MLリソース:皮膚癌治療薬



cutaneous T-cell lymphoma(CTCL),皮膚T細胞リンパ腫


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■個別収録製品

[1527]●軟部肉腫治療薬オララツマブOlaratumab (Lartruvo[Eli Lilly])

 日本語版註)軟部肉腫治療薬オララツマブOlaratumab (Lartruvo[Eli Lilly])
 【別名】LY3012207 【開発元】創製ImClone Systems社,2008年買収 by Eli Lilly  [DBR_ID]
 【化学名】Olaratumab is a recombinant human IgG1 monoclonal blocking antibody that binds specifically to human platelet-derived growth factor receptor alpha (PDGFR-α). LARTRUVO has an approximate molecular weight of 154 kDa. LARTRUVO is produced in genetically engineered mammalian NS0 cells.
 【承認】FDA申請=24-Feb-2016、FDA承認=19-Oct-2016、米国発売2016Q4 ;
 【製剤】Injection: Olaratumab 500 mg/50 mL (10 mg/mL) or 190 mg/19 mL (10 mg/mL) solution in a single-dose vial
 【適応】LARTRUVOは、アントラサイクリン含有レジメンが適切である組織学的サブタイプを有する軟組織肉腫(STS)を有する成人患者の治療のために、ドキソルビシンと組み合わせて示される血小板由来成長因子レセプターアルファ(PDGFR-α)ブロッキング抗体である。 放射線治療または外科手術による治癒的治療には適していない。 LARTRUVO is a platelet-derived growth factor receptor alpha (PDGFR-α) blocking antibody indicated, in combination with doxorubicin, for the treatment of adult patients with soft tissue sarcoma (STS) with a histologic subtype for which an anthracycline-containing regimen is appropriate and which is not amenable to curative treatment with radiotherapy or surgery.
 【用法用量】1)LARTRUVO 15mg/kgを、疾患の進行または容認できない毒性まで、各21日間のサイクルの1日目および8日目に60分にわたり静脈内注入として投与する。  2)最初の8サイクルの間、LARTRUVOはドキソルビシンと共に投与する。 3)サイクル1の1日目にLARTRUVOの前に、ジフェンヒドラミンとデキサメタゾンを静脈内投与する。
 【作用】オララツマブは、血小板由来増殖因子受容体アルファ(PDGFR-α)に結合するヒトIgG1抗体である。 PDGFR-αは、間葉起源の細胞上に発現される受容体チロシンキナーゼである。 この受容体を介したシグナル伝達は、細胞増殖、走化性、および間葉幹細胞分化において役割を果たす。 受容体は肉腫を含むいくつかの腫瘍細胞および間質細胞でも検出されており、シグナリングは癌細胞の増殖、転移および腫瘍微小環境の維持に寄与し得る。 オララツマブとPDGFR-αとの間の相互作用は、PDGF-AAおよび-BBリガンド、ならびにPDGF-AA、-BBおよび-CC-誘発受容体活性化および下流PDGFR-α経路シグナリングによる受容体の結合を防止する。 オララツマブは、選択された肉腫細胞系に対してin vitroおよびin vivo抗腫瘍活性を示し、in vivo腫瘍移植モデルにおいてPDGFR-αシグナル伝達経路を破壊した。 【特徴】 
 【臨床成績】 
 【副作用】 
 【製品情報】www.lartruvo.com 【添付文書】Lartruvo-pi
 【提携】 【EU】Lartruvo[Eli Lilly] EU承認勧告2016年9月16日 - EU承認2016年11月9日
 【日本】LY3012207[日本イーライリリー]P3(アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤を含むレジメンが適応となる組織型で、根治的な放射線治療や手術の対象とならない悪性軟部腫瘍) 【その他】Lartruvo[Lilly]売上2017年203millon,2016年11.9million USD



[1525]●アベルマブAvelumab(Bavencio [EMD Serono Inc.])バベンチオ点滴静注200mg

 日本語版註)】遠隔転移を伴うメルケル細胞癌に対するアベルマブAvelumab(Bavencio [EMD Serono Inc.])バベンチオ点滴静注200mg
 【別名】 【開発元】EMD Serono Inc.  [DBR_ID]
 【化学名】Avelumab is a programmed death ligand-1 (PD-L1) blocking antibody. Avelumab is a human IgG1 lambda monoclonal antibody that has a molecular weight of approximately 147 kDa.(本剤はチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて製造される。)
 【承認~転移性メルケル細胞癌】FDA申請=23-Sep-2016、FDA承認=23-Mar-2017、米国発売(販売EMD Serono Inc.およびPfizer) ;
 【承認~進行性または転移性尿路上皮癌】FDA申請=24-Dec-2016、FDA承認=9-May-2017
 【製剤】Injection: Avelumab 200 mg/10 mL (20 mg/mL) solution in single-dose vial.  【適応】(BAVENCIOは次の治療のために示されたプログラムされた死亡リガンド-1(PD-L1)ブロッキング抗体である。 1)転移性メルケル細胞癌(MCC)を有する12歳以上の成人および小児患者  2)白金含有化学療法中または後に疾患進行があり、白金含有化学療法による術前補助または補助療法の12ヶ月以内に疾患進行を有する局所進行性または転移性尿路上皮癌(UC)患者) BAVENCIO is a programmed death ligand-1 (PD-L1) blocking antibody indicated for the treatment of 1) Adults and pediatric patients 12 years and older with metastatic Merkel cell carcinoma (MCC). 2) Patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (UC) who: Have disease progression during or following platinum-containing chemotherapy and Have disease progression within 12 months of neoadjuvant or adjuvant treatment with platinum-containing chemotherapy 【用法用量】最初の4回を注入、そしてその後必要に応じて事前に投与する。 推奨用量は2週間に毎分60分にわたり10mg /kgを静脈内注入する。
 【作用】アベルマブは、ヒトPD-L1に対する抗体であり、PD-L1とその受容体であるPD-1との結合を阻害し、腫瘍抗原特異的なT細胞の細胞傷害活性を増強すること等により、腫瘍の増殖を抑制すると考えられる。 【特徴】 
 【臨床成績】今回のBavencioの承認は、少なくとも1つ前の化学療法レジメンで以前に治療されていた転移性MCC患者88人のsingle-arm試験のデータに基づいています。 この試験では、腫瘍の完全または部分的な縮小を経験した患者の割合(全体的な奏効率)と、応答のある患者の場合、腫瘍が制御された時間(応答時間)の割合を測定した。 試験でBavencioを受けた88人の患者のうち、33%が腫瘍の完全または部分的な縮小を経験した。 応答は、応答した患者の86%で6ヶ月以上、応答した患者の45%で12ヶ月以上続いた。 
 【副作用】Bavencioの一般的な副作用としては、疲労、筋骨格痛、下痢、吐き気、輸液関連の反応、発疹、食欲不振、四肢の腫れ(末梢浮腫)などがあります。 肺(肺炎)、肝臓(肝炎)、結腸(大腸炎)、ホルモン産生腺(内分泌障害)および腎臓(腎炎)などの健康な細胞または器官を免疫する免疫系が最も一般的である。 加えて、重大な注射関連反応の危険性がある。 重度または生命を脅かす注射関連反応を経験した患者は、Bavencioの使用を中止する。 妊娠中または授乳中の女性は、発達中の胎児または新生児に害を及ぼす可能性があるため、Bavencioを服用すべきではない。 
 【製品情報】www.bavencio.com 【添付文書】Bavencio-pi
 【提携】 【EU】Bavencio[Merck KGaA] EU承認勧告21-Jul-2017 - EU承認21-Sep-2017[転移性メルケル細胞癌]
 【日本】バベンチオ点滴静注200mg[製造販売元:メルクセローノ株式会社/販売提携:ファイザー株式会社] 承認2017年9月27日 - 発売2017年11月22日 【製剤~日本】1バイアル中 アベルマブ(遺伝子組換え)200 mg 【適応~日本】根治切除不能なメルケル細胞癌 【用法用量~日本】通常、成人にはアベルマブ(遺伝子組換え)として、1回10mg/kg(体重)を2週間間隔で1時間以上かけて点滴静注する。 【製品情報~日本】www.bavencio.jp 【添付文書~日本】バベンチオ点滴静注200mg - インタビューフォーム 【その他】
 【開発の経緯】
バベンチオ点滴静注200mg[一般名:アベルマブ(遺伝子組換え)、以下バベンチオ]は、ヒト型抗ヒトPD-L1モノクローナル抗体であり、プログラム細胞死リガンド1(programmed cell death 1 ligand 1:PD-L1)に結合し、PD-L1とその受容体であるプログラム細胞死1(programmed cell death 1:PD-1)の相互作用を阻害する。
腫瘍細胞は、腫瘍微小環境での免疫監視機構を逃れるため、しばしばPD-L1を過剰発現している。バベンチオによる腫瘍細胞上のPD-L1とT細胞上のPD-1の相互作用の阻害は、腫瘍内のT細胞の抑制を解除し、抗腫瘍免疫応答を効果的に増強すると考えられている。
バベンチオは主に抗腫瘍CD8+細胞傷害性T細胞による免疫応答を増強することにより、治療効果をもたらすと考えられている。
メルケル細胞癌は極めて希少な皮膚悪性腫瘍であり、神経内分泌腫瘍に分類されるが、上皮細胞を由来として発症するとの報告1)もある。米国では、年間のメルケル細胞癌罹患率は100,000人あたり0.6人(2006年時点)と推定され2)、欧州での罹患率は100,000人あたり0.1~0.4人と報告されている3、4)。日本でのメルケル細胞癌の総患者数に関する正確な統計は得られておらず、その疫学データは非常に限られており、1995年に日本皮膚科学会認定の皮膚科及び眼科研修施設を対象としたアンケート調査の結果、患者数は皮膚科146例、眼科28例、計174例と報告されている5)。現在、メルケル細胞癌患者を対象とした無作為化試験、生存期間延長のエビデンスのある治療法及びメルケル細胞癌に対する既承認の治療法はない6)。
バベンチオの臨床試験は2013年から開始され、国際共同第Ⅱ相試験として、EMR100070-003試験が転移性メルケル細胞癌患者を対象として2014年7月に開始され、データカットオフ(2016年9月3日)時点で、その有効性と安全性が示された。
国内では、転移性又は局所進行性の固形癌を有する患者を対象とした、第Ⅰ相臨床試験(EMR100070-002試験)が実施され、データカットオフ(2015年11月20日)時点で、バベンチオの忍容性が示された。
本邦では、国際共同第Ⅱ相試験(EMR100070-003試験)を中心とした臨床データパッケージにて、製造販売承認申請を行い、2017年9月に「根治切除不能なメルケル細胞癌」の効能・効果にて承認された。米国では2017年3月に承認を取得した。
なお、バベンチオはメルケル細胞癌を予定される効能・効果として、2016年12月に厚生労働省によって希少疾病用医薬品に指定された。



[1494]●トラベクテジンtrabectedin (Yondelis – Janssen)ヨンデリス点滴静注用

 日本語版註)軟部組織肉腫の2つの治療薬:トラベクテジンtrabectedin (Yondelis – Janssen)ヨンデリス点滴静注用
 【別名】ET-743;Ecteinascidin 743(エクテイナシジン743 【開発元】創製PHARMA MAR, S.A.[スペイン] Janssenn Products, L.P.  [DBR_ID]
 【化学名】(1'R,6R,6aR,7R,13S,14S,16R)-5-(acetyloxy)-3',4',6,6a,7,13,14,16-octahydro-6',8,14-trihydroxy-7',9-dimethoxy-4,10,23-trimethyl-spiro[6,16-(epithiopropanoxymethano)-7,13-imino-12H-1,3-dioxolo[7,8]isoquino[3,2-b][3]benzazocine-20,1'(2'H)-isoquinolin]-19-one
 【承認】FDA申請=24-Nov-2014、FDA承認=23-Oct-2015、米国発売 ;
 【製剤】For injection: 1 mg sterile lyophilized powder in a single-dose vial. YONDELIS (trabectedin) for injection is supplied as a sterile lyophilized white to off-white powder/cake in a single-dose vial. Each single-dose vial contains 1 mg of trabectedin, 27.2 mg potassium dihydrogen phosphate, 400 mg sucrose, and phosphoric acid and potassium hydroxide (for pH adjustment to 3.6 – 4.2).
 【適応】(アントラサイクリン系薬剤を含む前治療歴のある、切除不能又は転移性の脂肪肉腫又は平滑筋肉腫の治療) YONDELIS is an alkylating drug indicated for the treatment of patients with unresectable or metastatic liposarcoma or leiomyosarcoma who received a prior anthracycline-containing regimen 【用法用量】1.5mg/体表m2を中心静脈から24時間で静注、3週毎。 前投薬としてデキサメタゾン20mgを各30分で静注。
 【作用】本剤は、DNAの副溝部分に結合し、ヌクレオチド除去修復機構を阻害すること等により細胞死及び細胞周期停止を誘導し、腫瘍の増殖を抑制すると考えられている。 また、本剤は、ヒト粘液型脂肪肉腫及びヒ卜Ewing肉腫において染色体転座により発現するそれぞれFUS-CHOPタンパク及びEWS-FLI1タンパクの転写因子としての機能を阻害し、がん関連遺伝子の発現を制御することが報告されている。 【特徴】 
 【製品情報】www.yondelis.com 【添付文書】Yondelis-pi
 【提携】 【EU】Yondelis[Pharma Mar S.A.]欧州承認2007.9.17(卵巣癌・Sarcoma)   [3-Mar-2016]6ヵ国で軟部腫瘍およびペグ化リポソームドキソルビシンとの併用によるプラチナ製剤感受性の再発卵巣癌の適応で承認。 [1-Oct-2010]ブラジルとインドで卵巣癌で承認。  本剤は、「アントラサイクリン系薬剤及びイホスファミドに無効、又はこれらの薬剤の投与に適さない成人の進行悪性軟部腫瘍の治療」の効能で2007年9月17日に欧州連合/欧州経済領域(フランス、ドイツ、英国など31ヵ国)で承認を取得し、2015年7月時点で、欧州、カナダ、インド、ロシアを含む世界77ヵ国で承認を取得している。
「アントラサイクリン系薬剤を含む前治療歴のある、切除不能又は転移性の脂肪肉腫又は平滑筋肉腫の治療」の効能で2015年10月23日に米国で承認を取得している。
「ペグ化リポソームドキソルビシンとの併用によるプラチナ製剤感受性の再発卵巣癌の治療」の効能で2009年7月にフィリピン、2009年10月に欧州連合/欧州経済領域で承認を取得し、2015年7月時点で、カナダ、インド、ロシアを含む世界70ヵ国で承認を取得している。
 【日本】ヨンデリス点滴静注用0.25mg,1mg[製造販売元/大鵬薬品工業株式会社 提携先/Pharma Mar, S.A.スペイン]Yondelis I.V. infusion/承認2015年9月28日 - 発売2015年11月26日 【製剤~日本】1バイアル中トラベクテジン0.25mg,1mg 【適応~日本】悪性軟部腫瘍 【用法用量~日本】通常、成人にはトラベクテジンとして1回1.2mg/m2(体表面積)を24時間かけて点滴静注し、少なくとも20日間休薬する。これを1サイクルとして、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。 【添付文書~日本】ヨンデリス点滴静注用 - インタビューフォーム 【その他】Pharma Mar社Yondelis 2015年売上Eur 88.4 million(+15%)
 【開発の経緯】
ヨンデリス点滴静注用(一般名:トラベクテジン、以下本剤)はカリブ海産のホヤの一種Ecteinascidia turbinataから単離された3つのテトラヒドロイソキノリン環を有するアルカロイド化合物であり、スペインのPharma Mar社により創製された抗悪性腫瘍剤である。本剤はDNAの副溝部分に結合し、DNAを主溝側へ屈曲させることで抗腫瘍効果を示す。

本剤はDNAと結合し、ヌクレオチド除去修復機構の抑制及び相同組換え経路の制御だけでなく、染色体転座陽性のヒト悪性骨軟部腫瘍細胞で認められる融合タンパク質をはじめとする様々な転写因子の機能を阻害することから、細胞増殖に関与する遺伝子群の転写制御を行うことが示唆されている。

悪性軟部腫瘍(Soft Tissue Sarcoma:STS)は国内での発生率がおよそ10万人に2人であり、すべての悪性腫瘍のうち1%未満の稀な疾患である。現在、国内でSTSの適応を持つ薬剤は限られており、STSは組織型ごとに化学療法に対する感受性が異なることが知られている1)ことから、その治療には多くの化学療法の選択肢が必要であると考えられる。

本剤は海外では、2007年9月に「アントラサイクリン系薬剤及びイホスファミドに無効、又はこれらの薬剤の投与に適さない成人の進行悪性軟部腫瘍の治療」を適応として、欧州連合/欧州経済領域(フランス、ドイツ、英国など31ヵ国)において承認を取得し、2015年7月時点で、欧州、カナダ、インド、ロシアを含む世界77ヵ国において、悪性軟部腫瘍の効能・効果にて承認されている。また、2015年10月には米国において「アントラサイクリン系薬剤を含む前治療歴のある、切除不能又は転移性の脂肪肉腫又は平滑筋肉腫の治療」を適応として承認を取得した。

国内においては、大鵬薬品工業株式会社が2009年にPharma Mar社とライセンス契約を締結し、本剤の開発を開始した。2011年6月には予定される効能、効果又は対象疾病を「染色体転座を伴う悪性軟部腫瘍」として希少疾病用医薬品の指定を受けた。

STS患者を対象に24時間投与法における国内の推奨用量を検討した国内第I相試験(10045020試験)を実施し、その後、染色体転座が報告されている組織型のSTS患者を対象に本剤投与群とベストサポーティブケア(BSC)群の有効性を比較したランダム化国内第Ⅱ相比較試験(10045030試験)及び10045030試験のBSC群に割付けられた後、病勢進行が確認され試験を中止した患者を対象とした国内第Ⅱ相安全性試験(10045040試験)を実施した。その結果、本剤投与群はBSC群に比べ高い有効性を示し、副作用は減量、休薬及び対症療法などの適切な処置によりコントロール可能であったため、臨床的有用性が示唆された。これらの国内で実施した3試験の結果から2015年1月に国内での承認申請を行い、2015年9月に「悪性軟部腫瘍」の効能・効果で承認を取得した。



[1494]●エリブリンメシル酸塩eribulin mesylate (Halaven – Eisai)ハラヴェン静注1mg

 日本語版註)軟部組織肉腫の2つの治療薬:エリブリンメシル酸塩eribulin mesylate (Halaven – Eisai)ハラヴェン静注1mg
 【別名】E7389;ER-086526 【開発元】Eisai  [DBR_ID]
 【化学名】(非タキサン系微小管ダイナミクス阻害剤で、海洋生物であるクロイソカイメンから単離された天然物ハリコンドリンBの合成類縁化合物。) HALAVEN contains eribulin mesylate, a microtubule dynamics inhibitor. Eribulin mesylate is a synthetic analogue of halichondrin B, a product isolated from the marine sponge Halichondria okadai. The chemical name for eribulin mesylate is 11,15:18,21:24,28-Triepoxy-7,9-ethano-12,15-methano-9H,15H-furo[3,2-i]furo[2',3':5,6]pyrano[4,3-b][1,4]dioxacyclopentacosin-5(4H)-one,2-[(2S)-3-amino-2-hydroxypropyl]hexacosahydro-3-methoxy-26-methyl-20,27-bis(methylene)-,(2R,3R,3aS,7R,8aS,9S,10aR,11S,12R,13aR,13bS,15S,18S,21S,24S,26R,28R,29aS)-,methanesulfonate (salt).
 【承認~乳癌】FDA申請=30-Mar-2010、FDA承認=15-Nov-2010、米国発売 ;
 【承認~脂肪肉腫】FDA申請=29-Jul-2015、FDA承認=28-Jan-2016;
 【製剤】Injection: 1 mg per 2 mL (0.5 mg per mL) eribulin mesylate 【適応】HALAVEN is a microtubule inhibitor indicated for the treatment of patients with: 1) (アントラサイクリン系およびタキサン系抗癌剤を含む少なくとも2種類の癌化学療法による前治療歴のある転移性乳癌。)Metastatic breast cancer who have previously received at least two chemotherapeutic regimens for the treatment of metastatic disease. Prior therapy should have included an anthracycline and a taxane in either the adjuvant or metastatic setting. 2) (アントラサイクリン系抗がん剤治療を含む化学療法の前治療歴のある手術不能または転移性の脂肪肉腫) Unresectable or metastatic liposarcoma who have received a prior anthracycline-containing regimen.
 【用法用量】通常、成人には、エリブリンメシル酸塩として、1日1回1.4mg/m2(体表面積)を2〜5分間かけて、週1回、静脈内投与する。これを2週連続で行い、3週目は休薬する。これを1サイクルとして、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する
 【作用】エリブリンメシル酸塩は、チューブリンの重合を阻害して微小管の伸長を抑制することで正常な紡錘体形成を妨げる。その結果、G2/M期で細胞分裂を停止させてアポトーシスによる細胞死を誘導し、腫瘍増殖抑制作用を示す。 【特徴】本剤は、チューブリンの重合を阻害して微小管の伸長を抑制することで正常な紡錘体形成を妨げ、細胞周期の第 2 間期/分裂期(G2/M期)で細胞分裂を停止させてアポトーシスによる細胞死を誘導し、がん細胞の増殖を抑制する。 
 【製品情報】www.halaven.com 【添付文書】Halaven-pi
 【提携】 【EU】Halaven[Eisai]  【EU~乳癌】EU申請30-Mar-2010 - EU承認勧告24-Jan-2011 - EU承認23-Mar-2011 【EU~脂肪肉腫】EU申請29-Jul-2015 - EU承認勧告5-Apr-2016 - EU承認6-May-2016 17/03/2011 
 【日本】ハラヴェン静注1mg[製造販売元/エーザイ株式会社]Halaven/【乳癌】申請2010.3.31 - 承認2011.4.22 - 発売2011.7.19  【悪性軟部腫瘍】申請2015年7月30日 - 承認2016年2月29日 【製剤~日本】1バイアル(2.0mL)中1.0mg エリブリンメシル酸塩 【適応~日本】手術不能又は再発乳癌、悪性軟部腫瘍 【用法用量~日本】通常、成人には、エリブリンメシル酸塩として、1日1回1.4mg/m2(体表面積)を2〜5分間かけて、週1回、静脈内投与する。これを2週連続で行い、3週目は休薬する。これを1サイクルとして、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。 【添付文書~日本】ハラヴェン静注1mg - インタビューフォーム 【その他】
 【開発の経緯】
ハラヴェン静注(一般名:エリブリンメシル酸塩)の有効成分であるエリブリンメシル酸塩は、1980年代に上村・平田らにより、神奈川県三浦半島の油壺で採取された海綿動物のクロイソカイメン(Halichondria okadai Kadota)から単離、構造決定されたHalichondrin Bの合成誘導体であり、エーザイ株式会社米国ボストン研究所によって見出された新規抗悪性腫瘍剤である。
本剤は、チューブリン重合を阻害して微小管伸長を抑制することで、種々のがん細胞の増殖を阻害する。

本剤の臨床開発は、2002年より米国国立がん研究所で第Ⅰ相試験が開始された。その後2004年より実施された第Ⅱ相試験において、進行又は再発乳癌患者を対象に本剤の抗腫瘍効果及び良好な安全性プロファイルが確認された。2006年より、アントラサイクリン系及びタキサン系抗がん剤を含む前治療歴を有する進行又は再発乳癌患者を対象に主治医選択治療(主治医が個々の患者にとって最良と判断した既存の抗悪性腫瘍剤、ホルモン剤等の治療法)を対照とした本剤単独療法の第Ⅲ相試験が開始された。本治験おいて、主治医選択治療群に対して本剤単独治療群における統計学的に有意な生存期間の延長がみられ、臨床的有用性が示された。

国内では、2006年より第Ⅰ相試験が開始され、2008年より実施された第Ⅱ相試験において、アントラサイクリン系及びタキサン系抗がん剤を含む前治療歴を有する進行又は再発乳癌患者を対象に本剤単独療法による有用性が検討された。本治験において、第三者判定による本剤の奏効率は21.3%であり良好な抗腫瘍効果を示した。
国内で実施した2つの臨床試験及び外国臨床試験成績を評価資料とし、2010年3月に製造販売承認申請を行い、2011年4月に「手術不能又は再発乳癌」を効能・効果とする抗悪性腫瘍剤として承認された。

なお、米国及び欧州において2010年3月に製造販売承認申請を行い、2010年11月に米国、2011年3月に欧州で、進行又は再発乳癌に対する前化学療法として少なくとも2レジメンの化学療法を受けた進行又は再発乳癌患者に対する抗悪性腫瘍剤として承認された。

悪性軟部腫瘍に対する本剤の臨床開発は、2006年より併用療法1レジメン又は単剤療法2レジメンまでの前治療歴を有する進行又は再発の悪性軟部腫瘍患者を対象とした第Ⅱ相試験が実施され、本剤の有効性及び良好な安全性プロファイルが確認された。本治験において脂肪肉腫及び平滑筋肉腫の患者で事前に設定した有効性の統計基準を満たしたため、2011年より、2レジメン以上の前治療歴を有する進行又は再発の悪性軟部腫瘍患者(脂肪肉腫又は平滑筋肉腫患者)を対象にダカルバジン単独療法を対照とした本剤単独療法の第Ⅲ相試験が開始された。本治験より、ダカルバジン単独療法に対して本剤単独治療群における統計学的に有意な生存期間の延長がみられ、臨床的有用性が示された。
国内では、2011年より実施された第Ⅱ相試験において、1レジメン以上の前治療歴を有する進行又は再発の悪性軟部腫瘍患者を対象に本剤単独療法による有用性が検討された。本治験において、本剤の12週時無増悪生存率は、脂肪肉腫又は平滑筋肉腫患者では60.0%、その他組織型の患者(脂肪肉腫又は平滑筋肉腫以外の組織型の患者)では31.3%であり、良好な結果を示した。

国内で実施した1つの臨床試験及び外国で実施した2つの臨床試験成績を評価資料とし、2015年7月に効能・効果追加の承認申請を行い、2016年2月に「悪性軟部腫瘍」に対し承認された。なお、米国及び欧州において2015年7月に効能・効果追加の承認申請を行い、2016年1月に米国で、アントラサイクリン系抗がん剤を含む前化学療法歴がある手術不能または転移性の脂肪肉腫患者に対し、承認された。



[1489]●基底細胞癌治療薬ソニデジブリン酸塩sonidegib phosphate(Odomzo [Novartis])オドムゾ

 日本語版註)基底細胞癌治療薬ソニデジブリン酸塩sonidegib phosphate(Odomzo [Novartis])
 【別名】LDE225 【開発元】Novartis AG →[22-Dec-2016]に印Sun Pharmaceutical Industries Ltdに権利譲渡  [DBR_ID]
 【化学名】N-[6-(cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl)pyridine-3-yl]-2-methyl-4’-(trifluoromethoxy) [1,1’-biphenyl]-3-carboxamide diphosphate
 【承認】FDA申請=26-Sep-2014、FDA承認=24-Jul-2015、米国発売[2016.12.22 印Sun Pharmaceutical Industries LtdがNovartisから買収] ;
 【製剤】200 mg capsules (equivalent to 281 mg of diphosphate salt of sonidegib) 【適応】(手術又は放射線治療後に再発、あるいは切除もしくは放射線治療が不適切な症例の局所進行基底細胞癌) ODOMZO is a hedgehog pathway inhibitor indicated for the treatment of adult patients with locally advanced basal cell carcinoma (BCC) that has recurred following surgery or radiation therapy, or those who are not candidates for surgery or radiation therapy 【用法用量】1日1回200mg
 【作用】基底細胞癌で活発なヘッジホッグパスウェイの作用を阻害し、がん細胞の成長をとめたり、低下させる。 Sonidegib is an inhibitor of the Hedgehog pathway. Sonidegib binds to and inhibits Smoothened, a transmembrane protein involved in Hedgehog signal transduction. 【特徴】スムーズンド(Smo)拮抗薬 
 【製品情報】odomzo.com 【添付文書】Odomzo-pi
 【提携】 【EU】Odomzo[Novartis] EU承認20-Aug-2015 
 【日本】未開発 【その他】



[1394]●基底細胞癌治療薬ビスモデギブvismodegib(Erivedge -Genentech)

 日本語版註)基底細胞癌治療薬ビスモデギブvismodegib(Erivedge -Genentech)
 【別名】RG3616/GDC-0449 【開発元】Genentech, Inc & Curis Inc  [DBR_ID]x
 【化学名】2-Chloro-N-(4-chloro-3-(pyridin-2-yl)phenyl)-4-(methylsulfonyl)benzamide.
 【承認】FDA申請=8-Sep-2011、FDA承認=30-Jan-2012、米国発売=Feb-2012;
 【製剤】1カプセル中vismodegib 150mg 【適応】(進行性基底細胞癌) for the treatment of adults with metastatic basal cell carcinoma, or with locally advanced basal cell carcinoma that has recurred following surgery or who are not candidates for surgery, and who are not candidates for radiation. 【用法用量】1日1回150mg
 【作用】ビスモデギブはヘッジホッグシグナル経路を構成するSmoothened(SMO)を阻害するアンタゴニストとして働く。このシグナル経路は90%以上の基底細胞癌で活性化していることが知られる。 ヘッジホッグ経路は胎生期の形態形成に関わる重要な因子として同定され、その後の研究において様々ながんの発生・進展に関与していることが明らかにされつつある。本薬は、細胞膜表面にある膜貫通型蛋白に結合し、細胞内シグナル伝達を阻害することによってがん細胞の増殖を抑制する薬剤であり、既存の抗がん剤にはない新規の作用メカニズムを持つファーストインクラスの薬剤として期待されている。 Vismodegib is an inhibitor of the Hedgehog pathway. Vismodegib binds to and inhibits Smoothened, a transmembrane protein involved in Hedgehog signal transduction. 【特徴】a hedgehog pathway inhibitor 
 【臨床成績】Of the 104 patients enrolled, 96 patients were evaluable for ORR(objective response rate). Twenty-one percent of patients carried a diagnosis of Gorlin syndrome. The median age of the efficacy evaluable population was 62 years (46% were at least 65 years old), 61% male and 100% White. For the mBCC(metastatic basal cell carcinoma) cohort (n = 33), 97% of patients had prior therapy including surgery (97%), radiotherapy (58%), and systemic therapies (30%). For the laBCC(locally advanced BCC) cohort (n = 63), 94% of patients had prior therapies including surgery (89%), radiotherapy (27%), and systemic/topical therapies (11%). The median duration of treatment was 10.2 months (range 0.7 to 18.7 months). 
 【副作用】The most common adverse reactions (≥ 10%) were muscle spasms, alopecia, dysgeusia, weight loss, fatigue, nausea, diarrhea, decreased appetite, constipation, arthralgias, vomiting, and ageusia 
 【製品情報】www.erivedge.com 【添付文書】Erivedge -PI
 【提携】Genentech and Curis Inc共同で創製。  【EU】EU申請2011.12.22 
 【日本】中外製薬がライセンス契約締結[2010年02月19日]、2010年後半に国内で第1相臨床試験を開始し、大腸がんおよび卵巣がんを効能・効果とした開発を独自に行うと発表したが、その後パイプラインリスト非掲載。 【その他】


[1339]●ロミデプシンRomidepsin (Istodax [Celgene Corp]

 日本語版註)ロミデプシンRomidepsin (Istodax [Celgene Corp]
 【別名】phoma ;panobinostat ;FK228; FR901228; Chromadax 【開発元】アステラス製薬創製 →Gloucester Pharmaceuticalsが全世界ライセンスを獲得。 →2010.01 Celgene Corpが買収  [DBR_ID]x
 【化学名】(1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7-ethylidene-4,21-bis(1methylethyl)-2-oxa-12,13-dithia-5,8,20,23-tetraazabicyclo[8.7.6]tricos-16ene-3,6,9,19,22-pentone; C24H36N4O6S2. M.W.540.71; CAS REGISTRY NUMBER 128517-07-7
 【承認】FDA申請=12-Jan-2009、FDA承認=2009.11.5; 【製剤】1バイアル2 mL中romidepsin 10mg 【適応】Treatment of cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) in patients who have received at least one prior systemic therapy 【用法用量】28日サイクルで1,8,15日目に1回4時間以上で14 mg/m2を静注する。
 【作用】Romidepsin is a histone deacetylase (HDAC) inhibitor. HDACs catalyze the removal of acetyl groups from acetylated lysine residues in histones, resulting in the modulation of gene expression. HDACs also deacetylate non-histone proteins, such as transcription factors. In vitro, romidepsin causes the accumulation of acetylated histones, and induces cell cycle arrest and apoptosis of some cancer cell lines with IC50 values in the nanomolar range. The mechanism of the antineoplastic effect of romidepsin observed in nonclinical and clinical studies has not been fully characterized. 【特徴】 
【製品情報】www.istodax.com 【添付文書】ISTODAX-PI
 【提携】2004.4.15 Gloucester Pharmaceuticals, Incは藤沢薬品工業(現アステラス製薬)から全世界ライセンスを獲得。 【EU】開発中(CTCL,PTCL) 
【日本】未開発 【その他】


●[1256]皮膚T細胞リンパ腫治療薬Vorinostatポリノスタット (Zolinza- Merck)
 日本語版註)Vorinostatポリノスタット (Zolinza- Merck)
 【別名】suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA 【開発元】Aton Pharma, Inc.が創製し、2004年MERCK&Coが買収100%子会社になった。その後Princeton Pharma Holdings, LLCが2006.10.12買収。但し本薬はMerckが保有。  [DBR_ID]
 【化学名】N-hydroxy-N'-phenyloctanediamide :C14H20N2O3. m.w. 264.32
 【承認】FDA申請=Apr 5,2006、FDA承認=Oct 6,2006 ; 【製剤】カプセル 100mg 【適応】(皮膚T細胞性悪性リンパ腫(CTCL)の膚症状(2つの全身療法を実施中又は実施後の進行性、持続性又は再発の場合))indicated for: Treatment of cutaneous manifestations in patients with cutaneous T cell lymphoma (CTCL) who have progressive, persistent or recurrent disease on or following two systemic therapies. 【用法用量】1日1回食事と共に服用 【作用】ヒストン脱アセテル化酵素の阻害a histone deacetylase (HDAC) inhibitor;新しい作用機序の抗悪性腫癌薬 【特徴】 【製品情報】www.zolinza.com 【添付文書】ZOLINZA(TM) (vorinostat) Full Prescribing Information 【EU】 【日本】万有製薬が治験実施中 【その他】U.S. Patent Nos. RE 38,506 E, 6,087,367

●[1075]bexaroteneベキサロテン (Targretin(R) capsules& Gel[Ligand Pharm.Inc;→(2006.9)Eisai])タルグレチン
 【別名】LGD1069 【開発元】■Ligand Pharmaceuticals Inc.→(2006.9)Eisai  [DBR_ID]45897
 【化学名】4-[1-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentamethyl-2-naphthalenyl) ethenyl] benzoic acid
 【承認~カプセル】FDA申請=99.6、FDA承認=99.12.29、米国発売2000.1  【承認~ゲル】FDA申請=99.12.8、FDA承認=2000.6.28、米国発売2000.9 ;【製剤】カプセル-bexarotene 75mg; ゲル1%  【適応】For the treatment of cutaneous manifestations of cutaneous T-cell lymphoma in patients who are refractory to at least one prior systemic therapy.(再発性皮膚浸潤性T細胞リンパ腫) 【用法用量】 【作用】レチノイドの1種;retinoid X受容体に選択的に結合してそれを活性化し,細胞分化に関連する遺伝子発現を誘導し,細胞増殖を抑制する。進行した皮膚リンパ腫には経口的に用いられているが, 病期IAからⅡAに対して著効21%,有効率63%の効果が認められた。 【特徴】カプセルは1日1回経口投与で患者に便利。 ゲル製剤は再発性 早期CTCLに非侵襲性の治療手段を提供。  【製品情報】www.targretin.com 【添付文書】Targretin Capsule -PI:  Targretin Gel -PI:  【EU】Targretin INN: bexarotene[Eisai]カプセル剤、ECは1999.11申請、2001.3承認,2001Q4発売。(CTCL) ゲル製剤は欧州は、CTCLで申請2001.3、取り下げ2002。  【日本】未開発 【その他】2006.9 エーザイがライガンド社抗腫瘍薬4製品の全権を買収。

●[]denileukin diftitoxデニロイキン ディフィトックス (ONTAK)[Eisai]オンタック

 【別名】DAB389IL2 【開発元】Seragen (1998→現Ligand Pharmaceuticals Inc.)  [DBR_ID]
 【化学名】recombinant DNA-derived cytotoxic protein composed of the amino acid sequences for diphtheria toxin fragments A and B (Met1-Thr387)-His followed by the sequences for interleukin-2 (IL-2; Ala1-Thr133), is produced in an E. coli expression system.
 【承認】FDA申請=Dec 5,1997、FDA承認=Feb 5,1999 ; 【製剤】静注用2mL vial - 300 mcg of recombinant denileukin diftitox 【適応】indicated for the treatment of patients with persistent or recurrent cutaneous T-cell lymphoma whose malignant cells express the CD25 component of the IL-2 receptor 【用法用量】9 or 18 mcg/kg/day administered intravenously for five consecutive days every 21 days. 静注時最低15分以上 【作用】a fusion protein designed to direct the cytocidal action of diphtheria toxin to cells which express the IL-2 receptor. The human IL-2 receptor exists in three forms, low (CD25), intermediate (CD122/CD132) and high (CD25/CD122/CD132) affinity. The high affinity form of this receptor is usually found only on activated T lymphocytes, activated B lymphocytes and activated macrophages. Malignant cells expressing one or more of the subunits of the IL-2 receptor are found in certain leukemias and lymphomas including cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)1. 【特徴】 【製品情報】www.targretin.com 【添付文書】ONTAK(R) (denileukin diftitox)  【EU】Onzar[Eisai]オーファン指定/欧州はCTCLで2001.12申請したが、2003.4取下げ。 【日本】未開発 【その他】2006.9 エーザイがライガンド社抗腫瘍薬4製品の全権を買収。







【日本語版コメント1527~軟部肉腫治療薬Olaratumab (Lartruvo)/2017.08.14】
軟部肉腫は皮下組織や筋肉などの軟部組織と言われるところから発生する悪性腫瘍。 全身のあらゆる部位に発生し、約60%は四肢(うち3分の2が太ももなどの下肢)に発生すると言われている。 2012年度の全国軟部腫瘍登録の統計では、日本全国でこの1年間に1,540名の軟部肉腫患者(人口10万人あたり約3人)が診断・治療を受けており、肺がん・胃がんなどのがん患者と比べると非常にまれな腫瘍であると言うことが出来る。

従来の軟部腫瘍に対して最も奏功性の高い薬剤はドキソルビシン及びイホスファミドであり、標準治療となっている。標準治療が不応または再発例に対する二次治療としてゲムシタビン及びドセタキセル併用療法が報告されている。しかしその奏効割合は16%と高くなく、間質性肺炎などの重篤な有害事象にも注意が必要である。

近年本邦において、切除不能、再発、転移軟部肉腫に対するsecond line以降の治療選択肢としてパゾパニブ(マルチチロシンキナーゼ阻害剤、血管新生阻害剤に分類される分子標的治療薬)、トラベクテジン、エリブリンの3剤が相次いて承認された。
上記の3剤にしても奏効率は高いとは決して言えず、治療選択肢は広まったとは言え依然進行軟部肉腫の治療成績は不良。現在本邦で進行中の臨床試験としてオララツマブ(P3;PDGFモノクローナル抗体)とニボルマブ(抗PD-1抗体)が開発中

参考までにVotrient/Patorma(Novartis;pazopanib HCl;Fibroblast Growth Factor Receptor 1阻害剤;VEGFR阻害剤) 2017年売上 USD808 Million、Halaven(エーザイ;Eribulin mesylate;微小管阻害薬;他に乳癌)2017年売上 USD355 Million、Yondelis(Pharma Mar SA;Trabectedin;他に卵巣癌)2017年売上 USD96 Million



【日本語版コメント1525~【短信】遠隔転移を伴うメルケル細胞癌に対するアベルマブ(Bavencio)/2017.07.17】
 →詳細は参考資料●MLリソース:皮膚癌治療薬に纏めた。
オンライン記事
【短信】遠隔転移を伴うメルケル細胞癌に対するアベルマブ(Bavencio)
In Brief: Avelumab (Bavencio) for Metastatic Merkel Cell Carcinoma
http://medicalletter.org/TML-article-1525d



【日本語版コメント1494~【短信】軟部組織肉腫の2つの治療薬:trabectedin (Yondelis – Janssen), eribulin mesylate (Halaven – Eisai)/2016.05.09】
【悪性軟部腫瘍について】
身体の軟部組織(筋肉、結合組織、脂肪、血管リンパ管等)に発症する難治性悪性腫瘍です。日本における年間の罹患率は10万人あたり2-3人程度で、推定患者数約5,000人の希少疾病です。(厚生労働省患者調査(平成23 年)における「中皮及び軟部組織の悪性新生物」の患者数6,000人から、「中皮腫」の患者数1,000人を引いて算出。)



【日本語版コメント1489~基底細胞癌治療薬ソニデギブ(Odomzo)/2016.02.29】
 日本の皮膚癌患者数は15千人(悪性黒色腫3千人、他の皮膚癌12千人;患者調査2014年)。 日本の皮膚癌による死亡者数は1505人(悪性黒色腫595,他の皮膚癌910;人口動態調査2015年) 日本における皮膚癌全体のうち、基底細胞がんが約5割、有棘細胞がんが約2割とされる。
皮膚悪性腫瘍のひとつ基底細胞癌は、表皮の最下層である基底層や毛包などを構成する細胞が悪性化したもの。有棘細胞癌と同様に正確な年間発生数は不明だが、1997年に国立がんセンター(現国立がん研究センター)が中心となって行った全国の主要109病院に対するアンケート調査では、日本人に最も多い皮膚癌で、毎年10万人あたり5人以上がこの癌に罹患していると推定されている。 治療法は、ほとんどが外科療法のみ。 (日本では5-FU軟膏5%協和およびブレオS軟膏5mg/gのみ適応症として認可)
「皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン第2版」(2015.1;日本皮膚科学会、日本皮膚悪性腫瘍学会) は、基底細胞癌の第1選択は外科的切除、局所化学療法として5-FU軟膏は推奨度C1(低リスク部位の表在型基底細胞癌に対しては5-FU 軟膏が高い奏効率を示す。適応症例を厳選すれば,治療法として考慮してもよい。) イミキモド外用は推奨度C1(表在型基底細胞癌に対しては5%イミキモドクリームが再発率はやや高いものの,高い奏効率を示す。適応症例を厳選すれば,治療法として考慮してもよい(2013年12月現在保険適用外))。 光線力学的療法(photodynamic therapy; PDT)推奨度C1(表在型および結節型基底細胞癌に対してはPDT が再発率はやや高いものの,高い奏効率を示す。適応症例を厳選すれば,治療法として考慮してもよい(2013年12月現在保険適用外)。本邦においても一部施設において行われている。光線感受性物質としてアメリカ,カナダ,日本では5-aminolevulinic acid(ALA)が,ヨーロッパ,オーストラリアではmethyl aminolevulinate(MAL)が現在用いられている。)

ビスモデギブvismodegib(Erivedge[Genentech])が行性基底細胞癌治療薬として米国で2012年2月に発売されたが、ヘッジホッグシグナル経路を構成するSmoothened(SMO)を阻害する初のアンタゴニストとして注目された。 しかし期待されたほど売上が伸びず$406,000(2015年度;2014年$340,000; Curisによる)。 そのせいか、今回採上げた2番手ソニデジブリン酸塩sonidegib phosphate(Odomzo [Novartis])はFDA承認2015年7月24日後Novartis社は発売を保留していたが、2016年12月22日 印Sun Pharmaceutical Industries LtdがNovartisから$175millionの巨額で買収した。



【日本語版コメント1394~基底細胞癌治療薬ビスモデギブ(Erivedge -Genentech)/2012.7.9】
基底細胞癌は、表皮の最下層である基底層や毛包などを構成する細胞が悪性化したもの。有棘細胞癌と同様に正確な年間発生数は不明だが、1997年に国立がんセンター(現国立がん研究センター)が中心となって行った全国の主要109病院に対するアンケート調査では、日本人に最も多い皮膚癌で、毎年10万人あたり5人以上がこの癌に罹患していると推定されている。 治療法は、ほとんどが外科療法のみ。


【日本語版コメント1339~皮膚T細胞リンパ腫治療薬ロミデプシン(Istodax- Celgene)】
皮膚T細胞リンパ腫[cutaneous T-cell lymphoma, CTCL]は、菌状息肉症、セザリー症候群の両者の総称。 CTCL患者数は、米16,000人、欧12,000-14,000人と欧米に多いが、日本は1000人前後と少ない(年間死亡数は2003年100人)。 患者数の大半を占める菌状息肉症の場合、通常、進行すれば、紅斑期→扁平浸潤期→腫瘤期→内臓浸潤期の順に進行。 鑑別が難しい。 ステロイド軟膏などによる外用療法、PUVA療法と呼ばれる長波紫外線を用いた光線療法、インターフェロンの点滴または局所病変への注射、放射線(通常電子線と呼ばれる種類)療法などが行われる。 初期~中期には治療効果も高いが、しかし第三期以降は予後は極めて不良。 治療方法が確立していないし、オーガンマ100(IFN-γ-n1)の適応症は「菌状息肉症(内臓浸潤期を除く)」程度。 CTCL薬が販売される欧米ではどうかというと、英国CTCLガイドラインでは日本と同様で、専用薬bexarotene, denileukin diftitox(ONTAK)は第二次選択剤の扱い。 両剤ともLigand社が販売し、ある程度の使用実績がある(年間売上高計60億円)が、2006.9からエーザイが全権を買収し海外で販売を継続しているが売上非公開。 第三の薬剤VorinostatがFDA承認され、日本でも万有製薬が申請中。 本剤はAton Pharmaが創製したものを米メルク社が子会社化しその後Aton社は売却してしまったわけだが、米メルク社としては、本剤を積極的に販売せず2008年売上高$15Million程度。


【日本語版コメント1256】
 皮膚T細胞リンパ腫[cutaneous T-cell lymphoma, CTCL]は、菌状息肉症、セザリー症候群の両者の総称。 CTCL患者数は、米16,000人、欧12,000-14,000人と欧米に多いが、日本は1000人前後と少ない(年間死亡数は2003年100人)。 患者数の大半を占める菌状息肉症の場合、通常、進行すれば、紅斑期→扁平浸潤期→腫瘤期→内臓浸潤期の順に進行。 鑑別が難しい。 ステロイド軟膏などによる外用療法、PUVA療法と呼ばれる長波紫外線を用いた光線療法、インターフェロンの点滴または局所病変への注射、放射線(通常電子線と呼ばれる種類)療法などが行われる。 初期~中期には治療効果も高いが、しかし第三期以降は予後は極めて不良。 治療方法が確立していないし、オーガンマ100(IFN-γ-n1)の適応症は「菌状息肉症(内臓浸潤期を除く)」程度。 CTCL薬が販売される欧米ではどうかというと、英国CTCLガイドラインでは日本と同様で、専用薬bexarotene, denileukin diftitox(ONTAK)は第二次選択剤の扱い。 両剤ともLigand社が販売し、ある程度の使用実績がある(年間売上高計60億円)が、2006.9からエーザイが全権を買収し海外で販売を継続。 第三の薬剤VorinostatがFDA承認され、日本でも万有製薬が開発中。 本剤はAton Pharmaが創製したものを米メルク社が子会社化しその後Aton社は売却してしまったわけだが、米メルク社としては、本剤を積極的に販売・開発する予定は全くない。

【日本語版コメント1075】
 皮膚T細胞リンパ腫[cutaneous T-cell lymphoma, CTCL]は、菌状息肉症、セザリー症候群の両者の総称。(●臨床演習・皮膚科学:第一回 皮膚腫瘍学
 皮膚悪性リンパ腫[Cutaneous Malignant Lymphoma]はTまたはNK細胞由来のものが80%以上を占める。 その中で菌状息肉症[mycosis fungoides]とSezary症候群は特徴的な臨床および組織所見を示すT細胞リンパ腫。 紫外線療法、放射線療法、化学療法などの種々の治療が行われてきたが、決め手となる治療法がないのが現状。 菌状息肉症は日本では年平均63.4人の発生頻度(■菌状息肉症[国立がんセンター])
 CTCLの米国での患者数は1.6~2万人、遅進行性癌で大半は10年以上苦しめられる。 しかし後期段階での平均生存年数は3年以内。 治療の選択オプションは少ない。

 そんな訳で、特に米国では患者が多いのに、既存の治療法が極めて不十分ということでベキサロテンに対して、FDAは優先審査の対象として半年間で承認、オーファンドラッグの指定も。 メーカー側は副作用も中程度以内だし、経口でもあり有用性は極めて高い、としているが.....




【市場】
CTCL治療薬としては、ONTAK,TARGRETINの2種類しかなかった。
2007年にVorinostatポリノスタット (Zolinza- Merck)が登場。

●基底細胞癌治療薬ソニデジブリン酸塩sonidegib phosphate(Odomzo [Novartis]
 【開発元】Novartis AG →[22-Dec-2016]に印Sun Pharmaceutical Industries Ltdに権利譲渡
Sun Pharma to acquire branded oncology product Odomzo®(sonidegib) for global markets [22-Dec-2016]
[About Basal Cell Carcinoma (BCC)]
Non-melanoma skin cancer is the most common form of skin cancer globally. BCC accounts for approximately 80%
of non-melanoma skin cancers, accounting for over 2 million estimated cases in the US alone. 
Advanced BCC is thought to represent roughly 1-10% of all cases of BCC. Worldwide incidence of BCC is rising by 10% each
year due to factors such as an aging population and increased ultraviolet exposure. 

[Pharmacodia]Sonidegib Phosphate
Sales:$25 Million (Y2015) 
GENERICS TO BRANDS - Indian pharma's seismic shift in the US. Vikas Dandekar reports[The Economic Times (Delhi)Jan 07 2017]
 Talati said Odomzo can generate $80 million in sales by 2020-21 with peak potential of $120150 million. 


●Ligand Pharmaceuticals Inc.
($ 000)20062005200420032002備考
ONTAK-30,99632,20024,108[denileukin diftitox]皮膚T細胞リンパ腫(CTCL);FDA承認1999.2.5
Targretin capsules-18,69215,10511,556[bexarotene]皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)
*ONTAK 売上高(2003)34.3 million 1997 Ligand はONTAKの米国の権利を$67 million で獲得。(LillyはSeragen社への研究費支出により権利を保持していた) 1998.8.12 Ligand社はSeragen, Incを買収($30 million)。 1998.8申請のONTAK(TM) (denileukin diftitox)を獲得した。 1999.3 Ferrer Internacionalと抗腫瘍薬(Ontak, Panretin gel, oral Panretin, Targretin gel, and Targretin capsules)の Spain, Portugal, and Greece as well as Central and South America 地域の独占販売権を契約。 2000.1 Alfa WassermannとOntak, Panretin gel,Panretin capsules and Targretin gel and capsules の5製品の イタリーでの独占販売権を契約。 2001.12 ElanからOnzar の欧州申請に伴い1.0 million を受領。2001.3 抗腫瘍薬5製品の英独仏を含む北部欧州の独占販売権を契約。 2006.9.6 Ligandは King社にAVINZA売却。($280.4 million in net cash ) 2006.9.7 Eisai Inc., a Delaware corporation and Eisai Co., LtdにOncology Product Line を売却。      即ちONTAK, Targretin capsules, Targretin gel and Panretin gel.($185.0 million in net cash ) Ligand Pharmaceuticals Cl B: Information from Answers.com Ligand Exercises Final Option to Buy Down ONTAK Royalties[2005.4.7] Sample Marketed Drug Report Format - New Medicine's Oncology 【開発中の新薬】開発中の新薬[<情報提供:日本製薬工業協会>] /2016.12.24
治験薬記号(一般名)
および剤型
予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名
開発段階その他
国内海外 (地域)
E7777/注射剤[エーザイ]末梢性T細胞リンパ腫、皮膚T細胞性リンパ腫第Ⅱ相自社品
【メモ】「E7777」は、インターロイキン2(IL-2)の受容体結合部分とジフテリア酵素の融合タンパク製剤であり、細胞表面上のIL-2受容体と特異的に結合し、細胞内に移行したジフテリア毒素がタンパク質合成を阻害します。すでに米国で CD25(IL-2 受容体の構成要素)陽性の皮膚 T 細胞性リンパ腫治療剤として承認を取得しています。E7777 は E7272 の製造工程を改良した denileukin diftitox 製剤です

現在、日本において、皮膚T細胞性リンパ腫および末梢性T細胞リンパ腫を対象とした臨床第II相試験が進行中です。また、米国においては、皮膚T細胞性リンパ腫を対象とした臨床第III相試験の準備中です。

自社開発中の抗がん剤「E7777」欧米と一部新興国における権利をDr. Reddy's Laboratoriesに譲渡[2016年3月31日]

オンタック/ONTAK(R)(一般名デニロイキン ディフィトックス (denileukin diffitox)(インターロイキン2とジフテリア毒素の融合タンパク))静注; E7272[エーザイ]CD25(インターロイキン2受容体の構成要素)陽性皮膚浸潤性T細胞リンパ腫FDA完全承認2008.10.15
米発売1999.2
FDA承認1999.2.5
Ligand創製;日本でTSD Japanと共同開発[2009.10.26]
【適応追加】末梢性T細胞リンパ腫(PTCL) 米第III相開発中断2012.3Q2
【適応追加】メラノーマ 米第II相開発中止2016.3Q3
【メモ】「ONTAK(R)」は、「悪性細胞がインターロイキン2(IL-2)受容体の構成要素CD25を発現している、持続性もしくは再発性の皮膚T細胞リンパ腫の治療」を効能・効果としています。「ONTAK(R)」はヒトIL-2のアミノ酸配列と、ジフテリア毒素の酵素活性部位に対するアミノ酸配列を融合させた、細胞障害性を持つ遺伝子組み換え融合タンパク質で、標的となるIL-2受容体を持つ細胞に対する細胞毒性を持つ生物学的製剤です。 「ONTAK(R)」は1999年2月、生存率以外の代用評価項目あるいは臨床評価項目での効果に基づいて、生物学的製剤の迅速承認を認めるFDAの規定であるサブパートEの下、承認を取得しています。
 2008.10.15「悪性細胞がインターロイキン2(IL-2)受容体の構成要素CD25を発現している(CD25+)、持続性もしくは再発性の皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)の治療」を効能・効果とする「ONTAK(R)」(一般名:denileukin diftitox)静注剤についての生物製剤追加承認申請(supplemental Biologics License Application : sBLA)が、FDA(米国食品医薬品局)から承認されたと発表しました。これとは別に、悪性細胞がIL-2受容体の構成要素CD25の陽性反応を示していない(CD25-)CTCLの患者様から得られたデータに基づくsBLAも提出しておりましたが、本件については、FDAよりComplete Response Letterを受領しました。  今回のFDAによる優先審査の結果、すでに取得している迅速承認が完全承認に切り替わることになります。
CTCLは、皮膚原発性の、まれな悪性リンパ腫です。CTCLの患者様では、T細胞(免疫機構に関与するリンパ球の1つ)の一部ががん化し、皮膚病変が起こります。CTCLは、緩徐に進行する疾患で、これまで治療法は確立しておらず、米国では年間2,900人(人口100万人に対し9.6人の割合)が CTCLと診断されています。CTCLの病期は、皮膚病変のタイプとその程度、リンパ節腫大の程度、末梢血や内臓への浸潤の有無等で判断されます。Ia期が最も初期で、IVb期が最も進行した病期です。

エーザイ株式会社と株式会社TSD Japanは、denileukin diftitoxに関して、2009.10.26日本におけるライセンス・共同開発契約を締結した。 今回の契約により、エーザイはTSDに対し、日本における本剤の独占的共同開発権を供与。製造販売承認取得後はエーザイが本剤を日本において独占的に販売する権利を保有。

[2012.3Q2]2011年3月期第1四半期に開始した、抗がん剤「ONTAK」の末梢性T細胞リンパ腫(PTCL)の適応追加のためのフェーズⅢ試験は、改良型新製剤の開発を優先するため、一旦中止しました。

タルグレチンカプセル75mg(一般名:ベキサロテン bexarotene)(英文正式名称:Targretin Capsules & Gel)[製造販売元:株式会社ミノファーゲン製薬][エーザイ]皮膚T細胞性リンパ腫発売2016年6月23日
承認2016年1月22日
申請2015年3月16日
(ミノファーゲン)
【メモ】抗がん剤4品目の戦略的製品買収に関する契約を米国ライガンド社と締結[2006.9.8]のうちの二つ。

エーザイ株式会社と株式会社ミノファーゲン製薬は、皮膚T細胞リンパ腫治療剤「bexarotene(一般名)」に関して、2011.3.30日本におけるライセンス契約を締結した。 今回の契約締結により、エーザイはミノファーゲン製薬に対し、日本における本剤の独占的開発権ならびに商業化権を供与します。製造販売承認取得後は、エーザイは本剤を日本においてコ・プロモーションを実施するオプション権を有しています。

 「bexarotene」は、2006年10月にエーザイが米国ライガンド社からの製品買収により、全世界での独占的な権利を有することとなった製品です。本剤は、米国ライガンド社が1999年に米国にて希少疾病用医薬品として製造販売承認を取得し、「Targretin®」の製品名で発売して以来、2016年6月の国内販売開始時点において、タルグレチンは皮膚 T 細胞性リンパ腫に対する治療薬として、日本を含め 40 の国又は地域承認されている。

 CTCLは、T細胞が主に皮膚で増殖・進展し、多発や再発を繰り返しながら、数年から数十年の緩除な経過で進行し、まれに予後不良に至る皮膚リンパ腫です。菌状息肉症やSézary症候群がその代表的な臨床病型として知られています。CTCLの発症は、海外では、年間人口10万人あたりおよそ0.3~0.9人程度とされている希少疾病であり、日本皮膚悪性腫瘍学会による全国調査*1によれば2008年度では新規発症者数は278人です。

 「Targretin®」は、欧米でEORTC (European Organization for Research and Treatment for Cancer)などの主要な治療ガイドライン*2おいて、CTCLに対する標準療法のひとつとされています。今回の契約により、両社は、日本における皮膚T細胞リンパ腫に対するアンメット・メディカル・ニーズを充足すべく、1日も早く新しい治療の選択肢を提供できるよう緊密に協力してまいります。
*1 出典:濱田利久、皮膚リンパ腫全国症例数調査の結果2008
*2 出典:Trautinger,F et al. Eur J Cancer. 2006;42(8):1014 from 日本における皮膚T細胞リンパ腫治療剤「bexarotene」に関するライセンス契約を締結[2011.3.30]
アジア・オセアニア・中東・東欧等における皮膚T細胞リンパ腫治療剤「bexarotene」に関するライセンス契約を締結[2012.4.2]



「ハラヴェン®静注1mg」(一般名:エリブリンメシル酸塩Eribulin mesylate)E7389/HALAVEN®HALAVEN™ 注[エーザイ]抗がん剤(局所進行性・転移性乳がん)/微小管伸長阻害剤発売2011.7.19
承認2011.4.22
申請2010.3.31
EU承認2011.3.23
EU承認勧告2011.1.24
米国承認2010.11.16
瑞承認2011.5.17
瑞申請2009.7.27
申請2010.3.30(米欧)
自社
悪性軟部腫瘍/微小管伸長阻害剤承認2016年2月29日
申請2015年7月30日
脂肪肉腫(アントラサイクリン系抗がん剤治療を含む化学療法の前治療歴のある手術不能または転移性の脂肪肉腫)/微小管伸長阻害剤EU承認2016年5月6日
EU承認勧告2016年4月5日
米承認2016年1月29日
申請2015年7月29日[米欧]
非小細胞肺がん/微小管伸長阻害剤 第Ⅲ相(国際共同治験)第Ⅲ相(米欧)
トリプルネガティブ乳がん・抗 PD-1 抗体ペムブロリズマブとの併用療法/微小管伸長阻害剤第I/Ⅱ相(米)
HER2陰性乳がん・PEGPH20 との併用療法/微小管伸長阻害剤第I/Ⅱ相(米)
膀胱がん/微小管伸長阻害剤第I/Ⅱ相(米欧)
【剤型追加】リポソーム製剤欧第I相
前立腺がん/微小管伸長阻害剤 第Ⅱ相(米欧)中断2012.3Q4
【メモ】2008.5 ASCO発表P2試験で前治療歴の多い進行乳がん患者に抗腫瘍効果を示す。(臨床的有用性17.1%) E7389は、細胞分裂など様々な細胞内プロセスに関与する微小管の伸長を阻害します。E7389は、1992年にエーザイのボストン研究所で創薬され、クロイソカイメンから初めて単離された天然化合物ハリコンドリンB抗腫瘍活性本体の合成類縁体。 癌細胞微小管(チューブリン)に作用し、その伸長を阻害し細胞分裂を抑制することにより抗腫瘍活性を示す。 細胞分裂期(M期)に活動する蛋白質の重合が起こらない様にブロックする新規メカニズム。従来の微小管作動性抗癌剤は過剰に微小管を作らせて機能させなくするメカニズムであった。既存薬と異なる作用のため他の抗癌剤不応患者にも効果が表れる可能性もある。 乳がん、非小細胞肺がんについてPOCに成功し、米国で乳がんに対するサブパートH申請用試験およびフェーズⅢが進行中。あわせて欧州で乳がんを対象としたフェーズⅢを開始。 前立腺がんおよび肉腫を対象としたフェーズⅡが進行中。※・ POC(Proof of Concept:創薬概念の検証):想定した作用メカニズムの有用性を臨床の場で検証すること
・ サブパートH申請:重症または生命に危険を与える病気に対する新薬のうち、一定の要件を備えたものに対して、米国食品医薬品局が加速承認する申請制度
米国立がんセンター(NCI)と前臨床共同研究を実施した。エーザイは独自に2003年から米で臨床を開始した。2004年乳癌でフェーズ2開始。2005年乳癌と非小細胞肺癌で腫瘍縮小効果を確認、POCを確立した。2005年12月、米の乳癌シンポジウムで有効性と安全性に関する最新解析結果を報告した。既存の抗癌剤で効果の認められない女性患者71例を登録したフェーズ2では、評価対象患者65例のうち4サイクル(1サイクルは28日間)終了した段階で10例で50%以上の腫瘍縮小効果を確認(奏効率15%)、21例で症状安定とされた。副作用は吐き気や疲労感などであった。難治性乳癌65例を対象とする初期のフェーズ2で好結果。レスポンスレート(薬剤反応性)が17%と5人に1人が効果を示した事から米FDAが乳癌向けの緊急性の高い薬剤として認め、加速審査指定した。アントラサイクリン系、カペシタビン、タキサン系の1次、2次投与薬で効果が得られなかった症状の思い患者を対象とした3rdライン治療剤としてまず申請する予定。乳癌での3rdラインでのサブパートH申請(重症または生命に危険を与える病気に対する新薬のうち一定の要件を備えたものに対しFDAが加速承認する制度)用試験を実施(エントリー終了)。2008年2月1日、エーザイは2007年10月に他薬剤が同一適応で承認されFDAと相談した結果、サブパートH申請が困難となったとし、米承認申請時期を2007年度第3四半期としていたが変更すると発表。欧米で実施中の乳癌フェーズ3(301試験:2ndライン、305試験:3rdライン)を迅速に推進し2009年度にFDA申請する予定。前立腺癌、カルボプラチン併用の非小細胞肺癌、肉腫でも開発。日本でも2006年臨床開始した。日本では海外データを活用し2009年度の日米欧同時申請を目指す。世界的大型製品と期待。
(微小管作用剤)としては、タキソイド系抗癌剤(ドセタキセル、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル)、エポチロンB誘導体(イキサベピロン)、スルホンアミド系(E7010[エーザイ]、HMN-214[日本新薬])、ドラスタチン10誘導体(ソブリドチン[あすか製薬])他

新規抗がん剤エリブリン (E7389) 米国で優先審査品目に指定[2010.6.1]
新規抗がん剤エリブリン (E7389) 日本で優先審査品目に指定[2010.6.23]
エリブリンのFDAによる新薬承認審査終了目標日の延長について[2010.8.30]
NICE が進行性乳がん治療、「ハラヴェン®」(エリブリン)に関する新ガイダンス案を提示[2011.7.20]~非推奨
<「ハラヴェン®」(エリブリン)に関する英国国立医療技術評価機構の最終ガイダンス案について/a>[2011.11.17]
「ハラヴェン®」(エリブリン)に関する英国国立医療技術評価機構の技術評価ガイダンスについて[2012.4.3]
抗がん剤「HALAVEN®」 の中東欧地域におけるファーマスイス社との販売提携[2012.4.5]
インドにおいて、抗がん剤「Halaven®」を新発売[2013年10月1日]
オーストラリアで抗がん剤「Halaven®」を新発売-初の自社販売製品上市でオーストラリア事業を本格展開-[2014年10月1日]
中国 国家食品薬品監督管理総局が抗がん剤「ハラヴェン」の新薬承認申請を受理[2016年8月5日]~局所進行性・転移性乳がん

●乳癌
新規抗がん剤「エリブリン」局所再発性・転移性乳がん患者様を対象とした第III相試験において全生存期間を延長~グローバルEMBRACE試験結果と治験医師選択療法の比較[2010.6.7]
米国臨床腫瘍学会年次総会で新規抗がん剤「エリブリン」の局所再発性・転移性乳がんに対する最新の第III相試験結果を中心にエーザイのがん領域の開発品・製品に関する最新試験データを発表[2010.5.24]
新規抗がん剤「エリブリン」局所再発性・転移性乳がん患者様を対象とした第III相試験において全生存期間を延長[2010.6.7]
シンガポール当局が「HALAVEN®」(エリブリンメシル酸塩)注射剤を転移性乳がんの適応で承認[2011.2.10]
抗がん剤「HALAVEN™」 欧州の医薬品委員会より転移性乳がん治療薬として承認勧告を受領[2011.1.24]
米国FDAが新規抗がん剤「HALAVEN™」(エリブリン メシル酸塩)注射剤を転移性乳がんの適応で承認[2010.11.16]
「HALAVEN®」が後期転移性乳がんの適応でスイス連邦医薬品庁より承認を取得[2011.5.17]
抗がん剤「Halaven™」がカナダで承認取得[2011.12.15]
2013年度欧州がん学会において「ハラヴェン®」(エリブリン)の新たな解析結果を発表[2013年10月1日]~転移性乳がん
英国NICEが抗がん剤「ハラヴェン」を進行性乳がん治療薬として推奨[2016年11月4日]
抗がん剤「ハラヴェン」が中国の乳がんを対象とした臨床第III相試験において無増悪生存期間をビノレルビンと比較して統計学的に有意に延長[2016年5月13日]


■悪性軟部腫瘍
悪性軟部腫瘍に係る適応については、2016年1月に、米国で「アントラサイクリン系抗がん剤治療を含む化学療法の前治療歴のある手術不能または転移性の脂肪肉腫」の適応で、2016年2月に日本で「悪性軟部腫瘍」の適応で、2016年5月に欧州で「進行または転移性で、アントラサイクリン系抗がん剤治療(不適な場合を除く)を含む化学療法の前治療歴のある手術不能な成人の脂肪肉腫」の適応で、それぞれ承認を取得しています。また、スイス、オーストラリア、ブラジル、マレーシアなどで承認申請中です。
抗がん剤「ハラヴェン」臨床第III相試験の追加解析結果について第14回日本臨床腫瘍学会学術集会のプレナリーセッションにおいて発表[2016年8月1日]~進行または再発の悪性軟部腫瘍(平滑筋肉腫または脂肪肉腫)
抗がん剤「ハラヴェン」フィリピンにおいて新たに「悪性軟部腫瘍」に関する効能・効果の承認を取得―アジアにおいて日本についで2番目の悪性軟部腫瘍の承認―[2016年6月1日]
抗がん剤「ハラヴェン」軟部肉腫を対象とした臨床第III相試験結果がThe Lancetに掲載[2016年2月12日]
抗がん剤「ハラヴェン」 軟部肉腫の適応追加申請が米国FDAより優先審査品目に指定[2015年9月29日]
抗がん剤「ハラヴェン」が軟部肉腫を対象とした臨床第Ⅲ相試験において全生存期間を指標とする主要評価項目を達成[2015年2月25日]


ヨンデリス点滴静注用(一般名:トラベクテジンTrabectedin); ET-743;Yondelis[大鵬薬品]悪性軟部腫瘍発売2015年11月26日
承認2015年9月28日
欧州承認2007.9.20スペインのファーママー社PharmaMarからライセンス[2009.3.31]
卵巣癌第I/Ⅱ相
【メモ】ヨンデリスは、元々はカリブ海産のホヤの一種から単離された天然物 (3つのテトラヒドロイソキノリン環を有するアルカロイド化合物)で、現在は合成方法を確立しています。本剤は、DNAに結合し、細胞分裂、遺伝子転写、DNA修復機構を妨げ効果を示す抗悪性腫瘍剤で、2007年9月に欧州にて「アントラサイクリン系薬剤及びイホスファミドに無効、又はこれらの薬剤の投与に適さない成人の進行悪性軟部腫瘍の治療」を適応として承認されています。世界では、欧州、南米、アジアなど77ヵ国・地域[2015年7月現在]で承認されています。 2007年9月に欧州委員会から進行又は転移性軟部組織肉腫の治療薬として販売承認を受け、2008年にはペグ化リポソームドキソルビシンとの併用で再発卵巣癌を適応として、EMEAとFDAに承認申請を提出しています。また海外で、乳癌、ホルモン耐性前立腺癌、肺癌に対する第II相試験も進行中です。

本剤は、スペインのファーママー社が創製した抗悪性腫瘍剤です。元々はホヤの一種Ecteinascidia turbinata(エクテインアシジア・トゥルビナータ)から単離された天然物で、現在は合成方法を確立しています。大鵬薬品は、ファーママー社と国内での開発・販売に関するライセンス契約を2009年に締結し、本剤の開発を行ってまいりました。

【悪性軟部腫瘍について】
身体の軟部組織(筋肉、結合組織、脂肪、血管リンパ管等)に発症する難治性悪性腫瘍です。日本における年間の罹患率は10万人あたり2-3人程度で、推定患者数約5,000人の希少疾病です。(厚生労働省患者調査(平成23 年)における「中皮及び軟部組織の悪性新生物」の患者数6,000人から、「中皮腫」の患者数1,000人を引いて算出。)

エビデンス不足により「トラベクテジン」の卵巣癌への使用を推奨せず/Lack of appropriate evidence forces NICE to turn down ovarian cancer drug in draft guidance[2011.3.11]
~英国国立医療技術評価機構(NICE)は3月11日、ファルママル社の抗悪性腫瘍剤「トラベクテジン」(製品名:ヨンデリス)について、ドキソルビシンPEG修飾化リポゾームとの併用での卵巣癌への使用に関し、標準的に使用される他の薬剤と比較しての作用に関する懸念のため、推奨しないとするガイダンス草案を発出した。NICEの最高責任者アンドリュー・ディロン氏は「医療専門家によるとプラチナ感受性再発卵巣癌に対してはプラチナベース化学療法による再治療が好ましい選択肢だが、トラベクテジン製造者であるファルママル社から提出されたデータは、プラチナを含まない療法との比較で、トラベクテジンとプラチナベース化学療法とを比較するエビデンスが提出されなかった」としており、「そのことから鑑定委員会では、トラベクテジンが通常使用されている薬剤より延命効果を示せるとの確証が持てなかった」と結論付けている

Yondelis® receives positive opinion in Europe for the treatment of soft tissue sarcoma[2007.7.19]
The european commission authorizes Yondelis® commercialization for soft tissue sarcoma[2007.9.20]
PharmaMar announces submission by Ortho Biotech Products, LP of an NDA for Yondelis to the U.S. Food and Drug Administration (FDA) for treatment of Relapsed Ovarian Cancer[2008.11.20]
PharmaMar submits registration dossier to the EMEA for Yondelis® for treatment of relapsed ovarian cancer[2008.12.4]
Yondelis® has been authorized for commercialization in swizerland[2009.2.9]軟部肉腫
PharmaMar licenses Yondelis® to Taiho for Japanese Market[2009.3.30]
YONDELIS® APPROVED IN MEXICO, CHILE, URUGUAY, SINGAPORE AND VIETNAM FOR THE TREATMENT OF ADVANCED SOFT TISSUE SARCOMA[2009.9.17]
European Commission authorises the sale of Yondelis® for ovarian cancer[2009.11.2]~欧州では軟部肉腫(2007)に続く適応追加
Yondelis® receives positive recommendation from the UK’s NICE for the treatment of advanced soft tissue sarcoma[2009.12.21]
Yondelis® granted 8 new approvals outside the EEA[2010.1.3]~軟部肉腫Bolivia, Paraguay, Thailand, Curaçao, Malaysia, Azerbaijan and Kazakhstan
Yondelis® receives 5 new approvals outside the European Economic Area[2010.3.15]~軟部肉腫Israel, Panama and Ukraine、卵巣癌Paraguay and Azerbaijan
Health Canada (Canadian regulatory authority) issues marketing authorization of Yondelis® for the treatment of ovarian cancer[2010.5.20]
Yondelis® receives the marketing authorization for the treatment of ovarian cancer in Russia and other countries[2010.9.8]
Yondelis® approved for sale in 8 new countries[2011.10.25]~Caelyx® (pegylated liposomal doxorubicin)との併用での卵巣癌でBelarus, Egypt, El Salvador and Honduras、軟部肉腫でBahrain, Belarus, Canada, Egypt, El Salvador, Indonesia and Qatar.
新規抗悪性腫瘍剤 ET-743(トラベクテジン) 悪性軟部腫瘍患者を対象とした第Ⅱ相臨床試験結果を米国臨床腫瘍学会(ASCO)で発表[2014年6月4日]
新規抗悪性腫瘍剤 ET-743(トラベクテジン)が悪性軟部腫瘍患者を対象とした第Ⅱ相臨床試験において無増悪生存期間の延長目標を達成[2014年4月22日]

「ゾリンザ®カプセル100mg」(一般名:ボリノスタット/Volinostat)MK-0683/Zilinza[MSD; 大鵬薬品]皮膚T細胞性リンパ腫発売2011.9.14
承認2011.7.1
申請2010.6.30
販売

悪性胸膜中皮腫第Ⅲ相中止第Ⅲ相中止

【メモ】ボリノスタットは、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害薬と呼ばれる、経口投与が可能な新しいクラスの抗悪性腫瘍薬です。その作用機序は、現在国内で承認されているいずれの抗悪性腫瘍薬の作用機序とも異なります。

2006年に米国でZOLINZA®の製品名で承認されて以降、2011年5月末現在カナダ、オーストラリアを含む20カ国で承認され、再発または難治性CTCLの治療薬として標準的に使用されている薬剤の一つです。国内ではMSDが開発し、2011年6月14日に締結した日本国内における販売契約に従い、大鵬薬品が「ゾリンザ®」の情報提供活動および販売活動を行います。 CTCLは、悪性リンパ腫の中でも、消化管や皮膚、脳など、リンパ節以外の臓器に発症することが多い非ホジキンリンパ腫の一種で、初診時に皮膚以外の臓器に病変を認めない原発性皮膚リンパ腫のうちのT細胞性リンパ腫の総称です。菌状息肉症やセザリー症候群などを含み、多発や再発を繰り返すなど、難治性の皮膚病変が持続する稀な疾患です。

ポテリジオ点滴静注20mg(一般名:モガムリズマブ(遺伝子組換え) Mogamulizumab (Genetical Recombination))
;KW-0761;Poteligeo Inj[協和発酵キリン]
再発または難治性のCCR4陽性の成人T細胞白血病リンパ腫[ATL]
(抗CCR4ヒト化抗体;ポテリジェント抗体)
発売2012年5月29日
承認2012年3月30日

自社
【効能追加】CCR4陽性の成人T細胞白血病リンパ腫[ATL]
(条件解除)
承認2014年12月18日
【効能追加】再発または難治性のCCR4陽性の末梢性T細胞リンパ腫[PTCL]
承認2014年3月17日
【効能追加】再発または難治性のCCR4陽性の皮膚T細胞性リンパ腫[CTCL]
承認2014年3月17日
【効能追加】初発未治療のCCR4陽性の成人T細胞白血病リンパ腫[ATL]
再申請2014年6月30日
申請取下2014年2月10日

【効能追加】治療経験のある成人T細胞白血病リンパ腫[ACL]
欧米第Ⅱ相
【効能追加】再発または難治性の皮膚T細胞性リンパ腫[CTCL]
第Ⅲ相欧米第Ⅲ相
【効能追加】治療経験のあるCCR4陽性の末梢性T細胞リンパ腫[PTCL]
欧第Ⅱ相
【メモ】ポテリジオ点滴静注 20mg[一般名:モガムリズマブ(遺伝子組換え)製剤]は、協和発酵キリン株式会社が開発した、世界初の「CC ケモカイン受容体 4(CCR4)」を標的とし、抗体依存性細胞傷害(ADCC)活性により抗腫瘍効果を示すヒト化モノクローナル抗体である。また、ADCC 活性を高める技術である POTELLIGENT(ポテリジェント)を用いた世界初の抗体医薬品である。
CCR4 は、白血球の遊走に関与するケモカイン受容体の一つである。CCR4 は、正常組織中では IL-4 及び IL-5 などのサイトカインを産生するヘルパー 2 型T細胞(Th2)や免疫系の抑制に機能する制御性 T 細胞(Treg)に選択的に発現することが知られている。また、CCR4 は、ある種の造血器腫瘍において高発現していることが知られている。成人 T細胞白血病リンパ腫(ATL)において約 90%、一部の末梢性 T 細胞リンパ腫(PTCL)及び皮膚 T 細胞性リンパ腫(CTCL)において約 35~65%の症例で発現していることが 報告されており、CCR4 の発現が ATL、PTCL の独立した予後不良因子であることも明らかになっている 。

ATL に対しては、2006年から国内において臨床試験を開始し、2010年8月には、「CCR4陽性のATL」を対象疾病とした希少疾病用医薬品として指定を受けた。CCR4陽性の再発または再燃のATL患者及びPTCL、CTCL患者を対象とした第Ⅰ相試験で忍容性が確認され、CCR4陽性の再発または再燃のATL患者を対象とした第Ⅱ相試験で単剤投与での有効性(奏効率50%)及び安全性が確認されたことから、2012年3月に「再発または難治性のCCR4陽性の成人T細胞白血病リンパ腫」を適応症として承認を取得した。その後、初発のATL患者に対する臨床試験において、mLSG15療法に本剤を併用することにより完全寛解率が改善されたことを受けて、2014年12月に適応症が「CCR4陽性の成人T細胞白血病リンパ腫」に拡大された。

一方、PTCL・CTCLに対しては、2009年から臨床試験を開始し、2013年3月には、「PTCL」及び「CTCL」を対象疾病とした希少疾病用医薬品として指定を受けた。CCR4陽性の再発または再燃のPTCL・CTCL患者を対象とした第Ⅱ相試験で単剤投与での有効性(奏効率:35.1%)及び安全性が確認されたことから、2014年3月に「再発または難治性のCCR4陽性の末梢性T細胞リンパ腫」「再発または難治性のCCR4陽性の皮膚T細胞性リンパ腫」を適応症として承認を取得した。

KW-0761は、当社独自の強活性抗体作製技術「POTELLIGENTR(ポテリジェント)」を用いて作製したヒト化モノクローナル抗体で、欧州においては少数の健康な人およびアレルギー性鼻炎患者を対象とする第Ⅰ相臨床試験を実施(すでに予定した試験を終了)し、また日本においては血液がんを対象とする第Ⅰ相臨床試験を実施中です。それらの試験において、喘息や炎症性疾患への関与が示唆されているCCR4陽性T細胞およびCCR4陽性の血液がん細胞を減少させることが認められています。
2008.3.6米国アムジェン社(Amgen Inc.)に日本、中国、韓国および台湾を除いた全世界における独占的開発・販売権を許諾。
アムジェン社とのモガムリズマブのライセンス契約終了[2014年4月17日]

モガムリズマブ 承認事項一部変更(適応追加)承認申請 再申請[2014年6月30日]
協和発酵キリン株式会社は、モガムリズマブ(一般名、製品名: ポテリジオ®点滴静注20mg)について、承認事項一部変更承認申請内容の変更により一旦取り下げていた適応症(初発未治療のCCR4注1陽性の成人T細胞白血病リンパ腫(ATL)注2)を再申請しましたので、お知らせします。

 協和発酵キリンは、2013年7月19日に初発未治療のCCR4陽性のATLの適応症を含むモガムリズマブの一部変更承認申請を行いましたが、その後の当局との協議を通じて不足情報があると判断し、申請内容から同適応症を一旦取り下げておりました。このたび、当局との協議を通じて審査再開のための不足情報が整う見通しとなったことから、再申請に至りました。

 モガムリズマブは、「ポテリジオ点滴静注20mg」という製品名で、再発又は難治性のCCR4陽性のATLの治療薬として、2012年5月29日から国内で販売しております。また、2014年3月17日に再発又は難治性のCCR4陽性の末梢性T細胞リンパ腫(PTCL)注3および皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)注4の適応追加承認を取得しています。

モガムリズマブの「がん」を対象とした開発、販売状況
適応症ステータス対象国
再発又は難治性のCCR4陽性のATL、PTCLおよびCTCL発売中日本
初発未治療のCCR4陽性のATL今回再申請日本
再発又は難治性のATL第2相臨床試験米国、欧州、その他
再発又は難治性のCTCL第3相臨床試験米国、欧州、日本
再発又は難治性のCCR4陽性のPTCL第2相臨床試験欧州

モガムリズマブ 承認事項一部変更(適応追加)承認申請内容の一部変更について[2014年2月10日]
協和発酵キリン株式会社は、承認事項一部変更承認申請中のモガムリズマブ(一般名、製品名: ポテリジオ点滴静注20mg)について、一部変更承認申請時の追加適応症の一部である初発未治療のCCR4陽性の成人T細胞白血病リンパ腫(ATL)を一旦取り下げましたので、お知らせします。
 協和発酵キリンは、2013年7月19日に初発未治療のCCR4陽性のATL、再発又は難治性のCCR4陽性の末梢性T細胞リンパ腫(PTCL)および皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)を適応症とするモガムリズマブの一部変更承認申請を行いましたが、その後の当局との協議を通じて不足情報があると判断し、申請適応のうち初発未治療CCR4陽性のATLを一旦取り下げることとしました。

協和発酵キリン/ファイザー がん免疫療法に関する開発提携契約を締[2014年9月30日]
協和発酵キリンとファイザーは9月30日、協和発酵キリンが開発中の抗CCR4ヒト化モノクローナル抗体であるモガムリズマブ(開発コード:KW-0761)について、ファイザーが開発中の抗4-1BB(CD-137)アゴニスト完全ヒト抗体PF-05082566との併用療法に関する第Ⅰb相臨床試験の開発提携契約を締結したことを発表した。
 同薬は、がん免疫療法における新たなクラスのがん治療薬として期待されており、モガムリズマブはがん細胞を保護する免疫細胞を抑制する一方で、PF-05082566は免疫細胞の増殖や活性化を亢進させることで治療効果を発揮することが期待されている。
 同契約に基づき、ファイザーが実施する臨床試験の費用を両社が均等に負担する。同試験では、モガムリズマブとPF-05082566の併用に関する推奨用量レジメンを決定し、同併用療法の安全性と初期段階における有効性を評価する予定。なお、試験結果によって同併用療法の開発の可能性を検討するとのこと。試験は2015年に開始する予定。

協和発酵キリンとブリストル・マイヤーズ スクイブ、モガムリズマブとオプジーボ(一般名:ニボルマブ)との米国における進行期固形がんを対象とするがん免疫療法に関する開発提携契約の締結について[2015年7月30日]


ビスモデギブ/Vismodegib(RG3616;Curis社コード:GDC-0449;(商品名Erivedge))[中外製薬]進行性基底細胞癌、転移性大腸癌、進行性卵巣癌
(ヘッジホッグ経路阻害剤)
 ロシュと契約[2010.2.19]
【メモ】「RG3616」は、ヘッジホッグ経路を阻害する経口の抗癌剤(Curis社コード:GDC-0449)で、Curis社[米国マサチューセッツ州/President and CEO:Daniel R. Passeri]との提携契約の下、ジェネンテック社により開発が行われています。ヘッジホッグ経路は胎生期の形態形成に関わる重要な因子として同定され、その後の研究において様々な癌の発生・進展に関与していることが明らかにされつつあります。「RG3616」は、細胞膜表面にある膜貫通型蛋白に結合し、細胞内シグナル伝達を阻害することによって癌細胞の増殖を抑制する薬剤であり、既存の抗癌剤にはない新規の作用メカニズムを持つファーストインクラスの薬剤として期待されています。

中外製薬株式会社は、F. ホフマン・ラ・ロシュ社およびジェネンテック社が、進行性基底細胞癌、転移性大腸癌、進行性卵巣癌を対象として海外で臨床開発を行っているヘッジホッグ経路阻害剤「RG3616」について、ライセンス契約を締結しましたのでお知らせいたします。なお、本契約の締結により中外製薬は、「RG3616」の日本における独占的開発・販売の実施権を許諾され、その対価として契約一時金およびマイルストーンをロシュ社に支払います。
中外製薬は、2010年後半に国内での第Ⅰ相臨床試験を開始し、大腸癌および卵巣癌を効能・効果として日本における開発を行うことを計画しております。その他の適応症については、ロシュ社およびジェネンテック社における臨床試験の進捗状況ならびに結果を勘案し、効能・効果追加を検討する予定です。

New Medicines in Development[PhRMA 米製薬協] 別記 【解説資料】皮膚のリンパ腫[国立がんセンター] 悪性黒色腫(皮膚) 菌状息肉症 皮膚がん メルクマニュアル第版日本語版 第11節第139章 リンパ腫[ 菌状息肉腫] 第10節126章 皮膚疾患:悪性腫瘍放射線治療計画ガイドライン・2004 皮膚癌皮膚癌(国立病院機構大阪医療センター 皮膚科) 悪性黒色腫(皮膚科)(国立病院機構大阪医療センター 皮膚科)PDQ日本語版 黒色腫【医療専門家向け】 カポジ肉腫【医療専門家向け】 菌状息肉腫とセザリー症候群【医療専門家向け】 治療法選択肢の概要 菌状息肉腫とセザリー症候群(MF/SS) の患者の治療法の選択肢には以下のものがある: [1] [2] 外用コルチコステロイド。 メクロレタミン(ナイトロジェンマスタード)またはカルムスチン(BCNU)による局所化学療法。 ソラレン長波長紫外線照射法(PUVA)。 中波紫外線照射法(UVB)。 全身皮膚電子線照射法(TSEB)。 症状のある皮膚病変への放射線照射。 インターフェロンα単独または局所療法との併用。 単剤および多剤併用化学療法。 Bexarotene(外用ゲルまたは経口);レチノイド。 デニロイキンジフチトクス(ジフテリア毒素断片とインターロイキン-2成分の組換え融合蛋白)。 集学的治療。 【データ】  日本の患者数は、末梢性及び皮膚T細胞リンパ腫[C84]1(1,1)千人[患者調査2005(2002,1999)] [C84]はC840菌状息肉症,C841セザリ-病,C842Tゾ-ンリンパ腫,C843リンパ類上皮性リンパ腫 ,C844末梢性T細胞リンパ腫 ,C845その他および詳細不明のT細胞リンパ腫,を含む。  年間死亡数は2003年100人。 Ligant社によると、CTCL患者数は、米16,000人、欧12,000-14,000人と推定。 ■基底細胞癌Basal Cell Carcinoma (BCC) Sun Pharma to acquire branded oncology product Odomzo®(sonidegib) for global markets [22-Dec-2016] [About Basal Cell Carcinoma (BCC)] Non-melanoma skin cancer is the most common form of skin cancer globally. BCC accounts for approximately 80% of non-melanoma skin cancers, accounting for over 2 million estimated cases in the US alone. Advanced BCC is thought to represent roughly 1-10% of all cases of BCC. Worldwide incidence of BCC is rising by 10% each year due to factors such as an aging population and increased ultraviolet exposure. ★[株式会社SHT]皮膚がんとは [基底細胞がん] 上記の4種類の皮膚がんの中で最も患者数が多いのは「基底細胞がん」で 皮膚がんの約25%をしめており、特に50代以降から増え始めます。 [有棘細胞がん] 有棘細胞がん」は特に紫外線の影響が大きく、長期間の紫外線によるダメージが皮膚に蓄積されると有棘細胞がんが発生しやすくなります。 有棘細胞がんの手前の早期がんとして「日光角化症」や「ボーエン病」があります。 この3つを合わせると約45%になり、日光角化症とボーエン病を有棘細胞がんの早期がんと考えると皮膚がんの中で最も多いがんとなります。 [悪性黒色腫(メラノーマ)] 皮膚がんの中で最も恐れられているのが、皮膚がんの約12%を占める「悪性黒色腫(メラノーマ)」で、 以前は手や足を切断することも珍しくありませんでした。しかし、最近になって比較的早く受診する傾向になり 患部のみを切除すれば大丈夫という患者が増えてきています。 [パージェット病] ★切って治す皮膚がん、切らずに治す皮膚がん - 尾道市立市民病院[2016.8.12;pdf,38p] 尾道市立市民病院皮膚科 樫野かおり [過去5年間の当科での患者数]
皮膚癌%
基底細胞癌3825
日光角化症4732
有棘細胞癌2919
ボーエン病1812
悪性黒色腫64
菌状息肉症64
乳房外パジェット病64
 合計150100%
[全国主要94施設の集計; 2001年]
皮膚癌%
基底細胞癌1,18524.9
日光角化症77116.2
有棘細胞癌75515.9
ボーエン病63113.3
悪性黒色腫52811.1
乳房外パジェット病2715.7
その他リンパ腫2425.1
菌状息肉症1102.3
 合計4,761100%
*石原和之(皮膚がん予後統計調査研究所): Skin Cancer 20:234-248,2005 「本邦における皮膚悪性腫瘍の統計ならびに予後因子の検討:特に悪性黒色腫について」 日本皮膚悪性腫瘍学会 ・皮膚悪性腫瘍予後統計調査委員会, 厚生労働省がん研究助成 金 による悪性黒色腫研究班, 皮膚がん予後統計調査研究所によ り皮膚悪性腫瘍の統計調査が 系統的に施行 されている。 ★追加 悪性黒色腫の統計 : 年齢を中心として : 特に性別, 病型, 発生部位との関連ならびに治療別生存率について→購読者のみ 石原和之(皮膚がん予後統計調査研究所) , 斎田 俊明 , 山崎 直也 , 大塚 藤男 Skin cancer : official organ of the Japanese Society for Skin Cancer = 皮膚悪性腫瘍研究会機関誌 24(2), 258-266, 2009-10-10 皮膚悪性腫瘍の発生数に関する全国アンケート(1997-2001年) 石原 和之 , 斎田 俊明 , 山本 明史 , 大塚 藤男 Skin cancer : official organ of the Japanese Society for Skin Cancer = 皮膚悪性腫瘍研究会機関誌 19(2), 147-155, 2004-10-15 [人種間の違い]
罹病率(単位:人/10万人/年)
白人アジア系黒人
基底細胞癌212~2505.8~26.11~2
有棘細胞癌17~3502.6~2.93
悪性黒色腫24.31.71.2
皮膚リンパ腫1.150.711.15
乳房外パジェット病0.130.280.01
 基底細胞癌、有棘細胞癌、悪性黒色腫は白人に多い  皮膚リンパ腫は白人、黒人に多い  乳房外パジェット病はアジア系に多い 藤澤康弘:皮膚悪性腫瘍の疫学調査 日本と外国の国際比較 日本臨床 2013 71(4): 7-12 【臨床ガイドライン】皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン[2015.1] by 日本皮膚悪性腫瘍学会 & 社団法人日本皮膚科学会National Guideline Clearinghouse - 米国 Skin Neoplasms[7件] Joint British Association of Dermatologists and U.K. Cutaneous Lymphoma Group guidelines
for the management of primary cutaneous T-cell lymphomas
. British Association of Dermatologists. 2003 Dec. 13 pages. NGC:004160 【総説記事・文献】[Meteo-Intergate]メディカルオンライン
出典文献タイトル形態金額著者機関備考
2007.3.16医学のあゆみ, 212(5) : 485-490, 2005皮膚T細胞リンパ腫pdf\788岩月啓氏岡山大学大学院医歯学総合研究科皮膚・粘膜・結合織学
【要旨】皮膚T細胞リンパ腫にはさまざまな臨床型や細胞型をもつリンパ腫が含まれるので, 治療の選択と予後判定には正確な診断と病期評価が欠かせない. 菌状息肉症はもっとも高頻度にみられ, 独立した病期分類が提唱され, 予後解析が進んでいる. 菌状息肉症の病態にはいまだに不明な点が多いが, 治療のコンセプトについては世界的なコンセンサスが確立されようとしている. 皮膚T細胞リンパ腫は皮膚という臓器特異性を基盤にした独特の腫瘍進展様式をとるために, 他臓器のリンパ腫に用いられるような画一的治療プロトコールでは対応できない. 病期に適合した全身療法とともに, 各病変に対する適切な局所療法, 光化学療法, 放射線療法などが選択される. 皮膚T細胞リンパ腫の多くはindolentで, 経過中に多様な皮膚病変をとることが多いので, 皮膚科専門医による定期的な経過観察が必要である.
fax/pdf\
【ニュース・トピックス】 FDA Warning Letters: ONTAK(R) (denileukin diftitox) /Targretin (Bexarotene)[2006.10.23] - [pdf] - 広告違反 [FDA] Denileukin diftitox['Ontak']:視力障害 - 投与後,多くは色覚の喪失を伴う視力低下が報告された。数例は回復したが,多くの患者では視力障害が残った。添付文書に追加。 ●承認 Drugs@FDA Istodax (romidepsin) Single-Use Vial, Gloucester Pharmaceuticals, Inc. [2009.11.5承認] - [FDA News]FDA Approves Drug Treatment for Rare Cancer Cutaneous T-cell lymphoma(CTCL)[2009.11.9] - Oncologic Drugs諮問委2009.9.2 【リンク・リソース】 【主要サイト】 社団法人日本皮膚科学会 日本皮膚悪性腫瘍学会 - 皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン[2015.1] Skin Cancer[年3回]ISSN:0915-3535 日本皮膚外科学会 日本臨床皮膚科医会 日本臨床皮膚外科学会




●解説


■皮膚癌

●分類

以下のように細かく分類されるが、代表的なものは、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL;菌状息肉症含む)、
悪性黒色腫および皮膚癌(基底細胞癌・有棘細胞癌(扁平上皮癌))の3種。

分類名説明治療法
●メラノサイト系腫瘍
melanocytic neoplasm
メラノサイト melanocyte に由来する悪性腫瘍。
悪性黒色腫
malignant melanoma
メラノノサイトは神経櫛に由来するため、黒色腫は癌腫にも肉腫にも属さない。 メラノサイトはもともと表皮基底層に存在するが、悪性化して基底層を破ると広範に転移を来たすため極 めて悪性度が高い。
●皮膚T細胞リンパ腫
cutaneous T cell lymphoma, CTCL
皮膚原発の節外性悪性リンパ腫の特殊型。 成熟したCD4+の抹消性ヘルパーT細胞が活性化されて腫瘍化する抹消性T細胞リンパ腫。
Sezary症候群 Sezary抹消血中にセザリー細胞が出現するという白血病的な性質が特徴
菌状息肉症 mycosis fungoides皮膚に原発する主に皮膚を,ときには内臓を侵すまれな慢性T細胞リンパ腫INF-γの局所注入
●間葉系腫瘍,軟部腫瘍
soft tissue tunmor
間葉 mesenchyma とは、「胎児の中胚葉結合組織で、それから結合組織・血管・リンパ管が発生する」であり、この 部分に由来する腫瘍を間葉系腫瘍という。軟部腫瘍とほぼ同義。
[結合組織性腫瘍]隆起性皮膚線維肉腫 dermatofibrosarcoma protuberans, DFP
[結合組織性腫瘍]線維肉腫fibrosarcoma「線維芽細胞からなる悪性腫瘍」
[結合組織性腫瘍]悪性線維性組織球種 malignant fibrous histiocytoma, MFH線維芽細胞様細胞と組織球様細胞によって構成される悪性腫瘍で、成人の軟部悪性腫瘍としてはもっとも頻度が高い。
[結合組織性腫瘍]脂肪肉腫liposarcomawhite adipose tissue の悪性腫瘍である。 未分化のものは血行性に肺や肝臓に転移しやすいため悪性度が高いので、組織型を確定することは予後判定に重要で ある。 40~60歳に好発し、小児は稀れである。好発部位は大腿と後腹膜であるが、多中心性発ガンの特徴を持つ。
[脂肪性腫瘍]脂肪肉腫
[脂肪性腫瘍]悪性冬眠腫 malignant hibernoma
[血管性腫瘍]脈管肉腫 angiosarcoma,hemangiosarcoma浮腫性紅斑がしばしば顔面や頭皮に出現する。インターロイキン2(IL-2)で完全寛解が得られた例があるが、基本的に予後不良である。
[血管性腫瘍]悪性脈管内皮腫
[リンパ管性腫瘍]
[筋性腫瘍]
[骨・軟骨腫瘍]
[悪性リンパ腫]
[肥満細胞症,肥満細胞腫]mastocytosis肥満細胞が皮膚あるいは全身で増加し、色素性蕁麻疹を呈したもの。
[組織球増殖症]
●表皮内癌
ボーエン病 Bowen's disease; morbus Bowen病理組織学的には悪性の表皮内有棘細胞癌であるが表皮内にとどまっているものをいう。 すなわち表皮内に限局した扁平上皮癌であるが、10年近くのあいだに有棘細胞癌に進展し、急速に転移する。
ページェット病 Paget disease乳頭、腋窩、外陰部の表皮内に Paget細胞が増殖した悪性腫瘍。 (分類)乳房ページェット病、乳房外ページェット病
●皮膚癌表皮性悪性腫瘍
有棘細胞癌 squamous cell carcinoma,SCC 表皮有棘細胞への分化を示す悪性腫瘍である。領域リンパ節への転移がしばしば見られ、進行すれば血行性に肺や肝 臓に転移する。
基底細胞腫 basal cell carcinoma,BCC 組織学的に表皮基底細胞様細胞の増殖からなる腫瘍で、皮膚癌ではもっとも発生頻度が高い。 原則として転移しないが、局所の破壊性は強い。また切除後に再発することが多い。
汗腺癌
脂腺癌
癌皮膚転移





■皮膚悪性リンパ腫

Cutaneous Malignant Lymphoma
岩月啓氏  福島県立医科大学講師・皮膚科
今日の治療指針1998年版/(C)1998 IGAKU-SHOIN Tokyo
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 皮膚悪性リンパ腫はTまたはNK細胞由来のものが80%以上を占める.その中で菌状息肉症とSezary症候群は特徴的な臨床および組織所見を示すT細胞リンパ腫で,REAL分類でも独立した疾患単位として認められている.最近,Ki-1リンパ腫や,EBウイルス感染の関与が示唆される血管中心性リンパ腫や,血球貪食症候群を示すリンパ腫などが注目を集めている.皮膚悪性リンパ腫の臨床像は多彩で予後も異なるので画一的な治療法はなく,それぞれの病態に即した治療法を決定すべきである.

◆治療方針

1.菌状息肉症[mycosis fungoides]
 通常は十数年の経過で前息肉期から扁平浸潤期,そして腫瘍期を経て内臓侵襲期へと進展するが,短期間で腫瘍期に進展する症例や,逆に,途中で進展が停止し,浸潤が軽快する例もある.
a.前息肉期 この時期では菌状息肉症の確定診断や予後の判定は難しいので,副腎皮質ステロイドの外用や,週1-3回のPUVA療法(PUVA療法の項参照)で治療経過をみる.
b.扁平浸潤期 表皮向性の異型T細胞浸潤やPautrier微小膿瘍が認められ,T細胞受容体の遺伝子再構成解析にて腫瘍細胞クローンが検出できる時期である.反応性の表在リンパ節腫大がしばしば認められる.全身電子線照射や化学療法で皮疹を一時的に消退させることは可能であるが,強力な治療が長期的な予後を改善するというデータはない.
処方例
PUVA療法 週2-3回
処方例 (BRM療法)
1)ビオガンマ→ 200万JRU 週1-5回 点滴静注
1)による発熱を抑えるために,2)を併用する.
2)ボルタレン坐薬→(25mg) 1個 点滴開始直前
c.腫瘍期 単発性であれば局所電子線照射を考慮する.多発性の場合には全身電子線照射や多剤併用化学療法(CHOP,VEPA-M,LSG-4など)を施行する.全身電子線療法施行時には,X線の混入を最小限にし,骨髄抑制を防ぐことが必要である.化学療法の際の骨髄抑制,脱毛,悪心,嘔吐の対策はもちろんのこと,間質性肺炎,心毒性,末梢神経炎,出血性膀胱炎などの副作用にも留意しなくてはならない.
処方例 (CHOP療法)
エンドキサン→ 750mg/m鰓 第1日 点滴静注
アドリアシン→ 50mg/m鰓 第1日 点滴静注/静注
オンコビン→ 1.4mg/m鰓 第1日 静注
プレドニン→ 50mg/m鰓 第1-5日 経口
 以上を1クールとし,3-4週ごとに数回施行する.

2.Sezary症候群
 紅皮症,異型T細胞の白血化,表在リンパ節腫大を示し慢性の経過をとる.時に,末梢血異型T細胞数が少なく,菌状息肉症の紅皮症型や,薬剤や内臓悪性腫瘍に伴う紅皮症との鑑別が必要である.十分な効果を期待できる療法は知られていない.前述のPUVA療法やビオガンマ→を用いたBRM療法のほか,副腎皮質ステロイド外用と内服療法を第一選択とする.末梢血異型T細胞が増加傾向を示す場合,経口化学療法を併用する.
処方例 下記のいずれか,または両方を用いる
1)プレドニン→(5mg) 4-8錠 分1-2 連日
2)ラステット→(25mg) 2-4錠 5日間連続 1か月に1回

3.その他の皮膚悪性リンパ腫
 末梢性T細胞リンパ腫のうちEBウイルス関連リンパ腫やKi-1リンパ腫などに対する治療法は確立されていない.TNMB分類から病期を決定し,病理組織所見にて悪性度を予測し,患者のperformance status,前治療の反応や薬剤の使用総量(とくにアドリアシン→やブレオマイシン→など)を考慮したうえで,電子線照射,多剤併用療法とBRM療法から組み合わせを選択せざるをえない.
 B細胞性リンパ腫では,単発性のものは放射線照射(可能であれば外科的切除)を,腫瘍が急速に進展したり,多発性のとき,あるいは皮膚外の病変が認められる場合には多剤併用療法を施行する.
●患者説明のポイント
・菌状息肉症の治療は皮疹の完治ではなく,日常生活を可能にしながら病期進展を阻止する目的であることを説明する.
●看護上の注意
・多剤化学療法施行時には感染予防,薬剤の副作用の早期発見と精神的ケアに留意した看護が必要である.



■皮膚に発生する悪性リンパ腫[国立がんセンター]

皮膚に発生する悪性リンパ腫は、菌状息肉症という病気と成人T細胞白血病リンパ腫が主なもので、いずれもTリンパ腫です。菌状息肉症は、一般的には慢性的な経過を示す病気で、紫外線療法、放射線療法、化学療法などの種々の治療が行われてきましたが、決め手となる治療法がないのが現状です(詳しくは「菌状息肉症」、「成人T細胞白血病リンパ腫」の項を参照して下さい)。
脳に発生するリンパ腫では、これまで主に放射線治療が行われてきましたが、その治療効果は十分ではありません。

菌状息肉症[国立がんセンター]

●1.菌状息肉症とは

皮膚に発生し、主に皮膚を侵す皮膚悪性リンパ腫の代表的疾患です。T細胞と呼ばれるリンパ球細胞が悪性化し、皮膚に症状が出現してきます。発生原因は明らかではありません。発生の頻度は極めて低く、100施設でアンケート調査(全国の7、8割を把握)をした結果では、過去5年間の患者数は317人で、単純に計算すると年間平均63.4人の発生頻度であることが推測されます。一般的に、発症年齢は成人期で、20歳代から中高齢者におよびます。

●4.治療

紅斑期などの初期段階の時間が長く、この状態では生命への危険はほとんどないため、皮膚の局所療法が中心となっています。通常、この時期に抗がん剤による化学療法は行われません。この段階の局所療法で病気を上手にコントロールすることが、予後の改善、延長につながると考えられています。
皮膚腫瘤や潰瘍が出現してきた段階では、病気の進行を意味し、抗がん剤による化学療法や放射線療法などの治療が必要となってきます。


●5.各病期(ステージ)の治療と予後

I. 紅斑期、および II. 扁平浸潤期
ステロイド軟こうなどによる外用療法、PUVA療法と呼ばれる長波紫外線を用いた光線療法、インターフェロンの点滴または局所病変への注射、放射線(通常電子線と呼ばれる種類)療法などが行われます。これらの治療を併用して行われることもあります。この段階における治療に対する反応は良好で、約90%程度の方は寛解したり、腫瘤期へ進行せず現段階を維持することができます。インターフェロン単独でも60%程度の方は腫瘍が縮小したり消失したりします。なお、インターフェロンの点滴以外は局所療法です。この段階における生命の危険性はなく、抗がん剤による化学療法は自己の免疫のバランスをくずし、かえって予後が悪化すると考えられています。

III. 腫瘤期
インターフェロンの点滴または局所注射、放射線療法(全身電子線照射)、化学療法などが行われますが、この段階の腫瘍は難治性で治療には抵抗を示し、いったん腫瘍が縮小あるいは消失しても再増悪することがしばしばです。この段階で自己の免疫のバランスをくずして死に至ることもあります。全体の約10%の方が腫瘤期以降に進行し、そのほとんどの方が数ヶ月から数年で死に至ると考えられます。

IV. 内臓浸潤期
インターフェロンの点滴、抗がん剤による化学療法などが行われますが、予後は極めて不良で、通常数ヶ月です。この段階は通常発病より10年以上経過しています。


●6.治療の副作用

1)インターフェロン治療
発熱、白血球減少、肝障害、食欲不振、血圧低下、めまいなどがおきることがあります。治療前に解熱剤を使うことで、ほとんどの場合、発熱は予防することができます。

2)化学療法
副作用の症状や程度は、抗がん剤の種類や量、個人差などによって異なります。一般的には、白血球減少、血小板減少、貧血、吐き気、嘔吐、食欲不振、下痢、手足のしびれ、肝機能障害、腎機能障害、脱毛、倦怠(けんたい)感などです。抗がん剤を投与する場合は、これらの副作用を軽減させるための処置が(同時にまたは症状出現時に)行われます。

3)放射線療法
放射線照射部に発赤、かゆみ、痛みなどを伴う皮膚炎をおこすことがあります。かゆみ止めや痛み止めの薬の内服や軟こうの外用により症状は軽減し、照射終了後時間とともに軽快します。


成人T細胞白血病リンパ腫[国立がんセンター]

●1.成人T細胞白血病リンパ腫とは

成人T細胞白血病リンパ腫(adult T-cell leukemia-lymphoma:ATL)は、リンパ系の悪性腫瘍である非ホジキンリンパ腫の特殊なタイプです。

成人T細胞白血病リンパ腫は、ヒトT細胞白血病ウイルスI型(human T-cell leukemia virus type I:HTLV-I)の感染により引きおこされることが明らかになっています。HTLV-Iに感染している人は、日本全国で約120万人(人口の約1%)と推定されており、九州、沖縄など南西日本に多いことが知られています。成人T細胞白血病リンパ腫を発症するのは、HTLV-I感染者10,000人について年間6人あまりで、大部分の方はHTLV-Iに感染していても成人T細胞白血病リンパ腫を発症しないことになります。なぜHTLV-Iに感染している人が成人T細胞白血病リンパ腫を発症するのか、なぜHTLV-Iに感染している人でも成人T細胞白血病リンパ腫を発症する場合としない場合があるのかについては研究が進められていますが、まだ十分に解明されていません。

成人T細胞白血病リンパ腫は、ほとんどが40歳以上の方で、60~70歳に最も多く発症します。

●5.治療

成人T細胞白血病リンパ腫の治療として一般に行われているのは、抗がん剤を用いた化学療法です。抗がん剤は静脈注射や飲み薬などいろいろな種類があり、血管の流れによって全身に運ばれて悪性化したリンパ球を殺すため、全身療法といわれています。また、髄腔内注射といって、腰の正中部より細い針で抗がん剤を髄液内に入れます。

成人T細胞白血病リンパ腫に対する抗がん剤(急性型、リンパ腫型と急性転化型が対象になります)は、通常、非ホジキンリンパ腫に有効な抗がん剤(ビンクリスチン、エンドキサン、アドリアマイシン、メソトレキセ-ト、エトポシドなど)が用いられます。これらの抗がん剤の併用療法によって、30~70%の場合で寛解(悪性細胞がかなり減少して、検査値異常が改善した状態)が得られますが、最終的な治癒が期待できるのは残念ながらごく一部にとどまっています。

抗がん剤には、正常な白血球や血小板の減少、吐き気、脱毛、口内炎、肝臓や腎臓、肺、心臓、神経系などに対して副作用を生じる場合があり、重症の肺炎などの重大な合併症をおこした場合には、死亡につながる場合があります。担当医から、抗がん剤による化学療法について説明を受ける場合は、期待される治療効果だけではなく、抗がん剤の副作用についても十分な説明を受けた上で、抗がん剤治療を受けるかどうかを判断して下さい。

成人T細胞白血病リンパ腫は治療が難しい病気ですが、よりよい治療法を開発するために臨床試験が行われています。研究段階の治療法の中で、現在最も期待されているのは同種造血幹細胞移植です。化学療法により病気がある程度コントロールされている、感染症を合併していない、全身状態がよい、50歳以下である、白血球の型(HLAといいます)が合っているドナーがいるなどの条件を満たす場合は、検討する価値のある治療法です。また、ミニ移植といって、造血幹細胞移植の前の処置を軽くすることにより、50歳以上の高齢者にも適用可能な同種造血幹細胞移植法も検討されています。

成人T細胞白血病リンパ腫は、通常の非ホジキンリンパ腫に比べ、ウイルス感染症、カビによる感染症、カリニ原虫による肺炎、糞線虫症など、健康な人にはほとんどみられない特殊な感染症(これを日和見感染症といいます)がおこりやすいことが知られています。微熱が続いたり、咳や息切れ、下痢などの症状があった場合には、担当医に相談して、適切な治療を受けて下さい。



臨床演習・皮膚科学:第一回 皮膚腫瘍学

 [略]

●1. 皮膚の悪性腫瘍:種類と免疫学的特徴
1) 頻度の人種差
白人:黒人=多い:少ない
メラニン色素量による
メラニンは表皮で紫外線を吸収し、他の細胞のDNAの障害を防いでいる
DNA mutation は癌につながる

2) 種類とその由来組織
ケラチノサイト(角化する)
有棘細胞癌(おそらく基底細胞の癌)
基底細胞癌(基底細胞が癌化したのでは無い)
stem cell が癌化すると思われる
エクリン、アポクリン汗腺、皮脂腺、毛の癌もあるがとても珍しい
紫外線が最も大きい癌化因子

・ 上皮系
有棘細胞癌
日光角化症(前癌状態)25%
中年以降の人の露出部に単発し悪臭を発する
しばしば所属リンパ節転移を生ずる

基底細胞癌
皮膚発生腫瘍の45% basalioma
乳房外 Paget 病
腺癌の一種、9%

・ 神経外胚葉系
悪性黒色腫 17%
メルケル細胞癌
上皮系の可能性が高い

・ 間葉系
脈管系
血管肉腫、カポジー肉腫など
線維芽細胞系
隆起性皮膚線維肉腫、異型線維黄色腫など

・ リンパ・造血組織系
菌状息肉症、セザリー症候群(どちらもT細胞リンフォーマ)
成人T細胞白血病・リンパ腫 3%

3) 日本人における腫瘍別相対頻度


●2. 各腫瘍の概要
1) 悪性黒色腫 Malignant Melanoma腫瘍 [略]
2) 有棘細胞癌とその前駆症 Squamous cell carcinoma [略]
3) 基底細胞癌 Basalioma [略]
4) 乳房外 Paget 病 [略]

★5) 菌状息肉症
皮膚に原発するT細胞リンフォーマ

臨床過程
1) 紅斑期 Patch stage:斑状の皮疹(数年)
2) 局面期 Plaque stage:浸潤性局面
3) 腫瘍期 Tumor stage:弾性硬の結節
4) 内臓浸潤期 Viseral dissemination:末期には異型リンパ球が見い出される

成人T細胞白血病・リンフォーマとの関係
成人T細胞白血病・リンフォーマ Adult T cell leukemia / lymphoma (ATL/L)
レトロウイルスのHTLV-1が発症に関与している末梢性T細胞性腫瘍で、CTCLと似た病像を呈するので注意が必要

皮膚T細胞リンパ腫 cutaneous Tcell lymphoma, CTCL
菌状息肉症、セザリー症候群の両者の総称
末梢性T細胞リンパ腫で腫瘍細胞はCD4陽性T細胞

治療方針
1)~2)ではステロイド外用、PUVA療法(ソラレン内服+長波紫外線を照射)、インターフェロンの投与
4) になると1~2年で死亡

6) その他
乳腺癌、毛母癌、血管肉腫、Kaposi 肉腫、隆起性皮膚線維肉腫など



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がんInfo.について
米国国立がん研究所(NCI)のがん情報(PDQ)

の一部を、NCIの承認のもと(財)国際医学情報センターの責任で翻訳し 専門家委員の
校閲を得て、アメリカンファミリー生命保険会社
の協賛で提供しています。FAXBOXからもご利用になれます。

うち、
皮膚がんとは?[2028]







●データ


■米国の開発中の皮膚癌治療薬

	出典●[RhPMA] - New Medicines in Development for Cancer
 米製薬協 :2006.9.5 発行の2006年版

●LYMPHOMA
Product NameSponsorIndicationDevelopment Status
1018 ISSDynavax Technologiesnon-Hodgkin's lymphomaPhase II
ABT 510Abbott Laboratories(see also kidney, lung, sarcoma, solid tumors)Phase II
anti-CD64/anti-CD30 bispecific mAbMedarexHodgkin's diseasePhase I
anti-CD80 mAbBiogen Idecnon-Hodgkin's B-cell lymphomaPhase II
Aroplatin(R)AntigenicsB-cell lymphoma(see also solid tumors)Phase I
AT 101Ascenta Therapeuticsnon-Hodgkin's lymphoma(see also leukemia, prostate, solid tumors)Phase II
atacicept(TACI-Ig)Serono/ZymoGeneticsnon-Hodgkin's lymphoma (see also leukemia, multiple myeloma)Phase I
ATRA-IV(R)Antigenicsnon-Hodgkin's lymphoma(see also kidney, leukemia, prostate)Phase II
banoxantroneNovaceanon-Hodgkin's lymphoma(see also leukemia, solid tumors)Phase I
BiovaxID(TM)Biovest International Phase III
CGC 11047CellGate(see also solid tumors)Phase I
Clearazide(TM)Yaupon Therapeuticscutaneous T-cell lymphomaPhase I
CpG 7909Coley Pharmaceutical/Pfizercutaneous T-cell lymphoma(see also kidney, lung, skin)Phase II
non-Hodgkin's lymphomaPhase I
elsamitrucinNeoOncoRxnon-Hodgkin's lymphomaPhase II
epratuzumab(IMMU-103)ImmunomedicsB-cell lymphomaPhase II
Favid(R)Favrillenon-Hodgkin's lymphomaPhase III
forodesineBioCryst Pharmaceuticalscutaneous T-cell lymphoma(see also leukemia) Phase II
hCD20(IMMU-106)Immunomedicsnon-Hodgkin's lymphomaPhase I
HGS-ETR1(mapatumumab)Human Genome Sciencesnon-Hodgkin's lymphoma(see also colorectal, lung, solid tumors)Phase II
IL-21ZymoGeneticsnon-Hodgkin's lymphoma with Rituxan(R)(see also kidney, skin)Phase I
LY 317615Eli Lillynon-Hodgkin's lymphoma(see also brain) Phase III
Marqibo(TM)vincristine liposomalHana Biosciencesnon-Hodgkin's lymphoma(see also leukemia, lung, solid tumors)Phase III
Burkett's lymphoma,Hodgkin's diseasePhase II
MDX-060(anti-CD30) MedarexHodgkin's disease, anaplasticPhase II
MT-103MedImmunenon-Hodgkin's lymphomaPhase I
Myocet(TM)doxorubicin liposomalSopherion Therapeuticsnon-Hodgkin's lymphoma(see also breast, skin)Phase II
MyVax(R)Genitope(see also leukemia)Phase III
noscapineCougar Biotechnologynon-Hodgkin's lymphoma(see also leukemia)Phase I
ofatumumab(HuMax-CD20)Genmab/Medarexnon-Hodgkin's lymphoma(see also leukemia)Phase III
Ontak(R)(Denileukin diftitox)Ligand PharmaceuticalsB-cell non-Hodgkin's lymphoma,T-cell lymphomas(see also leukemia, lung)Phase II
ortataxelBayernon-Hodgkin's lymphoma(see also kidney)Phase II
PDXAllos Therapeutics(see also lung)Phase I
pixantroneCell Therapeuticsnon-Hodgkin's lymphomaPhase II
plerixaforAnorMEDnon-Hodgkin's lymphoma(see also leukemia, multiple myeloma)Phase III
Hodgkin's diseasePhase II
PPI 2458Praecis Pharmaceuticalsnon-Hodgkin's lymphomaPhase I
PXD 101CuraGencutaneous T-cell lymphoma(see also colorectal,multiple myeloma, ovarian)Phase II
Revlimid(TM)Celgenenon-Hodgkin's lymphoma(see also leukemia, solid tumors)Phase II
Rituxan(R)rituxumabBiogen Idec/Genentechnewly diagnosed indolent non-Hodgkin's lymphoma, relapsed indolent non-Hodgkin's lymphoma(see also leukemia)application submitted
romidepsinGloucester Pharmaceuticalscutaneous T-cell lymphoma(see also kidney, multiple myeloma, prostate)Phase III
non-Hodgkin's lymphomaPhase II
RTA 402Reata Pharmaceuticals (see also leukemia, solid tumors)Phase I
sapacitabineCyclacel Pharmaceuticals(see also leukemia, solid tumors)Phase I
SGN-30Seattle Geneticscutaneous T-cell lymphoma,Hodgkin's diseasePhase II
SGN-40Seattle Geneticsnon-Hodgkin's lymphoma(see also leukemia, multiple myeloma)Phase I
siplizumabMedImmuneT-cell lymphomaPhase I
Telcyta(TM)canfosfimideTeliknon-Hodgkin's lymphoma(see also breast, colorectal, lung,ovarian, solid tumors)Phase I
temsirolimus(CCI-779)Wyethmantle cell lymphoma(see also kidney)Phase III
TG 1042Transgenecutaneous T-cell lymphomaPhase II
TNX 650TanoxHodgkin's diseasePhase I
Treanda(TM)bendamustineCephalonnon-Hodgkin's lymphoma(see also leukemia)Phase III
Velcade(R)bortezomib Millennium Pharmaceuticalssecond-line mantle cell lymphoma (see also breast, lung, multiple myeloma, ovarian, prostate)Phase II
indolent non-Hodgkin's lymphoma(with Rituxan(R))Phase II
non-Hodgkin's lymphomaPhase I/II
vorinostatAton Pharmacutaneous T-cell lymphoma(see also colorectal, head/neck, kidney, leukemia, multiple myeloma,solid tumors)application submitted
lymphomaPhase II
WF 10Nuvo Researchnon-Hodgkin's lymphomain clinical trials
Xcytrin(R)Pharmacyclicsnon-Hodgkin's lymphoma(see also brain, head/neck, kidney,leukemia, lung, multiple myeloma,pancreatic, other)Phase II
Y-90 epratuzumab(IMMU-102)ImmunomedicsB-cell lymphomaPhase I
zanolimumab(HuMax-CD4)Genmab/Medarexcutaneous T-cell lymphoma,non-cutaneous T-cell lymphomaPhase III
●SKIN CANCER
Product NameSponsorIndicationDevelopment Status
Abegrin(TM)MedImmunemalignant melanoma(see also prostate)Phase II
AD-PEG2OPhoenixPharmacologics malignant melanoma(see also liver)Phase II
Allovectin-7R (immunotherapeutic vaccine)Vicalmetastatic melanomaPhase II
ALS 357Advanced Life Sciencesmalignant melanomaPhase I
Ampligen(R)Hemispherx Biopharmamalignant melanoma(see also kidney)Phase II
Amplimexon(R)AmpliMedmalignant melanoma(see also breast, lung, multiple myeloma, pancreatic, prostate)Phase I
Celebrex(R)celecoxibPfizer(see also bladder, cervical,colorectal, lung, prostate, other)Phase II
CHIR 265(NOW-NOVA)Novartis Pharmaceuticalmalignant melanomaPhase I
CpG 7909Coley Pharmaceutical/Pfizermalignant melanoma(see also kidney, lung, lymphoma)Phase II
CR011CuraGenmalignant melanomaPhase I
Dimericine(R)AGI Dermaticsactinic keratoses, xeroderma pigmentosaPhase II/III
EMD 273063EMD Lexigen Pharmaceuticalsmalignant melanoma(see also lung, solid tumors, other)Phase II
GMK vaccineProgenics Pharmaceuticalsmalignant melanomaPhase III
IL-2/EP(immunotherapeutic vaccine)Vicalmetastatic melanomaPhase I
IL-21ZymoGeneticsmetastatic melanoma(see also kidney, lymphoma)Phase I
ILX 651Genzymemalignant melanoma(see also lung, prostate)Phase II
INGN 241(mda-7)Introgen Therapeuticsmalignant melanoma(see also solid tumors)Phase I/II
INO 1001Inotek Pharmaceuticalsmalignant melanoma(see also brain)Phase II
JX 594Jennerex Biotherapeuticsmalignant melanomaPhase I
KW02871(ecromeximab)BioWamalignant melanomaPhase I
mage-3 recombinant pharmaccineGlaxoSmithKlinemelanoma treatment(see also lung)Phase II
MDX-010(ipilimumab)Bristol-Myers Squibb/Medarexmetastatic melanoma(see also solid tumors)Phase III
melanoma vaccine Novavaxmalignant melanomaPhase I
Metastat(R)CollaGenex PharmaceuticalsKaposi's sarcoma (see also brain, solid tumors, other)Phase II
M-Vax(TM)AVAX Technologiesmalignant melanoma(see also lung)Phase I/II
Myocet(TM)doxorubicin liposomalSopherion TherapeuticsKaposi's sarcoma(see also breast, lymphoma)in clinical trials
Nexavar(R)sorafenibBayer/Onyx Pharmaceuticalsmalignant melanoma(see also liver)Phase III
ODC-0501ODC Therapymalignant melanomaPhase I
OncoVAX(R)Intracelmelanoma(see also colorectal, kidney)Phase I/II
OncoVEX GM-CSFBioVexmalignant melanomaPhase II
PARP inhibitorGenentechmalignant melanomaPhase I
PEG-Intron(R)Schering-Ploughmalignant melanomaPhase III
pegylated arginine deiminase Phoenix Pharmacologicsmalignant melanoma(see also liver)Phase I
perifosineAEterna Zentaris/Keryx Biopharmaceuticalsmalignant melanoma(see also breast, head/neck, leukemia, lung, multiple myeloma,pancreatic, prostate, sarcoma)Phase II
PHPCuracytemalignant melanoma(see also kidney)Phase I
PI 88Progen Industriesmalignant melanoma (see also solid tumors)Phase II
STA 4783Synta Pharmaceuticalsmalignant melanoma(see also lung, sarcoma,solid tumors)Phase II
talabostatPoint Therapeuticsmalignant melanoma(see also leukemia, lung, pancreatic,solid tumors, cancer-related)Phase II
Temodar(R)Schering-Ploughmetastatic melanoma(see also brain, solid tumors)Phase III
ticilimumabPfizermalignant melanoma(see also prostate)Phase III
TNFerade(TM)GenVecmalignant melanoma(see also colorectal, head/neck,pancreatic, solid tumors)Phase II
tumor necrosis factor alpha (TNFa) Amarillo Biosciencesmalignant melanomaPhase II
UCN 01(KW-2401)Kyowa Pharmaceuticalmalignant melanoma(see also leukemia, pancreatic,solid tumors)Phase II
Uvidem(R)IDM Pharma/sanofi-aventismelanomaPhase II
veglinVasGene TherapeuticsKaposi's sarcomaPhase I
ZRx101ZelleRxmalignant melanoma(see also kidney, multiple myeloma,cancer-related)Phase I
New Medicines in Development[PhRMA 米製薬協] データベース /2007.6.8
Skin cancer[3]
Carcinoderm(TM)Bio-Life LabsSkin cancerUSAClinical
CelecoxibSkin cancerUSAII
T4N5 liposome lotionSkin cancerUSAII
Cutaneous T-cell lymphoma[18]
BelinostatCutaneous T-cell lymphomaUSAII
ClearazideCutaneous T-cell lymphomaUSAI/III
Edodekin alfaCutaneous T-cell lymphomaUSAII
ForodesineCutaneous T-cell lymphomaUSAI/II
LBH 589Cutaneous T-cell lymphomaUSAII
Nipent(R)(Pentostatin)SuperGenCutaneous T-cell lymphomaUSAPreregistration
Nipent(R)(Pentostatin)Mayne PharmaCutaneous T-cell lymphomaUSAPreregistration
PF 3512676Cutaneous T-cell lymphomaUSAII
RomidepsinCutaneous T-cell lymphomaUSAII/III
SapacitabineCutaneous T-cell lymphomaUSAII
SGN 30Cutaneous T-cell lymphomaUSAII
Zolinza(TM)(Vorinostat)Merck & CoCutaneous T-cell lymphomaUSAII/Preregistration
ZanolimumabCutaneous T-cell lymphomaUSAIII








●リンク&リソース


MEDLINEplus: Skin Cancer

Contents of this page:
News
From the NIH
General/Overviews
Clinical Trials
Diagnosis/Symptoms
Pictures/Diagrams
Prevention/Screening
Research
Specific Conditions/Aspects
Treatment
Dictionaries/Glossaries
Directories
Organizations
Statistics
Children
Men
Teenagers

The primary NIH organization for research on Skin Cancer is the
 National Cancer Institute
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Age, Gender Affect Melanoma Chemo Success (10/23/2002, Reuters Health)

●From the National Institutes of Health
What You Need to Know about Skin Cancer (National Cancer Institute)

●General/Overviews
JAMA Patient Page: Detecting Skin Cancer (American Medical Association)
Skin Cancer (Patient Education Institute) - - requires Flash plug-in
Skin Cancer (American Academy of Dermatology)
Skin Cancer: Saving Your Skin From Sun Damage (American Academy of Family Physicians)

●Clinical Trials
ClinicalTrials.gov: Carcinoma, Basal Cell (National Institutes of Health)
ClinicalTrials.gov: Skin Neoplasms (National Institutes of Health)

●Diagnosis/Symptoms
Can Nonmelanoma Skin Cancer Be Found Early? (American Cancer Society)
How Is Nonmelanoma Skin Cancer Diagnosed? (American Cancer Society)
How Is Nonmelanoma Skin Cancer Staged? (American Cancer Society)
How To Perform A Self Evaluation (American Academy of Dermatology)

●Pictures/Diagrams
What Do Actinic Keratoses Look Like? (American Academy of Dermatology)

●Prevention/Screening
Safer Sunning in Seven Steps (Food and Drug Administration)
Also available in:  Spanish
Skin Cancer (PDQ): Prevention (National Cancer Institute)
Skin Cancer (PDQ): Screening (National Cancer Institute)
Skin Cancer: A Largely Preventable Cancer (Centers for Disease Control and Prevention)
Stay Healthy in the Sun (Environmental Protection Agency)

●Research
Long-Standing Studies Support UVB Radiation is a Leading Cause of Skin Cancer (American Academy of Dermatology)
What's New in Nonmelanoma Skin Cancer Research and Treatment? (American Cancer Society)

●Specific Conditions/Aspects
About Basal Cell Carcinoma (Skin Cancer Foundation)
Actinic Keratosis: Does It Lead to Cancer? (Mayo Foundation for Medical Education and Research)
Basic Facts About Actinic Keratoses (American Academy of Dermatology)
Eyelid Skin Cancer (American Society of Ophthalmic Plastic and Reconstructive Surgery)
Golfers and Skin Cancer (American Cancer Society)
Indoor Tanning: All the Dangers of the Outdoor Sun, Including Skin Cancer (American Academy of Dermatology)
Squamous Cell Carcinoma (American Academy of Dermatology)

●Treatment
Merkel Cell Carcinoma (PDQ): Treatment (National Cancer Institute)
Also available in:  Spanish
Skin Cancer (PDQ): Treatment (National Cancer Institute)
Also available in:  Spanish
Skin Cancer and Treating Skin Cancer (American Society for Dermatologic Surgery)

●Dictionaries/Glossaries
Cancer.gov Dictionary (National Cancer Institute)

●Directories
Find a Dermatologic Surgeon (American Society for Dermatologic Surgery)
Find a Dermatologist (American Academy of Dermatology)
Locate a Skin Cancer Screening Facility Near You (American Academy of Dermatology)

●Organizations
American Academy of Dermatology
American Cancer Society
American Society for Dermatologic Surgery
National Cancer Institute
Skin Cancer FoundationStatistics
Facts and Statistics About Skin Cancer (National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion)
What Are The Key Statistics For Nonmelanoma Skin Cancer (American Cancer Society)

●Children
ABCDs of Skin Cancer (American Academy of Dermatology)
Sun Safety (Nemours Foundation)

●Men
Skin Cancer: Men Who Care About Their Skin Protect It (American Academy of Family Physicians)

●Teenagers
Tanning Taboo (Nemours Foundation)
Page last updated: 13 November 2002
Topic last reviewed: 11 July 2002













[1527]●製品 軟部肉腫治療薬オララツマブOlaratumab (Lartruvo[Eli Lilly])



 日本語版註)軟部肉腫治療薬オララツマブOlaratumab (Lartruvo[Eli Lilly])
 【別名】LY3012207 【開発元】創製ImClone Systems社,2008年買収 by Eli Lilly  [DBR_ID]
 【化学名】Olaratumab is a recombinant human IgG1 monoclonal blocking antibody that binds specifically to human platelet-derived growth factor receptor alpha (PDGFR-α). LARTRUVO has an approximate molecular weight of 154 kDa. LARTRUVO is produced in genetically engineered mammalian NS0 cells.
 【承認】FDA申請=24-Feb-2016、FDA承認=19-Oct-2016、米国発売2016Q4 ;
 【製剤】Injection: Olaratumab 500 mg/50 mL (10 mg/mL) or 190 mg/19 mL (10 mg/mL) solution in a single-dose vial
 【適応】LARTRUVOは、アントラサイクリン含有レジメンが適切である組織学的サブタイプを有する軟組織肉腫(STS)を有する成人患者の治療のために、ドキソルビシンと組み合わせて示される血小板由来成長因子レセプターアルファ(PDGFR-α)ブロッキング抗体である。 放射線治療または外科手術による治癒的治療には適していない。 LARTRUVO is a platelet-derived growth factor receptor alpha (PDGFR-α) blocking antibody indicated, in combination with doxorubicin, for the treatment of adult patients with soft tissue sarcoma (STS) with a histologic subtype for which an anthracycline-containing regimen is appropriate and which is not amenable to curative treatment with radiotherapy or surgery.
 【用法用量】1)LARTRUVO 15mg/kgを、疾患の進行または容認できない毒性まで、各21日間のサイクルの1日目および8日目に60分にわたり静脈内注入として投与する。  2)最初の8サイクルの間、LARTRUVOはドキソルビシンと共に投与する。 3)サイクル1の1日目にLARTRUVOの前に、ジフェンヒドラミンとデキサメタゾンを静脈内投与する。
 【作用】オララツマブは、血小板由来増殖因子受容体アルファ(PDGFR-α)に結合するヒトIgG1抗体である。 PDGFR-αは、間葉起源の細胞上に発現される受容体チロシンキナーゼである。 この受容体を介したシグナル伝達は、細胞増殖、走化性、および間葉幹細胞分化において役割を果たす。 受容体は肉腫を含むいくつかの腫瘍細胞および間質細胞でも検出されており、シグナリングは癌細胞の増殖、転移および腫瘍微小環境の維持に寄与し得る。 オララツマブとPDGFR-αとの間の相互作用は、PDGF-AAおよび-BBリガンド、ならびにPDGF-AA、-BBおよび-CC-誘発受容体活性化および下流PDGFR-α経路シグナリングによる受容体の結合を防止する。 オララツマブは、選択された肉腫細胞系に対してin vitroおよびin vivo抗腫瘍活性を示し、in vivo腫瘍移植モデルにおいてPDGFR-αシグナル伝達経路を破壊した。 【特徴】 
 【臨床成績】 
 【副作用】 
 【製品情報】www.lartruvo.com 【添付文書】Lartruvo-pi
 【提携】 【EU】Lartruvo[Eli Lilly] EU承認勧告2016年9月16日 - EU承認2016年11月9日
 【日本】LY3012207[日本イーライリリー]P3(アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤を含むレジメンが適応となる組織型で、根治的な放射線治療や手術の対象とならない悪性軟部腫瘍) 【その他】Lartruvo[Lilly]売上2017年203millon,2016年11.9million USD





【日本語版コメント1527~軟部肉腫治療薬Olaratumab (Lartruvo)/2017.08.14】
軟部肉腫は皮下組織や筋肉などの軟部組織と言われるところから発生する悪性腫瘍。 全身のあらゆる部位に発生し、約60%は四肢(うち3分の2が太ももなどの下肢)に発生すると言われている。 2012年度の全国軟部腫瘍登録の統計では、日本全国でこの1年間に1,540名の軟部肉腫患者(人口10万人あたり約3人)が診断・治療を受けており、肺がん・胃がんなどのがん患者と比べると非常にまれな腫瘍であると言うことが出来る。

従来の軟部腫瘍に対して最も奏功性の高い薬剤はドキソルビシン及びイホスファミドであり、標準治療となっている。標準治療が不応または再発例に対する二次治療としてゲムシタビン及びドセタキセル併用療法が報告されている。しかしその奏効割合は16%と高くなく、間質性肺炎などの重篤な有害事象にも注意が必要である。

近年本邦において、切除不能、再発、転移軟部肉腫に対するsecond line以降の治療選択肢としてパゾパニブ(マルチチロシンキナーゼ阻害剤、血管新生阻害剤に分類される分子標的治療薬)、トラベクテジン、エリブリンの3剤が相次いて承認された。
上記の3剤にしても奏効率は高いとは決して言えず、治療選択肢は広まったとは言え依然進行軟部肉腫の治療成績は不良。現在本邦で進行中の臨床試験としてオララツマブ(P3;PDGFモノクローナル抗体)とニボルマブ(抗PD-1抗体)が開発中

参考までにVotrient/Patorma(Novartis;pazopanib HCl;Fibroblast Growth Factor Receptor 1阻害剤;VEGFR阻害剤) 2017年売上 USD808 Million、Halaven(エーザイ;Eribulin mesylate;微小管阻害薬;他に乳癌)2017年売上 USD355 Million、Yondelis(Pharma Mar SA;Trabectedin;他に卵巣癌)2017年売上 USD96 Million

 →詳細は参考資料●MLリソース:皮膚癌治療薬に纏めた。



●承認データ:FDA

FDA Newsroom - FDA Press Releases FDA grants accelerated approval to new treatment for advanced soft tissue sarcoma[October 19, 2016] - Lartruvo (olaratumab) by Eli Lilly Index to Drug-Specific Information[CDER]Drugs - Drug Approvals and Databases - Approved Drugs ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA

★Drug Name(s) =Lartruvo(olaratumab) FDA Application No. =BLA #761038 Active Ingredient(s)=olaratumab Company =Eli Lilly Dosage Form/Route = injection Strength =500 mg/50 mL (10 mg/mL). - Approval Date=10/19/2016[ORIG-1][Approval][N/A; Orphan]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|   申請 February 24, 2016  適応 Lartruvo is indicated, in combination with doxorubicin, for the treatment of adult patients with soft tissue sarcoma (STS) with a histologic subtype for which an anthracycline-containing regimen is appropriate and which is not amenable to curative treatment with radiotherapy or surgery.
●FDA Advisory Committees

参考●ML資料:FDA諮問委員会~議題 FDA Advisory Committees CDER■Oncologic Drugs - http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/default.htm Oncologic Drugs 2017 - 2016
ML開催日議題備考
15272017.06.22[Pediatric Oncology Subcommittee]On June 22, 2017, information will be presented to gauge investigator interest in exploring potential pediatric development plans for two products in various stages of development for adult cancer indications. The subcommittee will consider and discuss issues concerning diseases to be studied, patient populations to be included, and possible study designs in the development of these products for pediatric use. The discussion will also provide information to the Agency pertinent to the formulation of written requests for pediatric studies, if appropriate. The products under consideration are: (1) Prexasertib, presentation by Dista Products/Eli Lilly and Company and (2). olaratumab, presentation by Eli Lilly and Company. 
※資料Briefing Information | Slides | 議事要旨Minutes| 【審議結果】[]Y=,N=,保留=
Prexasertib
olaratumab
●EU承認

ema - Human MedcinesList of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Lartruvo(olaratumab) Sarcoma 09/11/2016 Authorised 1. Summary for the public[23/11/2016] 2. All Authorised Presentations[23/11/2016; updated 05/05/2017] 3. Lartruvo : EPAR - Public assessment report[23/11/2016] 4. CHMP summary of positive opinion for Lartruvo[16/09/2016] 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation[05/05/2017; updated 23/01/2018] Lartruvo-H-C-PSUSA-10541-201704 : EPAR - Scientific conclusions and grounds recommending the variation to the terms of the marketing authorisation[23/01/2018] Product Information[23/11/2016; updated 23/01/2018], please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name] Lartruvo [Agency product number] EMEA/H/C/004216 [Active substance] olaratumab [International non-proprietary name (INN) or common name] olaratumab [Therapeutic area] Sarcoma [Anatomical therapeutic chemical (ATC) code] L01XC27 [Marketing-authorisation holder] Eli Lilly Nederland B.V. [Revision] 3 [Date of issue of marketing authorisation valid throughout the European Union] 09/11/2016 [Pharmacotherapeutic group] Antineoplastic agents

[Therapeutic indication]
Lartruvo is indicated in combination with doxorubicin for the treatment of adult patients with advanced soft tissue sarcoma who are not amenable to curative treatment with surgery or radiotherapy and who have not been previously treated with doxorubicin







●関連メモ

進行軟部肉腫に対する化学療法の最近の進歩 京都がん研究会メールマガジン第 153 号(2017 年 1 月) (文責:整形外科 岡本 健)

軟部肉腫は脂肪、筋、血管、神経等の間葉系軟部組織から発生する、稀な悪性腫瘍であり、全身のあらゆる部位に発症する。発生する正常組織が多様であることから軟部肉腫の組織型は非常に多彩であり、かつ時代とともに変遷している。治療にあたっては組織型、悪性度、化学療法や放射線治療に対する反応性によって異なった戦略が必要となる。一般にユーイング肉腫、横紋筋肉腫などの「小円形細胞肉腫」は化学療法、放射線治療ともに反応性が高く、手術とこれらの補助治療を組み合わせた集学的治療が確立されている。一方、脂肪肉腫、滑膜肉腫、平滑筋肉腫などの大部分の「非円形細胞肉腫」は小円形細胞肉腫に比べると化学療法感受性に低く、手術による完全切除が基本的な治療戦略であり、進行例(切除不能、再発、転移例)の治療は困難であった。しかし近年の化学療法の進歩に伴い、進行軟部肉腫に対する治療選択肢が増えてきている。

進行軟部肉腫に対する過去の治療戦略

「非円形細胞肉腫」に対して最も奏功性の高い薬剤はドキソルビシン及びイホスファミドであり、標準治療となっている 1)2)。標準治療が不応または再発例に対する二次治療としてゲムシタビン及びドセタキセル併用療法が報告されている 3)。しかしその奏効割合は16%と高くなく、間質性肺炎などの重篤な有害事象にも注意が必要である。

進行軟部肉腫に対する治療選択肢の拡大

近年本邦において、切除不能、再発、転移軟部肉腫に対するsecond line以降の治療選択肢としてパゾパニブ、トラベクテジン、エリブリンの3剤が相次いて承認された。
パゾパニブはマルチチロシンキナーゼ阻害剤であり、血管新生阻害剤に分類される分子標的治療薬である。進行、転移性軟部肉腫を対象としてプラセボを比較した国際多施設共同試験(PALETTE試験)の結果、無増悪生存期間を有意に延長した(4.6ヶ月 vs 1.6ヶ月、p<0.0001)が、全生存率では有意差を認めなかった(12.5ヶ月 vs 10.7ヶ月)4)。
トラベクテジンは前治療において使用可能な化学療法に無効又は不応となった、染色体転座が報告されている進行軟部肉腫に対する国内第Ⅱ相比較試験がベストサポーティブケア(BSC)を対照として行われ、無増悪生存期間を有意に延長し(5.6ヶ月 vs 0.9ヶ月、p<0.0001)、また奏効率は8.1%と報告された 5)。
上記2剤は新規承認となった薬剤であるが、エリブリンは手術不能又は再発乳がんに対して適応されていた。脂肪肉腫及び平滑筋肉腫の進行例に対して、ダカルバジンを対照とした国際他施設共同第Ⅲ相試験において、全生存期間を有意に延長した(13.5ヶ月 vs 11.5ヶ月、p=0.0169)と報告された。無増悪生存期間は有意差がなく(両群とも2.6ヶ月)、また奏効率も差がなかった(4%vs 5%)6)。
現在のsecond line以降の治療戦略としては、個々の組織型でそれぞれエビデンスに基づく薬剤選択(染色体転座を有する軟部肉腫ではトラベクテジン、脂肪肉腫ではエリブリンなど)を行い、それに加えて患者の基礎疾患、有害事象などに留意しながら治療しているのが現実である。しかしエリブリンが脂肪肉腫と平滑筋肉腫に、トラベクテジンが染色体転座を有する肉腫になぜ有効なのかという分子メカニズムは全く解明されておらず、今後の基礎研究が望まれる。

今後の展望について

上記の3剤にしても奏効率は高いとは決して言えず、治療選択肢は広まったとは言え依然進行軟部肉腫の治療成績は不良である。現在本邦で進行中の臨床試験として
1. 進行または転移性軟部肉腫を対照としたPDGFモノクローナル抗体であるオララツマブの第Ⅲ相試験
2. 切除不能の明細胞肉腫または胞巣状軟部肉腫に対する抗PD-1抗体であるニボルマブの医師主導治験(OSCAR trial)がある。
これらの臨床試験を積み重ねることによってさらに進行軟部肉腫の治療選択肢が広がり、治療成績が改善していくことが期待される。

Votrient/Patorma(Novartis;pazopanib HCl;Fibroblast Growth Factor Receptor 1阻害剤;VEGFR阻害剤) 2017年売上 USD808 Million
Halaven(エーザイ;Eribulin mesylate;微小管阻害薬;他に乳癌)2017年売上 USD355 Million
Yondelis(Pharma Mar SA;Trabectedin;;他に卵巣癌)2017年売上 USD96 Million
Soft Tissue Sarcoma Market Research Report - Global Forecast till 2023









[1525]●製品 アベルマブAvelumab(Bavencio [EMD Serono Inc.])バベンチオ点滴静注200mg



 日本語版註)】遠隔転移を伴うメルケル細胞癌に対するアベルマブAvelumab(Bavencio [EMD Serono Inc.])バベンチオ点滴静注200mg
 【別名】 【開発元】EMD Serono Inc.  [DBR_ID]
 【化学名】Avelumab is a programmed death ligand-1 (PD-L1) blocking antibody. Avelumab is a human IgG1 lambda monoclonal antibody that has a molecular weight of approximately 147 kDa.(本剤はチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて製造される。)
 【承認~転移性メルケル細胞癌】FDA申請=23-Sep-2016、FDA承認=23-Mar-2017、米国発売(販売EMD Serono Inc.およびPfizer) ;
 【承認~進行性または転移性尿路上皮癌】FDA申請=24-Dec-2016、FDA承認=9-May-2017
 【製剤】Injection: Avelumab 200 mg/10 mL (20 mg/mL) solution in single-dose vial.  【適応】(BAVENCIOは次の治療のために示されたプログラムされた死亡リガンド-1(PD-L1)ブロッキング抗体である。 1)転移性メルケル細胞癌(MCC)を有する12歳以上の成人および小児患者  2)白金含有化学療法中または後に疾患進行があり、白金含有化学療法による術前補助または補助療法の12ヶ月以内に疾患進行を有する局所進行性または転移性尿路上皮癌(UC)患者) BAVENCIO is a programmed death ligand-1 (PD-L1) blocking antibody indicated for the treatment of 1) Adults and pediatric patients 12 years and older with metastatic Merkel cell carcinoma (MCC). 2) Patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (UC) who: Have disease progression during or following platinum-containing chemotherapy and Have disease progression within 12 months of neoadjuvant or adjuvant treatment with platinum-containing chemotherapy 【用法用量】最初の4回を注入、そしてその後必要に応じて事前に投与する。 推奨用量は2週間に毎分60分にわたり10mg /kgを静脈内注入する。
 【作用】アベルマブは、ヒトPD-L1に対する抗体であり、PD-L1とその受容体であるPD-1との結合を阻害し、腫瘍抗原特異的なT細胞の細胞傷害活性を増強すること等により、腫瘍の増殖を抑制すると考えられる。 【特徴】 
 【臨床成績】今回のBavencioの承認は、少なくとも1つ前の化学療法レジメンで以前に治療されていた転移性MCC患者88人のsingle-arm試験のデータに基づいています。 この試験では、腫瘍の完全または部分的な縮小を経験した患者の割合(全体的な奏効率)と、応答のある患者の場合、腫瘍が制御された時間(応答時間)の割合を測定した。 試験でBavencioを受けた88人の患者のうち、33%が腫瘍の完全または部分的な縮小を経験した。 応答は、応答した患者の86%で6ヶ月以上、応答した患者の45%で12ヶ月以上続いた。 
 【副作用】Bavencioの一般的な副作用としては、疲労、筋骨格痛、下痢、吐き気、輸液関連の反応、発疹、食欲不振、四肢の腫れ(末梢浮腫)などがあります。 肺(肺炎)、肝臓(肝炎)、結腸(大腸炎)、ホルモン産生腺(内分泌障害)および腎臓(腎炎)などの健康な細胞または器官を免疫する免疫系が最も一般的である。 加えて、重大な注射関連反応の危険性がある。 重度または生命を脅かす注射関連反応を経験した患者は、Bavencioの使用を中止する。 妊娠中または授乳中の女性は、発達中の胎児または新生児に害を及ぼす可能性があるため、Bavencioを服用すべきではない。 
 【製品情報】www.bavencio.com 【添付文書】Bavencio-pi
 【提携】 【EU】Bavencio[Merck KGaA] EU承認勧告21-Jul-2017 - EU承認21-Sep-2017[転移性メルケル細胞癌]
 【日本】バベンチオ点滴静注200mg[製造販売元:メルクセローノ株式会社/販売提携:ファイザー株式会社] 承認2017年9月27日 - 発売2017年11月22日 【製剤~日本】1バイアル中 アベルマブ(遺伝子組換え)200 mg 【適応~日本】根治切除不能なメルケル細胞癌 【用法用量~日本】通常、成人にはアベルマブ(遺伝子組換え)として、1回10mg/kg(体重)を2週間間隔で1時間以上かけて点滴静注する。 【製品情報~日本】www.bavencio.jp 【添付文書~日本】バベンチオ点滴静注200mg - インタビューフォーム 【その他】
 【開発の経緯】
バベンチオ点滴静注200mg[一般名:アベルマブ(遺伝子組換え)、以下バベンチオ]は、ヒト型抗ヒトPD-L1モノクローナル抗体であり、プログラム細胞死リガンド1(programmed cell death 1 ligand 1:PD-L1)に結合し、PD-L1とその受容体であるプログラム細胞死1(programmed cell death 1:PD-1)の相互作用を阻害する。
腫瘍細胞は、腫瘍微小環境での免疫監視機構を逃れるため、しばしばPD-L1を過剰発現している。バベンチオによる腫瘍細胞上のPD-L1とT細胞上のPD-1の相互作用の阻害は、腫瘍内のT細胞の抑制を解除し、抗腫瘍免疫応答を効果的に増強すると考えられている。
バベンチオは主に抗腫瘍CD8+細胞傷害性T細胞による免疫応答を増強することにより、治療効果をもたらすと考えられている。
メルケル細胞癌は極めて希少な皮膚悪性腫瘍であり、神経内分泌腫瘍に分類されるが、上皮細胞を由来として発症するとの報告1)もある。米国では、年間のメルケル細胞癌罹患率は100,000人あたり0.6人(2006年時点)と推定され2)、欧州での罹患率は100,000人あたり0.1~0.4人と報告されている3、4)。日本でのメルケル細胞癌の総患者数に関する正確な統計は得られておらず、その疫学データは非常に限られており、1995年に日本皮膚科学会認定の皮膚科及び眼科研修施設を対象としたアンケート調査の結果、患者数は皮膚科146例、眼科28例、計174例と報告されている5)。現在、メルケル細胞癌患者を対象とした無作為化試験、生存期間延長のエビデンスのある治療法及びメルケル細胞癌に対する既承認の治療法はない6)。
バベンチオの臨床試験は2013年から開始され、国際共同第Ⅱ相試験として、EMR100070-003試験が転移性メルケル細胞癌患者を対象として2014年7月に開始され、データカットオフ(2016年9月3日)時点で、その有効性と安全性が示された。
国内では、転移性又は局所進行性の固形癌を有する患者を対象とした、第Ⅰ相臨床試験(EMR100070-002試験)が実施され、データカットオフ(2015年11月20日)時点で、バベンチオの忍容性が示された。
本邦では、国際共同第Ⅱ相試験(EMR100070-003試験)を中心とした臨床データパッケージにて、製造販売承認申請を行い、2017年9月に「根治切除不能なメルケル細胞癌」の効能・効果にて承認された。米国では2017年3月に承認を取得した。
なお、バベンチオはメルケル細胞癌を予定される効能・効果として、2016年12月に厚生労働省によって希少疾病用医薬品に指定された。
US Pharmacopeial Commission
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【日本語版コメント1525~【短信】遠隔転移を伴うメルケル細胞癌に対するアベルマブ(Bavencio)/2017.07.17】
 →詳細は参考資料●MLリソース:皮膚癌治療薬に纏めた。



●承認データ:FDA

FDA Newsroom - FDA Press Releases FDA approves first treatment for rare form of skin cancer[March 23, 2017] Bavencio (avelumab) The FDA granted accelerated approval of Bavencio to EMD Serono Inc. FDA grants accelerated approval to avelumab for urothelial carcinoma[May 9, 2017] ●Index to Drug-Specific Information[CDER]Drugs - Drug Approvals and Databases - Approved Drugs ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA

★Drug Name(s) =Bavencio(Avelumab) FDA Application No. =BLA #761049 Active Ingredient(s)=Avelumab Company =EMD Serono Inc. Dosage Form/Route =INJECTABLE;INJECTION for intravenous use, Strength =20MG/ML - Approval Date=03/23/2017[ORIG-1][Approval][N/A; Orphan]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|   申請September 23,2016,  適応Bavencio is indicated for the treatment of adults and pediatric patients 12 years and older with metastatic Merkel cell carcinoma. ★Drug Name(s) =Bavencio(Avelumab) FDA Application No. =BLA #761078 Active Ingredient(s)=Avelumab Company =EMD Serono Inc. Dosage Form/Route =INJECTABLE;INTRAVENOUS Strength =20MG/ML - Approval Date=05/09/2017[ORIG-1][Approval][N/A]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|   申請December 24, 2016  適応Bavencio™ is indicated for the treatment of patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma who have disease progression during or following platinum-containing chemotherapy, or who have disease progression within 12 months of neoadjuvant or adjuvant treatment with platinumcontaining chemotherapy. - Approval Date= :Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review   申請  適応
[PMDA]新薬の承認審査に関する情報

販売名承認取得者名一般名審査報告書申請資料概要承認年月又は報告年月備考
バベンチオ点滴静注200mg製造販売元/メルクセローノ株式会社;販売提携/ファイザー株式会社アベルマブ(遺伝子組換え)表示表示 平成29年09月27日
●EU承認

ema - Human MedcinesList of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Bavencio(avelumab) Neuroendocrine Tumors 18/09/2017 Authorised 1. Summary for the public[13/10/2017] 2. All Authorised Presentations[13/10/2017] 3. Bavencio : EPAR - Public assessment report[13/10/2017] 4. CHMP summary of positive opinion for Bavencio[21/07/2017] 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation[17/01/2018] Product Information[13/10/2017; updated 17/01/2018], please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name] Bavencio [Agency product number] EMEA/H/C/004338 [Active substance] avelumab [International non-proprietary name (INN) or common name] avelumab [Therapeutic area] Neuroendocrine Tumors [Anatomical therapeutic chemical (ATC) code] L01XC31 [Marketing-authorisation holder] Merck Serono Europe Limited [Revision] 1 [Date of issue of marketing authorisation valid throughout the European Union] 18/09/2017 [Pharmacotherapeutic group] Antineoplastic agents [Therapeutic indication] Bavencio is indicated as monotherapy for the treatment of adult patients with metastatic Merkel cell carcinoma (MCC).








[1494]●製品 トラベクテジンtrabectedin (Yondelis – Janssen)ヨンデリス点滴静注用
エリブリンメシル酸塩eribulin mesylate (Halaven – Eisai)ハラヴェン静注1mg



 日本語版註)軟部組織肉腫の2つの治療薬:トラベクテジンtrabectedin (Yondelis – Janssen)ヨンデリス点滴静注用
 【別名】ET-743;Ecteinascidin 743(エクテイナシジン743 【開発元】創製PHARMA MAR, S.A.[スペイン] Janssenn Products, L.P.  [DBR_ID]
 【化学名】(1'R,6R,6aR,7R,13S,14S,16R)-5-(acetyloxy)-3',4',6,6a,7,13,14,16-octahydro-6',8,14-trihydroxy-7',9-dimethoxy-4,10,23-trimethyl-spiro[6,16-(epithiopropanoxymethano)-7,13-imino-12H-1,3-dioxolo[7,8]isoquino[3,2-b][3]benzazocine-20,1'(2'H)-isoquinolin]-19-one
 【承認】FDA申請=24-Nov-2014、FDA承認=23-Oct-2015、米国発売 ;
 【製剤】For injection: 1 mg sterile lyophilized powder in a single-dose vial. YONDELIS (trabectedin) for injection is supplied as a sterile lyophilized white to off-white powder/cake in a single-dose vial. Each single-dose vial contains 1 mg of trabectedin, 27.2 mg potassium dihydrogen phosphate, 400 mg sucrose, and phosphoric acid and potassium hydroxide (for pH adjustment to 3.6 – 4.2).
 【適応】(アントラサイクリン系薬剤を含む前治療歴のある、切除不能又は転移性の脂肪肉腫又は平滑筋肉腫の治療) YONDELIS is an alkylating drug indicated for the treatment of patients with unresectable or metastatic liposarcoma or leiomyosarcoma who received a prior anthracycline-containing regimen 【用法用量】1.5mg/体表m2を中心静脈から24時間で静注、3週毎。 前投薬としてデキサメタゾン20mgを各30分で静注。
 【作用】本剤は、DNAの副溝部分に結合し、ヌクレオチド除去修復機構を阻害すること等により細胞死及び細胞周期停止を誘導し、腫瘍の増殖を抑制すると考えられている。 また、本剤は、ヒト粘液型脂肪肉腫及びヒ卜Ewing肉腫において染色体転座により発現するそれぞれFUS-CHOPタンパク及びEWS-FLI1タンパクの転写因子としての機能を阻害し、がん関連遺伝子の発現を制御することが報告されている。 【特徴】 
 【製品情報】www.yondelis.com 【添付文書】Yondelis-pi
 【提携】 【EU】Yondelis[Pharma Mar S.A.]欧州承認2007.9.17(卵巣癌・Sarcoma)   [3-Mar-2016]6ヵ国で軟部腫瘍およびペグ化リポソームドキソルビシンとの併用によるプラチナ製剤感受性の再発卵巣癌の適応で承認。 [1-Oct-2010]ブラジルとインドで卵巣癌で承認。  本剤は、「アントラサイクリン系薬剤及びイホスファミドに無効、又はこれらの薬剤の投与に適さない成人の進行悪性軟部腫瘍の治療」の効能で2007年9月17日に欧州連合/欧州経済領域(フランス、ドイツ、英国など31ヵ国)で承認を取得し、2015年7月時点で、欧州、カナダ、インド、ロシアを含む世界77ヵ国で承認を取得している。
「アントラサイクリン系薬剤を含む前治療歴のある、切除不能又は転移性の脂肪肉腫又は平滑筋肉腫の治療」の効能で2015年10月23日に米国で承認を取得している。
「ペグ化リポソームドキソルビシンとの併用によるプラチナ製剤感受性の再発卵巣癌の治療」の効能で2009年7月にフィリピン、2009年10月に欧州連合/欧州経済領域で承認を取得し、2015年7月時点で、カナダ、インド、ロシアを含む世界70ヵ国で承認を取得している。
 【日本】ヨンデリス点滴静注用0.25mg,1mg[製造販売元/大鵬薬品工業株式会社 提携先/Pharma Mar, S.A.スペイン]Yondelis I.V. infusion/承認2015年9月28日 - 発売2015年11月26日 【製剤~日本】1バイアル中トラベクテジン0.25mg,1mg 【適応~日本】悪性軟部腫瘍 【用法用量~日本】通常、成人にはトラベクテジンとして1回1.2mg/m2(体表面積)を24時間かけて点滴静注し、少なくとも20日間休薬する。これを1サイクルとして、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。 【添付文書~日本】ヨンデリス点滴静注用 - インタビューフォーム 【その他】Pharma Mar社Yondelis 2015年売上Eur 88.4 million(+15%)
 【開発の経緯】
ヨンデリス点滴静注用(一般名:トラベクテジン、以下本剤)はカリブ海産のホヤの一種Ecteinascidia turbinataから単離された3つのテトラヒドロイソキノリン環を有するアルカロイド化合物であり、スペインのPharma Mar社により創製された抗悪性腫瘍剤である。本剤はDNAの副溝部分に結合し、DNAを主溝側へ屈曲させることで抗腫瘍効果を示す。

本剤はDNAと結合し、ヌクレオチド除去修復機構の抑制及び相同組換え経路の制御だけでなく、染色体転座陽性のヒト悪性骨軟部腫瘍細胞で認められる融合タンパク質をはじめとする様々な転写因子の機能を阻害することから、細胞増殖に関与する遺伝子群の転写制御を行うことが示唆されている。

悪性軟部腫瘍(Soft Tissue Sarcoma:STS)は国内での発生率がおよそ10万人に2人であり、すべての悪性腫瘍のうち1%未満の稀な疾患である。現在、国内でSTSの適応を持つ薬剤は限られており、STSは組織型ごとに化学療法に対する感受性が異なることが知られている1)ことから、その治療には多くの化学療法の選択肢が必要であると考えられる。

本剤は海外では、2007年9月に「アントラサイクリン系薬剤及びイホスファミドに無効、又はこれらの薬剤の投与に適さない成人の進行悪性軟部腫瘍の治療」を適応として、欧州連合/欧州経済領域(フランス、ドイツ、英国など31ヵ国)において承認を取得し、2015年7月時点で、欧州、カナダ、インド、ロシアを含む世界77ヵ国において、悪性軟部腫瘍の効能・効果にて承認されている。また、2015年10月には米国において「アントラサイクリン系薬剤を含む前治療歴のある、切除不能又は転移性の脂肪肉腫又は平滑筋肉腫の治療」を適応として承認を取得した。

国内においては、大鵬薬品工業株式会社が2009年にPharma Mar社とライセンス契約を締結し、本剤の開発を開始した。2011年6月には予定される効能、効果又は対象疾病を「染色体転座を伴う悪性軟部腫瘍」として希少疾病用医薬品の指定を受けた。

STS患者を対象に24時間投与法における国内の推奨用量を検討した国内第I相試験(10045020試験)を実施し、その後、染色体転座が報告されている組織型のSTS患者を対象に本剤投与群とベストサポーティブケア(BSC)群の有効性を比較したランダム化国内第Ⅱ相比較試験(10045030試験)及び10045030試験のBSC群に割付けられた後、病勢進行が確認され試験を中止した患者を対象とした国内第Ⅱ相安全性試験(10045040試験)を実施した。その結果、本剤投与群はBSC群に比べ高い有効性を示し、副作用は減量、休薬及び対症療法などの適切な処置によりコントロール可能であったため、臨床的有用性が示唆された。これらの国内で実施した3試験の結果から2015年1月に国内での承認申請を行い、2015年9月に「悪性軟部腫瘍」の効能・効果で承認を取得した。



 日本語版註)軟部組織肉腫の2つの治療薬:エリブリンメシル酸塩eribulin mesylate (Halaven – Eisai)ハラヴェン静注1mg
 【別名】E7389;ER-086526 【開発元】Eisai  [DBR_ID]
 【化学名】(非タキサン系微小管ダイナミクス阻害剤で、海洋生物であるクロイソカイメンから単離された天然物ハリコンドリンBの合成類縁化合物。) HALAVEN contains eribulin mesylate, a microtubule dynamics inhibitor. Eribulin mesylate is a synthetic analogue of halichondrin B, a product isolated from the marine sponge Halichondria okadai. The chemical name for eribulin mesylate is 11,15:18,21:24,28-Triepoxy-7,9-ethano-12,15-methano-9H,15H-furo[3,2-i]furo[2',3':5,6]pyrano[4,3-b][1,4]dioxacyclopentacosin-5(4H)-one,2-[(2S)-3-amino-2-hydroxypropyl]hexacosahydro-3-methoxy-26-methyl-20,27-bis(methylene)-,(2R,3R,3aS,7R,8aS,9S,10aR,11S,12R,13aR,13bS,15S,18S,21S,24S,26R,28R,29aS)-,methanesulfonate (salt).
 【承認~乳癌】FDA申請=30-Mar-2010、FDA承認=15-Nov-2010、米国発売 ;
 【承認~脂肪肉腫】FDA申請=29-Jul-2015、FDA承認=28-Jan-2016;
 【製剤】Injection: 1 mg per 2 mL (0.5 mg per mL) eribulin mesylate 【適応】HALAVEN is a microtubule inhibitor indicated for the treatment of patients with: 1) (アントラサイクリン系およびタキサン系抗癌剤を含む少なくとも2種類の癌化学療法による前治療歴のある転移性乳癌。)Metastatic breast cancer who have previously received at least two chemotherapeutic regimens for the treatment of metastatic disease. Prior therapy should have included an anthracycline and a taxane in either the adjuvant or metastatic setting. 2) (アントラサイクリン系抗がん剤治療を含む化学療法の前治療歴のある手術不能または転移性の脂肪肉腫) Unresectable or metastatic liposarcoma who have received a prior anthracycline-containing regimen.
 【用法用量】通常、成人には、エリブリンメシル酸塩として、1日1回1.4mg/m2(体表面積)を2〜5分間かけて、週1回、静脈内投与する。これを2週連続で行い、3週目は休薬する。これを1サイクルとして、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する
 【作用】エリブリンメシル酸塩は、チューブリンの重合を阻害して微小管の伸長を抑制することで正常な紡錘体形成を妨げる。その結果、G2/M期で細胞分裂を停止させてアポトーシスによる細胞死を誘導し、腫瘍増殖抑制作用を示す。 【特徴】本剤は、チューブリンの重合を阻害して微小管の伸長を抑制することで正常な紡錘体形成を妨げ、細胞周期の第 2 間期/分裂期(G2/M期)で細胞分裂を停止させてアポトーシスによる細胞死を誘導し、がん細胞の増殖を抑制する。 
 【臨床成績】 
 【副作用】 
 【製品情報】www.halaven.com 【添付文書】Halaven-pi
 【提携】 【EU】Halaven[Eisai]  【EU~乳癌】EU申請30-Mar-2010 - EU承認勧告24-Jan-2011 - EU承認23-Mar-2011 【EU~脂肪肉腫】EU申請29-Jul-2015 - EU承認勧告5-Apr-2016 - EU承認6-May-2016 17/03/2011 
 【日本】ハラヴェン静注1mg[製造販売元/エーザイ株式会社]Halaven/【乳癌】申請2010.3.31 - 承認2011.4.22 - 発売2011.7.19  【悪性軟部腫瘍】申請2015年7月30日 - 承認2016年2月29日 【製剤~日本】1バイアル(2.0mL)中1.0mg エリブリンメシル酸塩 【適応~日本】手術不能又は再発乳癌、悪性軟部腫瘍 【用法用量~日本】通常、成人には、エリブリンメシル酸塩として、1日1回1.4mg/m2(体表面積)を2〜5分間かけて、週1回、静脈内投与する。これを2週連続で行い、3週目は休薬する。これを1サイクルとして、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。 【添付文書~日本】ハラヴェン静注1mg - インタビューフォーム 【その他】
 【開発の経緯】
ハラヴェン静注(一般名:エリブリンメシル酸塩)の有効成分であるエリブリンメシル酸塩は、1980年代に上村・平田らにより、神奈川県三浦半島の油壺で採取された海綿動物のクロイソカイメン(Halichondria okadai Kadota)から単離、構造決定されたHalichondrin Bの合成誘導体であり、エーザイ株式会社米国ボストン研究所によって見出された新規抗悪性腫瘍剤である。
本剤は、チューブリン重合を阻害して微小管伸長を抑制することで、種々のがん細胞の増殖を阻害する。

本剤の臨床開発は、2002年より米国国立がん研究所で第Ⅰ相試験が開始された。その後2004年より実施された第Ⅱ相試験において、進行又は再発乳癌患者を対象に本剤の抗腫瘍効果及び良好な安全性プロファイルが確認された。2006年より、アントラサイクリン系及びタキサン系抗がん剤を含む前治療歴を有する進行又は再発乳癌患者を対象に主治医選択治療(主治医が個々の患者にとって最良と判断した既存の抗悪性腫瘍剤、ホルモン剤等の治療法)を対照とした本剤単独療法の第Ⅲ相試験が開始された。本治験おいて、主治医選択治療群に対して本剤単独治療群における統計学的に有意な生存期間の延長がみられ、臨床的有用性が示された。

国内では、2006年より第Ⅰ相試験が開始され、2008年より実施された第Ⅱ相試験において、アントラサイクリン系及びタキサン系抗がん剤を含む前治療歴を有する進行又は再発乳癌患者を対象に本剤単独療法による有用性が検討された。本治験において、第三者判定による本剤の奏効率は21.3%であり良好な抗腫瘍効果を示した。
国内で実施した2つの臨床試験及び外国臨床試験成績を評価資料とし、2010年3月に製造販売承認申請を行い、2011年4月に「手術不能又は再発乳癌」を効能・効果とする抗悪性腫瘍剤として承認された。

なお、米国及び欧州において2010年3月に製造販売承認申請を行い、2010年11月に米国、2011年3月に欧州で、進行又は再発乳癌に対する前化学療法として少なくとも2レジメンの化学療法を受けた進行又は再発乳癌患者に対する抗悪性腫瘍剤として承認された。

悪性軟部腫瘍に対する本剤の臨床開発は、2006年より併用療法1レジメン又は単剤療法2レジメンまでの前治療歴を有する進行又は再発の悪性軟部腫瘍患者を対象とした第Ⅱ相試験が実施され、本剤の有効性及び良好な安全性プロファイルが確認された。本治験において脂肪肉腫及び平滑筋肉腫の患者で事前に設定した有効性の統計基準を満たしたため、2011年より、2レジメン以上の前治療歴を有する進行又は再発の悪性軟部腫瘍患者(脂肪肉腫又は平滑筋肉腫患者)を対象にダカルバジン単独療法を対照とした本剤単独療法の第Ⅲ相試験が開始された。本治験より、ダカルバジン単独療法に対して本剤単独治療群における統計学的に有意な生存期間の延長がみられ、臨床的有用性が示された。
国内では、2011年より実施された第Ⅱ相試験において、1レジメン以上の前治療歴を有する進行又は再発の悪性軟部腫瘍患者を対象に本剤単独療法による有用性が検討された。本治験において、本剤の12週時無増悪生存率は、脂肪肉腫又は平滑筋肉腫患者では60.0%、その他組織型の患者(脂肪肉腫又は平滑筋肉腫以外の組織型の患者)では31.3%であり、良好な結果を示した。

国内で実施した1つの臨床試験及び外国で実施した2つの臨床試験成績を評価資料とし、2015年7月に効能・効果追加の承認申請を行い、2016年2月に「悪性軟部腫瘍」に対し承認された。なお、米国及び欧州において2015年7月に効能・効果追加の承認申請を行い、2016年1月に米国で、アントラサイクリン系抗がん剤を含む前化学療法歴がある手術不能または転移性の脂肪肉腫患者に対し、承認された。

US Pharmacopeial Commission
AMA: United States Adopted Names
BIAM
 --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順
NLM: MeSH HOme
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【日本語版コメント1494~【短信】軟部組織肉腫の2つの治療薬:trabectedin (Yondelis – Janssen), eribulin mesylate (Halaven – Eisai)/2016.05.09】
【悪性軟部腫瘍について】
身体の軟部組織(筋肉、結合組織、脂肪、血管リンパ管等)に発症する難治性悪性腫瘍です。日本における年間の罹患率は10万人あたり2-3人程度で、推定患者数約5,000人の希少疾病です。(厚生労働省患者調査(平成23 年)における「中皮及び軟部組織の悪性新生物」の患者数6,000人から、「中皮腫」の患者数1,000人を引いて算出。)

 →詳細は参考資料●MLリソース:皮膚癌治療薬に纏めた。



●承認データ:FDA

FDA Newsroom - FDA Press Releases FDA approves new therapy for certain types of advanced soft tissue sarcoma[October 23, 2015] - Yondelis (trabectedin) is marketed by Janssen Products of Raritan, New Jersey. FDA approves first drug to show survival benefit in liposarcoma[January 28, 2016] - Halaven (eribulin mesylate) is marketed by Eisai based in Woodcliff Lake, New Jersey. Index to Drug-Specific Information[CDER]Drugs - Drug Approvals and Databases - Approved Drugs ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA

★Drug Name(s) =Yondelis(trabectedin) FDA Application No. =NDA #207953 Active Ingredient(s)=trabectedin Company =Janssenn Products, L.P. Dosage Form/Route =POWDER;IV (INFUSION) Strength =1MG/VIAL - Approval Date=10/23/2015[ORIG-1][Approval][Type 1 - New Molecular Entity][PRIORITY ; Orphan]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review   申請November 24, 2014  適応This new drug application provides for the use of Yondelis (trabectedin) sterile lyophilized powder for the treatment of patients with unresectable or metastatic liposarcoma or leiomyosarcoma who received a prior anthracycline-containing regimen. ★Drug Name(s) =Halaven(eribulin mesylate) FDA Application No. =NDA #201532 Active Ingredient(s)=eribulin mesylate Company =Eisai Dosage Form/Route =SOLUTION;INTRAVENOUS Strength =1MG/2ML (0.5MG/ML) - Approval Date=11/15/2010[ORIG-1][Approval][Type 1 - New Molecular Entity][PRIORITY]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review   申請March 30, 2010  適応This new drug application provides for the use of Halaven (eribulin mesylate) Injection for the treatment of patients with metastatic breast cancer who have previously received at least two chemotherapeutic regimens for the treatment of metastatic disease. Prior therapy should have included an anthracycline and a taxane in either the adjuvant or metastatic setting. - Approval Date=01/28/2016[SUPPL-15][Efficacy-New Indication]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|   申請July 29, 2015  適応This Prior Approval supplemental new drug application provides for a new indication for the treatment of patients with unresectable or metastatic liposarcoma who have received a prior anthracycline-containing regimen.
Electronic Orange Book

Application Number: N207953 Active Ingredient : trabectedin Proprietary Name : Yondelis[Janssen] POWDER IV (INFUSION) 1MG/VIAL Approval Date : Oct 23, 2015 Exclusivity Data : NCE Oct 23, 2020 ODE Oct 23, 2022 Patent Data : 8895557 Jan 7, 2028 DP Application Number: N201532 Active Ingredient : eribulin mesylate Proprietary Name : Halaven [Eisai]SOLUTION INTRAVENOUS 1MG/2ML (0.5MG/ML) Approval Date : Nov 15, 2010 Exclusivity Data : I-721 Jan 28, 2019 NCE Nov 15, 2015 ODE Jan 28, 2023 Patent Data : 6214865 Jul 20, 2023 DS 6469182 Jun 16, 2019 U-1096 U-1812 7470720 Jun 16, 2019 DP 8097648 Jan 22, 2021 U-1096
●FDA Advisory Committees

参考●ML資料:FDA諮問委員会~議題 FDA Advisory Committees CDER■Oncologic Drugs - http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/default.htm
ML開催日議題備考
14942009.7.151) (NDA) 022-447, proposed trade name YONDELIS (trabectedin) powder, for concentrate for solution for intravenous infusion, Centocor Ortho Biotech Products, L.P., proposed indication in combination with DOXCIL (doxorubicin HCl liposome injection), for the treatment of patients with relapsed ovarian cancer; 
※資料Briefing Information | Slides | 議事要旨Minutes | 【審議結果】trabectedinとDoxilの併用のベネフィット・リスク上の賛否は;Y=1,N=14,保留=0
YONDELIS (trabectedin)
[PMDA]新薬の承認審査に関する情報

販売名承認取得者名一般名審査報告書申請資料概要承認年月又は報告年月部会審議/報告の別
ヨンデリス点滴静注用0.25mg,1mg大鵬薬品工業株式会社トラベクテジン表示表示平成27年09月28日
ハラヴェン静注1mgエーザイ株式会社エリブリンメシル酸塩表示表示平成23年04月22日
ハラヴェン静注1mgエーザイ株式会社エリブリンメシル酸塩表示表示平成28年02月29日
●EU承認

ema - Human MedcinesList of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Halaven(eribulin) Breast Neoplasms/Liposarcoma 17/03/2011 Authorised 1. Summary for the public[11/04/2011; updated 23/06/2016] 2. All Authorised Presentations[11/04/2011; updated 30/04/2015] 3. Halaven : EPAR - Public assessment report[11/04/2011] 4. CHMP summary of positive opinion for Halaven[21/01/2011] 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation[10/05/2012; updated 19/08/2016] Halaven-H-C-PSUSA-00001254-201511 : EPAR - Scientific conclusions and grounds for the variation to the terms of the marketing authorisation[19/08/2016] Halaven-H-C-002084-II-0028 : EPAR - Assessment Report - Variation[23/06/2016] Halaven-H-C-PSUSA-00001254-201411 : EPAR - Scientific conclusions and grounds recommending the variation to the terms of the marketing authorisation[13/08/2015] Halaven-H-C-2084-II-0011 : EPAR - Assessment Report - Variation[01/08/2014] CHMP post-authorisation summary of positive opinion for Halaven[23/05/2014] Product Information[11/04/2011; updated 19/08/2016], please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name] Halaven [Agency product number] EMEA/H/C/002084 [Active substance] eribulin [International non-proprietary name (INN) or common name] eribulin [Therapeutic area] Liposarcoma/Breast Neoplasms [Anatomical therapeutic chemical (ATC) code] L01XX41 [Marketing-authorisation holder] Eisai Europe Ltd [Revision] 14 [Date of issue of marketing authorisation valid throughout the European Union] 17/03/2011 [Pharmacotherapeutic group] Antineoplastic agents [Therapeutic indication] Halaven monotherapy is indicated for the treatment of patients with locally advanced or metastatic breast cancer who have progressed after at least two chemotherapeutic regimens for advanced disease (see section 5.1). Prior therapy should have included an anthracycline and a taxane unless patients were not suitable for these treatments. Halaven is indicated for the treatment of adult patients with unresectable liposarcoma who have received prior anthracycline containing therapy (unless unsuitable) for advanced or metastatic disease (see section 5.1). ★Yondelis(trabectedin) Ovarian Neoplasms/Sarcoma 17/09/2007 Authorised 1. Summary for the public[07/07/2009; updated 25/06/2015] 2. All Authorised Presentations[12/10/2007; updated 27/01/2016] 3. Scientific Discussion[12/10/2007] 4. Procedural steps taken before authorisation[12/10/2007] 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation[15/07/2009; updated 30/08/2016] Yondelis-H-C-PSUSA-3001-201509 : EPAR - Scientific conclusions and grounds for the variation to the terms of the marketing authorisation(s)[19/07/2016] Yondelis-H-C-PSUSA-00003001-201409 : EPAR - Scientific conclusions and grounds recommending the variation to the terms of the marketing authorisation[13/07/2015] Yondelis-H-C-773-PSUV-0038 : EPAR - Scientific conclusions and grounds recommending the variation to the terms of the marketing authorisation[31/07/2014] Yondelis-H-C-773-II-0008 : EPAR - Assessment Report - Variation[13/01/2010] CHMP post authorisation summary of positive opinion for Yondelis on 24 September 2009[24/09/2009] Product Information[07/07/2009; updated 30/08/2016], please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name] Yondelis [Agency product number] EMEA/H/C/000773 [Active substance] trabectedin [International non-proprietary name (INN) or common name] trabectedin [Therapeutic area] Ovarian Neoplasms/Sarcoma [Anatomical therapeutic chemical (ATC) code] L01CX01 [Treatment of rare diseases] This medicine has an "orphan designation" [Marketing-authorisation holder] Pharma Mar S.A. [Revision] 19 [Date of issue of marketing authorisation valid throughout the European Union] 17/09/2007 [Pharmacotherapeutic group] Antineoplastic agents [Therapeutic indication] Yondelis is indicated for the treatment of patients with advanced soft-tissue sarcoma, after failure of anthracyclines and ifosfamide, or who are unsuited to receive these agents. Efficacy data are based mainly on liposarcoma and leiomyosarcoma patients. Yondelis in combination with pegylated liposomal doxorubicin (PLD) is indicated for the treatment of patients with relapsed platinum-sensitive ovarian cancer.








[1489]●製品 基底細胞癌治療薬ソニデジブリン酸塩sonidegib phosphate(Odomzo [Novartis])オドムゾ



 日本語版註)基底細胞癌治療薬ソニデジブリン酸塩sonidegib phosphate(Odomzo [Novartis])
 【別名】LDE225 【開発元】Novartis AG →[22-Dec-2016]に印Sun Pharmaceutical Industries Ltdに権利譲渡  [DBR_ID]
 【化学名】N-[6-(cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl)pyridine-3-yl]-2-methyl-4’-(trifluoromethoxy) [1,1’-biphenyl]-3-carboxamide diphosphate
 【承認】FDA申請=26-Sep-2014、FDA承認=24-Jul-2015、米国発売[2016.12.22 印Sun Pharmaceutical Industries LtdがNovartisから買収] ;
 【製剤】200 mg capsules (equivalent to 281 mg of diphosphate salt of sonidegib) 【適応】(手術又は放射線治療後に再発、あるいは切除もしくは放射線治療が不適切な症例の局所進行基底細胞癌) ODOMZO is a hedgehog pathway inhibitor indicated for the treatment of adult patients with locally advanced basal cell carcinoma (BCC) that has recurred following surgery or radiation therapy, or those who are not candidates for surgery or radiation therapy 【用法用量】1日1回200mg
 【作用】基底細胞癌で活発なヘッジホッグパスウェイの作用を阻害し、がん細胞の成長をとめたり、低下させる。 Sonidegib is an inhibitor of the Hedgehog pathway. Sonidegib binds to and inhibits Smoothened, a transmembrane protein involved in Hedgehog signal transduction. 【特徴】スムーズンド(Smo)拮抗薬 
 【臨床成績】 
 【副作用】 
 【製品情報】odomzo.com 【添付文書】Odomzo-pi
 【提携】 【EU】Odomzo[Novartis] EU承認20-Aug-2015 
 【日本】未開発 【その他】
US Pharmacopeial Commission
AMA: United States Adopted Names
BIAM
 --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順
NLM: MeSH HOme
 ---MeSH Online search





【日本語版コメント1489~基底細胞癌治療薬ソニデギブ(Odomzo)/2016.02.29】
 日本の皮膚癌患者数は15千人(悪性黒色腫3千人、他の皮膚癌12千人;患者調査2014年)。 日本の皮膚癌による死亡者数は1505人(悪性黒色腫595,他の皮膚癌910;人口動態調査2015年) 日本における皮膚癌全体のうち、基底細胞がんが約5割、有棘細胞がんが約2割とされる。
皮膚悪性腫瘍のひとつ基底細胞癌は、表皮の最下層である基底層や毛包などを構成する細胞が悪性化したもの。有棘細胞癌と同様に正確な年間発生数は不明だが、1997年に国立がんセンター(現国立がん研究センター)が中心となって行った全国の主要109病院に対するアンケート調査では、日本人に最も多い皮膚癌で、毎年10万人あたり5人以上がこの癌に罹患していると推定されている。 治療法は、ほとんどが外科療法のみ。 (日本では5-FU軟膏5%協和およびブレオS軟膏5mg/gのみ適応症として認可)
「皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン第2版」(2015.1;日本皮膚科学会、日本皮膚悪性腫瘍学会) は、基底細胞癌の第1選択は外科的切除、局所化学療法として5-FU軟膏は推奨度C1(低リスク部位の表在型基底細胞癌に対しては5-FU 軟膏が高い奏効率を示す。適応症例を厳選すれば,治療法として考慮してもよい。) イミキモド外用は推奨度C1(表在型基底細胞癌に対しては5%イミキモドクリームが再発率はやや高いものの,高い奏効率を示す。適応症例を厳選すれば,治療法として考慮してもよい(2013年12月現在保険適用外))。 光線力学的療法(photodynamic therapy; PDT)推奨度C1(表在型および結節型基底細胞癌に対してはPDT が再発率はやや高いものの,高い奏効率を示す。適応症例を厳選すれば,治療法として考慮してもよい(2013年12月現在保険適用外)。本邦においても一部施設において行われている。光線感受性物質としてアメリカ,カナダ,日本では5-aminolevulinic acid(ALA)が,ヨーロッパ,オーストラリアではmethyl aminolevulinate(MAL)が現在用いられている。)

ビスモデギブvismodegib(Erivedge[Genentech])が行性基底細胞癌治療薬として米国で2012年2月に発売されたが、ヘッジホッグシグナル経路を構成するSmoothened(SMO)を阻害する初のアンタゴニストとして注目された。 しかし期待されたほど売上が伸びず$406,000(2015年度;2014年$340,000; Curisによる)。 そのせいか、今回採上げた2番手ソニデジブリン酸塩sonidegib phosphate(Odomzo [Novartis])はFDA承認2015年7月24日後Novartis社は発売を保留していたが、2016年12月22日 印Sun Pharmaceutical Industries LtdがNovartisから$175millionの巨額で買収した。

 →詳細は参考資料●MLリソース:皮膚癌治療薬に纏めた。



●承認データ:FDA

FDA Newsroom - FDA Press Releases FDA approves new treatment for most common form of advanced skin cancer[July 24, 2015] - Odomzo (sonidegib) by Novartis Pharmaceuticals Corporation Index to Drug-Specific Information ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA

★Drug Name(s) =Odomzo(sonidegib) FDA Application No. =NDA #205266 Active Ingredient(s)=sonidegib phosphate Company =Novartis Pharmaceuticals Corporation Dosage Form/Route =CAPSULE;ORAL Strength =EQ 200MG BASE - Approval Date=07/24/2015[ORIG-1][Approval][Type 1 - New Molecular Entity][STANDARD]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|   申請 September 26, 2014  適応 for the use of Odomzo (sonidegib) 200 mg capsules for treatment of adult patients with locally advanced basal cell carcinoma (BCC) that has recurred following surgery or radiation therapy or those who are not candidates for surgery or radiation therapy.
Electronic Orange Book

Application Number: N205266 Active Ingredient : sonidegib phosphate Proprietary Name : Odomzo [Novartis Pharmaceuticals Corporation]CAPSULE ORAL EQ 200MG BASE Approval Date : Jul 24, 2015 Exclusivity Data : NCE Jul 24, 2020 Patent Data : 8063043 Sep 15, 2029 DS DP 8178563 Feb 6, 2029 DS U-1722
●EU承認

ema - Human MedcinesList of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Odomzo(sonidegib diphosphate) Carcinoma, Basal Cell 14/08/2015 Authorised 1. Summary for the public[02/09/2015] 2. All Authorised Presentations[02/09/2015] 3. Odomzo : EPAR - Public assessment report[02/09/2015] 4. CHMP summary of positive opinion for Odomzo[26/06/2015] 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation[07/03/2016] Odomzo : EPAR - Risk-management-plan summary[02/09/2015] Product Information[02/09/2015; updated 07/03/2016], please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name] Odomzo [Agency product number] EMEA/H/C/002839 [Active substance] sonidegib diphosphate [International non-proprietary name (INN) or common name] sonidegib [Therapeutic area] Carcinoma, Basal Cell [Anatomical therapeutic chemical (ATC) code] L01XX [Marketing-authorisation holder] Novartis Europharm Ltd [Revision] 1 [Date of issue of marketing authorisation valid throughout the European Union] 14/08/2015 [Pharmacotherapeutic group] Antineoplastic agents [Therapeutic indication] Odomzo is indicated for the treatment of adult patients with locally advanced basal cell carcinoma (BCC) who are not amenable to curative surgery or radiation therapy.








[1394]●製品 基底細胞癌治療薬ビスモデギブvismodegib(Erivedge -Genentech)


 日本語版註)基底細胞癌治療薬ビスモデギブvismodegib(Erivedge -Genentech)
 【別名】RG3616/GDC-0449 【開発元】Genentech, Inc & Curis Inc  [DBR_ID]x
 【化学名】2-Chloro-N-(4-chloro-3-(pyridin-2-yl)phenyl)-4-(methylsulfonyl)benzamide.
 【承認】FDA申請=8-Sep-2011、FDA承認=30-Jan-2012、米国発売=Feb-2012;
 【製剤】1カプセル中vismodegib 150mg 【適応】(進行性基底細胞癌) for the treatment of adults with metastatic basal cell carcinoma, or with locally advanced basal cell carcinoma that has recurred following surgery or who are not candidates for surgery, and who are not candidates for radiation. 【用法用量】1日1回150mg
 【作用】ビスモデギブはヘッジホッグシグナル経路を構成するSmoothened(SMO)を阻害するアンタゴニストとして働く。このシグナル経路は90%以上の基底細胞癌で活性化していることが知られる。 ヘッジホッグ経路は胎生期の形態形成に関わる重要な因子として同定され、その後の研究において様々ながんの発生・進展に関与していることが明らかにされつつある。本薬は、細胞膜表面にある膜貫通型蛋白に結合し、細胞内シグナル伝達を阻害することによってがん細胞の増殖を抑制する薬剤であり、既存の抗がん剤にはない新規の作用メカニズムを持つファーストインクラスの薬剤として期待されている。 Vismodegib is an inhibitor of the Hedgehog pathway. Vismodegib binds to and inhibits Smoothened, a transmembrane protein involved in Hedgehog signal transduction. 【特徴】a hedgehog pathway inhibitor 
 【臨床成績】Of the 104 patients enrolled, 96 patients were evaluable for ORR(objective response rate). Twenty-one percent of patients carried a diagnosis of Gorlin syndrome. The median age of the efficacy evaluable population was 62 years (46% were at least 65 years old), 61% male and 100% White. For the mBCC(metastatic basal cell carcinoma) cohort (n = 33), 97% of patients had prior therapy including surgery (97%), radiotherapy (58%), and systemic therapies (30%). For the laBCC(locally advanced BCC) cohort (n = 63), 94% of patients had prior therapies including surgery (89%), radiotherapy (27%), and systemic/topical therapies (11%). The median duration of treatment was 10.2 months (range 0.7 to 18.7 months). 
 【副作用】The most common adverse reactions (≥ 10%) were muscle spasms, alopecia, dysgeusia, weight loss, fatigue, nausea, diarrhea, decreased appetite, constipation, arthralgias, vomiting, and ageusia 
 【製品情報】www.erivedge.com 【添付文書】Erivedge -PI
 【提携】Genentech and Curis Inc共同で創製。  【EU】EU申請2011.12.22 
 【日本】中外製薬がライセンス契約締結[2010年02月19日]、2010年後半に国内で第1相臨床試験を開始し、大腸がんおよび卵巣がんを効能・効果とした開発を独自に行うと発表したが、その後パイプラインリスト非掲載。 【その他】
US Pharmacopeial Commission
AMA: United States Adopted Names
BIAM
 --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順
NLM: MeSH HOme
 ---MeSH Online search





【日本語版コメント1394~基底細胞癌治療薬ビスモデギブ(Erivedge -Genentech)/2012.7.9】
基底細胞癌は、表皮の最下層である基底層や毛包などを構成する細胞が悪性化したもの。有棘細胞癌と同様に正確な年間発生数は不明だが、1997年に国立がんセンター(現国立がん研究センター)が中心となって行った全国の主要109病院に対するアンケート調査では、日本人に最も多い皮膚癌で、毎年10万人あたり5人以上がこの癌に罹患していると推定されている。 治療法は、ほとんどが外科療法のみ。
 →詳細は参考資料●MLリソース:皮膚癌治療薬に纏めた。



●承認データ:FDA

FDA Newsroom - FDA Press Releases FDA approves new treatment for most common type of skin cancer[30-Jan-2012] - Erivedge (vismodegib) to treat adult patients with basal cell carcinoma, the most common type of skin cancer. Index to Drug-Specific Information Vismodegib ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA

★Drug Name(s) =Erivedge(VISMODEGIB) FDA Application No. =(NDA) 203388 Active Ingredient(s)=vismodegib Company =Genentech, Inc Dosage Form/Route =CAPSULE; ORAL Strength =150MG - Approval Date=01/30/2012[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|   申請September 8, 2011  適応for the treatment of adults with metastatic basal cell carcinoma, or with locally advanced basal cell carcinoma that has recurred following surgery or who are not candidates for surgery, and who are not candidates for radiation. Original Approval or Tentative Approval Date January 30, 2012 Chemical Type 1 New molecular entity (NME) Review Classification P Priority review drug
Electronic Orange Book

Application Number: N203388 Active Ingredient : vismodegib Proprietary Name : Erivedge [Genentech, Inc] CAPSULE; ORAL 150MG Approval Date : Jan 30, 2012 Exclusivity Data : NCE Jan 30, 2017 Patent Data : 7888364 Nov 11, 2028 Y Y








[1339]●製品 ロミデプシンRomidepsin (Istodax [Celgene Corp]


 日本語版註)ロミデプシンRomidepsin (Istodax [Celgene Corp]
 【別名】phoma ;panobinostat ;FK228; FR901228; Chromadax 【開発元】アステラス製薬創製 →Gloucester Pharmaceuticalsが全世界ライセンスを獲得。 →2010.01 Celgene Corpが買収  [DBR_ID]x
 【化学名】(1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7-ethylidene-4,21-bis(1methylethyl)-2-oxa-12,13-dithia-5,8,20,23-tetraazabicyclo[8.7.6]tricos-16ene-3,6,9,19,22-pentone; C24H36N4O6S2. M.W.540.71; CAS REGISTRY NUMBER 128517-07-7
 【承認】FDA申請=12-Jan-2009、FDA承認=2009.11.5; 【製剤】1バイアル2 mL中romidepsin 10mg 【適応】Treatment of cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) in patients who have received at least one prior systemic therapy 【用法用量】28日サイクルで1,8,15日目に1回4時間以上で14 mg/m2を静注する。
 【作用】Romidepsin is a histone deacetylase (HDAC) inhibitor. HDACs catalyze the removal of acetyl groups from acetylated lysine residues in histones, resulting in the modulation of gene expression. HDACs also deacetylate non-histone proteins, such as transcription factors. In vitro, romidepsin causes the accumulation of acetylated histones, and induces cell cycle arrest and apoptosis of some cancer cell lines with IC50 values in the nanomolar range. The mechanism of the antineoplastic effect of romidepsin observed in nonclinical and clinical studies has not been fully characterized. 【特徴】 
【製品情報】www.istodax.com 【添付文書】ISTODAX-PI
 【提携】2004.4.15 Gloucester Pharmaceuticals, Incは藤沢薬品工業(現アステラス製薬)から全世界ライセンスを獲得。 【EU】開発中(CTCL,PTCL) 
【日本】未開発 【その他】
US Pharmacopeial Commission
AMA: United States Adopted Names
 - ROMIDEPSIN


1339★26/11★10.05.31★042★皮膚T細胞リンパ腫治療薬ロミデプシン(Istodax- Celgene)/2pMLリソース:皮膚癌治療薬

romidepsin


【日本語版コメント1339~皮膚T細胞リンパ腫治療薬ロミデプシン(Istodax- Celgene)】
皮膚T細胞リンパ腫[cutaneous T-cell lymphoma, CTCL]は、菌状息肉症、セザリー症候群の両者の総称。 CTCL患者数は、米16,000人、欧12,000-14,000人と欧米に多いが、日本は1000人前後と少ない(年間死亡数は2003年100人)。 患者数の大半を占める菌状息肉症の場合、通常、進行すれば、紅斑期→扁平浸潤期→腫瘤期→内臓浸潤期の順に進行。 鑑別が難しい。 ステロイド軟膏などによる外用療法、PUVA療法と呼ばれる長波紫外線を用いた光線療法、インターフェロンの点滴または局所病変への注射、放射線(通常電子線と呼ばれる種類)療法などが行われる。 初期~中期には治療効果も高いが、しかし第三期以降は予後は極めて不良。 治療方法が確立していないし、オーガンマ100(IFN-γ-n1)の適応症は「菌状息肉症(内臓浸潤期を除く)」程度。 CTCL薬が販売される欧米ではどうかというと、英国CTCLガイドラインでは日本と同様で、専用薬bexarotene, denileukin diftitox(ONTAK)は第二次選択剤の扱い。 両剤ともLigand社が販売し、ある程度の使用実績がある(年間売上高計60億円)が、2006.9からエーザイが全権を買収し海外で販売を継続しているが売上非公開。 第三の薬剤VorinostatがFDA承認され、日本でも万有製薬が申請中。 本剤はAton Pharmaが創製したものを米メルク社が子会社化しその後Aton社は売却してしまったわけだが、米メルク社としては、本剤を積極的に販売せず2008年売上高$15Million程度。
 →詳細は参考資料●MLリソース:皮膚癌治療薬に纏めた。

<日本語版コメント要約>
・1種類以上の全身治療の実施歴のある皮膚T細胞リンパ腫の治療薬として、静注投与のヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害薬ロミデプシンが承認された。
・HDAC阻害薬としては経口薬のボリノスタットに続く2番目の承認薬。
・単群臨床試験2試験の予備統合解析結果から、奏功率35%、完全奏功率6%、奏効期間中央値13.8ヶ月が示唆されている。

Romidepsin (Istodax) for Cutaneous T-Cell Lymphoma

 FDAは、既に1種類以上の全身治療を行っている皮膚T細胞リンパ腫(cutaneous T-cell lymphoma:CTCL)の治療薬として、静注投与のヒストン脱アセチル化酵素(histone deacetylase:HDAC)阻害薬ロミデプシン(Istodax - Celgene)を承認した。 CTCLのなかでも最もよく見られるタイプには、通常皮膚限局性の低悪性度リンパ腫である菌状息肉症と、血中に悪性リンパ球を認める攻撃性の強い疾患セザリー症候群がある。 どちらも致死的な全身浸潤へと進行する可能性がある1。 ロミデプシンは同適応症に対して承認された2番目のHDAC阻害薬で、最初の承認薬は経口薬のボリノスタット(Zolinza)2。


●承認データ:FDA

FDA Newsroom - FDA Press Releases FDA Approves Drug Treatment for Rare Cancer [2009.11.9] - The U.S. FDA has approved Istodax (romidepsin), an injectable medication, for treatment of patients with a rare form of cancer known as Cutaneous T-cell Lymphoma (CTCL). Index to Drug-Specific Information ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA

★Drug Name(s) =ISTODAX (ROMIDEPSIN) FDA Application No. =(NDA) 022393 Active Ingredient(s)=ROMIDEPSIN Company =CELGENE /承認はGloucester Pharmaceuticals, Inc宛 Dosage Form/Route =10MG/VIAL POWDER; IV (INFUSION) Strength = - Approval Date=11/05/2009[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review   申請Jan 12, 2009  適応for the treatment of cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) in patients who have received at least one prior systemic therapy Original Approval or Tentative Approval Date November 5, 2009 Chemical Type 1 New molecular entity (NME) Review Classification S Standard review drug
Electronic Orange Book

Application Number: N022393 Active Ingredient : ROMIDEPSIN Proprietary Name : ISTODAX [CELGENE] POWDER; IV (INFUSION) 10MG/VIAL Approval Date : Nov 5, 2009 Exclusivity Data : ODE Nov 5, 2016 NCE Nov 5, 2014 Patent Data : 4977138 Jul 6, 2011 Y Y 7608280 Aug 22, 2021 Y 7611724 Aug 22, 2021 Y
●FDA Advisory Committees

参考●ML資料:FDA諮問委員会~議題 FDA Advisory Committees CDER■Oncologic Drugs - http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/default.htm Oncologic Drugs 2009 - 2008 | 2007 | 2006 | 2005 | 2004 | 2003 | 2002 | 2001 | 2000
ML開催日議題備考
13392009.9.2(1) (NDA) 022-393, with the proposed trade name ISTODAX (romidepsin) Injection, manufactured by Gloucester Pharmaceuticals, Inc. The proposed indication (use) for this product is for the treatment of cutaneous T-cell lymphoma (CTCL), a form of cancer that arises in cells located in the skin, including relief of pruritus (itching), in patients who have received at least one prior systemic therapy 
※資料Briefing Information | 議事要旨Minutes | 【審議結果】romidepsinの有効性・安全性の実証:Y=10,N=0,保留=0/FDAはCTCL薬の承認をsingle-arm trialsを元におこなってきたが、将来randomized studiesとすべきか?:Y=7,N=3,保留=0
ISTODAX(romidepsin)
●EU承認

ema - Human MedcinesList of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] 該当なし




Celgene Corporation

Products REVLIMID (lenalidomide) -骨髄異形成症候群 - http://www.revlimid.com/ THALOMID[R] (thalidomide) -らい性結節性紅斑(ENL:erythema nodosum leprosum) - http://www.thalomid.com/   FDA承認=1998.7、米国発売=1998.9 VIDAZA(R) (azacitidine for injection) - www.vidaza.com - 骨髄異形成症候群 FOCALIN(R)/FOCALIN XR(TM)(dexmethlyphenidate HCl) - ADHD治療薬 - 2002.4両剤の全世界販売権(カナダ除く)をNovartisにライセンス。XRは2005.5.27 FDA認可。 ALKERAN(R) (melphalan) - 多発性骨髄腫 - 2003.3 GSKから販売権を取得。 Investor RelationsSEC Filings Annual Filings 10-K[2010.2.18] - [pdf] - [doc] - [xls] Financial Reports 2009 Annual Report on Form 10-K[2010.3.11] ●Press Releases Celgene to Acquire Abraxis BioScience Inc.[2010.6.30] Celgene Completes Acquisition of Gloucester Pharmaceuticals[2010.1.15] Celgene Reports Record Fourth Quarter and Full Year 2009 Product Sales and Operating Income[2010.1.28] Research & DEvelopmentPipeline - http://www.celgene.com/ ;7 Powder Horn Drive Warren, New Jersey 07059 USA NASDAQ=CELG 1986 Celanese CorporationからスピンアウトしDelawareに設立。 1998.7 第一号新薬ThalomidのFDA承認。 2000.4 Novartis Pharma AGからFocalin(TM)をライセンス、以降の開発の全世界 独占権獲得。 2000.8.31 バイオ製薬企業Signal Pharmaceuticals, Inc,San Diegoを買収。 2002.12.31 バイオ治療・さい帯血銀行Anthrogenesis Corporation, New Jersey を買収       現Celgene Cellular Therapeutics (“CCT”), 2003.3 GSKからAlkeran(melphalan)の米国販売権獲得。 2004.10 Penn T Limitedの全株取得($117.4 million)。同社はThalomidの全世界の販      売権を保有。 この買収に伴い、Penn社からThalidomideのライセンスを受け      ていたPharmionと2004.12に再契約を締結、既契約地域の太平洋、Turkey,      and Israelに加えアジアの一部(香港、韓国、台湾)3か国を追加。 2007.11 Pharmion Corporationを買収。 2010.01.15 Gloucester Pharmaceuticalsを買収 2010.06.30[2010.6.30] Abraxis BioScience Inc.を買収
ISTODAX® (romidepsin) -CTCL(皮膚T細胞性悪性リンパ腫) [2009]
In January 2010, the Company acquired Gloucester Pharmaceuticals Inc., or Gloucester, a privately held pharmaceutical company, for $340.0 million in cash plus $300.0 million in contingent U.S. and international regulatory milestone payments. The acquisition is expected to advance the Company’s leadership position in the development of disease-altering therapies through innovative approaches for patients with rare and debilitating blood cancers. Gloucester developed ISTODAX® (romidepsin), which was approved in November 2009 by the U.S. Food and Drug Administration, or FDA, for the treatment of cutaneous T-cell lymphoma, or CTCL, in patients who have received at least one prior systemic therapy. Additionally, ISTODAX® has received both orphan drug designation for the treatment of non-Hodgkin’s T-cell lymphomas, which includes CTCL and peripheral T-cell lymphoma, or PTCL, and Fast Track status in PTCL from the FDA. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) has granted orphan status designation for ISTODAX® for the treatment of both CTCL and PTCL. Due to the limitations on access to Gloucester information prior to the acquisition date and the limited time since the acquisition date, the initial accounting for the business combination is incomplete at this time. As a result, the Company is unable to provide the contingent consideration disclosures and amounts recognized as of the acquisition date for the major classes of assets acquired and liabilities assumed, including the information required for pre-acquisition contingencies and goodwill.








[1256]●製品 皮膚T細胞リンパ腫治療薬Vorinostatポリノスタット (Zolinza- Merck)


 日本語版註)Vorinostatポリノスタット (Zolinza- Merck)
 【別名】suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA 【開発元】Aton Pharma, Inc.が創製し、2004年MERCK&Coが買収100%子会社になった。その後Princeton Pharma Holdings, LLCが2006.10.12買収。但し本薬はMerckが保有。  [DBR_ID]
 【化学名】N-hydroxy-N'-phenyloctanediamide :C14H20N2O3. m.w. 264.32
 【承認】FDA申請=Apr 5,2006、FDA承認=Oct 6,2006 ; 【製剤】カプセル 100mg 【適応】(皮膚T細胞性悪性リンパ腫(CTCL)の膚症状(2つの全身療法を実施中又は実施後の進行性、持続性又は再発の場合))indicated for: Treatment of cutaneous manifestations in patients with cutaneous T cell lymphoma (CTCL) who have progressive, persistent or recurrent disease on or following two systemic therapies. 【用法用量】1日1回食事と共に服用 【作用】ヒストン脱アセテル化酵素の阻害a histone deacetylase (HDAC) inhibitor;新しい作用機序の抗悪性腫癌薬 【特徴】 【製品情報】www.zolinza.com 【添付文書】ZOLINZA(TM) (vorinostat) Full Prescribing Information 【EU】 【日本】万有製薬が治験実施中 【その他】U.S. Patent Nos. RE 38,506 E, 6,087,367
US Pharmacopeial Commission
AMA: United States Adopted Names
BIAM
 --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順
NLM: MeSH HOme
 ---MeSH Online search





【日本語版コメント】
 皮膚T細胞リンパ腫[cutaneous T-cell lymphoma, CTCL]は、菌状息肉症、セザリー症候群の両者の総称。 CTCL患者数は、米16,000人、欧12,000-14,000人と欧米に多いが、日本は1000人前後と少ない(年間死亡数は2003年100人)。 患者数の大半を占める菌状息肉症の場合、通常、進行すれば、紅斑期→扁平浸潤期→腫瘤期→内臓浸潤期の順に進行。 鑑別が難しい。 ステロイド軟膏などによる外用療法、PUVA療法と呼ばれる長波紫外線を用いた光線療法、インターフェロンの点滴または局所病変への注射、放射線(通常電子線と呼ばれる種類)療法などが行われる。 初期~中期には治療効果も高いが、しかし第三期以降は予後は極めて不良。 治療方法が確立していないし、オーガンマ100(IFN-γ-n1)の適応症は「菌状息肉症(内臓浸潤期を除く)」程度。 CTCL薬が販売される欧米ではどうかというと、英国CTCLガイドラインでは日本と同様で、専用薬bexarotene, denileukin diftitox(ONTAK)は第二次選択剤の扱い。 両剤ともLigand社が販売し、ある程度の使用実績がある(年間売上高計60億円)が、2006.9からエーザイが全権を買収し海外で販売を継続。 第三の薬剤VorinostatがFDA承認され、日本でも万有製薬が開発中。 本剤はAton Pharmaが創製したものを米メルク社が子会社化しその後Aton社は売却してしまったわけだが、米メルク社としては、本剤を積極的に販売・開発する予定は全くない。
 →詳細は参考資料●MLリソース:リンパ腫治療薬に纏めた。
<日本語版コメント要約>
・ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害薬ボリノスタットが、持続性、進行性または再発性の皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)の治療薬としてFDAに承認された。
・臨床試験では再発または難治性CTLC患者において、30%の奏効率が得られ、そう痒の改善が認められた。
・重篤な副作用として肺塞栓症が見られている。
・本剤と他のCTLC治療法との比較データはないが、どの治療法を用いてもCTLCの完全寛解はめったに得られない。



●承認データ:FDA

FDA Approves New Drug for Skin Cancer, Zolinza[FDA News October 6, 2006] - CTCLの診断を受けるのは100万人につき3人の確率で50才以上。 本剤はオーファン指定。 ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA

Drug Name(s) =ZOLINZA (VORINOSTAT) FDA Application No. =(NDA) 021991 Active Ingredient(s)=VORINOSTAT Company =MERCK Dosage Form/Route =100MG CAPSULE; ORAL Strength = - Approval Date=10/06/2006[000] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review[Approval] Chemical Type 1 New molecular entity (NME) Review Classification P Priority review drug O Orphan drug
Electronic Orange Book

Application Number: 021991 Active Ingredient : VORINOSTAT Proprietary Name : ZOLINZA [MERCK] CAPSULE; ORAL 100MG Approval Date : Oct 6, 2006 Exclusivity Data : NCE OCT 06,2011 ODE OCT 06,2013 Patent Data : 6087367 OCT 04,2011 U-776 RE38506 NOV 29,2011 Y Y
●EU承認

EMEA - Human MedcinesList of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] なし




Merck & Co.

● ---Products  - The product information[全製品] ZOLINZA(TM) (vorinostat) Full Prescribing Information Patient Product Information ● ---DiseaseInvestor InformationSEC Filings - 10-K 2006 Annual Report[2007.2.28] - [pdf] - 10-K 2005 Annual Report[2006.3.13] - [pdf] - 10-K Annual Report[2005.3.11] - [pdf,202] - 10-K(Mar 10, 2004) - [Word] | [Xls] | [pdf](176p) Annual report which provides a comprehensive overview of the company for the past year ★Financial News - Newsroom [万有製薬ニュースリリース] - 2006年度通年および第4四半期業績に関するお知らせ[2007.2.2] - Merck Announces 2006 Financial Results that Demonstrate Solid Revenue Growth[2007.1.30] - Merck Announces Strong Full-Year and Fourth-Quarter 2005 Earnings; Reserves an Additional $295 Million for VIOXX Legal Defense Costs[2006.1.31] Merck Announces Full-Year 2004 Earnings Per Share (EPS) of $2.61, Fourth-Quarter 2004 EPS of 50 Cents[2005.1.25] - 4Q 2004 Other Financial Disclosures[pdf,3p] Annual and other Financial Reports - Annual Review 2006 - [pdf] - [2006 10-K] [p85]

In 2004, the Company acquired Aton Pharma, Inc. (“Aton”), a privately-held biotechnology company focusing on the development of novel treatments for cancer and other serious diseases. Aton’s clinical pipeline of histone deacetylase inhibitors represents a class of anti-tumor agents with potential for efficacy based on a novel mechanism of action. Aton’s lead product candidate at the time of acquisition, suberoylanilide hydroxamic acid, known as vorinostat, for the treatment of cutaneous T-cell lymphoma was approved by the Food and Drug Administration in October 2006 and is marketed as Zolinza in the United States. Consideration for the acquisition consisted of an upfront payment, as well as contingent payments based upon the regulatory filing, approval and sale of products. In connection with the transaction, the Company recorded a charge of $125.5 million, included in Research and development expense, for acquired research associated with products in development for which, at the acquisition date, technological feasibility had not been established and no alternative future use existed. The remaining net assets acquired in this transaction were not material. Because Aton was a development stage company that had not commenced its planned principal operations, the transaction was accounted for as an acquisition of assets rather than as a business combination and, therefore, goodwill was not recorded. Aton’s results of operations have been included with the Company’s since the acquisition date.

 - Annual Report 2005 - [Financial section]
 - Annual Report 2004- [Financial section]
 - Annual Report 2003
 - Annual Report 2002
 - Annual Report 2001
 - Annual Report 2001: Financial review[pdf,28p]
Merck Announces Full-Year 2003 Earnings Per Share (EPS) From Continuing Operations
of $2.92, Fourth-Quarter 2003 EPS of 62 Cents
[2004.1.27] - 付表MERCK & CO., INC.OTHER FINANCIAL DISCLOSURES FOURTH QUARTER 2003[pdf,3p]に製品個別売上 Merck Announces Fourth-Quarter 2002 Earnings Per Share (EPS) of 83 Cents,
Full-Year 2002 EPS of $3.14
[2003.1.28] MERCK & CO., INC.PRODUCT SALES DETAIL 2002[pdf] MERCK & CO., INC.PRODUCT SALES DETAIL 2001[pdf] ---Finance news&Investors information ★開発品目 ---- なし?(AR=x) ---Research& development ★ニュースhttp://www.merck.com/newsroom/ ---MERCK'S EARNINGS PER SHARE INCREASE 8% FOR 2001, DRIVEN BY THE STRONG PERFORMANCE OF FIVE KEY PRODUCTS[02.1.22] New Physician Survey Reveals Continuing Dissatisfaction with Medical Content on the Internet[2001.8.15] --- merckmedicus.comが医師アンケートで高い評価を得た。
万有製薬

- http://www.banyu.co.jp/ ●企業情報貸借対照表 及び 損益計算書医療用医薬品のページ 製品関連文献情報 メルク・マニュアルニュースルーム x 米国メルク社 2006年度第2四半期業績に関するお知らせ [2006.7.26] [パイプライン]

6月、メルク社は開発中のヒストン デアセチラーゼ阻害剤であるZOLINZA (vorinostat) の新薬承認申請に対し、米国食品医薬品局(FDA)が進行性の皮膚T細胞リンパ腫(CTLC)の治療について優先審査を承諾したと発表しました。この承認申請に対し、メルク社は本年10月初めまでにFDAの対応があるものと予測しています。さらに、進行した難治性CTLCの患者を対象に行った主要フェーズIIbオープンラベル試験の結果が、第33回米国臨床腫瘍学会年次総会で発表されました。発表によると、客観的な反応率(完全あるいは部分奏功)による評価で、患者の30%がZOLINZAによる治療に反応したことが認められました。CTLCは、Tリンパ球またはT細胞と呼ばれる白血球の一部が悪性化する非ホジキンリンパ腫の一種です。






[海外癌医療情報リファレンス]Vorinostat(Zolinza) 2006年10月6日、FDAは2種類の全身療法中または療法後に、疾患が進行あるいは持続、または再発した皮膚T細胞性 リンパ腫(CTCL)患者の皮膚症状の治療に対して、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤であるvorinostat (商品名:Zolinza 、製造元Merck & Co.社)を承認しました。 新たな分子標的薬が登場、米でスピード承認[日経メディカル オンライン,2006.10.18] 米国食品医薬品局(FDA)は、Merck社の「Zolinza」(vorinostat)を皮膚T細胞性悪性リンパ腫(Cutaneous T-cell ly mphoma;CTCL)治療薬として、他の薬剤治療中もしくは治療後に疾病が持続、悪化または再発した場合の適応で承 認しました。7月7日に承認申請したばかりで、わずか3カ月でのスピード承認です。 ■未承認薬使用問題検討会議
会議名掲載案件名開催日
未承認薬使用問題検討会議第12回資料07/04/26
ワーキンググループ検討結果報告書 資料 2-1ボリノスタット[2-1]pdf
(皮膚T 細胞性リンパ腫)
医薬品名ボリノスタット(米国での販売名:Zolinza)
概 要抗悪性腫瘍剤(経口剤)
対象疾病皮膚T 細胞性リンパ腫
外国承認状況米国(皮膚T 細胞性リンパ腫(CTCL)の皮膚症状(2つの全身療法を実施中又は実施後の進行性、持続性又は再発の場合))
[対象疾病について]
皮膚T 細胞リンパ腫(cutaneous T-cell lymphoma; CTCL)は菌状息肉症とセザリー症候群から成る、皮膚病変を主体とするT 細胞リンパ腫の一型である。CTCLの大半を占める菌状息肉症は、紅斑期、扁平浸潤期という緩慢に経過する時期を経て多発性皮膚腫瘤を主体とする腫瘤期に至る。 ステロイド外用剤、紫外線照射、放射線治療などがしばしば一時的に奏効するが治癒に至ることはなく、化学療法の効果も不十分なために、腫瘤期の多くの患者が臓器浸潤、感染症などのために死亡する難治性疾患である。 難治性皮膚病変が長期間持続するために、死亡に至らない患者においても社会生活上の支障が大きく、患者のQOL 確保の観点からも有効な治療導入が切望されている。 わが国におけるCTCL の発生頻度は欧米白人の10~20%程度と推定され、新薬開発のための臨床試験実施が困難なこともあって、欧米で汎用されている治療薬のわが国への導入が遅れ、わが国のCTCL 患者は不利益を被っている。

[本剤の医療上の有用性について]
SAHA (vorinostat)は抗悪性腫瘍薬としてFDA が承認した初のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(histone deacetylase inhibitor; HDAC inhibitor)である。 Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MD Anderson Cancer Center などで実施された初期の検討を踏まえて、400 mg/day 連日経口投与の用法用量で74 名のCTCL 患者(前治療としての全身療法のレジメン数:3)を対象に第II 相試験が米国で実施された。 全奏効割合は30% (22/74; 95% CI, 20-42% ), 全74 名のtimeto progression (TTP)中央値148 日、奏効22 名のTTP 中央値は203.5+日という優れた治療効果が得られ、毒性は許容範囲であった(Olsen E, et al.: Proc ASCO2006; #7500)。 米国MD Anderson Cancer Center からの最近の論文報告によると、前治療レジメン数5 のCTCL 患者に対する単施設での第I/II 相試験における全奏効割合は24% (8/33)で、評価可能31 名中14 名(45%)に掻痒感の改善が得られた(Duvic M, et al.: Blood 2007;109:31-9)。 全身療法を必要とする腫瘤期CTCL 患者の多くは増悪を繰り返すために有効な治療を切望しており、本薬剤の医療上の有用性は高いと言える。

[検討結果]
上述した様に、CTCL 患者に対する本剤の医療上の有用性は明らかであり、再発・再燃非ホジキンリンパ腫に対して施行された国内第I 相試験において400mg/day の2 週連日、3 週毎反復経口投与の実行可能性が確認され、濾胞性リンパ腫とマントル細胞リンパ腫に奏効例が認められた(Tobinai K, et al.: Proc ASCO2007)。 しかし、本薬剤の臨床開発を行っている米国メルク社と万有製薬(株)は、わが国ではCTCL 患者が少ないことを理由に、非ホジキンリンパ腫に対する国内第II 相試験実施には消極的であり、より患者数が多い非小細胞肺がん、急性骨髄性白血病の臨床試験を先行させようとしている。 この状況では、わが国のCTCL患者に本剤が投与可能になる時期が遅延することが懸念される。 本検討会での討議がきっかけになって、CTCL を含む非ホジキンリンパ腫に対する国内第II 相試験が1 日でも早く実施されることを期待する。








[1075]●製品bexaroteneベキサロテン (Targretin(R) capsules[Ligand Pharmaceuticals Inc→(2006.9)Eisai])タルグレチン


 日本語版註)bexarotene ベキサロテン(Targretin(R) capsules[Ligand Pharm.Inc; ])タルグレチン
 【別名】LGD1069 【開発元】■Ligand Pharmaceuticals Inc.→(2006.9)Eisai  [DBR_ID]45897
 【化学名】4-[1-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentamethyl-2-naphthalenyl) ethenyl] benzoic acid
 【承認~カプセル】FDA申請=99.6、FDA承認=99.12.29、米国発売2000.1  【承認~ゲル】FDA申請=99.12.8、FDA承認=2000.6.28、米国発売2000.9 ;【製剤】カプセル-bexarotene 75mg; ゲル1%  【適応】For the treatment of cutaneous manifestations of cutaneous T-cell lymphoma in patients who are refractory to at least one prior systemic therapy.(再発性皮膚浸潤性T細胞リンパ腫) 【用法用量】 【作用】レチノイドの1種;retinoid X受容体に選択的に結合してそれを活性化し,細胞分化に関連する遺伝子発現を誘導し,細胞増殖を抑制する。進行した皮膚リンパ腫には経口的に用いられているが, 病期IAからⅡAに対して著効21%,有効率63%の効果が認められた。 【特徴】カプセルは1日1回経口投与で患者に便利。 ゲル製剤は再発性 早期CTCLに非侵襲性の治療手段を提供。  【製品情報】www.targretin.com 【添付文書】Targretin Capsule -PI:  Targretin Gel -PI:  【EU】Targretin INN: bexarotene[Eisai]カプセル剤、ECは1999.11申請、2001.3承認,2001Q4発売。(CTCL) ゲル製剤は欧州は、CTCLで申請2001.3、取り下げ2002。  【日本】未開発 【その他】2006.9 エーザイがライガンド社抗腫瘍薬4製品の全権を買収。




【日本語版コメント】
 皮膚T細胞リンパ腫[cutaneous T-cell lymphoma, CTCL]は、菌状息肉症、セザリー症候群の両者の総称。(●臨床演習・皮膚科学:第一回 皮膚腫瘍学
 皮膚悪性リンパ腫[Cutaneous Malignant Lymphoma]はTまたはNK細胞由来のものが80%以上を占める。 その中で菌状息肉症[mycosis fungoides]とSezary症候群は特徴的な臨床および組織所見を示すT細胞リンパ腫。 紫外線療法、放射線療法、化学療法などの種々の治療が行われてきたが、決め手となる治療法がないのが現状。 菌状息肉症は日本では年平均63.4人の発生頻度(■菌状息肉症[国立がんセンター])
 CTCLの米国での患者数は1.6~2万人、遅進行性癌で大半は10年以上苦しめられる。 しかし後期段階での平均生存年数は3年以内。 治療の選択オプションは少ない。

 そんな訳で、特に米国では患者が多いのに、既存の治療法が極めて不十分ということでベキサロテンに対して、FDAは優先審査の対象として半年間で承認、オーファンドラッグの指定も。 メーカー側は副作用も中程度以内だし、経口でもあり有用性は極めて高い、としているが.....

 専門サイトとしては、Cutaneous T-cell Lymphoma Mycosis Fungoides/Sezary Syndrome Information and Support Group Home PageLymphoma Information Network - Cutaneous T-Cell Lymphoma |The Lymphoma Research Foundation of America[LRFA]
癌関連サイト等からはNCI_PDQ: LymphomaにはCTCLの専門家向け、一般向け資料。■MEDLINEplus: Lymphoma |MEDLINEplus: Skin cancers |MEDLINEplus: Cancersで、更に詳細な情報が得られる。


●承認データ:FDA

●2004.5.1 以降 Drugs@FDA

Drug Name(s) =TARGRETIN FDA Application No. =NDA # 021055 Active Ingredient(s)=BEXAROTENE Company =EISAI MEDCL RES Dosage Form/Route =CAPSULE; ORAL 75MG Strength = - Approval Date=12/29/1999[000] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review [Approval] Original Approval Date December 29, 1999 Chemical Type 1 New molecular entity (NME) Review Classification P Priority review drug O Orphan drug FDA Application No. =NDA # 021056 Active Ingredient(s)=BEXAROTENE Company =EISAI MEDCL RES Dosage Form/Route =GEL; TOPICAL 1% Strength = - Approval Date=06/28/2000[000] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review [Approval] Original Approval Date June 28, 2000 Chemical Type 3 New dosage form Review Classification P Priority review drug O Orphan drug
Electronic Orange Book

Application Number: 021055 Active Ingredient : BEXAROTENE Proprietary Name : TARGRETIN [EISAI MEDCL RES] CAPSULE; ORAL 75MG Approval Date : Dec 29, 1999 Exclusivity Data : ODE DEC 29,2006 Patent Data : 5780676 JUL 14,2015 U-509 5962731 OCT 05,2016 U-475 6043279 APR 22,2012 U-509 6320074 APR 22,2012 Y U-509 Application Number: 021056 Active Ingredient : BEXAROTENE Proprietary Name : TARGRETIN [EISAI MEDCL RES] Approval Date : Jun 28, 2000 Exclusivity Data : ODE DEC 29,2006 Patent Data : 5780676 JUL 14,2015 U-510 5962731 OCT 05,2016 6043279 APR 22,2012 U-510 6320074 APR 22,2012 Y U-510 出典●FDA New Drug Approvals_Dec. 1999 Original New Drug Applications Original Application #: 021055 Approval Date: 29-DEC-99 Trade Name: TARGRETIN Chemical Type: 1 Therapeutic Potential: P Dosage Form: CAPSULE Applicant: LIGAND PHARMACEUTICALS INC Active Ingredient(s): BEXAROTENE OTC/RX Status: RX Indication(s): For the treatment of cutaneous manifestations of cutaneous T-cell lymphoma in patients who are refractory to at least one prior systemic therapy. 出典●http://www.fda.gov/cder/approval/main4.htm Targretin (bexarotene) capsules, 75mg [Patient Labeling]患者用添付文書 Ligand Pharmaceuticals NDA 21-055 12/29/99 1/3/00承認書 1/3/00添付文書 Targretin Indication: Targretin (bexarotene) capsules are indicated for the treatment of cutaneous manifestations of cutaneous T-cell lymphoma in patients who are refractory to at least one prior systemic therapy. ●http://kcom.medibase.ne.jp/medsite/dg_drugnews2.htm FDA Approves Targretin Capsules For Cutaneous T-Cell Lymphoma Ligand Pharmaceuticals社は、FDA(米国食品医薬品局)が、少なくとも一度の 全身治療に反応しない皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)患者の皮膚症状の治療に、 一日一度、経口投与の「Targretin(R)」(bexarotene)カプセルの市場販売を 承認したと発表した。難治性CTCLと診断された全ての患者に適用となる。
●EU承認

EMEA - Human MedcinesList of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Targretin INN: bexarotene (Rev. 6) - Published 29/05/07 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Scientific Discussion 4. Procedural steps taken before authorisation 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name of the Medicinal Product] Targretin [Marketing Authorisation Holder] Eisai Ltd.,3 Shortlands,London ,W6 8EE,United Kingdom [Active Substance] Bexarotene [International Nonproprietary Name or Common Name ] Bexarotene [Pharmaco-therapeutic Group] Other antineoplastic agents [ATC Code] L01XX25 [Therapeutic Indication] Treatment of skin manifestations of advanced stage CTCL patients refractory to at least one systemic treatment. [Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union] 29 March 2001 [Orphan medicinal product designation date] Not applicable ●CHMP Press Releases CPMP Meeting Report 24-25 Apr 2001 - p6 Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧 ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date




Ligand Pharmaceuticals Inc.


1987.9 Progenx, Inc.として創立。
1991    Ligand に社名変更。
1997      Ligand はONTAKの米国の権利を$67 million で獲得。(LillyはSeragen社への研究費支出により権利を保持していた)
1998.8.12 Ligand社はSeragen, Incを買収($30 million)。 1998.8申請のONTAK(TM) (denileukin diftitox)を獲得した。
1999.3    Ferrer Internacionalと抗腫瘍薬(Ontak, Panretin gel, oral Panretin, Targretin gel, and Targretin capsules)の
		Spain, Portugal, and Greece as well as Central and South America 地域の独占販売権を契約。
2000.1    Alfa WassermannとOntak, Panretin gel,Panretin capsules and Targretin gel and capsules の5製品の
		イタリーでの独占販売権を契約。
2001.12   ElanからOnzar の欧州申請に伴い1.0 million を受領。2001.3 抗腫瘍薬5製品の英独仏を含む北部欧州の独占販売権を契約。
2006.9.6  Ligandは King社にAVINZA売却。($280.4 million in net cash )
2006.9.7  Eisai Inc., a Delaware corporation and Eisai Co., LtdにOncology Product Line を売却。
     即ちONTAK, Targretin capsules, Targretin gel and Panretin gel.($185.0 million in net cash )
Ligand Pharmaceuticals Cl B: Information from Answers.com
Ligand Exercises Final Option to Buy Down ONTAK Royalties[2005.4.7]
Sample Marketed Drug Report Format - New Medicine's Oncology 

($ 000)20062005200420032002備考
製品売上高136,983112,793
旧166,081
69,470
旧120,335
16,482
旧55,324
1,114
旧30,326

旧32,038
Royalty売上--31,34211,78617,600
共同研究等の収入3,97710,217
旧10,527
11,300
旧11,835
13,698
旧14,008
23,533
旧23,843

旧30,718
 収入合計140,960123,010112,11241,96642,247
製品原価22,64223,09018,26412,3832,579
研究開発費41,92633,09632,72029,64937,109
販売及び一般管理費79,74856,16846,43134,77618,645
営業利益(168,770)(21,845)(15,380)(44,202)(16,086)
経常利益
当期純利益(31,743)(36,399)(45,141)(96,471)(52,257)
従業員数[連結]493

AVINZA136,983112,79369,47016,4821,114[morphine sulfate 徐放性カプセル]
ONTAK-30,99632,20024,108[denileukin diftitox]皮膚T細胞リンパ腫(CTCL);FDA承認1999.2.5
Targretin capsules-18,69215,10511,556[bexarotene]皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)
その他-3,6003,5603,178[]
製品売上高 計136,983166,081120,33555,324[]
[]
*ONTAK 売上高(2003)34.3 million [製品売上高] AVINZAの売上高 [Royalty売上] Royalty Pharma AG と2002.3と3製品のselective estrogen receptor modulator (SERM) に関してに契約。 うち2製品はPfizer and Wyethとの共同開発。 [共同研究等の収入] GlaxoSmithKline -Promacta (also known as eltrombopag) P3 /SB-559448(thrombocytopenia治療薬) P1 Wyeth - Viviant (also known as bazedoxifene). NDA申請 Pfizer -Oporia (also known as lasofoxifene) NDA申請 TAP - LGD2941 ,selective androgen receptor modulator (SARM) Lilly - LY674 ,動脈硬化薬 P2 ●Investor RelationsPress ReleasesFinancial Information Form 10-K[2007.3.16] 2005 Annual Report - 10K ★2005年度末
Marketed ProductApproved IndicationEuropean StatusAdditional Indications Studied
or in Development
AVINZAChronic, moderate-to-severe painN/ANone
ONTAKCTCLMAA withdrawn(ONZAR)CLL, B-cell NHL, other T-cell lymphomas, NSCLC
Targretin capsulesCTCLMA issuedNSCLC, renal cell cancer, breast,prostate/colon cancer and other solid tumors
Targretin gelCTCLMAA withdrawnHand dermatitis, psoriasis
Panretin gelKSMA issuedNone
[AVINZA] FDA承認=2002.3 ,発売2002.6 (for the once-daily treatment of moderate-to severe pain in patients who require continuous, around-the-clock opioid therapy for an extended period of time.) 本剤はElanが開発し、1998年に当社に米国・カナダの権利をライセンス。 The U.S. sustained-release opioid marketは2004年度約$4.1 billion。 2003年初め、Organon社と共同販売契約を締結。 AVINZA prescription market share for 2006 was 3.7% compared to 4.4% for 2005 [CTCL Market] CTCLにおける競合はNipent(Supergen/Abbott)及びInterferon(Intron A等) CTCL患者数は、米16,000人、欧12,000-14,000人と推定。 ONTAK, Targretin capsules&GelはCTCL治療薬として承認。 ONTAKは米国で1999.2発売だが、この10年で初のCTCL治療薬。欧州はCTCLで2001.12申請したが、2003.4取下げ。 追加試験を要望されたが次世代ONTAK開発を優先したため。 Targretin capsules. 米国承認1999.12、発売2000.1。 1日1回経口投与で患者に便利。  ECは2001.3承認,2001Q4発売。 NSCLCの適応拡大は申請準備中 Targretin gel.  米国承認2000.6、発売2000.9。再発性 早期CTCLに非侵襲性の治療手段を提供。  欧州は、CTCLで申請2001.3、取り下げ2002。


Ligand Pharmaceuticals Incorporated

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10275 Science Center Dr.
San Diego, CA 92121-1117 (Map) Phone: 858-550-7500
Fax: 858-550-7506

http://www.ligand.com

Subsidiary Locations
Manufacturing Branches
Ligand Pharmaceuticals is receptive to new ideas. The company develops small-molecule drugs that interact with hormone-activated intracellular receptors (IRs). These drugs may be effective for cancer, osteoporosis, cardiovascular, inflammatory, metabolic, and other diseases. In 1999 and 2000 three of Ligand's anticancer treatments Panretin (AIDS-related Kaposi's sarcoma) and ONTAK and Targretin (gel and oral formulations to treat skin lesions related to T-cell lymphoma) received FDA approval and the company is now gearing up its sales and marketing operations. The company also derives revenues from royalties and research alliances with such companies as Elan, Eli Lilly, Glaxo-Wellcome, Abbott, and Pfizer.

Nasdaq: LGND (full quote)
Fiscal Year-End: December 1999 Sales (mil.): $40.9
1-Yr. Sales Growth: 131.1%
1998 Employees: 418



●http://www.ligand.com/

Ligand Pharmaceuticals Incorporated (Nasdaq: LGND) discovers, develops and markets new drugs that address critical unmet medical needs of patients in the areas of cancer, skin diseases, and men's and women's hormone related diseases, as well as osteoporosis, metabolic disorders and cardiovascular and inflammatory diseases.
In addition to the recently approved TargretinR capsules, Ligand had two drugs approved during 1999 for marketing in the U.S. - ONTAKR and PanretinR gel -- that are being marketed through its specialty cancer and HIV-center sales force in the U.S. TargretinR gel is currently under review by the FDA for marketing approval in the U.S., and two additional oncology-related products - Morphelan TM (licensed from Elan) and PanretinR capsules -- are in late-stage development.
Ligand has collaborative relationships with global pharmaceutical companies such as Pfizer, Glaxo Wellcome, American Home Products, SmithKline Beecham, Eli Lilly, Abbot Laboratories, Warner-Lambert and Elan Corporation.
A testament to the breadth and depth of Ligand's technology, these collaborations have resulted in the advancement of eight compounds to clinical development track, the most advanced of which is expected to enter Phase III trials in 2000. Ligand's proprietary drug discovery and development programs are based on its leadership position in gene transcription technology, primarily related to Intracellular Receptors (IR) and Signal Transducers and Activators of Transcription (STATs).

PanretinR and TargretinR are registered trademarks of Ligand Pharmaceuticals Incorporated, and ONTAKR is a registered trademark of Seragen, Inc., a wholly owned subsidiary of Ligand.

Ligand Pharmaceuticals is a biopharmaceutical company committed to the discovery, development, marketing and distribution of small molecule pharmaceutical products with novel patterns of selectivity which provide better efficacy or side effect profiles and more cost-effective alternatives to existing therapies.





●製品 http://www.ligand.com/products/usprods.html
Products Approved for sales and distribution in the United States
Click below to see additional information

ONTAKR(denileukin diftitox)
PanretinR (alitretinoin) gel 0.1%
TargretinR (bexarotene) capsules 75 mg 添付文書[15p]






Ligand press release

03/13/00 Targretin Capsules Benefit Patients with All Stages of Cutaneous T-Cell Lymphoma; Results of Phase III Trials Presented at American Academy of Dermatology Meeting
02/07/00 FDA Grants Priority Review for Ligand's Targretin Gel NDA
01/06/00 Ligand and Alfa Wassermann Enter Into Marketing and Distribution Agreement for Italy for Ontak, Targretin and Panretin
12/29/99 FDA Approves Ligand's Targretin Capsules for Early and Advanced-Stage Refractory CTCL; Marks Ligand's Third Commercial Cancer Product Approval in 1999
12/15/99 Ligand Pre-Clinical Study Results for Targretin Published in ``Journal of the National Cancer Institute''
12/13/99 FDA Oncologic Drugs Advisory Committee Recommends Marketing Approval for Ligand's Targretin Capsules for Treatment of Advanced-Stage Cutaneous T-Cell Lymphoma
12/09/99 Ligand Submits NDA for Targretin Gel for Treatment of Patients with Early Stage Cutaneous T-Cell Lymphoma
12/07/99 Targretin Capsules Benefit Patients in Treating Refractory Advanced Stage CTCL, Including Palliation and Remission of Erythrodermic CTCL
12/07/99 Targretin Capsules Phase II-III Clinical Trial Data Presented by Investigators at American Society of Hematology Meeting
11/29/99 Ligand Submits Marketing Authorization Application for Targretin Capsules in Europe
11/15/99 Ligand Reports Results For Third Quarter 1999; December 13 ODAC Hearing Set for Targretin Capsules
08/16/99 Ligand Reports Results for Second Quarter and First Six Months 1999; Targretin NDA Designated for Priority Review by FDA
06/23/99 Ligand Submits NDA for Targretin Capsules on Schedule and Releases Pivotal Trial Data for Cutaneous T-Cell Lymphoma
06/14/99 Ligand Presents at ENDO '99: Targretin Causes Complete Regression Of Rat Mammary Tumors by Inducing Fat Cell Differentiation in Tumor Cells
04/13/99 Ligand Presents at AACR: Targretin Causes Regression of Tamoxifen-Resistant Breast Tumors in Pre-Clinical Study; Human Clinical Trials Launched in November 1998
02/18/99 Ligand Receives Lilly Notice Not to Proceed with Targretin Development in Diabetes; Accelerates RXR Modulator 2nd Generation and PPAR Co-Agonist Programs
11/23/98 Ligand Launches Phase II Trial with Targretin Capsules for the Treatment of Breast Cancer
06/16/98 Ligand Reports Targretin Causes Regression of Tamoxifen-Resistant Breast Cancer Tumors in a Preclinical Model
02/11/98 Targretin(TM) Causes Complete Regression Preclinically in 72% of Breast Cancer Tumors Study in Animal Model Demonstrates Targretin More Effective Than Tamoxifen; Ligand Evaluates Phase II Clinical Trials for Breast Cancer
09/29/97 PHASE II/III Data Are Favorable for Ligand's Targretin Capsules





(CA-LIGAND-PHARMACEUTICALS)(LGND) FDA Approves Ligand's Targretin Capsules for Early and Advanced-Stage Refractory CTCL; Marks Ligand's Third Commercial Cancer Product Approval in 1999

BW0129 DEC 29,1999 11:24 PACIFIC 14:24 EASTERN
Business Editors & Health and Medical Writers

SAN DIEGO--(BW HealthWire)--Dec. 29, 1999--Ligand Pharmaceuticals Incorporated (Nasdaq:LGND) announced today that the U.S. Food and Drug Administration (FDA) has granted marketing approval for Targretin(R) (bexarotene) capsules with once daily oral administration for the treatment of cutaneous manifestations of cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) in patients who are refractory to at least one prior systemic therapy.
The indication includes patients diagnosed with all stages of refractory CTCL. At the request of the FDA, Ligand has agreed to conduct certain post approval Phase IV clinical and pharmacokinetic studies.
"We are extremely pleased with the FDA decision to rapidly approve Targretin capsules for refractory patients of all stages of CTCL," said Ligand Chairman, President and CEO David E. Robinson. "Our efforts have resulted in the availability of a major new oral cancer drug that offers significant benefits for the treatment of these early- and advanced-stage CTCL patients suffering from a chronic, largely incurable, debilitating malignancy.
"This has been a momentous year for Ligand's product pipeline. With the approval of Targretin capsules by the FDA, we have accomplished another significant milestone in our strategic business plan, our third new drug approval during the course of 1999 (in February 1999, Panretin(R) gel and ONTAK(R) received FDA marketing approvals). These three products and Targretin gel, currently under review by the FDA, provide us with the product assets which our commercial organization requires to move the company towards profitability in 2000. During the fourth quarter of this year, we completed the doubling of our sales force from 20 to 40 representatives in order to support the Targretin launch and accelerate ONTAK growth. The approval of Targretin capsules for both early- and late-stage refractory CTCL is a welcome sign of progress for suffering patients as well as very positive for the company."
The recommended dose regimen is a once daily oral dose of Targretin capsules (taken with a meal) at an initial dose level of 300 milligrams per square meter of body surface area (mg/m2/day). This initial dose level provided efficacy that exceeded the protocol-defined targets of response rates and afforded most patients the optimal risk-benefit ratio.
"Targretin capsules have an attractive efficacy and safety profile and offer treating physicians an important novel oral therapeutic option for patients with early or advanced-stage CTCL who have failed other therapies," said Ligand Senior Medical Director and Physician Team Leader for the CTCL project, Richard C. Yocum, M.D. "For these patients, whose treatment alternatives may include electron beam therapy, photophoresis or psoralen plus UV-A light (PUVA) that require visits to a clinic, hospital or doctor's office for administration by a health care professional, Targretin capsules offer a more convenient and less time-consuming therapy with manageable side effects."
In granting marketing approval for Targretin capsules, the FDA took into consideration the December 13 recommendation of the Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC), which voted 11 to 4 (with one abstention) that a clinically meaningful tumor response rate using acceptable tumor response criteria had been demonstrated with Targretin capsules. The Committee reviewed data from two Phase II-III multicenter, open-label, historically-controlled clinical studies conducted in the U.S., Canada, Europe, and Australia involving 152 patients with CTCL.

Clinical Trial Results

The study in patients with early-stage CTCL assessed tolerability, safety, and antitumor efficacy, allocating patients with refractory or persistent early stage CTCL (Tumor, Node, Metastases [TNM] Stages IA, IB, or IIA) to two different initial dose levels of Targretin capsules (low = 6.5 mg/m2/day; high = 650, 500 or 300 mg/m2/day, depending on protocol version). Patients progressing on the low dose level could cross over to high dose therapy after eight weeks. The 58 patients enrolled in this trial were refractory to, intolerant to, or reached a response plateau for at least six months on at least two qualifying prior CTCL therapies; they had been exposed to a median of 3.5 (range: two to 13) prior systemic, irradiation, and/or topical therapies.
The study in patients with advanced-stage CTCL assessed the tolerability, safety, and anti-tumor efficacy of Targretin capsules in patients with advanced-stage CTCL (TNM Stages IIB, III, IVA, or IVB) who were refractory to one or more systemic anti-cancer therapies. The 94 patients enrolled in this trial were refractory to a median of two (range: one to six) prior systemic therapies for CTCL, and had been exposed to a median of five (range: one to 11) prior systemic, irradiation, and/or topical therapies.
Of the 152 patients enrolled in the two studies, 102 patients had been refractory to at least one anti-cancer therapy that was administered systemically, and therefore would be considered the patient population covered by the label indication. Fifty-eight percent of patients were men, 81% were white, and the median age was 65 years (range 27 to 89). The overall response rate (clinical complete response plus partial response) according to the Composite Assessment primary endpoint for these patients refractory to at least one systemic therapy was 32% (20/62) at the 300 mg/m2/day initial dose.
The side effects were mostly mild to moderate. Most patients at the 300 mg/m2/day experienced reversible lipid abnormalities (79%), hypothyroidism (29%) and leukopenia (17%), which frequently required concomitant medications. Among the other less frequent side effects were diarrhea, fatigue, headache, liver function test abnormalities, rash, pancreatitis and itching.

Targretin Capsules and Targretin Gel

In November 1999, Ligand submitted a Marketing Authorization Application (MAA) via the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) seeking marketing clearance in Europe for Targretin capsules for the treatment of patients with CTCL. In addition, Ligand is conducting Phase II trials with Targretin capsules for the treatment of patients with moderate to severe plaque psoriasis and for the treatment of women with advanced breast cancer.
In December 1999, Ligand submitted to the FDA a New Drug Application (NDA) for Targretin(R) (bexarotene) gel 1%, a novel topical therapy for the treatment of cutaneous lesions in patients with Stage IA, IB or IIA CTCL who have not tolerated other therapies or who have refractory or persistent disease. The FDA has granted Targretin gel orphan drug designation for the treatment of patients with CTCL, and Ligand has requested priority review status of the NDA filing. If the Targretin gel NDA is granted priority review status, the FDA is expected to complete its review of the application within six months of the submission.

Marketing Rights

Ligand has the worldwide rights to Targretin capsules. Ligand will market and sell Targretin capsules in the U.S., Canada and selected European markets through its specialty oncology sales and marketing group. In Spain, Portugal, Greece, and Central and South America, Ferrer Internacional, S.A., will market and distribute, if approved in the respective jurisdictions, Targretin capsules and other oncology products. Ligand expects to have additional distribution partners for select European and Asian markets.

CTCL Background

Affecting an estimated 16,000 to 20,000 people in the U.S., CTCL is a cancer of T-lymphocytes (white blood cells involved in the body's immune system). T-cell lymphomas, of which CTCL is a subclass, represent approximately 10% of the non-Hodgkin's lymphomas (NHL), which affect approximately 300,000 individuals in the U.S.
CTCL ordinarily manifests itself initially in the skin, but over time may progress to involve other organs. The prognosis for CTCL is based in part on the stage of the disease when diagnosed. CTCL is most commonly a slowly progressing cancer, and many patients live with the complications of CTCL for 10 or more years after diagnosis. Some patients, however, have a much more aggressive form of this disease, and the median survival for late-stage patients is less than three years.
Currently available approved treatment options for CTCL are limited. CTCL continues to be a devastating, highly-symptomatic, very visible, chronic malignancy often characterized by years of deforming symptomatic skin lesions that culminate in ulceration with secondary infection and visceral tumor invasion. Nearly all patients have symptoms relating to skin lesions that may itch and cause pain, bleeding, infection, or disfigurement. Novel therapies which are preferably both effective and without toxicity overlapping with currently available treatment modalities are needed for the treatment of patients with CTCL.

Background Information on Targretin

Discovered by Ligand scientists, Targretin (pronounced tar-GRET-tin) capsules and gel, generically known as bexarotene, contain a synthetic compound representing a novel class of retinoids that selectively activate retinoid X receptors (RXRs). This subclass of retinoid receptors has biologic activity distinct from that of retinoic acid receptors (RARs). The RXR-selective retinoids have a biological activity that is different from that of the endogenous retinoid 9-cis-retinoic acid (alitretinoin), the active substance in Panretin(R) gel and capsules. Alitretinoin is a panagonist that activates all RAR and RXR receptor subtypes. RXRs play an important role in the control of a variety of cellular functions. Ligand's pre-clinical research has indicated that Targretin may be useful in the treatment of CTCL, psoriasis and some solid tumors; Targretin has also proven effective in the treatment and prevention of breast cancer in pre-clinical models, including tamoxifen resistant breast tumors.

Ligand Pharmaceuticals Incorporated

Ligand Pharmaceuticals Incorporated discovers, develops and markets new drugs that address critical unmet medical needs of patients in the areas of cancer, skin diseases, and men's and women's hormone-related diseases, as well as osteoporosis, metabolic disorders, and cardiovascular and inflammatory diseases. In addition to this approval of Targretin capsules, Ligand had two drugs approved during 1999 for marketing in the U.S. -- ONTAK(R) and Panretin(R) gel -- that are being marketed through its specialty cancer and HIV-center sales force in the U.S. Targretin(R) gel is currently under review by the FDA for marketing approval in the U.S., and two additional oncology-related products -- Morphelan(TM) (licensed from Elan) and Panretin(R) capsules -- are in late-stage development. Ligand's proprietary drug discovery and development programs are based on its leadership position in gene transcription technology, primarily related to Intracellular Receptors (IR) and Signal Transducers and Activators of Transcription (STATs).

Except for the historical information contained herein, this news release may contain certain forward looking statements by Ligand and actual results could differ materially from those described as a result of factors including, but not limited to, the following. There can be no assurance that Targretin capsules or any other Ligand product will be accepted by physicians for prescribing, by patients for use and by insurance companies/agencies for reimbursement; that Ligand will be able to successfully commercialize Targretin capsules or any other product; that any other regulatory approval for Targretin capsules or regulatory approval for any other Ligand product will be granted in a timely manner, or at all; or that regulatory filings will be made in a timely manner or at all. Additional information concerning these and other factors affecting Ligand's business can be found in press releases as well as in Ligand's public periodic filings with the Securities and Exchange Commission, available via our website at http://www.ligand.com. Ligand disclaims any intent or obligation to update these forward-looking statements beyond the date of this release.

Note: Panretin(R) and Targretin(R) are registered trademarks of Ligand Pharmaceuticals Incorporated, and ONTAK(R) is a registered trademark of Seragen, Inc., a wholly owned subsidiary of Ligand. Full prescribing information for Ligand's products may be obtained from Ligand Professional Services by calling toll-free 1-800-964-5836 or by visiting our web site at http://www.ligand.com.

Ligand Pharmaceuticals' releases are available on the World Wide Web at www.businesswire.com/cnn/lgnd.htm.
CONTACT: Ligand Pharmaceuticals Incorporated
Paul V. Maier, 858/550-7573



(CA-LIGAND-PHARMACEUTICALS)(LGND) FDA Oncologic Drugs Advisory Committee Recommends Marketing Approval for Ligand's Targretin Capsules for Treatment of Advanced-Stage Cutaneous T-Cell Lymphoma

BW0508 DEC 13,1999 12:57 PACIFIC 15:57 EASTERN
Business Editors and Health/Medical Writers

SAN DIEGO--(BW HealthWire)--Dec 13, 1999--
--ODAC Declines to Recommend for Early-Stage Patients--
Ligand Pharmaceuticals Incorporated (Nasdaq:LGND) announced today that the Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) of the U.S. Food and Drug Administration (FDA), by a vote of 13 to 2 (with one abstention), recommended marketing approval for Targretin(R) (bexarotene) capsules in the advanced-stage cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) Stages IIb, III, IVa, IVb patient population as evaluated in Ligand's advanced-stage pivotal trial included in its new drug application (NDA). In a vote of 5 to 7 (with 4 abstentions), the committee declined to recommend marketing approval of Targretin capsules in the early-stage CTCL population as evaluated in its early-stage pivotal trial (Stages Ia, Ib, IIa).
The FDA is expected to consider the committee's recommendation for approval in its review of the NDA for Targretin capsules. While the FDA is not bound by the committee's decision, the agency usually follows committee advice. The FDA is expected to complete its review of the Targretin capsules NDA in December 1999. If Targretin capsule therapy is approved for marketing, it will be the first oral retinoid approved by the FDA specifically for the treatment of patients with CTCL.
"We are pleased with the panel's vote to recommend Targretin capsules approval for advanced-stage CTCL patients but disappointed that Targretin capsules was not also recommended at this time for the early-stage CTCL patient population," said David E. Robinson, Ligand Chairman, President and CEO. "We have worked closely with the FDA during this process, and we intend to have additional conversations with the FDA about the most appropriate patient populations for Targretin capsules following ODAC's recommendations including any additional information necessary for early-stage patients. The advanced-stage disease patient population, Stages IIb, III, IVa, IVb, are half or more of the prevalent patient population in the US and Targretin capsules will represent a significant therapeutic option as a new oral oncologic agent for them."

Other Committee Votes

Six questions were submitted to the committee for a vote. In addition to the primary questions of recommending approval of Targretin capsules in both early-stage and advanced-stage CTCL, the committee voted on four additional questions. The committee voted 11 to 4 (with one abstention) that a clinically meaningful tumor response rate using acceptable tumor response criteria had been adequately demonstrated and 0 to 14 (with two abstentions) that clinical benefit other than tumor response had been adequately demonstrated.
The committee voted as well on several other questions posed by the FDA including recommending an additional post approval/clinical study in advanced-stage patients.
"We are pleased that the FDA's ODAC panel has supported the conclusion from our data that Targretin capsules represent a positive risk benefit for advanced-stage CTCL patients," said Ligand Senior Medical Director and Physician Team Leader for the CTCL project, Richard C. Yocum, M.D. "The prompt and durable responses to Targretin capsule therapy are especially remarkable in this heavily pre-treated patient population with refractory CTCL and with few if any remaining treatment options. We look forward to continuing to work with the FDA to address requirements for approval in the early-stage disease patient population as well as commencing our dialogue on the recently submitted Targretin gel NDA in early-stage disease."

Targretin Capsules

The NDA for Targretin capsules was submitted by Ligand in June 1999 and was accepted for priority review by the FDA. Targretin has also received orphan drug designation in the U.S. In November 1999, Ligand submitted a Marketing Authorization Application (MAA) with the European Medicines Evaluation Agency (EMEA) seeking marketing clearance for Targretin capsules for the treatment of patients with CTCL. Ligand is conducting Phase II trials with Targretin capsules for the treatment of patients with moderate to severe plaque psoriasis and for the treatment of women with advanced breast cancer.
The NDA is based on the results from two multi-center, multinational clinical trials involving 152 patients with CTCL. The dose regimen recommended in the NDA is a single daily oral dose of Targretin capsules at an initial dose level of 300 milligrams per square meter (mg/m2) of body surface area, administered with a meal. In both clinical trials, this initial dose level provided efficacy that exceeded the protocol-defined targets of response rates.
Ligand has the worldwide rights to Targretin. If approved in the respective territories, Ligand expects to market and sell Targretin capsules in the U.S., Canada and selected European markets through its specialty oncology sales and marketing group. In Spain, Portugal, Greece, and Central and South America, Ferrer Internacional, S.A., will market and distribute, if approved in the respective jurisdictions, Targretin as well as certain other Ligand oncology products.

CTCL Background[前出につき略]
Ligand Pharmaceuticals Incorporated[前出につき略]




エーザイ

ニュースリリース抗がん剤4品目の戦略的製品買収に関する契約を米国ライガンド社と締結[2006.9.8]

 エーザイ株式会社と米国事業会社エーザイ・インクは、9月7日(米国時間)、米国ライガンド社と、同社が現在販売中の主力抗がん剤であるCD25陽性皮膚浸潤性T細胞リンパ腫治療剤「オンタック」、再発性皮膚浸潤性T細胞リンパ腫治療剤「タルグレチン・カプセル」および「タルグレチン・ゲル1%」、AIDSにともなう表在性カポジ肉腫治療剤「パンレチン・ゲル 0.1%」の4品目についての製品買収に関する契約を締結しました。
 本契約の締結により、当社は4品目の全世界での独占的な権利を有することになり、契約発効と同時に販売を開始します。また、ライガンド社の一部の従業員についても移籍を予定しています。本契約による製品買収費用は2億5百万ドルです。
[製品概要]
 1) オンタック(英文正式名称:ONTAK) 
 ①成分名:デニロイキン ディフィトックス (denileukin diffitox)
      (インターロイキン2とジフテリア毒素の融合タンパク)
②適応症:CD25(インターロイキン2受容体の構成要素)陽性皮膚浸潤性T細胞リンパ腫
③投与経路:静脈内注射

 2) タルグレチン・カプセル(英文正式名称:Targretin Capsules) 
①成分名:ベキサロテン (bexarotene)
②適応症:再発性皮膚浸潤性T細胞リンパ腫
③投与経路:経口投与

 3) タルグレチン・ゲル(英文正式名称:Targretin Gel) 
①成分名:ベキサロテン (bexarotene)
②適応症:再発性皮膚浸潤性T細胞リンパ腫
③投与経路:経皮投与

 4) パンレチン・ゲル(英文正式名称:Panretin Gel) 
①成分名:アリトレチノイン (alitretinoin)
②適応症:AIDSにともなう表在性カポジ肉腫
③投与経路:経皮投与
株主・投資家のみなさま業績早わかり
説明会資料
2006年3月期 決算説明会資料[2006.5.16;pdf,]
アニュルレポート
決算公告・電子広告
財務情報有価証券報告書
2005年3月期 有価証券報告書
決算短信
2006年3月期 決算 - 2006年5月16日発表
 -- [決算参考資料]35p-
    グローバル品売上(自社)27-28p/ 医療用医薬品主力製品売上高 20p
    主要開発品 31-33p
2005年3月期 決算 - 2005年5月16日発表[pdf,101p]
 -- [決算参考資料]69p-
    グローバル品売上(自社)75,94p/ 医療用医薬品主力製品売上高 87,95-96p
    主要開発品 97-99p
2004年3月期 決算 - 2004年5月11日発表[pdf,77p]
 -- [決算参考資料]52p-
    グローバル品売上(自社)58p/ 医療用医薬品主力製品売上高 71-72p
    主要開発品 75-76p
2003年3月期 決算 - 2003年5月13日発表[pdf,77p]
 -- [決算参考資料]52p-
    グローバル品売上(自社)58p/ 医療用医薬品主力製品売上高 71-72p
    主要開発品 75-76p

●医療関係者向け頁 - http://www2.eisai.co.jp/
 --- 主要製品





Eisai ,Inc[米]

Eisai ,Inc[米]

Our ProductsOncologyResearchResearch Pipeline Press RoomPress Releases ONTAK(R) (denileukin diftitox) Achieves 49.1% Overall Response Rate in Phase III Trial of Cutaneous T-Cell Lymphoma (CTCL) [2007.6.4] - 大規模RCT (144例)で反応率は高用量49.1%、低用量37.8%、プラセボ15.9%。 CR率は各9.1%、11.1%、2.3%。 無憎悪延命期間は各971日、794日、124日。 副作用は高率に発生し、fever (56%), nausea (54%) , fatigue (45%), rigors (45%), headache (27%), vomiting (25%), peripheral edema (23%), rash (22%), diarrhea (22%), myalgia (19%), cough (19%), asthenia (18%), pruritus (17%) , back pain (17%), anorexia (15%), arthralgia (14%) and upper respiratory tract infection (13%). Eisai Announces Completion of Acquisition of Four Oncology-Related Products from Ligand [2006.10.25]











●その他製品


●製品 denileukin diftitoxデニロイキン ディフィトックス (ONTAK)[Eisai]オンタック


 日本語版註)denileukin diftitoxデニロイキン ディフィトックス (ONTAK)[Eisai]オンタック
 【別名】DAB389IL2 【開発元】Seragen (1998→現Ligand Pharmaceuticals Inc.)  [DBR_ID]
 【化学名】recombinant DNA-derived cytotoxic protein composed of the amino acid sequences for diphtheria toxin fragments A and B (Met1-Thr387)-His followed by the sequences for interleukin-2 (IL-2; Ala1-Thr133), is produced in an E. coli expression system.
 【承認】FDA申請=Dec 5,1997、FDA承認=Feb 5,1999 ; 【製剤】静注用2mL vial - 300 mcg of recombinant denileukin diftitox 【適応】indicated for the treatment of patients with persistent or recurrent cutaneous T-cell lymphoma whose malignant cells express the CD25 component of the IL-2 receptor 【用法用量】9 or 18 mcg/kg/day administered intravenously for five consecutive days every 21 days. 静注時最低15分以上 【作用】a fusion protein designed to direct the cytocidal action of diphtheria toxin to cells which express the IL-2 receptor. The human IL-2 receptor exists in three forms, low (CD25), intermediate (CD122/CD132) and high (CD25/CD122/CD132) affinity. The high affinity form of this receptor is usually found only on activated T lymphocytes, activated B lymphocytes and activated macrophages. Malignant cells expressing one or more of the subunits of the IL-2 receptor are found in certain leukemias and lymphomas including cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)1. 【特徴】 【製品情報】www.targretin.com 【添付文書】ONTAK(R) (denileukin diftitox)  【EU】Onzar[Eisai]オーファン指定/欧州はCTCLで2001.12申請したが、2003.4取下げ。 【日本】未開発 【その他】2006.9 エーザイがライガンド社抗腫瘍薬4製品の全権を買収。




●承認データ:FDA

●2004.5.1 以降 Drugs@FDA

Drug Name(s) =ONTAK (DENILEUKIN DIFTITOX) FDA Application No. =(BLA) 103767 Active Ingredient(s)=DENILEUKIN DIFTITOX Company =SERAGEN Dosage Form/Route =150UG/ML VIAL Strength = - Approval Date=02/05/1999[0000] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review

FDA-CDER Biological Therapeutic Products -http://www.fda.gov/cder/biologics/ Approval Information(Labels and Reviews) - ★承認医薬品リスト MLTradename/
Proper Name
Indication for UseSTNManufacturer/
License No.
Approval Date  Ontak
Denileukin diftitoxTreatment of patients with persistent or recurrent cutaneous T-cell lymphoma whose malignant cells express the CD25 component of the IL-2 receptor Seragen, Inc.
97 South Street
Hopkinton, MA 01748
License 125802/05/1999

CBER - 1999 Biological License Application Approvals
MLTradename/
Proper Name
Indication for UseManufacturer/
License No.
Approval Date
 Ontak
Denileukin diftitox
Treatment of patients with persistent or recurrent cutaneous T-cell lymphoma whose malignant cells express the CD25 component of the IL-2 receptorSeragen, Inc.
97 South Street
Hopkinton, MA 01748
License 1258
02/05/1999
●EU承認

EMEA - Human MedcinesList of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] 未認可 ●CHMP Press Releases

Committee of Orphan Medicinal Products - DENILEUKIN DIFTITOX[2007.6.17] for the treatment of cutaneous T-cell lymphomaの適応症について2001.12.11 Ligand Pharmaceuticals UK Ltdに対してオーファン指定。 2007.3 Eisai UKに変更。





株式会社メドレット Medlet Japan KK
〒103-0024 東京都中央区日本橋小舟町12-10共同ビル(掘留)5F 久永&Co気付
tel.03-3664-2020 fax.03-3666-3188 URL:www.medmk.com/mm/  E-Mail: support@medmk.com
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関連●--------------------------------
関連●MLリソース:癌
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■2017 -------------------------------
1525★33/15★17.07.17★120online★【短信】遠隔転移を伴うメルケル細胞癌に対するアベルマブ(Bavencio)/1pMLリソース:皮膚癌治療薬
1527★33/17★17.08.14★138online★軟部肉腫治療薬Olaratumab (Lartruvo)/1pMLリソース:皮膚癌治療薬
■2016 -------------------------------
1489★32/05★16.02.29★031★基底細胞癌治療薬ソニデジブ(Odomzo)/2pMLリソース:皮膚癌治療薬
1494★32/10★16.05.09★online★【短信】軟部組織肉腫の2つの治療薬:trabectedin (Yondelis – Janssen), eribulin mesylate (Halaven – Eisai)/1pMLリソース:皮膚癌治療薬
■2012 -------------------------------
1394★28/14★12.07.09★053★基底細胞癌治療薬ビスモデギブ(Erivedge -Genentech)/2pMLリソース:皮膚癌治療薬
■2010 -------------------------------
1339★26/11★10.05.31★042★皮膚T細胞リンパ腫治療薬ロミデプシン(Istodax- Celgene)/2pMLリソース:皮膚癌治療薬
■2007 -------------------------------
1256★23/6★07.03.12★023★皮膚T細胞リンパ腫治療薬Vorinostat (Zolinza- Merck)/2pMLリソース:皮膚癌治療薬
【2000】-----------------------------
1075★16/07★00.04.03★031★皮膚T細胞リンパ腫治療薬ベキサロテン(TARGRETIN)/2pMLリソース:皮膚癌治療薬
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作成:2007.6.8 最終更新:2018.08.16 小菅博之
The Medical Letter日本語版
●追加メモ to 1075,1256,1339,1394,1489,1494,1525,1527

On Drugs and Therapeutics

このページは[The Medical Letter日本語版]の補足データとして添付しています。 [The Medical Letter]は新薬の厳正な評価誌であり、ここに収録される製品は新しくFDA承認された新薬に対する評価を中心としています。
 企画意図の第一は、収録製品についての米国内・世界での背景情報です。 例えば、各製品の承認関連データ、競合品との、あるいは市場での位置づけ、疫学データなど。 第二は、日本での該当製品や市場の情報。 市場の主要製品売上、開発中の治験薬等。 調査項目としては、■製品■解説■データ■臨床ガイドラインなど■総説記事・文献■ニュース・トピックス■リンク■主要サイト