MLリソース：フェニルケトン尿症(PKU)



我が国における先天性代謝異常症・内分泌疾患等マススクリーニングは、世界を先導し、その実績は先進諸国からも称賛され極めて高い評価を得ている。現在、新生児期においてはフェニルケトン尿症(PKU)、メープルシロップ尿症(MSUD)、ホモシスチン尿症およびガラクトース血症の先天代謝異常4疾患と、クレチン症、先天性副腎過形成症(CAH)の内分泌 2疾患の6疾患が対象である。また、6か月児の尿濾紙を用いた神経芽腫(NB)マススクリーニングも施行されている。 

関連●MLリソース：ビオプテリン代謝異常症

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【市場】

【開発中の新薬】
●「治験」ホームページ[厚生労働省]
  - 開発中の新薬[＜情報提供：日本製薬工業協会＞]
  会社別開発中新薬一覧。　検索機能なし。６８社から情報提供



治験薬記号(一般名)
 および剤型 		予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名		開発段階その他


国内海外 (地域) 




●New Medicines in Development[PhRMA 米製薬協]	/2008.8.24



Registered NameCompanyStatusIndication備考


PEGylated phenylalanine ammonia lyaseIBEX Technologies(Originator)/BioMarin Pharmaceutical米P1Phenylketonuria


米


 





【解説資料】
●メルクマニュアル第17版日本語版
アミノ酸の代謝異常
古典的フェニルケトン尿症（フェニルアラニン血症；フェニルピルビン酸性精神薄弱）
高フェニルアラニン血症の亜型
新生児期のスクリーニング
●フェニルケトン尿症 - Wikipedia
[Wikipedia] 先天性代謝異常症
●[Wikipedia] Phenylketonuria
[Wikipedia] Tetrahydrobiopterin deficiency
[Wikipedia] Tetrahydrobiopterin
[Wikipedia] Inborn errors of amino acid metabolism
[Wikipedia] Inborn error of metabolism




【データ】
日本の新規のフェニルケトン尿症患者は、年間で恐らく１０名〜２０名程度。その中で
、ビオプテリン反応性の患者の割合は１０％程度と論文には書かれている。
(先進医療専門家会議 - 平成２０年６月３日議事録)

●【小児慢性特定疾患治療研究事業】
フェニルケトン尿症　　　　　(2005年) 98人　(2004年)209人　(2003年)230人　登録事業
高フェニルアラニン血症　　　(2005年) 24人　(2004年) 52人　(2003年) 48人
悪性高フェニルアラニン血症　(2005年)  -人　(2004年)　5人　(2003年) 10人
ビオプテリン欠乏症　　　　　(2005年)　2人　(2004年)　-人　(2003年)  -人
フェニルケトン尿症は推計88％が小慢事業に登録されており、先天性代謝異常は全国
規模の疾患別患者数をほぼ把握できている。


●患者調査



疾病分類名　　(単位：千人)1999年度2002年度2005年度


Ｅ70　　芳香族アミノ酸代謝障害(-)(-)


　E700　　古典的フェニルケトン尿症00


　E701　　その他の高フェニルアラニン血症00


　E702　　チロジン代謝障害0-


　E703　　白皮症00


　E708　　その他の芳香族アミノ酸代謝障害0-


　E709　　芳香族アミノ酸代謝障害，詳細不明--


Ｅ71　　側鎖<分枝鎖>アミノ酸代謝及び脂肪酸代謝障害(-)(-)


　E710　　メープルシロップ＜楓糖＞尿症0-


　E711　　その他の側鎖＜分枝鎖＞アミノ酸代謝障害00


　E712　　側鎖＜分枝鎖＞アミノ酸代謝障害，詳細不明--


　E713　　脂肪酸代謝障害00


Ｅ72　　その他のアミノ酸代謝障害(-)(2)


　E720　　アミノ酸転送障害01


　E721　　含硫アミノ酸代謝障害00


　E722　　尿素サイクル代謝障害01


　E723　　リジンおよびヒドロオキシリジン代謝障害0-


　E724　　オルニチン代謝障害00


　E725　　グリシン代謝障害--


　E728　　その他の明示されたアミノ酸代謝障害00


　E729　　アミノ酸代謝障害，詳細不明00




●医療用医薬品添付文書	/2008.7.28



製品組成適応症用法用量備考


雪印新フェニルアラニン除去ミルク[製造販売元／雪印乳業株式会社 発売元／ビーンスターク・スノー株式会社]
発売2002年9月		100g中フェニルアラニン無添加総合アミノ酸粉末 16.866gほかフェニルケトン尿症本剤の投与量の目安は、乳児期：60〜150g/日、幼児期：150〜200g/日、学童期以後：200〜300g/日とする


雪印新ロイシン・イソロイシン・バリン除去ミルク[製造販売元／雪印乳業株式会社 発売元／ビーンスターク・スノー株式会社]
発売2002年9月		100g中及び15w/v%調乳液100mL中(略)メープルシロップ尿症略


[]
発売





ビーンスターク・スノー株式会社
明治乳業株式会社
森永乳業株式会社
の３社ともに、特殊栄養ミルクの商品サイトは持っていない。
医薬品以外のPKU用ミルクは別記。




【臨床ガイドライン】
●Screening for phenylketonuria (PKU): U.S. Preventive Services Task Force reaffirmation recommendation statement.
 United States Preventive Services Task Force.  1996 (revised 2008 Mar).  8 pages.  NGC:006353 

●フェニルケトン尿症 by 大阪市立大学小児科・新生児科岡野善行(医局長)
 - 公式ガイドラインではないが、相当する。




【総説記事・文献】
●厚生労働科学研究成果データベース
効果的なマススクリーニングの施策に関する研究
青木継稔(東邦大学医学部) 心身障害研究費補助金 平成9(1997)年度





【ニュース・トピックス】
●BioMarin社　フェニルケトン尿症治療薬がFDA承認された[2007.12.14]

●PKU用特殊ミルクの価格問題
2008.4.1薬価改定で、大幅
メープルシロップ尿症患者[MSUD]用の雪印ロイシン・イソロイシン・バリン除去ミルクが1g 8円→51.2円(6.4倍)
　１缶(1200g入)9600円→62,160円；１ヵ月平均６缶；患者数76名(うち医療給付29名)
　訂正薬価1g 11.1円　2007年間販売量1,700Kg
フェニルケトン尿症[PKU]用雪印新フェニルアラニン除去ミルクが1g 9.2円→14.7円(+60%)
　１缶(1200g入)11,040円→17,640円；１ヵ月平均６缶；患者数481名(うち医療給付226名)
　訂正薬価1g 11.1円　；2007年間販売量17,900Kg
[PKU親の会] - 
[谷博之]国会質問

●先進医療専門家会議
平成２０年６月３日資料 １　先進医療の科学的評価（３月、４月受付分）について - [先−１] - [先−２] - [別紙１〜３]
平成２０年６月３日議事録
整理番号114 (受付日H20.3.14)
[先進医療名]フェニルケトン尿症の遺伝子診断
[適応症]フェニルケトン尿症、高フェニルアラニン血症、ビオプテリン反応性フェニルアラニン水酸化酵素欠損症
[先進医療費用※（自己負担）] 　　3万円（1回）
[保険外併用療養費※（保険給付）]約1万6千円




【リンク・リソース】
●MedlinePlus: Phenylketonuria




【主要サイト】
●ＰＫＵ親の会連絡協議会[旧PKU親の会] - http://www.japan-pku.net/
 - 1972年設立、約260家族が加入。「ＰＫＵ親の会」から2007.8より名称変更。
●恩賜財団母子愛育会 - 先天性代謝異常症治療用ミルク関係事業（特殊ミルク事務局）
★出版物
 - 「特殊ミルク情報」[B5判／年１回（11月）発行]〜目次
 - 「タンデムマス導入にともなう新しいスクリーニング対象疾患の治療指針」[A4判39頁,41p;2006.11]〜全文公開／
★資料一覧（特殊ミルクリストほか）〜成分リスト、申請書
★先天性代謝異常症と特殊ミルク 
特殊ミルクは(1)医薬品目（薬価収載品）、(2)登録品目、(3)登録外品目、(4)市販品目
の４種類に分類されており、それぞれ費用や入手方法が異なります。母子愛育会の登録
特殊ミルク事務局が担当しているのは、登録品目（登録特殊ミルク）です。
　登録特殊ミルクは合計２５品目です。

●予防・免疫研究協会
 - 免疫ミルクについて

●日本マス・スクリーニング学会
 - 日本マス・スクリーニング学会誌

●日本先天代謝異常学会
 - 

●National PKU News

●National Coalition for PKU and Allied Disorders

●European Society for PKU

■メーカーサイト
●Stolle Milk Biologics, Inc.[米SMBI]スターリ社

●Nuvim Inc　米国免疫ミルク製品「ヌービム」ホームページ

●兼松ウェルネス株式会社
 - 兼松ウェルネス株式会社の「免疫ミルク」飲用試験により単純ヘルペス（HSV）の再発予
防効果が認められました[2006.5.26]
   「スターリミルク」＊（一般名：「免疫ミルク」）
 - スターリミルク[米国スターリ社総代理店]
 - 
 -



●解説




■フェニルケトン尿症（ＰＫＵ; Phenylketonuria）
●概要

フェ二ルケトン尿症とは先天的な酵素の異常によって、フェニルアラニンの代謝が阻害される疾病であり、早期に適切な治療をしないと精神遅滞を引き起こす。

フェニルアラニンヒドロキシラーゼ反応（フェニルアラニンからチロシンが生じる反応）における酵素または補酵素の機能的欠損によるフェニルアラニンの蓄積とその副産物の生成によって起り、早期に適切な治療を開始しないと精神遅滞を引き起こす。フェニルアラニン水酸化酵素の欠損が原因。日本では現在、全ての新生児に対し当疾患のスクリーニングを行い、早期治療に役立てている。湿疹が出やすい。 日本では新生児約8万人に1人の割合で起こる。先天性のアミノ酸代謝異常症の中では、最も多い。

古来からアミノ酸の代謝異常は異化作用の異常である。尿細管や胃腸管粘膜（例，ハートナップ病）におけるアミノ酸輸送の欠陥も，酵素欠損によって起こるため代謝性のものといえる。種々の代謝産物の血漿濃度の上昇は異化異常群でみられるが，輸送異常群ではみられない。

　このような異常は遺伝的に決められる。

古典的フェニルケトン尿症（フェニルアラニン血症；フェニルピルビン酸性精神薄弱）

フェニルアラニン水酸化酵素活性の事実上の欠損と血漿フェニルアラニンの上昇を特徴とする先天代謝異常で，しばしば精神遅滞をもたらす。

●分類

フェニルケトン尿症は次のタイプに分けることができる。

1. フェニルアラニンヒドロキシラーゼの欠損 
2. フェニルアラニンヒドロキシラーゼ輸送体の欠損 
3. テトラヒドロビオプテリンシンターゼの欠損 
4. テトラヒドロビオプテリンシンターゼ輸送体の欠損 
5. ジヒドロビオプテリンレダクターゼの欠損 
このうち、1は古典的フェニルケトン尿症と呼ばれる。2-5はかつては治療と診断が不可
であったため重症フェニルケトン尿症と呼ばれていた時代もある。
これらはビオプテリン代謝異常症と呼ばれる。

アミノ酸代謝の異常


●先天性代謝異常症　/Inborn error of metabolism

先天性代謝異常症は、人体にとって重要な役割を果たす酵素の量あるいは質の異常によって発生する。酵素の異常から原因遺伝子が判明することよりも、ある症候群の患者に共通する遺伝子異常から、酵素が発見されて病態が解明されるケースがむしろ多い。

フェニルケトン尿症 /phenylketonuria

12q22-q24.1に位置する、phenylalanine hydroxylase（フェニルアラニン水酸化酵素）遺伝子の異常によって発症する。遺伝形式は、常染色体劣性遺伝。主症状は中枢神経障害であり、生後数ヶ月からの発達遅滞、けいれん（重症の場合、点頭てんかんの症状を呈する）など。新生児マススクリーニング対象疾患であり、食事療法により症状の進行を止めることができる（症状が軽症のうちなら、改善することもありえる）。

ビオプテリン代謝異常症 /inborn errors of biopterin metabolism

テトラヒドロビオプテリンの生合成系、または再生系酵素の先天性異常による疾患で、典型的には高フェニルアラニン血症を呈し、フェニルケトン尿症と同様の症状（ただしフェニルケトン療法の食餌療法に反応しない）となる。原因となる遺伝子異常は複数あり、いずれかひとつの異常で発症してしまう。テトラヒドロビオプテリンおよび神経伝達物質の補充が必要。多くの病型は常染色体劣性遺伝だが、常染色体優性遺伝の形式をとるものもある（瀬川病）。新生児マススクリーニングでは、フェニルケトン尿症疑いとして発見される。

メープルシロップ尿症 /maple syrup urine disease

α−ケト酸代謝障害による疾患で、分枝鎖α−ケト酸脱水素酵素複合体を形成するE1α、E1β、E2、E3のいずれかの異常で発症する。原因となる遺伝子変異は、60種類以上報告されている。低血糖･ケトアシドーシスによる意識障害発作を起こし、かつ異常代謝産物の蓄積や脳浮腫により神経症状を来たす。新生児マススクリーニング対象疾患。

ホモシスチン尿症 /Homocystinuria

メチオニンの代謝産物であるホモシスチンが体内に蓄積することによる疾患である。これも原因となりうる酵素は複数あり、報告されている遺伝子変異の種類も多い。症状は眼症状（水晶体脱臼、近視、緑内障、白内障）、中枢神経症状（知的障害、けいれん）、骨格異常、血栓塞栓症など。食事療法、ビタミンB6補充療法などを行う。新生児マススクリーニング対象疾患。

白皮症 /albino

皮膚や虹彩でのメラニン産生が障害されていることによって起こる疾患。チロジナーゼ欠損症は常染色体劣性遺伝であるが、他にも少なくとも3つの病型で責任遺伝子が明らかになっている。色素欠損のため、全身の皮膚は白く、毛髪は金髪ないし白髪。虹彩は毛細血管のため赤く見えるが、遮光性が不十分であるため、白皮症患者は著しい羞明（まぶしがること）を呈する。 メラニンの欠損はヒト以外の動物にも起こる。この最もわかりやすい例は白い毛皮に赤い目を持つウサギで、アルビノのウサギ同士を交配して飼育用としている（常染色体劣性遺伝なので、色のあるウサギと交配するとアルビノは生まれない[要出典]）。

色素性乾皮症 /xeroderma pigmentosum

Xeroderma pigmentosumの略でXPと表記される。生物の細胞には、紫外線照射により傷ついたDNAを修復する機構が存在している。このDNA修復機構が障害されている疾患が色素性乾皮症である。 色素性乾皮症患者では、皮膚への紫外線（日光）照射により容易に皮膚の発赤･腫脹を生じる。やがて雀斑（そばかす）状の色素沈着が出現し、紫外線遮断策をとらなければ小児期に皮膚癌（基底細胞癌、扁平上皮癌、悪性黒色腫など）を生じる。皮膚癌発症の平均年齢は8歳。そのほか、小頭症、精神発達遅滞、難聴、歩行障害など神経系の合併症を認める。 A-Gおよびvariantの8群に分類されており、それぞれに責任遺伝子や予後が異なる。治療は徹底した紫外線遮断を行い、皮膚癌の早期切除につとめる。発達遅滞、歩行障害、難聴に対するリハビリテーションも重要である。生命予後は、かつては皮膚癌の全身転移も問題であったが、腫瘍の早期切除が行われるようになってからは、嚥下困難による誤嚥性肺炎や中枢性呼吸停止など神経症状により決まるようになっている。

●疫学と病態生理

古典的フェニルケトン尿症（PKU）はほとんど全ての人種にみられるが，アシュケナジー系ユダヤ人と黒人ではまれである。欧米で1/10,000人(米国で約1/16,000とのデータもあり)、、中国で1/16,000人、日本で1/80,000人と地域により発生頻度に大きな差がある。古典的PKUは常染色体劣性素因として遺伝する。

　必須アミノ酸であるフェニルアラニンは過剰に存在すると，正常では水酸化されてチロシンとなることで体内から消失する。この反応に酵素としてフェニルアラニン水酸化酵素が必要である。この酵素が不活性ならば，フェニルアラニンは血中に蓄積し，主として尿中にそのまま排泄される；そのうちいくらかはアミノ基が転移されてフェニルピルビン酸となり，さらに代謝されてフェニル酢酸，フェニル乳酸，ο-水酸化フェニル酢酸となる；これらは全て尿中に排泄される。

日本の新規の患者は、年間で恐らく１０名〜２０名程度。(先進医療専門家会議 - 平成２０年６月３日議事録)

●症状

症状は通常，新生児期にはみられない。稀に乳児が嗜眠性であったり哺乳不良であったりする。最も重要な症状は精神遅滞で一般的に重篤であり，未治療患者の過半数において発生する。罹患した小児は家族の他の健常な者に比べて皮膚，毛髪，眼の色が明るい傾向がある。乳児湿疹に似た紅斑を示す乳児もいる。

　多くの神経症状や徴候が発症し，特に反射に影響がみられる。年長児では小発作と大発作が高頻度で発生し，脳波異常を示す頻度は75〜90％である。小児は極度の多動や精神病を示し，尿中，汗中のフェニル酢酸による不快な“ネズミ臭い”体臭を呈することがしばしばある。

●原因



●診断

出生前診断が家族歴をもつ大多数の症例において可能である；培養した羊膜細胞あるいは絨毛標本から分離したDNAを制限酵素断片長多型（RFLP）を用いて分析する。そしてそのプロフィールを患者と発端者と比較する。また一部の家族では直接に変異試験も実施できる。

　通常新生児では症候がみられないため，診断するには臨床検査が必須である。早期診断は，血漿フェニルアラニンが高値で血漿チロシンが正常または低値であることを検出することによる。古典型PKUとその亜型（後述参照）の間のカットオフポイントとなる正確な血漿値は定められていないが，20mg/dL（1.2mM/L）が提案されている。古典的PKUと重篤な高フェニルアラニン血症（後述参照）との区別は，血漿フェニルアラニンの測定によってのみではできない。正確な鑑別には肝フェニルアラニン水酸化酵素活性の検査が必要であり，これは古典的PKUでは事実上欠損しており，高フェニルアラニン血症では正常の5〜15％の間の様々な値を示す。肝臓は通常，測定可能な量のフェニルアラニン水酸化酵素が認められる唯一の部位である。鑑別のためのよりよい手段が必要である。

　少なくとも48時間適当な量のミルク（フェニルアラニンの源となる）を与えた後に，新生児にPKUの試験を行う。ガスリーの阻害検査が通常用いられる。枯草菌のフェニルアラニン依存性菌株を培地で培養し，毛細管血を数滴しみ込ませた濾紙ディスクと様々な量のフェニルアラニンを含むディスク（対照）とをその培地の上に置く。血液標本を含むディスクの周囲の菌成長面積は，フェニルアラニン含有量に比例する。他のスクリーニング試験としては，尿標本あるいは濡れたオムツ（試験紙が市販されている）に10％塩化第二鉄溶液を数滴加える方法がある。深青緑色を呈すれば，尿中にフェニルピルビン酸が存在することを示す。

　小児にPKUの家族歴のある場合，尿検査は新生児期を過ぎた後に規則的間隔で，通常1週間ごとに，1年間実施される。生後4〜6週後フェニルピルビン酸，フェニル乳酸，フェニル酢酸，ο-水酸化フェニル酢酸を含む異常な量のフェニルアラニン代謝産物が尿中に現れる。

　スクリーニング試験は蛍光測定法やイオン交換カラムクロマトグラフィーを用いた，より精度の高い検査によって確認されなければならない。

●検査



●治療

治療の目標は小児のフェニルアラニン摂取量を制限し，この必須アミノ酸の必要量を満たすがこれを超えないようにして，正常な成長と発達を可能にしつつフェニルアラニンおよびその異常最終代謝産物の蓄積を防止することにある。あらゆる天然の蛋白は約4％のフェニルアラニンを含有するので，フェニルアラニンの必要量を超えることなく蛋白必要量を満たすことは不可能である。したがってカゼイン加水分解産物（フェニルアラニンを除去したもの）または混合アミノ酸によって食事中の蛋白成分を構成すべきである。米国で広く用いられているLofenalacは，フェニルアラニンを含まないことを除けば完全食品であり，ミルクの代わりに用いられている。果物，野菜，数種の穀物などの低蛋白の天然の食物は摂取してもよい。必要量のフェニルアラニンは天然蛋白とLofenalacに含まれるわずかなフェニルアラニン（75mg/100g乾燥粉末）によって供給される。体重に対する必要量は年齢にしたがって減少し，生後数カ月の間は40〜70mg/kg/日だが1歳の終わりには20〜40mg/kg/日となる。フェニルアラニン完全除去の栄養食品が入手できる；これによって血中フェニルアラニン値の調節は容易になり，天然の食品の利用にやや余裕をもてるようになる。他にAnalog XP，Phenex I，Phenex II，Phenyl-Freeもフェニルアラニンについて以外は完全食品である；PKU-1，PKU-2，PKU-3およびMaxamumは脂肪分を含まないため，その他の製品よりカロリーが少ない。患児の血漿フェニルアラニン値のモニタリングが必要とされる。

　精神遅滞を予防するために治療は生後数日中に開始しなければならない。早期からの入念な治療によって正常発育は可能となり，中枢障害を防止できる。生後2〜3歳からの治療では極度の多動と難治性てんかん発作に対してのみの効果しかない。治療期間についての問題はまだ完全には解決していない。かつては脳内ミエリン化が事実上完成すれば中止しても安全だとされていたが，知能指数（IQ）の低下や学習および行動問題の発現がみられたという報告によってこの考えは再考を迫られている。現在のデータは食事制限は生涯続けられるべきであることを示唆する。

　母性フェニルケトン尿症は，治療を行わずにいると，胎児に重い悪影響を与える。このような妊娠の大多数の例で乳児に精神および身体発育の遅滞が起こり，小頭症や先天性心疾患の発生率が高い。妊娠前からの母体血中のフェニルアラニン値の調節によって，このような後遺症は防止でき，また経験はこの治療が有効であることを示している。

ビオプテリン代謝異常症

これも古典的フェニルケトン尿症と同じく対症療法のみである。テトラヒドロビオプテリンの摂取を続けることで、血中のフェニルアラニンは低下する。

●特殊ミルク

●わが国の特殊ミルクの歴史

わが国で初めてフェニルケトン尿症（ＰＫＵ）が報告されたのは1950年（昭和25年）であり、特殊ミルクによる食事療法を行った最初の報告は1961年（昭和36年）と記録されています。当時、わが国には特殊ミルクがなく、アメリカの乳業会社ミードジョンソン社の好意でフェニルケトン尿症治療ミルクである「ロフェナラック」が提供されました。

　わが国でもフェニルケトン尿症用治療ミルクを作る必要性があることから、大勢の人々の好意と、雪印乳業(株)・味の素(株)の協力で特殊ミルクが開発されました。1963年7月、医薬品としての承認を受け、国産最初の先天性代謝異常症のための特殊ミルクが供給されました。

●登録特殊ミルク共同安全開発事業

　フェニルケトン尿症以外の代謝異常症にも多種類のミルクが乳業会社により無償で供給されていましたが、1980年、国の援助による特殊ミルク共同安全開発事業が発足しました。

　せっかくスクリーニングで発見されても、その後の治療が不十分であれば意味がありません。これを公的にカバーしていくというのが、本事業開設の趣旨です。

1980（昭和55）年、恩賜財団母子愛育会に新設された総合母子保健センターに国から助成金が交付され、特殊ミルクの安定供給を行うことになりました。

●先天代謝異常と特殊ミルク

わが国で実施されている新生児マス・スクリーニングの目的は、先天性代謝異常症の４疾患＜フェニルケトン尿症、メープルシロップ尿症、ホモシスチン尿症、ガラクトース血症＞を、出生後できるだけ早く発見してすぐ治療を開始し、それによって症状の発現を防止することです。

　スクリーニングにより発見された患児の治療には、それぞれの病気に応じた様々な特殊ミルクが不可欠です。

　特殊ミルクは(1)医薬品目（薬価収載品）、(2)登録品目、(3)登録外品目、(4)市販品目の４種類に分類されており、それぞれ費用や入手方法が異なります。母子愛育会の登録特殊ミルク事務局が担当しているのは、登録品目（登録特殊ミルク）です。

　マス・スクリーニングの対象ではない先天性代謝異常症の一部についても、その治療に必要な登録特殊ミルクが供給されています。

　登録特殊ミルクは合計２５品目です。

新生児マス・スクリーニングで疾患が発見された場合、また下表の「主な検査項目」にあげる検査値が高値であった場合に使用される特殊ミルクです。

主な疾患名主な検査項目医薬品
（薬価収載品）
登録品
（登録特殊ミルク）
登録外品市販品
フェニルケトン尿症
（ＰＫＵ）

高フェニルアラニン血症
フェニルアラニン
（Ｐｈｅ）
・雪印新フェニルアラニン除去ミルク・雪印フェニルアラニン無添加総合ｱﾐﾉ酸末（A-1）
・森永低フェニルアラニンペプチド(MP-11)
（該当なし）（該当なし）
ホモシスチン尿症メチオニン
（Ｍｅｔ）		（該当なし）・雪印メチオニン除去粉乳(S-26)
・明治メチオニン除去フォーミュラ（7901）
メープルシロップ尿症
（ＭＳＵＤ）
･ロイシン（Ｌeu）
･イソロイシン
(Ｉle)
･バリン（Ｖal）
･雪印新ロイシン･イソロイシン･バリン除去ミルク（該当なし）
ガラクトース血症・ガラクトース（Ｇal）（該当なし）・雪印無乳糖粉乳（GL）
・ガラクトース除去フォーミュラ（110）
・森永無乳糖乳（MC-2）
・明治ラクトレス
・森永ノンラクト
・和光堂ボンラクトi

　→入手方法

●高フェニルアラニン血症の亜型

新生児（発達性）チロシン血症はフェニルアラニン値の上昇をもたらす。これは血漿チロシン値の異常によって鑑別される。

　軽度と重症型の高フェニルアラニン血症は常染色体劣性素因として遺伝する。フェニルアラニン水酸化酵素活性は低下するものの，亜型の方が古典的PKUにおけるよりも高くなる。軽度の型は正常な食事摂取期間中で通常，血漿濃度が8〜10mg/dL未満である；重症型ではより顕著に上昇する。古典的PKUとの鑑別法は前述のとおりである。現在のデータはフェニルアラニン値が食事療法によって6mg/L未満に維持されるべきであることを示す。患者には古典的PKUと同様の治療を行うべきである。

　テトラヒドロビオプテリン欠損症も血漿フェニルアラニン値の上昇をもたらす。これはビオプテリン合成の障害，あるいはビオプテリンを活性型のテトラヒドロビオプテリンに還元するジヒドロプテリジン還元酵素の欠損の結果として起こる。テトラヒドロビオプテリンはドパミンやセロトニン合成の補助因子である；これらの神経伝達物質の欠乏が神経症状の原因となる。食事療法によって血漿フェニルアラニン値の異常は改善できるが，神経伝達物質の欠損は残るために重度の神経系の荒廃が続く。食事療法と併せて，レボドパ，カルビドパ，5-OHトリプトファン，テトラヒドロビオプテリンの補充療法は，生後早期に開始できれば効果的である。

●最近の動向

●フェニルケトン尿症の遺伝子治療
呉繁夫, 松原洋一(東北大学大学院医学系研究科遺伝病学分野)
小児科診療, 69(11) : 1775-1779, 2006.

フェニルケトン尿症の治療として食事療法が確立しているが, 患児のQOL向上のため新たな治療法開発が望まれる. 現在までに, レトロウイルス, アデノウイルス, アデノ随伴ウイルス由来のベクターによる遺伝子治療が検討されている. アデノ随伴ウイルス ベクターによる治療では, モデルマウスへの単回投与で40週間以上にわたり, 血中フェニルアラニン濃度の正常化や行動異常, 色素異常の改善を認め, 臨床応用が期待される.

●メディカルフードの考え方
中材丁次*, 森脇久隆**(*神奈川県立保健福祉大学栄養学科, **岐阜大学医学部第一内科)
臨床栄養, 105(1) : 56-57, 2004.

Medical Foodsとは 米国におけるMedical Foods(以下MF)とは, 「医師の監視下において経腸的に摂取または投与されるように処方され, 科学的に明らかにされた原則に基づき, 栄養状態の改善の必要性があることが医学的評価により立証された疾患や病状に対して特別な栄養管理を行うための食品」と定義されている1). その種類には, (1)経口脱水補充の製品, (2)代謝異常用の製品, (3)単一栄養素製品, (4)総合栄養製品(汎用タイプ, 病態別タイプ)の4種類があり, 一定の基準がある(表1)2). MFの歴史 MFの歴史は, 1941年, FDAが栄養素の強化食品を区別するために設定した「特別用途食品」からはじまる3). 1972年にはフェニルケトン尿症の小児用栄養剤が特別用途食品に分類され, その後, 特別用途食品には数種類の食品が存在することになり, MFはそのなかの一つとして位置づけられた. しかし, 1988年の稀少疾患用医薬品法改正で, MFは稀少疾患用医療食品のカテゴリーとして取り扱われることになり, 前述した法的定義ができあがった.

●参考資料

●メルクマニュアル第17版日本語版
アミノ酸の代謝異常
古典的フェニルケトン尿症（フェニルアラニン血症；フェニルピルビン酸性精神薄弱）
新生児期のスクリーニング
●フェニルケトン尿症 - Wikipedia
●恩賜財団母子愛育会 - 先天性代謝異常症治療用ミルク関係事業（特殊ミルク事務局）
★出版物
 - 「特殊ミルク情報」[B5判／年１回（11月）発行]〜目次
 - 「タンデムマス導入にともなう新しいスクリーニング対象疾患の治療指針」[A4判39頁,41p;2006.11]〜全文公開／
★資料一覧（特殊ミルクリストほか）〜成分リスト、申請書
★先天性代謝異常症と特殊ミルク 
特殊ミルクは(1)医薬品目（薬価収載品）、(2)登録品目、(3)登録外品目、(4)市販品目
の４種類に分類されており、それぞれ費用や入手方法が異なります。母子愛育会の登録
特殊ミルク事務局が担当しているのは、登録品目（登録特殊ミルク）です。
　登録特殊ミルクは合計２５品目です。
 -






●データ


■PreKUlab A/S

●PreKUlab A/S



 - http://www.prekulab.com/　
Bent - Holm NEC Ltd. Groupの一部門。本社デンマーク
株式非公開

●製品
★PreKUnil(R)〜Phenylalanine free, Large Neutral Amino Acid (LNAA)錠
１錠中500 mg LNAA, VB6, VB12; 2003.8 国際的認知を得た？。; １日0.5錠/Kg
★NeoPhe〜LNAA錠・末
１錠中500 mg LNAA, VB6, VB12等; １日１錠/Kg
★Avonil Powder〜生後４ヵ月以上の小児および成人PKU患者用
★Avonil tablet〜生後４ヵ月以上の小児および成人PKU患者用
★Avonil Baby Powder〜生後１才未満PKU患者用





●参考



●欧州価格
PreKUnil tabletts 750mg 550錠入り　Euro 121.00
Avonil Powder     500g入り 　　　　Euro  68.00
 from Drug Focus - PKU Shop

●米国価格
Lanaflex(Nutricia/SHS International). 40-15.8 gm stick packs, $119; １日0.8錠/Kg
(通常１日３stick packs)
PreKUnil(Solace Nutrition). Each 550-tablet bottle, $250.; １日0.5錠/Kg
NeoPhe(Solace Nutrition). Each 550-tablet bottle, $250.; １日1錠/Kg
PheBloc(Applied Nutrition). Each 550-tablet bottle, $202.; １日0.5錠/Kg
 from Questions and Answers about LNAA Use From the Winter 2008 issue of National PKU News



■Groupe DANONE[仏]

●Groupe DANONE[仏]



●News
DANONE controls 98.4% of the ordinary shares in Numico[2007.11.26]
DANONE Numico [2007.10.31]
Proposed new composition Executive Board Numico [2007.10.18]
Proposed new composition Executive Board Numico [2007.10.5]
Recommended cash offer of ? 55.00 per share of Numico offer memorandum available[2007.8.20]
Good progress on the preparation for the public offer for Numico [2007.8.8]
Groupe DANONE S.A. intends to make a cash offer of 55.00 Euros per ordinary share for Royal Numico N.V.[2007.7.9]
フランスの大手食品会社Danone 社は123 億ユーロ（約2 兆400 億円）でのオランダのNumico 社の買収を発表した。
Danone 社では直前にビスケット及びシリアル事業のKraft 社へ売却を表明しており、その矢先の今回の買収発表と
なった。
Numico 社の昨年の売上は26 億ユーロ（約4，300 億円）で、売上の約3 分の2 はNutricia ブランドのベビーフー
ド事業、約3 分の1 が病院食事業によるもの。同社は両分野では非常に高いシェアを持っている。Danone 社では既
にフランス、ベルギーなどでベビーフード事業（Bledina ブランド）を手がけており、今回の買収により世界的に
市場が拡大している育児用食品、病院食事業を強化し、世界的な栄養関係食品事業における競争力を強化する方針。Numico 社はDanoneグループの一部として現在の組織などは存続していく方向。
 from [ラクトジャパン]乳製品情報[2007年7月号;p11]

Groupe DANONE and Yakult Honsha Co.Ltd reinforce their strategic and scientific cooperation[2007.5.15]
 - ヤクルト本社に対する出資制限20.02%を2012年まで延長するほか、ヤクルト本社への
役員派遣を現在の２名から４名に増員する。


●Finance
★Rapport Annuel 2007
★Rapport Annuel 2007 -Numico[pdf,10p]
★Resultat Annuel 2007 - Presentation[pdf,93p]
★20-F 2006

●Our Brands
★Fresh dairy products
★Waters
★Baby nutrition
★Medical nutrition
★


● Royal Numico N.V.
Rapport Annuel 2006[pdf,108p]





●Royal Numico N.V.[蘭]



Danoneグループ傘下

[Nutricia]
1896 設立　オランダ
1905 糖尿病患者向け低糖ミルク、甲状腺腫患者向けヨード強化ミルクなど特殊ミルク開発
1967 入院患者向け完全栄養食をNutrison開発
1981 英Cow & Gate(ベビー食品大手)買収
1991 独Pfrimmerを買収
　　 初の小児用チューブ入り食品Nutrini(後にInfatrini)を発売
1995 独Milupa社(Aptamilブランドのinfant formura)買収
　　 SHSを買収
1997 Nutricia/Milupa/Cow&Gateを統合しNumico社に改名。
2003 癌患者向け医療食FortiCare発売
2005 フィンランドTutteli and Muksu買収。　伊Mellinブランド買収。
2006.1 Dumex買収

[英Cow & Gate(ベビー食品大手)]
1931 代謝異常患者向け特殊食品を開発

[独Pfrimmer]
1974 初の完全栄養バランス医療食Biosorbin MCT発売。　宇宙飛行士用食品開発
1986 欧州初Homecareサービス開始。　臨床栄養食品宅配。
1991 Nutriciaにより買収

[英Scientific Hospital Supplies (SHS)]
1960 PKU患者向け低蛋白食品開発し、Scientific Hospital Supplies (SHS)を設立。
1995 gut allergyを持つ乳児用Neocateを発売


●会社決算



(Eur milllion)200720062005備考


売上高*2,8212,6231,988


(Baby Food)*2,0351,8801,314


(Clin Nutrition)*786743674


他の収入2120


総収入2,6442,008




営業利益*322429360


経常利益341302


当期純利益*172203201


研究開発費


従業員数[連結]12,50010,736







*2007はDanoneの一事業として



●Nutricia



★Infant and Toddler Nutrition
 世界33市場中25でleadership positions
[Infant Formura] Aptamil Extra / Nutrilon
[Milk]  Aptamil / Cow&Gates-Growing Up Milk /Dumex
[Meals] Olvaris / Cow&Gates-Baby Balance /BoboVita
[Cereals] / Cow&Gates-Toddler Balance /SGM-Pemula /Milupa-Trink-Mahlzeit /Kallia-
[Fruits, Drinks& Desserts] Olvarit / Bobovita-frutapura /Nutricia-

★Clinical Nutrition

■Nutricia North America
PKU, Homocystenuria, Urea Cycle Disorders等代謝異常製品多数







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■

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●市場調査報告書：ベビーフードと乳児用人工乳の世界市場：戦略分析と ...






●臨床ガイドラインなど








●総説記事・文献








●ニュース・トピックス








●リンク＆リソース








●主要サイト





株式会社メドレット Medlet Japan KK
〒103-0024 東京都中央区日本橋小舟町１２−１０共同ビル（掘留）５Ｆ　久永&Co気付
tel.03-3664-2020 fax.03-3666-3188　URL:www.medmk.com/mm/ 　E-Mail: support@medmk.com
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作成：2008.7.25　最終更新:2008.8.21　小菅博之
The Medical Letter日本語版
●追加メモ to
On Drugs and Therapeutics

このページは［The Medical Letter日本語版］の補足データとして添付しています。　［The Medical Letter］は新薬の厳正な評価誌であり、ここに収録される製品は新しくＦＤＡ承認された新薬に対する評価を中心としています。
　企画意図の第一は、収録製品についての米国内・世界での背景情報です。　例えば、各製品の承認関連データ、競合品との、あるいは市場での位置づけ、疫学データなど。　第二は、日本での該当製品や市場の情報。　市場の主要製品売上、開発中の治験薬等。　調査項目としては、■製品■解説■データ■臨床ガイドラインなど■総説記事・文献■ニュース・トピックス■リンク■主要サイト