MLリソース：腎細胞癌治療薬

MLリソース：腎細胞癌治療薬

■個別収録品目
[1337]●パゾパニブpazopanib HCl(VOTRIENT tablets[GSK])
　日本語版註）パゾパニブpazopanib HCl(VOTRIENT tablets[GSK])
　【別名】GW786034　【開発元】GSK　 [DBR_ID]x
　【化学名】5-[[4-[(2,3-dimethyl-2H-indazol-6333 yl)methylamino]-2-pyrimidinyl]amino]-2-methylbenzenesulfonamide monohydrochloride. The molecular formula C21N7O2SkﾎHCl and a molecular weight of 473.99.
　【承認】FDA申請=18-Dec-2008、FDA承認=2009.10.19 ;　【製剤】Each tablet contains 216.7mg or 433.4mg of pazopanib hydrochloride equivalent to 200mg or 400mg of pazopanib.　【適応】indicated for the treatment of patients with advanced renal cell carcinoma.　【用法用量】１日１回800mg
　【作用】VEGFR阻害剤; a tyrosine kinase inhibitor(TKI).;　Pazopanib is a multi- tyrosine kinase inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR)-1, VEGFR-2, VEGFR-3, platelet-derived growth factor receptor (PDGFR)-α and -β, fibroblast growth factor receptor (FGFR) -1 and -3, cytokine receptor (Kit), interleukin-2 receptor inducible T-cell kinase (Itk), leukocyte-specific protein tyrosine kinase (Lck), and transmembrane glycoprotein receptor tyrosine kinase (c-Fms). In vitro, pazopanib inhibited ligand-induced autophosphorylation of VEGFR-2, Kit and PDGFR-β receptors. In vivo, pazopanib inhibited VEGF-induced VEGFR-2 phosphorylation in mouse lungs, angiogenesis in a mouse model, and the growth of some human tumor xenografts in mice.　【特徴】2005年のソラフェニブ、2006年のスニチニブ、2007年のテムシロリムス、2009年のエベロリムス、ベバシズマブに続いて、腎細胞がん治療薬に劇的な効果が見られるようになった2005年以来、６つ目の腎細胞がん治療薬となる。臨床試験において、Votrient投与群の無増悪生存期間は平均9.2カ月だったのに比べ、投与されなかった群では4.2カ月だったとのこと。　
【製品情報】www.votrient.com　【添付文書】VOTRIENT -PI
　【提携】　【EU】Votrient[Glaxo] 申請2009.3.4 - 承認2010.6.14　
【日本】GW786034[GSK]P3(腎細胞がん)；他に軟部肉腫、卵巣がんでP3　【その他】

[1337]●エベロリムスeverolimus(Afinitor tablets[Novartis]アフィニトール錠)
エベロリムスeverolimus(Zortress tablets[Novartis]) 　日本語版註）エベロリムスeverolimus(Afinitor tablets[Novartis]アフィニトール錠)
　【別名】RAD001　【開発元】Novartis　 [DBR_ID]
　【化学名】(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18- dihydroxy-12-{(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2hydroxyethoxy)-3-methoxycyclohexyl]-1-methylethyl}-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-11,36-dioxa-4-aza-tricyclo[30.3.1.0^4,9]hexatriaconta16,24, 26,28-tetraene-2,3,10,14,20-pentaone. The molecular formula is C53H83NO14 and the molecular weight is 958.2.
　【承認】FDA申請=27-Jun-2008、FDA承認=2009.3.30 ;　【製剤】１錠中エベロリムス2.5mg,5mg,10mg　【適応】(スニチニブ又はソラフェニブに不応の進行性腎細胞癌) for the treatment of patients with advanced renal cell carcinoma after failure of treatment with sunitinib or sorafenib.　【用法用量】１日１回10mg
　【作用】Everolimus is an inhibitor of mTOR (mammalian target of rapamycin), a serine-threonine kinase, downstream of the PI3K/AKT pathway. The mTOR pathway is dysregulated in several human cancers. Everolimus binds to an intracellular protein, FKBP-12, resulting in an inhibitory complex formation and inhibition of mTOR kinase activity. Everolimus reduced the activity of S6 ribosomal protein kinase (S6K1) and eukaryotic elongation factor 4E-binding protein (4E-BP), downstream effectors of mTOR, involved in protein synthesis. In addition, everolimus inhibited the expression of hypoxia-inducible factor (e.g., HIF-1) and reduced the expression of vascular endothelial growth factor (VEGF). Inhibition of mTOR by everolimus has been shown to reduce cell proliferation, angiogenesis, and glucose uptake in in vitro and/or in vivo studies.　【特徴】1．アフィニトール®は、細胞の増殖、成長、血管新生の調節因子であるmTOR*を阻害することにより、直接的な腫瘍増殖抑制効果と間接的な血管新生抑制作用によって、抗腫瘍効果を発揮する分子標的薬である。＊mammalian target of rapamycin：哺乳類ラパマイシン標的蛋白質
2． RECORD-1試験において、スニチニブ又はソラフェニブ治療後に病勢進行した腎細胞癌に対して、無増悪生存期間の延長が認められている。　3． 1日1回連日経口投与が可能で簡便性が高い。　4．副作用～転移性腎細胞癌患者を対象とした第Ⅲ相国際共同臨床試験において、本剤投与274例中、副作用は244例（89.1%）にみられた。　
【製品情報】www.afinitor.com　【添付文書】Afinitor -PI
　【提携】　【EU】Afinitor[Novartis Europharm]承認勧告2009.5.29 - 承認2009.8.6　進行性腎細胞癌に対して、米国は2009年3月、EU (加盟全27ヵ国) は2009年8月承認された。2010年1月現在、世界44ヵ国で承認されている。
【日本】アフィニトール錠5mg[ノバルティスファーマ株式会社]申請2009.1.28 - 承認2010.1.20 - 発売2010.4.16　【製剤～日本】1錠中エベロリムス5mgを含有　【適応～日本】根治切除不能又は転移性の腎細胞癌　【用法用量～日本】通常、成人にはエベロリムスとして1日1回10mgを空腹時に経口投与する｡なお、患者の状態により適宜減量する。　【製品情報～日本】アフィニトール製品サイト　【添付文書～日本】アフィニトール - インタビューフォーム
　【その他】アフィニトール®の有効成分であるエベロリムスは、1992年にスイスノバルティスファーマ社において、マクロライド系免疫抑制剤シロリムス（別名；ラパマイシン、国内未発売）の誘導体として合成された。
エベロリムスは、哺乳類ラパマイシン標的蛋白質（mammalian target of rapamycin：mTOR）の選択的阻害作用を有し、免疫抑制作用は、エベロリムスが主にインターロイキン-2（IL-2）受容体シグナル伝達を阻害することでT細胞増殖を抑制し、発揮されると考えられる。この、エベロリムスの標的となるmTORは、増殖因子や栄養素などによる刺激により蛋白質の合成を調節する主要なセリン・スレオニンキナーゼであり、細胞の成長、増殖、生存、及び血管新生を調節することが知られている。mTORはPI3K/Akt下流に位置する、PI3K/Akt/mTORシグナル伝達経路の構成要素でもある。癌患者ではその経路の制御異常が知られていることに着目し、さらに、エベロリムス（商品名：アフィニトール®）の抗悪性腫瘍剤としての可能性が検討された。
一方、転移性腎細胞癌に対する全身療法は、他の固形癌で使用される化学療法では効果が期待出来ないことから、長年にわたり免疫療法としてサイトカイン療法［インターフェロンα（IFN-α）又はIL-2］が広く行われてきた。しかし、その作用は限定的であり、近年、新たに血管内皮増殖因子（vascular endothelial growth factor：VEGF）受容体を標的としたスニチニブ及びソラフェニブが開発された。本邦において両薬剤は2008年に「根治切除不能又は転移性の腎細胞癌」の適応症で承認されている。
しかしながら、これらの薬剤においても治療抵抗性になることが知られており、病勢が進行した際の新たな治療選択肢が求められていた。
このような中、アフィニトール®による日本人を含む第Ⅲ相国際共同臨床試験（以下、RECORD-1＊試験）が実施され、スニチニブ又はソラフェニブによる治療後に進行した腎細胞癌患者に対するアフィニトール®の有用性が示された。これらの国内外で得られた試験成績に基づき、アフィニトール®は、2009年米国、EUと相次いで承認され、本邦では同年4月に優先審査品目に指定され、2010年1月、「根治切除不能又は転移性の腎細胞癌」の適応症で承認された。

　日本語版註）エベロリムスeverolimus(Zortress tablets[Novartis])
　【別名】　【開発元】Novartis　 [DBR_ID]
　【化学名】(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18- dihydroxy-12-{(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2hydroxyethoxy)-3-methoxycyclohexyl]-1-methylethyl}-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-11,36-dioxa-4-aza-tricyclo[30.3.1.0^4,9]hexatriaconta16,24, 26,28-tetraene-2,3,10,14,20-pentaone. The molecular formula is C53H83NO14 and the molecular weight is 958.2.
　【承認】FDA申請=19-Dec-2002、FDA承認=20-Apr-2010 ;　【製剤】Zortress tablets - 0.25 mg, 0.5 mg, and 0.75 mg everolimus.　【適応】kﾎProphylaxis of organ rejection in adult patients at low-moderate immunologic risk receiving a kidney transplant.　kﾎUse in combination with basiliximab and concurrently with reduced doses of cyclosporine and corticosteroids.　【用法用量】初回0.75mgを１日２回経口投与。　維持量はeverolimus濃度を3-8ng/mLを目標とする。
　【作用】Everolimus inhibits antigenic and interleukin (IL-2 and IL-15) stimulated activation and proliferation of T and B lymphocytes. In cells, everolimus binds to a cytoplasmic protein, the FK506 Binding Protein-12 (FKBP-12), to form an immunosuppressive complex (everolimus: FKBP-12) that binds to and inhibits the mammalian Target Of Rapamycin (mTOR), a key regulatory kinase. In the presence of everolimus phosphorylation of p70 S6 ribosomal protein kinase (p70S6K), a substrate of mTOR, is inhibited. Consequently, phosphorylation of the ribosomal S6 protein and subsequent protein synthesis and cell proliferation are inhibited. The everolimus: FKBP-12 complex has no effect on calcineurin activity. In rats and non-human primate models, everolimus effectively reduces kidney allograft rejection resulting in prolonged graft survival.
　心移植においては、移植片の廃絶は死亡に直結するため、術後長期にわたって適切な免疫抑制コントロールを行うことが重要である。現在、心移植後の免疫抑制療法は、T細胞の活性及び増殖を阻害するカルシニューリンインヒビター（シクロスポリンやタクロリムス）に副腎皮質ホルモン剤及びミコフェノール酸モフェチル等の核酸代謝拮抗剤を加えた多剤併用療法が実施されており、この免疫抑制療法により急性拒絶反応の発現は減少し、心移植後の生存率は向上している。しかし、その一方で、移植心冠動脈病変に代表される慢性拒絶反応の抑制は十分ではなく、心移植後遠隔期における主な死亡原因となっている。
サーティカンは、免疫抑制剤として広く使用されているカルシニューリンインヒビターとは異なる作用機序を有しており、T細胞におけるIL-2受容体の細胞増殖シグナルを遮断することで、カルシニューリンインヒビターよりもT細胞免疫応答の後期の段階（細胞周期のG1からS期への誘導を阻害すること）でT細胞の増殖を抑制する。2009年9月現在、ドイツ、フランス、スイス等世界82ヵ国で承認されている。　【特徴】　
【製品情報】www.zortress.com　【添付文書】Zortress -PI
　【EU】(ドイツ及びフランス)Certican[Novartis]承認・発売年2004;腎臓又は心臓移植後の成人患者における拒絶反応の抑制　
【日本】「サーティカン@譓�0.25mg、0.5mg、0.75mg（一般名：エベロリムス）」[ノバルティスファーマ] 承認2007.1.26 - 発売2007.3.16　【製剤～日本】1錠中エベロリムス0.25mg,0.5mg,0.75mgを含有　【適応～日本】心移植における拒絶反応の抑制　【用法用量～日本】通常、成人にはエベロリムスとして1.5mgを、1日2回に分けて経口投与する。なお、開始用量は1日量として3mgまでを用いることができる。患者の状態やトラフ濃度によって適宜増減する。　【製品情報～日本】サーティカン製品サイト　【添付文書～日本】サーティカン - インタビューフォーム　【その他】サーティカン（一般名：エベロリムス）は、スイスノバルティスファーマ社が開発した新規のマクロライド系免疫抑制剤であり、既に免疫抑制作用の知られていたシロリムス（別名；ラパマイシン、国内未発売）から1992年に誘導された薬剤である。2003年7月スウェーデンで承認（心移植及び腎移植における拒絶反応の抑制）、2004年2月ドイツで承認（心移植及び腎移植における拒絶反応の抑制）、2007年1月国内で承認（心移植における拒絶反応抑制）※2009年9月現在、ドイツ、フランス、スイス等世界82ヵ国で承認されている。

●[1276]テムシロリムスtemsirolimus（Torisel－ Wyeth）「トーリセル」
　日本語版註）テムシロリムスtemsirolimus（Torisel－ Wyeth）「トーリセル」
　【別名】CCI-779　【開発元】Wyeth　 [DBR_ID]x
　【化学名】(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-Hexadecahydro-9,27-dihydroxy-3-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]-1-methylethyl]-10,21-dimethoxy-6,8,12,14,20,26-hexameth3H-pyrido[2,1-c][1,4]oxaazacyclohentriacontine-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-pentone 4'-[2,2-bis(hydroxymethyl)propionate]; or Rapamycin, 42-[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropanoate]. CAS162635-04-3
　【承認】FDA申請=Oct 5,2006、FDA承認=May 30, 2007 ;　【製剤】TORISEL injection, temsirolimus 25 mg/mL supplied with DILUENT　【適応】indicated for the treatment of advanced renal cell carcinoma　【用法用量】週１回30-60分間で25mgを静注。　【作用】an inhibitor of mTOR(mammalian target of rapamycin).; a kinase inhibitor; In in vitro studies using renal cell carcinoma cell lines, temsirolimus inhibited the activity of mTOR and resulted in reduced levels of the hypoxia-inducible factors HIF-1 and HIF-2 alpha, and the vascular endothelial growth factor. 膠芽細胞腫、乳癌およびマントル細胞リンパ腫にも有効　【特徴】　【製品情報】Torisel Home　【添付文書】Torisel full-PI　【EU】Torisel INN: temsirolimus[Wyeth]承認2007.11.19　【日本】「トーリセル」(テムシロリムス)Torisel(TM)（一般名：temsirolimus）[ファイザー]申請中(進行性腎細胞癌)　　【その他】

●[1255]スニチニブsunitinib maleate(Sutent[Pfizer])スーテント
　日本語版註）スニチニブsunitinib maleate(Sutent[Pfizer])スーテント
　【別名】SU11248　【開発元】Pfizer　 [DBR_ID]
　【化学名】Butanedioic acid,hydroxy-, (2S)-, compound with N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(Z)-(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidine)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide (1:1); C22H27FN4O2 . C4H6O5 m.w.=532.6 Daltons.
　【承認】FDA申請=2005.8.10、FDA承認=01/26/2006[CPPI CV/PFIZER]その部分奏効率と効果持続期間に基づき条件付で承認 ;　FDA承認=02/02/2007(通常承認)　【製剤】capsules - sunitinib malate equivalent to 12.5 mg, 25 mg or 50 mg of sunitinib　【適応】1)SUTENT is indicated for the treatment of gastrointestinal stromal tumor after disease progression on or intolerance to imatinib mesylate(「イマチニブ投与後に増悪したかまたは不忍容の消化管間質腫瘍(GIST)」).
2)SUTENT is indicated for the treatment of advanced renal cell carcinoma(「進行性腎細胞癌(RCC)」).　【用法用量】１日１回50mgを４週、その後２週休薬　【作用】マルチターゲット型チロシンキナーゼ阻害剤とよばれ、腫瘍増殖と血管新生に関与する受容体チロシンキナーゼを選択的に阻害する低分子化合物；　血管内皮増殖因子受容体（VFGFR: vascular endothelial growth factor receptor）を含む、がん細胞中のいくつかのリン酸化酵素を阻害。これらの酵素は、腫瘍の無制限な増殖や、その栄養を供給する血管の発達において重要な役割を果たす。　【特徴】治療歴のない750例の進行性腎細胞がん患者の大規模RCTで無増悪生存期間（中央値）は11ヵ月で、IFNα群5ヵ月の2倍以上。　ファーストライン治療において、スーテント群ではIFNα群よりも5倍高い奏効率が得られた（各28％、5％）。　【製品情報】www.sutent.com　【添付文書】Sutent Full U.S. Prescribing Information　【EU】Sutent INN: sunitinib[Pfizer]承認19 July 2006(GIST及び転移性腎細胞癌);2007.1現在、欧州を含む世界40ヶ国以上で承認　【日本】Sutent/SU011248（スニチニブsunitinib malate)[ファイザー]申請2006.12.25(消化管間質腫瘍(GIST)，腎細胞癌，胃癌)　【製品情報～日本】消化管質腫瘍・腎細胞癌に関する情報　【その他】

●[1255]ソラフェニブsorafenib tosylate(Nexavar[Bayer])ネクサバール　日本語版註）ソラフェニブsorafenib tosylate(Nexavar[Bayer])ネクサバール
　【別名】BAY 43-9006　【開発元】Onyx Pharmaceuticalsが創製、Bayer AGが開発　 [DBR_ID]
　【化学名】4-(4-{3-[4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]ureido}phenoxy)-N2-methylpyridine-2-carboxamide 4-methylbenzenesulfonate
　【承認】FDA申請=July 6, 2005,、FDA承認=Dec 20, 2005 ;　【製剤】tablet contains sorafenib tosylate (274 mg) equivalent to 200 mg of sorafenib　【適応】NEXAVAR is indicated for the treatment of patients with advanced renal cell carcinoma.　【用法用量】１日400mgを２回に分服。　【作用】腫瘍細胞と腫瘍血管の両方を標的とする経口マルチキナーゼ阻害剤。　腫瘍組織が成長するために重要な、がん細胞の増殖と血管新生の両方に関係する二つのクラスのキナーゼ（RAFキナーゼ、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、KIT、FLT-3、RETなど）を阻害。　【特徴】進行性腎細胞癌患者900名のRCTで、無増悪生存期間（中央値）は、プラセボ群 2.8ヶ月に対し、ネクサバール投与群では 5.5ヶ月と２倍の期間延長が確認。　全生存期間は39％の期間延長を認めた。　【製品情報】www.nexavar.com　【添付文書】Nexavar Full prescribing information　【提携】　【EU】Nexavar INN: sorafenib[Bayer]承認19 July 2006　2007.2現時点で米国、欧州諸国を初めとする 50ヶ国近くで、腎細胞癌の治療目的に承認　【日本】ネクサバール/BAY 43-9006 (ソラフェニブSorafenib)　錠剤[バイエル薬品]申請06.6(腎細胞癌)　　【その他】

【日本語版コメント1377～腎細胞癌の新薬：エベロリムスとパゾパニブ】
腎細胞癌は癌化学療法による治療から、ソラフェニブ(米2005.12.21、欧2006.7.23、日2008.1.25承認)、スニチニブ(米2006.1.26、欧2006.7.27、日2008.4.16承認)、テムシロリムス(米2007.5.30、欧2007.11.19承認、日本申請中)、エベロリムス(米2009.3.30、欧2009.8.6、日2010.1.20承認)、ベバシズマブ(米2009.8.3、欧2007.12.19承認、日本未開発)に続いて、パゾパニブ(米2009.10.19、欧2010.6.24承認、日P3)と、2005年(日本は2008年)以降６つ(日本は３個)の新薬が承認され劇的な効果が見られるようになった。

【日本語版コメント1276】
腎臓に発生する腫瘍には、成人に発生する腎細胞癌(全体の90%)と小児に発生するウィルムス腫瘍があり、更に稀な腫瘍として肉腫がある。　腎癌の患者数は１．８万人(2005年度)、死亡数は2005年6,132人。　全世界では毎年約20．8万人が腎細胞癌に罹患、10．2万人が死亡。
腎癌の治療の主体は外科療法。　薬物療法はこれまで特に転移を有する腎細胞癌の治療に過去20年にわたってinterferon(IFN),interleukin2(IL-2)などのサイトカイン療法が主に行われてきた。　IFN一α,IL-2の単独療法の奏効率は10～15%で、IFN一αとIL-2併用療法の奏効率は20%程度と極めて低い。
　最近、腎癌にも分子標的療法が登場、まずSorafenibとSunitinibの２剤が欧米で発売された(日本では前者が2008.1.28承認、後者は2006.12.25申請)。　共にCR(完全寛解)はゼロに等しいものの、SunitinibのPR(部分奏効率)は40%と免疫療法の倍。　SorafenibはPRは低いが、74%に腫瘍縮小。　昨2007年mTOR阻害剤Temsirolimusが欧米で承認され腎癌ガイドラインにも収録された(日本は臨床試験実施中)。　３者共進行性腎細胞癌を適応といるが、臨床試験報告からsorafenibを第２選択剤、sunitinibは軽・中等度RCCの第一選択剤、Temsirolimusは重度RCCの第一選択剤との報告があった。　sunitinib(Sutent)の２年目2007年度売上高は$581 millionに急増しブロックバスターとなろう。

【日本語版コメント1255】
腎臓に発生する腫瘍には、成人に発生する腎細胞癌(全体の90%)と小児に発生するウィルムス腫瘍があり、更に稀な腫瘍として肉腫がある。　腎癌の患者数は１．８万人(2005年度)、死亡数は2005年6,132人。　全世界では毎年約20．8万人が腎細胞癌に罹患、10．2万人が死亡。
腎癌の治療の主体は外科療法。　薬物療法はこれまで特に転移を有する腎細胞癌の治療に過去20年にわたってinterferon(IFN),interleukin2(IL-2)などのサイトカイン療法が主に行われてきた。　IFN一α,IL-2の単独療法の奏効率は10～15%で、IFN一αとIL-2併用療法の奏効率は20%程度と極めて低い。
　最近、腎癌にも分子標的療法が登場、まずSorafenibとSunitinibの２剤が欧米で発売された。　共にCR(完全寛解)はゼロに等しいものの、SunitinibのPR(部分奏効率)は40%と免疫療法の倍。　SorafenibはPRは低いが、74%に腫瘍縮小。　他にもTemsirolimusを筆頭に70以上の治験薬が開発中で、注目されている分野だ。
【市場】
有効率が従来10-20%と低かったので、腎癌の薬剤市場というのは存在しなかったが、SorafenibとSunitinibの登場
で2006年から形成されるようになった。

Renal Cell Carcinoma Drug Discoveries: what the future holds
Published: February 20th, 2010 /Pages:  138 /Single User Price:  @�1295 / $2265 / l�1620 
標準療法は新しい抗体医薬に切り替わった。すなわちPfizer’s Sutent (sunitinib), Bayer/Onyx’ Nexavar (sorafenib), Roche’s Avastin (bevacizumab) and Pfizer’s Torisel (temsirolimus). 
これらは2005/2006年に発売された。
RCC 市場は急速に拡大し、2008年市場はUS$2.2 billion



製品 通貨 2009 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999 備考
Sutent　 [Pfizer] $ milllion 964(+14) 847(+46) 581(+166) 219 - - [sunitinib]腎細胞癌、GIST(消化管間葉系腫瘍)
Torisel[Pfizer][旧W] $ milllion 122.117(+359.2) 26.593 　 　 　 　 　 [tensirolimus]腎細胞癌;米承認2007.5/欧承認2007.11
Nexavar [Bayer] Euro million 604(+30.7) 462(+71.1) 270(+107.7) 130 - - - - - - - [Sorafenib]腎細胞癌

[10.01.04]$[USD]=\93.33, Euro[EUR]=\134.32, ￡[GBP]=\153.92, SFr[CHF]=\90.50,豪$=85.40,カナダ$=90.15,韓国100W=8.20(),DKK=18.15 ,NZ$=69.01, ロシアルーブル=3.32


【開発中の新薬】
●開発中の新薬[＜情報提供：日本製薬工業協会＞]	/2010.9.9

治験薬記号(一般名)
 および剤型 予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名 開発段階 その他
国内 海外 (地域) 
GW786034　（パゾパニブpazopanib）　錠剤/Votrient[グラクソ･スミスクライン] VEGFR阻害剤、軟部肉腫 第Ⅲ相 承認 自社品
VEGFR阻害剤、腎細胞がん 第Ⅲ相 EU承認2010.6.24
米承認2009.10.19 自社品
VEGFR阻害剤、卵巣がん 第Ⅲ相 　 自社品
【メモ】米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は2009年10月19日、グラクソ・スミスクラインの血管新生阻害剤「Votrient」（一般名：パゾパニブ）について、進行性腎細胞がん治療薬として承認した。2005年のソラフェニブ、2006年のスニチニブ、2007年のテムシロリムス、2009年のエベロリムス、ベバシズマブに続いて、腎細胞がん治療薬に劇的な効果が見られるようになった2005年以来、６つ目の腎細胞がん治療薬となる。臨床試験において、Votrient投与群の無増悪生存期間は平均9.2カ月だったのに比べ、投与されなかった群では4.2カ月だったとのこと。 from FDA Approves New Treatment for Advanced Form of Kidney Cancer[2009.10.19]; 
「ティーエスワン カプセル」S-1(テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤)　カプセル剤[大鵬薬品] 【適応追加】前立腺がん 第Ⅱ相 
胃がん・結腸・直腸がん・頭頸部がん・非小細胞肺がん・膵がん・胆道がん・手術不能又は再発乳がんで承認済み

腎細胞がん 第Ⅱ相
　 sorafenibとの併用
肝細胞がん 第Ⅲ相
　 　
子宮頸がん 第Ⅲ相
第Ⅲ相(韓国、台湾) Multinational trial;
胃がん 
第Ⅲ相(米国) Multinational trial;Sanofi-Aventis社との契約終了2008.7.18; Sanofi-Aventisニュース
非小細胞肺がん，膵がん 
第Ⅱ相(米国) Sanofi-Aventis社との契約終了2008.7.18; Sanofi-Aventisニュース

胃がん 
承認(中国) 　

BAY 43-9006 (ソラフェニブSorafenib)　錠剤/ネクサバール[バイエル薬品] 【適応追加】切除不能な肝細胞癌 承認2009.5.20
申請2007.10.2 FDA承認2007.11.19
EU承認2007.10.30
EU承認勧告07.10.1 米国で発売（腎細胞癌）;非小細胞肺癌P3中止(2008.2)／国外では米国　オニキス・ファーマシューティカル社との共同開発
【適応追加】肝細胞癌における術後補助化学療法 第Ⅲ相 第Ⅲ相
【適応追加】非小細胞肺癌 第Ⅲ相 第Ⅲ相
【適応追加】卵巣癌 第Ⅱ相 第Ⅱ相
【適応追加】甲状腺癌 第Ⅱ相 第Ⅱ相
【メモ】経口抗癌剤「ネクサバール」は現在、肝細胞癌に対して80カ国以上、また進行性腎細胞癌に対して90カ国以上で承認されている。ネクサバールは欧州では、肝細胞癌とインターフェロン・アルファあるいはインターロイキン2による治療が無効であるか、医師がこれらサイトカイン療法に不適当と認めた進行性腎細胞癌に対して、承認されている。ネクサバールは、腫瘍細胞増殖と腫瘍血管新生の両者を抑制する。非臨床試験において、ネクサバールは細胞増殖と血管新生のそれぞれに関与するキナーゼ群（Rafキナーゼ、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-B、KIT、FLT-3、RETなど）に作用することが示された。ネクサバールは、複数の企業、国際研究グループ、政府機関、医師主導により、さまざまな種類の癌腫を対象として、単剤療法または幅広い種類の抗がん剤との併用療法が検討されている。それらには、乳癌、肺癌、卵巣癌及び結腸直腸癌、さらに腎細胞癌や肝細胞癌に対するアジュバント療法が含まれている。

【肝細胞癌】2008年8月21日　―　バイエル ヘルスケア社とオニキス・ファーマシューティカル社は、本日、ネクサバール(R)（ソラフェニブ）錠の肝細胞癌を対象として、第Ⅲ相臨床試験を開始したことを発表しました。この無作為化二重盲検プラセボ比較試験は、肝細胞癌および原発性肝癌の患者に対するネクサバールの術後補助療法（アジュバント療法）を評価するものです。術後補助療法とは、外科手術や放射線療法などの初回治療後に、がん細胞が転移・再発することを防ぐ目的で行なわれる全身療法です。　このSTORM（Sorafenib as Adjuvant Treatment in the Prevention of Recurrence of Hepatocellular Carcinoma）試験は、切除不能な肝細胞癌患者において有意に全生存期間の延長を示した先の第Ⅲ相臨床試験結果を踏まえ、さらに術後補助療法の治療効果を調査することを目的としています。ネクサバールは、先の第Ⅲ相臨床試験の結果に基づき、2007年末に米国と欧州で、肝細胞癌を適応症とした承認を取得しています。 from [記事2008.8.21]


【乳癌】バイエル ヘルスケア社とオニキス・ファーマシューティカル社は、2009年7月22日、進行性転移性乳癌を対象とした医師主導の臨床試験グループによる無作為化第II相臨床試験において、主要評価項目である無増悪生存期間の延長が示されたと発表した。本試験は、局所進行性または転移性の、HER-2陰性乳癌患者におけるネクサバール(R)錠と経口化学療法剤カペシタビンの併用療法を評価したもの。試験結果より、ネクサバールとカペシタビンの併用療法を受けた患者群において、カペシタビンとプラセボを投与した患者群と比較して統計学的に有意に(p = 0.0006)、無増悪生存期間の中央値が延長された。本試験における併用療法の安全性と忍容性は予測された通りであり、未知あるいは予期せぬ毒性は発現しなかった。本試験の最終解析結果は、今後、学会で発表される予定。 from  [記事2009.7.27]ネクサバール(R)、進行性乳癌患者を対象として、化学療法剤との併用療法で無増悪生存期間を延長


独バイエル ヘルスケア社とオニキス・ファーマシューティカル社は、2009年9月23日、進行性乳癌に対するネクサバール(R)（ソラフェニブトシル酸塩錠）と経口化学療法剤カペシタビンの併用療法に関する最初の医師主導の臨床試験グループによる無作為化二重盲験プラセボ比較第II相臨床試験において、無増悪生存期間が74％有意に延長されたことを発表した。本試験結果は、ドイツ・ベルリンで開催された第15回欧州癌学会(ECCO)・第34回欧州臨床腫瘍学会(ESMO)合同会議で報告された。 from [記事2009.9.30]ネクサバール(R)：進行性乳癌に対する第II相臨床試験において、化学療法との併用で無増悪生存期間を74%改善。


【甲状腺癌】～甲状腺癌は、過去数年間で罹患率が増加している数少ないがんの1つ。女性で6番目に多くみられるがんであり、女性の罹患率は男性の約3倍とされている。毎年、14万人以上が新たに甲状腺癌と診断されており、世界で3万5千人以上が亡くなっている。　　独バイエル ヘルスケア社とオニキス・ファーマシューティカル社は、2009年10月23日、放射性ヨード治療抵抗性の局所進行性または転移性分化型甲状腺癌患者を対象としたネクサバール(R)錠（一般名：ソラフェニブトシル酸塩）の第III相臨床試験の約400名の患者登録を開始したと発表した。この第III相臨床試験は、進行性甲状腺癌の患者に対するネクサバールの有効性と安全性を評価した第II相臨床試験の結果を受けて、開始された。

第II相臨床試験結果について～放射線ヨード治療抵抗性の転移性甲状腺癌の患者55人を対象として、ネクサバール400mgによる治療の安全性と有効性を検討した医師主導による単施設非盲検第 II 相臨床試験の最新結果が、報告された。評価可能であった50人の患者のうち、18人(36%)において、RECIST基準による部分奏効がみられた。本試験に登録された最初の30人の患者の生存に関する最新解析によると、すべての組織型にわたって、無増悪生存期間の中央値は63週、全生存期間の中央値は140週であった。本試験で最もよく観察された有害現象(AE)は、手掌・足底の紅斑、発疹、疲労、口内炎/粘膜炎、体重減少、筋骨格の疼痛で、主にグレード1か2であった。 from [記事2009.10.28]バイエル社とオニキス社、治療抵抗性甲状腺癌患者に対するネクサバール(R)の第III相臨床試験を開始
ネクサバール/BAY 43-9006 (ソラフェニブSorafenib)　錠剤[バイエル薬品] 腎細胞癌 発売2008.4.18
承認2008.1.25
申請2006.6 EU承認2006.7.23
米承認2005.12.21; 世界３６ヶ国で承認済み、うち１５ヶ国で発売;非小細胞肺癌P3中止(2008.2)
【メモ】ネクサバールは，バイエル社とオニキス・ファーマシューティカル社で共同開発された，腫瘍の細胞増殖を抑制し血管新生を阻害する，根治切除不能又は転移性の腎細胞癌・切除不能な肝細胞癌を適応とした世界初の経口キナーゼ阻害剤です．　ネクサバールは，細胞増殖に関わるシグナル伝達経路であるRaf/MEK/ERK経路を構成するC-Raf及びB-Rafのセリン・スレオニンキナーゼ活性の阻害，及び腫瘍の増殖及び転移に必要とされる血管新生に関わる受容体型チロシンキナーゼ（RTK）であるVEGFR及びPDGFRのチロシンキナーゼ活性を阻害します（in vitro）．加えて，腫瘍進行・予後に関与するRTKであるFLT-3やc-KITも本剤は阻害します．また担癌マウスモデルを用いた試験において，腎細胞癌及び肝細胞癌の腫瘍増殖を抑制すること，並びに血管新生を阻害することが示されています．

海外第Ⅰ相及び第Ⅱ相臨床試験において腎細胞癌に対する本剤の有効性が認められたため，腎細胞癌における有用性の検討が最初に進められました．2003年11月より進行性腎細胞癌に対する海外第Ⅲ相臨床試験が実施され，ネクサバール群はプラセボ群と比較して無増悪生存期間（PFS）を2倍に延長（p<0.000001;層別Log-rank検定）することが示され，安全性プロファイルも許容し得るものでした．この結果を受け，米国では2005年7月に承認申請を行い，2005年12月に承認を取得しました．国内で行われた腎細胞癌を対象とした第Ⅱ相臨床試験では，腎細胞癌を対象とした海外第Ⅲ相臨床試験と同様の成績と許容できる忍容性を有することが示唆されました．副作用の種類や発現パターンにおいて差は認められず，これらの結果から，国内外の臨床試験成績を評価資料として承認申請し，根治切除不能又は転移性の腎細胞癌を適応として2008年1月に製造承認を取得しました．


腎細胞癌に引き続き，2005年3月より肝細胞癌を対象とした海外第Ⅲ相臨床試験が国際共同臨床試験として実施されました．本試験は，進行性肝細胞癌に対するネクサバール400mg1日2回連日投与の有効性と安全性について検討することを目的とし，2回目の中間解析において，ネクサバール投与群ではプラセボ投与群と比較し，全生存期間（OS）の有意な延長が認められました（p<0.001;層別Log-rank検定）．本成績に基づき，欧米では2007年6月に承認申請を行い，欧州では2007年10月に「肝細胞癌」の適応で，米国では2007年11月に「根治切除不能の肝細胞癌」の適応で承認を取得しました。国内においては，2004年4月から，進行性肝細胞癌患者を対象とした国内第Ⅰ相臨床試験を実施し，日本人の肝細胞癌患者に対する本剤の推奨用量及びその忍容性が確認されました．本試験及び海外臨床試験成績を評価資料として，2007年9月に承認申請を行い，2009年5月に切除不能な肝細胞癌に対する効能・効果が追加されました．

※尚，ネクサバールは米国，EU等で承認されており，2009年1月現在，腎細胞癌の適応に関しては81ヵ国にて，肝細胞癌の適応に関しては64ヵ国にて承認されています．


●ネクサバール(R)錠200mg 安全性情報[2009.11.]～ネクサバール錠200mg（ソラフェニブトシル酸塩）は，『根治切除不能又は転移性の腎細胞癌』の効能・効果にて2008年4月より販売開始し，その後，2009年5月に『切除不能な肝細胞癌』の効能・効果が追加されました。販売開始から本年10月末までの約1年7ヵ月に約3,500例の腎細胞癌患者，また約2,000例の肝細胞癌患者に投与されています。その間，本剤投与後の肝不全を7例，肝性脳症（肝性昏睡，脳症，代謝性脳症含む）を28例，肝不全・肝性脳症の併発1例（計36例）を報告しております。そのうち肝不全6例，肝性脳症5例，肝不全・肝性脳症の併発1例（計12例）が死亡しており，発現から数日以内に死亡に至った症例も認められます。また肝性脳症28例，肝不全・肝性脳症の併発1例（計29例）のうち，18例において投与開始から2週間以内と比較的早期に発現していました。

本剤は，現行の「使用上の注意」において，肝機能障害・黄疸に関して既に注意喚起を行っていますが，このような状況を考慮し，本剤の「使用上の注意」の「重要な基本的注意」及び「重大な副作用」の項に，「肝不全」ならびに「肝性脳症」に関する情報を追記しました。なお，これらの副作用については，集積した症例の患者背景等を引き続き検討しております。

 ネクサバール錠200mg添付文書 - インタビューフォーム - www.nexavar.jp 


「スーテントカプセル12.5mg」（一般名：スニチニブリンゴ酸塩sunitinib malate）Sutent/SU011248[ファイザー] 消化管間質腫瘍(GIST)，腎細胞癌 発売2008.6.13
承認2008.4.16
申請2006.12.25
現況報告 米国承認06.1.26[GIST，腎細胞癌]
EU承認06.7.27[腎細胞癌]  
SU011248（スニチニブ)[ファイザー] 【適応追加】胃癌 第Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ相 


【適応追加】肝細胞癌 第Ⅱ/Ⅲ相 P3中止2010.4 

【適応追加】乳癌 第Ⅱ/Ⅲ相 


【適応追加】結腸･直腸癌 第Ⅱ/Ⅲ相 


【適応追加】非小細胞肺癌 第Ⅰ/Ⅱ相 



AG-013736（アキシチニブ）[ファイザー] 膵癌、腎細胞癌 第Ⅱ/Ⅲ相 

 
結腸･直腸癌 第Ⅱ/Ⅲ相 

 
非小細胞肺癌 第Ⅱ/Ⅲ相 

 
胃癌 第Ⅰ/Ⅱ相 

 
【メモ】経口投与可能なVEGFR 1、2、3（血管内皮増殖因子受容体1、2、3）選択的阻害剤であるアキシチニブによる甲状腺および膵臓癌治療では、標準的な化学療法と併用した場合、進行膵臓癌患者において全生存期間を延長させたことを示す新たなデータが示された。膵臓癌に関するフェーズ３試験は2007年7月より開始した。

「アフィニトール錠5mg」（一般名: エベロリムス、開発コード: RAD001）サーティカン錠Certican[ノバルティス] 【適応追加】腎細胞癌 発売2010.4.16
承認2010.1.20
申請2009.1.28 米承認09.3.30
EU承認2009.8.6
EU承認勧告09.5.29 
 
【適応追加】膵内分泌腫瘍  第Ⅲ相 

【適応追加】腎移植における拒絶反応の抑制  第Ⅲ相 FDA承認2010.4.22

【適応追加】胃癌  第Ⅲ相 

【適応追加】リンパ腫  第Ⅲ相 

【適応追加】ER陽性乳癌  第Ⅲ相 

【適応追加】HER2陽性乳癌  第Ⅲ相 

【メモ】 from [記事2009.7.3]エベロリムスと「サンドスタチン(R) LAR(R)」併用第II相試験の最新結果が発表：進行性膵内分泌腫瘍の患者の無増悪生存期間が約17カ月間に 

 from [記事2009.6.19]エベロリムス 、数種のリンパ腫の患者に対する肯定的なデータが第II相試験で示され、第III相試験開始へ 


エベロリムスは、がんの増殖、成長及び血管新生の調節因子であるmTOR*を持続的に阻害します。このmTORタンパクの阻害により、腫瘍細胞の増殖抑制と血管新生阻害という2つのメカニズムで抗腫瘍効果を発揮し、がん治療に新たなアプローチを提供することが期待される薬剤です。エベロリムスは、「Afinitor(R)」の製品名で、3月30日に米国FDAから前治療が無効となった進行性腎細胞がんの治療薬として承認を取得した他、現在、EUをはじめとする各国で承認を申請しています。エベロリムスは、国内外で転移性腎細胞がんの他、膵内分泌腫瘍、乳がん、リンパ腫、胃がん、その他のがんに対し、単剤または既存の治療薬との併用による開発が進行または予定されています。 from [09.4..23記事]

2009年1月15日に、2009年米国臨床腫瘍学会消化器がんシンポジウムにおいて発表されたデータによると、エベロリムス（開発コード：RAD001）が、治療選択肢が限られている進行性胃がん患者の55%において腫瘍の増殖を抑制し、全体の45%の患者では、腫瘍の縮小効果が見られたことが分かりました。from [09.1.14記事] 

 根治切除不能又は転移性の腎細胞がん治療薬として、エベロリムスが日本で優先審査品目に指定 from 2009.4.23記事


 from 「アフィニトール®」、進行性膵内分泌腫瘍の患者さんを対象とする第III相試験において、無増悪生存期間を2倍以上に延長[2010.7.2]


 from 「アフィニトール®」、VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤が無効になった進行性腎細胞がんの患者さんの無増悪生存期間を延長することが「Cancer」誌に掲載[2010.6.21]


 from 「アフィニトール®」、小児と成人における結節性硬化症によるSEGA脳腫瘍を初めて縮小[2010.6.14]


 from 「アフィニトール®」、進行性膵内分泌腫瘍の患者さんを対象とする第III相ピボタル試験において主要評価項目を達成[2010.6.7]

 
サーティカン錠Certican/RAD001/エベロリムスeverolimus[ノバルティス] 心移植における拒絶反応の抑制 発売2007.3.16 欧州等48ヵ国で承認 

「トーリセル」(テムシロリムス)Torisel(TM)（一般名：temsirolimus）PF-05208748/CCI-779注射剤[旧ワイス][ファイザー] 進行性腎細胞癌
(mTOR阻害剤) 申請中 米承認2007.5.30
米申請2006.10.6
欧州承認2007.11.19 

『アバスチン(R)点滴静注用100mg/４mL、同400mg/16mL』R435　注(ベバシズマブ)
※Avastin(bevacizumab)[中外製薬] 大腸がん
「治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌」
　ヒト化抗VEGF（血管内皮細胞増殖因子）モノクローナル抗体 発売2007.6.11
承認2007.4.18
申請06.4.21 EU承認2005.1.14

導入/ロシュ （ジェネンテック)
「アバスチン」R435(ベバシズマブ）　注[中外製薬] 【適応拡大】結腸がん（アジュバント）　ヒト化抗VEGF（血管内皮細胞増殖因子）モノクローナル抗体 承認2009.9.18 EU承認2010.3.30
欧州承認2008.1.28転移性結腸・直腸がん
導入/ロシュ （ジェネンテック)
進行・再発の大腸がんで承認済み　世界80カ国で承認
【適応拡大】胃がん（アジュバント）　ヒト化抗VEGF（血管内皮細胞増殖因子）モノクローナル抗体 第Ⅲ相(多国籍共同治験) 

【適応拡大】非小細胞肺がん　ヒト化抗VEGF（血管内皮細胞増殖因子）モノクローナル抗体 承認2009.11.6
申請2008.11.26 EU承認2007.8.24
EU承認勧告2007.7.20
EU申請2006.8.8
米承認2006.10.12
米申請2006.4.12
【適応拡大】乳がん　ヒト化抗VEGF（血管内皮細胞増殖因子）モノクローナル抗体 申請2009.10.16 米国承認2008.2.23局所再発・転移性乳がん
米国申請2006.5.26
欧州承認2007.3.29転移性乳がん
EU申請2006.7.10
【適応拡大】乳がん（アジュバント）　ヒト化抗VEGF（血管内皮細胞増殖因子）モノクローナル抗体 第Ⅲ相(国際共同治験) 米国承認2008.2.23局所再発・転移性乳がん
欧州承認2009.7.29転移性乳がん
欧州承認2007.3.29転移性乳がん
欧州承認勧告2007.2.23
【適応拡大】インターフェロンαkｿ2a との併用による進行・転移性腎細胞癌の一次治療 　 米承認2009.8.3
EU承認2007.12.19
EU承認勧告2007.11.16
【メモ】 「アバスチン(R)」は、腫瘍の増殖と転移に必要な血管の新生に重要な役割を果たすVEGFに特異的に結合し、その作用を阻害する抗体医薬。2004年２月に転移性の結腸・直腸がんの治療薬として米国で承認されて以来、治療ガイドラインで標準治療薬の一つに位置付けられている。　乳がんに対しては、欧州では2007年３月、米国では2008年２月の承認以降、進行・再発乳がんの一次治療として使用されている。国内では、2007年４月に「治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌」を効能・効果として承認された。承認後は特定使用成績調査を実施し、「アバスチン(R)」の適正使用の推進に努めてきた。　なお、中外製薬は2008年11月に扁平上皮がんを除く非小細胞肺がんを効能・効果とした追加承認申請を行い、現在、審査中。　用法・用量の追加承認2009.9.18

【乳がん】中外製薬株式会社は、抗VEGF（血管内皮増殖因子）ヒト化モノクローナル抗体ベバシズマブ（遺伝子組換え）－販売名『アバスチン(R)点滴静注用100mg/４mL、同400mg/16mL』の、乳がんに対する効能追加の承認申請を厚生労働省に行った。　海外で行われた第Ⅲ相臨床試験から、化学療法未治療の進行・再発の乳がん患者において、化学療法に「アバスチン(R)」を併用することで、主要評価項目である無増悪生存期間の統計学的に有意な延長が認められた。海外では、欧州において2007年３月、また、米国では2008年２月の承認以降、化学療法未治療の進行・再発乳がんにおいて化学療法との併用により使用されている。　国内で実施した化学療法未治療の進行・再発乳がん患者を対象とする第Ⅱ相臨床試験においても、日本人の患者における「アバスチン(R)」の有効性が確認されるとともに、忍容性も海外臨床試験と同等の水準にあることが示唆された。　日本において乳がんの新規罹患者数は年々増加しており、2010年の年間新規乳がん罹患患者数は45,000人強と推計されている。 from [記事2009.10.16]


一次治療としての化学療法による治療歴のあるHER2陰性の進行性乳がん女性を対象としたAvastin（bevacizumab）の第Ⅲ相臨床試験（RIBBON-2試験：684名）では、Avastinと二次治療として標準的に用いられる化学療法の併用投与を受けた女性の無増悪生存期間（PFS）が化学療法単独に比べ28％改善することが示された。有害事象は以前にAvastinで報告されたものと一致し、新たな安全性シグナルは観察されなかった。　FROM [記事2009.12.21]


ＮＩＣＥ　「ベバシズマブ」転移性乳がんでの推奨せずとガイダンス草案発出

英国国立医療技術評価機構（ＮＩＣＥ）は７月９日、ロシュの血管新生阻害剤「ベバシズマブ」について、タキサンとの併用による転移性乳がん患者への使用は推奨できないとのガイダンス草案を発出した。ベバシズマブ製造者からＮＩＣＥに提出されたエビデンスでは、転移した乳がん患者の生存期間の有意な改善は認められないとしており、臨床的ベネフィットの不確実性と相まって英国国民保健機関（ＮＨＳ）が支払いを請求される金額も高額であることから、転移性乳がんにおける同剤（タキサン併用）ファーストライン療法は推奨できないとした。(訳：薬事ニュース社)　 from Bevacizumab rejected by NICE in draft guidance due to uncertain evidence base[NICE 2010.7.9]
　


●表から削除



●New Medicines in Development[PhRMA 米製薬協]	/2007.5.27 (71件)

2006 Survey: Medicines in Development for Cancer[pdf,72p,2006.9.5] - [press release]
Selected Medicines in Development for Cancer (Fact Sheet)



Registered Name Company Indication Country Status
2-Methoxyestradiol EntreMed Renal cancer USA II
ABT 510 Abbott Laboratories Renal cancer,(see also lung, lymphoma, sarcoma, IL solid tumors) USA II
ABT 751 Abbott Laboratories Renal cancer(see also breast, colorectal, lung,solid tumors) USA II
AGS 003 Argos Therapeutics Renal cancer USA I
Ampligen(R)(Poly I: Poly C12U) Hemispherx Biopharma Renal cancer (see also skin) USA II
AR 623;ATRA-IV(R)(formerly ATRAGEN) (liposomal retinoic acid intravenous form of all- trans -retinoic acid (ATRA)) Antigenics Renal cancer (see also leukemia, lymphoma, prostate) USA II
AR 726(Aroplatin(TM)), A liposomal DACH Platinum Antigenics Renal cancer(also  colorectal,B-cell lymphoma.) USA II
Arsenic trioxide Renal cancer USA II
AS 1411 Antisoma,London, England Renal cancer(see also pancreatic, solid tumors) USA I
Atrasentan Renal cancer USA II
★Axitinib(AG-013736) Pfizer(Originator) Renal cancer
Pancreatic cancer USA II
III
KRX-0402(O6-benzyl guanine or O6-BG) Keryx Biopharmaceuticals Renal cancer (see also brain, colorectal, multiple myeloma, sarcoma) USA I

★Bevacizumab(Avastin(R)) Genentech Renal cancer;first-line renal cell carcinoma(see also brain, breast, colorectal, lung, ovarian, prostate, stomach)
;結腸・直腸癌で日本承認2007.4.18、米国および欧州など88カ国で承認；転移性乳がんで欧州承認2007.3.29;非小細胞肺がん（NSCLC）は米国承認2006.10 USA III
Bexarotene oral(Targretin(R) Capsules) Ligand Pharmaceuticals Renal cancer(see also breast, colorectal, lung,prostate, solid tumors) USA II
Biomed 101 Renal cancer USA I
Cancer vaccine Genzyme Renal cancer USA II
TroVax® Oxford BioMedica Renal cancer(see also prostate) USA II/III
Capecitabine Renal cancer USA II
CD40 ligand Renal cancer USA II
Cintredekin besudotox(IL13-PE38QQR) NeoPharm Renal cancer USA II
CNTO 328 Centocor Renal cancer USA I
CpG 7909 Coley Pharmaceutical/Pfizer Renal cancer (see also lung, lymphoma, skin) USA I
Decitabine Renal cancer USA I
DHA-paclitaxel(Taxoprexin(R)) Luitpold Pharmaceuticals Renal cancer(see also colorectal, pancreatic,prostate) USA II
EC 17 Endocyte Renal cancer USA I
Edodekin alfa Renal cancer USA II
★Erlotinib(Tarceva(R)) Genentech/OSI Pharmaceuticals Renal cancer(also NSCLC)
「膵がん」欧州承認2007.1.29,日本臨床治験中;非小細胞肺がん（NSCLC）では米国承認2004.11、スイス承認2005.3.22、日本申請中 USA II
GRNVAC1 Renal cancer USA I
GTI 2040 Lorus Therapeutics Renal cancer(see also breast, colorectal,leukemia, solid tumors) USA II
IMO 2055 Idera Pharmaceuticals Renal cancer(see also solid tumors) USA II
Interferon-alpha-2b Renal cancer USA II
Interleukin-21 ZymoGenetics Renal cancer;metastatic renal cell carcinoma(see also lymphoma, skin) USA II
Interleukin-4(38-37)-PE38KDEL NeoPharm Renal cancer USA I
Interleukin-6 Wyeth Renal cancer USA II
★Ipilimumab(MDX-010) Bristol-Myers Squibb/Medarex Renal cancer(see also solid tumors,metastatic melanoma) USA II
★Ispinesib(SB-715992) GlaxoSmithKline/Cytokinetics Renal cancer;also NSCLC USA II
★Ixabepilone(BMS-247550) Bristol-Myers Squibb Renal cancer(see also breast, pancreatic, prostate) USA II
LY 295501 Lilly Renal cancer USA II
MG 98 MGI Pharma Renal cancer USA II
Mismatched double stranded RNA Renal cancer USA II
Motexafin gadolinium Renal cancer USA II
Muromonab CD3 Renal cancer USA Clinical
Naptumomab estafenatox(ABR 217620;ANYARA) Active Biotech,Lund, Sweden Renal cancer,(see also lung, pancreatic) USA I
Oblimersen(Genasense(R)) Genta Renal cancer(see also breast, colorectal, leukemia,liver, lung, multiple myeloma,pancreatic, prostate) USA II
OncoVAX(R) Intracel  renal cell carcinoma(see also colorectal, skin) USA I/II
Ortataxel Bayer Renal cancer(see also lymphoma) USA II
OSI 461 Renal cancer USA II
Paclitaxel Bristol-Myers Squibb Renal cancer USA Clinical
★Panitumumab(Vectibix, ABX-EGF; Amgen) Amgen/Abgenix Renal cancer
;抗EGFR抗体,転移性大腸がん治療薬として2006.9.27 FDA承認 USA II
PD 115934 Renal cancer USA II
Peginterferon alfa-2a Renal cancer USA II
PF 3512676 Renal cancer USA I
PHP Curacyte,Chapel Hill, NC  (see also skin) USA I
Rencarex(R)
(Orphan Drug) Wilex,Munich, Germany USA III
Pibrozelesin Renal cancer USA II
Pyridoxalated haemoglobin polyoxyethylene Renal cancer USA I
Ranpirnase(Onconase(R)) Alfacell Renal cancer(see also lung, prostate) USA II
Romidepsin Gloucester Pharmaceuticals Renal cancer(see also lymphoma,multiple myeloma, prostate) USA II
●Sorafenib Bayer Renal cancer USA 発売
●Sutent®(Sunitinib) Pfizer Renal cancer USA 承認06.1
Talactoferrin alfa Agennix Renal cancer(see also lung, solid tumors) USA II
●Torisel™(Temsirolimus)(CCI-779) Wyeth Renal cancer;renal cell carcinoma(see also lymphoma)
;進行性腎細胞癌,米国申請2007.1;mTORキナーゼを特異的に阻害→承認2007.5.30 USA 申請2007.1
TG 1042 Renal cancer USA I
Thalidomide Renal cancer USA III
Ticilimumab Renal cancer USA I
Topotecan Renal cancer USA II
★Tykerb(R)(lapatinib) GlaxoSmithKline Renal cancer (see also breast, head/neck) USA III
Oncophage®(Vitespen; formerly HSPPC-96) Antigenics Renal cancer USA II
Volociximab Renal cancer(also metastatic melanoma) USA II
Vorinostat Aton Pharma Renal cancer(see also colorectal, head/neck,leukemia, lymphoma,multiple myeloma, solid tumors) USA I
WX G250 Renal cancer USA III
Xcytrin(R) Pharmacyclics Renal cancer (see also brain, head/neck, leukemia, lung, lymphoma, multiple myeloma, pancreatic, other) USA II
Xinlay(R)(atrasentan) Abbott Laboratories Renal cancer(see also brain, lung, ovarian, prostate, solid tumors) USA II
XL 880 Exelixis Renal cancer(see solid tumors) USA II
XL 999 Exelixis Renal cancer(see also colorectal, leukemia,lung, multiple myeloma, ovarian) USA II
ZRx 101 ZelleRx Renal cancer(see also multiple myeloma, skin,cancer-related) USA I



【解説資料】
●メルクマニュアル第版日本語版 - 腎細胞癌
●腎細胞がん：[がん情報サービス]
●【腎細胞癌】[名古屋大学医学部泌尿器]
【腎盂尿管腫瘍】[名古屋大学医学部泌尿器]




【データ】
患者調査

疾病分類名　　(単位：千人) 1999年度 2002年度 2005年度
●尿路の悪性新生物(Ｃ64－Ｃ68) (54) (64) (84)
Ｃ64　　腎盂を除く腎の悪性新生物 (15) (15) (18)
　C64　　　腎盂を除く腎の悪性新生物 15 15 18
Ｃ65　　腎盂の悪性新生物 (2) (2) (3)
　C65　　　腎盂の悪性新生物 2 2 3
Ｃ66　　尿管の悪性新生物 (2) (3) (3)
　C66　　　尿管の悪性新生物 2 3 3


■統計表のリスト[国立がんセンター]
腎臓癌死亡数は2005年6,132人(2004-2000年は各5925,5592,5384,4997,4728人)

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Kidney Cancer v2,2007[pdf,16p]によると、
An estimated 38,890 Americans will be diagnosed with kidney cancer
and 12,840 will die of the disease in the United States in 2006.1 Renal
cell carcinoma (RCC) comprises approximately 2% of all malignancies,
with a median age at diagnosis of 65 years. The rate of RCC has
increased by 2% per year for the past 65 years. The reason for this
increase is unknown. Approximately 90% of renal tumors are RCCs,
and 85% of these are clear cell tumors.2 Other less common cell types
include papillary, chromophobe, and Bellini duct (collecting duct)
tumors. Collecting duct carcinoma comprises less than 1% of kidney
cancer cases. Medullary renal carcinoma is a variant of collecting duct
renal carcinoma and was initially described as occurring in patients who
are sickle-cell.trait positive.

ネクサバール® ：腎細胞癌の治験で得られた主要データが学術誌に掲載[2007.1.12]
腎がんの中で最も多いのは腎細胞癌で、全世界では、毎年、約 208,000 名の方（約 37,000 名の米国人）が腎細胞
癌と診断されています。そして、毎年、約 102,000 名の方（約 12,000 名の米国人）が、お亡くなりになっています。

【臨床ガイドライン】
腎癌取扱い規約[金原出版]　 第3版  3,780円 1999.4.20 
副腎腫瘍取扱い規約[金原出版]　第2版  4,200円 2005.11.30 
腎盂・尿管癌取扱い規約[金原出版]　第2版  3,675円 2002.10.15 

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Kidney Cancer v2,2007[pdf,16p]
 - 再発、Stage IV、または手術不適応例の第一選択：　Sorafenib (category 2B)/Sunitinib (category 2B)
 - 前記の進行段階：　category 1(Sorafenib/Sunitinib) category 2B(Bevacizumab/IFN/IL-2/IL-2±IFN)
   Category 1(NCCN全員一致＆高度エビデンス&推奨)　2A(NCCN全員一致＆低度エビデンス&推奨)
 　　　　　2B(NCCN不一致＆低度エビデンス&推奨)　　3(非推奨)

内外共にない。



【総説記事・文献】
●[Meteo-Intergate]メディカルオンライン

注文日 出典 文献タイトル 形態 金額 著者 機関 備考
2007.3.16 泌尿器外科, 20(1) : 7-10, 2007 SU11248 fax \893 冨田善彦 山形大学医学部腎泌尿器外科
2007.3.16 泌尿器外科, 20(1) : 11-16, 2007 BAY43-9006(Sorafenib)(バイエル製薬) fax \893 宮永直人 筑波大学臨床医学系泌尿器科
2007.3.16 泌尿器外科, 20(1) : 33-39, 2007 腎細胞癌に対するその他の分子標的治療 fax \893 久米春喜 東京大学医学部付属病院泌尿器科・男性科
2007.3.16 癌と化学療法, 33(2) : 171-177, 2006 腎細胞癌 pdf \735 古賀成彦 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科・腎泌尿器病態学
2007.3.17 日本臨牀, 64(7) : 1281-1285, 2006 腎癌 fax \867 大家基嗣 慶應義塾大学医学部泌尿器科


●RCC適応の分子標的薬レビュー
1:  Larkin JM, Eisen T.
 Kinase inhibitors in the treatment of renal cell carcinoma.
Crit Rev Oncol Hematol. 2006 Dec;60(3):216-26. Epub 2006 Jul 24. Review. 
PMID: 16860997 [PubMed - indexed for MEDLINE] 

2:  Schoffski P, Dumez H, Clement P, Hoeben A, Prenen H, Wolter P, Joniau S, Roskams T, Van Poppel H.
 Emerging role of tyrosine kinase inhibitors in the treatment of advanced renal cell cancer: a review.
Ann Oncol. 2006 Aug;17(8):1185-96. Epub 2006 Jan 17. Review. 
PMID: 16418310 [PubMed - indexed for MEDLINE] 

●レビュー
Role of sunitinib and sorafenib in the treatment of metastatic renal cell carcinoma
Am J Health Syst Pharm. 2008 Jan 15;65(2):123-31. Review　by Hiles JJ, Kolesar JM.

Sunitinib, sorafenib and mTOR inhibitors in renal cancer
J BUON. 2007 Sep;12 Suppl 1:S151-62. by Radulovic S
Recent clinical studies form the basis for new guidelines for the treatment of advanced RCC: sorafenib 
should be used as a second-line treatment, sunitinib as the first-line therapy for good and intermediat
e-risk patients(軽～中等度リスク患者), and temsirolimus should be considered as first-line treatment
 for poor-risk patients(高リスク患者). 




【ニュース・トピックス】
FDA Approves TORISEL, a Targeted First-in-Class mTOR Inhibitor for the Treatment of Advanced Kidney Cancer[2007.5.30]
米国ＦＤＡは５月30日、ワイスの進行性腎細胞癌治療薬「Torisel」（テムシロリムス）を承認したと発表した。
　同剤は、細胞の増殖や成長および生存を調整するタンパク質であるmTOR（哺乳類におけるラパマイシン標的タン
パク質）キナーゼを特異的に阻害する治療薬であり、癌の適応を取得した最初のmTOR阻害剤。希少疾病用医薬品。
優先審査対象に指定。
Data Published in the New England Journal of Medicine Showed TORISEL Extended Median Overall Survival for Patients with Advanced Renal Cell Carcinoma[2007.5.30]
米国ワイスの進行性腎細胞癌治療薬Torisel　FDAが新薬承認申請を受理し、優先審査対象として指定[2007.1.16]



【リンク・リソース】
●[MedlinePlus]Kidney Cancer 



【主要サイト】
腎癌研究会 Jap Doc Renal Cancer(JSRC)
日本泌尿器科学会
Kidney Cancer Association[米国]～患者設立の癌支援団体
American Cancer Society
American Urological Association 
National Cancer Institute [NCI] - Kidney Cancer 
●解説

■腎細胞癌

●概要

腎細胞癌は成人の癌の約2％を占める。男性対女性の比率は，3対2と推定される。ほとんどの充実性腎腫瘍は悪性である。
●分類・疫学

腎臓に発生する腫瘍には、成人に発生する腎細胞癌(全体の90%)と小児に発生するウィルムス腫瘍があり、更に稀な腫瘍として肉腫がある。
年齢別にみた腎癌の罹患率は、50歳から70歳まで増加する。　腎癌による死亡は、腎臓全体（腎細胞・腎盂）のがんによる死亡の約８割を占める。　死亡率は男性のほうが女性よりも高く、女性の約３倍。　罹患率の国際比較では、日本はイギリスを除いた欧米諸国よりも低い傾向がある。　本邦における1997年の腎細胞癌の発生率は,10万人当たり男性7.1人,女性3.1人である。
腎細胞癌の確立されたリスク要因は、喫煙と肥満（特に女性の肥満）とされている。　その他、利尿剤服用（特に女性）、フェナセチン含有鎮痛剤が、リスク要因の候補に挙げられている。　他に、膀胱癌ほど強い関連ではないが、アスベストやドライクリーニング従事者によるテトラクロロエチレン曝露など、職業性曝露が可能性のあるリスク要因として指摘されている。　基礎疾患としては、von Hippel-Lindau病や、結節硬化症、多発性嚢胞腎がリスク要因とされている。
腎癌は発生しやすい家系のあることが知られている。　遺伝子の解析も進み、その家系におこっている遺伝子異常が同定でき、発病前から将来、腎癌にかかることが予測できるまでになっている。
●病期（ステージ）
腎がんの病期は、「腎癌取扱い規約 第３版 日本泌尿器科学会・日本病理学会・日本医学放射線学会／編 1999年金
原出版（株） 東京」によれば次のように分類。 

pT　原発腫瘍 
 pTX 原発腫瘍の評価が不可能 
　 pT0 原発腫瘍を認めない 
　 pT1 最大径が7.0cm以下で、腎に限局する腫瘍 
　 　pT1a 最大径が4.0cm以下で、腎に限局する腫瘍 
　 　pT1b 最大径が4.0cmを越えるが7.0cm以下で、腎に限局する腫瘍 
　 pT2 最大径が7.0cmを越え、腎に限局する腫瘍 
　 pT3 腫瘍は主静脈内に進展、または副腎に浸潤、または腎周囲脂肪組織に浸潤するが、Gerota筋膜を越えない 
　 　pT3a 腫瘍は副腎または腎周囲脂肪組織または腎洞脂肪組織に浸潤するが、Gerota筋膜を越えない 
　 　pT3b 腫瘍は腎静脈または横隔膜下までの下大静脈内に進展する 
　 　pT3c 腫瘍は横隔膜を越える下大静脈内に進展する 
　 pT4 腫瘍はGerota筋膜を越えて浸潤する 
　 　 　 
pN　所属リンパ節 
　 pNX 所属リンパ節の評価が不可能 
　 pN0 所属リンパ節転移なし 
　 pN1 １個の所属リンパ節転移 
　 pN2 ２個以上の所属リンパ節転移 
　 　 　 
pM　遠隔転移 
　 pMX 遠隔転移があるかどうか評価不能 
　 pM0 遠隔転移なし 
　 pM1 遠隔転移あり 
●症状

　近年、超音波検査やCTなどの普及により、小さな腎癌が発見されるようになり、無症状の場合が増加。　腫瘍の最大径が５cm以下では、通常無症状。
サイズの大きい腫瘍では、血尿、腹部腫瘤、疼痛などがみられる。　また、全身的症状として発熱、体重減少、貧血などをきたすことがある。
●診断

肉眼的や顕微的血尿は最も一般的な主徴候であり，側腹痛，触知可能腫瘍，原因不明熱と続く。部分的虚血や茎部圧迫による高血圧，そして増加したエリスロポエチン活性による赤血球増加がときに起こる。
　腎細胞癌が，腹部のUSとCTで偶発的に発見されることが多くなってきている。本癌は，ときに骨シンチグラムや腎のスキャンによって示唆される。USや経静脈的尿路造影は腫瘍の存在を確認し，CTはその密度，局所伸展，リンパ節および静脈への波及に関する情報を提供する。磁気共鳴画像法（MRI）は，隣接臓器への伸展，特に腎静脈と大静脈に関する詳しい情報を提供するので，下大静脈造影よりもよく用いられている。大動脈造影と選択的腎動脈造影は，腎細胞癌の性質を明らかにするために施行され，術前，特に腎保存手術前に腎動脈の数と血管支配を明確にするために行われる。胸部X線撮影は，肺転移がしばしば起こるので必要である。
●検査

超音波検査は簡便で、スクリーニング検査としては非常に診断学的価値のある検査である。　腎嚢胞や良性疾患である腎血管筋脂肪腫などの鑑別にも有用。
さらにCT検査によって、腎の腫瘍性病変の鑑別診断が可能。　また、静脈内の腫瘍塞栓の有無やリンパ節転移の有無などが診断できる。
胸部X線写真や肺CTにより肺転移の有無を検索。　また、骨転移の有無を確認するため、骨シンチが施行される。　血管造影検査も重要な検査だか、侵襲が大きいこと、質の高いCT検査を施行すれば血管造影検査とほぼ同様の情報が得られることなどにより、近年、施行される機会は少なくなっている。
●治療～総合

腎癌の治療の主体は外科療法。　病期にかかわらず、摘出できる場合は腎臓の摘出、あるいは腎臓を部分的に摘出することが最も一般的。
転移を有する腎細胞癌は，放射線抵抗性であるため，予後不良である。単独または組み合わせによる昔からある化学療法剤，およびプロゲステロン剤を投与しても効果的でない。いくつかのケースでは，免疫療法が腫瘍を縮小させ，生存期間を延長する。インターロイキン-2は，転移性腎細胞癌の治療で承認されている；この薬と他の生物学的薬物との様々な組み合わせが，検討されている。腎摘出後の転移性病変の自然退行は，極めてまれであり，腎摘出は妥当ではない。
　局所リンパ節廓清と経腹部根治的腎摘出は，標準的な治療であり，限局性腫瘍を治癒させる可能性を生むためには合理的な方法である。腎保存術（部分的腎摘出）は，ある場合には，対側腎が正常であっても適応であることもある。リンパ節や遠隔転移がなければ，腎静脈と大静脈の腫瘍は，手術によって治癒する可能性がある。
●治療～外科手術

腎癌に対する外科療法としては、副腎も含めてゲロタ筋膜ごと腎臓を摘出する方法が一般的だが、近年では副腎を一緒に摘出する意義は疑問視されている。　各種画像診断の普及から、腫瘍サイズが小さい腎癌が発見される機会が増加しており、このような小さい腎癌に対しては腎臓を全部摘出せず、腫瘍とともに腎臓の一部のみを摘出（腎部分切除）する手術が行われている。　腎臓を全摘・部分摘出も再発率、生存率については大差がなく、施設ごとの基準にしたがって腎部分切除もさかんに行われるようになっている。
また、従来は腹部を切って腎臓を摘出していたが、最近腹部を大きく切らず内視鏡を腹壁から挿入して手術する方法（腹腔鏡下手術、腹腔鏡補助手術）が行われている。この手術は、腹部を大きく切らないため傷が目立たず、術後早く退院できるなどのメリットがある。
外科療法以外の方法としては、腎動脈を人工的に閉塞させ、がんに血液が流れ込まないようにする方法（動脈塞栓術）があります。この方法は摘出が不可能な場合や、大きな腫瘍を摘出する場合、手術に先立ち施行されることがある。
●治療～薬物療法

腎細胞癌にはIFN－αとIFN一γおよびインターロイキン2(IL-2)が保険適応となっている。　転移を有する腎細胞癌の治療は過去20年にわたってinterferon(IFN),interleukin2(IL-2)などのサイトカイン療法が主に行われてきた。
IFN－βの有効例は極めて少なく,IFN－γにおいても奏効率は4%程度であるため,IFN－αが標準的治療となっている。　IFN－αには天然型と遺伝r組み換え型があり、遺伝子組み換え型はIFN一α2aとIFN一α2bがある。　腎細胞癌に対するIFN－αの効果は、IFN－α2aとIFN－α2bの奏効率は同程度であり,ともに10-20%程度であった。
現在までに多数の臨床試験が行われ,IFN一α,IL-2の単独療法の奏効率は10～15%である。またIFN一αとIL-2併用療法の奏効率は20%程度である。無作為比較試験にてIFN一αは生存期間を有意に延長させることが示されたが,その延長期間は短く,満足できるものではない。
●治療～分子標的治療

散発性の淡明細胞腎癌の約60%にvon-Hippel-Lindau(VHL)遺伝子の不活化が認められることがわかった。　VHL蛋白質複合体は正常酸素圧で低酸素応答性遺伝子の転写因子hypoxia-induced factor-1-alpha(HIF-1α)を分解する。　しかしVHL蛋白に不活化が起こるとHIF－1αが分解されずに増加し,VEGF,TGF-α,PDGFなどの発現が増加する。　これらの成長因子は淡明細胞腎癌の発生,増殖に重要な役割を果していることが明らかになってきた。　これらのシグナル伝達経路の解明により,シグナル伝達を阻害する分子標的治療薬が開発され,臨床試験が進められている。
表腎細胞癌における分子標的治療薬の治療成績

Agent No.pts CR PR SD Criteria TTP/PFS(mo)

Sorafenib RECIST

　Sorafenib 335 0% 2% 78% 6

　Placebo 337 0% 0% 55% 3

SU11248

　Trial l 63 0% 40% 28% RECIST 8.7

　Trial 2 106 1% 39% 23% RECIST -

AG O13736 52 0% 46% 38% RECIST -

Bevacizumab WHO

　High-dose(10mg/kg) 39 0% 10% - 4.8

　Low-dose(3mg/kg) 37 0% 0% - 3

　Placebo 40 0% 0% - 2.5

Bevacizumab + erlotinib 58 0% 21% 68% RECIST -

Temsirolimus 111 1% 6% 9% WHO 5.8

Temsirolimus十IFN-α 71 0% 11% 30% RECIST 9.1

TTP:time to progression　PFS:progression free survival　SD:stable disease

Sorafenib(BAY43-9006) sorafenibは腫瘍増殖抑制と腫瘍血管新生抑制の二つの作用を有する分子標的治療薬である。　Rafキナーゼを阻害することにより腫瘍増殖を抑制する。　さらに受容体型チロシンキナーゼであるVEGFR-2,VEGFR-3,PDGFR-β,Flt-3,c-KITおよびそれらに関連するシグナルを阻害して腫瘍の血管新生を抑制することが確認されている。　2005年ASCOにて腎細胞癌における第III相臨床試験の中間報告が発表された。　この臨床試験はサイトカイン療法に無効または抵抗性となった転移を有する患者を対象とし,プラセボとの無作為比較試験にて行われている。　エンドポイントのoverall surviva1の結果はまだでていないが,治療成績はRECIST基準で80%がstable disease(SD)以上となっている。　奏効率は低いが腫瘍縮小はsorafenib群74%,プラセボ群20%で,sorafenibの治療効果が認められている。　またprogression free survival(PFS)の中央値はsorafenib群24週プラセボ群12週で,有意にsorafenibの有効性が認められている(p<0.000001>。　さらにカラードップラーエコーによる腫瘍血管の検査はPFSを予測するのに有用であったとしている。　有害事象においては,grade3と4の高血圧,下痢が各々1%,手足皮膚反応が5%に認められた程度である。　手足皮膚反応のように今までの治療で認められなかった有害事象が出現しているが,重篤な症例は少ないようである。　日本でも現在sorafenibの腎細胞癌における第II相臨床試験が進行中で,その結果が早く待たれるところである。

SU11248 SU11248もsorafenibと同様に受容体型チロシンキナーゼであるVEGFR,PDGFR,Flt-3,KITのシグナル伝達を阻害して腫瘍の血管新生を抑制する。　第II相臨床試験の成績がやはり2005年ASCOで発表された。　対象は転移を有する腎癌患者でサイトカイン療法不応のsecond-line治療として行われている。　トライアル1では63例が登録され,RECIST基準にてCRは認められていないが,PR40%,SD(3か月以上)28%と良好な成績であった。　腫瘍の縮小は76%の症例に認められ,timetoprogression(TTP)の中央値8.7か月,overall surviva116.4か月であった。　さらにトライアル2は現在進行中で,CR1%,PR39%,SD23%で,TTP,overall survivalの結果はまだでていない。　有害事象にっいてはgrade2,3の疲労,悪心,下痢,胃炎,grade3,4の白血球減少,貧血などが認められている。　現在first-1ineの治療としてIFN-αとの第III相無作為比較試験が検討されている。

AG-013736 AG－Ol3736もVEGFR-1とPDGF-βのシグナル伝達を阻害するチロシンキナーゼ阻害剤である。　転移性腎細胞癌患者でサイトカイン療法不応のsecond-line治療として臨床試験が進行中で,効果はPR46%と良好な奏効率を示している。　腫瘍の縮小は89%に及び肺以外のリンパ節,肝,骨における転移巣にも治療効果が認められている。　下痢,高血圧,疲労などのgrade3,4の有害事象が8～15%認められている。

Bevacizumab 抗体工学の進歩にてキメラ抗体やヒト化抗体,トランスジェニックマウスによるヒト抗体が作製され,血中での長期安定と頻回投与が可能となった。　bevacizumabはVEGFに対するヒトモノクローナル抗体で,半減期が2～3週間と長く,VEGFを不活化する(。　最近転移を有する腎癌症例を対象にプラセボ,10w-dose(3mg/kg),high-dose(10mg/kg)の3群にて無作為比較試験が行われた。　奏効率はhigh-dose群が10%で最もよく,high-dose群のTTPはプラセボ群に比べ有意に長くなっていた。　有害事象は高血圧が36%に認められているが,重篤な有害事象は認められていない。　bevacizumabとerlotinib(EGFRチロシンキナーゼ阻害剤〉の併用療法ではPR21%と併用効果が得られている。

Temsirolimus(CCI-779) mTORはセリン/スレオニンキナーゼで細胞周期を制御し,HIF-1αを活性化させる。　temsirolimusはmTORを阻害し抗腫瘍効果が認められている。　進行腎細胞癌に対するtemsirolimusの第II相試験は奏効率7%,MR26%で,temsirollmusとIFN-α併用療法の第1相試験ではPR11%であった。　現在転移を有するpoor-risk(Motzer基準)症例を対象に,IFN-α単独群,temsirohmus単独群IFN-αとtemsirolimus併用療法群の3群における第III相無作為比較試験が進行中である。　これらの分子標的治療薬の治療効果はすばらしく,いずれもサイトカイン療法を凌駕する治療成績であった。　しかしCR症例はほとんど認められず,さらに治療効果を上げるために他薬剤との併用療法が必要と思われる。　治療法が確立され,日常の診療で早く使用できるようになることが望まれる。
 from 癌と化学療法, 33(2) : 171-177, 2006 腎細胞癌
 古賀成彦(長崎大学大学院医歯薬学総合研究科・腎泌尿器病態学)
●関連～転移性腎腫瘍

腎実質は，他の充実性腫瘍（特に肺，胸，胃，婦人科的臓器，腸，膵）から転移した転移性腫瘍（しばしば多発性）部位となりうる。白血病とリンパ腫における増殖性の悪性細胞は腎に浸潤することがあり，腎はしばしば非対称的に肥大しているように見える。間質を広範に侵すにもかかわらず，機能の変化はわずかである。蛋白尿はみられてもわずかな量であり，血液尿素やクレアチニン値の上昇は，合併症（例，尿酸腎症，高カルシウム血症，細菌感染）が起こらなければまれである。経静脈的尿路造影は広汎な浸潤による腎杯延長と狭窄を示し，CTは浸潤性腫瘍を示唆しうる。治療は，手術ではなく，原発性腫瘍の全身性療法であるべきである。
●関連～腎盂と尿管の癌

腎盂と腎杯，尿管の癌は，組織学的に似ている（すなわち，通常は移行細胞，ときに扁平上皮細胞）。血尿は主要な主徴候であり，閉塞による疝痛を伴うこともある。診断はIVUや逆行性腎盂造影で陰影欠損を発見することによって示唆される。CTは腫瘍や凝血からX線透過性結石を区別し，病期分類で役立つことがある。細胞診は診断に役立つこともある。尿管鏡や腎盂鏡はより小さな腫瘍や悪性度の低い腫瘍を評価するのに役立つこともある。　手術可能な限局性腫瘍の予後はよい。腫瘍は膀胱で再発する傾向があるので，定期的に膀胱鏡検査をすることが望ましい。そして，もし早期に発見された場合は，電気凝固療法，経尿道的切除術，膀胱内注入療法によって治療されるであろう。
　治療は一般には，膀胱のカフを含む根治的腎尿管摘除術が行われる。ときに部分的尿管摘除術が適応となる（例，遠位尿管腫瘍，腎機能低下，単腎）。
●参考資料
●メルクマニュアル第版日本語版 - 腎細胞癌
●腎細胞がん：[がん情報サービス]
●【腎細胞癌】[名古屋大学医学部泌尿器]
●データ

●総説記事・文献
●[Meteo-Intergate]メディカルオンライン

出典文献タイトル形態金額著者機関備考

2007.3.16 泌尿器外科, 20(1) : 7-10, 2007 SU11248 fax \893 冨田善彦山形大学医学部腎泌尿器外科

【要旨】腎細胞癌中では最も多い淡明細胞癌ではvon Hippel Lidau病の原因遺伝子であるVHL遺伝子の異常が高頻度に認められている。VHL遺伝子の異常はHypoxyia-inducible factorの蓄積とその標的遺伝子の活性化をもたらすが，その中に血小板由来増殖因子や血管内皮増殖因子がある。SU011248は主にこれらの受容体を阻害する低分子化合物で，これまでの臨床治験からは，サイトカイン抵抗性の進行性腎細胞癌症例に腫瘍縮小効果を示し，全身療法未治療例ではインターフェロンαより高い腫瘍縮小効果を認めることが示された。今後はsurvival benefitの検証と日本人に対する効果，有害事象の検討が重要である。

2007.3.16 泌尿器外科, 20(1) : 11-16, 2007 BAY43-9006(Sorafenib)(バイエル製薬) fax \893 宮永直人筑波大学臨床医学系泌尿器科

【要旨】Sorafenib(BAY43-9006)は，細胞増殖のRAF/MEK/ERKシグナル経路と血管新生のVEGFR-2/PDGFR-シグナル伝達系をともに標的とする薬剤である。本剤は新しい分子標的治療薬として期待され，進行性腎癌患者における国際的な多施設第II相臨床試験が進行中である。

2007.3.16 泌尿器外科, 20(1) : 33-39, 2007 腎細胞癌に対するその他の分子標的治療 fax \893 久米春喜東京大学医学部付属病院泌尿器科・男性科

【要旨】近年分子標的薬が次々と開発され，肺癌，乳癌をはじめとして各種の悪性腫瘍に対し臨床の場で使用されている。泌尿器科領域では分子生物学的な病態生理が比較的よく判明している腎細胞癌に対し，臨床試験が先行している。本邦ではBAY43-9006(Sorafenib)およびSU11248(Sunitinib)の臨床試験が全国規模で進行中であるが，海外からは既に数多くの臨床試験のデータが報告されている。本稿ではこれらの海外のデータを含め腎細胞癌に対する分子標的薬に付き概説する(SorafenibとSunitinib以外)。

2007.3.16 癌と化学療法, 33(2) : 171-177, 2006 腎細胞癌 pdf \735 古賀成彦長崎大学大学院医歯薬学総合研究科・腎泌尿器病態学

【要旨】腎細胞癌の標準的治療は根治的腎摘除術であるが, 小径腎細胞癌においては腎部分切除術が施行されることが多くなった。さらにより低侵襲性治療の一つとしてラジオ波焼灼術が小径腎細胞癌に施行されるようになってきた。ラジオ波焼灼術は3cm以下の腫瘍に対しての治療成績は良好であり, 重篤な合併症も少ない。今後長期治療成績の結果が必要である。進行腎細胞癌に対するサイトカイン療法の奏効率は低く, 奏効する期間も短い。新しい治療として受容体型チロシンキナーゼ阻害薬, モノクローナル抗体などによる分子標的治療が開発され, 臨床試験が行われている。数種の薬剤はサイトカイン療法不応例にも治療効果が認められている。今後これら薬剤の併用やサイトカインとの併用療法により, より効果的な治療法の開発が望まれる。

2007.3.17 日本臨牀, 64(7) : 1281-1285, 2006 腎癌 fax \867 大家基嗣慶應義塾大学医学部泌尿器科

【要旨】「はじめに」腎細胞癌は癌全体の約2%を占め,近年増加傾向にある.局所進行例では,3主徴である血尿,側腹部痛,腫瘤触知のいずれかの症状がきっかけとなり発見される.今日ではむしろ画像診断の発達と普及に伴い,70-80%が,人間ドックや他疾患のための画像検索により無症状で偶然に発見されている.これら偶発腫瘍の早期発見例での手術施行例の5年生存率は90%以上である.ところが,有症状で発見され,初診時に転移を有する腎細胞癌症例は予後が悪く,平均生存期間は13ヵ月である1).腎細胞癌は抗癌剤および放射線治療に抵抗性である.腎細胞癌の治療方法は手術療法が原則であり,転移巣を有する進行癌に対しては,免疫療法が施行され,標準的治療はインターフェロンα(IFN-α)である.しかし,IFN-αの有効率は10-20%程度にとどまり,より有効な治療方法の開発が待たれる現況であるが,少ないながらも,IFN-α治療により長期予後が得られている患者も存在する.本稿では腎細胞癌治療におけるインターフェロン治療の現況につき,最新のデータをもとに述べてみたい.

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●ニュース・トピックス

●リンク＆リソース

●主要サイト

[1337]●製品パゾパニブpazopanib HCl(VOTRIENT tablets[GSK])
エベロリムスeverolimus(Afinitor tablets[Novartis]アフィニトール錠)
エベロリムスeverolimus(Zortress tablets[Novartis])

　日本語版註）パゾパニブpazopanib HCl(VOTRIENT tablets[GSK])
　【別名】GW786034　【開発元】GSK　 [DBR_ID]x
　【化学名】5-[[4-[(2,3-dimethyl-2H-indazol-6333 yl)methylamino]-2-pyrimidinyl]amino]-2-methylbenzenesulfonamide monohydrochloride. The molecular formula C21N7O2SkﾎHCl and a molecular weight of 473.99.
　【承認】FDA申請=18-Dec-2008、FDA承認=2009.10.19 ;　【製剤】Each tablet contains 216.7mg or 433.4mg of pazopanib hydrochloride equivalent to 200mg or 400mg of pazopanib.　【適応】indicated for the treatment of patients with advanced renal cell carcinoma.　【用法用量】１日１回800mg
　【作用】VEGFR阻害剤; a tyrosine kinase inhibitor(TKI).;　Pazopanib is a multi- tyrosine kinase inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR)-1, VEGFR-2, VEGFR-3, platelet-derived growth factor receptor (PDGFR)-α and -β, fibroblast growth factor receptor (FGFR) -1 and -3, cytokine receptor (Kit), interleukin-2 receptor inducible T-cell kinase (Itk), leukocyte-specific protein tyrosine kinase (Lck), and transmembrane glycoprotein receptor tyrosine kinase (c-Fms). In vitro, pazopanib inhibited ligand-induced autophosphorylation of VEGFR-2, Kit and PDGFR-β receptors. In vivo, pazopanib inhibited VEGF-induced VEGFR-2 phosphorylation in mouse lungs, angiogenesis in a mouse model, and the growth of some human tumor xenografts in mice.　【特徴】2005年のソラフェニブ、2006年のスニチニブ、2007年のテムシロリムス、2009年のエベロリムス、ベバシズマブに続いて、腎細胞がん治療薬に劇的な効果が見られるようになった2005年以来、６つ目の腎細胞がん治療薬となる。臨床試験において、Votrient投与群の無増悪生存期間は平均9.2カ月だったのに比べ、投与されなかった群では4.2カ月だったとのこと。　
【製品情報】www.votrient.com　【添付文書】VOTRIENT -PI
　【提携】　【EU】Votrient[Glaxo] 申請2009.3.4 - 承認2010.6.14　
【日本】GW786034[GSK]P3(腎細胞がん)；他に軟部肉腫、卵巣がんでP3　【その他】

　日本語版註）エベロリムスeverolimus(Afinitor tablets[Novartis]アフィニトール錠)
　【別名】RAD001　【開発元】Novartis　 [DBR_ID]
　【化学名】(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18- dihydroxy-12-{(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2hydroxyethoxy)-3-methoxycyclohexyl]-1-methylethyl}-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-11,36-dioxa-4-aza-tricyclo[30.3.1.0^4,9]hexatriaconta16,24, 26,28-tetraene-2,3,10,14,20-pentaone. The molecular formula is C53H83NO14 and the molecular weight is 958.2.
　【承認】FDA申請=27-Jun-2008、FDA承認=2009.3.30 ;　【製剤】１錠中エベロリムス2.5mg,5mg,10mg　【適応】(スニチニブ又はソラフェニブに不応の進行性腎細胞癌) for the treatment of patients with advanced renal cell carcinoma after failure of treatment with sunitinib or sorafenib.　【用法用量】１日１回10mg
　【作用】Everolimus is an inhibitor of mTOR (mammalian target of rapamycin), a serine-threonine kinase, downstream of the PI3K/AKT pathway. The mTOR pathway is dysregulated in several human cancers. Everolimus binds to an intracellular protein, FKBP-12, resulting in an inhibitory complex formation and inhibition of mTOR kinase activity. Everolimus reduced the activity of S6 ribosomal protein kinase (S6K1) and eukaryotic elongation factor 4E-binding protein (4E-BP), downstream effectors of mTOR, involved in protein synthesis. In addition, everolimus inhibited the expression of hypoxia-inducible factor (e.g., HIF-1) and reduced the expression of vascular endothelial growth factor (VEGF). Inhibition of mTOR by everolimus has been shown to reduce cell proliferation, angiogenesis, and glucose uptake in in vitro and/or in vivo studies.　【特徴】1．アフィニトール®は、細胞の増殖、成長、血管新生の調節因子であるmTOR*を阻害することにより、直接的な腫瘍増殖抑制効果と間接的な血管新生抑制作用によって、抗腫瘍効果を発揮する分子標的薬である。＊mammalian target of rapamycin：哺乳類ラパマイシン標的蛋白質
2． RECORD-1試験において、スニチニブ又はソラフェニブ治療後に病勢進行した腎細胞癌に対して、無増悪生存期間の延長が認められている。　3． 1日1回連日経口投与が可能で簡便性が高い。　4．副作用～転移性腎細胞癌患者を対象とした第Ⅲ相国際共同臨床試験において、本剤投与274例中、副作用は244例（89.1%）にみられた。　
【製品情報】www.afinitor.com　【添付文書】Afinitor -PI
　【提携】　【EU】Afinitor[Novartis Europharm]承認勧告2009.5.29 - 承認2009.8.6　進行性腎細胞癌に対して、米国は2009年3月、EU (加盟全27ヵ国) は2009年8月承認された。2010年1月現在、世界44ヵ国で承認されている。
【日本】アフィニトール錠5mg[ノバルティスファーマ株式会社]申請2009.1.28 - 承認2010.1.20 - 発売2010.4.16　【製剤～日本】1錠中エベロリムス5mgを含有　【適応～日本】根治切除不能又は転移性の腎細胞癌　【用法用量～日本】通常、成人にはエベロリムスとして1日1回10mgを空腹時に経口投与する｡なお、患者の状態により適宜減量する。　【製品情報～日本】アフィニトール製品サイト　【添付文書～日本】アフィニトール - インタビューフォーム
　【その他】アフィニトール®の有効成分であるエベロリムスは、1992年にスイスノバルティスファーマ社において、マクロライド系免疫抑制剤シロリムス（別名；ラパマイシン、国内未発売）の誘導体として合成された。
エベロリムスは、哺乳類ラパマイシン標的蛋白質（mammalian target of rapamycin：mTOR）の選択的阻害作用を有し、免疫抑制作用は、エベロリムスが主にインターロイキン-2（IL-2）受容体シグナル伝達を阻害することでT細胞増殖を抑制し、発揮されると考えられる。この、エベロリムスの標的となるmTORは、増殖因子や栄養素などによる刺激により蛋白質の合成を調節する主要なセリン・スレオニンキナーゼであり、細胞の成長、増殖、生存、及び血管新生を調節することが知られている。mTORはPI3K/Akt下流に位置する、PI3K/Akt/mTORシグナル伝達経路の構成要素でもある。癌患者ではその経路の制御異常が知られていることに着目し、さらに、エベロリムス（商品名：アフィニトール®）の抗悪性腫瘍剤としての可能性が検討された。
一方、転移性腎細胞癌に対する全身療法は、他の固形癌で使用される化学療法では効果が期待出来ないことから、長年にわたり免疫療法としてサイトカイン療法［インターフェロンα（IFN-α）又はIL-2］が広く行われてきた。しかし、その作用は限定的であり、近年、新たに血管内皮増殖因子（vascular endothelial growth factor：VEGF）受容体を標的としたスニチニブ及びソラフェニブが開発された。本邦において両薬剤は2008年に「根治切除不能又は転移性の腎細胞癌」の適応症で承認されている。
しかしながら、これらの薬剤においても治療抵抗性になることが知られており、病勢が進行した際の新たな治療選択肢が求められていた。
このような中、アフィニトール®による日本人を含む第Ⅲ相国際共同臨床試験（以下、RECORD-1＊試験）が実施され、スニチニブ又はソラフェニブによる治療後に進行した腎細胞癌患者に対するアフィニトール®の有用性が示された。これらの国内外で得られた試験成績に基づき、アフィニトール®は、2009年米国、EUと相次いで承認され、本邦では同年4月に優先審査品目に指定され、2010年1月、「根治切除不能又は転移性の腎細胞癌」の適応症で承認された。
　日本語版註）エベロリムスeverolimus(Zortress tablets[Novartis])
　【別名】　【開発元】Novartis　 [DBR_ID]
　【化学名】(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18- dihydroxy-12-{(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2hydroxyethoxy)-3-methoxycyclohexyl]-1-methylethyl}-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-11,36-dioxa-4-aza-tricyclo[30.3.1.0^4,9]hexatriaconta16,24, 26,28-tetraene-2,3,10,14,20-pentaone. The molecular formula is C53H83NO14 and the molecular weight is 958.2.
　【承認】FDA申請=19-Dec-2002、FDA承認=20-Apr-2010 ;　【製剤】Zortress tablets - 0.25 mg, 0.5 mg, and 0.75 mg everolimus.　【適応】kﾎProphylaxis of organ rejection in adult patients at low-moderate immunologic risk receiving a kidney transplant.　kﾎUse in combination with basiliximab and concurrently with reduced doses of cyclosporine and corticosteroids.　【用法用量】初回0.75mgを１日２回経口投与。　維持量はeverolimus濃度を3-8ng/mLを目標とする。
　【作用】Everolimus inhibits antigenic and interleukin (IL-2 and IL-15) stimulated activation and proliferation of T and B lymphocytes. In cells, everolimus binds to a cytoplasmic protein, the FK506 Binding Protein-12 (FKBP-12), to form an immunosuppressive complex (everolimus: FKBP-12) that binds to and inhibits the mammalian Target Of Rapamycin (mTOR), a key regulatory kinase. In the presence of everolimus phosphorylation of p70 S6 ribosomal protein kinase (p70S6K), a substrate of mTOR, is inhibited. Consequently, phosphorylation of the ribosomal S6 protein and subsequent protein synthesis and cell proliferation are inhibited. The everolimus: FKBP-12 complex has no effect on calcineurin activity. In rats and non-human primate models, everolimus effectively reduces kidney allograft rejection resulting in prolonged graft survival.
　心移植においては、移植片の廃絶は死亡に直結するため、術後長期にわたって適切な免疫抑制コントロールを行うことが重要である。現在、心移植後の免疫抑制療法は、T細胞の活性及び増殖を阻害するカルシニューリンインヒビター（シクロスポリンやタクロリムス）に副腎皮質ホルモン剤及びミコフェノール酸モフェチル等の核酸代謝拮抗剤を加えた多剤併用療法が実施されており、この免疫抑制療法により急性拒絶反応の発現は減少し、心移植後の生存率は向上している。しかし、その一方で、移植心冠動脈病変に代表される慢性拒絶反応の抑制は十分ではなく、心移植後遠隔期における主な死亡原因となっている。
サーティカンは、免疫抑制剤として広く使用されているカルシニューリンインヒビターとは異なる作用機序を有しており、T細胞におけるIL-2受容体の細胞増殖シグナルを遮断することで、カルシニューリンインヒビターよりもT細胞免疫応答の後期の段階（細胞周期のG1からS期への誘導を阻害すること）でT細胞の増殖を抑制する。2009年9月現在、ドイツ、フランス、スイス等世界82ヵ国で承認されている。　【特徴】　
【製品情報】www.zortress.com　【添付文書】Zortress -PI
　【EU】(ドイツ及びフランス)Certican[Novartis]承認・発売年2004;腎臓又は心臓移植後の成人患者における拒絶反応の抑制　
【日本】「サーティカン@譓�0.25mg、0.5mg、0.75mg（一般名：エベロリムス）」[ノバルティスファーマ] 承認2007.1.26 - 発売2007.3.16　【製剤～日本】1錠中エベロリムス0.25mg,0.5mg,0.75mgを含有　【適応～日本】心移植における拒絶反応の抑制　【用法用量～日本】通常、成人にはエベロリムスとして1.5mgを、1日2回に分けて経口投与する。なお、開始用量は1日量として3mgまでを用いることができる。患者の状態やトラフ濃度によって適宜増減する。　【製品情報～日本】サーティカン製品サイト　【添付文書～日本】サーティカン - インタビューフォーム　【その他】サーティカン（一般名：エベロリムス）は、スイスノバルティスファーマ社が開発した新規のマクロライド系免疫抑制剤であり、既に免疫抑制作用の知られていたシロリムス（別名；ラパマイシン、国内未発売）から1992年に誘導された薬剤である。2003年7月スウェーデンで承認（心移植及び腎移植における拒絶反応の抑制）、2004年2月ドイツで承認（心移植及び腎移植における拒絶反応の抑制）、2007年1月国内で承認（心移植における拒絶反応抑制）※2009年9月現在、ドイツ、フランス、スイス等世界82ヵ国で承認されている。
US Pharmacopeial Commission
AMA: United States Adopted Names
BIAM
 --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順
NLM: MeSH HOme
 ---MeSH Online search
★★1337★26/09★10.05.03★033★腎細胞癌の新薬：エベロリムスとパゾパニブ/2p●MLリソース：腎細胞癌治療薬

【日本語版コメント1377～腎細胞癌の新薬：エベロリムスとパゾパニブ】
腎細胞癌は癌化学療法による治療から、ソラフェニブ(米2005.12.21、欧2006.7.23、日2008.1.25承認)、スニチニブ(米2006.1.26、欧2006.7.27、日2008.4.16承認)、テムシロリムス(米2007.5.30、欧2007.11.19承認、日本申請中)、エベロリムス(米2009.3.30、欧2009.8.6、日2010.1.20承認)、ベバシズマブ(米2009.8.3、欧2007.12.19承認、日本未開発)に続いて、パゾパニブ(米2009.10.19、欧2010.6.24承認、日P3)と、2005年(日本は2008年)以降６つ(日本は３個)の新薬が承認され劇的な効果が見られるようになった。
　→詳細は参考資料●MLリソース：腎細胞癌治療薬に纏めた。
＜日本語版コメント要約＞
・マルチキナーゼ阻害薬エベロリムスとパゾパニブが、進行腎細胞癌の治療薬として承認された。
・いずれも無増悪生存期間を延長するが、生存期間に対する効果は明らかでない。
・エベロリムスは先に承認された同種同効薬のスニチニブまたはソラフェニブ無効例への使用のみが承認されているが、一次治療薬としての有効性が両薬剤よりも低いというエビデンスはない。
・マルチキナーゼ阻害薬のhead-to-head比較データは乏しい。

Everolimus (Afinitor － Novartis) and pazopanib (Votrient － GlaxoSmithKline), two oral multikinase inhibitors, have been approved by the FDA for treatment of advanced renal cell carcinoma. Sunitinib (Sutent) and sorafenib (Nexavar), two other oral multikinase inhibitors, and tem-sirolimus (Torisel), an IV multikinase inhibitor, were approved earlier for the same indication.1,2
●承認データ：FDA


●FDA Newsroom - FDA Press Releases
FDA Approves New Treatment for Advanced Form of Kidney Cancer [2009.10.19]
The U.S. Food and Drug Administration today approved Votrient (pazopanib), 
the sixth drug to be approved for kidney cancer since 2005.
The five other drugs approved for kidney cancer and their approval dates are: 
Sorafenib (December 2005), Sunitinib (January 2006), Temsirolimus (May 2007), 
Everolimus (March 2009), and Bevacizumab (July 2009).
FDA Approves Drug for an Advanced Form of Kidney Cancer [2009.3.30]
The U.S. Food and Drug Administration today approved Afinitor oral tablets
 (everolimus) for the treatment of patients with advanced kidney cancer whose 
 disease has progressed after treatment with other cancer therapies.

●Index to Drug-Specific Information



●2004.5.1 以降　Drugs@FDA

★Drug Name(s)        =VOTRIENT  (PAZOPANIB HYDROCHLORIDE) 
FDA Application No. =(NDA) 022465
Active Ingredient(s)=PAZOPANIB HYDROCHLORIDE
Company             =GLAXOSMITHKLINE
Dosage Form/Route   =EQ 200MG,400MG BASE  TABLET; ORAL  
Strength            =
 - Approval Date=10/19/2009[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review
　　申請December 18, 2008　　適応for the treatment of patients with advanced renal cell carcinoma
Original Approval or Tentative Approval Date October 19, 2009 
Chemical Type 1  New molecular entity (NME)



●2004.5.1 以降　Drugs@FDA

★Drug Name(s)        =AFINITOR  (EVEROLIMUS) 
FDA Application No. =(NDA) 022334
Active Ingredient(s)=EVEROLIMUS
Company             =NOVARTIS
Dosage Form/Route   =2.5MG,5MG,10MG  TABLET; ORAL 
Strength            =
 - Approval Date=03/30/2009[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review
　　申請June 27, 2008,　　適応for the treatment of patients with advanced renal cell carcinoma after failure of treatment with sunitinib or sorafenib.
Original Approval or Tentative Approval Date March 30, 2009 
Chemical Type 1  New molecular entity (NME)
Review Classification P  Priority review drug    
 - Approval Date=	:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review
　　申請　　適応



●2004.5.1 以降　Drugs@FDA

★Drug Name(s)        =ZORTRESS  (EVEROLIMUS) 
FDA Application No. =(NDA) 021560
Active Ingredient(s)=EVEROLIMUS
Company             =NOVARTIS
Dosage Form/Route   =0.25MG,0.5mg,0.75mg  TABLET; ORAL 
Strength            =
 - Approval Date=04/20/2010[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review
　　申請December 19, 2002　　適応for prophylaxis of organ rejection in adult patients at low-moderate immunologic risk receiving a kidney transplant.
Original Approval or Tentative Approval Date April 20, 2010 
Chemical Type 1  New molecular entity (NME)
Review Classification S  Standard review drug    



●Electronic Orange Book

Application Number: N022465 
Active Ingredient : PAZOPANIB HYDROCHLORIDE
Proprietary Name  : VOTRIENT [GLAXOSMITHKLINE] TABLET; ORAL EQ 200MG,400MG BASE 
Approval Date     : Oct 19, 2009
Exclusivity Data  : NCE  Oct 19, 2014 
Patent Data       : 7105530 Dec 19, 2021 Y  Y 
                           7262203 Dec 19, 2021 Y  Y 



Application Number: N022334 
Active Ingredient : EVEROLIMUS
Proprietary Name  : AFINITOR [NOVARTIS] TABLET; ORAL 2.5MG,5MG,10MG 
Approval Date     : Mar 30, 2009[5MG,10MG] /Jul 9, 2010[2.5MG]
Exclusivity Data  : NCE  Mar 30, 2014 
Patent Data       : 5665772 Sep 9, 2014 Y  Y   
                           6004973 Jul 12, 2016  Y   
                           7297703 Dec 6, 2019  Y 



Application Number: N021560 
Active Ingredient : EVEROLIMUS
Proprietary Name  : ZORTRESS [NOVARTIS] TABLET; ORAL 0.25MG,0.5MG,0.75MG
Approval Date     : Apr 20, 2010
Exclusivity Data  : NCE  Mar 30, 2014 
                            NP  Apr 20, 2013 
Patent Data       : 5665772 Sep 9, 2014 Y  Y U - 1049  
                           6004973 Jul 12, 2016  Y U - 1049  
                           6239124 Aug 11, 2017   U - 1049  
                           6440990 Sep 24, 2013  Y U - 1049  
                           6455518 Jul 29, 2017   U - 1049 



●FDA Advisory Committees



参考●ML資料：FDA諮問委員会～議題
FDA Advisory Committees
CDER■Cardiovascular and Renal Drugs
 - http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/CardiovascularandRenalDrugsAdvisoryCommittee/default.htm
Cardiovascular and Renal Drugs  2009 | 2008 | 2007 | 2006 | 2005 | 2004 | 2003 | 2002 | 2001 | 2000

ML 開催日 議題 備考
1337 2009.12.07 (NDA) 21-560, for everolimus oral tablets, by Novartis Pharmaceuticals Corporation, to be used in patients with kidney transplants to prevent rejection of the transplanted kidney.　
※資料Briefing Information | slides | 議事録Transcripts 【審議結果】[腎移植の拒絶反応予防に有効か？]Y=11,N=1 everolimus 
1337 2005.11.16 Novartis Certican(everolimus) For Prophylaxis of Rejection In Heart Transplantation
2003.8と2004.8に"approvable letter"が発行され追加試験を要求され、その結果に基づき審議された。後者では低用量シクロスポリンとの併用により腎臓毒性リスクを最小にする臨床試験を要求されていた。　Novartis社は低用量シクロスポリンの研究をする代わりに、２年間の心臓移植Pivotal研究(B253)の24ヵ月延長試験を634例で実施。この試験ではステロイドと標準“full dose”シクロスポリンとCertican１日1.5mg & 3mg併用群に対してazathioprine, cyclosporine and corticosteroids群とを比較。　FDAはこの延長試験の脱落率と結果のアンバランスから試験デザインを問題視。　一方ノバルティス社はデータはeverolimusが心臓移植時の急性拒絶反応と同種移植血管症に対してアザチオプリンより明確にベネフィットを示していると主張。更にCerticanの副作用は移植専門医にとって十分管理しうるものであり、そのことは本剤が承認されている４８ヵ国で実証されているとした。※Brief Information
【審議結果】ノバルティス社申請Regimenの心臓移植での有効性・安全性する評価を結論するにはデータが不十分であるとする提議に対して７－６の投票結果で承認勧告は否決された。※Summary Minutes[議事録]
★欧州ではスエーデン(2003.7 心臓・腎臓移植時の拒絶反応抑制；MRP方式)が最初で、2003.12にMRPプロセスが承認され欧州１５ヵ国での使用が認可された。
★Certicanの投薬中止は10-22%で貧血、感染、leucopenia, thrombocytopenia 等の副作用による  Certican(everolimus)


CDER■Oncologic Drugs
 - http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/default.htm
 Oncologic Drugs 2009 - 2008 | 2007 | 2006 | 2005 | 2004 | 2003 | 2002 | 2001 | 2000

ML 開催日 議題 備考
1337 2009.10.5 (2) (NDA) 022-465, proposed trade name VOTRIENT (pazopanib) tablets, manufactured by GlaxoSmithKline.  The proposed indication (use) for this product is for the treatment of patients with advanced renal cell carcinoma, a form of kidney cancer.　
※資料Briefing Information | Slides | 議事要旨Minutes | 【審議結果】pazopanibのベネフィット・リスク上の賛否は；Y=10,N=0,保留=0 VOTRIENT(pazopanib)







●EU承認

●ema - Human Medcines
●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目]

★Votrient /  pazopanib/ Carcinoma, Renal Cell /  14/06/2010              Authorised  
1. Summary for the public
2. All Authorised Presentations
Committee for Medicinal Products for Human Use positive summary of opinion for Votrient[19/02/2010 ]

Product Information, please see below
Annex I - Summary of product Characteristics 
Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release
Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation
Annex IIIA - Labelling 
Annex IIIB - Package Leaflet

[Name] Votrient 
[EMEA Product number] EMEA/H/C/001141 
[Active substance] pazopanib
[INN or common name] pazopanib
[Therapeutic area] Carcinoma, Renal Cell
[Pharmaco-therapeutic Group]
Antineoplastic agents
[Therapeutic Indication]
Votrient is indicated for the first line treatment of advanced Renal Cell Carcinoma
 (RCC) and for patients who have received prior cytokine therapy for advanced disease.

[ATC Code] L01XE11 
[Conditional Approval]
 Sometimes, the CHMP recommends that a medicine be given ‘conditional approval’. 
 This happens when the Committee has based its positive opinion on data which, 
 while not yet comprehensive, indicate that the medicine’s benefits outweigh its risks.
The company is given obligations to fulfil, such as the performance of further studies.
 The approval is renewed on a yearly basis until all obligations have been fulfilled, 
 and is then converted from a conditional approval into a normal approval. 
 Conditional approvals can only be granted for medicines that satisfy an ‘unmet 
 medical need’, meaning the medicine is intended to be used for a disease or 
 condition for which no treatment is readily available, and it is therefore important
  that patients have early access to the medicine concerned.

[Publication details]
[Marketing Authorisation Holder] Glaxo Group Ltd.
[Revision] 0 
[Date of issue of Market Authorisation valid throughout the European Union] 14/06/2010 


★Afinitor /  everolimus/ Carcinoma, Renal Cell/  03/08/2009              Authorised  
1. Summary for the public
2. All Authorised Presentations
3. Afinitor : EPAR - Public assessment report 
4. Procedural steps taken and scientific information after authorisation

Product Information, please see below
Annex I - Summary of product Characteristics 
Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release
Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation
Annex IIIA - Labelling 
Annex IIIB - Package Leaflet

[Name] Afinitor 
[EMEA Product number] EMEA/H/C/001038 
[Active substance] everolimus
[INN or common name] everolimus
[Therapeutic area] Carcinoma, Renal Cell
[ATC Code] L01XE10 
[Pharmaco-therapeutic Group]
Antineoplastic agents
[Therapeutic Indication]
Afinitor is indicated for the treatment of patients with advanced renal cell carcinoma,
 whose disease has progressed on or after treatment with VEGF-targeted therapy.

[Treatment of rare diseases]
 This medicine has an "orphan designation" which means that it is used to treat 
 life-threatening or chronically debilitating conditions that affect no more than 
 five in 10,000 people in the European Union, or are medicines which, for economic
  reasons, would be unlikely to be developed without incentives.

[Publication details]
[Marketing Authorisation Holder] Novartis Europharm Ltd.
[Revision] 2 
[Date of issue of Market Authorisation valid throughout the European Union] 03/08/2009 
●Glaxo SmithKleine

●Our Products　- 製品サイト
★Prescription Medicines
★Vaccines
★Consumer Healthcare


●Your Health


●Media Centre
★News
Results announcement for the fourth quarter 2009[2010.2.4]

★News Topics
Results announcement for the fourth quarter 2008[2009.2.5]
Full-year results announcement 2007[2008.2.7]

●Investors
★Annual Reports～年報、Annual Revew、SEC Filings
Annual Report 2009[pdf,208p]
20-F 2009[pdf,299p]
Annual Summary 2009[pdf,2p]
 - Annual Report 2008[pdf,p]






●グラクソ・スミスクライン

 - http://www.glaxosmithkline.co.jp/
★Migraine - http://www.miglesson.com/
★zensoku.jp

●プレスリリース


★業績情報

●医療関係者





●Novartis AG


■About Novartis
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■R & D
●Products in Development[開発品目]



■Products[製品]
●Products -Pharmaceuticals - 全製品[A-Z]

■Diseases & Conditions[疾病]


■Investor Relations
□Sales & Results　－Product sales
●Financial results
 - Annual Report 2009
●SEC Filings - 20-F
 - 20F Report 2009[pdf,]/2009.1.26


●Newsroom　→　News

●Japanese Investors Center～日本語訳Annual Report等
 - 2008 Full Year Result



★　Certicanサーティカン　 腎移植
心臓および腎臓移植の慢性拒絶反応の主要因をターゲットとして開発された、新
規医薬品の「サーティカン」は7 月にはEU、12 月には米国で承認申請されました。
　【2009】
サーティカン（1億1800万米ドル、現地通貨ベース31％増）は、臓器移植後に用いる免疫抑
制剤で、70カ国以上の国で販売されるようになったことが原動力となり、堅調に売上を伸ば
しました。米国で、本剤は成人腎移植患者さんにおける腎移植後の拒絶反応の予防を目的と
してZortressの商品名で承認を申請していましたが、2009年12月、それに対する審査完了報告
通知がFDAから出されました。FDAの通知内容は、主として製品のラベリング、REMS（Risk
Evaluation and Mitigation Strategy：リスク評価・軽減対策）、および安全性情報の更新に関す
るもので、追加の臨床試験の実施は要求されませんでした。本剤の有効成分はアフィニトー
ルと同じエベロリムスで、優れた免疫抑制効果を示し、副作用も対処可能なものです。

★Afinitor  /RAD001 （一般名：everolimus）　腎臓癌
　【2009】
アフィニトール（7000万米ドル）は、経口のmTOR阻害剤であり、VEGF標的療法後に進行した
転移性腎細胞がん（RCC）に対する治療薬として、2009年に米国、欧州、およびスイスで承認
13/17
されました。現在、アフィニトールに対しては複数のがん種で研究が行われています。神経内
分泌腫瘍（NET）、乳がん、リンパ腫、結節性硬化症（TSC）と胃がんに対する第Ⅲ相試験が
進行中です。神経内分泌腫瘍（NET）と結節性硬化症（TSC）を対象とした本剤の臨床試験の
結果によっては、2010年中に、この2つの適応に対する承認申請を予定しています。2010年は
じめには、肝細胞がん（HCC）に対する後期臨床試験を開始する予定です。エベロリムス（一
般名）は移植時の免疫抑制剤サーティカンの有効成分でもあります。
　[2008]
Afinitor （エベロリムス、RAD001）は、mTOR経路に対する経口阻害剤で、2008年末にFDA
による審査期間が3カ月間延長されたことを受け、進行性腎細胞がんの患者さんへの適用に
関する決定は2009年の第1四半期中になるものと予測しています（追加試験に関する要請は
ありませんでした）。承認申請はEUおよびスイスでも行われ、その他の国においても予定
されています。またAfinitorは、内分泌腫瘍、リンパ腫、肝細胞がん、胃がん、非小細胞肺
がん、および乳がんなど、複数のがん種を対象に研究が行われています。CTRC-San Antonio
Breast Cancer Symposium で発表された2件の早期臨床試験結果では、転移性乳がんの女性
におけるHerceptinRへの抵抗性を回復させるAfinitorの潜在力が示されました。
　[2007]
RAD001 （一般名：everolimus） は1日1回のmTOR経路の経口阻害薬で、複数の癌種に対
する幅広い臨床活性を示しており、2008年の最初の承認申請に向けて準備中です。腎臓癌
の一種である転移性腎細胞癌に関する承認申請向け試験の症例登録を終了しています。ま
た、化学療法抵抗性膵内分泌腫瘍（pICT）および化学療法抵抗性カルチノイド（増殖速度
の遅い）腫瘍を対象とした、1・2次治療に関する承認申請のための試験も進行中です。
RAD001は腫瘍細胞の成長と代謝を直接阻害するだけでなく、新たな血管の形成（血管新
生）を抑制する作用をもっています。


Afinitor(RAD001) everolimus 【効能追加】Advanced Renal cell carcinoma mTOR(Mammalian target of rapamycin protein) inhibitor;
Growth factor-induced cell proliferation inhibitor Tablets 米承認09.3.30
EU承認勧告09.5.29
日申請2009.1.28(腎癌)
【適応追加】分泌を伴うカルチノイド腫瘍Advanced secretory carcinoid tumors 2009/P3
【適応追加】膵内分泌腫瘍Pancreatic Neuroendocrine tumors 米欧日2009/P3
【適応追加】Solid tumors ≧2012/P2
　 【メモ2008】Afinitor (everolimus, formerly RAD001), a once-daily oral inhibitor of the mTOR pathway that has demonstrated broad clinical activity in multiple tumors, is in late stage development for the treatment of advanced renal cell carcinoma (RCC) and neuroendocrine tumors. Afinitor acts by directly inhibiting tumor cell growth and metabolism as well as the formation of new blood vessels (angiogenesis). Results from a Phase III study of Afinitor in metastatic RCC have been submitted to regulatory agencies in the US, EU and Switzerland. Additional submissions worldwide are planned. Additional Phase III studies are underway in patients with advanced secretory carcinoid tumors and pancreatic neuroendocrine tumors. Proof of concept with Afinitor as a single agent and in combination with other therapies has been demonstrated in the Phase I-II setting with tumor shrinkage or prolonged stable disease shown in lymphoma, breast and gastric cancers, hepatocellular carcinoma and in patients with tuberous sclerosis complex. Based on these data, Novartis plans to initiate new registration trials to evaluate the potential of Afinitor in these indications and in non-functional carcinoid tumors in combination with SOM230 in 2009. The active ingredient in Afinitor is everolimus, which is available in different dosage strengths under the trade name Certican for the prevention of organ rejection in heart and kidney transplant recipients. The trade name Afinitor is subject to regulatory approval.
Certican everolimus Prevention of organ rejection - heart and kidney Growth-factor-induced cell proliferation inhibitor Oral Submitted US,(approved EU)
日発売2007.3.16
Prevention of organ rejection -liver 2010/P3
　 【メモ2008】Certican (everolimus) is a growth-factor-induced cell proliferation inhibitor. In the US, Certican is currently in registration for the prevention of organ rejection in heart and kidney. In 2008, Certican entered Phase III development for the prevention of organ rejection in liver.





●米国http://www.pharma.us.novartis.com/

●US Products製品サイト
 - By Brand Name
 - By Disease & Condition
 - By Generic Name 
●Diseases & Conditions
●Newsroom -Press Release
Press Releases / By Date
By Date | By Product | By Disease/Condition | By Topic






●ノバルティス ファーマ株式会社

●News
 - ノバルティスの2009年業績、過去最高を記録[2010.1.28]
 - ノバルティス、ヘルスケア事業への集約戦略により2008年も好業績を持続、配当金を25%増額[2009.1.28]


●製品情報
★医療関係者
 - 添付文書情報以外に、EBMデータ
[1276]●製品テムシロリムスtemsirolimus（Torisel－ Wyeth）「トーリセル」

　日本語版註）テムシロリムスtemsirolimus（Torisel－ Wyeth）「トーリセル」
　【別名】CCI-779　【開発元】Wyeth　 [DBR_ID]x
　【化学名】(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-Hexadecahydro-9,27-dihydroxy-3-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]-1-methylethyl]-10,21-dimethoxy-6,8,12,14,20,26-hexameth3H-pyrido[2,1-c][1,4]oxaazacyclohentriacontine-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-pentone 4'-[2,2-bis(hydroxymethyl)propionate]; or Rapamycin, 42-[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropanoate]. CAS162635-04-3
　【承認】FDA申請=Oct 5,2006、FDA承認=May 30, 2007 ;　【製剤】TORISEL injection, temsirolimus 25 mg/mL supplied with DILUENT　【適応】indicated for the treatment of advanced renal cell carcinoma　【用法用量】週１回30-60分間で25mgを静注。　【作用】an inhibitor of mTOR(mammalian target of rapamycin).; a kinase inhibitor; In in vitro studies using renal cell carcinoma cell lines, temsirolimus inhibited the activity of mTOR and resulted in reduced levels of the hypoxia-inducible factors HIF-1 and HIF-2 alpha, and the vascular endothelial growth factor. 膠芽細胞腫、乳癌およびマントル細胞リンパ腫にも有効　【特徴】　【製品情報】Torisel Home　【添付文書】Torisel full-PI　【EU】Torisel INN: temsirolimus[Wyeth]承認2007.11.19　【日本】「トーリセル」(テムシロリムス)Torisel(TM)（一般名：temsirolimus）[ワイス]臨床試験実施中(進行性腎細胞癌)　　【その他】
US Pharmacopeial Commission
AMA: United States Adopted Names
 - temsirolimus [USAN]
BIAM
 --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順
【日本語版コメント1276】
腎臓に発生する腫瘍には、成人に発生する腎細胞癌(全体の90%)と小児に発生するウィルムス腫瘍があり、更に稀な腫瘍として肉腫がある。　腎癌の患者数は１．８万人(2005年度)、死亡数は2005年6,132人。　全世界では毎年約20．8万人が腎細胞癌に罹患、10．2万人が死亡。
腎癌の治療の主体は外科療法。　薬物療法はこれまで特に転移を有する腎細胞癌の治療に過去20年にわたってinterferon(IFN),interleukin2(IL-2)などのサイトカイン療法が主に行われてきた。　IFN一α,IL-2の単独療法の奏効率は10～15%で、IFN一αとIL-2併用療法の奏効率は20%程度と極めて低い。
　最近、腎癌にも分子標的療法が登場、まずSorafenibとSunitinibの２剤が欧米で発売された(日本では前者が2008.1.28承認、後者は2006.12.25申請)。　共にCR(完全寛解)はゼロに等しいものの、SunitinibのPR(部分奏効率)は40%と免疫療法の倍。　SorafenibはPRは低いが、74%に腫瘍縮小。　昨2007年mTOR阻害剤Temsirolimusが欧米で承認され腎癌ガイドラインにも収録された(日本は臨床試験実施中)。　３者共進行性腎細胞癌を適応といるが、臨床試験報告からsorafenibを第２選択剤、sunitinibは軽・中等度RCCの第一選択剤、Temsirolimusは重度RCCの第一選択剤との報告があった。　sunitinib(Sutent)の２年目2007年度売上高は$581 millionに急増しブロックバスターとなろう。
　→詳細は参考資料●MLリソース：腎細胞癌治療薬に纏めた。
<日本語版コメント要約＞
・mTORキナーゼ阻害薬テムシロリムスが、進行腎細胞癌に対する治療薬として承認された。
・本剤は代謝されてシロリムスとなる。
・比較臨床試験では、予後不良の進行腎細胞癌患者においてインターフェロンαを上回る延命効果を示した。
・他の治療薬との比較データは乏しい。
●承認データ：FDA

●2004.5.1 以降　Drugs@FDA

Drug Name(s)        =TORISEL  (TEMSIROLIMUS)
FDA Application No. =(NDA) 022088
Active Ingredient(s)=TEMSIROLIMUS
Company             =WYETH PHARMS INC
Dosage Form/Route   =SOLUTION; INTRAVENOUS 
Strength            =25MG/ML (25MG/ML) 
 - Approval Date=05/30/2007[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review
Original Approval or Tentative Approval Date  	May 30, 2007
Chemical Type 	1  New molecular entity (NME)
Review Classification 	P  Priority review drug  



●Electronic Orange Book

Application Number: 022088
Active Ingredient : TEMSIROLIMUS
Proprietary Name  : TORISEL [WYETH PHARMS INC] SOLUTION; INTRAVENOUS 25MG/ML (25MG/ML)
Approval Date     : May 30, 2007
Exclusivity Data  : NCE MAY 30,2012
                    ODE MAY 30,2014
Patent Data       : 5362718 APR 18,2014 Y Y



●EU承認

●EMEA - Human Medcines
●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目]

★Torisel INN: temsirolimus  - Published 05/12/07
1. Summary for the public
2. All Authorised Presentations
3. Scientific Discussion
4. Procedural steps taken before authorisation

Product Information, please see below
Annex I - Summary of product Characteristics 
Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release
Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation
Annex IIIA - Labelling 
Annex IIIB - Package Leaflet

[Name of the Medicinal Product]
Torisel
[Marketing Authorisation Holder]
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South,Taplow,Maidenhead, Berks SL6 0PH,United Kingdom
[Active Substance]
temsirolimus
[International Nonproprietary Name or Common Name]
temsirolimus
[Pharmaco-therapeutic Group]
Not yet assigned
[ATC Code]
Not yet assigned

[Therapeutic Indication]
Torisel is indicated for the first-line treatment of patients with advanced rena
l cell carcinoma who have at least three of six prognostic risk factors (see sec
tion 5.1).
[Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union]
19 November 2007
[Orphan medicinal product designation date]
6 April 2006


●CHMP Press Releases
Meeting highlights from CHMP 17-20 September 2007
 - 承認勧告　.
Torisel (temsirolismus), from Wyeth Europa Ltd, for the first-line treatment of 
renal cell carcinoma. Torisel is the 44th orphan medicinal product. to receive a
 positive opinion. EMEA review began on 25 October 2006 with an active review ti
me of 203 days.
 - 承認勧告(追加適応)
Nexavar (sorafenib), from Bayer Healthcare AG, to extend the indication to inclu
de treatment of patients with hepatocellular carcinoma. Nexavar is currently ind
icated for the treatment of patients with advanced renal cell carcinoma who have
 failed prior interferon-alpha or interleukin-2 based therapy or are considered 
unsuitable for such therapy.

CHMP SEPTEMBER 2007 PLENARY MEETING MONTHLY REPORT[2007.9.28]



●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧
 ---Substance/INN  Trade Name  Pharmaceuticalform  Strength  OpinionAdoption Date 
●Wyeth

　－http://www.wyeth.com/
2002.3.11 American Home Products[US]は、Wyeth(ワイス)に社名変更。
 see History
尚、2001.12 同社が大株主のImmunexがAmgenにより買収。

●Press Releases

●Our Products
Lybrel(TM) (90 mcg levonorgestrel and 20 mcg ethinyl estradiol) Tablets Women's Health 
 Product Overview 
Prescribing Information
Download the prescribing information for LYBREL.
Download the patient labeling (PPI) for LYBREL.
Press Release
Read the LYBREL press release at Wyeth.com

●Investor Relations
★Financial Reports
2006 Annual Review (Interactive Format) - [pdf]
2006 Financial Report (Interactive Format) - [pdf]
Product Net Sales Reports - 4Q 2006 Net Revenue Report
4Q 2005 Net Revenue Report
2005 Annual Report (Interactive Format)
2005 Annual Review
4Q 2004 Net Revenue Report -Product Net Sales Reports;個別製品売上高
2004 Annual Report (Interactive Format)
2004 Annual Report (PDF Format) [pdf,88p]
★Annual Reports
 なお全個別製品売上は上記の第４四半期報告に含む。*一部Minor製品は年報
Special announcements
Wyeth Reports Earnings Results for the 2006 Fourth Quarter and Full Year[2007.1.30]
Wyeth Reports Earnings Results for the 2005 Fourth Quarter and Full Year[2006.1.31]
Wyeth Reports Results for the 2004 Fourth Quarter and Full Year[2005.1.31,pdf,21p]
4Q 2003 Net Revenue Report[1/22/2004]
 4Q 2002 Net Revenue Report
 4Q 2001 Net Revenue Report

★SEC Filings
10-K Annual report[2007.2.26] - [PDF]
10-K Annual report[2006.2.27] - [pdf,220p] - [xls]
10-K Annual report[2005.3.14] - [pdf,192p]

★Investor News
November 26, 2007★Wyeth's TORISEL Receives European Commission Approval for the Treatment of Advanced Kidney Cancer
- 2007.3 European Association of Urologyのガイドラインではリスクの少ない進行性腎細胞癌の第一選択剤として推奨。　2007.8 NCCN腎癌ガイドラインでは淡明細胞癌・非淡明細胞癌の双方の第一選択剤として、および淡明細胞組織優位型癌患者のsubsequent(後続の) therapyオプションとして採択された。
September 20, 2007★European Committee Issues Positive Opinion on Wyeth's TORISEL for Advanced Renal Cell Carcinoma
June 2, 2007★Data Presented at ASCO Showed TORISEL Significantly Increased Quality-Adjusted Survival for Patients with Advanced Renal Cell Carcinoma
May 30, 2007★FDA Approves TORISEL, a Targeted First-in-Class mTOR Inhibitor for the Treatment of Advanced Kidney Cancer
May 30, 2007★Data Published in the New England Journal of Medicine Showed TORISEL Extended Median Overall Survival for Patients with Advanced Renal Cell Carcinoma
April 6, 2007★Wyeth Provides Update on FDA Review of the Torisel New Drug Application
December 19, 2006★FDA Grants Torisel NDA Priority Review Status
October 6, 2006★Wyeth Submits NDA and MAA for Torisel for the Treatment of Advanced Renal Cell Carcinoma
●ワイス株式会社

http://www.wyeth.jp/; 2003.12.1現社名に変更。　[旧]日本ワイスレダリー
●プレスリリース
2007年6月7日★FDAが進行性腎癌の治療薬としてmTOR阻害剤「Torisel」を承認
- 腎細胞癌は腎癌の約85％を占めています。米国癌学会は、今年新たに51,190件の症例が腎癌と診断され、そのうちの40％以上の患者が進行癌と診断されると予測しています。Toriselは、細胞の増殖や成長および生存を調節するタンパク質mTOR（哺乳類におけるラパマイシン標的タンパク質）キナーゼを特異的に阻害する癌治療薬として現在唯一承認を受けています。
「進行性腎細胞癌は治療が非常に困難です。そのため、進行性腎細胞癌と診断された患者さんやその家族の衝撃は計り知れないものがあります。進行期の癌に対する有効な治療薬の開発は大きな課題です。temsirolimusは、最も予後不良の腎癌患者において生存期間の延長が実証された初めての薬剤であり、新たなそして切望された治療薬の選択肢ということができます」と、Fox Chase Cancer Center（フィラデルフィア）の泌尿生殖器悪性腫瘍の医師で、進行性腎細胞癌患者を対象としたTorisel第Ⅲ相試験の治験調整医師を務めたGary Hudes氏は述べています。
Toriselは、進行性腎細胞癌患者の治療を目的としたmTOR阻害剤です。癌細胞を用いたin vitro試験では、細胞周期を制御する遺伝子を阻害しました。また、mTOR阻害剤は、血管内皮増殖因子などの新しい血管の形成に関与する細胞増殖因子の発現を抑制するという結果が出ています。
2007年1月16日★米国ワイスの進行性腎細胞癌治療薬Torisel　FDAが新薬承認申請を受理し、優先審査対象として指定
2006年10月30日★米国ワイスが進行性腎細胞癌治療薬Toriselの新薬申請および医薬品販売承認申請を提出
[腎細胞癌について]
腎細胞癌は腎癌全体の85％を占めています。世界保健機構（WHO）内の組織である国際癌研究機関（IARC）が推計したところによると、2002年には全世界で新たに208,000件以上の症例が腎癌と診断されており、そのうち米国における症例は約36,700件、欧州における症例は85,700件でした。この疾患の発症率は年齢50から70歳の年齢層で最も高く、男性の罹患率は女性の2倍近くになっています。
腎細胞癌患者の約25％は、初診時に局所侵襲性あるいは転移性腎細胞癌などの進行癌であると診断されています。進行腎癌患者の5年生存率は約20％です。
[Toriselについて]
Toriselは進行性腎細胞癌患者の治療を目的とした治験薬です。ワイスは、マントル細胞リンパ腫患者対象の第Ⅲ相試験においてToriselの研究を続けており、また腎細胞癌およびその他固形腫瘍の適応について数件の追加試験を計画および実施しています。さらに、Toriselを用いたいろいろな癌腫を対象とした初期臨床試験が、米国国立癌研究所との共同研究および開発協定により、実施されています。
●開発品リスト
ヘルスケア～女性、関節炎、感染症、癌
●製品情報[医療関係者のページ]
関節リウマチ（ＲＡ）の総合ウェブサイト「リウマチｅネット」　http://www.riumachi.jp/ - 2003.2.24開設



●
[1255]●製品スニチニブsunitinib maleate(Sutent[Pfizer])スーテント

　日本語版註）スニチニブsunitinib maleate(Sutent[Pfizer])スーテント
　【別名】SU11248　【開発元】Pfizer　 [DBR_ID]x
　【化学名】Butanedioic acid,hydroxy-, (2S)-, compound with N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(Z)-(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidine)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide (1:1); C22H27FN4O2 . C4H6O5 m.w.=532.6 Daltons.
　【承認】FDA申請=2005.8.10、FDA承認=01/26/2006[CPPI CV/PFIZER]その部分奏効率と効果持続期間に基づき条件付で承認 ;　FDA承認=02/02/2007(通常承認)　【製剤】capsules - sunitinib malate equivalent to 12.5 mg, 25 mg or 50 mg of sunitinib　【適応】1)SUTENT is indicated for the treatment of gastrointestinal stromal tumor after disease progression on or intolerance to imatinib mesylate(「イマチニブ投与後に増悪したかまたは不忍容の消化管間質腫瘍(GIST)」).
2)SUTENT is indicated for the treatment of advanced renal cell carcinoma(「進行性腎細胞癌(RCC)」).　【用法用量】１日１回50mgを４週、その後２週休薬　【作用】マルチターゲット型チロシンキナーゼ阻害剤とよばれ、腫瘍増殖と血管新生に関与する受容体チロシンキナーゼを選択的に阻害する低分子化合物；　血管内皮増殖因子受容体（VFGFR: vascular endothelial growth factor receptor）を含む、がん細胞中のいくつかのリン酸化酵素を阻害。これらの酵素は、腫瘍の無制限な増殖や、その栄養を供給する血管の発達において重要な役割を果たす。　【特徴】治療歴のない750例の進行性腎細胞がん患者の大規模RCTで無増悪生存期間（中央値）は11ヵ月で、IFNα群5ヵ月の2倍以上。　ファーストライン治療において、スーテント群ではIFNα群よりも5倍高い奏効率が得られた（各28％、5％）。　【製品情報】www.sutent.com　【添付文書】Sutent Full U.S. Prescribing Information　【EU】Sutent INN: sunitinib[Pfizer]承認19 July 2006(GIST及び転移性腎細胞癌);2007.1現在、欧州を含む世界40ヶ国以上で承認　【日本】Sutent/SU011248（スニチニブsunitinib malate)[ファイザー]申請2006.12.25(消化管間質腫瘍(GIST)，腎細胞癌，胃癌)　【製品情報～日本】消化管質腫瘍・腎細胞癌に関する情報　【その他】
US Pharmacopeial Commission
AMA: United States Adopted Names
BIAM
 --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順
NLM: MeSH HOme
 ---MeSH Online search
【日本語版コメント1276】
腎臓に発生する腫瘍には、成人に発生する腎細胞癌(全体の80-85%)と小児に発生するウィルムス腫瘍があり、更に稀な腫瘍として肉腫がある。　腎癌の患者数は１．８万人(2005年度)、死亡数は2005年6,132人。　全世界では毎年約20．8万人が腎細胞癌に罹患、10．2万人が死亡。
腎癌の治療の主体は外科療法。　薬物療法はこれまで特に転移を有する腎細胞癌の治療に過去20年にわたってinterferon(IFN),interleukin2(IL-2)などのサイトカイン療法が主に行われてきた。　IFN一α,IL-2の単独療法の奏効率は10～15%で、IFN一αとIL-2併用療法の奏効率は20%程度と極めて低い。
　最近、腎癌にも分子標的療法が登場、まずSorafenibとSunitinibの２剤が欧米で発売された。　共にCR(完全寛解)はゼロに等しいものの、SunitinibのPR(部分奏効率)は40%と免疫療法の倍。　SorafenibはPRは低いが、74%に腫瘍縮小。　他にもTemsirolimusを筆頭に70以上の治験薬が開発中で、注目されている分野だ。
　→詳細は参考資料●MLリソース：腎細胞癌治療薬に纏めた。
＜日本語版コメント要約＞
・2種類の経口チロシンキナーゼ阻害薬スニチニブとソラフェニブが、進行腎細胞癌（RCC）の治療薬としてFDAに承認された。
・スニチニブは、イマチニブ不応または不忍容の胃腸間質性腫瘍症例も適応となっている。
・いずれも、進行RCCの第一選択薬とみなすことができる。
・スニチニブは第一選択薬としてインターフェロンαよりも優れている可能性があり、ソラフェニブとインターフェロンαとの比較試験が現在進められている。
・高用量インターロイキン-2との比較データはない。
●承認データ：FDA

●2004.5.1 以降　Drugs@FDA

Drug Name(s)        =SUTENT  (SUNITINIB MALATE)
FDA Application No. =(NDA # 021938)
Active Ingredient(s)=SUNITINIB MALATE
Company             =CPPI CV
Dosage Form/Route   =CAPSULE; ORAL: EQ 12.5MG BASE; EQ 25MG BASE; EQ 50MG BASE
Strength            =
 - Approval Date=01/26/2006[000] 	:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review
 - Approval Date=02/02/2007[002] 	:Label[添付文書]|Letter[承認書]|[Labeling Revision]
Chemical Type  	 1  New molecular entity (NME)
Review Classification 	P  Priority review drug  


FDA Application No. = (NDA # 021968)
Active Ingredient(s)=SUNITINIB MALATE
Company             =PFIZER
Dosage Form/Route   =CAPSULE; ORAL: EQ 12.5MG BASE; EQ 25MG BASE; EQ 50MG BASE
Strength            =
 - Approval Date=01/26/2006[000] 	:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review
 - Approval Date=02/02/2007[002] 	:Label[添付文書]|Letter[承認書]|[Labeling Revision]
Chemical Type  	 6  New indication
Review Classification 	P  Priority review drug 



●Electronic Orange Book

Application Number: 021938
Active Ingredient : SUNITINIB MALATE
Proprietary Name  : SUTENT [CPPI CV] CAPSULE; ORAL EQ 12.5MG,25mg,50mg BASE
Approval Date     : Jan 26, 2006
Exclusivity Data  : NCE JAN 26,2011
Patent Data       : 6573293 FEB 15,2021 Y Y U-703
                    7125905 FEB 15,2021 Y Y 






●EU承認

●EMEA - Human Medcines
●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目]

★Sutent INN: sunitinib (Rev. 1) - Published 05/03/07
1. Summary for the public
2. All Authorised Presentations
For Product Information, please see below
	3. All Patient Information Leaflets
	4. All Summary of Product Characteristics
	5. All Labellings
6. Scientific Discussion
7. Procedural steps taken before authorisation
8. Procedural Steps taken and Scientific Information after cut-off date

Name of the Medicinal Product =Sutent 
Marketing Authorisation Holder =Pfizer Limited,Ramsgate Road ,Sandwich ,Kent CT13 9NJ,United Kingdom  
Active Substance =sunitinib malate 
 International Nonproprietary Name or Common Name =sunitinib  
Pharmaco-therapeutic Group =Other antineoplastic agents  
ATC Code =(L01XE04) 

[Therapeutic Indication] 
Gastrointestinal Stromal Tumour (GIST)
Sutent is indicated for the treatment of unresectable and/or metastatic malignant gastrointestinal
 stromal tumour (GIST) after failure of imatinib mesylate treatment due to resistance or intolerance.

Metastatic Renal Cell Carcinoma (MRCC)
Sutent is indicated for the treatment of advanced and/or metastatic renal cell carcinoma (MRCC). 

Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union =19 July 2006  
Orphan medicinal product designation date =Not applicable 

●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧
 ---Substance/INN  Trade Name  Pharmaceuticalform  Strength  OpinionAdoption Date 
●Pfizer

●SEC Filings
10-K Annual report[Section 13 and 15(d), not S-K Item 405][2007.3.1; pdf,33p] -[Exhibits,pdf,175p]
10-K Annual report[Section 13 and 15(d), not S-K Item 405][2006.3.1; pdf,120p]
10-K Annual report [Section 13 and 15(d), not S-K Item 405][2005.2.28,pdf,31p] - [Exhibits,pdf,144p]
Annual report [Section 13 and 15(d),not S-K Item 405] 10-K[2004.3.10; pdf,116p]

●Financial Report
Annual Review 2006 - [pdf]
Financial Report 2006 - [pdf]
Annual Review 2005 - [pdf]
Financial Report 2005 - [pdf]
Annual Review 2004[pdf,40p]
2004 Financial Report[pdf,68p]
Annual Report 2002[pdf,73p]
 - 24-29p Operational Review薬効別説明
 　30-36p   Financial Reviewで主要製品売上
Annual report 2001[68p; 16-22p薬効製品別実績説明と治験品]
 --- 治験薬
申請・承認品目一覧

●Investor News

Pfizer Inc Fourth-Quarter and Full-Year 2003 Performance Report[2004.1.22]
 - Segment/Product Revenues - Twelve Months 2003[pdf,付表]個別製品売上
PFIZER ANNOUNCES STRONG FOURTH-QUARTER AND FULL-YEAR 2002 RESULTS, FORESEES STRONG PERFORMANCE IN 2003[2003.1.22]

●Medicines & Products - U.S. Prescribing Information～全製品の添付文書



●News Release
02/08/2007★Pfizer's Sutent Receives FDA Approval to Include New First-Line Advanced Kidney Cancer Data in Label★腎癌治療薬Sutent(R)」（スニチニブ）
01/18/2007★Pfizer's Sutent(R) is Granted Full Marketing Authorization for First-Line Use in Advanced Kidney Cancer in the European Union★腎癌治療薬Sutent(R)」（スニチニブ）
07/27/2006★European Commission Grants Conditional Marketing Authorization To Pfizer's Sutent(R)★腎癌治療薬Sutent(R)」（スニチニブ）
04/28/2006★Pfizer's Sutent Receives Positive Opinion in the European Union For Two Difficult-To-Treat Advanced Cancers★腎癌治療薬Sutent(R)」（スニチニブ）
●ファイザー株式会社

 - 2003.8.1 ファルマシア社と経営統合、ファィザー製薬→ファイザー（株）に
●プレスリリース
ファイザー株式会社 2006年度の業績を発表[2007.2.28]
ファイザー社2006年度決算報告[2007.1.31]
ファイザー、2005年度売上高は前年比5.9％増の4,083億円に[2006.3.1]
ファイザー、2004年度売上高は前年比25.2％増の3,856億円に[2005.2.28]
ファイザー株式会社、2003年度売上高は前年比23.8％増の3,081億円に[2004.3.4]
ファイザー社、2003年度決算報告[2004.3.4]
ファイザー製薬、2001年度売上高は前年比29％増の2,199億円に[2002.3.7]
ファイザー社、２００２年第４四半期と２００２年通期の力強い決算を発表、２００３年
も好調な業績を見込む[2003.1.31]

★旧ファルマシア社プレスリリース


●医療従事者
2007年02月19日★ファイザー社の「Sutent'R)」（スニチニブ）進行性腎がんにファーストライン治療薬としてFDAが承認★腎癌治療薬Sutent(R)」（スニチニブ）
2007年01月26日★医療関係者向けウェブサイトに「消化管質腫瘍・腎細胞癌に関する情報」を新設★腎癌治療薬Sutent(R)」（スニチニブ）
2007年01月22日★ファイザー社の「Sutent'R)」（スニチニブ）進行性腎細胞がんのファーストライン治療薬として欧州委員会で承認★腎癌治療薬Sutent(R)」（スニチニブ）
2006年12月26日★分子標的治療薬「スニチニブ」腎細胞がんと消化管間質腫瘍治療薬として製造販売承認申請★腎癌治療薬Sutent(R)」（スニチニブ）
2006年08月04日★欧州委員会がファイザー社の抗がん剤「SUTENT(R)」を条件付きで販売承認★腎癌治療薬Sutent(R)」（スニチニブ）
2006年06月22日★ASCO（米国臨床腫瘍学会）で、非小細胞肺がん、転移性腎細胞がん、GIST（消化管間質腫瘍）に対する、「SUTENT(R)」（スニチニブ）の有用性を示すデータを発表。★腎癌治療薬Sutent(R)」（スニチニブ）
2005年05月18日★ファイザー社のSUTENT／SU11248グリベック耐性GIST（消化管間質腫瘍）患者の全生存期間を延長★腎癌治療薬Sutent(R)」（スニチニブ）
[1255]●製品ソラフェニブsorafenib tosylate(Nexavar[Bayer])ネクサバール

　日本語版註）ソラフェニブsorafenib tosylate(Nexavar[Bayer])ネクサバール
　【別名】BAY 43-9006　【開発元】Onyx Pharmaceuticalsが創製、Bayer AGが開発　 [DBR_ID]x
　【化学名】4-(4-{3-[4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]ureido}phenoxy)-N2-methylpyridine-2-carboxamide 4-methylbenzenesulfonate
　【承認】FDA申請=July 6, 2005,、FDA承認=Dec 20, 2005 ;　【製剤】tablet contains sorafenib tosylate (274 mg) equivalent to 200 mg of sorafenib　【適応】NEXAVAR is indicated for the treatment of patients with advanced renal cell carcinoma.　【用法用量】１日400mgを２回に分服。　【作用】腫瘍細胞と腫瘍血管の両方を標的とする経口マルチキナーゼ阻害剤。　腫瘍組織が成長するために重要な、がん細胞の増殖と血管新生の両方に関係する二つのクラスのキナーゼ（RAFキナーゼ、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、KIT、FLT-3、RETなど）を阻害。　【特徴】進行性腎細胞癌患者900名のRCTで、無増悪生存期間（中央値）は、プラセボ群 2.8ヶ月に対し、ネクサバール投与群では 5.5ヶ月と２倍の期間延長が確認。　全生存期間は39％の期間延長を認めた。　【製品情報】www.nexavar.com　【添付文書】Nexavar Full prescribing information　【提携】　【EU】Nexavar INN: sorafenib[Bayer]承認19 July 2006　2007.2現時点で米国、欧州諸国を初めとする 50ヶ国近くで、腎細胞癌の治療目的に承認　【日本】ネクサバール/BAY 43-9006 (ソラフェニブSorafenib)　錠剤[バイエル薬品]申請06.6(腎細胞癌)　　【その他】
US Pharmacopeial Commission
AMA: United States Adopted Names
BIAM
 --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順
NLM: MeSH HOme
 ---MeSH Online search
●承認データ：FDA

●2004.5.1 以降　Drugs@FDA

Drug Name(s)        =NEXAVAR  (SORAFENIB TOSYLATE)
FDA Application No. =(NDA) 021923
Active Ingredient(s)=SORAFENIB TOSYLATE
Company             =BAYER PHARMS
Dosage Form/Route   =EQ 200MG BASE   	TABLET; ORAL
Strength            =
 - Approval Date=12/20/2005[000] 	:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review
Chemical Type  	 1  New molecular entity (NME)
Review Classification 	P  Priority review drug
	O Orphan drug



●Electronic Orange Book

Application Number: 021923
Active Ingredient : SORAFENIB TOSYLATE
Proprietary Name  : NEXAVAR [BAYER PHARMS] TABLET; ORAL EQ 200MG BASE
Approval Date     : Dec 20, 2005
Exclusivity Data  : NCE DEC 20,2010
                    ODE DEC 20,2012
Patent Data       : -



●EU承認

●EMEA - Human Medcines
●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目]

★Nexavar INN: sorafenib (Rev. 1) - Published 05/03/07
1. Summary for the public
2. All Authorised Presentations
For Product Information, please see below
	3. All Patient Information Leaflets
	4. All Summary of Product Characteristics
	5. All Labellings
6. Scientific Discussion
7. Procedural steps taken before authorisation
8. Procedural Steps taken and Scientific Information after cut-off date

Name of the Medicinal Product =Nexavar 
Marketing Authorisation Holder =Bayer Healthcare AG,D-51368 Leverkusen,Germany  
Active Substance =sorafenib   
International Nonproprietary Name or Common Name =sorafenib   
Pharmaco-therapeutic Group =Other antineoplastic agents 
ATC Code = (L01XE05) 
 
[Therapeutic Indication] 
Nexavar is indicated for the treatment of patients with advanced renal cell carcinoma who have failed
 prior interferon-alpha or interleukin-2 based therapy or are considered unsuitable for such therapy. 
 
Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union =19 July 2006  
Orphan medicinal product designation date =29 July 2004  


●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧
 ---Substance/INN  Trade Name  Pharmaceuticalform  Strength  OpinionAdoption Date 
●Bayer AG

■Investor Relations
●Investor News
●Annual Reports
 - Annual Report 2005[pdf,224p;2006.3.6] - [html]
    [Management Report : Healthcareに個別製品売上,p25]
 - Annual Report 2004[pdf,159p;2005.3.15]
    [Management Report : Healthcareに個別製品売上]
 - Annual Report 2003
    [Management Report : Healthcareに個別製品売上]
 - Annual Report 2002[pdf,124p]
 - Annual Report 2001
●FORM 20-F
FORM 20-F ANNUAL 2007[pdf,292p,2006.3.15] - [html]
FORM 20-F ANNUAL 2006[pdf,292p,2006.3.6] - [html]


■Press Release - Archives
●Press Release～Healthcare
★Press Release～Pharma
★Press Release～Diagnostics
★Press Release～Biological Products
★Press Release～Consumer Care
★Press Release～Diabetes Care
★Press Release～Animal Health


■Research & Innovation
●Bayer Healthcare

■Products
●Bayer Healthcare





●Bayer Healthcare
 - Pharma
 - Diagnostics
 - Consumer Care
 - Diabetes Care
 - Animal Health
Monday - February 12, 2007★Nexavar Shown to Significantly Extend Survival for Patients with Advanced Liver Cancer; Trial To Be Stopped Early Based on Positive Outcome★腎臓癌Nexavar(sorafenib)
Monday - December 4, 2006★Phase III Trial of Nexavar in Patients with Advanced Melanoma Does Not Meet Primary Endpoint★腎臓癌Nexavar(sorafenib)
July 23, 2006★Nexavar(R) Approved by European Commission for the Treatment of Advanced Kidney Cancer★腎臓癌Nexavar(sorafenib)
May 3, 2006★Enrollment Completed in Phase III Studies of Nexavar for Patients with Metastatic Melanoma and Liver Cancer★腎臓癌Nexavar(sorafenib)
Friday - April 28, 2006★Nexavar^(R) Receives Positive Opinion from European Committee for Medicinal Products for Human Use★Renal Cell Carcinoma Approval Received in Mexico★腎臓癌Nexavar(sorafenib)
April 26, 2006★FDA Grants Orphan Drug Designation to Nexavar for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma★腎臓癌Nexavar(sorafenib)
April 18, 2006★European Commission Grants Orphan Medicinal Product Designation to Nexavar for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma★腎臓癌Nexavar(sorafenib)
March 30, 2006★Nexavar Approved in Switzerland for the Treatment of Patients with Advanced Kidney Cancer; First European Approval in New Class of Cancer Therapy★腎臓癌Nexavar(sorafenib)
February 16, 2006★Bayer and Onyx Initiate Phase III Non-Small Cell Lung Cancer Trial Studying Nexavar (sorafenib) tablets in Combination with Two Chemotherapeutic Agents★腎臓癌Nexavar(sorafenib)
December 20, 2005★New treatment for advanced renal cell carcinoma: Anticancer drug Nexavar^(R) granted U.S. approval; Approval faster than expected / Major milestone for Bayer oncology franchise / Shipment to pharmacies within the next 24 hours★腎臓癌Nexavar(sorafenib)
October 28, 2005★Bayer and Onyx Announce Nexavar^(R) (sorafenib tosylate) Tablets as Global Trade Name for Investigational Cancer Treatment ★腎臓癌Nexavar(sorafenib)
October 28, 2005★Bayer and Onyx Announce Nexavar^(R) (sorafenib tosylate) Tablets as Global Trade Name for Investigational Cancer Treatment ★腎臓癌Nexavar(sorafenib)
●Bayer Healthcare AG

 -http://www.bayerhealthcare.com/

●Products

●Healthcare News

●Press～報道関係者向け情報

●Health～糖尿病、呼吸器感染、片頭痛


■Bayer Pharma - http://www.pharma.bayer.com/
■Bayer Diagnostics - http://www.bayerdiag.com/
■Bayer Biological Products - http://www.bayerbiologicals.com/




●Bayer Healthcare Pharmaceuticals [US]

 - http://www.pharma.bayer.com/	;

Berlex LaboratoriesはBayer HealthCareと統合、Bayer HealthCare Pharmaceuticals社として活動再開。

●Women's health products
Mirena	---Levonorgestrel - releasing Intrauterine system
Climara	...estradiol transdermal system
Yasmin	...drospirenone + ethinylestradiol tablets
Levlen21 /Levlen28	...levonorgestrel + ethinylestradiol tablets
Tri-Levlen21 /Tri-Levlen28	...levonorgestrel + ethinylestradiol tablets
Levlite	...levonorgestrel + ethinylestradiol tablets
Menostar	... estradiol patch

●News Room

●Products
Erectile Dysfunction - News Room
Oncology - News Room
Infections
Cardiovascular Disease
SinusFacts

www.cipro.com
 - http://www.ciprousa.com/
www.avelox.com
www.trasylol.com
www.levitra.com

●Licensing
★In the Pipeline
12 February 2007★Nexavar Shown to Significantly Extend Survival for Patients with Advanced Liver Cancer★Trial To Be Stopped Early Based on Positive Outcome★腎臓癌Nexavar(sorafenib)
23 July 2006★Nexavar(R) Approved by European Commission for the Treatment of Advanced Kidney Cancer★Bayer Pharmaceuticals Corporation and Onyx Pharmaceuticals, Inc. today announced that the European Commission has granted marketing authorization to Nexavar(R) (sorafenib) tablets★腎臓癌Nexavar(sorafenib)
13 June 2006★Nexavar Receives Fast Track Designation from the FDA for Metastatic Liver Cancer★The updated analysis confirmed that overall survival was longer for Nexavar than for placebo patients.★腎臓癌Nexavar(sorafenib)
05 June 2006★Updated Overall Survival Analysis Presented on Nexavar Phase III Trial★The updated analysis confirmed that overall survival was longer for Nexavar than for placebo patients.★腎臓癌Nexavar(sorafenib)
3 May 2006★Enrollment Completed in Phase III Studies of Nexavar for Patients with Metastatic Melanoma and Liver Cancer★Bayer Pharmaceuticals Corporation and Onyx Pharmaceuticals, Inc. today announced the completion of patient enrollment in two randomized, double-blind Phase III clinical trials; one administering Nexavar(R) (sorafenib) tablets in combination with the chemotherapeutic agents carboplatin and paclitaxel in patients with advanced metastatic melanoma and another administering Nexavar as a single agent in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC), or liver cancer.★腎臓癌Nexavar(sorafenib)
28 April 2006★Nexavar(R) Receives Positive Opinion from European Committee for Medicinal Products for Human Use★Renal Cell Carcinoma Approval Received in Mexico★腎臓癌Nexavar(sorafenib)
26 April 2006★FDA Grants Orphan Drug Designation to Nexavar for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma★Bayer Pharmaceuticals Corporation (NYSE: BAY) and Onyx Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq: ONXX) announced today that Nexavar(R) (sorafenib) tablets has been granted orphan drug status for the treatment of hepatocellular carcinoma (HCC), or liver cancer, by the U.S. Food and Drug Administration (FDA).★腎臓癌Nexavar(sorafenib)
18 April 2006★European Commission Grants Orphan Medicinal Product Designation to Nexavar for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma★Bayer Pharmaceuticals Corporation (NYSE: BAY) and Onyx Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq: ONXX) announced today that Nexavar(R) (sorafenib) tablets has been granted orphan medicinal product status for the treatment of hepatocellular carcinoma (HCC), or liver cancer, by the European Commission.★腎臓癌Nexavar(sorafenib)
30 March 2006★Nexavar Approved in Switzerland for the Treatment of Patients with Advanced Kidney Cancer★First European Approval in New Class of Cancer Therapy★腎臓癌Nexavar(sorafenib)
16 February 2006★Bayer and Onyx Initiate Phase III Non-Small Cell Lung Cancer Trial Studying Nexavar (sorafenib) tablets in Combination with Two Chemotherapeutic Agents★West Haven Bayer Pharmaceuticals Corporation and Onyx Pharmaceuticals, Inc. today announced the initiation of a randomized, double-blind, placebo-controlled Phase III clinical trial studying Nexavar(R) (sorafenib) tablets administered in combination with the chemotherapeutic agents carboplatin and paclitaxel in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC)★腎臓癌Nexavar(sorafenib)
20 December 2005★New treatment for advanced renal cell carcinoma: Anticancer drug Nexavar(R) granted U.S. approval★Approval faster than expected / Major milestone for Bayer oncology franchise / Shipment to pharmacies within the next 24 hours★腎臓癌Nexavar(sorafenib)
08 December 2005★Investor conference in London on research and development: Wenning: "We have great confidence for the future" <�★
Phase III study with Nexavar® to treat lung cancer
Oral thrombosis drug entering Phase III with once-daily dose
Sales forecasts raised for Kogenate® and Trasylol®
New CropScience active ingredients have sales potential of EUR 2 billion
MaterialScience a global trendsetter in plant capacity and process efficiency
<★腎臓癌Nexavar(sorafenib)
28 October 2005★Bayer and Onyx Announce Nexavar(R) (sorafenib tosylate) Tablets as Global Trade Name for Investigational Cancer Treatment★Nexavar is the oral investigational drug under FDA review for the treatment of advanced renal cell carcinoma (RCC), or kidney cancer★腎臓癌Nexavar(sorafenib)
●Bayer Schering Pharma AG

 - http://www.bayerscheringpharma.de/scripts/pages/en/index.php

●Business Unit



●Research and Development



●Press



●Health









●Bayer Biological Products

 - http://www.bayerbiologicals.com/ ; このサイトは閉鎖され、以下に移行。[2007.5.7]

●www.livingwithhemophilia.com

★米国Kogenate(R) FS製品は→ www.KogenateFS.com



●Bayer Corporation [US]

 - http://www.bayerus.com/
●News
●Products
 -Healthcare Pharmaceutical | Biologicals～各製品データ





●バイエル薬品

日本のバイエル ヘルスケア事業をバイエル薬品に集約[2007.4.11]
 - バイエル薬品株式会社は、バイエル ヘルスケア社（本社：ドイツ）が日本で営む４事業（医療用医薬品、一般用医薬品、
ダイアベティスケア、動物用薬品）を同社に集約します。これは、2007年および2008年に予定されている一連の組織改変に伴
うものです。
バイエル薬品は、今年4月1日にダイアベティスケア事業部全製品の販売機能をバイエルメディカルから承継し、7月1日をもっ
て同事業部の統合が完了します。また、同日7月1日には、バイエルメディカルの診断薬事業部が、シーメンス社傘下となる予
定です。さらに、2008年上半期を目処に、動物用薬品事業部をバイエル薬品に統合することを計画しています。尚、ダイアベ
ティスケア事業部および動物用薬品事業部の本拠は、統合後も、現所在地である東京都千代田区丸の内に引き続き置かれます。

ドイツにおけるバイエル・シエーリング・ファーマ社設立とバイエル薬品、日本シエーリング両社社長交代のお知らせ[2006.12.22]
バイエル社のシエーリング社統合における支配契約がドイツ当局により承認され、両社を実質的に統合できる段階となりまし
た。現在、ドイツでは、バイエル ヘルスケア社医療用医薬品事業部とシエーリング社を統合し、バイエル・シエーリング・フ
ァーマ社（本社：ベルリン）の設立に向けた最終調整に入っています。
日本シエーリング株式会社（本社：大阪）は、すでに日本のバイエルグループの傘下にあり、現在、バイエル薬品株式会社
（本社：大阪）との統合が順調に進められています。両社の統合は2007年7月を予定しており、統合後の社名は、「バイエル薬
品株式会社」となります。


●ニュース



●医療関係者向け情報
～製品情報；領域別View[循環器・糖尿病・アレルギー・感染症・ＥＤ関連情報]

●一般向け健康情報
★血友病患者さんのための情報サイトBayer Hemophilia Village
★バイエル花粉2006 - http://www.bayer.co.jp/byl/kafun/
★アスピリンレディドットコム -http://www.aspirin-lady.com/

●[バイエルジャパン]ニュース
日本のバイエル2006年度（1月～12月）の業績を発表[2007.4.11]
日本のバイエル2005年度（1月～12月）の業績を発表[2006.4.11]
日本のバイエル2004年度（1月-12月）業績発表[2005.4.13]
2007年2月14日★ネクサバール® ：進行性肝細胞癌の治験で全生存期間延長を示す中間報告★腎臓癌Nexavar(sorafenib)
2007年1月12日★ネクサバール® ：腎細胞癌の治験で得られた主要データが学術誌に掲載★腎臓癌Nexavar(sorafenib)
2006年12月6日★ネクサバール^® ：進行性メラノーマを対象とした第III相臨床試験で主要評価項目に未達★腎臓癌Nexavar(sorafenib)
2006年7月24日★ネクサバール(R)：腎細胞癌治療薬として欧州委員会の承認を取得★腎臓癌Nexavar(sorafenib)
2006年6月29日★バイエル薬品、抗がん剤ネクサバール^®錠を進行性腎細胞癌の適応で国内承認申請
2006年6月16日★ネクサバール^®：転移性肝細胞癌治療薬としてFDAからファストトラック指定★腎臓癌Nexavar(sorafenib)
2006年6月6日★2006年 ASCO（米国がん治療学会）年会でのネクサバール^®に関する学術報告・腎癌の第III相臨床試験で得られた全生存期間に関するデータ★腎臓癌Nexavar(sorafenib)
2006年4月21日★「ネクサバール^®」が肝細胞癌治療薬として欧州でオーファンドラッグ指定★腎臓癌Nexavar(sorafenib)
2006年4月5日★「ネクサバール^®」の無増悪生存期間延長と全生存期間の改善について★腎臓癌Nexavar(sorafenib)
2006年4月5日★進行性腎癌の治療目的で「ネクサバール^®」がスイスで承認★腎臓癌Nexavar(sorafenib)
2005年12月21日★抗がん剤ネクサバール^®、米国で承認★腎臓癌Nexavar(sorafenib)
2005年11月7日★ソラフェニブの進行性腎細胞癌を対象にした第III相臨床試験最新データが発表される★腎臓癌Nexavar(sorafenib)
2005年5月16日★ソラフェニブ (BAY 43-9006) が腎細胞癌を対象にした第III相臨床試験において無増悪生存期間を2倍に延長★腎臓癌Nexavar(sorafenib)
●Onyx Pharmaceuticals[US


●Products
腎癌治療薬　Nexavar(R) (sorafenib) tablets,が唯一の市販薬

●Clinical Pipeline
Nexavar(R) (sorafenib) tablets  の適応拡大
p3段階にあるのが、肝臓癌、メラノーマ、肺癌

●Nexavar(R) 

●News & Meda

■Investors
●Annual Report

●SEC Filings
ONYX PHARMACEUTICALS INC 10-K[2007.3.5] - [pdf,122p]
株式会社メドレット Medlet Japan KK
〒103-0024 東京都中央区日本橋小舟町１２－１０共同ビル（掘留）５Ｆ　久永&Co気付
tel.03-3664-2020 fax.03-3666-3188　URL:www.medmk.com/mm/ 　E-Mail: support@medmk.com

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関連●--------------------------------
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■2010 -------------------------------
★★1337★26/09★10.05.03★033★腎細胞癌の新薬：エベロリムスとパゾパニブ/2p●MLリソース：腎細胞癌治療薬
■2007 -------------------------------
★★1255★23/5★07.02.26★018★腎細胞癌に対する2つの新薬スニチニブ（Sutent －Pfizer）とソラフェニブ（Nexavar －Bayer）/2p●MLリソース：腎細胞癌治療薬
★★1276★23/26★07.12.17★103★進行腎細胞癌の治療薬テムシロリムス（Torisel－ Wyeth）/2p●MLリソース：腎細胞癌治療薬
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作成：2007.3.10　最終更新:2010.9.12　小菅博之
The Medical Letter日本語版
●追加メモ to 1255,1276,1337
On Drugs and Therapeutics

このページは［The Medical Letter日本語版］の補足データとして添付しています。　［The Medical Letter］は新薬の厳正な評価誌であり、ここに収録される製品は新しくＦＤＡ承認された新薬に対する評価を中心としています。
　企画意図の第一は、収録製品についての米国内・世界での背景情報です。　例えば、各製品の承認関連データ、競合品との、あるいは市場での位置づけ、疫学データなど。　第二は、日本での該当製品や市場の情報。　市場の主要製品売上、開発中の治験薬等。　調査項目としては、■製品■解説■データ■臨床ガイドラインなど■総説記事・文献■ニュース・トピックス■リンク■主要サイト

製品	通貨	2009	2008	2007	2006	2005	2004	2003	2002	2001	2000	1999	備考
Sutent　 [Pfizer]	$ milllion	964(+14)	847(+46)	581(+166)	219	-	-						[sunitinib]腎細胞癌、GIST(消化管間葉系腫瘍)
Torisel[Pfizer][旧W]	$ milllion		122.117(+359.2)	26.593									[tensirolimus]腎細胞癌;米承認2007.5/欧承認2007.11
Nexavar [Bayer]	Euro million	604(+30.7)	462(+71.1)	270(+107.7)	130	-	-	-	-	-	-	-	[Sorafenib]腎細胞癌

Registered Name	Company	Indication	Country	Status
2-Methoxyestradiol	EntreMed	Renal cancer	USA	II
ABT 510	Abbott Laboratories	Renal cancer,(see also lung, lymphoma, sarcoma, IL solid tumors)	USA	II
ABT 751	Abbott Laboratories	Renal cancer(see also breast, colorectal, lung,solid tumors)	USA	II
AGS 003	Argos Therapeutics	Renal cancer	USA	I
Ampligen(R)(Poly I: Poly C12U)	Hemispherx Biopharma	Renal cancer (see also skin)	USA	II
AR 623;ATRA-IV(R)(formerly ATRAGEN) (liposomal retinoic acid intravenous form of all- trans -retinoic acid (ATRA))	Antigenics	Renal cancer (see also leukemia, lymphoma, prostate)	USA	II
AR 726(Aroplatin(TM)), A liposomal DACH Platinum	Antigenics	Renal cancer(also colorectal,B-cell lymphoma.)	USA	II
Arsenic trioxide		Renal cancer	USA	II
AS 1411	Antisoma,London, England	Renal cancer(see also pancreatic, solid tumors)	USA	I
Atrasentan		Renal cancer	USA	II
★Axitinib(AG-013736)	Pfizer(Originator)	Renal cancer Pancreatic cancer	USA	II III
KRX-0402(O6-benzyl guanine or O6-BG)	Keryx Biopharmaceuticals	Renal cancer (see also brain, colorectal, multiple myeloma, sarcoma)	USA	I
★Bevacizumab(Avastin(R))	Genentech	Renal cancer;first-line renal cell carcinoma(see also brain, breast, colorectal, lung, ovarian, prostate, stomach) ;結腸・直腸癌で日本承認2007.4.18、米国および欧州など88カ国で承認；転移性乳がんで欧州承認2007.3.29;非小細胞肺がん（NSCLC）は米国承認2006.10	USA	III
Bexarotene oral(Targretin(R) Capsules)	Ligand Pharmaceuticals	Renal cancer(see also breast, colorectal, lung,prostate, solid tumors)	USA	II
Biomed 101		Renal cancer	USA	I
Cancer vaccine	Genzyme	Renal cancer	USA	II
TroVax®	Oxford BioMedica	Renal cancer(see also prostate)	USA	II/III
Capecitabine		Renal cancer	USA	II
CD40 ligand		Renal cancer	USA	II
Cintredekin besudotox(IL13-PE38QQR)	NeoPharm	Renal cancer	USA	II
CNTO 328	Centocor	Renal cancer	USA	I
CpG 7909	Coley Pharmaceutical/Pfizer	Renal cancer (see also lung, lymphoma, skin)	USA	I
Decitabine		Renal cancer	USA	I
DHA-paclitaxel(Taxoprexin(R))	Luitpold Pharmaceuticals	Renal cancer(see also colorectal, pancreatic,prostate)	USA	II
EC 17	Endocyte	Renal cancer	USA	I
Edodekin alfa		Renal cancer	USA	II
★Erlotinib(Tarceva(R))	Genentech/OSI Pharmaceuticals	Renal cancer(also NSCLC) 「膵がん」欧州承認2007.1.29,日本臨床治験中;非小細胞肺がん（NSCLC）では米国承認2004.11、スイス承認2005.3.22、日本申請中	USA	II
GRNVAC1		Renal cancer	USA	I
GTI 2040	Lorus Therapeutics	Renal cancer(see also breast, colorectal,leukemia, solid tumors)	USA	II
IMO 2055	Idera Pharmaceuticals	Renal cancer(see also solid tumors)	USA	II
Interferon-alpha-2b		Renal cancer	USA	II
Interleukin-21	ZymoGenetics	Renal cancer;metastatic renal cell carcinoma(see also lymphoma, skin)	USA	II
Interleukin-4(38-37)-PE38KDEL	NeoPharm	Renal cancer	USA	I
Interleukin-6	Wyeth	Renal cancer	USA	II
★Ipilimumab(MDX-010)	Bristol-Myers Squibb/Medarex	Renal cancer(see also solid tumors,metastatic melanoma)	USA	II
★Ispinesib(SB-715992)	GlaxoSmithKline/Cytokinetics	Renal cancer;also NSCLC	USA	II
★Ixabepilone(BMS-247550)	Bristol-Myers Squibb	Renal cancer(see also breast, pancreatic, prostate)	USA	II
LY 295501	Lilly	Renal cancer	USA	II
MG 98	MGI Pharma	Renal cancer	USA	II
Mismatched double stranded RNA		Renal cancer	USA	II
Motexafin gadolinium		Renal cancer	USA	II
Muromonab CD3		Renal cancer	USA	Clinical
Naptumomab estafenatox(ABR 217620;ANYARA)	Active Biotech,Lund, Sweden	Renal cancer,(see also lung, pancreatic)	USA	I
Oblimersen(Genasense(R))	Genta	Renal cancer(see also breast, colorectal, leukemia,liver, lung, multiple myeloma,pancreatic, prostate)	USA	II
OncoVAX(R)	Intracel	renal cell carcinoma(see also colorectal, skin)	USA	I/II
Ortataxel	Bayer	Renal cancer(see also lymphoma)	USA	II
OSI 461		Renal cancer	USA	II
Paclitaxel	Bristol-Myers Squibb	Renal cancer	USA	Clinical
★Panitumumab(Vectibix, ABX-EGF; Amgen)	Amgen/Abgenix	Renal cancer ;抗EGFR抗体,転移性大腸がん治療薬として2006.9.27 FDA承認	USA	II
PD 115934		Renal cancer	USA	II
Peginterferon alfa-2a		Renal cancer	USA	II
PF 3512676		Renal cancer	USA	I
PHP	Curacyte,Chapel Hill, NC	(see also skin)	USA	I
Rencarex(R) (Orphan Drug)	Wilex,Munich, Germany	USA	III
Pibrozelesin		Renal cancer	USA	II
Pyridoxalated haemoglobin polyoxyethylene		Renal cancer	USA	I
Ranpirnase(Onconase(R))	Alfacell	Renal cancer(see also lung, prostate)	USA	II
Romidepsin	Gloucester Pharmaceuticals	Renal cancer(see also lymphoma,multiple myeloma, prostate)	USA	II
●Sorafenib	Bayer	Renal cancer	USA	発売
●Sutent®(Sunitinib)	Pfizer	Renal cancer	USA	承認06.1
Talactoferrin alfa	Agennix	Renal cancer(see also lung, solid tumors)	USA	II
●Torisel™(Temsirolimus)(CCI-779)	Wyeth	Renal cancer;renal cell carcinoma(see also lymphoma) ;進行性腎細胞癌,米国申請2007.1;mTORキナーゼを特異的に阻害→承認2007.5.30	USA	申請2007.1
TG 1042		Renal cancer	USA	I
Thalidomide		Renal cancer	USA	III
Ticilimumab		Renal cancer	USA	I
Topotecan		Renal cancer	USA	II
★Tykerb(R)(lapatinib)	GlaxoSmithKline	Renal cancer (see also breast, head/neck)	USA	III
Oncophage®(Vitespen; formerly HSPPC-96)	Antigenics	Renal cancer	USA	II
Volociximab		Renal cancer(also metastatic melanoma)	USA	II
Vorinostat	Aton Pharma	Renal cancer(see also colorectal, head/neck,leukemia, lymphoma,multiple myeloma, solid tumors)	USA	I
WX G250		Renal cancer	USA	III
Xcytrin(R)	Pharmacyclics	Renal cancer (see also brain, head/neck, leukemia, lung, lymphoma, multiple myeloma, pancreatic, other)	USA	II
Xinlay(R)(atrasentan)	Abbott Laboratories	Renal cancer(see also brain, lung, ovarian, prostate, solid tumors)	USA	II
XL 880	Exelixis	Renal cancer(see solid tumors)	USA	II
XL 999	Exelixis	Renal cancer(see also colorectal, leukemia,lung, multiple myeloma, ovarian)	USA	II
ZRx 101	ZelleRx	Renal cancer(see also multiple myeloma, skin,cancer-related)	USA	I

疾病分類名　　(単位：千人)	1999年度	2002年度	2005年度
●尿路の悪性新生物(Ｃ64－Ｃ68)	(54)	(64)	(84)
Ｃ64　　腎盂を除く腎の悪性新生物	(15)	(15)	(18)
C64　　　腎盂を除く腎の悪性新生物	15	15	18
Ｃ65　　腎盂の悪性新生物	(2)	(2)	(3)
C65　　　腎盂の悪性新生物	2	2	3
Ｃ66　　尿管の悪性新生物	(2)	(3)	(3)
C66　　　尿管の悪性新生物	2	3	3

注文日	出典	文献タイトル	形態	金額	著者	機関	備考
2007.3.16	泌尿器外科, 20(1) : 7-10, 2007	SU11248	fax	\893	冨田善彦	山形大学医学部腎泌尿器外科
2007.3.16	泌尿器外科, 20(1) : 11-16, 2007	BAY43-9006(Sorafenib)(バイエル製薬)	fax	\893	宮永直人	筑波大学臨床医学系泌尿器科
2007.3.16	泌尿器外科, 20(1) : 33-39, 2007	腎細胞癌に対するその他の分子標的治療	fax	\893	久米春喜	東京大学医学部付属病院泌尿器科・男性科
2007.3.16	癌と化学療法, 33(2) : 171-177, 2006	腎細胞癌	pdf	\735	古賀成彦	長崎大学大学院医歯薬学総合研究科・腎泌尿器病態学
2007.3.17	日本臨牀, 64(7) : 1281-1285, 2006	腎癌	fax	\867	大家基嗣	慶應義塾大学医学部泌尿器科

Agent	No.pts	CR	PR	SD	Criteria	TTP/PFS(mo)
Sorafenib					RECIST
Sorafenib	335	0%	2%	78%		6
Placebo	337	0%	0%	55%		3
SU11248
Trial l	63	0%	40%	28%	RECIST	8.7
Trial 2	106	1%	39%	23%	RECIST	-
AG O13736	52	0%	46%	38%	RECIST	-
Bevacizumab					WHO
High-dose(10mg/kg)	39	0%	10%	-		4.8
Low-dose(3mg/kg)	37	0%	0%	-		3
Placebo	40	0%	0%	-		2.5
Bevacizumab + erlotinib	58	0%	21%	68%	RECIST	-
Temsirolimus	111	1%	6%	9%	WHO	5.8
Temsirolimus十IFN-α	71	0%	11%	30%	RECIST	9.1

Sorafenib(BAY43-9006)	sorafenibは腫瘍増殖抑制と腫瘍血管新生抑制の二つの作用を有する分子標的治療薬である。　Rafキナーゼを阻害することにより腫瘍増殖を抑制する。　さらに受容体型チロシンキナーゼであるVEGFR-2,VEGFR-3,PDGFR-β,Flt-3,c-KITおよびそれらに関連するシグナルを阻害して腫瘍の血管新生を抑制することが確認されている。　2005年ASCOにて腎細胞癌における第III相臨床試験の中間報告が発表された。　この臨床試験はサイトカイン療法に無効または抵抗性となった転移を有する患者を対象とし,プラセボとの無作為比較試験にて行われている。　エンドポイントのoverall surviva1の結果はまだでていないが,治療成績はRECIST基準で80%がstable disease(SD)以上となっている。　奏効率は低いが腫瘍縮小はsorafenib群74%,プラセボ群20%で,sorafenibの治療効果が認められている。　またprogression free survival(PFS)の中央値はsorafenib群24週プラセボ群12週で,有意にsorafenibの有効性が認められている(p<0.000001>。　さらにカラードップラーエコーによる腫瘍血管の検査はPFSを予測するのに有用であったとしている。　有害事象においては,grade3と4の高血圧,下痢が各々1%,手足皮膚反応が5%に認められた程度である。　手足皮膚反応のように今までの治療で認められなかった有害事象が出現しているが,重篤な症例は少ないようである。　日本でも現在sorafenibの腎細胞癌における第II相臨床試験が進行中で,その結果が早く待たれるところである。
SU11248	SU11248もsorafenibと同様に受容体型チロシンキナーゼであるVEGFR,PDGFR,Flt-3,KITのシグナル伝達を阻害して腫瘍の血管新生を抑制する。　第II相臨床試験の成績がやはり2005年ASCOで発表された。　対象は転移を有する腎癌患者でサイトカイン療法不応のsecond-line治療として行われている。　トライアル1では63例が登録され,RECIST基準にてCRは認められていないが,PR40%,SD(3か月以上)28%と良好な成績であった。　腫瘍の縮小は76%の症例に認められ,timetoprogression(TTP)の中央値8.7か月,overall surviva116.4か月であった。　さらにトライアル2は現在進行中で,CR1%,PR39%,SD23%で,TTP,overall survivalの結果はまだでていない。　有害事象にっいてはgrade2,3の疲労,悪心,下痢,胃炎,grade3,4の白血球減少,貧血などが認められている。　現在first-1ineの治療としてIFN-αとの第III相無作為比較試験が検討されている。
AG-013736	AG－Ol3736もVEGFR-1とPDGF-βのシグナル伝達を阻害するチロシンキナーゼ阻害剤である。　転移性腎細胞癌患者でサイトカイン療法不応のsecond-line治療として臨床試験が進行中で,効果はPR46%と良好な奏効率を示している。　腫瘍の縮小は89%に及び肺以外のリンパ節,肝,骨における転移巣にも治療効果が認められている。　下痢,高血圧,疲労などのgrade3,4の有害事象が8～15%認められている。
Bevacizumab	抗体工学の進歩にてキメラ抗体やヒト化抗体,トランスジェニックマウスによるヒト抗体が作製され,血中での長期安定と頻回投与が可能となった。　bevacizumabはVEGFに対するヒトモノクローナル抗体で,半減期が2～3週間と長く,VEGFを不活化する(。　最近転移を有する腎癌症例を対象にプラセボ,10w-dose(3mg/kg),high-dose(10mg/kg)の3群にて無作為比較試験が行われた。　奏効率はhigh-dose群が10%で最もよく,high-dose群のTTPはプラセボ群に比べ有意に長くなっていた。　有害事象は高血圧が36%に認められているが,重篤な有害事象は認められていない。　bevacizumabとerlotinib(EGFRチロシンキナーゼ阻害剤〉の併用療法ではPR21%と併用効果が得られている。
Temsirolimus(CCI-779)	mTORはセリン/スレオニンキナーゼで細胞周期を制御し,HIF-1αを活性化させる。　temsirolimusはmTORを阻害し抗腫瘍効果が認められている。　進行腎細胞癌に対するtemsirolimusの第II相試験は奏効率7%,MR26%で,temsirollmusとIFN-α併用療法の第1相試験ではPR11%であった。　現在転移を有するpoor-risk(Motzer基準)症例を対象に,IFN-α単独群,temsirohmus単独群IFN-αとtemsirolimus併用療法群の3群における第III相無作為比較試験が進行中である。　これらの分子標的治療薬の治療効果はすばらしく,いずれもサイトカイン療法を凌駕する治療成績であった。　しかしCR症例はほとんど認められず,さらに治療効果を上げるために他薬剤との併用療法が必要と思われる。　治療法が確立され,日常の診療で早く使用できるようになることが望まれる。

ML	開催日	議題	備考
1337	2009.12.07	(NDA) 21-560, for everolimus oral tablets, by Novartis Pharmaceuticals Corporation, to be used in patients with kidney transplants to prevent rejection of the transplanted kidney.　 ※資料Briefing Information \| slides \| 議事録Transcripts 【審議結果】[腎移植の拒絶反応予防に有効か？]Y=11,N=1	everolimus
1337	2005.11.16	Novartis Certican(everolimus) For Prophylaxis of Rejection In Heart Transplantation 2003.8と2004.8に"approvable letter"が発行され追加試験を要求され、その結果に基づき審議された。後者では低用量シクロスポリンとの併用により腎臓毒性リスクを最小にする臨床試験を要求されていた。　Novartis社は低用量シクロスポリンの研究をする代わりに、２年間の心臓移植Pivotal研究(B253)の24ヵ月延長試験を634例で実施。この試験ではステロイドと標準“full dose”シクロスポリンとCertican１日1.5mg & 3mg併用群に対してazathioprine, cyclosporine and corticosteroids群とを比較。　FDAはこの延長試験の脱落率と結果のアンバランスから試験デザインを問題視。　一方ノバルティス社はデータはeverolimusが心臓移植時の急性拒絶反応と同種移植血管症に対してアザチオプリンより明確にベネフィットを示していると主張。更にCerticanの副作用は移植専門医にとって十分管理しうるものであり、そのことは本剤が承認されている４８ヵ国で実証されているとした。※Brief Information 【審議結果】ノバルティス社申請Regimenの心臓移植での有効性・安全性する評価を結論するにはデータが不十分であるとする提議に対して７－６の投票結果で承認勧告は否決された。※Summary Minutes[議事録] ★欧州ではスエーデン(2003.7 心臓・腎臓移植時の拒絶反応抑制；MRP方式)が最初で、2003.12にMRPプロセスが承認され欧州１５ヵ国での使用が認可された。 ★Certicanの投薬中止は10-22%で貧血、感染、leucopenia, thrombocytopenia 等の副作用による	Certican(everolimus)

Afinitor(RAD001)	everolimus	【効能追加】Advanced Renal cell carcinoma	mTOR(Mammalian target of rapamycin protein) inhibitor; Growth factor-induced cell proliferation inhibitor	Tablets	米承認09.3.30 EU承認勧告09.5.29 日申請2009.1.28(腎癌)
		【適応追加】分泌を伴うカルチノイド腫瘍Advanced secretory carcinoid tumors			2009/P3
		【適応追加】膵内分泌腫瘍Pancreatic Neuroendocrine tumors			米欧日2009/P3
		【適応追加】Solid tumors			≧2012/P2
	【メモ2008】Afinitor (everolimus, formerly RAD001), a once-daily oral inhibitor of the mTOR pathway that has demonstrated broad clinical activity in multiple tumors, is in late stage development for the treatment of advanced renal cell carcinoma (RCC) and neuroendocrine tumors. Afinitor acts by directly inhibiting tumor cell growth and metabolism as well as the formation of new blood vessels (angiogenesis). Results from a Phase III study of Afinitor in metastatic RCC have been submitted to regulatory agencies in the US, EU and Switzerland. Additional submissions worldwide are planned. Additional Phase III studies are underway in patients with advanced secretory carcinoid tumors and pancreatic neuroendocrine tumors. Proof of concept with Afinitor as a single agent and in combination with other therapies has been demonstrated in the Phase I-II setting with tumor shrinkage or prolonged stable disease shown in lymphoma, breast and gastric cancers, hepatocellular carcinoma and in patients with tuberous sclerosis complex. Based on these data, Novartis plans to initiate new registration trials to evaluate the potential of Afinitor in these indications and in non-functional carcinoid tumors in combination with SOM230 in 2009. The active ingredient in Afinitor is everolimus, which is available in different dosage strengths under the trade name Certican for the prevention of organ rejection in heart and kidney transplant recipients. The trade name Afinitor is subject to regulatory approval.
Certican	everolimus	Prevention of organ rejection - heart and kidney	Growth-factor-induced cell proliferation inhibitor	Oral	Submitted US,(approved EU) 日発売2007.3.16
		Prevention of organ rejection -liver			2010/P3
	【メモ2008】Certican (everolimus) is a growth-factor-induced cell proliferation inhibitor. In the US, Certican is currently in registration for the prevention of organ rejection in heart and kidney. In 2008, Certican entered Phase III development for the prevention of organ rejection in liver.