MLリソース：敗血症
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■個別収録製品[1124,1379-80]●Drotrecogin alfa (activated) (Xigris [Lilly])ザイグリス
日本語版註）Drotrecogin alfa (activated) (Xigris [Lilly])ザイグリス[ZEYE' griss]
【別名】Zovant(TM),ゾバント,活性型ドロトレコギン・アルファ, rhAPC,a recombinant human Activated Protein C 【開発元】Lilly [DBR_ID]21615
【化学名】a recombinant form of human Activated Protein C
【承認】FDA申請=Jan-2001、FDA承認=21-Nov-2001、米国発売Nov-2001、米国販売中止25-Oct-2011；[23-May-2011]LillyはBioCritica, Incを設立しXigrisの販売権を譲渡;
【製剤】a sterile, lyophilized, white to off-white powder for intravenous infusion. The 5 and 20 mg vials of Xigris contain 5.3 mg and 20.8 mg of drotrecogin alfa (activated), 【適応】For the reduction of mortality in adult patients with severe sepsis (sepsis associated with acute organ dysfunction) who have a high risk of death (e.g., as determined by APACHE II). 【用法用量】24 μg/kg/hrで96時間静注
【作用】Activated Protein C exerts an antithrombotic effect by inhibiting Factors Va and VIIIa. In vitro data indicate that Activated Protein C has indirect profibrinolytic activity through its ability to inhibit plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) and limiting generation of activated thrombin-activatable-fibrinolysis-inhibitor. Additionally, in vitro data indicate that Activated Protein C may exert an anti-inflammatory effect by inhibiting human tumor necrosis factor production by monocytes, by blocking leukocyte adhesion to selectins, and by limiting the thrombin-induced inflammatory responses within the microvascular endothelium. 【特徴】
【製品情報】 【添付文書】Xigris-PI
【提携】 【EU】Xigris[Eli Lilly]EU承認22-Aug-2002 - 販売中止25-Oct-2011
【日本】LTC-203[帝人ファーマ]2002年6月10日導入、2010.3期Q1開発中止(P1) 【その他】
【日本語版コメント1379-80～【短信】Xigrisの販売中止】[2011.12.12/26]
ザイグリスは世界初の敗血症専門治療薬で、２０年の研究の成果として米国で2001.11.21承認、同月発売。 ザイグリスが画期的新薬であることはFDAや医学会も認めるものの、FDA抗感染症薬諮問委でも10:10と判断が分かれたように出血リスク等問題もあった。 欧州では2002年8月22日承認、日本では帝人ファーマが2002年6月10日導入したが2010.3期Q1開発中止。 2010年世界売上は1.04億ドルであった。 因みに日本版敗血症診療ガイドラインが第39回日本集中治療医学会学術集会(2012年2月28-3月1日)で発表された。
【日本語版コメント1124～重症敗血症治療薬・活性化プロテインC】
敗血症は、全世界での死亡数は150万人(50万人という数字も)
米国でも毎年75万人が罹患し、死亡率は21.5万人(28.7%)。
敗血症とは、体内に存在する原発感染巣から，細菌が流血中に進入し，悪寒，発熱，血圧低下などの臨床症状を呈する重篤な全身性疾患である。治療としては，起炎菌に感受性のある抗生剤を使用すればいいわけであるが，起炎菌の同定できない場合や，培養結果を待てない場合も多い。 院内感染も少なくないし、新生児敗血症も危険性が高い。
今回は、世界初の敗血症専門治療薬を採りあげる。２０年の研究の成果。
ジグリスが画期的新薬であることはFDAや医学会も認めるものの、FDA抗感染症薬諮問委でも10:10と判断が分かれたように問題もある。
米国では、2001.11-21承認、2002年2月末累計売上は$34 million。
→詳細は参考資料●MLリソース：敗血症に纏めた。
【市場】【開発中の新薬】 ●開発中の新薬[＜情報提供：日本製薬工業協会＞] /2012.3.10 会社別開発中新薬一覧。 検索機能なし。７９社から情報提供
($ milllion) 2011 2010 2009 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999 1998 備考 Xigris [Lilly] - 104 - - - 192.2(-10) 214.6(+6) 201.8(+26) 160.4(+60) 100.2 - - - - [drotrecogin alfa (activated)]ザイグリス,敗血症 米国 - - - - - 103.4 118.9 123.3 110.0 国外 - - - - - 88.8 95.7 78.5 50.4 イーライリリー・アンド・カンパニーと帝人株式会社重症敗血症治療薬の日本におけるライセンス契約締結[2002.6.10] --- 画期的新薬、活性型ドロトレコジンアルファ（米国製品名：XigrisTM［ザイグリス］） ●New Medicines in Development[PhRMA 米製薬協]
治験薬記号(一般名)
および剤型予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名開発段階 その他 国内 海外 (地域) E5564（一般名：エリトラン） 注[エーザイ] 重症敗血症治療剤
(エンドトキシン拮抗剤)第Ⅲ相 第Ⅲ相(欧米) 自社;国際共同治験 【メモ】種々のグラム陰性菌由来のエンドトキシンに起因する重症敗血症で目標としていた有効性および安全性が確認されました。フェーズⅢが進行中。※冠動脈バイパス形成術後の予後改善のP2研究は2006.1開発中止
重症敗血症治療剤「エリトラン（E5564）」の第3相試験を継続[2010.2.26]
重症敗血症治療剤 「エリトラン(E5564)」 に関する第III相臨床試験は主要評価項目を未達成[2011.1.25]
～第III相臨床試験であるACCESS（A Controlled Comparison of Eritoran and Placebo in Patients with Severe Sepsis＝重症敗血症患者様における「エリトラン」とプラセボとの比較）試験の予備的解析結果に基づき、予定していた米国、欧州、日本の各当局に対しての承認申請を2011年 3月末までには行わない、と発表した。ACCESS試験において主要評価項目である、28日間の総死亡率の減少が達成できなかったことにより今回の決定がなされた。本臨床試験のデータについて引き続き検討を行い、その後の方向性を決定していく。●リスト除外～承認 「キュビシン®静注用350mg」（一般名：ダプトマイシン/daptomycin）MK-3009/CUBICIN(R)[MSD株式会社[旧万有製薬株式会社]] 適応菌種：本薬に感受性のMRSA/適応症：敗血症、深在性皮膚感染症、心内膜症等 発売2011.9.22
承認2011.7.1
申請2010.8.27販売 Cubist Pharmaceuticals, Inc.から導入契約2007.3 【メモ】MRSAに起因する感染症を含む重症感染症(耐性黄色ブドウ球菌（MRSA) に有効な新しい作用機序の、初めてのリポペプチド系抗生物質)。 グラム陽性細菌の細胞質膜に作用し、細胞機能不全を引き起こして、細菌を死に至らしめます。 海外では主にCUBICIN®の製品名で、米国、欧州をはじめ、2011年2月現在、世界71カ国で承認されています。米国ではCubist Pharmaceuticals, Inc.（以下Cubist社）が、その他の国ではCubist社が提携をした複数の製薬会社が販売をしています。日本では、2007年3月のMerck and Company, IncorporatedとCubist 社が締結したライセンス契約により、当社が国内での開発・販売権を取得しています。
「ゾシン(R)静注用2.25、4.5」（一般名：注射用タゾバクタムナトリウム・ピペラシリンナトリウム）[大正製薬株式会社] 敗血症、肺炎、腎盂腎炎、複雑性膀胱炎 発売2008.10.1
承認2008.7.16大鵬と共同 【メモ】本剤は、大鵬薬品工業株式会社と富山化学工業株式会社の両社で開発し、大鵬薬品が製造販売承認を取得した薬剤です。β-ラクタマーゼ阻害剤タゾバクタムとペニシリン系抗生物質ピペラシリンを、1：8の力価比で配合した製品で、肺炎をはじめ敗血症、腎盂腎炎､複雑性膀胱炎に対して優れた臨床効果が期待できる薬剤です。同剤は海外では米国ワイス社により、米国をはじめ世界94ヶ国で発売され、世界的な標準的治療薬として高く評価されている注射用抗生物質製剤です。国内では、大鵬薬品が製造販売元となり、大正富山医薬品が発売いたします。 「ゾシン静注用2.25g,4.5g」YP-18（タゾバクタムナトリウム・ピペラシリンナトリウム）静注用[大鵬薬品工業] β-ラクタマーゼ阻害剤配合抗生物質製剤 発売2008.10.1 & [同]
承認2008.7.16 & [同]
申請2007.5.9自社品、国内共同開発（富山化学） 海外導出（米国ワイス社）、米国はじめ世界90ヵ国以上で発売 【メモ】本剤は、大鵬薬品工業株式会社と富山化学工業株式会社の両社で開発し、大鵬薬品が製造販売承認を取得した薬剤です。β-ラクタマーゼ阻害剤タゾバクタムとペニシリン系抗生物質ピペラシリンを、1：8の力価比で配合した製品で、肺炎をはじめ敗血症、腎盂腎炎､複雑性膀胱炎に対して優れた臨床効果が期待できる薬剤です。同剤は海外では米国ワイス社により、米国をはじめ世界94ヶ国で発売され、世界的な標準的治療薬として高く評価されている注射用抗生物質製剤です。国内では、大鵬薬品が製造販売元となり、大正富山医薬品が発売いたします。 「ゾシン静注用2.25g,4.5g」YP-18（タゾバクタムナトリウム・ピペラシリンナトリウム）静注用[富山化学工業] β-ラクタマーゼ阻害剤配合抗生物質製剤 発売2008.10.1 & [同]
承認2008.7.16 & [同]
申請2007.5.9 & [同]自社品、国内共同開発（大鵬薬品） 海外導出（米国ワイス社）、米国はじめ世界90ヵ国以上で発売 【メモ】本剤は、大鵬薬品工業株式会社と富山化学工業株式会社の両社で開発し、大鵬薬品が製造販売承認を取得した薬剤です。β-ラクタマーゼ阻害剤タゾバクタムとペニシリン系抗生物質ピペラシリンを、1：8の力価比で配合した製品で、肺炎をはじめ敗血症、腎盂腎炎､複雑性膀胱炎に対して優れた臨床効果が期待できる薬剤です。同剤は海外では米国ワイス社により、米国をはじめ世界94ヶ国で発売され、世界的な標準的治療薬として高く評価されている注射用抗生物質製剤です。国内では、大鵬薬品が製造販売元となり、大正富山医薬品が発売いたします。 「パズフロキサシンメシル酸塩注射液 1000㎎」パズクロス(メシル酸パズフロキサシン)[田辺三菱製薬] 【規格追加】ニューキノロン系合成抗菌製剤(重症難治症例:用量の追加)(敗血症・肺炎球菌) 承認2010.7.23
申請2009.6.11オリジン:富山化学工業 開発:共同 富山化学工業 【メモ】「パズフロキサシンメシル酸塩注射液」は、2002年9月より1物2銘柄（製品名：富山化学「パシル点滴静注液」、田辺三菱製薬「パズクロス注」）で並売をしており、「パズフロキサシン」として300㎎、500㎎含量した2規格を販売しているが、医療現場で問題となっている重症・難治性感染症に対して、本剤を増量して使用したいとの学会からの要望を受け、臨床試験を実施してきた。 この度、試験成績がまとまり、通常は「パズフロキサシン」として１日1000㎎を2回に分けて点滴静注する現在の用法・用量に加え、重症・難治性感染症等では1日2000mgを2回に分けて点滴静注するという用法・用量の取得をめざしていた。 承認取得後、本剤は大正富山医薬品株式会社と田辺三菱製薬株式会社の2社で販売を行う。 「パシル®点滴静注液1000mg」「パズクロス®点滴静注液1000mg」（一般名：パズフロキサシンメシル酸塩）T-3762 注射[富山化学工業] 【規格追加】ニューキノロン系合成抗菌剤 発売2010.10.13
承認2010.7.23
申請2009.6.11自社;[既]点滴静注液300mg・500mg 【メモ】(「パシル点滴静注液」は2002年発売以降、特有の重大な副作用は発現していないことから、より高い有効性を期待して、用量追加をするとともに、敗血症、肺炎球菌の追加効能取得を目指している。2007年9月PhaseⅢ開始。) 富山化学工業株式会社と田辺三菱製薬株式会社は、国内で共同開発を進めてきた注射用ニューキノロン系抗菌製剤「パズフロキサシンメシル酸塩注射液1000㎎」の製造販売承認申請を、2009年6月11日に行った。
「パズフロキサシンメシル酸塩注射液」は、2002年9月より1物2銘柄（製品名：富山化学「パシル点滴静注液」、田辺三菱製薬「パズクロス注」）で並売をしており、「パズフロキサシン」として300㎎、500㎎含量した2規格を販売している。 近年、医療現場で問題となっている重症・難治性感染症に対して、本剤を増量して使用したいとの学会からの要望を受け、臨床試験を実施してきた。 この度、試験成績がまとまり、通常は「パズフロキサシン」として１日1000㎎を2回に分けて点滴静注する現在の用法・用量に加え、重症・難治性感染症等では1日2000mgを2回に分けて点滴静注するという用法・用量の取得をめざす。 承認取得後、本剤は大正富山医薬品株式会社と田辺三菱製薬株式会社の2社で販売を行う予定。
「ザイボックス錠600mg、注射液600mg」（一般名：リネゾリド）」PNU-100766[ファイザー] 【適応追加】メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)感染症(＜適応症＞ 敗血症、深在性皮膚感染症、慢性膿皮症、外傷・熱傷及び手術創等の二次感染、肺炎) 承認2006.4.20 【メモ】2006.4.20にMRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）感染症に対する効能を追加取得した。 これまで国内ではMRSA感染症治療薬は3剤（塩酸バンコマイシン、テイコプラニン、硫酸アルベカシン）に限られていたが、ザイボックスの上市により治療薬の選択肢が増えた。 ザイボックスは国内で2001年からVRE（バンコマイシン耐性腸球菌）感染症治療薬として使用されている。
☆[新しい作用機序 ]
ザイボックスは細菌の蛋白合成過程の開始段階に作用し、蛋白合成を阻害することで抗菌活性を示します。これは従来の蛋白合成阻害薬とは異なる作用機序であり、既存の抗菌薬と交叉耐性を示さないことが示唆されます。 ☆[MRSA感染症に対する効果]
ザイボックスは肺への移行に優れ，MRSA感染院内肺炎患者において、MRSA感染症の標準薬とされる塩酸バンコマイシンに比べ有意に高い生存率、治療率が報告されています注1。海外のガイドラインでザイボックスはMRSAによる院内肺炎の第1選択薬に推奨されています。ザイボックス（一般名：リネゾリド）は、米国ファイザー社（旧ファルマシア・アップジョン社）で合成されたオキサゾリジノン系骨格を有する新しいクラスの合成抗菌薬である。その作用機序は、既存の抗菌薬とは異なり、細菌の蛋白合成の早期段階を阻害する。そのため、既存の各種抗菌薬に耐性を示すグラム陽性球菌（MRSA、VRE等）に対しても抗菌活性を示す。また本剤には、点滴静注に用いる注射剤と経口投与用の錠剤の2剤形がある。 オキサゾリジノン系薬剤の起源となる薬剤は、デュポン社（E. I. duPont de Nemours and Co., Inc.）の研究により1987年に発見され、その後米国ファイザー社での研究により新たに2種類の誘導体が合成され、英国と米国において両薬剤の第Ⅰ相臨床試験が実施された。その結果、安全性及び薬物動態特性に優れるリネゾリドが選択され、続いて第Ⅱ相、第Ⅲ相臨床試験が実施された。
米国においては、2000年4月18日、耐性菌（MRSA、VRE等）を含むグラム陽性菌感染症の治療薬として承認された。以降、欧州を含め世界63ヵ国・地域において、1,000,000例を超える患者に用いられている（2005年12月現在）。
日本においては、国内で実施された第Ⅰ相臨床試験結果に海外の臨床試験結果を加えて承認申請を行い、2001年4月4日に「本剤に感性のバンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウム」による「各種感染症」を適応症として承認された。
その後、国内において日本人メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）感染症患者を対象とした第Ⅲ相臨床試験が実施された。 その結果、MRSA感染症に対する有効性と安全性が確認されたことから追加適応の承認申請を行い、2006年4月20日、適応菌種として「本剤に感性のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）」、適応症として「敗血症、深在性皮膚感染症、慢性膿皮症、外傷・熱傷及び手術創等の二次感染、肺炎」とする効能追加が承認された。 from インタビューフォーム;「ハベカシン注射液200mg」ABK（アルベカシン硫酸塩） 注射[Meiji Seika ファルマ] 【用法・用量一変】敗血症、肺炎
(アミノグリコシド系抗菌薬)発売2008.6.30
承認2008.2.29自社 「ハベカシン注射液25mg,75mg,100mg,200mg」ABK（アルベカシン硫酸塩） 注射[Meiji Seika ファルマ] 【用法・用量一変】敗血症、肺炎
(アミノグリコシド系抗菌薬)承認2006.7.21 自社 1980年9月から種々の臨床試験が開始され、1987年12月に成人領域におけるMRSA感染症の敗血症、肺炎を適応症として製造承認を申請し1990年9月に承認された。また、小児医療においてもMRSA感染に対し安全かつ有効な抗菌剤の早期開発が望まれたことから、その開発に着手し、1993年5月に小児領域の効能追加の一部変更承認申請を行い、1998年12月に承認された。
「アルベカシン硫酸塩」は1999年12月に、また、「アルベカシン硫酸塩注射液」は2006年4月に、それぞれ日本薬局方に収載され、保健医療上重要な医薬品と認められた。また、同年7月に医療事故防止対策（厚生労働省）の一環として、販売名（ハベカシン注射液）を「ハベカシン注射液25mg」、「ハベカシン注射液75mg」及び「ハベカシン注射液100mg」に変更した。
AGs系薬は薬物濃度に依存した短時間殺菌作用を示し、postantibiotic effect（PAE）を示すことから、欧米では1日投与量を分割せずに1回で投与する方法が確立されている。また、近年、PK/PDに基づいた抗菌薬の投与設計が重視されており、ABKについてもTDMを推進する報告がなされている。このようなことから、AGs系薬のより適切な投与法を検討する目的で、抗MRSA薬TDM研究会による調査が実施された（1999年4月～2002年12月）。ABKについては、1日1回投与法が比較的普及している使用実態が明らかとなり、その有用性を示唆する成績が得られた。
これらのことを総合的に勘案し、ABKの初回承認時の用法・用量に検討を加えることを目的として、臨床薬理試験（2005年10月～2007年1月）及び特定使用成績調査（2005年10月～2007年2月）を実施した。これらの結果から、ABK 1日1回投与法は有用な投与方法であると考えられたため、2007年6月に用法・用量の一部変更承認申請を行ない、2008年2月に承認された。
現在、ハベカシン注射液は25mg（力価）、75mg（力価）及び100mg（力価）の3製剤の承認を取得しているが、用法・用量の一部変更承認申請を行うにあたり、200mg（力価）製剤を追加申請し、2008年2月製造承認を取得した。2008年7月発売の予定である。●リスト除外品目～開発中止など LTC-203（Drotrecogin alfa (activated) )、静注用/Xigris(R)[帝人ファーマ] 重症敗血症
(活性化プロテインC)第I相 米発売2001 共同開発（日本イーライリリー）、導入（Eli Lilly) 【メモ】日本2010.3期Q1除外; 小児敗血症に効果なし(2005);小児敗血症に効力不十分と頭蓋内出血の発現率上昇により研究中止(2005); 成人敗血症においても効力不十分と頭蓋内出血の発現率上昇により、低死亡リスクの重症患者への使用は避けるべき。 http://www.sepsis.com/ from Wolters Kluwer Health's Adis R&D Insight 【解説資料】 ●メルクマニュアル第18版日本語版 敗血症および敗血症性ショック 敗血症 - Wikipedia 敗血症 日本救急医学会・医学用語解説集 【データ】 ●医療用医薬品添付文書
Registered Name Company Status Indication 備考 米 【臨床ガイドライン】 ●敗血症診療ガイドライン[株式会社ライフ・サイエンス] 矢作 直樹＝監 山口 大介＝編・著 2008.10 B7変 68頁 定価997円（本体950＋税5％） ISBN978-4-89801-294-9 2004年版より改訂され2008年初頭に米国Critical Care Medicine, Intensive Care Medicine の両誌に掲載されたガイドラインを翻訳し、東京大学救急部集中治療部によりまとめられている。 ●日本版敗血症診療ガイドライン[日本集中治療医学会] 第39回日本集中治療医学会学術集会(2012年2月28-3月1日) 概要紹介１－概要紹介２ ●Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. 2004 (revised 2008 Jan). NGC:006316 Society of Critical Care Medicine 【総説記事・文献】 【ニュース・トピックス】 【リンク・リソース】 ●[MedlinePlus] Sepsis 【主要サイト】 ●関連サイト Sepsis.com by Lilly International Sepsis Forum --- ISF Publicationに臨床ガイドライン National Initiative in Sepsis Education Society of Critical Care Medicine Medscape Sepsis Resource Center
製品 組成 適応症 用法用量 備考 []
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●解説
●Kitasato Univ. Electronic Textbook: 敗血症 by 岡 慎一 ;http://bme.ahs.kitasato-u.ac.jp/qrs/imd/imd00240.html
Kitasato Univ. Electronic Textbook: imd00240.html体内に存在する原発感染巣から，細菌が流血中に進入し，悪寒，発熱，血圧低下などの臨床症状を呈する重篤な全身性疾患である。治療としては，起炎菌に感受性のある抗生剤を使用すればいいわけであるが，起炎菌の同定できない場合や，培養結果を待てない場合も多い。このような場合には推定される原発感染巣から考えて検出頻度の高い菌を想定し，抗生剤を選択していかなければならない。したがって，過去における敗血症起炎菌の分離頻度を知っておくことは重要である。東京都老人センターにおける敗血症931例の血中分離菌の頻度では，E.coli:22.8％，Klebsiella:9.8％，S.aureus:9.6％，P.aeruginosa:7.4％，などが上位を占めるが，医療の高度化に伴い嫌気性菌による敗血症や，複数菌による敗血症も増えてきている。また，第三世代セフェム剤の頻用により，Klebsiellaによる敗血症は減少したが，Enteroccocusや，S.aureusなどのグラム陽性菌による敗血症が増加しており，特に，メチシリン耐性S.aureus（MRSA）の出現が問題になっている。
●13節第156章 菌血症と敗血症性ショック[メルクマニュアル第17版] 菌血症と敗血症性ショックは密接に関連した症状である。菌血症とは血流中の細菌を意味する。敗血症性ショックとは輸液療法に抵抗性の低灌流および低血圧を伴う敗血症である。敗血症（sepsis）は限局性または菌血性の重篤な感染症で，全身的な炎症症状を伴う。菌血症が原因の敗血症はしばしば敗血症（septicemia）と呼ばれる。このしばしば不正確に使用される用語は，現在では使わないよう推奨されている。もっと一般的な用語である全身性炎症反応症候群は，いくつかの激しい症状（例，感染，膵臓炎，熱傷，外傷）が急性炎症反応の引き金を引くと認識した用語で，急性炎症反応の全身的な症状は，多数の炎症内因性メディエーターが血液中に放出されることと関連している。
菌血症が循環に変化をもたらしたことによって組織灌流が危険なレベルまで低下すると，その結果，敗血症性ショックが起こる。敗血症性ショックは，グラム陰性菌，ブドウ球菌，または髄膜炎菌による感染で最も多い。敗血症性ショックは，一般的に低血圧を伴う急性循環不全と多臓器不全によって特徴づけられる。最初は低血圧でも皮膚が暖かく，尿量が減少し，覚醒状態が低下して錯乱状態が増加し，肺，腎臓，肝臓を含む急性多臓器不全が生じる。
●病因と発生病理
敗血症性ショックはしばしば院内感染によるグラム陰性桿菌によって引き起こされ，通常免疫不全患者や慢性疾患患者で生じる。しかし患者の約3分の1では，グラム陽性球菌やカンジダによって引き起こされる。抗生物質の早期投与が救命につながる；原因がわからない敗血症性ショックの経験的治療方式のひとつが，ゲンタマイシンまたはトブラマイシンと第三世代セファロスポリン（セフォタキシムまたはセフトリアキソン，またはシュードモナスが疑われる場合にはセフタジジム）の併用である。グラム陽性菌の可能性が高い場合には（ライン敗血症），バンコマイシンを加えるべきである。腹部が発生源の場合には，抗嫌気性薬（例，メトロニダゾール）を用いるべきである。最大投与量のセフタジジム（2gを8時間毎静注）またはイミペナム（500mgを6時間毎）による単独療法は有効な場合があるが，推奨されない。耐性ブドウ球菌または腸球菌が疑われる場合には，バンコマイシンを使用しなければならない。培養と感受性の結果が出たらただちに，それに応じて抗生物質レジメンを変えるべきである。抗生物質は，ショックが回復し初発感染巣が適切に根絶された後も，数日間続けるべきである。
●19節第260章 新生児敗血症[メルクマニュアル第17版] 新生児敗血症（Sepsis Neonatorum）
生後4週以内に生じる侵襲性の細菌感染症。
新生児敗血症は0.5～8.0/1,000出生の割合で生じる；出生時に呼吸障害を呈したり，母親の周生期に危険因子のある低出生体重（LBW）の新生児で高率に生じる。男児の方が危険性は高く（2：1），先天奇形，特に泌尿生殖器の奇形をもつ児にも高い。
新生児は，例えば，出生前12～24時間以上も前に生じる前期破水（PROM），母親の出血（前置胎盤，胎盤早期剥離），妊娠中毒症，急遂分娩，母親の感染（特に尿路や子宮内膜のもので通常分娩直前または分娩中の発熱として現れる）のような産科的合併症を伴うことにより新生児敗血症に罹患し易くなる。●病因
B群レンサ球菌（GBS）およびグラム陰性腸内菌は，生後数日間に起こる新生児感染症の原因として最もよくみられるもので，早発型敗血症の70％に相当する。満期の女性の腟と直腸の培養では，30％ものGBSのコロニー形成率を示すことがある；その新生児の少なくとも50％でコロニー形成を認める。児でのコロニー形成が密であると，侵襲性疾患の危険性がある（コロニー形成が多いとリスクが40倍になる）。コロニー形成したもののうちGBSによる侵襲性疾患になるのは100分の1にすぎないが，こうした児の50％以上は生後6時間以内に発症している。タイプ分けできないインフルエンザ菌敗血症が，早産児で増えている。●発生病理
院内感染敗血症の最も重要な危険因子は，プラスチック製血管内カテーテルの長期使用である。この他，併発疾患（侵襲的処置を利用していることを示すに過ぎないこともある），抗生物質暴露（これは耐性菌株を作っている），長期入院，汚染された臨床検査支援機器，静注溶液または腸内溶液も危険因子である。●予後
新生児敗血症の致死率は，LBWでは正期産児に比べて2～4倍である。早発型敗血症の全般的死亡率は15～50％（早発型GBS感染症のそれは50～85％），遅発型敗血症の死亡率は10～20％（遅発型GBSのそれは約20％）である。●治療
新生児敗血症は非特異的臨床徴候しか示さず，その影響は破壊的であるので，早期の積極的な診断評価と迅速な治療設定が推奨される。これを実行することに価値があることは，治療例と確認例の比が地方病院で15：1，都市病院で8：1となっていることからもわかる。 抗生物質は，児の細菌叢および新生児室に対して悪影響を及ぼすので，使用すべき妥当な判断である。検査室や培養法，報告の迅速さにより異なるが，ほとんど全ての細菌培養は72時間で陽性になる。体液の培養結果が陰性で臨床経過もそれに一致するものであったならば，72時間後には抗生物質投与を中止してよい。
早発型敗血症では，初期療法としてアンピシリンまたはペニシリンGに加えてアミノ配糖体を投与する。耐性を示す例では，アミノ配糖体の代わりにセフォタキシムを使用してもよい。感受性と感染部位に基づいた抗生物質治療が適用される。もし，出生時に羊水が悪臭を放てば，初期の抗生物質の抗菌スペクトルとして嫌気性菌に対する治療（例，クリンダマイシン，メトロニダゾール）も考慮するべきである。
遅発型敗血症では，初期療法としてナフシリンとアミノ配糖体を投与する。緑膿菌が新生児室でみられる場合には，アミノ配糖体の代わりにセフタジジムを使用する。以前に7～14日間のアミノ配糖体投与コースを完了し，再び治療する必要が生じた児には，異なるアミノ配糖体または第3世代のセファロスポリンを投与すべきである。
●データ
●臨床ガイドラインなど
●International Sepsis Forum --- http://www.sepsisforum.org/ --- ISF Publicationに臨床ガイドライン
●総説記事・文献
●ニュース・トピックス
■一般ニュースから[Xigris以外]
●関連ニュース ●八つの遺伝子で病態との関連性を解明 小野薬品
http://yakunet.yakuji.co.jp/yakunet/yakujinippo/y_y_right_view.asp?y_y_id=21667
薬事日報01/05/23小野薬品は、ゲノム創薬で四二〇遺伝子を既に同定し、四八遺伝子について機能解析を進めていることを明らかにした。現在、病態とかかわりが確認されている遺伝子は八個。そのうち、二つの遺伝子は、二～三年以内に臨床ステージに上げられる予定になっている。
病態とのかかわりが確認された八個の遺伝子は、エイズ、がん、免疫疾患、泌尿器疾患、敗血症、妊娠中毒初期、動脈硬化に関与する。
ゲノム創薬に関連する当期の研究経費は一三億円で、約三〇人の研究員がこれに携わる。
なお、同社のつくば研究所は今秋に着工、来年末竣工、再来年三月稼働を予定しているが、ゲノム創薬に関連する研究も新研究所に移転される。
●新規β‐ラクタマーゼ阻害剤「タゾシン」富山化学が独占販売へ 富山化学、大鵬薬品
http://yakunet.yakuji.co.jp/yakunet/yakujinippo/y_y_right_view.asp?y_y_id=20985
薬事日報01/04/13
【一物一名称で発売合意】富山化学と大鵬薬品は四日に会見し、両社で開発し製造承認を取得している新規β‐ラクタマーゼ阻害剤「タゾシン」（一般名タゾバクタム、開発番号ＹＰ‐１４・ペンモード）について、富山化学が一物一名称で独占的に販売することで基本合意したと発表した。開発製造元は大鵬薬品、開発販売元は富山化学となる。七月頃の上市予定。
今回の提携により、富山化学は得意分野である抗菌薬を充実させ、病院等を対象として情報提供活動を行う。大鵬薬品はＰＭＳなどの側面的援助を行う。ピーク時を二〇〇二年度に想定し、薬価ベースで三〇億円以上販売したい考えだ。
タゾシンは、ペニシリン系抗生物質製剤ペントシリンに新規β‐ラクタマーゼ阻害剤（一般名タゾバクタム）を四対一で配合したもので、ペントシリン耐性菌に対する抗菌力が増強される。予定適応症は敗血症、腎盂腎炎、複雑性膀胱炎。米国をはじめ世界八二カ国で承認済み。海外では呼吸器系の適応症も取得しているため、世界的に見るとタゾシンはペントシリンの二倍を売り上げている。今後は呼吸器系の適応追加が課題となりそうだ。
なお富山化学は三共と共同でペントシリンを販売しているが、二〇〇三年三月末をもって販売契約を終了する。今後二年間かけて、ペントシリンの販売活動および医薬品の情報提供・収集活動を三共から富山化学へ段階的に移行する。ペントシリンの昨年度の売上高は両社合計で一一〇億円だった（薬価ベース）
●医療と薬剤 ― 感染症と環境からの病気 ２００１春 グリコペプチド系抗生物質とバンコマイシン耐性腸球菌及びVREのグローバルな伝達 http://yakunet.yakuji.co.jp/yakunet/yakujinippo/y_y_right_view.asp?y_y_id=20747
薬事日報01/04/09
群馬大学医学部微生物学教室・同薬剤耐性菌実験施設教授 池 康嘉【抗生物質 市場原理での供給は問題】
“細菌の薬剤耐性”とは、ある化学療法剤（抗生物質）に対し、正常では感受性の細菌が耐性を獲得した状態である。薬剤耐性菌の出現の歴史は、人類が抗生物質を発見し、使用を開始した時から始まった。すなわち、一九四〇年代に最初の抗生物質であるペニシリンが使用され始めてほどなく、一九五〇年代にはペニシリン耐性黄色ブドウ球菌が出現した。以来、各種の抗生物質が開発され、使用されるようになり、各種の薬剤耐性菌が次々と出現し広がり、それらによる感染症治療及び医療経済的に重大な問題となっている。
これらの薬剤耐性菌の中には、メチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、β-lactum剤耐性グラム陰性菌、多剤耐性緑膿菌、多剤耐性結核菌、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）等がある。そして、多剤耐性緑膿菌、多剤耐性結核菌、ＶＲＥ等はその感染症に有効な抗菌剤が存在しないことが起こり得るために、重要な問題となっている[表１ PDF]
薬剤耐性菌が増加した原因は、各種の抗生物質の多量の使用により薬剤耐性菌が選択的に生き残り、増加したことによることが最も重要な原因である。抗生物質以外の他のあらゆる医薬品は人・動物の生体に作用し、その効果を発揮するが、抗生物質は他の医薬品と異なり、生体ではなく生物である細菌に作用する医薬品であることが特徴である。
すなわち、抗生物質は他のすべての医薬品と非常に異なる医薬品である。そのため抗生物質は感染原因菌のみならず、生体に生息する多くの細菌にも作用する。すなわち、人や動物の体には各種の多数の細菌が生息し、正常細菌叢として細菌の生態系が形成され、動物と共存している。
これらの正常細菌叢の細菌は、もともと薬剤感受性であるが、なかにはごく少数の薬剤耐性菌が存在していることがある。抗生物質の多量の使用は細菌の薬剤感受性菌を減少させ、薬剤耐性菌を選択的に増加させる。すなわち抗生物質使用による細菌の生態系に対する選択圧が、薬剤耐性菌を増加させ広げる最も重要な原因である。
薬剤耐性菌の増加は、それによる院内感染の危険性を高め、結果として院内感染を広げる。抗生物質はその使用量の増加により、生物である細菌の生態系に影響を及ぼす薬剤であり、細菌の生態系である自然環境に悪影響を及ぼす薬剤である。
医療界において、医薬品の使用または販売は市場原理に任されているが、その場合対象となる医薬品の使用量は必ず増加する。それが市場原理である。しかしながら抗生物質は、その使用量が増加すると必ず薬剤耐性菌が増加し、その結果、耐性菌の感染症が増加し、その治療及び医療経済に多大の負担を強いるため、他の医薬品と同様に取り扱うべきでない。
抗生物質は、その使用量が増加する結果となる市場原理に任せるべき医薬品ではない。
これまで医療界に出現した薬剤耐性菌の中で、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）は、バンコマイシンを含むグリコペプチドの使用量の増加により薬剤耐性菌（ＶＲＥ）が増加することが明確に示されている耐性菌である。
ＶＲＥはバンコマイシンを含むグリコペプチド系抗生物質に耐性を持ち、しかもその耐性菌は腸球菌にのみ存在する。そのため薬剤（バンコマイシン）と耐性菌（ＶＲＥ）の関係がはっきりした対応関係にあるため、バンコマイシンを含むグリコペプチドの使用量とＶＲＥの増加の関係を示すことが可能である。
ＶＲＥの人からの分離報告は一九八八年にヨーロッパで、続いて一九八九年に米国で報告された。それ以降米国では予期せぬ異常な速さでＶＲＥが医療機関に広がったとされている。
一九九九年の米国ＣＤＣの報告では、ＩＣＵにおけるＶＲＥの分離率は二五・三％、ＭＲＳＡの分離率は五二・三％であるが、一九九四年から一九九八年の増加率はＶＲＥ四三％、ＭＲＳＡが三七％とＶＲＥが急速に増加している。ＶＲＥ感染による死亡率はＩＣＵで二三・二％、ＩＣＵ以外では一五・四％である。
ミシガン大学附属病院におけるＶＲＥ分離は、一九九四年四五例、一九九五年五八例、一九九六年五九例、一九九七年一八五例、一九九八年二九一例と急速に増加している。これは米国の一つの病院のＶＲＥ分離例であり、このことから全米の病院にＶＲＥが異常に多く広がっていることが分かる。
米国において医療環境にＶＲＥが異常に広がった原因は、医療界におけるバンコマイシンの使用量の増加によると指摘されている。一九八八年はＶＲＥが最初に報告された年である。
この年に米国では、バンコマイシンの後発品の発売が許可され、その販売と使用が市場原理に任されてきた。それ以降、現在までの先発品の年間使用量は、一九八七年の使用量である約四〇〇〇kg～五〇〇〇kgであるが、米国全体の年間使用量は一九八八年以後急激に増加し、三年後の一九九一年には一九八七年の二倍量の約一万kgになり、以降その量はさらに増えている[図 PDF]
そして一九九七年以降、約一万二〇〇〇～一万三〇〇〇kgとなっている。これは一九八八年にバンコマイシンの後発品が発売される以前の量の三倍にも達していることになる。このバンコマイシンの使用量の増加分はすべて後発品によるものである。
このことは医薬品の販売を市場原理に任せた時、その使用量は必ず増加することの証拠である。そしてバンコマイシンの使用量が一九八七年の三倍になった一九九七年は米国でＶＲＥが異常に増加した年でもあり、これ以降ＶＲＥの異常な高さの分離率は現在に続いている。
一方ヨーロッパにおいて、家畜特に養鶏においてバンコマイシンと同じグリコペプチド系のアボパルシンが家畜の成長促進の目的で使用され、鶏腸管にＶＲＥを増加させ、それが一般の健康な人・環境に広がったとされている。しかしながらヨーロッパにおいては、ＶＲＥは米国のように医療環境に広がっていない。
これは、ヨーロッパにおいてはバンコマイシンの医療環境における使用量が米国のように多くはなく、フランス・ドイツ・イギリス・イタリア・オランダの五カ国全部の使用量は、現在の日本の使用量三〇〇〇kgにも満たない量であり、医療界においてＶＲＥが選択的に増加していないことが考えられる。
【日本はＶＲＥ拡散防止策を】
日本では一九九六年最初に人から分離されて以来数施設、十数例の患者からＶＲＥが分離されている。これらは感染症から最も多く分離されるＶａｎＡ型の他ＶａｎＢ型、ＶａｎＤ型類似のＶＲＥである[表２ PDF]。ＶａｎＡ型ＶＲＥはバンコマイシン（Ｖａｎ）、テイコプラニン（Ｔｅｉｃ）共に高度耐性の典型的なＶａｎＡ型のＶＲＥの他、Ｖａｎ高度、Ｔｅｉｃ低度耐性ＶａｎＡ型ＶＲＥが分離されている。
日本においてもバンコマイシンまたはグリコペプチドの使用量の増加により、ＶＲＥが増加する素地ができていることが推測できる。日本では、過去にアボパルシンが養鶏で長期に使用されたタイやフランスからの輸入鶏肉から、高頻度にＶａｎＡ型ＶＲＥが分離されることが特徴である[表３ PDF]。
タイ産鶏肉からのＶＲＥは人から分離されたＶａｎ高度、Ｔｅｉｃ低度耐性ＶＲＥとその遺伝子構造が同じであった。日本の輸入鶏肉の調査ではアボパルシンの使用歴が短期間、または使用歴のない国である日本・米国・中国等の鶏肉からＶＲＥは分離されていない。このことはグリコペプチドの使用によりＶＲＥが増加し、使用しない場合は増加しないことの疫学的な証明である。
以上の疫学的調査研究は、バンコマイシンを含むグリコペプチド系抗生物質の使用量の増加がＶＲＥの医療環境での異常な増加と、院内感染の増加の原因であることを示している。
このことは米国において強く指摘され報告されている。各種の新たな薬剤耐性菌の出現した時には、すでに医療機関にそれらの耐性菌が広がっており、その対策をとることが非常に困難である。ＶＲＥも同様で、米国では一九八九年に最初にＶＲＥが分離されて以来、予期せぬ速度で広がり、その防止対策は後手に回っている。
日本はこれまで、先進国の中では唯一、ＶＲＥが広がっていない国であった。そして欧米各国においての研究から、バンコマイシンを含むグリコペプチド系抗生物質の使用量の増加により、ＶＲＥが増加することが明らかになっており、先手を打って、ＶＲＥ拡散防止対策をとることができる前例のない稀な国である。最近ＶＲＥ感染症治療薬として、新薬ザイボックスが使用可能となり、そして日本でも最近ＶＲＥ感染治療薬として認可された。
しかしながら、ＶＲＥによる敗血症の治療が困難であり、感染症防止対策の医療経済的負担が大きいことには変わりはない。一度出現し、広がった耐性菌は新薬が出現しても減少することはなく、院内感染菌の原因として存在し続けるため、その感染症は減少することはない。
先に述べたように抗生物質は、それ以外の他の医薬品とはその作用する対象が全く異なる医薬品であり、その使用量の増加は必ず薬剤耐性菌の増加となる。もし市場原理に任せて複数の同じ抗生物質が販売されると、必ずその使用量は増加する。抗生物質、なかでもバンコマイシンのような特殊な抗生物質は、他の医薬品と異なり医療界の市場原理に任せるべき薬品ではない。
バンコマイシンの使用量の増加がＶＲＥの増加の原因であるとの多数の疫学的研究がすでに報告されており、それによる感染症の治療が極めて困難であり、医療経済的にも多大の負担が加わるとの報告がある。さらにこれらの情報をもとに、日本はＶＲＥ拡散防止のための施策が行える唯一の先進国である。
これらの事実を知りながら、バンコマイシンの販売及び使用においてバンコマイシンの使用量の増加につながる市場原理に任せる施策が行われ、その結果ＶＲＥが増加し、医療界でＶＲＥ感染が広まった時には、責任が問われる時代である。
●医療と薬剤 ― 感染症と環境からの病気 ２００１春 広がるセラチアの院内感染 http://yakunet.yakuji.co.jp/yakunet/yakujinippo/y_y_right_view.asp?y_y_id=20807
薬事日報01/04/09人の腸などにも住むSerratia marcescens（セラチア）は、健康な人は菌を持っていても害はないが、高齢者や手術後の患者など、免疫力が弱まった人では、セラチア感染症と呼ばれる尿道の炎症や敗血症を起こす恐れがある。近年、セラチアによる感染例の報告が増えており、一昨年の夏に都内の病院で発生した、セラチアが原因と思われる院内感染では、入院患者一三人のうち五人が敗血症で死亡した。院内感染が広がった背景には、感染症は抗生物質で抑え込めるという誤った認識から、抗生物質を乱用したこと、施設内での消毒および手洗いの不徹底、感染症専門医の少なさなどが挙げられ、院内感染防止のためには、こうした原因への緊急な対策が必要となる。
[通常のセラチア・多剤耐性セラチア PDF]
【一昨年夏には５人が死亡】
セラチアは、大腸菌などと同類の腸内細菌科に属するグラム陰性の小桿菌で、水や土壌、食品、塵埃、動物の腸管など自然界に広く分布している。直径一〇〇〇分の一～一〇〇分の一mm程度の大きさで、ヒト腸管内フローラの構成菌種の一つと考えられるが、優勢菌種には含まれず、生体に対して有害的に働く菌であるとされている。入院患者の喀痰や尿から分離されることが多いが、糞便や口腔などからも分離される常在菌の一種であり、毒性も弱いため、菌が分離されたからといって、病気になるというわけではない。
セラチアが感染症として問題となるのは、手術や重篤な疾患などが原因で免疫力が低下した状態のときで、特にセラチアが血液、腹水、髄液などから分離されると、セラチアが産生するエンドトキシンにより血圧が急激に下がったり、腎臓や肝臓の機能が障害され、多臓器不全に陥ると、死亡する危険性が高くなる。
近年の高齢化や各種医療技術の発達により、病院ではがんや白血病、糖尿病、ＡＩＤＳ、移植医療受療者など免疫能力が低下した患者が多く見られるようになったことから、重篤な疾病を引き起こすことが少ない病原体による感染症、いわゆる日和見感染症が増加してきた。セラチアも日和見感染を起こす病原体の一つで、セラチアによる院内感染の報告もある。
一昨年の夏に都内の病院で発生した、セラチアが原因と思われる院内感染では、入院患者一三人が突然三八℃以上の熱を出し、重症者は播種性血管内凝固症候群や腎不全、血圧低下などの敗血症症状を呈し、五人が死亡した。保健所が原因病原体について調査を行ったところ、環境検体からはレジオネラとセラチアが検出された。患者の血液からはセラチアのみが検出され、他の起因菌となる菌は検出されなかったため、セラチアが原因菌として疑われた。
その後の調査で、無症状であった患者の尿からもセラチアが検出されたことから、敗血症患者由来のセラチア一〇株と無症状患者、環境由来の株など計二三株のセラチアについて解析した結果、敗血症患者一〇人から分離された株はすべて同一グループに属し、感染源が同じであることが分かった。
感染経路を特定することはできなかったが、一度に大量の菌に暴露され得る経路としては、点滴輸液ルートが考えられる。そこで、点滴輸液内におけるセラチアの増殖実験を行ったところ、九種類の輸液のうち五種に二十四時間で一〇〇〇倍以上の増殖が認められた。さらに、効力の落ちたアルコール綿の中では、セラチアが生き残ることも分かった。一般的にセラチアやＭＲＳＡなどの病原体は、病院施設内には少なからず存在しているため、院内感染防止のためには医療器具や投与薬剤などの無菌管理の徹底が求められる。
また、普通の黄色ブドウ球菌とメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、普通の腸球菌とバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）が臨床的に区別して扱われているように、セラチアに関しても普通のセラチアと多剤耐性セラチアは、治療や対策の際に、区別して取り扱われる必要がある。
【多剤耐性菌の出現も】
健常者の糞便などから分離される、いわゆる通常のセラチアは、ペニシリン（ＡＢＰＣ）やセファロチン（ＣＥＴ）など、初期のセファロスポリン系抗生物質に耐性を示すが、セフォタキシム（ＣＴＸ）やセフタジジム（ＣＡＺ）などの第三世代セファロスポリン系抗生物質、ラタモキセフ（ＬＭＯＸ）などのオキサセフェム系β‐ラクタム薬、セフミノクス（ＣＭＮＸ）などのセファマイシン系β‐ラクタム薬、イミペネム（ＩＰＭ）などのカルバペネム系β‐ラクタム薬などに対し良好な感受性を示す。
これに対し、各地から分離されつつある多剤耐性セラチアには、ＣＴＸ、ＣＡＺ、ＬＭＯＸ、ＣＭＮＸ、ＩＰＭなどに広範な耐性を示すのみならず、アミカシンなどのアミノ配当体系抗生物質や、合成抗菌薬であるレボフロキサシンやシプロフロキサシンなどのフルオロキノロン系抗菌薬にも耐性を示すものがあり、それらの動向が警戒されているのが現状だ。特に、ＩＰＭ耐性には、ＩＭＰ‐１型メタロ‐β‐ラクタマーゼの産生が関与しており、感染症や化学療法の専門家の間で警戒が高まっている。
セラチアが血液などに侵入する原因や経路としては、セラチアによって汚染された注射剤や輸液ルートが原因で、血液中に菌が人為的に送り込まれる外因性感染症などのほか、極度の免疫不全状態に陥った時などに、腸管からの細菌の侵入を阻止しているバリア機能が低下したことで、腸管内に常在している菌が血液中に侵入し、菌血症や敗血症を引き起こす内因性感染症が挙げられる。また、腎盂炎などを起こした際に腎臓から血液中に菌が侵入する場合や、重症の肺炎や術創感染症などに伴って、菌血症や敗血症になるケースなどが考えられる。
セラチアに感染した場合には、それぞれの状況に応じた対応が必要となるが、免疫力の著しい低下などによって、普通のセラチアで敗血症を引き起こした場合は、感染原因の特定や抗菌薬の投与を個々の患者ごとに行うことが中心となる。
それに対し、注射などの人為的な感染によって、複数の患者の血液、髄液などといった「無菌的」臨床材料から、同時期にセラチアが分離された場合には、共通の感染源が存在する可能性が疑われるため、たとえ普通のセラチアであっても、感染原因の究明と対策が必要になる。しかし、多剤耐性を獲得したセラチアが分離された場合には、内因感染症で単発例や散発例でも、ＭＲＳＡやＶＲＥと同様に、医療施設内での拡散を防止する対策が必要となる。
わが国では、ＩＭＰ‐１型メタロ‐β‐ラクタマーゼを産生し、第三世代セフェム薬やセファマイシン薬、カルバペネム薬に広範な耐性を獲得した多剤耐性セラチアが各地の医療施設で分離されている。耐性菌の分離率は四％程度と推定されているが、なかにはこれより高い施設もあり、十分に警戒する必要がある。
また、多剤耐性セラチアが便や喀痰から少量分離された場合、感染症の原因となっていなければ、抗菌薬の投与による除菌は一般的には必要ない。これは、抗菌薬をむやみに投与すれば、耐性菌も増えるからだ。院内感染が広がる原因の一つは、感染症は抗生物質によって抑え込めるという認識が広がったため。さらに、消毒や手洗いをしっかり行っていれば、院内感染はかなり防ぐことができるとされているため、これらが徹底されていないこと、感染症の専門医が少ないことなども原因の一つとして挙げられる。
院内感染防止のためには、抗生物質の適切な使用、消毒および手洗いの励行とともに、感染症や細菌学、病院管理に詳しい感染症専門医、感染制御看護婦などを各病院に配置するなどの対策が急務になる。
●リンク＆リソース
●Sepsis.com --- http://www.sepsis.com/ ; managed by Lilly Overview of sepsis Epidemiology Pathophysiology Resources ●International Sepsis Forum --- http://www.sepsisforum.org/ --- ISF Publicationに臨床ガイドライン ●National Initiative in Sepsis Education --- http://www.nise.cc/ ●Society of Critical Care Medicine --- http://www.sccm.org/ ●Medscape Sepsis Resource Center --- http://www.medscape.com/pages/editorial/resourcecenters/public/sepsis/rc-sepsis.ov
●主要サイト
[1124]●製品Drotrecogin alfa (activated) (Xigris [Lilly])ジグリス
日本語版註）Drotrecogin alfa (activated) (Xigris [Lilly])ザイグリス[ZEYE' griss]
【別名】Zovant(TM),ゾバント,活性型ドロトレコギン・アルファ, rhAPC,a recombinant human Activated Protein C 【開発元】Lilly [DBR_ID]21615
【化学名】a recombinant form of human Activated Protein C
【承認】FDA申請=Jan-2001、FDA承認=21-Nov-2001、米国発売Nov-2001、米国販売中止25-Oct-2011；[23-May-2011]LillyはBioCritica, Incを設立しXigrisの販売権を譲渡;
【製剤】a sterile, lyophilized, white to off-white powder for intravenous infusion. The 5 and 20 mg vials of Xigris contain 5.3 mg and 20.8 mg of drotrecogin alfa (activated), 【適応】For the reduction of mortality in adult patients with severe sepsis (sepsis associated with acute organ dysfunction) who have a high risk of death (e.g., as determined by APACHE II). 【用法用量】24 μg/kg/hrで96時間静注
【作用】Activated Protein C exerts an antithrombotic effect by inhibiting Factors Va and VIIIa. In vitro data indicate that Activated Protein C has indirect profibrinolytic activity through its ability to inhibit plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) and limiting generation of activated thrombin-activatable-fibrinolysis-inhibitor. Additionally, in vitro data indicate that Activated Protein C may exert an anti-inflammatory effect by inhibiting human tumor necrosis factor production by monocytes, by blocking leukocyte adhesion to selectins, and by limiting the thrombin-induced inflammatory responses within the microvascular endothelium. 【特徴】
【製品情報】 【添付文書】Xigris-PI
【提携】 【EU】Xigris[Eli Lilly]EU承認22-Aug-2002 - 販売中止25-Oct-2011
【日本】LTC-203[帝人ファーマ]2002年6月10日導入、2010.3期Q1開発中止(P1) 【その他】
Xigris(TM) - for adult severe sepsis patients at high risk of death ---MeSH Online search drotrecogin alfa activated Vol. 66 (October 5, 2001): OC 2001246. Anti-Infective Drugs Advisory Committee; Notice of Meeting. Page 51052 [FR Doc. 01-25107] [TXT] [PDF] [PRE-PUB] Meeting on October 16, 2001★
★1379-80★27/25&26★11.12.12/26★104★【短信】Xigrisの販売中止/1p●MLリソース:敗血症治療薬
イーライリリー・アンド・カンパニーと帝人株式会社重症敗血症治療薬の日本におけるライセンス契約締結[2002.6.10] --- 画期的新薬、活性型ドロトレコジンアルファ（米国製品名：XigrisTM［ザイグリス］）
治験薬記号(一般名)
および剤型予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名開発段階 その他 国内 海外 (地域) ●リスト除外品目～開発中止など LTC-203（Drotrecogin alfa (activated) )、静注用/Xigris(R)[帝人ファーマ] 重症敗血症
(活性化プロテインC)第I相 米発売2001 共同開発（日本イーライリリー）、導入（Eli Lilly) 【メモ】日本2010.3期Q1除外; 小児敗血症に効果なし(2005);小児敗血症に効力不十分と頭蓋内出血の発現率上昇により研究中止(2005); 成人敗血症においても効力不十分と頭蓋内出血の発現率上昇により、低死亡リスクの重症患者への使用は避けるべき。 http://www.sepsis.com/
【日本語版コメント1379-80～【短信】Xigrisの販売中止】
ザイグリスは世界初の敗血症専門治療薬で、２０年の研究の成果として米国で2001.11.21承認、同月発売。 ザイグリスが画期的新薬であることはFDAや医学会も認めるものの、FDA抗感染症薬諮問委でも10:10と判断が分かれたように出血リスク等問題もあった。 欧州では2002年8月22日承認、日本では帝人ファーマが2002年6月10日導入したが2010.3期Q1開発中止。 2010年世界売上は1.04億ドルであった。 因みに日本版敗血症診療ガイドラインが第39回日本集中治療医学会学術集会(2012年2月28-3月1日)で発表された。
→詳細は参考資料●MLリソース：敗血症に纏めた。
【日本語版コメント1124～重症敗血症治療薬・活性化プロテインC】
敗血症は、全世界での死亡数は150万人(50万人という数字も)
米国でも毎年75万人が罹患し、死亡率は21.5万人(28.7%)。
敗血症とは、体内に存在する原発感染巣から，細菌が流血中に進入し，悪寒，発熱，血圧低下などの臨床症状を呈する重篤な全身性疾患である。治療としては，起炎菌に感受性のある抗生剤を使用すればいいわけであるが，起炎菌の同定できない場合や，培養結果を待てない場合も多い。 院内感染も少なくないし、新生児敗血症も危険性が高い。
今回は、世界初の敗血症専門治療薬を採りあげる。２０年の研究の成果。
ジグリスが画期的新薬であることはFDAや医学会も認めるものの、FDA抗感染症薬諮問委でも10:10と判断が分かれたように問題もある。
米国では、2001.11-21承認、2002年2月末累計売上は$34 million。
→詳細は参考資料●MLリソース：敗血症に纏めた。 ●関連サイト Sepsis.com by Lilly International Sepsis Forum --- ISF Publicationに臨床ガイドライン National Initiative in Sepsis Education Society of Critical Care Medicine Medscape Sepsis Resource Center
●承認データ：FDA ●FDA Newsroom - FDA Press Releases FDA Drug Safety Communication: Voluntary market withdrawal of Xigris [drotrecogin alfa (activated)] due to failure to show a survival benefit[25-Oct-2011] Xigris（活性型drotrecogin alfa）市場撤退[25-Oct-2011] 【要約】 Eli Lilly and Companyは、Xigris（活性型drotrecogin alfa）が重症敗血症・敗血性ショ ックに無効であるとして同薬の市場撤退を発表した。 【詳細】 Eli Lilly and Company は、Xigris（活性型drotrecogin alfa:リコンビナントヒト活性化 protein C） が、重症敗血症・敗血性ショック患者に対し生存率上昇効果を示すことが できなかったとして自発的市場撤退を発表した。これは最近終了した臨床試験 (PROWESS -SHOCK trial)の結果によるもので、Xigris治療は新規患者に開始されるべきではなく、 既治療患者では中止されるべきである Xigris [drotrecogin alfa (activated)]: Market Withdrawal - Failure to Show Survival Benefit[25-Oct-2011] Xigris - Early Communication about an Ongoing Safety Review[4-Feb-2009] FDA Issues Early Communication about a Safety Review of Xigris [4-Feb-2009] ●Index to Drug-Specific Information Xigris582 (drotrecogin alfa (activated))[25-Oct-2011] ●Drotrecogin alfa(活性型)[‘Xigris’]：重篤な出血のリスク上昇に関する早期伝達[医薬品安全性情報Vol.7 No.06（2009/03/19）] Vol.7（2009） No.06（03/19）R04 【米 FDA 】 ﾙ� Drotrecogin alfa（活性型）［‘Xigris’］：重篤な出血のリスク上昇に関する早期伝達 Early communication about an ongoing safety review drotrecogin alfa （activated）［‘Xigris’］ Early Communication，MedWatch 通知日：2009/02/04 http://www.fda.gov/cder/drug/early_comm/drotrecogin_alfa.html http://www.fda.gov/medwatch/safety/2009/safety09.htm#Xigris FDAは，Gentryらによる後ろ向き研究1） において，出血のリスク因子がある敗血症（血流感染が 関係する重症疾患）の患者にdrotrecogin alfa（活性型）を投与した際に重篤な出血事象および死 亡のリスク上昇が報告されていることを把握している。Drotrecogin alfa（活性型）［‘Xigris’］は遺伝 子組換えヒト活性化プロテインCであり，死亡リスクが高いA 重症敗血症の成人患者における死亡 率低下を目的として使用される。本研究で規定された出血のリスク因子は，［‘Xigris’］の処方情報 （PI）*1の「禁忌」と「警告および使用上の注意」の項に記載されているものと同じである。 Gentryらの論文に同時掲載された論説（editorial）2） では，［‘Xigris’］の安全性を向上させる方 法の1つとして，出血のリスク因子がある敗血症患者には同薬を投与しないよう，処方情報の「警 告」を「禁忌」に格上げすることであろうと述べられている。FDAの規則では，処方情報の「禁忌」に は（理論的なリスクではなく）既知のリスク，およびいかなるベネフィットをも明らかに上回るリスクに ついて記載すると定められている。 Gentryらが行った研究は，［‘Xigris’］の投与を受けた患者73人の医療記録を後ろ向きにレビュ ーしたものである。重篤な出血事象の発生は，出血のリスク因子がある患者では20人中7人（35%） であったのに対し，同因子がない患者では53人中2人（3.8%）のみであった。死亡の発生について も，出血のリスク因子がある患者（20人中13人；65%）の方が同因子がない患者（53人中13人； 24.5%）よりも多かった。Gentryらは，本研究には後ろ向きの研究デザインや患者数の少なさといっ た限界があり，データから明確な結論を導き出す能力が不足していることを認めている。 ---------------------------------------------- [A] APACHE II スコアが25 を超えている。〔APACHE II（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II）スコア は，集中治療室（ICU）に収容された重篤患者の重症度分類に広く使用されている。〕 現在の［‘Xigris’］の処方情報には出血のリスク上昇について記載されており，「警告および使用 上の注意」の項に同薬の投与を受けた患者における最も多い重篤な有害反応は出血であると記 載されている。また，「警告および使用上の注意」の項には，［‘Xigris’］による治療を検討時に考 慮すべき，出血のリスクを上昇させる多くの因子も列挙されている。「禁忌」の項には，出血により病 状の深刻化や死亡に至る可能性がある下記の臨床状況では［‘Xigris’］を使用すべきでないと記 載されている。 ・ 現在，内出血を起こしている。 ・ 最近（3 カ月以内），出血性脳卒中を起こした。 ・ 最近（2 カ月以内），頭蓋内/脊髄内手術や重度の頭部外傷を受けた。 ・ 生命を脅かす出血のリスクが高い外傷を受けた。 ・ 硬膜外カテーテルを留置している。 ・ 頭蓋内の腫瘍や腫瘤病変，または脳ヘルニアのエビデンスがある。 出血のリスク因子があり［‘Xigris’］による治療を受けた患者で死亡や重篤な出血事象のリスクが 上昇したとのGentryらによる知見は，全般的に現在の処方情報に記載されている情報と一致して いる。処方者は，［‘Xigris’］の処方情報の「禁忌」，「警告」，「使用上の注意」を参照し，同薬使用 のベネフィットと出血のリスク上昇について慎重に比較検討すべきである。 FDAは［‘Xigris’］の製造業者と協力し，同薬の投与患者における重篤な出血事象の発生率や 死亡率についてさらに評価している。FDAはレビュー完了時に結論と勧告を公表する予定である が，これには数カ月を要する可能性がある。 文 献 1） Gentry CA, Gross KB, Sud B, Drevets DA. Adverse outcomes associated with the use of drotrecogin alfa （activated） in patients with severe sepsis and baseline bleeding precautions. Crit Care Med 2009;37（1）:19-25. 2） Sweeney DA, Natanson C, Eichacker PQ. Recombinant human activated protein C, package labeling, and hemorrhage risks. Crit Care Med 2009; 37 （1）:327-328. 参考情報 ＊1： 右記のリンクを参照。 http://www.fda.gov/medwatch/safety/2009/Xigris_PI.pdf ◆関連する医薬品安全性情報 【米 FDA】Vol.3 No.09（2005/05/13），【英MHRA】Vol.4 No.15（2006/07/27）， 【EU EMEA】Vol.4 No.12（2006/06/15），【WHO】Vol.7 No.04（2009/02/19）など ◎Drotrecogin Alfa（activated）〔活性型ドロトレコジンアルファ，遺伝子組換えヒト活性化プロテイン C，重症敗血症治療薬〕国内：開発中（2008/06 現在） 海外：発売済 ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
★Drug Name(s) =XIGRIS (DROTRECOGIN ALFA (ACTIVATED)) FDA Application No. =(BLA) 125029 Active Ingredient(s)=DROTRECOGIN ALFA (ACTIVATED) Company =LILLY Dosage Form/Route =VIAL; INTRAVENOUS Strength =5MG, 20MG/VIAL - Approval Date=11/21/2001[0000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review| 申請 適応indicated for the reduction of mortality in adult patients with severe sepsis (sepsis associated with acute organ dysfunction) who have a high risk of death (e.g., as determined by APACHE II). Original Approval or Tentative Approval Date November 21, 2001
●FDA Advisory Committees 参考●ML資料：FDA諮問委員会～議題 FDA Advisory Committees CDER■Anti-Infective Drugs - http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/default.htm Anti-Infective Drugs 2011 - 2010 - 2009 - 2008 - 2007 - 2006 - 2004 - 2003 - 2002 - 2001
ML 開催日 議題 備考 1124 2001.10.16 Lilly Xigris Committee Review For Sepsis※敗血症
※資料Briefing Information | Slides | 議事録Transcript | 【審議結果/Minutes】[有効性]Y=14,N=6,保留0 [適応を重症に制限するか？]Y=13,N=7,保留0 [検査でDICと判定されていないでの臨床試験をを追加するか？]Y=1,N=18,保留1 [Xigris服用患者への低用量ヘパリン使用の臨床試験を追加するか？]Y=20,N=0,保留0 [Xigrisの出血イベントに関連して、最適の用法用量研究を追加するか？]Y=0,N=20,保留0 [総合的に有効性と安全性において成人で承認すべきか？]Y=10,N=10,保留0 [小児では？]Y=0,N=16,保留4(Drotrecogin alfa (activated))
FDA承認=21-Nov-2001
●EU承認 ●ema - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Xigris(drotrecogin alfa (activated)) Sepsis/Multiple Organ Failure 22/08/2002 Withdrawn 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Scientific Discussion 4. Procedural steps taken before authorisation 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name] Xigris [EMA Product number] EMEA/H/C/000396 [Active substance] drotrecogin alfa (activated) [INN or common name] drotrecogin alfa (activated) [Therapeutic area] Sepsis/Multiple Organ Failure [ATC Code] B01AD10 [Exceptional Circumstances]
There were "exceptional circumstances" concerning the approval of this medicine. This happens when the applicant can show that they are unable to provide comprehensive data on the efficacy and safety of the medicine for which authorisation is being sought, due to the rarity of the condition it is intended for, limited scientific knowledge in the area concerned, or ethical considerations involved in the collection of such data.[Marketing Authorisation Holder] Eli Lilly Nederland B.V. [Revision] 13 [Date of issue of Market Authorisation valid throughout the European Union] 22/08/2002 [Pharmaco-therapeutic Group] Antithrombotic agents[Therapeutic Indication]
Xigris is indicated for the treatment of adult patients with severe sepsis with multiple organ failure when added to best standard care. The use of Xigris should be considered mainly in situations when therapy can be started within 24 hours after the onset of organ failure●CHMP Press Releases ●CHMP: Committee meeting reports諮問委員会審議品目一覧 - Summaries of Opinion ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date ●[EU Referrals] human medicinal products[医薬品のReferralリスト]Refferal=紹介の意だが、国別審査方式による製品リスト
●FDA Approves First Biologic Treatment for Sepsis FDA Consumer magazine January-February 2002
The FDA has approved the first biologic treatment for the most serious forms of sepsis, a life-threatening illness caused by severe infection. The new treatment, called Xigris, is a genetically engineered version of a naturally occurring human protein, Activated Protein C. It interferes with some of the body's responses to severe infection, including the formation of blood clots that can lead to organ failure and death.
"Xigris is a new treatment that helps to save the lives of patients with the most severe forms of sepsis," says the FDA's Acting Principal Deputy Commissioner Bernard A. Schwetz, D.V.M., Ph.D. "While not everyone will benefit from this treatment, we believe the approval of Xigris is an important advance for the treatment of this often deadly disease."
Of about 750,000 people who get sepsis in the United States each year, an estimated 30 percent will die from it, despite treatment with intravenous antibiotics and supportive care. Patients with severe sepsis often experience failures of various systems in the body, including the circulatory system, as well as kidney failure, bleeding, and clotting.
Xigris was approved by the FDA for the treatment of adult patients with severe sepsis who have an especially high risk of dying from sepsis, as measured by a scoring system based on their general health and the severity of their illness.
In a placebo-controlled, multi-center, randomized clinical trial of nearly 1,700 patients, the overall mortality rate was reduced by 6 percent during the 28-day study period of the trial. Among patients at higher risk of dying, the group for whom Xigris is now indicated, mortality was reduced 13 percent. The treatment did not lower mortality rates of those in the study who were less severely ill.
Because Activated Protein C interferes with blood clotting, the most serious side effect associated with Xigris therapy is bleeding, including bleeding that causes stroke. Patients at high risk of bleeding were excluded from the trial, as were severely ill patients with pre-existing conditions not related to sepsis that made them likely to die within the study period.
Xigris should not be used for patients who have active internal bleeding, or who are more likely to bleed because of certain medical conditions including recent strokes, recent head or spinal surgery, or severe head trauma.
Because sepsis is a life-threatening condition and because treatment with Xigris comes with potentially serious risks, the benefits and risks of treatment with Xigris must be carefully weighed for each individual patient.
Eli Lilly and Co., Indianapolis, will market the treatment
■Lilly社から
●Lilly社ニュース
●FDA Grants Priority Review of Lilly's Drotrecogin Alfa Activated for Treatment of Severe Sepsis[March 28, 2001] ●Xigris Named 'Best New Medicine' by Med Ad News --- http://newsroom.lilly.com/news/story.cfm?ID=917 Wednesday, February 13, 2002Xigris(TM) has been selected as the "Best New Medicine" in 2001 by Med Ad News, a leading U.S. pharmaceutical news magazine.A major source of information for the pharmaceutical industry, Med Ad News covers the news, events and trends affecting the marketing of both prescription and nonprescription drugs. The magazine features Xigris on the cover of its February edition and contains a five-page article about the drug.
"This honor is a great achievement and affirms what scientific innovation at Lilly is all about," said Elaine Sorg, Eli Lilly U.S. critical care business unit leader.
The criteria required to receive the best new medicine distinction are extremely demanding. Among them, the drug must: ・have the potential to surpass $1 billion in peak annual sales ・be the first in its class or the best in its class ・have an innovative mechanism of action ・have the ability to treat and/or prevent a life-threatening or disabling human disease ・satisfy a huge medical need ・have been approved by the Federal Drug Administration (FDA) during the year under consideration. Med Ad News points out that Xigris is a "one-of-a-kind product" that is expected to help Lilly survive the patent expiration of Prozac(R).●Nov 21, 2001 Lilly Receives FDA Approval to Market Xigris
--- Canada, the EU and Australiaで申請中。重症敗血症の米国医療費は年間$17 billion●Oct 16, 2001 FDA Advisory Committee Split on Recommendation to Approve Xigris
●Jan 9, 2002 Lilly To Disclose Initial Xigris Sales at J.P. Morgan Chase Healthcare Conference
●Jan 24, 2002 Lilly Announces Fourth-Quarter Earnings per Share of $.60, Excluding One-Time Charges; Company Also Announces Full-Year Normalized Earnings of $2.76 per Share
--- In late-November 2001, Lilly received approval from the U.S. Food and Drug Administration (FDA) and launched Xigris(TM), the company's breakthrough treatment for adult severe sepsis patients at high risk of death. Initial Xigris sales through December 31, 2001, were $21.2 million.
In addition, initial sales from our newest breakthrough product, Xigris, were in line with our expectations," said Sidney Taurel, Lilly chairman, president and chief executive officer.●Mar 14, 2002 Lilly Receives Prestigious Award for Pioneering a Therapeutic Breakthrough with Xigris
today received the Translational Medicine Award, which is co-sponsored by the University of California, the San Diego (UCSD) Institute of Molecular Medicine, The Salk Institute of Biological Studies and the journal Nature Medicine.●Mar 4, 2002 Lilly Provides Interim Update of Early 2002 Xigris Sales
Eli Lilly and Company (NYSE: LLY) today announced the year-to-date 2002 sales of Xigris? [drotrecogin alfa (activated)], Lilly's breakthrough treatment for adult severe sepsis patients at high risk of death. Lilly is providing an interim update of early 2002 sales due to the lack of complete third-party reporting of Xigris sales information. For the year-to-date period ending Feb. 28, 2002, Xigris sales were approximately $14 million, bringing the cumulative sales since its late-November 2001 launch to about $35 million. Hospital stocking in December 2001 partially affected early 2002 sales results.
●Lilly社サイト
●Lilly >Health>Sepsis --- http://www.lilly.com/health/sepsis.html ●Sepsis.com --- http://www.sepsis.com/ Overview of sepsis Epidemiology Pathophysiology Resources
●年次報告書から
●Annual Report : Xigris --- 1980年代に開始した研究が20年で結実し、 "Xigris is a breakthrough drug for a killer disease"
●2000年度年次報告書: 致命的な病気を本当に治療できるのか
http://www.lilly.com/about/investor/00report/japanese/killer.html
世界各地では、毎日1,400人が敗血症で死亡しています。
感染に対する身体の免疫システムの反応により引き起こされる敗血症は、健康な身体にも肺炎などの感染をもたらすことがあります。また、外傷、癌、あるいはエイズの合併症として見られる場合もあります。事実上、これらの病気によって命を落とした患者の多くの死因は敗血症にあります。業界内でも、過去数十年間、この病気に対する治療薬として30種を超える医薬品の研究が行なわれてきましたが、そのいずれも失敗に終わっています。当社で現在研究中の薬剤ゾバントが、この状況を一転するものと期待されています。研究中のゾバントは、遺伝子組換えヒトAPCによる敗血症治療薬です。
2000年夏、第三者評価機関によって、当社は、敗血症治療のプラセボを使用したゾバントの第三相臨床試験の治験患者の登録を中止し、すぐに承認申請を提出するよう勧められました。このパネルでは、1,500人以上の患者に有効な効果が見られ、ゾバントによって患者の死亡リスクをおよそ20%減少できるという結果が示されていました。
当社は、早速ゾバントの臨床試験を結論づけ、EMEA（欧州医薬品審査所）およびFDA（米食品医薬品局）にゾバントの承認申請を提出しました。
●イーライ・リリー・アンド・カンパニー 2000年度年次報告書－株主の皆様へ
短期間においては、特異なバイオテクノロジー製品として2品目の上市準備が勧められております。臨床試験データは、drotrecogin alfa (activated)（商標案「ゾバント」）が世界各地で毎年およそ50万人の人々の命を奪っている敗血症の治療に有効である可能性を示唆しています。また、革新的化合物であるフォルテオ?は、臨床試験において、骨粗鬆症によって減少した骨の密度を短期間に回復できることが示唆されています。当社は、フォルテオの承認申請を2000年後半に、またゾバントの承認申請を2001年初頭に行っており、いずれも2001年度に上市できるものと見込んでいます。
www.lilly.com/about/investor/00report/japanese/letter.html●イーライ・リリー・アンド・カンパニー 2000年度年次報告書－開発中の製品への期待度は？
2001年
ゾバント-敗血症 ゾバントは、敗血症治療用の革新的な研究中のバイオテクノロジー製品です。臓器不全を伴う敗血症は、感染による全身反応で、臓器不全や死亡にも至る病気です。世界各地で毎年150万人以上の敗血症患者が亡くなっています。毎分一人、亡くなっているのです。ゾバントが敗血症に対し、有効な治療効果を示したため、第三者評価機関によって、去年の6月、当社に対し、敗血症治療に対するゾバントの最終臨床試験の治験患者の登録を中止し、すぐに承認申請を提出するよう勧められました。当社はヨーロッパと米国当局へのゾバントの承認申請を行いました。他の薬品会社が果たすことができなかった致命的な敗血症の治療を実現できるよう期待しています。
●Xigris.com
●Xigris.com --- http://www.aboutxigris.com/index.shtml Site Map Prescribing Information Safety Information Request Site Updates Ask Medical Reimbursement Dosing Tools●DESCRIPTION
Xigris. (drotrecogin alfa (activated)) is a recombinant form of human Activated Protein C. An established human cell line possessing the complementary DNA for the inactive human Protein C zymogen secretes the protein into the fermentation medium. Fermentation is carried out in a nutrient medium containing the antibiotic geneticin sulfate. Geneticin sulfate is not detectable in the final product. Human Protein C is enzymatically activated by cleavage with thrombin and subsequently purified.
Drotrecogin alfa (activated) is a serine protease with the same amino acid sequence as human plasma-derived Activated Protein C. Drotrecogin alfa (activated) is a glycoprotein of approximately 55 kilodalton molecular weight, consisting of a heavy chain and a light chain linked by a disulfide bond. Drotrecogin alfa (activated) and human plasma-derived Activated Protein C have the same sites of glycosylation, although some differences in the glycosylation structures exist.
Xigris is supplied as a sterile, lyophilized, white to off-white powder for intravenous infusion.
The 5 and 20 mg vials of Xigris contain 5.3 mg and 20.8 mg of drotrecogin alfa (activated), respectively. The 5 and 20 mg vials of Xigris also contain 40.3 and 158.1 mg of sodium chloride, 10.9 and 42.9 mg of sodium citrate, and 31.8 and 124.9 mg of sucrose, respectively.
■一般ニュースから[Xigris]
●医薬業界情報2001年10月海外[日本抗生物質学術協議会] FDAの抗感染症審議委員会は、リリーの重症敗血症治療用抗凝血薬ジグリスの承認に関し て審議，賛成10名、反対10名に意見分かれる 2001/10/23 （一般名：activated drotrecogin－α） （国際医薬品情報 2001/10/20 掲載） www.antibiotics.or.jp/jara/information/old_news/2001_10/ 2001_10_foreign.htm
●重度敗血症治療薬でＦＤＡから条件つき承認 日本イーライリリー、米イーライリリー
http://yakunet.yakuji.co.jp/yakunet/yakujinippo/y_y_right_view.asp?y_y_id=24622
薬事日報01/11/07日本イーライリリーは二日、米国イーライリリーがＦＤＡより、活性型ドロトレコギン・アルファ（予定製品名・Xigris）に対し、所定の条件を通過した上で承認する旨の通知書を受領したことを明らかにした。
同社では、同薬剤を重度敗血症の治療薬として承認申請中で、適応症を含む添付文書の記載内容についてＦＤＡと同意すること、市販後臨床試験に関する合意、製造施設の査察に合格、という条件を満たした上で承認されることになる。
ジョン・レクライター医薬品・企業開発部門担当執行副社長は、「ＦＤＡからの通知書により、この薬剤の承認に一歩近づき、近く正式承認されるものと確信している。米国では年間二一万五〇〇〇人以上が敗血症で死亡している。この生命にかかわる病気の治療薬はこれまで承認されておらず、提供した臨床データは、この薬剤が初の重度敗血症治療薬として承認されることを強力に推進すると考えている」とコメントしている。
●【米国薬事情報】重度敗血症の治療に初のバイオ技術製剤 ＦＤＡ
http://yakunet.yakuji.co.jp/yakunet/yakujinippo/y_y_right_view.asp?y_y_id=25244
薬事日報01/12/12ＦＤＡは十一月二十一日に重症感染症により起こる生命にかかわる病気の一つ、敗血症の最も重篤な型に対する初のバイオ治療薬を承認した。この新治療薬は天然ヒト蛋白質である活性化プロテインＣの遺伝子組み換え版で、重症臓器不全及び死に結びつく凝血の形成など、重症感染症に対する身体の有害反応の一部を阻害する。イーライリリー社（インディアナ州インディアナポリス）が製品を「ジグリス」の商品名で市販する。
「ジグリスは最重度型の敗血症患者の生命を救うのに役立つ新しい治療薬である。誰もがこの治療薬の恩恵を受けるわけではないが、ジグリスの承認はこの難病の治療に対する重要な進歩と考える」とＦＤＡのＢ・Ａ・シュウェッツ首席副長官代行は語った。
米国で毎年約七五万人が敗血症に罹り、静注抗生物質や補助療法の治療を受けているが、推定で三〇％が死亡している。重症敗血症患者は循環系、腎不全、出血、凝血など身体各系に多くの不全を経験する。
ＦＤＡは、患者の一般健康度及び病気の重度を得点システムで測定した結果に基づき、敗血症で死亡する危険が特に高い重症敗血症の成人患者の治療薬としてジグリスを承認した。
一七〇〇人近い患者のプラセボ対照多施設無作為化治験で、二八日の治験期間中に全体の死亡率が三一％から二五％に六ポイント減少した。重症でない被験者群はジグリス治療後も死亡率が減少しなかったが、死亡の危険が高い被験者群では、ジグリス治療後の死亡率が四四％から三一％に一三ポイント下がった。
活性化プロテインＣは凝血を阻害するためジグリス治療による最も重篤な副作用は出血で、卒中を起こす出血を含む。薬剤注入の期間中（連続四日以上）に重篤な出血のエピソードがジグリス治療群患者では二・四％に起き、プラセボ群の患者では一％であった。出血の危険が高い患者は、敗血症と無関係の病気で治験期間中に死ぬ恐れがあるので、被験者から除いた。
ジグリスは活動性内出血の患者、あるいは最近の脳卒中、頭部または脊髄手術、重度頭部外傷などで出血の恐れが大きい患者には禁忌とされ、使ってはならない。
敗血症が生命に危険な症状であり、ジグリスによる治療は重篤な危険の恐れがあるので、同剤の使用には利益と危険を個々の患者につき慎重に考慮すべきである。
株式会社メドレット Medlet Japan KK
〒103-0024 東京都中央区日本橋小舟町１２－１０共同ビル（掘留）５Ｆ 久永&Co気付
tel.03-3664-2020 fax.03-3666-3188 URL:www.medmk.com/mm/ E-Mail: support@medmk.com
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- 作成：2002.3.25 最終更新:2012.3.17 小菅博之
The Medical Letter日本語版
●追加メモ to 1124,1379-80
On Drugs and Therapeutics
- このページは［The Medical Letter日本語版］の補足データとして添付しています。 ［The Medical Letter］は新薬の厳正な評価誌であり、ここに収録される製品は新しくＦＤＡ承認された新薬に対する評価を中心としています。
- 企画意図の第一は、収録製品についての米国内・世界での背景情報です。 例えば、各製品の承認関連データ、競合品との、あるいは市場での位置づけ、疫学データなど。 第二は、日本での該当製品や市場の情報。 市場の主要製品売上、開発中の治験薬等。 調査項目としては、■製品■解説■データ■臨床ガイドラインなど■総説記事・文献■ニュース・トピックス■リンク■主要サイト■その他