに適用され,すべてのPPIに適用されるわけではない。すべてのPPIが[‘Plavix’]の活性型への変換に重要な役割を担う酵素(CYP2C19)に対し同じ阻害作用をもつわけではない。
・Pantoprazole[‘Protonix’]をPPI代替薬として考えてもよい。当薬は,CYP2C19の阻害作用が弱く,omeprazoleよりも[‘Plavix’]の薬理活性への影響が小さい。

さらに詳しい情報を得るには,[‘Plavix’]とomeprazoleの相互作用に関するFDAの以前のDSC*2を参照すること。
文 献
1) Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med 2010 Nov 11;363(20):1909-1917. Epub 2010 Oct 6.
参考情報
*1:文献1では,clopidogrelとaspirinの2剤抗血小板療法におけるomeprazole併用の影響をプラセボ群と比較し,omeprazoleに消化管出血を抑制する効果が認められている。また,clopidogrelとomeprazoleの併用による重篤な心血管系有害イベントの有意な増加は見られなかった。
これに関連して,文献1と同じ号に掲載された投稿記事で,FDA新薬審査部のMary Ross Southworth副部長らは,以下の理由でこれまでのエビデンスからは依然としてclopidogrelとomeprazoleの併用は避けるべきであるとする見解を述べている:Clopidogrelは急性冠動脈症候群(ACS)患者で心疾患大イベント発生率を低下させる効果が示されているが,それ以外の患者での効果は明らかになっていない。文献1のCOGENT試験では,登録患者のうちACS患者の占める割合は半数に満たず,また,主要心血管評価項目として,心血管死,非致死性心筋梗塞,脳卒中の他に冠動脈再建術も加えており,clopidogrelの適応となっている患者とは臨床背景が異なる。また,イベント数が少ないことからclopidogrelとPPIの併用を評価するには不十分である。
・Southworth MR, Temple R. Interaction of clopidogrel and omeprazole. N Engl J Med. 2010 Nov 11;363(20):1977.

米国の心臓病学会や消化器病学会は,2008年に消化管出血リスクの高い患者でのPPIと抗血小板薬の同時処方を推奨する文書を発表した。その後,両薬の有害相互作用に関して相反するデータが多く公表され医療現場に混乱が生じたことから,2010年11月8日付で下記の文書を発表している。この中で学会は,消化管出血リスクの高い抗血小板薬使用患者に対しては,リスク・ベネフィットを慎重に検討した上で出血抑制を目的とするPPIの使用を支持している。
・American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents.
ACCF/ACG/AHA 2010 Expert Consensus Document on the Concomitant Use of Proton Pump Inhibitors and Thienopyridines: A Focused Update of the ACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Document on Reducing the Gastrointestinal Risks of Antiplatelet Therapy and NSAID Use. J Am Coll Cardiol, doi:10.1016/j.jacc.2010.09.010 (Published online 8 November 2010)
http://content.onlinejacc.org/cgi/content/full/j.jacc.2010.09.010
・米国心臓協会(AHA)のNews Release
http://www.newsroom.heart.org/index.php?s=43&item=1169

*2:2009年11月17日付のclopidogrelとomeprazoleの相互作用に関するFDAのDSC
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm190787.htm
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm203888.htm

※医薬品安全情報【米FDA】Vol.7 No.25(2009/12/10),【NZ MEDSAFE】Vol.8 No.08(2010/ 04/15)参照。

*3:FDAのclopidogrel[‘Plavix’]関連情報サイト:
・情報のページ
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm190836.htm
・添付文書サイト
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/020839s048lbl.pdf

◆関連する医薬品安全性情報
【米FDA】Vol.7 No.25(2009/12/10),Vol.7 No.06(2009/03/19),【英MHRA】Vol.8 No.10(2010/05/13),Vol.7 No.17(2009/08/20),【NZ MEDSAFE】Vol.8 No.08(2010/04/15),
【EU EMEA】Vol.7 No.14(2009/07/09)
◎Clopidogrel〔クロピドグレル硫酸塩,Clopidogrel Sulfate(JAN),チエノピリジン誘導体,
抗血小板薬〕国内:発売済 海外:発売済
◎Omeprazole〔オメプラゾール,プロトンポンプ阻害薬(PPI)〕国内:発売済 海外:発売済
※国内では処方箋薬としてのみ発売
◎Pantoprazole〔プロトンポンプ阻害薬(PPI)〕国内:開発中止(2001/09) 海外:発売済




【日本語版コメント1351〜ダビガトランエテキシレート(Pradaxa - Boehringer Ingelheim)−新規経口抗凝固薬】
抗血小板薬と抗凝固薬は、脳卒中の発症要因により、使い分けられている。脳卒中の発症は、心房細動など「心原性」と「非心原性」の2つに大別される。非心原性にはアスピリンやクロピドグレル、シロスタゾールなど抗血小板薬が、心原性には抗凝固薬の投与が求められている。これは、心原性脳塞栓症については、「ACTIVE-W」などの大規模臨床試験の結果から、抗血小板療法の効果が抗凝固療法の効果を上回ることができないことが分かってきたため。 現在、臨床現場用いられている抗凝固薬がワルファリンで、2009年発刊された「脳卒中治療ガイドライン2009」でも、心房細動を原因とした脳梗塞が含まれる心原性脳塞栓症については、その効果の高さからワルファリンが第一選択薬として推奨されている。 しかし、現在のところ、ワルファリンの投与は半数にとどまり、多くの患者に抗血小板薬が投与されているのが現状であり、この原因となるのが、ワルファリンの使いづらさ。出血リスクがあることから、プロトロンビン時間国際標準比(PT-INR)をモニタリングしながら、効果と安全性のバランスが取れた至適用量を定めることが求められる訳だが、年齢など個人差も多く、この至適用量の決定が難しいとされる。加えて、出血リスクが高まることから、手術や抜歯時の対応が難しいとの声もあり、専門医でなければ十分なコントロールが難しい。

今回採上げたダビガトランは、治療域が広く、血中モニタリングの必要性がないことや、肝臓の薬物代謝酵素の影響を受けづらいこと、早期の効果発現などが期待されている。


【日本語版コメント1350〜深部静脈血栓症予防薬デシルジンdesirudin(Iprivask - Canyon)】
2001年に日本においても深部静脈血栓, 肺塞栓症(VTE)が社会的に注目を集め, 決してその発生頻度の概数が欧米と比較して低くないことが明らかになった. その結果, VTE予防ガイドラインの導入(2004), VTE予防管理料の健康保険点数化を経て, 整形外科領域に加えリスクの高い開腹術(帝王切開術等産婦人科領域を含む)でのVTE発症抑制等のための予防的抗凝固療法も2009年健康保険の適応となった.
DVT/VTE予防薬としては国内外のガイドラインで低分子量ヘパリンが標準的に使用されるが、うちLevenox/Clexane(クレキサン)が世界売上28.06億ユーロ(2010年)と圧倒的トップ。


【日本語版コメント1337〜【短信】クロピドグレル(Plavix) Poor Metabolizer】
 →詳細は参考資料●MLリソース:血栓溶解剤,抗血栓薬に纏めた。

※【日本語版註】日本のプラビックス錠添付文書ではこの点について2010年4月改訂。

プラビックス錠添付文書 - インタビューフォーム

医薬品安全性情報(海外規制機関)Vol.8 No.09(2010/04/28)
 -  Clopidogrel[‘Plavix’]:代謝活性化能の低い患者における有効性の低下....................................4
FDAは,抗血液凝固薬clopidogrel[‘Plavix’]の添付文書に枠組み警告を追加した。
この枠組み警告は,効率的に[‘Plavix’]を代謝活性化せず,結果として当該薬の
ベネフィットを十分に得られない患者(poor metabolizers)に関するものである。

The FDA has required the manufacturer of Plavix, an antiplatelet drug used in addition to aspirin to prevent cardiovascular events in high-risk patients,1 to add a boxed warning to the package insert about the risk of a poor response to the drug in patients with genetic polymorphisms of the cytochrome P450 enzyme CYP2C19.
Clopidogrel is a prodrug and CYP2C19 is mainly responsible for its bioactivation. The Medical Letter reported last year that several studies have found higher rates of cardiovascular events, including stent thrombosis, in patients with these polymorphisms taking clopidogrel.2
At least one genetic polymorphism leading to poor metabolism of clopidogrel has been reported to occur in 15% of Caucasians, 17% of African Americans and 30% of Asians.3
1. Antiplatelet and anticoagulant drugs. Treat Guidel Med Lett 2008; 6:29.
2. PPI interactions with clopidogrel revisited. Med Lett Drugs Ther 2009; 51:13.
3. Z Desta et al. Clinical significance of the cytochrome P450 2C19 genetic polymorphism. Clin Pharmacokinet 2002; 41:913.

【日本語版コメント1323〜遺伝子組換えヒトアンチトロンビン(ATryn− Lundbeck)】
AT IIIの先天的な欠損により抗血栓作用が低下し,血栓症が多発することが知られる。 1965年にEgeberg により欠乏家系が報告されて以降,AT IIIの分子異常症においても欠乏症と同様に血栓症が多発することが明らかにされた。 このような先天的な要因により血栓症が発症し易い病態は栓友病(thrombophilia)として知られる。 日本人における先天性AT III欠損症の発症頻度は,0.18%と推測され、欧米における頻度0.02〜0.17%とほぼ同率である。 ヒトの血液を原料として製剤化された乾燥濃縮人アンチトロンビンIIIは日本では、アンスロビン P(化血研−CSLベーリング)、ノイアート静注用(田辺三菱製薬)、献血ノンスロン注射用(日本製薬−武田薬品工業)として販売され、「◇先天性アンチトロンビンIII欠乏に基づく血栓形成傾向◇アンチトロンビンIII低下を伴う汎発性血管内凝固症候群(DIC)」に用いる。 今回採上げたのは初の遺伝子組換え製剤ATrynで感染リスクを回避する点で有用とされる。

【日本語版コメント1320〜プラスグレル(Effient−Lilly/Daiichi Sankyo) vs. クロピドグレル(Plavix)】
1997年に(日本2006年)に製品化されたプラビックスは2008年度世界売上高6,143百万ユーロ(サノフィアベンティスとBMS合算;約7,800億円)と巨額で抗血栓薬市場シェア52%とトップ(第2位はenoxaparin製剤Lovenox 29%)。 「虚血性脳血管障害(心原性脳塞栓症を除く)後の再発抑制」の適応で日本では2006年5月に発売された後、「経皮的冠動脈形成術(PCI)が適用される急性冠症候群(不安定狭心症、非ST上昇心筋梗塞)」(2007.10.19承認)の追加適応を取得している。 プラビックス後継を狙って開発されたプラグレル(第一三共)が漸く昨2009年8月に米国で発売された。 出血リスクが懸念されるが、アナリストは年間売上15億ドルと予測。

【日本語版コメント1313〜【短信】心房細動患者における脳卒中の予防】
 高血圧治療薬を中心に始まった大規模臨床試験は、抗血栓薬でもプラビックスのACTIVE W(6,706例)、ACTIVE A(7,554例)、ACTIVE I(9,016例)が2003年6月から開始、2009年終了。 CURRENT/OASIS7(PCIを施行するACS・clopidogrel/aspirin)[25000例;2006.6-2009.7]も最近終了。 ライバルとして登場した国産プラスグレルはTRITON-TIMI 38(30ヵ国707施設13,608例。2004年11月-2007年1月)が承認審査で評価資料として使われた。 更にThe Dual Antiplatelet Therapy Study (DAPT Study)[20645例;2009.10-2013.12; clopidogrel,prasugrel; Lilly/Daiichi-Sankyo & BMS/Sanofi;Coronary Artery Disease]が開始される。

1997年に(日本2006年)に製品化されたプラビックスは2008年度世界売上高6,143百万ユーロ(サノフィアベンティスとBMS合算;約7,800億円)と巨額で抗血栓薬市場シェア52%とトップ(第2位はenoxaparin製剤Lovenox 29%)。 一方プラスグレルは米国発売2009.8.6(商品名Effient)、英国発売2009.4.8(EU承認2009.2.23;Efient)とついに発売された(日本P2)。 FDA諮問委によると「Prasugrel がclopidogrelに勝る点としてUA/NSTEMI(不安定狭心症unstable angina および非ST上昇心筋梗塞non-ST segment myocardialinfarction) およびSTEMI(ST上昇心筋梗塞)の双方に対する有効性。 一方clopidogrelに劣るのは出血リスク。」。 適応症は「経皮的冠動脈形成術(PCI)として知られる動脈拡張術を受けている急性冠症候群(ACS)患者におけるステント血栓症を含む血栓性の心血管系イベントリスクの抑制」

 →詳細は参考資料●MLリソース:血栓溶解剤,抗血栓薬に纏めた。
Prevention of Stroke in Patients with Atrial Fibrillation

Atrial fibrillation increases the risk of stroke by a factor of 5. A randomized controlled trial (ACTIVE W) in 6706 patients with atrial fibrillation and one or more additional risk factors (>75 years old; hypertension; previous stroke, transient ischemic attack or non-CNS embolus; left ventricular ejection fraction <45%; peripheral vascular disease; or 55-74 years old plus diabetes or coronary artery disease) found that a vitamin K antagonist such as warfarin (Coumadin, and others) was superior to clopidogrel (Plavix) plus aspirin in preventing vascular events, especially ischemic stroke.1

Now another study (ACTIVE A) from the same group of investigators has compared addition of clopidogrel to aspirin with aspirin alone in 7554 patients with atrial fibrillation and one or more additional risk factors for stroke. All of these patients were considered "unsuitable" for treatment with a vitamin K antagonist.Vascular events, primarily stroke, occurred significantly more often with aspirin alone. Major bleeding occurred significantly more often with aspirin plus clopidogrel.2

Oral anticoagulation with a vitamin K antagonist such as warfarin continues to be the treatment of choice for patients with atrial fibrillation and one or more additional risk factors for stroke.3-5 In patients who cannot or will not take a vitamin K antagonist, clopidogrel plus aspirin appears to be more effective in preventing stroke than aspirin alone.

1. ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet 2006; 367:1903.
2. ACTIVE Investigators. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 360:2066.
3. Antiplatelet and anticoagulant drugs. Treat Guidel Med Lett 2008; 6:29.
4. DE Singer et al. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133 (6 suppl): 546S.
5. AS Go. The ACTIVE pursuit of stroke prevention in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 360:2127.

[ACTIVE I]AFに対するイルベサルタンの心血管イベント抑制効果を評価[2009.9.18]
 ACTIVEプログラムは、ACTIVE W、ACTIVE A、ACTIVE Iの3つの試験から構成されている。ACTIVE Wは、抗血小板薬であるクロピドグレル+アスピリン併用群とワルファリン投与群を比較するもので、6507例が登録された。ACTIVE Aは、ワルファリン不適応あるいはワルファリン治療を望まなかった患者を対象にクロピドグレル+アスピリン併用群とアスピリン単独群を比較するもので、7554例が登録された(図1)。ACTIVE Wでは、抗血小板療法よりも抗凝固療法であるワルファリン群の方が脳卒中、非中枢神経性全身塞栓症、心筋梗塞、血管死といったイベントを抑制する効果が高いことが示され(Lancet 2006;367:1903-1912)、ACTIVE Aではクロピドグレル+アスピリン群の方がイベント抑制効果は高かったが、出血イベントリスクも高まってしまうことが示されていた(N Eng J Med 2009;360:2066-2078)。
ACTIVE Iは、血管イベントリスクを持つ心房細動患者(AF患者)を対象に、血管イベントの抑制効果を検証するACTIVEプログラム(Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events)に組み込まれた臨床試験だ。
ACTIVE Iは、ACTIVE W(6507例)、ACTIVE A(7554例)の対象者のうち、収縮期血圧110mmHg以上でアンジオテンシンII受容体拮抗薬(ARB)投与歴のない患者9016例を対象に、ARBイルベサルタンを投与することで脳卒中、心筋梗塞、血管死、心不全による入院を抑制できるかを、平均4年間追跡した試験だ。患者はイルベサルタン群、プラセボ群に割り付けられたが、ACTIVE W、ACTIVE Aのいずれかに登録された患者であることから、ワルファリン、アスピリン、クロピドグレル+アスピリンのいずれかが投与されていることになる。

Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial
The Lancet, Volume 367, Issue 9526, Pages 1903 - 1912, 10 June 2006
This study was sponsored by Sanofi -Aventis and Bristol-Myers Squibb.

MEDICINE BLOG 批判者不在のFDA諮問委員会
循環器トライアルデータベース
[ClinicalTrials.gov]
 - ACTIVE A[2003.6-2008.11;7554例] - ACTIVE I[2003.6-2009.5;9016例] - ACTIVE W[2003.7-2005.11;6706]
 - The Dual Antiplatelet Therapy Study (DAPT Study)[20645例;2009.10-2013.12; clopidogrel,prasugrel; Lilly/Daiichi-Sankyo & BMS/Sanofi;Coronary Artery Disease]
 - CURRENT/OASIS7(PCIを施行するACS・clopidogrel/aspirin)/ [25000;2006.6-2009.7;BMS/Sanofi;clopidogrel]
    高用量clopidogrelの心血管イベント予防効果は通常用量clopidogrelを上回らず,大出血はわずかに増加。
PCI施行例では高用量での有効性が認められる
 - 
抗血栓療法トライアルデータベース
 - TRITON-TIMI 38
   Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition
 with Prasugrel - Thrombolysis in Myocardial Infarction 38
   多施設(707施設)。30ヵ国。13608例。2004年11月-2007年1月



1313★25/11★09.06.01★041★【短信】心房細動患者における脳卒中の予防/1pMLリソース:血栓溶解剤,抗血栓薬


【日本語版コメント1305〜慢性ITPに対する2つの新薬[Romiplostim(Nplate − Amgen)][eltrombopag (Promacta − GSK)]】
特発性血小板減少性紫斑病(ITP)は全身性疾患に関連した出血性障害で,成人では典型的に慢性であるが,小児では通常急性かつ完結的である。 公費対象の特定疾患で医療受給者証交付件数は平成19年度末で23,157件、平成13年度32,360件をピークに年々減少傾向にある。 男女比は約1:2。
成人の治療は通常コルチコステロイド経口投与や免疫グロブリン静注を使用、脾臓摘出によって患者の50〜60%が寛解となるが、いずれにも無反応の場合の対処法に欠ける。 小児の治療で、ほとんどの小児は自然に寛解する。 種々の治療に抵抗性のいわゆる難治例は約5〜20%にみられ、出血症状に対する厳重な管理が必要である。致死的な出血症状は数パーセントにみられる。 特に慢性型では治癒を期待することが難しい上に、副作用の問題があり、治療困難例が多く、新しい治療法の必要性は高い。
 昨2008年にFDA承認されたロミプロスチムとエルトロンボパグは成人の慢性ITP患者に対して初めて承認された経口トロンボポエチン(TPO)受容体作動薬。 免疫系を介し、血小板の破壊を抑制する既存の治療法の機序と異なり、血小板産生に関与するトロンボポエチン受容体に結合し、骨髄前駆細胞から巨核球への増殖及び分化を誘導させる等の機序で血小板産生を増加させることにより効果を発揮すると考えられている。
TPO受容体作動薬は、日本ではS-888711経口[塩野義製薬]P1が開発中、他にARK-501経口[エーザイ;MGI開発]米P2、共に血小板減少症が適応症。またLigand社ではエルトロンボパグの追加適応として肝炎・慢性肝疾患・化学療法に伴う血小板減少症でP3開発中、また後継品LGD-4665はP2段階。

【日本語版コメント1306〜PPIとクロピドグレルの相互作用(再掲)】
 →詳細は参考資料●MLリソース:血栓溶解剤・抗血栓剤に纏めた。
<日本語版コメント要約>
・クロピドグレルとPPIの併用について、前回本誌で取り上げてからいくつかの新たな研究結果が報告されたため、再検討した。
・CYP2C19の遺伝子多型またはCYP2C19阻害作用をもつPPIの併用は、クロピドグレルの心保護作用を減弱させる可能性がある。
・症例対照研究では、PPIの併用による心筋梗塞再発リスクの増加が示されたが、パントプラゾール服用患者ではそのようなリスクの増加は示されなかった。
・クロピドグレル服用患者ではH2遮断薬(シメチジンを除く)が、またPPIを要する患者ではおそらくパントプラゾールが最善の選択薬である。




【日本語版コメント1303〜PPIとクロピドグレルの相互作用】
最近PPIとクロピドグレルの相互作用による心筋梗塞の再発リスクを40%高める一方、H2ブロッカーでは問題ないとの高齢者13636人のデータを分析した研究報告が発表され、FDAでも検討中。 米国学会ACC/ACG/AHAが共同で否定コメントを発表するなど、話題となっている。 現時点(2009.3)では日米の添付文書での記載はない。
 →詳細は参考資料●MLリソース:血栓溶解剤・抗血栓剤に纏めた。
<日本語版コメント要約>
・PPIはクロピドグレルによる出血リスクを防ぐ目的で併用されることが多いが、一部の報告でオメプラゾールがクロピドグレルの抗血小板作用に影響を及ぼす可能性が示唆された。
・後ろ向き試験でそのようなイベント発現率の増加が報告されているが、PPI使用者はリスク因子の保有率が高かった。
・オメプラゾールや他のPPIがクロピドグレルの抗血小板作用に大きな影響を及ぼし、冠動脈ステント留置後の心血管イベント発現率を増加させるかどうかは、明らかでない。

■参考
PPIがクロピドグレルの作用を減弱するかもしれない[2009.1.29 by アポネット 小嶋]
Early Communication about an Ongoing Safety Review of clopidogrel bisulfate (marketed as Plavix)[FDA 2009.1.26]
クロピドグレルとPPIの相互作用について、現在関連性があるかどうか検討中
A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel
(CMAJ Early release 2009.1.28)
この研究は、急性心筋梗塞の治療を終えた退院患者のうち、退院後3日以内にクロピドグ
レルの服用を初めて開始した66歳以上の高齢者13636人のデータを分析(90日以内に再発
したかどうか)したもので、特定のPPIでは発作の再発が40%高まる一方、H2ブロッ
カーでは、再発の危険率は高まらなかったとしています。
 この作用機序について、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾールといった
PPI(pantoprazoleでは、再発率は高まらなかった)が肝代謝酵素CYP2C19で代謝され
るために、CYP2C19で生理代謝活性物質となるクロピドグレルの作用が減弱されるた
めではないかとしています。

クロピドグレルとPPI併用の2試験[葦の髄から循環器の世界をのぞく,2009.3.1]
「クロピドグレルとプロトンポンプ阻害薬の併用は心筋梗塞の再発リスクを高める」
というものでしたが、それほど単純なものでもなさそうです。

クロピドグレルとPPI併用の2試験で異なる結果
ACC/ACG/AHAが共同でコメント
〜ステント留置術後患者に対する抗血小板薬クロピドグレルの心血管イベント予防効果が
,プロトンポンプ阻害薬(PPI)との併用によって影響を受けるか否かについて,相反す
る2件の研究結果が昨年,米国心臓協会(AHA)学術集会で発表された。
これらの結果について,AHAと米国心臓病学会(ACC),米国消化器病学会(ACG)は,
いずれの研究も十分なエビデンスを示していないと共同でコメントを発表した。

処方変更までの説得力なし
〜ACC/AHAのガイドラインは,ステント留置術後に2種類の抗血小板療法(アスピリン+
クロピドグレルなどのチエノピリジン系薬)を行うことを推奨している。

これまでの研究によると,PPIとクロピドグレルとの併用により消化管出血リスクが低下
することが示されている。
しかし,最近の他の研究では,PPIがクロピドグレルの抗血小板作用を弱めることが示唆されている。
この相互作用は大規模の患者集団で検討されていないため,PPIがクロピドグレルの心血
管イベント予防効果を妨げる明確なエビデンスはない。
 
AHA/ACC/ACGは「今回発表された2つの研究はいずれも臨床診療を変更する十分なエビデン
スを示していない」とし,「患者の安全性のために,こうした処方を受けている患者は,
その担当医の指導がなければ,薬剤を変更すべきでない」とコメントしている。




【日本語版コメント1298〜整形外科手術における静脈血栓塞栓症(VTE)の予防】
静脈血栓塞栓症(VTE)患者は、日本では15,000人(2005年度)、例えば人工関節置換術は年間6,987件(2005年)実施されている。 話題となっているエコノミークラス症候群は静脈血栓塞栓症の一病態。しかしながら、VTEは、実態としては病院において手術に伴って発症するケースが多く、特に股関節置換術・膝関節置換術等の下肢の手術後は、深部静脈血栓症の発症率が34〜65%と高く、ひとたび急性肺血栓塞栓症を発症すると、死亡率は約30%とされ、死亡例の40%以上が発症1時間以内に死にいたる深刻な疾患。発症してからでは救命が困難なため、その予防の重要性が指摘されている。
国際標準とされるACCP(米国胸部疾患学会)の静脈血栓塞栓症予防ガイドラインが2008年6月(第8回)に改訂された。 これによると血栓予防にはフォンダパリヌクス>エノキサパリン>ワルファリンの順で推奨されている。 日本の場合、「肺血栓塞栓症/深部静脈血栓症(静脈血栓塞栓症)予防ガイドライン」(2004)は抗凝固療法(低用量未分画ヘパリン等)を推奨するが、作成当時はフォンダパリヌクス(アリクストラ 皮下注[GSK]2007.6.8発売)もエノキサパリン(クレキサン(R)皮下注[サノフィ・アベンティス]2008.4.24発売)も販売されていなかった。
 →詳細は参考資料●MLリソース:血栓溶解剤・抗血栓剤に纏めた。
<日本語版コメント要約>
・静脈血栓塞栓症予防の新しいガイドラインが発表されたことから、整形外科手術後の血栓予防についてまとめた。
・整形外科の大手術後における静脈造影上のDVTの予防には、ワルファリンよりもエノキサパリンのほうが有効。
・フォンダパリヌクスはエノキサパリンに比し、整形外科手術後のVTEを抑制した。
・至適投与期間は手術のタイプにより異なるが、現行のガイドラインでは10〜35日間を推奨している。


【日本語版コメント1292〜ステント留置患者に対する抗血栓療法:clopidogrel (Plavix他)】
 今や虚血性脳血管障害治療薬の第一選択薬の地位を確立した重硫酸クロピドグレル(プラビックス錠)は世界売上9,141億円(2007年、Euro 5,622m) と100%に近いシェアを占めるが、日本では2006年5月に発売された後、「経皮的冠動脈形成術(PCI)が適用される急性冠症候群(不安定狭心症、非ST上昇心筋梗塞)」(2007.10.19承認)の追加適応を取得している。
冠動脈疾患の治療には、現在冠動脈インターベンション(percutaneous coronary intervention:PCI)が広く行われ、開胸による冠動脈バイパス手術(coronary artery bypass graft:CABG)に比べ低リスクで実施することが可能となったが、その合併症としてステント血栓症とステント留置後の再狭窄が問題点であった。薬剤溶出ステント(Drug eluting stent:DES)の登場により、再狭窄の問題はほぼ解消したと言って良いほどに減少した。 ステント血栓症の予防には、アスピリンとチエノピリジン誘導体で現在本邦において唯一使用可能なチクロピジンの併用が標準療法として確立している。 チクロピジンは副作用問題もあり、同系統のプラビックス登場後で殆ど置き換わった。

【日本語版コメント1288〜【追加】ワルファリンとアセトアミノフェンの相互作用】
日本のワルファリン添付文書にはアセトアミノフェンを〔本剤の作用が増強することがある〕と併用注意としている。
 →詳細は参考資料●MLリソース:血栓溶解剤・抗血栓剤に纏めた。


【日本語版コメント1286〜薬理遺伝学的検査に基づいたワルファリンの投与】
ワルファリンはもっともよく使用される経口抗凝固薬であり, 特に日本では経口投与可能な唯一の抗凝固薬であるが, しかしワルファリンは有効域が狭く, 頻回に採血を繰り返しながらコントロールをする必要がある。 また維持用量における個人間変動が大きいため, 個々の患者に適切な用量を設定することが難しい。
2007年8月16日、FDAは抗血液凝固剤ワルファリンナトリウム(Coumadin[BMS])治療に関係する遺伝子多型の情報を盛り込んだ改定添付文書を承認した。 既に米国の遺伝子検査受託機関でワルワリン受託が実施されている。
日本はワルファリンカリウム製剤(ワーファリン錠[エーザイ]他7社)。 ワルファリン製剤にはカリウム塩とナトリウム塩があり,日本ではカリウム塩,欧米ではナトリウム塩及びカリウム塩が使われている。毒性,臨床効果ともに差はなく同等の薬効を有する。 日本では米国に対応する動きはないが、研究レベルの報告はされている。三菱化学メディエンスが海外委託検査として扱う。 またワーファリン投与患者様向けPT-INR簡易・迅速測定装置「コアグチェック XS」(製造ロシュ・ダイアグノスティックス、販売三光純薬)が2007年4月25日に発売。 国内初のヒト遺伝子を判定する体外診断用医薬品として塩酸イリノテカン用の「インベーダーRUGT1A1 アッセイ」(積水メディカル)が2008年6月16日承認。


【日本語版コメント1197-98〜冠動脈インターベンションPercutaneous Coronary Intervention [PCI]】
 動脈硬化症、心筋梗塞で血栓症状に対して、従来外科手術として冠動脈バイパス術がおこなわれてきた。 1990年頃から日本でも循環器内科医によるPTCA[経皮的経管的冠動脈形成術]の本格普及が始まった。 これは血管内にカテーテルを挿入しバルーン[風船]をふくらませる手技。 2000年には再狭窄の問題があったバルーンの代わりに薬剤ステント[金属筒]を用いるPCIに移行しつつある。 2002年度PCI 141,678件(1,166施設) /CABG=冠動脈バイパス手術 23,524件(559施設)と6対1の調査報告がある。  PCIの普及にはチクロピジンが画期的推進役を担った。 この後継製品クロピドグレルを含め、本記事で採りあげた6新薬が、一つとして日本に未だ導入されていないのは問題だ。


【日本語版コメント1103】
トロンビン阻害剤であるヒルジン誘導体ANGIOMAXは、PTCA実施患者4312例の二重盲検法による結果に基づき抗血栓薬としてFDA承認。 2001.1発売。
心筋梗塞の死亡リスクを22%低下。 percutaneous coronary intervention (PCI) proceduresは米国で毎年68万件実施され、うちPTCAは最も一般的なもの。 PTCAは急速に普及

Biogen社は心臓疾患6000例の臨床実験実施後、1994.10商品性から開発中断しパートナーを求めていた。
96年3月にBiogen社は、HEROと名付けられた臨床試験の結果では、心臓発作を起こした患者の血管開通率が、ヘパリンと比べて統計的に有意に向上したことを発表していた。
米国Biogen社は1997年3月25日、「Hirulog」(bivalirudin)に関するすべての権利を米国The Medicines社(TM社)にライセンスした。TM社は「Hilulog」を全世界で独占的に開発、販売する権利を獲得。
The Medicines CompanyはベンチャーキャピタルMPM Capital LPにより1996年設立。 The Medicines Company発表[25-Oct-99]。 New Zealandで初めてbivalirudinの承認を得た、同時に商品名の変更を発表。



【日本語版コメント1097】
 日本でのアルガトロバン[三菱東京の開発]の【適応】 1)以下の疾患に伴う神経症候(運動麻痺),日常生活動作(歩行,起立,坐位保持,食事)の改善:発症後48時間以内の脳血栓症急性期(ラクネを除く) 2)慢性動脈閉塞症(バージャー病・閉塞性動脈硬化症)における四肢潰瘍,安静時疼痛ならびに冷感の改善 3)以下の患者における血液体外循環時の灌流血液の凝固防止(血液透析):先天性アンチトロンビン3欠乏患者,アンチトロンビン3低下を伴う患者(アンチトロンビン3が正常の70%以下に低下し,かつ,ヘパリンナトリウム,ヘパリンカルシウムの使用では体外循環路内の凝血(残血)が改善しないと判断されたもの)●スロンノン注添付文書 
 本剤は抗トロンビン薬。  抗トロンビン薬として他にgabexate mesilate(エフオーワイ)とnafamostat mesilate(フサン) が市販されるが、両者の適応は、DICと膵炎。

アルガトロバンは米国で発売された。(発売13-Nov-00)。 適応はHITに伴う血栓の予防と治療。 米国で年間1200万人がヘパリン投与を受ける。 うち36万人がHITに罹患、更にそのうち12万人が致死性の重篤な血栓を引き起こす。●Anticoagulant Argatroban Available In The United States[Doctor's Guide]



【日本語版コメント1098】
 米国では年間DVTによる入院患者は80万人、成人の5%がその可能性を疑われる。 またDVTから肺塞栓pulmonary embolism (PE)を引き起こすことがしばしばある。

【日本語版コメント1092】
 日本で比較的最近発売されたt-PA製剤の特徴は以下の通り。
 モンテプラーゼ(クリアクター[エーザイ]、98.6発売)は、同社が独自に遺伝子組換えにより開発した、新しい世代の血栓溶解剤。既存の血栓溶解剤のt-PA製剤は投与に1時間の点滴静脈内投与を必要としたが、本剤は血漿中の消失半減期が20分以上と長く、約2分の単回静脈内投与で使用する利便性の高い薬剤。
 パミテプラーゼ(ソリナーゼ[山之内]、99.2発売)は、初のバイオ医薬品で既存のt-PA製剤より血中濃度の持続性が長く、1分間で、静脈内単回投与が可能であり、緊急対応性に優れる。
 今回米国で承認されたTNKase (Tenecteplase)は、5秒で単回投与可能で、心臓発作の緊急治療に血栓溶解剤としては最速という点で最初の"clot-buster"。(TNKase (Tenecteplase))




【市場】

抗血栓薬市場は2017年までに220億ドルまで成長が見込まれています。 prasugrelおよびrivaroxabanなど、新たな薬剤の上市がこうした成長の主な原動力となりそうです。新たな薬剤は、それぞれ現在の標準療法であるPlavix (clopidogrel)およびwarfarinに比べ大幅な改善が期待されています。 抗血栓薬市場は2004年から07年にかけてCAGR8%と堅調な成長を示しました。 主要7か国すべてでPlavix (clopidogrel)およびLovenox (enoxaparin)の使用が増加したことがその主な原動力となりました。
抗血栓薬市場では主要7か国に占める米国のシェアが2007年の55%から2017年には49%まで縮小が予想されます。その理由として、欧州主要5か国の売上量が最大であること、また欧州では特許失効がブランド薬売上に及ぼす影響が米国ほど深刻ではないことが挙げられます。
新たな薬剤、特にrivaroxabanおよびprasugrelは現在の標準療法よりも大幅な改善が望めるため、抗血栓薬市場で大きなシェアを獲得しそうです。 収益トップ3と予想される抗血栓薬のうち2製品は現在開発段階にある薬剤です。 from フォーカストインサイト: 抗血栓薬 - 新たな薬剤が市場の成長を左右[Datamonitor 2008.12.25]

製品億円単位20142013201220112010200920082007200620052004200320022001200019991998備考
■脳循環障害治療薬:ADP受容体阻害薬〜thienopyridines
Brilinta/Brilique[AstraZeneca]$ m 476(+70%)283(+216)8921()[ticagrelor]抗血小板薬;急性冠症候群
Effient 世界売上[Lilly]$ m 522.2(+3)508.7(+11)457.2(+51)302.5115.027.0----[prasugrel]抗血栓
 米国[]$ m 394.5(+5)376.9339.0222.4
 国外[]$ m 127.7(+3)131.8118.280.1
Plavix[BMS]5,057
(5,244)
$ m 208258(-90)2,547(-64)7,087(+6)6,6666,146(+10)5,603(+18)4,755(+46)3,257(-15)3,823(+15)3,327(+35)2,467(+31)1,890(+61)1,171(+32)889(+69)525(>200)144(new)clopidogrel bisulfate
 米国[]$ m 153(-94)2,424(-64)6,7096,154(+11)5,556(+13)4,920(+21)4,060(+53)2,655(-18)3,235(+14)2,833(+36)2,085
 国外[]$ m 105(-15)123(-67)378512590(-14)683(-2)695(+15)602(+2)588494(+29)382
 ●PLAVIX (clopidogrel bisulfate)
Sanofi-Aventisと共同開発、共同販売。 北米・中南米とオーストラリアは主にBMS、欧州とアジアはSanofi-Aventisとの枠組み。 Clopidogrel bisulfate is a platelet aggregation inhibitor, which is approved for protection against fatal or non-fatal heart attack or stroke in patients with a history of heart attack, stroke, peripheral arterial disease or acute coronary syndrome.
【2007】In September 2007, the FDA approved a sNDA for a single 300 mg tablet of PLAVIX*. The 300 mg loading dose has been proven effective in a broad acute coronary syndrome patient population. The 300 mg tablet of clopidogrel bisulfate was launched in the U.S. in December 2007 and is currently under EMEA review.

Sales of PLAVIX*, a platelet aggregation inhibitor that is part of the Company’s alliance with Sanofi, increased 46%, including a 1% favorable foreign exchange impact, to $4,755 million in 2007 from $3,257 million in 2006. U.S. sales increased 53% to $4,060 million in 2007 from $2,655 million in 2006. The Company estimates the adverse effect of generic clopidogrel bisulfate, launched in August 2006, to be in the range of $1.2 billion to $1.4 billion for 2006. For 2007, the Company estimates the negative impact of generic clopidogrel bisulfate to be in the range of $250 million to $350 million, as inventory of generic clopidogrel bisulfate in the distribution channels was substantially depleted by June 30, 2007. Estimated total U.S. prescription demand for clopidogrel bisulfate (branded and generic) increased approximately 8% in 2007 compared to 2006, while estimated total U.S. prescription demand for branded PLAVIX* increased 34% in the same period. In 2006, sales decreased 15% to $3,257 million from $3,823 million in 2005. U.S. sales decreased 18% to $2,655 million in 2006 from $3,235 million in 2005.
【2007 特許】欧州の優先権が2008.7に失効、特許は2013に失効。 米国では2011年に失効するが、既にApotex Inc. and Apotex Corp. (Apotex)らジェネリックとの係争が発生している。Apotexは2006.8.6 ジェネリックのclopidogrel bisulfateを発売。プラビックスの売上に影響を与えている。Company estimates to be in a range of $250 million to $350 million in 2007 and $1.2 billion to $1.4 billion in 2006. Estimated total U.S. prescription demand for clopidogrel bisulfate (branded and generic) increased 8% in 2007 compared to 2006, while estimated total U.S. prescription demand for branded PLAVIX* increased 34% in the same period. The Company believes that the supply of generic clopidogrel bisulfate that was sold into distribution channels following the Apotex at-risk launch in August 2006 has been substantially depleted.

[S]Plavixプラヴィックス[Sanofi]3,323
(3,941)
Euro m 1,862(+0.3)1,857(-10.1)2,0662,040(-2.1)2,083(-24.6)2,623(+0.5)2,616(+7.9)2,424(+8.7)2,229(+10.0)2,026(+20.2)1685(+27.8)1325(+34.2)987(+41.5)705(+61)437(+118)[clopidogrel]動脈血栓症治療薬
 欧Euro m 217(-15.6)257(-16.3)414(-35.6)641(-53.9)1,512(-10.4)1,732(+3.5)1,704(+5.3)1,617(+9.5)1,480(+20.5)
 米Euro m 1(-80.0)5(-93.4)196(-8.0)213(-4.1)222(+28.5)172(+3.0)167(+7.7)156(-26.1)210(+9.9)
 EmergingMarketsEuro m 862(+8.8)807(+4.6)706(+11.9)648(+0.7)
 他Euro m 782788(+12.1)724(+18.6)581(+25.4)889(+19.3)712(+34.8)553(+25.7)456(+)336(+26.3)
Plavix/Iscover〜S-A分[Sanofi]2,963
(3,473)
Euro m 2,083(-24.6)2,3402,3332,1361,9511,6831,368
 欧Euro m 641(-53.9)1,4431,6221,5831,4851,3441,107
 米Euro m 213(-4.1)---1032
 EmergingMarketsEuro m 648(+0.7)
 他Euro m 581(+25.4)897711553456336259
Plavix/Iscover〜BMS分4,839
(5,668)
Euro m 4,4423,8103,4862,6333,0562,715
 欧Euro m 161211225230240235
 米Euro m 4,0263,3512,9882,1572,5822,287
 他Euro m 255248273246234193
Plavix/Iscover〜合算7,803
(9,141)
Euro m 6,895(-2.9)6,782(+6.2)6,143(+9.35,6224,584(-3.3)4,739(+16.1)4,083
 欧Euro m 822(-49.2)1,604(-10.3)1,833(+1.4)1,8081,715(+8.3)1,584(+18.0)1,342
 米Euro m 4,626(+10.8)4,026(+12.8)3,351(+12.1)2,9882,167(-16.2)2,585(+12.9)2,289
 EmergingMarketsEuro m 648(+0.7)
 他Euro m 1,447(+13.7)1,152(+14.4)959(+16.1)826702(+23.2)570(+26.1)452
  (BMS等合算)Euro m 41083225258720331279
 ●Plavix (clopidogrel)
【2007】
2007年6月19日、米国ニューヨーク州南部地方裁判所は、Plavix(R)(プラビックス)の有効成分である硫酸クロピドグレルを保護する米国特許の有効性と強制力を支持し、アポテックス社が硫酸クロピドグレルのジェネリックを特許保護が満了するまでに米国で販売することを禁止する恒久的な差し止め命令を下しました。アポテックス社は2006年8月、硫酸クロピドグレルのジェネリックを発売しました。その後2006年8月31日、米国ニューヨーク州南部地方裁判所はアポテックス社に対し、それ以降の硫酸クロピドグレルのジェネリックの販売中止を命令する仮差し止め命令を下しましたが、すでに出荷された製品の回収までは命令しませんでした。この製品の主要特許は、米国において2011年11月まで保護されます。
第4四半期における米国でのPlavix(R)(プラビックス)の売上高(BMSに連結)は、ジェネリック版の提供による影響を受けていた前年同期の3億4,800万ドルに対し、11億8,000万ドルに達しました。通年におけるPlavix(R)(プラビックス)の売上高は、前年同期の26億7,200万ドルに対し、40億7,200万ドルとなりました。
第4四半期におけるヨーロッパでのPlavix(R)(プラビックス)の純売上高は、依然としてドイツでの並行輸入の影響を受け、5.0%増の4億5,800万ユーロに留まりました。
「その他」の国では、第4四半期に売上高伸長率が加速し、27.8%増の2億2,500万ユーロとなりました。これは、5月に日本で、2週間の処方制限を解除され、売上高伸長率が高まったことが要因です。第4四半期における日本での売上高は、前年同期の400万ユーロに対し、2,700万ユーロとなりました。通年では、日本におけるPlavix(R)(プラビックス)の売上高は、前年同期の1,100万ドルに対し、6,100万ドルとなりました。

【2006】
2006年8月8日、アポテックス社は、Plavix(R)(プラビックス)と競合する硫酸クロピドグレル75 mg錠の ジェネリック版を米国で発売したことを発表しました。2006年8月31日、米国ニューヨーク州南部地方裁判所は、サノフィ・アベンティスとブリストル・マイヤーズ スクイブ社が申し立てた仮命令申請を認め、アポテックス社に対し、硫酸クロピドグレルのジェネリック版の販売停止を命じました。ただし、裁判所は、アポテックス社がすでに販売した製品の回収は命じませんでした。 その結果、2006年8月8日以降の米国での売上高が大きな打撃を受けました。第4四半期における米国でのPlavix(R)(プラビックス)の売上高は、2億7,300万ユーロとなりました。硫酸クロピドグレルの処方数(TRx)の伸長率は、第4四半期は11.8.%6、2006年度通年では13.0%7と、堅調に推移していました。12月最終週に、硫酸クロピドグレルの処方数に占めるPlavix(R)(プラビックス)の割合が急拡大し、44.3%8に達しました(9月最終週の時点では21.3%8)。
2006年8月、米国食品医薬品局は、ST上昇急性心筋梗塞患者のあらゆる原因による死亡率、および梗塞再発・脳卒中・死亡の複合エンドポイントの発生率を低減するPlavix(R)(プラビックス)の新たな適応を承認しました。EUでも、同じ適応が2006年9月に承認されました。
日本では、虚血性脳血管障害(心原性脳塞栓症を除く)後の再発抑制として、Plavix(R)(プラビックス)が発売されています。6カ月間の市販後直後調査が第4四半期に終了しましたが、同じく当局から課せられた2週間という処方制限は、2007年5月まで継続します。通年の純売上高は1,200万ユーロでした。2006年末には、急性冠症候群の治療薬としてのPlavix(R)(プラビックス)の承認申請が行われました。

[S]Ticlidチクリッド[Sanofi-Aventis]-Euro m --------137(-33.2)205(-13)235(-11)[ticlopidine]血栓症治療剤
 小計9,141億円
 

■ヘパリン系抗血液凝固剤
Arixtra[GSK]219£ m 301(+19)254170(+70)100(+72)58(>+100)24(>100)6----fondaparinux;抗血栓症
米[] 177(+26)14188(+60)55(+72)32(>+100)15(>100)
欧[] 99(+4)9571(+82)39(+70)23(>+100)8(>100)
 Emerging Markets 10(+43)
他[] 15(+36)1811(+83)6(+100)3(>+100)1(>100)
 ★アリクストラ/Arixtra(fondaparinux sodium)  欧米発売 日本申請2007.8.24 深部静脈血栓症および肺塞栓症の予防
Arixtra, a selective Factor Xa inhibitor, is indicated for the treatment of deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary
embolism (PE) and for the prevention of DVT and PE in patients undergoing major orthopaedic surgery, abdominal
surgery and acutely ill medical patients (EU only). Also in the EU, Arixtra is indicated for the treatment of patients
with acute coronary (unstable angina, NSTEMI and STEMI).
2004年9月1日、GlaxoSmithKline社は、Aventis社とSanofi社の買収が完了したことに伴い、抗トロンビン薬・Fraxiparine (Fraxodi:nadroparine calcium)、Factor Xa阻害剤・Arixtra (fondaparinux sodium)と2つの薬剤に関する工場をSanofi-Aventis社から獲得
 [2007]

2007売上は81%増の1億ポンドと好調な成長を示しています。2007年の急性冠症候群(ACS)治療での適応症取得に伴い、欧州における「アリクストラ」の売上は70%増の3900万ポンドと力強い成長を示しました。ACSでの適応追加取得は、「アリクストラ」が同クラスのLovenoxと同等の効果を示しながらも、Lovenoxと比べて出血のリスクが著しく低く、同剤のLovenoxと比べた死亡率低下のベネフィットが高いというデータに基づくものです。米国においてはACSの適応に関するFDAからの承認勧告に対する回答を2008年上期に提出する予定です。

 [競合2007]

The major competitor
for Arixtra is the low molecular weight heparin enoxaparin, a product marketed by Sanofi-Aventis.
Fraxiparine[GSK]404£ m 222(-3)229226(+23)184(-12)209(-1)211(>100)56----Nadroparin Calcium;抗血栓;Sanofi
米[] ------
欧[] 154(-11)173178(+18)160(-11)179(-)179(>100)
 Emerging Markets 55(+31)
他[] 13(-7)5648(+45)24(+)30(-6)32(>100)
 ★Fraxiparine
Fraxiparine is a low-molecular weight heparin indicated for prophylaxis of thromboembolic disorders (particularly
deep vein thrombosis and pulmonary embolism) in general surgery and in orthopedic surgery, treatment of deep
vein thrombosis and prevention of clotting during haemodialysis.
2004年9月1日、GlaxoSmithKline社は、Aventis社とSanofi社の買収が完了したことに伴い、抗トロンビン薬・Fraxiparine (Fraxodi:nadroparine calcium)、Factor Xa阻害剤・Arixtra (fondaparinux sodium)と2つの薬剤に関する工場をSanofi-Aventis社から獲得
[S]Fraxiparineフラキシパリン[Sanofi-Aventis]-Euro m -------319(-1.5)324(+10.1)294(+17)255(+8)[nadroparin calcium)]血栓症治療薬
Fragmin[Pfizer]-$ m --------270(+20)226(+7)211(-1)213(+18)181dalteparin sodium
[A]Lovenox /Clexane[Sanofi]4,247Euro m 1,699(-0.2)1,703(-10.0)1,8932,111(-23.4)2,806(-10.5)3,043(+11.1)2,738(+4.8)2,612(+7.3)2,435(+13.6)2,143(+13.8)1833(+14.8)1659(+21.3)1563(+13.3)1453[37.6]1,042782[33.3]551[+42%]enoxaparin sodium;抗血栓
 欧Euro m 898(+4.3)858(+0.9)833(+6.4)782(+7.3)890(+13.7)815(+8.1)756(+9.4)689(+6.5)647(+10.4)
 米Euro m 130(-30.5)187(-39.5)633(-56.0)1,439(-22.7)1,822(+5.3)1,625(+11.7)1,579(+14.8)1,502(+16.0)1,287(+14.8)
 EmergingMarketsEuro m 584(+10.1)563(-2.6)551(+14.0)499(+6.9)(+)(+)
 他Euro m 8795(-1.9)94(+3.5)86(+19.4)331(+14.8)298(+12.0)277(+16.9)244(+13.5)209(+18.8)
 ●Lovenox/Clexane (enoxaparin sodium)
【2007】
市場で上位を占める低分子量ヘパリン(LMWH)製剤、Lovenox(R)の純売上高は、17.4%増の6億7,400万ユーロとなりました。この製品は、3つの地域すべてにおいて堅調な成長を記録しました(米国16.5%、ヨーロッパ15.5%、「その他」の国27.9%)。米国では、引き続き、内科的な予防における利用増が主な成長要因となっています。
2008年1月に、Lovenox(R)は、「股関節全置換術、膝関節全置換術、股関節骨折手術など、下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症(VTE)発症抑制」の効能・効果として、日本で承認されました。日本において、静脈血栓塞栓症のリスクがある腹部手術を受ける患者への同製品の適応拡大を目指し、さらなる治験が行われています。

【2006】
市場で上位を占める低分子量ヘパリン(LMWH)のLovenox(R)の第4四半期における純売上高は、11.8%増の6億1,400万ユーロとなりました。同製品の伸長は、内科的な予防において同製品の利用が増加したことによるものです。ヨーロッパでの売上高は、12.9%増加しました。
ST上昇急性心筋梗塞患者の治療薬(ExTRACTスタディ)としてのLovenox(R)の承認申請は、ヨーロッパおよび米国ともに第4四半期に行われました(FDAから優先審査に指定されました)。この新たな適応により、未分画ヘパリンに対するLovenoxの優位性がさらに高まることが期待されます。
2006年12月に米オーランドで開催された米国血液学会議(ASH:American Society of Hematology)の第48回年次会 議で、PREVAILスタディの最終結果が発表されました。この結果により、急性虚血性脳卒中で入院した患者においてエノキサパリンを使用すると、未分画ヘパリン(UFH)と比較して静脈血栓塞栓症(VTE)イベントが有意に43%減少することが証明されました。

[2003]
・世界で最も研究を重ね、広範に使用されているlow-molecular-weight heparin (LMWH) 
 1987年発売以来96カ国1.18億人が使用。
・有効性と安全性。 deep vein thrombosisの発生が少ない。
 アスピリンとの併用で、ischemic complications of unstable angina (UA) and non-
Q-wave myocardial infarction (NQWMI)の予防に有効
・300 mg/3 mL multiple-dose vial - 2003.3 米国発売。
  prefilled syringes equipped with an Automatic Safety Device and a sharper needle が2003年後半に発売。
・Lovenox - 人工心臓弁装着(妊婦含む)患者についての添付文書改訂し、それに伴う追加
申請(sNDA)をFDAは2003.中間に認可。
・ジェネリック問題 - 2003.2 AventisはFDAに市民請願書を提出。 
  1)Lovenoxの文献を引用したANDAを認めないこと
 2)ジェネリック製品がcontains a 1,6 anhydro ring structure at the reducing ends
 of between 15% and 25% of its polysaccharide chains.
Lovenox is a market leader in all major countries, including 
 - 米国(rank: #1,シェア86.3%), France (rank: #1,シェア58.3%, Germany (rank: #1,シェア27.8%), Italy, Spain and the UK.
[2002]
・2002.11  FDAが追加適応を承認。  for the prevention of life-threatening blood 
clots in medical patients with severely restricted mobility during acute illness.
 小計4,830億円
 

■ワーファリン
Coumadin[BMS]222$ m ---201(-9)220(+4)212(-17)255(-16)303(+1)30063---warfarin sodium
 米国[]$ m ---164(-12)186(+2)183(-20)228(-18)277
 国外[]$ m --37(+9)34(+17)2927(+4)26
 ●COUMADIN
【2007】Sales of COUMADIN, an oral anticoagulant used predominantly in patients with atrial fibrillation or deep venous thrombosis/pulmonary embolism, decreased 9%, including a 1% favorable foreign exchange impact, to $201 million in 2007 from $220 million in 2006, primarily due to lower demand driven by continued competition, partially offset by higher average net selling prices. Estimated total U.S. prescription demand decreased approximately 16% in 2007 compared to 2006. In 2006, sales increased 4% to $220 million from $212 million in 2005, primarily due to higher average net selling prices, partially offset by lower demand driven by continued competition. Market exclusivity for COUMADIN expired in the U.S. in 1997.
 小計222億円
 

■血栓溶解剤
Metalyse[Boehringer Ingelheim]125Euro m -77(-7.3)[tenecteplase]:血栓溶解剤
Actilyse[Boehringer Ingelheim]145Euro m -89(+17.5)[alteplase]血栓溶解剤
Activase/TNKase 1)[Roche AG]379CHF m 382(+9)362(+15)310(+11)275(+6)278(+1)322(-6)371(-5)330(-16%)???alteplase 心筋梗塞
Thrombolytics[Genentech, Inc]318$ m 288259226.8200.0(+8)185.2(+3)180.2197.1206.2236.0213.0(Activase/TNKase/Cathflo Activase)
 米国内[]$ m 268(+10)243(+11)218.5(+12)194.5181.2175.0187.4202.1232.7210.2
 提携先向[]$ m 20168.35.54.05.29.74.13.32.7
 ●Activase (alteplase, recombinant)
a tissue plasminogen activator (t-PA) approved for the treatment of acute myocardial infarction (heart attack), acute ischemic stroke (blood clots in the brain) within three hours of the onset of symptoms, and acute massive pulmonary embolism (blood clots in the lungs).
 【2007】Combined net U.S. sales of our three thrombolytics products .Activase, Cathflo Activase, and TNKase .
increased 10% to $268 million in 2007 and 11% to $243 million in 2006. Sales growth in 2007 and 2006 was due to growth in Cathflo Activase sales in the catheter clearance market and increased Activase sales in the acute ischemic stroke market. Also contributing to the increases in product sales for 2007 and 2006 were price increases in 2005 through 2007.

【2007競合】
Thrombolytics: Our thrombolytic products face competition in the acute myocardial infarction market, with sales of TNKase and Activase affected by the adoption by physicians of mechanical reperfusion strategies. We expect that the use of mechanical reperfusion, in lieu of thrombolytic therapy for the treatment of acute myocardial infarction, will continue to grow. TNKase, for acute myocardial infarction, also faces competition from Retavase(R) (PDL BioPharma Inc.).

 ●TNKase (tenecteplase)
a modified form of t-PA approved for the treatment of acute myocardial infarction (heart attack).
 ●Cathflo Activase (alteplase, recombinant)
a t-PA approved in adult and pediatric patients for the restoration of function to central venous access devices that have become occluded due to a blood clot.
 小計947億円
 

■抗血栓剤〜血小板GP IIb/IIIa受容体拮抗薬
Integrilin[Schering-Plough]366$ m 332(+1)329(+5)313(-3)325(+6)306(+1)304(+32)231[+34]172[N/M]64[eptifibatide]抗血栓
 INTEGRILIN 
【メモ】Effective September 1, 2005, Schering-Plough restructured its INTEGRILIN co-promotion agreement with Millennium. Under the terms of the restructured agreement, Schering-Plough acquired exclusive U.S. development and commercialization rights to INTEGRILIN in exchange for an upfront payment of $36 million and royalties on INTEGRILIN sales. Schering-Plough has agreed to pay minimum royalties of $85 million per year to Millennium for 2006 and 2007. Schering-Plough also purchased existing INTEGRILIN inventory from Millennium. The $36 million upfront payment has been capitalized and included in other intangible assets.
INTEGRILIN[Millennium Pharmaceuticals, Inc]$ m --123.5(-40)206.3(+12)184.3160.0-(eptifibatide)抗血栓薬/うち米国内(2003)$284 w/Schering-Plough
Integlin [SGP][Millennium Pharmaceuticals, Inc]366$ m 332.0(eptifibatide)抗血栓薬
 ●*[INTEGRILIN]
 米国発売1998 米国外発売1999
 2002.2    COR Therapeutics, Inc買収により本剤を入手。
 2002.2 - 2005.8.31 米国で当社はSchering Corporation and Schering- Plough Ltd(SGP)と共同販売。損益折半。
 2005.9.1  Royaltyベースに変更し、米国はSGPが独占販売。
 2004.6 欧州販売権をGSKがSGPから再取得。

【2007競合】Due to the incidence and severity of cardiovascular diseases, the market for therapeutic products that address such diseases is large, and we expect the already intense competition in this field to increase. INTEGRILIN generally competes with other therapies on the basis of efficacy, safety, convenience and price. There are two marketed GP IIb-IIIa inhibitors which compete with INTEGRILIN in the United States and Europe:
・ReoProR (abciximab), which is produced by Johnson & Johnson and sold by Johnson & Johnson and Eli Lilly & Co.; and
・AggrastatR (tirofiban), which is produced and sold by Merck & Co., Inc. outside of the United States and by Medicure Inc. in the United States.
Sales of INTEGRILIN could also be negatively impacted in the future by other competitive factors including: ・expanded use of heparin replacement therapies, such as AngiomaxR (bivalirudin) produced and sold by The Medicines Company for patients undergoing PCI;
・changing treatment practices for PCI and ACS based on new technologies, including the use of drug-coated stents;
・increased use of another class of anti-platelet drugs known as ADP inhibitors in patients whose symptoms make them potential candidates for treatment with INTEGRILIN; and
・the introduction of new therapeutics to treat cardiovascular disease.
【2007特許】We own issued United States patents, granted foreign patents and pending United States and foreign applications for INTEGRILIN. The issued United States patents that cover INTEGRILIN expire in 2014 and 2015 and the issued foreign patents expire between 2010 and 2014, including the exclusivity extensions we have received in several countries
【2007提携】 INTEGRILIN is approved for marketing in the United States for the treatment of patients with acute coronary syndromes, or ACS, which include unstable angina and non-ST segment elevation myocardial infarction, or heart attack. This patient group includes individuals who are medically managed and those undergoing percutaneous coronary intervention, or PCI, including angioplasty. INTEGRILIN is also approved for use at the time of a PCI, including for patients undergoing intracoronary stenting. This set of indications is broader than the FDA approved indications for the other two GP IIb-IIIa inhibitors approved for marketing in the United States.
We acquired INTEGRILIN as part of our acquisition of COR Therapeutics, Inc., or COR, in February 2002. INTEGRILIN has been marketed in the United States since 1998 and outside of the United States since 1999. From February 2002 through August 31, 2005, we co-promoted INTEGRILIN in the United States in collaboration with Schering Corporation and Schering- Plough Ltd, together referred to as SGP, and shared profits and losses. As of September 1, 2005, we changed our relationship with SGP from a co-promotion to a royalty based arrangement. SGP now exclusively markets INTEGRILIN in the United States and specified other areas outside of Europe. GlaxoSmithKline plc, or GSK, markets INTEGRILIN in Europe under a license from us.

In 2007, sales of INTEGRILIN by SGP as reported by SGP were approximately $332.0 million. Approximately 94% of those sales were made in the United States. In 2007, revenues from this alliance, including license fees, reimbursement of manufacturing-related expenses and royalties, accounted for approximately 20% of our 2007 total revenues. In 2006, revenues from this alliance, including license fees, reimbursement of manufacturing-related expenses and royalties accounted for approximately 27% of our 2006 total revenues.

Under our revised relationship with SGP, we have incurred lower sales and marketing expenses, including personnel related and promotional expenses, associated with INTEGRILIN. For the period September 1, 2005 through December 31, 2005, revenue from SGP, including license fees, reimbursement of manufacturing-related expenses and royalties accounted for approximately 24% of our total revenues during this period. From January 1, 2005 through September 1, 2005, which was the effective date of our modified relationship with SGP, we recognized approximately $123.5 million of co-promotion revenue, or 22% of our total revenue, from sales of INTEGRILIN by SGP during this period.

INTEGRILIN is a small synthetic peptide administered by injection that prevents the aggregation of platelets by blocking the platelet receptor glycoprotein, or GP, IIb-IIIa. The effects of INTEGRILIN are specific to platelets, avoiding interference with other normal cardiovascular processes. In addition, these effects can be reversed following INTEGRILIN discontinuation when no longer needed. Bleeding is the most common complication encountered during administration of INTEGRILIN therapy. The majority of excess major bleeding events associated with INTEGRILIN are localized at the site of catheter insertion.

 【2007契約SGP】
In April 1995, COR entered into a collaboration agreement with SGP to jointly develop and commercialize INTEGRILIN on a worldwide basis. Under our original collaboration agreement with SGP following our acquisition of COR in February 2002, we generally shared any profits or losses from INTEGRILIN sales in the United States with SGP, and we granted SGP an exclusive license to market INTEGRILIN outside the United States and Europe in exchange for royalty obligations.

On September 1, 2005, SGP obtained the exclusive U.S. development and commercialization rights for INTEGRILIN products from us and paid us a nonrefundable upfront payment of approximately $35.5 million. In addition, we are entitled to receive royalties on net product sales of INTEGRILIN in the United States from SGP for so long as SGP is engaged in the commercialization and sale of an INTEGRILIN product in the United States, with the potential of receiving royalties beyond the 2014 patent expiration date. Minimum royalty payments for 2006 and 2007 were approximately $85.4 million. There are no guaranteed minimum royalty payments for 2008 or future years. We also receive royalties on net product sales by SGP in SGP's territory outside of the United States. SGP's obligation to pay us royalties in other countries expires on a country by country basis upon the later of fifteen years from the first commercial sale of an INTEGRILIN product in such country and the expiration of the last to expire patent covering such INTEGRILIN product. We are continuing to manage the supply chain for INTEGRILIN at the expense of SGP for products sold in the SGP territories including the U.S.

 【2007契約GSK】
In June 2004, we reacquired the rights to market INTEGRILIN in Europe from SGP and concurrently entered into a license agreement granting GSK exclusive marketing rights to INTEGRILIN in Europe. In January 2005, the transition of the INTEGRILIN marketing authorizations for the European Union from SGP to GSK was completed, and GSK began selling INTEGRILIN in the countries of the European Union. GSK also markets INTEGRILIN in other European countries where it has received approval of the transfer from SGP to GSK of the relevant marketing authorizations. Under the terms of the agreement, we have received license fees and are entitled to royalties from GSK on INTEGRILIN sales in Europe subject to the achievement of specified objectives. We manage the supply chain for INTEGRILIN at the expense of GSK for products sold in the GSK territories.

Under the license agreement with GSK, GSK has significant final decision-making authority with respect to European marketing issues. Our agreement with GSK continues until the later of December 31, 2014, or as long as GSK continues to commercialize INTEGRILIN in any European country.

 小計366億円
 

■血小板増加症
AGRYLIN&XAGRID[Shire]74$ m 66.8(+25)53.3
旧60.8
92.8(-39)152.5(+15)132.5(+11)119.2[anagrelide]血小板増加症
Agrylin(主に北米)[Shire]$ m -7.546.0(-61)-------[anagrelide];2005.4米国GE発売
Xagrid(主に欧州)[Shire]$ m 66.8(+25)53.3(+14)46.8(+40)33.4------[anagrelide]Thrombocythemia
 小計74億円
 

■アスピリン等 
Aspirin Cardio[Bayer AG]372Euro m 486(+7.5)452358(+13.7)315(+16.7)270(+17.9)229(+9.6)209[aspirin]
Aspirin[Bayer AG]Euro m -----630(+4.8)615(+7.1)574(-2.5)589(-14)723(+2%)632(+12%)580(+6%)
内医療用Aspirin[Bayer AG]Euro m -----177147111
内一般用Aspirin[Bayer AG]Euro m 418(+4.5)400449(-2.4)460(-1.1)465453454463
バイアスピリン[バイエル薬品]億円 63(+18.9)5342(+50)[アスピリン]血栓症
Aggrenox[Boehringer Ingelheim]452Euro m 313(+12)278(+23.9)225(+30.9)172(+17.8)146[dipyridamole+aspirin]脳卒中
ペルサンチン[日本ベーリンガーインゲルハイム]億円 577177(-5.8)81.67(-6.6)87.41[dipyridamole]抗血小板剤
 小計824億円
 

■その他
Promacta[GSK]£ m 31(+>100)13-[eltrombopag]慢性特発性血小板減少性紫斑病(ITP)患者の血小板減少症治療薬
 米[GSK]£ m 25(+92)13
 欧[GSK]£ m 5-
 Emerging Markets[GSK]£ m -
 他[GSK]£ m 1-
ReoPro[Lilly]$ m -280.4(-5)296.7(-18)362.8(-0)364.4(-5)384.0(-11)431.4(+3)418.1(-6.5)447.3(+22)-abciximab, Centocor/血管形成術用血液凝固阻止剤
  米国[]$ m -110.4119.8175.4201.4
  国外[]$ m -170.0176.9187.4163.0
Angiomax[The Medicines Company]281$ 000 255,007212,004150,207144,25185,59138,30114,248--[bivalirudin]抗血栓
 米国内[] 254,975200,727140,721[94%]135,666[94%]85,019[99%][]
 米国外[] 3211,2779,486[6%]8,585[6%]572[1%][]
 
★Angiomaxは、1997.3 Biogen Idec Incから世界独占権を取得。
($2.0 million on the closing date; 米欧発売日に追加でup to an additional $8.0 million)
(Royalty支払いは$40.3 million in 2007, $27.2 million in 2006 and $16.1 million in 2005)
2000.12FDA承認、2001.1発売。
for use as an anticoagulant in combination with aspirin in patients with unstabl
e angina undergoing percutaneous transluminal coronary angioplasty, or PTCA. 
2005.6 追加承認(to also include patients undergoing percutaneous coronary interv
ention, or PCI, in addition to those undergoing PTCA. )
2005.11 追加承認(he expansion of the label to include PCI patients with or at 
risk of heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis syndrome, a complication
 of heparin administration known as HIT/HITTS that can result in limb amputatio
n, multi-organ failure and death. )
  2004.9 EMEA承認、Angiox(TM) (bivalirudin)
  for use as an anticoagulant in combination with aspirin in patients undergoing PCI
EMEA2006.12申請&FDA2007.7申請−for the treatment of patients with acute coronary
 syndromes based on the results of the Company's Phase III ACUITY trial, which 
studied Angiomax use in patients presenting to the emergency department with acu
te coronary syndromes.→
EMEA2008.1追加承認the use of Angiox in adult patients with ACS, specifically pat
ients with unstable angina or non-ST segment elevation myocardial infarction pla
nned for urgent or early intervention, when used with aspirin and clopidogrel. 

  欧州は、Nycomed Denmark A/Sに独占販売権(除くGreece, Portugal and Spain),2002,2004。
および旧ソ連圏。 2007.7.1 Nycomedの契約終了。
  Grupo Ferrer Internacionalには、Greece, Portugal and Spainおよび中米と南ア
Aggrastat[Merck & Co.]96$ m 87(+1)86(-2)88(+3)85(-12)96(-16)115(-)125(-4)-tirofiban
  米国[Merck & Co.]$ m ----
  国外[Merck & Co.]$ m 87(+1)86(-2)88(+3)85(+8)
Aggrastat Inj[MGI Pharma,Inc]$ 000 -4,281(+125)計10,900
[Q4]1,902(-)
#[Q1-Q3]9,000
#12,500#2,500---[tirofiban]抗血栓剤 from Merck
 
★*[Aggrastat Injection]	Acute coronary syndrome U.S.: MGI PHARMA
Guilford acquired the rights to Aggrastat (tirofiban hydrochloride) Injection 
(“Aggrastat”) in the United States and its territories from Merck in October 2
003. Aggrastat is a glycoprotein GP IIb/ IIIa receptor antagonist that is indica
ted for the treatment of acute coronary syndrome (“ACS”), including patients w
ho are to be medically managed and those who are to undergo percutaneous translu
minal coronary angioplasty or atherectomy. ACS includes unstable angina, which i
s characterized by chest pain when one is at rest, and non-ST elevation myocardi
al infarction. Aggrastat blocks the ability of platelets to aggregate, thereby i
nhibiting the formation of blood clots and reducing the potential for cardiac is
chemia. Sales of Aggrastat in the United States were $10.9 million in 2005 (repr
esenting $9 million from January through September 2005, and $1.9 million from O
ctober through December 2005). Product sales for Aggrastat for 2004 and 2003 wer
e $12.5 million and $2.5 million, respectively.
Eliquis [BMS] $ m 7741462----[apixaban]経口Factor Xa阻害剤;VTE;欧承認2011.5
 米国 $ m 97--
 国外 $ m 492-
Zontivity [Merck & Co] $ m ----[vorapaxar sulfate]心筋梗塞・末梢動脈疾患の抗血栓;米承認2014.5
 米国 $ m --
 国外 $ m -
Pradaxa [Boehringer Ingelheim] Eur m 1,2061,108----[dabigatran]経口抗凝固薬;発売2011
 米国 $ m --
 国外 $ m -
Xarelto [J&J] $ m 1,522(+76.2)864----[rivaroxaban] 経口抗凝固薬
 米国 $ m 1,522(+76.2)864--
 国外 $ m -
Xarelto [Bayer] Eur m 1,679(+76.9)949----[rivaroxaban] 経口抗凝固薬;第Xa因子阻害剤
 米国 $ m --
 国外 $ m -
Savaysa [第一三共] $ m ----[edoxaban] 経口抗凝固薬;米発売2015.2
 米国 $ m --
 国外 $ m -
[] $ m ----[]
 米国 $ m --
 国外 $ m -
 小計377億円
 
 合計16,781億円
[14.12.30]$[USD]=\121.55, Euro[EUR]=\148.04, £[GBP]=\191.03, SFr[CHF]=\122.70,豪$=100.07,カナダ$=105.23,韓国100W=11.18(),DKK=19.98 ,NZ$=95.91, ロシアルーブル=2.29,CNY (中国元)=19.65 [09.01.01]$[USD]=\90.25, Euro[EUR]=\127.02, £[GBP]=\130.08, SFr[CHF]=\85.19,豪$=62.38,カナダ$=74.05,韓国100W=6.38(),DKK=15.54 ,NZ$=52.13, 中国元=12.99, ロシアルーブル=2.70 [08.01.04]$[USD]=\110.28, Euro[EUR]=\162.60, £[GBP]=\219.47, SFr[CHF]=\99.25,豪$=98.23,カナダ$=111.88,韓国W=11.90(),DKK=21.53 ,NZ$=83.20 ●味の素
(億円)200820072006200520042003200220012000発売日成分・適応
ヘパリン ** 36(-)36(-6)38(-8)42(+0)42(+367)9(-)--1972.4血液凝固阻止剤
キッセイ薬品工業株式会社
(百万円)10/3予2009/32008/32007/32006/32005/32004/32003/32002/32001/32000/3備考
フラグミン 1,060(-26.7)1,446(-18.4)1,773(-31.3)2,583(-11.6)2,9213,226(-9.0)3,545(-15.8)4,1844,2165,240[dalteparine] 血液凝固阻止剤
第一三共
(百万円)10/3予想2009/32008/32007/32006/32005/32004/32003/32002/32001/300/3発売 成分
パナルジン[D] --予19,700(-30.4)28,300(-1.0)28,60031,30036,00044,00045,900(+1.3)45,300[ticlopidine];自社品
スロンノン注[D] ---予2,5002,2002,0002,0002,3002,400(+4.3)2,300[アルガトロバン]抗トロンビン剤
田辺三菱製薬
(億円)10/3予2009/32008/32007/32006/32005/32004/32003/32002/32001/32000/399/3備考
サアミオン[T] 8695(-6.9)102(-10.5)114(-5.6)120(-7.0)129(-12.5)148(-9.3)163(+23.0)132120109[nicergoline]脳循環・代謝改善剤;発売S63.6;Pfizer
ラジカット[M] 293279(-2.4)286293
旧325
313298324151
*55
---[エダラボン]00.4.4承認/発売01.6.1 脳梗塞急性期治療剤
アンプラーグ[M] 202176(+6.5)166154
旧177
15614313767
*71
*135--[塩酸サルポグレラート]慢性動脈閉塞症
リプル[M] 8789(-0.2)89
旧102
105
旧113
109110119142144--[アルプロスタジル]慢性動脈閉塞症ほか
ノイアート[M] 5558(-1.5)5954
旧62
5350525353--[人アンチトロンビンIII]抗血栓
ノバスタン[M] 76623635
旧38
37403319
*20
*43--[アルガトロバン]抗トロンビン剤
 国内[M] 3429(-2.2)30
 海外[M] 4233(+35.0)24
ヘパリンNaロック[M] -予263239
旧43
444412----[ヘパリンNa]

【市場1092】
 1998年の血栓症治療薬市場は前年比の9.9%増の76億7,700万ドル規模、高齢化の進展と共に、潜在的な血栓症患者の総数は今後ますます増加を見せると予想。[血栓症治療薬の主要7ヶ国市場動向(1999年版)]
 日本国内での急性心筋梗塞の発症例数は年間10万〜15万人と推定され、t-PA製剤の市場規模は約40億円。[エーザイ株式会社、血栓溶解剤「クリアクター」新発売(1998.6.15)]

【市場1098/1097】
 主要製品の年間売上高[日本] 製品[会社名]       99年 発売 成分  コメント -------------------------------------------------------------------------------- (339 慢性動脈閉塞症治療剤) ノバスタン注[三菱東京]   44 90.6 アルガトロバン 慢性動脈閉塞症ほか スロンノン注[第一]     23 90.6 アルガトロバン 慢性動脈閉塞症ほか エパデールカプセル[持田] 226 90.6 イコサペント酸エチル 慢性動脈閉塞症ほか ドルナー錠[東レ-山之内]  118 92.4 ベラプロスト 慢性動脈閉塞症ほか プロサイリン錠[科研]   110 92.4 ベラプロスト 慢性動脈閉塞症ほか デフィブラーゼ[東菱-日本ケミファ]  2 93.4 バトロキソビン 慢性動脈閉塞症ほか アンプラーグ[三菱東京]  124 93.10 サルポグレラート 慢性動脈閉塞症ほか ----------------------------------------  sub-T  (647) -------------------------------------------------------------------------- ●(汎発性血管内血液凝固症候群[DIC]) ノボヘパリン注[アベンティス] 20 ? heparin Na DIC,体外循環時凝血防止、血栓塞栓症 エフオーワイ注[小野]      25 ? gabexate mesilate DIC,膵炎 フサン注[鳥居]        172 ? nafamostat mesilate DIC,膵炎,体外循環時凝血防止 フサン注[万有]         33 ? nafamostat mesilate DIC,膵炎,体外循環時凝血防止 アンスロビンP[アベンティス]  85 ? antithrombin3 AT3欠乏によるDIC,血栓 ノイアート[ウェルファイド]   55 ? antithrombin3 AT3欠乏によるDIC,血栓 ----------------------------------------  sub-T  (490) ●(? 慢性動脈閉塞症治療剤) パナルジン錠・細粒[第一]   453 81.9 ticlopidine オパルモン錠[小野]       77 88.4 limaprost alfadex プロレナール錠[大日本]     22 88.4 limaprost alfadex プレタール錠[大塚]      238 88.4 cilostazol プロスタンディン注[小野]   159 79.1 alprostadil alfadex パルクス注[大正]       200 88.10 alprostadil リプル注[ウェルファイド]   149 88.11 alprostadil ----------------------------------------  sub-T  (1298) 註1)売上は1999年間売上高、単位億円。 出典:「医薬イヤーブック:2001:新薬市場とR&Dの動向」(月刊ミクス増刊,01.2.25)184p 【開発中の新薬】開発中の新薬[<情報提供:日本製薬工業協会>] /[2015.01.03] 会社別開発中新薬一覧。 検索機能なし。68社から情報提供 第U相
治験薬記号(一般名)
および剤型
予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名
開発段階その他
国内海外 (地域)
「エリル点滴静注液30mg」AT-877 注(塩酸ファスジル)[旭化成ファーマ]【適応拡大】血管拡張剤(急性期脳血栓症)申請中→第V相2011.3期Q2中止
自社:承認済エリル点滴静注液30mg(くも膜下出血術後の脳血管れん縮及びこれに伴う脳虚血症状の改善)
【メモ】「AT-877注」の脳梗塞急性期を対象とした第III相臨床試験の開鍵を行った結果、本剤の有効性について期待した成績が得られなかった。 当社は、今回得られた成績について、今後詳細な解析を実施し、本剤の開発継続の可否について最終的な判断する予定。 from 脳梗塞急性期治療薬「AT-877注」の第III相臨床試験の成績について[2010.4.27]
AT-877 錠(塩酸ファスジル)[旭化成ファーマ]【剤型追加】血管拡張剤(肺高血圧症)第U相
自社
【剤型追加】血管拡張剤(狭心症)第U相中止
自社;[2009.3Q1-2期除外]
「リコモジュリン点滴静注用12800」(一般名:トロンボモデュリン アルファ(遺伝子組換え)、開発名:ART-123 注)[旭化成ファーマ]抗血液凝固剤トロンボモジュリン(DIC播種性血管内血液凝固症候群他)発売2008.4.18
承認2008.1.25
申請2006.8.29〜DIC〜
第U相(米・カナダ)〜DIC〜自社
YM150(一般名:ダレキサバンマレイン酸塩/Darexaban) 経口[アステラス製薬]下肢整形外科手術施行患者等における静脈血栓塞栓症(VTE)予防
(ファクターXa阻害剤)
申請取下20110215
申請2010.9.29
第U相(欧米)2012.3期Q2中止自社;★大型候補
心房細動の血栓症予防
(ファクターXa阻害剤)
第U相2012.3期Q2中止第U相(欧)2012.3期Q2中止
急性冠症候群 第U相(欧)2012.3期Q2中止
【メモ】ダレキサバンはアステラス製薬によって創製・開発された経口投与のFactor Xa阻害剤です。同剤は、血液凝固カスケード中の活性化血液凝固第X因子を直接的かつ選択的に阻害することにより、トロンビン生成を抑制し、血栓症を予防することが期待されます。国内で実施した膝関節全置換術施行患者、股関節全置換術施行患者を対象とした二つの第II/III相臨床試験で、プラセボ群に対するVTE予防効果及び安全性が確認されました。

現在、アステラス製薬はダレキサバンを、VTE予防、心房細動患者を対象とした脳梗塞予防及び急性冠症候群患者を対象とした虚血性イベント予防の適応症で、グローバルに開発を進めています。米国で実施した膝関節置換術施行患者を対象としたVTE予防の適応症における第II相臨床試験でも、用量依存的なVTE予防効果が確認されました。また、国際共同試験として日本・アジア等で実施した、心房細動患者を対象とした脳梗塞予防の適応症における前期第II相臨床試験においても、今後の臨床試験に向けた最適な用量範囲が確認されています。

チカグレロルTicagrelor(AZD6140;商品名Brilinta)[アストラゼネカ]急性冠症候群
(抗血小板剤/LH-RHアゴニスト/ADP受容体拮抗剤)
申請EU承認2010.12.6
EU承認勧告2010.9.24
FDA承認2011.7.27
米審査完了通知010.12.22
米申請2009.11.19
【効能追加】2型糖尿病 (P2Y12受容体拮抗剤)第V相第V相
【効能追加】陳旧性心筋梗塞(P2Y12受容体拮抗剤)申請FDA承認2015年9月4日
EU承認2016年2月19日
EU承認勧告2015年12月18日
【効能追加】末梢動脈疾患(P2Y12受容体拮抗剤)第V相第V相
【効能追加】脳梗塞または一過性脳虚血発作(P2Y12受容体拮抗剤)第V相第V相
【メモ】an investigational oral antiplatelet treatment for ACS and the first in a new chemical class, the CPTPs (cyclo-pentyl-triazolo-pyrimidines). Ticagrelor is chemically distinct from the thienopyridines, such as clopidogrel and prasugrel.

新規抗血小板剤Ticagrelor ST上昇型急性心筋梗塞患者サブグループにおいて心血管イベント発症リスクをクロピドグレルに比べ有意に抑制

2009年11月15日−アストラゼネカはPLATO試験において、急性冠症候群の中でも重症のST上昇型急性心筋梗塞(STEMI)患者を対象としたサブグループ解析結果をアメリカ心臓協会(AHA)の年次学術集会で発表しました。STEMIは冠動脈の完全閉塞により発症することから、早期の血流回復によって、心筋救済し死亡率を低減させる必要があります。そのため、緊急経皮的冠動脈形成術(PCI)が施行されます。

この解析はPLATO試験に組入れられた患者の約45%にあたる8,430人のSTEMI患者を対象に行なわれました。解析の結果、Ticagrelorはクロピドグレルに比べて大出血のリスクを増加させることなく(9.0% vs. 9.3%, p=0.63)1、投与1年後の心血管イベント発症リスク(心血管死、心筋梗塞、脳卒中)を有意に抑制しました(9.3% vs. 11.0%, P=0.02)。特に、Ticagrelorはクロピドグレルに比べ有意に心筋梗塞発症リスクを抑制しました(4.7% vs. 6.1%, P=0.01)。STEMI患者におけるTicagrelorの治療効果は試験期間全体を通じて認められ、クロピドグレルとの差は時間の経過と共に大きくなる傾向にありました1。

またTicagrelorは心筋梗塞、ステント内血栓症、および心筋梗塞・脳卒中・全死亡の複合イベントを含む複数の有効性の副次的評価項目においても有効性を一貫して示しました。Ticagrelorはクロピドグレルに対し1年経過時点における全死亡の相対リスクを18%抑制しました(6.0% vs. 4.9%, P=0.04)。 from [記事2009.11.15]

EU承認2010.12.6 - 人急性冠症候群患者におけるアテローム血栓症予防を適応にticagrelorのEU販売承認

Ticagrelorの有効性、急性冠症候群患者の遺伝子多型にかかわらず示される[2010.8.31]


E5555 錠[エーザイ]急性冠症候群治療剤/トロンビン受容体拮抗剤
本剤はトロンビン受容体拮抗作用に基づき血小板凝集抑制作用と平滑筋増殖抑制作用を示します。
第U相中止2012.3Q4第U相(欧米) 中止2012.3Q4自社
アテローム血栓症治療剤/トロンビン受容体拮抗剤
本剤はトロンビン受容体拮抗作用に基づき血小板凝集抑制作用と平滑筋増殖抑制作用を示します。
第U相中止2012.3Q4第U相(欧米) 中止2012.3Q4自社
E5501(欧米AKR-501) 経口[エーザイ]手術が予定されている慢性肝疾患における血小板減少症
(血小板減少症治療剤/トロンボポエチン受容体作動)
米第V相MGI Pharma;米国AkaRx, Inc.買収[2009.12.18]
【メモ】. トロンボポエチン受容体のフルアゴニストで血小板増加を促進させる新規化合物(経口剤)
. 対象疾患: 特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、肝疾患に伴う血小板減少症(TLD)、がん化学療法に伴う血小板減少症(CIT)
. 特発性血小板減少性紫斑病のフェーズU試験において目標症例数のエンロールをほぼ終了、ピボタル試験を2009年度開始予定
Vorapaxar (Zontivity,MK-5348 ,SCH530348[MSD(旧シェリング・プラウ)])血栓症
(経口トロンビン受容体拮抗薬(TRA))
第V相承認自社
【メモ】SCH 530348の第II相試験の結果がランセット誌で発表され、安全性及び忍容性に関する主要目的を達成したことが立証された。ステントを用いたバルーン血管形成として一般に知られる経皮的冠動脈インターベンション(PCI)を受けた患者において、現行の標準抗血小板治療(アスピリン及びクロピドグレル)と併用した結果、TIMI出血分類の大出血及び小出血の頻度は増加しなかった。 from [2009-4-16記事]
「アリクストラ 皮下注1.5mg,2.5mg」GSK576428(フォンダパリヌクスナトリウム) 注射剤[GSK]静脈血栓塞栓症の発現リスクの高い、下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制
(アンチトロンビンVを介する血液凝固因子X活性阻害剤)
発売2007.6.8
承認2007.4.18
発売中導入品
欧州で急性冠症候群の治療薬として承認
【適応追加】静脈血栓塞栓症の発現リスクの高い、腹部手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制
(アンチトロンビンVを介する血液凝固因子X活性阻害剤)
承認2008.5.20
申請2007.8.24
発売中
【適応追加】急性深部静脈血栓症(以下、急性DVT)
(アンチトロンビンVを介する血液凝固因子X活性阻害剤)
承認2011.1.21
申請2010.3.31
発売中
【適応追加】血液動態の安定した急性肺塞栓症患者の治療
(アンチトロンビンVを介する血液凝固因子X活性阻害剤)
承認2011.1.21
申請2010.3.31
発売中
【規格追加】皮下注5mg,7.5mg【適応】急性肺血栓塞栓症及び急性深部静脈血栓症の治療
(アンチトロンビンVを介する血液凝固因子X活性阻害剤)
発売2011.3.11
承認2011.1.21
発売中
【メモ】フォンダパリヌクスナトリウムは完全化学合成により得られた硫酸ペンタサッカライドのナトリウム塩であり、アンチトロンビンV(ATV)に選択的かつ特異的に結合し、ATVの抗第Xa因子活性を増強することにより、トロンビン生成を阻害し、フィブリン形成を抑制する新規の抗凝固薬である。本剤の静脈血栓塞栓症(VTE)の予防に係る開発は、フランスのサノフィ・サンテラボ社(現サノフィ・アベンティス社)とオランダのオルガノン社により共同で進められたが、オルガノン社は、2004年1月に本剤に関する権利をサノフィ・サンテラボ社に譲渡し、サノフィ・サンテラボ社は、同年9月に所有するすべての権利を英国グラクソ・スミスクライン社に譲渡した。

米国において優先審査により2001年12月に承認されて以来、欧州、カナダ、オーストラリアをはじめ、世界70ヵ国以上で股関節骨折手術(HFS)、膝関節全置換術(TKR)及び股関節全置換術(THR)などの下肢整形外科手術施行患者におけるVTEの予防薬として承認されている。また、腹部手術施行患者におけるVTEの予防薬として、49カ国以上で承認されている。(2008年5月現在)

本剤の国内における開発は、1996年9月より日本サノフィ株式会社(現サノフィ・アベンティス株式会社)において開始された。その後、日本オルガノン株式会社との共同開発で、下肢整形外科手術施行患者におけるVTEの予防薬として開発が進められたが、臨床試験終了後、上記海外での合意を受けてグラクソ・スミスクライン株式会社が開発を引き継いだ。

VTEは、外科手術後、出産後、あるいは急性内科疾患での入院中などに多く発症することが知られていて、近年ではエコノミークラス症候群として注目されるようになり、日本血栓止血学会など関連する10学会・研究会より「肺血栓塞栓症/深部静脈血栓症(静脈血栓塞栓症)予防ガイドライン」が2004年6月に公表1)された。2004年8月には本剤の早期承認を求める同10学会・研究会からの要望書が厚生労働大臣に提出され、更に、同年10月には日本血栓止血学会及び肺塞栓症研究会の連名でグラクソ・スミスクライン株式会社宛てに本剤のVTE予防に係る効能・効果取得を急ぐよう文書による要請を受けた。

国内において、下肢整形外科手術施行患者における本剤の有効性及び安全性が確認されたことから、本剤2.5mgについて2005年11月に承認申請を行い、2006年2月に優先審査品目に指定された。2006年10月には、腎障害患者への使用のため1.5mg製剤の追加承認申請を行い、2007年4月に両製剤とも承認された。また、腹部手術施行患者を対象とした臨床試験を実施し、2007年8月に効能・効果追加の一部変更承認申請を行った。この申請では、海外第V相臨床試験2試験についても評価資料とした。2008年1月には優先審査品目に指定され、2008年5月、腹部手術施行患者の効能追加が承認された。

グラクソ・スミスクライン株式会社(社長:フィリップ・フォシェ、本社:東京都渋谷区、以下GSK)は、2010年3月26日、急性肺血栓塞栓症(以下、急性PE)および急性深部静脈血栓症(以下、急性DVT)の治療薬として、「アリクストラ」(一般名:フォンダパリヌクスナトリウム)の効能追加に係る承認申請を行いました。

本剤は、2007年4月18日に「静脈血栓塞栓症の発現リスクの高い、下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制」を効能・効果として製造販売承認を取得し、同年6月8日に販売を開始しています。また、2008年5月20日付で「静脈血栓塞栓症の発現リスクの高い、腹部手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制」の効能・効果を追加取得しています。

下肢の深部静脈に血栓が生じる疾患を深部静脈血栓症(DVT: deep vein thrombosis) といい、静脈に生じた血栓が血流に乗って肺に運ばれ、肺動脈が塞がれてしまう疾患を肺血栓塞栓症(PE:pulmonary thromboembolism) といいます。DVT とPE は一つの連続した病態であり、これらを総称して静脈血栓塞栓症(VTE:venous thromboembolism) と呼びます。今回の承認申請により、VTEの発症抑制から治療まで適応できる薬剤の選択肢が増えることが期待されます。

急性PEはエコノミークラス症候群として知られる致死性の高い疾患で、死亡例の40%以上が発症から1時間以内の突然死であった1と報告されていることから、急性PEに対しては迅速に確実な治療を行うことが重要といわれています。また、PEの原因であるDVTの発生頻度も欧米と同様に高いことがわかってきました。しかしながら、現在国内で使用可能な急性PEおよび急性DVTの治療薬はモニタリングによる用量調節が必要で、日本人における十分なエビデンスがないため、使用方法がより簡便な、新しい抗凝固薬の開発が強く望まれていました。

「アリクストラ」は、血液凝固過程において中心的な働きをする活性化第X因子(Xa因子)を選択的に阻害する初めての完全化学合成のXa阻害剤です。欧米の臨床試験(MATISSE PE 2およびMATISSE DVT3 study)と同様に、国内の急性PEおよび急性DVT患者に対する2つの臨床試験においてアリクストラの有用性が確認されました。なお、アリクストラは既に治療に関わる効能・効果で米国、欧州を含む世界55ヵ国で承認されています。。 ※製品概要 - 添付文書 - インタビューフォーム 

K-134:経口剤[興和]閉塞性動脈硬化症第U相第U相(米国)自社
XRP0038(NV1FGF)[サノフィ]重症下肢虚血を伴う末梢動脈閉塞性疾患
(遺伝子治療用薬品)
第V相第V相(欧米)自社品;開発中止(2011.12?)フェーズIIIで主要評価項目を達成できなかった。
【メモ】NV1FGF/XRP0038 -NIH Recombinant DNA Advisory Committee(March 8, 2011)
プラビックス錠25mg|プラビックス錠75mg /DV-7314(硫酸クロピドグレル)[第一] 経口剤[サノフィ]虚血性脳血管障害(心原性脳塞栓症を除く)後の再発抑制/抗血小板剤発売2006.5.8;承認06.1.23[第一]発売仏サンテラボ;販売提携(サノフィ・サンテラボ第一)承認:世界約90ヶ国;「プラビックス」の製造販売承認の第一製薬→サノフィアベンティス承継06.3.1|
「プラビックス」SR25990C(硫酸クロピドグレル)[サノフィ]【適応追加】非ST上昇型急性冠症候群承認2007.10.19発売(欧米)自社品
「プラビックス」SR25990C(硫酸クロピドグレル)[サノフィ]【適応追加】末梢動脈疾患承認2012.9.28
発売(欧米)自社品
【適応追加】ST上昇心筋梗塞承認2012.08.24発売(欧米)自社品
【適応追加】経皮的冠動脈形成術が適用される安定狭心症/陳旧性心筋梗塞患者承認2011.12.22発売(欧米)自社品
【メモ】「血管形成術を予定している急性冠症候群の患者におけるプラビックス(R)の高用量療法について、新たな国際大規模試験から追加情報が得られる急性冠症候群被験者全体では用量増での複合主要評価項目における追加のベネフィットは得られなかったものの、PCI サブグループにおいてプラビックス(R)の高用量療法で新たな重要な知見が得られる」
フランス・パリおよびニュージャージー州プリンストン、2009年8月30日−OASISスタディグループは、スペイ ンのバルセロナで開催されている欧州心臓病学会(ESC:European Society of Cardiology)において、臨床 試験『CURRENT-OASIS 7』の初期の結果を発表しました。この試験は、プラビックス(R)(一般名:クロピドグレル硫酸塩)の共同販売・共同開発パートナーであるサノフィ・アベンティス(EURONEXT:SANおよびNYSE:SNY)とブリストル・マイヤーズ スクイブ社(NYSE:BMY)の資金提供を受けて実施されました。
CURRENT-OASIS 7は、不安定狭心症(UA) 、非ST上昇型心筋梗塞(NSTEMI) 、ST上昇型心筋梗塞(STEMI)を含む各種の急性冠症候群(ACS)の患者において、異なる用量のクロピドグレルとアスピリンの併用を評価するこれまでで最大規模(患者数:25,087人)の臨床試験です。この試験は、経皮的冠動脈形成術(PCI)を想定して早期侵襲的治療で疾患管理されている患者において、クロピドグレルの増量処方(1日目にローディングドーズとして600 mgを投与した後、2〜7日目に150 mg、8〜30日目に75 mgを投与)とクロピドグレルの承認済みの用量(1日目にローディングドーズとして300 mgを投与した後、2〜30日目に75 mgを投与)の有効性と安全性を評価する目的で設計されました。
被験者全体(PCI施術を行った患者が70%、PCI施術を行わなかった患者が30%)について、クロピドグレルの高用量処方と標準用量処方の差を比較する主要評価項目(30日目の時点における心血管系イベントに基づく死亡、心臓発作、または脳卒中)は、統計的有意に達しませんでした(4.2%対4.4%、HR 0.95、p=0.37)。
PCIサブグループ(被験者の70%に相当する17,232人)など、予備的な解析の対象としてあらかじめ指定された臨床上関連性のあるサブグループについて、予後の差が観察されました。解析によると、このサブグループでは、高用量群(ローディングドーズとして600 mgを投与した後、2〜7日目に150 mg、8〜30日目に75 mgを投与)において、標準用量群(ローディングドーズとして300 mgを投与した後、2〜30日目に75 mg を投与)よりも予後が改善し、心血管系イベントに基づく死亡、心臓発作、および脳卒中という同じ複合評価項目について15%の減少が見られました(4.5%対3.9%、p=0.037)。さらに、クロピドグレルの高用量群では、標準用量群と比較して、明確なステント血栓症の相対リスクが42%減少しました( 1.2%対0.7%、p=0.001)。 from [記事2009.9.3]

抗血小板剤プラビックス®(一般名:クロピドグレル) に関するCLEANスタディの結果発表[2011.8.4]
プラビックス®の米国における独占販売期間をFDAが延長[2011.1.31]

S-888711 経口 [塩野義製薬]血小板減少症.低分子TPOミメティクス 第V相 米欧第U相 自社
【メモ】・トロンボポエチン受容体アゴニスト(経口)
・非臨床試験結果より推定される薬効上の特徴(1日1回の経口投与で,高い有効性と安全性を示す/食事の影響を受けない/先行品と比較して緩やかな用量反応を示す)
・開発ステージ(Phase I 単回投与試験(国内) 実施中〜用量依存的にCmax,AUCが増加.良好なPKプロファイルを確認/最高用量まで忍容性を確認)
MN-447[メディシノバ]循環器系疾患
(抗血栓剤(血栓形成阻害剤))
前臨床終了 導入先:明治製菓
【メモ】血栓形成の最初のステップでは、血小板が集まり塊を作ります(白色血栓)。この最初のステップを阻止するのがMN-447の働きです。血小板は血液中に含まれる細胞のひとつです。細胞の表面には様々なレセプターがありますが、MN-447は、そのうちの2種類のレセプター(GPIIbIIIaレセプターとαvβ3レセプター)を邪魔することにより、血小板が集まって塊を作るのを阻止します。この2つのレセプターを同時にブロックできることがMN-447の特徴で、1 つのレセプター(GPIIbIIIaレセプター)だけをブロックする場合よりも効果が優れていることが動物実験で示されました。
MN-462[メディシノバ]循環器系疾患
(抗血栓剤(血栓融解剤))
前臨床終了 導入先:明治製菓
【メモ】MN-462は、血栓を溶かす作用(線溶作用と呼びます)を促す、線溶増強剤です。体の中には線溶作用を抑制するCPB(カルボキシペプチターゼ)という因子がありますが、このCPBを阻害することで我々の体内に備わった線溶作用を亢進させます。出来てしまった血栓を速やかに溶かして血流を回復するだけでなく、形成され始めた早い時期の小さな血栓を溶かすことで血栓を予防するという作用もあります。既に病院で使われている同じ作用の薬に比べ、出血の危険が少ないことが特徴です。
エフィエント錠3.75mg/5mg」(一般名:プラスグレル塩酸塩/Prasugrel)CS-747;英「Efient(R)」[S][第一三共]急性冠症候群(ACS-PCI;経皮的冠動脈形成術を伴う)
(虚血性疾患.抗血小板剤)
発売2014年5月27日
承認2014年3月24日
英国発売2009.4.8
EU承認2009.2.23
EU承認勧告2008.12.18
EU申請2008.2.20
米発売2009.8.6
米承認2009.7.10
米承認勧告2009.2.3
米申請2007.12.26
米優先審査
・米・欧:共同開発
・日:自社開発
・自社品;宇部興産鰍ニ共同で創製、米イーライリリー社と欧米で共同開発
欧:発売済、ACS-MMは第V相試験実施中/・米:発売済、ACS-MMは第V相試験実施中/・日:自社開発、脳梗塞は第U相試験実施中
急性冠症候群(新たな血管再建術を予定していない)
(虚血性疾患.抗血小板剤)
第V相(米・欧)
【メモ】アメリカではEffient(TM)、欧州連合ではEfient(TM)の商品名でイーライリリーとの共同開発。日本は自社開発。
 米国では2009.2.3FDA心・腎疾患諮問委員会は、経皮的冠動脈形成術(PCI)を受けている急性冠症候群(ACS)患者の治療薬として、9対0の満場一致でプラスグレルの承認勧告を決定した。【審議結果】Y=9,N=0 ※Prasugrel がclopidogrelに勝る点としてUA/NSTEMI(不安定狭心症unstable angina および非ST上昇心筋梗塞non-ST segment myocardialinfarction) およびSTEMI(ST上昇心筋梗塞)の双方に対する有効性。 一方clopidogrelに劣るのは出血リスク。 適応症は「経皮的冠動脈形成術(PCI)として知られる動脈拡張術を受けている急性冠症候群(ACS)患者におけるステント血栓症を含む血栓性の心血管系イベントリスクの抑制」

 またEUでは経皮的冠動脈形成術(PCI)治療を受けている急性冠症候群(ACS)患者のアテローム血栓性イベントの治療薬であるEFIENT(R)の販売承認を欧州委員会(EC)より2009.2.23取得した。

 プラスグレルは、宇部興産株式会社が発見し、第一三共とイーライリリーが共同開発している経口抗血小板剤であり、まずはPCIを受けている急性冠症候群(ACS)患者への治療法として開発されています。プラスグレルは、血小板表面でP2Y12 アデノシン二リン酸(ADP:adenosine diphosphate)受容体を遮断し、血小板の活性化および凝集を抑制します。抗血小板剤は、動脈硬化および心臓発作、脳卒中を引き起こす可能性のある血小板の凝集を防ぎます。
 クロピドグレルとの直接比較試験[2008.8.22]においてプラスグレルは 心血管イベントの再発を統計学的有意に19%減少させた。 ・第3相臨床試験の結果より、プラスグレルはクロピドグレルと比較してステント血栓症の関連リスクを52%減少させることが確認されていたが、サブ解析から薬剤溶出性ステント治療を受けている群で64%、ベアメタルステント治療をうけている群で48%、それぞれリスクを減少させることが明らかとなった(2008年3月開催の米国心臓病会議のInnovation in Interventionサミットおよび米国心血管造営とインターベンション会議合同学術大会において発表)。
  FDAが抗血小板剤プラスグレルの新薬承認申請審査を継続[2008.9.27]〜プラスグレルは、冠動脈ステント術を含む経皮的冠動脈形成術(PCI:percutaneous coronary intervention)を受けている急性冠症候群(ACS:acute coronary syndrome)[ACS-PCI]患者の治療を適応症として申請されたが、処方薬ユーザーフィー法(PDUFA:Prescription Drug User Fee Act)に基づく審査終了日である9月26日(米国東部時間)までにプラスグレルの新薬承認申請審査を完了しないことになった。 ・2008年6月より、新たに血管再建術を予定していない急性冠症候群患者を対象として、薬剤治療試験のP3を開始(ACS-MM)。
 プラスグレルに関する一部報道の否定[2008.10.17]
抗血小板剤「プラスグレル」の国内第3相臨床試験(PRASFIT-ACS試験)における サブグループ解析結果の概要について[2014年3月24日]
日本承認2014年3月24日[経皮的冠動脈形成術(PCI)が適用される下記の虚血性心疾患: 急性冠症候群(不安定狭心症、非ST上昇心筋梗塞、ST上昇心筋梗塞)、安定狭心症、陳旧性心筋梗塞]

「リクシアナ(R)錠15mg、錠30mg」DU-176b(一般名:エドキサバントシル酸塩) 経口剤/LIXIANA® TABLETS[第一三共]下記の下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制:膝関節全置換術、股関節全置換術、股関節骨折手術
(経口抗Xa剤;抗凝固剤)
発売2011.7.19
承認2011.4.22
申請2010.3.29
第V相(米・欧)・米・欧:自社開発
・日:自社開発
・自社品
非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制
(経口抗Xa剤;抗凝固剤)
承認2014年9月26日
米申請2014年1月9日
EU申請2014年1月8日
静脈血栓塞栓症(深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症)の治療及び再発抑制
(経口抗Xa剤;抗凝固剤)
承認2014年9月26日
米申請2014年1月9日
EU申請2014年1月8日
【メモ】<概要>1日1回投与の経口FXa阻害剤(抗凝固剤)。血管内で血液凝固に関与するFXa(活性化血液凝固第X因子)を選択的、可逆的かつ直接的に阻害。日本においては「下肢整形外科手術患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制」の適応症で2011年7月上市。
・急性症候性深部静脈血栓/肺塞栓症患者を対象としたHokusai-VTE試験(VTE)の試験結果は、2013年9月欧州心臓病学会(ESC)で発表。所期の目的を達成。
・心房細動患者を対象としたENAGAGE AF-TIMI 48試験(AF)は、2013年11月米国心臓協会(AHA)で発表。所期の目的を達成。
・AF/VTE領域共に、日米欧で承認申請済。(日本:2013年12月、米欧:2014年1月)

血管内での血液凝固に関与するXa 因子を直接阻害する作用メカニズムを持つ抗凝固剤であり、血栓塞栓症の治療および予防を目的として開発を進めている。唯一の経口抗凝固剤とされるワルファリンと比較し、次のような特徴が期待される。 @ 同等の抗血栓作用を示す A 経口投与後の作用発現が速やか B 抗血栓効果と出血を助長する用量の乖離幅が大きい(広い治療域と低い出血性を示唆) C 薬効用量の個人差が小さい可能性;
後期第U相臨床試験データ発表[2008.12.8]によると、欧米において非弁膜性心房細動(non-valvular atrial fibrillation; NVAF)を有する約1,100名の患者を対象として、主に安全性を確認する目的で実施。その結果、同剤の30mgおよび60mgの1日1回投与群において、対照薬であるワルファリン投与群と臨床的に重要な出血事象の頻度は同程度であり、また主な心血管イベント等の発現において有意な差は認められなかった。

第一三共株式会社は、米国ボストンにて開催中の第22回国際血栓止血学会(International Society on Thorombosis and Haemostasis:ISTH)において、現在、血栓塞栓症治療剤として開発中の経口抗Xa剤「エドキサバン」の用法用量と出血事象の発現に関するデータを発表した。 2008年12月の第50回米国血液学会(American Society of Hematology)において発表した後期第U相臨床試験では、1日の総投与量は同じであるものの、出血頻度は1日1回(60mg×1)投与したグループが1日2回(30mg×2)に分けて投与したグループに比べ低いことが確認された。今回、本試験結果を詳細に分析したところ、本剤の最低血中濃度が出血事象の主要予測因子であることが明らかとなった。 当社では、現在、1日1回30mgあるいは1日1回60mgの用法用量にて第V相国際共同試験(ENGAGE-AF TIMI 48)を実施しております。今回得られた知見は、この用法用量設定を支持するものと考えている。 from 経口抗Xa剤「エドキサバン」の臨床試験データの発表について[2009.7.16]

【心房細動】
抗凝固剤「エドキサバン」の電気的除細動を施行予定の心房細動患者を対象とする ENSURE-AF試験の開始について[2014年4月1日]
ENGAGE AF-TIMI 48試験に関するサブグループ解析の結果について[2014年9月3日]

【静脈血栓塞栓症】
有効性の主要な評価指標である静脈血栓塞栓症の予防効果について、エノキサパリンナトリウム投与群に対するエドキサバン投与群の非劣性が検証されました。また、安全性の評価指標である重大な出血および臨床的に重要な出血の発現率について、両群間で有意な差は認められませんでした。from 経口抗Xa剤「エドキサバン」の第3相臨床試験(術後静脈血栓塞栓症)の結果について[2009.12.11];  経口抗Xa剤「エドキサバン」の静脈血栓塞栓症の予防に関する第3相臨床試験の開始について[2010.2.3]

【股関節全置換術(THR)後の血栓塞栓症の予防】
後期第二相臨床試験データ発表[2008.9.2]によると、欧米において約900名の患者を対象に、股関節全置換術(THR)後の血栓塞栓症の予防効果を検証する目的で実施。その結果、同剤の15mgから90mgの1日1回投与により、用量依存的、かつ対照薬であるダルテパリンに対し優位な血栓塞栓症の発現抑制作用が認められました。一方、臨床的に重要な出血事象はダルテパリン群に対し著しい増加は見られなかった。
・股関節置換術(THR/欧米)を対象とした後期第2相臨床試験において、血栓塞栓症を用量依存的に抑制することが確認され、また血栓塞栓症の抑制効果が高い用量においても、出血の発現率の増加は認められなかった(2008年9月開催の欧州心臓病学会において発表)。
・膝関節置換術(TKR/日本)を対象とした後期第2相臨床試験において、血栓塞栓症を用量依存的に抑制することが確認され、また大出血および臨床的に重要な出血の用量依存的な増加は認められなかった(2008年9月開催のアジア太平洋血栓止血学会において発表)。
・米国、欧州、日本において実施していた心房細動を対象とした後期第2相臨床試験は終了し、今後学会での発表を予定している。なお当社は、2008年11月に非弁膜性心房細動(NVAF)に伴なう血栓塞栓症患者を対象とした同剤の第三相臨床試験を開始すべく、準備を進めている。
・米国、欧州、日本とも自社開発。

-膝関節全置換施行患者の静脈血栓塞栓症の発現率を対照薬と比べて有意に低減-

第一三共株式会社は、第21回国際血栓症学会議(International Congress on Thrombosis:ICT、ミラノ)において、当社が創製した経口抗Xa剤(抗凝固薬)エドキサバン(JAN: エドキサバントシル酸塩水和物)の膝関節全置換施行患者を対象とした第V相臨床試験のデータが発表されましたことをお知らせします。

本試験は、716名の患者を対象として、エドキサバンの30 mg 1日1回投与群の有効性の検証および安全性の検討を目的に、エノキサパリンナトリウムの2,000IU(*)1日2回投与(皮下注射)群を対照とした二重盲検比較試験を日本と台湾で実施いたしました。その結果、エドキサバンは、有効性の主要な評価指標である静脈血栓塞栓症の発現率をエノキサパリンナトリウムと比べて46.8%低減させ、非劣性が検証されたのみならず、優越性が確認されました。また、安全性の評価指標である重大な出血および臨床的に重要な出血の発現率について、両群間で有意な差は認められませんでした。

当社は、本試験結果を申請資料の主要データの一つとして、下肢整形外科手術患者における静脈血栓症の予防適応で国内製造販売承認申請を既に行っております。 なお、心房細動に伴う血栓塞栓症の予防についての試験(ENGAGE AF-TIMI48)、および深部静脈血栓症、肺塞栓症患者における静脈血栓塞栓症の二次予防についての試験(HOKUSAI VTE)を、グローバル第V相臨床試験として、現在、実施しています。 from 経口抗Xa剤「エドキサバン」の第3相臨床試験結果を国際血栓症学会議で発表[2010.7.12]

当社は、膝関節全置換術施行患者(STARS E-V試験:日本人および台湾人716名)および股関節全置換術施行患者(STARS J-V試験:日本人610名)を対象として、エドキサバンの30 mg 1日1回経口投与群の有効性の検証および安全性の検討を目的に、エノキサパリンナトリウムの2,000IU(*)1日2回投与(皮下注射)群を対照とした二重盲検比較試験を実施しました。当社は、各試験結果を日本における製造販売承認申請の資料として提出(本年4月22日に製造販売承認を取得)し、本年7月19日より本剤を販売しております。

今回、両臨床試験の結果を併合して解析を行ったところ(1,326人)、エドキサバンは、有効性の主要な評価指標である静脈血栓塞栓症(VTE: Venous thromboembolism)の発現率をエノキサパリンナトリウムと比べて有意に半減させました(5.1% vs. 10.7%, P<0.001)。一方、安全性の評価指標である重大な出血および臨床的に重要な出血の発現率について、両群間で統計的に有意な差は認められませんでした。さらに、サブグループ解析においても、年齢、体重およびクレアチニンクリアランスのレベルにかかわらず、これら重大な出血等の発現率について両群間で有意な差は認められませんでした。

なお、現在、グローバル第V相臨床試験として、心房細動に伴う血栓塞栓症の予防についての試験(ENGAGE AF-TIMI 48)および深部静脈血栓症、肺塞栓症患者における静脈血栓塞栓症の二次予防についての試験(HOKUSAI VTE)を実施しています。 from 経口FXa阻害剤リクシアナ(R)の膝関節全置換術施行患者および股関節全置換術施行患者を対象とした第V相臨床試験の併合解析データを米国血液学会で発表[2011.12.13]

抗凝固剤「エドキサバン」の2つの第3相臨床試験(ENGAGE AF-TIMI 48試験およびHokusai-VTE試験)における東アジアの患者を対象としたサブグループ解析結果について[2014年3月24日]
〜非弁膜症性心房細動に伴う脳卒中および全身性塞栓症の発症抑制に関する第3相臨床試験(ENGAGE AF-TIMI 48試験)、および、深部静脈血栓症(DVT)、肺塞栓症(PE)患者における静脈血栓塞栓症(VTE)の治療および再発抑制に関する第3相臨床試験(Hokusai-VTE試験)に登録された東アジア(日本、中国、韓国、および、台湾)の患者を対象としたサブグループ解析の結果が、3月22日に第78回日本循環器学会学術集会にて報告されましたので、その概要をお知らせします。


NT702(米:NM702) 経口[大正製薬]気管支喘息
(血小板凝集抑制PDEV,X・TXA2合成阻害)
第U相中止2015.3期Q2
共同(日産化学);Milford Sound Sciences, Incから導入
慢性動脈閉塞症に伴う間歇性跛行第U相中止第U相(米)中止
【メモ】ホスフォジエステラーゼIII阻害作用を主作用とする強力な血管拡張作用と血小板凝集抑制作用。 [2009.8.26]に腰部脊柱管狭窄症に伴う間歇性跛行を予定適応症とする開発の中止を決定した。第2相等の臨床試験成績およびこれまでに得られた知見を総合的に検討した結果である。 
TAK-442 (経口剤)[武田薬品]静脈および動脈血栓性塞栓症
(選択的ファクターXa阻害薬)
第U相中止
第U相中止(米・欧)自社品
【メモ】本薬は、血液凝固過程において重要な役割を果たしているファクターXa(テンエー)を選択的に阻害することから、静脈・動脈血栓に起因する様々な疾患に効果を示す経口投与の新規抗凝固剤として期待されている。
※[2011.3期Q4]有効性・安全性について、ターゲット・プロファイルを達成できなかったため開発中止 
「ラジカット点滴静注バッグ30mg」(エダラボン)[田辺三菱製薬]【新剤型】脳梗塞急性期に伴う神経症候,日常生活動作障害,機能障害の改善承認2010.1.15 
オリジン:自社
ラジカット(エダラボン) 注射剤[M]MCI-186[田辺三菱製薬]【効能追加】フリーラジカル消去剤(筋萎縮性側索硬化症)
(脳血管や神経細胞の障害因子であるラジカルを消去し、細胞保護作用を示す。)
第V相
オリジン:自社
フリーラジカル消去剤(脳梗塞急性期) 第U相(欧州)
【メモ】現適応症「脳梗塞急性期に伴う神経症候,日常生活動作障害,機能障害の改善」
1984年より,三菱油化薬品梶i現:田辺三菱製薬梶jは,フェノール系化合物が強いフリーラジカル消去作用を有することに着目し,各種スクリーニングを経てエダラボン(ラジカット注30mg)を見出した。
次いでin vitroにおいてフリーラジカル消去作用,脂質過酸化抑制作用及び血管内皮細胞障害抑制作用を,また,ラット虚血性脳血管障害モデルにおいて,脳浮腫,脳梗塞,神経症候,遅発性神経細胞死に対する抑制作用を確認した。これら基礎検討を経た後,脳梗塞(脳血栓症,脳塞栓症)急性期に対する有効性及び安全性の検証を目的とする一連の臨床試験を,以下のスケジュールにより実施した※。
・第T相試験:1987年12月〜1988年11月
・前期第U相試験:1988年12月〜1991年8月
[全国21施設]
・後期第U相試験(二重盲検用量検討試験):1991年10月〜1993年9月
[全国93施設]
・第V相プラセボ対照二重盲検比較試験:1993年12月〜1996年3月
[全国108施設]
・臨床薬理試験:後期第U相,第V相試験と並行して実施
(1) MRSによる特異的神経細胞マーカーに対する作用の検討
(2) SPECTによる局所脳血流量に対する作用の検討
(3) 健常成人及び健常高齢者における反復投与試験
以上の開発過程より得られた成績から,エダラボン(ラジカット注30mg)が脳梗塞急性期に対して有用であると判断し,承認申請を行った。その結果,2001年4月4日,「脳梗塞急性期に伴う神経症候,日常生活動作障害,機能障害の改善」を効能・効果として承認を取得し,同年6月1日に発売した。
※開発時の臨床試験は主として発症後72時間以内の脳梗塞急性期を対象に実施された。この全症例を対象にした解析において有効性が認められたが,層別解析の結果,発症後24時間以内に投与を開始した症例において効果がより顕著であったため,承認された用法・用量においては「発症後24時間以内に投与を開始」と設定された。 from インタビューフォーム
ノバスタン(アルガトロバン)MCI-9038 注射剤 [M][田辺三菱製薬]【効能追加】ヘパリン起因性血小板減少症(HIT)
(抗トロンビン剤;選択的トロンビン阻害作用により血液凝固系を抑制し、血栓の形成を抑制する。)
承認2008.7.16承認(米欧)オリジン:自社
抗トロンビン剤(HIT患者での経皮的冠動脈インターベンションPCI)
【既適応】1)発症後48時間以内の脳血栓症急性期(ラクネを除く) 2)慢性動脈閉塞症(バージャー病・閉塞性動脈硬化症)における四肢潰瘍,安静時疼痛ならびに冷感の改善 3)アンチトロンビンIII低下を伴う患者における血液体外循環時の灌流血液の凝固防止(血液透析)

米承認
イグザレルト(R)(リバロキサバンRivaroxaban)錠剤/BAY 59-7939/Xareltoザレルト[バイエル薬品]【適応追加】待機的股関節または膝関節置換術を受けた成人患者における静脈血栓予防 EU承認2008.10.1
米承認2011.7.1
米承認勧告2009.3.19
米申請2008.7.5
自社/国外では米国 ジョンソン・エンド・ジョンソン PRD社との共同開発/Muitinational trial
【適応追加】非弁膜症性心房細動患者における脳卒中及び非中枢神経系塞栓症の発症抑制 第V相
非弁膜症性心房細動患者における脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制発売2012年4月18日
承認2012.1.18
申請2011.4.14
米承認2011.11.4
米承認勧告2011.9.9
【適応追加】心房細動患者における脳卒中の発症抑制と深部静脈血栓症の治療 EU承認2011.12.19
EU承認勧告2011.9.23
【適応追加】成人における急性深部静脈血栓症(DVT:deep vein thrombosis)発症後のDVTの治療 ならびに再発性DVTおよび肺塞栓症(PE:pulmonary embolism)の発症抑制 米承認2012年11月2日
EU承認2011.12.19
EU承認勧告2011.9.23
EU申請2011.1.5
【適応追加】成人における肺塞栓症(PE:pulmonary embolism) の治療ならびに深部静脈血栓症(DVT:deep vein thrombosis)とPEの再発抑制 EU承認2012年11月20日
EU承認勧告2012年10月19日
【適応追加】静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制申請2014年5月28日
販売
米申請2012年5月2日
【適応追加】下肢整形外科大手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制第V相中止?販売
【適応追加】急性内科疾患により入院した患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制第V相中止?第V相
【適応追加】心不全患者における心血管イベントの抑制第V相第V相
【適応追加】冠動脈疾患又は末梢動脈疾患患者における心血管イベントの抑制第V相第V相
【適応追加】急性冠症候群(ACS)患者における心血管イベントの抑制第V相米承認勧告否決2012年5月23日
米申請2011.12.29
欧承認勧告2013年3月22日
欧申請2011.12.22
【メモ】待機的股関節または膝関節置換術を受けた成人患者における静脈血栓予防のための1日1回1錠投与の画期的な抗凝固薬; ;第V相(欧米)

NICE 「リバーロキサバン」製造者に対しさらなるエビデンス提出を要請/NICE・NICE needs more evidence on new treatment for people with common heart condition[2012.1.9]
~経口直接作用型第 Xa 因子阻害薬で、うっ血性心不全、高血圧、年齢75歳以上、糖尿病などのうち1つ以上の危険因子を有する非弁膜症性心房細動患者の脳卒中および全身性塞栓症の予防を適応症として英国で承認されている「リバーロキサバン」(製品名:イグザレルト)に関し、製造者であるバイエル・ヘルスケアに対して、さらなる情報提供を要請するとの勧告案を発出した。 NICE医療技術評価センター所長のキャロル・ロングソン氏は「一般的に使用されている抗血栓薬ワルファリンなどは頻繁なモニタリングの必要性があり、ある人々にとって生活の質への逆効果や服薬コンプライアンス遵守の困難などをもたらす。その点リバーロキサバンは、ダビガトランのように定期的モニタリングや容量調整を必要としないことからNICEは評価している」としているが、さらに「しかしながら評価委員会としては、製造者が提出した単一の臨床試験におけるリバーロキサバンの費用対効果に関するエビデンスは、同剤治療の対象に適する心房細動患者の全容を反映させていないと結論、特にワルファリン治療群での臨床的管理(good control)については英国での臨床診療における期待値の平均に達しておらず、また対象患者の脳卒中および全身性塞栓症リスクが、リバーロキサバン治療に適した患者のそれよりも高いとし、これら両方の要因により、リバーロキサバンの相対的な有効性が過大評価されているのではないかとの感触を得ている。したがって評価委員会では、現状のエビデンスでは同剤を推奨することができないとし、同問題に対処した追加情報を受け取るまではそのまま保留とする」としている。

バイエルのイグザレルト®による抗凝固活性をAndexanet Alfa(PRT4445)が用量依存的に減弱[2013/11/18]
第T相臨床試験:プロトロンビン複合体濃縮製剤によりバイエルのイグザレルトの抗凝固効果が減弱[2013/07/10]
イグザレルト 第Xa因子阻害剤の中和剤に関する試験を開始[2013/02/12]
バイエルのイグザレルト(リバーロキサバン) 冠動脈・末梢動脈疾患における主要心血管イベントの抑制に関する第V相臨床試験を開始[2012/11/19]
バイエルのリバーロキサバン 主要なサブグループ解析でST上昇心筋梗塞(STEMI)患者の死亡率を有意に減少[2012/08/28]
バイエルのイグザレルト(リバーロキサバン) 血栓予防における安全性と有効性を実臨床で再確認[2012/04/25]

 【股関節または膝関節置換術後の静脈血栓塞栓症(VTE)予防】
ザレルトのEUでの販売承認は、待機的股関節または膝関節置換術を受けた約1万人の患者を対象としたザレルトの3つの第V相試験(RECORD1, 2, 3試験)を含む、大規模なRECORD臨床試験プログラムのデータの審査を経て得られました。この3つの試験結果は、エノキサパリンとの直接比較(RECORD1と3)と、ザレルトの長期投与(5週間)とエノキサパリンの短期投与(2週間)を比較した場合(RECORD2)の両方において、ザレルトの優れた有効性を示しました。また3つの試験すべてにおいて、ザレルトとエノキサパリンは重大な出血の頻度が同程度に低く、同等の安全性プロファイルを示しました。
 2008年9月15日にカナダ保健省は、画期的な抗凝固薬ザレルトについてバイエル ヘルスケア社の販売承認を許諾しました。1日1回1錠投与のザレルトは待機的股関節または膝関節全置換術を受けた成人患者における静脈血栓塞栓症(VTE)の予防で承認されました。この決定がザレルトの世界で最初の承認取得となりました。バイエルはカナダでのザレルトの販売を直ちに開始しました。
 2008年7月にザレルトは米国食品医薬局(FDA)に承認申請されました。承認後はジョンソン・エンド・ジョンソングループであるオーソ・マクニール社が米国での販売を行う予定です。FDAへの申請に加えて、10カ国以上の監督官庁にて申請の審査が行われています。
 カナダ保健省は、待機的股関節または膝関節全置換術後の静脈血栓塞栓症(VTE)予防における1日1回1錠投与の抗凝固薬、ザレルト(R)(リバロキサバン)に対して、バイエル ヘルスケア社の販売承認を許諾した。この決定により、ザレルトの世界で最初の承認取得となった。 from [記事2008.9.26]
 世界中で約5万人の患者がザレルトの大規模な開発プログラムの対象となる予定です。その臨床試験プログラムは、静脈血栓塞栓症(VTE)治療、心房細動患者の脳卒中予防、入院治療中の患者のVTE予防、そして急性冠症候群の二次予防などの広い範囲の急性および慢性の血液凝固障害の予防と治療において製剤を評価します。

【深部静脈血栓症・肺塞栓症の治療と静脈血栓塞栓症の長期再発抑制】
バイエル薬品の新規経口抗凝固剤イグザレルト®錠、日本独自の新たな第V相臨床試験結果が発表[2014/09/29]
〜海外第V相臨床試験で示された深部静脈血栓症(DVT)・肺塞栓症(PE)の初期治療から再発抑制に1 剤の経口抗凝固剤で対応できる新治療戦略「シングル・ドラッグ・アプローチ」の有用性と一貫性示す
バイエルのイグザレルト(リバーロキサバン) 米国FDAが深部静脈血栓症・肺塞栓症の治療と静脈血栓塞栓症の長期再発抑制の適応症を 優先審査に指定[2012/07/10]

【静脈血栓塞栓症(VTE)予防】
ランセット(The Lancet)に、静脈血栓塞栓症(VTE)予防におけるエノキサパリンに対するザレルト(R)の優れた有効性を示すRECORD4(3,148例)の結果が掲載〜この結果は、ザレルトが現在の標準治療であるエノキサパリンの米国における承認用法用量の30mg 1日2回注射との比較で優れた有効性を示した唯一の経口抗凝固剤であることを示すもの from [Lancet記事2009.5.14]

2009年7月28日 ― バイエル社の静脈血栓塞栓症(VTE)の予防のための1日1回投与の画期的な抗凝固剤「ザレルト(R)(リバロキサバン)」が、米国・ボストンで開催された第22回国際血栓止血学会議(ISTH-International Society on Thrombosis and Haemostasis)において、その経済的価値を様々な発表の摘要のなかで強調された。 経済モデルに基づいて行われた分析で、待機的股関節全置換術(THR)または膝関節全置換術(TKR)後のザレルト投与がエノキサパリンとの比較において、よりよい患者転帰をより低いコストで達成できると証明した。これは、待機的股関節または膝関節全置換術を受けた成人患者のVTE予防の適応で承認を取得した経口投与可能な直接作用型第Xa因子阻害剤「ザレルト」の、増え続ける多数の証拠をさらに強固にするもの。2008年9月の初の承認取得から今日までに、ザレルトは世界の50カ国以上の国々で承認を取得している。 from [記事2009.7.28]ザレルト(R)の臨床的ならびに経済的価値を、ISTH(国際血栓止血学会議)で発表された費用有効性データが裏付け

バイエル、VTE発症後遠隔期の長期二次予防におけるベネフィットとリスクのプロファイルに応じた投与量選択に関する知見を得るためのリバーロキサバンの第V相臨床試験を開始[2014/02/18]
静脈血栓の治療と予防: 第V相臨床試験EINSTEIN(日本国外試験)の統合解析の結果、バイエルのイグザレルトが静脈血栓塞栓症に対して1剤で治療効果が得られることを再確認 [2013/09/26]
静脈血栓の治療と予防: 第V相臨床試験EINSTEIN(日本国外試験)の統合解析の結果、バイエルのイグザレルト®が静脈血栓塞栓症に対して1剤で治療効果が得られることを再確認 [2013/09/26]

【深部静脈血栓症(DVT:deep vein thrombosis)】
バイエルのイグザレルト(リバーロキサバン) 英国NICEが深部静脈血栓症(DVT)治療から再発性DVT・肺塞栓症(PE)の発症抑制まで1剤で対応可能な唯一の経口剤として推奨[2012/07/27]

・ リバロキサバンは副次評価項目である総合有用性評価指標において標準治療に対する優越性を示す
・ 長期試験におけるリバロキサバンの良好な忍容性
・ フルデータを2010年の欧州心臓病学会におけるホットラインセッションで発表

第III相臨床試験EINSTEIN-DVTにおいて経口のリバロキサバンを用いた新規の簡便な単剤療法が、現在の深部静脈血栓症(DVT:deep vein thrombosis)の標準治療(最初にエノキサパリンを投与した後、ビタミンK拮抗剤を投与する方法)に対し、主要有効性評価項目において非劣性を示し、全体の相対リスクの低下を示したと発表しました。この非劣性試験には3,400人以上の患者が参加しており、主要有効性評価項目は、症候性再発性静脈血栓塞栓症(非致死性または致死性)の累積発生率でした。 from バイエルのリバロキサバンが深部静脈血栓症を対象とした長期の第III相臨床試験EINSTEIN-DVTで主要評価項目を達成[2010.8.6]
from バイエルのリバロキサバン: 第III相臨床試験EINSTEIN-DVT(非劣性試験)において主要有効性評価項目を成功裏に達成。標準治療と同等の安全性も示す[2010.8.31]

【急性冠症候群(ACS)】
バイエルのイグザレルト(リバーロキサバン) 急性冠症候群患者のステント血栓症リスク低減の適応症で米国FDAへ販売承認を申請 [2012/05/10]
バイエルのリバーロキサバン 急性冠症候群(ACS)患者の2次性心血管イベント低減に関する米国FDAの審査完了報告通知に回答[2012/09/12]
米国FDA バイエルのイグザレルト(リバーロキサバン)のACS患者における2次性心血管イベント低減について審査完了報告通知を発行[2012/06/25]
バイエルのイグザレルト(リバーロキサバン)米国食品医薬品局(FDA)がACS患者における心血管イベントの2次予防に関する追加適応症を優先審査に指定[2012.3.1]
バイエルのリバロキサバンがACSの大規模臨床試験において有効性の主要目的を達成し、死亡率の有意な減少を示す[2011.11.15]
急性冠症候群患者を対象としたバイエルのリバロキサバンの第V相臨床試験が 米国心臓協会年次学術集会のレイト・ブレイカーとして発表を受理される[2011.10.11]
リバロキサバンの急性冠症候群(ACS)における二次予防に関する第U相試験データ、2008年11月の米国心臓協会総会にて発表 from [記事2008.9.8]

【心房細動患者における脳卒中及び非中枢神経系塞栓症の予防】
欧州心臓病学会(ESC)学術集会2014 のホットラインセッション[2014/09/02]
〜1 日1 回投与の「イグザレルト®」が除細動を受ける心房細動患者の塞栓症発症抑制において、ビタミンK 拮抗薬の効果的で忍容性良好な代替選択肢に
バイエルのイグザレルト(リバーロキサバン)英国NICEが非弁膜症性心房細動患者の脳卒中発症抑制での使用を推奨[2012/05/24]
バイエルのリバロキサバン ランドマークとなるROCKET AF試験の結果がニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシンに掲載 [2011.8.10]
バイエルのリバロキサバン 第III相臨床試験J-ROCKET AFで主要目的を達成[2011.7.25]
バイエル・シエーリング・ファーマは、ROCKET AF 試験と呼ばれる、心房細動患者における脳卒中及び非中枢神経系塞栓症の予防についてリバロキサバンの1日1回経口投与とビタミンK拮抗剤であるワルファリンの効果を比較する第V相臨床試験の患者登録が完了したと発表しました。ROCKET AF 試験は、新規経口第Xa因子阻害剤リバロキサバン20mg の1日1回投与と、現在、標準治療薬として使用されているビタミンK拮抗剤ワルファリンの、心房細動(AF)患者における脳卒中及び非中枢神経系塞栓症の発症抑制効果と安全性を評価する試験です。 from [記事2009.9.3]心房細動患者における脳卒中の発症予防に関し、リバロキサバンの有効性と安全性を評価する第V相臨床試験 (ROCKET AF) の患者登録が完了

【脳卒中再発予防】
バイエルのリバロキサバン−脳卒中再発予防での高い有効性がサブグループ解析で明らかに[2011.5.31]〜
・リバロキサバンは脳卒中2次予防で良好なベネフィット・リスクプロファイル
・脳卒中2次予防が必要な被験者集団は、現抗凝固療法で最も問題となる頭蓋内出血を含む併発症がみられ管理が困難

【動脈血栓塞栓症】
バイエル リバーロキサバンの臨床試験を重大なアンメット・メディカル・ニーズがある動脈血栓塞栓症領域に拡大[2014/09/01]

添付文書 - インタビューフォーム

「エリキュース®錠2.5mg/ 5mg」(一般名:アピキサバン/apixaban)BMS-562247;ELIQUIS® 経口[ファイザー]非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制
(抗凝固薬;第Xa凝固因子阻害剤)
発売2013年2月26日
承認2012年12月25日
申請2011.12.21
EU承認2012年11月20日
FDA承認2012年12月28日
<FDA申請受理2011.11.29
ブリストル・マイヤーズ株式会社と共同開発
待機的股関節または膝関節置換術後の静脈血栓塞栓症(VTE)の発症抑制第U/V相中止?欧承認2011.5.20
【適応追加】静脈血栓塞栓症の治療第U/V相

【適応追加】深部静脈血栓症(DVT)および肺塞栓症(PE)の治療、ならびに治療後のDVTおよびPEの再発抑制
FDA承認2014年8月21日
EU承認2014年7月29日

【メモ】アピキサバンは、血液凝固第Xa因子を直接阻害する、経口抗凝固薬です。この度の日本での申請は、心房細動患者における脳卒中の発症抑制に関してアピキサバンの有効性と安全性を評価した2つの第III相試験(ワーファリンと比較したアリストテレス(ARISTOTLE)試験およびアスピリンと比較したアベロエス(AVERROES)試験)の結果に基づき行われました。約24,000人の患者が参加したアピキサバンの第III相試験は、すでに終了した他の新規経口抗凝固薬を含めた心房細動患者における脳卒中の発症抑制を観察する臨床開発プログラム中で最大規模の試験となっています。ARISTOTLE試験には、日本人も参加しています。

ELIQUIS®(一般名:apixaban)、第III相ARISTOTLE試験において、ワルファリンに対し、 心房細動患者における脳卒中または全身性塞栓症の発症抑制に優越性を示し、大出血の発症率が有意に減少[2011.8.30]
ELIQUIS®(一般名:apixaban)の第III相ARISTOTLE試験で主要評価項目と重要な副次的評価項目が目的を達成: 2011年欧州心臓病学会で詳細な結果を発表予定 [2011.6.28]
開発中のapixabanがワルファリン不適応の心房細動患者に対する脳卒中と全身性塞栓症の抑制でアスピリンよりも優れていることが、AVERROES試験の新たなデータで判明[2011.2.18]
新規経口抗凝固薬アピキサバン心房細動患者における脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制を評価するワルファリンとの比較試験(ARISTOTLE試験)の日本人サブ解析結果が発表:日本人患者群においても、試験全体と一貫した有効性と安全性が示された[2012年3月22日]
サブ解析により、エリキュース®(一般名:アピキサバン)は、非弁膜症性心房細動の高齢患者を含むすべての年齢層で一貫して脳卒中リスクを抑制し、 大出血イベントもワルファリンより少ないことが証明された[2014年3月4日]
ブリストル・マイヤーズ スクイブ社とファイザー社、除細動を受ける非弁膜症性心房細動の患者さんを対象にエリキュース® (一般名:アピキサバン)の有効性と安全性を評価する第IV相EMANATE試験に最初の患者さんを登録したことを発表[2014年7月25日]

「エリキュース®錠2.5mg/ 5mg」(一般名:アピキサバン/apixaban)BMS−562247[BMS]血栓予防剤
「非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制」
発売2013年2月26日
承認2012年12月25日
申請2011年12月21日
EU承認2012年11月20日
EU申請2010前予定
FDA承認2012年12月28日
FDA申請受理2011年11月29日
自社; [2013年10月18日]日本において両社で共同開発を行いブリストル・マイヤーズが製造販売承認を保有する新規経口FXa阻害剤「エリキュース錠2.5mg/ 5mg」(一般名:アピキサバン)に関し、2013年12月1日付で日本国内における本剤の販売をファイザーに委託することに合意
待機的股関節または膝関節置換術後の静脈血栓塞栓症(VTE)の発症抑制 EU承認2011年5月20日
深部静脈血栓症 (DVT) および肺塞栓症 (PE) の治療、ならびに治療後のDVTおよびPEの再発抑制 米国承認2014年8月21日
EU承認2014年7月29日
静脈血栓塞栓症治療第V相第V相
【メモ】ブリストル・マイヤーズ スクイブ社とファイザー社が開発中のapixabanは、血栓の予防および治療に関して研究を進めている新しいクラスの経口第Xa因子阻害剤です。Apixabanについては現在、EXPANSE臨床試験プログラムで研究が進められています。同プログラムは、複数の適応および患者群にわたって世界全体で6万例近くの患者を対象に実施されており、完了済みまたは実施中の合計8つの第3相ランダム化二重盲検試験から構成されます。 Apixabanの第3相臨床試験プログラムでは、静脈血栓塞栓症(VTE)の予防、心房細動患者の脳卒中およびその他の血栓塞栓イベントの予防、ならびに静脈血栓塞栓症の治療についての評価が行われています。

急性冠症候群(ACS)に対するapixabanの第III相APPRAISE-2臨床試験を中止[2010.11.24]〜本試験の早期中止は、独立データモニタリング委員会(DMC)の勧告に基づきます。Apixaban投与群において、臨床的に重大な出血事象の明らかな増加が認められ、一方、この出血事象の増加を補うに足る臨床的に意味のある虚血性イベントの発症抑制は認められませんでした。

新規経口抗凝固薬アピキサバン:心房細動患者における脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制を評価するワルファリンとの比較試験(ARISTOTLE試験)の日本人サブ解析結果が発表〜日本人患者群においても、試験全体と一貫した有効性と安全性が示された[2012.3.22]
ELIQUIS®(一般名:apixaban)、第III相ARISTOTLE試験において、ワルファリンに対し、心房細動患者における脳卒中または全身性塞栓症の発症抑制に優越性を示し、大出血の発現率が有意に減少[2011.8.30]
ELIQUIS®(一般名:apixaban)の第III相ARISTOTLE試験で主要評価項目と重要な副次的評価項目が目的を達成[2011.6.28]
開発中のapixabanがワルファリン不適応の心房細動患者に対する脳卒中と全身性塞栓症の抑制でアスピリンよりも優れていることが、AVERROES試験の新たなデータで判明[2011.2.18]
サブ解析により、エリキュース(一般名:アピキサバン)は、非弁膜症性心房細動の高齢患者を含むすべての年齢層で一貫して脳卒中リスクを抑制し、大出血イベントもワルファリンより少ないことが証明された[2014.3.4]
非弁膜症性心房細動患者さんを対象とした脳卒中の発症抑制に関する試験のサブ解析にて、血圧コントロールに関わらずワルファリンと比較したエリキュース(一般名:アピキサバン)の有用性が一貫していることが判明 - 血圧コントロールは脳卒中リスクの重要因子[2014.4.4]
ブリストル・マイヤーズ スクイブ社とファイザー社、除細動を受ける非弁膜症性心房細動の患者さんを対象にエリキュース (一般名:アピキサバン) の有効性と安全性を評価する第W相EMANATE試験に最初の患者さんを登録したことを発表[2014.7.25]
入院の予測因子を調査するAMPLIFY-EXT試験のサブ解析が欧州心臓病学会 (ESC) で発表:エリキュース(一般名:アピキサバン)、プラセボと比較して静脈血栓塞栓症 (VTE) 患者における原因を問わない入院のリスクを有意に低減[2014.9.8]
健康被験者において、エリキュース(一般名:アピキサバン)の抗凝固作用が2種類の4因子含有プロトロンビン複合体製剤によって中和される−本日の第56回米国血液学会(ASH)年次会議でデータが発表される[2014.12.15]


7E3、レオプロ[日本セントコア] 注射剤(アブシキシマブ/abciximab)/ReoproGPUb/Va に対するモノクローナル抗体[PTCA 施行後の急性心虚血性合併症の抑制]第U相発売米セントコア;藤沢は提携解消2004.7.2
 【メモ】【特徴】PTCA(percutaneous transluminal coronary angioplasty, 経皮的経血管的冠動脈血管形成術)は、その後の冠血管の再狭窄の出現が問題とされているが、アブシキシマブの投与により、PTCA後の冠動脈の再狭窄を抑制する効果が期待される。 【開発経緯】アブシキシマブは、セントコア社(米)オリジンのモノクロール抗体であり、1995年、イーライ・リリー社(米)により、PTCA後の急性心虚血性合併症の抑制を適応症として、米・欧にて発売(販売名:REOPRO)される。さらに、1997年、ステントなどの冠動脈インターベンション施工時と、治療抵抗性の不安定狭心症に対する効能が承認追加される。国内では、1996年、アステラス製薬鰍ェ日本セントコア鰍ニの共同開発および独占販売契約を締結し、第U相臨床試験段階より開発業務に参加する。2001年、P-Uが終了するが、PTCA施行後の急性心虚血性合併症の抑制傾向がみられたものの、有意差が認められなかった。2004年、アブシキシマブに関するアステラス製薬鰍ニの共同開発契約が解消され、その後は、日本セントコア樺P独により開発業務を継続する。 from iDEee治験薬情報
●表から削除〜承認
クリアクター(E6010)注射[エーザイ]【効能追加】急性肺塞栓症
本剤はt-PAの構造を遺伝子操作技術を用いて変換した第二世代t-PA。オーファンドラッグに指定され、肺塞栓の適応をもつ初めてのt-PA製剤として2005.7承認。
承認2005.7
申請2003年5月
自社
ワーファリン錠0.5mg[エーザイ]【剤型追加】※既存製剤:錠剤1mg,5mg承認取得済み承認2004.2自社
『注射用アナクト(R)C 2,500単位』乾燥濃縮人活性化プロテインC静注用[化学及血清療法研究所](適応追加)電撃性紫斑病承認2006.10.20
共同開発(帝人ファーマ)
既承認対象疾患(肺血栓塞栓症、深部静脈血栓症)
)「アクチバシン注」GMK-527(アルテプラーゼ)[協和発酵工業][効能追加]脳梗塞急性期(虚血性脳血管障害急性期に伴う機能障害の改善(発症後3時間以内))承認05年10月11日
導入(米)共同開発(三菱ウェルファーマ) 既適応:急性心筋梗塞
「アリクストラ 皮下注1.5mg,2.5mg」GSK576428(フォンダパリヌクスナトリウム) 注射剤[GSK]アンチトロンビンVを介する血液凝固因子X活性阻害剤
静脈血栓塞栓症の発現リスクの高い、下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の予防
発売2007.6.8
承認2007.4.18
発売中導入品
「レボレード®錠12.5mg,25mg」(一般名:エルトロンボパグ オラミン)SB497115/米Promacta(R)欧Revolade®[GSK]慢性特発性血小板減少性紫斑病(Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura、以下:慢性ITP)における血小板減少症
(TPOアゴニスト)
発売2010.12.10
承認2010.10.27
FDA承認2008.11.20
欧承認2010.3.23
自社品
慢性肝疾患に伴う血小板減少症第U相 自社品
【メモ】エルトロンボパグは、経口の非ペプチド性トロンボポエチン受容体作動薬であり、前臨床および臨床試験において、血小板数を増加させる骨髄細胞である巨核球の分化増殖を促進することが確認されている。同剤は、GSKとリガンド・ファーマシューティカルズ社(Ligand Pharmaceuticals)との共同研究により発見され、GSKによって開発された。 2007年12月にFDA承認申請された後、2008年3月にFDAより優先審査品目に指定。また、この適応症に対してオーファンドラッグ指定をFDAより受けた。オーファンドラッグ指定は、米国において患者数が20万人未満の希少疾病や症状を治療する薬剤に対してFDAから特別に認定される。そして2008年11月20日にコルチコステロイド、免疫グロブリンあるいは脾臓摘出術に対する反応が不十分な慢性特発性血小板減少性紫斑病(Idiopathic Thrombocytopenic Purpura、以下:ITP)患者における血小板減少症治療薬として米国FDAより迅速承認を取得した。エルトロンボパグは、成人の慢性ITP患者に対して初めて承認された経口トロンボポエチン(TPO)受容体作動薬。 GSKは、欧州でエルトロンボパグをRevoladeという販売名で慢性ITPの治療薬として医薬品販売承認申請を行う予定です。 また、慢性C型肝炎、慢性肝疾患およびがんに伴う血小板減少症に対しても開発されています from [記事2008.12.5]
「クレキサン(R)皮下注キット2000IU」(一般名:エノキサパリンナトリウム)」XRP4563(エノキサパリンナトリウム) 皮下注[サノフィ]股関節又は膝関節置換術施行後における深部静脈血栓の防止発売2008.4.24
承認2008.1.25
発売(欧米)自社品
【適応追加】腹部手術施行後における深部静脈血栓の防止承認2009.2.23発売(欧米)自社品
【メモ】米FDA エノキサパリン初のGEを承認[2010.7.23]〜サンドInc

英医学誌「The Lancet」、急性虚血性脳卒中患者に対するLovenoxの静脈血栓塞栓症リスク予防効果が未分画ヘパリンよりも優れていることを示すPREVAIL試験結果を掲載[2007.4.27]
―Clexane/Lovenoxで治療された急性虚血性脳卒中患者で、静脈血栓塞栓症(VTE)の発症リスクが43%有意に低下―
フランス、パリ、2007年4月20日−サノフィ・アベンティスは、The Lancet 4月号にPREVAIL(Prevention of VTE after Acute Ischemic Stroke with LMWH Enoxaparin)試験が掲載されたことを発表しました。試験結果は、静脈血栓塞栓症(VTE)発症リスクが高い内科領域の患者グループである急性虚血性脳卒中患者のVTE予防効果について、Clexane/Lovenox(enoxaparin sodium injection)40 mgの1日1回投与の方が未分画ヘパリン(UFH)5000 IUの1日2回投与よりも高いことを示しています。

FDAがLovenox(エノキサパリンナトリウム注)のST上昇心筋梗塞への適応追加申請(sNDA)を優先審査の対象に指定[2007.2.15]
フランス、パリ、2007年2月6日:サノフィ・アベンティスは、米食品医薬品局(FDA)が、急性心臓発作の一種であるST上昇心筋梗塞(STEMI)患者の治療薬として、抗凝固薬Lovenox(一般名:エノキサパリンナトリウム注)の適応追加申請を、優先審査の対象として認めたと発表しました。STEMIは、心筋梗塞の一種で、動脈が完全に閉塞されることにより、心筋に損傷を生じます。この動脈閉塞は、冠状動脈での血栓形成が原因となっています。

新たな試験により、Clexane/Lovenox(エノキサパリンナトリウム注)の急性虚血性脳卒中患者における静脈血栓塞栓症リスクの予防効果が、未分画ヘパリンに比べて高いことが明らかに[2006年12月20日]
−PREVAIL試験から、Clexane/Lovenox投与中の急性虚血性脳卒中患者において、UFHと比較して、臨床的に重大な出血を有意に増加させずに、VTE罹患リスクが43%有意に低下したことが示されました−
サノフィ・アベンティスは本日、第48回米国血液学会議(ASH)(米・オーランド)において、PREVAIL(Prevention of VTE after Acute Ischemic Stroke with LMWH Enoxaparin)試験の結果から、急性虚血性脳卒中患者を対象にエノキサパリンを未分画ヘパリン(UFH)と比較したところ、静脈血栓塞栓症(VTE)発症件数が43%有意に低下したことを発表しました。

新たな臨床試験により急性冠症候群の患者さんにおけるCLEXANE/LOVENOXの長期間の臨床的有用性が明らかに[2007年09月06日]
2007年9月2日、フランス、パリ−画期的なExTRACT-TIMI 25スタディおよびSTEEPLEスタディを1年間実施した結果、Lovenoxが、急性ST上昇心筋梗塞(STEMI)の患者さんにおいて未分画ヘパリン(UFH)に比べて明らかな臨床的有用性を持つことが裏付けられました。オーストリアのウィーンで開催された欧州心臓学会(ESC)会議のホットラインセッションで、ExTRACT-TIMI 25スタディおよびSTEEPLEスタディの1年間の試験結果が発表されました。

Clexane/Lovenox(エノキサパリンナトリウム注)、身体活動が著しく制限された急性内科疾患の患者さんにおける静脈血栓塞栓症の発症リスクの減少において、5週間の長期投与が10日間投与に比べてより有効であることが新たな試験で明らかに[2007年07月23日]
−EXCLAIMスタディ、急性内科疾患の患者さんにおける長期血栓予防が静脈血栓塞栓症の発症リスクを44%有意に低下させることを示した初の国際試験−
フランス、パリ、2007年7月8日−サノフィ・アベンティスは、スイスのジュネーブで開催された第21回国際血栓止血学会(ISTH)において、EXCLAIM(EXtended CLinical prophylaxis in Acutely Ill Medical patients)スタディの結果から、身体活動が著しく制限された急性内科疾患の患者さんを対象に、Clexane/Lovenoxの5週間投与を10日間投与と比較したところ、静脈血栓塞栓症(VTE)のイベント(深部静脈血栓症(DVT)および/または肺塞栓症(PE))の発現が44%有意に減少し、長期予防投与の優位性が示されたことを発表しました。

FDA、Lovenox(エノキサパリンナトリウム注)の最も重症なタイプの心臓発作への適応を承認−米国で幅広い適応が承認されている低分子量ヘパリン−[2007年05月24日]
フランス、パリ、2007年5月18日−サノフィ・アベンティスは、米食品医薬品局(FDA)が、ST上昇心筋梗塞(STEMI)患者の治療薬として、抗凝固薬Lovenox(エノキサパリンナトリウム注)の承認事項一部変更申請を承認したと発表しました。Lovenoxは、血栓溶解療法後、内科的治療または経皮的冠動脈インターベンション(PCI)による治療を受けている急性STEMI患者の、心筋梗塞再発または死亡の複合エンドポイントの発生率を低下させることが証明されています。
STEMIは、重症なタイプの心臓発作で、動脈が完全に閉塞されることにより、心筋に損傷を生じます。この動脈閉塞は、冠状動脈での血栓形成が原因となっています。


プラビックス錠25mg|プラビックス錠75mg /DV-7314(硫酸クロピドグレル)[第一] 経口剤[サノフィ・アベンティス]虚血性脳血管障害(心原性脳塞栓症を除く)後の再発抑制/抗血小板剤発売2006.5.8;承認06.1.23[第一]発売仏サンテラボ;販売提携(サノフィ・サンテラボ第一)承認:世界約90ヶ国;「プラビックス」の製造販売承認の第一製薬→サノフィアベンティス承継06.3.1|
「プラビックス」SR25990C(硫酸クロピドグレル)[サノフィ・アベンティス]【適応追加】非ST上昇型急性冠症候群承認2007.10.19発売(欧米)自社品
プラビックス錠25mg|プラビックス錠75mg /DV-7314(硫酸クロピドグレル) 経口剤[D][第一三共]虚血性脳血管障害(心原性脳塞栓症を除く)後の再発抑制/抗血小板剤発売2006.5.8;承認06.1.23[第一]発売仏サンテラボ;販売提携(サノフィ・サンテラボ第一)承認:世界約90ヶ国;「プラビックス」の製造販売承認の第一製薬→サノフィアベンティス承継06.3.1|
「ノバスタン(R)HI注10mg/2mL(製造販売元:田辺三菱製薬)」「スロンノン(R)HI注10mg/2mL(製造販売元:第一三共)」(一般名:アルガトロバン水和物)[第一三共]【効能追加】ヘパリン起因性血小板減少症(HIT)II型における血栓症の発症抑制
(選択的抗トロンビン剤)
()
承認2008.7.16
申請2007.9
 【既適応症】1)下記疾患に伴う神経症候(運動麻痺)、日常生活動作(歩行、起立、坐位保持、食事)の改善 ・ 発症後48時間以内の脳血栓症急性期(ラクネを除く) 2)慢性動脈閉塞症(バージャー病・閉塞性動脈硬化症)における四肢潰瘍、安静時疼痛ならびに冷感の改善 3)下記患者における血液体外循環時の灌流血液の凝固防止(血液透析) ・ 先天性アンチトロンビンIII欠乏患者 ・ アンチトロンビンIII低下を伴う患者  
【メモ】「ヘパリン起因性血小板減少症(HIT)II型」は、致死性の血栓塞栓症を合併するおそれがある重篤な疾患だが、本邦では、これまで本効能・効果を取得している薬剤はなかった。一方、本剤は、海外では2000年に米国でHITの治療薬として承認されたのをはじめ、現在、10ヵ国でHITの治療薬として承認されている。 本邦においても、HIT II型患者への本剤の高い必要性から、本効能・効果の追加を目的として、医師主導治験が実施された。その結果、HIT II型患者さんにおける本剤の効果が確認された。
ノバスタン(アルガトロバン) 注射剤 [M][田辺三菱製薬]【効能追加】ヘパリン起因性血小板減少症(HIT)
(抗トロンビン剤;選択的トロンビン阻害作用により血液凝固系を抑制し、血栓の形成を抑制する。)
承認2008.7.16申請準備中(欧州)オリジン:自社
「プラザキサ®カプセル」(一般名:ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩)Pradaxa(R);旧製品名RENDIX[TM])(BIBR1048, Dabigatran etexilate)[日本ベーリンガーインゲルハイム]「非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制」心房細動起因の脳卒中予防発売2011.3.14
承認2011.1.21
EU承認勧告2011.4.15
FDA承認2010.10.20
FDA承認勧告2010.9.20
@自社,A自社
全人工膝関節置換術(TKR)後の静脈血栓塞栓症の予防第V相
(2011.3リスト除外)
EU承認2008.3.27
開発中(米)
【メモ】ダビガトラン〜急性または慢性の血栓塞栓症疾患の予防・治療の選択肢には高い医療ニーズがあるが、現在のところこうしたニーズへの対応が十分とはいえない。このニーズに対応するため、複数の経口抗凝固剤の開発が進められている。ダビガトランはこうした中でも、特に先行して開発が進められている新世代の経口抗凝固剤(直接トロンビン阻害剤)。ダビガトランは、血液の凝固過程で主要な役割を担うトロンビン(フィブリノゲンをフィブリンに変換する酵素)の働きを、遊離トロンビンならびにフィブリン結合トロンビンを問わず、特異的かつ選択的に阻害することにより抗凝固作用を示す。 ダビガトランは現在40ヵ国以上で承認され、人工膝関節および人工股関節全置換術後の成人患者での静脈血栓塞栓症の一次予防を適応として、広く用いられている(国内未承認)。

ベーリンガーインゲルハイムはこのほど、プラダキサ(R)について実施している重要な大規模臨床試験RE-LY(R)(Randomized Evaluation of Long term anticoagulant therapy)が、治験中の投薬を完了し順調に進展している旨を発表した。プラダキサ(R)(ダビガトラン エテキシラート)はベーリンガーインゲルハイムが開発した直接トロンビン阻害作用を有する新規経口抗凝固剤。RE-LY(R)試験は、非弁膜症性心房細動(NVAF)患者を対象に脳卒中および全身性塞栓症の発症予防を検討する無作為化国際共同第3相試験で、長期の有効性ならびに安全性をプラダキサ(R)と現行の標準治療であるワルファリン(目標とするプロトロンビン時間の国際標準比:INRは2.0〜3.0)で比較する。RE-LY(R)試験は、心房細動の臨床試験では史上最大規模のもので、2005年12月から2007年12月までのあいだに44ヵ国の900以上の施設において18,113名の患者登録が行われた。試験結果は現在解析されており、2009年8月29日から9月2日にスペイン・バルセロナにおいて開催される欧州心臓学会(ESC)で発表予定。 from [記事2009.3.26]

ベーリンガーインゲルハイムはこのほど、脳卒中予防でのダビガトラン エテキシラート(以降ダビガトランと記載)の有用性を検討した大規模臨床試験RE-LYRの結果を発表した。試験結果はダビガトランが、有効性、安全性とも、対照としたワルファリンに対する優越性を示すものであった。 RE-LYRは世界44ヵ国で18,113名を登録し、心房細動の予後を史上最大規模で検討した試験。患者はダビガトラン(盲検化した2用量)投与群と、治療域に維持されたワルファリン(非盲検:目標とするプロトロンビン時間の国際標準比、INRは2.0〜3.0)投与群に割り付けられた。結果は8月30日に欧州心臓病学会議(ESC)で発表され、また医学雑誌New England Journal of Medicineオンライン版に掲載された。 ダビガトラン1回150mg 1日2回投与群(1日用量300mg)はワルファリン投与群と比べ、大出血のリスクを増加させること無く、心房細動患者での脳卒中または全身性塞栓症の発症リスクを34%低減させ優越性を示した(p<0.001)。 from [記事2009.8.30]新規経口抗凝固剤ダビガトラン エテキシラート、ワルファリンに比べ、脳卒中の発症予防で優れ、しかも出血が少ないとの成績を示す]

[記事2010.3.16]新規経口直接トロンビン阻害剤ダビガトラン エテキシラート、脳卒中リスクの程度にかかわらず、心房細動患者の脳卒中予防でワルファリンを上回る有用性を示す & [記事2010.4.19]ベーリンガーインゲルハイム、新世代の経口抗凝固薬、直接トロンビン阻害剤ダビガトランの供給を視野に、生産設備を拡充

米国の主要3学会、共同で作成する心房細動治療ガイドラインにPRADAXA®(プラダキサ)を追加[2011.2.14]- 非弁膜性心房細動患者の脳卒中発症抑制治療に用いる、ワルファリンに代替する治療選択肢として、同剤を推奨

ダビガトラン、脳卒中または一過性脳虚血発作の既往のある心房細動患者において確かな臨床的有用性を示す-脳卒中発症抑制を検討した史上最大規模の臨床試験RE-LY®のサブグループ解析より-[2010.11.15]

ダビガトラン、心房細動患者の脳卒中予防の適応で、カナダでも承認[2010.11.1]

RE-LY®試験で確認された主要な有用性は、医療機関でのワルファリンのINRコントロール状況に依存しないことを、サブ解析が示す[2010.9.6]
〜−ダビガトラン エテキシラート(以降ダビガトランと記載)150 mg 1日2回投与は、脳卒中および全身性塞栓症の発症抑制において実施医療機関でのINR(プロトロンビン時間国際標準比)コントロール状況にかかわらず、ワルファリンに比して優れている
−ダビガトラン110 mg 1日2回投与は、大出血の発症率の減少において、実施医療機関でのINRコントロール状況にかかわらず、ワルファリンに比して優れている
−ダビガトランは両用量とも、頭蓋内出血の発症を抑制する点で、実施医療機関でのINRコントロール状況にかかわらず、ワルファリンに比して優れている

新規経口抗凝固剤による心房細動患者にとって新時代の幕開け[2010.9.6]
〜‐ダビガトラン エテキシラートが開発の最前線を進む‐欧州心臓病学会議(ESC)は8月30日、心房細動患者における脳卒中および全身性塞栓症の発症抑制を適応とした新規経口抗凝固剤ダビガトラン エテキシラート(以降ダビガトランと記載)の適用を含む、心房細動の管理に関する診療ガイドラインの改訂版を発行しました。

心房細動に起因する脳卒中100万件の予防を目指すグローバルキャンペーンを開始[2010.9.3]
〜1 Mission 1 Million − Getting to the Heart of Strokeと称するこのキャンペーンで、医療関係者、患者団体、一般市民より、心房細動に起因する脳卒中への認識と理解を向上させるアイデアを募集

米国の主要3学会、共同で作成する心房細動治療ガイドラインにPRADAXA®(プラダキサ)を追加[2011.2.22]

FDA 抗凝固剤「プラダキサ」の保管・取り扱いに関する要件について安全性通知/FDA Drug Safety Communication: Special storage and handling requirements must be followed for Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate) capsules[2011.3.29]
〜米国食品医薬品局(FDA)は3月29日、ベーリンガー・インゲルハイムの新規経口直接トロンビン阻害剤で抗凝固剤の「プラダキサ」(一般名:ダビガトラン エテキシラート)カプセル剤について、湿気による製品劣化や効力損失の可能性があることから、製品オリジナルのボトルまたはブリスター包装のみにて使用・保管するよう安全性通知を発出した。プラダキサの特別な保管・取り扱い要件については、同剤添付文書や患者向け医薬品ガイドに盛り込まれているものの周知されていなかったことから、FDAでは医療提供者と患者に対し、他の薬ケースに移し替えて保存しない、ボトルやブリスター包装は使用する時のみ開けてすぐ閉める、開封後の使用期限60日を守る――等の注意喚起を行った。プラダキサは非弁膜症性心房細動患者の脳卒中・凝血予防薬として用いられ、2010年10月から2011年1月までの間に米国において12万8000件処方された。

心房細動患者と医師における脳卒中予防の国際大規模意識調査結果が明らかに 〜脳卒中予防の治療選択肢に関心を示す〜[201.4.21]
〜日本ベーリンガーインゲルハイムは、SPEAK about AF Survey1と称する、心房細動患者と医師における脳卒中予防意識調査の結果を発表しました。この調査は、日本を含む世界12カ国で、心房細動患者と心房細動を診ている医師ら3,729名を対象として実施されたものです。調査結果は、心房細動患者を対象に、脳卒中予防の意義、ならびに実践、継続の重要性について一層の教育が必要なことを明らかにしています。

プラザキサ®、費用対効果に優れるとの医療経済分析結果[2011.4.26]
直接トロンビン阻害剤ダビガトラン エテキシラート(日本での製品名:プラザキサ®)、患者の脳卒中リスクの程度や心房細動のタイプにかかわらず有効性を示す[2011.4.22]

●表から削除〜開発中止など
AT−1015[味の素]間歇性跛行
(サイプロヘプタジン系/血栓溶解剤/5HT2受容体拮抗剤)
P2中止
YM028(ガントフィバン)[アステラス製薬][旧山之内]血栓症
(経口GPUb/Va受容体拮抗)
P2メルクKGaA
YM337注射[アステラス製薬][旧山之内]ハイリスクPTCA施行後の血栓症心事故防止
(抗血小板GpUb/Va拮抗)
-第U相(欧米)自社
Exanta(キシメラガトラン/Ximelagatran)[アストラゼネカ]心房細動患者の脳卒中の予防(トロンビン阻害剤)第V相
(中止)
申請済(欧)
第V相(米)
自社開発;AstraZeneca本社が2006.2.14肝臓障害等の理由で販売・開発中止決定。
サティグレル(E5510)[エーザイ]TIA
(COX・PDE阻害血小板凝集抑制。虚血性脳血管障害における血栓・塞栓の治療)
申請95.12取下げ自社;2000.3期リストから除外
クリアクター(E6010) 注射[エーザイ]【効能追加】脳塞栓
本剤はt-PAの構造を遺伝子操作技術を用いて変換した第二世代t-PA。脳塞栓 の適応をもつ初めてのt-PA製剤として開発。
P2自社;2005.6開発中止
[アロサイト注]/ONO-2506/MK0724 注射剤;プログリア注[小野薬品工業]脳梗塞急性期/脳神経細胞保護作用第U/V相中止第U相中止自社 海外導出(メルク社)
 【メモ】グリア細胞の一種であるアストロサイトの機能を改善することにより脳梗塞の広がりを抑制する脳梗塞治療剤。 脳梗塞急性期治療剤「アロサイト注」の国内P-U/V試験の成績について[2008.10.1]〜国内P-U/V試験について本日、開票が行われた結果、本剤の有効性について、期待していた成績が得られなかった。今後、詳細な解析を実施し、本剤の開発継続の可否について最終的な判断を行う。→開発中止2009.3期Q2
「オパルモン錠」OP-1206・α-CD 錠剤[小野薬品工業]【効能追加】頚椎症第U相
 
共同開発(大日本住友製薬) 既承認=閉塞性血栓血管炎など
開発中止[2008.4.17]P2で有効性を確認できなかった。
リマプロスト アルファデクス(一般名、以下リマプロスト)は、両社の共同研究から生まれた経口プロスタグランジンE1 誘導体製剤で、1988 年に「閉塞性血栓血管炎に伴う潰瘍、疼痛および冷感などの虚血性諸症状の改善」を効能・効果として承認され、また、2001 年には「後天性の腰部脊柱管狭窄症に伴う自覚症状(下肢疼痛、下肢しびれ)および歩行能力の改善」の効能・効果が追加承認され、現在、両社それぞれ別銘柄(オパルモン(R)錠5μg/小野薬品工業株式会社、プロレナール(R)錠5μg/大日本住友製薬株式会社)で販売してきております。
ONO-1608[小野薬品工業]腰部脊柱管狭窄症/TAO[Thromboangiitis obliterans 閉塞性血栓〔性〕血管炎]・ASO[Arteriosclerosis obliterans 閉塞性動脈硬化〔症]
(PGEl誘導体/注射)
P2中止2002.5リストで除外
S-0139 注射[塩野義製薬]脳血管障害
(エンドセリンA受容体拮抗薬)
第Ua相欧州P1自社自社;開発中止2010.3期Q4
【メモ】このメカニズムを通して出血性及び虚血性脳卒中にも効果があるものと期待。
S-1746[塩野義製薬]急性期脳梗塞治療薬;AMPA受容体およびNMDA受容体Glycin結合部位拮抗薬(静注)。第T相準備中 シオノギ−GSK;2004.3期開発中止/非臨床試験で安全性に問題があると考えられたため
DX-9065a 注射剤[第一三共]選択的抗Xa剤
不安定狭心症
(;世界初の選択的抗]a剤であり、強力な抗血栓作用を有する。また、抗血栓作用(目的薬効)を示す用量で出血時間延長作用(副作用)がないことが確認されており、使いやすい抗凝固剤として期待された。「不安定狭心症」に対して、日米統一プロトコールによる第U相臨床試験を展開。)
第U相第U相(米国)自社開発;[2006.3期除外]
キセミロフイバン(SC-54684A/CD-551)[第一三共]抗血小板GPKb/La受容体拮抗/経口P1中止
オルボフイバン(CS-511)[第一三共]血小板凝集阻害剤 抗血小板GPKb/La受容体拮抗/経口P1中止
DZ-697b  経口剤[D][第一三共]抗血小板剤第T相第T相(米・欧)自社開発;Phase1試験において、設定した基準を満たさなかったことから2008.3期開発中止]
HGF遺伝子プラスミド 注射剤(一般名:ベペルミノゲン ペルプラスミド、製品名:「コラテジェン」)[第一三共]「重症虚血肢を有する閉塞性動脈硬化症及びバージャー病」末梢性血管疾患
(HGF遺伝子医薬品;血管新生療法)
申請2008.3.27第U相(米・欧)販売提携(アンジェスMG)
【メモ】アンジェス社は、第一三共株式会社との間で、HGF 遺伝子治療薬の末梢性血管疾患及び虚血性心疾患分野の日本国内、米国、欧州の独占的販売契約を締結し開発を進めてきたが、第一三共の開発ポートフォリオ見直しの結果、米国及び欧州に関する独占的販売契約については、この度、契約を終了した。FROM [記事2009.2.6]
クリンプロスト(アルテオン注/TTC−909)[大正、帝人]急性脳血栓・末梢循環障害・慢性動脈閉塞症
(血小板凝集阻害《リポPGI2)
申請95.9取下
プロレナールPRORENAL(リマプロストアルファデクス) 錠剤[大日本住友製薬]【適応症追加】頚椎症第U相中止
小野薬品との共同開発
開発中止2008.4.17(有効性を確認できず)
既承認適応症:閉塞性血栓血管炎、腰部脊柱管狭窄症による諸症状
イスボグレル(CV-4151)[武田薬品工業]TIA(Transient ischemic attack一過性脳虚血(乏血)発作)
(TX血合成酵素阻害/錠)
申請取下
MCC-977 経口剤 [M][田辺三菱製薬]深部静脈血栓症。経口投与が可能な選択的トロンビン阻害薬。血液凝固系を抑制し、血栓の形成を阻害する。
第U相(欧州)自社 [2008.3期H2 開発中止]
アンプラーグ(塩酸サルポグレラート) 経口剤 [M][田辺三菱製薬]【効能追加】5HT2受容体拮抗剤(脳梗塞再発予防)
(血小板凝集抑制作用と血管収縮抑制作用および血液レオロジー改善作用に基づき、脳梗塞再発予防の適応拡大。)
【既適応】慢性動脈閉塞症に伴う潰瘍,疼痛および冷感等の虚血性諸症状の改善
第V相中止
オリジン:自社;中止2009.3期
アンプラーグ(塩酸サルポグレラート) 経口剤 [M][田辺三菱製薬]【効能追加】慢性疼痛。知覚神経終末において過剰な痛覚の回路遮断作用に期待し、慢性疼痛の適応拡大。第U相中止
自社;2006.3期中止
アンプラーグ/Anplag(塩酸サルポグレラート/Sarpogrelate HCl) 経口剤 [M][田辺三菱製薬]【効能追加】間歇性跛行/Intermittent Claudication
(選択的なセロトニン5-HT2受容体拮抗作用)
第U相(欧州)中断自社;2006.3期開発中断
ノバスタン(アルガトロバン) 注射剤 [M][田辺三菱製薬]脳梗塞急性期。(抗トロンビン薬)
第U相(米国)中止共同開発 エンサイシブ ファーマシュ−ティカルズ社;2006.3期中止
ノイアート(乾燥濃縮人アンチトロンビンV) 注射剤 [M][田辺三菱製薬]【効能追加】血液凝固阻止剤(妊娠中毒症)
(安静療法,食事療法を行っても十分に効果の得られない純粋重症妊娠中毒症に対する適応拡大。)
申請1995.12→取下げ
オリジン:自社
開発:共同 CSLベーリング
 【メモ】安静療法,食事療法を行っても十分に効果の得られない純粋重症妊娠中毒症に対する適応拡大。 2008Q3申請取下げ
AS-013(リポPGE1;PGE1誘導体) 注射剤 [M][田辺三菱製薬]慢性動脈閉塞症。PGE1誘導体を脂肪乳剤に封入することにより、従来の製剤に比し優れた持続性を有するプロスタグランジン製剤。第U相開発離脱第V相(米国)共同開発
旭硝子;SI-1702;2006.3期開発離脱
AS-013(リポPGE1;PGE1誘導体) 注射剤 [M][田辺三菱製薬]重症虚血肢。
第V相(米国)開発離脱共同開発
旭硝子;2006.3期開発離脱
TA-993[田辺三菱製薬]末梢循環改善剤
(末梢動脈閉塞症等)
(末梢循環改善作用とともに抗血小板作用を示すベンゾチアゼピン誘導体。)
第U相後期 自社;2004.9期開発中止
NM-702[田辺三菱製薬]抗血小板剤/PDE-V阻害作用、PDE-X阻害作用およびTAX2合成阻害作用を併せ持つ抗血小板・血管拡張剤 米:PhU、共同(日産化学)2002上中止
Aggrenox/アグレノックス(徐放性ジピリダモール製剤とアセチルサリチル酸との合剤)[日本ベーリンガーインゲルハイム]虚血性脳血管障害(心原性を除く)の再発予防第U/V相発売(欧米・アジア)@自社,A自社,CMultinational
 【メモ】日本のパイプラインから2008Q4除外。

WHO(世界保健機関)によると、脳卒中による死亡者数は毎年570万人にのぼると推計されています。虚血性脳卒中の既往歴のある45〜64歳の患者では、8〜12%が30日以内に死亡し、最初の脳卒中では生存した場合でもその後1年以内に脳卒中を再発する累積リスクは7.7%、5年以内の再発の累積リスクは18.3%になるといわれています。

脳卒中再発予防を検討するために実施された「PRoFESSR」試験の結果を示す論文が、このほど8月27日付でNew England Journal of Medicine(オンライン版)に掲載されました。PRoFESSR(Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes)試験は、脳卒中再発予防療法での有用性について、徐放性ジピリダモール*1+アセチルサリチル酸の配合剤(AggrenoxR*2)とクロピドグレルを比較検討するとともに、高血圧治療薬(アンジオテンシンU受容体拮抗薬)のテルミサルタン(ミカルディスR*3)を併用投与した場合と併用しない場合を検討したものです。
*1 ジピリダモール製剤は日本でも単剤で、冠血管拡張剤/抗血小板剤としてペルサンチンRの製品名で発売されていますが、脳卒中予防への適応はありません
*2 AggrenoxRは日本では発売されていません
*3 ミカルディスRは、日本で高血圧症を適応に承認されていますが、脳卒中予防への適応はありません

徐放性ジピリダモール200mg+アセチルサリチル酸25mg(ER‐DP+ASA)(AggrenoxR)とクロピドグレルの脳卒中再発予防における有用性の比較
PRoFESSR試験の結果から、非心原性虚血性脳卒中患者20,322例での脳卒中の再発、及び、「脳卒中の再発、心筋梗塞、血管死の複合エンドポイント」のリスクは、両群ともほぼ同等であることが明らかになりました。

主要エンドポイントである、脳卒中再発リスク低減に関する徐放性ジピリダモール200mg+アセチルサリチル酸25mg (ER‐DP+ASA)のクロピドグレルに対する非劣性の検討では、約2.5年にわたる平均観察期間を通じて、統計的に非劣性は検証できなかったものの、医学的には類似した有効性がみられました(ER-DP+ASA群:9.0%,クロピドグレル群:8.8%; ハザード比:1.01, 95%信頼区間0.92‐1.11, p=0.78)。「脳卒中の再発、心筋梗塞、血管死の複合エンドポイント」については、両群とも発症率で同等でした(ER-DP+ASA:13.1%, クロピドグレル:13.1%; ハザード比:0.99, 95%信頼区間0.92‐1.07, p=0.83)。頭蓋内出血を含む大出血イベントは、ER-DP+ASA群でクロピドグレル群より頻回にみられました(大出血イベント発現率 ER-DP+ASA群:4.1%, クロピドグレル群:3.6%; ハザード比:1.15, 95%信頼区間1.00-1.32, p=0.06)。脳卒中の再発または大出血イベントをあわせた発症頻度について、両群間に有意差は見られませんでした(ER-DP+ASA群:11.7%,クロピドグレル群:11.4%, ハザード比:1.03, 95%信頼区間0.95-1.11, p=0.50)。 from [記事2008.9.4]


 【メモ】
New Medicines in Development[PhRMA 米製薬協] /2007.7.13 [MemberArea]New Medicines in Development[PhRMA 米製薬協] ★Deep vein thrombosis/静脈血栓塞栓症(VTE)
Registered NameCompanyIndicationStatus備考
Dabigatran etexilateBoehringer IngDeep vein thrombosis米III ダビガトランが低分子量ヘパリンのエノキサパリン投与群と比較して、平均33日間投与後の人工股関節全置換術後の静脈血栓塞栓症(VTE)発症の予防、及び、死亡(原因を問わない)の抑制で同等の有効性を示すものでした。 血液凝固能のモニタリングを必要としない、1日1回投与の抗凝固薬です。現在、日本での開発段階は、第2/3相臨床試験中です。
Desirudin/Iprivask(TM)Canyon Pharmaceuticalstd>Deep vein thrombosis米III
Heparin oralEmisphereDeep vein thrombosis米I/III
LepirudinDeep vein thrombosis米III
MelagatranDeep vein thrombosis米III
Nasaruplase betaImaRxDeep vein thrombosis米II
PRT 054021Deep vein thrombosis米II
RivaroxabanリバロキサバンBayerDeep vein thrombosis米II/III 膝関節置換手術後の静脈血栓塞栓症予防におけるエノキサパリン(低分子ヘパリン)に対するリバロキサバンの優越性が第V相試験により明らかに
SSR 126517Deep vein thrombosis米III
XimelagatranDeep vein thrombosis米Preregistration
YM 150Deep vein thrombosis米II
Acute coronary syndromes
Registered NameCompanyIndicationStatus備考
AZD 6140Acute coronary syndromes米III
BivalirudinAcute coronary syndromes米III
Doxycycline hyclateCollaGenexAcute coronary syndromes米Clinical
DX 9065aAcute coronary syndromes米II
E 5555Acute coronary syndromes米IAcute coronary syndromes米II
ETC 216Acute coronary syndromes米II
ETC 588Acute coronary syndromes米II
Ezetimibe/simvastatinAcute coronary syndromes米III
Fondaparinux sodiumAcute coronary syndromes米III/Preregistration
M 118Acute coronary syndromes米I
MC 1Acute coronary syndromes米I
O-desulfated heparinParinGenixAcute coronary syndromes米I
OtamixabanAcute coronary syndromes米II
PrasugrelAcute coronary syndromes米III
PRT 060128Acute coronary syndromes米I
RanolazineAcute coronary syndromes米III
Recombinant nematode anticoagulant protein c2Acute coronary syndromes米II
RivaroxabanAcute coronary syndromes米II
SCH 530348Acute coronary syndromes米II/III
VT 111Acute coronary syndromes米II
Heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis syndrome
Registered NameCompanyIndicationStatus備考
BivalirudinHeparin-induced thrombocytopenia and thrombosis syndrome米Preregistration
Thrombosis
Registered NameCompanyIndicationStatus備考
Acadesine/Protara(R)SICORThrombosis
ApixabanThrombosis米II/III/Preregistration
ARC 1779Thrombosis米I
ArgatrobanThrombosis米III
C 92178Thrombosis米I
CangrelorThrombosis米II/III
Dabigatran etexilateThrombosis米I/III
DiaplasininThrombosis米I
DU 176bThrombosis米II
DX 9065aThrombosis米I
DZ 697bThrombosis米I
ElarofibanThrombosis米II
EMD 503982Thrombosis米I
Fibrinolysin-humanTalecris BiotherapeuticsThrombosis米I
Heparin oral/Elaprin(TM)Emisphere Technologiestd>Thrombosis
Idraparinux sodiumThrombosis米III
INS 50589Thrombosis米I/II
LJP 1082Thrombosis米I
Low molecular weight heparin oralEmisphereThrombosis米I
LY 517717Thrombosis米II
MER 102Thrombosis米I
MPC 0920Thrombosis米I
Nasaruplase betaImaRxThrombosis米III
OdiparcilThrombosis米II
ORG 27306Thrombosis米I
OtamixabanThrombosis米II
PRT 054021Thrombosis米I
R 1663Thrombosis米I
RazaxabanThrombosis米II
RB 006/RB 007Thrombosis米I
Research programme: thrombin inhibitorsMerck & CoThrombosis米I
Roxifiban/Lumaxis(R)Bristol-Myers SquibbThrombosis米III
SaratinThrombosis米Clinical
SPP 200Thrombosis米II
TiplasininThrombosis米I
TTP 889Thrombosis米II
V 10153Thrombosis米II
【解説資料】メルクマニュアル第18版日本語版 深部静脈血栓症/deep vein thrombosis(DVT) 肺血栓塞栓症/Pulmonary embolism:PE 特発性血小板減少性紫斑病/Idiopathic thrombocytopenic purpura(ITP) 一過性脳虚血(乏血)発作/Transient ischemic attack(TIA) 急性冠症候群/Acute coronary syndromes(ACS)(不安定狭心症、急性心筋梗塞) DIC播種性血管内血液凝固症候群Wikipedia - 静脈血栓塞栓症/venous thromboembolism(VTE) (肺血栓塞栓症(Pulmonary embolism:PE)と深部静脈血栓症(Deep vein thrombosis:DVT)を併せた疾患概念) - 俗にエコノミークラス症候群あるいはロングフライト血栓症とも呼ばれる。 難病情報センター 特発性血小板減少性紫斑病(ITP)[公費対象] 血栓性血小板減少性紫斑病(TTP) ヘパリン誘発性血小板減少症/heparin-induced thrombocytopenia(HIT) 特発性血栓症 深部静脈血栓症

【解説資料1103】
PTCA [percutaneous transluminal coronary angioplasty ;経皮的冠動脈形成術]
 PTCAは狭心症や心筋梗塞などの原因となる心臓の冠動脈狭窄や閉塞した病変部をカテーテルと呼ばれる直径一mm程度のチューブの先端についたバルーン(風船)で押し広げる治療法。 PTCAは血管の中から治療を行うため、胸を開いて行うバイパス手術に比べて患者の身体的負担が少なく、高齢者への治療にも適している。また入院期間も数日間で、差額ベッド料など患者の経済的負担の軽減や、政府の医療費抑制政策にも適している治療法。現在日本では、年間10万例のPTCAが実施されている。(狭心症、心筋梗塞の治療器具PTCA拡張カテーテル「アラシ」を新発売[2000.7.12 Press])

日本法人BSJの調査によると、インターベンション全体(脳・心臓・泌尿器など)の国内市場規模は、98年時点で約906億円だったが、昨年には約1200億円に伸びている。中でも心疾患患者数の増加が著しく、昨年一年間にインターベンション[身体をメスで切らない治療]手術を受けた患者は15万人に達しており、今後も年間5%ずつ増加予想。(ボストン・サイエンティフィックジャパン、PTCA用バルーンカテーテル「Maverick Over-The-Wire」を発売[01.4.16]

●虚血に対する遺伝子治療
 動脈硬化などによる血管狭窄に対しては、血管内皮特異的増殖因子を中心とする内皮増殖因子による血管新生を期待する「血管新生療法」と、狭窄解消のために行われる血管拡張のための手技(経皮血管形成術PTCA等)後に生ずる血管の再狭窄についてその予防を期待する「冠動脈再狭窄抑制療法」の二つについて、現在、活発に基礎研究、臨床試験が行われている。
 冠動脈再狭窄抑制療法
 心筋虚血に対しては、開胸バイパス手術のほか、カテーテルによる血管形成術(PTCAないし血栓除去術)が広く行われ、かなりの成績が認められているが、術後三カ月もすると一旦改善した血管狭窄の再発(再狭窄)が高率に認められる。この再狭窄の予防に向けて、血栓予防、平滑筋細胞の増殖抑制、内皮細胞の機能補充ないし再生促進といった作用を、遺伝子導入によってもたらそうとする研究が進んでいる。目的に応じて標的遺伝子は多岐にわたり、基礎実験のみならず、ヒト臨床試験も一部行われている。しかしながら、まだ、その効果あるいは有用性は明らかにはなっていない。

【解説資料1098】
●血栓性静脈炎の治療
〔治療の基本方針〕
自覚症状の改善をはかることは,もちろんであるが,肺塞栓の合併を防ぐことが最も重要
である.また静脈血栓後遺症として静脈不全を残さないようにする.
〔分類〕
1)表在性静脈炎(superficial phlebitis) 2)逍遥性静脈炎(migrating phlebitis)
3)深部静脈血栓症(DVT,deep vein thrombosis) 4)静脈瘤(varicose vein)および静脈不全
〔治療の目標〕
深部静脈血栓症:急性期においては,できれば血栓の溶解をはかる.少なくとも血栓の増
大を阻止する.塞栓症(特に肺)を予防する.慢性期においては,血栓の増大,塞栓症を防
ぎ,また再発(他の部位での)を防止する.
〔治療薬〕
深部静脈血栓症-急性期には,(発症から数日以内),血栓溶解を目的としてウロキナーゼ
を,また新しい血栓の形成を防止するために抗凝固薬(ヘパリンが主)を投与する.慢性期
には,経口抗凝固薬と抗血小板薬が用いられる.
[処方例]
A.深部静脈血栓症:急性期
 ウロキナーゼ 初回5,000単位/kg(静注) 維持10,000単位/kg/日 数日で漸減
 ヘパリン 初回5,000単位(静注) APTTが1.5〜2.5倍になるよう投与量を調節
B.深部静脈血栓症:慢性期
 ワルファリン 初回10mg/日 次いで2〜7mg/日
 ペルサンチン150mg分3,  小児用バファリン1錠分1, パナルジン 300mg 分3
治療薬マニュアル1998年版/(C)1998[IGAKU-SHOIN]

●下肢深部静脈血栓症 Deep venous thrombosis of lower extremity : DVT
折井正博/秋山 芳伸  慶應義塾大学・外科
 下肢深部静脈の血栓性閉塞により,静脈の還流障害,肢のうっ血を来すものである.急性期の治療が予後に大きく影響するので,早期診断が重要である.
 肺塞栓を合併すると,時に致命的となることもある.
頻度,誘因
 ほぼ男女差はなく,誘因としては手術,癌,外傷が多く,その他に下肢過労,膠原病,長期臥床,脈管疾患,血液疾患,出産などに起因する.左右別では左側に多い.

今日の救急治療指針/(C)1998[IGAKU-SHOIN]

MedicineNet.com - Diseases &Conditions - Deep Vein Thrombosis
--- DVTの原因・診断・治療など解説。

【疫学資料】
●#1130から
米国では年間DVTによる入院患者は80万人、成人の5%がその可能性を疑われる。 またDVTから肺塞栓pulmonary embolism (PE)を引き起こすことがしばしばある。
日本では、「平成11年度患者調査」閲覧第97表総患者数,傷病基本分類別を調べると、該当するI80 静脈炎及び血栓(性)静脈炎 11千人/I 82 その他の静脈の塞栓症及び血栓症 4千人。

●#1092から
 米国では心臓発作[heart attacks]の患者は毎年110万人、うち1/3が死亡。 心臓発作
による死亡は、最初の発作で65万人、再発作によるものは45万人。 また米国で20才以上の心筋梗塞の罹患歴をもつ者が720万人(男440万、女280万)[●About Heart Attacks]


日本のPTCA事情[JMDB(Japan Medical DataBase)]
A.年間症例数(推定)/PTCA年間実施数(1997年)と人口数の割合 
PTCA年間実施数とCABG年間実施数の割合など

●Angioplasty and Cardiac Revascularization Treatments and Statistics
According to the American Heart Association's 2000 Heart and Stroke Statistical Update:
686,000 angioplasties were conducted in the United States in 1997. Of these, 44
7,000 were percutaneous transluminal coronary angioplasty (P.T.C.A.).
607,000 cardiac revascularizations (also known as coronary artery bypass graft o
r CABG operations) were conducted in the United States in 1997.
CABG was performed more often on men (420,000) than on women (187,000).


■「患者調査」

肺塞栓症・深部静脈血栓症/血栓性静脈炎
汎発性血管内血液凝固症(DIC)
虚血性脳血管障害
慢性動脈閉塞症
脳血管攣縮
血栓塞栓症 (静脈血栓症、心筋梗塞症、肺塞栓症、脳塞栓症、四肢動脈血栓塞栓症
ヘパリン誘発性血小板減少[HIT]
疾病分類名  (単位:千人)1999年度2002年度2005年度2008年度
D65  播種性血管内凝固症候群[脱線維素症候群](0)(1)()
 D65   播種性血管内凝固症候群[脱線維素症候群]01
I26  肺塞栓症(6)(7)
 I260  急性肺性心と記載された肺塞栓症-0
 I269  急性肺性心の記載のない肺塞栓症67
I63  脳梗塞(723)(732)
 I630  脳実質外動脈の血栓症による脳梗塞00
 I631  脳実質外動脈の塞栓症による脳梗塞00
 I632  脳実質外動脈の詳細不明の閉塞または狭窄による脳梗塞22
 I633  脳動脈の血栓症による脳梗塞54
 I634  脳動脈の塞栓症による脳梗塞01
 I635  脳動脈の詳細不明の閉塞または狭窄による脳梗塞01
 I636  脳静脈血栓症による脳梗塞,非化膿性-0
 I638  その他の脳梗塞13
 I639  脳梗塞,詳細不明715721
I73  その他の末梢血管疾患(23)(16)
 I730  レイノー症候群117
 I731  閉塞性血栓血管炎[ビュルガー病]65
 I738  その他の明示された末梢血管疾患00
 I739  末梢血管疾患,詳細不明64
I74  動脈の塞栓症及び血栓症(17)(13)
 I740  腹部大動脈の塞栓症および血栓症00
 I741  その他および部位不明の大動脈の塞栓症および血栓症00
 I742  上肢の動脈の塞栓症および血栓症00
 I743  下肢の動脈の塞栓症および血栓症44
 I744  詳細不明の(四)肢の動脈の塞栓症および血栓症00
 I745  腸骨動脈の塞栓症および血栓症00
 I748  その他の動脈の塞栓症および血栓症00
 I749  詳細不明の動脈の塞栓症および血栓症139
●静脈,リンパ管及びリンパ節の疾患,他に分類されないもの(I80−I89)(141)(141)
I80  静脈炎及び血栓(性)静脈炎(13)(12)
 I800  下肢の表在血管の静脈炎および血栓(性)静脈炎--
 I801  大腿静脈の静脈炎および血栓(性)静脈炎00
 I802  下肢のその他の深在血管の静脈炎および血栓(性)静脈炎87
 I803  下肢の静脈炎および血栓(性)静脈炎,詳細不明33
 I808  その他の部位の静脈炎および血栓(性)静脈炎00
 I809  部位不明の静脈炎および血栓(性)静脈炎22
I81  門脈血栓症(-)(0)
 I81   門脈血栓症00
I82  その他の静脈の塞栓症及び血栓症(2)(3)
 I820  バッド・キアリ症候群00
 I821  遊走性血栓(性)静脈炎--
 I822  大静脈の塞栓症および血栓症00
 I823  腎静脈の塞栓症および血栓症-0
 I828  その他の明示された静脈の塞栓症および血栓症00
 I829  部位不明の静脈の塞栓症および血栓症23
厚生労働省:平成17年医療施設(静態・動態)調査・病院報告の概況[2006.11.30] - 表1〜28 -表18(手術件数)/表20(検査件数)
 施設数実施件数実施1施設当たり
実施件数
平成17年
(2005)
平成14年
(2002)
増減率
(%)
平成17年
(2005)
平成14年
(2002)
増減率
(%)
平成17年
(2005)
平成14年
(2002)
増減数
一般病院7 9528 116△2.0
10人工関節置換術1 6801 707△1.66 9875 76821.14.23.40.8
15経皮的冠動脈形成術1 0139635.211 2499 51218.311.19.91.2
16経皮的動脈塞栓術73461319.74 9003 70132.46.76.00.7
  厚生労働省統計表データベースシステムの「医療施設調査」で更に細分化した情報が得られる。 ■市場調査レポート 深部静脈血栓症の予防および治療実態と患者数に関する調査 〈内科編〉[シード・プランニング,2005.11] 深部静脈血栓症の予防および治療実態と患者数に関する調査[シード・プランニング,2005.4] 【 英文市場調査報告書 】米国の特殊関節置換術市場/U.S. Markets for Uncommon Orthopedic Joint Replacements[2005.10] - 2004年、腰や膝の関節置換手術件数は633,888件であったのに対し、肩、肘、手首、手足の指、足の関節置換手 術は49,506件でした。しかし腰や膝の関節置換術が2%の伸びであったのに対し、これら特殊関節置換手術は10.5%の割合で拡大しています。 股関節および膝関節置換術市場:欧米の成熟市場における拡大/Hip and Knee Replacement Market: Overview of the US and European markets - growth in a mature market[2006.10] - 【臨床ガイドライン】日本循環器学会ガイドライン - 急性心筋梗塞(ST上昇型)の診療に関するガイドライン(2008) - [ダイジェスト] - 非ST上昇型急性冠症候群の診療に関するガイドライン(2012年改訂版) - [ダイジェスト] - 急性冠症候群の診療に関するガイドライン(2007年改訂版) - [ダイジェスト] - 心筋梗塞二次予防に関するガイドライン(2011年改訂版) - [ダイジェスト] - 虚血性心疾患の一次予防ガイドライン(2006年改訂版) - [ダイジェスト] - 慢性虚血性心疾患の診断と病態把握のための検査法の選択基準に関するガイドライン(2010年改訂版) - [ダイジェスト] - 肺血栓塞栓症および深部静脈血栓症の診断・治療・予防に関するガイドライン(2009年改訂版) - [ダイジェスト] - 循環器疾患における抗凝固・抗血小板療法に関するガイドライン(2009改訂版) - [ダイジェスト] - 冠動脈疾患におけるインターベンション治療の適応ガイドライン(冠動脈バイパス術の適応を含む)―待機的インターベンション―(2001) - [ダイジェスト] - 心房細動における抗血栓療法に関する緊急ステートメント - - [ダイジェスト][日本心臓財団]循環器病の治療に関するガイドライン[20件]〜要約 - 急性冠症候群の診療に関するガイドライン    日本循環器学会Circulation Journal 66(Suppl 4) 2002を参考に作成 - 虚血性心疾患の一次予防ガイドライン(2006年改訂版)    日本循環器学会(2006年改訂版)を参考に作成 - 冠動脈疾患インターベンション治療の適応ガイドライン    日本循環器学会Circulation Journal 65(Suppl 4) 2001を参考に作成 - わが国における冠動脈インターベンション治療の実態 -[1997] PTCA 109,788件(1,023施設) /バイパス手術 17,667件(477施設) 1対6.2 -[1999] PTCA 116,479件 /バイパス手術 19,846件 1対5.9 -[2002] PCI 141,678件(1,166施設) /CABG=冠動脈バイパス手術 23,524件(559施設) 1対6.0 - 心筋梗塞二次予防ガイドライン(2006年改訂版)    日本循環器学会(2006年改訂版)を参考に作成 - 肺血栓塞栓症/深部静脈血栓症(静脈血栓塞栓症)予防ガイドライン    日本静脈学会など10学会研究会で構成されるガイドライン作成委員会作成(2004.2.20)を参考に作成 - MINDS 医療情報サービス[日本医療機能評価機構] -診療ガイドライン一覧診療ガイドライン[東邦大学医学メディアセンター] ●National Guideline Clearinghouse - 米国 - Venous thromboembolic diseases: the management of venous thromboembolic diseases and the role of thrombophilia testing. 2012 Jun 27. NGC:009197 National Clinical Guideline Centre - National Government Agency [Non-U.S.]. - VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. 2001 Jan (revised 2012 Feb). NGC:008939; American College of Chest Physicians - Antithrombotic therapy for VTE disease: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed : American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. 2001 Jan (revised 2012 Feb). NGC:008932; American College of Chest Physicians - - CMA Infobase -Clinical Practice Guidelines -カナダ Cnadian Medical Association - VTE prophylaxis in major orthopedic surgery[2009] - Prevention of deep vein thrombosis in medical patients [2008] ●NICE - Clinical Guidelines by 英国NHS [National Health Service] - Venous thromboembolism prevention quality standard (QS3)[01 June 2010] - Venous thromboembolism - reducing the risk (CG92)[27 January 2010] Venous thromboembolism: reducing the risk: Reducing the risk of venous thromboembolism (deep vein thrombosis and pulmonary embolism) in patients admitted to hospital - Venous thromboembolic diseases (CG144)[June 2012] NICE clinical guidelines CG144 Venous thromboembolic diseases: the management of venous thromboembolic diseases and the role of thrombophilia testing - ACC / AHA Guidelines - - ●肺塞栓症ガイドライン 肺塞栓症 初の予防指針[読売新聞2004.2.10]  手術などで長時間ベッド上で動かないでいると、血液の流れが悪くなり、足の静脈に血 栓ができやすい。深部静脈血栓症といい、これが肺に運ばれると肺塞栓症を引き起こし、 命にかかわる。 日本血栓止血学会など9学会と、この問題に取り組んできた専門医らで作る肺塞栓症研究 会が、共同で初の予防指針を作成した。 肺塞栓症・深部静脈血栓症予防ガイドライン(ダイジェスト版)は今月下旬、メディカル・フロント・インターナショナルリミテッド((電)03・3209・5303)から発行予定。本体450円。 ●肺塞栓症研究会[Japanese Society of Pulmonary Embolism Research (JaSPER)] ●日本血栓止血学会 -http://www.jsth.org/ - 肺血栓塞栓症/深部静脈血栓症(静脈血栓塞栓症)予防ガイドライン[ダイジェスト版] ●ACCP Guidelines - American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines - Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th Ed[February 2012] American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines - Prevention of venous thromboembolism American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th edition) WH Geerts et al. : Chest 2008(6 suppl); 133:381S-453S,June 1, 2008 ACCPガイドライン第8版の改訂ポイントを読み解く 【総説・文献】特集 血栓症治療の最新動向[Pharma Medica (2009) 27巻1号] ●抗血栓療法―最近の動向[日本医師会雑誌2009年6月1日 第138巻・第3号] 特集 抗凝固・抗血小板療法Update[医学のあゆみ228巻10号 2009年3月7日] - Pier Online - Medical OnlineRecent advances in the diagnosis and treatment of heparin-induced thrombocytopenia Therapeutic Advances in Hematology 3(4)237-251(1 Aug 2012)
If HIT is strongly suspected, all heparin must be stopped and an alternative nonheparin anticoagulant started at a therapeutic dose to prevent thromboembolic complications. However, the nonheparin alternative anticoagulants bear a considerable bleeding risk, especially if given to patients with thrombocytopenia due to other reasons than HIT. While established drugs for HIT are disappearing from the market (lepirudin, danaparoid), bivalirudin, fondaparinux and potentially the new anticoagulants such as dabigatran, rivaroxaban and apixaban provide new treatment options.



【ニュース・トピックス】
HEALTH ADVISORY FOR CERTAIN ANTICOAGULANT DRUGS (LOW MOLECULAR WEIGHT HEPARINS AND HEPARINOIDS[FDA Talkpaper Dec. 15, 1997]
 - 当時の麻痺の副作用問題
FDA Approves New Heart Medicines[FDA Talkpaper 1998.5.21]
 - 当時Integrilin, Aggrastat and ReoProの抗血小板剤レビュー

新薬13成分、8日に薬価収載−血管新生阻害剤が初登場[薬事日報2007.5.31]
抗凝固剤の「アリクストラ皮下注1.5r、同2.5r」(フォンダパリヌクスナトリウム)は、、「静脈血栓塞栓症の発現リスクの高い、下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制」を効能効果とする新有効成分
。4月18日承認。算定薬価は皮下注1.5rが1581円、皮下注2.5rが2200円。市場規模は初年度が投与患者数4・6万人で10・1億円、ピークの10年目が19・3万人で51億円。
原価計算で算定
新規抗血小板剤Ticagrelor、急性冠症候群患者を対象としたクロピドグレルとの比較試験で心血管死と心筋梗塞を抑制 [2009.9.3]
- Ticagrelorはアストラゼネカが急性冠症候群の治療薬として開発中の抗血小板剤です。可逆的にADPに結合する抗血小板剤としては初の薬剤で、ADP受容体のP2Y12を選択的に阻害します。

本日、アストラゼネカは急性冠症候群患者を対象とした第V相並行群間比較試験であるPLATO試験(A Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes)においてTicagrelorがクロピドグレルと比較して大出血リスクを増加させることなく(Ticagrelor 11.6% vs. クロピドグレル11.2%, p=0.43)、主要評価項目である心血管イベント発症リスク(心血管死、心筋梗塞、脳卒中)を有意に抑制したと発表しました(Ticagrelor 9.8% vs. クロピドグレル11.7% (12ヶ月経過時点);相対リスク減少率16%; 95% 信頼区間, 0.77 〜 0.92; p<0.001)。有効性評価項目においてTicagrelorはクロピドグレルと比較して統計学的有意に心血管死(4.0% vs. 5.1%, p=0.001) と心筋梗塞発症を抑制しました(5.8% vs. 6.9%, p=0.005)。一方、脳卒中発症抑制(1.5% vs. 1.3%, p=0.22)において有意差は認められませんでした。Ticagrelorは急性冠症候群患者を対象としたクロピドグレルとの比較において、心血管死の抑制を示した初めての抗血小板剤です。PLATO試験の結果は本日欧州心臓病学会1で発表され、同時にNew England Journal of Medicine2(www.nejm.com)に掲載されました。

PLATO試験の結果を受け、アストラゼネカは欧州および米国の規制当局に対し、今年の第4四半期に新薬承認申請、医薬品販売承認申請を行なう予定です。なお日本では第T相臨床試験が終了しています。

PLATO試験は急性冠症候群患者18,624人を対象にTicagrelorとアスピリンの併用療法群とクロピドグレルとアスピリンの併用療法群を直接比較した試験で、Ticagrelorが有効性評価および安全性評価において意義のある成績を達成できるかを検討した試験です。今後、PLATO試験のデータベースをもとに更なる解析を進め、得られた知見を公表していく予定です。






●チクロピジンの副作用 2005.3.2
塩酸チクロピジン製剤とCypherステントの市販後安全対策について
[厚労省医薬品・医療用具等安全性情報 205,2004.9.30]


●チクロピジンの副作用 2002.7.24
 −販売実績: 年間約500億円  推定使用患者数: 年間約100万人 
 from [厚労省]緊急安全性情報(ドクターレター)
塩酸チクロピジン製剤による重大な副作用の防止について[2002.7.23]〜血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、無顆粒球症、および重篤な肝障害
 - 第一製薬[pdf] | 製造20社[pdf]
平成11年7月以降、これらの副作用報告数は明確には減少しておらず、平成13年7月
から14年6月までに血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)13例(うち死亡5例)、顆
粒球減少(無顆粒球症を含む)35例(うち死亡6例)、重篤な肝障害97例(うち死亡
6例)の報告が企業から厚生労働省に対してなされている。

塩酸チクロピジン製剤による血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)について[1999.6.30]
 - 第一製薬[pdf] | 製造22社[pdf]


【リソース・オンライン雑誌】MEDLINEplus:Thrombolytic Agents (Systemic)
MEDLINEplus: Circulatory DisordersMEDLINEplus: Coronary DiseaseMEDLINEplus: Bleeding Disorders  MEDLINEplus: Heart Bypass Surgery/Angioplasty 【主要サイト】ThromboSite  - Case Studies[HIT関連] | Drug Information | LinksInnohep (tinzaparin sodium injection) for deep vein thrombosis (DVT) Home










●解説


■特発性血小板減少性紫斑病/Idiopathic thrombocytopenic purpura(ITP)
●概要

全身性疾患に関連した出血性障害で,成人では典型的に慢性であるが,小児では通常急性かつ完結的である。

 成人の特発性血小板減少性紫斑病(ITP)は通常,血小板構造抗原(自己抗体)に直接反応する抗体産生によって生じる。小児のITPでは,ウイルス抗原が血小板表面と関連したウイルス抗原と反応する抗体の合成を引き起こすと思われる。

●分類



●疫学

昭和57年に特発性造血障害調査研究班で登録を開始して以来、毎年130〜210名程度の症例が登録され、平成7年3月の時点で合計2,798名の患者登録がなされている。その内訳は、男性920名、女性1,878名で、その比は約1:2である。本疾患の100万対発生率は11.6である。特定疾患医療受給者証交付件数は平成17年度末で推計20,823件(男6,359例、女14,464例)→確定23,971件である。 平成18年度末で23,196件、平成19年度末で23,157件。 平成13年度32,360件をピークに年々減少傾向にある。

●症状

本疾患は、急性型と慢性型に分けられる。急性型は小児に多く、ウイルス感染が多くの場合先行し、急激に発症し数週から数カ月の経過をとる。慢性型は徐々に発症し、推定発病から6ヶ月以上、年余にわたって経過する。後者は、成人女性が男性に比し2.5倍多く、発症は男女とも51〜80歳の中高年に大きなピークが認められ、さらに女性では26〜45歳にもピークがある。臨床症状は出血症状であり、主として皮下出血(点状出血又は紫斑) を認める。歯肉出血、鼻出血、下血、血尿、頭蓋内出血なども起こり得る。出血症状に気づかず血液検査で、偶然に血小板減少を指摘されることもある。

●原因

病因は不明であり、抗体産生機序は明らかにされていない。

●診断

理学的検査では,微小あるいは広範な点状出血,紫斑,粘膜出血がみられるが,それ以外は正常である。末梢血は,血小板数の減少以外は正常である。骨髄検査は正常であるか,あるいは巨核球数の増加がみられるが,その他の点では正常な骨髄を示す。

●検査



●治療

成人の治療は通常コルチコステロイドの経口投与(例,プレドニゾン1mg/kg/日)で始める。それに反応した患者では,血小板数は2〜6週間以内に正常まで上昇する。その後コルチコステロイドの量は減らされる。しかし,ほとんどの患者は十分に反応しないか,コルチコステロイドが減らされたときに再発する;脾臓摘出によってこれらの患者の50〜60%が寛解となる。コルチコステロイドや脾臓摘出に無反応な患者に使用する他の薬物の効果は不明である。慢性ITPの長期的臨床経過は不明であり,また多くの患者が慢性ITPにもかかわらず死亡率はわずかしかみられないので,治療の効果とリスクを比較検討して慎重に考慮せねばならない。

 ITPで生命にかかわる出血のみられる患者では,抗体で覆われた血小板が単核食細胞により迅速に排除されないために,免疫グロブリン静注(IVIg)1g/kgを1日,または2日間連続投与すべきである。通常この投与によって血小板数は2〜4日以内に上昇するが,有効期間は2〜4週間だけである。高用量メチルプレドニゾロンの(1g/日静注を3日間)はIVIgよりも安価であり,血小板数の迅速な上昇で同等の効果があると報告されている。ITPの患者で生命にかかわる出血の患者では,血小板輸血も行うべきである。グルココルチコステロイドやIVIgの治療に対する反応は数日で期待できるため,血小板輸血はITPの患者に予防的には行われない。

 小児の治療については論争の余地がある。血小板数はコルチコステロイドやIVIg投与によって迅速に回復するが,治療しても臨床的な結果は改善されないことがある。ほとんどの小児が重度の血小板減少症からも数日から数週間で自然に回復するので,ときに支持的療法だけが勧められる。コルチコステロイドやIVIgに無反応な慢性ITPの小児における脾臓摘出は,少なくとも6〜12カ月間は延期される。なぜなら,無脾の小児では重症感染症のリスクが高まるからである。血小板減少発現の数カ月から数年後でも,ほとんどの小児は自然に寛解する。

●薬物治療

昭和63年度に血液凝固異常症に関する調査研究班で作成された治療指針に従って治療がなされている。副腎皮質ステロイドが第1選択薬であり、通常プレドニン1mg/kgを1ヶ月投与し、血小板数の正常化に囚われる事なく、出血症状を見ながら減量し必要であれば維持量(10mg/day以下)を継続する。副腎皮質ステロイドが無効あるいは副作用が強く投与継続が困難でかつ出血症状が強い場合は摘脾を行う。摘脾も無効の場合は、アザチオプリンやシクロホスファミドなどの免疫抑制剤が試みられ、有効なことが少なくない。γ−グロブリン大量静注は一過性ではあるが高率に血小板数の増加が期待され、外科的手術時、分娩時、重篤な出血時など緊急に血小板増加が必要時には有用である。ヘリコバクター・ピロリ陽性例では、標準的な除菌療法を行うことにより、半数近くの症例で血小板数の増加がみられる。そのため、ヘリコバクター・ピロリ陽性例では副腎皮質ステロイド療法の前に除菌療法を試してみてもよい。

血小板数が50,000/o3以上ある場合や血小板数が30,000〜50,000/o3でも出血症状がほとんどない場合は無治療で経過を観察する。

●予後

急性型の多くは自然寛解し、慢性型に移行するのは10%程度である。慢性型は副腎皮質ステロイドで約20%が寛解する。ステロイド不応症例では摘脾が積極的に行われるが、それにより60〜70%の症例が寛解する。種々の治療に抵抗性のいわゆる難治例は約5〜20%にみられ、出血症状に対する厳重な管理が必要である。致死的な出血症状は数パーセントにみられる。

●参考資料

メルクマニュアル第17版日本語版
特発性血小板減少性紫斑病/Idiopathic thrombocytopenic purpura(ITP)
難病情報センター
特発性血小板減少性紫斑病(ITP)[公費対象]





■深部静脈血栓症 Deep venous thrombosis[DVT]
●概要

pulmonary embolism =肺〔動脈〕塞栓症(肺動脈の塞栓で,脚または骨盤の静脈からの血栓の分離した断片によることが最も多い.多くは術後または病臥後に血栓症を起こした場合にみられる) 血栓性静脈炎は静脈血栓症とも呼ばれる。血栓性静脈炎は静脈壁の炎症が主で血栓が二次的に生じたものを示し,静脈血栓症は血液成分の性状変化や静脈環流の緩徐が原因で血栓を生じるもので,臨床的に鑑別困難であり,一般的に最近は深部静脈血栓症と呼ばれる。その病因は有名なVirchowによる血栓形成の三徴triasがあり,1)静脈血流のうっ滞,2)静脈内皮の損傷,3)血液凝固能の亢進とされる。


●分類



●疫学

 欧米では著しく発生が多く,特に術後合併症として現在最も重要視されている。これに対しわが国の発生ははるかに少ない。本症は術後や産後など特別な状態で起こりやすい。男子より女子の方がわずかに多い。20歳以下は稀で,40歳以上が大部分を占め,左が右の3倍の頻度である。

●症状

[1] 軽〜中等症
 下肢の腫脹,鈍痛,浮腫,表在静脈拡張,立位におけるうっ血色dependent rubor.足関節の背屈により腓腹筋部に疼痛を訴えるHomans徴候.
[2] 重症
 急激に進行する下肢の腫脹,緊満痛,および特有の色調(赤紫色),静脈還流障害により動脈流入が阻害され,二次的な虚血症状を示すこともある.
 〔ポイント〕 たいていの場合,初期症状は軽く,下腿が張る,つるなど筋肉疲労様の症状を訴えることが多い.腫脹も立位で健側と比較しないとわかりにくい.
 有痛性赤股腫phlegmasia cerulea dolensでは,広範な静脈血栓が深部静脈本幹のみならず,筋内分枝や表在静脈にまで形成され,動脈血流入も停止し,患肢は壊死venous gangreneする場合もある.

 足部小静脈,下腿深部静脈では自覚的に特異的なものは認められず,歩行後の局所の疼痛,軽度の腫脹,軽度の熱感程度であるが,膝窩,腸骨大腿部血栓では突然に下肢の腫脹,緊満痛をもって発症し,同時に腰痛,鼡径部痛,腓腹部痛などを伴い,表在静脈の怒張や立位潮紅などを認める。しかしこのような顕著な症状を認める2〜3日前よりなんとなく下肢の違和感,疲労感に気づくものがあり,実際の血栓発生はこのときである。一方,稀に広範な血栓が主幹静脈のみでなく表在静脈や筋肉内小静脈まで侵し,完全な静脈血行が途絶した状態になるとチアノーゼを呈し,有痛性青股腫phlegmasia cerula dolensと呼ばれる状態となるが,はなはだしい腫脹と体液の喪失のためショックに陥り,患肢は壊疽となる率が高い(静脈性壊疽venous gangrene)。

●原因

1) 血管内皮の損傷
 手術,外傷,膠原病やBehcet病等の血管炎.
2) 血流の停滞
 Iliac compression syndrome(左総腸骨静脈を右総腸骨動脈が騎乗する部位で,同静脈が圧迫される),手術中の長時間の同一体位,砕石位での膝窩部の圧迫,長期臥床.
3) 血液凝固能の亢進・線溶能の低下
 手術侵襲,進行癌,凝固阻止因子であるアンチトロンビンIII,プロテインCの先天的欠乏症,SLEなど膠原病に合併してみられる抗リン脂質抗体陽性症候群.
 〔ポイント〕 右下肢もしくは両下肢の血栓症は,血液学的異常に起因するもの,あるいは進行癌に合併するものが少なくないため,原因について厳重な検索が必要である.



●診断

 @本症の早期発見は極めて重要で,理想的には血栓がまだ小さく十分に育っていない時期に発見し,治療を開始すれば,次に重症血栓にいたる過程を頓挫させ,同時に肺塞栓や後遺症まで防ぐことができる。
 A本症の診断は,その特異な経過で症状から一般に容易である。
 (1)Homans徴候:足関節を強く背屈すると腓腹に疼痛がある。
 (2)Lowenberg徴候:腓腹部にカフ(マンシェット)で加圧すると患肢で100〜200mmHgで疼痛に耐えられなくなる。
 (3)超音波血流計:端子を鼡径部に当て,手指で腓腹筋をマッサージすると静脈環流による粗い雑音を聴取するが,閉塞があれば聴取できない。
 (4)静脈造影

※ 非侵襲的診断法
1) 血液検査
 FDP,D-dimmer,PIC等凝固線溶マーカーの上昇.抗リン脂質抗体陽性やプロテインC,アンチトロンビンIIIの低下等も本疾患を疑う要因となる.
2) ドプラ検査
 ドプラ血流計による聴診で腓腹部,大腿部のミルキングによる膝窩部,鼠径部での深部静脈血流音の消失が認められる.
3) Duplex scanning,カラードプラ
 深部静脈に血栓像を認める.
4) プレチスモグラフィー(容積脈波)
 ストレインゲージと空気によるものがある.大腿部にマンシェットを巻き加圧,圧解除時の腓腹部の容積の変化を計測する方法である.DVTではMVO(maximum venous out-flow)が低下.

※ 侵襲的診断法
1) 下肢静脈造影dynamic phlebography
 立位で足関節部を駆血し足背静脈より造影剤を注入,深部静脈を造影する.骨盤部ではこの造影のみでは十分な像が得られないので,DSA(digital subtraction angiography)を施行.血栓は造影欠損として認められる.表在静脈が側副血行として造影される(図1).
2) シンチグラム
 I-125-labelled fibrinogenとTc-99m-MAA を用いる方法がある.



●検査



●治療

 早期の症例ではまず第一に手術の適否を考えるべきである。手術の適応となるのは,@高度の浮腫を伴った劇症の血栓症(絶対的適応),A発症より1週間以内の早期症例,B65歳以下でほかに重篤な合併症を伴わないものなどである。

手術療法
 発症から48時間以内の,浅大腿静脈より中枢に限局した血栓であれば,血栓摘除術の適応となる.肢全長に及ぶ血栓でも,ごく早期であれば手術可能だが,下腿の血栓を完全に摘出するのは難しい.造影上膝窩静脈以下に血栓がなく,血栓がfloatingであれば,発症後1週間ぐらいまでは手術適応となるが,再閉塞を来しやすい.有痛性赤股腫は手術の絶対適応とされる.
 鼠径部にて大腿静脈を露出,これに横切開を加えFogartyカテーテルを用いて血栓摘除を行う.
 血栓後遺症に伴う高度の静脈還流障害に対しては,可能なら大伏在静脈によるcross-overバイパス(Palma手術),あるいは人工血管を用いた大腿-大腿静脈cross-overバイパスも行われる.
 〔ポイント〕 血栓摘除時には中枢に血栓をとばさないよう注意.下腿の血栓はミルキングにより摘出.
 静脈血栓除去術:鼡径靭帯直下で切開し,総大腿静脈を露出して切開を加え,下肢を強くmilkingすることで血栓除去を行う。ないしは十分に除去できない場合はFogartyカテーテルを逆行性に挿入し血栓除去を行う。本手術に成功すれば症状はただちに改善する。しかし,手術により症状の改善する症例はおよそ半数で,残りは血栓の除去が不可能か,もしくは術後再発をみる。これらの症例も遠隔期にはおよそ半数が無症状となる。

保存療法
 →発症後早期(1〜2週間以内)であれば,十分に血栓を溶解できる可能性があるので,注射による血栓溶解抗凝固療法を施行する.
 患肢足背静脈あるいは上肢静脈からのウロキナーゼの点滴静注(30〜40万単位/日).
 ヘパリンの持続的全身投与(5000〜10000単位/日)(図2鵤).ウロキナーゼ前駆物質,t-PAについては現在治験中だが,将来その効果が期待される.
 〔ポイント〕
 →抗凝固線溶療法施行時には,出血性基礎疾患(胃潰瘍,脳梗塞など)の有無に注意する.
 患肢の弾性包帯,もしくは弾性ストッキングによる圧迫.
 内服:約1週間の線溶療法後,内服治療に切り替える.中等〜重症例に対してはワーファリンによる抗凝固療法を行い,トロンボテストで15〜20%にコントロールする.アスピリンその他の抗血小板剤も有効である.
 アンチトロンビンIII低下症に対するヘパリン投与,プロテインC低下症に対するワーファリンの投与法は要注意.

 抗凝固療法:抗凝血薬使用により肺塞栓症および後遺症の発生が著しく減少するのみならず,同時に症状も改善する。一般にヘパリン(1万単位/日),線維素溶解酵素剤(ウロキナーゼ12〜30万単位/日)を3〜7日間投与し,漸次経口抗凝血剤(ワーファリン),血小板凝集抑制剤を併用し,プロトロンビン時間で50±10%前後にコントロールして,およそ発症より6カ月間治療を続ける。この治療は手術を行った症例についても同様の治療を行う。

合併症
1) 肺塞栓
 致死的となりうる合併症で,下肢深部静脈血栓症の約10%に合併する.労作時呼吸困難,胸痛,血痰などがあれば,本症を疑い精査する.
 発症後早期に強力な線溶療法や観血的塞栓摘除を行えば,重篤例でも救命が可能である.
2) 血栓後遺症
 発症時に適切な抗凝固線溶療法を施行しないと,下肢静脈還流障害が持続し,続発性静脈瘤,難治性の皮膚潰瘍,皮膚炎,色素沈着を起こす.


●薬物治療



●予後

 本症から肺塞栓を起こす率は欧米では極めて高率で(45.5%),わが国でもおよそ20%程度と考えられ,注意が必要である。

 基礎疾患(易血栓形成性)や合併症(肺塞栓)のコントロールが十分にでき,早期治療(血栓溶解)ができた場合,良好であるが,少なくとも1年は経口抗凝固療法を施行する必要がある.その時点で血中分子マーカー値や血小板凝集能を調べ,正常であれば内服を中止し経過をみる.
 患肢の弾性包帯,もしくは弾性ストッキングによる圧迫は症状軽快後もしばらくは使用するよう指導する.
 重症例で血栓摘除,血栓溶解が効果を示さず,壊死venous gangreneに陥った場合は早期切断を要する.


●参考資料

メルクマニュアル第17版日本語版
深部静脈血栓症/deep vein thrombosis(DVT)




■抗血栓剤

Anticoagulant :Drugs Acting on Blood Coagulation[上崎善規] 3p

 止血・線溶機構、抗血小板薬など抗血栓薬の解説。



●抗血栓剤

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▼血栓溶解剤は,血管内の血栓をプラスミンの作用にて溶解する.
▼組織性プラスミノゲン活性化因子(t-PA)とプロウロキナーゼは血栓中のフィブリンに結
合し,血栓中のプラスミノーゲンをプラスミンに変え,血栓を溶解する.
▼t-PA製剤は冠動脈の血栓溶解に使われる.
▼ウロキナーゼとストレプトキナーゼはt-PAに比較すると,フィブリンに対する特異性は
低く,血中プラスミン濃度を高め血栓を溶解する.同時にフィブリノゲンを分解するので
出血傾向は出現しやすい.
▼血小板凝集抑制製剤は血小板の凝集作用を阻害し動脈における血栓形成を予防する.
▼ヘパリンはトロンビン-アンチトロンビンの結合反応を促進する.
▼フル・ドース(full-dose)ヘパリン療法は持続的に投与する.aPTTによって治療域かど
うかを判断する.予防的少量療法は術後や脳梗塞例に静脈血栓症の予防に使用する.
▼ワルファリンはビタミンK代謝阻害とγ-カルボオキシレーションの阻害により,凝固因
子,プロテインCとSに作用する.プロトロンビン時間にて投与量を調節す
る.最近はInternational Normalized Ratio(INR)にて投与量を調節する.
▼ワルファリンの使用する場合,他の薬剤との相互作用を常に念頭におく必要がある.(北原)

●血栓性静脈炎の治療

〔治療の基本方針〕
自覚症状の改善をはかることは,もちろんであるが,肺塞栓の合併を防ぐことが最も重要
である.また静脈血栓後遺症として静脈不全を残さないようにする.
〔分類〕
1)表在性静脈炎(superficial phlebitis)
2)逍遥性静脈炎(migrating phlebitis)
3)深部静脈血栓症(DVT,deep vein thrombosis)
4)静脈瘤(varicose vein)および静脈不全
〔治療の目標〕
深部静脈血栓症:急性期においては,できれば血栓の溶解をはかる.少なくとも血栓の増
大を阻止する.塞栓症(特に肺)を予防する.慢性期においては,血栓の増大,塞栓症を防
ぎ,また再発(他の部位での)を防止する.
〔治療薬〕
深部静脈血栓症-急性期には,(発症から数日以内),血栓溶解を目的としてウロキナーゼ
を,また新しい血栓の形成を防止するために抗凝固薬(ヘパリンが主)を投与する.慢性期
には,経口抗凝固薬と抗血小板薬が用いられる.
[処方例]
A.深部静脈血栓症:急性期
 ウロキナーゼ 初回5,000単位/kg(静注)
 維持10,000単位/kg/日 数日で漸減
 ヘパリン 初回5,000単位(静注)
 APTTが1.5〜2.5倍になるよう投与量を調節
B.深部静脈血栓症:慢性期
 ワルファリン 初回10mg/日 次いで2〜7mg/日
 PT(1.5〜2.5倍),TT(10〜20%)になるように投与量を調節
 ペルサンチン 150mg 分3
 小児用バファリン 1錠 分1
パナルジン 300mg 分3
〔注意〕APTT:活性化部分トロンボプラスチン時間 PT:プロトロンビン時間 TT:トロ
ンビン時間(関)
治療薬マニュアル1998年版/(C)1998 IGAKU-SHOIN Tokyo



●抗凝固療法 Anticoagulant Therapy

栗田 明  防衛医科大学校助教授・第1内科
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 抗凝固療法は,種々の血栓性疾患の治療,人工透析時や血行再建術後などの凝血の予防のためにヘパリン,ワーファリン,抗トロンビンや血小板凝集抑制薬が用いられている.

1.ヘパリン
 分子量5,000-40,000の酸性ムコ多糖類で,第鯆因子の中和とトロンビンの生成を阻害しフィブリン生成の抑制作用を有する.血管内で生じた血栓を溶かす緊急効果が必要な場合に用いることが多い.半減期は30分から6時間と短い.活性化トロンボプラスチン時間(APTT)を正常値の1.5-2倍に調節する.最近,分子量5,000以下の低分子ヘパリンが登場した.本剤は第鯆因子阻止作用は通常のヘパリンと同程度であるが,トロンビン阻止作用が弱く作用持続時間に特徴を有する.

a.適応 緊急適応は肺塞梗,脳塞栓,深部静脈血栓症,DIC(播種性血管内凝固)など,血栓発症の予防として経皮的冠動脈形成術,補助循環操作時などである.なお心筋梗塞は血栓溶解療法をまず行う.

b.投与法
1)持続投与法 初回5,000単位を静注して15-20単位/kg/時間を持続点滴.
2)間欠投与法 4-6時間ごとに5,000-10,000単位を静注する.
3)皮下注射法 少量のヘパリン(5,000単位1日2回の皮下注射)を用いる.
 筋肉内注射は血腫を作るので腹壁皮下に注射する.
 血栓症や心筋梗塞の再発予防には5,000-10,000単位/日を持続点滴する.出血の危険はほとんどなくAPTTの測定の必要もない.
処方例 下記のいずれかを用いる
1)ヘパリン 初回5,000単位 ついで15-20単位/kg/時間 持続点滴
2)フラグミン 5,000単位/日 持続点滴(DIC,血液透析の凝固予防)

c.副作用 出血,血小板減少,過敏症(ショック,蕁麻疹),皮膚壊死,脱毛症,長期間(6-8週間)の使用での骨粗鬆症.

d.禁忌 出血性素因,消化性潰瘍,脳血管障害,眼科や外科手術後,外傷,食道静脈瘤,重症高血圧,重症糖尿病.

e.相互作用
1)作用を増強させる薬剤 アスピリン,ジピリダモール,ベネシッドなど.
2)作用を減弱させる薬剤 利尿薬,ジギタリス,ニコチン,ビタミンC,テトラサイクリンなど.

●看護上のポイント
・出血に注意しなければならない場合は抗潰瘍薬,降圧薬を投与.
・ヘパリン療法の禁忌が除外できない場合は少量持続点滴.
・抗凝固作用を中止したい場合は,ヘパリン中止後に硫酸プロタミンをAPTTが正常になるまで点滴.
・患者が経口摂取できるようになるとワーファリン療法に切り替える.

2.ワーファリン
 肝臓で第鮗,鯀,鮹,鯆因子が合成される際,ビタミンKを必要とするステップを阻止して,プロトロンビン時間(PT)を延長させる.ワーファリンに対する反応が個人により異なるのでコントロール検査が必要で,正常値の2-3倍,トロンボテストを10-20%になるように調節する.PTは施設により活性値が異なるのでINR(international normalized ratio)値がモニターに勧められている.
a.適応 外科的冠動脈形成術後,心房細動,心臓弁膜症,拡張型心筋症,肺塞栓,脳塞栓,深部静脈血栓症など.

b.投与法
1)漸減療法 初回量は10-15mg,2日目休薬,3日目より減量し2-8mgとする.
2)維持療法 初日より5mgを3日間量を変えないで投与し以後増減する.
 効果発現に約3日を要し,1),2)とも治療域に近い0.5mg/日の範囲で変更する. 処方例
ワーファリン 5mg 3日間 維持量1-5mg/日

c.副作用 出血,過敏症,肝機能,胃腸障害,抗甲状腺作用,多くの薬剤の影響を受けやすい.

d.禁忌 出血性因子,消化性潰瘍,食道静脈瘤,アルコール中毒,妊娠,ビタミンK欠乏状態(胆道閉塞).

e.相互作用
1)作用を増強する薬剤など キニジン,アスピリン,ジピリダモール,ペニシリン,グルカゴン,サイロキシン,三環系抗うつ薬,アルコール.
2)作用を抑制する薬剤 コレスチラミン,抗ヒスタミン,バルビツール,ビタミンK.

●患者説明のポイント
・出血の徴候を自分で見分けるように指導.
・抗凝固作用を増強や減弱する薬剤やアルコール摂取を控える.
・納豆は拮抗するので避ける.
・抜歯の2日前より休薬.
●看護上のポイント
・出血,過敏症に注意.
・抗凝固作用の減弱にはビタミンK鯤を20-40mg静注する.
・ヘパリンから切り換える場合,効果発現に7日以上を要する.
・感染症で抗生物質を使用する場合,3-5日ごとにPTをチェックする.


3.抗トロンビン薬,血小板凝集抑制薬
 抗トロンビン薬として一般名gabexate mesilate(エフオーワイ,パナベート,プロビトール)と一般名nafamostat mesilate argatroban(フサン,スロンノン,メバスタン〈薬価未収載〉)がある.代表的な血小板凝集抑制薬としてアスピリンが用いられている.
処方例 下記のいずれかを用いる
1)エフオーワイ 1-2mg/kg/時間 持続点滴
2)アスピリン 81mg/日(小児用バファリン)
今日の治療指針1997年版/(C)1998 IGAKU-SHOIN Tokyo


MEDLINEplus:Thrombolytic Agents (Systemic)

●Brand Names
・Some commony used brand names are:
In the U.S.--
・Abbokinase 5
・Abbokinase Open-Cath 5
・Activase 1
・Eminase 2
・Retavase 3
・Streptase 4
In Canada--
・Abbokinase 5
・Abbokinase Open-Cath 5
・Activase rt-PA 1
・Eminase 2
・Streptase 4
・Other commony used names are: Anisoylated plasminogen-streptokinase activator complex , APSAC , tissue-type
・pasminogen activator (recombinant) , t-PA , and rt-PA .
・Note: For quick reference, the folowing thrombolytic agents are numbered to match the corresponding brand names.
・This information appies to the following medicines:
・1. Ateplase, Recombinant (AL-te-plase)
・2. Anistrepase (a-NISS-tre-place)
・3. Retepase,Recombinant (RE-te-plays)+
4. Streptokinase (strep-toe-KIN-ace)
5. Urokinase (yoor-oh-KIN-ace)
・+ Not commercialy available in Canada

●Category
Thromboytic--Alteplase, Recombinant; Anistreplase; Reteplase, Recombinant; Streptokinase; Urokinase
●Description
Thromboytic agents are used to dissolve blood clots that have formed in certain blood vessels. These medicines are usualy used when a blood clot seriously lessens the flow of blood to certain parts of the body.
Thromboytic agents are also used to dissolve blood clots that form in tubes that are placed into the body. The tubes alow treatments (such as dialysis or injections into a vein) to be given over a long period of time.
These medicines are to be given ony by or under the direct supervision of a doctor.
 These medicines are avaiable in the following dosage forms:
・Parentera
・Ateplase, Recombinant
	__Injection (U.S. and Canada)
・Anistrepase
	__Injection (U.S. and Canada)
・Retepase, Recombinant
	__Injection (U.S.)
Streptokinase
	__Injection (U.S. and Canada)
Urokinase
	__Injection (U.S. and Canada)
Note:
Recenty, the Food and Drug Administration (FDA) revealed that certain manufacturing practices in the production of urokinase may increase the risk of infectious disease from the usthough there
have been no reports of disease caused by the use of urokinase, the FDA recommends that urokinase be used ony when other thrombolytic agents are not acceptable. It may be necessary for you to take another medicine
instead of urokinase. Be sure you have discussed the risks and benefits of urokinase with your doctor.

Before Receiving This Medicine
・In deciding to use a medicine, the risks of using the medicine must be weighed l do. This is a decision you and your doctor wil make. For thrombolytic agents, the following should be considered:

・Alergies--Tell your doctor if you have ever had any unusual or allergic reaction to alteplase, anistreplase, streptokinase, or urokinase. Aso tell your health care professional if you are allergic to any other substances, such as foods,
preservatives, or dyes.

・Pregnancy--Tel your doctor if you are pregnant or if you have recently had a baby.
・There is a sight chance that use of a thrombolytic agent during the first five months of pregnancy may cause a
miscarriage. However, both streptokinase and urokinase have been used in pregnant women and have not been reported to cause this probem. Also, studies in pregnant women (for streptokinase) and studies in animals (for urokinase) have not shown that these medicines cause either miscarriage or harmuding birth defects).
・Studies on birth defects with ateplase and anistreplase have not been done in either pregnant women or animals.

・Breast-feeding--It is not known whether thromboytic agents pass into the breast milk. Although most medicines pass into breast mik in small amounts, many of them may be used safely while breast-feeding. Mothers who are taking any of these medicines and who wish to breast-feed shoud discuss this with their doctor.

・Chidren--Studies on these medicines have been done only in adult patients, and there is no specific information comparing the use of thromboytic agents in children with use in other age groups. However, streptokinase has occasionaly been used in children to dissolve blood clots in certain blood vessels. Bleeding may be more likely to occur in chidren, who are usually more sensitive than adults to the effects of streptokinase.

・Oder adults--The need for treatment with a thrombolytic agent (instead of other kinds of treatment) may be increased in ederly patients with blood clots. However, the chance of bleeding may also be increased. It is especially important that
you discuss the use of this medicine with your doctor.

・Other medicines--Athough certain medicines should not be used together at all, in other cases two different medicines
may be used together even if an interaction might occur. In these cases, your doctor may want to change the dose, or other precautions may be necessary. Before you receive a thromboytic agent, it is especially important that your doctor know if you are taking any of the folowing:

・Anticoaguants (blood thinners) or l
・Aspirin or
・Cefamandoe (e.g., Mandol) or l
・Cefoperazone (e.g., Cefobid) or
・Cefotetan (e.g., Cefotan) or
・Divaproex (e.g., Depakote) or l
・Enoxaparin (e.g., ovenox) or l
・Heparin or
・Indomethacin (e.g., Indocin) or
・Infammation or pain medicine (except narcotics) or l
・Phenybutazone (e.g., Butazolidin) or l
・Picamycin (e.g., Mithracin) or l
・Sufinpyrazone (e.g., Anturane) or l
・Ticopidine (e.g., Ticlid) or l
・Vaproic acid (e.g., Depakene)--The chance of bleeding may be increased l
・Also, tell your doctor if you have had an injection of anistreplase or streptokinase within the past year. If you have, these medicines may not work propery if they are given to you again. Your doctor may decide to use alteplase or urokinase instead.
・Other medica problems or recent childbirth--The presence of other medical problems or recent delivery of a child may affect the use of thromboytic agents. Make sure you tell your doctor if you have any other medical problems, especialy:
・Alergic reaction to streptokinase or anistreplase (or history of)--Increased risk of an allergic reaction l
・Bood disease, bleeding problems, or a history of bleeding in any part of the body or l
・Brain disease or tumor or
・Heart or bood vessel disease, including irregular heartbeat or l
・High bood pressure or lliver disease (severe) or l
・Stroke, especialy with seizure (or history of)--The chance of serious bleeding may be increased l
・Streptococca (``strep'') infection (recent)--Anistreplase or streptokinase may not work properly after a
・streptococca infection; your doctor may decide to use a different thrombolytic agentl
・Aso, tell your doctor if you have recently had any of the following conditions:
・Fals or blows to the body or head or any other injury or l
・Injections into a bood vessel or l
・Pacement of any tube into the body or l
・Surgery, incuding dental surgery--The chance of serious bleeding may be increased l
・If you have recenty had a baby, use of these medicines may cause serious bleeding.

●Proper Use of This Medicine
・Dosing--The dose of these medicines wil be different for different patients. The dose you receive will depend on the medicine you receive and wil be based on the condition for which you are receiving the medicine. In some cases, the dose wil also depend on your body weight.

・●Precautions Whie Using This Medicine
・Thromboytic agents can cause bleeding that usually is not serious. However, serious bleeding may occur in some peope. To help prevent serious bleeding, carefully follow any instructions given by your health care professional. Also, move around as ittle as possible, and do not get out of bed on your own, unless your health care professional tells you it is al right to do so .

●Side Effects of This Medicine
・Aong with its needed effects, a medicine may cause some unwanted effects. Although not all of these side effects may occur, if they do occur they may need medica attention.
・Tel your health care professional immediately if any of the following side effects occur :
More common
・Beeding or oozing from cuts, gums, wounds, or around the place of injection; fever; low blood pressureess common or rare
・Bruising; changes in facia skin color; confusion; double vision; fast or irregular breathing; flushing or redness of skin; headache (mid); muscle pain (mild); nausea; shortness of breath, troubled breathing, tightness in chest, and/or wheezing; skin rash, hives, or itching; sling of eyes, face,lips, or tongue; trouble in speaking; weakness in arms or legs
・Symptoms of beeding inside the body
・Abdomina or stomach pain or swelling; back pain or backaches; blood in urine; bloody or black, tarry stoos; constipation; coughing up blood; dizziness; headaches (sudden, severe, or continuing); joint pain, stiffness, or sweling; muscle pain or stiffness (severe or continuing); nosebleeds; unexpected or unusualy heavy bleeding from vagina; vomiting of blood or material that looks like coffee grounds
・Other side effects not isted above may also occur in some patients. If you notice any other effects, check with your doctor.
Revised: 02/08/00
・Micromedex, Inc. Discaimer
・Copyrightc 2000 Micromedex, Inc. Al rights reserved.last updated: 23 August 2000







●データ

血栓症治療薬の主要7ヶ国市場動向(1999年版)

・Market Dynamics 1999 Thrombosis: Seven Country Anaysis

1998年の血栓症治療薬市場は前年比の9.9%増の76億7,700万ドル規模でしたが、高齢化の進展と共に、潜在的な血栓症患者の総数は今後ますます増加を見せると予想されております。治療の鍵を握る代表的治療薬の市場シェアはここ数年比較的安定しておりますが、大きな市場機会をもたらすと予想される当市場の将来動向を正確に把握して、適切な企業戦略のもと、効果的な研究開発に投資を行うことが求められております。

・現代医療の最先端分野に関して確かな分析力で信頼性の高い戦略市場情報を提供するこysis"を1999年7月に発行致しました。

当報告書では、アメリカ、日本、フランス、ドイツ、イタリア、スペイン、イギリスの7カ国における血栓症治療薬市場を対象に独自に行った広範な調査をもとに、世界市場と各国市場別に、市場の拡大要因や代表的治療薬の売上データ及びその戦略的位置付け、さらに活躍する企業別の企業展開を検証致します。また、現在進められている薬剤の研究開発の最前線を紹介しながら、今後の市場動向を探るともに、新薬の市場導入による影響を検証致します。

当報告書は、多数の図表でまとめられた大変見易い内容で概略下記の構成となっております。

基本概要
血栓症患者の将来予測
疫学概要
血栓症の定義
疫学動向
治療/スクリーニング
分類
世界市場分析(1998年)
薬剤治療
薬剤の種類別分析
・血栓溶解MWヘパリン
凝固薬(経口/注射)
企業別分析
国別市場分析(1998年)
主要国市場の位置付け
項目別分析(各種薬剤市場/拡大要因/企業プロファイル)
調査研究プロジェクト
・血栓溶解MWH
凝固薬(経口/注射)
将来予測(2005年まで)
市場概要
新薬の発売
特許の有効期限

血栓症治療薬の主要7ヶ国市場動向(1999年版)
・Market Dynamics 1999 Thrombosis: Seven Country Anaysis
--------------------------------------------------------------------------------
出版社
定価 US $ 3,995
出版時期 1999年7月




●主要製品の年間売上高[日本]

製品[会社名]		99年	発売	成分		コメント
--------------------------------------------------------------------------------
(333 血液凝固阻薬)
フラグミン注[キツセイ]	 52	92.5	ダルテパリン	体外循環時凝血防止、DIC
ローヘパ注[清水]	16	96.11	パルナパリン	体外循環時凝血防止
クリバリン注[クノール-北陸]	1<	99.12	レビパリン	体外循環時凝血防止
ローモリン注[日本シェリング]	1<	99.12	レビパリン	体外循環時凝血防止
オルガラン注[オルガノン]	-	00.12	ダナパロイド
----------------------------------------
	sub-T		(70)
(339 慢性動脈閉塞症治療剤)
ノバスタン注[三菱東京]	 44	90.6	アルガトロバン	慢性動脈閉塞症ほか
スロンノン注[第一]	 23	90.6	アルガトロバン	慢性動脈閉塞症ほか
エパデールカプセル[持田]	 226	90.6	イコサペント酸エチル	慢性動脈閉塞症ほか
ドルナー錠[東レ-山之内]	 118	92.4	ベラプロスト	慢性動脈閉塞症ほか
プロサイリン錠[科研]	 110	92.4	ベラプロスト	慢性動脈閉塞症ほか
デフィブラーゼ[東菱-日本ケミファ]	  2	93.4	バトロキソビン	慢性動脈閉塞症ほか
アンプラーグ[三菱東京]	124	93.10	サルポグレラート	慢性動脈閉塞症ほか
----------------------------------------
	sub-T		(647)
(333 t-PA製剤)
プラスベータ注[旭化成]	  5	91.3	チソキナーゼ
ハパーゼ注[興和]	  3	91.3	チソキナーゼ
アクチバシン注[協和発酵]	  5	91.5	アルテプラーゼ
グルトパ注[東京三菱-田辺]	  5	91.5	アルテプラーゼ
プラスミナー注[東洋紡-第一]	  -	91.5	シルテプラーゼ	発売中止91.10
ソルクロット注[住友]	  -	95.5	デュテプラーゼ	発売中止96.5
ミライザー注[三井]	  1	96.7	ナテプラーゼ
テパーゼ注[持田]	  -	96.7	ナテプラーゼ	発売中止96.11
クリアクター注[エーザイ]	9	98.6	モンテプラーゼ	急性心筋梗塞の血栓溶解
ソリナーゼ注[山之内]	4	99.2	パミテプラーゼ
----------------------------------------
	sub-T		(32)
(395 ウロキナーゼ前駆物質)
トロンボリーゼ注[ウエルファイド]	3	92.3	ナサルプラーゼ	急性心筋梗塞の血栓溶解
----------------------------------------
	sub-T		(3)
--------------------------------------------------------------------------
	合計		(752)
--------------------------------------------------------------------------
●(汎発性血管内血液凝固症候群[DIC])
ノボヘパリン注[アベンティス]	20	?	heparin Na	DIC,体外循環時凝血防止、血栓塞栓症
エフオーワイ注[小野]	(2000)125	?	gabexate mesilate	DIC,膵炎
フサン注[鳥居]	(2000)172	?	nafamostat mesilate	DIC,膵炎,体外循環時凝血防止
フサン注[万有]	(2000)33	?	nafamostat mesilate	DIC,膵炎,体外循環時凝血防止
アンスロビンP[アベンティス]	85	?	antithrombin3	AT3欠乏によるDIC,血栓
ノイアート[ウェルファイド]	(2000)55	?	antithrombin3	AT3欠乏によるDIC,血栓
----------------------------------------
	sub-T		(490)
●(? 慢性動脈閉塞症治療剤)
パナルジン錠・細粒[第一]	453	81.9	ticlopidine
オパルモン錠[小野]	77	88.4	limaprost alfadex
プロレナール錠[大日本]	22	88.4	limaprost alfadex
プレタール錠[大塚]	238	88.4	cilostazol
プロスタンディン注[小野]	159	79.1	alprostadil alfadex
パルクス注[大正]	200	88.10	alprostadil
リプル注[ウェルファイド]	149	88.11	alprostadil
----------------------------------------
	sub-T		(1298)
--------------------------------------------------------------------------
註1)売上は1999年間売上高、単位億円。 出典:「医薬イヤーブック:2001:新薬市場とR&Dの動向」(月刊ミクス増刊,01.2.25)184p








●日本の主要医薬品の適応症比較

添付文書情報(医療用医薬品)
製品組成適応症備考
●深部静脈血栓症
注射用アナクトC2,500単位[製造販売/財団法人 化学及血清療法研究所]Anact C
発売2001年1月
1mL中活性化プロテインC:500単位先天性プロテインC 欠乏症に起因する次の疾患
(1)深部静脈血栓症、急性肺血栓塞栓症
**(2)電撃性紫斑病
注射用アナクトC2,500単位[製造販売/財団法人 化学及血清療法研究所 販売/帝人ファーマ株式会社]
発売2001年1月
[]
発売
●虚血性脳血管障害
パナルジン錠/パナルジン細粒10%[製造販売元/第一三共株式会社]PANALDINE
発売1981年9月(錠)1990年7月(細粒)
1錠中100mg日本薬局方チクロピジン塩酸塩 ;細粒1g中100mg日本薬局方チクロピジン塩酸塩○血管手術および血液体外循環に伴う血栓・塞栓の治療ならびに血流障害の改善
○慢性動脈閉塞症に伴う潰瘍,疼痛および冷感などの阻血性諸症状の改善
○虚血性脳血管障害(一過性脳虚血発作(TIA),脳梗塞)に伴う血栓・塞栓の治療
○クモ膜下出血術後の脳血管攣縮に伴う血流障害の改善
効能又は効果追加承認年月(最新)1984年8月注)注)パナルジン錠のみ
プラビックス錠25mg,75mg[製造販売/サノフィ・アベンティス株式会社]Plavix
発売2006年5月
錠中にクロピドグレル25mg,75mg(硫酸クロピドグレルとして32.63mg,97.88mg)虚血性脳血管障害(心原性脳塞栓症を除く)後の再発抑制
[]
発売
●汎発性血管内血液凝固症(DIC)
オルガラン注 [製造販売元/日本オルガノン株式会社]Orgaran
発売2000年12月
1アンプル (1mL) ダナパロイドナトリウム1,250抗第Xa因子活性単位(ブタの小腸粘膜抽出物)汎発性血管内血液凝固症 (DIC)
フラグミン静注[販売/キッセイ薬品工業株式会社 製造販売/ファイザー株式会社]FRAGMIN IV
発売1992年5月
1バイアル(5mL)中にダルテパリンナトリウム(ブタの腸由来)を5,000低分子ヘパリン国際単位(抗第Xa因子活性)1. 血液体外循環時の灌流血液の凝固防止(血液透析)
2. 汎発性血管内血液凝固症(DIC
●血液体外循環時の灌流血液の凝固防止(血液透析)ほか
ヘパリンカルシウム注射液(10mL)(50mL)[製造販売/味の素株式会社 発売 /味の素ファルマ株式会社]
発売1978年7月(10mL)1978年9月(50mL)
1瓶(10mL)中ヘパリンカルシウム 10,000 ヘパリン単位; 1瓶(50mL)中ヘパリンカルシウム 50,000 ヘパリン単位1)血液体外循環時における灌流血液の凝固防止 (人工腎臓及び人工心肺等)
2)汎発性血管内血液凝固症候群の治療
3)血管カテーテル挿入時の血液凝固の防止
4)輸血及び血液検査の際の血液凝固の防止
5)血栓塞栓症 (静脈血栓症、心筋梗塞症、肺塞栓症、脳塞栓症、四肢動脈血栓塞栓症、手術中・術後の血栓塞栓症等)の治療及び予防
ヘパリンナトリウム注「味の素」(10mL)(50mL)(100mL)[製造販売/味の素株式会社 発売/味の素ファルマ株式会社]
発売1972年4月(10mL)1972年10月(50mL)1975年8月(100mL)
1瓶(10mL)中ヘパリンナトリウム 10,000 ヘパリン単位; 1瓶(50mL)中ヘパリンナトリウム 50,000 ヘパリン単位; 1瓶(100mL)中ヘパリンナトリウム 100,000 ヘパリン単位;(健康なブタの腸粘膜から得たヘパリンナトリウム)1)汎発性血管内血液凝固症候群の治療
2)血液透析・人工心肺その他の体外循環装置使用時の血液凝固の防止
3)血管カテーテル挿入時の血液凝固の防止
4)輸血及び血液検査の際の血液凝固の防止
5)血栓塞栓症 (静脈血栓症、心筋梗塞症、肺塞栓症、脳塞栓症、四肢動脈血栓塞栓症、手術中・術後の血栓塞栓症等)の治療及び予防
ヘパリンナトリウム注N「味の素」(5mL)(10mL)[製造販売/味の素株式会社 発売/味の素ファルマ株式会社]
発売1975年12月(5mL)1983年4月(10mL)
1管(5mL)中ヘパリンナトリウム 5,000ヘパリン単位; 1瓶(10mL)中ヘパリンナトリウム 10,000ヘパリン単位(健康なブタの腸粘膜から得たヘパリンナトリウム)
ノボ・ヘパリン注5千単位/ノボ・ヘパリン注1万単位 [製造販売元/持田製薬株式会社 供給/ノボ・ノルディスクA/S デンマーク 製造/レオ・ファーマシューティカル・プロダクツ デンマーク ]Novo-Heparin
発売1962年6月
バイアル中日局ヘパリンナトリウム 5,000単位(5mL)または10,000単位(10mL)(ブタ腸粘膜由来)1)汎発性血管内血液凝固症候群の治療、血液透析・人工心肺その他の体外循環装置使用時の血液凝固の防止、血管カテーテル挿入時の血液凝固の防止、輸血及び血液検査の際の血液凝固の防止
2)血栓塞栓症(静脈血栓症、心筋梗塞症、肺塞栓症、脳塞栓症、四肢動脈血栓塞栓症、手術中・術後の血栓塞栓症等)の治療及び予防
ワーファリン錠0.5mg,1mg,5mg[製造販売元/エーザイ株式会社]Warfarin
発売2004年5月(0.5mg)1962年5月(1mg)1976年12月(5mg)
1錠中にワルファリンカリウム0.5mg,1mg,5mg血栓塞栓症(静脈血栓症、心筋梗塞症、肺塞栓症、脳塞栓症、緩徐に進行する脳血栓症等)の治療及び予防
スロンノンHI注10mg/2mL [製造販売元/第一三共株式会社 提携先/三菱ウェルファーマ株式会社]SLONNON HI
発売2005年7月
1管中アルガトロバン10mg/2mL(0.5W/V%)1)下記疾患に伴う神経症候(運動麻痺),日常生活動作(歩行,起立,坐位保持,食事)の改善 ・発症後48時間以内の脳血栓症急性期(ラクネを除く) 2)慢性動脈閉塞症(バージャー病・閉塞性動脈硬化症)における四肢潰瘍,安静時疼痛ならびに冷感の改善 3)下記患者における血液体外循環時の灌流血液の凝固防止(血液透析) ・先天性アンチトロンビンIII欠乏患者 ・アンチトロンビンIII低下を伴う患者(アンチトロンビンIIIが正常の70%以下に低下し,かつ,ヘパリンナトリウム,ヘパリンカルシウムの使用では体外循環路内の凝血(残血)が改善しないと判断されたもの)効能又は効果追加承認年月(最新)1996年4月
ノバスタンHI注10mg/2mL [製造販売元/三菱ウェルファーマ株式会社 ]Novastan HI
発売2005年7月
ローヘパ注500[製造販売/味の素株式会社 発売 /味の素ファルマ株式会社]LOWHEPA
発売1996年11月
1瓶(10mL)中パルナパリンナトリウム 5,000低分子量ヘパリン単位 (抗第Xa因子活性)血液体外循環時の灌流血液の凝固防止 (血液透析・血液透析ろ過・血液ろ過)効能又は効果追加承認年月(最新)2001年12月
ローヘパ注100単位/mLシリンジ20mL/ローヘパ注150単位/mLシリンジ20mL/ローヘパ注200単位/mLシリンジ20mL[製造販売/味の素株式会社 発売 /味の素ファルマ株式会社]
発売2006年9月
1シリンジ (20mL) 中パルナパリンナトリウム 2,000または3,000または4,000低分子量ヘパリン単位 (抗第Xa因子活性)
クリバリン注1000 [製造販売(輸入)元/アボットジャパン株式会社]Clivarine
発売1999年12月
1瓶(5mL)中レビパリンナトリウム5,000国際単位(抗第Xa因子活性)血液体外循環時の灌流血液の凝固防止(血液透析)血液凝固阻止剤
ローモリン注 [製造販売元/日本シエーリング株式会社 提携/アボットラボラトリーズ ]Lowmorin
発売1999年12月
[]
発売
[]
発売
[]
発売








●臨床ガイドラインなど

Primary Care Clinical Practice Guidelines 7:Cardiovascuar system

・●7 - CV - Cardiovascuar system
・Nationa Guideline Clearinghouse - Cardiovascular Diseases NEW: 10-27
CPG Infobase - NEW: 10-31
Cardioogy |Cardiac Surgery| Vascular Surgery

  • Heart Disease General, Coronary Heart Disease (CHD) - Heart Attack (MI) - Angina ・●Pumonary Embolism
    ・Am Fam Physician 1999 Nov 1 - Controversies in Pulmonary Embolism and Deep Venous Thrombosis NEW: 11-17
    ・Hosp Pract 1998 Sept - Cinical Experience: Noninvasive Diagnosis of Pulmonary Embolism

    DVT Deep Venous Thrombosis
    ・UCSD Outpatient Guideines Deep Venous Thrombosis (DVT) - PDF NEW: 7-12
    DVT.org Best Practice Guide for DVT

    ・Am Fam Physician 1999 Nov 1 - Controversies in Pulmonary Embolism and Deep Venous Thrombosis NEW: 11-17
    ・Am Fam Physician 1999 Mar 15 Low-Molecular-Weight Heparin in Preventing and Treating DVT
    ・Am Fam Physician 1999 Feb 15 Low-Molecular-Weight Heparin in Outpatient Treatment of DVT
    ・Am Fam Physician 1997 Oct 15 - Evaluation of Recurrent Thrombosis and Hypercoagulability NEW: 10-23
    ・Am Fam Physician 1997 Sep 1 - Diagnostic Imaging of Lower Limb Deep Venous Thrombosis NEW: 10-23

    ・●Anticoaguation, Aspirin
    ・Am Fam Physician 1999 Feb 1 - Warfarin Therapy: Evolving Strategies in Anticoagulation
    Guideline on the use of aspirin as secondary prophylaxis for vascular disease in primary care North of England evidence based guideline development project - BMJ 1998;316:1303-1309 (25 April)
    ・Hosp Pract 1999 Apr - Decision Making in Medicine: New York Heart Association functional classification NEW: 12-2
    ・Cochran Foundation - Cardiovascular Disease Classification Chart - New York Heart Association Functional Classification and Canadian Cardiovascular Society Functional Classification
    ・Am Heart J 1998 - NYHA Classification as an Outcome Measure

    ・American Heart Association - AAFP Annual Clinical Focus (ACF) for 1998 -- Prevention and Management of Cardiovascular Disease

    1999 Dec 2,7 2000 Feb 9,29 Mar 1 Apr 25 Jun 15







    ●総説記事・文献


    THROMBOLYSIS FOLLOWING ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION
    A Position Statement Of The New South Wales Therapeutic Assessment Group
    



    DG DISPATCH - AATD: Hemorrhage Remains A Risk With Plasminogen Activators

    By Maria Bishop
    Special to DG News
    BOSTON, MA -- October 7, 1999 -- Until recently, ischemic events were
    the only vascular thrombotic disorder without primary therapy, stated Dr.
    Gregory J. del Zoppo at the 10th annual Advances in Anticoagulant,
    Antithrombotic and Thrombolytic Drugs (AATD) symposium, in Boston, MA.
    Considerable efforts have been directed toward improving clinical outcome
    with antithrombotics, including platelet inhibitors, anticoagulants and
    plasminogen activators. A recent group of clinical studies provides
    important information in the use of these agents.
    



    Brain Attack:Who Will Write the Orders for Thrombolytics?

    Archives of Internal Medicine Vol. 160 No. 1,January 10, 2000
    
    Current nationwide promotion for emergency treatment of an acute stroke
    called brain attack puts every general hospital in jeopardy if it does not
    respond appropriately to an emergency. The extensive publicity campaign
    to promote thrombolytic therapy within 3 hours of stroke onset has found
    many hospitals totally unprepared. This lack of preparation deserves
    intensive consideration and possible tempering of the message, but
    advances in stroke therapy, particularly by thrombolysis and
    neuroprotective agents, should have propelled the profession beyond its
    therapeutic nihilism. Nonetheless, that nihilism persists and is supported by
    fear that thrombolytic drugs may produce cerebral hemorrhage and possibly
    malpractice suits, a possibility that today is not prevented by withholding
    thrombolytic therapy. Actually, malpractice suits are more likely to result
    from the failure to provide thrombolytic therapy (P. B. Gorelick, MD, oral
    communication, July 1999).



    急性虚血性脳卒中における血栓溶解療法とコントロールとの比較

    ・Thromboytic therapy versus control in acute ischaemic stroke
    ・Wardaw JM, Yamaguchi T, del Zoppo G
    最終更新日:12/08/1996
    -------------------------------------------------------------------------------
    目的:急性虚血性脳卒中における血栓溶解療法の有効性と安全性を判定する.

    ・検索方法:コクラン脳卒中レビューグループの検索方法に加えてEMBASE,MEDINEの検索,日本の雑誌4種類についてハンドサーチを行い,血栓溶解療法試験の主要な研究者に連絡を取り,第2回,3回,4回の急性虚血性脳卒中における血栓溶解療法の国際シンポジウムと共同研究者の会議に出席した.

    選択基準:明らかな虚血性脳卒中の患者に対して発症から14日以内に開始され,血栓溶解剤をコントロールと比較した全ての完成され交絡のない真のランダム化,準ランダム化試験.血栓溶解と抗血栓薬の相互作用を実証するために,虚血性脳卒中の発症から6時間以内にストレプトキナーゼ,アスピリン,その両方を投与するか,どちらも投与しない1つのランダム化比較試験(MAST-I)のデータも含まれている.

    データ収集と解析:以下のアウトカムについて評価を行った.試験の経過観察期間終了時の死亡と脳卒中後の支援・介護の必要性,計画された治療中と経過観察期間の全死亡,症候性脳内出血,脳内出血による死亡,発症から3時間以内に割付けられた患者について,経過観察期間中の死亡,致死率.

    ・主な結果:これまでに,3435名の患者を含む12の試験が選ばれレビューされた.血栓溶ticentre Acute Stroke Trial-Italy)では,要因をランダム化したデザインで血栓溶解剤とアスピリンの試験を行ったが,血栓溶解剤とアスピリンの併用に割付けられた患者のみ,死亡が多かった.その他の試験の死亡率のばらつきは,アスピリンやヘパリンの使用におけるばらつきによるのかもしれないが,これらはランダム化が行われていない.死亡が多いにもかかわらず,経過観察期間終了時の死亡や脳卒中後の支援・介護の必要性といった複合したアウトカムにおいて,血栓溶解療法が望ましい傾向にあった(オッズ比0.75, 95%信頼区間0.63〜0.88).

    結論:経過観察中に死亡,または障害を残した患者は少数であるが,血栓溶解剤によっておそらく死亡が多く起こる.さらなるランダム化比較試験が行われない限り,今のところ急性虚血性脳卒中の治療に血栓溶解剤の使用を勧める十分なエビデンスがない.考えられる有用性という点では,薬物量や治療の時間帯,神経細胞保護剤や抗凝固剤の併用,どのような脳卒中患者が特に危険で,どのような患者が血栓溶解療法でより有用性がえられるのかを詳しく調べるために,さらなる試験が必要とされる.

    ・Citation: Wardaw JM, Yamaguchi T, del Zoppo G. Thrombolytic therapy versus control in acute ischaemic stroke. In: The Cochrane Library, Issue 4, 1998, Oxford: Update Software.
    --------------------------------------------------------------------------------
    (日本語翻訳:秋山香乃/関口聡子,八森 淳)




    AATD - Advances in Anticoagulant, Antithrombotic and Thrombolytic Drugs

    IBC's 11th Annual International Symposium
    October 2-4, 2000 - The Westin Boston-Waltham - Waltham, MA. ...
    [IBC-Life Science Pipeline]
    --------------------------------------------------------------------------------
    Over the past decade, this highly regarded event has provided a platform for the introduction of many exciting new drugs such as Hirudin, Hirulog, ReoPro, Clopidogrel, Low Molecular Weight Heparins, Pentasaccharide and newer thrombolytic agents.
    AATD 2000, our inaugural event of the new millennium, is well positioned to continue to feature novel targets and compounds under investigation for cardiovascular and thrombotic applications, in addition to comprehensive coverage of the results of new drug trials in stroke and myocardial infarction. We will continue to provide an unbiased forum for discussion and information exchange among industry, academia and the clinical community. Once again this year, we will feature the very latest advancements with Oral Presentations of Selected Scientific Posters.

    Based on overwhelming feedback from past AATD delegates, this year's program will also include a Special Business Strategy Session: Establishing R&D Partnerships. In addition, our 3rd Annual Mini-Symposium on Antiplatelet Therapies will feature a session on Combination Therapy and Drug-Drug Interactions.

    Don't miss out on this opportunity to hear the latest advancements and breakthroughs from an international group of industry and academic experts. Register today to reserve your place.

    Symposium Highlights Include:
    Combining a GPIIb/IIIa Inhibitor with a LMWH in Acute Coronary Syndrome
    Feasibility of Combination Therapy for Acute ST-Elevation Myocardial Infarction
    Rationale for Controlled Trials of Low-Molecular-Weight-Heparin in Cancer
    Possible Reasons for Failure of the Oral Delivery of GPIIb/IIIa Inhibitors
    PI-88: A Profile of a Novel Antithrombotic
    Oral Direct Thrombin Inhibitors



    ●その他

    Guide to Anticoagulant Therapy Part 2: Oral Anticoagulants
    That Potentiate the Anticoagulant Effect of Warfarin. ...
    www.americanheart.org/Scientific/statements/1994/039402.html
    
    Guide to Anticoagulant Therapy Part 1: Heparin
    Jack Hirsh, MD; Valentin Fuster,MD, PhD. Footnotes. ... Anticoagulant Effects of
     Low Molecular Weight Heparins. ...
    www.americanheart.org/Scientific/statements/1994/039401.html
    
    ncyclopedia.com - Results for anticoagulant
    . Electric Library's Free Encyclopedia anticoagulant substance, such as heparin 
    or derivatives of coumarin, that inhibits blood clotting. Anticoagulants are used ...
    www.encyclopedia.com/articles/00581.html
    
    hich Anticoagulant Should be Used in Patients with HIT Type
    PharmInfoNet HomePage, ... Complete Index Other Reviews in This Issue
    pharminfo.com/disease/thrombo/hitnews/hit1_24.html
    
    Hirudin: A Novel Anticoagulant
     Reprinted from the September 1994 issue of Medical
    Sciences Bulletin, published by Pharmaceutical Information Associates, Ltd. ...
    pharminfo.com/pubs/msb/hirudin.html
    







    ●ニュース・トピックス


    エーザイ株式会社、血栓溶解剤「クリアクター」新発売

    (1998.6.15)
    エーザイ株式会社(本社:東京都、社長:内藤晴夫)は、急性心筋梗塞の治療薬である血栓溶解剤「クリアクター」を6月15日に新発売しました。一般名はモンテプラーゼ(遺伝子組換え)です。

    クリアクターは、当社が独自に遺伝子組換えにより開発した、新しい世代の血栓溶解剤です。既存の血栓溶解剤のt-PA製剤は、投与に1時間の点滴静脈内投与を必要としますが、本剤は血漿中の消失半減期が20分以上と長く、約2分の単回静脈内投与で使用する利便性の高い薬剤です。

    本剤は、閉塞した冠動脈血管の再開通までの時間が短く、かつ再開通率が高く、既存のt-PA製剤との比較試験で有意に勝ったことにより、薬価に有用性加算(U)が加味されています。

    急性心筋梗塞の治療においては、発症後、すみやかに閉塞した冠動脈の血流を再開させることが、梗塞範囲の拡大防止や、予後のためにも重要といわれています。クリアクターは、単回静脈投与で使用できる利便性と有効性の高さを備えた薬剤です。

    国内での急性心筋梗塞の発症例数は年間10万〜15万人と推定され、t-PA製剤の市場規模は約40億円といわれています。クリアクターの98年度販売目標額は15億円を目指しています。

    なお、クリアクターは、急性心筋梗塞にたいする効能・効果のほかに、1998年3月20日、「急性肺塞栓症における肺動脈血栓の溶解」の効能・効果で希少疾病用医薬品に指定され、今後臨床第3相試験を予定しています。


    Angioplasty, Percutaneous Transluminal Coronary (PTCA)

    ANGIOPLASTY, PERCUTANEOUS TRANSLUMINAL CORONARY (PTCA)
    AHA Scientific Position
    Percutaneous transluminal coronary angioplasty is also known as P.T.C.A., coronary artery balloon dilation or balloon angioplasty. It's an established and effective therapy for some patients with coronary artery disease. About 70-90 percent of these procedures also involve the placement of a stent.

    ACC / AHA Guidelines: A joint American College of Cardiology / American Heart Association report strongly recommends
    that angioplasty should be limited to those institutions that have an experienced cardiovascular surgical team available as backup for all balloon procedures. There is no exception to this requirement.

    PTCA is a procedure used to dilate
    (widen) narrowed arteries. A doctor inserts a catheter with a deflated balloon at its tip into the narrowed part of the artery. Then the balloon is inflated, compressing the plaque and enlarging the inner diameter of the blood vessel so blood can flow more easily. Then the balloon is deflated and the catheter removed. It's a less traumatic and less expensive alternative to bypass surgery for some patients with coronary artery disease.

    In some patients (10-20 percent) who've had PTCA, the dilated segment of the artery renarrows within six months after the procedure. They may require either another PTCA or coronary artery bypass surgery.

    Complications from angioplasty can occur in some patients, but major complications are unusual. A very small percentage of patients need emergency coronary bypass surgery when the procedure fails to open the artery. This is less common now that coronary stents are available. Stents are being used more and more to prevent renarrowing.

    A joint American College of Cardiology / American Heart Association task force has established PTCA guidelines.
    The ACC / AHA guidelines discuss which patients should receive the procedure.
    which institutions should perform it.
    The guidelines describe the characteristics of patient selection.
    proper facilities.
    professional qualifications for practicing the procedure.

    The report defines a successful angioplasty as one resulting in greater-than-20-percent increase in the diameter of the narrowed vessel.
    the final diameter of the blockage being less than 50 percent.
    the procedure not causing death, acute heart attack or the need for emergency bypass surgery.

    The report provides specific guidelines for the use of angioplasty by assigning patients to one of three classifications. The assignments are based on the number and severity of diseased vessels and the presence or absence of symptoms such as chest pain - angina pectoris .

    In addition to the lack of a cardiac surgical program within a medical institution, the guidelines cite specific cases in which angioplasty might not be the best choice of therapy. They are patients with no significant obstructing blockage in a vessel.
    patients with severe diffuse disease in multiple vessels, where bypass surgery would provide a more complete opening of the blood vessels.
    patients who have more than 50 percent blockage in the left main coronary artery, which is not protected by a fully open bypass graft to other arteries on the left side of the heart.
    Finally, requirements were outlined for training and certification for physicians who plan to perform coronary angioplasty. Individuals should have, in addition to three years of cardiology fellowship training, an additional year of instruction that includes extensive angioplasty experience.

    Related AHA publication(s):
    Heart and Stroke Facts
    Your PTCA
    "What Is Coronary Angioplasty?" in Answers By Heart kit
    See also in this Guide:
    Angina Pectoris
    Angina Pectoris Treatments
    Angioplasty and Cardiac Revascularization Treatments and Statistics
    Angioplasty, Laser
    Arteriography
    Atherectomy
    Atherosclerosis
    Bypass Surgery, Coronary Artery
    Cardiac Catheterization
    Diabetes Mellitus
    Heart Attack
    Heart Attack Treatments
    High Blood Pressure
    Minimally Invasive Heart Surgery
    Stenosis and Restenosis of Coronary Arteries
    Stent Procedure
    Transmyocardial Revascularization (TMR)
    
    AHA Scientific Statement:
    Carotid Stenting and Angioplasty
    ACC/AHA Guidelines for Peripheral Percutaneous Transluminal Angioplasty of the Abdominal Aorta and Lower Extremity Vessels
    Clinical Competence in Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty -->
    



    Angioplasty and Cardiac Revascularization Treatments and Statistics

    ANGIOPLASTY AND CARDIAC REVASCULARIZATION TREATMENTS AND STATISTICS
    According to the American Heart Association's 2000 Heart and Stroke Statistical Update:
    686,000 angioplasties were conducted in the United States in 1997. Of these, 447,000 were percutaneous transluminal coronary angioplasty (P.T.C.A.).
    More men (459,000) than women (227,000) received angioplasties.
    607,000 cardiac revascularizations (also known as coronary artery bypass graft or CABG operations) were conducted in the United States in 1997.
    CABG was performed more often on men (420,000) than on women (187,000).

    AHA Scientific Position
    Many reports on the outcomes of these
    procedures have been reported in scientific literature. However,
    national data are not currently available on a representative sample of those who have received these procedures. Gender, age, race, the presence of other illnesses and variations in the severity of cardiovascular disease all affect the outcome or prognosis. Also, compliance with other medical treatments, such as diet and exercise, and with medications affect the long-term outcome of persons who have received these procedures.

    Finally, factors related to the experience of the doctors performing the procedures and other factors related to the delivery of healthcare services may affect the outcome of these procedures on overall mortality as well as CVD mortality. The American College of Cardiology is developing a database that provides information about the outcomes of these procedures on long-term health and mortality.

    Related AHA publication(s):
    Heart and Stroke Facts
    Your PTCA
    About Your Bypass Surgery
    "What Is Coronary Angioplasty?" and "What Is Coronary Bypass Surgery?" in Answers By Heart kit
    See also in this Guide:
    Angina Pectoris
    Angina Pectoris Treatments
    Angioplasty, Laser
    Angioplasty, Percutaneous Transluminal Coronary (PTCA)
    Arteriography
    Atherectomy
    Atherosclerosis
    Bypass Surgery, Coronary Artery
    Cardiac Catheterization
    Heart Attack
    Heart Attack Treatments
    Minimally Invasive Heart Surgery
    Open-Heart Surgery Statistics
    Stenosis and Restenosis of Coronary Arteries
    Stent Procedure
    Transmyocardial Revascularization (TMR)
    AHA Scientific Statement:
    Carotid Stenting and Angioplasty
    Guidelines for Peripheral Percutaneous Transluminal Angioplasty of the Abdominal Aorta and Lower Extremity Vessels
    



    Angioplasty, Laser

    ANGIOPLASTY, LASER
    What is laser angioplasty?
    Laser angioplasty is a technique used to open coronary arteries blocked by plaque (the build-up of cholesterol and other fatty substances in the inner lining of an artery). A catheter (thin tube) with a laser at the tip is inserted into an artery and advanced through the blood vessels to the blocked artery in the heart. The laser emits pulsating beams of light that vaporize the plaque.

    This procedure has been used alone and with balloon angioplasty. The first laser device (the "eximer laser") approved for opening coronary arteries was approved by the Food and Drug Administration in 1992. It's available at many major medical centers in the United States.

    Whether to use coronary artery bypass surgery, balloon angioplasty or the laser depends upon various factors. They include where the blockage is, how many blockages there are, and the extent of the blockage(s). Patients should discuss their options with their physicians to find the best approach for their situation.
    For local information, refer the caller to:
    If more detailed research is necessary, see:
    ACC / AHA Guidelines for Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty, #71?0041; 2000 Heart and Stroke Statistical Update; Heart and Stroke Facts-->

    Related AHA publication(s):
    Heart and Stroke Facts
    "What Is Coronary Angioplasty?" in Answers By Heart kit
    See also in this Guide:
    Angina Pectoris
    Angina Pectoris Treatments
    Angioplasty and Cardiac Revascularization Treatments and Statistics
    Angioplasty, Percutaneous Transluminal Coronary (PTCA) 
    Arteriography
    Atherectomy
    Bypass Surgery, Coronary Artery
    Cardiac Catheterization
    Heart Attack
    Heart Attack Treatments
    Minimally Invasive Heart Surgery
    Stenosis and Restenosis of Coronary Arteries
    Stent Procedure
    Transmyocardial Revascularization (TMR)
    AHA Scientific Statement:
    Carotid Stenting and Angioplasty
    Guidelines for Peripheral Percutaneous Transluminal Angioplasty of the Abdominal Aorta and Lower Extremity Vessels
    Clinical Competence in Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty -->
    



    Anticoagulants

    ANTICOAGULANTS
    What is an anticoagulant?
    An anticoagulant is a drug that delays the clotting (coagulation) of blood. When a blood vessel is plugged by a clot and an anticoagulant is given, the drug tends to prevent new clots from forming or the existing clot from enlarging. An anticoagulant doesn't dissolve an existing blood clot. Anticoagulants are also given to certain people at risk for forming blood clots, such as those with artificial heart valves or who have atrial fibrillation .

    A common type of stroke is caused by a blood clot obstructing blood flow to the brain. That's why anticoagulants are often prescribed for people with certain conditions to prevent the occurrence of a first stroke or the recurrence of a second stroke.

    Heparin and warfarin, a derivative of coumarin , are examples of anticoagulants.
    
    Related AHA publication(s):
    Heart and Stroke Facts
    Your Heart and Anticoagulants
    "What Are Anticoagulants and Antiplatelet Agents?" in Answers By Heart kit
    See also in this Guide:
    Artificial Heart Valve
    Aspirin in Heart Attack and Stroke Prevention
    Atherosclerosis
    Atrial Fibrillation
    Heart Attack
    Heart Attack Treatments
    Stroke 
    Stroke Treatment
    AHA Scientific Statements:
    Guide to Anticoagulant Therapy Part 1: Heparin
    Guide to Anticoagulant Therapy Part 2: Oral Anticoagulants
    



    
    
    
    
    ●営業力強化と新製品投入で2桁の成長目指す ボストン・サイエンティフィックジャパン

    薬事日報01/04/23  身体をメスで切らない治療・インターベンション市場が飛躍的成長を遂げる中、世界最大手メーカーのボストン・サイエンティフィック社が日本での活動を活発化している。日本法人であるボストン・サイエンティフィックジャパン(BSJ)は今年度、営業力強化と新製品上市によって二桁台の成長を狙う。

    血管造影診断用医療器具「ナミック」
     BSJでは営業力強化を目的とし、今年中に営業部員数を現在の三六〇人から一〇%ほど増やす方針である。今春の新卒採用数は一〇人だが、中途採用も随時募集する(他業種からの転職希望者も可)。新入社員のための教育システムとしては、宮崎にテクノロジー&教育センターを設置し、語学やコンピュータ等の社内教育を施している。

     同社は今年中に新製品七品目を投入する計画。今年の第二弾として、十六日から新世代バルーンカテーテル「マーベリック・オーバー・ザ・ワイヤー」を新発売した。

     同品は、複雑な病変にも対応できる経皮的冠動脈形成術(PTCA)用カテーテル。通過性と操作性を向上させたことで、血管が長期にわたり完全に詰まっている状態の慢性完全閉塞など難しい病変にも対応できる。公示価格は二六万三〇〇〇円。

     また医療用衛生材料大手のホギメディカルが十六日からドレープ(診断や手術時に患者の身体を覆う医療用不織布)などをワンセットにした、使い捨て血管造影診断用キット「アンギオトレーキット」を発売したが、それに合わせBSJはホギ社に必要な医療器具をセット化し、血管造影診断用医療器具「ナミック」として供給し始めた。

     ナミックには、マニフォールド(生理食塩水、造影剤、血圧モニター、廃液処理バッグ等との接続口となる器具)、輸液ライン、造影剤注入器、コントラストコントローラー、廃液回収システムなどが納められている。

     さらに五月中旬から、マーベリック・オーバー・ザ・ワイヤーと関連した新製品バルーンを世界に先駆けて日本で発売する。

     米国本社のボストン・サイエンティフィック社は企業買収などを繰り返し、過去四年間で売上高を三倍に伸ばした。一九九九年の売上高は三一二六億円。日本法人BSJの調査によると、インターベンション全体(脳・心臓・泌尿器など)の国内市場規模は、九八年時点で約九〇六億円だったが、昨年には約一二〇〇億円に伸びている。中でも心疾患患者数の増加が著しく、昨年一年間にインターベンション手術を受けた患者は一五万人に達しており、今後も年間五%ずつ増加していくと予想する。BSJの九五年の売上高は一〇〇億円だったが、二〇〇〇年には六〇〇億円と六倍に成長した。
    関連記事★PTCA用バルーンカテーテル「Maverick MonorailTM(マーベリック モノレール)」を世界に先駆け日本先行発売[01.5.16]
    ボストン・サイエンティフィック ジャパン、PTCA用バルーンカテーテル「Maverick Over-The-Wire(マーベリック オーバー・ザ・ワイヤー)」を発売[01.4.16]




    ●米国の自販を強化、リピトールが好調、200億円達成へ 山之内製薬

    薬事日報01/03/26  フェーズUにYM872(脳梗塞)、YM337(ハイリスクPTCA)があり、かなり充実してきた。


    ●医療用具新価格8日に内容確認 厚生省

     

    薬事日報00/08/07  厚生省は、医療用具の価格設定で十月から新しい機能別分類を導入することに伴う新価格の内容確認を、八日午後二時から、東京本郷の医科器械会館で行う。十一日には同所でヒアリングを行う。新機能分類が導入されるのは、ペースメーカー、PTCAカテーテル、人工関節のいわゆる「三分野」


    ●人工関節など3分野 価格設定の経過措置決める 厚生省 中央社会保険医療協議会

     

    薬事日報00/05/26  厚生省の中央社会保険医療協議会は二十四日、保険医療材料専門部会を開いた。今年秋から審議を始める際の検討課題を確認した。また、今年十月からペースメーカー、PTCAカテーテル、人工関節のいわゆる「三分野」で新機能分類を導入することに伴い、同一機能区分内の価格のバラツキが大きい場合に、複数の価格帯を設定する次期改定までの経過措置を決めた。実際にこの措置が適用されるのは人工関節だけだという。
    --------------------------------------------------------------------------------

     今回確認されたのは「平成十年度以降継続して検討すべき事項」は、項目としては@既存の特定保険医療材料に係る機能分類の見直しA新規品に係る保険適用時期等B特定保険医療材料の保険償還価格設定方式の見直しCその他(価格改定の頻度や価格調査の精度向上、附帯的サービスの意義、保険上の評価のあり方など)――が挙げられている。昨年末の段階で合意されている内容。

     機能分類の見直しでは、十月から新機能分類が導入されるいわゆる「三分野」と都道府県購入価格以外の分野で「必要に応じ見直しを検討」とされた。業界側の渡辺悦雄専門委員(旭メディカル副社長)は、価格設定のあり方とも連動するとして機能分類の見直しは、範囲を限定しないで検討してほしいと従来からの要望を繰り返した。

     それに対し支払側の下村健委員は「当面は検討事項の内容でやるけれども、問題が出てくればそれ以外も議論することになるのではないか」と述べ、森嶌昭夫座長(上智大学法学部教授)も「表現を書き換えるか否か、少し時間がほしい」と回答した。

     また、薬価と同様に材料価格についても保険適用過程の透明化を狙いに「保険医療材料専門組織」を設置することになっているが、下村委員からは早く具体案を示すよう要望が出た。さらに、固定のメンバー以外に、審議品目の分野の専門の委員も参加させる場合は相当な数の委員を参加させることになるのではないかとの指摘が出た。

     事務局は、専門組織が厚生省による類似機能の選定や有用性の認定への関与、価格決定案への不服の場合の意見聴取を行い、メンバーには医学、医療経済学などの専門家から構成するといった以上のことは「明確に示すところまではいっていない」と回答しなかった。

     今年十月から、いわゆる「三分野」で新機能分類を導入することに伴い、同一区分内の価格のバラツキが大きい場合に、複数の価格帯を設定する次期改定までの経過措置の内容が明らかにされた。

     経過措置を適用するのは、同一の機能区分内の材料について、現行の保険償還価格からみて、最高額と最低額の価格比が二倍を超える場合。その方法は、経過措置を適用する機能区分を二つに分割し、分割したそれぞれで加重平均により算出した償還価格を設定するというもの。十二年度以降に継続して検討すべき事項は次の通りである。

     T、既存の特定保険医療材料に係る機能別分類の見直し
     三分野、都道府県購入価格以外の分野の機能別分類について、必要に応じ、見直しを検討
    
     U、新規品に係る保険適用時期等
     1、決定区分C1に係る新規の機能区分の設定時期等については、当面材料価格決定時
    とするが、材料価格改定頻度の検討と併せて、必要に応じ見直しを検討
     2、決定区分C2のうち、革新的な材料等の保険適用を検討する時期等については、新
    制度導入後に決定区分C2とされた実例を個別に中医協に報告する中で引き続き検討
    
     V、特定保険医療材料の保険償還価格設定方式の見直し
     1、R幅方式に代わる既存の機能区分の価格改定方式の検討
     2、決定区分C1、C2に係る新規の機能区分の価格設定方式の検討(加算性、原価計算、外国価格調整等)
     3、特定の機能区分について不採算等であることから、安定供給に支障があるものの価格改定方式の検討
    
     W、その他
     1、材料価格改定頻度と材料価格調査の精度の向上について検討
     2、薬事法上品目ごとの承認を必要とするもの、一定の規格適合等が求められるものに係る個人輸入品の保険上の取り扱いの検討
     3、附帯的サービスの意義、保険上の評価のあり方等について検討
     4、医療材料情報の提供等について検討
    



    ●PTCA拡張カテーテル「アラシ」を新発売 テルモ

    薬事日報00/07/19  テルモは十三日から、狭心症、心筋梗塞などの治療法である経皮的冠動脈形成術(PTCA)に用いる拡張カテーテル「アラシ」を新発売した。

     同品は、既存のPTCA拡張カテーテル「ハヤテ」の操作性を向上させ、治療可能な対象部位を広げたPTCA拡張カテーテルである。特長は、@カテーテルシャフト部を細径化し、同時に二本のカテーテルを使った特殊な治療など、さまざまな手法への対応が可能になった、A先端部に、血液が触れると潤滑性が増す親水性ポリマーをコーティングしたことで、目的部位への到達性や狭窄部位の通過性に優れている、B血管内のカテーテル通過性や血管の湾曲病変部に対する治療を考慮し、バルーン部から先端部を細く短くしている、C先端はバルーンが滑らかに折りたたまれた形状になっており、血管が堅く狭窄している病変部の通過性にも優れている、D治療中、正確な位置をX線で確認できるように、バルーン部に二カ所マーカーを付した品種を取り揃えている――など。

     PTCAは狭心症や心筋梗塞などの原因となる心臓の冠動脈狭窄や閉塞した病変部をカテーテルと呼ばれる直径一mm程度のチューブの先端についたバルーン(風船)で押し広げる治療法である。PTCAは血管の中から治療を行うため、胸を開いて行うバイパス手術に比べて患者の身体的負担が少なく、高齢者への治療にも適している。また入院期間も数日間で、差額ベッド料など患者の経済的負担の軽減や、政府の医療費抑制政策にも適している治療法である。現在日本では、年間一〇万例のPTCAが実施されている。

     保険償還価格は二六万円。二〇〇〇年三月期の売り上げ目標は一七億円。
    関連★狭心症、心筋梗塞の治療器具PTCA拡張カテーテル「アラシ」を新発売[2000.7.12 Press]


    ●【治療薬】心臓の遺伝子治療の現状

    薬事日報00/02/25  森崎隆幸 国立循環器病センター研究所バイオサイエンス部長 大阪大学大学院薬学研究科分子生理病態学教授)

     遺伝子治療の現状

     遺伝子治療は遺伝子(DNA)を細胞に導入(遺伝子導入)することにより遺伝性疾患ないし後天性疾患の治療を行おうとする新しい治療法である。疾患の原因となる遺伝子の変化に対して直接的に異常を正すことが、究極的かつ本来の意味での遺伝子治療であるが、技術的な問題もあり、現在行われている遺伝子治療のほとんどは遺伝子導入による遺伝子発現産物により治療を行うものである(図)。したがって、その目標は欠損遺伝子を補ったり、既存の遺伝子機能を高めたりするものであり、薬剤を外部から投与する代わりに、導入した遺伝子により細胞に産生させることにほかならない。

     遺伝子治療が初めてヒトに応用されてからほぼ十年経過しているが、これまで、その対象のほとんどは致死的な遺伝性疾患ないし悪性腫瘍に限られてきた。これは遺伝子治療がまだ実験的であり、その結果(特に長期的な経過において)何が起こるか不明であることから課せられた制限であると理解される。また、遺伝子導入の効率や特異性が不十分であるという技術的な問題もまだまだ解決されていない。しかし、近年、遺伝子治療は致死性である疾患のみならず、生活の質を著しく損なう疾患にまで対象が広げられ、動脈硬化性疾患など多くの循環器疾患も遺伝子治療の対象に含まれるようになってきた(図)

     心臓に対する遺伝子治療

     心臓の遺伝子治療については、当初、前述のような制限により、遺伝子治療の対象とはなっていなかった。しかし、近年の分子生物学、分子遺伝学的研究の進歩により、いくつかの心臓病について疾患原因遺伝子の解明、遺伝子レベルでの病態解明が進んだことより、遺伝子導入による疾患の治療に向けての基礎事項がかなり明らかとなってきた。具体的には、心筋症やQT延長症候群の原因となる遺伝子が明らかとなり、病因となるその遺伝子の異常(変異)が明らかになってきたので、病因遺伝子に直接迫る遺伝子治療についても考慮可能となってきた。また、必ずしも病因遺伝子が単一で致死的な疾患ではなくとも、動脈硬化に基づく心血管疾患について分子レベルでの病態解明が進み、遺伝子導入による血管新生や病変の進行阻止(再狭窄予防)が現実のものとなってきた。

     虚血に対する遺伝子治療

     動脈硬化などによる血管狭窄に対しては、血管内皮特異的増殖因子を中心とする内皮増殖因子による血管新生を期待する「血管新生療法」と、狭窄解消のために行われる血管拡張のための手技(経皮血管形成術PTCA等)後に生ずる血管の再狭窄についてその予防を期待する「冠動脈再狭窄抑制療法」の二つについて、現在、活発に基礎研究、臨床試験が行われている。

     血管新生療法

     一九九六年、米国のJeff Isnerらにより、末梢血管障害である慢性閉塞性動脈硬化症に対して、ヒトVEGF遺伝子(phVEGF165)の発現ベクターを用いてプラスミドDNAを直接投与するという遺伝子治療の臨床試験が行われた。当初の動物実験は血管内にハイドロゲルとともに投与する方法が行われたものの、筋肉内への直接投与によって効果が期待されることから、ヒトに対しては虚血下肢に直接DNAをそのまま筋肉内注射により投与する方法による臨床試験が行われ、血管新生と症状の改善を認める結果が得られている。日本においても、類似の血管新生機能を有するHGF遺伝子を用いた慢性閉塞性動脈硬化症に対する遺伝子治療のヒトへの臨床試験が計画されている。さらに、心筋虚血に対しても同じ治療法による臨床試験が開始され、心筋虚血の改善結果が報告されている。末梢ならびに心筋虚血に対する血管新生を目指した遺伝子治療は、まさに有効性を確認する臨床試験の段階である。

     遺伝子機能改善療法へ向けて

     大動脈瘤、大動脈解離、大動脈弁閉鎖不全など心血管病変が生命予後に大きな影響を与える Marfan 症候群について、病因となる遺伝子変異をもつFBN1遺伝子をリボザイム(配列特異的に遺伝子RNAを分解するRNA)導入によって異常遺伝子特異的に機能破壊を生じさせ、同時に正常機能を有し、リボザイム抵抗性であるFBN1遺伝子を導入しようとする遺伝子治療法が、基礎研究ながら検討されている。この方法は理論的には遺伝子異常が単一塩基変異であり、かつ優性遺伝形式で発症する(異常遺伝子が一つ存在すれば発症する)疾患(肥大型心筋症など)にも応用可能であるが、一方で、効率的、部位特異的に遺伝子を導入する方法の確立が臨床応用の前に必要であることは言うまでもない。

     冠動脈再狭窄抑制療法

     心筋虚血に対しては、開胸バイパス手術のほか、カテーテルによる血管形成術(PTCAないし血栓除去術)が広く行われ、かなりの成績が認められているが、術後三カ月もすると一旦改善した血管狭窄の再発(再狭窄)が高率に認められる。この再狭窄の予防に向けて、血栓予防、平滑筋細胞の増殖抑制、内皮細胞の機能補充ないし再生促進といった作用を、遺伝子導入によってもたらそうとする研究が進んでいる。目的に応じて標的遺伝子は多岐にわたり、基礎実験のみならず、ヒト臨床試験も一部行われている。しかしながら、まだ、その効果あるいは有用性は明らかにはなっていない。

     再生療法と遺伝子治療

     心臓は虚血その他の障害を受けて心筋細胞の一部が死に至ると、それを補う細胞の増殖はみられないという特性を有する。そのことが心臓の治療法の限界や問題点に通じるわけであるが、逆に、心筋細胞の増殖や機能回復をもたらすことができれば画期的な治療法となる。遺伝子研究の進歩により、細胞の分化増殖に関する遺伝子の調節が次第に明らかになってきており、(骨格筋など)細胞によっては遺伝子の導入により性質の異なる細胞へと変化させることも可能となっている。話題になっているどのような細胞にもなることのできる多能性「幹細胞」の分離が行われれば、現在、まだ未知ではあるが、心筋分化に特異的に働く遺伝子の導入を組み合わせることにより、遺伝子治療を用いた心筋再生療法が現実のものとなる。これらについてはまだ基礎研究段階ではあるが、決して夢物語ではない。

     遺伝子治療のこれから

     現時点では、遺伝子治療は補充療法の一手法としての性格が強いものの、非致死性の循環器疾患にまで応用されるまでになった。基礎研究の進歩により、心臓にも関係する、本来の意味での遺伝子治療、「遺伝子レベルでの異常に即して遺伝子導入によって改善をはかる」に少しずつ近づいてきている。一方で、ウイルスベクターの大量投与を行った遺伝子治療において死亡例が報告されるなど、まだ、遺伝子治療の基礎事項すら明らかでないことも少なくない。今後、さらなる技術革新はもとより、遺伝子治療の問題点を一つひとつ解決しながら研究の発展と臨床応用が進むことが期待される。



    ●新薬11成分16品目、薬価基準に追補収載 厚生省

    薬事日報00/11/20  厚生省は十七日付官報で、新医薬品一一成分一六品目の薬価基準追補収載を告示した。今回の収載は九月二十二日承認分が中心で、昨年三月十二日承認の積み残し分も含まれている。収載品目の内訳は内用薬六成分一〇品目、注射薬三成分四品目、外用薬二成分二品目である。算定は二成分が原価計算、六成分が類似薬効比較方式T、三成分が新規性に乏しい類似薬効比較方式Uが適用された。また四成分について外国価格との調整が行われたが、加算が認められた品目等はなかった。なお二十四日には、相談品目一一成分二〇品目が追補収載される。
    --------------------------------------------------------------------------------
     【4日には相談品目11成分20品目も】

     原価方式で算定されたのは、@注射用アナクトC二五〇〇単位(化学及血清療法研究所が製造、帝人が販売、成分は乾燥濃縮人活性化プロテインC)、Aベタフェロン皮下注(日本シエーリングが輸入、遺伝子組み換えによるインターフェロンβ‐1b)――の二成分二品目で、いずれも希少疾病用医薬品である。アナクトCは先天性プロテインC欠乏症に起因する深部静脈血栓症と急性肺血栓塞栓症に用いられる。ベタフェロンは多発性硬化症に対する再発予防と進行抑制の効能を持つ。







    ●リンク&リソース


    ●MEDINEplus: Thrombosis関係

    MEDLINEplus: Enoxaparin (Systemic)MEDLINEplus: Tinzaparin (Systemic)MEDLINEplus: Headache Medicines, Ergot Derivative-Containing (Systemic)MEDLINEplus: Radiopharmaceuticals (Diagnostic)MEDLINEplus: Dalteparin (Systemic)MEDLINEplus: Ardeparin (Systemic)MEDLINEplus: Danaparoid (Systemic)MEDLINEplus: Circulatory DisordersMEDLINEplus: Coronary DiseaseMEDLINEplus: Pulmonary EmbolismMEDLINEplus:Leg Injuries and DisordersMEDLINEplus: Raloxifene (Systemic)MEDLINEplus: Leg Injuries and Disorderslast updated: 23 August 2000
    



    MEDLINEplus: Bleeding Disorders

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    Diagnosis/Symptoms
    Research
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    Law and Policy
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    The primary NIH organization for research on Bleeding Disorders is the
     National Heart, Lung, and Blood Institute
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    ・ GeneralHemophiliaThrombocytopeniasvon Willebrand Factor and von Willebrand Disease
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    Drug Prevents Blood Clots After Hip Replacement (02/28/2001, Reuters)
    
    ●From the National Institutes of Health
    Hemophilia Update: 1997 (National Heart, Lung, and Blood Institute)
    
    ●Clinical Trials
    ClinicalTrials.gov: Blood Coagulation Disorders (National Institutes of Health)
    ClinicalTrials.gov: Thrombocytopenia (National Institutes of Health)
    
    ●Diagnosis/Symptoms
    Understanding Your Complete Blood Count (National Institutes of Health, Clinical Center) - links to PDF file
    
    ●Research
    Gene Therapy (National Hemophilia Foundation)
    
    ●Specific Conditions/Aspects
    Bernard-Soulier Disease (Giant Platelet Syndrome) (MedicineNet, Inc.)
    Haemophilia (World Federation of Hemophilia) - links to PDF file
    Hypercoagulation: Excessive Blood Clotting (American Academy of Family Physicians)
    ITP: Idiopathic Thrombocytopenic Purpura (American Academy of Family Physicians)
    Immune Thrombocytopenic Purpura (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)
    von Willebrand Disease (National Hemophilia Foundation)
    
    ●Treatment
    First Biologic Approved for Clotting Disorder (Food and Drug Administration)
    
    ●Directories
    Blood Bank Locator (American Association of Blood Banks)
    
    ●Law and Policy
    Ricky Ray Hemophilia Relief Fund: Frequently Asked Questions (Health Resources and Services Administration)
    
    ●Organizations
    Hematologic Diseases Branch (Centers for Disease Control and Prevention)
    National Heart, Lung, and Blood Institute
    National Hemophilia Foundation
    World Federation of HemophiliaWomen
    Bleeding Disorders (National Women's Health Information Center)
    Women and Bleeding Disorders: A Misdiagnosed and Underreported Women's Health Issue (National Women's Health Information Center)
    Last updated: 01 March 2001
    



    MEDLINEplus: Circulatory Disorders

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    ・General/OverviewsClinical TrialsDiagnosis/SymptomsSpecific Conditions/AspectsTreatmentDirectoriesNews-FocusedOrganizations
    ・The primary NIH organization for research on Circuatory Disorders is the
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    ・・ Coronary Disease
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    ・・ Stroke
    ・・ Varicose Veins
    ・・ Heart and Circulation
    
    ・●General/OverviewsVasculitis (Angiitis) (MedicineNet, Inc.)
    
    ・●Clinical TrialsClinicalTrials.gov: Arteriosclerosis (National Institutes of Health)
    ・ClinicalTrials.gov: Thrombophlebitis (National Institutes of Health)
    ・ClinicalTrials.gov: Vascular Diseases (National Institutes of Health)
    ・Cinical Trials: Vascular Diseases (CenterWatch, Inc.) - industry-sponsored clinical trials
    
    ●Diagnosis/SymptomsAngiography: X-Ray Exam ofood Vessels (Society of Cardiovascular & Interventional Radiology)
    ・MR Imaging (MRI)-Cardiovascular (American College of Radiology, Radiological Society of North America)
    ・Ultrasound-Vascular (American College of Radiology, Radiological Society of North America)
    
    ●Specific Conditions/AspectsAbout Periphera Arterial Disease (Vascular Disease Foundation)
    ・Atherosclerosis (American Heart Association)
    ・Blood Clots (Mayo Foundation for Medical Education and Research)
    ・Blood Clots in the Leg (Mayo Foundation for Medical Education and Research)
    ・Buerger's Disease (Mayo Foundation for Medical Education and Research)
    ・Churg-Strauss Syndrome (MedicineNet, Inc.)
    ・Claudication (MedicineNet, Inc.)
    ・Claudication (American Academy of Family Physicians)
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    ・New Perspective on Deep Vein Thrombosis (American Venous Forum)
    ・Peripheral Aneurysm (Mayo Foundation for Medical Education and Research)
    ・Peripheral Arterial Disease: Why It Happens and What to Do (American Academy of Family Physicians)
    ・Peripheral Vascular Disease (American Heart Association)
    ・Periphera Vascular Disease (Society of Cardiovascular & Interventional Radiology)
    ・Polyarteritis Nodosa (MedicineNet, Inc.)
    ・Poor Circulation: What To Do When Exercise Causes Pain in Your Legs (Mayo Foundation for Medical Education and Research)
    ・Swollen Legs: Common, but Could Signal a More Serious Condition (Mayo Foundation for Medical Education and Research)
    ・Takayasu's Arteritis (MedicineNet, Inc.)
    ・Vasculitis (Mayo Foundation for Medical Education and Research)
    ・Vasculitis Including Temporal Arteritis (National Institute of Neurological Disorders and Stroke)
    ・Wegener's Granuomatosis (National Institute of Allergy and Infectious Diseases)
    ・von Hippel-Lindau Disease (National Institute of Neurological Disorders and Stroke)
    
    ●TreatmentInterventiona Radiology Treatments for Blocked Blood Vessels (Society of Cardiovascular & Interventional Radiology)
    ・Phlebology: The Treatment of Leg Veins (American College of Phlebology)
    
    ●DirectoriesAVF Member Directory (American Venous Forum)
    
    ●News-FocusedHeart News (Center for Cardiar Education, Inc.) - Select topic from topic menu on right
    
    ●OrganizationsAmerican College of PhlebologyNational Heart, Lung, and Blood InstituteNationa Institute of Neurological Disorders and StrokeVascuar Disease Foundationlast updated: 30 November 2000
    



    MEDLINEplus: Coronary Disease

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    ・From the NIHClinical TrialsNutritionPrevention/ScreeningResearchSpecific Conditions/AspectsTreatmentNews-FocusedOrganizations
    The primary NIH organization for research on Coronary Disease is the
    ・ National Heart, Lung and Blood Institute
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    Coronary Disease:
    ・・ Coronary arteriosclerosis
    ・・ Coronary thrombosis
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    ・・ Angina
    ・・ Heart Attack
    ・・ Heart Bypass Surgery/Angioplasty
    ・・ Heart Diseases (General)
    ・・ Heart and Circulation
    
    ・●From the National Institutes of HealthFacts about Coronary Heart Disease (National Heart, Lung, and Blood Institute)
    
    ・●Clinical TrialsClinicalTrials.gov: Coronary Arteriosclerosis (National Institutes of Health)
    ・ClinicalTrials.gov: Coronary Disease (National Institutes of Health)
    ・Clinical Trials: Atherosclerosis (CenterWatch, Inc.) - industry-sponsored clinical trials
    ・Cinical Trials: Coronary Artery Disease (CenterWatch, Inc.) - industry-sponsored clinical trials
    
    ●Nutrition
    FDA Approves Newth Claim for Soy Protein and Coronary Heart Disease (Food and Drug Administration)
    
    ●Prevention/ScreeningCoronary Artery Disease Screening Tests (MedicineNet, Inc.)
    ・Coronary Heart Disease: Reducing Your Risk (American Academy of Family Physicians)
    ・Heart Attack and Atherosclerosis Prevention Update - Part I (MedicineNet, Inc.)
    
    ●ResearchChlamydia Pneumoniae Infection Found to Precede Development of Atherosclerosis (Center for Cardiovascular Education, Inc.)
    ・Cigarette Smoke Speear Education, Inc.)
    
    ●Specific Conditions/AspectsAlcohol Alert: Alcohol and Coronary Heart Disease (National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism)
    ・Atherosclerosis (National Women's Health Information Center)
    
    ●TreatmentBypass Surgery, Coronary Artery (American Heart Association)
    ・Types of Perfus Technology)
    
    ●News-FocusedDeath Rates Lower When Major Risk Factors for Cardiovascular/Coronary Heart Disease Are Absent (National Heart, Lung, and Blood Institute)
    FDA Approves Atace for Reducing Risk of Heart Problems (Food and Drug Administration)
    FDA Authorizes Nth Claim for Plant Sterol and Plant Stenol Esters (Food and Drug Administration)
    
    ●Organizations
    American Heart AssociationNational Heart, Lung, and Blood Institutelast updated: 01 December 2000
    




    MEDLINEplus: Heart Bypass Surgery/Angioplasty

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    The primary NIH organization for research on Heart Bypass Surgery/Angioplasty is the
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    ・ Heart Bypass Surgery/Angioplasty
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    ・ Heart and CirculationProcedures and TherapiesLatest News
    MRI Identifies Brain Problems After Heart Surgery (04/17/2001, Reuters)
    Bypass Surgery Linked to Slip in Brain Function (04/16/2001, Reuters)
    Heart Surgery, Stents Appear Equal (04/12/2001, United Press International)
    
    ●General/Overviews
    Coronary Artery Bypass Graft (Patient Education Institute) - requires Flash plug-in
    Coronary Artery Disease: Bypass Graft (Animation Education Group)
    When You Need to Have Angioplasty: A Patient Guide (Center for Cardiovascular Education, Inc.)
    When You Need to Have a Bypass -- A Patient Guide (Center for Cardiovascular Education, Inc.)
    
    ●Anatomy/Physiology
    Heart : How It Works (American Heart Association)
    
    ●Diagnosis/Symptoms
    Cardiac Catheterization (Animation Education Group)
    Computer Imaging / Tomography (American Heart Association)
    Coronary Angiography and Angioplasty (Patient Education Institute) - requires Flash plug-in
    
    ●Rehabilitation
    What To Expect After Your Heart Surgery (Society of Thoracic Surgeons)
    
    ●Research
    Emergency Angioplasty Or Bypass Surgery Saves Lives Of Heart Attack Patients with Cardiogenic Shock (National Heart, Lung, and Blood Institute)
    Minimally Invasive Heart Surgery (American Heart Association)
    Radiation Shows Promise For Recurrent Coronary Arterial Blockage (Mayo Foundation for Medical Education and Research) - requires RealPlayer plug-in to view video
    
    ●Specific Conditions/Aspects
    Angioplasty, Laser (American Heart Association)
    Angioplasty, Percutaneous Transluminal Coronary (PTCA) (American Heart Association)
    Before Bypass Surgery: Questions to Ask About Cognitive Changes (Mayo Foundation for Medical Education and Research)
    Coronary Angioplasty: Opening Clogged Arteries (Mayo Foundation for Medical Education and Research) - requires RealPlayer plug-in to view video
    
    ●Treatment
    Types of Perfusion (American Society of Extra-Corporeal Technology)
    
    ●Dictionaries/Glossaries
    Glossary of Terms and Acronym Expansions for Perfusion Technology, Open Heart Surgery and Cardiology (American Society of Extra-Corporeal Technology)
    
    ●Organizations
    American Heart Association
    National Heart, Lung, and Blood Institute
    Society of Thoracic SurgeonsStatistics
    Angioplasty and Cardiac Revascularization Treatments and Statistics (American Heart Association)
    
    ●Seniors
    People over 80 Are at Much Higher Risk of Death Following Coronary Angioplasty Than Younger Patients (Agency for Healthcare Research and Quality)
    
    ●Women
    Women Are Not Reducing Their Risk Factors for Heart Disease after Bypass Surgery (National Institutes of Health)
    Health Topics |
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    U.S. National Library of Medicine, 8600 Rockville Pike, Bethesda, MD 20894
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    Last updated: 18 April 2001
    







    ●主要サイト

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    argatrobanThromboGlossary[ThromboSite]
    ThromboGlossary contains definitions of terms related to the
    pathophysiology, pharmacology, and clinical aspects of thrombosis,
    thrombotic disorders, and hemostasis.
    













    [1503]●製品 肝中心静脈閉塞症治療薬デフィブロタイドナトリウムdefibrotide sodium(Defitelio[Jazz Pharmaceutical])デフィテリオ



     日本語版註)【短信】肝中心静脈閉塞症治療薬デフィブロタイドナトリウムdefibrotide sodium(Defitelio[Jazz Pharmaceutical])デフィテリオ
     【別名】JZP-381; Noravid[Crinos S.p.A;元Aventis]; Prociclide[Crinos S.p.A] 【開発元】伊Gentium S.r.l.創製(19-Dec-2013 Jazzにより買収)  伊sigma-tau s.p.a子会社Sigma-Tau Pharmaceuticals, Inc→[28-Feb-2017社名変更]→Leadiant Biosciences, Inc(2-Jul-2014Sigma-TauからJazzはdefibrotideの北米・中南米の権利獲得) - Jazz Pharmaceuticals,Inc  [DBR_ID]
     【化学名】Defibrotide sodium is an oligonucleotide mixture with profibrinolytic properties. The chemical name of defibrotide sodium is polydeoxyribonucleotide, sodium salt. Defibrotide sodium is a polydisperse mixture of predominantly single-stranded (ss) polydeoxyribonucleotide sodium salts derived from porcine intestinal tissue having a mean weighted molecular weight of 13-20 kDa, and a potency of 27-39 and 28-38 biological units per mg as determined by two separate assays measuring the release of a product formed by contact between defibrotide sodium, plasmin and a plasmin substrate.
     【承認】申請7-Jul-2011[Gentium]、申請取下げ17-Aug-2011[Gentium]、11-Dec-2014再申請、FDA申請=30-Jul-2015Rolling NDA、FDA承認=30-Mar-2016、米国発売Apr-2016 ;
     【製剤】Injection: 200 mg/2.5 mL (80 mg/mL) in a single-patient-use vial.  Each milliliter of the injection contains 80 mg of defibrotide sodium and 10 mg of Sodium Citrate, USP, in Water for Injection, USP. Hydrochloric Acid, NF, and/or Sodium Hydroxide, NF, may have been used to adjust pH to 6.8-7.8.
     【適応】 (成人および小児における造血幹細胞移植(HSCT)後の腎あるいは肺機能障害を伴う肝中心静脈閉塞症(HVOD)治療薬) This new drug application provides for the use of DEFITELIO (defibrotide sodium) injection, for the treatment of adult and pediatric patients with hepatic veno-occlusive disease (VOD), also known as sinusoidal obstruction syndrome (SOS), with renal or pulmonary dysfunction following hematopoietic stem cell transplantation (HSCT).
     【用法用量】6時間毎に6.25mg/Kgを2時間で静注。 最低21日間治療。 21日目以降寛解しない場合は、寛解まで治療を継続する。
     【作用】The mechanism of action of defibrotide sodium has not been fully elucidated. In vitro, defibrotide sodium enhances the enzymatic activity of plasmin to hydrolyze fibrin clots. Studies evaluating the pharmacological effects of defibrotide sodium on endothelial cells (ECs) were conducted primarily in the human microvascular endothelial cell line. In vitro, defibrotide sodium increased tissue plasminogen activator (t-PA) and thrombomodulin expression, and decreased von Willebrand factor (vWF) and plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) expression, thereby reducing EC activation and increasing EC-mediated fibrinolysis. Defibrotide sodium protected ECs from damage caused by chemotherapy, tumor necrosis factor-α (TNF-α), serum starvation, and perfusion.
     【特徴】This is the first FDA-approved therapy for treatment of severe hepatic VOD, a rare and life-threatening liver condition. 
     【臨床成績】The efficacy of defibrotide sodium was investigated in 528 patients treated on three studies: two prospective clinical trials and an expanded access study. The patients enrolled had a diagnosis of hepatic VOD with multi-organ dysfunction after transplantation. They received defibrotide sodium 6.25 mg/kg intravenously every 6 hours until resolution of VOD.

    The approval was based on survival at Day +100 after HSCT. The Day +100 survival rates for Study 1, Study 2 and Study 3 were 38% (95% CI: 29%, 48%), 44% (95% CI: 33%, 55%) and 45% (95% CI: 40%, 51%) respectively. Based on published reports and analyses of patient-level data, the Day + 100 survival rates were 21% to 31% for patients with hepatic VOD with renal or pulmonary dysfunction who received supportive care or interventions other than defibrotide sodium. 
     【副作用】 
     【製品情報】defitelio.com 【添付文書】Defitelio-pi
     【提携】日本新薬に導出[30 Mar 2017][和文] 【EU】Defitelio[Gentium S.r.l.] EU申請10-May-2011 - EU不承認勧告22-Mar-2013 - EU承認勧告26-Jul-2013 - EU承認18-Oct-2013,EU発売31-Mar-2014。  デフィテリオは、造血細胞移植後の重篤な合併症であるVODに対する世界初の治療剤として、2013年に欧州医薬品庁(EMA)、2016年に米国食品医薬品局(FDA)より承認され、欧州28ヶ国、米国、イスラエルおよび韓国の世界31ヶ国にて販売されています。
     31 Dec 1986 Noravid, Prociclide[Crinos S.p.A]がイタリアでDeep vein thrombosis(DVD;静注剤と筋注剤)発売。 31 Dec 1992経口剤が新剤型として発売。 31 Dec 1993 Thrombosisが適応追加。 09 Jan 2007 Gentium社がdefibrotideのイタリア販売権をCrinos SpAから再獲得。 31 Dec 2008 イタリアでNoravid, Prociclideを販売中止。 10 May 2011 Gentium社はVODでEU申請、22 Mar 2013不許可、06 Jun 2013再申請、26 Jul 2013承認勧告、22 Oct 2013 EU承認(静注)。 07 Jul 2011 Gentium社はVODでFDA申請したが、17 Aug 2011取り下げ、11 Dec 2014再申請(VOD静注)、31 Jul 2015 Jazzがrolling NDAを完了。 22 Oct 2013 Liechtenstein, Iceland, Norwayで承認(VOD静注) 31 Mar 2014 独・墺発売(VOD静注) 20 May 2015 アイルランドで発売(VOD静注)。 6 Jul 2015 フランスで発売(VOD静注)。 03 Aug 2015 スエーデンで発売(VOD静注)。 24 Aug 2015 ノルウェイで発売(VOD静注)。 03 Nov 2015 英国で発売(VOD静注)。 30 Mar 2016 米国で承認、31 Mar 2016発売(VOD静注)。 
    7 Dec 2001 Gentium社は米国独占販売権をSigma-Tau Pharmaceuticals, Incに許諾、2005年対象地域を北米・中南米に拡大。 15 Jun 2011 Gentium社は豪独占販売権をLink Pharmaceuticalsに許諾。 16 Jun 2011 Gentium社はトルコ独占販売権をGen Ilacに許諾。 21 Jun 2011 Gentium社はイスラエル独占販売権をMedison Pharmaに許諾。 09 Jan 2012 Gentium社はSweden, Denmark, Norway, Iceland, Finland, Latvia, Lithuania & Estonia独占販売権をSwedish Orphan Biovitrumに許諾。 02 May 2012 Gentium社はAlbania, Bosnia, Bulgaria, Croatia, Cyprus, Czech Republic, Greece, Hungary, Macedonia, Montenegro, Poland, Romania, Serbia, Slovenia, and Slovakia独占販売権をPharmaSwissに許諾。 04 Oct 2012 Gentium社はMiddle East & North Africa独占販売権をBiologix FZCoに許諾。 05 Aug 2014 Jazz PharmaceuticalsはSigma-Tau Pharmaceuticalsから北米・中南米の権利獲得。 
     【日本】Gentium社は2012年12月5日VODでIND申請&科研費獲得。 2013年3月26日P1開始。 2014年5月7日P2開始。 2016年8月12日VOD臨床試験完了 [日本新薬]開発準備中 【その他】Defitelio 2016年売上$108.952Million(+54%;2015年$70.731Million);Defitelio (defibrotide sodium), a product approved in the U.S. for the treatment of adult and pediatric patients with hepatic veno-occlusive disease, or VOD, also known as sinusoidal obstruction syndrome, or SOS, with renal or pulmonary dysfunction following hematopoietic stem cell transplantation, or HSCT, and in Europe (where it is marketed as Defitelio (defibrotide)) for the treatment of severe VOD in adults and children undergoing HSCT therapy.
    Defibrotide Prevention of VOD in high-risk patients following HSCT First patient enrolled in Phase 3 trial in first quarter of 2017
    Defibrotide Prevention of acute Graft versus Host Disease, or aGvHD, following HSCT Expect to initiate Phase 2 proof of concept trial in fourth quarter of 2017
    [競合関係]VOD治療薬としては米欧で唯一。 

    US Pharmacopeial Commission
    AMA: United States Adopted Names
    BIAM
     --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順
    NLM: MeSH HOme
     ---MeSH Online search
    
    
    



    【日本語版コメント1503〜【短信】肝中心静脈閉塞症治療薬デフィブロチド(Defitelio)/2016.09.12】
    HSCTは、一定の血液がんおよび骨髄がんに対して施行されるが、HCSTを施行する直前に化学療法が行われる。HVODは化学療法とHSCTを受療した緒患者に発症する可能性がある。HVODは肝臓の動脈が閉塞され浮腫や肝臓内の血流減少などにより肝臓にダメージを与え、最悪の場合は腎不全や肺機能障害などをひき起こす。HSCT施行後重症のHVODを発症する患者は2%以下。
    肝中心静脈閉塞症(VOD)は、造血細胞移植の前処置に用いられた大量の抗がん剤や放射線照射により肝臓の循環障害が引き起こされて発症します。体重増加、有痛性肝腫大、腹水、黄疸などの症状がみられ、重症の場合は多臓器不全により死亡率が80%に至る重篤な疾患。
     日本造血細胞移植学会から未承認薬の申請がされ、日本の患者数は約390人と推定。
     →詳細は参考資料●MLリソース:血栓溶解剤、抗血栓剤に纏めた。
    



    ●承認データ:FDA

    FDA Newsroom - FDA Press Releases FDA approves first treatment for rare disease in patients who receive stem cell transplant from blood or bone marrow[March 30, 2016] - Defitelio (defibrotide sodium) is marketed by Jazz Pharmaceuticals based in Palo Alto, California. Index to Drug-Specific Information[CDER]Drugs - Drug Approvals and Databases - Approved DrugsHematology/Oncology (Cancer) Approvals & Safety Notifications

    FDA approved defibrotide sodium (Defitelio, Jazz Pharmaceuticals, Inc.) for the treatment of adult and pediatric patients with hepatic veno-occlusive disease (VOD), also known as sinusoidal obstructive syndrome, with renal or pulmonary dysfunction following hematopoietic stem-cell transplantation (HSCT). More Information. March 30, 2016.
    
    
    
    
    
    
    
    ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA

    ★Drug Name(s) =Defitelio(defibrotide sodium) FDA Application No. =NDA #208114 Active Ingredient(s)=defibrotide sodium Company =Jazz Pharmaceutical Dosage Form/Route =SOLUTION;IV (INFUSION) Strength =200MG/2.5ML (80MG/ML) - Approval Date=03/30/2016[ORIG-1][Approval][Type 1 - New Molecular Entity][PRIORITY]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review   申請 July 30, 2015,  適応This new drug application provides for the use of DEFITELIO (defibrotide sodium) injection, for the treatment of adult and pediatric patients with hepatic veno-occlusive disease (VOD), also known as sinusoidal obstruction syndrome (SOS), with renal or pulmonary dysfunction following hematopoietic stem cell transplantation (HSCT).
    Electronic Orange Book

    Application Number: N208114 Active Ingredient : defibrotide sodium Proprietary Name : Defitelio [Jazz Pharmaceutical] SOLUTION IV (INFUSION) 200MG/2.5ML (80MG/ML) Approval Date : Mar 30, 2016 Exclusivity Data : NCE Mar 30, 2021 ODE Mar 30, 2023 Patent Data : x
    ●EU承認

    ema - Human MedcinesList of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Defitelio(defibrotide) Hepatic Veno-Occlusive Disease 18/10/2013 Authorised 1. Summary for the public[25/10/2013] 2. All Authorised Presentations[25/10/2013] 3. Defitelio : EPAR - Public assessment report[25/10/2013] 4. CHMP summary of positive opinion for Defitelio[26/07/2013] 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation[25/09/2014; updated 23/06/2016] Questions and answers on the positive opinion on the marketing authorisation for Defitelio (defibrotide) - Outcome of re-examination[26/07/201] Questions and answers on refusal of the marketing authorisation for Defitelio[22/03/2013] Product Information[25/10/2013; uodated 23/06/2016], please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name] Defitelio [Agency product number] EMEA/H/C/002393 [Active substance] defibrotide [International non-proprietary name (INN) or common name] defibrotide [Therapeutic area] Hepatic Veno-Occlusive Disease [Anatomical therapeutic chemical (ATC) code] B01AX01 [Marketing-authorisation holder] Gentium S.r.l. [Revision] 5 [Date of issue of marketing authorisation valid throughout the European Union] 18/10/2013 [Pharmacotherapeutic group] Antithrombotic agents [Therapeutic indication] Defitelio is indicated for the treatment of severe hepatic veno-occlusive disease (VOD) also known as sinusoidal obstructive syndrome (SOS) in haematopoietic stem-cell transplantation (HSCT) therapy. It is indicated in adults and in adolescents, children and infants over 1 month of age.
    ●参考

    [未承認薬・適応外薬の要望]Defibrotide








    [1486]●製品 Aspirin Extended Release Capsules (Durlaza [New Haven Pharmaceuticals]) −24時間長期放出型アスピリン



     日本語版註)Aspirin Extended Release Capsules (Durlaza [New Haven Pharmaceuticals]) −24時間長期放出型アスピリン
     【別名】 【開発元】New Haven Pharmaceuticals, Inc  [DBR_ID]
     【化学名】
     【承認】FDA申請=5-Sep-2014、FDA承認=4-Sep-2015、米国発売7-Jan-2016 ;
     【製剤】DURLAZA (aspirin) Extended Release Capsules containing 162.5 mg of aspirin 【適応】DURLAZA is a nonsteroidal anti-inflammatory drug indicated to reduce the risk of death and myocardial infarction (MI) in patients with chronic coronary artery disease, such as patients with a history of MI or unstable angina pectoris or with chronic stable angina and to reduce the risk of death and recurrent stroke in patients who have had an ischemic stroke or transient ischemic attack 【用法用量】1日1回1カプセル(162.5mg)
     【作用】Aspirin [acetylsalicylic acid (ASA)] inhibits prostaglandin synthesis resulting in inhibition of platelet aggregation for their lifespan of about 7-10 days. The acetyl group of aspirin binds with a serine residue of cyclooxygenase-1 (COX-1), resulting in irreversible inactivation of the enzyme. Inhibition of COX-1 prevents conversion of arachidonic acid to thromboxane A2 (TXA2), which is a potent agonist of platelet aggregation 【特徴】24時間長期放出型アスピリン 
     【製品情報】www.durlaza.com 【添付文書】Durlaza-pi
     【提携】 【EU】 
     【日本】未開発 【その他】
    
    
    



    【日本語版コメント1486〜Durlaza −24時間長期放出型アスピリン/2016.01.18】
     日本で医療用医薬品アスピリン製剤は散剤と腸溶錠の2種類がある。
     アスピリン散(アスピリン「バイエル」[バイエル薬品]等)の適応症は、「1. 関節リウマチ,リウマチ熱,変形性関節症,強直性脊椎炎,関節周囲炎,結合織炎,術後疼痛,歯痛,症候性神経痛,関節痛,腰痛症,筋肉痛,捻挫痛,打撲痛,痛風による痛み,頭痛,月経痛 2. 下記疾患の解熱・鎮痛 急性上気道炎(急性気管支炎を伴う急性上気道炎を含む) 3. 川崎病(川崎病による心血管後遺症を含む)」。 1日2〜3回。
     アスピリン腸溶錠(バイアスピリン錠100mg[バイエル薬品]等)の適応症は、「1. 下記疾患における血栓・塞栓形成の抑制:狭心症(慢性安定狭心症,不安定狭心症)、心筋梗塞、虚血性脳血管障害(一過性脳虚血発作(TIA),脳梗塞) 2. 冠動脈バイパス術(CABG)あるいは経皮経管冠動脈形成術(PTCA)施行後における血栓・塞栓形成の抑制 3. 川崎病(川崎病による心血管後遺症を含む)」 1日1回。
     米国では、錠剤、持続性錠剤(8-Hour Bayer Tablet等)、持続性カプセル剤(Durlaza;24時間)。
     →詳細は参考資料●MLリソース:血栓溶解剤,抗血栓剤に纏めた。
    



    ●承認データ:FDA

    FDA Newsroom - FDA Press Releases Index to Drug-Specific Information ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA

    ★Drug Name(s) =Durlaza(aspirin) FDA Application No. = (NDA) 200671 Active Ingredient(s)=aspirin Company =New Haven Pharmaceuticals, Inc Dosage Form/Route =CAPSULE, EXTENDED RELEASE;ORAL Strength =162.5MG - Approval Date=09/04/2015[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|   申請September 5, 2014  適応This new drug application provides for the use of DURLAZA (aspirin) Extended Release 162.5 mg Capsules for the following indications: 1.Reduce the risk of death and myocardial infarction (MI) in patients with chronic coronary artery disease, such as patients with a history of MI or unstable angina pectoris or with chronic stable angina 2.Reduce the risk of death and recurrent stroke in patients who have had an ischemic stroke or transient ischemic attack Original Approval or Tentative Approval Date September 4, 2015 Chemical Type 3 New dosage form Review Classification S Standard review drug
    Electronic Orange Book

    Application Number: N200671 Active Ingredient : aspirin Proprietary Name : Durlaza [New Haven Pharmaceuticals, Inc] CAPSULE, EXTENDED RELEASE ORAL 162.5MG Approval Date : Sep 4, 2015 Exclusivity Data : x Patent Data : x








    [1482]●製品 イダルシズマブidarucizumab(Praxbind [Boehringer Ingelheim])−ダビガトランの中和剤



     日本語版註)イダルシズマブidarucizumab(Praxbind [Boehringer Ingelheim])−ダビガトランの中和剤
     【別名】BI 655075 【開発元】Boehringer Ingelheim  [DBR_ID]
     【化学名】Idarucizumab is a humanized monoclonal antibody fragment (Fab) derived from an IgG1 isotype molecule, whose target is the direct thrombin inhibitor dabigatran.
    Using recombinant expression technology, idarucizumab is produced in a well characterized recombinant (mammalian) CHO cell line and is purified using standard technology. Idarucizumab is composed of a light chain of 219 amino acids and a heavy chain fragment of 225 amino acids, covalently linked together by one disulfide bond between cysteine 225 of the heavy chain fragment and cysteine 219 of the light chain, and has an estimated molecular mass of approximately 47,766 Daltons
     【承認】FDA申請=19-Feb-2015、FDA承認=16-Oct-2015、米国発売8-Mar-2016 ;
     【製剤】Injection: idarucizumab 2.5 g/50 mL solution in a single-use vial ; PRAXBIND (idarucizumab) is a sterile, preservative-free, colorless to slightly yellow, clear to slightly opalescent solution for intravenous administration. PRAXBIND (idarucizumab) is supplied in 2 single-use vials, each containing 2.5 g of idarucizumab in 50 mL formulated as a buffered, isotonic, solution containing acetic acid glacial (10.05 mg), polysorbate 20 (10 mg), sodium acetate trihydrate (147.35 mg), sorbitol (2004.20 mg), and water for injection with an osmolality of 270-330 mOsm/kg and a pH of 5.3-5.7.
     【適応】(プラザキサ服用中に▽緊急手術や緊急処置が必要となる患者▽生命を脅かす出血や止血困難な出血が発現した患者――で、ダビガトランの抗凝固作用を迅速に中和する必要がある場合に使用) PRAXBIND is a humanized monoclonal antibody fragment (Fab) indicated in patients treated with Pradaxa when reversal of the anticoagulant effects of dabigatran is needed: 1) For emergency surgery/urgent procedures 2) In life-threatening or uncontrolled bleeding 【用法用量】推奨用量:5g(2バイアル)静注
     【作用】(イダルシズマブは自社創製のヒト化抗体フラグメントで、ダビガトラン分子のみに特異的に結合し、凝固カスケードを妨げることなく抗凝固作用を中和する。)Idarucizumab is a specific reversal agent for dabigatran. It is a humanized monoclonal antibody fragment (Fab) that binds to dabigatran and its acylglucuronide metabolites with higher affinity than the binding affinity of dabigatran to thrombin, neutralizing their anticoagulant effect.  【特徴】プラザキサを含む非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬(NOAC)の中和剤 
     【製品情報】www.praxbind.com 【添付文書】Praxbind-pi
     【提携】 【EU】Praxbind[Boehringer Ingelheim] EU承認20-Nov-2015 
     【日本】イダルシズマブ[日本ベーリンガーインゲルハイム]申請2016年3月16日  【その他】
    US Pharmacopeial Commission
    AMA: United States Adopted Names
    BIAM
     --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順
    NLM: MeSH HOme
     ---MeSH Online search
    
    
    



    【日本語版コメント1482〜イダルシズマブ(Praxbind)−ダビガトランの中和剤/2015.11.23】
     →詳細は参考資料●MLリソース:血栓溶解剤,抗血栓薬に纏めた。
    



    ●承認データ:FDA

    FDA Newsroom - FDA Press Releases FDA approves Praxbind, the first reversal agent for the anticoagulant Pradaxa[October 16, 2015] - Praxbind (idarucizumab) by Boehringer Ingelheim Index to Drug-Specific Information ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA

    ★Drug Name(s) =Praxbind(idarucizumab) FDA Application No. =(BLA) 761025 Active Ingredient(s)=idarucizumab Company =Boehringer Ingelheim Dosage Form/Route =INJECTABLE;INJECTION Strength =2.5G/50ML - Approval Date=10/16/2015[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|   申請February 19, 2015  適応Praxbind is indicated in patients treated with Pradaxa when reversal of the anticoagulant effects of dabigatran is needed for emergency surgery/urgent procedures and in life-threatening or uncontrolled bleeding. Original Approval or Tentative Approval Date October 16, 2015
    ●EU承認

    ema - Human MedcinesList of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Praxbind(idarucizumab) Hemorrhage 20/11/2015 Authorised 1. Summary for the public[01/12/2015] 2. All Authorised Presentations[01/12/2015] 3. Praxbind : EPAR - Public assessment report[01/12/2015] Praxbind : EPAR - Risk-management-plan summary[01/12/2015] CHMP summary of positive opinion for Praxbind[25/09/2015] Product Information[01/12/2015], please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name] Praxbind [Agency product number] EMEA/H/C/003986 [Active substance] idarucizumab [International non-proprietary name (INN) or common name] idarucizumab [Therapeutic area] Hemorrhage [Anatomical therapeutic chemical (ATC) code] V03AB [Marketing-authorisation holder] Boehringer Ingelheim International GmbH [Revision] 0 [Date of issue of marketing authorisation valid throughout the European Union] 20/11/2015 [Pharmacotherapeutic group] All other therapeutic products [Therapeutic indication] Praxbind is a specific reversal agent for dabigatran and is indicated in adult patients treated with Pradaxa (dabigatran etexilate) when rapid reversal of its anticoagulant effects is required: for emergency surgery/urgent procedures; in life-threatening or uncontrolled bleeding. ●CHMP Press Releases [Find medicine - Human medicines] Pending EC decisions CHMP: Committee meeting reports諮問委員会審議品目一覧 - Summaries of Opinion ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date [EU Referrals] human medicinal products[医薬品のReferralリスト]Refferal=紹介の意だが、国別審査方式による製品リスト ■MRI Product Index[by HMA - Heads of Medicines Agencies] - EU加盟各国の相互承認された医薬品データベース  Reference Member State (RMS)/Concerned Member States (CMS)








    [1480]●製品 カングレロールCangrelor (Kengreal [The Medicines Company]) - PCI時の静注用抗血小板薬



     日本語版註)カングレロールCangrelor (Kengreal [The Medicines Company]) - PCI時の静注用抗血小板薬
     【別名】 【開発元】AstraZeneca創製→2013年12月The Medicines Companyが全世界の開発権を獲得  [DBR_ID]
     【化学名】 tetrasodium salt of N6-[2-(methylthio)ethyl]-2-[(3,3,3,-trifluoropropyl)-5’-adenylic acid, monanhydride with (dichloromethylene) bisphosphonic acid
     【承認】FDA申請受付=1-Jul-2013、FDA承認勧告否認=12-Feb-2014、FDA承認勧告=15-Apr-2015、FDA承認=22-Jun-2015、米国発売Jul-2015 ;
     【製剤】Single-use 10 mL vial containing 50 mg KENGREAL as a lyophilized powder for reconstitution 【適応】(本剤はP2Y12血小板阻害剤。 他のP2Y12血小板阻害剤やglycoprotein IIb/IIIa阻害剤の治療を受けたことがない患者において、周術期心筋梗塞(MI)、再血行再建術、ステント血栓症(ST)のリスクを低減するために経皮的冠動脈インターベンション(PCI)の補助として) KENGREAL is a P2Y12 platelet inhibitor indicated as an adjunct to percutaneous coronary intervention (PCI) to reduce the risk of periprocedural myocardial infarction (MI), repeat coronary revascularization, and stent thrombosis (ST) in patients who have not been treated with a P2Y12 platelet inhibitor and are not being given a glycoprotein IIb/IIIa inhibitor.  【用法用量】PCIの前に30μg/kg急速静注投与、術後直ちに4μg/kg/分で少なくとも2時間静注
     【作用】KENGREAL is a direct-acting P2Y12 platelet receptor inhibitor that blocks adenosine diphosphate (ADP)-induced platelet activation and aggregation. The chemical structure is similar to adenosine triphosphate (ATP). 【特徴】非チエノピリジン系のADP受容体P2Y12阻害薬 
     【臨床成績】 
     【副作用】 
     【製品情報】www.kengreal.com 【添付文書】Kengreal-PI
     【提携】 【EU】Kengrexal[The Medicines Co]EU申請23-Dec-2013 - EU承認勧告23-Jan-2015 - EU承認23-Mar-2015 
     【日本】未開発 【その他】2015年度Kengreal売上$2.6 million.
    US Pharmacopeial Commission
    AMA: United States Adopted Names
    BIAM
     --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順
    NLM: MeSH HOme
     ---MeSH Online search
    
    
    



    【日本語版コメント1480〜カングレロール(Kengreal) - PCI時の静注用抗血小板薬Cangrelor (Kengreal)/2015.10.26】
    参考までに、抗血小板剤プラスグレル(日本エフィエント)は、2015年売上322億円、一方Effient(Lilly)2015年売上US$523.0Million。 競合品としては、clopidogrel(Plavix)2015年売上US$63Million[BMS]Eur 1,929Million[Sanofi]、 ticagrelorチカグレロル (Brilinta[AstraZeneca]米国発売2011.8.22、日本申請中)2015年売上US$619Million、Vorapaxar (Zontivity [MSD]米承認2014.5.12;日本P3) ; 今回採上げたKengreal2015年度売上$2.6 million.
     →詳細は参考資料●MLリソース:血栓溶解剤,抗血栓薬に纏めた。
    



    ●承認データ:FDA

    FDA Newsroom - FDA Press Releases FDA approves new antiplatelet drug used during heart procedure[June 22, 2015] - Kengreal (cangrelor) by The Medicines Company Index to Drug-Specific Information ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA

    ★Drug Name(s) =Kengreal(Cangrelor) FDA Application No. =(NDA) 204958 Active Ingredient(s)=Cangrelor Company =The Medicines Company Dosage Form/Route =POWDER;IV (INFUSION) Strength =50MG/VIAL - Approval Date=06/22/2015[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review   申請December 23, 2014,  適応This new drug application provides for the use of KENGREAL as an adjunct to percutaneous coronary intervention (PCI) to reduce the risk of periprocedural myocardial infarction (MI), repeat coronary revascularization, and stent thrombosis (ST) in patients who have not been treated with a P2Y12 platelet inhibitor and are not being given a glycoprotein IIb/IIIa inhibitor. Original Approval or Tentative Approval Date June 22, 2015 Chemical Type 1 New molecular entity (NME) Review Classification S Standard review drug
    Electronic Orange Book

    Application Number: N204958 Active Ingredient : Cangrelor Proprietary Name : Kengreal [The Medicines Company]POWDER; IV (INFUSION) 50MG/VIAL Approval Date : Jun 22, 2015 Exclusivity Data : NCE Jun 22, 2020 Patent Data : 6114313 Dec 11, 2017 Y U - 1715 6130208 Jun 29, 2018 Y U - 1715 8680052 Mar 9, 2033 U - 1715 8759316 May 13, 2029 U - 1715 9295687 Jul 10, 2035 Y
    ●FDA Advisory Committees

    参考●ML資料:FDA諮問委員会〜議題 FDA Advisory Committees CDER■Cardiovascular and Renal Drugs - http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/CardiovascularandRenalDrugsAdvisoryCommittee/default.htm
    ML開催日議題備考
    14802015.04.15(NDA) 204958, cangrelor injection, submitted by The Medicines Company, for the proposed indication of reduction of thrombotic cardiovascular events in patients with coronary artery disease (CAD) undergoing percutaneous coronary intervention (PCI)--(PCI refers to the opening of narrowed blood vessels supplying the heart muscle by a balloon inserted through an artery puncture with or without a stent) who have not received an oral P2Y12 inhibitor prior to the PCI procedure and in whom oral therapy with P2Y12 inhibitors is not feasible or desirable (P2Y12 is a protein involved in blood clotting. Inhibiting this protein is a key mechanism of action of cangrelor). 
    ※資料Briefing Information | slides | 議事要旨Minutes | 議事録Transcripts 【審議結果】[承認すべきか?] Y=9,N=2,保留=1
    cangrelor
    14802014.02.12(NDA) 204958, cangrelor injection, submitted by The Medicines Company, for the proposed indication of reduction of thrombotic cardiovascular events including stent thrombosis (events related to blood clots in a stent, a device inserted to keep the artery open) in patients with coronary artery disease undergoing percutaneous coronary intervention (PCI). PCI refers to the opening of narrowed blood vessels supplying the heart muscle by a balloon inserted through an artery puncture with or without a stent. The applicant is also proposing that cangrelor be indicated to maintain P2Y12 inhibition in patients with acute coronary syndromes or patients with stents who are at increased risk for thrombotic events (such as stent thrombosis) when oral P2Y12 therapy is interrupted due to surgery. P2Y12 is a protein involved in blood clotting; inhibiting this protein is a key mechanism of action of cangrelor.  
    ※資料Briefing Information | slides | 議事要旨Minutes | 議事録Transcripts 【審議結果】[血栓性心管系イベントの低減で承認すべきか?] Y=2,N=7,保留=0 [経口P2Y12療法が外科手術のため中断された場合、ステント血栓症リスクのあるステント留置患者のために承認すべきか?] Y=0,N=9,保留=0
    cangrelor
    ●EU承認

    ema - Human MedcinesList of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Kengrexal(cangrelor) Acute Coronary Syndrome/Vascular Surgical Procedures 23/03/2015 Authorised 1. Summary for the public[12/06/2015] 2. All Authorised Presentations[12/06/2015] 3. Kengrexal : EPAR - Public assessment report[12/06/2015; updated 27/08/2015] 4. CHMP summary of positive opinion for Kengrexal[23/01/2015] 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation[07/03/2016] Kengrexal : EPAR - Risk-management-plan summary[12/06/2015] Product Information[12/06/2015; updated 07/03/2016], please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name]Kengrexal [Agency product number]EMEA/H/C/003773 [Active substance]cangrelor [International non-proprietary name (INN) or common name]cangrelor [Therapeutic area]Acute Coronary Syndrome/Vascular Surgical Procedures [Anatomical therapeutic chemical (ATC) code]B01 [Marketing-authorisation holder]The Medicines Company UK Ltd [Revision]1 [Date of issue of marketing authorisation valid throughout the European Union]23/03/2015 [Pharmacotherapeutic group]Antithrombotic agents [Therapeutic indication] Kengrexal, co-administered with acetylsalicylic acid (ASA), is indicated for the reduction of thrombotic cardiovascular events in adult patients with coronary artery disease undergoing percutaneous coronary intervention (PCI) who have not received an oral P2Y12 inhibitor prior to the PCI procedure and in whom oral therapy with P2Y12 inhibitors is not feasible or desirable.








    [1465]●製品 エドキサバントシル酸塩水和物Edoxaban Tosilate Hydrate(Savaysa サベイサ[Daiichi-Sankyo])リクシアナ−4番目の新規経口抗凝固薬



     日本語版註)エドキサバントシル酸塩水和物Edoxaban Tosilate Hydrate(Savaysa サベイサ[Daiichi-Sankyo])リクシアナ−4番目の新規経口抗凝固薬
     【別名】DU-176b 【開発元】第一三共株式会社  [DBR_ID]
     【化学名】N -(5-Chloropyridin-2-yl)-N '-[(1S ,2R ,4S )-4-(dimethylcarbamoyl)-2-(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c ]pyridine-2-carboxamido)cyclohexyl]oxamide mono(4-methylbenzenesulfonate)monohydrate
     【承認】FDA申請=2014年1月9日、FDA承認=2015年1月8日、米国発売2015年2月9日 ;[1)NVAF-Stroke&SE; 2)DVT&PE]
     【製剤】Tablets: 60 mg, 30 mg, and 15 mg edoxaban tosylate monohydrate. 【適応】1)(非弁膜症性心房細動[NVAF]患者の脳卒中および全身性塞栓症[SE]のリスク低減) To reduce the risk of stroke and systemic embolism (SE) in patients with nonvalvular atrial fibrillation (NVAF)  2)[非経口抗凝固剤による初期治療の5~10日後の深部静脈血栓症[DVT]と肺塞栓症[PE]の治療] indicated for the treatment of deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE) following 5 to 10 days of initial therapy with a parenteral anticoagulant
     【用法用量】1)[Treatment of NVAF]: Assess CrCL before initiating therapy; The recommended dose is 60 mg once daily in patients with CrCL >50 to ≦ 95 mL/min. Do not use SAVAYSA in patients with CrCL > 95 mL/min; Reduce dose to 30 mg once daily in patients with creatinine clearance 15 to 50 mL/min
     2)[Treatment of DVT and PE: ]The recommended dose is 60 mg once daily ; The recommended dose is 30 mg once daily for patients with CrCL 15 to 50 mL/min or body weight less than or equal to 60 kg or who use certain P-gp inhibitors (
     【作用】エドキサバンはin vitro でヒトの活性化血液凝固第X因子(FXa)を競合的かつ選択的に阻害した。トロンビンなど、他の凝固関連因子のセリンプロテアーゼに対する阻害活性は弱かった。 【特徴】 a factor Xa inhibitor (1) 本剤はFXa(活性化血液凝固第X因子)を選択的、可逆的かつ直接的に阻害する国内初の経口抗凝固剤である(in vitro)。
    (2) 本剤は経口投与後速やかに吸収され(Tmax 1〜3時間)、半減期は10〜14時間である。また、用量増加に伴いAUC、Cmaxの上昇が認められる。
    (3) 本剤は3つの適応症*を有する唯一の国産経口FXa阻害剤である。 *:非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制/静脈血栓塞栓症(深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症)の治療及び再発抑制/下肢整形外科手術(膝関節全置換術、股関節全置換術、股関節骨折手術)施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制

     【臨床成績】1. 心房細動患者を対象とした臨床試験成績〜 日本を含む国際共同第III相二重盲検試験において、心房細動患者(有効性評価21,105例、安全性評価21,026例)に、エドキサバン30mg(低用量群、減量基準注)を満たす患者では15mg)又は60mg(高用量群、減量基準注)を満たす患者では30mg)、もしくは対照薬としたワルファリンナトリウムを1日1回経口投与した。観察期間の中央値は2.8年であった。主要評価項目とした脳卒中又は全身性塞栓症の発現率について、対照薬群に対する各エドキサバン群の非劣性が検証された。
    2. 急性症候性静脈血栓塞栓症患者を対象とした臨床試験成績〜日本を含む国際共同第III相二重盲検試験において、急性症候性静脈血栓塞栓症患者(有効性評価8,240例、安全性評価8,240例)に、ヘパリンによる初期治療注後、エドキサバン60mg(減量基準注2)を満たす患者では30mg)又は対照薬としたワルファリンナトリウムを1日1回、3〜12ヵ月間経口投与した。主要評価項目とした無作為割付後12ヵ月間での症候性静脈血栓塞栓症の再発(深部静脈血栓症、非致死性肺塞栓症、致死性肺塞栓症の複合エンドポイント)について、対照薬群に対するエドキサバン群の非劣性が検証された。
    3. 人工膝関節全置換術施行患者を対象とした臨床試験成績〜 日本及び台湾で実施した第III相二重盲検試験において、人工膝関節全置換術施行患者(有効性評価594例、安全性評価703例)に、エドキサバン30mgを1日1回、11〜14日間経口投与、又は対照薬としたエノキサパリン2,000IUを1日2回、11〜14日間皮下注射した。静脈血栓塞栓症の発現率について、対照薬群に対するエドキサバン群の非劣性が検証された。大出血又は臨床的に重要な出血の発現率には、投与群間の有意な差は認められなかった。エドキサバン群で大出血は4例に発現し、その内訳は、ヘモグロビン量が2g/dLを超えて低下した症例が3例、4単位を超える輸血を必要とし、かつ、ヘモグロビン量が2g/dLを超えて低下した症例が1例であった。  
     【副作用】非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制〉 国際共同第III相試験において、7,012例(国内症例336例を含む)中、2,024例(28.9%)に副作用(臨床検査値異常を含む)が認められた。主な副作用は、鼻出血434例(6.2%)、血尿247例(3.5%)、挫傷149例(2.1%)等であった。  〔承認時〕
    *〈静脈血栓塞栓症(深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症)の治療及び再発抑制〉 国際共同第III相試験において、4,118例(国内症例106例を含む)中、1,029例(25.0%)に副作用(臨床検査値異常を含む)が認められた。主な副作用は、鼻出血134例(3.3%)、月経過多85例(2.1%)、肝酵素上昇82例(2.0%)等であった。  〔承認時〕
    〈下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制〉 国内、並びに国内及び台湾で実施した第III相試験において、総症例716例(国内685例、台湾31例)中、278例(38.8%)に副作用(臨床検査値異常を含む)が認められた。主な副作用は、出血(尿中血陽性35例、皮下出血35例、創傷出血20例等)120例(16.8%)、γ-GTP上昇71例(9.9%)、ALT(GPT)上昇46例(6.4%)等であった。  〔承認時〕 
     【製品情報】www.savaysa.com 【添付文書】Savaysa -PI
     【提携】 【EU】 
     【日本】リクシアナ錠15mg,30mg,60mg[第一三共]LIXIANA TABLETS 申請2010.3.29 - 承認2011.4.22[下記の下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制:膝関節全置換術、股関節全置換術、股関節骨折手術] - 発売2011.7.19
     【製剤〜日本】1錠中エドキサバントシル酸塩水和物 20.2mg,40.4mg,80.8mg(エドキサバンとして15mg,30mg,60mg) 【適応〜日本】1)非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制 2)静脈血栓塞栓症(深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症)の治療及び再発抑制  3)下記の下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制:膝関節全置換術、股関節全置換術、股関節骨折手術
      【効能追加】非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制 承認2014年9月26日
      【効能追加】静脈血栓塞栓症(深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症)の治療及び再発抑制 承認2014年9月26日
     【用法用量〜日本】1&2)通常、成人には、エドキサバンとして以下の用量を1日1回経口投与する。 体重60kg以下:30mg 体重60kg超 :60mg なお、腎機能、併用薬に応じて1日1回30mgに減量する。 3)通常、成人には、エドキサバンとして30mgを1日1回経口投与する。
     【製品情報〜日本】リクシアナ錠 【添付文書〜日本】リクシアナ錠 - インタビューフォーム 【その他】
     【開発の経緯】
    リクシアナ錠(一般名:エドキサバントシル酸塩水和物)は、第一三共株式会社が創製した低分子の経口抗凝固剤である。血液凝固カスケードにおいて、活性化血液凝固第X因子(activated coagulation factor X:FXa)はプロトロンビンからトロンビンを生成し、フィブリン形成を促進することにより血栓を形成する。本剤はこのFXaを選択的、可逆的かつ直接的に阻害することにより、血栓形成抑制作用を発現する。
    当社は、経口投与可能なFXa阻害剤の開発を目指して化合物の探索研究を行い、選択的なFXa阻害剤であるエドキサバンを見いだした。 その後、臨床開発を開始し、良好な忍容性、経口吸収性、及び抗凝固活性を確認した。国内外で実施した臨床試験により、下肢整形外科手術*施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制に対する本剤の有効性及び安全性が検証されたことから製造販売承認申請を行い、2011年4月にリクシアナ錠15mg及び同錠30mgの承認を取得した。
    また、国内外で実施した臨床試験成績から、非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制、並びに静脈血栓塞栓症(深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症)の治療及び再発抑制に本剤の安全性及び有効性が示された。これら疾患での日本人患者の推奨用法・用量を裏付ける成績も得られたことから、効能・効果及び用法・用量に係る承認事項の一部変更承認申請を行い、2014年9月に承認を取得した。さらに、この効能・効果及び用法・用量の追加に伴い、リクシアナ錠60mgの剤形追加申請を行い、承認を取得した。
    *:膝関節全置換術、股関節全置換術、股関節骨折手術
    US Pharmacopeial Commission
    AMA: United States Adopted Names
    BIAM
     --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順
    NLM: MeSH HOme
     ---MeSH Online search
    
    
    



    【日本語版コメント1465〜エドキサバン(Savaysa)−4番目の新規経口抗凝固薬/2015.03.30】
    経口FXa阻害剤(抗凝固薬)エドキサバン(日本リクシアナ錠、米国サベイサ)は、2014年売上36億円(2015年予想50億円)、ワルファリン以来の日本初の経口抗凝固薬としてブロックバスターと期待されたが、FDA承認で腎機能が正常な患者には使用不可という制限が設けられ、大きな制約となった。 競合品としては、FXa阻害剤リバロキサバン(イグザレルト錠[バイエル/J&J]米国承認2011.7、日本承認2012.1.18)2014年売上US$1,522Million[J&J]Eur 1,679Million[Bayer]、 FXa阻害剤アピキサバン(エリキュース錠[BMS/ファイザー]米発売2013.3、日本発売2013.2.26)2014年売上US$774Million 抗トロンビン剤ダビガトラン(プラザキサ[ベーリンガーインゲルハイム]米国承認2010.10.18、日本承認2011.1.21)2014年売上Eur 1,198Million

    参考までに、抗血小板剤プラスグレル(日本エフィエント)は、2014年売上7億円(2015年予想50億円)、一方Effient(Lilly)2014年売上US$522.2Million。 競合品としては、clopidogrel(Plavix)2014年売上US$208Million[BMS]Eur 1,862Million[Sanofi]、 ticagrelorチカグレロル (Brilinta[AstraZeneca]米国発売2011.8.22、日本申請中)2014年売上US$476Million、Vorapaxar (Zontivity [MSD]米承認2014.5.12;日本P3)

     →詳細は参考資料●MLリソース:血栓溶解剤,抗血栓薬に纏めた。
    



    ●承認データ:FDA

    FDA Newsroom - FDA Press Releases FDA approves anti-clotting drug Savaysa [January 8, 2015] - Savaysa (edoxaban tablets) by Daiichi Sankyo Co., Ltd Index to Drug-Specific Information ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA

    ★Drug Name(s) =SAVAYSA (EDOXABAN TOSYLATE) FDA Application No. =(NDA) 206316 Active Ingredient(s)=edoxaban tosylate Company =DAIICHI SANKYO Dosage Form/Route =TABLET;ORAL Strength =EQ 15MG,30mg,60mg BASE - Approval Date=01/08/2015[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review   申請Januruy 8, 2014  適応・ NDA 206316/0riginal 1 -Reduce the 1isk of stroke and systemic embolism in patients with nonvalvulrar atlrial fibrillation NDA 206316/0riginal 2 -Treatment ofdeep vein thrombosis (DVT) and pulmonruy embolism ・(PE) following 5-10 days of initial therapy with a parenteral anticoagulant Original Approval or Tentative Approval Date January 9, 2015 Chemical Type 1 New molecular entity (NME) Review Classification S Standard review drug - Approval Date=01/09/2015[000][Approval]:|Letter[承認書]|Review|Summary Review   申請Januruy 8, 2014  適応・ NDA 206316/0riginal 1 - Reduce the risk of stroke and systemic embolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation ・ NDA 206316/0riginal 2 - Treatment of deep vein thrombosis (DVT) and pulmonmy embolism(PE) following 5-10 days of initial therapy with a parenteral anticoagulant
    Electronic Orange Book

    Application Number: N206316 Active Ingredient : edoxaban tosylate Proprietary Name : SAVAYSA [DAIICHI SANKYO] TABLET; ORAL EQ 15MG,30mg,60mg BASE Approval Date : Jan 8, 2015 Exclusivity Data : NCE Jan 8, 2020 Patent Data : 7365205 Jun 12, 2023 Y
    ●FDA Advisory Committees

    参考●ML資料:FDA諮問委員会〜議題 FDA Advisory Committees CDER■Cardiovascular and Renal Drugs - http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/CardiovascularandRenalDrugsAdvisoryCommittee/default.htm Cardiovascular and Renal Drugs 2015 | 2014 | ML開催日議題備考 14652014.10.30(NDA) 206316, edoxaban tablets, submitted by Daiichi Sankyo, Inc., for the prevention of stroke and systemic embolism (blood clots other than in the head) in patients with nonvalvular atrial fibrillation (A Fib; abnormally rapid and chaotic contractions of the atria, the upper chambers of the heart). 
    ※資料Briefing Information | slides | 議事要旨Minutes | 議事録Transcripts 【審議結果】[] Y=,N=,保留=edoxaban
    [PMDA]新薬の承認審査に関する情報

    販売名承認取得者名一般名審査報告書申請資料概要承認年月日等添付文書インタビューフォーム備考
    リクシアナ錠15mg,30mg,60mg第一三共株式会社エドキサバントシル酸塩水和物錠表示
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    2011年04月22日
    2014年09月26日
    添付文書IF
    ●EU承認

    ema - Human MedcinesList of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★ 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Scientific Discussion 4. Procedural steps taken before authorisation 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet ●CHMP Press Releases [Find medicine - Human medicines] Pending EC decisions CHMP: Committee meeting reports諮問委員会審議品目一覧 - Summaries of Opinion ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date [EU Referrals] human medicinal products[医薬品のReferralリスト]Refferal=紹介の意だが、国別審査方式による製品リスト ■MRI Product Index[by HMA - Heads of Medicines Agencies] - EU加盟各国の相互承認された医薬品データベース  Reference Member State (RMS)/Concerned Member States (CMS)








    [1451]●製品 ボラパクサールvorapaxar sulfate (Zontivity [Merck Sharp & Dohme Corp])



     日本語版註)ボラパクサールvorapaxar sulfate (Zontivity [Merck Sharp & Dohme Corp])
     【別名】SCH 530348 【開発元】Merck & Co  [DBR_ID]
     【化学名】ethyl [(1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aS)-9-{(1E)-2-[5-(3-fluorophenyl)pyridin-2-yl]ethen-1-yl}-1-methyl-3-oxododecahydronaphtho[2,3-c]furan-6-yl]carbamate sulfate
     【承認】FDA申請=10-May-2013、FDA承認勧告=15-Jan-2014、FDA承認=12-May-2014、米国発売 ;
     【製剤】Tablets: 2.08 mg vorapaxar 【適応】indicated for the reduction of thrombotic cardiovascular events in patients with a history of myocardial infarction (MI) or with peripheral arterial disease (PAD). ZONTIVITY has been shown to reduce the rate of a combined endpoint of cardiovascular death, MI, stroke, and urgent coronary revascularization (UCR). 【用法用量】1日1回1錠
     【作用】PAR-1(プロテアーゼ活性化型受容体)拮抗薬。PAR-1は血小板、血管内日細胞や血管平滑筋細胞に発現し、血液凝固に関わるセリンプロテアーゼであるトロンビンを活性化することにより血栓形成に寄与する。 Vorapaxar is a reversible antagonist of the protease-activated receptor-1 (PAR-1) expressed on platelets, but its long half-life makes it effectively irreversible. Vorapaxar inhibits thrombin-induced and thrombin receptor agonist peptide (TRAP)-induced platelet aggregation in in vitro studies. Vorapaxar does not inhibit platelet aggregation induced by adenosine diphosphate (ADP), collagen or a thromboxane mimetic and does not affect coagulation parameters ex vivo. PAR-1 receptors are also expressed in a wide variety of cell types, including endothelial cells, neurons, and smooth muscle cells, but the pharmacodynamic effects of vorapaxar in these cell types have not been assessed.
     【特徴】心臓発作の既往または末梢動脈疾患を有し、脳卒中または一過性脳虚血発作の既往のない患者におけるアテローム血栓症イベントの減少を目的とした新規PAR-1拮抗薬
     【臨床成績】承認申請に使用した臨床試験には25.000名の被験者が参加。他の抗血栓薬(アスピリンやプラビックス)などにZontivityを追加すると、プラセボを追加した場合と比較して、心発作、脳卒中、心血管死の発生率と、血流を回復させるための緊急手術の実施率が低下した。 
     【副作用】 
     【製品情報】www.zontivity.com 【添付文書】Zontivity -PI
     【提携】 【EU】Zontivity [Merck Sharp & Dohme ] EU承認勧告20-Nov-2014 
     【日本】Vorapaxar (Zontivity,MK-5348 ,SCH530348[MSD])P3 【その他】
    US Pharmacopeial Commission
    AMA: United States Adopted Names
    BIAM
     --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順
    NLM: MeSH HOme
     ---MeSH Online search
    
    
    



    【日本語版コメント1451〜血栓性心血管イベント予防薬ボラパクサール(Zontivity)/2014.09.15】
    抗血栓薬としては、依然プラビックスが圧倒的シェアを占め、2011年売上はBMS分$7,087百万、S-A分2,040百万ユーロであったが、特許が米国2011年欧州2013年に失効し、2013年度売上はBMS分$258百万、S-A分1,857百万ユーロと激減した。 プラビックス後継品の座を狙って次々と大型新薬が登場した。 プラスグレル(Effient[Lilly]欧州承認2009年2月、米国承認2009年7月発売2009年8月;日本は第一三共がエフィエント錠として承認2014年3月発売2014年5月)は2013年売上508.7百万ドルと期待はずれ。 新たにチカグレロル(Brilinta -AstraZeneca)が登場した(欧州承認2010年12月、米国承認2011年7月発売2011年8月、日本は申請中)2013年売上283百万ドル。  今回紹介するボラパクサールVorapaxar (Zontivity,MK-5348 ,SCH530348[MSD])は、経口トロンビン受容体拮抗薬で血栓症を予防する。
     →詳細は参考資料●MLリソース:血栓溶解剤,抗血栓薬に纏めた。
    
    FDAは、末梢動脈疾患患者または心筋梗塞(MI)の既往を有する患者の血栓性心血管イベントリスク低下薬として、アスピリン、クロピドグレルとの併用で用いる経口プロテアーゼ活性化受容体-1(PAR-1)拮抗薬ボラパクサールVorapaxar(Zontivity - Merck;)を承認した。 本剤はFDAにより承認された初のPAR-1拮抗薬。

    標準的抗血小板療法 − MI既往例における血栓性心血管イベント予防の標準治療薬は、アスピリン+クロピドグレル、プラスグレル、またはチカグレロールである。 プラスグレルとチカグレロールはクロピドグレルより有効だが、出血のリスクが高い。 末梢動脈疾患患者の標準治療薬はアスピリン単剤で、アスピリン不忍容の場合はクロピドグレルが使用される1。

    クロピドグレル - Plavix (Sanofi)
    プラスグレル - Effient (Lilly)
    チカグレロール - Brilinta (AstraZeneca)



    ●承認データ:FDA

    FDA Newsroom - FDA Press Releases FDA approves Zontivity to reduce the risk of heart attacks and stroke in high-risk patients [May 8, 2014] - Zontivity (vorapaxar) Index to Drug-Specific Information ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA

    ★Drug Name(s) =Zontivity(VORAPAXAR SULFATE) FDA Application No. =(NDA) 204886 Active Ingredient(s)=vorapaxar sulfate Company =Merck Sharp & Dohme Corp Dosage Form/Route =TABLET;ORAL Strength =EQ 2.08MG BASE - Approval Date=05/08/2014[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review   申請May 10, 2013  適応Patients with History of Myocardial Infarction (MI) or with Peripheral Arterial Disease (PAD) Original Approval or Tentative Approval Date May 8, 2014 Chemical Type 1 New molecular entity (NME) Review Classification S Standard review drug
    Electronic Orange Book

    Application Number: N204886 Active Ingredient : vorapaxar sulfate Proprietary Name : Zontivity [MERCK SHARP DOHME]TABLET; ORAL EQ 2.08MG BASE Approval Date : May 8, 2014 Exclusivity Data : NCE May 8, 2019 Patent Data : 7235567 Jun 13, 2021 Y Y 7304078 Apr 6, 2024 Y Y U - 1512
    ●FDA Advisory Committees

    参考●ML資料:FDA諮問委員会〜議題 FDA Advisory Committees CDER■Cardiovascular and Renal Drugs - http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/CardiovascularandRenalDrugsAdvisoryCommittee/default.htm Cardiovascular and Renal Drugs 2014 | 2013 | 2012
    ML開催日議題備考
    14512014.01.15(NDA) 204886, vorapaxar sulfate, proposed trade name ZONTIVITY, 2.5 milligram tablets, submitted by Merck Sharp & Dohme Corp., Inc., for the proposed indication of reduction of atherothrombotic events in patients with a history of myocardial infarction (MI). The applicant also proposes that ZONTIVITY has been shown to reduce the rate of a combined endpoint of cardiovascular death, MI, stroke, and urgent coronary revascularization 
    ※資料Briefing Information | slides | 議事要旨Minutes | 議事録Transcripts 【審議結果】[承認すべきか?] Y=10,N=1,保留=0
    vorapaxar
    ●関連データ

    Vorapaxar - Wikipedia, the free encyclopedia メルク社のZontivity (vorapaxar;ボラパクサール):プロテアーゼ活性化受容体1(PAR-1)アンタゴニスト[2014.5.9] FDAはメルクの抗血栓薬vorapaxarを承認した[2014.5.9] PAR-1拮抗剤は心筋梗塞を減らすが出血事故が増える [海外医薬ニュース週末版 2012年3月25日号] 脳梗塞抑制のvorapaxar、FDA諮問委員会が推薦[2014.1.20]








    [1409]●製品 アピキサバンapixaban(エリキュース錠Eliquis -BMS/Pfizer)


     日本語版註)アピキサバンapixaban(エリキュース錠Eliquis -BMS/Pfizer)
     【別名】 【開発元】Bristol-Myers Squibb  [DBR_ID]
     【化学名】1-(4methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4c]pyridine-3-carboxamide.
     【承認】FDA申請=Sep 28, 2011、FDA承認=28-Dec-20122-Jan-2013、米国発売Mar-2013 ;
     【製剤】Tablets: 2.5 mg and 5 mg apixaban 【適応】非弁膜症性心房細動患者における脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制/indicated to reduce the risk of stroke and systemic embolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation 【用法用量】5mgを1日2回
     【作用】アピキサバンは外因性及び内因性血液凝固経路の収束点である第Xa因子を阻害することにより、その下流のプロトロンビンからトロンビンへの変換を抑制し、直接的な抗血液凝固作用及び間接的な抗血小板作用を示す。  【特徴】a factor Xa inhibitor anticoagulant 
     【臨床成績】ワルファリンを対照とした国際共同第3相試験(ARISTOTLE試験)〜非弁膜症性心房細動患者18,201例(日本人336例を含む)を対象に、アピキサバン5mg1日2回(以下、5mg BID)(ただし、血清クレアチニン1.5mg/dL以上、体重60kg以下、年齢80歳以上の3項目のうち2項目を満たす患者は2.5mg1日2回(以下、2.5mg BID))、又は対照薬としてワルファリン(INR 2.0〜3.0となるように適宜調節)を投与した二重盲検群間比較試験を実施し、主要有効性評価項目である脳卒中(虚血性、出血性、及び特定不能)又は全身性塞栓症の初回発現までの期間を指標にアピキサバンのワルファリンに対する非劣性を検証した(非劣性マージン=1.38及び有意水準0.025(片側))。Intention-to-treat集団を対象に解析した結果、発現率はアピキサバン群1.27%/年に対しワルファリン群1.60%/年であり、有効性に関してワルファリンに対し21%の抑制(ハザード比(HR)0.79、95%信頼区間(CI)0.66〜0.95)が確認され、本剤の非劣性が確認された。また、全死亡の発現率は、アピキサバン群で3.52%/年、ワルファリン群で3.94%/年であった(HR 0.89、95%CI 0.80〜1.00)。 一方、出血性イベント(ISTH基準の大出血)の発現率は、アピキサバン群2.13%/年に対してワルファリン群3.09%/年であり、アピキサバンはワルファリンに比べ減少した(HR 0.69、95%CI 0.60〜0.80)。また、アピキサバンとアスピリンの併用により、出血リスクは1.8%/年から3.4%/年へ増大、ワルファリンとアスピリンの併用により、2.7%/年から4.6%/年へ増大することが示された。  
     【副作用】非弁膜症性心房細動患者を対象とした第3相国際共同試験(日本人335例を含む総投薬症例数18,140例)において、9,088例に本剤が投与された。副作用が報告された症例は9,088例中2,524例(27.8%)であった。主な副作用は、鼻出血456例(5.0%)、血尿234例(2.6%)、挫傷151例(1.7%)、血腫129例(1.4%)、貧血103例(1.1%)であった。 日本人335例中160例に本剤が投与され、副作用が報告された症例は45例(28.1%)であった。主な副作用は、鼻出血11例(6.9%)、皮下出血8例(5.0%)、結膜出血4例(2.5%)、挫傷3例(1.9%)、皮下血腫3例(1.9%)、便潜血3例(1.9%)、血尿3例(1.9%)であった。 非弁膜症性心房細動患者を対象とした国内第2相試験(総症例218例)では、143例に本剤が投与された。副作用が報告された症例は143例中34例(23.8%)であった。主な副作用は、鼻出血5例(3.5%)、尿中血陽性3例(2.1%)であった。(承認時) 
     【製品情報】www.eliquis.com 【添付文書】Eliquis -PI
     【提携】アピキサバンは、海外において「静脈血栓塞栓症の発症抑制」、「静脈血栓塞栓症の治療(急性深部静脈血栓/肺塞栓症)」、「心房細動に伴う脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制(SPAF)」を予定適応症として、ブリストル・マイヤーズ スクイブ社とファイザー社によって共同開発が進められている。 股関節全置換術、膝関節全置換術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制(VTEp)の適応については、欧州連合(EU)にて、欧州医薬品庁(EMA)に対し中央審査方式による承認申請がなされ、2011年5月に承認されている。2013年2月現在EU諸国、カナダをはじめとして、20の国と地域で承認されている。 一方、SPAFの適応については、米国及びEUでは2011年9月に承認申請されており、米国においては2012年12月、EUにおいては2012年11月に承認を取得した。
     【EU】Eliquis[BMS/Pfizer] EU承認2011.05.20[VTE] - EU承認勧告21-Sep-2012[NVAF] - EU承認20-Nov-2012[NVAF] -  【製剤〜EU】Each film-coated tablet contains 2.5 mg,5mg apixaban 【適応〜EU】1)待機的股関節又は膝関節置換術後の成人患者における静脈血栓塞栓症(VTE)の予防/Prevention of venous thromboembolic events (VTE) in adult patients who have undergone elective hip or knee replacement surgery. 2)非弁膜症性心房細動に伴う脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制/Prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with non-valvular atrial fibrillation(NVAF), with one or more risk factors, such as prior stroke or transient ischaemic attack (TIA); age≧ 75 years; hypertension; diabetes mellitus; symptomatic heart failure (NYHA Class ≧ II). 【用法用量〜EU】2.5mgを1日2回 【添付文書〜EU】Eliquis -PI  
     【日本】エリキュース錠2.5mg,5mg[製造販売元/ブリストル・マイヤーズ株式会社 販売提携/ファイザー株式会社]Eliquis 申請21-Dec-2011 - 承認26-Dec-2012[英文] - 発売2013.2.26 【製剤〜日本】1錠中アピキサバン2.5mg,5mgを含有する。 【適応〜日本】非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制 【用法用量〜日本】通常、成人にはアピキサバンとして1回5mgを1日2回経口投与する。なお、年齢、体重、腎機能に応じて、アピキサバンとして1回2.5mg1日2回投与へ減量する。  【製品情報〜日本】www.eliquis.jp 【添付文書〜日本】添付文書pdf - インタビューフォーム 【その他】
     【開発の経緯】
    エリキュース錠(アピキサバン)は、米国ブリストル・マイヤーズスクイブ(BMS)社と米国ファイザー社によって共同開発された血液凝固活性化第X因子(FXa)を可逆的に阻害する経口抗凝固薬である。
    FXaは第X因子が活性化されて生成されるセリンプロテアーゼの一種で、フィブリノーゲンをフィブリンに変換する役割を担うトロンビン(FUa)を生成する酵素であり、血液凝固の中心的役割を果たしている。アピキサバンは、このFXaに対して高い親和性と選択性を有し、FXaの阻害を介してトロンビン産生を抑制することにより、直接的な抗血液凝固作用及び間接的な抗血小板作用を示し、抗血栓作用を発揮する。
    海外では、2002年に第T相試験が開始され、米国及び欧州連合(EU)においては、2011年9月に「非弁膜症性心房細動(NVAF)に伴う脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制」を適応として承認申請を行い、米国においては2012年12月、EUにおいては2012年11月に承認を取得した。
    日本では、国際共同治験への直接参加の可能性を考慮し、2004年に日本人及び白人の健康成人被験者を直接比較した第T相試験(単回投与試験)をまず米国で実施した。さらにNVAFを対象とした国内第U相試験に加え、国際共同第V相試験(ARISTOTLE試験)ならびに臨床薬理試験(生物学的同等性、食事の影響、特別な集団における薬物動態、QT/QTc評価試験、薬物相互作用等)の外国試験データ等を臨床データパッケージとして、2011年12月21日に製造販売承認申請を行い、2012年12月25日に「非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制」を効能又は効果として、承認を取得した。
    
    
    



    【日本語版コメント1409〜アピキサバン(Eliquis -BMS/Pfizer)− 心房細動に対する新しい経口抗凝固薬/2013.02.04】
     非弁膜症性心房細動患者における脳卒中予防においては、ワルファリンが長らく標準治療薬であるが、新規抗凝固薬(dabigatran,rivaroxaban,apixaban)が最近発売されようになって、これらをwarfarinと比較した試験が複数行われている。 Lip GY(2012)による間接比較によれば、「dabigatran,rivaroxaban,apixabanの間に大きな差異は見出せなかった。」
     →詳細は参考資料●MLリソース:血栓溶解剤,抗血栓薬に纏めた。
    



    ●承認データ:FDA

    FDA Newsroom - FDA Press Releases FDA approves Eliquis to reduce the risk of stroke, blood clots in patients with non-valvular atrial fibrillation[Dec. 28, 2012] Index to Drug-Specific Information ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA

    ★Drug Name(s) =ELIQUIS (APIXABAN) FDA Application No. =(NDA) 202155 Active Ingredient(s)=apixaban Company =Bristol-Myers Squibb Dosage Form/Route =TABLET; ORAL Strength =2.5MG ,5mg - Approval Date=12/28/2012[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|   申請September 28, 2011  適応is indicated to reduce the risk of stroke and systemic embolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation Original Approval or Tentative Approval Date December 28, 2012 Chemical Type 1 New molecular entity (NME) Review Classification P Priority review drug
    Electronic Orange Book

    Application Number: N202155 Active Ingredient : apixaban Proprietary Name : ELIQUIS [Bristol-Myers Squibb] TABLET; ORAL 2.5MG,5mg Approval Date : Dec 28, 2012 Exclusivity Data : NCE Dec 28, 2017 Patent Data : 6413980 Dec 22, 2019 Y Y U - 1200 6967208 Feb 3, 2023 Y Y U - 1200 6967208 Feb 3, 2023 Y Y U - 1323
    ●FDA Advisory Committees

    参考●ML資料:FDA諮問委員会〜議題 FDA Advisory Committees
    [PMDA]新薬の承認審査に関する情報

    販売名承認取得者名一般名審査報告書申請資料概要承認年月又は報告年月部会審議/報告の別
    エリキュース錠2.5mg、エリキュース錠5mgブリストル・マイヤーズ(株)アピキサバン表示 表示 平成24年12月部会審議
    ●EU承認

    ema - Human MedcinesList of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Eliquis(apixaban) ArthroplastyVenous Thromboembolism/18/05/2011 Authorised 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. EPAR - Public assessment report 4. CHMP summary of positive opinion for Eliquis 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation -----------------追加適応 CHMP post-authorisation summary of positive opinion for Eliquis [21-sEP-2012] Eliquis-H-C-2148-X-04-G : EPAR - Assessment Report - Extension [20-Dec-2012] [追加適応] “Prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with non-valvular atrial fibrillation (NVAF), with one or more risk factors, such as prior stroke or transient ischaemic attack (TIA); age ≧ 75 years; hypertension; diabetes mellitus; symptomatic heart failure (NYHA Class ≧ II).” Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name] Eliquis [Agency product number] EMEA/H/C/002148 [Active substance] apixaban [International non-proprietary name (INN) or common name] apixaban [Therapeutic area] ArthroplastyVenous Thromboembolism [Anatomical therapeutic chemical (ATC) code] B01AF02 [Marketing-authorisation holder] Bristol-Myers Squibb / Pfizer EEIG [Revision] 2 [Date of issue of marketing authorisation valid throughout the European Union] 18/05/2011 [Pharmacotherapeutic group] Antithrombotic agents [Therapeutic indication] Prevention of venous thromboembolic events (VTE) in adult patients who have undergone elective hip or knee replacement surgery. ●CHMP Press Releases CHMP: Committee meeting reports諮問委員会審議品目一覧 - Summaries of Opinion ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date [EU Referrals] human medicinal products[医薬品のReferralリスト]Refferal=紹介の意だが、国別審査方式による製品リスト








    [1372]●製品 チカグレロルTicagrelor(Brilinta -AstraZeneca)ブリリンタ


     日本語版註)チカグレロルTicagrelor(Brilinta -AstraZeneca)ブリリンタ
     【別名】AZD6140; 【開発元】AstraZeneca  [DBR_ID]x
     【化学名】(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropyl]amino}-5-(propylthio)-3H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2hydroxyethoxy)cyclopentane-1,2-diol.
     【承認】FDA申請=2009.11.19、FDA承認=2011.7.27、米国発売22-Aug-2011 ; 【製剤】Tablets - 90mg Ticagrelor 【適応】(ACS(不安定狭心症(UA)、非ST上昇型心筋梗塞(NSTEMI)、またはST上昇型心筋梗塞(STEMI))患者における血栓症心血管イベントの発症抑制) BRILINTA is a P2Y12 platelet inhibitor indicated to reduce the rate of thrombotic cardiovascular events in patients with acute coronary syndrome (ACS) (unstable angina, non-ST elevation myocardial infarction, or ST elevation myocardial infarction). BRILINTA has been shown to reduce the rate of a combined endpoint of cardiovascular death, myocardial infarction, or stroke compared to clopidogrel. The difference between treatments was driven by CV death and MI with no difference in stroke. In patients treated with PCI, it also reduces the rate of stent thrombosis. 【用法用量】初回180mg経口投与から開始。 以後90mgを1日2回。 アスピリン投与(通常325mg)開始後、アスピリン1日維持投与量(75-100mg)にBrilintaを併用投与する。
     【作用】(抗血小板剤/LH-RHアゴニスト/ADP受容体拮抗剤) Ticagrelor and its major metabolite reversibly interact with the platelet P2Y12 ADP-receptor to prevent signal transduction and platelet activation. Ticagrelor and its active metabolite are approximately equipotent. 【特徴】Brilinta (ticagrelor AZD6140), the first reversible, oral, adenosine diphosphate (ADP) receptor antagonist, is being developed to reduce the risk of blood clots and thrombotic events in patients diagnosed with ACS. Ticagrelor is currently being studied in the Phase III PLATO clinical trial, involving over 18,000 ACS patients in 43 countries, to determine if it is superior to clopidogrel for reducing the risk of thrombotic events in ACS patients. 
     【添付文書】Brilinta-PI
     【提携】 【EU】Brilique[AstraZeneca AB]EU承認勧告2010.9.24 - EU承認2010.12.6 Possia[AstraZeneca AB]EU承認勧告2010.9.24 - EU承認2010.12.6
    【日本】AZD6140[アストラゼネカ]P3(動脈血栓症) 【その他】
    US Pharmacopeial Commission
    AMA: United States Adopted Names
    BIAM
     --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順
    NLM: MeSH HOme
     ---MeSH Online search
    
    
    

    アストラゼネカ株式会社 - [link]

    更新日:2011/08/13

    治験薬記号(一般名)
    および剤型
    予定される効能又は効果、
    対象疾患名および症状名
    開発段階その他
    国内海外 (地域)
    チカグレロルTicagrelor(AZD6140;商品名Brilinta)動脈血栓症
    (抗血小板剤/LH-RHアゴニスト/ADP受容体拮抗剤)
    第V相EU承認2010.12.6
    EU承認勧告2010.9.24
    FDA承認2011.7.27
    米審査完了通知010.12.22
    米申請2009.11.19
    【メモ】an investigational oral antiplatelet treatment for ACS and the first in a new chemical class, the CPTPs (cyclo-pentyl-triazolo-pyrimidines). Ticagrelor is chemically distinct from the thienopyridines, such as clopidogrel and prasugrel.

    新規抗血小板剤Ticagrelor ST上昇型急性心筋梗塞患者サブグループにおいて心血管イベント発症リスクをクロピドグレルに比べ有意に抑制

    2009年11月15日−アストラゼネカはPLATO試験において、急性冠症候群の中でも重症のST上昇型急性心筋梗塞(STEMI)患者を対象としたサブグループ解析結果をアメリカ心臓協会(AHA)の年次学術集会で発表しました。STEMIは冠動脈の完全閉塞により発症することから、早期の血流回復によって、心筋救済し死亡率を低減させる必要があります。そのため、緊急経皮的冠動脈形成術(PCI)が施行されます。

    この解析はPLATO試験に組入れられた患者の約45%にあたる8,430人のSTEMI患者を対象に行なわれました。解析の結果、Ticagrelorはクロピドグレルに比べて大出血のリスクを増加させることなく(9.0% vs. 9.3%, p=0.63)1、投与1年後の心血管イベント発症リスク(心血管死、心筋梗塞、脳卒中)を有意に抑制しました(9.3% vs. 11.0%, P=0.02)。特に、Ticagrelorはクロピドグレルに比べ有意に心筋梗塞発症リスクを抑制しました(4.7% vs. 6.1%, P=0.01)。STEMI患者におけるTicagrelorの治療効果は試験期間全体を通じて認められ、クロピドグレルとの差は時間の経過と共に大きくなる傾向にありました1。

    またTicagrelorは心筋梗塞、ステント内血栓症、および心筋梗塞・脳卒中・全死亡の複合イベントを含む複数の有効性の副次的評価項目においても有効性を一貫して示しました。Ticagrelorはクロピドグレルに対し1年経過時点における全死亡の相対リスクを18%抑制しました(6.0% vs. 4.9%, P=0.04)。 from [記事2009.11.15]

    EU承認2010.12.6 - 人急性冠症候群患者におけるアテローム血栓症予防を適応にticagrelorのEU販売承認

    Ticagrelorの有効性、急性冠症候群患者の遺伝子多型にかかわらず示される[2010.8.31]

    ticagrelor


    【日本語版コメント1372〜チカグレロル(Brilinta -AstraZeneca)− クロピドグレル(Plavix)よりも優れるか?】
     抗血栓薬としては、依然プラビックスが圧倒的シェアを占め、2010年売上はBMS分$6,666百万、S-A分2,083百万ユーロ。 プラビックス後継品の座を狙って次々と大型新薬が登場した。 リバロキサバン(ザレルト[Bayer];日本2011.4.14申請)は欧州で2008年1月承認されたものの、米国承認は2011年7月なのでまだこれからの段階だが、バイエル社は年50億ユーロを目標。 ダビガトラン(プラザキサカプセル[日本ベーリンガー];日本2011年3月発売)は欧州承認2008年3月、米国承認2010年10月は、まだ結果が出ていない。 プラスグレル(Effient[Lilly];日本は第一三共P3)は2010年売上1.15億ドルと期待はずれ、第一三共は「リクシアナ錠」(一般名:エドキサバントシル酸塩;DU-176b;2011年7月日本発売)に期待をかける。 さて新たにチカグレロルが登場した(欧州承認2010年12月、米国承認2011年7月、日本P3)。
     →詳細は参考資料●MLリソース:血栓溶解剤,抗血栓薬に纏めた。
    

    <日本語版コメント要約>
    ・経口抗血小板薬のチカグレロルが、急性冠症候群患者における血栓性心血管イベント予防での低用量アスピリンとの併用薬として承認された。
    ・大規模臨床試験で、本剤とアスピリンの併用はクロピドグレルとアスピリンの併用よりも主要エンドポイントの予防に有効で、大出血も増加しなかった。
    ・併用したアスピリンが高用量の症例で有効性が認められなかったため、本剤のラベリングには>100 mg/日のアスピリンを併用しないよう記載された。
    ・主な副作用は呼吸困難、徐脈性不整脈、血清尿酸、クレアチニン濃度の上昇で、特に呼吸困難による投与中止が認められている。

    1372★27/18★11.09.05★069★チカグレロル(Brilinta -AstraZeneca)− クロピドグレル(Plavix)よりも優れるか?/2pMLリソース:血栓溶解剤,抗血栓薬


    ●承認データ:FDA

    FDA Newsroom - FDA Press Releases FDA approves blood-thinning drug Brilinta to treat acute coronary syndromes[July 20, 2011] Index to Drug-Specific Information ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA

    ★Drug Name(s) =BRILINTA (TICAGRELOR) FDA Application No. =(NDA) 022433 Active Ingredient(s)=Ticagrelor Company =AstraZeneca LP Dosage Form/Route = Strength = - Approval Date=07/20/2011[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review

      申請November 13, 2009  適応This new drug application provides for the use of Brilinta (ticagrelor) 90 mg tablets to reduce the rate of thrombotic cardiovascular events in patients with acute coronary syndrome (ACS) (unstable angina, non-ST elevation myocardial infarction, or ST elevation myocardial infarction). Brilinta has been shown to reduce the rate of a combined endpoint of cardiovascular death, myocardial infarction, or stroke compared to clopidogrel. The difference between treatments was driven by CV death and MI with no difference in stroke. In patients treated with PCI, it also reduces the rate of stent thrombosis.

    Brilinta has been studied in ACS in combination with aspirin. Maintenance doses of aspirin above 100 mg decreased the effectiveness of Brilinta. Avoid maintenance doses of aspirin above 100 mg daily.

    Original Approval or Tentative Approval Date=July 20, 2011
    Chemical Type= 1  New molecular entity (NME)
    Review Classification= S  Standard review drug 
    
    
    
    
    Electronic Orange Book

    Application Number: N022433 Active Ingredient : Ticagrelor Proprietary Name : BRILINTA [ASTRAZENECA LP] TABLET; ORAL 90MG Approval Date : Jul 20, 2011 Exclusivity Data : NCE Jul 20, 2016 Patent Data : 6251910 Jul 15, 2018 Y 6525060 Dec 2, 2019 Y Y U - 1171 7250419 Dec 2, 2019 Y Y U - 1171 7265124 Jul 9, 2021 Y Y U - 1171
    ●FDA Advisory Committees

    参考●ML資料:FDA諮問委員会〜議題 FDA Advisory Committees CDER■Cardiovascular and Renal Drugs - http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/CardiovascularandRenalDrugsAdvisoryCommittee/default.htm Cardiovascular and Renal Drugs 2010 | 2009 | 2008 | 2007 | 2006 | 2005 | 2004 | 2003 | 2002 | 2001 | 2000
    ML開催日議題備考
    13722010.07.28 (NDA) 22-433, ticagrelor tablets, 90 milligrams, manufactured by AstraZeneca LP, for the proposed indication for use in acute coronary syndrome (including heart attacks and any of a group of signs and symptoms, such as chest pain or shortness of breath, that are consistent with blockages in the blood vessels that supply the heart). 
    ※資料Briefing Information | slides | 議事録Transcripts 【審議結果】[PCI施行後の非ST上昇型、ST上昇型の急性冠症候群(ACS)に対する承認] Y=7,N=1,保留=0
    ticagrelor
    ●EU承認

    ema - Human MedcinesList of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Brilique(ticagrelor) - Acute Coronary Syndrome/Peripheral Vascular Diseases - 03/12/2010 Authorised 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Brilique : EPAR - Public assessment report 4. CHMP summary of positive opinion for Brilique Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name] Brilique [EMEA Product number] EMEA/H/C/001241 [Active substance] ticagrelor [INN or common name] ticagrelor [Therapeutic area] Peripheral Vascular Diseases/Acute Coronary Syndrome [ATC Code] B01AC24 [Marketing Authorisation Holder] AstraZeneca AB [Revision] 0 [Date of issue of Market Authorisation valid throughout the European Union] 03/12/2010 [Pharmaco-therapeutic Group] Antithrombotic agents

    [Therapeutic Indication]
    Brilique, co-administered with acetylsalicylic acid (ASA), is indicated for the prevention of atherothrombotic events in adult patients with Acute Coronary Syndromes (unstable angina, non ST elevation Myocardial Infarction [NSTEMI] or ST elevation Myocardial Infarction [STEMI]); including patients managed medically, and those who are managed with percutaneous coronary intervention (PCI) or coronary artery by-pass grafting (CABG).
    Possia(ticagrelor) - Acute Coronary Syndrome/Peripheral Vascular Diseases - 03/12/2010 Authorised 
    1. Summary for the public
    2. All Authorised Presentations
    3. Possia : EPAR - Public assessment report 
    4. CHMP summary of positive opinion for Possia 
    
    Product Information, please see below
    Annex I - Summary of product Characteristics 
    Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release
    Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation
    Annex IIIA - Labelling 
    Annex IIIB - Package Leaflet
    
    [Name] Possia
    [EMEA Product number] EMEA/H/C/002303
    [Active substance] ticagrelor
    [INN or common name] ticagrelor
    [Therapeutic area] Peripheral Vascular Diseases/Acute Coronary Syndrome
    [ATC Code] B01AC24
    [Marketing Authorisation Holder] AstraZeneca AB
    [Revision] 0
    [Date of issue of Market Authorisation valid throughout the European Union] 03/12/2010
    [Pharmaco-therapeutic Group] Antithrombotic agents
    [Therapeutic Indication]
    Possia, co-administered with acetylsalicylic acid (ASA), is indicated for the prevention of atherothrombotic events in adult patients with Acute Coronary Syndromes (unstable angina, non ST elevation Myocardial Infarction [NSTEMI] or ST elevation Myocardial Infarction [STEMI]); including patients managed medically, and those who are managed with percutaneous coronary intervention (PCI) or coronary artery by-pass grafting (CABG).
    CHMP Press Releases
    
    CHMP: Committee meeting reports諮問委員会審議品目一覧 - Summaries of Opinion
     ---Substance/INN  Trade Name  Pharmaceuticalform  Strength  OpinionAdoption Date 
    [EU Referrals] human medicinal products[医薬品のReferralリスト]Refferal=紹介の意だが、国別審査方式による製品リスト
    
    
    
    



    AstraZenaca

    InvestorsSEC FILINGS 20-F[2011.4.28] - [pdf] - [doc] - [xls] 20-F[2010.3.25] - [pdf,309p] - [doc] - [xls] Annual Reports 2010 Annual Report and 20-F Information 2009 Annual report and 20-F Information 2009 Research AstraZeneca pipeline summary AstraZeneca製品サイトNews - AstraZeneca PLC Fourth Quarter and Full Year Results 2010[2011.1.27] - AstraZeneca PLC Fourth Quarter and Full Year Results 2009 [2010.1.28] - AstraZeneca PLC Fourth Quarter and Full Year Results 2008[2009.1.29]
    AstraZeneca-US

    ●米国サイト ProductsNews
    アストラゼネカ[AstraZeneca]

    ■日本サイト ●プレスリリース アテローム性動脈硬化に及ぼす影響を検討するSATURN試験を開始 −クレストールとアトルバスタチンを初めて直接比較−[2008.1.21] - 2011年に終了の予定 クレストール担当のグローバル・メディカル・サイエンス・ディレクターElisabeth Bjrkは述べています。 「アトルバスタチンとの比較において、クレストールの優れたLDL-C低下効果およびHDL-C上昇効果がアテローム性 動脈硬化の治療に大きく貢献することをSATURN試験から確認できると考えています。」 AstraZeneca PLC 2011年第3四半期・9ヶ月累計業績[2011年10月27日] AstraZeneca PLC2010年第4四半期・通年業績(全文)[2011.2.8] AstraZeneca PLC2009年第4四半期・通年業績(全文)[2010.2.8] ●製品情報 - 添付文書など ●専門情報 ※全領域 ※VRI(Virtual Research Institute) - 日本の科学者、研究者と世界各国のアストラゼネカ研究開発者との間で、密接なコミ ュニケーションを行うことを目的としたメンバー制のコミュニティサイトです。 ※AstraZeneca Research Grant ※癌領域 ※AstraZeneca ONCOLOGY Congress Information - 外科、泌尿器科、癌関連医学会情報 ※www.iressa.com/- イレッサ錠250を適正にご使用いただくためのサイト ※Cancer Update Nature JapanサイトのCancer Updateは、アストラゼネカが支援しているページです。 ここでは癌関連の重要な研究成果や最新ニュース・政策を広く紹介しています。 ※Dr.lung - 肺癌の診療と研究に携わる医療関係者のための情報交流のページ ※呼吸器領域 ※パルミコートタービュヘイラーの吸入をご指導するサイトアストラゼネカ喘息研究奨励助成
    (AstraZeneca Asthma Research Award)
    ※中枢神経領域 ※ADITUS Japan(アディタス ジャパン) 「ADITUS」(アディタス)の活動を継承し、日本国内において、片頭痛の診断や治療の向上 を目指して、啓発活動、情報提供活動を行っています。 ※麻酔領域 ※AZAS.net AZASネットは、麻酔および鎮静関連領域における情報提供サービスの向上を目指した、 当該専門医を対象とした専用のポータルサイトです。

    AstraZeneca PLC 2011年第3四半期・9ヶ月累計業績[2011年10月27日]

    Brilinta/Brilique

    2011年8月30日、アストラゼネカは、欧州心臓病学会(ESC)発行の改訂版「STの持続的上昇を示さない急性冠症候群(ACS)の管理に関するガイドライン」にBrilique(チカグレロル)が組み入れられたことを発表しました。

    この2011年版ガイドラインでは、チカグレロルは、初期の治療戦略にかかわらず、クロピドグレルによる前治療を受けた患者を含め、虚血イベントのリスクが中等度から高度のすべての非ST上昇ACS患者に推奨されています。ただし、クロピドグレルは、チカグレロルの投与開始に伴って中止する必要があります。

    2011年10月4日、アストラゼネカは、ドイツの保険償還団体である連邦合同委員会(G-BA)がBriliqueの医療ベネフィットに関する医療評価機構(IQWiG)の暫定レポートを発行したことを発表しました。アストラゼネカは、非ST上昇心筋梗塞/不安定狭心症(NSTEMI/UA)の適応において、対照薬(クロピドグレルとアスピリンの併用)との関連で「重要な追加的ベネフィット」(格付け2)という格付け評価を含む、この暫定評価に満足しています。NSTEMI/UAは、ドイツの急性冠症候群(ACS)患者の72%を占めると推定されています。クロピドグレルではなくプラスグレルを対照薬としたSTEMI/PCI(ST上昇心筋梗塞/経皮的冠動脈形成術)サブ患者群については、「追加的なベネフィットなし」(格付け5)に指定されました。STEMI/冠動脈バイパス術およびSTEMI/薬剤治療の患者群についても、格付け5となりました。

    アストラゼネカは、プロセスの次の段階に進むことを期待し、今後数週間に、この評価に関してG-BAに回答する予定です。その後、最終的なベネフィット評価(2012年初頭の見込み)を経て、アストラゼネカは、ドイツ連邦公的医療保険協会(GKV-SV)と価格に関する協議を開始する予定です。

    2011年10月5日の会議後、フランス透明性委員会(FTC)は、Briliqueの医療上のベネフィットに関し、アストラゼネカに暫定的評価を与えました。これには、Briliqueを保険償還の対象に指定する医学的便益(SMR)レベル「重要」、および、既存の患者管理オプションと比較して「医学的改善なし」だがリスト掲載を推奨する医学的便益比較評価(ASMR)格付け5が含まれています。アストラゼネカは、近くFTCに回答を提示し、フランスのACS患者がこの革新的医薬品にアクセスできるよう、合意しうる解決策を模索したいと考えています。

    2011年10月26日、英国国立医療技術評価機構(NICE)は、イングランドとウェールズの国民保健サービス(NHS)に関し、成人ACS患者の治療オプションとして、最長12カ月間のチカグレロルとアスピリンとの併用を推奨する最終ガイダンスを発表しました。

    Briliqueは現在、20カ国で価格承認を取得し、9カ国で保険償還の対象となっています。本製品は現在、EU(Briliqueの商標)、および米国・ブラジル・カナダ・オーストラリア(Brilintaの商標)を含む47カ国で承認されています。

    AstraZeneca PLC2010年第4四半期・通年業績(全文)[2011.2.8]

    ■ Brilinta/Brilique 2011年2月4日、アストラゼネカはチカグレロルの新薬承認申請(NDA)の審査完了報告通知(CRL)に対する当社の回答を米国食品医薬品局(FDA)が受領したと発表しました。それに応じてFDAはアストラゼネカのチカグレロルに関するNDA再申請を承認してCRLをクラス2の再申請に分類し、処方薬ユーザー・フィー法(PDUFA)の新たな期日を2011年7月20日に設定しました。

    FDAは2010年12月16日にCRLを発出しました。2011年1月21日、アストラゼネカはCRLへの回答の一部として要請された追加分析を提出したことを発表しました。

    アストラゼネカは引き続きチカグレロルのNDA申請に自信を持っており、チカグレロルのNDA審査完了に向けて引き続きFDAと協働していきます。

    Brilinta/Brilique は現在32カ国で承認されており、さらに31カ国で当局による審査が行われています。

    AstraZeneca PLC2009年第4四半期・通年業績(全文)[2010.2.8]

    ■ Brilinta

    2009年11月15日、当社は、急性冠症候群(ACS)の中でも重症のST上昇型心筋梗塞(STEMI)患者を対象としたPLATO試験サブグループ解析結果を発表しました。STEMIは冠動脈の完全閉塞により発症することから、早期の血流回復によって、心筋救済し死亡率を低減させる必要があり、緊急経皮的冠動脈形成術(PCI)が施行されます。

    サブグループ解析結果から、ticagrelor(Brilinta)は、クロピドグレル(Plavix/Iscover)と比較して、大出血リスク(ticagrelor9.0%対クレピドグレル9.3% P=0.63)を増大させることなく、投与1年後の心血管イベント(心血管死、心筋梗塞、脳卒中)発症リスクを有意に抑制しました(ticagrelor9.3%対クレピドグレル11.0% P=0.02)。特に、ticagrelorはクロピドグレルに比べ優位に心筋梗塞発症リスクを抑制しました(ticagrelor4.7%対クレピドグレル6.1% P=0.01)。STEMI患者におけるticagrelorの治療効果は試験期間全体を通して認められ、クロピドグレルとの差は時間の経過と共に大きくなる傾向にありました。

    またticagrelorは、心筋梗塞、ステント内血栓症、および心筋梗塞・脳卒中・全死亡の複合イベントを含む複数の有効性の副次的評価項目においても一貫した有効性を示しました。ticagrelorはクロピドグレルに対し1年経過時点における全死亡の相対リスクを18%抑制しました(ticagrelor4.9%対クロピドグレル6.0% P=0.04)

    事前に特定したACS STEMI患者のサブグループ解析では、全PLATO試験対象集団の約45%(8,430名)を対象とする調査を行いました。この解析結果については、米国心臓協会(AHA)年次学術集会で発表しました。

    
    
    







    [1371,1379-80]●製品 リバロキサバンrivaroxaban(Xarelto -Janssen)イグザレルト


     日本語版註)リバロキサバンrivaroxaban(Xarelto -Janssen)イグザレルト
     【別名】BAY 59-7939 【開発元】Bayer HealthCare AG →Janssen Pharmaceuticals, Incにライセンス  [DBR_ID]
     【化学名】5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophenecarboxamide
     【承認~DVT予防】FDA申請=28-Jul-2008FDA承認勧告2009.3.9、FDA承認=1-Jul-2011、米国発売 ;
     【承認~心房細動患者で脳卒中および全身性塞栓症リスク低減】FDA申請=4-Jan-2011FDA承認勧告2011.9.9、FDA承認=4-Nov-2011;
     【製剤】Film-coated oral tablets - 10 mg, 15 mg, and 20 mg 【適応】XARELTO is a factor Xa inhibitor indicated: (1) (非弁膜症心房細動患者で脳卒中および全身性塞栓症リスク低減) to reduce the risk of stroke and systemic embolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation (2) (股関節と膝関節の人工関節置換術施行患者において肺血栓塞栓症の原因となりうる深部静脈血栓症の発症抑制) for the prophylaxis of deep vein thrombosis (DVT), which may lead to pulmonary embolism (PE) in patients undergoing knee or hip replacement surgery 【用法用量】[DVD予防]1日1回10mgを経口投与 [心房細動]CrCl >50 mL/minの患者は夕食時1日1回20mgを経口投与。 CrCl 15 - 50 mL/minは1日1回15mgを経口投与。
     【作用】活性化血液凝固第X 因子(第Xa 因子)は、内因系及び外因系凝固カスケードの合流点に位置する凝固因子であり、血液凝固反応の中心的な役割を担っている。セリンプロテアーゼである第Xa 因子は、プロトロンビンをトロンビンに転換し、その結果、第Xa 因子1 分子により1,000 分子以上のトロンビンが生成される。リバーロキサバンは、経口投与により、選択的かつ直接的に第Xa 因子を阻害し、トロンビンの生成を抑制することで、抗凝固作用を発揮する。
    XARELTO is an orally bioavailable factor Xa inhibitor that selectively blocks the active site of factor Xa and does not require a cofactor (such as Anti-thrombin III) for activity. Activation of factor X to factor Xa (FXa) via the intrinsic and extrinsic pathways plays a central role in the cascade of blood coagulation.
     【特徴】初の経口Xa阻害剤;リバロキサバンは、待機的股関節・膝関節置換術を受けた成人患者における静脈血栓塞栓症(VTE:venous thromboembolism)予防の適応で、製品名「Xarelto」として販売されています。この適応において、エノキサパリンを上回る優れた有効性を一貫して証明した唯一の経口抗凝固剤です。Xareltoは、世界100カ国以上で承認され、バイエル ヘルスケア社により75カ国以上で成功裏に発売された。 
    【製品情報】www.xarelto.com 【添付文書】Xarelto-PI
     【提携】 【EU】Xarelto[Bayer Schering Pharma AG]欧申請2007.10.31、欧承認勧告2008.7.24欧承認1-Oct-2008(Prevention of venous thromboembolism (VTE) in adult patients undergoing elective hip or knee replacement surgery/待機的股関節または膝関節置換術を受けた成人患者における静脈血栓予防)
     欧申請2011.1.5、欧承認勧告2011.9.23欧承認2011.12.19(1)心房細動患者における脳卒中発症抑制と深部静脈血栓症の治療/Prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with non valvular atrial fibrillation with one or more risk factors, such as congestive heart failure, hypertension, age >- 75 years, diabetes mellitus, prior stroke or transient ischaemic attack (2)成人における急性深部静脈血栓症(DVT:deep vein thrombosis)発症後のDVTの治療ならびに再発性DVTおよび肺塞栓症(PE:pulmonary embolism)の発症抑制/Treatment of deep vein thrombosis (DVT), and prevention of recurrent DVT and pulmonary embolism (PE) following an acute DVT in adults
    【日本】イグザレルト錠10mg/15mg[バイエル薬品]申請2011.4.14 −承認2012.1.18 【製剤〜日本】1 錠中リバーロキサバン10mg,15mg 含有 【適応〜日本】非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制 【用法用量〜日本】通常、成人にはリバーロキサバンとして15mg を1日1回食後に経口投与する。なお、腎障害のある患者に対しては、腎機能の程度に応じて10mg1日1回に減量する。 【製品情報〜日本】イグザレルト錠10mg/15mg 【添付文書〜日本】イグザレルト錠10mg/15mg - インタビューフォーム  【その他】

    【開発の経緯】
    イグザレルト錠(一般名:リバーロキサバン)は、ドイツBayer社(現BayerHealthCare社)で開発された経口第Xa因子阻害剤である。
    本剤は、第Xa因子活性部位との親和性が高く、選択的かつ直接的に第Xa因子を阻害し、しかも良好な体内吸収と高いバイオアベイラビリティを有する薬剤として開発された。
    海外では、「下肢整形外科大手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制」を適応とした臨床開発が先行して行われ、2008年9月、世界で初めての経口投与可能な選択的直接作用型の第Xa因子阻害剤としてカナダにおいて承認された。以降、欧州及び米国を含む、世界113ヵ国において上記適応症で承認を取得している(2011年10月31日時点)。
    国内では、「非弁膜症性心房細動患者における脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制」を適応とした臨床開発が先行して行われた。臨床開発にあたっては、日本人を対象とした国内第T相試験及び臨床薬理試験の後、非弁膜症性心房細動患者を対象に、本剤の安全性、薬物動態及び薬力学的効果を検討することを目的とした国内第U相試験が行われた。
    これらの結果と、外国人患者を対象とした薬物動態成績との比較等に基づき、本剤の用法・用量を海外より低く設定し、日本人の非弁膜症性心房細動患者を対象とした日本独自の国内第V相試験を実施した。その結果、本剤1日1回投与による有効性と安全性が確認されたことから、国外の第V相試験成績を加えて、2011年3月に承認申請を行い、「非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制」を適応として、2012年1月に承認を取得した。
    なお、上記適応症に対して、国外では、2011年6月7日にウクライナ、11月4日に米国、12月19日に欧州等にて承認を取得している。
    本剤は、2008年9月15日にカナダにおいて、世界で初めての経口第Xa因子阻害剤として承認されて以来、2011年10月31日時点で、欧州連合加盟27カ国及び米国を含む113カ国で、「下肢整形外科大手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制」を目的とした使用に対して承認されている。さらに、「非弁膜症性心房細動患者における脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制」に関しては、2011年10月31日時点で、欧州を含む57カ国で承認申請され、2011年6月7日にウクライナ、2011年11月4日に米国、2011年12月19日に欧州にて承認を取得している。なお、本適応症に対する承認申請が行われた57カ国のうち、米国、ロシア及び日本を除く国では「深部静脈血栓症の治療並びに深部静脈血栓症及び肺塞栓症の再発抑制」の効能・効果に対する承認申請も同時に行われ、ウクライナ及び欧州にて本効能・効果についても承認を取得している。

    US Pharmacopeial Commission
    AMA: United States Adopted Names
    BIAM
     --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順
    NLM: MeSH HOme
     ---MeSH Online search
    
    
    

    バイエル薬品株式会社 - [link]

    更新日:2012/02/27
    治験薬記号(一般名)
    および剤型
    予定される効能又は効果、
    対象疾患名および症状名
    開発段階その他
    国内海外 (地域)
    イグザレルト(R)/BAY 59-7939(リバロキサバンRivaroxaban)錠剤/Xareltoザレルト【適応追加】待機的股関節または膝関節置換術を受けた成人患者における静脈血栓予防 EU承認2008.10.1
    米承認2011.7.1
    米承認勧告2009.3.19
    米申請2008.7.5
    自社/国外では米国 ジョンソン・エンド・ジョンソン PRD社との共同開発/Muitinational trial
    【適応追加】非弁膜症性心房細動患者における脳卒中及び非中枢神経系塞栓症の発症抑制 第V相
    非弁膜症性心房細動患者における脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制承認2012.1.18
    申請2011.4.14
    米承認2011.11.4
    米承認勧告2011.9.9
    【適応追加】心房細動患者における脳卒中の発症抑制と深部静脈血栓症の治療 EU承認2011.12.19
    EU承認勧告2011.9.23
    【適応追加】成人における急性深部静脈血栓症(DVT:deep vein thrombosis)発症後のDVTの治療 ならびに再発性DVTおよび肺塞栓症(PE:pulmonary embolism)の発症抑制 EU承認2011.12.19
    EU承認勧告2011.9.23
    EU申請2011.1.5
    【適応追加】静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制第V相販売
    【適応追加】下肢整形外科大手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制第V相販売
    【適応追加】急性内科疾患により入院した患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制第V相第V相
    【適応追加】急性冠症候群(ACS)患者における心血管イベントの抑制第V相米申請2011.12.29
    欧申請2011.12.22
    【メモ】待機的股関節または膝関節置換術を受けた成人患者における静脈血栓予防のための1日1回1錠投与の画期的な抗凝固薬; ;第V相(欧米)

    NICE 「リバーロキサバン」製造者に対しさらなるエビデンス提出を要請/NICE・NICE needs more evidence on new treatment for people with common heart condition[2012.1.9]
    ~経口直接作用型第 Xa 因子阻害薬で、うっ血性心不全、高血圧、年齢75歳以上、糖尿病などのうち1つ以上の危険因子を有する非弁膜症性心房細動患者の脳卒中および全身性塞栓症の予防を適応症として英国で承認されている「リバーロキサバン」(製品名:イグザレルト)に関し、製造者であるバイエル・ヘルスケアに対して、さらなる情報提供を要請するとの勧告案を発出した。 NICE医療技術評価センター所長のキャロル・ロングソン氏は「一般的に使用されている抗血栓薬ワルファリンなどは頻繁なモニタリングの必要性があり、ある人々にとって生活の質への逆効果や服薬コンプライアンス遵守の困難などをもたらす。その点リバーロキサバンは、ダビガトランのように定期的モニタリングや容量調整を必要としないことからNICEは評価している」としているが、さらに「しかしながら評価委員会としては、製造者が提出した単一の臨床試験におけるリバーロキサバンの費用対効果に関するエビデンスは、同剤治療の対象に適する心房細動患者の全容を反映させていないと結論、特にワルファリン治療群での臨床的管理(good control)については英国での臨床診療における期待値の平均に達しておらず、また対象患者の脳卒中および全身性塞栓症リスクが、リバーロキサバン治療に適した患者のそれよりも高いとし、これら両方の要因により、リバーロキサバンの相対的な有効性が過大評価されているのではないかとの感触を得ている。したがって評価委員会では、現状のエビデンスでは同剤を推奨することができないとし、同問題に対処した追加情報を受け取るまではそのまま保留とする」としている。

     【股関節または膝関節置換術後の静脈血栓塞栓症(VTE)予防】
    ザレルトのEUでの販売承認は、待機的股関節または膝関節置換術を受けた約1万人の患者を対象としたザレルトの3つの第V相試験(RECORD1, 2, 3試験)を含む、大規模なRECORD臨床試験プログラムのデータの審査を経て得られました。この3つの試験結果は、エノキサパリンとの直接比較(RECORD1と3)と、ザレルトの長期投与(5週間)とエノキサパリンの短期投与(2週間)を比較した場合(RECORD2)の両方において、ザレルトの優れた有効性を示しました。また3つの試験すべてにおいて、ザレルトとエノキサパリンは重大な出血の頻度が同程度に低く、同等の安全性プロファイルを示しました。
     2008年9月15日にカナダ保健省は、画期的な抗凝固薬ザレルトについてバイエル ヘルスケア社の販売承認を許諾しました。1日1回1錠投与のザレルトは待機的股関節または膝関節全置換術を受けた成人患者における静脈血栓塞栓症(VTE)の予防で承認されました。この決定がザレルトの世界で最初の承認取得となりました。バイエルはカナダでのザレルトの販売を直ちに開始しました。
     2008年7月にザレルトは米国食品医薬局(FDA)に承認申請されました。承認後はジョンソン・エンド・ジョンソングループであるオーソ・マクニール社が米国での販売を行う予定です。FDAへの申請に加えて、10カ国以上の監督官庁にて申請の審査が行われています。
     カナダ保健省は、待機的股関節または膝関節全置換術後の静脈血栓塞栓症(VTE)予防における1日1回1錠投与の抗凝固薬、ザレルト(R)(リバロキサバン)に対して、バイエル ヘルスケア社の販売承認を許諾した。この決定により、ザレルトの世界で最初の承認取得となった。 from [記事2008.9.26]
     世界中で約5万人の患者がザレルトの大規模な開発プログラムの対象となる予定です。その臨床試験プログラムは、静脈血栓塞栓症(VTE)治療、心房細動患者の脳卒中予防、入院治療中の患者のVTE予防、そして急性冠症候群の二次予防などの広い範囲の急性および慢性の血液凝固障害の予防と治療において製剤を評価します。

    【静脈血栓塞栓症(VTE)予防】
    ランセット(The Lancet)に、静脈血栓塞栓症(VTE)予防におけるエノキサパリンに対するザレルト(R)の優れた有効性を示すRECORD4(3,148例)の結果が掲載〜この結果は、ザレルトが現在の標準治療であるエノキサパリンの米国における承認用法用量の30mg 1日2回注射との比較で優れた有効性を示した唯一の経口抗凝固剤であることを示すもの from [Lancet記事2009.5.14]

    2009年7月28日 ― バイエル社の静脈血栓塞栓症(VTE)の予防のための1日1回投与の画期的な抗凝固剤「ザレルト(R)(リバロキサバン)」が、米国・ボストンで開催された第22回国際血栓止血学会議(ISTH-International Society on Thrombosis and Haemostasis)において、その経済的価値を様々な発表の摘要のなかで強調された。 経済モデルに基づいて行われた分析で、待機的股関節全置換術(THR)または膝関節全置換術(TKR)後のザレルト投与がエノキサパリンとの比較において、よりよい患者転帰をより低いコストで達成できると証明した。これは、待機的股関節または膝関節全置換術を受けた成人患者のVTE予防の適応で承認を取得した経口投与可能な直接作用型第Xa因子阻害剤「ザレルト」の、増え続ける多数の証拠をさらに強固にするもの。2008年9月の初の承認取得から今日までに、ザレルトは世界の50カ国以上の国々で承認を取得している。 from [記事2009.7.28]ザレルト(R)の臨床的ならびに経済的価値を、ISTH(国際血栓止血学会議)で発表された費用有効性データが裏付け

    【深部静脈血栓症(DVT:deep vein thrombosis)】
    ・ リバロキサバンは副次評価項目である総合有用性評価指標において標準治療に対する優越性を示す
    ・ 長期試験におけるリバロキサバンの良好な忍容性
    ・ フルデータを2010年の欧州心臓病学会におけるホットラインセッションで発表

    第III相臨床試験EINSTEIN-DVTにおいて経口のリバロキサバンを用いた新規の簡便な単剤療法が、現在の深部静脈血栓症(DVT:deep vein thrombosis)の標準治療(最初にエノキサパリンを投与した後、ビタミンK拮抗剤を投与する方法)に対し、主要有効性評価項目において非劣性を示し、全体の相対リスクの低下を示したと発表しました。この非劣性試験には3,400人以上の患者が参加しており、主要有効性評価項目は、症候性再発性静脈血栓塞栓症(非致死性または致死性)の累積発生率でした。 from バイエルのリバロキサバンが深部静脈血栓症を対象とした長期の第III相臨床試験EINSTEIN-DVTで主要評価項目を達成[2010.8.6]
    from バイエルのリバロキサバン: 第III相臨床試験EINSTEIN-DVT(非劣性試験)において主要有効性評価項目を成功裏に達成。標準治療と同等の安全性も示す[2010.8.31]

    【急性冠症候群(ACS)】
    バイエルのイグザレルト(リバーロキサバン)米国食品医薬品局(FDA)がACS患者における心血管イベントの2次予防に関する追加適応症を優先審査に指定[2012.3.1]
    バイエルのリバロキサバンがACSの大規模臨床試験において有効性の主要目的を達成し、死亡率の有意な減少を示す[2011.11.15]
    急性冠症候群患者を対象としたバイエルのリバロキサバンの第V相臨床試験が 米国心臓協会年次学術集会のレイト・ブレイカーとして発表を受理される[2011.10.11]
    リバロキサバンの急性冠症候群(ACS)における二次予防に関する第U相試験データ、2008年11月の米国心臓協会総会にて発表 from [記事2008.9.8]

    【心房細動患者における脳卒中及び非中枢神経系塞栓症の予防】
    バイエルのリバロキサバン ランドマークとなるROCKET AF試験の結果がニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシンに掲載 [2011.8.10]
    バイエルのリバロキサバン 第III相臨床試験J-ROCKET AFで主要目的を達成[2011.7.25]
    バイエル・シエーリング・ファーマは、ROCKET AF 試験と呼ばれる、心房細動患者における脳卒中及び非中枢神経系塞栓症の予防についてリバロキサバンの1日1回経口投与とビタミンK拮抗剤であるワルファリンの効果を比較する第V相臨床試験の患者登録が完了したと発表しました。ROCKET AF 試験は、新規経口第Xa因子阻害剤リバロキサバン20mg の1日1回投与と、現在、標準治療薬として使用されているビタミンK拮抗剤ワルファリンの、心房細動(AF)患者における脳卒中及び非中枢神経系塞栓症の発症抑制効果と安全性を評価する試験です。 from [記事2009.9.3]心房細動患者における脳卒中の発症予防に関し、リバロキサバンの有効性と安全性を評価する第V相臨床試験 (ROCKET AF) の患者登録が完了

    【脳卒中再発予防】
    バイエルのリバロキサバン−脳卒中再発予防での高い有効性がサブグループ解析で明らかに[2011.5.31]〜
    ・リバロキサバンは脳卒中2次予防で良好なベネフィット・リスクプロファイル
    ・脳卒中2次予防が必要な被験者集団は、現抗凝固療法で最も問題となる頭蓋内出血を含む併発症がみられ管理が困難

    添付文書 - インタビューフォーム

    1379-80★27/25&26★11.12.12/26★097★急性冠症候群に対するリバロキサバン(Xarelto)/2pMLリソース:血栓溶解剤,抗血栓薬


    【日本語版コメント1379-80〜急性冠症候群に対するリバロキサバン(Xarelto)】
    急性冠症候群(ACS)は、血栓が冠動脈を閉塞したときに起こり、不安定狭心症として知られる心臓発作や胸痛を引き起こす疾患で、不安定狭心症を含む。 バイエル社は、「2011年11月13日−バイエルヘルスケア社は本日、急性冠症候群(ACS:acute coronary syndorome)患者におけるリバロキサバン1日2回経口投与と標準的な抗血小板療法との併用により、標準的な抗血小板療法を単独で受けた被験者と比べ、心血管死、心筋梗塞、脳卒中の複合事象と定義した有効性主要評価項目が有意に減少したと発表しました。さらに、リバロキサバン25mgと標準治療との併用により死亡率が有意に減少し、標準治療単独の効果を上回りました。 ATLASA CS2-TIMI 51試験の結果は、リバロキサバンは大出血の発現率を有意に増加させるものの、致死的な出血に関しては標準治療を超えるリスクの増加はなかったこととともに、米国心臓協会(AHA:American Heart Association)年次学術集会で本日発表され、ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシンに掲載されました。」と発表している。 一方では、英NICEは評価にはデータ不足としてデータ追加を要求。 因みにリバロキサバンはACSの追加適応に対して、欧米は2011年12月申請、日本ではP3段階。
     →詳細は参考資料●MLリソース:血栓溶解剤,抗血栓薬に纏めた。
    

    <日本語版コメント要約>
    ・新たに発表された臨床試験で、ACS患者の退院後に経口抗凝固薬リバロキサバンの低用量(2.5 mg 1日2回)を抗血小板療法に追加すると、主要心血管イベントリスクが低下し、致死性出血の増加は認められないことが示された。
    ・ただし、頭蓋内出血のリスクはプラセボに比べ有意に増加した。
    ・現時点ではACSはFDA未承認であり、錠剤の最小規格は10 mg。

    The standard antithrombotic therapy for treatment of patients with acute coronary syndrome (ACS) is dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel (Plavix) or another thienopyridine, plus a parenteral anticoagulant while the patient is hospitalized, followed by antiplatelet therapy alone after discharge.1 The addition of the oral anticoagulant warfarin (Coumadin, and others) to dual antiplatelet therapy is generally not recommended for this indication because of fluctuations in its anticoagulant effect and the risk of bleeding. A recently published trial found that addition of a low dose of the oral anticoagulant rivaroxaban (Xarelto) to antiplatelet therapy after discharge reduced the risk of major cardiovascular events without increasing the incidence of fatal bleeding.

    RIVAROXABAN − Rivaroxaban is an oral direct factor Xa inhibitor approved by the FDA for prevention of deep vein thrombosis in patients undergoing knee or hip replacement surgery (10 mg once daily) and for prevention of stroke and systemic embolism in patients with non-valvular atrial fibrillation (20 mg once daily).

    There is no established method for monitoring the degree of anticoagulation induced by rivaroxaban and no specific antidote available to reverse the anticoagulant effect of the drug.2

    1. Antithrombotic drugs. Treat Guidel Med Lett 2011; 9:61.
    2. Rivaroxaban (Xarelto) − a new oral anticoagulant. Med Lett Drugs Ther 2011; 53:65.
    3. JL Mega et al. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2011 Nov 13 (epub).



    【日本語版コメント1371〜リバロキサバン(Xarelto -Janssen)− 新規経口抗凝固薬】
     直接トロンビン阻害薬ダビガトランがワルファリンに対する優越性を示し、ESC Guidelines (2010)等世界の腫瘍ガイドラインにワルファリンの代替療法として位置づけ、日本でも2011年3月に発売されたことで心房細動患者の抗血栓療法は大きな転換期を迎えた。日本循環器学会も「心房細動における抗血栓療法に関する緊急ステートメント」を発表している。  初の経口第Xa因子阻害薬リバロキサバンが関節置換術後DVT予防で2011年7月1日FDA承認、次いで同年11月4日に心房細動患者の脳卒中および全身性塞栓症リスク低減の適応でFDA承認された。バイエル社期待の製品で、DVT予防では、エノキサパリンを上回る優れた有効性を一貫して証明した唯一の経口抗凝固剤で、世界100カ国以上で承認され、75カ国以上で発売されている。
     →詳細は参考資料●MLリソース:血栓溶解剤,抗血栓薬に纏めた。
    

    <日本語版コメント要約>
    ・経口直接第Xa因子阻害薬のリバロキサバンが、膝または股関節置換術施行患者における深部静脈血栓症の予防薬として承認された。
    ・待機的股関節・膝置換術後の患者における静脈血栓塞栓症および死亡の予防にはエノキサパリンよりも有効。
    ・心房細動患者の脳卒中予防における有効性および安全性はワルファリンと同等以上。
    ・ただし、副作用の出血には特定の解毒剤はなく、透析も不可能。



    ●承認データ:FDA

    FDA Newsroom - FDA Press Releases FDA approves Xarelto to prevent stroke in people with common type of abnormal heart rhythm[Nov. 4, 2011] FDA approves Xarelto to reduce risk of blood clots after hip, knee replacements[July 5, 2011] ●Index to Drug-Specific Information ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA

    ★Drug Name(s) =XARELTO (RIVAROXABAN) FDA Application No. =(NDA # 022406) Active Ingredient(s)=rivaroxaban Company =JOHNSON AND JOHNSON Dosage Form/Route =TABLET; ORAL Strength =10MG - Approval Date=07/01/2011[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review| to Johnson and Johnson Pharmaceutical Research and Development, LLC   申請July 28, 2008  適応for the use of Xarelto® (rivaroxaban) 10 mg immediate release Tablets, for the prophylaxis of deep vein thrombosis and pulmonary embolism in patients undergoing: hip replacement surgery or knee replacement surgery Original Approval or Tentative Approval Date=July 1, 2011 Chemical Type= 1 New molecular entity (NME) Review Classification= S Standard review drug FDA Application No. =(NDA # 202439) Active Ingredient(s)=rivaroxaban Company =Janssen Pharmaceuticals, Inc. Dosage Form/Route =TABLET; ORAL Strength =10MG,15MG,20MG - Approval Date=11/04/2011[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|   申請January 4, 2011  適応indicated to reduce the risk of stroke and systemic embolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation Original Approval or Tentative Approval Date=November 4, 2011 Review Classification= S Standard review drug
    Electronic Orange Book

    Application Number: N022406 Active Ingredient : rivaroxaban Proprietary Name : XARELTO [JOHNSON AND JOHNSON] TABLET; ORAL 10MG Approval Date : Jul 1, 2011 Exclusivity Data : NCE Jul 1, 2016 Patent Data : 7157456 Feb 8, 2021 Y Y 7585860 Dec 11, 2020 Y 7592339 Dec 11, 2020 U - 1167
    ●FDA Advisory Committees

    参考●ML資料:FDA諮問委員会〜議題 FDA Advisory Committees CDER■Cardiovascular and Renal Drugs - http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/CardiovascularandRenalDrugsAdvisoryCommittee/default.htm Cardiovascular and Renal Drugs 2010 | 2009 | 2008 | 2007 | 2006 | 2005 | 2004 | 2003 | 2002 | 2001 | 2000
    ML開催日議題備考
    13712011.09.08(NDA) 202439, rivaroxaban tablets, submitted by Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development, L.L.C., on behalf of Ortho-McNeil-Janssen-Pharmaceuticals, for the prevention of stroke and systemic embolism (blood clots other than in the head) in patients with non-valvular atrial fibrillation (abnormally rapid contractions of the atria, the upper chambers of the heart). 
    ※資料Briefing Information | slides | 議事要旨Minutes | 議事録Transcripts 【審議結果】[(非弁膜症心房細動患者で脳卒中および全身性塞栓症リスク低減) で承認すべきか?] Y=9,N=2,保留=1
    rivaroxaban
    13712009.03.19(NDA) 22-406, rivaroxaban oral tablets (10 milligrams) Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C., for the proposed indication for use in prophylaxis of deep vein thrombosis and pulmonary embolism in patients undergoing hip replacement surgery or knee replacement surgery 
    ※資料Briefing Information | slides | 議事要旨Minutes【審議結果】膝関節置換手術手術後の静脈血栓塞栓症(VTE)予防に対するRisk/Benefit上の好結果か? Y=15,N=2 /Rivaroxabanは腎・肝機能障害があり低用量10mgが望まれるが、これで治療効果は十分か? Y=5,N=9,保留=3
    rivaroxaban
    ●EU承認

    ema - Human MedcinesList of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Xarelto(rivaroxaban) - Arthroplasty, ReplacementVenous Thromboembolism - 30/09/2008 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Xarelto : EPAR - Public assessment report 4. Procedural steps taken and scientific information after authorisation Xarelto : EPAR - Conditions imposed on member states for safe and effective use CHMP post-authorisation summary of positive opinion for Xarelto Xarelto-H-C-000944-II-0012 : EPAR - Assessment Report - Variation Xarelto-H-C-000944-X-0010 : EPAR - Assessment Report - Variation Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name] Xarelto [EMEA Product number] EMEA/H/C/000944 [Active substance] rivaroxaban [INN or common name] rivaroxaban [Therapeutic area] Arthroplasty, ReplacementVenous Thromboembolism [ATC Code] B01AX06 [Marketing Authorisation Holder] Bayer Pharma AG [旧Bayer Schering Pharma AG] [Revision] 7 [Date of issue of Market Authorisation valid throughout the European Union] 30/09/2008 [Pharmaco-therapeutic Group] Antithrombotic agents

    [Therapeutic Indication]
    - 10 mg -
    Prevention of venous thromboembolism (VTE) in adult patients undergoing elective hip or knee replacement surgery.
    - 15 and 20 mg -
    Prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with non valvular atrial fibrillation with one or more risk factors, such as congestive heart failure, hypertension, age >- 75 years, diabetes mellitus, prior stroke or transient ischaemic attack.

    Treatment of deep vein thrombosis (DVT), and prevention of recurrent DVT and pulmonary embolism (PE) following an acute DVT in adults.

    CHMP Press Releases
    
    CHMP: Committee meeting reports諮問委員会審議品目一覧 - Summaries of Opinion
     ---Substance/INN  Trade Name  Pharmaceuticalform  Strength  OpinionAdoption Date 
    CHMP post-authorisation summary of positive opinion for Xarelto[23/09/2011]
    The CHMP adopted a new indication for two new strengths as follows:
    Treatment of deep vein thrombosis (DVT), and prevention of recurrent DVT and pulmonary embolism (PE) following an acute DVT in adults.
    Furthermore, in parallel the CHMP adopted another new indication for the same strengths as follows:
    Prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with non-valvular atrial fibrillation with one or more risk factors, such as congestive heart failure, hypertension, age ≧ 75 years, diabetes mellitus, prior stroke or transient ischaemic attack.
    [EU Referrals] human medicinal products[医薬品のReferralリスト]Refferal=紹介の意だが、国別審査方式による製品リスト
    
    
    
    



    Bayer AG

    Investor RelationsInvestor News Bayer proposes dividend increase to EUR 1.50 per share for 2010[2011.2.24] 2009: operationally one of the strongest years - optimism for the future/Bayer successful in a difficult environment[2010.2.26] Annual Reports Annual Report 2010[pdf;2011.2.28] - [online] Annual Report 2009[pdf,274p;2010.2.26] - [online] Annual Report 2008[2009.3.03] - [online] Annual Report 2007[pdf,239p;2008.2.28] - [html] - Annual Report 2005[pdf,224p;2006.3.6] - [html] [Management Report : Healthcareに個別製品売上,p25] - Annual Report 2004[pdf,159p;2005.3.15] [Management Report : Healthcareに個別製品売上] - Annual Report 2003 [Management Report : Healthcareに個別製品売上] - Annual Report 2002[pdf,124p] - Annual Report 2001 FORM 20-F FORM 20-F ANNUAL 2007[pdf,292p,2007.3.15] FORM 20-F ANNUAL 2006[pdf,292p,2006.3.6] - [html] Press Release - Archives ●Press Release〜Healthcare ★Press Release〜PharmaPress Release〜DiagnosticsPress Release〜Biological ProductsPress Release〜Consumer CarePress Release〜Diabetes CarePress Release〜Animal Health Research & InnovationBayer HealthcareProductsBayer Healthcare Bayer Healthcare - Pharma - Diagnostics - Consumer Care - Diabetes Care - Animal Health


    Bayer Healthcare AG

    -http://www.bayerhealthcare.com/ ●ProductsHealthcare NewsPress〜報道関係者向け情報 ●Health〜糖尿病、呼吸器感染、片頭痛 Bayer Pharma - http://www.pharma.bayer.com/ ■Bayer Diagnostics - http://www.bayerdiag.com/ ■Bayer Biological Products - http://www.bayerbiologicals.com/
    Bayer Healthcare Pharmaceuticals [US]

    - http://www.pharma.bayer.com/ ; Berlex LaboratoriesはBayer HealthCareと統合、Bayer HealthCare Pharmaceuticals社として活動再開。 ●Women's health products Mirena ---Levonorgestrel - releasing Intrauterine system Climara ...estradiol transdermal system Yasmin ...drospirenone + ethinylestradiol tablets Levlen21 /Levlen28 ...levonorgestrel + ethinylestradiol tablets Tri-Levlen21 /Tri-Levlen28 ...levonorgestrel + ethinylestradiol tablets Levlite ...levonorgestrel + ethinylestradiol tablets Menostar ... estradiol patch ●News RoomProducts Erectile Dysfunction - News Room Oncology - News Room Infections Cardiovascular Disease SinusFacts www.cipro.com - http://www.ciprousa.com/ www.avelox.com www.trasylol.com www.levitra.comLicensingIn the Pipeline
    Bayer HealthCare Pharmaceuticals[GE;旧Bayer Schering Pharma AG]

    - http://www.bayerpharma.com/en/press/index.php ●Therapeutic AreasTherapeutic Areas A-ZImaging TechniquesProducts Research and DevelopmentResearch and Development NewsFacts & FiguresResearch areasDevelopment PipelineThe Lab TourInnovation & EthicsClinical Trials PressPress Archive
    Bayer Corporation [US]

    - http://www.bayerus.com/ ●NewsProducts -Healthcare Pharmaceutical | Biologicals〜各製品データ
    バイエル薬品

    日本のバイエル ヘルスケア事業をバイエル薬品に集約[2007.4.11] - バイエル薬品株式会社は、バイエル ヘルスケア社(本社:ドイツ)が日本で営む4事業(医療用医薬品、一般用医薬品、 ダイアベティスケア、動物用薬品)を同社に集約します。これは、2007年および2008年に予定されている一連の組織改変に伴 うものです。 バイエル薬品は、今年4月1日にダイアベティスケア事業部全製品の販売機能をバイエルメディカルから承継し、7月1日をもっ て同事業部の統合が完了します。また、同日7月1日には、バイエルメディカルの診断薬事業部が、シーメンス社傘下となる予 定です。さらに、2008年上半期を目処に、動物用薬品事業部をバイエル薬品に統合することを計画しています。尚、ダイアベ ティスケア事業部および動物用薬品事業部の本拠は、統合後も、現所在地である東京都千代田区丸の内に引き続き置かれます。 ドイツにおけるバイエル・シエーリング・ファーマ社設立とバイエル薬品、日本シエーリング両社社長交代のお知らせ[2006.12.22] バイエル社のシエーリング社統合における支配契約がドイツ当局により承認され、両社を実質的に統合できる段階となりまし た。現在、ドイツでは、バイエル ヘルスケア社医療用医薬品事業部とシエーリング社を統合し、バイエル・シエーリング・フ ァーマ社(本社:ベルリン)の設立に向けた最終調整に入っています。 日本シエーリング株式会社(本社:大阪)は、すでに日本のバイエルグループの傘下にあり、現在、バイエル薬品株式会社 (本社:大阪)との統合が順調に進められています。両社の統合は2007年7月を予定しており、統合後の社名は、「バイエル薬 品株式会社」となります。 ●ニュース 医療関係者向け情報 〜製品情報;領域別View[循環器・糖尿病・アレルギー・感染症・ED関連情報] ●一般向け健康情報血友病患者さんのための情報サイトBayer Hemophilia VillageASPIRIN-Japan.com -http://www.aspirin-japan.com/ ★アスピリンレディドットコム -http://www.aspirin-lady.com/ ★MSゲートウェイ - http://www.ms-gateway.jp/ ★すこやか血管情報局 Chojurin.jp - http://www.chojurin.jp/ ★EDネットクリニック - http://www.ed-netclinic.com/ ★femalelife.jp - http://www.femalelife.jp/ ★コレステロールゼミナール - http://corezemi.jp/ ★「大切にしたい、いのちのビジョン。」 inochi-vision.jp - http://www.inochi-vision.jp/scripts/index.php [バイエルホールディング株式会社]ニュース
    Johnson & Johnson

    ProductsProducts - Diseases & ConditionsJ&J Investors RelationsJ&J - Annual reports J&J Financial Reports - Pharmaceutical pipelineFinancial nformation - 四半期報 Sales of Key Products/Franchises 4Q 2010[pdf,2011.1] - 個別製品売上高 - [xls] SEC Filings10K and 10Q 10-K Annual Report[2011.2.25] - [pdf] J&J Investors Relations- News release -http://www.investor.jnj.com/releases.cfm Johnson & Johnson Reports Full-Year and Fourth-Quarter 2005 Results[2006.1.24] News -http://www.jnj.com/news/index.htm - Press Releases & Statements[10件毎] -http://www.jnj.com/news/jnj_news/index.htm - News Archives -http://www.jnj.com/news/archive/index.htm
    ●系列

    J&J Company WEBsite --- 60か国、250社以上、従業員数11.6万人以上の傘下の企業へのリンク - Our Timeline - Centocor −October 6, 1999 J&J傘下に | Janssen, McNeil, Ortho Ethicon他 Ortho-McNeil[米国医療用医薬品] - 消化器潰瘍薬、感染症(抗菌薬)、疼痛管理 Alza Corporation Janssen-Cilag McNeil Consumer & Specialty Pharmaceuticals - a division of McNeil-PPC Inc. Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C[JJPRD:米国] Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C[JJPRD:米国] - 旧R.W. Johnson Pharmaceutical Research Institute(2001-2002頃に社名変更) (Robert Wood Johnson氏はJ&Jの創業者) LifeScan, Inc.[米国]〜医療機器 Tiborec 2002年4月傘下に
    Janssen Biotech, Inc[旧Centocor Ortho Biotech Inc]

    - http://www.janssenbiotech.com/ 1979年 Centocor Inc.設立 1999年10.6 J&J傘下に 2008 にCentocor Inc.とOrtho Biotech Inc(1991創立)と合併し、Centocor Ortho Biotech Incに。 ※社名変更2011.6.22 to Janssen Biotech, Inc ●Press Releases Products Dermatology - Remicade - Sterala Gastroenterology - REMICADE(infliximab) Nephrology - PROCRIT(Epoetin alfa) Oncology - DOXIL(doxorubicin HCl liposome injection) Rhematology - REMICADE (infliximab) - SIMPONI(golimumab) Surgery - PROCRIT(Epoetin alfa) Virology - PROCRIT(Epoetin alfa) Other supported products - Leustatin (cladribine) - ORTHOCLONE OKT3 (muromonab-CD3) - REOPRO (abciximab) - SPORANOX (itraconazole) Oral Solution Healthcare Providers Centocor Ortho Biotech Medical Information Database
    Janssen Pharmaceutica NV

    - http://en.janssenpharmaceutica.be/ ヘルギー本社従業員数3700人。 Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgium - 1953 Dr. Paul Janssenにより創立。 Turnhout, Belgium本社。 1961 Dr. Paul and Janssen Pharmaceutica はJohnson & Johnson グループの傘下。 2011.07 Janssen Pharmaceutica NVは動物薬事業をElanco, a Division of Eli Lillyに売却 ●Our Products - 製品一覧  製品詳細は、欧州販売元Janssen-Cilag.com を参照。 ●News & Media
    Janssen Pharmaceuticals, Inc[旧Janssen , L.P][米国] --- http://www.janssen.com/

    - 1125 Trenton-Harbourton Road, Titusville, New Jersey 08560 - 1953 Dr. Paul Janssenにより創立。 Turnhout, Belgium本社。 1961 Dr. Paul and Janssen Pharmaceutica はJohnson & Johnson グループの参画。 旧社名Janssen Pharmaceutica Products, L.P  2011.6 Janssen , L.P →Janssen Pharmaceuticals, Incに社名変更  2011.07 Janssen Pharmaceuticals, IncはOrtho Dermatologics DivisionをValeant Pharmaceuticals International, Incに売却。 ●News CenterOur Products ★RISPERDAL-CONSTA (risperidone) - RISPERDAL-CONSTA Full U.S. Prescribing - http://www.risperdalconsta.com/ ★医療サイト - http://www.janssen-eldercare.com/ 〜成人用保健サイト - http://www.mentalwellness.com/
    Janssen Therapeutics[旧Tibotec Therapeutics]

    - http://www.janssentherapeutics.com/ Division of Ortho Biotech Products, LP 2003.3 設立。 本社Bridgewater, N.J. 2011.06  Tibotec Therapeutics, Division of Centocor Ortho Biotech Products, L.P→Janssen Therapeutics, Division of Janssen Products, LP ●Our Products PREZISTA(TM)(darunavir) Tablets See Full U.S. Prescribing Information Visit www.PREZISTA.com INTELENCE(TM)(etravirine) Tablets See Full U.S. Prescribing Information Visit www.INTELENCE-info.comNews Center
    ヤンセン ファーマ株式会社

    医療従事者 - 医薬品情報 - CNSネット〜精神神経分野★要ID 医療関係者限定 - Pain Relief★要ID 医療関係者限定 病気に関する情報 メンタル・ナビwww.mental-navi.net 〜一般用・医療関係用(要ID) 水虫ちゃんねる フケ・脂漏性皮膚炎 こころのこと あしのこと フケのこと プレスリリース

    ●各種

    NICE needs more evidence on new treatment for people with common heart condition[6-Jan-2012]

    経口直接作用型第 Xa 因子阻害薬で、うっ血性心不全、高血圧、年齢75歳以上、糖尿病などのうち1つ以上の危険因子を有する非弁膜症性心房細動患者の脳卒中および全身性塞栓症の予防を適応症として英国で承認されている「リバーロキサバン」(製品名:イグザレルト)に関し、製造者であるバイエル・ヘルスケアに対して、さらなる情報提供を要請するとの勧告案を発出した。

    NICE医療技術評価センター所長のキャロル・ロングソン氏は「一般的に使用されている抗血栓薬ワルファリンなどは頻繁なモニタリングの必要性があり、ある人々にとって生活の質への逆効果や服薬コンプライアンス遵守の困難などをもたらす。その点リバーロキサバンは、ダビガトランのように定期的モニタリングや容量調整を必要としないことからNICEは評価している」としているが、さらに「しかしながら評価委員会としては、製造者が提出した単一の臨床試験におけるリバーロキサバンの費用対効果に関するエビデンスは、同剤治療の対象に適する心房細動患者の全容を反映させていないと結論、特にワルファリン治療群での臨床的管理(good control)については英国での臨床診療における期待値の平均に達しておらず、また対象患者の脳卒中および全身性塞栓症リスクが、リバーロキサバン治療に適した患者のそれよりも高いとし、これら両方の要因により、リバーロキサバンの相対的な有効性が過大評価されているのではないかとの感触を得ている。したがって評価委員会では、現状のエビデンスでは同剤を推奨することができないとし、同問題に対処した追加情報を受け取るまではそのまま保留とする」としている。

    
    
    
    







    [1351,1379-80]●製品 ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩dabigatran etexilate mesylate(Pradaxa capsules [Boehringer Ingelheim ])プラザキサカプセル


     日本語版註)ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩dabigatran etexilate mesylate(Pradaxa capsules [Boehringer Ingelheim ])プラザキサカプセル
     【別名】BIBR 1048 MS 【開発元】Boehringer Ingelheim  [DBR_ID]x
     【化学名】β-Alanine, N-[[2-[[[4-[[[(hexyloxy)carbonyl]amino]iminomethyl] phenyl]amino]methyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl]carbonyl]-N-2-pyridinyl-,ethyl ester, methanesulfonate. The empirical formula is C34H41N7O5 . CH4O3S and the molecular weight is 723.86 (mesylate salt), 627.75 (free base)
     【承認】FDA申請=December 15, 2009、FDA承認勧告=20-Sep-2010、FDA承認=Oct 18, 2010[和文] ; 【製剤】Capsules: 75 mg and 150 mg dabigatran etexilate mesylate 【適応】(非弁膜症性心房細動患者における脳卒中及び全身性塞栓症のリスク低減) indicated to reduce the risk of stroke and systemic embolism in patients with non-valvular atrial fibrillation 【用法用量】[CrCl >30 mL/minの患者]150mgを1日2回 [CrCl 15-30 mL/minの患者]75mgを1日2回; クレアチニンクリアランス値が30 mL/分を超える患者には150 mg を1 日2 回,クレアチニンクリアランス値が15〜30 mL/分の患者には75 mg を1 日2 回,食後又は空腹時に経口投与する。クレアチニンクリアランス値が15 mL/分未満の患者又は透析を行っている患者の推奨用量は設定されていない。
     【作用】競合的かつ可逆的に結合し,フィブリノゲンからフィブリンに変換するトロンビンの触媒反応を阻害する。; a direct thrombin inhibitor; Dabigatran and its acyl glucuronides are competitive, direct thrombin inhibitors. Because thrombin (serine protease) enables the conversion of fibrinogen into fibrin during the coagulation cascade, its inhibition prevents the development of a thrombus. Both free and clot-bound thrombin, and thrombin-induced platelet aggregation are inhibited by the active moieties. 【特徴】(1) 経口投与が可能な直接トロンビン阻害剤です。(2) 非弁膜症性心房細動患者の脳卒中及び全身性塞栓症*の発症を抑制します。(3) ワルファリンに対する本剤の臨床的有用性が示されています。(4) 血液凝固能のモニタリングやそれに伴う用量調節が不要であり,ビタミンK を含有する食物の制限がありません。
    (5) 非弁膜症性心房細動患者を対象とした第V相国際共同試験(日本人326 例を含む総症例18,113 例)において,12,043 例に本剤が投与されました。12,043 例中,副作用が報告された症例は2,575 例(21.4%)でした。主な副作用は,消化不良365 例(3.0%),下痢136 例(1.1%),上腹部痛134 例(1.1%),鼻出血133 例(1.1%),悪心131 例(1.1%)でした。日本人324 例中216 例に本剤が投与され,副作用が報告された症例は86 例(39.8%)でした。主な副作用は,消化不良12 例(5.6%),悪心8 例(3.7%),胸痛7 例(3.2%),上腹部痛6 例(2.8%)でした。非弁膜症性心房細動患者を対象とした国内第U相試験(総症例174 例)では,104 例に本剤が投与されました。104 例中,副作用が報告された症例は30 例(28.8%)でした。主な副作用は,皮下出血7 例(6.7%),血尿3 例(2.9%),消化不良3 例(2.9%)でした。(承認時)なお,重大な副作用として出血[頭蓋内出血(頻度不明),消化管出血(1.6%)等]があらわれることがあります。 
    【製品情報】www.pradaxa.com 【添付文書】RADAXA-PI
     【提携】 【EU】Pradaxa capsules[Boehringer Ingelheim International GmbH]  承認勧告25-Jan-2008[和文] 承認18-Mar-2008[和文]  「人工股関節又は人工膝関節全置換術施行患者における静脈血栓塞栓イベントの一次予防」;本剤は整形外科手術(人工股関節又は人工膝関節全置換術)施行患者における静脈血栓塞栓イベントの一次予防を適応症として,欧州においては2008 年3 月に承認された。また,同適応症でカナダ,オーストラリア,ニュージーランドなど78 カ国で承認されている。さらに,非弁膜症性心房細動患者における脳卒中及び全身性塞栓症のリスク低減を適応症として,2010 年10 月に米国において承認された。(2011 年1 月現在) 
    【日本】プラザキサカプセル75mg,110mg[日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社]Prazaxa承認2011.1.21 【製剤〜日本】1 カプセル中ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩86.48 mg,126.83mg(ダビガトランエテキシラートとして75 mg,110mg)を含有する 【適応〜日本】非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制 【用法用量〜日本】通常,成人にはダビガトランエテキシラートとして1 回150 mg(75 mg カプセルを2 カプセ ル)を1 日2 回経口投与する。なお,必要に応じて,ダビガトランエテキシラートとして1回110 mg(110 mg カプセルを1 カプセル)を1 日2 回投与へ減量すること。 【添付文書〜日本】プラザキサカプセル添付文書 - インタビューフォーム 【その他】
    【開発の経緯】
    トロンビンは血栓症及び止血において中心的な役割を果たすトリプシン様セリンプロテアーゼである。トロンビンはフィブリノゲンをフィブリンにする反応を触媒する血液凝固カスケードの重要な酵素であり,血栓形成の中心的な役割を果たす。したがって,直接トロンビン阻害剤は血栓塞栓性疾患に対して有用な予防薬になると考えられる。
    ダビガトランエテキシラートは,ドイツのベーリンガーインゲルハイム社で開発された経口投与可能な非ペプチド性の直接トロンビン阻害剤である。プロドラッグである本剤は,経口投与の後,消化管から吸収されるとエステラーゼによって活性代謝物であるダビガトランに変換される。
    本剤は第T相試験において日本人の健康成人における安全性を確認した後,非弁膜症性心房細動患者を対象とした第U相臨床試験では第V相国際共同試験で用いられる用量の日本人における安全性を検討し,問題がないと判断された。日本人を含む第V相国際共同試験において非弁膜症性心房細動患者の脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制における有用性が確認され,米国では「非弁膜症性心房細動患者における脳卒中及び全身性塞栓症のリスク低減」を適応症として,2010年10 月に承認された。
    本邦においては,「非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制」を適応症として,2011 年1 月に承認された。
    US Pharmacopeial Commission
    AMA: United States Adopted Names
    BIAM
     --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順
    NLM: MeSH HOme
     ---MeSH Online search
    
    
    
    1351★26/23★10.11.15★089★ダビガトランエテキシレート(Pradaxa - Boehringer Ingelheim)−新規経口抗凝固薬/2pMLリソース:血栓溶解剤,抗血栓剤
    1379-80★27/25&26★11.12.12/26★098★ダビガトラン(Pradaxa)による出血/2pMLリソース:血栓溶解剤,抗血栓薬


    【日本語版コメント1379-80〜ダビガトラン(Pradaxa)による出血】
    抗血小板薬と抗凝固薬は、脳卒中の発症要因により、使い分けられている。脳卒中の発症は、心房細動など「心原性」と「非心原性」の2つに大別される。非心原性にはアスピリンやクロピドグレル、シロスタゾールなど抗血小板薬が、心原性には抗凝固薬の投与が求められている。これは、心原性脳塞栓症については、「ACTIVE-W」などの大規模臨床試験の結果から、抗血小板療法の効果が抗凝固療法の効果を上回ることができないことが分かってきたため。 現在、臨床現場用いられている抗凝固薬がワルファリンで、2009年発刊された「脳卒中治療ガイドライン2009」でも、心房細動を原因とした脳梗塞が含まれる心原性脳塞栓症については、その効果の高さからワルファリンが第一選択薬として推奨されている。 しかし、現在のところ、ワルファリンの投与は半数にとどまり、多くの患者に抗血小板薬が投与されているのが現状であり、この原因となるのが、ワルファリンの使いづらさ。出血リスクがあることから、プロトロンビン時間国際標準比(PT-INR)をモニタリングしながら、効果と安全性のバランスが取れた至適用量を定めることが求められる訳だが、年齢など個人差も多く、この至適用量の決定が難しいとされる。加えて、出血リスクが高まることから、手術や抜歯時の対応が難しいとの声もあり、専門医でなければ十分なコントロールが難しい。 今回採上げたダビガトランは、治療域が広く、血中モニタリングの必要性がないことや、肝臓の薬物代謝酵素の影響を受けづらいこと、早期の効果発現などが期待されている。
     なお2011年12月に発表されたFDA安全性レビューによると、Dabigatran[Pradaxa]とwarfarinを比較した大規模臨床試験(18,000人)では,両薬で重大な出血性事象がほぼ同率で生じていた。また2010年10月のFDA承認時から2011年8月までに,米国の院外薬局で計約110万件のPradaxaの処方が調剤され,約37万1,000人の患者が同薬を受け取った。
     →詳細は参考資料●MLリソース:血栓溶解剤,抗血栓剤に纏めた。
    

    <日本語版コメント要約>
    ・経口直接トロンビン阻害薬ダビガトランのラベル表示が最近改訂された。
    ・新ラベルでは、投与開始前と、高齢者やCrCl<50 mL/分の患者における治療中年1回の腎機能検査が推奨されている。
    ・ダビガトランの用量は腎機能の変化に応じて調節すること。
    ・また出血リスクについての警告も追加され、待機的手術前のダビガトランの投与中止についての記載も加えられた。

    The labeling of dabigatran etexilate (Pradaxa − Boehringer Ingelheim), an oral direct thrombin inhibitor, has recently been updated to include new dosing and monitoring recommendations and a warning on the risk of bleeding. Dabigatran etexilate was approved in the US in 2010 for the prevention of thromboembolic stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation. It has been shown to be more effective than warfarin (Coumadin, and others) for this indication.1

    NEW RECOMMENDATIONS − Dosing − Renal impairment increases dabigatran serum concentrations and the risk of bleeding.2 The revised label recommends that renal function be assessed before starting dabigatran and, in patients >75 years old or in those with a CrCl <50 mL/min, at least annually during treatment. The dosage of dabigatran should be adjusted with changes in renal function.

    1. Dabigatran etexilate (Pradaxa) − a new oral anticoagulant. Med Lett Drugs Ther 2010; 52:89.
    2. T Lehr et al. Dabigatran etexilate in atrial fibrillation patients with severe renal impairment: dose identification using pharmacokinetic modeling and simulation. J Clin Pharmacol 2011 Sep 28 (epub).
    3. SJ Connolly et al. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med 2010; 363:1875.
    4. J Oldgren et al. Risks for stroke, bleeding, and death in patients with atrial fibrillation receiving dabigatran or warfarin in relation to the CHADS2 score: a subgroup analysis of the RE-LY trial. Ann Intern Med 2011; 155:660.
    5. BA Cotton et al. Acutely injured patients on dabigatran. N Engl J Med 2011; 365:2039.
    6. Prothrombin complex concentrates to reverse warfarin-related bleeding. Med Lett Drugs Ther 2011; 53:78.
    7. ES Eerenberg et al. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation 2011; 124:1573.



    【日本語版コメント1351〜ダビガトランエテキシレート(Pradaxa - Boehringer Ingelheim)−新規経口抗凝固薬】
    抗血小板薬と抗凝固薬は、脳卒中の発症要因により、使い分けられている。脳卒中の発症は、心房細動など「心原性」と「非心原性」の2つに大別される。非心原性にはアスピリンやクロピドグレル、シロスタゾールなど抗血小板薬が、心原性には抗凝固薬の投与が求められている。これは、心原性脳塞栓症については、「ACTIVE-W」などの大規模臨床試験の結果から、抗血小板療法の効果が抗凝固療法の効果を上回ることができないことが分かってきたため。 現在、臨床現場用いられている抗凝固薬がワルファリンで、2009年発刊された「脳卒中治療ガイドライン2009」でも、心房細動を原因とした脳梗塞が含まれる心原性脳塞栓症については、その効果の高さからワルファリンが第一選択薬として推奨されている。 しかし、現在のところ、ワルファリンの投与は半数にとどまり、多くの患者に抗血小板薬が投与されているのが現状であり、この原因となるのが、ワルファリンの使いづらさ。出血リスクがあることから、プロトロンビン時間国際標準比(PT-INR)をモニタリングしながら、効果と安全性のバランスが取れた至適用量を定めることが求められる訳だが、年齢など個人差も多く、この至適用量の決定が難しいとされる。加えて、出血リスクが高まることから、手術や抜歯時の対応が難しいとの声もあり、専門医でなければ十分なコントロールが難しい。

    今回採上げたダビガトランは、治療域が広く、血中モニタリングの必要性がないことや、肝臓の薬物代謝酵素の影響を受けづらいこと、早期の効果発現などが期待されている。

     →詳細は参考資料●MLリソース:血栓溶解剤,抗血栓剤に纏めた。
    
    <日本語版コメント要約>
    ・非弁膜性心房細動患者における血栓塞栓性脳卒中の予防薬として、経口直接トロンビン阻害薬ダビガトランが承認された。
    ・本剤はトロンビンに結合し、トロンビンにより刺激される血小板凝集を抑制する。 その抗凝固作用はワルファリンに比べてはるかに変動が小さく、モニタリングも不要。
    ・2年間追跡した非弁膜性心房細動患者において、本剤の有効性と安全性はワルファリンと同等以上であった。



    ●承認データ:FDA

    FDA Newsroom - FDA Press Releases FDA approves Pradaxa to prevent stroke in people with atrial fibrillation[2010.10.19]

    Index to Drug-Specific Information
    Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate)
    FDA Drug Safety Communication: Safety review of post-market reports of serious bleeding events with the anticoagulant Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate)[2011.12.7]
    FDA Drug Safety Podcast for Healthcare Professionals: Safety review of post-market reports of serious bleeding events with the anticoagulant Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate)[2011.12.8]

    [FDA]Dabigatran etexilate mesylate[‘Pradaxa’]:重篤な出血性事象の市販後報告に関する安全性レビュー[医薬品安全性情報Vol.10 No.02(2012/01/19)]
    Safety review of post-market reports of serious bleeding events with the anticoagulant Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate)
    Drug Safety Communication
    通知日:2011/12/07
    http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm282724.htm
    (抜粋)
    FDAは,dabigatran etexilate mesylate[‘Pradaxa’]使用患者での重篤な出血性事象の市販後報告を評価している。[‘Pradaxa’]は抗凝固薬であり,非弁膜症性心房細動患者の脳卒中リスクを低減させるために使用される。非弁膜症性心房細動は,最もよくみられる心調律異常である。

    FDAは現時点で,[‘Pradaxa’]を添付文書に従って使用した場合には健康上重要なベネフィットが得られると従来通り考えており,[‘Pradaxa’]を処方する医療従事者に対し,既承認の添付文書中の推奨事項に従うよう助言する[A]。
    心房細動の患者は,担当の医療従事者に相談せずに[‘Pradaxa’]の使用を中止すべきではない。抗凝固薬の使用を中止した場合,脳卒中のリスクが高まる可能性があり,脳卒中から永久的な障害や死亡に至ることもある。

    …… Dabigatran etexilate mesylate[‘Pradaxa’]について …………………………………………
    ・直接トロンビン阻害薬として知られる抗凝固薬である。
    ・非弁膜症性心房細動の患者での脳卒中および血栓症(全身性塞栓症)のリスク低下を適応として承認されている。
    ・75 mg,150 mgの経口カプセル剤がある。
    ・2010年10月の承認時から2011年8月までに,米国の院外薬局で計約110万件の[‘Pradaxa’]の処方が調剤され,約37万1,000人の患者が同薬を受け取った1)。
    …………………………………………………………………………………………………………
    重篤または致死的な可能性のある出血は,すべての抗凝固薬についてよく認識された合併症である。[‘Pradaxa’]添付文書には重大で死亡に至る場合のある出血に関する警告が記載されている。[‘Pradaxa’]とwarfarinを比較した大規模臨床試験(18,000人)では,両薬で重大な出血性事象がほぼ同率で生じていた。

    FDAは,同薬使用患者での出血の報告が予期されたよりも多いか判断するため,[‘Pradaxa’]の承認の根拠となった大規模試験での観察結果にもとづいた検討を行っている(「データの要約」参照)。FDAは[‘Pradaxa’]の製造業者(Boehringer Ingelheim社)と密接に協力して,出血の市販後報告を評価している。

    ◇データの要約
    Dabigatran etexilate mesylate[‘Pradaxa’]とwarfarinを比較した大規模臨床試験(18,000人)では,両薬で重大な出血性事象がほぼ同率で生じていた。現在FDAは,有害事象報告システム(AERS)に提出された[‘Pradaxa’]使用患者での重篤な出血の市販後報告を評価している。重篤で致死性の事象が報告されており,FDAは,同薬使用患者での出血の報告が予期されたよりも多いかを判断するため,[‘Pradaxa’]の承認の根拠となった大規模試験での観察結果にもとづいたこれらの事象の分析を行っている。
    有害反応報告には多くの要因が影響している可能性があり,この分析を困難にしている。医薬品の販売期間がどのくらいか,その有害反応が添付文書に記載されているか,有害事象や安全上の懸念事項に対して周知度が高いかなどの要因により,有害反応報告は左右される。

    非弁膜症性心房細動患者にとって[‘Pradaxa’]の主な代替薬はwarfarinである。Warfarinは50
    ----------------------------
    [A] Dabigatran etexilate mesylate[‘Pradaxa’]の添付文書は,次のURLを参照。http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/022512s007lbl.pdf

    年以上も販売されており,出血原因となることがよく知られているため,患者や医療従事者はwarfarinの使用に伴う出血を報告しない傾向がある。したがって,[‘Pradaxa’]とwarfarinの出血に関する市販後報告数を単純に比較してもそれほど意義がない。
    FDAは[‘Pradaxa’]の製造業者であるBoehringer Ingelheim社と協力して,市販後報告を用い,不適切な使用,相互作用のある医薬品の使用,出血性事象発現に至る可能性のあるその他の臨床上の要因を分析している。
    またFDAは,ミニ・センチネル(Mini-Sentinel)Bの能動的サーベイランスシステムを利用し,[‘Pradaxa’]とwarfarinの新規使用者を対象に,出血による入院という点から両者の比較を行っている。

    関連情報
    ・FDAのDabigatran etexilate mesylate[‘Pradaxa’]関連情報サイト:
    http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm248694.htm
    文 献
    1)SDI, Vector One: National (VONA) and Total Patient Tracker (TPT). October 2010 to August 2011. Extracted October 2011.
    ------------------
    参考情報
    ※日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社が2011年11月に公表した市販直後調査・最終報告は次のURLを参照。
    http://www.boehringer-ingelheim.co.jp/com/Home/products/prescription/medicine_data/pxa_cap/pxa_cap_info_201111.pdf
    ◆関連する医薬品安全性情報
    【豪TGA】Vol.9 No.24(2011/11/24),【NZ MEDSAFE】Vol.9 No.21(2011/10/13)
    薬剤情報
    ◎Dabigatran〔ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩,Dabigatran Etexilate Methanesulfonate(JAN),抗血液凝固薬,直接トロンビン阻害薬〕国内:発売済 海外:発売済

    
    
    
    
    ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA

    ★Drug Name(s) =PRADAXA (DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE) FDA Application No. =(NDA) 022512 Active Ingredient(s)=DABIGATRAN ETEXILATE Company =BOEHRINGER INGELHEIM Dosage Form/Route =CAPSULE; ORAL Strength =75MG,150MG - Approval Date=10/19/2010[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review   申請December 15, 2009  適応for the use of PRADAXA 75 mg and 150 mg capsules, to reduce the risk of stroke and systemic embolism in patients with non-valvular atrial fibrillation. We have approved the 150-mg strength for most patients, and the 75-mg strength for patients with reduced renal function Original Approval or Tentative Approval Date October 19, 2010 Chemical Type 1 New molecular entity (NME) Review Classification P Priority review drug
    Electronic Orange Book

    Application Number: N022512 Active Ingredient : DABIGATRAN ETEXILATE Proprietary Name : PRADAXA [BOEHRINGER INGELHEIM] CAPSULE; ORAL 75MG ,150MG Approval Date : Oct 18, 2010 Exclusivity Data : NCE Oct 19, 2015 Patent Data : 6087380 Feb 18, 2018 Y Y U - 1089
    ●EU承認

    ema - Human MedcinesList of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Pradaxa(dabigatran etexilate mesilate) Arthroplasty, Replacement /Venous Thromboembolism /18/03/2008 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. EPAR - Public assessment report 4. Procedural steps taken and scientific information after authorisation Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name] Pradaxa [EMEA Product number] EMEA/H/C/000829 [Active substance] dabigatran etexilate mesilate [INN or common name] dabigatran etexilate [Therapeutic area] Arthroplasty, Replacement Venous Thromboembolism [ATC Code] B01AE07 [Marketing Authorisation Holder] Boehringer Ingelheim International GmbH [Revision] 5 [Date of issue of Market Authorisation valid throughout the European Union] 18/03/2008 [Pharmaco-therapeutic Group]Antithrombotic agents [Therapeutic Indication] Primary prevention of venous thromboembolic events in adult patients who have undergone elective total hip replacement surgery or total knee replacement surgery. ●CHMP Press Releases CHMP: Committee meeting reports諮問委員会審議品目一覧 - Pending EC decisions(Summaries of Opinion) ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date [EU Referrals] human medicinal products[医薬品のReferralリスト]Refferal=紹介の意だが、国別審査方式による製品リスト




    Boehringer Ingelheim

    ProductsNews CentrePress Kit Annual Press Conference 2005 - Business Development2004 /Business Perspectives Slides of Dr Alessandro Banchi[pdf,22p;2005.4.6] ●Annual Report Annual Report 2009[pdf,167p] - [] - [] Annual Report 2008[pdf,139p,2009.4] - [html] - [summary report 2008] News Release

    PRAZAXA® (dabigatran etexilate) approved in Japan for stroke prevention in atrial fibrillation[2011.1.21]
    Dabigatran etexilate demonstrates substantial clinical benefits in atrial fibrillation patients with prior stroke or transient ischaemic attack -[2010.11.8]
    PRADAX™ (dabigatran etexilate) gains approval in Canada for stroke prevention in atrial fibrillation[2010.10.27]
    US FDA Approves Pradaxa® (dabigatran etexilate) - a breakthrough treatment for stroke risk reduction in non-valvular atrial fibrillation - [2010.10.20]
    FDA Committee Unanimously Recommends Approval of Dabigatran Etexilate for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation -[2010.9.20]
    A new era for patients with atrial fibrillation - Dabigatran etexilate at the forefront [2010.8.30]
    New Global Campaign Aims to Prevent As Many As 1 Million Atrial Fibrillation-Related Strokes [2010.8.29]
    Sub-Analysis Shows Primary Benefits seen with RE-LY® are Independent of Level of Centre-Based International Normalized Ratio Control[2010.8.29]
    Dabigatran etexilate as effective and safe as enoxaparin in preventing venous thromboembolism (VTE) after total hip replacement surgery and significantly reduced the combined endpoint of major VTE and VTE-related death [2010.6.11]
    Dabigatran etexilate shows greater reductions than warfarin in stroke in patients with atrial fibrillation across all stroke risk groups [2010.3.15]
    Milestone results in RE-COVER™ study - novel oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate - as effective as well controlled warfarin with less bleeding in treatment of acute venous thromboembolism [2009.12.6]
    Milestone results assessing novel anticoagulation dabigatran etexilate versus warfarin in the treatment of acute deep vein thrombosis and pulmonary embolism to be presented at ASH 2009[2009.12.2]
    Groundbreaking results in the RE-LY® trial - novel oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate convincingly beats warfarin - superior stroke reduction with less bleeding! [2009.8.30]
    Positive UK health technology appraisal for novel oral anticoagulant Pradaxa® (dabigatran etexilate) [2008.9.24]
    Novel oral anticoagulant Pradaxa® (dabigatran etexilate) approved by the European Commission [2008.3.27]
    European Medicines Agency recommends approval of novel oral anticoagulant, dabigatran etexilate (Pradaxa®) [2008.1.25]
    
    
    
    
    
    
    ●pradaxa(R) (dabigatran etexilate),プラダキサ(R)(ダビガトラン エテキシラート)経口抗凝固剤
    ・EU承認 2008.3
    ・日本申請2007.12
    ・米国申請2008予定
    【2009】
    ダビガトランは、当社独自の研究開発パイプラインから誕生した1日1回経口投与型の直接トロンビン阻害剤です。血液の凝固過程で主要な役割を担うトロンビン(遊離トロンビンならびにフィブリン結合トロンビン)の働きを、特異的に阻害することにより血栓形成を予防します。
    ダビガトランは、50カ国以上で、人工股関節および人工膝関節全置換術後の成人患者の静脈血栓塞栓症の一次予防を適応として販売されています。ダビガトランは、経口カプセルとして服用でき、血液凝固能モニタリングの必要もありません。また、臨床上の良好な有効性と安全性プロファイルが確認されています。
    【2008】
    プラダキサ®は、整形外科手術後の術後静脈血栓塞栓症(VTE)の予防に使用される経口抗凝固剤です(本邦未承認)。プラダキサ®は、臨床上のニーズに対応する治療選択肢を広げました。
    2008年は、プラダキサ®にとって重要な1年でした。欧州委員会は、人工股関節および人工膝関節全置換術後の静脈血栓塞栓症発症予防を適応として、全EU加盟国(27カ国)での販売承認を取得しました。その後もカナダ、ブラジル、ニュージーランド、アルゼンチンなど世界の主要市場でも承認を取得、発売しています。
    プラダキサ®の臨床効果と医療経済的観点からのベネフィットは、複数の医療技術評価団体から前向きな評価を得ました。最も広く知られている組織の1つ、英国国立医療技術評価機構(NICE)は、プラダキサ®を強く支持しています。
    プラダキサ®はベーリンガーインゲルハイムが創薬・開発した新規経口直接トロンビン阻害剤です。凝固カスケードで中心的かつ不可欠な酵素トロンビンの働きを、遊離トロンビン、フィブリン結合トロンビンを問わず、特異的かつ選択的に阻害することにより血栓形成を抑制します。プラダキサ®の良好な有効性・安全性プロフィールは、人工股関節および人工膝関節全置換術後の患者において、入院時と退院後の両方で認められています。
    【2007】
    ベーリンガーインゲルハイムが独自に研究開発した新規医薬品、プラダキサ(R)(ダビガトラン エテキシラート)は、トロンビンの直接阻害によって作用する経口抗凝固剤です。2008年3月、欧州委員会より、成人での人工股関節および人工膝関節全置換術後の静脈血栓塞栓症発症予防について、全EU加盟国(27ヵ国)における販売承認を取得しました。これを受けて、ドイツならびに英国では2008年前半にも発売を開始しました。プラダキサ(R)は、ビタミンK拮抗薬あるいは低分子ヘパリン皮下注射と同等の薬力学的有効性を示すと同時に、定期的な臨床検査や投与量のモニタリングの必要がないことから、利便性の高い経口抗凝固薬と言えます。患者の治療へのアクセスが拡大するとともに、血栓塞栓リスクのさらなる低減に有用と期待されています。
    また、心房細動(AF)を有する患者での脳卒中の予防、静脈血栓塞栓症(VTE)の急性期治療、静脈血栓塞栓症(VTE)の2次予防、および急性冠症候群(ACS)患者における心臓発作の2次予防への適応について検討するプラダキサ(R)の試験が、現在も進められています。
    34,000人を超える患者を対象にRE-VOLUTION(R)試験が実施されています。また、心房細動(AF)患者を対象とした最大規模の国際共同試験、RE-LY(TM)試験には、日本人310人を含む18,114人の患者が登録されました。

    日本ベーリンガーインゲルハイム

    プレスリリース 日本ベーリンガーインゲルハイム、持続的かつ自律的成長の結果、医療用医薬品の売上高を6年間(2003‐2009年)で倍増[2010.4.27] ベーリンガーインゲルハイム、2008年も持続的な成長を示す[2009.5.14] ベーリンガーインゲルハイム、2007年も引き続き好調[2008.4.14]

    米国の主要3学会、共同で作成する心房細動治療ガイドラインにPRADAXA®(プラダキサ)を追加- 非弁膜性心房細動患者の脳卒中発症抑制治療に用いる、ワルファリンに代替する治療選択肢として、同剤を推奨[2011.2.14]
    プラザキサ®、心房細動患者の脳卒中発症抑制を適応とする経口の直接トロンビン阻害剤、日本で承認- 申請から10カ月で製造販売承認を取得、この領域に半世紀ぶりに登場する革新的な新薬 [2011.1.21]
    ダビガトラン、脳卒中または一過性脳虚血発作の既往のある心房細動患者において確かな臨床的有用性を示す-脳卒中発症抑制を検討した史上最大規模の臨床試験RE-LY®のサブグループ解析より-[2010.11.8]
    ダビガトラン、心房細動患者の脳卒中予防の適応で、カナダでも承認[2010.10.27]
    米国食品医薬品局(FDA)が新規経口直接トロンビン阻害剤ダビガトラン エテキシラートを非弁膜症性心房細動患者の脳卒中発症抑制の適応で承認−心房細動患者の脳卒中発症抑制治療の革新−米国でこの50年に初めて新たに承認された新世代の経口抗凝固薬[2010.10.20]
    新規経口直接トロンビン阻害剤ダビガトラン エテキシラート、心房細動患者の脳卒中発症抑制の適応で、米国食品医薬品局(FDA)諮問委員会が満場一致で承認勧告[2010.9.20]
    新規経口抗凝固剤による心房細動患者にとって新時代の幕開け‐ダビガトラン エテキシラートが開発の最前線を進む‐[2010.8.30]
    RE-LY®試験で確認された主要な有用性は、医療機関でのワルファリンのINRコントロール状況に依存しないことを、サブ解析が示す[2010.8.29]
    新規経口直接トロンビン阻害剤ダビガトラン エテキシラート、人工股関節全置換術後の静脈血栓塞栓症(VTE)予防で、エノキサパリンと同等の有効性と安全性を示す[2010.6.11]
    ベーリンガーインゲルハイム、新世代の経口抗凝固薬、直接トロンビン阻害剤ダビガトランの供給を視野に、生産設備を拡充[2010.4.15]
    新規経口直接トロンビン阻害剤ダビガトラン エテキシラート、脳卒中リスクの程度にかかわらず、心房細動患者の脳卒中予防でワルファリンを上回る有用性を示す[2010.3.15]

    −RE-COVERTM試験で革新的な結果−新規経口トロンビン阻害薬ダビガトラン エテキシラート、急性静脈血栓塞栓症の治療で、治療域に維持されたワルファリンと同等の有効性、及び、出血リスクの低減を示す[2009.12.6]
    新規経口抗凝固剤ダビガトラン エテキシラート、ワルファリンに比べ、脳卒中の発症予防で優れ、しかも出血が少ないとの成績を示す−大規模臨床試験RE-LY®試験で革新的な結果−[2009.8.30]
    新規経口抗凝固剤プラダキサ®の心房細動患者における脳卒中予防の有用性を検討する史上最大の臨床試験RE-LY®が順調に進展- ベーリンガーインゲルハイムが進める国際共同第3相試験- 治験中の投薬が完了- [2009.3.26]

    ベーリンガーインゲルハイムの新規経口抗凝固剤プラダキサ®、心房細動患者を対象とした脳卒中予防での有用性を示唆-長期追跡試験PETRO-Exの結果が米国心臓病協会(AHA)で発表-新規経口抗凝固薬の試験で最長の観察期間 [2008.11.17]
    新規経口抗凝固剤プラダキサ®(ダビガトラン エテキシラート)、欧州で承認[2008.3.27]
    新規経口直接トロンビン阻害剤ダビガトラン、欧州医薬品庁医薬品委員会から承認勧告[2008.2.4]
    ベーリンガーインゲルハイム、心房細動起因の脳卒中予防についてダビガトランの有用性を検証するRE-LYTM試験への被験者登録が終了した旨を発表-約18,000名を対象とした大規模なアウトカム試験- [2008.1.17]

    ベーリンガーインゲルハイム、新規経口直接トロンビン阻害剤ダビガトランについて、急性冠症候群(ACS)患者を対象とした試験を開始[2007.12.10]
    新規経口トロンビン阻害剤ダビガトランの重要な試験結果がランセットに掲載[2007.9.19]
    新規経口トロンビン阻害剤ダビガトラン、整形外科手術後の静脈血栓塞栓症予防での有効性と安全性が明らかに[2007.7.12]
    
    会社概要電子ブック
    〜本社Annual Report/Summary of Annual Report(英・和)/Licensing Brochure 収録
    ★ビジネスレポート〜日本法人の決算概要
    ★アニュアルレポート医療関係者
    プラザキサカプセル75mg,150mg(薬価基準未収載) 
    ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩 
    添付文書
    インタビューフォーム
    
    
    
    
    
    ●各種

    【解説】ダビガトラン登場で抗凝固療法は変わるか?[ミクスonline 2010.9.21]

    9月19日に東京国際フォーラムで開かれた日本心臓病学会学術集会の中で講演した心臓血管研究所の山下武志氏は、2011年にもダビガトラン エテキシラート(以下、ダビガトラン)の国内承認が見込まれるとした上で、同剤が臨床現場に登場することの期待感をこう表現した。(望月英梨)

    ダビガトランは、経口直接トロンビン阻害剤と言われる新規作用機序の薬剤だ。血液凝固カスケードの下流にあるトロンビンを可逆的に阻害する。トロンビンは、血栓形成を促進することから、これにより、抗凝固作用を示す。現在、開発が進められているファクター]a阻害剤よりも下流に作用部位がある。治療域が広く、血中モニタリングの必要性がないことや、肝臓の薬物代謝酵素の影響を受けづらいこと、早期の効果発現などが期待されている。

    現在、臨床現場用いられている抗凝固薬がワルファリンだ。昨年発刊された「脳卒中治療ガイドライン2009」でも、心房細動を原因とした脳梗塞が含まれる心原性脳塞栓症については、その効果の高さからワルファリンが第一選択薬として推奨されている。

    抗血小板薬と抗凝固薬は、脳卒中の発症要因により、使い分けられている。脳卒中の発症は、心房細動など「心原性」と「非心原性」の2つに大別される。非心原性にはアスピリンやクロピドグレル、シロスタゾールなど抗血小板薬が、心原性には抗凝固薬の投与が求められている。これは、心原性脳塞栓症については、「ACTIVE-W」などの大規模臨床試験の結果から、抗血小板療法の効果が抗凝固療法の効果を上回ることができないことが分かってきたためだ。

    しかし、現在のところ、ワルファリンの投与は半数にとどまり、多くの患者に抗血小板薬が投与されているのが現状という。この原因となるのが、ワルファリンの使いづらさだ。出血リスクがあることから、プロトロンビン時間国際標準比(PT-INR)をモニタリングしながら、効果と安全性のバランスが取れた至適用量を定めることが求められる。ただ、年齢など個人差も多く、この至適用量の決定が難しいとされている。加えて、出血リスクが高まることから、手術や抜歯時の対応が難しいとの声もあり、専門医でなければ十分なコントロールが難しいとの声もある。

    NICE guidance recommends new treatment option for people with common heart condition[14-Mar-2012]〜NICE 最終指針にて「ダビガトラン」使用を推奨

    ベーリンガー・インゲルハイムの経口直接トロンビン阻害剤「ダビガトラン」(製品名:プラダキサ、日本での製品名:プラザキサ)について、承認された適応症の表示に従い、心房細動患者における脳卒中及び全身性塞栓症予防での使用に関し、推奨するとの最終指針を発出した。指針ではまた、ダビガトランによる治療を開始するかどうかについての決定においては、ワルファリンとの比較によるダビガトランのリスク/ベネフィット情報に基づく議論を行うよう、またすでにワルファリンを服用している場合には、その患者の現在の国際標準比(INR)コントロールレベルを考慮するよう勧告している。

    NICE医療技術評価センター所長のキャロル・ロングソン氏は「最も広く使用されている抗凝固剤ワルファリンは、定期的なINRモニタリングや投与量調整が必要であり、使用を遵守するのが困難であることから、ダビガトランは心房細動を有する患者のための有用な代替オプションになる」としており、さらに「臨床試験では、ダビガトラン150mg 1日2回投与により、脳卒中または全身性塞栓症のリスク抑制においてワルファリンに比べ、さらなる臨床的有効性が示され、またダビガトラン110mg 1日2回投与ではワルファリンと同等の有効性が認められた」としている。

    Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate): Drug Safety Communication - Safety Review of Post-Market Reports of Serious Bleeding Events[7-Dec-2011]
    ベーリンガー・インゲルハイムの新規経口直接トロンビン阻害剤「プラダキサ」(一般名:ダビガトラン・エテキシラート)に関し、服用患者における重篤な出血イベントに関する市販後調査報告を評価していたが、このほどFDAは、処方する医療従事者が製品ラベルの推奨事項に従って使用する限り、引き続きプラダキサは健康上有益だと考えるとした。また患者に対しては医療専門家に相談することなく同剤服用を中止しないよう勧告している。
    プラダキサについては、時に致命的な出血の可能性がある旨、製品ラベルに警告が付与されており、1万8000人の患者を対象とした大規模臨床試験においてワルファリンと同様の出血発症率が認められていた。FDAでは、予想されるより高い頻度で出血が発生するか確証を得るべく、大規模試験の観測結果に基づく検証を実施中であり、新たな情報が入り次第、通知を発出するとしている。

    【 米FDA 】Dabigatran etexilate mesylate[‘Pradaxa’]:重篤な出血性事象の市販後報告に関する安全性レビュー[医薬品安全性情報Vol.10 No.02(2012/01/19)]
    Safety review of post-market reports of serious bleeding events with the anticoagulant Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate)
    Drug Safety Communication
    通知日:2011/12/07
    http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm282724.htm
    (抜粋)
    FDAは,dabigatran etexilate mesylate[‘Pradaxa’]使用患者での重篤な出血性事象の市販後報告を評価している。[‘Pradaxa’]は抗凝固薬であり,非弁膜症性心房細動患者の脳卒中リスクを低減させるために使用される。非弁膜症性心房細動は,最もよくみられる心調律異常である。

    FDAは現時点で,[‘Pradaxa’]を添付文書に従って使用した場合には健康上重要なベネフィットが得られると従来通り考えており,[‘Pradaxa’]を処方する医療従事者に対し,既承認の添付文書中の推奨事項に従うよう助言する。[A]
    心房細動の患者は,担当の医療従事者に相談せずに[‘Pradaxa’]の使用を中止すべきではない。抗凝固薬の使用を中止した場合,脳卒中のリスクが高まる可能性があり,脳卒中から永久的な障害や死亡に至ることもある。
    …… Dabigatran etexilate mesylate[‘Pradaxa’]について …………………………………………
    ・直接トロンビン阻害薬として知られる抗凝固薬である。
    ・非弁膜症性心房細動の患者での脳卒中および血栓症(全身性塞栓症)のリスク低下を適応として承認されている。
    ・75 mg,150 mgの経口カプセル剤がある。
    ・2010年10月の承認時から2011年8月までに,米国の院外薬局で計約110万件の[‘Pradaxa’]の処方が調剤され,約37万1,000人の患者が同薬を受け取った1)。
    …………………………………………………………………………………………………………
    重篤または致死的な可能性のある出血は,すべての抗凝固薬についてよく認識された合併症である。[‘Pradaxa’]添付文書には重大で死亡に至る場合のある出血に関する警告が記載されている。[‘Pradaxa’]とwarfarinを比較した大規模臨床試験(18,000人)では,両薬で重大な出血性事象がほぼ同率で生じていた。

    FDAは,同薬使用患者での出血の報告が予期されたよりも多いか判断するため,[‘Pradaxa’]の承認の根拠となった大規模試験での観察結果にもとづいた検討を行っている(「データの要約」参照)。FDAは[‘Pradaxa’]の製造業者(Boehringer Ingelheim社)と密接に協力して,出血の市販後報告を評価している。

    ◇データの要約
    Dabigatran etexilate mesylate[‘Pradaxa’]とwarfarinを比較した大規模臨床試験(18,000人)では,両薬で重大な出血性事象がほぼ同率で生じていた。現在FDAは,有害事象報告システム(AERS)に提出された[‘Pradaxa’]使用患者での重篤な出血の市販後報告を評価している。重篤で致死性の事象が報告されており,FDAは,同薬使用患者での出血の報告が予期されたよりも多いかを判断するため,[‘Pradaxa’]の承認の根拠となった大規模試験での観察結果にもとづいたこれらの事象の分析を行っている。

    有害反応報告には多くの要因が影響している可能性があり,この分析を困難にしている。医薬品の販売期間がどのくらいか,その有害反応が添付文書に記載されているか,有害事象や安全上の懸念事項に対して周知度が高いかなどの要因により,有害反応報告は左右される。
    非弁膜症性心房細動患者にとって[‘Pradaxa’]の主な代替薬はwarfarinである。Warfarinは50
    -------------
    [A] Dabigatran etexilate mesylate[‘Pradaxa’]の添付文書は,次のURLを参照。http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/022512s007lbl.pdf

    年以上も販売されており,出血原因となることがよく知られているため,患者や医療従事者はwarfarinの使用に伴う出血を報告しない傾向がある。したがって,[‘Pradaxa’]とwarfarinの出血に関する市販後報告数を単純に比較してもそれほど意義がない。
    FDAは[‘Pradaxa’]の製造業者であるBoehringer Ingelheim社と協力して,市販後報告を用い,不適切な使用,相互作用のある医薬品の使用,出血性事象発現に至る可能性のあるその他の臨床上の要因を分析している。
    またFDAは,ミニ・センチネル(Mini-Sentinel)Bの能動的サーベイランスシステムを利用し,[‘Pradaxa’]とwarfarinの新規使用者を対象に,出血による入院という点から両者の比較を行っている。

    関連情報
    ・FDAのDabigatran etexilate mesylate[‘Pradaxa’]関連情報サイト:
    http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm248694.htm
    文 献
    1)SDI, Vector One: National (VONA) and Total Patient Tracker (TPT). October 2010 to August 2011. Extracted October 2011.
    参考情報
    ※日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社が2011年11月に公表した市販直後調査・最終報告は次のURLを参照。
    http://www.boehringer-ingelheim.co.jp/com/Home/products/prescription/medicine_data/pxa_cap/pxa_cap_info_201111.pdf
    ◆関連する医薬品安全性情報
    【豪TGA】Vol.9 No.24(2011/11/24),【NZ MEDSAFE】Vol.9 No.21(2011/10/13)
    薬剤情報
    ◎Dabigatran〔ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩,Dabigatran Etexilate Methanesulfonate(JAN),抗血液凝固薬,直接トロンビン阻害薬〕国内:発売済 海外:発売済
    -----------------
    [B] FDAのミニ・センチネルのサイト http://mini-sentinel.org/

    
    
    







    [1350]●製品 desirudin (Iprivask[Canyon])


     日本語版註)desirudin (Iprivask[Canyon])
     【別名】CGP 39,393;desulfatohirudin 【開発元】Ciba-Geigy(現Novartis)が創製  [DBR_ID]28987-3330
     【化学名】a specific inhibitor of human thrombin. It has a protein structure that is similar to that of hirudin, the naturally occurring anticoagulant present in the peripharyngeal glands in the medicinal leech, Hirudo medicinalis. Desirudin, which is expressed in yeast (Saccharomyces cerevisiae, strain TR 1456) by recombinant DNA technology differs from the natural hirudin by lack of a sulfate group on Tyr-63. C287H440N80O110S6 with a molecular weight of 6963.52
     【承認】FDA申請=28-Jun-2000、FDA承認=4-Apr-2003、米国発売2010.3 ; 【製剤】One vial of desirudin contains 15.75 mg desirudin corresponding to approximately 315,000 antithrombin units (ATU) or 20,000 ATU per milligram of desirudin with reference to the WHO International Standard (prepared 1991) for alphathrombin. 【適応】indicated for the prophylaxis of deep vein thrombosis, which may lead to pulmonary embolism, in patients undergoing elective hip replacement surgery. 【用法用量】術前5-15分前に15mgを皮下注、以降12時間毎に15mg皮下注。
     【作用】Desirudin is a selective inhibitor of free circulating and clot-bound thrombin. The anticoagulant properties of desirudin are demonstrated by its ability to prolong the clotting time of human plasma. One molecule of desirudin binds to one molecule of thrombin and thereby blocks the thrombogenic activity of thrombin. As a result, all thrombin-dependent coagulation assays are affected. Activated partial thromboplastin time (aPTT) is a measure of the anticoagulant activity of desirudin and increases in a dose-dependent fashion. The pharmacodynamic effect of desirudin on proteolytic activity of thrombin was assessed as an increase in aPTT. A mean peak aPTT prolongation of about 1.38 times baseline value (range 0.58 to 3.41) was observed following subcutaneous b.i.d. injections of 15 mg desirudin. Thrombin time (TT) frequently exceeds 200 seconds even at low plasma concentrations of desirudin, which renders this test unsuitable for routine monitoring of Iprivask therapy. At therapeutic serum concentrations, desirudin has no effect on other enzymes of the hemostatic system such as factors IXa, Xa, kallikrein, plasmin, tissue plasminogen activator, or activated protein C. In addition, it does not display any effect on other serine proteases, such as the digestive enzymes trypsin, chymotrypsin, or on complement activation by the classical or alternative pathways. 【特徴】 
     【添付文書】Iprivask-PI
     【提携】[1997.7.9]EUはRevascを承認(Aventis)。 [1998.6.29]Novartis Pharma AGはDesirudinの権利をRhone-Poulenc Rorerにライセンス [2003.12.] Canyon PharmaceuticalsはDesirudinの権利をAventisから獲得。  【EU】Revasc[Aventis Pharma→2003 Canyon Pharmaceuticals に変更]申請1995.7.10、承認1997.7.9 【製剤〜EU】Each vial contains 15 mg desirudin. After reconstitution one vial contains 15 mg** desirudin* per 0.5 ml 【適応〜EU】Prevention of deep venous thrombosis in patients undergoing elective hip or knee replacement surgery 【用法用量〜EU】術前5-15分前に15mgを皮下注、以降術後9-12日まで1日2回15mg皮下注。 【添付文書〜日本】Revasc-PI
    【日本】未開発  【その他】In head-to-head clinical trials, Iprivask was found to be superior to both heparin and low-molecular weight heparin (LMWH) enoxaparin for the prevention of proximal DVT and for major venous thromboembolic events (VTE) after elective hip replacement surgery. VTE, one of the most common complications in surgical patients, is associated with increased hospital costs, length of stay, morbidity, and mortality.
    US Pharmacopeial Commission
    AMA: United States Adopted Names
    BIAM
     --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順
    NLM: MeSH HOme
     ---MeSH Online search
    
    
    
    28987-3330 DESIRUDIN[USAN] by CIBA-GEIGY AG[SZ] 63-DESULFOHIRUDIN;CGP 39393;DESIRUDIN[USAN];DESULFATOHIRUDIN RECOMBINANT;DESULFOHIRUDIN,63-;DESULPHATOHIRUDIN REC;HIRUDIN,DESULPHATO-REC;RECOMBINANT DESULPHATOHIRUDIN;R-HIRUDIN 《JA》CGP 39393(日本チバガイギー梶jIN IU*


    【日本語版コメント1350〜深部静脈血栓症予防薬デシルジンdesirudin(Iprivask - Canyon)】
    2001年に日本においても深部静脈血栓, 肺塞栓症(VTE)が社会的に注目を集め, 決してその発生頻度の概数が欧米と比較して低くないことが明らかになった. その結果, VTE予防ガイドラインの導入(2004), VTE予防管理料の健康保険点数化を経て, 整形外科領域に加えリスクの高い開腹術(帝王切開術等産婦人科領域を含む)でのVTE発症抑制等のための予防的抗凝固療法も2009年健康保険の適応となった.
    DVT/VTE予防薬としては国内外のガイドラインで低分子量ヘパリンが標準的に使用されるが、うちLevenox/Clexane(クレキサン)が世界売上28.06億ユーロ(2010年)と圧倒的トップ。
     →詳細は参考資料●MLリソース:血栓溶解剤,抗血栓剤に纏めた。
    
    1350★26/22★10.11.01★085★深部静脈血栓症予防薬デシルジンdesirudin(Iprivask - Canyon)/2pMLリソース:血栓溶解剤,抗血栓剤

    <日本語版コメント要約>
    ・2003年に待機的股関節形成術後のVTE予防薬としてFDAに承認されていたヒルジンの遺伝子組み換えアナログ、デシルジン注射剤が、最近発売された。
    ・本剤は先行のVTE予防薬エノキサパリン1日1回投与と同等の効果があるようだが、ワルファリン、フォンダパリヌクス、エノキサパリン1日2回投与との比較データはない。
    ・ヒルジンアナログ投与歴のある1例で、デシルジン投与後5分以内に生命を脅かすアナフィラキシー様反応が認められている。

    The injectable direct thrombin inhibitor desirudin (Iprivask ー Canyon), a recombinant analog of hirudin, the leech anticoagulant protein, was approved by the FDA in 2003 for prevention of venous thromboembolism (VTE) after elective hip arthroplasty, but was only marketed recently in the US. It has been available in Europe as Revasc for about 10 years. Two other hirudin analogs are available in the US: lepirudin (Refludan) for treatment of heparin-induced thrombocytopenia (HIT) and bivalirudin (Angiomax) for use in percutaneous coronary intervention (PCI).

    DRUGS FOR VTE PREVENTION ー Most patients undergoing elective hip arthroplasty in the US are treated parenterally with a low-molecular-weight heparin (LMWH) such as enoxaparin (Lovenox, and others) or fondaparinux (Arixtra), a synthetic analog of heparin, or orally with warfarin (Coumadin, and others). Enoxaparin has been more effective than unfractionated heparin or warfarin for prevention of deep-vein thrombosis (DVT) in orthopedic surgery, and fondaparinux has been at least as effective as enoxaparin, with little or no increase in the risk of clinically relevant bleeding.1

    In Canada, the oral factor Xa inhibitor rivaroxaban (Xarelto) or the oral direct thrombin inhibitor dabigatran (Pradax) are additional options.2 Dabigatran was recently approved by the FDA as Pradaxa for use in atrial fibrillation and will be reviewed in the next issue of The Medical Letter.


    ●承認データ:FDA

    FDA Newsroom - FDA Press Releases Index to Drug-Specific Information ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA

    ★Drug Name(s) =IPRIVASK (DESIRUDIN RECOMBINANT) FDA Application No. =(NDA) 021271 Active Ingredient(s)=DESIRUDIN RECOMBINANT Company =CANYON Dosage Form/Route =INJECTABLE; SUBCUTANEOUS Strength =15MG/VIAL - Approval Date=04/04/2003[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review to Aventis Pharmaceuticals, Inc   申請June 28, 2000  適応for the prophylaxis of deep vein thrombosis, which may lead to pulmonary embolism, in patients undergoing elective hip replacement surgery Original Approval or Tentative Approval Date April 4, 2003 Chemical Type 2 New ester, new salt, or other noncovalent derivative Review Classification S Standard review drug
    Electronic Orange Book

    Application Number: N021271 Active Ingredient : DESIRUDIN RECOMBINANT Proprietary Name : IPRIVASK [CANYON] INJECTABLE; SUBCUTANEOUS 15MG/VIAL Approval Date : Apr 4, 2003 Exclusivity Data : - Patent Data : 5733874 Mar 31, 2015
    ●EU承認

    ema - Human MedcinesList of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Revasc(desirudin) Venous Thrombosis /承認09/07/1997 Authorised 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Scientific Discussion 4. Procedural steps taken before authorisation 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name] Revasc [EMEA Product number] EMEA/H/C/000104 [Active substance] desirudin [INN or common name] desirudin [Therapeutic area] Venous Thrombosis [ATC Code] B01AE01 [Marketing Authorisation Holder] 英国Canyon Pharmaceuticals Ltd. [Revision] 9 [Date of issue of Market Authorisation valid throughout the European Union] 09/07/1997 [Pharmaco-therapeutic Group] Antithrombotic agents [Therapeutic Indication] Prevention of deep venous thrombosis in patients undergoing elective hip or knee replacement surgery. ●CHMP Press Releases CHMP APRIL 2007 PLENARY MEETING MONTHLY REPORT CHMP: Committee meeting reports諮問委員会審議品目一覧 - Pending EC decisions(Summaries of Opinion) ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date [EU Referrals] human medicinal products[医薬品のReferralリスト]Refferal=紹介の意だが、国別審査方式による製品リスト




    Canyon Pharmaceuticals

    Products Iprivask(desirudin for injection) Revasc(desirudin 15mg) ●News

    COMPARATIVE TRIAL OF CANYON’S IPRIVASK® (DESIRUDIN) WITH STANDARD OF CARE SHOWS FAVORABLE OUTCOMES FOR THROMBOSIS PROPHYLAXIS IN SURGERY PATIENTS WITH HIT[2010.4.15]
    First Direct Thrombin Inhibitor for DVT Prevention Now Available From Canyon Pharmaceuticals[2010.3.1]
    
    
    
    
    
    
    ●ニュース

    Canyon Pharmaceuticals announces the availability of Iprivask inhibitor for prevention of DVT[2010.3.2]








    [1286]●ワルファリン薬理遺伝学的検査


    【日本語版コメント1286〜薬理遺伝学的検査に基づいたワルファリンの投与】
    ワルファリンはもっともよく使用される経口抗凝固薬であり, 特に日本では経口投与可能な唯一の抗凝固薬であるが, しかしワルファリンは有効域が狭く, 頻回に採血を繰り返しながらコントロールをする必要がある。 また維持用量における個人間変動が大きいため, 個々の患者に適切な用量を設定することが難しい。
    2007年8月16日、FDAは抗血液凝固剤ワルファリンナトリウム(Coumadin[BMS])治療に関係する遺伝子多型の情報を盛り込んだ改定添付文書を承認した。 既に米国の遺伝子検査受託機関でワルワリン受託が実施されている。
    日本はワルファリンカリウム製剤(ワーファリン錠[エーザイ]他7社)。 ワルファリン製剤にはカリウム塩とナトリウム塩があり,日本ではカリウム塩,欧米ではナトリウム塩及びカリウム塩が使われている。毒性,臨床効果ともに差はなく同等の薬効を有する。 日本では米国に対応する動きはないが、研究レベルの報告はされている。三菱化学メディエンスが海外委託検査として扱う。 またワーファリン投与患者様向けPT-INR簡易・迅速測定装置「コアグチェック XS」(製造ロシュ・ダイアグノスティックス、販売三光純薬)が2007年4月25日に発売。 国内初のヒト遺伝子を判定する体外診断用医薬品として塩酸イリノテカン用の「インベーダーRUGT1A1 アッセイ」(積水メディカル)が2008年6月16日承認。
     →詳細は参考資料●MLリソース:血栓溶解剤・抗血栓剤に纏めた。
    
    <日本語版コメント要約>
    ・ワルファリンの治療量における個体差の30〜35%は、VKORC1およびCYP2C9の遺伝的多様性による。
    ・従来、ワルファリンの投与量はINRに基づいて決定されてきたが、投与開始前にVKORC1およびCYP2C9の多型を知ることで、治療量を早期に決定することができる。
    ・現時点ではまだ十分なデータがないが、初期量の選択や、ワルファリンに対して予想外の反応を示した患者には、これらの検査が有用かもしれない。
    ・多くの臨床検査機関がこれらの遺伝子検査の受託を開始した。

    Warfarin sodium (Coumadin, and others) and other coumarin anticoagulants prevent thrombosis, but patient response is highly variable and overanticoagulation can lead to hemorrhage.1 Genotyping patients for single nucleotide polymorphisms (SNPs) that affect coumarin metabolism and sensitivity may help clinicians estimate the therapeutic warfarin dose. The FDA has added a note to warfarin labeling recommending lowrange doses for patients with such genetic variations. Commercial tests for these variants are now available and cost about $500 per test. AVAILABILITY − Many clinical laboratories, including Quest Diagnostics, Kimball Genetics, LabCorp, and PGXL Laboratories have begun offering these tests.


    FDA

    2007年8月16日、FDAは米国Bristrol-Myers Squibb社に対し、抗血液凝固剤ワルファリン (商品名Coumadin (R) )治療に関係する遺伝子多型の情報を盛り込んだ改定添付文書を承認した。 ●[FDA]Critical Path Initiative -Warfarin Dosing 米国では年間200万人がワルファリンを服用。 救急施設利用年間4.3万件の原因薬剤ではワルファリンは インスリンに次いで2番目。 ●FDA Approves Updated Warfarin (Coumadin) Prescribing Information [FDA News August 16, 2007] - [翻訳]医薬品安全性情報Vol.5 No.18(2007/09/06) p15 ファーマコゲノミクス情報追加による添付文書改訂〔米FDA] FDA は,広く使用されている血液抗凝固薬warfarin[‘Coumadin’]に関して,ファーマコゲノミク ス情報を加えた添付文書の改訂を承認した。「薬効薬理」,「使用上の注意」,「用法・用量」の項に ファーマコゲノミクス情報が加えられている。この新しい情報は,ヒトの遺伝子がwarfarin の作用に 影響する可能性を説明している。特に2 種の遺伝子(CYP2C9 およびVKORC1)に変異がある患 者は,変異がない患者と比較して,warfarin 投与量の減量が必要となる場合がある。CYP2C9 遺伝 子はwarfarin の分解(代謝)に関与し,VKORC1 遺伝子はwarfarin の抗凝固能の調節を助けている。 FDA Clears Genetic Lab Test for Warfarin Sensitivity[FDA News 2007.9.17] Pharmaceutical Science Advisory Committee 2005.11.14-15 November 14-15, 2005 Clinical Pharmacology Subcommittee CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism ●FDA ワルファリン投与時の遺伝子検査を医薬品添付文書に記載−分子診断市場の成長に期待感[2007.9] ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA

    ★Drug Name(s) =COUMADIN (WARFARIN SODIUM) FDA Application No. =(NDA) 009218 Active Ingredient(s)=WARFARIN SODIUM Company =BRISTOL MYERS SQUIBB Dosage Form/Route =TABLET; ORAL -1mg,2mg,2.5mg,3mg,4mg,5mg,6mg,7.5mg,10mg INJECTABLE; INJECTION - 5mg/vial (中止50mg,75mg/vial) Strength = - Approval Date=06/08/1954[000][Approval]:   申請  適応 Original Approval or Tentative Approval Date June 8, 1954 Chemical Type 1 New molecular entity (NME) Review Classification S Standard review drug - Approval Date=03/31/1994[074][New or Modified Indication]:   申請  適応 - Approval Date=04/28/1995[076][New or Modified Indication]:   申請  適応 - Approval Date=08/16/2007[105][Labeling Revision]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|   申請15-Sep-2006  適応This supplemental new drug application provides for the revision of the Coumadin labeling to add pharmacogenomics information to the CLINICAL PHARMACOLOGY, PRECAUTIONS and DOSAGE AND ADMINISTRATION sections of the package insert (PI).
    ●Warfarin遺伝子受託検査機関

    Quest Diagnostics - Cytochrome P450 2C9 and VKORC1 Mutation AnalysisKimball Genetics - Warfarin DoseAdvise- Genetic Test (CYP2C9 and VKORC1)LabCorp of America - Warfarin (P450 2C9 and VKORC1) - Medco, LabCorp Strike Strategic Agreement for Research on Personalized Medicine and Pharmacogenomics[2007.10.22] ●PGXL Laboratories - Warfarin PGXL Genotyping (CYP2C9/VKORC1 combo)
    [Meteo-Intergate]メディカルオンライン

    出典文献タイトル形態金額著者機関備考
    2008.08.医学のあゆみ, 225(9) : 931-935, 2008.ファーマコゲノミクスに基づくワルファリンのオーダーメイド投薬 fax\1,260莚田泰誠理化学研究所ゲノム医科学研究センター遺伝情報解析チーム
    【要旨】ワルファリンはもっともよく使用される経口抗凝固薬であるが, 維持用量における個人間変動が大きいため, 個々の患者に適切な用量を設定することが難しい. 本研究ではワルファリン感受性に関連する候補遺伝子VKORC1とCYP2C9について, 828人のワルファリン投与患者をジェノタイピングした. 2遺伝子のジェノタイプに基づくwarfarin-responsive indexを用いて患者を3つのグループに分類したところ, グループ間における維持用量の中央値の差は有意であった(index0のグループ2.0mg/day, index1のグループ2.5mg/day, index2のグループ3.5mg/day;p=4.4×10-13). すなわち, VKORC1とCYP2C9のジェノタイプの組合せはワルファリンの至適用量の予測に有用であり, 患者にとってより安全で適切な優しいワルファリンのオーダーメイド投薬に適用できる可能性が示された
    2008.08.脳と循環, 13(2) : 162-163, 2008ワルファリン用量と遺伝子型fax\1,155長束一行国立循環器病センター内科脳血管部門
    【要旨】ワルファリンは心房細動患者の脳梗塞予防のための特効薬であり, 広く用いられるようになっている. しかしワルファリンは有効域が狭く, 頻回に採血を繰り返しながらコントロールをする必要がある. そのうえ至適投与量に大きな個人差があるために, 特に外来でワルファリンの投与を開始するのは躊躇する場合が多い. ワルファリン至適用量の個人差については最近の研究で, 2つの遺伝子多型が大きく関与することがわかってきた. 1つはワルファリンの代謝にかかわるチトクロームP4502C9(CYP2C9)の遺伝子多型1)で, もう1つはワルファリンの標的分子でビタミンKエポキシド還元酵素(VKORC1)の遺伝子多型2)である(図1). CYP2C9はさまざまな薬剤の代謝に関与しており, 併用薬によりワルファリンの効果が変動することがこれにより説明できる. CYP2C9の遺伝子多型は野生型のCYP2C9*1とCYP2C9*2, CYP2C9*3の3種類が代表的なもので, 人種差があり日本人にはCYP2C9*2は存在しない3).
    2008.08.Therapeutic Research, 29(5) : 744-745, 2008ワルファリン治療関連遺伝子多型とワルファリンの治療効果についてfax\840和田英夫1), 中谷中1), 登勉1), 池尻誠2), 坂本佑子2), 安田和成2), 阿部泰典2), 西岡淳二2), 小野田幸治3), 太田覚史4), 山田典一4), 中村真潮4), 伊藤正明4)1)三重大学医学部臨床検査医学, 2)三重大学医学部附属病院中央検査部, 3)三重大学大学院医学系研究科胸部心臓血管外科学, 4)三重大学大学院医学系研究科循環器内科学
    【要旨】「はじめに」近年, ワルファリン治療関連遺伝子であるビタミンKエポキシド還元酵素(VKORC1), チトクロームP4502C9(CYP2C9), γ-glutamyl carboxylase(GGCX)が注目されている1). CYP2C9はワルファリンの代謝に関与し, VKORC1はビタミンKの再利用, GGCXはビタミンK依存性凝固蛋白のカルボシキル化に関与している. このため, ワルファリンの治療効果とワルファリン治療関連遺伝子多型の関系が報告2,3)され, ワルファリン投与量決定にはこれらの遺伝子多型測定が必要とも考えられるようになった. 「1 対象症例・方法」対象症例は人工弁置換術後53例, 心房細動3例, 脳血栓3例, 静脈血栓塞栓症33例, その他7例で, 女性62例, 男性37例, 年齢は中央値65歳, 95%CI 27-81歳であった. ワルファリン治療関連遺伝子多型であるVKORC1, CYP2C9, GGCXを同時に測定するPCR方法を開発し, 人工弁置換術患者や血栓症患者でこれらのワルファリン治療関連遺伝子多型を解析した.
    2008.08.International Review of Thrombosis, 2(2) : 84-87, 2007抗血栓治療におけるワルファリン投与量の個人差を規定する因子pdf\735高橋晴美明治薬科大学薬物治療学教室
    【要旨】ワルファリン(WF)の効果・副作用・投与量の個人差には体内動態(投与量-血中濃度)と感受性(血中濃度-抗凝固効果)の個人差が関与している.WFの体内動態の変動は主として肝での代謝活性の個体差による.代謝活性低下の原因として薬物代謝酵素の遺伝子変異(CYP2C9*3)が一部寄与しているが,この変異を有する患者は日本人では約4%前後にすぎない.WFの感受性の個人差には直接の作用蛋白であるVKOR活性が影響し,VKORC1遺伝子変異を持つ患者は感受性が高い.日本人の約80%以上の患者はこの変異をホモ型で有し感受性が高い.これらの両遺伝子変異を併せ持つ患者ではWFによる出血の危険性が高いと予想される.
    2008.08.循環制御, 28(2) : 109-114, 2007.総説 抗凝固治療の個別化における遺伝子診断(genotyping)の意義pdf\578高橋晴美明治薬科大学薬物治療学教室
    【要旨】「はじめに」ワルファリン(WF)は発売以来50年以上, 世界で最も繁用されている抗凝固薬であり, 特に日本では経口投与可能な唯一の抗凝固薬である. しかし, WF投与により生じる抗凝固効果(International Normalized Ratio;INR)には非常に大きな個人差が存在する. そのため, 日本人の至適治療域とされるINRを2前後にコントロールするためのWFの平均投与量は患者間で10倍以上も異なり, 特に初期投与量の設定が臨床上非常に困難である. 更に, WFの平均投与量は白人, 黒人に比較して日本人や中国人などのアジア人で少なく, 人種差の存在も示唆されている. そこでWFを経口投与後WFが血中に現われるまでの体内動態(Pharmacokinest;PK)に関する過程と, WFが血中に現われてから抗凝固効果(INR)を発現するまでの感受性(Pharmacodynamics;PD)に関する過程に分けて, それぞれの過程における個人差に関わる影響因子について, 日本人を含むアジア人, 白人, 黒人という異なる人種, 遺伝背景を有する患者を対象に様々の研究が報告されている.
    2008.08.薬局, 57(6) : 2337-2345, 2006日本のワルファリン投与法は間違っている?(その1) pdf\998平田純生1),門脇大介1),Charlene Bechen2),Pamela J White,3)Carl Heisel3)1)熊本大学臨床薬理学分野, 2)Anticoagulation Clinic, Providence St Vincent Medical Center, 3)Anticoagulation Clinic, Legacy Emanuel Hospital & Health Center
    【要旨】「はじめに〜これからのワルファリンの適正使用は薬剤師指導で〜」皆さん,お久しぶりです.この連載が昨年の途中で突然中止になったのは,実は米国の薬学教育システムや実務実習の違いについて学ぶため,留学していたためです.米国での薬剤師主導型の抗凝固クリニックにおける経験により日本の薬剤師のワルファリンに対する取り組み方に少なからず疑問を持ったため,今回のテーマである抗凝固療法について考えてみたいと思います.ワルファリンは心筋梗塞,脳塞栓,肺塞栓などの血栓症を防ぐことのできる非常に効果的な薬ですが,使い方を間違えれば重篤な出血によって死に至ることもあります.しかし現在のところ経口抗凝固薬ではワルファリンに勝る薬物はないため,ワルファリンの適正使用は非常に重要な問題です.しかもワルファリンは適正用量の個体問変動が大きく,薬物問相互作用,食事や体調の変化,薬物投与・サプリメントの摂取などによる薬物動態学的および薬物動力学的影響を受けやすいため,このような知識を十分持っていない医師だけでは有効かつ安全な投与設計をするには限界があり,薬物療法の専門家である薬剤師の関わりが極めて重要と思われます.
    2008.08.薬局, 57(7) : 2487-2495, 2006日本のワルファリン投与法は間違っている?(その2)pdf\998平田純生1),門脇大介1),Charlene Bechen2),Pamela J White,3)Carl Heisel3)1)熊本大学臨床薬理学分野, 2)Anticoagulation Clinic, Providence St Vincent Medical Center, 3)Anticoagulation Clinic, Legacy Emanuel Hospital & Health Center
    【要旨】「はじめに」今回は前回に引き続き, ワルファリンの適正投与について考えてみたいと思います. なぜ私がワルファリンに強くこだわるのか?それはこれほど効果的でありながら, 同時に, これほど重篤な副作用の危険性を持つ, まさに諸刃の劔のような汎用薬はほかにないからです. そして前号にも書きましたようにワルファリンの至適用量の決定は薬物動態学, 薬物動力学, 相互作用などの知識に詳しい薬剤師であるからこそ可能であると考えます. 現に米国の医師は抗凝固薬の投与量に関しては薬剤師に完全に依存している病院が多数あり, 薬剤師主導による抗凝固クリニックは非常に大きな成果をあげています. 今回は前回に引き続き, ワルファリンの適正投与について, 実際の症例を例示しながら解説したいと思います.
    2008.08.心電図, 26(3) : 211-216, 2006CYP2C9多型とワルファリン応答性の個人差pdf\578高橋晴美**明治薬科大学薬物治療学教室
    【要旨】ワルファリン(WF)の投与量と抗凝固効果の関係には大きな個人差が認められ, さらにアジア人は白人に比較して投与量が少ないとする報告が多い. そこでWFの体内動態と感受性に関して個人差・人種差の原因となる影響因子について検討した. WFの体内動態の個人差には(S)-WFの肝代謝活性が影響し, この活性は主代謝酵素であるCYP2C9の遺伝子変異(CYP2C9*3)を有する患者では低下していた. 一方, 感受性の指標である(S)-WF濃度で標準化した抗凝固効果(INR)の個人差にはWFの直接の作用蛋白であるvitamin K epoxide reductase遺伝子(VKORC1)の変異が大きく影響していた. この変異を有する患者ではWFに対する感受性が高く, 維持量が少なかった. さらに, この変異の出現頻度は日本人で高く(89%), 白人では42%にすぎなかったため, VKORC1多型が日本人におけるWFの感受性上昇に寄与しているものと考えられた. 「I. はじめに」 ワルファリン(WF)は我が国において経口投与可能な唯一の抗凝固薬であるが, 効果の個人差が大きいため, 投与量の設定が臨床上困難な薬物である. さらにWFの投与量は白人・黒人に比較して日本人や中国人などのアジア人で少なく, 人種差の存在が示唆されている. WFは光学異性体の等量混合物(ラセミ体)の製剤として市販されているが, 抗凝固効果は(S)-WFのほうが(R)-WFよりも3〜5倍強力である.
    2008.08.fax/pdf\
    【要旨】
    Warfarin Pharmacogenomics: A big step forward for individualized medicine: enlightened dosing of warfarin Darlene J Elias and Eric J Topol European Journal of Human Genetics (2008) 16, 532-534;published online 27 February 2008
    ●関連資料

    ワルファリン遺伝子検査は1300億円の医療費削減に[日経メディカル 2006.11.27] 中村祐輔

    オーダーメイド医療は、診断にコストがかかるために医療費の高騰を招くという批判があります。医療費が増加の一途をたどっている今、医療経済学的な観点からの評価は不可欠です。

    これに対して、米国の非営利民間組織AEI-Brookings Joint Center for Regulatory Studies※が今月、「Health Care Savings from Personalizing Medicine UsingGenetic Testing: The Case of Warfarin」(遺伝子検査に基づくオーダーメイド医療による医療費削減:ワルファリンを例に)(A. McWilliam, R.Lutter and C. Nardinelli)と題する報告書を発表しました。(同報告書のPDF(1005KB)※同組織は現在分離している)

    今回の報告は、ワルファリンに対する遺伝子検査の有用性を評価し、「米国だけでも1年間に、8万5000人の重篤な出血による副作用を回避し、1万7000人の脳梗塞を防ぐことができる。そして、約1300億円(推測値の幅は約120億円〜約2400億円)の医療費の削減につながる」と締めくくっています。この数字、皆さんはどう思われるでしょうか?

    PMDA医療用医薬品の添付文書情報
     - ワーファリン錠0.5mg,1mg,5mg添付文書[エーザイ]医療用医薬品
     - ワーファリン錠0.5mg・錠1mg・錠5mg添付文書 - インタビューフォーム - 相互作用情報07978 ワルファリン(ワーファリン)[三菱化学メディエンス株式会社]
     - 海外委託検査
    
    ●ワーファリン投与患者様向けPT-INR簡易・迅速測定装置「コアグチェック XS」
    ワルファリン投与患者向けPT-INR簡易迅速測定装置「コアグチェック XS」の発売[ロシュ・ダイアグノスティックス2007.3.28]
     - 発売2007年4月25日。「コアグチェック XS」はロシュ社が開発し、すでに世界各国で
    販売されています。今般日本市場において、ワルファリン(抗凝血剤)投与患者のPT-INR
    簡易迅速測定器として初めて導入いたします。コアグチェックの初代モデルが1994年に
    ドイツで発売されて以来、今日までに世界中で180,000台以上のコアグチェックシステム
    が医療関係者や患者の間で使用されています。−[製品仕様]
    ロシュ・ダイアグノスティックス ワルファリン投与患者向けPT-INR簡易迅速測定装置「コアグチェック XS Plus」の発売[日本光電工業2007.9.11]
    「コアグチェックXS」シリーズの販売に関する契約に合意[日本光電工業2008.4.18]
    ワーファリン投与患者様向けPT-INR簡易・迅速測定装置「コアグチェック XS」シリーズの販売に関する契約に合意[エーザイ2008.4.17]
    エーザイ株式会社と同社の診断薬事業子会社である三光純薬株式会社、ロシュ・ダイア
    グノスティックス株式会社、日本光電工業株式会社の4社は、4月17日、ロシュ社(スイ
    ス)が開発したPT-INR(プロトロンビン時間国際標準比)簡易・迅速測定装置「
    コアグチェック XS」「コアグチェック XS Plus」ならびにその関連製品につい
    て、販売に関する各種契約を締結することに合意しました。
     「コアグチェック XS」シリーズは、経口抗凝固剤「ワーファリン」(一般名:ワルフ
    ァリンカリウム)を服用されている患者様の抗血栓効果を約1分で測定できる簡易・迅
    速な血液凝固検査の測定装置として、日本では2007年4月より順次発売され、現在、日本
    光電工業とロシュ・ダイアグノスティックスの両社により併行販売されています。
     今回の契約合意により、「コアグチェック XS」シリーズの販売を日本光電工業とロ
    シュ・ダイアグノスティックスから三光純薬に移管し、「ワーファリン」を販売するエ
    ーザイが販売支援(コ・プロモーション)を行うこととなります。ロシュ・ダイアグノス
    ティックスは従来どおり製造(輸入)販売元となり、日本光電工業は発売元として販売
    ・技術面でのサポートを行います。
     なお、販売移管は2008年6月上旬を予定しています。
    
    医薬品・医療機器等安全性情報#235 (2007.4.25)
    P21 参考資料2 ファーマコゲノミクスの展望(ワルファリンの治療に関連する遺伝子多型)
    
    「インベーダーRUGT1A1 アッセイ」の製造販売承認取得について[積水メディカル2008.6.19]
     - 国内初のヒト遺伝子を判定する体外診断用医薬品 承認2008.6.16
    抗がん剤「塩酸イリノテカン」の重篤な副作用発現の予測
    
    
    
    
    
    







    [1197-98]●冠動脈インターベンションPercutaneous Coronary Intervention [PCI]


    「経皮的冠動脈形成術」とも呼ばれる。
    
    
    



    【日本語版コメント1197-98〜冠動脈インターベンションPercutaneous Coronary Intervention [PCI]】
     動脈硬化症、心筋梗塞で血栓症状に対して、従来外科手術として冠動脈バイパス術がおこなわれてきた。 1990年頃から日本でも循環器内科医によるPTCA[経皮的経管的冠動脈形成術]の本格普及が始まった。 これは血管内にカテーテルを挿入しバルーン[風船]をふくらませる手技。 2000年には再狭窄の問題があったバルーンの代わりに薬剤ステント[金属筒]を用いるPCIに移行しつつある。 2002年度PCI 141,678件(1,166施設) /CABG=冠動脈バイパス手術 23,524件(559施設)と6対1の調査報告がある。  PCIの普及にはチクロピジンが画期的推進役を担った。 この後継製品クロピドグレルを含め、本記事で採りあげた6新薬が、一つとして日本に未だ導入されていないのは問題だ。
     →詳細は参考資料●MLリソース:血栓溶解剤・抗血栓剤に纏めた。
    
    <日本語版コメント用要約>
    ・経皮的冠動脈インターベンション(PCI)施行後の心血管イベント予防には、多くの抗凝固薬と抗血小板薬の併用療法が用いられる。
    ・エノキサパリンは未分画ヘパリンに比べ理論的には利点があるが、PCIのアウトカムにおける有効性は立証されていない。
    ・出血リスクの高い患者にはビバリルジンを用いる。
    ・PCI施行患者には必ずアスピリンとクロピドグレルを、可能であれば術前から投与すること。



    ●外科的療法
    
     近年は冠動脈バイパス術を簡単に行う低侵襲法がイタリアで開発、日本でも実施。
    
    
    ●PTCA(percutaneous transluminal coronary angioplasty)経皮的経管的冠動脈形成術
     1964 DotterとJudkinsは動脈硬化による血管の狭窄病変に対してカテーテルを用いて
          拡張する方法を1964年に考案
    
     1977 GruentzigとMylerは経皮的にバルーンカテーテルによる冠動脈狭窄の拡張に成功
    
    日本では15年位前から広まっています。
    
    [普及経緯]

     PTCA普及当初の1980年ごろの適応基準は,一枝病変の安定型の狭心症例で,近位部,限局性,求心性,非石灰化病変と大変限定されたものであった.それでもNHLBIの報告では,一次成功率は61%と低いものであった.  このような状況で拡張用カテーテルの病変到達率を改善し,PTCA の成功率を大幅に高めたのは,Simpson により開発されたスティーラブルガイドワイアーを用いたオーバーザワイアー式の PTCA 拡張用カテーテルシステムであった。操作性のよいガイドワイアーを使用することにより,蛇行の強い血管や末梢病変にも適用可能となり,PTCA の適応は一気に拡大した。 これにより 1980 年代前半には多枝疾患,慢性完全閉塞病変,び漫性病変などに対しても PTCA が施行されるようになった。

    [問題点]

    ・急性冠閉塞

     初期の PTCA の重要な問題点としては急性冠閉塞,拡張不十分,慢性期再狭窄などがあげられる。当時のバルーンのみによる PTCA では急性冠閉塞の頻度は 5〜10%とされた。 このような危険性を伴う治療法が急速に受け入れられ,適応拡大されてきたことは驚くべきことである。その原動力となったのは,バイパス手術に比し低侵襲のカテーテル治療により重症の狭心症状が即座に改善するという治療法としての魅力であり,そのような治療法を与えられた循環器内科医の熱狂であった。この熱狂はカテーテル治療技術の著しい進歩をもたらしたが,急性冠閉塞という重大な問題点は PTCA の適応拡大が顕著となっていた 1980 年代末になっても未解決であった。

    ・慢性期再狭窄

     バルーンによる PTCA の拡張機序は血管に亀裂を生じさせ,血管を伸展させるというものであり,解離やプラークのエラスティックリコイルの出現は本質的に避けることのできないことであった。

     また初期の拡張結果が十分であっても,PTCA 施行後 6 ヵ月前後までの時期に再狭窄が 30〜50%の症例に出現することも 1980 年代後半には明らかになっていた。

    一方 PTCA 直後の血管内径が大きいほど,再狭窄のリスクが低いことがおおよそ理解されてはいたが,バルーンしか血管内径獲得のための方法論がなく,大きなバルーンの使用は合併症の増加を招くことから,再狭窄への対策は手詰まりの状態であった。

    ●PCI(percutaneous coronary intervention)冠動脈インターベンション

     現在では冠動脈疾患のカテーテル治療一般をPCI(percutaneous coronary intervention)と称するが,当時はPTCA(percutaneous transluminal coronary angioplasty)とよばれていた.その後,バルーンカテーテル以外のデバイスが登場したために,バルーンカテーテルを用いる手技のことはPOBA(plain old balloon angioplasty)とし冠動脈のカテーテル治療一般をPCIとよぶようになった.

    ・いわゆるニューデバイス評価の時代(1990 年代前半)
     1990 年代に入りバルーンによる PTCA の問題点の解決を目的として,バルーン以外のいわゆるニューデバイスが次々に臨床の舞台に登場してきた。 しかし決定的なものはなかった。

    ・ステント(1990 年代);第 2 のブレークスルー

     1980 年代末に Sigwart により Wallstent の臨床使用が報告された時には,PTCA の問題点である急性冠閉塞や再狭窄を克服する可能性のあるデバイスとして大きな期待がもたれた。しかしながら 1991 年に Serruys により Wallstent の初期の臨床成績が報告され,24%という高い再閉塞率が明らかにされるや,ステントに対する熱狂は一気に冷めた。

    1991 年からステントとバルーンによる PTCA を比較する大規模無作為試験が開始され,Palmaz−Schatz stent による再狭窄予防効果が証明された。 これらの大規模試験は PCI の世界でステントが市民権を得るのに大きく貢献したが,冠動脈ステントが広く普及したのは,再狭窄予防効果よりもむしろ,その急性冠閉塞の予防・治療効果によるところが大きかった。 ステントが PCI の安全性を高めたことは明らかで,現代のインターベンション施行医にとって,ステントなしで PCI を施行するというのは想像もつかないことである。

     冠動脈ステントの最大の問題点はステント血栓症であり,当初はその予防のためアスピリン,ヘパリン,ワルファリン,デキストラン,ジピリダモールの強力な抗凝固療法が推奨されていた。このような強力な抗凝固療法を行ってもステント血栓症の頻度は 4〜10%と高く,出血性合併症の頻度も 10〜15%と高率であり,ステントの普及を妨げる最大の要因であった。当時,逆転の発想でステント血栓症の問題を解決の方向に導いたのは Colombo であった。 ステント血栓症予防のためのキーは高圧拡張や IVUS ではなく,チクロピジンの投与であることが明らかにされた。ステント血栓症の頻度が 0.5%と激減するに至り,出血性合併症の減少も相まって,ステントの使用頻度は爆発的に増加した。

    1990 年代後半には Palmaz−Schatz stent に代わる,いわゆる第二世代のステントの開発が相次いだ。PCI の世界において冠動脈ステントの登場はまさに第 2 のブレークスルーと呼ぶに相応しいものであった。

    ・再狭窄の克服(2000 年代);第 3 のブレークスルー

     1995 年ごろから主として米国で臨床治験が開始された冠動脈内放射線療法は難治性ステント再狭窄の治療に一定の効果をもたらし,米国では 2000 年 11 月に FDA の承認が得られ,一般臨床使用が開始されている。冠動脈内放射線療法は難治性ステント再狭窄症例における再々狭窄の頻度を 50〜60%低下させるというめざましい結果を残しており,再狭窄克服の柱となるものと考えられていた。

     しかしながら,1999 年末より臨床治験が開始された,冠動脈ステントに細胞増殖抑制作用を有する薬剤(sirolimus)をコーティングしたいわゆる薬剤放出性ステントにより,再狭窄撲滅の可能性が示唆されると事態は一変し,人々の興味は冠動脈内放射線療法を離れ,薬剤放出性ステントに集まった。  薬剤放出性ステントの今後の課題としては,高度石灰化病変やび漫性病変など複雑な病変における有効性や,さらに長期の安全性や有効性の維持の確認などがあげられる。

     [課題]

    PCI の残された課題としては,慢性完全閉塞の成功率向上や,末梢塞栓や側枝閉塞の予防,ステント血栓症の絶滅などがあげられるが,従来の急性冠閉塞や再狭窄といった重大な問題と比べるとどちらかといえば小さな問題と考えられる。再狭窄の克服により PCI は予測可能な確実な手技として成熟した段階に入り,今後,冠動脈疾患の治療の中心的地位を占め続けるであろう。

     日本においてもPCIは,年間の治療症例数が15万人を超すともいわれ,循環器科治療の要である。
    from PCIテクニックマニュアル[南江堂]序文
    from 治療の歴史「PCIの変遷」[月刊治療学2003.2]

    
    
    
    
    
    

    [大阪厚生年金病院]循環器科(循環器内科・心臓血管外科)によると、 平成14年度の循環器内科で、心カテーテル検査・治療 634件/年の実績。 うちPCI総数 186件、POBA 92件、stent留置 94件。 PCI= percutaneous coronary intervention (経皮冠動脈治療)。POBA、stent留置などのカテーテル治療の総称。 この件数が年間100例を超えることが日本心インターベンション学会研修関連施設の条件。 また当院でのPCIの初期成功率は97.7%、再狭窄率は243.1%と、共に全国レベル。 POBA= percutaneous old balloon angioplasty(古典的経皮バルーン形成術)。 ●学会 日本心血管インターベンション学会[Japanese Society of Interventional Cardiology] -http://www.jsichp.org/ 1980年代初めに出現したカテーテルを用いた冠動脈疾患治療法(インターベンション 治療)は循環器内科医に大きな衝撃を与えました。薬物による従来のいわゆる内科的対症 療法から外科手術と同様に原因病変を取り除く原因療法がカテーテルを使うことにより手 術より遥かに非侵襲的にでき、しかも外科医に代わりこの治療を循環器内科医が主体的に 行うことになった点は革命的な変化でした。インターベンション治療は従来の内科的薬物 療法でもなく、開胸手術による外科的治療でもない、新しい治療方法として過去25年間 に世界中で定着してきました。  日本心血管インターベンション学会は1985年に創設された日本心血管形成術研究会を更に発展させ1992年に学会としてスタート致しました。本学会の英文呼称はJapanese Society of Interventional Cardiology (JSIC)です。本学会は心臓血管病の治療法のなかで、従来の薬剤の処方により症状の改善を目指した内科的治療と、開胸手術による外科治療の中間に位置する新しい治療(カテーテル治療)を従来の治療に比しより効果的なものとするために臨床的且つ学問的に研究する学会です。   1980年代初めに出現したカテーテルを用いた冠動脈疾患治療法(インターベンション治療)は循環器内科医に大きな衝撃を与えました。薬物による従来のいわゆる内科的対症療法から外科手術と同様に原因病変を取り除く原因療法がカテーテルを使うことにより手術より遥かに非侵襲的にでき、しかも外科医に代わりこの治療を循環器内科医が主体的に行うことになった点は革命的な変化でした。インターベンション治療は従来の内科的薬物療法でもなく、開胸手術による外科的治療でもない、新しい治療方法として過去25年間に世界中で定着してきました。 今日では、インターベンション治療は薬物治療やバイパス手術とともに虚血性心疾患の重 要な治療法と認識されています。私たちは学会創立に際して、この新しい治療法の大きな 可能性への期待と希望を込めて12年前にインターベンションと言う言葉をそのまま学会 名として採用しました。日本では現在年間15万人の狭心症や急性心筋梗塞の方がインタ ーベンションにより治療されており、更に一部の弁膜症、大動脈瘤、動脈硬化による全身 至る所の血管の狭窄病変に対してもカテーテル治療が普及してきています。 - 1985創立。会員数4000余名 - 第14回日本心血管インターベンション学会学術大会[2005年6月16日-18日,東京] 第14回学術集会ではこの薬剤溶出ステント[日本でようやく認可]の日本における使用経験 が蓄積されてくる時期になります。我が国独自の成績が期待されます。また、欧米ではす でに「薬物溶出ステント後の新技術」に興味の対象が移っています。 日本心血管カテーテル治療学会[JACCT -Japanese Association of Cardiovascular Catheterization Therapeutics] -http://www.jacct.com/ - 設立2001年。認定医制度。 [UMIN] - 第4回日本心血管カテーテル治療学会学術集会[2004.9.23-25,京都] - DES使用ガイドライン検討委員会より[Drug Eluting Stent] 日本心血管カテーテル治療学会(約1400人)は、過去200例以上、5年以上の治療 経験者を対象に実地試験を実施。合格した医師と指導医の名前をホームページ(http://www.jacct.com/)で公表する専門医認定を始めた。 [ガイダント]疾患ガイド−冠動脈疾患 治療 〜冠動脈インターベンション術は通常、外科的手術に比べてリスクが小さく、回復も早く、さらに入院期間が短いといった利点があります。 対処法 〜ガイダントは冠動脈インターベンション術(Percutaneous Coronary Intervention: PCI)用治療機器開発の先駆者であり、業界において幅広い製品を提供しています。 ●書籍 PCIテクニックマニュアル[南江堂] - 編集 南都伸介; 定価(本体価格+税)7,875円 ISBN 4-524-23825-5 発行年月=2004年09月; 判型B5 318p 2004年版 カテーテル&チューブ、IVR製品市場の中期予測と関連製品の徹底分析[矢野経済研究所] -2004年06月29日発刊 / A4・617頁 / 定価\115,500 §1 PTCA市場:PTCAバルーン(POBA)、ガイディング、ガイドワイヤー、アクセサリー  PTCA Balloon   PCI症例16.5万例の中、PTCAバルーンの出荷本数は新規参入増加で22.3万本に  企業別動向:BSJ トップシェア、Drug-eluting Stent対応の高圧タイプ上市予定、新規参入も相次ぐ  血栓吸引タイプ新規参入相次ぐ  PTCAガイディングカテーテル市場   2004年度、Medtronic、BSJ、テルモ、J&Jでシェア争い  PTCAガイドワイヤー市場   Guidant高シェア続く中、テルモ新製品上市  PTCAアクセサリー市場(インデフレーター、Yコネクター)  §2 Coronary Stent  2003年度16.2万本(Stent症例ベース12.5万例)、Direct Stent症例増の中、Drug-elut ing Stentを含めた新製品上市で企業シェア大変貌  企業別動向:各社新製品上市の中、2004年前半はBSJ「Express2 Monoril」、後半はJ&J のDrug-eluting Stent「CYPHER」がシェアアップ §3 Coronary Atherectomyカテーテル  年間13,000本前後の市場形成に §4 PTAバルーンカテーテル  2003年度Periphralタイプ6万本突破、ボストン「カッティングバルーン」大幅増  新規参入/新製品上市も相次ぐ §5 末梢血管用ステントセット Peripheral Stent 2004年〜2006年頸動脈対応を含め新規/新製品上市相次ぐ ●記事 [Yomiuri]心臓カテーテル、目安は「年200件」[2004.5.6] - [Yomiuri最新医療]心血管 ステント挿入治療[2004.10.4] - 一方で、問題もある。ステントの金属が血管を傷つけるなどして炎症を起こし、血管の内 膜細胞が増殖して血管が狭くなる「再狭窄」が、患者の20〜30%で半年以内に起きる ことだ。このため、心筋梗塞を繰り返すこともある。  そこで、再狭窄を防ぐ「薬剤溶出性ステント」が米国で昨年4月に登場し、日本でも今 月1日、保険適用が認められ、使えるようになった。炎症を抑える働きのある免疫抑制剤 シロリムスがステントに塗ってあり、それが約3か月にわたってゆっくり血管内壁に溶け 出し、内膜細胞の増殖を抑える。  臨床試験では、半年後の再狭窄率は、従来のステントに比べ4分の1以下の5%と激減 した。新型ステントの登場により、米国ではバイパス手術件数が減るなど、心筋梗塞治療 が大きく変わった。  もっとも、良いことばかりではない。血管内に異物であるステントを入れると、血栓が できやすくなり、心筋梗塞を起こすことがある。厚生労働省は、新型ステントを使う場合、 血栓をできにくくする抗血小板薬、塩酸チクロピジンを、従来のステントの3倍の期間に あたる治療後3か月間、毎日服用するよう求めている。  だが、この薬には重い肝臓障害や、白血球、血小板が減る副作用があり、1999年か ら2年間で34人が死亡した。厚労省は原則として2週間ごとに血液検査を行い、副作用 をチェックすることも求めた。 「日本心血管カテーテル治療学会」は今年4月、世界の標準薬で、比較的安全な別の抗血 小板薬、クロピドグレルの早急導入を求める緊急声明を出した。この薬は日本未承認で現 在、臨床試験中だ。 [薬剤溶出性ステント]  器具1個の診療報酬は42万1000円(従来のステントは31万8000円)。技術 料などを含めると治療費は100万円ほどになるが、自己負担はその3割となる(サラリ ーマンらの場合)。一定額以上は医療費が戻ってくる高額療養費制度も適用される。
    ●資料

    [フクダ電子]カテーテル[ゼオンメディカル]カテーテル[ゲッツブラザーズ]カテーテル・インターベンション関連製品 - St. Jude Medical Company系列 - PCIハンドブック -online ●[ガイダント]製品 - 冠動脈用ステントシステム、PTCA用バルーンカテーテル他 - [疾患ガイド]冠動脈疾患 - [医薬品医療機器総合機構]薬剤溶出ステント - Cypherステント、塩酸チクロピジン関連の通知をまとめてある。 -








    [1323]●製品 遺伝子組み換えヒトアンチトロンビンRecombinant Human Antithrombin (ATryn− Lundbeck)


     日本語版註)遺伝子組み換えヒトアンチトロンビンRecombinant Human Antithrombin (ATryn− Lundbeck)
     【別名】 【開発元】GTC Biotherapeutics, Inc  [DBR_ID]
     【化学名】雌のヤギの乳から作られるヒト組み替えアンチトロンビン/It is a 432 amino acid glycoprotein with a molecular weight of approximately 57,215 Daltons. The molecular formula is: C2191H3457N583O656S18. Antithrombin (Recombinant) is produced by recombinant DNA technology using genetically engineered goats into which the DNA coding sequence for human antithrombin has been introduced along with a mammary gland specific DNA sequence, which directs the expression of the antithrombin into the milk.
     【承認】FDA申請=2008.8.7[GTC]、FDA承認=2009.2.6[GTC]、米国発売2009.5.6[Lundbeck] ; 【製剤】凍結乾燥1バイアル中a recombinant human antithrombin. 1750IUを含有. 【適応】(先天性アンチトロンビン欠損症(HD)患者の周術期および周産期の血栓塞栓イベントの予防) indicated for the prevention of peri-operative and peri-partum thromboembolic events in hereditary antithrombin deficient patients. 【用法用量】患者毎に調製して15分で静注する。 治療ゴールはアンチトロンビン活性濃度が正常値の80%-120%(0.8-1.2IU/ml)とする。 手術患者の場合、開始用量は(100-ワセリンAT活性)IU/2.3x体重(kg)で維持用量は(100-ワセリンAT活性)IU/10.2x体重(kg);妊婦の場合、開始用量は(100-ワセリンAT活性)IU/1.3x体重(kg)で維持用量は(100-ワセリンAT活性)IU/5.4x体重(kg)
     【作用】Antithrombin (AT) plays a central role in the regulation of hemostasis. AT is the principal inhibitor of thrombin and Factor Xa5, the serine proteases that play pivotal roles in blood coagulation. AT neutralizes the activity of thrombin and Factor Xa by forming a complex which is rapidly removed from the circulation. The ability of antithrombin to inhibit thrombin and Factor Xa can be enhanced by greater than 300 to 1000 fold when AT is bound to heparin. 【特徴】 
    【製品情報】ATryn(R) - Recombinant Human Antithrombin 【添付文書】ATryn FULL PRESCRIBING INFORMATION
     【提携】GTCがOvation Pharmaceuticalsに米国の権利をライセンス2008.6.23 GTCがLEO Pharma A/Sとの契約を解消し、欧州・加・中東の権利を2009.3.13取戻した。 【EU】ATryn [GTC Biotherapeutics UK Limited]EU承認2006.7.28 
    【日本】KW-3357(遺伝子組換えアンチトロンビン製剤)[協和醗酵キリン]第T/U相 【適応〜日本】汎発性血管内凝固症候群 【メモ】「ポテリジェント」技術で培った糖鎖制御技術によって得られた遺伝子組換えアンチトロンビン製剤。 現在、日本国内で市販されるアンチトロンビン製剤は血液製剤であり、遺伝子組換えアンチトロンビン製剤による代替は感染リスクを回避する点で有用。 2007年12月より国内で第1相臨床試験を実施し、本剤の安全性を確認した。
     【その他】ATVが減少する疾患として,先天性ATV欠乏症のほか,白血病や悪性腫瘍,敗血症などで合併する汎発性血管内凝固症候群(DIC)があり,これらの患者に対して,循環動態への過剰負荷を少なくしたATV濃縮製剤の有用性が提唱され,1974年頃よりドイツにおいて研究開発が進められていた。
    田辺三菱製薬では,1977年より製剤化研究に着手し,1982年よりヒト血漿より分離・精製したATVを高濃度に含有する本剤の第V相試験を開始した。その結果,DIC 及び先天性ATV欠乏症の患者を対象とした多施設臨床試験において本剤の有用性が認められたことから,1985年6月製造承認申請を行い,1987年3月31日にノイアート静注用として承認を取得し発売に至った。また,国内自給への貢献を目的として献血由来の本剤(500単位製剤)を1992年に発売した。
    US Pharmacopeial Commission
    AMA: United States Adopted Names
    BIAM
     --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順
    NLM: MeSH HOme
     ---MeSH Online search
    
    
    
    1323★25/21★09.10.19★083★遺伝子組み換えヒトアンチトロンビン(ATryn− Lundbeck)/2pMLリソース:血栓溶解剤,抗血栓薬 The FDA has approved the use of recombinant human antithrombin (rhAT; ATryn − Lundbeck) in patients with inherited antithrombin (AT) deficiency to prevent thrombosis during or after surgery or childbirth. The protein is produced in the milk of transgenic goats carrying a copy of the human cDNA for AT. This is the first US drug approval for a protein produced by a transgenic animal. ATryn has been used in Europe since 2006.


    【日本語版コメント1323〜遺伝子組換えヒトアンチトロンビン(ATryn− Lundbeck)】
    AT IIIの先天的な欠損により抗血栓作用が低下し,血栓症が多発することが知られる。 1965年にEgeberg により欠乏家系が報告されて以降,AT IIIの分子異常症においても欠乏症と同様に血栓症が多発することが明らかにされた。 このような先天的な要因により血栓症が発症し易い病態は栓友病(thrombophilia)として知られる。 日本人における先天性AT III欠損症の発症頻度は,0.18%と推測され、欧米における頻度0.02〜0.17%とほぼ同率である。 ヒトの血液を原料として製剤化された乾燥濃縮人アンチトロンビンIIIは日本では、アンスロビン P(化血研−CSLベーリング)、ノイアート静注用(田辺三菱製薬)、献血ノンスロン注射用(日本製薬−武田薬品工業)として販売され、「◇先天性アンチトロンビンIII欠乏に基づく血栓形成傾向◇アンチトロンビンIII低下を伴う汎発性血管内凝固症候群(DIC)」に用いる。 今回採上げたのは初の遺伝子組換え製剤ATrynで感染リスクを回避する点で有用とされる。
     →詳細は参考資料●MLリソース:血栓溶解剤,抗血栓薬に纏めた。
    
    <日本語版コメント要約>
    ・遺伝性アンチトロンビン欠乏症患者における術中または分娩中の血栓症予防薬として、遺伝子組み換えヒトアンチトロンビンが承認された。
    ・同適応では一般にヒト血漿由来製剤が使用されているが、本剤はトランスジェニックヤギの乳から製造されるため、ヒト感染症のリスクがなく製造が容易。
    ・主な副作用は出血で、AT活性をモニタリングしながら適宜用量を調節する必要がある。



    ●承認データ:FDA

    FDA Newsroom - FDA Press Releases FDA Approves Orphan Drug ATryn to Treat Rare Clotting Disorder[FDA News 2009.2.6] Index to Drug-Specific Information Blood & Blood Products> Approved Products

    ★Drug Name(s) =ATryn Proper Name: Antithrombin (Recombinant) Tradename: ATryn Manufacturer: GTC Biotherapeutics, Inc., License # 1794 Package Insert - ATryn February 6, 2009 Approval Letter - ATryn FDA Approves Orphan Drug ATryn to Treat Rare Clotting Disorder Summary Basis for Regulatory Action - ATryn Approval History, Letters, Reviews and Related Documents - ATryn
    ●FDA Advisory Committees

    参考●ML資料:FDA諮問委員会〜議題 FDA Advisory Committees FDAAdvisorycommittee.com >CBER■Blood Products - http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/BloodVaccinesandOtherBiologics/BloodProductsAdvisoryCommittee/default.htm 2009 | 2008
    ML開催日議題備考
    13232009.01.09Atryn[GTC Biotherapeutics] for recombinant Antithrombin III derived from genetically engineered goats for treatment of patients with hereditary Antithrombin III deficiency to prevent thrombosis during high risk situations like surgery and obstetrical procedures. 周術期および周産期の血栓塞栓性イベント予防に対する有効性と安全性を審議
    ※資料Briefing Information | 議事録Transcript | 【審議結果】[1)安全性プロファイル可否]Yes=18,No=0,保留=1 [2)非妊娠手術患者と周産期の妊婦での血栓塞栓性イベント予防に対するAtrynの有効性]Yes=16,No=1,保留=2 [3)市販後調査で反復投与後の安全性と免疫原性を含めるべきか?]Yes=19,No=0,保留=0
    Atryn
    ●EU承認

    EMEA - Human MedcinesList of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★ATryn INN: antithrombin alfa Rev. 6 23/07/09 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Scientific Discussion(6) 4. Procedural steps taken before authorisation 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation(8) Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Product] ATryn [Marketing Authorisation Holder] GTC Biotherapeutics UK Limited 10 Norwich Street ,London EC4A 1BD,United Kingdom [Active Substance] antithrombin alfa [International Nonproprietary Name or Common Name] antithrombin alfa [Pharmaco-therapeutic Group] Antithrombotic agents: heparin group [ATC Code] B01AB02 [Therapeutic Indication] ATryn is indicated for the prophylaxis of venous thromboembolism in surgery of patients with congenital antithrombin deficiency. ATryn is normally given in association with heparin or low molecular weight heparin. [Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union] 28 July 2006 [Orphan medicinal product designation date] Not applicable ●CHMP Press Releases

    CHMP MAY 2006 PLENARY MEETING MONTHLY REPORT[2006.6.14]
    Re-examination procedure concluded
    The CHMP has adopted a final positive opinion for ATryn, from Genzyme Europe. ATryn, which contains antithrombin alfa, a recombinant-DNA human anti-clotting blood protein, is the first medicinal product derived from transgenic biotechnology to receive a positive opinion from the Committee. Antithrombin alfa is extracted from the milk of goats which have the human antithrombin gene inserted, that enables them to produce the human protein in their milk.
    Following re-examination of its negative opinion, adopted in February 2006, the CHMP has now adopted a final positive opinion, recommending that ATryn should be authorised for use in patients with congenital antithrombin deficiency (inherited reduction of antithrombin) undergoing surgery, to prevent deep-vein thrombosis (formation of clots in the vessels of the legs) and thromboembolism (formation of clots in other vessels of the body).
    A separate press release and question and answer document are available
    2006.6.1勧告→2006.2.22取消→再調査
    Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧
     ---Substance/INN  Trade Name  Pharmaceuticalform  Strength  OpinionAdoption Date 
    
    
    
    



    GTC Biotherapeutics, Inc

    Products & Partnering ATryn(R) - Recombinant Human Antithrombin Science & TechnologyNews & EventsPress Releases May 6, 2009 - GTC Biotherapeutics Reports Launch of ATryn® in the U.S. by Lundbeck Inc. May 6, 2009 - ATryn Available for Patients with Hereditary Antithrombin Deficiency, a Rare Blood Clotting Disorder March 30, 2009 - GTC Biotherapeutics Reports Progress in Preparations to Launch ATryn® in the U.S. March 13, 2009 - GTC Biotherapeutics Provides Update on Agreement with LEO Pharma A/S March 9, 2009 - GTC Biotherapeutics Reports Progress in ATryn® Program in U.S. February 6, 2009 - ATryn® (Antithrombin [Recombinant]) Approved by the FDA - Only recombinant option for patients with hereditary antithrombin deficiency, a rare and potentially life-threatening condition January 9, 2009 - FDA Advisory Committee Recommends GTC Biotherapeutics' ATryn* (antithrombin [Recombinant]) - If approved, ATryn will be first recombinant human antithrombin available in the U.S.1 October 6, 2008 - FDA Accepts ATryn® BLA Filing - GTC Receives $2 Million in Additional Milestone Payments September 4, 2008 - FDA Assigns Priority Review to GTC Biotherapeutics’ATryn® August 14, 2008 - GTC Biotherapeutics and Ovation Pharmaceuticals Close Agreement to Market and Develop ATryn® in the U.S. August 7, 2008 - GTC Biotherapeutics Completes BLA Submission for Atryn® GTC Biotherapeutics Enters into $257 Million Agreement with OVATION Pharmaceuticals to Develop and Market ATryn® in the U.S. Investor InformationSEC Filings 10-K Annual report [2009.2.27]
    ●ATryn®: (Recombinant Human Antithrombin)
    【2008】 Our first product ATryn®, is a recombinant form of human antithrombin, a blood protein with anticoagulation and anti-inflammatory properties. In 2006, ATryn® became the first transgenically produced therapeutic protein to be approved anywhere in the world when we obtained European Commission approval of the use of ATryn® as a prophylactic treatment for patients with hereditary antithrombin deficiency, or HD, undergoing surgical procedures. On February 6, 2009, we received United States Food and Drug Administration, or FDA, approval for ATryn® for HD patients undergoing surgery or childbirth in the United States, making ATryn® the first transgenically derived therapeutic protein approved by the FDA. The FDA has also designated ATryn® an Orphan Drug in this indication. Along with the approval of ATryn®, the FDA’s Center for Veterinary Medicine also approved our New Animal Drug Application, the first of its kind to regulate genetically engineered animals. This is now required for a recombinant technology used to develop transgenic animals, such as the goats that produce recombinant antithrombin. We believe that the regulatory approval of ATryn® in Europe and the U.S. achieved an important validation of our production technology, which will assist in obtaining approvals for other compounds and in other countries.

    We plan to develop our portfolio of recombinant proteins through strategic collaborations: In June 2008, we entered into a collaboration agreement with OVATION Pharmaceuticals to develop and market ATryn® in the United States. The collaboration agreement includes the commercialization of ATryn® in the HD indication and the further development of ATryn® in acquired antithrombin deficiency indications, or AD.

    ATryn®: Our first product, ATryn®, is approved in the U.S. for the treatment of HD patients undergoing surgery or childbirth. The FDA has designated ATryn® an Orphan Drug, providing seven years of market exclusivity in this indication. OVATION, our partner for ATryn® in the U.S., is planning for commercial launch in the second quarter of 2009. While the initial HD indication is expected to be a modest market, our collaboration with OVATION provides for the further clinical development of ATryn® for larger AD indications in the U.S. The first of these indications is expected to be heparin resistance in cardiopulmonary bypass surgery where we believe our existing clinical data in this indication will allow us to proceed to a Phase III study. We estimate the market opportunity for the heparin resistance indication in the U.S. is approximately $100 million to $150 million. We estimate that the existing worldwide annual sales for plasma-sourced antithrombin is approximately $250 million, split principally between Japan and Europe, with $12 - $15 million being sold in the U.S. as Thrombate III® by Talecris. Historically there has been limited availability of plasma-derived antithrombin in the U.S., and this product has not been developed in the broader AD indications. Antithrombin products from European-sourced plasma cannot be sold in the U.S.

    We have a collaboration agreement with OVATION to develop and market ATryn® in the United States. The collaboration agreement includes the commercialization of ATryn® in the HD indication and the further development of ATryn® in AD indications. The milestone payments to us under this agreement include a total of $9 million through approval of ATryn® for HD in the U.S., $5 million of which was received in 2008 and $4 million is expected to be received in the first quarter of 2009. The collaboration anticipates further development of ATryn® in larger market acquired deficiencies such as the treatment of heparin resistance in patients undergoing cardiopulmonary bypass surgery and the treatment of DIC associated with severe sepsis.

    Under our agreement with OVATION, we are developing ATryn® for the treatment of heparin resistance in patients undergoing coronary artery bypass graft (CABG) surgery that requires the use of a cardio pulmonary bypass (CPB) machine. Patients undergoing this surgery require anticoagulation with heparin to prevent clotting, which can occur when blood comes into contact with the tubing of the CPB machine performing the heart’s function during surgery. Patients with heparin resistance generally do not respond adequately to the dose of heparin normally required to achieve sufficient anticoagulation for them to go on to the CPB machine. The overall incidence of heparin resistance has been reported to range from 10% to over 22% of CABG patients. Treatment of heparin resistant patients with fresh frozen plasma, which contains low concentrations of antithrombin, is one option to restore heparin sensitivity and achieve adequate anticoagulation to permit initiation of CPB. We previously completed two Phase III studies in the heparin resistance indication, and we are planning to conduct one additional Phase III study to determine the safety and efficacy of ATryn® in restoring heparin sensitivity in heparin resistant CABG patients as a basis for marketing approval in this indication.

    We also have a collaboration agreement with LEO Pharma A/S, or LEO, for the commercialization of ATryn® in HD in Europe, Canada, and the Middle East and for its further development in AD indications. LEO selected disseminated intravascular coagulation associated with severe sepsis, or DIC, as the first AD indication in which to conduct additional clinical studies under this collaboration. In the third quarter of 2008, LEO advised us that, as a result of an internal re-assessment of their strategic priorities, they wished to enter in to negotiations to transfer the ATryn® program to us or an alternate partner. Pending any such transfer, further patients are not being enrolled in the study at this time. LEO has made it clear that their decision was not based on any safety or efficacy issues. We are currently engaged in a dispute resolution process with LEO, as described under Item 3 in this Annual Report. We estimate that the annual market opportunity for DIC in the U.S. alone is $2 - 3 billion.

    Antithrombin is a protein found in the plasma of human blood that has anticoagulant and anti-inflammatory properties. Antithrombin, as is typical of many plasma proteins, is difficult to express in commercially viable quantities using traditional recombinant production methods. Scientists estimate that approximately 1 in 2,000 to 5,000 people have HD, which suggests that approximately 60,000 to 150,000 people in the U.S. have HD.

    Patients with HD have low levels of antithrombin in their blood stream and are prone to spontaneously develop thromboses from puberty onwards. Once patients are aware that they have this disorder, they can normally be treated prophylactically with blood thinners such as warfarin or Coumadin®. When these HD patients are undergoing high risk procedures, such as surgery or childbirth, the preferred course of treatment is to take them off their blood thinners and give them antithrombin to bring their antithrombin to normal levels in order to prevent the occurrence of thromboembolisms during the course of such procedures. The use of antithrombin in this indication, therefore, is an acute treatment for a chronic disorder.

    We have developed a transgenically produced recombinant form of antithrombin, known as ATryn®. ATryn® has been approved in the U.S. for patients undergoing surgery or childbirth and in the EU for patients undergoing surgical procedures. Our intention is to file for label expansion in the EU for patients undergoing childbirth. As part of the FDA approval we are required to conduct a post-marketing surveillance study to continue gathering data on this rare patient population.

    Our strategy is to leverage the availability of ATryn® with readily scalable production capacity to support the development of additional clinical indications and the creation of markets significantly in excess of those supported by today’s plasma-sourced products. We also plan to seek approval for AD indications in the U.S. and Europe, and to develop ATryn® in Japan and the rest of the world through further partnering arrangements.

    We estimate that the existing worldwide annual sales for plasma-sourced antithrombin is approximately $250 million, split principally between Japan and Europe, with $12 - $15 million being sold in the U.S. as Thrombate III® by Talecris. Historically there has been limited availability of plasma-derived antithrombin in the U.S., and this product has not been developed in the broader AD indications. Antithrombin products from European-sourced plasma cannot be sold in the U.S.

    We have a collaboration agreement with OVATION to develop and market ATryn® in the United States. The collaboration agreement includes the commercialization of ATryn® in the HD indication and the further development of ATryn® in AD indications. The milestone payments to us under this agreement include a total of $9 million through approval of ATryn® for HD in the U.S. The collaboration anticipates further development of ATryn® in larger market acquired deficiencies such as the treatment of heparin resistance in patients undergoing cardiopulmonary bypass surgery and the treatment of DIC associated with severe sepsis, or DIC. These deficiencies result when a medical condition leads to consumption or loss of native antithrombin in a patient’s bloodstream at a rate significantly in excess of the body’s ability to replace it. The AD indications may lead to subsequent complications that increase patient risk for morbidity and mortality. Other examples of AD conditions include severe burns and bone marrow transplant procedures.

    Under our agreement with OVATION, we are planning to develop ATryn® for the treatment of heparin resistance in patients undergoing coronary artery bypass graft (CABG) surgery that requires the use of a cardio pulmonary bypass (CPB) machine. Patients undergoing this surgery require anticoagulation with heparin to prevent clotting, which can occur when blood comes into contact with the tubing of the CPB machine performing the heart’s function during surgery. Patients with heparin resistance generally do not respond adequately to the dose of heparin normally required to achieve sufficient anticoagulation for them to go on to the CPB machine. The overall incidence of heparin resistance has been reported to range from 10% to over 22% of CABG patients. Treatment of heparin resistant patients with fresh frozen plasma, which contains low concentrations of antithrombin, is one option to restore heparin sensitivity and achieve adequate anticoagulation to permit initiation of CPB. We previously completed two studies in the heparin resistance indication, and we are planning to conduct one additional Phase III study to determine the safety and efficacy of ATryn® in restoring heparin sensitivity in heparin resistant CABG patients as a basis for marketing approval in this indication.

    Under our OVATION collaboration, we are responsible for production of ATryn® and will receive a transfer price, including a margin, for commercial product, a royalty on net sales, $257 million in potential clinical, regulatory and sales milestone payments, including those already received, and payment for product used in clinical trials. Our agreement provides for OVATION to further develop ATryn® in AD and fund our anticipated costs of clinical development. OVATION will be responsible for sales and marketing of ATryn® in the U.S., including all launch activities, which are scheduled to commence in the second quarter of 2009.

    We also have a collaboration agreement with LEO Pharma A/S, or LEO, for the commercialization of ATryn® in HD in Europe, Canada, and the Middle East and for its further development in AD indications. LEO selected DIC associated with severe sepsis as the first AD indication in which to conduct additional clinical studies under this collaboration. In DIC, the septic infection consumes the patient’s native antithrombin faster than the body can replace it, leading to clotting and inflammation problems that can cause death. Of the approximately 220,000 patients in the European Union and 250,000 patients in the U.S. with DIC in severe sepsis annually, approximately 50% die from the condition. We estimate that the annual market potential for DIC in the U.S. alone is $2 - 3 billion.

    LEO initiated a Phase II dose-ranging study in the DIC indication in 2007. In the third quarter of 2008, LEO advised us that, as a result of an internal re-assessment of their strategic priorities, they wished to enter into negotiations to transfer the ATryn® program to us or an alternate partner. Pending any such transfer, further patients are not being enrolled in the study at this time. LEO has made it clear to us that their decision was not based on any safety or efficacy issues. We are currently engaged in a dispute resolution process with LEO, as described under Item 3 in this Annual Report.

    OVATION Pharmaceuticals

    In June 2008, we entered into a collaboration agreement with OVATION Pharmaceuticals to develop and market ATryn® in the United States. The collaboration agreement includes the commercialization of ATryn® in the HD indication and the further development of ATryn® in AD indications. Under the terms of our agreement, OVATION is obligated to make milestone payments to us for a total of $9 million through approval of ATryn® for HD in the U.S., $ 5 million of which was received in 2008 and $4 million is expected to be received in the first quarter of 2009. The collaboration anticipates further development of ATryn® in larger market acquired deficiencies of antithrombin, such as the treatment of heparin resistance in patients undergoing surgery requiring cardiopulmonary bypass and the treatment of DIC associated with severe sepsis.

    We are responsible for production of ATryn® and will receive a transfer price, including a margin, for commercial product, a royalty on net sales, $257 million in potential clinical, regulatory and sales milestone payments, including those already received, and payment for product used in clinical trials. Our agreement provides for OVATION to further develop ATryn® in AD and fund our anticipated costs of clinical development. OVATION will be responsible for sales and marketing of ATryn® in the U.S., including all launch activities, which are scheduled to commence in the second quarter of 2009.

    Competition

    Competition for our lead product candidate ATryn® comes from a number of companies internationally producing and marketing human antithrombin sourced from the fractionation of human plasma. CSL Behring’s antithrombin has a significant share of this market worldwide, but is not approved in the U.S. Talecris, which has a pending agreement to merge with CSL, is the only company that has commercially available fractionated antithrombin that is approved for sale in the U.S. Talecris’ U.S. sales are a small portion of the worldwide antithrombin market. There are many providers of plasma-derived antithrombin in Europe, including Octopharma, Grifols, Baxter International, Pfizer, Inc., CSL Behring and LFB. A Grifols plasma-derived antithrombin product is in clinical studies to support a planned request for approval with the FDA. As part of the orphan drug designation of ATryn®, we have been granted market exclusivity for seven years for the treatment of patients in the HD indication.

    For ATryn®, a number of companies internationally produce and market antithrombin derived from human plasma. CSL Behring’s product has a significant share of the worldwide market, but is not approved for sale in the U.S. Talecris, which purchased Bayer’s plasma business and is being acquired by CSL, has a commercially available fractionated antithrombin product that is approved for sale in the U.S. Other companies, including Octapharma, CSL Behring, Grifols, Kedrion, Baxter International and LFB supply the European market with plasma-derived antithrombin products, none of which have been approved throughout the European Union.

    Like antithrombin, the alpha-1 antitrypsin sold today is derived from human plasma. Talecris has a significant presence in the U.S. with an alpha-1 antitrypsin product called Prolastin® which is approved for chronic use in patients with a genetic deficiency of alpha-1 antitrypsin who are prone to pulmonary disorders such as emphysema.








    [1320]●製品 プラスグレル塩酸塩prasugrel HCl (Effient [Eli Lilly])


     日本語版註)プラスグレル塩酸塩prasugrel HCl (Effient [Eli Lilly])
     【別名】CS-747 【開発元】宇部興産が創製、第一三共と共同開発  [DBR_ID]
     【化学名】5-[(1RS)-2-cyclopropyl-1-(2244 fluorophenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetate hydrochloride
     【承認】FDA申請=2007.12.26米承認勧告2009.2.3、FDA承認=2009.7.10米発売2009.8.6 ; 【製剤】1錠中prasugrel HCl 5mg,10mg 【適応】急性冠症候群(経皮的冠動脈形成術を伴う)/Effient is a P2Y12 platelet inhibitor indicated for the reduction of thrombotic cardiovascular events (including stent thrombosis) in patients with acute coronary syndrome who are to be managed with PCI as follows: ・Patients with unstable angina or, non-ST-elevation myocardial infarction (NSTEMI)  ・Patients with ST-elevation myocardial infarction (STEMI) when managed with either primary or delayed PCI 【用法用量】初回60mg単回投与。 維持量は1日1回10mg、但し体重60kg未満は5mg。 アスピリンを併用すべき。(1日75mg-325mg)
     【作用】プラスグレルは、宇部興産株式会社が発見し、第一三共とイーライリリーが共同開発した経口抗血小板剤で、まずはPCIを受けている急性冠症候群(ACS)患者への治療法として開発された。プラスグレルは、血小板表面でP2Y12 アデノシン二リン酸(ADP:adenosine diphosphate)受容体を遮断し、血小板の活性化および凝集を抑制する。抗血小板剤は、動脈硬化および心臓発作、脳卒中を引き起こす可能性のある血小板の凝集を防ぐ。 【特徴】クロピドグレルとの直接比較試験[2008.8.22]においてプラスグレルは 心血管イベントの再発を統計学的有意に19%減少させた。 ・第3相臨床試験の結果より、プラスグレルはクロピドグレルと比較してステント血栓症の関連リスクを52%減少させることが確認されていたが、サブ解析から薬剤溶出性ステント治療を受けている群で64%、ベアメタルステント治療をうけている群で48%、それぞれリスクを減少させることが明らかとなった(2008年3月開催の米国心臓病会議のInnovation in Interventionサミットおよび米国心血管造営とインターベンション会議合同学術大会において発表)。 
    【製品情報】www.effient.com 【添付文書】Effient-PI
     【提携】第一三共は日本で独占販売、加豪・ロシア等も独占販売権保持。 米・欧はLillyと共同販売。 Brazil, Mexico, China等アジアも共販。  【EU】Efient[Eli Lilly]EU申請2008.2.20EU承認勧告2008.12.18EU承認2009.2.23英国発売2009.4.8 
    【日本】CS-747[第一三共] P2急性冠症候群(経皮的冠動脈形成術を伴う) 【その他】
    US Pharmacopeial Commission
    AMA: United States Adopted Names
    
    
    
    【日本語版コメント1320〜プラスグレル(Effient−Lilly/Daiichi Sankyo) vs. クロピドグレル(Plavix)】
    1997年に(日本2006年)に製品化されたプラビックスは2008年度世界売上高6,143百万ユーロ(サノフィアベンティスとBMS合算;約7,800億円)と巨額で抗血栓薬市場シェア52%とトップ(第2位はenoxaparin製剤Lovenox 29%)。 「虚血性脳血管障害(心原性脳塞栓症を除く)後の再発抑制」の適応で日本では2006年5月に発売された後、「経皮的冠動脈形成術(PCI)が適用される急性冠症候群(不安定狭心症、非ST上昇心筋梗塞)」(2007.10.19承認)の追加適応を取得している。 プラビックス後継を狙って開発されたプラグレル(第一三共)が漸く昨2009年8月に米国で発売された。 出血リスクが懸念されるが、アナリストは年間売上15億ドルと予測。
     →詳細は参考資料●MLリソース:血栓溶解剤,抗血栓薬に纏めた。
    
    <日本語版コメント要約>
    ・経口抗血小板薬プラスグレルが、PCIを実施したACS患者の血栓性心血管イベント抑制を適応としてFDAに承認された。
    ・本剤はアスピリンと併用される。
    ・先行のクロピドグレルに比べて心筋梗塞およびステント血栓症の予防効果は高いようだが、大出血の発生リスクも高い。



    ●承認データ:FDA

    FDA Newsroom - FDA Press Releases FDA Approves Effient to Reduce the Risk of Heart Attack in Angioplasty Patients[2009.7.10] Index to Drug-Specific Information ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA

    ★Drug Name(s) =EFFIENT (PRASUGREL HYDROCHLORIDE) FDA Application No. =(NDA) 022307 Active Ingredient(s)=PRASUGREL HYDROCHLORIDE Company =ELI LILLY AND CO Dosage Form/Route =TABLET; ORAL Strength =EQ 5MG,10MG BASE - Approval Date=07/10/2009[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review   申請Dec 26, 2007  適応reduction of thrombotic cardiovascular events (including stent thrombosis) in patients with acute coronary syndrome who are to be managed with percutaneous coronary intervention (PCI) as follows: ・Patients with unstable angina (UA) or non-ST-elevation myocardial infarction (NSTEMI) ・Patients with ST-elevation myocardial infarction (STEMI) when managed with either primary or delayed PCI Original Approval or Tentative Approval Date July 10, 2009 Chemical Type 1 New molecular entity (NME) Review Classification P Priority review drug
    Electronic Orange Book

    Application Number: N022307 Active Ingredient : PRASUGREL HYDROCHLORIDE Proprietary Name : EFFIENT [ELI LILLY AND CO] TABLET; ORAL EQ 5MG,10MG BASE Approval Date : Jul 10, 2009 Exclusivity Data : NCE Jul 10, 2014 Patent Data : 5288726 Sep 8, 2012 Y Y U - 991 6693115 Jul 3, 2021 Y Y U - 991
    ●FDA Advisory Committees

    参考●ML資料:FDA諮問委員会〜議題 FDA Advisory Committees CDER■Cardiovascular and Renal Drugs - http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/CardiovascularandRenalDrugsAdvisoryCommittee/default.htm Cardiovascular and Renal Drugs 2009 |
    ML開催日議題備考
    13202009.02.03(NDA) 22-307, prasugrel hydrochloride film coated oral tablets, 5 milligrams (mg) and 10 mg, Eli Lilly and Company, for the proposed indication for use in acute coronary syndrome. 
    ※資料Briefing Information | slides | 議事要旨Minutes【審議結果】Y=9,N=0 ※Prasugrel がclopidogrelに勝る点としてUA/NSTEMI(不安定狭心症unstable angina および非ST上昇心筋梗塞non-ST segment myocardialinfarction) およびSTEMI(ST上昇心筋梗塞)の双方に対する有効性。 一方clopidogrelに劣るのは出血リスク。
    prasugrel
    ●EU承認

    EMEA - Human MedcinesList of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Efient INN: prasugrel Rev. 3 02/12/09 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Public assessment report (6) 4. Procedural steps taken after authorisation(8) Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet Conditions imposed on member states for safe and effective use[25/02/2009] [Name of the Medicinal Product] Efient [Marketing Authorisation Holder] Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1 - 5,NL-3991 RA Houten,The Netherlands [Active Substance] prasugrel [International Nonproprietary Name or Common Name] prasugrel [Pharmaco-therapeutic Group] Not yet assigned [ATC Code] Not yet assigned

    [Therapeutic Indication]
    Co-administered with acetylsalicylic acid (ASA), is indicated for the prevention of atherothrombotic events in patients with acute coronary syndrome (i.e. unstable angina, non-ST segment elevation myocardial infarction [UA/NSTEMI] or ST segment elevation myocardial infarction [STEMI]) undergoing primary or delayed percutaneous coronary intervention (PCI).
    [Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union]
    25 February 2009 
    [Orphan medicinal product designation date]
    Not applicable  
    
    
    ●CHMP Press Releases
    CHMP DECEMBER 2008 PLENARY MEETING MONTHLY REPORT[2009.1.13]
    2008.12 承認勧告
    ・ Efient (prasugrel), from Eli Lilly and Company Limited, co-administered with acetylsalicylic
    acid, is indicated for the prevention of atherothrombotic events in patients with acute coronary
    syndrome (i.e. unstable angina, non-ST segment elevation myocardial infarction [UA/NSTEMI]
    or ST segment elevation myocardial infarction [STEMI]) undergoing primary or delayed
    percutaneous coronary intervention (PCI). EMEA review began on 27 February 2008 with an
    active review time of 204 days;
    Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧
     ---Substance/INN  Trade Name  Pharmaceuticalform  Strength  OpinionAdoption Date 
    [CHMP]SUMMARY OF POSITIVE OPINION*for EFIENT[18 Dec 2008 ]
    
    
    
    



    第一三共株式会社

    - http://www.daiichisankyo.co.jp/ ●ニュースリリース ★年別 2008 | 2007 | 2006 | 2005[2005.09.28〜] ★カテゴリ別 統合関連 | IR関連 | その他投資家向け情報 −IR公表資料中期経営計画 第1期中期経営計画説明会(2007年2月14日開催) 決算短信 2008年3月期 決算短信(2008年5月13日発表) 決算短信 |補足資料 説明会資料 2008年3月期 決算説明会資料事業報告書有価証券報告書 アニュアルレポート決算公告
    治験薬記号(一般名)
    および剤型
    予定される効能又は効果、
    対象疾患名および症状名
    開発段階その他
    国内海外 (地域)
    CS-747(プラスグレルPrasugrel)英「Efient(R)」[S]急性冠症候群(経皮的冠動脈形成術を伴う)
    (虚血性疾患.抗血小板剤)
    第U相英国発売2009.4.8
    EU承認2009.2.23
    EU承認勧告2008.12.18
    EU申請2008.2.20
    米発売2009.8.6
    米承認2009.7.10
    米承認勧告2009.2.3
    米申請2007.12.26
    米優先審査
    ・米・欧:共同開発
    ・日:自社開発
    ・自社品;宇部興産鰍ニ共同で創製、米イーライリリー社と欧米で共同開発
     【メモ】アメリカではEffient(TM)、欧州連合ではEfient(TM)の商品名でイーライリリーとの共同開発。日本は自社開発。
     米国では2009.2.3FDA心・腎疾患諮問委員会は、経皮的冠動脈形成術(PCI)を受けている急性冠症候群(ACS)患者の治療薬として、9対0の満場一致でプラスグレルの承認勧告を決定した。【審議結果】Y=9,N=0 ※Prasugrel がclopidogrelに勝る点としてUA/NSTEMI(不安定狭心症unstable angina および非ST上昇心筋梗塞non-ST segment myocardialinfarction) およびSTEMI(ST上昇心筋梗塞)の双方に対する有効性。 一方clopidogrelに劣るのは出血リスク。 適応症は「経皮的冠動脈形成術(PCI)として知られる動脈拡張術を受けている急性冠症候群(ACS)患者におけるステント血栓症を含む血栓性の心血管系イベントリスクの抑制」

     またEUでは経皮的冠動脈形成術(PCI)治療を受けている急性冠症候群(ACS)患者のアテローム血栓性イベントの治療薬であるEFIENT(R)の販売承認を欧州委員会(EC)より2009.2.23取得した。

     プラスグレルは、宇部興産株式会社が発見し、第一三共とイーライリリーが共同開発している経口抗血小板剤であり、まずはPCIを受けている急性冠症候群(ACS)患者への治療法として開発されています。プラスグレルは、血小板表面でP2Y12 アデノシン二リン酸(ADP:adenosine diphosphate)受容体を遮断し、血小板の活性化および凝集を抑制します。抗血小板剤は、動脈硬化および心臓発作、脳卒中を引き起こす可能性のある血小板の凝集を防ぎます。
     クロピドグレルとの直接比較試験[2008.8.22]においてプラスグレルは 心血管イベントの再発を統計学的有意に19%減少させた。 ・第3相臨床試験の結果より、プラスグレルはクロピドグレルと比較してステント血栓症の関連リスクを52%減少させることが確認されていたが、サブ解析から薬剤溶出性ステント治療を受けている群で64%、ベアメタルステント治療をうけている群で48%、それぞれリスクを減少させることが明らかとなった(2008年3月開催の米国心臓病会議のInnovation in Interventionサミットおよび米国心血管造営とインターベンション会議合同学術大会において発表)。
      FDAが抗血小板剤プラスグレルの新薬承認申請審査を継続[2008.9.27]〜プラスグレルは、冠動脈ステント術を含む経皮的冠動脈形成術(PCI:percutaneous coronary intervention)を受けている急性冠症候群(ACS:acute coronary syndrome)[ACS-PCI]患者の治療を適応症として申請されたが、処方薬ユーザーフィー法(PDUFA:Prescription Drug User Fee Act)に基づく審査終了日である9月26日(米国東部時間)までにプラスグレルの新薬承認申請審査を完了しないことになった。 ・2008年6月より、新たに血管再建術を予定していない急性冠症候群患者を対象として、薬剤治療試験のP3を開始(ACS-MM)。
     プラスグレルに関する一部報道の否定[2008.10.17]

    CS-747(プラスグレルPrasugrel)[S][第一三共]急性冠症候群(新たな血管再建術を予定していない)
    (虚血性疾患.抗血小板剤)
    第V相(米・欧)・米・欧:共同開発
    ・日:自社開発
    ・自社品;宇部興産鰍ニ共同で創製、米イーライリリー社と欧米で共同開発
    Eli Lilly

    Products Diabetes -http://www.lillydiabetes.com/

    Lilly News room
    Lilly Confirms Date and Conference Call For Fourth-Quarter and Full-Year 2009 Financial Results Announcement[2010.1.7]
    New Analysis Showed Effient(R) Cost-Effective Compared with Clopidogrel for Patients with Acute Coronary Syndromes Undergoing PCI [2010.1.5]
    New Updates to AHA/ACC/SCAI Clinical Guidelines Recommend Treatment with Effient(R) for Patients with Acute Coronary Syndromes Managed with PCI[2009.11.18]
    Effient(TM) is Now Available in Pharmacies[2009.8.5]
    Daiichi Sankyo and Lilly Receive U.S. FDA Approval for Effient(TM)[2009.7.10]

    For investors[決算関連]
    ★SEC Filngs
    10-K Annual Report[2009.2.27] - [pdf,244p] - [doc] - [xls]Annual reports
    Annual Report 2008[pdf,p]  - 日本語版[pdf,16p]
    Product pipeline
    
    
    
    ●Prasugrel
    【2008】We are in a collaborative arrangement with Daiichi Sankyo Company, Limited (D-S) to develop, market, and promote prasugrel, an antiplatelet agent for the treatment of patients with acute coronary syndromes (ACS) who are being managed with an artery-opening procedure known as percutaneous coronary intervention (PCI). Prasugrel was approved for marketing by the European Commission under the tradename Efient in February 2009. We have submitted a new drug application to the FDA and are currently awaiting its decision. Within this arrangement, we have agreed to co-promote under the same trademark in certain territories (including the U.S. and five major European markets), while we have exclusive marketing rights in certain other territories. D-S has exclusive marketing rights in Japan. Pursuant to the terms of the agreement, we paid D-S an upfront license fee and agreed to pay future success milestones. Both parties share in the costs of the development and marketing in the co-promotion territories and share in the profits according to the terms specified in the agreement. D-S is responsible for supplying bulk product, but we will produce the finished product for our exclusive and co-promotion territories. Profits in the U.S. and other co-promotion territories will be shared according to the agreement. In our exclusive territories, we will pay D-S a royalty specific to those territories. Profit share payments made to D-S will be recorded as marketing, selling, and administrative expenses. All royalties paid to D-S will be recorded in cost of sales.

    Efient will be co-promoted with us in major European markets by Daiichi Sankyo Europe GmbH. Assuming regulatory approvals, Daiichi Sankyo will also co-promote the product with us in the United States, Brazil, Mexico, China and several other Asian countries. Daiichi Sanko retains sole marketing rights in Japan, and we retain sole marketing rights in Canada, Australia, Russia and certain other countries.

    日本イーライリリー

    くすりと病気の情報 http://www.diabetes.co.jp/[日本Lilly系] [糖尿病][成長障害][統合失調症][パーキンソン病][がん] - 総合失調症 -http://www.schizophrenia.co.jp/ - http://www.zyprexa.jp/ - 医療関係者のみ、要ID ★くすりの情報  くすりのしおり/ 医療用医薬品添付文書/ 医療機器添付文書/ 医療機器取扱説明書/ 患者様用注意文書 最新情報 ---ニュース、年次報告








    [1305]●製品 Romiplostim(Nplate − Amgen)


     日本語版註)ロミプロスチムRomiplostim(Nplate − Amgen)
     【別名】AMG 531 【開発元】Amgen  [DBR_ID]x
     【化学名】a member of the TPO mimetic class, is an Fc-peptide fusion protein (peptibody) that activates intracellular transcriptional pathways leading to increased platelet production via the TPO receptor (also known as cMpl). The peptibody molecule contains two identical single-chain subunits, each consisting of human immunoglobulin IgG1 Fc domain, covalently linked at the C-terminus to a peptide containing two thrombopoietin receptor-binding domains. Romiplostim has no amino acid sequence homology to endogenous TPO. Romiplostim is produced by recombinant DNA technology in Escherichia coli (E coli). CAS REGISTRY NUMBER 267639-76-9
     【承認】FDA申請=、FDA承認=22-Aug-2008 ; 【製剤】single-use vials - 250 mcg or 500 mcg of deliverable romiplostim 【適応】コルチコステロイド、免疫グロブリンあるいは脾臓摘出術に対する反応が不十分な慢性特発性血小板減少性紫斑病(Idiopathic Thrombocytopenic Purpura、ITP)患者における血小板減少症(thrombocytopenia)の治療 【用法用量】初回1週1回1mcg/kgを通常とする。 常用量は出血リスクを避けるため血小板数50x109/L以上を維持する用量とするが1週10mcg/kgを超えないこと。 また血小板数400x109/Lを超えた場合は投与しない。;
     【作用】Nplate increases platelet production through binding and activation of the TPO receptor, a mechanism analogous to endogenous TPO. 【特徴】 
    【製品情報】http://www.nplate.com/ 【添付文書】Nplate-PI
     【EU】Nplate[Amgen] EU承認2009.2.4 
    【日本】(武田バイオ開発センター株式会社[旧アムジェン社])が特発性血小板減少性紫斑病を対象にP3中→[保留]  【その他】
    US Pharmacopeial Commission
    AMA: United States Adopted Names
     - romiplostim
    BIAM
     --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順
    NLM: MeSH HOme
     ---MeSH Online search
    
    
    



    【日本語版コメント1305〜慢性ITPに対する2つの新薬[Romiplostim(Nplate − Amgen)][eltrombopag (Promacta − GSK)]】
    特発性血小板減少性紫斑病(ITP)は全身性疾患に関連した出血性障害で,成人では典型的に慢性であるが,小児では通常急性かつ完結的である。 公費対象の特定疾患で医療受給者証交付件数は平成19年度末で23,157件、平成13年度32,360件をピークに年々減少傾向にある。 男女比は約1:2。
    成人の治療は通常コルチコステロイド経口投与や免疫グロブリン静注を使用、脾臓摘出によって患者の50〜60%が寛解となるが、いずれにも無反応の場合の対処法に欠ける。 小児の治療で、ほとんどの小児は自然に寛解する。 種々の治療に抵抗性のいわゆる難治例は約5〜20%にみられ、出血症状に対する厳重な管理が必要である。致死的な出血症状は数パーセントにみられる。 特に慢性型では治癒を期待することが難しい上に、副作用の問題があり、治療困難例が多く、新しい治療法の必要性は高い。
     昨2008年にFDA承認されたロミプロスチムとエルトロンボパグは成人の慢性ITP患者に対して初めて承認された経口トロンボポエチン(TPO)受容体作動薬。 免疫系を介し、血小板の破壊を抑制する既存の治療法の機序と異なり、血小板産生に関与するトロンボポエチン受容体に結合し、骨髄前駆細胞から巨核球への増殖及び分化を誘導させる等の機序で血小板産生を増加させることにより効果を発揮すると考えられている。
    TPO受容体作動薬は、日本ではS-888711経口[塩野義製薬]P1が開発中、他にARK-501経口[エーザイ;MGI開発]米P2、共に血小板減少症が適応症。またLigand社ではエルトロンボパグの追加適応として肝炎・慢性肝疾患・化学療法に伴う血小板減少症でP3開発中、また後継品LGD-4665はP2段階。
     →詳細は参考資料●MLリソース:血栓溶解剤,抗血栓薬に纏めた。
    
    <日本語版コメント要約>
    ・慢性免疫性血小板減少性紫斑病(ITP)の治療薬として、2つの新薬が承認された。
    ・ロミプロスチムは週1回皮下注投与の遺伝子組み換え融合タンパク質製剤、エルトロンボパグは1日1回経口投与の非ペプチド製剤。
    ・両薬剤は、コルチコステロイド、免疫グロブリンおよび/または脾摘に不応のITP患者において血小板数を増加させる。
    ・エルトロンボパグで肝機能検査異常がみられている。


    ●承認データ:FDA

    FDA Newsroom - FDA Press Releases FDA Approves First Bone Marrow Stimulator to Treat Immune-Related Low Platelet Counts[2008.8.22] FDA Approves Romiplostim (Nplate) for the Treatment of Thrombocytopenia[2008.8.22] ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA

    ★Drug Name(s) =NPLATE (ROMIPLOSTIM) FDA Application No. =(NDA) 125268 Active Ingredient(s)=Romiplostim Company =AMGEN Dosage Form/Route =INJECTABLE; SUBCUTANEOUS Strength =1MCG - Approval Date=08/22/2008[0000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review   申請  適応 Original Approval or Tentative Approval Date August 22, 2008
    ●FDA Advisory Committees

    参考●ML資料:FDA諮問委員会〜議題 FDA Advisory Committees FDAAdvisorycommittee.com CDER■Oncologic Drugs - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder08.html#OncologicDrugs Oncologic Drugs 2007 | 2006 | 2005 | 2004 | 2003 | 2002 | 2001 | 2000
    ML開催日議題備考
    13052008.05.30(NDA) 022-291, proposed trade name PROMACTA (eltrombopag olamine), GlaxoSmithKline, proposed indication for the short-term treatment of previously-treated patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) to increase platelet counts and reduce or prevent bleeding.. 
    ※資料Briefing Information | 議事要旨Minutes | 【審議結果】In two randomized, "short term" clinical studies of adult patients with chronic immune (idiopathic) thrombocytopenic purpura (ITP), a greater proportion of patients who received eltrombopag experienced a "platelet response" than patients who received a placebo (70% versus 11% in one study and 58% versus 16% in another study). To assess a treatment effect upon bleeding outcomes, the studies used a bleeding scoring system of unclear clinical meaningfulness. The studies signaled risks for serious hemorrhage following the discontinuation of eltrombopag as well as a risk for hepatotoxicity during the drug therapy. Clinical studies intended to thoroughly assess the safety and efficacy of long term eltrombopag use are ongoing and only limited, interim data are available.(投票結果)Yes=16全員一致で承認勧告
    PROMACTA (eltrombopag olamine)
    13052008.03.12(1) Biologic license application (BLA) 125268, proposed trade name NPLATE (romiplostim), Amgen Inc., proposed indication for the treatment of thrombocytopenia in adults with chronic immune (idiopathic) thrombocytopenia purpura who are nonspelenectomized and have had an inadequate response or are intolerant to corticosteroids and/or immunoglobulins; or patients who are splenectomized and have an inadequate response to splenectomy, and (2)supplemental biologics license application (sBLA) 103949/5153, PEGINTRON (peginterferon alfa-2b), Schering Corp., proposed indication for adjuvant treatment of melanoma. 
    ※資料Briefing Information | 議事要旨Minutes | 【審議結果】(投票結果)Yes=10全員一致で承認勧告
    NPLATE (romiplostim)
    ●EU承認

    EMEA - Human MedcinesList of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Nplate /INN: romiplostim Rev. 1 16/03/09 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Scientific Discussion 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name of the Medicinal Product] Nplate [Marketing Authorisation Holder] Amgen Europe B.V. Minervum 7061,NL-4817 ZK Breda,The Netherlands [Active Substance] romiplostim [International Nonproprietary Name or Common Name] romiplostim [Pharmaco-therapeutic Group] Antihemorrhagics [ATC Code] B02BX04 [Therapeutic Indication] Nplate is indicated for adult chronic immune (idiopathic) thrombocytopenic purpura (ITP) splenectomised patients who are refractory to other treatments (e.g. corticosteroids, immunoglobulins). Nplate may be considered as second line treatment for adult non-splenectomised patients where surgery is contra-indicated. [Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union] 04 February 2009 [Orphan medicinal product designation date] 27 May 2005 EPARs for authorised medicinal products for human use ●CHMP Press Releases Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use,17-20 November 2008[2008.11.21] CHMPは以下の製品を承認勧告した。 .Nplate (romiplostim), from Amgen Europe B.V., for the treatment of adult chronic immune idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP). Nplate is the 51st orphan medicine to receive a positive opinion by the CHMP. EMEA review began on 21 November 2007 with an active review time of 203 days. Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧 ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date SUMMARY OF POSITIVE OPINION* for NPLATE - CHMP[2008.11.20] - 推奨勧告。




    Amgen

    Media CenterPress Releases −★Abgenix Press Release Archives −★Tularik Press Release Archives −★Immunex Press Release Archives

    Feb. 6, 2009★Nplate(R) Approved in the European Union for the Treatment of Chronic Immune (Idiopathic) Thrombocytopenic Purpura (ITP)★ITP治療薬Nplate (romiplostim)
    Dec. 8, 2008★Long-term Follow Up Interim Data Show Nplate(TM) Increased and Sustained Platelet Counts in Adult Chronic ITP Patients★ITP治療薬Nplate (romiplostim)
    Nov. 21, 2008★Nplate(TM) (Romiplostim) Receives Positive Opinion for Marketing Authorisation in the European Union★ITP治療薬Nplate (romiplostim)
    Aug. 22, 2008★FDA Approves Nplate(TM) for Long-Term Treatment of Adult Chronic ITP★ITP治療薬Nplate (romiplostim)
    Jun. 15, 2008★Romiplostim Data Show Potential Long-Term Efficacy and Safety in Adults with Chronic ITP★ITP治療薬Nplate (romiplostim)
    Apr. 8, 2008★Amgen Statement on Romiplostim PDUFA Date★ITP治療薬Nplate (romiplostim)
    Mar. 12, 2008★Amgen Statement on Successful Outcome of Romiplostim Panel Meeting★ITP治療薬Nplate (romiplostim)
    Mar. 12, 2008★Amgen to Discuss Romiplostim Application at FDA ODAC Meeting★ITP治療薬Nplate (romiplostim)
    Jan. 31, 2008★Pooled Phase 3 Study of Nplate(TM) (Romiplostim) in Adult Patients with Chronic ITP Published in The Lancet★ITP治療薬Nplate (romiplostim)
    Dec. 10, 2007★Pivotal Phase 3 Nplate(TM) Study in Non-Splenectomized Patients Met Primary Endpoints★ITP治療薬Nplate (romiplostim)
    Dec. 8, 2007★Pivotal Phase 3 Romiplostim Study in Splenectomized Patients Meets Primary Endpoints★ITP治療薬Nplate (romiplostim)
    Medical ProfessionalsProducts
    InvestorsPipelineFact Sheet〜四半期報告、SEC
    ★SEC Filings
    10-K Annual Report 2008[2009.2.27] - [pdf,358p] - [doc]
    10-K Annual Report 2007[2008.2.28] - [pdf,213p]Annual reports
    Annual Report and 10-K[2009.3.17;pdf,190p]
    
    
    
    
    ●Nplate(R) (romiplostim)  ITP
    Romiplostim (Nplate(R)) is a peptibody agonist of the thrombopoietin (“TPO”) receptor.

    Nplate(R) is the first FDA-approved agent that acts directly to increase platelet production for the treatment of thrombocytopenia in splenectomized (spleen removed) and non-splenectomized adults with chronic ITP, who have had an insufficient response to corticosteroids, immunoglobulins or splenectomy.

    In August 2008, Nplate(R) became the first FDA-approved peptibody protein, which works by raising and sustaining platelet counts representing a novel approach for the treatment of this chronic disease.

    We are also evaluating romiplostim in pediatric ITP, myelodysplastic syndromes (“MDS”), and chemotherapy-induced thrombocytopenia (“CIT”). Phase 2 studies in each setting were initiated in 2006. The trials are currently ongoing and we continue to evaluate the safety and efficacy of romiplostim in these settings.

    On August 22, 2008, the FDA approved Nplate(R), the first platelet producer for the treatment of thrombocytopenia in splenectomized (spleen removed) and non-splenectomized adults with chronic ITP. Nplate(R), the first FDA approved peptibody protein, works by raising and sustaining platelet counts. On February 6, 2009, we announced that the European Commission granted marketing authorization for Nplate(R) for the treatment of splenectomized adult chronic ITP patients who are refractory to other treatments (e.g. corticosteroids, immunoglobulins). In the EU, Nplate(R) may also be considered as second line treatment for adult non-splenectomized ITP patients where surgery is contra-indicated.

    【2008】On August 22, 2008, the FDA approved Nplate(R), the first platelet producer for the treatment of thrombocytopenia in splenectomized (spleen removed) and non-splenectomized adults with chronic immune thrombocytopenic purpura (“ITP”). Nplate(R), the first FDA approved peptibody protein, works by raising and sustaining platelet counts. As part of the approval for Nplate(R), a REMS was developed with the FDA to assure the safe use of Nplate(R) while minimizing risk. The Nplate(R) REMS involves, among other things, healthcare provider and patient enrollment registries, tracking of patient medical history and data and follow-up safety questionnaires to healthcare providers, all of which require extensive discussion with and education of healthcare providers. In addition, on February 6, 2009, we announced that the European Commission granted marketing authorization for Nplate(R) for the treatment of splenectomized adult chronic ITP patients who are refractory to other treatments (e.g. corticosteroids, immunoglobulins). In the European Union (“EU”), Nplate(R) may also be considered as second line treatment for adult non-splenectomized ITP patients where surgery is contra-indicated.








    [1305]●製品 エルトロンボパグeltrombopag (Promacta − GSK)


     日本語版註)エルトロンボパグeltrombopag (Promacta − GSK)
     【別名】Revolade(欧州);SB497115-GR 【開発元】Ligand Pharmaceuticalsが創製;GSKが共同開発  [DBR_ID]
     【化学名】3'-{(2Z)-2-[1-(3,4-dimethylphenyl)-3-methyl-5-oxo-1,5-dihydro-4H-pyrazol-4-ylidene]hydrazino}-2'-hydroxy-3-biphenylcarboxylic acid - 2-aminoethanol (1:2). CAS REGISTRY NUMBER 496775-62-3
     【承認】FDA申請=18-Dec-2007、FDA承認=20-Nov-2008; 【製剤】1錠中eltrombopag olamine 25mgまたは50mg(eltrombopagとして) 【適応】コルチコステロイド、免疫グロブリンあるいは脾臓摘出術に対する反応が不十分な慢性特発性血小板減少性紫斑病(Idiopathic Thrombocytopenic Purpura、ITP)患者における血小板減少症(thrombocytopenia)の治療 【用法用量】初回1日1回50mgを通常とするが、東アジア人種または中等度〜重症肝不全患者は25mgとする。 常用量は出血リスクを避けるため血小板数50x109/L以上を維持する用量とするが1日75mgを超えないこと。;
     【作用】経口の非ペプチド性トロンボポエチン受容体作動薬であり、前臨床および臨床試験において、血小板数を増加させる骨髄細胞である巨核球の分化増殖を促進することが確認されている。 【特徴】成人の慢性ITP患者に対して初めて承認された経口トロンボポエチン(TPO)受容体作動薬(thrombopoietin(TPO) receptor agonist)
    【製品情報】www.promactacares.com 【添付文書】Promacta-PI
    【EU】 Revolade[GSK]欧申請2008.12
    【日本】SB497115[GSK] P2 【その他】
    US Pharmacopeial Commission
    AMA: United States Adopted Names
     - eltrombopag olamine 
    BIAM
     --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順
    NLM: MeSH HOme
     ---MeSH Online search
    
    
    



    ●承認データ:FDA

    Eltrombopag[2008.11.24] ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA

    ★Drug Name(s) =PROMACTA (ELTROMBOPAG OLAMINE) FDA Application No. =(NDA) 022291 Active Ingredient(s)=ELTROMBOPAG OLAMINE Company =GLAXOSMITHKLINE Dosage Form/Route =Tablets Strength =25mg,50mg - Approval Date=11/20/2008[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review]|Summary Review   申請18-Dec-2007  適応for the treatment of thrombocytopenia in patients with chronic immune (idiopathic) thrombocytopenic purpura (ITP) who have had an insufficient response to corticosteroids, immunoglobulins, or splenectomy. [REMS] Original Approval or Tentative Approval Date November 20, 2008 Chemical Type 1 New molecular entity (NME) Review Classification P Priority review drug/O Orphan drug
    Electronic Orange Book

    Application Number: 022291 Active Ingredient : ELTROMBOPAG OLAMINE Proprietary Name : PROMACTA [GLAXOSMITHKLINE] TABLET; ORAL EQ 25MG,50MG ACID Approval Date : Nov 20, 2008 Exclusivity Data : ODE Nov 20, 2015 NCE Nov 20, 2013 Patent Data : 6280959 Oct 30, 2018 Y Y U-930 7160870 Dec 8, 2021 Y Y U-930 7332481 May 24, 2021 U-930 7452874 Sep 24, 2021 Y Y 7473686 Jul 24, 2021 Y Y U-930
    ●FDA Advisory Committees

    参考●ML資料:FDA諮問委員会〜議題 FDA Advisory Committees FDAAdvisorycommittee.com CDER■Oncologic Drugs - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder08.html#OncologicDrugs Oncologic Drugs 2007 | 2006 | 2005 | 2004 | 2003 | 2002 | 2001 | 2000
    ML開催日議題備考
    13052008.05.30(NDA) 022-291, proposed trade name PROMACTA (eltrombopag olamine), GlaxoSmithKline, proposed indication for the short-term treatment of previously-treated patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) to increase platelet counts and reduce or prevent bleeding.. 
    ※資料Briefing Information | 議事要旨Minutes | 【審議結果】In two randomized, "short term" clinical studies of adult patients with chronic immune (idiopathic) thrombocytopenic purpura (ITP), a greater proportion of patients who received eltrombopag experienced a "platelet response" than patients who received a placebo (70% versus 11% in one study and 58% versus 16% in another study). To assess a treatment effect upon bleeding outcomes, the studies used a bleeding scoring system of unclear clinical meaningfulness. The studies signaled risks for serious hemorrhage following the discontinuation of eltrombopag as well as a risk for hepatotoxicity during the drug therapy. Clinical studies intended to thoroughly assess the safety and efficacy of long term eltrombopag use are ongoing and only limited, interim data are available.(投票結果)Yes=16全員一致で承認勧告
    PROMACTA (eltrombopag olamine)
    13052008.03.12(1) Biologic license application (BLA) 125268, proposed trade name NPLATE (romiplostim), Amgen Inc., proposed indication for the treatment of thrombocytopenia in adults with chronic immune (idiopathic) thrombocytopenia purpura who are nonspelenectomized and have had an inadequate response or are intolerant to corticosteroids and/or immunoglobulins; or patients who are splenectomized and have an inadequate response to splenectomy, and (2)supplemental biologics license application (sBLA) 103949/5153, PEGINTRON (peginterferon alfa-2b), Schering Corp., proposed indication for adjuvant treatment of melanoma. 
    ※資料Briefing Information | 議事要旨Minutes | 【審議結果】(投票結果)Yes=10全員一致で承認勧告
    NPLATE (romiplostim)
    ●EU承認

    EMEA - Human MedcinesList of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] 該当なし




    Ligand Pharmaceuticals Inc.

    Investor RelationsPress Releases

    Ligand Pharmaceuticals and The Rockefeller University Enter Settlement Agreement and Mutual Release[2009.2.12]
    - PROMACTA(R) (eltrombopag)に関するRockefeller大学との和解。 遺伝子発現コントロールのためのcytokine-activated Signal Transducers and Activators of Transcription (STATs)技術に関して1992年に両社がライセンス契約を締結。 この契約違反でR大がリガンド社を提訴していた。
    Ligand Enters into Exclusive License Agreement with GlaxoSmithKline to License Rights to LGD-4665 and other Ligand Thrombopoietin (TPO) Molecules[2008.12.18]
    Ligand Presents Positive LGD-4665 Clinical Trial Results at the American Society of Hematology Annual Meeting[2008.12.8]
    Ligand Collaborator GlaxoSmithKline Receives FDA Approval for PROMACTA(R)[2008.11.20]
    Ligand Partner GlaxoSmithKline Receives FDA Extended Priority Review for PROMACTA(R) NDA[2008.6.20]
    Ligand Initiates Phase II Trial with LGD-4665 in Idiopathic Thrombocytopenic Purpura[2008.4.24]
    Ligand Partner GlaxoSmithKline Receives FDA Acceptance and Granted Priority Review for PROMACTA(R) NDA[2008.3.3]
    Ligand Earns $1 Million Milestone Payment as GlaxoSmithKline Submits New Drug Application for PROMACTA(R) (eltrombopag)[2007.12.20]
    SEC Documents
    Form 10-K[2009.3.16]
    Form 10-K[2008.3.5]
    Form 10-K[2007.3.16]
    Form 10-K[2006.3.31]
    
    
    
    
    製品適応段階備考
    製品適応段階販売権保持
    LGD-2941 (Androgen antagonist)Osteoporosis, frailty and sexual dysfunction
    (SELECTIVE ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS (SARMs) )
    Phase ITAP
    Eltrombopag (TPO agonist)Thrombocytopenia (Idiopathic Thrombocytopenic Purpura, ITP) 米承認、EU申請2008.12<GlaxoSmithKline
    Thrombocytopenia (hepatitis C) Phase IIIGlaxoSmithKline
    Thrombocytopenia (Chemotherapy-Induced, CIT)Phase IIGlaxoSmithKline
    Thrombocytopenia (Chronic liver disease)Phase IIIGlaxoSmithKline
    LGD-4665 (Thrombopoietin oral mimetic)Idiopathic Thrombocytopenia Purpura, myelodysplastic syndrome, Hepatitis C, other thrombocytopenias Phase IIGlaxoSmithKline
    SB-559448 (TPO agonist)ThrombocytopeniaPhase I中止(2007)GlaxoSmithKline
    ●PROMACTA(R) (eltrombopag)特発性血小板減少性紫斑病(Idiopathic Thrombocytopenic Purpura、ITP)患者における血小板減少症(thrombocytopenia)の治療
    ・2008.12 FDAはGSKに対して「コルチコステロイド、免疫グロブリンあるいは脾臓摘出術に対する反応が不十分な慢性特発性血小板減少性紫斑病(Idiopathic Thrombocytopenic Purpura、ITP)患者における血小板減少症(thrombocytopenia)の治療」の適応症で迅速承認。 成人の慢性ITP患者に対して初めて承認された経口トロンボポエチン(TPO)受容体作動薬。
    【2008】
    【2007】At the European Hematology Association meeting on June 9, 2007, GlaxoSmithKline announced positive Phase III data showing increased platelet count and significantly lower incidence of bleeding in patients with Idiopathic Thrombocytopenia Purpura (ITP). GlaxoSmithKline submitted a New Drug Application, or NDA, for approval to market eltrombopag (PROMACTA TM /REVOLADE TM ) on December 18, 2007. Two pivotal trials, one Phase III trial and one Phase II trial, were submitted to support the NDA submission. On March 3, 2008, the United States Food and Drug Administration (FDA) accepted for filing and review GlaxoSmithKline’s NDA and granted a priority review status for PROMACTA(R) (eltrombopag) for treatment of chronic short-term ITP. Priority review is granted by the FDA for a treatment that addresses significant unmet medical needs or has the potential to provide a significant improvement compared to marketed products, and results in a review period of six months from the date of NDA submission. If approved, PROMACTA would be the first oral thrombopoietin receptor agonist therapy for the short-term treatment of previously treated patients with chronic ITP to increase platelet counts and reduce or prevent bleeding. Eltrombopag is currently in a Phase III trial for the long-term treatment of ITP. GlaxoSmithKline reported positive Phase II data in patients with thrombocytopenia associated with hepatitis C and initiated two Phase III trials in patients with hepatitis C in the fourth quarter of 2007. A Phase II study in patients with chemotherapy-induced thrombocytopenia has been completed and a Phase I study is ongoing in patients with sarcoma receiving the adriamycin and ifosfamide regimen.

    ●LGD-4665 P2 血小板減少症(thrombocytopenia)の治療薬;経口トロンボポエチン(TPO)受容体作動薬
    ・2008.12 GSKに世界ライセンス供与する契約。GSK paid us $5 million as an upfront license fee and agreed to pay us up to $158.0 million in development and commercial milestones and a royalty on net sales. In the first year of sales, royalties will be one-half of the regular royalty rate.
    【2008】We reported at the December 2008 American Society of Hematology annual meeting that LGD-4665 has the potential for weekly dosing, has differentiated clinical pharmacology from other products on the market and has promising potential efficacy in ITP, based on interim clinical study results.
    Glaxo SmithKleine

    Our Products - 製品サイトPrescription Medicines Promacta(eltrombopag) ★VaccinesConsumer Healthcare Your Health Media CentreNews GSK reports Promacta(R)/Revolade(R) (eltrombopag) significantly increased platelet counts and reduced bleeding in long-term study of patients with chronic ITP[2008.12.6] FDA approves Promacta(R) (eltrombopag), the first oral medication to increase platelet production for people with serious blood disorder[2008.11.20] GSK update on FDA review of Promacta(R) (eltrombopag)[2008.9.19] Revolade(R) (eltrombopag) data presented at EHA: updated data for EXTEND plus new data for REPEAT and DELPHI studies[2008.6.15] News Topics Results announcement for the fourth quarter 2008[2009.2.5] Full-year results announcement 2007[2008.2.7] ●InvestorsAnnual Reports〜年報、Annual Revew、SEC Filings - Annual Report 2008[pdf,p] - 20-F 2008[pdf,323p] - Annual Summary 2008[pdf,10p] - Annual Report 2007[pdf,p] - Annual Review 2007[pdf,p] - 20-F 2007[pdf,357p] ★Financial Results〜季刊報告 ★News and EventsProduct Portfolio〜製品売上分析、新薬パイプライン ●個別製品売上高
    (£ milllion)200820072006200520042003200220012000備考
    ●CARDIOVASCULAR
    & Urogenital(2003-)
    1,847(+19)[9%]1,554(-5)[8%]1,636(+23)1,331(+41)932(+31)771(+22)655(+14)591(+23)463(-)
    Arixtra170(+70)100(+72)58(>+100)24(>100)6----fondaparinux;抗血栓症
     米88(+60)55(+72)32(>+100)15(>100)
     欧71(+82)39(+70)23(>+100)8(>100)
     他11(+83)6(+100)3(>+100)1(>100)
    Fraxiparine226(+23)184(-12)209(-1)211(>100)56----Nadroparin Calcium;抗血栓;Sanofi
     米----
     欧178(+18)160(-11)179(-)179(>100)
     他48(+45)24(+)30(-6)32(>100)
    ■循環器系
    ★アリクストラ/Arixtra(fondaparinux sodium)  欧米発売 日本申請2007.8.24深部静脈血栓症および肺塞栓症の予防
    Arixtra, a selective Factor Xa inhibitor, is indicated for the treatment of deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary
    embolism (PE) and for the prevention of DVT and PE in patients undergoing major orthopaedic surgery, abdominal
    surgery and acutely ill medical patients (EU only). Also in the EU, Arixtra is indicated for the treatment of patients
    with acute coronary (unstable angina, NSTEMI and STEMI).
    2004年9月1日、GlaxoSmithKline社は、Aventis社とSanofi社の買収が完了したことに伴い、抗トロンビン薬・Fraxiparine (Fraxodi:nadroparine calcium)、Factor Xa阻害剤・Arixtra (fondaparinux sodium)と2つの薬剤に関する工場をSanofi-Aventis社から獲得
    [特許]

    [2007]

    2007売上は81%増の1億ポンドと好調な成長を示しています。2007年の急性冠症候群(ACS)治療での適応症取得に伴い、欧州における「アリクストラ」の売上は70%増の3900万ポンドと力強い成長を示しました。ACSでの適応追加取得は、「アリクストラ」が同クラスのLovenoxと同等の効果を示しながらも、Lovenoxと比べて出血のリスクが著しく低く、同剤のLovenoxと比べた死亡率低下のベネフィットが高いというデータに基づくものです。米国においてはACSの適応に関するFDAからの承認勧告に対する回答を2008年上期に提出する予定です。

    [競合2007]

    The major competitor
    for Arixtra is the low molecular weight heparin enoxaparin, a product marketed by Sanofi-Aventis.
    ★Fraxiparine [日本]
    Fraxiparine is a low-molecular weight heparin indicated for prophylaxis of thromboembolic disorders (particularly
    deep vein thrombosis and pulmonary embolism) in general surgery and in orthopedic surgery, treatment of deep
    vein thrombosis and prevention of clotting during haemodialysis.
    2004年9月1日、GlaxoSmithKline社は、Aventis社とSanofi社の買収が完了したことに伴い、抗トロンビン薬・Fraxiparine (Fraxodi:nadroparine calcium)、Factor Xa阻害剤・Arixtra (fondaparinux sodium)と2つの薬剤に関する工場をSanofi-Aventis社から獲得
    [特許]

    [2007]

    ■その他
    ★Promacta慢性特発性血小板減少性紫斑病
    [特許]

    [2007]

    2007年12月、GSKは慢性特発性血小板減少性紫斑病の短期治療のための、経口血小板増殖因子であるPromactaをFDAに申請しました。また同月には、同剤が長期にわたって血小板を増幅する効果が示された追跡調査のデータが米国血液学会で発表されました。現在進行中のフェーズ3試験の完了後、GSKは長期の治療用としてPromactaの申請を2008年下期中に行う予定です。

    GlaxoSmithKline - PRODUCT PIPELINE
    薬品名タイプ適応症段階EU申請
    予定
    FDA申請
    予定
    ●Oncology
    Revolade/Promacta†thrombopoietin agonisthepatitis CIIl
    Revolade/Promacta†thrombopoietin agonistlong-term idiopathic thrombocytopaenic purpura(特発性血小板減少性紫斑病[ITP]長期療法)III20082008
    Ligand Pharmaceuticalsと共同開発;
    Revolade/Promacta†thrombopoietin agonistshort-term idiopathic thrombocytopaenic purpura(特発性血小板減少性紫斑病[ITP]短期療法)Submitted2008S:Dec07
    Ligand Pharmaceuticalsと共同開発; ITP患者P3研究で血小板数を増加、出血が極めて少ない。If approved, PROMACTA would be the first oral thrombopoietin receptor agonist therapy for the short-term treatment of previously treated patients with chronic ITP to increase platelet counts and reduce or prevent bleeding. 審査中[2008.9.19]
    グラクソ・スミスクライン

    - http://www.glaxosmithkline.co.jp/ ★Migraine - http://www.miglesson.com/ ★zensoku.jpプレスリリース 業績情報医療関係者
    ●参考

    [バイオベンチャー創業記]eltrombopag[] TPOはブロックバスタードラッグとして有名な赤血球増多因子(Erythropoietin(EPO): エリスロポエチン)や顆粒球増多因子(G-CSF)の次に来る因子として1994年頃に 激しい開発競争が繰り広げられ、私が前にいたキリンビールもその中にいた。 特許は入り組んでいたが少なくともキリンも強力な特許ポジションを持っていた。 最初にクローニングに成功したグループとして開発も先頭を走り出したが当時のトップ の判断はAmgenとの共同開発であった。 いわばEPOやG-CSFと逆のシナリオを描いたのだろう。 TPOは血小板減少性紫斑病(Immune Thrombocytopenic Purpura(ITP))のような疾患や がん治療に伴う化学療法後の血小板現象に対する治療薬として非常に大きな期待が寄せられており 大きなマーケットも期待できた。 間違いなくブロックバスターになるポテンシャルを持っていた。 開発はキリンの製造周りの強さとアムジェンの開発力を併せて結構良い線をいっていた。 ところが副作用が出たのである。 これは副作用というよりはむしろ「効き」が良すぎたのである。 血小板が上昇しすぎるのである。 紆余曲折を経てキリンは中止判断を下した。 それに先立ちAmgenも中止判断を行った。








    深部静脈血栓症(deep vein thrombosis ;DVT)[1130]●製品Fondaparinux フォンダパリヌクス(Arixtra [GSK])アリクストラ /選択的血液凝固Xa因子阻害剤


    FONDAPARINUX (ARIXTRA), A NEW ANTICOAGULANT
    Fondaparinux (fon da par' in ux; Arixtra − Organon Sanofi-Synthelabo), a synthetic analog of heparin, has been approved by the FDA for prevention of deep vein thrombosis (DVT) after hip fracture surgery or knee or hip replacement.
    CONCLUSION ━Fondaparinux (Arixtra), a synthetic pentasaccharide anticoagulant that selectively inhibits factor Xa, appears to be more effective than enoxaparin (Lovenox) in preventing postoperative venous thromboembolism. There is no evidence that it has a lower risk of bleeding.

    新規抗凝固薬フォンダパリヌクス(ARIXTRA)
     合成ヘパリン類似物質製剤フォンダパリヌクス(fon da par' in ux; Arixtra − Organon Sanofi-Synthelabo)が、股関節骨折手術あるいは膝または股関節置換術後の深部静脈血栓症(deep vein thrombosis ;DVT)の予防薬としてFDAに承認された。


     日本語版註)Fondaparinux sodiumフォンダパリヌクス(Arixtra [GSK]) アリクストラ
     【別名】ORG-31540;SR-90107A 【開発元】Sanofi-Synthelabo and Organon  [DBR_ID]47156-333H
     【化学名】methyl O-2-deoxy-6-O-sulfo-2-(sulfoamino)-α-D-glucopyranosyl-(1->4)-O-s-D-glucopyranuronosyl-(1->4)-O-2-deoxy-3,6-di-O-sulfo-2-(sulfoamino)-α-D-glucopyranosyl-(1->4)-O-2-O-sulfo-α-L-idopyranuronosyl-(1->4)-2-deoxy-6-O-sulfo-2-(sulfoamino)-α-D-glucopyranoside, decasodium salt
     【承認〜DVTの予防(HFS,TKR,THR施行患者)】FDA申請=2001.2.15、FDA承認=2001.12.7、発売2002.2.7 ; 【承認〜PTEに至るおそれのあるDVTの予防(HFS施行患者における長期投与)】FDA申請=2002.12.17、FDA承認=2003.6.17 【承認〜PTEに至るおそれのあるDVTの予防(腹部手術施行患者)】FDA申請=2004.7.30、FDA承認=2005.5.26 【承認〜ワルファリンナトリウムとの併用による、急性DVT及び入院初期治療時の急性PTEの治療】FDA申請=2003.7.31、FDA承認=2004.5.28 【製剤】Each single dose, prefilled syringe of ARIXTRA, affixed with an automatic needle protection system, contains 2.5mg,5mg,7.5mg,10mg of fondaparinux sodium in 0.5mL,0.4mL,0.6mL,0.8mL of an isotonic solution of sodium chloride and water for injection
     【適応】1)[PTEに至るおそれのあるDVTの予防(HFS,TKR,THR施行患者)]indicated for the prophylaxis of deep vein thrombosis(深部静脈血栓症=DVT), which may lead to pulmonary embolism:in patients undergoing hip fracture surgery; in patients undergoing hip replacement surgery; in patients undergoing knee replacement surgery 2)[PTEに至るおそれのあるDVTの予防(HFS施行患者における長期投与)] 3)[PTEに至るおそれのあるDVTの予防(腹部手術施行患者)] 4)[ワルファリンナトリウムとの併用による、急性DVT及び入院初期治療時の急性PTEの治療] 【用法用量】1)[PTEに至るおそれのあるDVTの予防(HFS,TKR,THR施行患者)]2.5mg1日1回5〜9日間皮下投与(最長11日間)止血を確認し、手術終了6〜8時間後に初回投与 2)[PTEに至るおそれのあるDVTの予防(HFS施行患者における長期投与)]上記の用法・用量に最長24日間の追加投与(合計として最長32日間) 3)[PTEに至るおそれのあるDVTの予防(腹部手術施行患者)]2.5mg1日1回5〜9日間皮下投与(最長10日間)止血を確認し、手術終了6〜8時間後に初回投与 4)[ワルファリンナトリウムとの併用による、急性DVT及び入院初期治療時の急性PTEの治療]5mg(体重50kg未満)、7.5mg(体重50〜100kg)又は10mg(体重100kg超)1日1回5日間以上、経口抗凝固薬の効果が確立する(INR2.0〜3.0)まで皮下投与(通常5〜9日間、最長26日間)ワルファリンナトリウムとの併用はできるだけ早期に、通常72時間以内に開始すること
     【作用】選択的血液凝固Xa因子阻害剤 a synthetic and specific inhibitor of activated Factor X (Xa); for prevention of deep vein thrombosis (DVT);フォンダパリヌクスナトリウムは完全化学合成により得られた硫酸ペンタサッカライドのナトリウム塩であり、アンチトロンビンV(ATV)に選択的かつ特異的に結合し、ATVの抗第Xa因子活性を増強することにより、トロンビン生成を阻害し、フィブリン形成を抑制する新規の抗凝固薬である。 【特徴】血液凝固過程において中心的な働きをする活性化第X因子(Xa因子)を選択的に阻害する初めての化学合成の薬剤です。
      【製品情報】www.arixtra.com[GSK] 【添付文書】Arixtra-PI
     【提携】本剤の静脈血栓塞栓症(VTE)の予防に係る開発は、フランスのサノフィ・サンテラボ社(現サノフィ・アベンティス社)とオランダのオルガノン社により共同で進められたが、オルガノン社は、2004年1月に本剤に関する権利をサノフィ・サンテラボ社に譲渡し、サノフィ・サンテラボ社は、同年9月に所有するすべての権利を英国グラクソ・スミスクライン社に譲渡した。  日本においては、1996年9月より日本サノフィ株式会社(現サノフィ・アベンティス株式会社)において開始された。その後、日本オルガノン株式会社との共同開発で、下肢整形外科手術施行患者におけるVTEの予防薬として開発が進められたが、臨床試験終了後、上記海外での合意を受けてグラクソ・スミスクライン株式会社が開発を引き継いだ。2005年11月に申請し、2006年2月には優先審査品目に指定されていました。 2006年10月には、腎障害患者への使用のため1.5mg 製剤の追加承認申請を行い、2007年4月に両製剤とも承認された。また、腹部手術施行患者を対象とした臨床試験を実施し、2007年8月に効能・効果追加の一部変更承認申請を行った。この申請では、海外第V相臨床試験2 試験についても評価資料とした。 2008年1月には優先審査品目に指定され、2008年5月、腹部手術施行患者の効能追加が承認された。 また、VTEは、外科手術後、出産後、あるいは急性内科疾患での入院中などに多く発症することが知られていて、近年ではエコノミークラス症候群として注目されるようになり、日本血栓止血学会など関連する10学会・研究会より「肺血栓塞栓症/深部静脈血栓症(静脈血栓塞栓症)予防ガイドライン」が2004年6 月に公表された。静脈血栓塞栓症の予防薬については、国内10の医学会・研究会から、2004年に厚生労働省に対し、速やかな審査・承認に関する要望書が提出されていた。
     【EU】EU申請=2001.1、EU承認勧告=2001.12、EU承認=2002.3.27; 米国において優先審査により2001年12月に承認されて以来、欧州、カナダ、オーストラリアをはじめ、世界70ヵ国以上で股関節骨折手術(HFS)、膝関節全置換術(TKR)及び股関節全置換術(THR)などの下肢整形外科手術施行患者におけるVTEの予防薬として承認されている。また、腹部手術施行患者におけるVTEの予防薬として、49カ国以上で承認されている。(2008年5月現在);
     【日本】アリクストラ皮下注1.5mg,2.5mg;GSK576428(フォンダパリヌクスナトリウム)注射剤[GSK] 承認2007.4.18発売2007.6.8 【製剤〜日本】アリクストラ皮下注1.5mg,2.5mg 1シリンジ中、フォンダパリヌクスナトリウム1.5mg,2.5mg含有 【適応〜日本】静脈血栓塞栓症の発現リスクの高い、下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制 【用法用量〜日本】通常、成人には、フォンダパリヌクスナトリウムとして2.5mgを1日1回皮下投与する。なお、腎障害のある患者に対しては、腎機能の程度に応じて減量(1.5mg1日1回皮下投与)する。 【添付文書〜日本】アリクストラ皮下注 - インタビューフォーム 【その他】静脈血栓塞栓症の発現リスクの高い、下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の予防
     GSK576428(フォンダパリヌクスナトリウム) 注射剤[GSK] 第V相 静脈血栓塞栓症の発現リスクの高い、腹部外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の予防; 当初はサノフィ・サンテラボとOrg31540(フォンダパリヌックス)皮下注[日本オルガノン] 静脈血栓症 第V相→日本オルガノンでは中止 MESH C438268; 

    ●47156-333H by Sanofi[FR] & Organon[NE]
    ORG-31540;SR-90107A



    【日本語版コメント】
    合成化合物Arixtraは、血液凝固Xa因子を選択的に阻害する血栓症予防用の新薬で、FDAよりVTE 予防薬として「6ヶ月間の最優先審査資格」が与えられ承認。
     エノキサパリン(enoxaparin)と比較した臨床研究で、アリクストラの一日一回2.5mg投与は実施手術の種類とは関わりなく、深部静脈血栓塞栓症[VTE]の発生率を劇的に減少させる(54%減)ことが判明している。 関節手術、膝関節手術、または股関節置換手術など下肢に対する大規模整形外科手術を受ける患者における、深部静脈血栓塞栓症(VTE: Venous Thromboembolic Events)の予防に期待される。 また肺血栓症(P3)、動脈血栓塞栓症(PIIb)などへの拡大治験を実施中。
    
    


    ●承認データ:FDA

    ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA

    Drug Name(s) =ARIXTRA (FONDAPARINUX SODIUM) FDA Application No. =(NDA) 021345 Active Ingredient(s)=FONDAPARINUX SODIUM Company =GLAXOSMITHKLINE Dosage Form/Route =INJECTABLE; SUBCUTANEOUS 2.5MG/0.5ML ,5MG/0.4ML ,7.5MG/0.6ML ,10MG/0.8ML Strength = - Approval Date=12/07/2001[000] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review[Approval] [申請日]2001.2.15;[製剤]2.5MG/0.5ML;[適応症]indicated for the prophylaxis of deep vein thrombosis(深部静脈血栓症=DVT), which may lead to pulmonary embolism:in patients undergoing hip fracture surgery; in patients undergoing hip replacement surgery; in patients undergoing knee replacement surgery - Approval Date=06/17/2003[002] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|[New or Modified Indication] [申請日]2002.12.17;[製剤]変更無;[適応症]for extended prophylaxis in patients undergoing hip fracture surgery. - Approval Date=05/28/2004[004][005] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|[New or Modified Indication] [申請日]2003.7.31;[製剤]5MG/0.4ML ,7.5MG/0.6ML ,10MG/0.8ML追加;[適応症]for the treatment of acute deep vein thrombosis without pulmonary embolism when administered in conjunction with warfarin sodium and for the treatment of acute pulmonary embolism when administered in conjunction with warfarin sodium. - Approval Date=05/26/2005[010] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|[New or Modified Indication] [申請日]2004.7.30;[製剤]変更無;[適応症]for the use of Arixtra (fondaparinux sodium, injection) in patients undergoing abdominal surgery who are at risk for thromboembolic complications. INDICATIONS AND USAGE ARIXTRA Injection is indicated for the prophylaxis of deep vein thrombosis, which may lead to pulmonary embolism: . in patients undergoing hip fracture surgery, including extended prophylaxis; . in patients undergoing hip replacement surgery; . in patients undergoing knee replacement surgery; . in patients undergoing abdominal surgery who are at risk for thromboembolic complications. ARIXTRA Injection is indicated for: . the treatment of acute deep vein thrombosis when administered in conjunction with warfarin sodium, and . the treatment of acute pulmonary embolism when administered in conjunction with warfarin sodium when initial therapy is administered in the hospital. Chemical Type 1 New molecular entity (NME) Review Classification P Priority review drug
    Electronic Orange Book

    Application Number: 021345 Active Ingredient : FONDAPARINUX SODIUM Proprietary Name : ARIXTRA [ GLAXOSMITHKLINE] INJECTABLE; SUBCUTANEOUS 2.5MG/0.5ML ,5MG/0.4ML ,7.5MG/0.6ML ,10MG/0.8ML Approval Date : Dec 7, 2001 [2.5MG/0.5ML]; May 28, 2004 [5MG/0.4ML ,7.5MG/0.6ML ,10MG/0.8ML] Exclusivity Data : I-426 MAY 31,2007 NCE DEC 07,2006 I-457 MAY 26,2008 I-427 MAY 31,2007 NS MAY 31,2007 Patent Data : -

    情報ソース●Drug Approvals for December 2001 Original Application #: 021345 Approval Date: 07-DEC-01 Trade Name: ARIXTRA Chemical Type: 1 Therapeutic Potential: P Dosage Form: INJECTABLE Applicant: FONDA BV Active Ingredient(s): FONDAPARINUX SODIUM OTC/RX Status: RX Indication(s): For the prophylaxis of deep vein thrombosis, which may lead to pulmonary embolism
    ●EU承認

    EMEA - Human MedcinesList of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Arixtra INN: fondaparinux sodium - Rev. 13 05/11/08 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Scientific Discussion 4. Procedural steps taken before authorisation 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Authorisation Holder ] Glaxo Group Ltd Greenford,Middlesex, UB6 0NN,United Kingdom [Active Substance ] Fondaparinux sodium [Therapeutic Indication ] 1.5 mg/0.3 ml and 2.5 mg/0.5 ml, solution for injection: Prevention of Venous Thromboembolic Events (VTE;静脈血栓塞栓症) in patients undergoing major orthopaedic surgery of the lower limbs such as hip fracture, major knee surgery or hip replacement surgery. Prevention of Venous Thromboembolic Events (VTE) in patients undergoing abdominal surgery who are judged to be at high risk of thromboembolic complications, such as patients undergoing abdominal cancer surgery (see section 5.1). Prevention of Venous Thromboembolic Events (VTE) in medical patients who are judged to be at high risk for VTE and who are immobilised due to acute illness such as cardiac insufficiency and/or acute respiratory disorders, and/or acute infectious or inflammatory disease. 2.5 mg/0.5 ml, solution for injection Treatment of unstable angina or non-ST segment elevation myocardial infarction (UA/NSTEMI) in patients for whom urgent (< 120 mins) invasive management (PCI) is not indicated (see sections 4.4 and 5.1). Treatment of ST segment elevation myocardial infarction (STEMI) in patients who are managed with thrombolytics or who initially are to receive no other form of reperfusion therapy. 5 mg/0.4 ml, 7.5 mg/0.6 ml and 10 mg/0.8 ml solution for injection: Treatment of acute Deep Vein Thrombosis (DVT) and treatment of acute Pulmonary Embolism (PE;肺血栓塞栓症), except in haemodynamically unstable patients or patients who require thrombolysis or pulmonary embolectomy. ★最初の承認時 *Arixtra 1.5 and 2.5 mg Prevention of Venous Thromboembolic Events (VTE;静脈血栓塞栓症) in patients undergoing major orthopaedic surgery of the lower limbs such as hip fracture, major knee or hip replacement surgery. Prevention of VTE in patients undergoing abdominal surgery who are judged to be at high risk of thromboembolic complications, such as patients undergoing abdominal cancer surgery. Prevention of VTE in medical patients who are judged to be at high risk for VTE and who are immobilised due to acute illness such as cardiac insufficiency and /or acute respiratory disorders, and/or acute infectious or inflammatory disease. *Arixtra 5, 7.5 and 10 mg Treatment of acute Deep Vein Thrombosis (DVT;深部静脈血栓症) and treatment of acute Pulmonary Embolism (PE;肺血栓塞栓症), except in haemodynamically unstable patients or patients who require thrombolysis or pulmonary embolectomy. [Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union ] 21 March 2002


    Glaxo SmithKleine

    Our Products - 製品サイトPrescription Medicines Arixtra[US] fondaparinux sodium Arixtra[UK] fondaparinux sodium ★VaccinesConsumer Healthcare Your Health Media CentreNewsNews Topics InvestorsAnnual Reports〜年報、Annual Revew、SEC Filings - Annual Report 2006[pdf,192p] - Annual Review 2006[pdf,32p] -[html] - 20-F 2006[pdf,233p] - Annual Report 2005[pdf,192p;2006.3.3] - Annual Review 2005[pdf,32p;2006.3.3] - 20-F 2005[pdf,301p;2006.3.3] ★Financial Results〜季刊報告 ★News and EventsProduct Portfolio〜製品売上分析、新薬パイプライン
    グラクソ・スミスクライン

    - http://www.glaxosmithkline.co.jp/ ★Migraine - http://www.miglesson.com/ ★zensoku.jp業績情報医療関係者プレスリリース 抗血栓症薬「アリクストラ」の承認取得;1日1回の皮下注射で静脈血栓塞栓症を予防- サッカーの高原直泰選手が啓発活動に協力 -[2007.4.18] グラクソ・スミスクライン;ネット上で医師向けに「静脈血栓塞栓症」の講座を開始[2007.1.17] グラクソ・スミスクラインが申請中の抗血栓症薬フォンダパリヌクスナトリウム、優先審査品目に指定[2006.2.22] グラクソ・スミスクライン株式会社、海外で広く使われている抗血栓症剤フォンダパリヌクスナトリウムを承認申請[2005.11.24] グラクソ・スミスクライン株式会社(本社:東京都渋谷区は、11月22日付で抗血栓症剤であるフォンダパリヌクスナトリウムの承認申請を行いました。 今回申請した同剤の適応症は、「静脈血栓塞栓症の発現リスクの高い、下肢整形外科手術施行患者における静脈血 栓塞栓症の予防」です。これは、主に膝関節置換術、股関節置換術、または股関節骨折手術といった整形外科手術 を受けている患者さんにおける、静脈血栓塞栓症を予防することを目的としています。 フォンダパリヌクスナトリウムは、血液凝固過程において中心的な働きをする活性化第X因子(Xa因子)を選択的に阻 害する初めての薬剤です。同剤は、製品名「アリクストラR」として、2001年12月に米国で初めて承認され、現在EU 主要国および米国を含む30カ国で販売されており、発売以来これまで50万人以上の患者さんに使用されてきた実績があります。
    Sanofi-Aventis

    Investors 20--F 2005 sanofi-aventis[2006.3.31,pdf,277p]〜SEC Annual erport 20-F document 2004[2005.4.11,pdf,301p]〜SEC Annual erport Financial Reports Annual Report 2003(Reference document) - [pdf,263p] - For Sanofi-Synthelabo - ここには1999年以降のSanofi-Synthelabo年次報告書有り。 Press Releases Strong growth of 25.7% in 2005 adjusted EPS - Nearly 90% of synergies delivered by end 2005
    - Dividend increased by 26.7%
    [2006.2.24] - [pdf,18p] Strong growth of 18.2% in 2004 adjusted proforma EPS to 3.89 euros per share[2005.3.1] - [pdf,14p]Documents 2004 Full-Year Results - Analysts / Investors meeting in Paris presentation[2005.3.1,pdf,102p] ●Press RoomPress Releases Drugs & productsYour Health 〜疾病別 ●Our Research 〜疾病別
    Sanofi-Aventis[US]●米国サイト

      -http://www.sanofi-aventis.us/index.html ●Press Room New Indications for Arixtra R in the United States [2004.6.4] Continued strong consolidated sales growth in 2003 : 15.6 % on a comparable basis, 8.1% on a reported basis [2004.1.22] Sanofi-Synthelabo to acquire all interests in ARIXTRA R, IDRAPARINUX and other oligosaccharides from Organon [2004.1.7] Dynamic growth in 2005 full-year consolidated net sales : up 9.3% on a comparable basis [2006.1.30] -2004 pro forma net sales are presented for comparability purposes, in accordance with International Financial Reporting Standards (IFRS) and as though the offer for Aventis had occurred on January 1, 20 04; they exclude net sales from products divested at the request of the antitrust authorities (Arixtra, Fraxiparine and Campto) and from the Aventis Behring business divested in March 2004. Products
    サノフィ・アベンティス・ジャパン●日本

    --- http://www.sanofi-aventis.co.jp/index.html 2004年8月20日、サノフィ・サンテラボがアベンティスの事業を統合し、フランス及び欧州 で第1位、世界でも第3位となる製薬企業「サノフィ・アベンティス」が誕生しました。日 本においても、サノフィ・サンテラボ株式会社とアベンティス ファーマ株式会社の両社が、 サノフィ・アベンティスグループとして、2005年1月1日より共同・協調したオペレーショ ン業務を開始。そして、2006年1月1日に法的統合を行いサノフィ・アベンティス株式会社 が誕生しました。 ●プレスリリース医療従事者日本の開発品パイプライン
    ●旧Sanofi-Synthelaboサイトから

    ●Cardiovasculaire / Thrombose: Arixtra --- http://www.sanofi-synthelabo.com/group/products/p_group_products_cardio_arixtra.asp

    ●Cardiovascular / Thrombosis: Arixtra
    http://en.sanofi-synthelabo.com/group/products/p_group_products_cardio_arixtra.asp?ComponentID=1139&SourcePageID=1102#3
    Arixtra(R) is the first of a new class of anti-thrombotics: the selective factor Xa inhibitors. ArixtraR is a pentasaccharide specifically designed to selectively inhibit the key blood clotting factor, factor Xa. The molecule is made using state-of-the-art technology.

    ArixtraR has shown significantly superior efficacy with similar tolerability compared to the standard treatment in studies including more than 7500 patients throughout the world. It is indicated for the prevention of venous thrombo-embolic disease after major orthopedic surgery, such as hip fracture, hip replacement, or major knee surgery.

    After a priority review procedure, in recognition of the great unmet clinical need, ArixtraR was approved in December 2001 in the United States. In Europe, ArixtraR's registration is pending for use in the same situations.

    ArixtraR was discovered and developed under a partnership between Sanofi-Synthelabo and Organon NV.[略]

    
    ●march 27, 2002 Arixtra(R) (fondaparinux sodium) receives marketing authorisation in the European Union<
    アリクストラ、EUでの販売許可を取得2002年03月27日
    サノフィ・サンテラボ社(本社:フランス・パリ/会長:ジャン・フランソ
    ワ・デュエック)とオルガノン社(本社:オランダ・オス/社長:チャド・カ
    ルフ)は、本日、以下の処方に対してEU委員会から、アリクストラ.の販売
    認可を取得したことを発表します。
    ● 股関節手術、膝関節手術、または股関節置換手術など下肢に対する
    大規模整形外科手術を受ける患者における、深部静脈血栓塞栓症
    (VTE: Venous Thromboembolic Events)の予防
    アリクストラ.の推奨投薬処方は、術後の皮下注射による一日一回2.5mgの
    投与です。エノキサパリン(enoxaparin)と比較した臨床研究の解析において、
    アリクストラ.の一日一回2.5mg投与は実施手術の種類とは関わりなく、深
    部静脈血栓塞栓症の発生率を劇的に減少させる(54%減)ことが判明してい
    ます。
    EUにおけるアリクストラ.の販売は、ドイツ、イギリス、オランダにおいて
    2002年第2四半期から開始される予定です。アメリカでは2002年2月、
    すでに販売が開始されています。
    アリクストラ.は2001年1月にEUにおける販売申請がなされ、2001
    年12月、EU医薬品委員会(CPMP: The Committee for Proprietary Medicinal
    Products)が肯定的意見を採択しました。
    サノフィ・サンテラボ社とオルガノン社は、アリクストラRの販売により、抗
    血栓剤分野において強固な地位を確立できることを期待しています。リスクの
    高い投薬、大規模整形外科手術における深部静脈血栓塞栓症 (VTE)、および肺
    塞栓症 (PE) 予防処方薬とし、また急性冠状症候群の処方薬としての、アリク
    ストラRの処方領域をさらに拡大するため、臨床試験が継続されています。
    
    
    ●february 8, 2002 ArixtraR (fondaparinux sodium) has been launched in the United States
    Sanofi-Synthelabo and Organon announced today that ArixtraR (fondaparinux sodiu
    m) has been launched in the United States by the Organon Sanofi-Synthelabo L.L.C. joint venture.
    
    Arixtraa is indicated for the prophylaxis of deep vein thrombosis, which may lead to pulmonary embolism :
    - in patients undergoing hip fracture surgery;
    - in patients undergoing hip replacement surgery;
    - in patients undergoing knee replacement surgery.
    The results of the international Phase III program, which included more than 7,000 patients, have shown that Arixtraa provides a superior benefit versus the reference treatment in major orthopedic surgery patients. It is the only anti-thrombotic agent indicated in hip fracture surgery in the United States.

    ArixtraR was approved in the United States by the Food and Drug Administration (FDA) on December 7, 2001 and was made available to wholesalers on January 28, 2002. It will be presented at the Annual Meeting 2002 of the American Academy of Orthopaedic Surgeons (AAOS) in Dallas, Texas, starting on February 13, 2002.

    In the European Union, the Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) adopted a positive opinion recommending to grant a marketing authorisation for ArixtraR in December 2001.

    ArixtraR is a synthetic compound and the first in a new class of antithrombotic agents that selectively inhibit factor Xa. It was discovered and is being co-developed by Sanofi-Synthelabo and Organon.

    
    ●アリクストラ(フォンダペリヌックス)アメリカで販売開始2002年02月12日
    アリクストラArixtra R(フォンダペリヌックスfondaparinux  sodium)アメリカで販売開始
    サノフィ・サンテラボ社(本社:フランス・パリ/会長:ジャン・フ
    ランソワ・デュエック)とオルガノン社(本社:オランダ・オス/
    社長:チャド・カルフ)は、両者のジョイント・ベンチャーがアメ
    リカでArixtraR(fondaparinux sodium)の販売を開始したことを
    発表しました。
    ArixtraRは、肺塞栓症に至る可能性のある深部静脈血栓塞栓症の予
    防薬で、その対象は次の通りです。
    −股関節骨折手術を受ける患者
    −股関節置換手術を受ける患者
    −膝関節置換手術を受ける患者
    整形手術を受けた7、000人以上の患者を対象として行われた国
    際的なフェイズIII 試験の結果、ArixtraRは標準的な予防薬より効
    果的であることが判明しました。ArixtraRは、アメリカで股関節骨
    折手術を受ける患者に処方される唯一の血栓症予防薬です。
    ArixtraRは、2001年12月7日にアメリカ食品医薬品局(FDA:
    the Food and Drug Administration)の承認を受けており、200
    2年1月28日から卸売業者への販売が始まりました。ArixtraRに
    ついては、2002年2月13日からテキサス州ダラスで行われる
    アメリカ整形手術学会(AAOS:  the  American  Academy  of
    Orthopedic  Surgeons)の年次会議で発表が行われることになって
    います。
    EU医薬品委員会(CPMP: the  Committee for  Proprietary
    Medicinal Products)もArixtraRを承認し、2001年12月から
    販売を許可するよう勧告しています。
    この合成化合物ArixtraRは、血液凝固Xa因子を選択的に阻害する
    血栓症予防用の新薬で、サノフィ・サンテラボ社とオルガノン社が
    発見し、共同で開発を進めています。
    
    
    ●EU委員会、アリクストラのEUないにおける販売承認を認める肯定的意見採択2001年12月19日
    
    ●アリクストラ、FDAが承認へ2001年12月11日
    ArixtraRは、肺塞栓症に至る恐れのある深部静脈血栓塞栓症の予防を適応症とし
    ており、以下の患者に適用されます。
    - 股関節部骨折手術を受ける患者
    - 膝関節置換手術を受ける患者
    - 股関節置換手術を受ける患者
    ArixtraRの新薬申請は、アメリカで2001年2月に提出され「6ヶ月間の最優
    先審査資格」が認められ、同8月にFDAの「承認通知」を受けていました。
    ArixtraRは、同じく2001年2月に、ヨーロッパ連合においても申請書を提出、
    現在承認審査が継続されています。
    
    
    ●アリクストラ(ペンタサッカライド)アメリカでFDAに承認される2001年08月17日
    アメリカ食品医薬品局(FDA FDA)より
    整形外科手術後のVTE 予防薬アリクストラArixtra の承認を取得
    サノフィ・サンテラボ社(本社:フランス・パリ/ 会長:ジャン・フ
    ランソワ・デュエック) とオルガノン社(本社:オランダ・オス/ 社
    長:チャド・カルフ) は、整形手術後の静脈血栓塞栓症(VTE) の予防に用いられる新薬
    アリクストラArixtra(フォンダペリヌックスfondaparinux sodium )の承認を、
    アメリカ食品医薬品局(The Food and Drug Administration)から
    取得したことを2001年8月16日、発表しました。
    Arixtra の主成分であるfondaparinux sodium の新薬承認申請書は、
    2001年2月15日付けで、ヨーロッパの規制当局、並びにFD
    Aに提出され、アメリカでは2001年4月26日、FDAより「6
    ヶ月間の最優先審査資格」が与えられました。これは言うまでもな
    くこの新薬の有効性が、VTE 予防薬として現在市場で使われている
    他の医薬品を遥かに凌ぐことを意味しており、ヨーロッパでは引き
    続き承認審査が進められています。
    この合成化合物Arixtra(fondaparinux sodium)は、血液凝固Xa
    因子を選択的に阻害する血栓症予防用の新薬で、サノフィ・サンテ
    ラボ社とオルガノン社が発見し、共同で開発を進めています。また
    サノフィ・サンテラボ社とオルガノン社は、この新薬をもとに血栓
    症の分野で強い地盤を築けるものと確信し、今後Arixtra の用途を
    静脈血栓症、肺血栓症(フェイズIII)、動脈血栓塞栓症(フェイズ
    IIb)などの治療領域にも広げるため、現在それぞれの臨床試験を実
    施しています。
    
    ●FDA、ペンタサッカリド(合成化合物)承認優先品目に指定 2001年05月02日
    FDA 、アリクストラR (フォンダパリヌックスナトリウム:(ペンタサッカライド<合成
    化合物>) を承認優先審査品目に指定
    このペンタサッカライドの合成化合物、フォンダパリヌックスナトリウムは、サノフィ・
    サンテラボとオルガノンにより共同開発されたもので、ヨーロッパでも、アメリカと同様
    の適用医薬品として2001年2月15日に新薬承認の申請がなされており、現在審査進
    行中です。さらにこの化合物フォンダパリヌックスナトリウムは、アメリカ、ならびにヨ
    ーロッパにおいて深部静脈血栓症治療薬としての適用でフェ−ズIII、動脈血栓塞栓症治
    療薬としてフェ-ズIIbの治験が現在行われています。日本での治験は現在フェーズUの段階まで進んでいます。
    
    
    
    
    

    ●ARIXTRA(R) Now Available: First Drug in New Class Shows Reduced Risk of Deep Vein Thrombosis (Blood Clots) Versus Market Leader[2002.2.14]
    Efficacy and Safety of Arixtra Established in Largest Clinical Trial Program Ever to Evaluate Prevention of Deep Vein Thrombosis After Hip Fracture and Hip and Knee Replacement Surgeries

    New York, NY, and West Orange, NJ, Feb. 14, 2002 - ArixtraR (fondaparinux sodium) 2.5 mg injection, a synthetic selective Factor Xa inhibitor and first of a new class of anticlotting agents, is now available in the United States to help prevent deep vein thrombosis (DVT), which may lead to pulmonary embolism (PE) in patients undergoing hip fracture surgery, hip replacement surgery or knee replacement surgery. In the U.S. alone nearly one million people undergo hip fracture or hip or knee replacement surgery each year.

    The new drug application for Arixtra was submitted in February 2001 and granted a priority review by the Food and Drug Administration (FDA). The agency grants a priority review to drugs that address an unmet medical need. The approval was based on the results of the largest clinical trial program ever conducted in this area involving more than 7,000 patients worldwide.

    Discovered and is being co-developed by Sanofi-Synthelabo and Organon.

    Novel Indication
    In addition to its indication for hip and knee replacement surgery, Arixtra is the first drug ever approved by the FDA to help prevent DVT following hip fracture surgery. About 350,000 hip fractures occur annually in the United States, according to the American Academy of Orthopaedic Surgeons (AAOS). Twenty-four percent of hip fracture patients 50 years of age and older die in the year following their fracture in part due to complications, including DVT or PE. Without preventive treatment, it is estimated that approximately 48 percent of hip fracture surgical patients would develop DVT and up to 10 percent1 would develop PE and die from the complication. "This is an important medical advance, said Dr. Louis M. Kwong, vice chairman, Department of Orthopedic Surgery, Harbor/UCLA Medical Center. "As the population ages it is likely that hip fractures will become more and more prevalent. Safe and effective treatments to help prevent potentially life-threatening postsurgical complications is essential."

    DVT and PE
    Deep vein thrombosis (DVT) is a frequent medical complication that results in the formation of blood clots, most often in the legs. DVT may lead to pulmonary embolism (PE), a potentially fatal complication, which may develop when part or all of the blood clot in the legs breaks off and migrates to a lung artery, where it may cause massive blockage of pulmonary circulation. In the United States, 800,000 people suffer DVT annually. Each year, approximately 60,000 people develop a pulmonary embolism and die of the complication.2

    Patients are at very high risk of DVT following orthopedic surgery, particularly hip and knee replacement surgery and surgery for hip fracture. There are three main reasons for this increased risk: vessel damage can occur during surgery; post-surgical tissue debris can create a condition of hypercoagulability, which is the increased tendency of blood to clot; and an extended period of immobility can slow down the flow of blood, all of which could lead to DVT.

    For more information, visit www.organoninc.com
    For more information visit www.sanofi-synthelabo.com.
    
    
    
    ●サノフィ・サンテラボ社、2001年度収益、大幅伸張2002年02月20日
    最近の特筆事項
    !  アメリカにおいてアリクストラR(フォンダペリヌックス ソディウム)が、
    静脈血栓塞栓症予防を適応として、オルガノン社とのジョイント・ベンチャ
    ーであるオルガノン・サノフィ・サンテラボ社(Organon Sanofi-Syntebabo
    L.L.C.)によって上市されました。ヨーロッパでは、EU医薬品委員会
    (CPMP:The Committee for Proprietary Medicinal Products )がアリク
    ストラRの発売承認の可能性について肯定的な見解を発表しました。
    
    



    ●Organon社サイトから

    ●AkzoNovel -News
    ArixtraR receives marketing authorization in the E.U. (3/27/02 7:30:00 AM)Press Release
    Akzo Nobel’s business unit Organon and Sanofi-Synthelabo has announced that Ari
    xtraR (fondaparinux sodium) has received marketing approval from the European Commission.
    
    Akzo Nobel Launches ArixtraR in the United States (2/8/02)Press Release
    Akzo Nobel’s business unit Organon and Sanofi-Synthelabo have launched their an
    tithrombotic drug ArixtraR in the United States.
    
    ●Organon -News
    ArixtraR (fondaparinux sodium) receives marketing authorization in the European Union[2002.3.27]
    Akzo Nobel launches ArixtraR in the United States[2002.2.8]
    
    ●Organon -Product
    Organon Product: Thrombosis
     --- http://www.organon.com/products/thrombosis/index.asp ; Arixtra - Arixtra
    
    







    深静脈血栓症[1098]●製品 Tinzaparin sodium (Innohep [Dupont Pharma])

    ●Dupont Pharmaは、2001.10. Bristol-Myers Squibb[BMS]に買収。
     Innohep は、LEO Pharma A/Sに戻った。
     www.innohepusa.com/ www.dupontpharma.com/ は消滅
    
    Innohep参照。
     --- http://www.innohep.com/ ; 2002.4.18 WEB Site設置
    US Prescribing Information
    
    

    Deep vein thrombosis=深静脈血栓症
    pulmonary embolism =肺〔動脈〕塞栓症(肺動脈の塞栓で,脚または骨盤の静脈からの血栓の分離した断片によることが最も多い.多くは術後または病臥後に血栓症を起こした場合にみられる)

     日本語版註)Tinzaparin sodium (Innohep [Pharmion])
     【別名】LHN-1;LOGIPARIN ;【開発元】Leo[DE] [DBR_ID]27883-3330
     【化学名】low molecular weight heparin obtained by controlled enzymatic depolymerization of heparin from porcine intestinal mucosa using heparinase from Flavobacterium heparinum. The majority of the components have a 2-O-sulpho-4-enepyranosuronic acid structure at the non-reducing end and a 2-N,6-O-disulpho-D-glucosamine structure at the reducing end of the chain.
     【承認】FDA申請=30-Jun-1999、FDA承認=24-JUL-2000 , 発売23-Oct-2000[当時Dupont Pharma→現在Pharmion社が販売]; 【製剤】Each 2 mL vial contains 20,000 anti-Factor Xa IU (anti-Xa) of tinzaparin sodium per mL, for a total of 40,000 IU, and 3.1 mg/mL sodium metabisulfite as a stabilizer. 【適応】for the treatment of acute symptomatic deep vein thrombosis with or without pulmonary embolism when administered in conjunction with warfarin sodium. 【用法用量】
     【作用】a low molecular weight heparin with antithrombotic properties. Tinzaparin sodium inhibits reactions that lead to the clotting of blood including the formation of fibrin clots, both in vitro and in vivo. It acts as a potent co-inhibitor of several activated coagulation factors, especially factors Xa and IIa (thrombin). The primary inhibitory activity is mediated through the plasma protease inhibitor, antithrombin. 【特徴】 
     【製品情報】http://www.innohep.com/[by Leo]; http://www.innohepusa.com/ by Pharmion 【添付文書】http://www.fda.gov/cder/foi/label/2000/20484lbl.pdf |US Prescribing Information
     【提携】 【EU】 【日本】未開発 【その他】

    ●27883-3330 by NOVO-NORDISK
    INNOHEP;LHN-1;LOGIPARIN;TINZAPARIN SODIUM[BAN]
    《JA》LHN-1(ノボ・ノルディスク・ファーマ梶jIN IU*93/3‖《UK》INNOHEP(LEO)10-92*‖LOGIPARIN(NOVO-NORDISK A/S)10-92*‖《FR》INNOHEP(LEO)01-96*‖《WG》INNOHEP(BRAUN MELSUNGEN AG)11-93*‖《IT》INNOHEP(FORMENTI DOTT SPA)04-93*
    MEDLINEplus:Tinzaparin (Systemic)


    【日本語版コメント1098】
     米国では年間DVTによる入院患者は80万人、成人の5%がその可能性を疑われる。 またDVTから肺塞栓pulmonary embolism (PE)を引き起こすことがしばしばある。




    ●承認データ:FDA

    ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA

    ★Drug Name(s) =INNOHEP (TINZAPARIN SODIUM) FDA Application No. =(NDA) 020484 Active Ingredient(s)=TINZAPARIN SODIUM Company =PHARMION LLC Dosage Form/Route =INJECTABLE; INJECTION Strength =20,000 IU/ML - Approval Date=07/14/2000[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review to DuPont Pharmaceuticals Company   申請30-Jun-1999  適応for "the treatment of acute symptomatic deep vein thrombosis with or without pulmonary embolism when administered in conjunction with warfarin sodium. The safety and effectiveness of INNOHEP were established in hospitalized patients" Original Approval or Tentative Approval Date July 14, 2000 Chemical Type 1 New molecular entity (NME) Review Classification S Standard review drug 情報ソース●Drug Approvals Part 2 (D-K) Innohep (tinzaparin sodium) Injection, Rx Dupont Pharmaceutical Company NDA 20-484 7/14/00 |承認書7/24/00 |添付文書7/24/00 Innohep Indications: for the treatment of acute symptomatic deep vein thrombosis with or without pulmonary embolism when administered in conjunction with warfarin sodium.
    Electronic Orange Book

    Application Number: 020484 Active Ingredient : TINZAPARIN SODIUM Proprietary Name : INNOHEP [PHARMION LLC] INJECTABLE; INJECTION 20,000 IU/ML Approval Date : Jul 14, 2000 Exclusivity Data : - Patent Data : -
    ●EU承認

    EMEA - Human MedcinesList of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] 該当なし




    
    
    
    
    Leo Pharma A/S

    --- http://www.leo-pharma.com/w-site/leo/docs.nsf ●News RoomProduct
    Innohep

    --- http://www.innohep.com/ ; 2002.4.18 WEB Site設置 --- US Prescribing Information
    Pharmion Corporation

    Products
    商品名適応段階導入先対象国競合品
    VIDAZA[TM]Myelodysplastic SyndromesMarketedPharmacia (now part of Pfizer)USThalomidR and RevlimidTM, each from Celgene, and Decitabine, from Supergen Inc
    Thalidomide PharmionMultiple myeloma ENLMarketed CelgeneAustralia,New Zealand, Turkey, and IsraelVelcadeTM, from Millenium Pharmaceuticals Inc., and RevlimidTM, from Celgene Corporation
    Innohep[R]Treatment of DVT with or without PEMarketedLEO Pharma A/SUS LovenoxR, from Aventis, and FragminR, from Pharmacia Corporation; and
    Refludan(R)Heparin-induced thrombocytopeniaMarketedSchering AGEurope/ROWArgatroban, from GlaxoSmithKline plc
    Investors RelationsSEC Filings10-K Annual Report[03/26/2004] ●Media CenterNews Releases

    10-K Annual Report[03/26/2004]

    InnohepR

    InnohepR, the tradename for tinzaparin, is a low molecular weight heparin that is approved in the U.S. and 63 other markets. In July 2002, we entered into an agreement with LEO Pharma A/S to obtain the exclusive U.S. marketing and distribution rights to InnohepR. Since LEO Pharma does not have a presence in the U.S., it sought to market the product in the U.S. through a marketing partner. It originally chose DuPont Pharmaceuticals Company, which launched InnohepR in the U.S. in late 2000 following its approval by the FDA in June of that year. Shortly after InnohepR’s launch, DuPont’s pharmaceutical business was acquired by Bristol Myers Squibb, which elected to return the U.S. rights to the product back to LEO Pharma. As a result, while the product has achieved substantial sales in Europe and elsewhere around the world, InnohepR received minimal marketing support in the U.S. throughout 2001 and 2002.

    InnohepR is a member of a broad class of drugs known as anticoagulants, which are generally prescribed to prevent or treat blood clotting in patients. In the U.S., InnohepR is approved for the treatment of acute, symptomatic deep vein thrombosis, or DVT, which is a subset of the overall anticoagulant market. DVT occurs when a blood clot develops in the deep veins of the legs. If not effectively treated, DVT can lead to pulmonary embolisms that, in turn, can result in death. Cancer patients are particularly at risk to develop DVT, either from the disease itself or as a side effect of certain cancer treatments. The estimated prevalence of DVT in cancer patients ranges from 15-20%. Further, according to the ACS, approximately 1.3 million new cases of cancer occur in the U.S. each year. We believe that 21%, or approximately 277,000, of these patients are highly predisposed to DVT occurrence.

    The acquisition of the marketing and distribution rights to InnohepR allowed us to establish our sales and marketing organization in the U.S. in a cost-effective manner, and provided us with access and exposure to the opinion leaders that influence product sales in the hematology and oncology markets. We completed the hiring and training of our U.S. sales force and relaunched InnohepR in October 2002. InnohepR is administered through a subcutaneous injection once daily for at least a six day cycle.

    We attribute the growth we have experienced in InnohepR sales to our strategy of focusing our marketing efforts on hematologists and oncologists, groups often overlooked by pharmaceutical companies marketing other anticoagulants. Hematologists and oncologists are among the top three prescribers of DVT treatments. We believe, however, that only a small number of the sales calls made to DVT treatment prescribers are made to hematologists and oncologists. InnohepR does not require a dosing adjustment for weight-compromised, elderly or renally-impaired patients. Because these are common conditions for cancer patients, we believe that this feature, combined with the convenience of its once per day dosing, makes InnohepRthe treatment of choice for a cancer patient with DVT.

    InnohepR is used predominantly as a treatment for DVT since this is its only approved indication. In order to achieve the long-term sales potential that we believe InnohepR has, use of the drug will need to be expanded into other areas. One area of particular interest is the use of InnohepR for the prevention of DVT in high-risk cancer patients. Our development strategy for InnohepR includes funding clinical studies, that examine the use of InnohepR in prevention and treatment of DVT in cancer patients to generate data suitable for publication.

    RefludanR

    RefludanR, the tradename for lepirudin, is an antithrombin agent for patients with heparin-induced thrombocytopenia type II, or HIT type II. RefludanR is approved in 42 countries outside of North America. In May 2002, we entered into an agreement with Schering AG to obtain the exclusive marketing and distribution rights to RefludanR in all markets outside of North America. Hoechst Marion Roussel, or HMR, originally developed RefludanR. As a condition to the merger of HMR with Rhone Poulenc Rorer to form Aventis Pharmaceuticals, Aventis divested itself of RefludanR on a global basis to Schering AG, which continues to market the product in the U.S. and Canada through its subsidiary, Berlex Laboratories, Inc. Although approved in 42 countries outside of North America, Aventis had actively marketed the product only in Germany. We are currently marketing RefludanR principally in Europe and Australia.

    HIT is an allergic, adverse immune response to heparin. Generally this response occurs after 2 to 4 days of heparin exposure, resulting in an absence of sufficient cell platelets to enable blood clotting. HIT occurs in 2-3% of patients treated with unfractionated heparin and 1-2% of patients treated with low molecular weight heparins. There are two forms of HIT. The first is relatively benign. The second, known as HIT type II, is a more serious form with the potential for significant impact on patient morbidity and mortality. RefludanR is prescribed for the treatment of HIT type II. RefludanR is administered through subcutaneous injection or infusion.

    We believe that increasing the awareness of HIT and the clinical importance of effectively treating this condition will positively impact its diagnosis and treatment. Beginning in October 2002 and continuing through February 2004, we organized a number of symposia among leading hematologists in Europe, which we called “HIT Schools,” to provide these specialists with the latest information about HIT and its impact, as well as appropriate treatment regimens. These medical education programs have been our primary marketing activity as we work to build awareness of HIT. Nevertheless, given the relatively low incidence rate for HIT, we do not expect RefludanR sales to grow significantly above the current level. In addition, we expect the potential for RefludanR sales growth to be limited as a result of the warning letter Schering issued to doctors in Germany, following the advice of the EMEA, regarding the incidence of anaphylaxis, a severe allergic reaction, in approximately a dozen patients treated with RefludanR in both the U.S. and Europe, five of which cases resulted in fatalities. Although the possibility of anaphylaxis from RefludanR is a known possible reaction and is indicated in the product’s label, the occurrences referenced in the warning letter appeared to be at a higher frequency than had previously been reported.

    In addition to adding a marketed product to our portfolio, the acquisition of RefludanR allowed us to achieve our objective of establishing a sales and marketing organization throughout Europe and our other non-U.S. markets. The primary target physician audience for RefludanR is hematologists. With the planned launch of thalidomide and, later, Vidaza, it was important that we develop our commercial organization and establish relationships with the key prescribers of these products. We were able to achieve that objective in Europe through our acquisition of RefludanR. Today we have sales and marketing organizations established in each of the primary European markets, Australia, and, through third party distributors, in 20 additional countries throughout Europe and Asia.

    LEO Pharma Agreement

    In July 2002, we obtained an exclusive license from LEO Pharma A/S to distribute InnohepR in the U.S., as well as an exclusive supply and requirements agreement with LEO Pharma for their supply to us of InnohepR. Under our agreement with LEO Pharma, we made an up-front payment for this license of $7.5 million, up to $2.5 million of which is creditable against royalty payments otherwise due during the period ending March 1, 2005. In addition, we are obligated to pay LEO Pharma royalties at the rate of 30% on annual net sales of up to $20.0 million and at the rate of 35% of annual net sales exceeding $20.0 million, less in each case our purchase price from LEO Pharma of the units of product we sell. The agreement has a term of ten years.

    Schering AG Agreement

    In May 2002, we obtained the exclusive rights from Schering AG to distribute RefludanR in all countries outside of North America. Schering produces the product for us under contract with a third-party manufacturer and sells it to us at its acquisition cost plus 5%. Our agreements with Schering, as amended, transfer to us all of the marketing authorizations and product registrations for RefludanR in the individual countries within our territory. We have paid Schering an aggregate of $5.0 million and are obligated to make an aggregate of $8 .0 million of additional fixed payments to Schering, payable in quarterly installments of $1.0 million through the end of 2005. We are obligated to make up to $7.5 million of additional payments upon the achievement of certain milestones. We paid to Schering, in addition to our product acquisition costs, a royalty of 8% of our net sales of RefludanR during the period through December 31, 2003 and pay a royalty of 14% of our net sales of RefludanR thereafter. However, when we have paid $12.0 million in royalties measured from January 2004, the royalty rate would then be reduced to 6%.

    [Competition]

    ・ InnohepR. We believe that the primary competition for InnohepR are two low molecular weight heparins, LovenoxR from Aventis, the top-selling low molecular weight heparin worldwide, and FragminR from Pharmacia Corporation, as well as ArixtraR from Sanofi-Synthelabo, the first of a new class of anti-thrombotic drugs which are factor Xa inhibitors.

    ・ RefludanR. We believe that the primary competition for RefludanR is Argatroban from GlaxoSmithKline plc, an anticoagulant indicated for both the prevention and treatment of HIT.


    ●Innohep

    Innohep (tinzaparin sodium injection) for deep vein thrombosis (DVT) Home

    Physician Resource Center
     ---
     Product Information
     ---  ●Prescribing information for Innohep[pdf] | DVT treatment | Dosage & administration | Annotated PI
     Library[参考文献のみ]
     Conferences & seminars
     DVT Learning Center
     ---- Patient/consumer
     --- 解説・教育用頁
    
    ★Patient/consumer centerHome HealthcarePress room
    
       
     Dupont Pharmaceuticals' INNOHEP® Receives FDA Approval for the Treatment of Deep Vein Thrombosis
    
     Dupont Pharmaceuticals Announces the Availability of INNOHEP® A New Low Molecular Weight Heparin for the Treatment of Deep Vein Thrombosis
    
    DuPont Pharmaceuticals Company
    INNOHEP® is a registered trademark of Leo Pharmaceutical Products Ltd., Ballerup, Denmark.
    
    COUMADIN®
    (Warfarin Sodium), COUMACARESM,
    the COUMADIN® color logo, COLORS OF COUMADIN
    and the color and configuration of COUMADIN®
    tablets are
    trademarks of DuPont Pharmaceuticals Company. Any unlicensed
    use of these trademarks is expressly prohibited under the
    U.S. Trademark Act.
    Click here for Coumadin® prescribing information.
    


    Dupont Pharmaceuticals Announces the Availability of INNOHEP®
    A New Low Molecular Weight Heparin for the Treatment of Deep Vein Thrombosis
     発売23-Oct-00。 米国では年間DVTによる入院患者は80万人、成人の5%がその可能性を
    疑われる。 またDVTから肺塞栓pulmonary embolism (PE)を引き起こすことがしばしばあ
    る。 Leo社からの導入品。
    
    WILMINGTON,Del.(October 23,2000)- DuPont Pharmaceuticals Company
    today announced the U.S.market availability of its new once- daily low molecular
    weight heparin Innohep R (tinzaparin sodium injection)at the Annual Meeting of t
    he American College of Chest Physicians in San Francisco.
    
    DVT,a blood clot that develops most commonly in one of the major veins in the le
    g which can inhibit or block blood flow,is an underdiagnosed yet potentially
    life- threatening condition which affects up to five percent of U.S.adults. Acute
    DVT alone accounts for almost 800,000 hospitalizations each year.  DVT often
    results in pulmonary embolism (PE),which occurs when one or more parts of a clot
    in the leg break loose and travel to the lungs,where the clot can lodge in a
    pulmonary artery.Routine autopsies find PE to be a major contributory factor in
    10 to 15 percent of all hospital deaths.
    
    "The launch of Innohep provides U.S.healthcare professionals and patients alike
    with an important new treatment option for deep vein thrombosis;one that is
    supported by the expertise and leadership of a company with more than 40 years of
    experience in the antithrombotics market,"said Nicholas L.Teti,president and chief
    executive officer of DuPont Pharmaceuticals Company."Innohep represents yet
    another example of our commitment to grow DuPont Pharmaceuticals,both through
    product development and targeted business alliances."
    
    In addition to obtaining the U.S.marketing rights for Innohep from the Danish firm
    Leo Pharmaceutical Products in 1998,DuPont Pharmaceuticals announced an
    alliance with Kos Pharmaceuticals in May 2000 for the future development and
    commercialization of a drug containing extended- release niacin and lovastatin for
    the treatment of abnormal lipid levels.Kos filed a New Drug Application for this
    product with the FDA in September.
    



    ●DuPont Pharma

    DUPONT PHARMACEUTICALS ANNOUNCES THE AVAILABILITY OF INNOHEP R,
    A NEW LOW MOLECULAR WEIGHT HEPARIN FOR THE TREATMENT OF DEEP VEIN THROMBOSIS
    Consumer Release - Internet
    Effectiveness,Safety and Convenience Earn Innohep R a Place in DuPont Pharmaceuticals ・ Distinguished
    Distinguished Antithrombotics Product Offering

    WILMINGTON,Del.(October 23,2000)・The DuPont Pharmaceuticals Company today announced the U.S. market availability of its new once- daily low molecular weight heparin Innohep R (tinzaparin sodium injection)at the Annual Meeting of the American College of Chest Physicians and Clinical World Congress on Diseases of the Chest in San Francisco,CA.

    Approved by the U.S.Food and Drug Administration (FDA)in July,Innohep is indicated for the treatment of acute symptomatic deep vein thrombosis (DVT)with or without pulmonary embolism when administered in conjunction with warfarin sodium. The safety and effectiveness of Innohep were established in hospitalized patients.

    DVT,a blood clot that develops most commonly in one of the major veins in the leg which can inhibit or block blood flow,is an under- diagnosed yet potentially life- threatening condition which affects up to five percent of U.S.adults.

    Acute DVT alone accounts for almost 800,000 hospitalizations each year.DVT often results in pulmonary embolism (PE),which occurs when one or more parts of a clot in the leg break loose and travel to the lungs,where the clot can lodge in a pulmonary artery. Routine autopsies find PE to be a major contributory factor in 10 to 15 percent of all hospital deaths.

    In addition to obtaining the U.S.marketing rights for Innohep from the Danish firm Leo Pharmaceutical Products in 1998, DuPont Pharmaceuticals announced an alliance with Kos Pharmaceuticals in May 2000 for the future development and commercialization of a drug containing extended- release niacin and lovastatin for the treatment of abnormal lipid levels.Kos filed a New Drug Application for this product with the FDA in September.

    The most common symptoms of DVT include pain and sudden swelling in the leg,enlargement of the superficial veins,and reddish-blue discoloration or skin that's warm to the touch..Pain that is often associated with DVT usually occurs in the calf or behind the knee,and may get worse upon standing or walking.Patients who experience any of these signs or symptoms should consult their physician immediately.People who have recently undergone surgery,those who are immobile for a prolonged period,cancer patients,and those with heart disease or diabetes are among the many who suffer from DVT.

    "In recent years,the treatment of DVT has been transformed by low molecular weight heparins like Innohep,"stated Dr.Russell D.Hull,principal investigator for one of the pivotal clinical trials for Innohep,and professor of medicine and director of the Thrombosis Research Unit at the University of Calgary."The added convenience of once-daily dosing with Innohep makes it a viable treatment alternative to traditional unfractionated heparin."

    DuPont Pharmaceuticals is offering an Innohep patient assistance program to ensure access to the product for eligible patients who are economically disadvantaged.

    The safety and efficacy of Innohep have been consistently demonstrated in clinical experience involving more than five million patients in over 20 countries worldwide.

    Please see Full Prescribing Information.
    Innohep R is a registered trademark of Leo Pharmaceutical Products







    心筋梗塞[1092]●製品 Tenecteplase (TNKase [Genentech,Inc.])

     日本語版註)Tenecteplase (TNKase [Genentech,Inc.])
     【別名】TNK-TPA;T-PA-TNK 【開発元】Boehringer Ingelheim[GE] [DBR_ID]46532-3339
     【化学名】a tissue plasminogen activator (T-PA) VARIANT T 103N,N117Q, KHRR(296-299)AAAA
     【承認】FDA申請=、FDA承認=2-Jun-2000; 7-Aug-2000 ; 【適応】Reduction of mortality associated with acute myocardial infarction (AMI)急性心筋梗塞 【製品情報】TNKase (Tenecteplase)添付文書など製品情報 |FDA CBER Product Approval Information - Licensing Action: TNKase 【添付文書】http://www.fda.gov/cber/label/tenegen060200LB.pdf |TNKase (Tenecteplase) 【EU】 【日本】未開発 【その他】Each vial of TNKase nominally contains 52.5 mg Tenecteplase, 0.55 g L-arginine, 0.17 g phosphoric acid, and 4.3 mg polysorbate 20, which includes a 5% overfill. Each vial will deliver 50 mg of Tenecteplase.

    ●46532-3339 by Boehringer Ing
    TNK-TPA;T-PA-TNK


    【日本語版コメント1092】
     日本で比較的最近発売されたt-PA製剤の特徴は以下の通り。
     モンテプラーゼ(クリアクター[エーザイ]、98.6発売)は、同社が独自に遺伝子組換えにより開発した、新しい世代の血栓溶解剤。既存の血栓溶解剤のt-PA製剤は投与に1時間の点滴静脈内投与を必要としたが、本剤は血漿中の消失半減期が20分以上と長く、約2分の単回静脈内投与で使用する利便性の高い薬剤。
     パミテプラーゼ(ソリナーゼ[山之内]、99.2発売)は、初のバイオ医薬品で既存のt-PA製剤より血中濃度の持続性が長く、1分間で、静脈内単回投与が可能であり、緊急対応性に優れる。
     今回米国で承認されたTNKase (Tenecteplase)は、5秒で単回投与可能で、心臓発作の緊急治療に血栓溶解剤としては最速という点で最初の"clot-buster"。(TNKase (Tenecteplase))



    ●承認データ:FDA

    FDA CBER Product Approval Information - Licensing Action: TNKase

    Proper name: Tenecteplase
    Tradename: TNKase
    Manufacturer: Genentech, Inc., South San Francisco, CA, License #1048
    Indication for Use: Reduction of mortality associated with acute myocardial infarction (AMI).
    Approval Date: 6/2/2000
    Type of submission: Biologics license application
    
    Approval Letter (PDF)
    Label (PDF), (Text)
    Reviews
    Statistical Review - (PDF)
    Clinical Pharmacology and Toxicology Review -
    (PDF), (Text)
    Clinical Review - (PDF)
    



    Genentech

    TNKase (Tenecteplase)製品情報

    TNKase (Tenecteplase), is a single-bolus thrombolytic
    agent, which holds the potential to simplify heart attack
    treatment. TNKase has been approved by the U.S. Food
    and Drug Administration for the treatment of acute
    myocardial infarction (AMI). TNKase is the first
    "clot-buster" that can be administered over five seconds
    in a single dose, offering physicians the fastest
    administration of a thrombolytic to date in the treatment
    of heart attack.
    
    ●TNKase Fact Sheet
    Learn relevant facts about TNKase
    
    ●Full Prescribing Information
    Safety and prescribing information for the Health Care Professional
    
    ●Patient Assistance Program
    If a patient needs a medicine, he or she should be able to
    receive it, regardless of economic or insurance status.
    Therefore, all of Genentech's products are covered by the
    Genentech Assistance Program, except for PulmozymeR
    (dornase alfa, recombinant), which is covered by the
    Genentech Endowment for Cystic Fibrosis.
    
    ●About Heart Attacks
    Facts and statistics related to Heart Attacks in the United States
     米国では心臓発作[heart attacks]の患者は毎年110万人、うち1/3が死亡。 心臓発作
    による死亡は、最初の発作で65万人、再発作によるものは45万人。
     また米国で20才以上の心筋梗塞の罹患歴をもつ者が720万人(男440万、女280万)
    
    ●The Future of Heart Attack Treatment
    Learn about current and future directions in the treatment of heart attacks
    



    FDA Approves New, Single-Injection Clot Buster TNKase (Tenecteplase) For Treatment Of Heart Attack

    Press Release: June 02, 2000:
    [略]
    TNKase (Tenecteplase)is currently under investigation in four ongoing clinical studies that began early this year,involving more than 9,000 patients,to evaluate various heart attack regimens in combination with other agents.

    In addition to its clinical features,TNKase will be provided to the medical community as part of a kit which will include a needleless injection system,the first thrombolytic to be packaged with this device.
    This system is designed to comply with new OSHA (Occupational Safety and Health Administration) directives to protect health care workers.

    Heart attack strikes more than 1.1 million people in the United States and causes nearly 500,000 deaths each year. Therapies and procedures that open the blocked artery causing the heart attack have been shown to significantly improve survival,but they must be administered within a few short hours of the onset of symptoms,which include chest pain or discomfort,difficulty breathing,"cold sweats,"and nausea.

    TNKase currently is under regulatory review by the European Regulatory Authority for the treatment of heart attack. Upon approval,TNKase will be marketed in Europe by Genentech's international marketing partner,Boehringer Ingelheim.
    [略]



    ●その他データ・ニュース

    Tenecteplase (Systemic)[Medlineplus/Druginfo]

    ★Brand Names
    Some commonly used brand names are:
    In the U.S.--TNKase
    TNK-tPA
    TNK-tissue plasminogen activator
    
    ★Category
    Thrombolytic
    
    ★Description
    Tenecteplase ((TEN-neck-te-place)) is used to dissolve blood clots that have formed in the blood vessels of the heart and seriously lessen the flow of blood in the heart. This medicine is used to improve survival after a heart attack.

    Tenecteplase is to be administered only by or under the immediate supervision of your doctor, it is available in the following dosage forms:
    Parenteral Injection (U.S.)

    ★Before Receiving This Medicine
    In deciding to use a medicine, the risks of using the medicine must be weighed against the good it will do. This is a decision you and your doctor will make. For tenecteplase, the following should be considered:

    Allergies--Tell your doctor if you have ever had any unusual or allergic reaction to tenecteplase. Also tell your doctor and pharmacist if you are allergic to any other substances.

    Pregnancy--Tenecteplase has not been studied in pregnant women. However, studies in rabbits have shown that multiple intravenous administrations of tenecteplase cause maternal and embryo toxicity, but no fetal abnormalities have been observed. Tenecteplase does not cause maternal and embryo toxicity in rabbits after a single intravenous administration. Before taking this medicine, make sure your doctor knows if you are pregnant or if you have recently had a baby.

    The most common adverse effect of tenecteplase therapy is bleeding, and pregnancy can increase this risk.

    Breast-feeding-- It is not known whether tenecteplase passes into breast milk. Although most medicines pass into breast milk in small amounts, many of them may be used safely while breast-feeding. Mothers who have been given this medicine and who wish to breast-feed should discuss this with their doctor.

    Children--Children--Studies on this medicine have been done only in adult patients, and there is no specific information comparing use of tenecteplase in children with use in other age groups.

    Older adults--The need for treatment with tenecteplase may be increased in elderly patients with blood clots. However, the chance of bleeding may also be increased. It is especially important that you discuss the use of this medicine with your doctor.

    Other medicines--Although certain medicines should not be used together at all, in other cases two different medicines may be used together even if an interaction might occur. In these cases, your doctor may want to change the dose, or other precautions may be necessary. Before you receive tenecteplase, it is especially important that your doctor know if you are taking any of the following:

    Anticoagulants (blood thinners) or
    Aspirin or
    Clopidogrel (e.g., Plavix)
    Dipyridamole (e.g., Persantine) or
    Heparin or
    Ticlopidine (e.g., Ticlid) or
    Warfarin (e.g., Coumadin)--The chance of bleeding may be increased
    Other medical problems--Other medical problems or recent childbirth. The presence of other medical problems or recent delivery of a child may affect the use of tenecteplase. Make sure you tell your doctor if you have any other medical problems, especially:

    Blood disease, bleeding problems, or a history of bleeding in any part of the body or
    Brain disease or tumor or
    Heart or blood vessel disease, including irregular heartbeat or
    High blood pressure or
    Liver disease or
    Stroke--The chance of bleeding may be increased
    Infection--Chance of spreading the infection into the blood stream
    Also, tell your doctor if you have recently had any of the following conditions:

    Falls or blow to the body or head or any other injury or
    Injections into a blood vessel or
    Placement of any tube into the body or
    Surgery of any kind, including dental surgery--The chance of serious bleeding may be increased

    If you have recently had a baby, use of this medicine may cause serious bleeding.

    ★Proper Use of This Medicine
    Dosing--The dose of tenecteplase will be different for different patients. The dose you receive will depend on your body weight.

    ★Precautions While Using This Medicine
    Tenecteplase can cause bleeding that usually is not serious. However, serious bleeding may occur in some people. To help prevent serious bleeding, carefully follow any instructions given by your health care professional. Also, move around and be handled as little as possible, and do not get out of bed on your own, unless your health care professional tells you it is all right to do so .

    Do not take other medicines unless they have been discussed with your doctor. This especially includes nonprescription medicines, such as aspirin.

    ★Side Effects of This Medicine
    Along with its needed effects, a medicine may cause some unwanted effects. Although not all of these side effects may occur, if they do occur they may need medical attention.

    Check with your doctor immediately if any of the following side effects occur:

    More common
    Bleeding or bruising of any kind, especially around the place of injection; collection of blood under skin

    Less common or rare
    Abdominal or stomach pain or swelling; back pain or backaches; blood in throat; blood in urine; bloody or black, tarry stools; constipation; cough; coughing up blood; difficulty swallowing; dizziness; fast, slow or irregular breathing; fast, slow or irregular heartbeat; headaches; hives; nosebleeds; shortness of breath and/or wheezing; skin rash, hives or itching; swelling of eyes, face, lips, or tongue; tightness in chest; unusual tiredness or weakness; vomiting of blood or material that looks like coffee grounds; wheezing

    Other side effects may occur that usually do not need medical attention. These side effects may go away during treatment as your body adjusts to the medicine. However, check with your doctor if any of the following side effects continue or are bothersome.

    Less common
    Bloody nose; unexplained nosebleeds

    Developed: 07/28/2000
    Micromedex, Inc. Disclaimer
    Last updated: 23 August 2000


    Genentech, Inc.: FDA Approves TNKase (Tenecteplase)
    www.medicine-news.com: Medicine-News







    心筋梗塞[0995]●製品Reteplase,Recombinant (RETAVASE [Centocor])

     日本語版註)Reteplase,Recombinant (RE-te-plays)(RETAVASE [Centocor])
     【別名】RAPILYSIN 【開発元】Boehringer Mannheim[GE] [DBR_ID]39040-3339
     【化学名】a non-glycosylated deletion mutein of tissue plasminogen activator (tPA), containing the kringle 2 and the protease domains of human tPA. RETAVASE contains 355 of the 527 amino acids of native tPA (amino acids 1-3 and 176-527). RETAVASER is produced by recombinant DNA technology in E. coli
     【承認】 FDA承認=30-Oct-96,発売=Jan-97 ;【適応】RETAVASE (Reteplase) is indicated for the use in the management of acute myocardial infarction (AMI) in adults for the improvement of ventricular function following AMI, the reduction of the incidence of congestive heart failure and the reduction of mortality associated with AMI. Treatment should be initiated as soon as possible after the onset of AMI symptoms 【製品情報】http://www.fda.gov/cber/products/retboe103096.htm 【添付文書】http://www.centocor.com/retavase.htm 【EU】 【日本】未開発 【その他】《WG》RAPILYSIN 10 U(BOEHRINGER MANNHEIM GMBH)12-96; CAS=133652-38-7 (RETEPLASE)
    ●Medical Letter 通巻995号、日本語版13(5)17,28-Feb-97

    ●39040-3339 by ***[**]
    RAPILYSIN 10 U;RETEPLASE
    《WG》RAPILYSIN 10 U(BOEHRINGER MANNHEIM GMBH)12-96*


    ●承認データ:FDA

    情報ソース●FDA Product Approval Information - Licensing Action -Retavase Proper name: Reteplase
    Tradename: Retavase
    Manufacturer: Boehringer Mannheim GmbH, Werk Penzberg, Federal Republic of Germany, License #1211
    Indication for Use: In the management of acute myocardial infarction (AMI) in adults for the improvement of ventricular function following AMI, the reduction of the incidence of congestive heart failure and the reduction of mortality associated with AMI.
    Approval Date: 10/30/96
    Type of submission: Biologics license application
    Approval Letter (PDF)
    Reviews Clinical Review (PDF) Pharmacokinetics Review (PDF) Pharmacologist's Review (PDF) Product Review (PDF) Last Updated: 4/13/2000



    Centocor社から

    RETAVASE

    RETAVASE (reteplase) is a potent fibrinolytic which is commonly referred to as a "clot buster." It is administered for the treatment of acute myocardial infarction (heart attack) to improve blood flow to the heart. RETAVASE is a nonglycosylated recombinant plasminogen activator that converts plasminogen to plasmin, an enzyme that helps to break down the blood clots that block coronary arteries.

    As part of Centocor's plan to grow its dominant position in the competitive cardiovascular market, the Company purchased marketing rights to RETAVASE in March1998 from Roche Healthcare Limited, an affiliate of Roche Holdings, Ltd.

    Since its introduction in January 1997, RETAVASE has established itself as a major competitor to thrombolytics and is on record as the only fibrinolytic with unique double-bolus dosing that can be completely administered in 30 minutes. There is no weight adjustment required with RETAVASE and the double-bolus administration eliminates the need for two intravenous lines and an infusion pump. The ease of administration allows healthcare professionals to administer RETAVASE quickly and easily during a heart attack emergency.

    As with all fibrinolytic agents, RETAVASE therapy increases the risk of bleeding, including intracranial bleeding, and should only be used in appropriate patients. In addition, fibrinolytic therapy increases the absolute risk of strokes, including hemorrhagic stroke, in patients of advanced age.

    Prescribing Information for RETAVASE






    抗血液凝固剤PTCA●[1103]製品bivalirudin (Angiomax Injection Rx[The Medicines Company])/抗トロンビン剤

    【日本語版コメント1103】
    トロンビン阻害剤であるヒルジン誘導体ANGIOMAXは、PTCA実施患者4312例の二重盲検法による結果に基づき抗血栓薬としてFDA承認。 2001.1発売。
    心筋梗塞の死亡リスクを22%低下。 percutaneous coronary intervention (PCI) proceduresは米国で毎年68万件実施され、うちPTCAは最も一般的なもの。 PTCAは急速に普及

    Biogen社は心臓疾患6000例の臨床実験実施後、1994.10商品性から開発中断しパートナーを求めていた。
    96年3月にBiogen社は、HEROと名付けられた臨床試験の結果では、心臓発作を起こした患者の血管開通率が、ヘパリンと比べて統計的に有意に向上したことを発表していた。
    米国Biogen社は1997年3月25日、「Hirulog」(bivalirudin)に関するすべての権利を米国The Medicines社(TM社)にライセンスした。TM社は「Hilulog」を全世界で独占的に開発、販売する権利を獲得。
    The Medicines CompanyはベンチャーキャピタルMPM Capital LPにより1996年設立。 The Medicines Company発表[25-Oct-99]。 New Zealandで初めてbivalirudinの承認を得た、同時に商品名の変更を発表。




    [1103]
    BIVALIRUDIN (ANGIOMAX) FOR ANGIOPLASTY
    Bivalirudin (bye val' i roo din; formerly Hirulog but now Angiomax .Medicines Company) is being promoted as an intravenous (IV) anticoagulant that can be used instead of heparin in patients with unstable angina undergoing coronary angioplasty.


     日本語版註)bivalirudin (Angiomax Injection Rx[The Medicines Company]) http://www.themedicinescompany.com/
     【別名】Hirulog,BG-8967 【開発元】Biogen [DBR_ID]40661-333H
     【化学名】a synthetic, 20 amino acid peptide. The chemical name is D-phenylalanyl-L-prolyl-L-arginyl-L-prolyl-glycyl-glycyl-glycyl-glycyl-L-asparagyl-glycyl-L-aspartyl-L-phenylalanyl-L-glutamyl-L-glutamyl-L-isoleucyl-Lprolyl-L-glutamyl-L-glutamyl-L-tyrosyl-L-leucine trifluoroacetate (salt) hydrate PN 1002
     【承認】FDA申請=、FDA承認=18-Dec-00,発売=Jan-01 ; 【製剤】 【適応】Use as an anticoagulant in patients with unstable angina undergoing percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA).  【用法用量】 【作用】抗トロンビン剤 a specific and reversible direct thrombin inhibitor;  【特徴】 【製品情報】http://www.angiomax.com/ ; http://www.themedicinescompany.com/angiomax.htm 【添付文書】http://www.angiomax.com/Angiomax_PI.pdf ;http://www.themedicinescompany.com/Angiomax_PI.pdf ;http://www.fda.gov/cder/foi/label/2000/20873lbl.pdf 【提携】TMCはBiogenから独占権取得(1997); Nycomed Danmark A/SはEU12カ国を含む35カ国の独占販売権を保持。;Grupo Ferrer Internacional, S.A.に南米のライセンス契約。  【EU】Angiomax[TMC]2003.8申請 【日本】未開発 【その他】U.S. Patent 5,196,404

    ●40661-333H by Biogen[US]
    BG-8967;BIVALIRUDIN[USAN];HIRULOG;HIRULOG-1;ビバリルジン



    ●承認データ:FDA

    情報ソース●Drug Approvals Part 1 (A-C)
    Angiomax (bivalirudin) Injection, Rx
    The Medicines Company
    NDA 20-873
    12/15/00
    承認書1/9/01
    添付文書1/9/01
    Angiomax Indication:
          Use as an anticoagulant in patients with unstable angina undergoing
          percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA).
    



    Biogen IDEC Inc.

    News & MediaProducts - Pipeline品目一覧含む
    The Medicines Company

    Angiomax (bivalirudin) The Company acquired late stage development and m