MLリソース：発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）
■個別収録品目●[1270]eculizumab (Soliris [Alexion Pharmaceuticals])エクリズマブ(ソリリス)
日本語版註）eculizumab (Soliris [Alexion Pharmaceuticals])エクリズマブ(ソリリス)
【別名】 【開発元】Alexion Pharmaceuticals, Inc. [DBR_ID]
【化学名】immunoglobulin, anti-(human complement C5 α-chain) (human-mouse monoclonal 5G1.1 heavy chain), disulfide with human-mouse monoclonal 5G1.1 light chain, dimer; immunomodulator; CAS REGISTRY NUMBER:219685-50-4
【承認】FDA申請=2006.9、FDA承認=Mar 16, 2007; 【製剤】300mg single-use vials containing 30 mL of eculizumab 10mg/mL sterile, preservative-free Soliris solution per vial. 【適応】(発作性夜間ヘモグロビン尿症) Soliris is a complement inhibitor indicated for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) to reduce hemolysis (1) 【用法用量】Dosage Regimen: (2.1) . 600 mg via 35 minute intravenous infusion every 7 days for the first 4 weeks, followed by . 900 mg for the fifth dose 7 days later, then . 900 mg every 14 days thereafter 【作用】PNHにおける溶血の理解は、補体の生物化学・免疫学の発展とともにあり、溶血は補体感受性の亢進によることが明らかにされている。特に膜侵襲複合体（C5b-9n）の生成を補体経路の最終段階で阻止するGPIアンカー型膜蛋白であるCD59の欠如が大きく関わっている。 補体活性化を阻害するC5蛋白質に対するヒト化モノクローナル抗体 【特徴】 【製品情報】www.soliris.net 【添付文書】Full rescribing Information 【EU】Soliris INN: eculizumab[Alexion]CHMP勧告2007.4.26、承認2007.6.20 【日本】未開発 【その他】
【日本語版コメント1270】
難治性貧血のうち溶血性貧血の一つとして発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）があるが、従来効果的な治療法がなかった。
最近、ヒト化抗 C5 モノクローナル抗体エクリズマブ（eculizumab）が臨床応用され，著しい溶血阻止効果を発揮し，2007年3月にFDA承認、次いで６月に欧州EMEA承認され、本邦への導入が期待される。 国際 PNH 専門家会議（I-PIG）による診断基準と診療ガイドラインが公表されるとともに，国際患者登録体制の構築が合意され，我が国も厚生労働省「特発性造血障害に関する研究班」を中心に，J-PIG を組織し参画している．このような国際的な潮流と同調するかたちで，本邦診断基準の改定と PNH 診療の参照ガイドが公表された。 日本での患者数は430人程度と少ないが平均生存期間が32.1年、50％生存が25年と重篤な疾患。
【日本語版コメント】 【市場】 【開発中の新薬】 ●「治験」ホームページ[厚生労働省] - 開発中の新薬[＜情報提供：日本製薬工業協会＞] 会社別開発中新薬一覧。 検索機能なし。６８社から情報提供 該当なし ●New Medicines in Development[PhRMA 米製薬協] /2007.7.25 [MemberArea]New Medicines in Development[PhRMA 米製薬協]【解説資料】 ●メルクマニュアル第版日本語版 第127章 自己免疫性溶血性貧血 ●[難病情報センター]発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）(公費対象外) 【データ】 ICD10分類 D595 発作性夜間ヘモグロビン＜血色素＞尿症［マルキャファーヴァ症候群] 国による特定疾患医療受給制度の公費対象外。 しかし県による補助を受けられる場合もある。 富山県など。 小児血液学会疾患登録事業が2006.1.1から開始され「発作性夜間ヘモグロビン尿症」も含まれるが、データベースは非公開。 厚労省の平成10年度疫学調査班（大野班）の層化無作為抽出法によるアンケート調査によると、 わが国におけるPNHの推定有病者数は430人であった。 ●患者調査
Registered Name Company Indication Status 備考 Eculizumab Alexion Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria 米承認 【臨床ガイドライン】 Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Blood, 1 December 2005, Vol. 106, No. 12, pp. 3699-3709. eculizumabにも言及 【総説記事・文献】 発作性夜間ヘモグロビン尿症 西村純一＊1 金倉 譲＊2[＊1 デューク大学医療センター内科細胞療法部門 ＊2 大阪大学大学院医学研究科分子病態内科学講座教授] 最新医学 61巻3号,413-419,2006 ヒト化抗 C5 モノクローナル抗体エクリズマブ（eculizumab）が臨床応用され，著しい溶血阻止効果を発揮し， 本邦への導入が期待される．国際 PNH 専門家会議（I-PIG）による診断基準と診療ガイドラインが公表されるとと もに，国際患者登録体制の構築が合意され，我が国も厚生労働省「特発性造血障害に関する研究班」を中心に，J-P IG を組織し参画している．このような国際的な潮流と同調するかたちで，本邦診断基準の改定と PNH 診療の参照 ガイドが公表された．これらの流れを踏まえ，最新の知見についてまとめた． 【ニュース・トピックス】 【リンク・リソース】 【主要サイト】 PNHSource.com Sponsored by Alexion Pharmaceuticals, Inc PNH Research and Support Foundation Aplastic Anemia and MDS International Foundation (AA&MDSIF) PNH Support Group 再生つばさの会 ヒト化抗 C5 モノクローナル抗体エクリズマブ（eculizumab）が臨床応用され，著しい溶血阻止効果を発揮し，本邦への導入が期待される．国際 PNH 専門家会議（I-PIG）による診断基準と診療ガイドラインが公表されるとともに，国際患者登録体制の構築が合意され，我が国も厚生労働省「特発性造血障害に関する研究班」を中心に，J-PIG を組織し参画している．このような国際的な潮流と同調するかたちで，本邦診断基準の改定と PNH 診療の参照ガイドが公表された．
疾病分類名 (単位：千人) 1999年度 2002年度 2005年度 ●溶血性貧血(Ｄ55－Ｄ59) (2) (1) Ｄ55 酵素障害による貧血 (-) (-) D550 グルコース－６－リン酸脱水素酵素［Ｇ６ＰＤ］欠損による貧血 - - D551 その他のグルタチオン代謝障害による貧血 - - D552 解糖系酵素障害による貧血 - - D553 ヌクレオチド代謝障害による貧血 - - D558 酵素障害によるその他の貧血 - - D559 酵素障害による貧血，詳細不明 - - Ｄ56 サラセミア<地中海貧血> (-) (0) D560 アルファサラセミア＜地中海貧血＞ - - D561 ベータサラセミア＜地中海貧血＞ - - D562 デルタ・ベータサラセミア＜地中海貧血＞ - - D563 サラセミア＜地中海貧血＞保因者 - - D564 遺伝性高胎児ヘモグロビン＜血色素＞症［ＨＰＦＨ］ - - D568 その他のサラセミア＜地中海貧血＞ - - D569 サラセミア＜地中海貧血＞，詳細不明 0 0 Ｄ57 鎌状赤血球障害 (-) (-) D570 鎌状赤血球貧血，クリーゼを伴うもの - - D571 鎌状赤血球貧血，クリーゼを伴わないもの - - D572 重複ヘテロ接合型鎌状化障害 - - D573 鎌状赤血球保因者 - - D578 その他の鎌状赤血球障害 - - Ｄ58 その他の遺伝性溶血性貧血 (0) (0) D580 遺伝性球状赤血球症 0 0 D581 遺伝性楕円赤血球症 - - D582 その他の異常ヘモグロビン＜血色素＞症 - 0 D588 その他の明示された遺伝性溶血性貧血 - - D589 遺伝性溶血性貧血，詳細不明 0 0 Ｄ59 後天性溶血性貧血 (2) (1) D590 薬物誘発性自己免疫性溶血性貧血 - - D591 その他の自己免疫性溶血性貧血 1 1 D592 薬物誘発性非自己免疫性溶血性貧血 - - D593 溶血性尿毒症症候群 0 0 D594 その他の非自己免疫性溶血性貧血 - - D595 発作性夜間ヘモグロビン＜血色素＞尿症［マルキャファーヴァ症候群] 0 0 D596 その他の外因による溶血性ヘモグロビン＜血色素＞尿症 - 0 D598 その他の後天性溶血性貧血 - - D599 後天性溶血性貧血，詳細不明 1 0
●解説
■発作性夜間ヘモグロビン尿症/paroxysmal nocturnal hemoglobinuria、PNH
●概要
発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）は、PIG-A遺伝子に後天的変異を持った造血幹細胞がクローン性に拡大した結果、補体による血管内溶血を主徴とする造血幹細胞疾患である。
再生不良性貧血を代表とする造血不全疾患としばしば合併・相互移行する。 血栓症は本邦例では稀ではあるが、PNHに特徴的な合併症である。PNHは、昭和49（1974）年に溶血性貧血が特定疾患に指定されたことに伴い研究対象疾患として取り上げられ、「溶血性貧血調査研究班」（班長 三輪史朗）によって組織的な研究が開始された。 それから今日に至る30年間にわたって歴代班長により疫学、病因、病態、診断、治療、予後など幅広い領域に関する調査研究が重ねられてきた。
●分類
[別名]夜間発作性血色素尿症 後天性溶血性貧血のひとつ。 ●疾病の分類from IMIS（臓器別階層化目次） - 赤血球 - 夜間発作性血色素尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria、PNH）
- ■貧血（anemia） 再生不良性貧血（aplastic anemia） 鉄代謝の異常による貧血 鉄欠乏性貧血（iron deficiency anemia、IDA） 鉄芽球性貧血（sideroblastic anemia） 無トランスフェリン血症（atransferrinemia） 巨赤芽球性貧血（megaloblastic anemia） 悪性貧血 症候性貧血（symptomatic anemia） 腎性貧血 炎症性疾患による貧血 悪性腫瘍による貧血 肝疾患による貧血 内分泌疾患による貧血 急性出血後の貧血（acute posthemorrhagic anemia） 溶血性貧血（hemolytic anemia） 先天性溶血性貧血 後天性溶血性貧血 新生児溶血性疾患（hemolytic disease of the newborn） 自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia、AIHA） 温式抗体による自己免疫性溶血性貧血（狭義のAIHA） 冷式抗体による自己免疫性溶血性貧血 寒冷凝集素病（cold agglutinin disease、CAD） 発作性寒冷血色素尿症（paroxysmal cold hemoglobinuria、PCH） 薬剤性溶血性貧血 夜間発作性血色素尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria、PNH）★ 化学物質による溶血 代謝異常による溶血 赤血球の寄生虫による溶血 赤血球破砕症候群（red cell fragmentation syndrome） ■ヘモグロビン症（hemoglobinopathy） structural hemoglobinopathy 鎌状赤血球貧血（sickle cell anemia） 不安定ヘモグロビン症（unstable hemoglobin disease、UHD） hemoglobins with increased oxygen affinity hemoglobins with decreased oxygen affinity methemoglobinemia サラセミア（thalassemia） severe β-thalassemia thalassemia trait（thalassemia minor） Hb H disease 胎児水腫（hydrops fetalis） ■多血症（polycythemia）
●疫学
厚労省の平成10年度疫学調査班（大野班）の層化無作為抽出法によるアンケート調査によると、わが国におけるPNHの推定有病者数は430人であった。発症頻度に関しては、中国で17,600,344人の住人に対して1975年から1984年の10年間にわたり追跡された調査によると、この間に22名がPNHを発症し、100万人あたりの発症頻度は1.2人（range: 0-2.8）、罹患率は6.93人と推定された。男女比はほぼ1:1である。
診断時（初診時）年齢は、特発性造血障害に関する研究班の共同研究「PNH患者における臨床病歴と自然歴の日米比較調査」のデータによると、 45.1歳（range: 10-86）であった。
診断時年齢分布は、20～60歳代に多くまんべんなく発症する。
●症状
PNHの症状は多彩で、ヘモグロビン尿、血栓症等PNH特有の症状と、再生不良性貧血（AA）に代表される造血不全症状の二面性を持ち合わせており、その程度とバランスは症例ごとにまちまちである。
PNHに特徴的な肉眼的ヘモグロビン尿は必ずしも全症例で常に認められるわけではなく、日米比較調査によると、診断時にヘモグロビン尿を呈する症例は全体の1/3であった。
PNHは汎血球減少を呈することが多く、骨髄も低形成の傾向を示しやすく、また再生不良性貧血がその経過中にPNＨへの移行を示すことがある。
出血傾向のほかに深部静脈血栓症や易感染性による症状にも注意が必要である。
●原因
PNH赤血球では、glycosyl phosphatidylinositol（GPI）を介して 膜上に結合する数種の蛋白が欠損している。
補体制御蛋白もそのような蛋白の１つでありPNH血球で欠如している。
この異常は、GPIの生合成 を支配する遺伝子であるPIG-A遺伝子の変異の結果もたらされることが明らかにされた。
すなわち、PNHは造血幹細胞の遣伝子に後天性に生じた変異に起因するクローン性疾患である。
●診断
●厚生省特発性造血障害調査研究班が示す診断基準 １. 溶血性貧血の診断基準（（A）の項を参照）を満たす。 ２. 臨床所見として、ヘモグロビン尿が約８０％の症例で認められ、ときに静脈血栓、出血傾向、易感染性などをみる。通常、思春期以降に発症する。 ３. 次の検査所見がしばしばみられる。 （１）汎血球減少 （２）血漿ヘモグロビン上昇 （３）尿上清のヘモグロビン陽性、尿沈査のヘモジデリン陽性 （４）骨髄は低形成のこともある。 （５）好中球アルカリフォスファターゼ・スコア低下 （６）赤血球膜アセチルコリンエステラーゼ活性低下 （７）赤血球膜 decay accelerating factor (DAF) ４. Ham試験、及び蔗糖溶血試験（又は砂糖水試験）が陽性
●検査
●治療
PNHの原因となる責任遺伝子の異常は明らかにされたが、遺伝子治療などによる異常遺伝子の是正は今後の問題である。
骨髄移植により異常クローンを排除し、正常クローンによって置き換えることが、現在のところ唯一の根治療法であるが、明確な適応基準は今のところない。
血栓症、反復する溶血発作、重篤な汎血球減少症を呈する症例に施行されているようである。
最近、HLA適合同胞より骨髄非破壊的末梢血幹細胞移植を受け、PNHが寛解した症例が報告され、今後十分な症例の集積が待たれる。
高度な貧血に対しては時に輸血を必要とするが、その原因が溶血の場合には、輸血を治療の軸にするか、ステロイドを軸にするかは議論のわかれるところである。
骨髄低形成を来たす場合には定期的な輸血を要する場合もあるが、従来推奨されてきた洗浄赤血球輸血が本当に必要であるか疑問視されている。
急性溶血にはステロイドの短期投与が、また造血の刺激を目的に蛋白同化ステロイドが用いられる。
随伴する鉄欠乏に対する鉄補給はゆっくりと行い、発作の誘発に注意する。
血栓症（肝静脈や門脈など）の予防と治療にヘパリンやワーファリン製剤による抗血栓療法を行う。
●薬物治療
●予後
PNHは極めて緩徐に進行し、溶血発作を反復したり、溶血が持続したりする。
骨髄低形成の進行による汎血球減少と関連した出血（1/4）と感染（1/3）が主な死因となる。
静脈血栓症もみられるが、欧米に比し我が国では頻度が低い（10％以下）。
稀に白血病への進展も知られる（3％）。
発症／診断からの長期予後は、平均生存期間が32.1年、50％生存が25年であった。
PNHでは自然寛解が起こり得るというのも特徴の一つであるが、その頻度は、日米比較調査によると5%であった。
●参考資料
●[難病情報センター]発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH） 発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH） 研究成果 by 研究班名 血液系疾患調査研究班（特発性造血障害）
●データ
●臨床ガイドラインなど
●総説記事・文献
●ニュース・トピックス
●リンク＆リソース
●主要サイト
[1270]●製品 eculizumab (Soliris [Alexion Pharmaceuticals])エクリズマブ(ソリリス)
日本語版註）eculizumab (Soliris [Alexion Pharmaceuticals])エクリズマブ(ソリリス)
【別名】 【開発元】Alexion Pharmaceuticals, Inc. [DBR_ID]
【化学名】immunoglobulin, anti-(human complement C5 α-chain) (human-mouse monoclonal 5G1.1 heavy chain), disulfide with human-mouse monoclonal 5G1.1 light chain, dimer; immunomodulator; CAS REGISTRY NUMBER:219685-50-4
【承認】FDA申請=2006.9、FDA承認=Mar 16, 2007; 【製剤】300mg single-use vials containing 30 mL of eculizumab 10mg/mL sterile, preservative-free Soliris solution per vial. 【適応】(発作性夜間ヘモグロビン尿症) Soliris is a complement inhibitor indicated for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) to reduce hemolysis (1) 【用法用量】Dosage Regimen: (2.1) . 600 mg via 35 minute intravenous infusion every 7 days for the first 4 weeks, followed by . 900 mg for the fifth dose 7 days later, then . 900 mg every 14 days thereafter 【作用】PNHにおける溶血の理解は、補体の生物化学・免疫学の発展とともにあり、溶血は補体感受性の亢進によることが明らかにされている。特に膜侵襲複合体（C5b-9n）の生成を補体経路の最終段階で阻止するGPIアンカー型膜蛋白であるCD59の欠如が大きく関わっている。 補体活性化を阻害するC5蛋白質に対するヒト化モノクローナル抗体 【特徴】 【製品情報】www.soliris.net 【添付文書】Full rescribing Information 【EU】Soliris INN: eculizumab[Alexion]CHMP勧告2007.4.26、承認2007.6.20 【日本】未開発 【その他】
US Pharmacopeial Commission AMA: United States Adopted Names - AMA (USAN)eculizumab
【日本語版コメント】
難治性貧血のうち溶血性貧血の一つとして発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）があるが、従来効果的な治療法がなかった。
最近、ヒト化抗 C5 モノクローナル抗体エクリズマブ（eculizumab）が臨床応用され，著しい溶血阻止効果を発揮し，2007年3月にFDA承認、次いで６月に欧州EMEA承認され、本邦への導入が期待される。 国際 PNH 専門家会議（I-PIG）による診断基準と診療ガイドラインが公表されるとともに，国際患者登録体制の構築が合意され，我が国も厚生労働省「特発性造血障害に関する研究班」を中心に，J-PIG を組織し参画している．このような国際的な潮流と同調するかたちで，本邦診断基準の改定と PNH 診療の参照ガイドが公表された。 日本での患者数は430人程度と少ないが平均生存期間が32.1年、50％生存が25年と重篤な疾患。→詳細は参考資料●MLリソース：発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・エクリズマブが発作性夜間血色素尿症（PNH）における溶血抑制薬としてFDAに承認された。
・本剤は補体タンパク質C5に結合することによって最終補体複合体の形成を防止し、赤血球溶解を予防する。
・臨床試験では、PNH患者の溶血が抑制され、赤血球輸血の必要性も減少した。
●承認データ：FDA ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
Drug Name(s) =SOLIRIS (ECULIZUMAB) FDA Application No. =(BLA) 125166 Active Ingredient(s)=ECULIZUMAB Company =ALEXION PHARM Dosage Form/Route =INJECTABLE; IV (INFUSION) 300MG Strength = - Approval Date=03/16/2007[0000] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review Original Approval Date March 16, 2007 ●[FDA] Office of Oncology Drug Products (OODP) FDA approves Soliris for the treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
●EU承認 ●EMEA - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Soliris INN: eculizumab - Published 29/06/07 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Scientific Discussion 4. Procedural steps taken before authorisation Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name of the Medicinal Product] Soliris [Marketing Authorisation Holder] Alexion Europe SAS 54-56 Avenue Hoche ,FR-750008 Paris ,France [Active Substance] eculizumab [International Nonproprietary Name or Common Name] eculizumab [Pharmaco-therapeutic Group] Selective immunosuppressive agents [ATC Code] L04AA25 [Therapeutic Indication] Soliris (eculizumab) is indicated for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH). Evidence of clinical benefit of Soliris in the treatment of patients with PNH is limited to patients with history of transfusions. [Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union] 20 June 2007 [Orphan medicinal product designation date] 17 October 2003 ●CHMP Press Releases EMEA/267656/07 Monthly Report from the June meeting[2007.6.29] - p11 MEDICINAL PRODUCTS GRANTED A COMMUNITY MARKETING AUTHORISATION UNDER THE CENTRALISED PROCEDURE SINCE THE MAY 2007 CHMP MONTHLY REPORT
CHMP APRIL 2007 PLENARY MEETING MONTHLY REPORT[2007.5.4.] EMEA・CHMP，Alexion Europe SASのSoliris（Eculizumab）の承認を勧告（positive opinion），発作性夜間血色素尿症治療薬として . Soliris (eculizumab), from Alexion Europe SAS, is intended to reduce haemolysis (destruction of red blood cells) in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH). This is a rare blood disorder, in which the red blood cells are weak and are destroyed more rapidly than normal, causing the urine to turn red or dark during an episode (or paroxysm) of haemolysis. Soliris is the 37th orphan medicinal product to receive a positive CHMP opinion. EMEA review began on 25 October 2006 with an active review time of 147 days. A separate press release is available here. ●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧 ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date
Invented Name Soliris INN Eculizumab Marketing Authorisation Holder Alexion Europe SAS Proposed ATC code L04AA25 Indication Soliris (eculizumab) is indicated for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH). Evidence of clinical benefit of Soliris in the treatment of patients with PNH is limited to patients with history of transfusions. CHMP Opinion date 26.04.2007 Marketing Authorisation Date 20.06.2007
●未承認薬使用問題検討会議 ●第１４回資料[07/10/29] 資料 2-4 ワーキンググループ検討結果報告書（エクリズマブ）
医薬品名 エクリズマブ（米での販売名：Soliris） 概 要 ヒト補体C5 成分に対するヒト化モノクローナル抗体 対象疾病 発作性夜間血色素尿症 外国承認状況 米国（発作性夜間血色素尿症） ［対象疾病について］ 発作性夜間ヘモグロビン尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH）は、PIG-A 遺伝子に後天的変異を持った造血幹細胞がクロ.ン性に拡大した結果、補体による血管内溶血を主徴とする造血幹細胞疾患である。再生不良性貧血を代表とする造血不全疾患としばしば合併・相互移行する。臨床所見としては、貧血、黄疸のほかヘモグロビン尿（淡赤色尿～暗褐色尿）を認める。ときに静脈血栓、出血傾向、易感染性を認める。先天発症はないが、青壮年を中心に広い年齢層で発症する。厚生労働省の平成10 年度疫学調査班（大野班）の層化無作為抽出法によるアンケート調査によると、わが国におけるPNH の推定有病者数は430 人である。
PNH に対する主な治療法としては蛋白同化ホルモン，副腎皮質ホルモン，免疫抑制剤，造血幹細胞移植である。薬物療法については，いずれもその効果は十分ではなく，また長期投与による副作用が大きな問題である。同種造血幹細胞移植は根本的治療法であるが，本症の平均生存期間（32.1 年）を考慮すると、治療関連死が高率である移植の適応については慎重に判断するべきである。
［本剤の医療上の有用性について］
本剤は補体C5 を認識するヒト化モノクローナル抗体である。C5 に結合することによって、C5 転換酵素の作用を阻害し、炎症性メディエータであるC5a の放出を阻害すると共に、C5b の引き続く膜攻撃型補体複合体（C5b-9）の形成を阻止する。その結果、本症における補体による血管内溶血を抑制する効果を有する。本剤はC5 特異的で補体前期成分を抑制しないため、オプソニン作用や免疫複合体の除去などには影響しない。
本剤はPNH の治療薬として米国FDA および欧州委員会にてそれぞれ2007 年3月、6 月に承認された。本剤のPNH に対する有用性については２つの国際多施設共同第Ⅲ相試験が行われている。米国、カナダ、欧州、オーストラリアの34 施設で行われたプラセボ対照二重盲検無作為化第Ⅲ相試験(TRIUMPH)の結果は2006年9 月に発表された。本試験は18 歳以上で少なくとも12 か月以内に４回の輸血歴のあるPNH 患者87 例（男性34 人、女性52 人）を対象としている。本剤の投与は、はじめの4 週間は週1 回600ｍｇ、その後は隔週900ｍｇを静脈内投与し、計26 週間投与された。その結果、ヘモグロビン値の安定化が本剤投与群で49％（43例中21 例）に認められたが、プラセボ投与群では全くみられなかった（44 例中0例）。臨床試験中の輸血量に関しては、本剤投与群では赤血球輸血総量（患者一人あたり）の中央値は0 単位、プラセボ群では10 単位であった(p<0.001)。試験期間中輸血非依存性となった症例は本剤投与群では51％(43 例中22 例)、プラセボ投与群では0％であった(p<0.001)。溶血量を血清LDH 値を指標として算出すると、本剤投与群ではプラセボ投与群に比し、86％の溶血抑制効果が認められた
(p<0.001)。FACIT-Fatigue とEORTC QOL-C30 によるQOL 評価においても顕著な改善が認められた。有害事象としては頭痛、鼻咽頭炎、背部痛、悪心などがみられたが、プラセボ群と比べて、有意に高い副作用はみられなかった。 本剤の安全性と有効性を評価するために、血小板減少症例（3 万/μl まで）を含み、また過去2 年間に1 回以上の輸血歴を有するPNH 患者97 例を対象とした国際多施設共同によるプラセボ対照なしオープンラベル第Ⅲ相臨床試験（SHEPHERD）が行われた。本剤の投与法は、前述の試験(TRIUMPH)と同様である。主な有害事象は頭痛（53％）、鼻咽頭炎（32％）、上気道感染症（30％）でいずれも軽症で、重大な副作用はみられなかった。溶血は有意に抑制され、LDH(基準値103～223U/L)も治療前2051 から269 と著減し、患者あたり年赤血球輸血量は平均12 単位（中央値8）から平均6 単位（中央値0）と減少し、約半数が輸血非依存性になった。また、QOL も著明に改善した。以上より、本剤は血小板減少症合併患者を含む多くのPNH患者に対して安全かつ長期投与が可能であることが明らかにされている。
［検討結果］
本剤はPNH に対する初めての特異的治療薬である。国際的な臨床試験の結果では、期待された血管内溶血の著明な抑制とそれに基づく貧血の改善、輸血からの離脱、QOL の改善が認められている。また、有害事象としても重大なものは認められていない。本症に対する治療の画期的薬剤と位置づけてよいと思われる。ただし、本剤は生涯にわたる投与が必要であると考えられるので、有害事象に関しては引き続き長期間の経過観察が必要である。また、血栓症の発症を抑制する効果があるかについても今後の検討課題である。本症の臨床像は人種間の差異があり、わが国の症例では欧米症例に比し、造血不全を反映する血球減少が多くみられ、血栓症の頻度が低いことが知られている。したがって、わが国において本剤の臨床試験を行うことは極めて重要であり、患者のベネフィットを考えると速やかな臨床試験の施行が望まれる。
●Alexion Pharmaceuticals, Inc. - http://www.alexionpharm.com/ ;従業員約400人 at our Cheshire,CT headquarters, Smithfield Rhode Island manufacturing plant, and Paris, France European headquarters. 1992 創立 1996 NASDAQ上場。 従業員数
As of December 31, 2006, we had 296 full-time employees, of which 188 were engaged in research, development, manufacturing, and clinical development, and 108 in administration, commercial and business development and finance. Doctorates are held by 73 of our employees.
C5 Inhibitor Immunotherapeutic Product Candidates
We are developing our lead C5 Inhibitor product candidate, Soliris(TM) (eculizumab), for the treatment of inflammation related to chronic hematologic disorders and autoimmune disorders. The initial indication for which we are pursuing development of Soliris(TM) (eculizumab) is PNH.
To date, eculizumab has been observed to be reasonably well tolerated in completed clinical trials in which over 900 individuals were treated with eculizumab; 195 of these individuals were PNH patients enrolled in trials studying PNH. Our other C5 Inhibitor, pexelizumab, has been observed to be reasonably well tolerated in completed clinical trials in which over 10,000 individuals were treated with either pexelizumab or placebo.
Lead Eculizumab Indication
Eculizumab is a humanized antibody that blocks complement activity for one to two weeks after a single dose at the doses currently tested, and is designed for the chronic treatment of hematologic disorders such as PNH and autoimmune diseases. Results of the two Phase III clinical trials for Soliris(TM) (eculizumab) in PNH showed statistically significant achievement of all primary and secondary endpoints. We have filed for authorization to market Soliris(TM) (eculizumab) for PNH patients with the FDA and the EMEA in the United States and Europe, respectively. We have retained full commercial rights to Soliris(TM) (eculizumab) worldwide.
About Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria or PNH
We are developing eculizumab for treatment of patients afflicted with the chronic hematologic disorder, Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, or PNH. PNH is a life-threatening, rare acquired genetic deficiency blood disorder characterized by severe anemia and risk of blood clotting, or thrombosis. Patients with PNH have an acquired genetic deficiency in certain protective proteins on the surface of their blood cells, allowing their own complement system to attack and destroy these blood cells. Patients with PNH may suffer from chronic hemolysis, or destruction of red blood cells caused by the C5 cleavage product C5b-9. This hemolysis is believed to lead to further clinical complications including frequent bouts of hemoglobinuria or release of blood cell hemoglobin into the urine, abdominal pain, painful swallowing, high blood pressure in the lungs, disabling fatigue, and a poor quality of life. The red blood cell destruction may be sufficiently large that recurrent blood transfusions are necessary to support normal red blood cell function. The hemolysis in patients with PNH may be associated with severe, life-threatening blood clots. The prevalence, or number of affected patients at any one time, has not been definitively determined but can be estimated at approximately 8,000 - 10,000 total patients in North America and Western Europe. Approximately one-half of the patients with PNH die from the disease within 10-15 years of diagnosis. Currently there is no U.S. Food and Drug Administration approved therapy for PNH. In 2003, the FDA and the European Medicines Agency, or EMEA, each granted Orphan Drug Status for the development of eculizumab in PNH.
Clinical Trials - PNH
In September 2006, we submitted a Biologics License Application, or BLA, with the U.S. Food and Drug Administration, or FDA, and a European Marketing Authorization Application, or MAA, in Europe, for Soliris(TM) (eculizumab) for the treatment of PNH. Data from two clinical trials that comprised the pivotal Phase III program, known as the TRIUMPH and SHEPHERD trials, served as the primary basis for the BLA and MAA. In July 2004, we received written confirmation from the FDA indicating agreement with the protocol designs for the TRIUMPH and SHEPHERD trials. The agreement for the Phase III program was reached under the FDA’s Special Protocol Assessment, or SPA, process, a procedure by which the FDA provides official evaluation and guidance on proposed protocols for pivotal Phase III clinical trials. Similarly, we have obtained protocol assistance from the EMEA with respect to the pivotal Phase III PNH program in Europe. Prior to submission of the BLA and MAA for Soliris(TM) (eculizumab) in PNH, we also presented and discussed available Phase III results with the FDA and EMEA. In 2003, the FDA and the EMEA granted Orphan Drug designation for the development of Soliris(TM) (eculizumab) in PNH. We retain all rights to eculizumab in all indications worldwide.
On January 26, 2006, we reported positive results with Soliris(TM) (eculizumab) in the pivotal Phase III TRIUMPH trial in PNH patients and published the trial results in the September 20, 2006 issue of the New England Journal of Medicine. TRIUMPH is a double-blind, randomized, placebo-controlled multi-center pivotal Phase III trial, examining the effects of eculizumab on the co-primary endpoints of hemoglobin stabilization and blood transfusion requirement in hemolytic, transfusion-dependent PNH patients during six months of therapy. The pre-specified co-primary endpoints in the TRIUMPH trial (median transfusion rate and hemoglobin stabilization) were each achieved with statistical significance. The median transfusion rate was reduced from 10 units/patient with placebo to 0 units/patient with eculizumab (p<0.000000001).
Hemoglobin stabilization was achieved by 49% of eculizumab patients as compared to 0% for placebo (p<0.0000001).
Soliris(TM) (eculizumab) reduced intravascular hemolysis, as shown by the 85.8% lower median area under the curve for lactate dehydrogenase in the eculizumab group, as compared with the placebo group (58,587 vs. 411,822 U per liter × day; P<0.001).
Clinically and statistically significant improvements in fatigue were observed as measured by scores on the Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue instrument (P<0.001) and the fatigue subscale of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30) (P<0.001).
Treatment with Soliris(TM) (eculizumab) also significantly improved overall health and patient functioning as measured by the EORTC QLQ-C30 instrument including global health status (P<0.001) and all five aspects of patient functioning: role (P<0.001), social (P=0.003), cognitive (P=0.002), physical (P<0.001) and emotional (P=0.008). Treatment also significantly reduced EORTC QLQ-C30 disease-related symptoms including pain (P=0.002), dyspnea (P<0.001), appetite loss (P<0.001), and insomnia (P=0.014). Additionally, Soliris(TM) (eculizumab) appeared to be well tolerated with an adverse event profile comparable to placebo. The most frequent adverse events with Soliris(TM) (eculizumab) were headache, nasopharyngitis (or cold symptoms) and back pain. The study enrolled patients in the U.S., Canada, Europe, and Australia.In December 2006, we reported positive results with Soliris(TM) (eculizumab) in the Phase III SHEPHERD trial in PNH Patients. SHEPHERD trial was an open-label, twelve-month non-placebo controlled trial primarily aimed at generating additional safety data with eculizumab in 97 PNH patients in the United States, Canada, Europe, and Australia, and included a primary surrogate of efficacy and additional efficacy endpoints. Results from the SHEPHERD trial showed that Soliris(TM) (eculizumab) appeared to be safe and well tolerated and provided clinically and statistically significant improvements in intravascular hemolysis, anemia, fatigue and quality of life. Results from the SHEPHERD trial were presented in December 2006 at the 48th Annual Proceedings of the American Society of Hematology. Soliris(TM) (eculizumab) therapy in SHEPHERD improved the intravascular hemolysis, as shown by a reduction in the median LDH area under the curve (-632,264 U/L W day; P<0.001).
LDH levels during the study were reduced 87% from a median of 2051 U/L at baseline to 269 U/L after 12 months of treatment (P<0.001). Clinically and statistically significant improvements in fatigue were observed as measured by change from baseline using the Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-Fatigue) instrument (P<0.001) and the fatigue scale of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30) instrument, a standard questionnaire developed to assess quality of life in cancer patients particularly suffering from severe fatigue and anemia (P<0.001).
Treatment with Soliris(TM) (eculizumab) also significantly improved overall health and patient functioning as measured by the EORTC QLQ-C30 instrument including the global health status scale (P<0.001) and all five aspects of patient functioning: role (P<0.001), social (P<0.001), cognitive (P<0.001), physical (P<0.001) and emotional (P<0.001). Treatment also significantly improved 7 of 9 EORTC QLQ-C30 symptom scales and single item measures including pain (P<0.001), dyspnea (P<0.001), appetite loss (P<0.001), and insomnia (P<0.001). Clinically and statistically significant improvements in anemia were also observed with eculizumab therapy as evidenced by the reduction in transfusion requirements from a median of 8.0 packed red cells in the 12 month pre-treatment period to 0.0 units during the 12 months of treatment (P<0.001). Additionally, 51% of patients in SHEPHERD were transfusion independent for the entire 12 month treatment period (P<0.001). Other improvements in anemia included a 44% increase in the endogenous PNH red blood cell mass (P<0.001) and an increase in hemoglobin levels from 9.2g/dl at baseline to 10.2g/dl after 12 months of treatment (P<0.001).Prior to SHEPHERD and TRIUMPH, we conducted a three-month, open-label study in 11 PNH patients, results of which were reported in the February 5, 2004 issue of the New England Journal of Medicine. Patients treated with Soliris(TM) (eculizumab) experienced a substantial decrease in the destruction of PNH red blood cells, with the mean percentage of these cells increasing from 36.7 percent of the total population found in the body to 59.2 percent (P=0.005), and lactate dehydrogenase levels, a biochemical marker of red blood cell destruction, falling from a mean of 3,111 IU per liter to a mean of 594 IU per liter (P=0.002). This reduction in PNH red blood cell destruction helped reduce the median patient transfusion rates from 1.8 units per patient, per month, to 0.0 units per patient, per month (P=0.003). Episodes of hemoglobinuria were reduced by an average of 96 percent (P<0.001) and quality of life measurements, using EORTC QLQ C-30, substantially improved during treatment.
Soliris(TM) (eculizumab) appeared reasonably well tolerated in this trial. Adverse events reported for Soliris(TM) (eculizumab) or placebo were similar in type and frequency to those reported in other controlled trials of eculizumab. The most common adverse events were headache, upper respiratory infection, muscle/joint aches, and influenza-like symptoms, and the severe adverse events were viral chest infection, dizziness and shivering. In the June 2005 issue of the journal Blood, we reported on the safety and sustained effects of Soliris(TM) (eculizumab) in a 52-week extension of our pilot open-label PNH trial in 11 patients. In this study, patients who received Soliris(TM) (eculizumab) continued to tolerate the drug reasonably well and experienced reduced hemolysis resulting in an increase in PNH red blood cells, a reduction in the need for transfusion, and improvements in multiple quality of life measures. Reported adverse events occurring in three or more patients were flu-like symptoms, sore throat, pain, nausea, bruising, cough, and upper respiratory infection. The adverse event profile for eculizumab-treated patients in this study was similar to that of placebo-treated patients in other patient population trials of eculizumab.Patients who have completed the TRIUMPH and SHEPHERD trials, as well as patients that have completed the initial, open-label clinical trial, have been enrolled in an open-label extension trial to further evaluate safety data in PNH patients treated with Soliris(TM) (eculizumab).
●Product Profile ★Hematology / Cancer Clinical Results in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria In July 2005 we announced that we completed randomization of patients of the pivotal Phase III TRIUMPH efficacy trial of eculizumab in patients with PNH ★Inflammatory Disease Alexion's fully humanized monoclonal antibody C5 complement inhibitor (eculizumab) is being developed for the chronic rare blood disorder paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. The Company has also performed clinical trials with eculizumab in several chronic inflammatory conditions including rheumatoid arthritis, membranous nephritis, dermatomyositis , and lupus. ★Transplantation C5 Inhibitor Therapy in Models of Transplantation ●Investor Relations ★SEC Filings 10-K Annual report[2007.2.23] - ●News07/12/2007★Alexion Pharmaceuticals Invites You to Participate in its Second Quarter Results Conference Call and Web Cast
06/22/2007★ ALEXION'S SOLIRIS(TM) GRANTED MARKETING APPROVAL IN EUROPE FOR TREATMENT OF ALL PATIENTS WITH PNH
06/13/2007★Alexion To Present At The William Blair 27th Annual Growth Stock Conference
06/11/2007★STUDIES SHOW EFFICACY AND SAFETY OF ALEXION'S SOLIRIS(TM)
06/05/2007★Alexion To Present At The Goldman Sachs 28th Annual Global Healthcare Conference
06/04/2007★SOLIRIS(TM) EFFECTIVE IN PNH PATIENTS WITH HISTORY OF APLASTIC ANEMIA AND MYELODYSPLASTIC SYNDROMES
05/17/2007★Alexion To Present At Citigroup's Global Healthcare Conference
05/01/2007★Alexion Pharmaceuticals Reports First Quarter 2007 Results
04/27/2007★Alexion To Present At The Morgan Stanley Global Healthcare Unplugged Conference
04/27/2007★CHMP ADOPTS POSITIVE OPINION FOR ALEXION'S SOLIRIS(TM) IN EUROPE
03/22/2007★Alexion Pharmaceuticals To Hold Conference Call and Webcast
03/16/2007★FDA Approves Alexion's Soliris(TM) for All Patients With PNH
02/15/2007★Alexion Pharmaceuticals Reports Fourth Quarter and Year End 2006 Results
01/30/2007★Alexion To Present At The Merrill Lynch Global Pharmaceutical, Biotechnology and Medical Device Conference
01/25/2007★Alexion Pharmaceuticals Invites You to Participate in its Fourth Quarter Results Conference Call and Web Cast
01/24/2007★Alexion to Present at the Wachovia Securities 2007 Healthcare Conference
01/02/2007★Alexion to Present at the 25th Annual JP Morgan Healthcare Conference
12/09/2006★Eculizumab is Well Tolerated and Demonstrates Significant Improvement During 52 Weeks of Treatment in Open-Label Phase III SHEPHERD Study in PNH Patients
12/08/2006★Alexion Pharmaceuticals Soliris(TM) (Eculizumab) data to be Presented at 2006 American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting
11/29/2006★Alexion to Present at BMO Capital Markets Focus on Healthcare Conference
●参考資料 発作性夜間ヘモグロビン尿症 西村 純一ほか(デューク大学) 最新医学 61巻3号413-(2006)「特集：難治性貧血-分子病態と治療戦略-」 発作性夜間血色素尿症に対する補体阻害剤エクリズマブ/The Complement Inhibitor Eculizumab in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria （N Engl J Med 2006; 355 : 1233 - 43 : Original Article.） エクリズマブ（eculizumab）は，終末補体活性化を阻害する終末補体蛋白 C5 に対する，ヒト化モノクローナル抗体である． 発作性夜間血色素尿症（PNH）患者におけるエクリズマブの安全性と有効性を検討した． 発作性夜間血色素尿症の患者における溶血と輸血の必要性に対するエクリズマブの効果
Effect of Eculizumab on Hemolysis and Transfusion Requirements in Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria （N Engl J Med 2004; 350 : 552 - 9 : Original Article.） 発作性夜間血色素尿症（PNH）は，造血幹細胞の PIG-A 遺伝子に体細胞突然変異が起り， その結果補体系の攻撃から細胞を保護する表面蛋白を欠損した血液細胞が産生されること で発症する．われわれは，PNH 患者において，補体終末因子の活性化を阻害するヒト化抗体 エクリズマブ（eculizumab）の 臨床的有用性を検討した
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★1270★23/20★07.09.24★079★発作性夜間血色素尿症治療薬エクリズマブ（Soliris－ Alexion）/2p●MLリソース：発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）
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- 作成：2007.7.25 最終更新:2007.11.28 小菅博之
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●追加メモ to 1270
On Drugs and Therapeutics
- このページは［The Medical Letter日本語版］の補足データとして添付しています。 ［The Medical Letter］は新薬の厳正な評価誌であり、ここに収録される製品は新しくＦＤＡ承認された新薬に対する評価を中心としています。
- 企画意図の第一は、収録製品についての米国内・世界での背景情報です。 例えば、各製品の承認関連データ、競合品との、あるいは市場での位置づけ、疫学データなど。 第二は、日本での該当製品や市場の情報。 市場の主要製品売上、開発中の治験薬等。 調査項目としては、■製品■解説■データ■臨床ガイドラインなど■総説記事・文献■ニュース・トピックス■リンク■主要サイト