| ●FDA CBER:Product Approval Information - Licensing Action:Xigris |
Proper name: Drotrecogin alfa (activated) Tradename: Xigris Manufacturer: Eli Lilly and Co, Indianapolis, IN , License #1611 Indication for Use: Reduction of mortality in adult patients with severe sepsis (sepsis associated with acute organ dysfunction) who have a high risk of death (e.g., as determined by APACHE II) Approval Date: 11/21/2001 Type of submission: Biologics license application -------------------------------------------------------------------------------- Approval Letter - (Text), (PDF) Label - (PDF) FDA News Release Last Updated: 11/27/2001
| ●FDA Approves First Biologic Treatment for Sepsis |
FDA Consumer magazine January-February 2002
The FDA has approved the first biologic treatment for the most serious forms of sepsis, a life-threatening illness caused by severe infection. The new treatment, called Xigris, is a genetically engineered version of a naturally occurring human protein, Activated Protein C. It interferes with some of the body's responses to severe infection, including the formation of blood clots that can lead to organ failure and death.
"Xigris is a new treatment that helps to save the lives of patients with the most severe forms of sepsis," says the FDA's Acting Principal Deputy Commissioner Bernard A. Schwetz, D.V.M., Ph.D. "While not everyone will benefit from this treatment, we believe the approval of Xigris is an important advance for the treatment of this often deadly disease."
Of about 750,000 people who get sepsis in the United States each year, an estimated 30 percent will die from it, despite treatment with intravenous antibiotics and supportive care. Patients with severe sepsis often experience failures of various systems in the body, including the circulatory system, as well as kidney failure, bleeding, and clotting.
Xigris was approved by the FDA for the treatment of adult patients with severe sepsis who have an especially high risk of dying from sepsis, as measured by a scoring system based on their general health and the severity of their illness.
In a placebo-controlled, multi-center, randomized clinical trial of nearly 1,700 patients, the overall mortality rate was reduced by 6 percent during the 28-day study period of the trial. Among patients at higher risk of dying, the group for whom Xigris is now indicated, mortality was reduced 13 percent. The treatment did not lower mortality rates of those in the study who were less severely ill.
Because Activated Protein C interferes with blood clotting, the most serious side effect associated with Xigris therapy is bleeding, including bleeding that causes stroke. Patients at high risk of bleeding were excluded from the trial, as were severely ill patients with pre-existing conditions not related to sepsis that made them likely to die within the study period.
Xigris should not be used for patients who have active internal bleeding, or who are more likely to bleed because of certain medical conditions including recent strokes, recent head or spinal surgery, or severe head trauma.
Because sepsis is a life-threatening condition and because treatment with Xigris comes with potentially serious risks, the benefits and risks of treatment with Xigris must be carefully weighed for each individual patient.
Eli Lilly and Co., Indianapolis, will market the treatment
| ■Lilly社から |
| ●Lilly社ニュース |
●FDA Grants Priority Review of Lilly's Drotrecogin Alfa Activated for Treatment of Severe Sepsis[March 28, 2001] ●Xigris Named 'Best New Medicine' by Med Ad News --- http://newsroom.lilly.com/news/story.cfm?ID=917 Wednesday, February 13, 2002Xigris(TM) has been selected as the "Best New Medicine" in 2001 by Med Ad News, a leading U.S. pharmaceutical news magazine.
A major source of information for the pharmaceutical industry, Med Ad News covers the news, events and trends affecting the marketing of both prescription and nonprescription drugs. The magazine features Xigris on the cover of its February edition and contains a five-page article about the drug.
"This honor is a great achievement and affirms what scientific innovation at Lilly is all about," said Elaine Sorg, Eli Lilly U.S. critical care business unit leader.
The criteria required to receive the best new medicine distinction are extremely demanding. Among them, the drug must: ・have the potential to surpass $1 billion in peak annual sales ・be the first in its class or the best in its class ・have an innovative mechanism of action ・have the ability to treat and/or prevent a life-threatening or disabling human disease ・satisfy a huge medical need ・have been approved by the Federal Drug Administration (FDA) during the year under consideration. Med Ad News points out that Xigris is a "one-of-a-kind product" that is expected to help Lilly survive the patent expiration of Prozac(R).
●Nov 21, 2001 Lilly Receives FDA Approval to Market Xigris
--- Canada, the EU and Australiaで申請中。重症敗血症の米国医療費は年間$17 billion
●Oct 16, 2001 FDA Advisory Committee Split on Recommendation to Approve Xigris
●Jan 9, 2002 Lilly To Disclose Initial Xigris Sales at J.P. Morgan Chase Healthcare Conference
●Jan 24, 2002 Lilly Announces Fourth-Quarter Earnings per Share of $.60, Excluding One-Time Charges; Company Also Announces Full-Year Normalized Earnings of $2.76 per Share
--- In late-November 2001, Lilly received approval from the U.S. Food and Drug Administration (FDA) and launched Xigris(TM), the company's breakthrough treatment for adult severe sepsis patients at high risk of death. Initial Xigris sales through December 31, 2001, were $21.2 million.
In addition, initial sales from our newest breakthrough product, Xigris, were in line with our expectations," said Sidney Taurel, Lilly chairman, president and chief executive officer.
●Mar 14, 2002 Lilly Receives Prestigious Award for Pioneering a Therapeutic Breakthrough with Xigris
today received the Translational Medicine Award, which is co-sponsored by the University of California, the San Diego (UCSD) Institute of Molecular Medicine, The Salk Institute of Biological Studies and the journal Nature Medicine.
●Mar 4, 2002 Lilly Provides Interim Update of Early 2002 Xigris Sales
Eli Lilly and Company (NYSE: LLY) today announced the year-to-date 2002 sales of Xigris? [drotrecogin alfa (activated)], Lilly's breakthrough treatment for adult severe sepsis patients at high risk of death. Lilly is providing an interim update of early 2002 sales due to the lack of complete third-party reporting of Xigris sales information. For the year-to-date period ending Feb. 28, 2002, Xigris sales were approximately $14 million, bringing the cumulative sales since its late-November 2001 launch to about $35 million. Hospital stocking in December 2001 partially affected early 2002 sales results.
| ●Lilly社サイト |
●Lilly >Health>Sepsis --- http://www.lilly.com/health/sepsis.html ●Sepsis.com --- http://www.sepsis.com/ Overview of sepsis Epidemiology Pathophysiology Resources
| ●年次報告書から |
●Annual Report : Xigris --- 1980年代に開始した研究が20年で結実し、 "Xigris is a breakthrough drug for a killer disease"
●2000年度年次報告書: 致命的な病気を本当に治療できるのか
http://www.lilly.com/about/investor/00report/japanese/killer.html
世界各地では、毎日1,400人が敗血症で死亡しています。
感染に対する身体の免疫システムの反応により引き起こされる敗血症は、健康な身体にも肺炎などの感染をもたらすことがあります。また、外傷、癌、あるいはエイズの合併症として見られる場合もあります。事実上、これらの病気によって命を落とした患者の多くの死因は敗血症にあります。
業界内でも、過去数十年間、この病気に対する治療薬として30種を超える医薬品の研究が行なわれてきましたが、そのいずれも失敗に終わっています。当社で現在研究中の薬剤ゾバントが、この状況を一転するものと期待されています。研究中のゾバントは、遺伝子組換えヒトAPCによる敗血症治療薬です。
2000年夏、第三者評価機関によって、当社は、敗血症治療のプラセボを使用したゾバントの第三相臨床試験の治験患者の登録を中止し、すぐに承認申請を提出するよう勧められました。このパネルでは、1,500人以上の患者に有効な効果が見られ、ゾバントによって患者の死亡リスクをおよそ20%減少できるという結果が示されていました。
当社は、早速ゾバントの臨床試験を結論づけ、EMEA（欧州医薬品審査所）およびFDA（米食品医薬品局）にゾバントの承認申請を提出しました。
●イーライ・リリー・アンド・カンパニー 2000年度年次報告書－株主の皆様へ
短期間においては、特異なバイオテクノロジー製品として2品目の上市準備が勧められております。臨床試験データは、drotrecogin alfa (activated)（商標案「ゾバント」）が世界各地で毎年およそ50万人の人々の命を奪っている敗血症の治療に有効である可能性を示唆しています。また、革新的化合物であるフォルテオ?は、臨床試験において、骨粗鬆症によって減少した骨の密度を短期間に回復できることが示唆されています。当社は、フォルテオの承認申請を2000年後半に、またゾバントの承認申請を2001年初頭に行っており、いずれも2001年度に上市できるものと見込んでいます。
www.lilly.com/about/investor/00report/japanese/letter.html
●イーライ・リリー・アンド・カンパニー 2000年度年次報告書－開発中の製品への期待度は？
2001年
ゾバント-敗血症 ゾバントは、敗血症治療用の革新的な研究中のバイオテクノロジー製品です。臓器不全を伴う敗血症は、感染による全身反応で、臓器不全や死亡にも至る病気です。世界各地で毎年150万人以上の敗血症患者が亡くなっています。毎分一人、亡くなっているのです。
ゾバントが敗血症に対し、有効な治療効果を示したため、第三者評価機関によって、去年の6月、当社に対し、敗血症治療に対するゾバントの最終臨床試験の治験患者の登録を中止し、すぐに承認申請を提出するよう勧められました。当社はヨーロッパと米国当局へのゾバントの承認申請を行いました。他の薬品会社が果たすことができなかった致命的な敗血症の治療を実現できるよう期待しています。
| ●Xigris.com |
●Xigris.com --- http://www.aboutxigris.com/index.shtml Site Map Prescribing Information Safety Information Request Site Updates Ask Medical Reimbursement Dosing Tools
●DESCRIPTION
Xigris. (drotrecogin alfa (activated)) is a recombinant form of human Activated Protein C. An established human cell line possessing the complementary DNA for the inactive human Protein C zymogen secretes the protein into the fermentation medium. Fermentation is carried out in a nutrient medium containing the antibiotic geneticin sulfate. Geneticin sulfate is not detectable in the final product. Human Protein C is enzymatically activated by cleavage with thrombin and subsequently purified.
Drotrecogin alfa (activated) is a serine protease with the same amino acid sequence as human plasma-derived Activated Protein C. Drotrecogin alfa (activated) is a glycoprotein of approximately 55 kilodalton molecular weight, consisting of a heavy chain and a light chain linked by a disulfide bond. Drotrecogin alfa (activated) and human plasma-derived Activated Protein C have the same sites of glycosylation, although some differences in the glycosylation structures exist.
Xigris is supplied as a sterile, lyophilized, white to off-white powder for intravenous infusion.
The 5 and 20 mg vials of Xigris contain 5.3 mg and 20.8 mg of drotrecogin alfa (activated), respectively. The 5 and 20 mg vials of Xigris also contain 40.3 and 158.1 mg of sodium chloride, 10.9 and 42.9 mg of sodium citrate, and 31.8 and 124.9 mg of sucrose, respectively.
| ■一般ニュースから[Xigris] |
●医薬業界情報2001年10月海外[日本抗生物質学術協議会] FDAの抗感染症審議委員会は、リリーの重症敗血症治療用抗凝血薬ジグリスの承認に関し て審議，賛成10名、反対10名に意見分かれる 2001/10/23 （一般名：activated drotrecogin－α） （国際医薬品情報 2001/10/20 掲載） www.antibiotics.or.jp/jara/information/old_news/2001_10/ 2001_10_foreign.htm
●重度敗血症治療薬でＦＤＡから条件つき承認 日本イーライリリー、米イーライリリー
http://yakunet.yakuji.co.jp/yakunet/yakujinippo/y_y_right_view.asp?y_y_id=24622
薬事日報01/11/07
日本イーライリリーは二日、米国イーライリリーがＦＤＡより、活性型ドロトレコギン・アルファ（予定製品名・Xigris）に対し、所定の条件を通過した上で承認する旨の通知書を受領したことを明らかにした。
同社では、同薬剤を重度敗血症の治療薬として承認申請中で、適応症を含む添付文書の記載内容についてＦＤＡと同意すること、市販後臨床試験に関する合意、製造施設の査察に合格、という条件を満たした上で承認されることになる。
ジョン・レクライター医薬品・企業開発部門担当執行副社長は、「ＦＤＡからの通知書により、この薬剤の承認に一歩近づき、近く正式承認されるものと確信している。米国では年間二一万五〇〇〇人以上が敗血症で死亡している。この生命にかかわる病気の治療薬はこれまで承認されておらず、提供した臨床データは、この薬剤が初の重度敗血症治療薬として承認されることを強力に推進すると考えている」とコメントしている。
http://yakunet.yakuji.co.jp/yakunet/yakujinippo/y_y_right_view.asp?y_y_id=25244
薬事日報01/12/12
ＦＤＡは十一月二十一日に重症感染症により起こる生命にかかわる病気の一つ、敗血症の最も重篤な型に対する初のバイオ治療薬を承認した。この新治療薬は天然ヒト蛋白質である活性化プロテインＣの遺伝子組み換え版で、重症臓器不全及び死に結びつく凝血の形成など、重症感染症に対する身体の有害反応の一部を阻害する。イーライリリー社（インディアナ州インディアナポリス）が製品を「ジグリス」の商品名で市販する。
「ジグリスは最重度型の敗血症患者の生命を救うのに役立つ新しい治療薬である。誰もがこの治療薬の恩恵を受けるわけではないが、ジグリスの承認はこの難病の治療に対する重要な進歩と考える」とＦＤＡのＢ・Ａ・シュウェッツ首席副長官代行は語った。
米国で毎年約七五万人が敗血症に罹り、静注抗生物質や補助療法の治療を受けているが、推定で三〇％が死亡している。重症敗血症患者は循環系、腎不全、出血、凝血など身体各系に多くの不全を経験する。
ＦＤＡは、患者の一般健康度及び病気の重度を得点システムで測定した結果に基づき、敗血症で死亡する危険が特に高い重症敗血症の成人患者の治療薬としてジグリスを承認した。
一七〇〇人近い患者のプラセボ対照多施設無作為化治験で、二八日の治験期間中に全体の死亡率が三一％から二五％に六ポイント減少した。重症でない被験者群はジグリス治療後も死亡率が減少しなかったが、死亡の危険が高い被験者群では、ジグリス治療後の死亡率が四四％から三一％に一三ポイント下がった。
活性化プロテインＣは凝血を阻害するためジグリス治療による最も重篤な副作用は出血で、卒中を起こす出血を含む。薬剤注入の期間中（連続四日以上）に重篤な出血のエピソードがジグリス治療群患者では二・四％に起き、プラセボ群の患者では一％であった。出血の危険が高い患者は、敗血症と無関係の病気で治験期間中に死ぬ恐れがあるので、被験者から除いた。
ジグリスは活動性内出血の患者、あるいは最近の脳卒中、頭部または脊髄手術、重度頭部外傷などで出血の恐れが大きい患者には禁忌とされ、使ってはならない。
敗血症が生命に危険な症状であり、ジグリスによる治療は重篤な危険の恐れがあるので、同剤の使用には利益と危険を個々の患者につき慎重に考慮すべきである。
| ●解説 |
| ●Kitasato Univ. Electronic Textbook: 敗血症 |
by 岡 慎一 ;http://bme.ahs.kitasato-u.ac.jp/qrs/imd/imd00240.html
Kitasato Univ. Electronic Textbook: imd00240.html
体内に存在する原発感染巣から，細菌が流血中に進入し，悪寒，発熱，血圧低下などの臨床症状を呈する重篤な全身性疾患である。治療としては，起炎菌に感受性のある抗生剤を使用すればいいわけであるが，起炎菌の同定できない場合や，培養結果を待てない場合も多い。このような場合には推定される原発感染巣から考えて検出頻度の高い菌を想定し，抗生剤を選択していかなければならない。したがって，過去における敗血症起炎菌の分離頻度を知っておくことは重要である。東京都老人センターにおける敗血症931例の血中分離菌の頻度では，E.coli:22.8％，Klebsiella:9.8％，S.aureus:9.6％，P.aeruginosa:7.4％，などが上位を占めるが，医療の高度化に伴い嫌気性菌による敗血症や，複数菌による敗血症も増えてきている。また，第三世代セフェム剤の頻用により，Klebsiellaによる敗血症は減少したが，Enteroccocusや，S.aureusなどのグラム陽性菌による敗血症が増加しており，特に，メチシリン耐性S.aureus（MRSA）の出現が問題になっている。
| ●13節第156章 菌血症と敗血症性ショック[メルクマニュアル第17版] |
菌血症と敗血症性ショックは密接に関連した症状である。菌血症とは血流中の細菌を意味する。敗血症性ショックとは輸液療法に抵抗性の低灌流および低血圧を伴う敗血症である。敗血症（sepsis）は限局性または菌血性の重篤な感染症で，全身的な炎症症状を伴う。菌血症が原因の敗血症はしばしば敗血症（septicemia）と呼ばれる。このしばしば不正確に使用される用語は，現在では使わないよう推奨されている。もっと一般的な用語である全身性炎症反応症候群は，いくつかの激しい症状（例，感染，膵臓炎，熱傷，外傷）が急性炎症反応の引き金を引くと認識した用語で，急性炎症反応の全身的な症状は，多数の炎症内因性メディエーターが血液中に放出されることと関連している。
菌血症が循環に変化をもたらしたことによって組織灌流が危険なレベルまで低下すると，その結果，敗血症性ショックが起こる。敗血症性ショックは，グラム陰性菌，ブドウ球菌，または髄膜炎菌による感染で最も多い。敗血症性ショックは，一般的に低血圧を伴う急性循環不全と多臓器不全によって特徴づけられる。最初は低血圧でも皮膚が暖かく，尿量が減少し，覚醒状態が低下して錯乱状態が増加し，肺，腎臓，肝臓を含む急性多臓器不全が生じる。
●病因と発生病理
敗血症性ショックはしばしば院内感染によるグラム陰性桿菌によって引き起こされ，通常免疫不全患者や慢性疾患患者で生じる。しかし患者の約3分の1では，グラム陽性球菌やカンジダによって引き起こされる。
抗生物質の早期投与が救命につながる；原因がわからない敗血症性ショックの経験的治療方式のひとつが，ゲンタマイシンまたはトブラマイシンと第三世代セファロスポリン（セフォタキシムまたはセフトリアキソン，またはシュードモナスが疑われる場合にはセフタジジム）の併用である。グラム陽性菌の可能性が高い場合には（ライン敗血症），バンコマイシンを加えるべきである。腹部が発生源の場合には，抗嫌気性薬（例，メトロニダゾール）を用いるべきである。最大投与量のセフタジジム（2gを8時間毎静注）またはイミペナム（500mgを6時間毎）による単独療法は有効な場合があるが，推奨されない。耐性ブドウ球菌または腸球菌が疑われる場合には，バンコマイシンを使用しなければならない。培養と感受性の結果が出たらただちに，それに応じて抗生物質レジメンを変えるべきである。抗生物質は，ショックが回復し初発感染巣が適切に根絶された後も，数日間続けるべきである。
| ●19節第260章 新生児敗血症[メルクマニュアル第17版] |
新生児敗血症（Sepsis Neonatorum）
生後4週以内に生じる侵襲性の細菌感染症。
新生児敗血症は0.5～8.0/1,000出生の割合で生じる；出生時に呼吸障害を呈したり，母親の周生期に危険因子のある低出生体重（LBW）の新生児で高率に生じる。男児の方が危険性は高く（2：1），先天奇形，特に泌尿生殖器の奇形をもつ児にも高い。
新生児は，例えば，出生前12～24時間以上も前に生じる前期破水（PROM），母親の出血（前置胎盤，胎盤早期剥離），妊娠中毒症，急遂分娩，母親の感染（特に尿路や子宮内膜のもので通常分娩直前または分娩中の発熱として現れる）のような産科的合併症を伴うことにより新生児敗血症に罹患し易くなる。
●病因
B群レンサ球菌（GBS）およびグラム陰性腸内菌は，生後数日間に起こる新生児感染症の原因として最もよくみられるもので，早発型敗血症の70％に相当する。満期の女性の腟と直腸の培養では，30％ものGBSのコロニー形成率を示すことがある；その新生児の少なくとも50％でコロニー形成を認める。児でのコロニー形成が密であると，侵襲性疾患の危険性がある（コロニー形成が多いとリスクが40倍になる）。コロニー形成したもののうちGBSによる侵襲性疾患になるのは100分の1にすぎないが，こうした児の50％以上は生後6時間以内に発症している。タイプ分けできないインフルエンザ菌敗血症が，早産児で増えている。
●発生病理
院内感染敗血症の最も重要な危険因子は，プラスチック製血管内カテーテルの長期使用である。この他，併発疾患（侵襲的処置を利用していることを示すに過ぎないこともある），抗生物質暴露（これは耐性菌株を作っている），長期入院，汚染された臨床検査支援機器，静注溶液または腸内溶液も危険因子である。
●予後
新生児敗血症の致死率は，LBWでは正期産児に比べて2～4倍である。早発型敗血症の全般的死亡率は15～50％（早発型GBS感染症のそれは50～85％），遅発型敗血症の死亡率は10～20％（遅発型GBSのそれは約20％）である。
●治療
新生児敗血症は非特異的臨床徴候しか示さず，その影響は破壊的であるので，早期の積極的な診断評価と迅速な治療設定が推奨される。これを実行することに価値があることは，治療例と確認例の比が地方病院で15：1，都市病院で8：1となっていることからもわかる。
抗生物質は，児の細菌叢および新生児室に対して悪影響を及ぼすので，使用すべき妥当な判断である。検査室や培養法，報告の迅速さにより異なるが，ほとんど全ての細菌培養は72時間で陽性になる。体液の培養結果が陰性で臨床経過もそれに一致するものであったならば，72時間後には抗生物質投与を中止してよい。
早発型敗血症では，初期療法としてアンピシリンまたはペニシリンGに加えてアミノ配糖体を投与する。耐性を示す例では，アミノ配糖体の代わりにセフォタキシムを使用してもよい。感受性と感染部位に基づいた抗生物質治療が適用される。もし，出生時に羊水が悪臭を放てば，初期の抗生物質の抗菌スペクトルとして嫌気性菌に対する治療（例，クリンダマイシン，メトロニダゾール）も考慮するべきである。
遅発型敗血症では，初期療法としてナフシリンとアミノ配糖体を投与する。緑膿菌が新生児室でみられる場合には，アミノ配糖体の代わりにセフタジジムを使用する。以前に7～14日間のアミノ配糖体投与コースを完了し，再び治療する必要が生じた児には，異なるアミノ配糖体または第3世代のセファロスポリンを投与すべきである。
| ●データ |
| ●臨床ガイドラインなど |
●International Sepsis Forum --- http://www.sepsisforum.org/ --- ISF Publicationに臨床ガイドライン
| ●総説記事・文献 |
| ●ニュース・トピックス |
| ■一般ニュースから[Xigris以外] |
| ●関連ニュース |
●八つの遺伝子で病態との関連性を解明 小野薬品
http://yakunet.yakuji.co.jp/yakunet/yakujinippo/y_y_right_view.asp?y_y_id=21667
薬事日報01/05/23
小野薬品は、ゲノム創薬で四二〇遺伝子を既に同定し、四八遺伝子について機能解析を進めていることを明らかにした。現在、病態とかかわりが確認されている遺伝子は八個。そのうち、二つの遺伝子は、二～三年以内に臨床ステージに上げられる予定になっている。
病態とのかかわりが確認された八個の遺伝子は、エイズ、がん、免疫疾患、泌尿器疾患、敗血症、妊娠中毒初期、動脈硬化に関与する。
ゲノム創薬に関連する当期の研究経費は一三億円で、約三〇人の研究員がこれに携わる。
なお、同社のつくば研究所は今秋に着工、来年末竣工、再来年三月稼働を予定しているが、ゲノム創薬に関連する研究も新研究所に移転される。
http://yakunet.yakuji.co.jp/yakunet/yakujinippo/y_y_right_view.asp?y_y_id=20985
薬事日報01/04/13
【一物一名称で発売合意】
富山化学と大鵬薬品は四日に会見し、両社で開発し製造承認を取得している新規β‐ラクタマーゼ阻害剤「タゾシン」（一般名タゾバクタム、開発番号ＹＰ‐１４・ペンモード）について、富山化学が一物一名称で独占的に販売することで基本合意したと発表した。開発製造元は大鵬薬品、開発販売元は富山化学となる。七月頃の上市予定。
今回の提携により、富山化学は得意分野である抗菌薬を充実させ、病院等を対象として情報提供活動を行う。大鵬薬品はＰＭＳなどの側面的援助を行う。ピーク時を二〇〇二年度に想定し、薬価ベースで三〇億円以上販売したい考えだ。
タゾシンは、ペニシリン系抗生物質製剤ペントシリンに新規β‐ラクタマーゼ阻害剤（一般名タゾバクタム）を四対一で配合したもので、ペントシリン耐性菌に対する抗菌力が増強される。予定適応症は敗血症、腎盂腎炎、複雑性膀胱炎。米国をはじめ世界八二カ国で承認済み。海外では呼吸器系の適応症も取得しているため、世界的に見るとタゾシンはペントシリンの二倍を売り上げている。今後は呼吸器系の適応追加が課題となりそうだ。
なお富山化学は三共と共同でペントシリンを販売しているが、二〇〇三年三月末をもって販売契約を終了する。今後二年間かけて、ペントシリンの販売活動および医薬品の情報提供・収集活動を三共から富山化学へ段階的に移行する。ペントシリンの昨年度の売上高は両社合計で一一〇億円だった（薬価ベース）
| ●医療と薬剤 ― 感染症と環境からの病気 ２００１春 グリコペプチド系抗生物質とバンコマイシン耐性腸球菌及びVREのグローバルな伝達 |
http://yakunet.yakuji.co.jp/yakunet/yakujinippo/y_y_right_view.asp?y_y_id=20747
薬事日報01/04/09
群馬大学医学部微生物学教室・同薬剤耐性菌実験施設教授 池 康嘉
【抗生物質 市場原理での供給は問題】
“細菌の薬剤耐性”とは、ある化学療法剤（抗生物質）に対し、正常では感受性の細菌が耐性を獲得した状態である。薬剤耐性菌の出現の歴史は、人類が抗生物質を発見し、使用を開始した時から始まった。
すなわち、一九四〇年代に最初の抗生物質であるペニシリンが使用され始めてほどなく、一九五〇年代にはペニシリン耐性黄色ブドウ球菌が出現した。以来、各種の抗生物質が開発され、使用されるようになり、各種の薬剤耐性菌が次々と出現し広がり、それらによる感染症治療及び医療経済的に重大な問題となっている。
これらの薬剤耐性菌の中には、メチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、β-lactum剤耐性グラム陰性菌、多剤耐性緑膿菌、多剤耐性結核菌、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）等がある。そして、多剤耐性緑膿菌、多剤耐性結核菌、ＶＲＥ等はその感染症に有効な抗菌剤が存在しないことが起こり得るために、重要な問題となっている[表１ PDF]
薬剤耐性菌が増加した原因は、各種の抗生物質の多量の使用により薬剤耐性菌が選択的に生き残り、増加したことによることが最も重要な原因である。抗生物質以外の他のあらゆる医薬品は人・動物の生体に作用し、その効果を発揮するが、抗生物質は他の医薬品と異なり、生体ではなく生物である細菌に作用する医薬品であることが特徴である。
すなわち、抗生物質は他のすべての医薬品と非常に異なる医薬品である。そのため抗生物質は感染原因菌のみならず、生体に生息する多くの細菌にも作用する。すなわち、人や動物の体には各種の多数の細菌が生息し、正常細菌叢として細菌の生態系が形成され、動物と共存している。
これらの正常細菌叢の細菌は、もともと薬剤感受性であるが、なかにはごく少数の薬剤耐性菌が存在していることがある。抗生物質の多量の使用は細菌の薬剤感受性菌を減少させ、薬剤耐性菌を選択的に増加させる。すなわち抗生物質使用による細菌の生態系に対する選択圧が、薬剤耐性菌を増加させ広げる最も重要な原因である。
薬剤耐性菌の増加は、それによる院内感染の危険性を高め、結果として院内感染を広げる。抗生物質はその使用量の増加により、生物である細菌の生態系に影響を及ぼす薬剤であり、細菌の生態系である自然環境に悪影響を及ぼす薬剤である。
医療界において、医薬品の使用または販売は市場原理に任されているが、その場合対象となる医薬品の使用量は必ず増加する。それが市場原理である。しかしながら抗生物質は、その使用量が増加すると必ず薬剤耐性菌が増加し、その結果、耐性菌の感染症が増加し、その治療及び医療経済に多大の負担を強いるため、他の医薬品と同様に取り扱うべきでない。
抗生物質は、その使用量が増加する結果となる市場原理に任せるべき医薬品ではない。
これまで医療界に出現した薬剤耐性菌の中で、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）は、バンコマイシンを含むグリコペプチドの使用量の増加により薬剤耐性菌（ＶＲＥ）が増加することが明確に示されている耐性菌である。
ＶＲＥはバンコマイシンを含むグリコペプチド系抗生物質に耐性を持ち、しかもその耐性菌は腸球菌にのみ存在する。そのため薬剤（バンコマイシン）と耐性菌（ＶＲＥ）の関係がはっきりした対応関係にあるため、バンコマイシンを含むグリコペプチドの使用量とＶＲＥの増加の関係を示すことが可能である。
ＶＲＥの人からの分離報告は一九八八年にヨーロッパで、続いて一九八九年に米国で報告された。それ以降米国では予期せぬ異常な速さでＶＲＥが医療機関に広がったとされている。
一九九九年の米国ＣＤＣの報告では、ＩＣＵにおけるＶＲＥの分離率は二五・三％、ＭＲＳＡの分離率は五二・三％であるが、一九九四年から一九九八年の増加率はＶＲＥ四三％、ＭＲＳＡが三七％とＶＲＥが急速に増加している。ＶＲＥ感染による死亡率はＩＣＵで二三・二％、ＩＣＵ以外では一五・四％である。
ミシガン大学附属病院におけるＶＲＥ分離は、一九九四年四五例、一九九五年五八例、一九九六年五九例、一九九七年一八五例、一九九八年二九一例と急速に増加している。これは米国の一つの病院のＶＲＥ分離例であり、このことから全米の病院にＶＲＥが異常に多く広がっていることが分かる。
米国において医療環境にＶＲＥが異常に広がった原因は、医療界におけるバンコマイシンの使用量の増加によると指摘されている。一九八八年はＶＲＥが最初に報告された年である。
この年に米国では、バンコマイシンの後発品の発売が許可され、その販売と使用が市場原理に任されてきた。それ以降、現在までの先発品の年間使用量は、一九八七年の使用量である約四〇〇〇kg～五〇〇〇kgであるが、米国全体の年間使用量は一九八八年以後急激に増加し、三年後の一九九一年には一九八七年の二倍量の約一万kgになり、以降その量はさらに増えている[図 PDF]
そして一九九七年以降、約一万二〇〇〇～一万三〇〇〇kgとなっている。これは一九八八年にバンコマイシンの後発品が発売される以前の量の三倍にも達していることになる。このバンコマイシンの使用量の増加分はすべて後発品によるものである。
このことは医薬品の販売を市場原理に任せた時、その使用量は必ず増加することの証拠である。そしてバンコマイシンの使用量が一九八七年の三倍になった一九九七年は米国でＶＲＥが異常に増加した年でもあり、これ以降ＶＲＥの異常な高さの分離率は現在に続いている。
一方ヨーロッパにおいて、家畜特に養鶏においてバンコマイシンと同じグリコペプチド系のアボパルシンが家畜の成長促進の目的で使用され、鶏腸管にＶＲＥを増加させ、それが一般の健康な人・環境に広がったとされている。しかしながらヨーロッパにおいては、ＶＲＥは米国のように医療環境に広がっていない。
これは、ヨーロッパにおいてはバンコマイシンの医療環境における使用量が米国のように多くはなく、フランス・ドイツ・イギリス・イタリア・オランダの五カ国全部の使用量は、現在の日本の使用量三〇〇〇kgにも満たない量であり、医療界においてＶＲＥが選択的に増加していないことが考えられる。
【日本はＶＲＥ拡散防止策を】
日本では一九九六年最初に人から分離されて以来数施設、十数例の患者からＶＲＥが分離されている。これらは感染症から最も多く分離されるＶａｎＡ型の他ＶａｎＢ型、ＶａｎＤ型類似のＶＲＥである[表２ PDF]。ＶａｎＡ型ＶＲＥはバンコマイシン（Ｖａｎ）、テイコプラニン（Ｔｅｉｃ）共に高度耐性の典型的なＶａｎＡ型のＶＲＥの他、Ｖａｎ高度、Ｔｅｉｃ低度耐性ＶａｎＡ型ＶＲＥが分離されている。
日本においてもバンコマイシンまたはグリコペプチドの使用量の増加により、ＶＲＥが増加する素地ができていることが推測できる。日本では、過去にアボパルシンが養鶏で長期に使用されたタイやフランスからの輸入鶏肉から、高頻度にＶａｎＡ型ＶＲＥが分離されることが特徴である[表３ PDF]。
タイ産鶏肉からのＶＲＥは人から分離されたＶａｎ高度、Ｔｅｉｃ低度耐性ＶＲＥとその遺伝子構造が同じであった。日本の輸入鶏肉の調査ではアボパルシンの使用歴が短期間、または使用歴のない国である日本・米国・中国等の鶏肉からＶＲＥは分離されていない。このことはグリコペプチドの使用によりＶＲＥが増加し、使用しない場合は増加しないことの疫学的な証明である。
以上の疫学的調査研究は、バンコマイシンを含むグリコペプチド系抗生物質の使用量の増加がＶＲＥの医療環境での異常な増加と、院内感染の増加の原因であることを示している。
このことは米国において強く指摘され報告されている。各種の新たな薬剤耐性菌の出現した時には、すでに医療機関にそれらの耐性菌が広がっており、その対策をとることが非常に困難である。ＶＲＥも同様で、米国では一九八九年に最初にＶＲＥが分離されて以来、予期せぬ速度で広がり、その防止対策は後手に回っている。
日本はこれまで、先進国の中では唯一、ＶＲＥが広がっていない国であった。そして欧米各国においての研究から、バンコマイシンを含むグリコペプチド系抗生物質の使用量の増加により、ＶＲＥが増加することが明らかになっており、先手を打って、ＶＲＥ拡散防止対策をとることができる前例のない稀な国である。最近ＶＲＥ感染症治療薬として、新薬ザイボックスが使用可能となり、そして日本でも最近ＶＲＥ感染治療薬として認可された。
しかしながら、ＶＲＥによる敗血症の治療が困難であり、感染症防止対策の医療経済的負担が大きいことには変わりはない。一度出現し、広がった耐性菌は新薬が出現しても減少することはなく、院内感染菌の原因として存在し続けるため、その感染症は減少することはない。
先に述べたように抗生物質は、それ以外の他の医薬品とはその作用する対象が全く異なる医薬品であり、その使用量の増加は必ず薬剤耐性菌の増加となる。もし市場原理に任せて複数の同じ抗生物質が販売されると、必ずその使用量は増加する。抗生物質、なかでもバンコマイシンのような特殊な抗生物質は、他の医薬品と異なり医療界の市場原理に任せるべき薬品ではない。
バンコマイシンの使用量の増加がＶＲＥの増加の原因であるとの多数の疫学的研究がすでに報告されており、それによる感染症の治療が極めて困難であり、医療経済的にも多大の負担が加わるとの報告がある。さらにこれらの情報をもとに、日本はＶＲＥ拡散防止のための施策が行える唯一の先進国である。
これらの事実を知りながら、バンコマイシンの販売及び使用においてバンコマイシンの使用量の増加につながる市場原理に任せる施策が行われ、その結果ＶＲＥが増加し、医療界でＶＲＥ感染が広まった時には、責任が問われる時代である。
| ●医療と薬剤 ― 感染症と環境からの病気 ２００１春 広がるセラチアの院内感染 |
http://yakunet.yakuji.co.jp/yakunet/yakujinippo/y_y_right_view.asp?y_y_id=20807
薬事日報01/04/09
人の腸などにも住むSerratia marcescens（セラチア）は、健康な人は菌を持っていても害はないが、高齢者や手術後の患者など、免疫力が弱まった人では、セラチア感染症と呼ばれる尿道の炎症や敗血症を起こす恐れがある。近年、セラチアによる感染例の報告が増えており、一昨年の夏に都内の病院で発生した、セラチアが原因と思われる院内感染では、入院患者一三人のうち五人が敗血症で死亡した。院内感染が広がった背景には、感染症は抗生物質で抑え込めるという誤った認識から、抗生物質を乱用したこと、施設内での消毒および手洗いの不徹底、感染症専門医の少なさなどが挙げられ、院内感染防止のためには、こうした原因への緊急な対策が必要となる。
[通常のセラチア・多剤耐性セラチア PDF]
【一昨年夏には５人が死亡】
セラチアは、大腸菌などと同類の腸内細菌科に属するグラム陰性の小桿菌で、水や土壌、食品、塵埃、動物の腸管など自然界に広く分布している。直径一〇〇〇分の一～一〇〇分の一mm程度の大きさで、ヒト腸管内フローラの構成菌種の一つと考えられるが、優勢菌種には含まれず、生体に対して有害的に働く菌であるとされている。入院患者の喀痰や尿から分離されることが多いが、糞便や口腔などからも分離される常在菌の一種であり、毒性も弱いため、菌が分離されたからといって、病気になるというわけではない。
セラチアが感染症として問題となるのは、手術や重篤な疾患などが原因で免疫力が低下した状態のときで、特にセラチアが血液、腹水、髄液などから分離されると、セラチアが産生するエンドトキシンにより血圧が急激に下がったり、腎臓や肝臓の機能が障害され、多臓器不全に陥ると、死亡する危険性が高くなる。
近年の高齢化や各種医療技術の発達により、病院ではがんや白血病、糖尿病、ＡＩＤＳ、移植医療受療者など免疫能力が低下した患者が多く見られるようになったことから、重篤な疾病を引き起こすことが少ない病原体による感染症、いわゆる日和見感染症が増加してきた。セラチアも日和見感染を起こす病原体の一つで、セラチアによる院内感染の報告もある。
一昨年の夏に都内の病院で発生した、セラチアが原因と思われる院内感染では、入院患者一三人が突然三八℃以上の熱を出し、重症者は播種性血管内凝固症候群や腎不全、血圧低下などの敗血症症状を呈し、五人が死亡した。保健所が原因病原体について調査を行ったところ、環境検体からはレジオネラとセラチアが検出された。患者の血液からはセラチアのみが検出され、他の起因菌となる菌は検出されなかったため、セラチアが原因菌として疑われた。
その後の調査で、無症状であった患者の尿からもセラチアが検出されたことから、敗血症患者由来のセラチア一〇株と無症状患者、環境由来の株など計二三株のセラチアについて解析した結果、敗血症患者一〇人から分離された株はすべて同一グループに属し、感染源が同じであることが分かった。
感染経路を特定することはできなかったが、一度に大量の菌に暴露され得る経路としては、点滴輸液ルートが考えられる。そこで、点滴輸液内におけるセラチアの増殖実験を行ったところ、九種類の輸液のうち五種に二十四時間で一〇〇〇倍以上の増殖が認められた。さらに、効力の落ちたアルコール綿の中では、セラチアが生き残ることも分かった。一般的にセラチアやＭＲＳＡなどの病原体は、病院施設内には少なからず存在しているため、院内感染防止のためには医療器具や投与薬剤などの無菌管理の徹底が求められる。
また、普通の黄色ブドウ球菌とメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、普通の腸球菌とバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）が臨床的に区別して扱われているように、セラチアに関しても普通のセラチアと多剤耐性セラチアは、治療や対策の際に、区別して取り扱われる必要がある。
【多剤耐性菌の出現も】
健常者の糞便などから分離される、いわゆる通常のセラチアは、ペニシリン（ＡＢＰＣ）やセファロチン（ＣＥＴ）など、初期のセファロスポリン系抗生物質に耐性を示すが、セフォタキシム（ＣＴＸ）やセフタジジム（ＣＡＺ）などの第三世代セファロスポリン系抗生物質、ラタモキセフ（ＬＭＯＸ）などのオキサセフェム系β‐ラクタム薬、セフミノクス（ＣＭＮＸ）などのセファマイシン系β‐ラクタム薬、イミペネム（ＩＰＭ）などのカルバペネム系β‐ラクタム薬などに対し良好な感受性を示す。
これに対し、各地から分離されつつある多剤耐性セラチアには、ＣＴＸ、ＣＡＺ、ＬＭＯＸ、ＣＭＮＸ、ＩＰＭなどに広範な耐性を示すのみならず、アミカシンなどのアミノ配当体系抗生物質や、合成抗菌薬であるレボフロキサシンやシプロフロキサシンなどのフルオロキノロン系抗菌薬にも耐性を示すものがあり、それらの動向が警戒されているのが現状だ。特に、ＩＰＭ耐性には、ＩＭＰ‐１型メタロ‐β‐ラクタマーゼの産生が関与しており、感染症や化学療法の専門家の間で警戒が高まっている。
セラチアが血液などに侵入する原因や経路としては、セラチアによって汚染された注射剤や輸液ルートが原因で、血液中に菌が人為的に送り込まれる外因性感染症などのほか、極度の免疫不全状態に陥った時などに、腸管からの細菌の侵入を阻止しているバリア機能が低下したことで、腸管内に常在している菌が血液中に侵入し、菌血症や敗血症を引き起こす内因性感染症が挙げられる。また、腎盂炎などを起こした際に腎臓から血液中に菌が侵入する場合や、重症の肺炎や術創感染症などに伴って、菌血症や敗血症になるケースなどが考えられる。
セラチアに感染した場合には、それぞれの状況に応じた対応が必要となるが、免疫力の著しい低下などによって、普通のセラチアで敗血症を引き起こした場合は、感染原因の特定や抗菌薬の投与を個々の患者ごとに行うことが中心となる。
それに対し、注射などの人為的な感染によって、複数の患者の血液、髄液などといった「無菌的」臨床材料から、同時期にセラチアが分離された場合には、共通の感染源が存在する可能性が疑われるため、たとえ普通のセラチアであっても、感染原因の究明と対策が必要になる。しかし、多剤耐性を獲得したセラチアが分離された場合には、内因感染症で単発例や散発例でも、ＭＲＳＡやＶＲＥと同様に、医療施設内での拡散を防止する対策が必要となる。
わが国では、ＩＭＰ‐１型メタロ‐β‐ラクタマーゼを産生し、第三世代セフェム薬やセファマイシン薬、カルバペネム薬に広範な耐性を獲得した多剤耐性セラチアが各地の医療施設で分離されている。耐性菌の分離率は四％程度と推定されているが、なかにはこれより高い施設もあり、十分に警戒する必要がある。
また、多剤耐性セラチアが便や喀痰から少量分離された場合、感染症の原因となっていなければ、抗菌薬の投与による除菌は一般的には必要ない。これは、抗菌薬をむやみに投与すれば、耐性菌も増えるからだ。院内感染が広がる原因の一つは、感染症は抗生物質によって抑え込めるという認識が広がったため。さらに、消毒や手洗いをしっかり行っていれば、院内感染はかなり防ぐことができるとされているため、これらが徹底されていないこと、感染症の専門医が少ないことなども原因の一つとして挙げられる。
院内感染防止のためには、抗生物質の適切な使用、消毒および手洗いの励行とともに、感染症や細菌学、病院管理に詳しい感染症専門医、感染制御看護婦などを各病院に配置するなどの対策が急務になる。
| ●リンク＆リソース |
●Sepsis.com --- http://www.sepsis.com/ ; managed by Lilly Overview of sepsis Epidemiology Pathophysiology Resources ●International Sepsis Forum --- http://www.sepsisforum.org/ --- ISF Publicationに臨床ガイドライン ●National Initiative in Sepsis Education --- http://www.nise.cc/ ●Society of Critical Care Medicine --- http://www.sccm.org/ ●Medscape Sepsis Resource Center --- http://www.medscape.com/pages/editorial/resourcecenters/public/sepsis/rc-sepsis.ov
| ●主要サイト |
㈱フクミ・メディカルメディア Fukumi Corporation MedicalMedia
〒101-0032 東京都千代田区岩本町２－４－１０共同ビル（岩本町２丁目） tel.03-5687-2890 fax.03-5687-2918 URL:www.fukumi.co.jp/mm/ E-Mail: mm@fukumi.co.jp
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- 作成：2002.3.25 最終更新:2002.3.25 小菅博之
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