MLリソース：ビオプテリン代謝異常症
高フェニルアラニン血症 hyperphenylalaninemia (HPA)/ビオプテリン代謝異常症/ビオプテリン欠損症/
テトラヒドロビオプテリン(THBP)欠乏症
先天性アミノ酸代謝異常の一つ。
関連●MLリソース：フェニルケトン尿症(PKU)
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■個別収録製品
●[1287]Sapropterin HCl (Kuvan [Biomarin])塩酸サプロプテリン(クバン)
日本語版註）Sapropterin HCl (Kuvan [Biomarin])塩酸サプロプテリン(クバン)
【別名】SUN0588 /慣用名 テトラヒドロビオプテリン， 別名 天然型テトラヒドロビオプテリン,略号BH4 【開発元】アスビオファーマ株式会社 [DBR_ID]30009-399
【化学名】(R)-2-amino-6-[(1R,2S)-1,2-dihydroxypropyl]-5,6,7,8-tetrahydro-4(3H)-pteridinone dihydrochloride; 62989-33-7 [sapropterin HCl]
【承認】FDA申請=25-May-2007、FDA承認=13-Dec-2007、米国発売2007.12[Biomarin]; 【製剤】１錠中Sapropterin di-HCl 100mg 【適応】テトラヒドロビオプテリン反応性フェニルケトン尿症による高フェニルアラニン血症患者の血中フェニルアラニン値の低下。Kuvan 投与の際はフェニルアラニン制限食を併用すること。 【用法用量】開始用量は1 日1 回、10mg/kg である。
【作用】テトラヒドロビオプテリン(THBP)欠乏（ジヒドロビオプテリン合成酵素欠損およびジヒドロプテリジン還元酵素欠損）に対して、生体内に存在する天然型のＲ型テトラヒドロビオプテリン(R-THBP)を化学的な方法で高純度に合成し，顆粒剤として製剤化し補充するもの。 【特徴】
【製品情報】www.kuvan.com 【添付文書】Kuvan-PI 【提携】アスビオは米国BioMarin社に日本を除く全世界の権利を導出[2004.11.24] Biomarinは2005.5 Merck Seronoに米国以外をサブライセンス。 【EU】Merck Seronoが2007.11 EMEA申請。
【日本】ビオプテン顆粒2.5%[販売／第一三共株式会社 製造販売／アスビオファーマ株式会社]Biopten,承認1992.3.27、薬価1992.5.22、発売1992.6.19 [効能追加:BH4反応性高フェニルアラニン血症](2008.7.16) 【製剤～日本】1包(0.4g)中塩酸サプロプテリン：10mg 【適応～日本】1)ジヒドロビオプテリン合成酵素欠損、ジヒドロプテリジン還元酵素欠損に基づく高フェニルアラニン血症（異型高フェニルアラニン血症）における血清フェニルアラニン値の低下
2)テトラヒドロビオプテリン反応性フェニルアラニン水酸化酵素欠損に基づく高フェニルアラニン血症（テトラヒドロビオプテリン反応性高フェニルアラニン血症）における血清フェニルアラニン値の低下 【用法用量～日本】通常、塩酸サプロプテリンとして1日2～5mg/kgを1～3回に分割経口投与するが、血清フェニルアラニン値が正常域に維持される用量をもって、有効維持量とする。 【添付文書～日本】添付文書 - インタビューフォーム 【その他】マルホ→第一三共ヘ販売移管2008.6 - 第一三共から新発売2008.7
【日本語版コメント1287】
フェニルケトン尿症[PKU]は先天的な酵素の異常によって、フェニルアラニンの代謝が阻害され高フェニルアラニン血症となる疾病であり、早期に適切な治療をしないと精神遅滞を引き起こす。 小児慢性特定疾患治療研究事業に登録されるPKU患者数は124人(2005年度)。 このうちTHBP欠乏に基づく異型高フェニルアラニン血症の唯一の治療薬が塩酸サプロプテリン(ビオプテン顆粒)としてサントリー株式会社医薬事業部（現アスビオファーマ株式会社）により開発、日本で1992年3月に承認された。 その後1999年に本邦のKureらによりテトラヒドロビオプテリン反応性高フェニルアラニン血症（BH4反応性高フェニルアラニン血症）の存在が明らかになり、2008年7月BH4反応性反応性高フェニルアラニン血症の効能追加承認に至った。販売元は2008.6マルホから第一三共に移管、年間売上高は１０億円(2008.3期)。 国際的にはアスビオは米国BioMarin社に日本を除く全世界の権利を導出[2004.11.24] Biomarinは2005.5 Merck Seronoに米国以外をサブライセンス。 米国発売2007.12、欧州はMerck Seronoが2007.11 EMEA申請。
【市場】
唯一の薬剤ビオプテンは年間売上１０億円。(2008.3期)
【開発中の新薬】
●「治験」ホームページ[厚生労働省] /2008.8.25
- 開発中の新薬[＜情報提供：日本製薬工業協会＞]
会社別開発中新薬一覧。 検索機能なし。６８社から情報提供
治験薬記号(一般名)
および剤型 | 予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名 | 開発段階 | その他 |
| 国内 | 海外 (地域) |
該当なし
●New Medicines in Development[PhRMA 米製薬協] /2008.8.25
【解説資料】
●メルクマニュアル第17版日本語版
アミノ酸の代謝異常
古典的フェニルケトン尿症（フェニルアラニン血症；フェニルピルビン酸性精神薄弱）
高フェニルアラニン血症の亜型
新生児期のスクリーニング
●フェニルケトン尿症 - Wikipedia
[Wikipedia] 先天性代謝異常症
●[Wikipedia] Phenylketonuria
[Wikipedia] Tetrahydrobiopterin deficiency
[Wikipedia] Tetrahydrobiopterin
[Wikipedia] Inborn errors of amino acid metabolism
[Wikipedia] Inborn error of metabolism
【データ】
日本の新規のフェニルケトン尿症患者は、年間で恐らく１０名～２０名程度。その中で
、ビオプテリン反応性の患者の割合は１０％程度と論文には書かれている。
(先進医療専門家会議 - 平成２０年６月３日議事録)
●【小児慢性特定疾患治療研究事業】
フェニルケトン尿症 (2005年) 98人 (2004年)209人 (2003年)230人 登録事業
高フェニルアラニン血症 (2005年) 24人 (2004年) 52人 (2003年) 48人
悪性高フェニルアラニン血症 (2005年) -人 (2004年) 5人 (2003年) 10人
ビオプテリン欠乏症 (2005年) 2人 (2004年) -人 (2003年) -人
フェニルケトン尿症は推計88％が小慢事業に登録されており、先天性代謝異常は全国
規模の疾患別患者数をほぼ把握できている。
●患者調査
| 疾病分類名 (単位：千人) | 1999年度 | 2002年度 | 2005年度 |
| Ｅ70 芳香族アミノ酸代謝障害 | | (-) | (-) |
| E700 古典的フェニルケトン尿症 | | 0 | 0 |
| E701 その他の高フェニルアラニン血症 | | 0 | 0 |
| E702 チロジン代謝障害 | | 0 | - |
| E703 白皮症 | | 0 | 0 |
| E708 その他の芳香族アミノ酸代謝障害 | | 0 | - |
| E709 芳香族アミノ酸代謝障害，詳細不明 | | - | - |
| Ｅ71 側鎖<分枝鎖>アミノ酸代謝及び脂肪酸代謝障害 | | (-) | (-) |
| E710 メープルシロップ＜楓糖＞尿症 | | 0 | - |
| E711 その他の側鎖＜分枝鎖＞アミノ酸代謝障害 | | 0 | 0 |
| E712 側鎖＜分枝鎖＞アミノ酸代謝障害，詳細不明 | | - | - |
| E713 脂肪酸代謝障害 | | 0 | 0 |
| Ｅ72 その他のアミノ酸代謝障害 | | (-) | (2) |
| E720 アミノ酸転送障害 | | 0 | 1 |
| E721 含硫アミノ酸代謝障害 | | 0 | 0 |
| E722 尿素サイクル代謝障害 | | 0 | 1 |
| E723 リジンおよびヒドロオキシリジン代謝障害 | | 0 | - |
| E724 オルニチン代謝障害 | | 0 | 0 |
| E725 グリシン代謝障害 | | - | - |
| E728 その他の明示されたアミノ酸代謝障害 | | 0 | 0 |
| E729 アミノ酸代謝障害，詳細不明 | | 0 | 0 |
●医療用医薬品添付文書 /2008.8.21
| 製品 | 組成 | 適応症 | 用法用量 | 備考 |
ビオプテン顆粒2.5%[製造販売元／アスビオファーマ株式会社 販売元／第一三共株式会社]BIOPTEN GRANULES
発売1992年6月効能追加承認年月（最新）**2008年7月 | 1包(0.4g)中塩酸サプロプテリン：10mg | 1. ジヒドロビオプテリン合成酵素欠損、ジヒドロプテリジン還元酵素欠損に基づく高フェニルアラニン血症（異型高フェニルアラニン血症）における血清フェニルアラニン値の低下
2. **テトラヒドロビオプテリン反応性フェニルアラニン水酸化酵素欠損に基づく高フェニルアラニン血症（テトラヒドロビオプテリン反応性高フェニルアラニン血症）における血清フェニルアラニン値の低下 | 1. 異型高フェニルアラニン血症
通常、塩酸サプロプテリンとして1日2～5mg/kgを1～3回に分割経口投与するが、血清フェニルアラニン値が正常域に維持される用量をもって、有効維持量とする。
2. **テトラヒドロビオプテリン反応性高フェニルアラニン血症
通常、塩酸サプロプテリンとして1日10mg/kg（1～3回に分割経口投与）から投与を開始し、臨床症状等の観察を行いながら、年齢に相応した血清フェニルアラニン値の目標値に維持される用量をもって、有効維持量とする。 | 天然型テトラヒドロビオプテリン製剤 |
[]
発売 | | | | |
|
【臨床ガイドライン】
●Screening for phenylketonuria (PKU): U.S. Preventive Services Task Force reaffirmation recommendation statement.
United States Preventive Services Task Force. 1996 (revised 2008 Mar). 8 pages. NGC:006353
【総説記事・文献】
【ニュース・トピックス】
健康保険組合連合会（通称：健保連・けんぽれん） 高額医療支援グループ発表
「平成１８年度 高額レセプト上位の概要」によると
第54位 月額11,753,990 異型フェニルケトン尿症
第55位 月額11,753,990 異型フェニルケトン尿症
●先進医療専門家会議
平成２０年６月３日資料 １ 先進医療の科学的評価（３月、４月受付分）について - [先－１] - [先－２] - [別紙１～３]
平成２０年６月３日議事録
整理番号114 (受付日H20.3.14)
[先進医療名]フェニルケトン尿症の遺伝子診断
[適応症]フェニルケトン尿症、高フェニルアラニン血症、ビオプテリン反応性フェニルアラニン水酸化酵素欠損症
[先進医療費用※（自己負担）] 3万円（1回）
[保険外併用療養費※（保険給付）]約1万6千円
【リンク・リソース】
【主要サイト】
●ＰＫＵ親の会連絡協議会[旧PKU親の会] - http://www.japan-pku.net/
- 1972年設立、約260家族が加入。「ＰＫＵ親の会」から2007.8より名称変更。
●恩賜財団母子愛育会
★出版物
- 「タンデムマス導入にともなう新しいスクリーニング対象疾患の治療指針」[A4判39頁,41p;2006.11]～全文公開／
●日本マス・スクリーニング学会
- 日本マス・スクリーニング学会誌
●日本先天代謝異常学会
-
●National PKU News
●National Coalition for PKU and Allied Disorders
●European Society for PKU
■ビオプテリン代謝異常症 /inborn errors of biopterin metabolism
テトラヒドロビオプテリン欠損症 |
テトラヒドロビオプテリンの生合成系、または再生系酵素の先天性異常による疾患で、典型的には高フェニルアラニン血症を呈し、フェニルケトン尿症と同様の症状（ただしフェニルケトン療法の食餌療法に反応しない）となる。原因となる遺伝子異常は複数あり、いずれかひとつの異常で発症してしまう。テトラヒドロビオプテリンおよび神経伝達物質の補充が必要。多くの病型は常染色体劣性遺伝だが、常染色体優性遺伝の形式をとるものもある（瀬川病）。新生児マススクリーニングでは、フェニルケトン尿症疑いとして発見される。
|
高フェニルアラニン血症とは、フェニルアラニン代謝の異常により、知能障害等の中枢神経症状、メラニン色素欠乏症状、尿臭などの症状を示す遺伝子疾患である。
その原因として、フェニルアラニン代謝補酵素BH4の欠乏によるもの（異型高フェニルアラニン血症）と、フェニルアラニン代謝酵素自体の欠損によるもの（高フェニルアラニン血症）がある。
近年、後者の中でBH4を投与することによりフェニルアラニン代謝が改善するタイプが発見され、BH4反応性高フェニルアラニン血症と呼ばれるようになった。
|
日本の新規のフェニルケトン尿症患者は、年間で恐らく１０名～２０名程度。その中で、ビオプテリン反応性の患者の割合は１０％程度と論文には書かれている。(先進医療専門家会議 - 平成２０年６月３日議事録)
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テトラヒドロビオプテリン欠損症も血漿フェニルアラニン値の上昇をもたらす。これはビオプテリン合成の障害，あるいはビオプテリンを活性型のテトラヒドロビオプテリンに還元するジヒドロプテリジン還元酵素の欠損の結果として起こる。テトラヒドロビオプテリンはドパミンやセロトニン合成の補助因子である；これらの神経伝達物質の欠乏が神経症状の原因となる。
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従来尿を用いたスクリーニング検査が行われてきたが、最近血液を用いた遺伝子診断が検討されている。 遺伝子変異に関して、ビオプテリン反応性のタイプに特徴的な変異があるという、いわゆるgenotype－phenotype correlationがあるということから、フェニルアラニン水酸化酵素の遺伝子診断を行うことで、診断確定だけはなくて、ビオプテリン反応性の予測もできるということから、治療方針の決定に大変有用である。 従来のビオプテリン負荷試験というのは、入院して行うもので、かなり負担の多い検査で患者にとって大きな負担になさている。
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食事療法と併せて，レボドパ，カルビドパ，5-OHトリプトファン，テトラヒドロビオプテリンの補充療法は，生後早期に開始できれば効果的である。
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| [1287]●製品 Sapropterin HCl (Kuvan [Biomarin])塩酸サプロプテリン(クバン) |
日本語版註）Sapropterin HCl (Kuvan [Biomarin])塩酸サプロプテリン(クバン)
【別名】SUN0588 /慣用名 テトラヒドロビオプテリン， 別名 天然型テトラヒドロビオプテリン,略号BH4 【開発元】アスビオファーマ株式会社 [DBR_ID]30009-399
【化学名】(R)-2-amino-6-[(1R,2S)-1,2-dihydroxypropyl]-5,6,7,8-tetrahydro-4(3H)-pteridinone dihydrochloride; 62989-33-7 [sapropterin HCl]
【承認】FDA申請=25-May-2007、FDA承認=13-Dec-2007、米国発売2007.12[Biomarin]; 【製剤】１錠中Sapropterin di-HCl 100mg 【適応】テトラヒドロビオプテリン反応性フェニルケトン尿症による高フェニルアラニン血症患者の血中フェニルアラニン値の低下。Kuvan 投与の際はフェニルアラニン制限食を併用すること。 【用法用量】開始用量は1 日1 回、10mg/kg である。
【作用】テトラヒドロビオプテリン(THBP)欠乏（ジヒドロビオプテリン合成酵素欠損およびジヒドロプテリジン還元酵素欠損）に対して、生体内に存在する天然型のＲ型テトラヒドロビオプテリン(R-THBP)を化学的な方法で高純度に合成し，顆粒剤として製剤化し補充するもの。 【特徴】
【製品情報】www.kuvan.com 【添付文書】Kuvan-PI 【提携】アスビオは米国BioMarin社に日本を除く全世界の権利を導出[2004.11.24] Biomarinは2005.5 Merck Seronoに米国以外をサブライセンス。 【EU】Merck Seronoが2007.11 EMEA申請。
【日本】ビオプテン顆粒2.5%[販売／第一三共株式会社 製造販売／アスビオファーマ株式会社]Biopten,承認1992.3.27、薬価1992.5.22、発売1992.6.19 [効能追加:BH4反応性高フェニルアラニン血症](2008.7.16) 【製剤～日本】1包(0.4g)中塩酸サプロプテリン：10mg 【適応～日本】1)ジヒドロビオプテリン合成酵素欠損、ジヒドロプテリジン還元酵素欠損に基づく高フェニルアラニン血症（異型高フェニルアラニン血症）における血清フェニルアラニン値の低下
2)テトラヒドロビオプテリン反応性フェニルアラニン水酸化酵素欠損に基づく高フェニルアラニン血症（テトラヒドロビオプテリン反応性高フェニルアラニン血症）における血清フェニルアラニン値の低下 【用法用量～日本】通常、塩酸サプロプテリンとして1日2～5mg/kgを1～3回に分割経口投与するが、血清フェニルアラニン値が正常域に維持される用量をもって、有効維持量とする。 【添付文書～日本】添付文書 - インタビューフォーム 【その他】マルホ→第一三共ヘ販売移管2008.6 - 第一三共から新発売2008.7
US Pharmacopeial Commission
AMA: United States Adopted Names
BIAM
--- BIAM -ABC順|BIAM -会社順
NLM: MeSH HOme
---MeSH Online search
●30009-399 塩酸サプロプテリン Sapropterin HCl by アスビオファーマ株式会社
6R-BH4;BH4;BIOPTEN[;ｼﾖｳﾆｼﾞﾍｲｼﾖｳ];BIOPTEN ﾋﾞｵﾌﾟﾃﾝ;DAPROPTERIN DI-HCL[FORMER INN];ERYTHROTETRAHYDROBIOPTERIN,(6R)-L-;ERYTHRO-THBP;RTHBP;SAPROPTERIN DI-HCL[RINN];SUN-0588;SUN-588;TETRAHYDROBIOPTERIN;TETRAHYDROBIOPTERIN,6R-L-ERYTHRO-;THBP;塩酸サプロプテリン;サプロプテリン二塩酸塩;ﾀﾞﾌﾟﾛﾌﾟﾃﾘﾝ二塩酸塩;ﾃﾄﾗﾋﾄﾞﾛﾋﾞｵﾌﾟﾃﾘﾝ;バイプテン;ビオプテン
《JA》BIOPTEN ﾋﾞｵﾌﾟﾃﾝ（サントリー㈱）06-92＊∥THBP（住友製薬㈱）ﾌｪｰｽ2＊∥BH4（鐘淵化学工業㈱）ｾﾞﾝﾘﾝ＊∥BH4（白鳥製薬㈱）ｾﾞﾝﾘﾝ＊WITH SUNTORY∥BIOPTEN[;ｼﾖｳﾆｼﾞﾍｲｼﾖｳ]（サントリー㈱）ﾌｪｰｽ3＊94/2∥《WG》TETRAHYDROBIOPTERIN（MILUPA COMMERCIALE ITALI）12-83
1. 開発の経緯
1980 年厚生省新薬開発研究「酵素障害に基づく代謝異常治療薬の開発研究班」の研究課題の中で、先天性代謝異常疾患であるテトラヒドロビオプテリン（THBP）欠乏に基づく異型高フェニルアラニン血症に対する治療研究がとりあげられ、サントリー株式会社医薬事業部（現、アスビオファーマ株式会社）がこの合成研究を担当し、化学的合成法及び顆粒剤の製剤化を確立した。その後臨床開発により、異型高フェニルアラニン血症に対する有用性が認められ、1992年3月に同疾患の承認を取得した。一方、1999年に本邦のKure らによりテトラヒドロビオプテリン反応性高フェニルアラニン血症（BH4 反応性高フェニルアラニン血症）の存在が明らかになり、2000 年に「治療基準設定専門委員会」による鑑別診断基準の設定を目的とした負荷試験法の検討及びBH4 投与による治療基準の設定を目的とした臨床研究が開始された。2002 年には専門委員会の臨床研究結果が報告され、塩酸サプロプテリンが異型高フェニルアラニン血症のみならず、テトラヒドロビオプテリン反応性高フェニルアラニン血症の診断と治療に不可欠な医薬品である旨が報告され、2008年7月テトラヒドロビオプテリン反応性高フェニルアラニン血症の効能追加承認に至った。
2. 製品の特徴及び有用性
(1)生体内に存在する天然型のＲ型テトラヒドロビオプテリン（R-THBP）を化学的な方法で高純度に合成し、顆粒剤として製剤化した。
(2)R-THBP 欠損による異型高フェニルアラニン血症の動物モデルの実験で本剤の経口投与によって、血中及び肝臓中の異常に増加していたフェニルアラニン量を正常化することが示された。
(3)テトラヒドロビオプテリン欠乏（ジヒドロビオプテリン合成酵素欠損及びジヒドロプテリジン還元酵素欠損）に基づく異型高フェニルアラニン血症に対して、その病因に基づいた本剤の経口投与による補充療法によって、高い奏効率が認められており、類似薬はない。
(4)テトラヒドロビオプテリン反応性高フェニルアラニン血症に対して、本剤の経口投与によって、変異型フェニルアラニン水酸化酵素の残存する酵素活性を賦活させ、フェニルアラニン代謝を回復することにより血清フェニルアラニン値を低下させる。類似薬はない。
【日本語版コメント1287】
フェニルケトン尿症[PKU]は先天的な酵素の異常によって、フェニルアラニンの代謝が阻害され高フェニルアラニン血症となる疾病であり、早期に適切な治療をしないと精神遅滞を引き起こす。 小児慢性特定疾患治療研究事業に登録されるPKU患者数は124人(2005年度)。 このうちTHBP欠乏に基づく異型高フェニルアラニン血症の唯一の治療薬が塩酸サプロプテリン(ビオプテン顆粒)としてサントリー株式会社医薬事業部（現アスビオファーマ株式会社）により開発、日本で1992年3月に承認された。 その後1999年に本邦のKureらによりテトラヒドロビオプテリン反応性高フェニルアラニン血症（BH4反応性高フェニルアラニン血症）の存在が明らかになり、2008年7月BH4反応性反応性高フェニルアラニン血症の効能追加承認に至った。販売元は2008.6マルホから第一三共に移管、年間売上高は１０億円(2008.3期)。 国際的にはアスビオは米国BioMarin社に日本を除く全世界の権利を導出[2004.11.24] Biomarinは2005.5 Merck Seronoに米国以外をサブライセンス。 米国発売2007.12、欧州はMerck Seronoが2007.11 EMEA申請。
→詳細は参考資料●MLリソース：ビオプテリン代謝異常症に纏めた。
＜日本語版コメント要約＞
・フェニルケトン尿症患者の血漿フェニルアラニン濃度を低下させる薬剤として、サプロプテリンがFDAに承認された。
・本剤は、酵素機能が残存している患者において、フェニルアラニン水酸化酵素活性を増加させることによって作用する。
・一部のフェニルケトン尿症患者において、血漿フェニルアラニン濃度を低下させ、食事制限をある程度緩和することができる。
●FDA Newsroom - FDA Press Releases
FDA Approves Kuvan for Treatment of Phenylketonuria (PKU)[FDA News 2007.12.13]
●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
Drug Name(s) =KUVAN (SAPROPTERIN DIHYDROCHLORIDE
FDA Application No. =(NDA) 022181
Active Ingredient(s)=SAPROPTERIN DIHYDROCHLORIDE
Company =BIOMARIN PHARM
Dosage Form/Route =TABLET; ORAL 100MG
Strength =
- Approval Date=12/13/2007[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review
申請25-May-2007 適応for the use of Kuvan (sapropterin dihydrochloride) Tablets
for the reduction of blood phenylalanine (Phe) levels in patients with hyperphenylalaninemia
(HPA) due to tetrahydrobiopterin- (BH4-) responsive Phenylketonuria (PKU). Kuvan is to be
used in conjunction with a Phe-restricted diet
Original Approval or Tentative Approval Date December 13, 2007
Chemical Type 1 New molecular entity (NME)
Review Classification P Priority review drug
Application Number: 022181
Active Ingredient : SAPROPTERIN DIHYDROCHLORIDE
Proprietary Name : KUVAN [BIOMARIN PHARM] TABLET; ORAL 100MG
Approval Date : Dec 13, 2007
Exclusivity Data : NCE Dec 13, 2012
ODE Dec 13, 2014
Patent Data : -
●EMEA - Human Medcines
●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目]
該当なし
●Summaries of opinion on orphan designation
sapropterin -hyperphenylalaninemia -Positive -04/01/2006
2005.8.26にオーファン指定認可；申請：独Dr Gunter Schaub社
hyperphenylalaninemia患者はEUで７．８万人。
●[オーファン]Register of designated Orphan Medicinal Products (alphabetical)[333件、15/3/2006現在] -[年月別] - 取下げ・中断 - 却下
Sapropterin
●[総合索引～成分別]General index on active ingredient
Sapropterin
Tetrahydrobiopterin
指定14/06/2004 メーカーMerck KGaA
Indication: Treatment of hyperphenylalaninemia
- http://www.daiichisankyo.co.jp/
●ニュースリリース
★年別 2008 | 2007 | 2006 | 2005[2005.09.28～]
★カテゴリ別
統合関連 | IR関連 | その他
先天性代謝異常治療薬「ビオプテンR」の効能追加承認取得について [2008.7.16]
■投資家向け情報 －IR公表資料
●中期経営計画
第１期中期経営計画説明会（2007年2月14日開催）
●決算短信
2008年3月期 決算短信（2008年5月13日発表） 決算短信 |補足資料
●説明会資料
2008年3月期 決算説明会資料
- http://www.asubio.co.jp/
Asubio Pharma Co., Ltd.
創業 1979年 サントリー株式会社医薬事業部として創業
発足 2002年12月 サントリー株式会社から第一サントリーファーマ株式会社として会社分割
2005年10月 第一アスビオファーマ株式会社に社名変更
2007年4月 アスビオファーマ株式会社に社名変更
●研究開発活動
★パイプライン
※2008年7月現在
| | 名称等 | 成分・作用機序等 | 起源 | 薬効分野 | 地域 | 形態 | ステージ |
|---|
| (1) | 塩酸サプロ
プテリン | テトラヒドロ
ビオプテリン | 自社 | 高フェニルアラニン血症 | 欧州 | 導出
[BioMarin] | 申請 |
| (2) | メマンチン塩酸塩 | NMDA受容体
アンタゴニスト | 導入
(Merz) | 高度・軽中等度
アルツハイマー型認知症 | 国内 | 自社 | PIII |
| (3) | SUN11031 | ヒトグレリン | 自社 | カヘキシア | 米欧 | 自社 | PII |
| 神経性食欲不振症 | 国内 | PII |
| (4) | SUN N4057 | セロトニン1A受容体
アゴニスト | 自社 | 脳神経保護剤 | 米欧 | 自社 | PII |
| (5) | SUN N8075 | Na/Caチャネル
デュアルブロッカー
・抗酸化作用 | 自社 | 脳神経保護剤 | 米欧 | 導出
[Cecoura] | PI |
| (6) | SUN13834 | キマーゼ阻害剤 | 自社 | アトピー性皮膚炎 | 米 | 自社 | PI |
●ニュースリリース
先天性代謝異常疾患治療薬「ビオプテン」の効能追加承認取得について[2008.7.16]
先天性代謝異常疾患治療薬「ビオプテン」（塩酸サプロプテリン）に関する 導出先の米国販売承認通知の取得について[2007.12.17]
先天性代謝異常治療薬「ビオプテン」（塩酸サプロプテリン）に関する米国・BioMarin（バイオマリン）社との提携を拡大[2005.5.6]
- 今回締結したライセンス契約では、日本を除く全世界におけるオーファン領域以外の
全適応症を対象とした本剤の開発、原薬及び製品製造、販売に関する独占的な権利を
バイオマリン社に許諾しました。
先天性代謝異常治療薬「ビオプテン」（塩酸サプロプテリン）を米国・BioMarin（バイオマリン）社に導出[2004.11.24]
- バイオマリン社は、日本を除く全世界における本剤の開発、製品製造、販売に関する独占的な権利を取得。
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●医療関係者向け情報
「ビオプテン顆粒2.5%」の販売を中止し、第一三共株式会社へ販売移管いたしました。[2008.6.30]
7月1日より、第一三共株式会社が本製品の販売および医薬情報活動を実施
●ニュースリリース
●Investor Relations
★SEC Filings
- 10-K Annual Filings[2008.2.28] - [pdf](249p) - [doc] - [xls]
- 10-K Annual Filings[2007.2.28] - [pdf]
- 10-K Annual Filings[2006.3.7] - [pdf]
- 10-K Annual Filings[2005.3.16]
- 10-Q Quarterly Filings[2005.11.3]
★Press Release
- BioMarin Announces Roll-Out of National PKU Registry[2008.8.21]
- Biopten (Sapropterin Dihydrochloride) Approved by Japanese Ministry of Health for the Treatment of PKU[2008.7.16]
- Naglazyme Approved by Japanese Ministry of Health[2008.3.31]
- BioMarin Announces Fourth Quarter and Full Year 2007 Financial Results[2008.2.26]
- BioMarin and Genzyme Restructure Aldurazyme 50/50 Joint Venture[2008.1.3]
- BioMarin Re-Acquires Rights to Kuvan in Canada From Merck Serono[2007.12.18]
- BioMarin Announces FDA Approval for Kuvan[2007.12.13]
- BioMarin Files Investigational New Drug Application for PEG-PAL for the Treatment of PKU[2007.11.27]
- MAA Submitted to EMEA for European Marketing Authorization of Sapropterin for Hyperphenylalaninemia (HPA)[2007.11.8]
- Meta-Analysis of Blood Phe Levels and Clinical Outcomes in PKU Published[2007.9.27]
- Exclusive Rights to Kuvan(TM) Data Licensed to Asubio Pharma in Japan[2007.9.17]
- Positive Kuvan(TM) Pivotal Phase 3 Trial Results Published in The Lancet[2007.8.13]
- BioMarin Partner AnGes MG, Inc. Submits BLA to Japanese Ministry of Health[2007.8.13]
アンジェスがNaglazyme(R) (galsulfase)申請。
- Kuvan Receives Priority Review Status from FDA[2007.7.25]
- BioMarin Submits New Drug Application for U.S. Marketing Authorization of Kuvan for Phenylketonuria (PKU)[2007.5.24]
- BioMarin Announces Fourth Quarter and Full Year 2006 Financial Results[2007.2.20]
-BioMarin Announces Fourth Quarter and Year-End 2003 Financial Results[2004.3.2]
Aldurazyme(2003)売上$11.5 million(MPS I患者145人が使用)
- BioMarin Receives Marketing Approval for Naglazyme in European Union[2006.1.30]
Naglazyme 2006売上高予想$28 million to $32 million.
- BioMarin Announces Positive Opinion for Naglazyme From European Regulatory Authority[2005.9.15]
多施設プラセボ比較RCT 39例の試験により承認勧告
- BioMarin Announces U.S. Launch of Naglazyme for MPS VI[2005.6.21]
2005.6.21米国発売、オーファン指定により米国７年、欧州１０年の独占権を持つ。
MPS VI患者は先進国に1,100人と推定。
- BioMarin Announces FDA Approval for Naglazyme[2005.6.1]
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●Clinical and Development Programs
- MPS I
- Aldurazyme
- MPS VI
●PRODUCTS
発売は次の4製品のみ。
Kuvan(sapropterine)
Naglazyme(galsulfase;rhASB) -MPS VI(Maroteaux-Lamy syndrome)
- FDA承認=2005.5.31、発売=2005.6.21、EMEA申請=2004.12.6,承認2006.1.30
- www.naglazyme.com
- www.mpsvi.com
Aldurazyme (α-L-iduronidase;laronidase)/ムコ多糖症Ⅰ型 - Genzymeとの合弁会社で開発
- FDA承認=2003.4,発売=2003.5、EMEA承認=2003.6,発売=2003.6
- Genzyme Product Sites for US: Aldurazyme -http://www.aldurazyme.com/
Orapred(prednisolone sodium phosphate oral solution)
- FDA承認=2000.12、BioMarinが2004.5 Medicis PharmaceuticalからAscent Pediatrics businessを買収したに伴い取得。
2005.8 Orapred ODT (prednisolone sodium phosphate orally disintegrating tablets)をFDA申請、2006.6.1承認、2006.8.28発売
●Pipeline /2008.8.22
| 製品 | 段階 | 適応 | 内容 | 備考 |
Kuvan(旧Phenoptin(TM))
(sapropterin HCl;6R-BH4;tetrahydrobiopterin) | 発売2007.12 | PKU
(フェニールケトン尿症) | | Orpan指定(米・欧)、FDA-Fast-track
[2005.5 Seronoと開発提携]
第一アスビオから日本以外の全世界の権利取得(2004.11.23)。 |
| 6R-BH4 | P2 | multiple cardiovascular indications./sickle cell disease /Vascular dysfunction | | 第一アスビオから日本以外の全世界の権利取得(2004.11.23)。 |
PEG-PAL(旧Phenylase(TM)Merck Serono (注射剤)
(phenylalanine ammonia lyase or 'PAL') | P1 | Severe PKUの酵素代用療法
(Phenoptinに反応しない中～重症例に) | 血中Phe濃度を迅速かつ用量依存的に低下させる | |
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Vibrilase(TM)
(Vibriolysin) | Phase 1b終了→中止 | 重症の火傷治療薬
(a topically applied enzyme for the debridement of serious burns.) | P1bで安全かつ十分にTolerated | Orphan申請準備中 |
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●Patient Information
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★KUVAN (sapropterine)
[2007]
(FDA承認) On December 13, 2007, we announced that the U.S. Food and Drug Administration (FDA) granted marketing approval for Kuvan, an orally administered preparation for the treatment of phenylketonuria (PKU). Kuvan has received orphan drug designation from the FDA, conferring upon it seven years of market exclusivity in the United States, until 2014. We began shipping product to the distribution channel the day after the announcement of Kuvan approval, and immediately began promotion. Our list sales price for Kuvan is $0.29 per mg.
(カナダの権利を戻した) On December 18, 2007, we announced that we re-acquired the Canadian rights for tetrahydrobiopterin (BH4), including Kuvan, from Merck Serono, a division of Merck KGaA. The terms of the agreement specified a reduction in royalties owed to BioMarin on Merck Serono sales outside the United States and Japan. Based on the structure of the amended agreement, the reduction in royalties cannot exceed an undisclosed amount.
(EMEA申請) On November 8, 2007, we announced that our partner Merck Serono submitted the Marketing Authorization Application (MAA) to the European Medicines Agency (EMEA) for Kuvan as an oral treatment for patients suffering from significant hyperphenylalaninemia (HPA) due to PKU or BH4 deficiency. We received the $15.0 million milestone related to the filing from Merck Serono in December 2007.
Kuvan was granted marketing approval for the treatment of PKU in the U.S. in December 2007. We market Kuvan in the U.S. using our own sales force and commercial organization. Kuvan has been granted orphan drug status in the U.S., which provides for seven years of market exclusivity. Kuvan net product sales for the approximate two-week period after approval and launch in December 2007 were $0.4 million.
Kuvan is a proprietary synthetic oral form of 6R-BH4, a naturally occurring enzyme co-factor for phenylalanine hydroxylase (PAH) indicated for patients with PKU. Kuvan is the first drug for the treatment of PKU. PKU is an inherited metabolic disease that affects at least 50,000 diagnosed patients under the age of 40 in the developed world. We believe that approximately 30-50% of those with PKU could benefit from treatment with Kuvan. PKU is caused by a deficiency of activity of an enzyme, PAH, which is required for the metabolism of phenylalanine (Phe). Phe is an essential amino acid found in all protein-containing foods. Without sufficient quantity or activity of PAH, Phe accumulates to abnormally high levels in the blood resulting in a variety of serious neurological complications, including severe mental retardation and brain damage, mental illness, seizures and other cognitive problems.
In the U.S. and most developed countries, PKU is diagnosed at birth through a blood test. To manage the disease and maintain non-toxic blood Phe levels, people with PKU must adhere to a highly-restrictive diet comprised of foods that are low in Phe and supplemented with medical foods. Compliance with this diet is difficult for patients and usually only occurs through middle childhood, a critical period to ensure normal brain development. Recent data demonstrates that adolescent and adult PKU patients who no longer follow restricted diets suffer from a number of psychological and neurological symptoms. In October 2000, a Consensus Panel convened by the National Institutes of Health recommended that all people with PKU should adhere to this special diet throughout their lives. Kuvan is intended to provide PKU patients with a more convenient and effective way to manage their disease and maintain blood Phe levels at the recommended levels.
In May 2005, we entered into an agreement with Merck Serono for the further development and commercialization of Kuvan and PEG-PAL for PKU and 6R-BH4, the active ingredient in Kuvan, for other diseases such as cardiovascular indications including those associated with endothelial dysfunction. Through the agreement, Merck Serono acquired exclusive rights to market these products in all territories outside the U.S. and Japan, and we retained exclusive rights to market these products in the U.S. On December 8, 2007, we announced that we re-acquired Canadian rights for BH4 from Merck Serono. We and Merck Serono will generally share equally all development costs following successful completion of Phase 2 clinical trials for each product candidate in each indication. In November 2007, Merck Serono submitted a MAA to the EMEA for sapropterin dihydrochloride as an oral treatment for patients suffering from HPA due to PKU or BH4 deficiency. Kuvan has received orphan drug designation in the E.U. We are entitled to receive a $30.0 million milestone payment from Merck Serono upon approval of Kuvan in the E.U. We recorded collaborative agreement revenue associated with Kuvan in the amounts of $28.3 million in 2007, $18.7 million in 2006, and $12.6 million in 2005.
(競合 Kuvan and PEG-PAL ) There are currently no other approved drugs for the treatment of PKU. PKU is commonly treated with a medical food diet that is highly-restrictive and unpalatable. We perceive medical foods as a complement to Kuvan and PEG-PAL and not a significant competitive threat. Dietary supplements of large neutral amino acids (LNAA) have also been used in the treatment of PKU. This treatment may be a competitive threat to Kuvan and PEG-PAL. However, because LNAA is a dietary supplement, the FDA has not evaluated any claims of efficacy of LNAA.
With respect to Kuvan, we are aware of one other company that produces forms of 6R-BH4 (or BH4) for sale outside of Japan, and that BH4 has been used in certain instances for the treatment of PKU. We do not believe, but cannot know for certain, that this company is currently actively developing BH4 in sponsored trials as a drug product to treat PKU in the U.S. or E.U. Although a significant amount of specialized knowledge and resources would be required to develop and commercially produce BH4 as a drug product to treat PKU in the U.S. and E.U., this company may build or acquire the capability to do so. Additionally, we are aware that another company is developing an oral enzyme therapy to treat PKU; however we understand that the therapy is in an early stage of preclinical development.
With respect to BH4 as a drug product to treat endothelial dysfunction, there is currently no comparable directly competing product on the market. However, there is a significant amount of competition for the treatment of hypertension, peripheral arterial disease and other conditions associated with endothelial dysfunction through other active ingredients, some of which are currently on the market or are in development. We believe that the BH4 mechanism of action is unique and has multiple levels of benefit, with a good safety profile. We are not currently aware of other companies that are actively developing or conducting clinical trials of BH4 for the treatment of hypertension, peripheral arterial disease and other conditions associated with endothelial dysfunction.
(特許等) With respect to Kuvan and BH4, we have or have licensed a number of patents and pending patent applications that relate generally to formulations and forms of our drug substance, and methods of use for various indications under development and the dose regimen. With respect to the pending patent applications, unless and until actually issued, the protective value of these applications is impossible to determine.
株式会社メドレット
Medlet Japan KK
〒103-0024 東京都中央区日本橋小舟町１２－１０共同ビル（掘留）５Ｆ 久永&Co気付
tel.03-3664-2020 fax.03-3666-3188 URL:www.medmk.com/mm/ E-Mail: support@medmk.com
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- 関連●MLリソース：フェニルケトン尿症(PKU)
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- ■2008 -------------------------------
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★1287★24/11★08.06.02★043★フェニルケトン尿症治療薬サプロプテリン（Kuvan－ BioMarin）/2p●MLリソース：ビオプテリン代謝異常症
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- 作成：2008.2.8 最終更新:2008.9.7 小菅博之
The Medical Letter日本語版
●追加メモ to 1287
On Drugs and Therapeutics
- このページは［The Medical Letter日本語版］の補足データとして添付しています。 ［The Medical Letter］は新薬の厳正な評価誌であり、ここに収録される製品は新しくＦＤＡ承認された新薬に対する評価を中心としています。
- 企画意図の第一は、収録製品についての米国内・世界での背景情報です。 例えば、各製品の承認関連データ、競合品との、あるいは市場での位置づけ、疫学データなど。 第二は、日本での該当製品や市場の情報。 市場の主要製品売上、開発中の治験薬等。 調査項目としては、■製品■解説■データ■臨床ガイドラインなど■総説記事・文献■ニュース・トピックス■リンク■主要サイト