MLリソース：pulmonary arterial hypertension (PAH)肺高血圧
●個別収録製品
[1324]●肺動脈高血圧症治療薬タダラフィル(アドシルカ錠Adcirca－ Lilly/United Therapeutics)[1324]日本語版註）肺動脈高血圧症治療薬タダラフィル(アドシルカ錠Adcirca－ Lilly/United Therapeutics)
【別名】IC351;LY450190 【開発元】ICOS [DBR_ID]x
【化学名】pyrazino[1′,2′:1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione, 6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,3,6,7,12,12a279 hexahydro-2-methyl-, (6R,12aR)-
【承認】FDA申請=July 23, 2008、FDA承認=05/22/2009、米国発売(United Therapeutics Corporation) ; 【製剤】Each tablet contains 20 mg of tadalafil 【適応】indicated for the treatment of pulmonary arterial hypertension (WHO Group I) to improve exercise ability. 【用法用量】１日１回40mg
【作用】PDE5は生体内で海綿体と肺動脈の平滑筋に多く分布する。タダラフィルはその選択的PDE5阻害作用により、肺 動脈平滑筋細胞内のcGMPレベルを高く維持する。その結果、内因性NOによる血管拡張が増強されるため、肺動 脈性肺高血圧症（PAH）における肺血行動態の改善が期待される。 加えて、タダラフィルは有効血中濃度が長時間持続することから、1日1回投与による有効性が期待されるとともに、食事の影響を受けないため、利便性やコンプライアンスの向上が図られる経口PAH治療薬であると考えられた。. 【特徴】経口、１日１回
【製品情報】www.adcirca.com 【添付文書】Adcirca-PI
【EU】Adcirca[Eli Lilly] EU承認30 Nov 2009
【日本】アドシルカ錠20mg[発売元／日本新薬株式会社 製造販売元／日本イーライリリー株式会社]申請2008.8、承認2009.10.16、発売09.12.11 【製剤～日本】 1錠中、タダラフィルとして20mgを含有する。 【適応～日本】 肺動脈性肺高血圧症 【用法用量～日本】通常、成人には1日1回タダラフィルとして40mgを経口投与する 【添付文書～日本】添付文書 - インタビューフォーム 【その他】
●[1026]sildenafil citrate(Viagra [Pfizer])シルデナフィル(バイアグラ[ファィザー])日本語版註）sildenafil citrate(Revatio [Pfizer])
●[1272]アンブリセンタンAmbrisentan（Letairis－Gilead）
【別名】UK-92480-10 【開発元】Pfizer [DBR_ID]47170
【化学名】1-[[3-(6,7-dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl]-4-methylpiperazine citrate ; CAS Registry: 139755-83-2 (sildenafil); 171599-83-0 (sildenafil citrate)
【承認】FDA申請=2-Dec-2004、FDA承認=3-Jun-2005、米国発売=2005夏予定 ; 【製剤】錠-sildenafil citrate 20mg(as base) 【適応】for the treatment of pulmonary arterial hypertension (WHO Group I) to improve exercise ability. 【用法用量】１日３回各20mg 【作用】PDE5阻害作用により、肺動脈平滑筋を弛緩させ、その結果、肺動脈圧及び肺血管抵抗性を低下させる。 【特徴】 【製品情報】 【添付文書】Revatio Full U.S. Prescribing Information
【EU】Revatio INN: sildenafil[Pfizer]申請2004.12、MAA=28 Oct 2005; 2007年10月5日現在、米国を含む18ヵ国及びEU諸国「加盟国27ヵ国（2007年現在）」において承認。
【日本】レバチオ錠20mg[ファィザー]申請=2007.2、承認=2008.1.25、薬価=2008.4.18、発売=2008.4.18 【製剤～日本】1錠中シルデナフィルクエン酸塩28.090mg（シルデナフィルとして20mg） 【適応～日本】肺動脈性肺高血圧症 【用法用量～日本】通常、成人にはシルデナフィルとして1回20mgを1日3回経口投与 【添付文書～日本】レバチオ錠20mg - インタビューフォーム 【その他】
日本語版註）アンブリセンタンAmbrisentan（Letairis－Gilead）
●[1139]treprostinil sodium (Remodulin [United Therapeutics])
【別名】 【開発元】Gilead Sciences, Inc.[創製者Myogen Inc社は2006.10.3買収に合意25億ドルで] [DBR_ID]
【化学名】(+)-(2S)-2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)oxy]-3-methoxy-3,3-diphenylpropanoic acid. C22H22N2O4 and M.W.=378.42.
【承認】FDA申請=13-Dec-2006、FDA承認=June 15, 2007 ; 【製剤】Film-coated tablets - 5 mg or 10 mg ambrisentan 【適応】LETAIRIS is an endothelin receptor antagonist (ERA) indicated for the treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH) (WHO Group 1) in patients with WHO Class II or III symptoms to improve exercise capacity and delay clinical worsening. 【用法用量】成人１日１回初回5mgから開始、通常10mg迄 【作用】Endothelin-1 (ET-1) is a potent autocrine and paracrine peptide. Two receptor subtypes, ETA and ETB, mediate the effects of ET-1 in the vascular smooth muscle and endothelium. The primary actions of ETA are vasoconstriction and cell proliferation, while the predominant actions of ETB are vasodilation, antiproliferation, and ET-1 clearance. 【特徴】同剤と類似の作用機序を有する既存薬「ボセンタン」と比べて、[1]他の薬剤・食物と相互作用を起こしにくい[2]肝機能検査値異常値の発現頻度が低い－－などの有用性を有しているとされたが、肝障害は問題視されている。 【製品情報】http://www.letairis.com/ 【添付文書】Letairis-PI 【EU】(Myogen-GSK契約2006.3で米国外の全世界の権利をGSKが保持)2007.3.23 EU申請 【日本】ambrisentan[グラクソ・スミスクライン]2007.5.2薬事・食品衛生審議会医薬品第一部会オーファン指定 肺動脈性肺高血圧症 【その他】
日本語版註）treprostinil sodium トレプロスティニール(Remodulin [United Therapeutics]) (tre prost' in il)
【別名】UT-15; LRX-15; 15AU81; Uniprost(旧名) 【開発元】United Therapeutics Corpが開発(創製GSK&Pharmacia-Upjohn) [DBR_ID]x
【化学名】[(1R,2R,3aS,9aS)-2-Hydroxy-1-((3S)-3-hydroxyoctyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-cylopent[b]naphthalen-5-yl]oxy]-acetate ; CAS-81846-19-7
【承認】FDA申請=2000年Late、FDA承認=21-MAY-2002(皮下注)、米国発売=May 2002 ; 【承認～静注剤追加】FDA_IND申請=2003.7、FDA申請=2004.1.30、FDA承認=2004.11.24 【承認～その他】末梢血行障害(Peripheral Vascular Disease/Critical Limb Ischemia)P2完了(1998.9) 【製剤】静注または皮下注用20 mL multi-use vials in four strengths, containing 1.0 mg/mL, 2.5 mg/mL, 5.0 mg/mL or 10.0 mg/mL of treprostinil. 【適応】indicated as a continuous subcutaneous infusion or intravenous infusion (for those not able to tolerate a subcutaneous infusion) for the treatment of pulmonary arterial hypertension in patients with NYHA Class II-IV symptoms to diminish symptoms associated with exercise. 【用法用量】初回1.25 ng/kg/minで皮下注としてcontinuous infusion、週１回を推奨。 注射部位疼痛など重篤な副作用発生時には静注可。 【作用】 【特徴】 【製品情報】http://www.remodulin.com/ 【添付文書】Remodulin full prescribing information 【EU他】2002.10 Canada and Israelで承認；2001.2 仏申請 【日本】「リモジュリン」[持田製薬]2007.3.28日本独占販売権獲得 【その他】a prostacyclin analog; US Patent No. 5,153,222 (Use Patent)
●[1127]bosentan (Tracleer [Actelion])
日本語版註）bosentan (Tracleer [Actelion])ボセンタン水和物(トラクリア)
【別名】Ro 47-0203 【開発元】創製Roche、開発Actelion[SZ] [DBR_ID]38031 [TC=2179]
【化学名】4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-[2,2´]-bipyrimidin-4-yl]-benzenesulfonamide monohydrate ; Registry Number 147536-97-8
【承認】FDA申請=00.11、FDA承認=01.11.20、米国発売=01.12.5 ; 【製剤】 【適応】TRACLEER is indicated for the treatment of pulmonary arterial hypertension in patients with WHO Class III or IV symptoms, to improve exercise ability and decrease the rate of clinical worsening(such as nausea, vomiting, fever, abdominal pain, jaundice, or unusual lethargy or fatigue) or increases in bilirubin 【用法用量】 【作用】ボセンタンは、ヒトで知られているエンドセリンのETAとETBの両受容体に非選択的に結合するエンドセリン受容体拮抗薬である。両受容体を阻害することにより、ET-1の上昇に伴う種々の有害作用、特に血管収縮、細胞の増殖と肥大、細胞外マトリックスの形成等を抑制する。Bosentan is the first of a new drug class, an endothelin receptor antagonist. TRACLEER (bosentan) belongs to a class of highly substituted pyrimidine derivatives, with no chiral centers. 【特徴】初の経口剤 【製品情報】http://www.tracleer.com/ 【添付文書】http://www.tracleer.com/pi.pdf 【EU】EU申請2001.2; 2002.5 EU承認取得し15での販売可、他にノルウェー、アイスランドで承認 【日本】トラクリア錠62.5mg[製造販売元／アクテリオンファーマシューティカルズジャパン]申請2003.4.8、承認、薬価収載2005.6、発売2005.6 【製剤～日本】1錠中ボセンタン62.5mg（ボセンタン水和物として64.54mg） 【適応～日本】肺動脈性肺高血圧症（WHO機能分類クラスIII及びIVに限る） 【用法用量～日本】通常、成人には、投与開始から4週間は、ボセンタンとして62.5mgを1日2回朝夕食後に経口投与する。投与5週目から、ボセンタンとして125mgを1日2回朝夕食後に経口投与する。なお、用量は患者の症状、忍容性などに応じ適宜増減するが、最大1日250mgまでとする。 【添付文書～日本】トラクリア - トラクリア添付文書 【その他】
●[0968]epoprostenol sodium ( Flolan[GSK])フローラン
日本語版註）epoprostenol sodium ( Flolan[GSK])
【別名】 【開発元】GlaxoSmithKline [DBR_ID]15680 TC=333P]
【化学名】 (5Z,9α,11α,13E,15S)-6,9-epoxy-11,15-dihydroxyprosta-5,13-dien-1- oic acid
【承認】FDA申請=、FDA承認=09-MAY-95 ;【製剤】Each vial of FLOLAN contains epoprostenol sodium equivalent to either 0.5 mg (500,000 ng) or 1.5 mg (1,500,000 ng) epoprostenol, 3.76 mg glycine, 2.93 mg sodium chloride, and 50 mg mannitol. Sodium hydroxide may have been added to adjust pH. 【適応】indicated for the long-term intravenous treatment of primary pulmonary hypertension and pulmonary hypertension associated with the scleroderma spectrum of disease in NYHA Class III and Class IV patients who do not respond adequately to conventional therapy 【用法用量】 【作用】プロスタグランジンI2製剤; PGI2は血管平滑筋及び血小板の特異的受容体に結合し、細胞内のcAMP産生を促進することにより血管拡張作用及び血小板凝集抑制作用を発現する。 【特徴】 【製品情報】 【添付文書】http://us.gsk.com/products/assets/us_flolan.pdf[米国] 【日本】静注用フローラン[GSK] 薬価収載1999.4(0.5mg)2001.7(1.5mg)、発売1999.4(0.5mg)2001.7(1.5mg)、効能追加=2004年6月 【製剤～日本】1バイアル中エポプロステノールナトリウム0.5mg,1.5mg 【適応～日本】肺動脈性肺高血圧症 【用法用量～日本】*[用量設定（投与開始時）]本剤は専用溶解液を用いて溶解し、通常、成人にはエポプロステノールとして1分間当り2ng/kgの投与速度でインフュージョンポンプにより、持続静脈内投与を開始する。患者の状態（症状、血圧、心拍数、血行動態等）を十分観察しながら15分以上の間隔をおいて1～2ng/kg/分ずつ増量し、10ng/kg/分までの範囲で最適投与速度を決定する。最適投与速度の決定にあたっては、増量時における潮紅（軽微なものを除く）、頭痛、嘔気等の副作用の発現が重要な指標となる。このような症状が軽度でも認められた場合にはその後の増量を中止し、それらの症状が消失しない場合には15分以上の間隔をおいて2ng/kg/分ずつ減量すること。
*[継続投与]その後は最適投与速度で維持し、定期的に患者を観察し症状に応じて投与速度を適宜調節するが、その場合も患者の状態（症状、血圧、心拍数、血行動態等）を観察しながら15分以上の間隔をおいて1～2ng/kg/分ずつ増減する。 【添付文書～日本】静注用フローラン 0.5mg/1.5mg - 添付文書 - インタビューフォーム; 静注用フローラン専用溶解液 - 添付文書 【その他】肺高血圧症PAH.jp -http://www.pah.jp/●[]beraprost sodium ベラプロストナトリウム(プロサイリンProcylin[科研]、ドルナーDorner[アステラス])
日本語版註）beraprost sodium ベラプロストナトリウム(プロサイリンProcylin[科研]、ドルナーDorner[アステラス])
【別名】TRK-100; 【開発元】東レ株式会社 [DBR_ID]24651-333P
【化学名】sodium(±)-(1R*,2R*,3aS*,8bS*)-2,3,3a,8b-tetrahydro-2-hydroxy-1-[(E)-(3S*)-3-hydroxy-4-methyl-1-octen-6-ynyl]-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-butyrate; CAS 88475-69-8
【承認】FDA申請=、FDA承認=x ;【製剤～日本】錠：20μg 【適応症～日本】1) 慢性動脈閉塞症に伴う潰瘍・疼痛・冷感の改善 2)原発性肺高血圧症 【用法用量～日本】1日120μgを3回に分服 【作用】血小板及び血管平滑筋のcAMPを増加させ,Ca2+の流入とトロンボキサンA2生成を抑制することで,抗血小板作用と血管拡張作用を示す.プロスタサイクリン(PGI2)誘導体. 【特徴】 【製品情報～日本】[製品個別情報]ドルナー錠(ベラプロストナトリウム) - 添付文書情報 プロサイリン錠20 -添付文書 | インタビユーフォーム 【海外】韓国(1997.10)、フィリピン(2001.5)、タイ(2001.8)で発売。 【日本】プロサイリン錠20[製造・発売元：科研製薬株式会社]およびドルナー錠[アステラス]承認1992.1.21、薬価収載1992.4.17、発売1992.4.17(肺高血圧の効能追加1999.9) 【その他】
【ジェネリック薬】多数あり
【日本語版コメント1324～肺動脈高血圧症治療薬タダラフィル(Adcirca－ Lilly/United Therapeutics)】
肺動脈性肺高血圧症（PAH）は肺動脈における異常な血圧上昇を特徴としており、慢性で致死的な疾病。 PAHは、基礎疾患となりうる心肺疾患がなく原因不明の原発性肺高血圧症（PPH）、及び特定の疾患に関連して起こる肺高血圧症に分類される。 しかしPAHの最も代表的な症状は呼吸困難（息切れ）であることなどから誤診されがちだ。 「原発性肺高血圧症」は特定疾患に指定され、2008年度医療給付対象者は1,140人(1999年338人の3.4倍)。 肺高血圧症治療ガイドライン[pdf 483K](日本循環器学会，日本呼吸器学会ほか；非公開)があるが、国際標準としては米国循環器病学会[ACC]のDiagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension(2004)。
治療薬としては、日本ではPGI2系のエポプロステノール(静注用フローラン)と国産ベラプロスト(プロサイリン錠とドルナー錠)が1999年に初めて専用薬剤として導入された。 2005年には世界トップシェア(2009年度CHF 1,508milllion約1,365億円でシェア65%)の経口剤トラクリアも日本で３番手として発売。 2007.10にはベラプロスト徐放化錠(ケアロードLA錠、ベラサスLA錠)が承認され2007.12.16発売。 次いで勃起不全で承認されたPDE5詐害薬の肺動脈性肺高血圧症の追加適応で、シルデナフィル(レバチオ錠20mg)が2008.4.18発売、今回採上げたタダラフィル(アドシルカ錠20mg)が2009.12.11発売。
因みに世界市場規模は2009年度推定20億ドル(1,867億円)だが、経口剤トラクリアが圧倒的トップの他、注射剤Remodulin(treprostinil)が$331.6百万(310億円;シェア16.6% )と抜きん出ている。
【日本語版コメント1272】
肺動脈性肺高血圧症（PAH）は肺動脈における異常な血圧上昇を特徴としており、慢性で致死的な疾病。 PAHは、基礎疾患となりうる心肺疾患がなく原因不明の原発性肺高血圧症（PPH）、及び特定の疾患に関連して起こる肺高血圧症に分類される。 しかしPAHの最も代表的な症状は呼吸困難（息切れ）であることなどから誤診されがちだ。 「原発性肺高血圧症」は特定疾患に指定され、2006年度医療給付対象者は961人。
治療薬としては、日本ではPGI2系のエポプロステノール(静注用フローラン)と国産ベラプロスト(プロサイリン錠とドルナー錠)が1999年に初めて専用薬剤として導入された。 2005年には世界トップシェア(2006年度CHF 898.7milllion約900億円でシェア65%)の経口剤トラクリアも日本で３番手として発売。 今年2007.10にはベラプロスト徐放化錠(ケアロードLA錠、ベラサスLA錠)が承認され近く発売予定。 依然開発は活発に続いており、海外で承認されたPAH治療薬のうち多くは日本でも開発段階にあるが、唯一未導入のSitaxsentan(Thelin)は2006.8 EU承認だが初のendothelin A receptor antagonistで初の１日１回経口。
【日本語版コメント1215-6】
肺動脈性肺高血圧症（PAH）は肺動脈における異常な血圧上昇を特徴としており、慢性で致死的な疾病。 PAHは、基礎疾患となりうる心肺疾患がなく原因不明の原発性肺高血圧症（PPH）、及び特定の疾患に関連して起こる肺高血圧症に分類される。 しかしPAHの最も代表的な症状は呼吸困難（息切れ）であることなどから誤診されがちだ。
従来世界中で使われている代表的な治療薬としては、胸のあたりの静脈から挿入し、心臓近くに留置したカテーテルを介して投与する薬剤フローランのみだった。 最近経口剤トラクリア錠の登場により、症状を緩和し、病気の進行を遅らせることが以前に比べて容易になった。
「原発性肺高血圧症」は特定疾患に指定され、2004年度医療給付対象者は758人と、5年前の２倍。 しかし実際は更に多いだろう。 ファイザー社の推定ではPAHの全世界の患者数10万人。
肺高血圧症治療ガイドライン[pdf 483K](日本循環器学会，日本呼吸器学会ほか；非公開)があるが、国際標準としては米国循環器病学会[ACC]のDiagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension(2004)。
国際市場的では、トラクリア(2004年度400億円;449.2CHF Million)がトップで、フローラン、Remodulin[UTC;69億円;$66million]の順。→詳細データ●MLリソース：PPH肺高血圧症、sildenafil関連は●MLリソース：勃起不全治療薬[ED]に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・勃起不全治療薬として使用されているシルデナフィルが、Revatioの商品名で肺高血圧症（PAH）の治療薬としてFDAに承認された。
・20 mg 1日3回投与で、PAH患者の機能分類を改善する。
・Viagraと同様に硝酸薬は併用禁忌で、薬物相互作用にも注意しなくてはならない。
【日本語版コメント1177】
心臓・肺疾患の場合も肺動脈の血圧が高くなるが、原因不明の肺高血圧症を原発性肺高血圧症と言う。
肺動脈圧は心臓カテーテル法を行なって測定されるが、肺動脈平均圧は正常者の安静臥位では15mmHgを超えないこと、また年齢を加味しても20mmHgを超えないことから、安静時の肺動脈平均圧が25mmHgを超えると肺高血圧症と診断される。
なお今日では、原発性肺高血圧症の診断は必ずしも心臓カテーテル検査を行なう必要はなく、カラードプラ法を含めた超音波心エコー法による検査を詳しく行なえば正しく診断できるようになっている。「原発性肺高血圧症」は特定疾患に指定され、2003年度医療給付対象者は637人と、４年前の２倍。 この適応症をもつ薬剤は、日本の場合、静注用フローラン[GSK] とベラプロスト製剤のプロサイリン錠20[科研製薬]およびドルナー錠[山之内]程度しかない。
米国では患者が3000人と多く、United Therapeutic社によると2003年度Remodulin(皮下注)が15%, Flolan(静注) 85%の市場シェアで、両者が症状軽減のため併用されていると主張しているが、Remodulin世界売上48億円、Tracleer錠(Actelion社) 252億円。 この後２者は日本で未発売だが、よく使われているようだ。
→詳細データ★MLリソース：PPH肺高血圧症に纏めた。＜日本語版コメント用要約＞
・数例のケースシリーズ研究で、シルデナフィルが肺高血圧に有効であることが示唆された。
・これらの研究では従来の標準的治療薬にシルデナフィルが追加投与され、機能的改善が見られた。
・シルデナフィル単独療法に関する試験が終了し、間もなく結果が報告される予定で、エポプロステノールとの併用療法に関しても現在試験が行われている。
・本剤がPAHに有効かどうかは、比較試験による検証が必要である。
【日本語版コメント1139】
世界で３番目の肺高血圧症治療薬が登場した。 患者数は北米・欧州で５万人とメーカー推定される。
なお、日本の患者数は難病登録数は500人程度と少ないが、「肺高血圧症治療ガイドライン」(http://www.jrs.or.jp/home/modules/glsm/index.php?content_id=13)が日本循環器学会，日本呼吸器学会らにより共同作成。【日本語版コメント1127】
【市場】 肺動脈高血圧症は薬剤や治療方針が激増しているにもかかわらず、特定が困難な、少数の患者群においては依然生命の危険がつきまとっています。 現在、少数の専門医が主導権をとり、治療成果の向上、新たな治療方針採用決定における中心的存在となっています。 日、米、欧州主要5か国（仏、独、伊、西、英）で肺動脈高血圧症と診断された推定患者数は8,115-16,186人ですが、高リスクとされる28.0-135.6 million人のごく一部に過ぎません。 高リスク群における真の潜在患者を特定するのは依然非常に困難です。 ごく少数の、しかし比較的権威のある医師が枠組み、戦略を形成し、少数の専門医療施設を通じて医療への影響力を増しています。 こうした国際的な結束を基盤として、標準化された療法を受けた患者から相当量のデータを得ることが可能になりました。 承認、および後期パイプライン薬が多数あり、併用療法の試行が増加しているため、専門医の認識が高く評価され、治療成果の向上のために最も有望な手段に集中することが求められています。 from ステークホルダーオピニオン： 肺動脈高血圧症－医療現場で治療戦略が確立しつつあります[Datamonitor 2009.3.19]
原発性肺高血圧症(PPH)は特定疾患に指定される難病。日本では、2000年度末472人のみ登録。 原因不明の肺高血圧症をPPHというわけなので、当然原因の治療は無理。PGI2のフローランが唯一の治療薬だった。 一方エンドセリン[ET]は、ほとんど全ての血管や気管支、腸管などの平滑筋に対し、強力な収縮作用を示し、この収縮は持続時間が著しく長く、血圧上昇が１時間も続く。 ET拮抗剤がPPH、高血圧、心不全、脳血管攣縮 、糖尿病に研究されてきた。
フローランは静注剤だが、今回米国発売されたトラクリーアは、経口PG剤でET拮抗剤。
マイナーな疾患なのに米国では、かなり注目を集めている。 1977年に心臓弁機能への副作用で市場回収された食欲抑制剤"Phen-Fen"の訴訟問題があり、製薬会社の補償総額が当初40億ドルと見込まれていたものが、昨2001年11月にAHPが$950百万ドルの示談金額を発表し、示談総額が132億ドルもの巨額に膨れ上がる事態になっている。 PPHの有力な原因の一つがこの薬害とされているわけだ。
→詳細データ★リソース：PPH肺高血圧症米国市場で Remodulin [United Therapeutic Corp] ...皮下注 Flolan [GSK] ---静注Prostacycline剤 Tracleer [Actelion, Ltd.] ---経口endothelin antagonist 2003.12末時点で、米国にはprostacyclin療法をうけるPAH患者は約3000人。 Remodulinが15%, Flolan 85%。 Tracleerは2001年末に初めてFDA承認された経口endothelin拮抗剤。 endothelinは血管を収縮させる作用があり、肺高血圧患者では上昇している。 肺高血圧患者の治療では、症状軽減のため通常RemodulinあるいはFlolanと併用される。 From SEC Filings - 10-K[2005.3.3,pdf,85p] - [11p] Competetion ●United Therapeutics Corporation●Actelion社
($ 000) 2009 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 備考 (Remodulin) 331,579(+22.9) 269,718(+34.3) 200.879(+31.7) 152,478(+39.6) 109,200 66,050 45,121 21,200 493 [treprostinil](2002.5発売)肺高血圧 (Tyvasco) 20.268 - []肺高血圧 (Adcirca) 5.789 - [tadalafil]肺高血圧 ●Pfizer
(CHF milllion) 2009 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 備考 Tracleer 1,508.0(+19) 1,294.1(+10) 1,180(+31) 898.7 633.2 449.2 299.7 121.8 3.4 (Bosentan)肺高血圧 Ventavis 136.9 94.6(+21) 78.2 [inhaled iloprost]肺高血圧 [09.01.01]$[USD]=\90.25, Euro[EUR]=\127.02, ￡[GBP]=\130.08, SFr[CHF]=\85.19,豪$=62.38,カナダ$=74.05,韓国100W=6.38(),DKK=15.54 ,NZ$=52.13, 中国元=12.99, ロシアルーブル=2.70 [10.01.04]$[USD]=\93.33, Euro[EUR]=\134.32, ￡[GBP]=\153.92, SFr[CHF]=\90.50,豪$=85.40,カナダ$=90.15,韓国100W=8.20(),DKK=18.15 ,NZ$=69.01, ロシアルーブル=3.32
($ milllion) 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999 1998 1997 備考 Viagra 1,934(+10) 1,764(+6) 1,657(+1) 1,645(-2) 1,678(-11) 1,879(+8) 1,735(+14) 1,518[+13] 1,344[+32] 1,016 773 - [sildenafil]勃起不全;米国特許失効2012 ～米国 897(+13) 794(-) 796 ～国外 1,037(+7) 970(+13) 861 ●アステラス製薬株式会社
(百万円) 08/3予 2007/3 2006/3 2005/3 2004/3[新] 2004/3[旧] 2003/3 2002/3 2001/3 2000/3 備考 プロサイリン 7,900(+0.9) 7,827(-10.9) 8,781(-1.7) 8,900(-11.0) 10,000 8,636(-8.1) 9,396 10,780 11,433 11,000 [beraprost Na]経口ＰＧＩ2 誘導体製剤/慢性動脈閉塞症治療剤 [07.01.01]$[USD]=\117.91, Euro[EUR]=\139.53, ￡[GBP]=\203.26, SFr[CHF]=\? ,豪$=86.48,カナダ$=100.47,NZ$=79.40 [07.02.01]$[USD]=\121.96, Euro[EUR]=\158.99, ￡[GBP]=\241.55, SFr[CHF]=\98.060,豪$=95.76,カナダ$=104.48,NZ$=? [05.01.05]$[USD]=\104.14, Euro[EUR]=\138.08, ￡[GBP]=\196.07, SFr[CHF]=\89.09 [04.01.18]$[USD]=\106.57, Euro[EUR]=\131.83, ￡[GBP]=\191.56, SFr[CHF]=\84.12 , DKK=\17.79 【開発中の新薬】 ●「治験」ホームページ[厚生労働省] - 開発中の新薬[＜情報提供：日本製薬工業協会＞] /2010.3.10
(億円) 08/3予 2007/3 2006/3 2005/3 2004/3 2003/3 2002/3 2001/3 00/3 99/3 備考 ドルナー[Y] 76 78(-8.2) 85(-8.1) 93 100 110 116 121 118 113 [ベラプロストNa]PGI2誘導体 ●New Medicines in Development[PhRMA 米製薬協] /2007.12.4 [MemberArea]New Medicines in Development[PhRMA 米製薬協]
治験薬記号(一般名)
および剤型予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名開発段階 その他 国内 海外 (地域) AT-877 注(塩酸ファスジル)[旭化成ファーマ] 【適応拡大】血管拡張剤（急性期脳血栓症） 申請中→第Ⅲ相 自社：承認済エリル点滴静注液30mg（くも膜下出血術後の脳血管れん縮及びこれに伴う脳虚血症状の改善） AT-877 錠(塩酸ファスジル)[旭化成ファーマ] 【剤型追加】血管拡張剤（肺高血圧症） 第Ⅱ相 自社 【剤型追加】血管拡張剤（狭心症） 第Ⅱ相 自社;[2009.3Q1-2期除外] 「ケアロードLA錠60μg」(ベラプロストナトリウム） 経口[アステラス製薬] 【適応拡大】【剤型追加】肺動脈性肺高血圧症(PH)（「ドルナー錠20μg」として既適応：慢性動脈閉塞症に伴う潰瘍、疼痛及び冷感の改善。原発性肺高血圧症） 承認2007.10.22 東レ YM533(ベラプロストナトリウム） 経口[アステラス製薬] 【適応拡大】【剤型追加】慢性腎不全（原発性・腎硬化）（既適応：慢性動脈閉塞症に伴う潰瘍、疼痛及び冷感の改善。原発性肺高血圧症） 第Ⅲ相 東レ 「ベラサス(R)LA錠60μg」プロサイリン錠の徐放化製剤 TRK-100STP（一般名：ベラプロストナトリウム）[科研製薬] 【剤型･効能追加】肺動脈性肺高血圧症
(「プロサイリン(R)錠20」として[既存]閉塞性動脈硬化症（ASO）に伴う間欠性跛行、原発性肺高血圧症)承認2007.10.19 共同開発（東レ） 「ケアロード(R)LA錠60μg」TRK-100STP(ベラプロストナトリウム）[東レ] 肺動脈性肺高血圧症 発売2007.12.19
承認2007.10.19①共同開発②自社品 GSK132576A(アンブリセンタン/ambrisentan）錠剤[GSK]
/米Letairis（レタイリス)[Gilead]承認2007.6.15選択的エンドセリン受容体A拮抗薬 肺高血圧症 申請中 発売中 自社品 「シアリス(R)」[アドシルカ錠20mg/Adcirca]（一般名：タダラフィル）錠剤；LY450190/IC351[日本イーライリリー] 【効能追加】 肺動脈性肺高血圧症 承認2009.10.16
申請2008.8米承認2009.5.26
申請中(欧)自社開発、導入品 【効能追加】前立腺肥大症に伴う排尿障害 第Ⅲ相 第Ⅲ相（米欧） 自社開発、自社品 【メモ】「シアリス(R)」は、国内では2007年9月より日本イーライリリーが販売していますが、本契約により日本新薬に販売委託となり、2009年7月1日以降は日本新薬が単独で販売することになります。
なお、開発中の適応症とは、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）と、前立腺肥大症（ＢＰＨ）に伴う排尿障害で、ＰＡＨの適応症については日本イーライリリーが2008年8月に国内で承認申請を行い、海外においても2008年承認申請しています。また、ＢＰＨに伴う排尿障害の適応症については国内外ともに第２相試験を実施中です。
国内でのタダラフィルのＰＡＨ承認後の販売は日本新薬が単独で行い、ＢＰＨについては日本新薬と日本イーライリリーの共同販売になる予定です。また、「シアリス(R)」、および今後承認予定の適応症の製品は、イーライリリー・アンド・カンパニーが製造し、日本新薬に供給します。「シアリス(R)」ならびにタダラフィルの開発中の適応症の製造販売承認は日本イーライリリーが保有します。from [記事2009.4.9]
[記事2008.11.17]～PAH適応をUnited Therapeutics Corporationに導出。NS-304[日本新薬] 循環代謝系/肺高血圧症 第Ⅰ/Ⅱ相 第Ⅱ相（欧） 自社開発、導出（スイス・アクテリオン社）[2008.4.21]、国内共同開発 【メモ】NS-304は、日本新薬で創製したプロドラッグ型経口剤で、活性代謝物が経口投与後血中濃度が長時間持続する強力かつ選択的なプロスタグランジンI2（PGI2）受容体アゴニスト注であり、有用性の高い新規のPAH治療剤となることが期待されます。 肺高血圧症治療剤として、欧州医薬品局よりオーファン指定済み。平成20年4月にアクテリオン社(スイス)への導出契約を締結。日本を除く全世界ではアクテリオン社が開発する。平成21年7月にPⅡ試験を終了し、PⅢ試験準備中。
国内は、アクテリオン社との共同開発。ＰⅠ試験を終了し、肺高血圧症のＰⅡ試験を平成21年12月開始に向けて準備中。アドシルカ錠20mg/Adcirca(タダラフィル);ＬＹ450190[日本新薬] 肺動脈性肺高血圧症 発売09.12.11
承認2009.10.16
申請2008.8米承認2009.5.26
欧申請中導入：日本イーライリリー ＬＹ450190(タダラフィル)[日本新薬] 前立腺肥大症に伴う排尿障害 第Ⅲ相 第Ⅲ相（米欧） 【メモ】肺動脈性肺高血圧症の適応症については、日本イーライリリーが「アドシルカ錠20mg」の販売名で平成21年10月に承認取得。薬価収載（同年12月予定）後速やかに発売する予定。 前立腺肥大症に伴う排尿障害の適応症については日本イーライリリーが国内ＰⅢ試験実施中。 勃起不全治療剤「シアリス(R)」、ならびにタダラフィルの開発中の適応症に関するイーライリリーとのライセンス契約締結について[2009.4.9]～「シアリス(R)」は、国内では2007年9月より日本イーライリリーが販売していますが、本契約により日本新薬が販売受託し、2009年7月1日以降は日本新薬が単独で販売することになります。 国内でのタダラフィルのＰＡＨ承認後の販売は日本新薬が単独で行い、ＢＰＨについては日本新薬と日本イーライリリーの共同販売になる予定です。
[記事2008.11.17]～PAH適応をUnited Therapeutics Corporationに導出。BAY 63-2521 (riociguatリオシグアト) 錠剤[バイエル薬品] 慢性血栓塞栓性肺高血圧症 第Ⅲ相 第Ⅲ相 自社／Muitinational trial 【メモ】リオシグアトは可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）刺激薬と呼ばれる新しいクラスの治療薬のひとつで、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH）と肺動脈性肺高血圧症(PAH)、また他タイプのPHの新規治療薬として研究開発されています。 from [記事2008.10.8] 「レバチオ錠20mg」（UK-92480（シルデナフィル）[ファイザー] （希少疾病用医薬品）【適応追加】
肺動脈性肺高血圧症発売=2008.4.18
承認2008.1.25UK-92480（シルデナフィル）[ファイザー] （小児の用法用量追加）
肺動脈性肺高血圧症第Ⅱ/Ⅲ相 MD-0701（トレプロスチニル） 注射剤[持田製薬] 肺動脈性肺高血圧症 第Ⅱ/Ⅲ相 販売 (アメリカほか) 米国 ユナイテッド･セラピューティクス社より導入 remodulin (UT-15 [United Therapeutics])...FDAから承認書を受領(2002.2.11)、しか し最終承認は未だ。 Gentivaは販売元２社のうち一つ。 beraprost ([United Therapeutics]; ドルナー[東レ＝山之内],プロサイリン[小野]) ... P3 Ilioprost (欧州で主に使用)。 prostacyclineの吸入剤 from Flolan Information Center: PPT Treatment sitaxsentan[Encysive Pharmaceuticals, Inc.] ...経口edothelin antagonist iloprost[CoTherix, Inc.] ...吸入prostacylin analog。欧州でSchering AGが販売。 sildenafil[Pfizer, Inc.] ...経口vasodilator。 ambrisentan[Myogen,Inc.] ...経口endothelin antagonist from United Therapeutic Corp 10-K[2004.3.12,pdf,71p] - [11p] Competetion 【解説資料】
Registered Name Company Status Indication 備考 2-Methoxyestradiol PR Pharmaceuticals 米I Pulmonary hypertension 「ケアロードLA錠60μg」(アステラス製薬)「ベラサス(R)LA錠60μg」(科研製薬)Beraprost sustained release Toray 米I
日本承認2007.10Pulmonary hypertension PRX 08066 EPIX Pharmaceuticals 米II Pulmonary hypertension
also COPD
(5-T2B)Sitaxsentan(Thelin) Encysive Pharmaceuticals EU承認2006.8.11
仏発売2007.10.10
米承認見込通知2007.6.15Pulmonary hypertension
(初のendothelin A receptor antagonistで初の１日１回経口剤)TBC 3711 Encysive Pharmaceuticals 米I Pulmonary hypertension Treprostinil Pfizer/GlaxoSmithKline/Aradigm Corporation/CuraScript (Licensee)/Caremark (Licensee)/Accredo Health (Licensee) 米I/III Pulmonary hypertension 米
肺動脈性肺高血圧症（PAH）は肺動脈における異常な血圧上昇を特徴としており、慢性で致死的な疾病。 PAHは、基礎疾患となりうる心肺疾患がなく原因不明の原発性肺高血圧症（PPH）、及び特定の疾患に関連して起こる肺高血圧症に分類される。
PAHの最も代表的な症状は呼吸困難（息切れ）で、この症状自体は他の様々な病気でも見られることから、PAHが見過ごされてしまうことがしばしばあり、実際、正確な診断がつくまでに平均2～3年かかるとも言われ、早期に診断されていたら生存できたであろう貴重な数年を無駄にしてしまうこともある。
従来世界中で使われている代表的な治療薬としては、胸のあたりの静脈から挿入し、心臓近くに留置したカテーテルを介して投与する薬剤フローランのみだった。 最近経口剤トラクリア錠の登場により、医師は、症状を緩和し、病気の進行を遅らせることが以前に比べて容易になった。[難病情報センター]原発性肺高血圧症(PPH) 原発性肺高血圧症[国立循環器病センター] [千葉大]Pulmonary Hypertension Center 肺高血圧症センター ●医療用医薬品添付文書 /2007.12.6【疫学資料】 [難病情報センター]原発性肺高血圧症(PPH) 特定疾患医療受給者証交付件数 961人(2006年) -853人(2005年) -758人(2004年) -700(2003) -637人(2002年) -544(2001) -472(2000) -338(1999) 特発性慢性肺血栓塞栓症（肺高血圧型） 800人(2006年) -711人(2005年) -611人(2004年) -542(2003) -464人(2002年) -387(2001) -294(2000) -198(1999) ●患者調査
製品 組成 適応症 用法用量 備考 トラクリア錠62.5mg[製造販売元／アクテリオン ファーマシューティカルズ ジャパン株式会社]Tracleer 62.5
[発売]2005年6月1錠中ボセンタン62.5mg（ボセンタン水和物として64.54mg） 肺動脈性肺高血圧症（WHO機能分類クラスIII及びIVに限る） 通常、成人には、投与開始から4週間は、ボセンタンとして62.5mgを1日2回朝夕食後に経口投与する。投与5週目から、ボセンタンとして125mgを1日2回朝夕食後に経口投与する。なお、用量は患者の症状、忍容性などに応じ適宜増減するが、最大1日250mgまでとする。 静注用フローラン0.5mg,1.5mg[グラクソ・スミスクライン株式会社]Flolan for injection
[発売]1999年4月(0.5mg)2001年7月(1.5mg)1バイアル中エポプロステノールナトリウム（エポプロステノールとして）0.531mg（0.5mg）または1.593mg（1.5mg）（専用溶解液50mL×2バイアル添付） 肺動脈性肺高血圧症 用量設定（投与開始時）
本剤は専用溶解液を用いて溶解し、通常、成人にはエポプロステノールとして1分間当り2ng/kgの投与速度でインフュージョンポンプにより、持続静脈内投与を開始する。患者の状態（症状、血圧、心拍数、血行動態等）を十分観察しながら15分以上の間隔をおいて1～2ng/kg/分ずつ増量し、10ng/kg/分までの範囲で最適投与速度を決定する。最適投与速度の決定にあたっては、増量時における潮紅（軽微なものを除く）、頭痛、嘔気等の副作用の発現が重要な指標となる。このような症状が軽度でも認められた場合にはその後の増量を中止し、それらの症状が消失しない場合には15分以上の間隔をおいて2ng/kg/分ずつ減量すること。
継続投与
その後は最適投与速度で維持し、定期的に患者を観察し症状に応じて投与速度を適宜調節するが、その場合も患者の状態（症状、血圧、心拍数、血行動態等）を観察しながら15分以上の間隔をおいて1～2ng/kg/分ずつ増減する。ドルナー錠20μg[発売／アステラス製薬株式会社 製造販売／東レ株式会社]DORNER
[発売]1992年4月1錠中ベラプロストナトリウム20μg 1)慢性動脈閉塞症に伴う潰瘍、疼痛及び冷感の改善
2)原発性肺高血圧症[原発性肺高血圧症]
通常、成人には、ベラプロストナトリウムとして1日60μgを3回に分けて食後に経口投与することから開始し、症状（副作用）を十分観察しながら漸次増量する。増量する場合には、投与回数を1日3～4回とし、最高用量を1日180μgとする。プロサイリン錠２０[製造販売元／科研製薬株式会社]PROCYLIN
[発売]1992年4月【臨床ガイドライン】 [難病情報センター]原発性肺高血圧症(PPH) 診断治療指針 肺高血圧症治療ガイドライン[pdf 483K]★要ID(日本循環器学会，日本呼吸器学会ほか) Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension CHEST2004; 126: 7S-92S. by American College of Cardiology Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology. European Society of Cardiology - 2004. 36 pages. NGC:004058 【総説・文献】 Drug Therapy: Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension -Humbert M, N Engl J Med 2004; 351:1425-1436, Sep 30, 2004. Review Articles 【ニュース・トピックス】 Proceedings of the Third World Symposium on Pulmonary Hypertension Journal of the American College of Cardiology 2004; 43: 1S-90S 【リソース・オンライン雑誌】 [MedlinePlus]Pulmonary Hypertension 【主要サイト】 Pulmonary Hypertension Association[米国] - 啓蒙サイト：各国PH団体リンク PHAの会 -http://www.pha-japan.ne.jp/ - 患者会;ニュースレター等出版など各種活動 - ｢肺高血圧症：患者の生活の手引き 第2版｣ - 2004.10.1発行:国枝武義総監修PULMONARY HYPERTENSION A Patient's Survival Guide Second Editionの日本語版 肺高血圧症PAH.jp -http://www.pah.jp/ by GSK
疾病分類名 (単位：千人) 1999年度 2002年度 2005年度 ●肺性心疾患及び肺循環疾患(Ｉ26－Ｉ28) (8) (9) Ｉ26 肺塞栓症 (6) (7) I260 急性肺性心と記載された肺塞栓症 - 0 I269 急性肺性心の記載のない肺塞栓症 6 7 Ｉ27 その他の肺性心疾患 (2) (2) I270 原発性肺高血圧（症） 1 1 I271 （脊柱）後弯側弯性心疾患 - - I278 その他の明示された肺性心疾患 0 0 I279 肺性心疾患，詳細不明 1 1 Ｉ28 その他の肺血管の疾患 (-) (0) I280 肺血管の動静脈瘻 0 0 I281 肺動脈の動脈瘤 0 0 I288 肺血管のその他の明示された疾患 0 0 I289 肺血管の疾患，詳細不明 - 0
●解説
●原発性肺高血圧症（PPH）-[難病情報センター] http://www.nanbyou.or.jp/sikkan/030.htm
1. 原発性肺高血圧症とは
原因不明の肺高血圧症を原発性肺高血圧症と言います。心臓とか肺に病気があると肺高血圧といって肺動脈の血圧が高くなりますが、原発性肺高血圧症はこういった心臓とか肺の特別な病気がなくて肺動脈圧が高くなっていきます。肺動脈圧は心臓カテーテル法を行なって測定されますが、肺動脈平均圧は正常者の安静臥位では15mmHgを超えないこと、また年齢を加味しても20mmHgを超えないことが知られています。それで安静時の肺動脈平均圧が25mmHgを超えると肺高血圧症と診断されます。7. この病気にはどのような治療法がありますか
終局的治療として、肺移植あるいは心肺移植がありますが、その生命予後にかんする成績は必ずしも満足すべきものではありません。最近、新しい治療薬ないしは治療法が相次いで開発されてきており、内科的治療法が注目を集めるようになってきています。 今日、原発性肺高血圧症に対して最も進んだ治療法として、PGＩ2注射製剤（4UA76注）の静脈内持続注入療法があります。このPGＩ2注射製剤はきわめて有効な薬剤ですが、その使用法に関しては細かい配慮が必要になってきます。
★[難病情報センター]原発性肺高血圧症(PPH) 診断治療指針
●特発性慢性肺血栓塞栓症-（肺高血圧症）[難病情報センター] http://www.nanbyou.or.jp/sikkan/081.htm
1. 慢性肺血栓塞栓症とは
肺は、人間が生きていくために必要な酸素を空気中より取り込み、体内で産生された二酸化炭素を排出する重要な働きをしています。空気は、口と鼻から咽頭、喉頭を経て、気管を通り、気管支と呼ばれる左右の管に入り、肺に入っていきます。気管支は、何回も枝わかれし、その末端は肺胞と呼ばれるブドウの房状の小さな部屋となっています。この肺胞は、毛細血管と呼ばれる網の目のような血管に周囲を被われていて、ここで酸素は肺胞から毛細血管へ、反対に二酸化炭素は毛細血管から肺胞へと、酸素と二酸化炭素のガス交換が行われています。一方、全身の臓器から酸素が少なく二酸化炭素の多いやや黒ずんだ血液は、静脈という血管によって右側の心臓に全て戻ってきます。心臓はこの黒ずんだ血液を肺動脈という血管を通じて左右の肺に送り、ここで酸素を取り込み、余分な二酸化炭素を排出することにより、きれいな赤い血液へと再生したうえで、再び全身の臓器へと送りこんでいます。7. この病気にはどのような治療法がありますか
１．薬による治療（抗凝固療法・血栓溶解療法）
息切れ、胸の痛みや足の腫れを感じてからおおよそ２ヶ月以内で、肺の血管に詰まった血栓が比較的新しい患者さんでは、ヘパリンやワーファリンという血液を固まりにくくする薬（抗凝固療法）や、ウロキナーゼ、t-PAという血栓を溶かす薬（血栓溶解療法）を使うことで、徐々に血栓が溶けて息切れが良くなることもみられます。血液を固まりにくくする薬としては、最初にヘパリンを点滴で5日から7日間程度使い、その後ワーファリンの内服に切り替えます情報提供者 氏 名 岡田 修 所 属 呼吸器系疾患調査研究班（呼吸不全） 千葉大学呼吸器内科 ●特定疾患医療受給者証交付件数 --- 2003.09現在 H10 H11 H12 H13 H13 増 件 増 件 増 件 増 件 増 件 原発性肺高血圧症 200 269 69 338 134 472 72 544 93 637 特発性慢性肺血栓塞栓症（肺高血圧型） 74 74 128 198 96 294 93 387 77 464
●データ
●ファクトデータ
NHLBI:Primary Pulmonary Hypertension[pdf,26p] (National Heart, Lung, and Blood Institute) Fact Sheet:Primary Pulmonary Hypertension (PPH) (American Lung Association) --- [Jan.2001] 1998年のPPHによる死亡数は、2404。
●その他
●成１０年度第１回創薬セミナー：態時におけるエンドセリンー1の役割とその拮抗薬の応用 ETA受容体拮抗薬：BQ123 (Banyu), TAK-044 (Takeda), FR 139317 (Fujisawa), PD151242 (Parke-Davis), TTA-386 (Takeda), PD145065 (Parke-Davis) ETB受容体拮抗薬：TAK-044 (Takeda), BQ-788 (Banyu), IRL2500 (Ciba-Geigy), PD145065 (Parke-Davis) ETB受容体作動薬：BQ3020 (Banyu), IRL1620 (Ciba-Geigy) ●滋賀県申請書一覧（健康福祉部健康対策課） - 特定疾患関係52 原発性肺高血圧症診断書[pdf] 57.特発性慢性肺血栓塞栓症（肺高血圧型）診断書[pdf]
●臨床ガイドラインなど
●肺高血圧症治療ガイドライン
--- http://www.jrs.or.jp/home/modules/glsm/index.php?content_id=13 循環器病の診断と治療に関するガイドライン（1999－2000年度合同研究班報告） 肺高血圧症治療ガイドライン [pdf 483K]★要ID このガイドラインは、Japanese Circulation Journal Vol.65 Supplement V（Pages 1077-1126）より全文転載。 合同研究班参加学会 日本循環器学会，日本呼吸器学会，日本心臓病学会，日本脈管学会，日本小児循環器学会， 日本胸部外科学会，日本リウマチ学会，日本静脈学会
●海外
●Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension - Am Fam Physician 2001 May 1 --- http://www.aafp.org/afp/20010501/1789.html ●Pulmonary Hypertension: Diagnosis and Treatment - Am Fam Physician 2001 Jul 15 --- http://www.aafp.org/afp/20010715/tips/3.html Tips from other journals Gaine S. Pulmonary hypertension. JAMA December 27, 2000;284:3160-8.
●総説記事・文献
●原因遺伝子発見後の肺高血圧研究の展望―疾患概念と治療戦略の新しいパラダイム―
日本小児循環器学会雑誌 第17巻第5・6号(第0506号)683-,2001年 三谷 義英 所属 三重大学医学部小児科2000年は肺高血圧の研究上，画期的な年であり，家族性原発性肺高血圧の原因遺伝子としてbone morphogenetic protein受容体2型（BMPR2）の遺伝子異常が報告された．この発見とその後の一連の研究により，本疾患の臨床分子遺伝学的側面から理解が進み，多くの散発性PPHが家族性と考えられるなど疾患概念の転換が生じた．さらにこの発見は将来の発症前診断，予防医学の道を開くと共に，従来の肺高血圧の病態形成の理解に遺伝子異常の側面からのアプローチが可能となり，分子機序に基づく治療法開発に向けた病態研究に拍車をかけた．
1990年代の肺高血圧領域においてなされた内皮機能を初めとした血管作動物質関連の血管機能研究が現在臨床応用され，PGI2持続静注に続き，PGI2皮下注，エンドセリン受容体拮抗薬がFDAにより認可されている．肺高血圧研究も収縮，弛緩の生物学から，genotype-phenotype関連ないし関連疾患，疫学的危険因子と病態形成の関連の研究が今後重要となり，それにより次世代型分子標的治療の候補が明らかになるかもしれない．
[抄録、全文参照可]
●ニュース・トピックス
●リンク＆リソース
●日本のサイト 肺高血圧症センター[千葉大・医学部呼吸器内科] 原発性肺高血圧症研究所 --- 患者による運営 解説、掲示板、リンク
●海外PPH専門サイト～PPH関連団体 ●国際 International Registry of Primary Pulmonary Hypertension - http://irpph.cineca.it/ ●オーストラリア Austrian Pulmonary Hypertension Self-Help Association - http://www.lungenhochdruck.at/index-en.html --- Features organization details, news, events, patient information, and con tact details. [Information in English and German] ●欧州 European Society of Pulmonary Hypertension[ESPH] - http://www.esph.org/ --- Features disease information, papers, society details, and related links. [Information in English and German] ●英国 Pulmonary Hypertension Association (UK) - http://www.pha-uk.com/ --- Features organization background, disease information, research articles, chat room, and message boards. ●フランス HTAP France - http://www.htapfrance.com/ --- PPH患者団体 ●ドイツ Primary Pulmonary Hypertension (PPH) e. V. - http://members.aol.com/pphev/english.htm --- Non-profit self help and support association. Includes background inform ation and contact details. [Information in English and German] ●米国 Primary Pulmonary Hypertension Institute - http://www.pphinstitute.com/ by National Pulmonary Hypertension Institute; 検査・診断・治療、専門医リスト Pulmonary Hypertension Association - http://www.phassociation.org/ --- Features association background, disease and treatment information, news, research, and message boards. PPH Cure Foundation - http://www.pphcure.org/ --- A non-governmental funder of medical research into the causes of and ther apies for primary pulmonary hypertension. Includes background information, rese arch articles, clinical trials, and patient stories. Pulmonary Hypertension Society of Ontario - http://www.phs.on.ca/ --- Includes organization background, diagnosis and treatment information, activities, and discussion board.
●海外PPH専門サイト～PPH一般 www.bosentan-remodulin.com --- http://www.bosentan-remodulin.com/index.html Flolan Information Center - http://www.flolan-center.com/ 疾患・薬剤解説、FAQ、財務・法務相談など; GSK社とは無関係。 Flolan情報のために開設されたが他のUT-15 (Remodulin), Iloprost, Bosentan (Tracl eer), BeraprostなどのPPH治療についても含める。 --- Tracleer PhCentral - http://www.phcentral.org/ 患者向けサイト。 疾病・薬剤解説。 ニュース、患者支援プログラム資料など PPH Hotline ---http://www.pphhotline.com/; PPH等の原因となるダイエットピルFen-Phen情報に詳しい PPH Lawyer --- http://www.meridia-pph-lawyer.com/; 法律相談など PPH Information Center -http://www.pph-info.com/ PPH News - http://www.pph-news.com/ Primary Pulmonary Hypertension Resources --- http://www.primary-pulmonary-hypertension-resources.com/ ; PPHLaw.com : Primary Pulmonary Hypertension Law --- http://www.pphlaw.com/; Primary Pulmonary Hypertension (PPH) Legal Assistance Lawyer --- http://www.pph-lawyer.com/ ; Pulmonary Hypertension Neighborhood - http://www.phneighborhood.com --- Provides patients and their family members with online support, chat, tre atment options, and research information on the disease. Free registration required. pulmonaryhypertensionreport.com Tracleer Information Center: Primary Pulmonary Hypertension (PPH) --- http://www.tracleer-pph.com/ ; Actelion社とは無関係のサイト 疾患・薬剤解説、FAQ、財務・法務相談など Tracleer.info --- http://www.tracleer.info/; [FDA News][PH Report 2002][PH Controversy] by pulmonaryhypertensionreport.com --- Drug Manufacturer Increasing Payments to $13.2 Billion Tracleer Information Center: Primary Pulmonary Hypertension (PPH) ---
●海外サイト～PPHページ Primary Pulmonary Hypertension - http://www.nhlbi.nih.gov/health/public/lung/other/pph.htm --- National Institute of Health pamphlet covering the incidence, symptoms, c ause, diagnosis, and treatment of the disease. Available in HTML, PDF, and print format. American Heart Association: Primary or Unexplained Pulmonary Hypertension - http://www.americanheart.org/presenter.jhtml?identifier=4752 --- Brief explanation of the diagnosis and treatment of PPH. American Heart Association: Pulmonary Hypertension - http://www.americanheart.org/presenter.jhtml?identifier=11076 --- Brief description of the cause and treatment of this disease. NORD - National Organization for Rare Disorders - http://www.rarediseases.org/ --- Pulmonary Hypertension, Primary | Pulmonary Hypertension, Secondary ============================== Gentiva Health Services - Pulmonary Hypertension Information Center - http://www.gentiva.com/consumer/pulmonary_hypertension/ --- Features disease background, news, and information about Flolan and Tracleer therapies. ---Gentiva Health Services Will Distribute Newly Approved Pulmonary Hypertension Therapy[5-Dec-2001] --- 同社は、米国でTracleerの配布を開始。同社はFlolanの販売も行う。 Out of Breath - the Inside Story of Pulmonary Hypertension and Prostacyclin - http://www.unither.com/comicbook/default.htm --- Describes the symptoms, diagnosis, causes, and treatment of the disease in comic book format. Flolan Fashion File - http://www.users.qwest.net/~heyweird/flofashions/index.html --- Photos and descriptions of packs useful for carrying Flolan pumps. Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn (PPHN) - http://www.cybertrails.com/~mark/Zephan/pphn.htm --- Article by Dennis E. Mayock, M.D., describing the background, diagnosis, and treatment of this disease. Best Practice Medicine - Pulmonary Hypertension - http://merck.praxis.md/bpm/bpm.asp?page=BPM01CA11 --- Praxis.md's guide to the background, diagnosis, treatment, and prognosis of this disease. Primary Pulmonary Hypertension - http://webmd.lycos.com/content/asset/adam_disease_pulmonary_hypertension --- Brief description of the symptoms, diagnosis, treatment, and outlook of this disease. Primary Pulmonary Hypertension - http://www.cincinnatichildrens.org/heartcenter/encyclopedia/cardiacdiseases/primaryhypertension/ --- Features brief description of the causes, symptoms, and treatment of the disease. Battling Primary Pulmonary Hypertension - http://www2.mc.duke.edu/news/inside/981026/4.html --- Describes one woman's experience with PPH and its treatment.
[1272]●製品 アンブリセンタンAmbrisentan（Letairis－Gilead）
日本語版註）アンブリセンタンAmbrisentan（Letairis－Gilead）
【別名】 【開発元】Gilead Sciences, Inc.[創製者Myogen Inc社は2006.10.3買収に合意25億ドルで] [DBR_ID]
【化学名】(+)-(2S)-2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)oxy]-3-methoxy-3,3-diphenylpropanoic acid. C22H22N2O4 and M.W.=378.42.
【承認】FDA申請=13-Dec-2006、FDA承認=June 15, 2007 ; 【製剤】Film-coated tablets - 5 mg or 10 mg ambrisentan 【適応】LETAIRIS is an endothelin receptor antagonist (ERA) indicated for the treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH) (WHO Group 1) in patients with WHO Class II or III symptoms to improve exercise capacity and delay clinical worsening. 【用法用量】成人１日１回初回5mgから開始、通常10mg迄 【作用】Endothelin-1 (ET-1) is a potent autocrine and paracrine peptide. Two receptor subtypes, ETA and ETB, mediate the effects of ET-1 in the vascular smooth muscle and endothelium. The primary actions of ETA are vasoconstriction and cell proliferation, while the predominant actions of ETB are vasodilation, antiproliferation, and ET-1 clearance. 【特徴】同剤と類似の作用機序を有する既存薬「ボセンタン」と比べて、[1]他の薬剤・食物と相互作用を起こしにくい[2]肝機能検査値異常値の発現頻度が低い－－などの有用性を有しているとされたが、肝障害は問題視されている。 【製品情報】http://www.letairis.com/ 【添付文書】Letairis-PI 【EU】(Myogen-GSK契約2006.3で米国外の全世界の権利をGSKが保持)2007.3.23 EU申請 【日本】ambrisentan[グラクソ・スミスクライン]2007.5.2薬事・食品衛生審議会医薬品第一部会オーファン指定 肺動脈性肺高血圧症 【その他】
【日本語版コメント】
肺動脈性肺高血圧症（PAH）は肺動脈における異常な血圧上昇を特徴としており、慢性で致死的な疾病。 PAHは、基礎疾患となりうる心肺疾患がなく原因不明の原発性肺高血圧症（PPH）、及び特定の疾患に関連して起こる肺高血圧症に分類される。 しかしPAHの最も代表的な症状は呼吸困難（息切れ）であることなどから誤診されがちだ。 「原発性肺高血圧症」は特定疾患に指定され、2006年度医療給付対象者は961人。
治療薬としては、日本ではPGI2系のエポプロステノール(静注用フローラン)と国産ベラプロスト(プロサイリン錠とドルナー錠)が1999年に初めて専用薬剤として導入された。 2005年には世界トップシェア(2006年度CHF 898.7milllion約900億円でシェア65%)の経口剤トラクリアも日本で３番手として発売。 今年2007.10にはベラプロスト徐放化錠(ケアロードLA錠、ベラサスLA錠)が承認され近く発売予定。 依然開発は活発に続いており、海外で承認されたPAH治療薬のうち多くは日本でも開発段階にあるが、唯一未導入のSitaxsentan(Thelin)は2006.8 EU承認だが初のendothelin A receptor antagonistで初の１日１回経口。→詳細は参考資料●MLリソース：PPH肺高血圧症に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・選択的エンドセリンA型（ETA）受容体拮抗薬アンブリセンタンが、症候性（WHOクラスⅡ～Ⅲ）肺動脈高血圧症（PAH）の治療薬としてFDAに承認された。
・臨床試験では、PAH患者の6分間歩行距離、臨床的増悪率をプラセボに比し改善した。
・本剤は1日1回経口投与と簡便だが、既存の経口薬シルデナフィルおよびボセンタンとの比較データはない。
・本剤は先天性欠損を引き起こす可能性があるため、妊婦には禁忌。
●承認データ：FDA ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
Drug Name(s) =LETAIRIS (AMBRISENTAN) FDA Application No. =(NDA) 022081 Active Ingredient(s)=AMBRISENTAN Company =Gilead Sciences, Inc. Dosage Form/Route =TABLET; ORAL Strength =5MG,10MG - Approval Date=06/15/2007[000][Approval] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review Original Approval or Tentative Approval Date June 15, 2007 Chemical Type 1 New molecular entity (NME) Review Classification P Priority review drug/O Orphan drug
●Electronic Orange Book Application Number: 022081 Active Ingredient : AMBRISENTAN Proprietary Name : ETAIRIS [GILEAD] TABLET; ORAL 5mg,10mg Approval Date : Jun 15, 2007 Exclusivity Data : NCE JUN 15,2012 ODE JUN 15,2014 Patent Data : 5703017 DEC 30,2014 Y 5840722 NOV 24,2015 U-821 5932730 OCT 07,2015 Y 7109205 OCT 07,2015 Y Y
●EU承認 ●EMEA - Human Medcines ●CHMP Press Releases CHMP Monthly Report April 2007[2007.5.4,pdf,18p] - p14;オーファン指定 Ambrisentan(Volibris) Glaxo Group Limited-UK EU/3/05/ 27311/04/2005 Treatment of pulmonary arterial hypertension and chronic thromboembolic pulmonary hyperetension ●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧 ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date [COMP]PUBLIC SUMMARY OF POSITIVE OPINION FOR ORPHAN DESIGNATION OF ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension and chronic thromboembolic pulmonary hypertension[2007.3.6]
- On 11 April 2005, orphan designation (EU/3/05/273) was granted by the European Commission to Uppsala Medical Information System AB, Sweden, for ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension and chronic thromboembolic pulmonary hypertension.
The sponsorship was trasferred to European Medical Advisory Services Limited, United Kingdom, in August 2005 and subsequently to Glaxo Group Limited, United Kingdom, in September 2006.
●Gilead Science ●Products Atripla(TM)(efavirenz 600 mg/emtricitabine 200 mg/tenofovir disoproxil fumarate 300 mg) Truvada(R)(emtricitabine/tenofovir)[日本]ツルバダ錠(製造販売元／日本たばこ産業 販売元／鳥居薬品) Viread(R)(FDA承認2001.10,発売2002.2) (tenofovir disoproxil fumarate)[日本]ビリアード錠300mg(製造販売元／日本たばこ産業 販売元／鳥居薬品) AmBisome(amphotericin B liposome)抗真菌剤[日本]アンビゾーム点滴静注用50mg Hepsera(R)(adefovir dipivoxil)B型肝炎[日本]ヘプセラ錠10[GSK]発売=2004.12 Emtriva(R)(emtricitabine)[日本]エムトリバカプセル200mg(製造販売元／日本たばこ産業 販売元／鳥居薬品) Vistide(cidofovir)エイズ患者のCMV網膜炎 Macugen(pegaptanib sodium injection)黄斑変性治療薬 Tamiflu(R)(osetamivir)抗インフルエンザ剤 Flolan(epoprostenol sodium)肺高血圧症 Letairis(ambrisentan)肺高血圧症 ●News Gilead Sciences Announces Fourth Quarter and Full Year 2006 Financial Results[2007.1.31] October 23, 2007★Gilead Announces New Letairis(TM) (ambrisentan) Data for the Treatment of Patients with Pulmonary Arterial Hypertension (WHO Group 1)
June 15, 2007★Gilead Sciences to Host Conference Call to Discuss the U.S. Food and Drug Administration Approval of Letairis(TM)
June 15, 2007★U.S. Food and Drug Administration Approves Gilead's Letairis(TM) (ambrisentan) 5 mg and 10 mg Tablets for the Once-Daily Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension (WHO Group 1) in Patients with WHO Functional Class II or III Symptoms
May 21, 2007★Gilead Announces Presentation of Long-Term Data for Ambrisentan, a Potential Treatment for Patients With Pulmonary Arterial Hypertension
March 23, 2007★Marketing Authorisation Application for Ambrisentan Validated by European Medicines Agency
February 16, 2007★Gilead's New Drug Application for Ambrisentan Receives Priority Review Status
December 18, 2006★Gilead Submits New Drug Application To U.S. FDA for Ambrisentan for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension
November 17, 2006★Gilead Sciences Completes Acquisition of Myogen
November 14, 2006★Gilead Sciences Successfully Completes Tender Offer for Shares of Myogen With Over 91.3 Percent of Shares Tendered
November 1, 2006★Gilead Sciences Extends Expiration Date for Tender Offer for Myogen Until November 13, 2006
October 2, 2006★Gilead Sciences to Acquire Myogen, Inc. for $2.5 Billion
■Investors - Annual Reports等 ●Annual Report ●SEC Filings Form 10-K Annual report[2007.2.27] - [pdf,186p]
●Glaxo SmithKleine ●Our Products - 製品サイト ★Prescription Medicines ★Vaccines ★Consumer Healthcare ●Your Health ●Media Centre ★News ★News Topics March 06, 2006★GlaxoSmithKline and Myogen announce pulmonary arterial hypertension partnership
GlaxoSmithKline to commercialise ambrisentan in all territories outside of the US. Myogen receives Flolan rights in US and will launch commercial operations in Q2'06 ●Investors ★Annual Reports～年報、Annual Revew、SEC Filings - Annual Report 2006[pdf,192p] - Annual Review 2006[pdf,32p] -[html] - 20-F 2006[pdf,233p] - Annual Report 2005[pdf,192p;2006.3.3] - Annual Review 2005[pdf,32p;2006.3.3] - 20-F 2005[pdf,301p;2006.3.3] ★Financial Results～季刊報告 ★News and Events ★Product Portfolio～製品売上分析、新薬パイプライン
●グラクソ・スミスクライン - http://www.glaxosmithkline.co.jp/ ★Migraine - http://www.miglesson.com/ ★zensoku.jp ●プレスリリース グラクソ・スミスクライン、2006年度業績発表[2007.2.15] ★業績情報 ●医療関係者
[1139]●製品treprostinil sodium (Remodulin [United Therapeutics])
TREPROSTINIL (REMODULIN) FOR PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION
Treprostinil sodium (tre prost' in il; Remodulin - United Therapeutics), a prostacyclin analogue, has been approved by the FDA for continuous subcutaneous (SC) treatment of patients with pulmonary arterial hypertension who have dyspnea on more than minimal exertion (NYHA Class II-IV).
肺動脈高血圧症治療薬トレプロスチニル（REMODULIN）
プロスタサイクリンのアナログ製剤トレプロスチニル・ナトリウム（tre prost' in il; Remodulin - United Therapeutics）が、最小以上の労作時に呼吸困難症状を伴う肺動脈高血圧症（NYHA心機能分類II-IV度）に対する持続皮下注製剤としてFDAに承認された。1. Reimbursement assistance is available from the distributors: Accredo Therapeutics (866-344-4874) for bosentan, epoprostenol, treprostinil; Caremark (877-408-9742) and CVS Procare (800-854-4299) for bosentan; Theracom (877-356-5264) for epoprostenol; Priority Healthcare (866-474-8326) for treprostinil.
註)これらの企業はpharmacy benefit management companiesと呼ばれ、Blue Cross/Blue Shield Plans, 州Medicaid programs and Medicareと契約を結んでいる。
Google: Prescription Services★2002.6.14; Accredo Health, Inc. and the Specialty Pharmaceutical Services Division of Gentiva Health, Inc. joined forces. As a result of this merger, Accredo Therapeutics, Inc., a company dedicated to the treatment of Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) was created. Accredo Therapeutics is now the only national network of pharmacies in the country carrying all FDA approved drugs for the treatment of PAH, including Flolan[R], Remodulin[TM], and Tracleer[TM]. (http://www.gentiva.com/sps/)
日本語版註）treprostinil sodium (Remodulin [United Therapeutics]) (tre prost' in il)
【別名】UT-15; LRX-15; 15AU81; Uniprost(旧名) 【開発元】United Therapeutics Corpが開発(創製GSK&Pharmacia-Upjohn) [DBR_ID]x
【化学名】[(1R,2R,3aS,9aS)-2-Hydroxy-1-((3S)-3-hydroxyoctyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-cylopent[b]naphthalen-5-yl]oxy]-acetate ; CAS-81846-19-7
【承認】FDA申請=2000年Late、FDA承認=21-MAY-2002(皮下注)、米国発売=May 2002 ; 【承認～静注剤追加】FDA_IND申請=2003.7、FDA申請=2004.1.30、FDA承認=2004.11.24 【承認～その他】末梢血行障害(Peripheral Vascular Disease/Critical Limb Ischemia)P2完了(1998.9) 【製剤】静注または皮下注用20 mL multi-use vials in four strengths, containing 1.0 mg/mL, 2.5 mg/mL, 5.0 mg/mL or 10.0 mg/mL of treprostinil. 【適応】indicated as a continuous subcutaneous infusion or intravenous infusion (for those not able to tolerate a subcutaneous infusion) for the treatment of pulmonary arterial hypertension in patients with NYHA Class II-IV symptoms to diminish symptoms associated with exercise. 【用法用量】初回1.25 ng/kg/minで皮下注としてcontinuous infusion、週１回を推奨。 注射部位疼痛など重篤な副作用発生時には静注可。 【作用】 【特徴】 【製品情報】http://www.remodulin.com/ 【添付文書】Remodulin full prescribing information 【EU他】2002.10 Canada and Israelで承認；2001.2 仏申請 【日本】未開発 【その他】a prostacyclin analog; US Patent No. 5,153,222 (Use Patent)
●2002 USP DICTIONARY SUPPLEMENT 2[Vol.28,No.4,July-Aug. 2002] Treprostinil [2002] (tre prost' in il). C23H34O5. 390.62. (1) Acetic acid, [[(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-2-hydroxy- 1-[(3S)-3-hydroxyoctyl]-1H-benz[f]inden-5-yl]oxy]-; (2) [(1R,2R,3aS,9aS)-2-Hydroxy-1-((3S)-3-hydroxyoctyl)- 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-cylopent[b]naphthalen-5-yl]oxy]- acetate. CAS-81846-19-7. Treatment of pulmonary arterial hypertension and peripheral arterial occlusive disease. Re- modulin (United Therapeutics) UT-15; LRX-15; 15AU81
【日本語版コメント1139】
世界で３番目の肺高血圧症治療薬が登場した。 患者数は北米・欧州で５万人とメーカー推定される。
なお、日本の患者数は難病登録数は500人程度と少ないが、「肺高血圧症治療ガイドライン」(http://www.jrs.or.jp/home/modules/glsm/index.php?content_id=13)が日本循環器学会，日本呼吸器学会らにより共同作成。＜日本語版コメント用要約＞ ・肺動脈高血圧症の治療薬として、プロスタサイクリンアナログのトレプロスチニルが承認された。 ・プラセボ対照試験では、中等症から重症の患者において血行力学的改善および症状の改善が見られた。 ・持続皮下注投与製剤で、注入部位反応・痛みなどの副作用が多い。 ・カテーテル留置が不要で、携帯ポンプのサイズも小さいため、エポプロステノールよりも簡便だが、経口剤のボセンタンよりも簡便性は劣る。
●承認データ：FDA ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
Drug Name(s) =Remodulin FDA Application No. =NDA # 021272 Active Ingredient(s)=TREPROSTINIL SODIUM Company =UNITED THERAP Dosage Form/Route =INJECTABLE; IV (INFUSION)-SC:10MG/ML ;1MG/ML ;2.5MG/ML ;5MG/ML Strength = - Approval Date=05/21/2002[000] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review - Approval Date=11/24/2004[002] :(New Route of Administration) ★Review Approval Letter(s)
Printed Labeling
情報ソース●FDA Drug Approvals List May 2002 Original Application #: 021272 Approval Date: 21-MAY-02 Trade Name: REMODULIN Chemical Type: 1 Therapeutic Potential: P Dosage Form: INJECTABLE Applicant: UNITED THERAPEUTICS CORP Active Ingredient(s): TREPROSTINIL SODIUM OTC/RX Status: RX Indication(s): For the treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH) 情報ソース●Drug Approvals: R Remodulin (treprostinil sodium) Injection, 1.0, 2.5, 5.0, and 10.0 mg/ml United Therapeutics Corporation Application #=NDA 21-272 Approval Date=5/21/02 Letter Posted=5/23/02 Label Posted =5/23/02 Review Posted=7/31/02 情報ソース●NDA APPROVALS FOR CALENDAR YEAR 2002 NDA NUMBER =21-272 DRUG NAME =Remodulin GENERIC NAME =Treprostinil Sodium APPLICANT/SPONSOR=United Therapeutics CHEMICAL TYPE =1 THERAPEUTIC CLASS=PV APPROVAL DATE =21-May-02 情報ソース●NME Approved in Calendar Year 2002 NDA Number =21-272 Generic Name =Treprostinil Sodium Trade Name =Remodulin Dosage Form =Injection Applicant =United Therapeutics Classification =1PV Approval Date =05-21-2002 情報ソース●NDAs Approved under Subpart H 有用性の観点から、制限付きで承認される新薬カテゴリー NDA Number =21-272 Trade Name =Remodulin Generic Name =Treprostinil Sodium Clock Date =16-Oct-00 Approval Date =05-21-2002 AP Time =19.1 Approval Basis =S Indication =Provides for the use of Remodulin (treprostinil sodium) Inject ion 1.0, 2.5, 5.0, and 10.0 mg/ml for the treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH) Review Posted=
●Electronic Orange Book Application Number: 021272 Active Ingredient : TREPROSTINIL SODIUM Proprietary Name : REMODULIN [UNITED THERAP] INJECTABLE; SUBCUTANEOUS 1MG,2.5MG,5MG,10MG/ML Approval Date : May 21, 2002 Exclusivity Data : ODE MAY 21,2009 NCE MAY 21,2007 Patent Data : 5153222 OCT 06,2009 U-455
●FDA Advisory Committees 参考●ML_ADD資料：FDA諮問委員会～議題 FDA Advisory Committees FDAAdvisorycommittee.com CDER■Cardiovascular and Renal Drugs - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder06.html#CardiovascularRenal Cardiovascular and Renal Drugs 2005 | 2004 | 2003 | 2002 | 2001 | 2000 FDAAdvisorycommittee.com: Cardiovascular and Renal Drugs
●Remodulin Transcript PDF ID [pdf,Page1-100]|[pdf,Page101-200]|[pdf,Page201-300]|[pdf,Page301-400]|[pdf,Page401-411] Transcript Text ID Briefing Information Questions [pdf]|[htm] Agenda [pdf]|[htm] Extraneal [pdf]|[htm] Roster [htm]| slides [htm] ●Tracleer Transcript PDF ID [pdf,Page1-100]|[pdf,Page101-200]|[pdf,Page201-228] Transcript Text ID Briefing Information Questions [pdf]|[htm]
ML 開催日 議題 備考 1127 2001.08.10 Actelion Tracleer For Pulmonary Hypertension
※【審議結果】全員一致で承認勧告※Brief Information(bosentan) 1139 2001.08.9 Remodulin and Extraneal Committee Reviews
※【審議結果】6:3で承認勧告※Brief Information(Treprostinil Sodium)
●EU承認 ●EMEA - Human Medcines ★COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE SEPTEMBER 2005 PLENARY MEETING MONTHLY REPORT[pdf,19p] [p16]mutual recognition手続きが2005.8.22に終了 ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ■[Enterprise and Industry DG] Directorate F - Consumer Goods -http://pharmacos.eudra.org/ ★The Community Register[承認製品リスト] - 医薬品は1995.10以降。 各製品データシートにリンク。 [医薬品]Community Register of medicinal products for human use - [年月別] - 取下げ・中断 - 却下 [総合索引～成分別]General index on active ingredient [総合索引～銘柄別]General index on brand name
●United Therapeutics Corporation
--- http://www.unither.com/ NASDAQ "UTHR." 本社1110 Spring Street, Silver Spring, Maryland 20910. 1966.6 米国DelawareにLung Rx, Inc.として設立 1997.12 United Therapeutics Corporationに社名変更 ●決算 ($ 000) 2004 2003 2002 2001 --------------------------------------------------------- 総収入 73,590(+38) 53,341(+77) 30,120 5,731 --------------------------------------------------------- 営業経費 研究開発費 30,602 35,417 26,778 32,590 販売管理費 21,529 22,667 15,889 16,943 販売原価 8,250 6,783 5,456 3,137 計 60,381 64,867 48,123 52,670 --------------------------------------------------------- 営業利益 13,209 (-11,526) (-18,003) (-46,939) 純利益 15,449 (-9,969) (-23,651) (-37,288) ●売上 ($ 000) 2004 2003 2002 2001 --------------------------------------------------------- 総収入 73,590(+38) 53,341(+77) 30,120 5,731 --------------------------------------------------------- 製品売上 68,244 49,715 26,677 2,565 (Remodulin) 66,050 45,121 21,200 493 -(2002.5発売)肺高血圧 サービス売上 5,346 4,161 3,443 2,529 From SEC Filings - 10-K[2005.3.3,pdf,85p] [5p] Remodulin 1996.12&1997.1 United TherapeuticsはRemodulinの全適応症の全世界権利取得。 (1997.1 Glaxo Wellcome, Inc.(現GSK)と使用に関する全権) (1996.12 Pharmacia & Upjohn Company (現Pfizer)と製造・ノウハウの特許の権利 1999.10 United TherapeuticsはSynQuest, Inc.(treprostinilメーカー)の全株式を買収 2001.2 フランスに申請 2002.5 FDA承認 2002.10 Canada and Israelで承認 [10p] Competetion Flolan [GSK] ---静注Prostacycline剤 Tracleer [Actelion, Ltd.] ---経口endothelin antagonist sildenafil[Pfizer, Inc.] ...経口vasodilator。PDE5阻害剤 Ventavis(iloprost)[CoTherix, Inc.] ...吸入prostacylin analog。欧州でSchering AGが販売。 治験中 sitaxsentan[Encysive Pharmaceuticals, Inc.] ...経口edothelin antagonist ambrisentan[Myogen,Inc.] ...経口endothelin antagonist 米国市場 2003.12末時点で、米国にはprostacyclin療法をうけるPAH患者は約3000人。 Remodulinが15%, Flolan 85%。 Tracleerは2001年末に初めてFDA承認された経口endothelin拮抗剤。 endothelinは血管を収縮させる作用があり、肺高血圧患者では上昇している。 肺高血圧患者の治療では、症状軽減のため通常RemodulinあるいはFlolanと併用される。 ●Products http://www.remodulin.com/ ■Investor Relations ●Annual Reports ●SEC Filings －10-K[2005.3.3,pdf,85p] －10-K[2004.3.12,pdf,71p] ●Press Release UTHR Completes European Mutual Recognition for Remodulin[2005.8.10] - Remodulin (treprostinil sodium) Injectionのthe subcutaneous treatment of NYHA Class III Primary Pulmonary Hypertension patientsに関してthe European Union Mutual Recognition Procedure (MRP)を完了した。 フランスがEU内で2005.2に本剤を承認した最初の国としてthe Reference Member State for the MRPとなった。 MRP完了により２２か国 Austria, Belgium, Czech Republic, Cyprus, Denmark, Estonia, Finland, France,Germany, Greece, Hungary, Iceland, Ita ly, Latvia, Lithuania, Luxembourg, Netherlands,Norway, Poland, Portugal, Slovaki a, Slovenia, and Sweden.の承認手続きがとられる。 Ireland, Spain and the United Kingdomの３か国の申請は、再申請のタイミングにつ いての法的論議の問題からUT社により取り下げられた。 これは、United States Phase IV Flolan transition trialの中間報告を待って、再申請 されることになろう。 UT社の発表では13/14(93%)がFlolanからのtransitionに成功。 UTHR Announces Approval of Remodulin in France[2005.3.8] FDA Approves Intravenous Dosing of Remodulin For the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension[2004.11.24] - 本日FDAからApproval Letterを受領した。 皮下注製剤とのbioequivalenceデータを 提出して承認されたもの。 新しい静注剤の適応症は、 "continuous subcutaneous infusion or intravenous infusion (for those not able to tolerate a subcutaneous infusion) for the treatment of pulmonary arterial hyper tension in patients with NYHA Class II-IV symptoms to diminish symptoms associat ed with exercise." United Therapeutics Reports 2003 Annual Financial Results[2004.2.24]
●UNITED THERAPEUTICS RECEIVES FDA APPROVAL FOR REMODULIN. TO TREAT PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION[2002.5.22] --- http://www.unither.com/presReleases/05.22.02.pr.pdf
The FDA approved Remodulin under its accelerated approval regulations based on the largest double blind placebo-controlled study ever conducted in pulmonary arterial hypertension, a disease in which blood pressure in the pulmonary arteries rises to lifethreatening levels. In clinical trials, the most common side effects reported with Remodulin therapy included infusion site pain (85%) and infusion site reaction (83%). Other adverse events included headache (27%), diarrhea (25%), nausea (22%), rash (14%), jaw pain (13%), vasodilatation (11%), dizziness (9%), edema (9%), pruritus (itching) (8%) and hypotension (4%). Remodulin should be used only by clinicians experienced in the diagnosis and treatment of PAH.
Approximately 500 pulmonary arterial hypertension patients worldwide continue to use Remodulin in open label studies sponsored by United Therapeutics, with some patients on the drug for nearly four years. Approximately 50,000 people in North America and Europe are estimated to be afflicted with NYHA Class II-IV forms of the disease, most of whom are undiagnosed.
★Commercial Remodulin Immediately Available
Remodulin is available immediately through United Therapeutics’ U.S. distributors, Priority Healthcare Corporation (Nasdaq: PHCC) and Gentiva Health Services (Nasdaq: GTIV).
The recommended average wholesale price for Remodulin is $65 per milligram, with the medicine made available in an aqueous formulation in a 20 ml vial.
United Therapeutics has submitted Remodulin marketing applications to health authorities in France, Switzerland and Canada. Additional international filings will follow approval in the U.S. and France. United Therapeutics has also formed Remodulin distribution partnerships in Europe, Canada, Australia, Latin America and Israel.
●一般ニュース
●Remodulin Approvable For Pulmonary Hypertension --- http://www.bioportfolio.com/news/btech_021202_1.htm
Upon approval, Remodulin will compete with GlaxoSmithKline's (NYSE: GSK) Flolan (epoprostenol) and Actelion (Swiss: ATLN) and Genentech's (NYSE: DNA) Tracleer (bosentan). Flolan is delivered intravenously. Remodulin is similar in structure to Flolan, but lasts longer in the body.
Remodulin will be the first FDA-approved therapy for NYHA Class II pulmonary arterial hypertension patients. Tracleer, an endothelin receptor antagonist approved for PAH treatment last November, is the first approved oral treatment for PAH patients as well as from a lower attributable cost profile compared to Flolan. Tracleer's risks are primarily from its adverse effect profile that includes liver damage and birth defects with patients requiring monthly blood tests to catch early signs of liver damage. Female patients on Tracleer need monthly pregnancy tests.
United Therapeutics is also developing a second agent to treat pulmonary hypertension called Beraprost, an oral formulation of prostacyclin presently in phase III clinical trials. Beraprost has demonstrated modest treatment effects in early-stage pulmonary arterial hypertension as well as early-stage peripheral vascular disease. However, mounting evidence shows that intermittent oral doses do not provide consistent levels of the drug in the blood necessary to treat the advanced pulmonary arterial hypertension. Moreover, the magnitude of its treatment effect in peripheral vascular disease is unlikely large enough to merit further study for that indication.
●持田製薬株式会社 ●IRライブラリー情報 有価証券報告書2006 持田製薬グループ「06-08中期経営計画」の概要について[2006.4.3] ●治験情報コーナー - 尖茎コンジロームＱ＆Ａ | 子宮内膜症Ｑ＆Ａ ●医療用医薬品情報 - オーソ777－21 - オーソＭ－21 ★ホルモンＱ＆Ａ ●ニュースリリース - 肺動脈性肺高血圧治療薬「Remodulin(R)」の販売権の取得について[2007.3.28;pdf] 持田製薬株式会社（本社：東京都新宿区、社長：持田 直幸）は、このたびユ ナイテッド・セラピューティクス社（本社：米国メリーランド州、会長：マー ティン・ロスブラット）と、肺動脈性肺高血圧症治療薬「Remodulin(R)」（リモ ジュリン、一般名：treprostinil）の独占的販売契約を締結いたしました。本 契約に基づき、持田製薬は日本での販売承認取得に必要な開発を行うこととな ります。 「Remodulin(R)」は、肺動脈性肺高血圧症治療薬として2002 年に米国で上市さ れて以来、30 カ国以上で販売または承認されているプロスタグランジンI2 製剤 です。携帯用小型ポンプを用いた持続投与型の注射剤で、静脈内注射だけでな く皮下注射も可能であり、短時間で薬剤調整ができるなど、在宅を含め長期に 薬物治療が必要となる患者さんの負担を軽減できる新しい薬剤です。 肺動脈性肺高血圧症は、なんらかの原因によって肺動脈圧が高くなる疾患で す。労作時の呼吸困難、易疲労感、動悸、めまいなどの症状を伴い、進行すると 心不全を引き起こす難治性疾患で、国内の患者数は数千人と推定されています。 -
[1127]●製品bosentan (Tracleer [Actelion])
BOSENTAN (TRACLEER) FOR PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSIONBosentan (boe sen' tan; Tracleer － Actelion), a non-peptide endothelin receptor antagonist, has been approved by the FDA for oral treatment of patients who have pulmonary arterial hypertension (PAH) with symptoms of dyspnea at rest or with minimal exertion (World Health Organization [WHO] Class III or IV).
PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION (PAH) ━High blood pressure in the pulmonary arterial circulation leads to progressive right heart dysfunction and symptoms of dyspnea and chest pain. PAH can be idiopathic (primary pulmonary hypertension), an adverse effect of illicit drugs and appetite suppressants (Medical Letter 1996; 38:64), or a complication of diseases such as scleroderma or HIV infection, or of conditions such as congenital heart defects or portal hypertension.
日本語版註）bosentan (Tracleer [Actelion])ボセンタン水和物(トラクリア)
【別名】Ro 47-0203 【開発元】創製Roche、開発Actelion[SZ] [DBR_ID]38031 [TC=2179]
【化学名】4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-[2,2´]-bipyrimidin-4-yl]-benzenesulfonamide monohydrate ; Registry Number 147536-97-8
【承認】FDA申請=00.11、FDA承認=01.11.20、米国発売=01.12.5 ; 【製剤】 【適応】TRACLEER is indicated for the treatment of pulmonary arterial hypertension in patients with WHO Class III or IV symptoms, to improve exercise ability and decrease the rate of clinical worsening(such as nausea, vomiting, fever, abdominal pain, jaundice, or unusual lethargy or fatigue) or increases in bilirubin 【用法用量】 【作用】ボセンタンは、ヒトで知られているエンドセリンのETAとETBの両受容体に非選択的に結合するエンドセリン受容体拮抗薬である。両受容体を阻害することにより、ET-1の上昇に伴う種々の有害作用、特に血管収縮、細胞の増殖と肥大、細胞外マトリックスの形成等を抑制する。Bosentan is the first of a new drug class, an endothelin receptor antagonist. TRACLEER (bosentan) belongs to a class of highly substituted pyrimidine derivatives, with no chiral centers. 【特徴】初の経口剤 【製品情報】http://www.tracleer.com/ 【添付文書】http://www.tracleer.com/pi.pdf 【EU】EU申請2001.2; 2002.5 EU承認取得し15での販売可、他にノルウェー、アイスランドで承認 【日本】トラクリア錠62.5mg[製造販売元／アクテリオンファーマシューティカルズジャパン]申請2003.4.8、承認、薬価収載2005.6、発売2005.6 【製剤～日本】1錠中ボセンタン62.5mg（ボセンタン水和物として64.54mg） 【適応～日本】肺動脈性肺高血圧症（WHO機能分類クラスIII及びIVに限る） 【用法用量～日本】通常、成人には、投与開始から4週間は、ボセンタンとして62.5mgを1日2回朝夕食後に経口投与する。投与5週目から、ボセンタンとして125mgを1日2回朝夕食後に経口投与する。なお、用量は患者の症状、忍容性などに応じ適宜増減するが、最大1日250mgまでとする。 【添付文書～日本】トラクリア - トラクリア添付文書 【その他】
[38031] BOSENTAN[PINN][USAN];RO 47-0203;RO 47-0203/029;ボセンタン
【日本語版コメント1127】
原発性肺高血圧症(PPH)は特定疾患に指定される難病。日本では、2000年度末472人のみ登録。 原因不明の肺高血圧症をPPHというわけなので、当然原因の治療は無理。PGI2のフローランが唯一の治療薬だった。 一方エンドセリン[ET]は、ほとんど全ての血管や気管支、腸管などの平滑筋に対し、強力な収縮作用を示し、この収縮は持続時間が著しく長く、血圧上昇が１時間も続く。 ET拮抗剤がPPH、高血圧、心不全、脳血管攣縮 、糖尿病に研究されてきた。
フローランは静注剤だが、今回米国発売されたトラクリーアは、経口PG剤でET拮抗剤。
マイナーな疾患なのに米国では、かなり注目を集めている。 1977年に心臓弁機能への副作用で市場回収された食欲抑制剤"Phen-Fen"の訴訟問題があり、製薬会社の補償総額が当初40億ドルと見込まれていたものが、昨2001年11月にAHPが$950百万ドルの示談金額を発表し、示談総額が132億ドルもの巨額に膨れ上がる事態になっている。 PPHの有力な原因の一つがこの薬害とされているわけだ。
→詳細データ★MLリソース：PPH肺高血圧症
●承認データ：FDA
情報ソース●CDER New and Generic Drug Approvals: 1998-2002 Tracleer (Bosentan) Tablets, Rx [Actelion, Ltd.] Application # =NDA 21-290 Approval Date =11/20/01 Letter Posted =2/1/02 Label Posted =2/1/02 Review Posted =2/1/02 Tracleer Indications: Treatment of pulmonary arterial hypertension. ●Bosentan Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension[8/15/01] --- http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/slides/3775S2_01_ACTELION/Index.htm ; PPT Slides
●Tracleer (Bosentan) Tablets http://www.fda.gov/cder/foi/nda/2001/21-290_Tracleer.htm Tracleer (Bosentan) Tablets Company: Actelion, Ltd Application No.: 21-290 Approval Date: 11/20/2001 Approval Letter(s)[pdf] Printed Labeling[pdf] Medical Review(s) Part 1[pdf] | Part 2[pdf] | Part 3[pdf] Chemistry Review(s)[pdf] Pharmacology Review(s) Part 1[pdf] | Part 2[pdf] | Part 3[pdf] | Part 4[pdf] | Part 5[pdf] Statistical Review(s)[pdf] Clinical Pharmacology Biopharmaceutics Review(s) - Part 1[pdf]|Part 2[pdf] Administrative Document(s)[pdf] Correspondence[pdf] FDA/Center for Drug Evaluation and Research Last Updated: November 20, 200101 Feb 2002 14:56:18 -0500 Originator: OTCOM/DML
●Electronic Orange Book Application Number: 021290 Active Ingredient : BOSENTAN Proprietary Name : TRACLEER [ACTELION] TABLET; ORAL 62.5MG,125MG Approval Date : Nov 20, 2001 Exclusivity Data : 5292740 NOV 20,2015 Patent Data : ODE NOV 20,2008 NCE NOV 20,2006
●FDA Advisory Committees 参考●ML_ADD資料：FDA諮問委員会～議題 FDA Advisory Committees FDAAdvisorycommittee.com CDER■Cardiovascular and Renal Drugs - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder06.html#CardiovascularRenal Cardiovascular and Renal Drugs 2005 | 2004 | 2003 | 2002 | 2001 | 2000 FDAAdvisorycommittee.com: Cardiovascular and Renal Drugs
●Remodulin Transcript PDF ID [pdf,Page1-100]|[pdf,Page101-200]|[pdf,Page201-300]|[pdf,Page301-400]|[pdf,Page401-411] Transcript Text ID Briefing Information Questions [pdf]|[htm] Agenda [pdf]|[htm] Extraneal [pdf]|[htm] Roster [htm]| slides [htm] ●Tracleer Transcript PDF ID [pdf,Page1-100]|[pdf,Page101-200]|[pdf,Page201-228] Transcript Text ID Briefing Information Questions [pdf]|[htm]
ML 開催日 議題 備考 1127 2001.08.10 Actelion Tracleer For Pulmonary Hypertension
※【審議結果】全員一致で承認勧告※Brief Information(bosentan) 1139 2001.08.9 Remodulin and Extraneal Committee Reviews
※【審議結果】6:3で承認勧告※Brief Information(Treprostinil Sodium)
●EU承認 ●EMEA - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Tracleer INN:Bosentan (Rev. 3) - Published 27/04/06 1. Abstract 2. All Authorised Presentations For Product Information, please see below[3-5] 3. All Patient Information Leaflets 4. All Summary of Product Characteristics 5. All Labellings 6. Scientific Discussion 7. Procedural steps taken before authorisation 8a. Procedural Steps taken until cut-off date 8b. Procedural Steps taken and Scientific Information after cut-off date ** See COUNCIL REGULATION (EC) No 930/2004 of 1 May 2004 Product Information * 08/12/2005 Tracleer-H-401-IB-26 (*)This document includes: Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet
●Actelion Ltd
-http://www.actelion.com/ 創立1997.12； 本社スイス； 従業員数681人(2004.3); 世界に子会社１５社(日本含む) SWX Swiss Exchange (ticker symbol:ATLN)上場. Actelion Ltd Actelion Pharmaceuticals Ltd ●決算 (CHF Million) 2004 2003 2002 売上 471.9 307.5 132.4 ----------------------------------------------- Tracleer 449.2 299.7 121.8 (Bosentan)肺高血圧 Zavesca 6.1 0.7 - (miglustat)[2003春に英独発売]脂質蓄積異常ゴーシェ病 契約収入 16.5 7.2 10.6 ----------------------------------------------- operating支出 386.3 309.2 164.5 経常利益 85.6 (-1.7) (-32.0) 純利益 87.2 (-9.9) (-52.1) ----------------------------------------------- 研究開発費 136.3 79.2 ■Products ●Tracleer.com --- http://www.tracleer.com/ Full Prescribing Information[pdf] Full Prescribing Information[pdf, 9p] ●Zevesca (miglustat) 1 Gaucher disease治療薬(酵素補充療法) ■Media ●Media Releases Tracleer Excellence Post Marketing Surveillance Programme (TRAX PMSTM) confirms long-term safety profile in various pulmonary arterial hypertension subgroups[2005.9.5] JACC publication on Tracleer in children with PAH[2005.8.16] - Journal of the American College of Cardiology (JACC) が長期研究を発表 (Rosenzweig E.B. et al. Volume 46 Issue 4 Pages 697-704).８６例 Actelion launches Tracleer in PAH in Japan[2005.6.8] Japanese Approval for TracleerR in PAH[2005.4.11] Actelion provides update on bosentan in Japan[2005.2.18] Actelion files New Drug Application for TracleerR in Japan[2003.4.8] ■Research Pipeline ●Research Pipeline ■Development Pipeline ●Development Pipeline ★Tracleer (bosentan) ★Zavesca (miglustat) ★Clazosentan ★Actelion-1 ★Orexin RA ★Palosuran ■Investors ●Financial Information～年報、GAAP四半期報告 Actelion announces 9-month results for 2005[2005.10.19] - In the first nine months of 2005, TracleerR sales were CHF 455.1 million (9 m onths 2004: CHF 325.4 m). 34カ国で発売 Annual Report 2004 - [pdf] Annual Report 2003 - [pdf] a href=""> ●Media Releases Actelion announces Full Year 2004 financial results[2005.2.24] Actelion announces Full Year 2003 financial results[2004.3.2] - 2003年末でTracleerは18か国で販売。 ●Company Information～製品一覧・治験薬一覧
●アクテリオン ファーマシューティカルズ ジャパン株式会社 - http://www.actelion.co.jp/ ２００１年１０月、スイスのActelion Ltd（アクテリオン社）の１００％子会社として、東京に設立。 従業員数 ８７名（２００５年５月１日現在） ●製品情報 ★トラクリア - 医療関係者 - 添付文書[pdf] ●活動状況 ★最近の活動状況 ★ニュースリリース ●研究・開発 ★研究開発情報 ★欧米の研究・開発
●メーカープレスリリース Actelion grants commercial license to Neopharm Ltd to sell Tracleer[TM] in Israel (10.12.2001) More... ●Actelion Announces U.S. Commercial Availability of Tracleer[TM] (bosentan) tablets - First Oral Treatment for Pulmonary Arterial Hypertension Ready to Ship to Patients (05.12.2001) More... 本日発売。 Tracleer[TM] may only be prescribed through the Tracleer[TM] Access Program (TAP) by calling 1-866-228-3546. Physicians seeking to prescribe, or patients wanting to learn more about, Tracleer? should contact the Tracleer Access Program (TAP) Monday through Friday (excluding holidays) from 8:00 a.m. to 8:00 p.m. Eastern Standard Time. The Patient Enrollment Forms are available by calling TAP, by faxing a request to 1- 866-279-0669, or by contacting an Actelion representative.
Approximately 11 % of patients receiving Tracleer(R) experienced abnormal but reversible liver enzyme elevations. It is therefore important that patients undergo monthly liver monitoring. Due to the risk of birth defects, women who are pregnant, or may become pregnant, cannot take Tracleer(R). Monthly pregnancy tests are required for women of child-bearing potential.
Canadian Health Authority approves Actelion's Tracleer[TM] － First oral trea tment for Pulmonary Arterial Hypertension (03.12.2001) More... Commercial Availability of Tracleer[TM](bosentan) (03.12.2001) More... ●Actelion's Tracleer[TM] (bosentan) tablets approved by the US Food and Drug Administration - First oral treatment of Pulmonary Arterial Hypertension (20.11.2001) More... Actelion reports financial figures for Q3 2001 - Ongoing Investment to ensure rapid product launch for Tracleer[TM] (13.11.2001) More... Tracleer[TM] receives Approvable Letter from the FDA (17.09.2001) More... Actelion to initiate dose-optimization study of Veletri[TM] in the treatment of Acute Heart Failure (04.09.2001) More... FDA Advisory Committee Votes Unanimously to Recommend Approval of Tracleer[TM] for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension (10.08.2001) More... Actelion reports financial figures for Q2 2001 - Spending focus on US marketing and ongoing clinical development (07.08.2001) More... Actelion invited to FDA Advisory Board Meeting - Further regulatory progress for Tracleer in Pulmonary Arterial Hypertension (20.06.2001) More... Actelion reports financial figures for Q1 2001 - Stock split 4:1 effective June 20th 2001 (08.05.2001) More... Oral Endothelin Receptor Antagonist Tracleer[TM] Meets Primary Endpoint in Pu lmonary Arterial Hypertension Study - Actelion and Genentech announce positive r esults of Tracleer Phase III trial; Data will supplement US and European market authorization filing (02.05.2001) More... Phase III Clinical Trial of Veletri[TM] for the treatment of Acute Heart Fail ure symptoms does not meet primary efficacy objective -- Pivotal trial in AHF sy mptoms does not show benefit in dyspnea, while earlier Phase III hemodynamic tri al showed statistically significant results (20.04.2001) More... Actelion shareholders approve four-to-one stock split - Increases in Conditio nal and Creation of Authorized Capital - Andre' J. Mueller elected to the Board (09.04.2001) More... First endothelin receptor antagonist shows positive preliminary results for a cute heart failure - Actelion and Genentech Announce Positive Results In First of Two Phase III Trials of VELETRI[TM] (Tezosentan) (20.03.2001) More... Actelion fully prepared for first market introduction - Swiss Biopharmaceutical Company presents Annual Report 2000 (12.03.2001) More... Actelion files for EU authorization for bosentan (Tracleer[TM]) in pulmonary arterial hypertension (01.03.2001) More... Actelion obtains Orphan Medicinal Product designation for bosentan (Tracleer [TM]) in pulmonary arterial hypertension from European Commission (21.02.2001) More... Phase III trial of intravenous endothelin receptor antagonist Tezosentan for Acute Heart Failure shows positive hemodynamic results (13.02.2001) More...
●Actelion's Tracleer[TM] (bosentan) tablets approved by the US Food and Drug Administration - First oral treatment of Pulmonary Arterial Hypertension(20.11.2001) Allschwil, Switzerland － November 20, 2001 － Actelion Ltd (SWX New Market: ATLN) today announced that the U.S. Food and Drug Administration (FDA) has approved Tracleer[TM] (bosentan), an orally active endothelin receptor antagonist, for the treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH). Tracleer is indicated to improve exercise ability and decrease the rate of clinical worsening in PAH patients with significant limitation of physical activity (WHO class III and IV).
PAH is a chronic, life-threatening disorder that can severely compromise the function of the lungs and heart. Tracleer 125mg, taken twice a day, is the first approved oral treatment for patients suffering from PAH and is expected to be available to patients in the United States in early December. Regulatory reviews are ongoing in the European Union, Canada, Switzerland and Australia.
Tracleer represents the first agent to be approved by the FDA from a new class of drugs called endothelin receptor antagonists (ERAs). Levels of endothelin, a potent blood vessel constrictor, are elevated in the plasma and lung tissue of patients with PAH, suggesting a pathogenic role for endothelin in the progression of this condition. Tracleer works by blocking the binding of endothelin to its receptors, thereby preventing the deleterious effects of endothelin upon blood vessels.
Approximately 11 % of patients receiving Tracleer experienced abnormal, but reversible liver enzyme elevations. It is therefore important that patients undergo monthly liver monitoring. Due to the risk of birth defects, women who are pregnant, or may become pregnant, cannot take Tracleer.
Tracleer may be prescribed only through the Tracleer[TM] Access Program by calling 1-866-228-3546.
"Actelion is committed to bringing this revolutionary treatment to all eligible patients through a comprehensive access program", said Simon Buckingham, President Actelion Pharmaceuticals, U.S. "We are also embarking upon a very extensive education and risk management campaign with the medical community so that patients can derive the maximum benefit from the use of Tracleer".
★About PAH
Approximately 100,000 people in the U.S. and Europe are afflicted with either primary pulmonary arterial hypertension or secondary forms of the disease related to conditions or tissue disorders that affect the lungs, such as scleroderma, lupus, HIV/AIDS, congenital heart disease or the use of certain appetite suppressants.The first signs of the disease, such as mild shortness of breath, fatigue and difficulty exercising, are so subtle that the disease is often either misdiagnosed or not diagnosed until the patient’s condition is far advanced. The survival rate for PAH in untreated patients is only 40 to 55 percent at two years from the onset of symptoms. Once patients reach more advanced stages of PAH (WHO Class III and IV), they often have no choice but to go on prostacyclin therapy, which requires a 24-hour infusion pump and an intravenous line implanted through the chest directly into the patient’s heart. Ultimately, many patients require lung transplantation.
●肺高血圧症の治療薬を申請 アクテリオンファーマシューティカルズジャパン
肺高血圧症の治療薬を申請 アクテリオンファーマシューティカルズジャパン [薬事日報2003.4.18]アクテリオンファーマシューティカルズジャパンは８日、トラクリア（一般名ポセンタン）を肺高血圧症の治療薬として、厚生労働省に承認申請したことを明らかにした。同社はスイスに本社を置くアクテリオン社の日本法人。同剤は、アクテリオン社が世界で最初に商品化したエンドセリン・レセプター・アンタゴニストの製品で経口投与が可能。既に米国、ＥＵ諸国、カナダ等で販売されている。
【今年末の上市目指し手続き】
日本では１月に希少疾病用医薬品の指定を受けており、日本法人は「臨床試験の早期完了と迅速な申請は、アクテリオン社の総力を結集した賜物であり、患者さんのためにも早期に承認取得を目指したい」としている。今年末の上市を目指すという。
現在、日本法人は臨床開発、安全性、薬事、ＱＡ部門を持っているが、同剤の販売に向け、自社での販売及び市販後調査を計画している。そのため今後、販売網の確立と販売・マーケティング部門におけるスタッフの確保を進めていく方針だ。
アクテリオン社は、１９９７年に設立されたバイオファーマシューティカル企業。血管内皮を中心に、重要な疾患領域の探索研究などに取り組んでいる。トラクリアは同社の第１号製品。
[0968]●製品epoprostenol sodium( Flolan[GSK])
日本語版註）epoprostenol sodium ( Flolan[GSK])
【別名】 【開発元】GlaxoSmithKline [DBR_ID]15680 TC=333P]
【化学名】 (5Z,9α,11α,13E,15S)-6,9-epoxy-11,15-dihydroxyprosta-5,13-dien-1- oic acid
【承認】FDA申請=、FDA承認=09-MAY-95 ;【製剤】Each vial of FLOLAN contains epoprostenol sodium equivalent to either 0.5 mg (500,000 ng) or 1.5 mg (1,500,000 ng) epoprostenol, 3.76 mg glycine, 2.93 mg sodium chloride, and 50 mg mannitol. Sodium hydroxide may have been added to adjust pH. 【適応】indicated for the long-term intravenous treatment of primary pulmonary hypertension and pulmonary hypertension associated with the scleroderma spectrum of disease in NYHA Class III and Class IV patients who do not respond adequately to conventional therapy 【用法用量】 【作用】プロスタグランジンI2製剤; PGI2は血管平滑筋及び血小板の特異的受容体に結合し、細胞内のcAMP産生を促進することにより血管拡張作用及び血小板凝集抑制作用を発現する。 【特徴】 【製品情報】 【添付文書】http://us.gsk.com/products/assets/us_flolan.pdf[米国] 【日本】静注用フローラン[GSK] 薬価収載1999.4(0.5mg)2001.7(1.5mg)、発売1999.4(0.5mg)2001.7(1.5mg)、効能追加=2004年6月 【製剤～日本】1バイアル中エポプロステノールナトリウム0.5mg,1.5mg 【適応～日本】肺動脈性肺高血圧症 【用法用量～日本】*[用量設定（投与開始時）]本剤は専用溶解液を用いて溶解し、通常、成人にはエポプロステノールとして1分間当り2ng/kgの投与速度でインフュージョンポンプにより、持続静脈内投与を開始する。患者の状態（症状、血圧、心拍数、血行動態等）を十分観察しながら15分以上の間隔をおいて1～2ng/kg/分ずつ増量し、10ng/kg/分までの範囲で最適投与速度を決定する。最適投与速度の決定にあたっては、増量時における潮紅（軽微なものを除く）、頭痛、嘔気等の副作用の発現が重要な指標となる。このような症状が軽度でも認められた場合にはその後の増量を中止し、それらの症状が消失しない場合には15分以上の間隔をおいて2ng/kg/分ずつ減量すること。
*[継続投与]その後は最適投与速度で維持し、定期的に患者を観察し症状に応じて投与速度を適宜調節するが、その場合も患者の状態（症状、血圧、心拍数、血行動態等）を観察しながら15分以上の間隔をおいて1～2ng/kg/分ずつ増減する。 【添付文書～日本】静注用フローラン 0.5mg/1.5mg - 添付文書 - インタビューフォーム; 静注用フローラン専用溶解液 - 添付文書 【その他】肺高血圧症PAH.jp -http://www.pah.jp/
[15680] 4UA76;CYCLO-PROSTIN;EPOPROSTENOL SODIUM[USAN];FLOLAN;FLOLAN INJ;PGI2;PGX;PROSTACYCLIN[FORMER USAN];PROSTAGLANDIN I2;PROSTAGLANDIN X;U 53217;フローラン 《JA》4UA76（日本ウエルカム㈱）ﾌｴｰｽ2＊∥《US》FLOLAN INJ（BURROUGHS WELLCOME）08-95＊NDA950920∥《UK》FLOLAN（BURROUGHS WELLCOME）09-83＊∥CYCLO-PROSTIN（UPJOHN CO）09-83＊∥《IT》FLOLAN（BURROUGHS WELLCOME）04-93＊
●承認データ：FDA
情報ソース●DDPA May 1995 ***APPROVABLE ORIGINAL NDAs*** 20-444 FLOLAN BURROUGHS WELLC EPOPROSTENOL SODIUM 09-MAY-95 (INJECTABLE) RES TRIANGLE PK, NC EQ 0.5MG BASE/VIAL 27709 EQ 1.5MG BASE/VIAL (PROSTAGLANDIN) [USE IN ADULTS FOR THE LONG-TERM INTRAVENOUS TREATMENT OF PRIMARY PULMONARY HYPERTENSION IN NYHA CLASS III AND IV] 情報ソース●DDPA September 1995 ***ORIGINAL AND SUPPLEMENTAL NDAs*** FOR NEW DRUG PRODUCTS 20-444 FLOLAN BURROUGHS WELLCOME EPOPROSTENOL SODIUM 20-SEP-95 (INJECTABLE) RES TRIANGLE PK, NC EQ 0.5MG BASE/VIAL (1 P) 27709 EQ 1.5MG BASE/VIAL (PROSTAGLANDIN) [LONG-TERM INTRAVENOUS TREATMENT OF PRIMARY PULMONARY HYPERTENSION IN NYHA CLASS III AND CLASS IV ADULT PATIENTS] 情報ソース●FDA Drug Approvals List September 2000 Application #: 020444 Labeling Supplement#: 005 To Original New Drug Application Approval Date: 21-SEP-00 Trade Name: FLOLAN Dosage Form: INJECTABLE Applicant: GLAXO WELLCOME INC Active Ingredient(s): EPOPROSTENOL SODIUM OTC/RX Status: RX 情報ソース●FDA Drug Approvals List April 2000 Application #: 020444 Efficacy Supplement#: 003 Type: SE1 to Original New Drug Application Approval Date: 14-APR-00 Trade Name: FLOLAN Dosage Form: INJECTABLE Applicant:GLAXO WELLCOME, INC Active Ingredient(s): EPOPROSTENOL SODIUM OTC/RX Status: RX Efficacy Claim: For the long-term intravenous treatment of pulmonary hypertensio n associated with the scleroderma spectrum of disease NYHA Class III and Class I V patients who do not respond adequately to conventional therapy 情報ソース●Drug Approvals: F Flolan (epoprostenol sodium) Injection, Rx Glaxo Wellcome Application #=NDA 20-444/S-003 Approval Date=4/14/00 Letter Posted=4/17/00 Label Posted =4/17/00 Review Posted=1/7/02 Flolan Indication:Long-term intravenous treatment of pulmonary hypertension asso ciated with the scleroderma spectrum of disease in NYHA Class III & Class IV pat ients who do not respond to conventional therapy.
●Electronic Orange Book Application Number: Active Ingredient : Proprietary Name : Approval Date : Exclusivity Data : Patent Data :
●Glaxo SmithKleine ●GlaxoSmithKline - 製品サイト Prescription Medicines ●添付文書 http://us.gsk.com/products/assets/us_flolan.pdf[米国] http://corp.gsk.com/products/flolan_uk.htm[英国] ●GlaxoSmithKline - Media Press Releases ●Investors
●グラクソ・スミスクライン - http://www.glaxosmithkline.co.jp/ ●プレスリリース ●医療関係者 ★肺高血圧症PAH.jp -http://www.pah.jp/ 一般・患者向け情報 医療関係者向け情報 会員専用 静注用フローラン 0.5mg/1.5mg - 添付文書 - インタビューフォーム 静注用フローラン専用溶解液 - 添付文書
●エポプロステノール(静注用フローラン)
販売名の一覧 静注用フローラン0.5mg／静注用フローラン1.5mg 静注用フローラン0.5mg専用溶解液／静注用フローラン1.5mg専用溶解液 [販売名] 静注用フローラン0.5mg [警告] 過度の血圧低下、低血圧性ショック、徐脈、意識喪失・意識障害等の重大な副作用が認められているので、本剤の投与は患者の状態を十分観察しながら行うこと [効能又は効果] 原発性肺高血圧症 [日本標準商品分類番号]87219 [国際誕生年月] 1981年3月 [薬効分類名] プロスタグランジンI2製剤 [商標名]Flolan for injection [薬価基準収載年月] 1999年4月 [販売開始年月] 1999年4月 [組成] *本剤は、1バイアル中にエポプロステノールとして0.5mgを含有する。添加物としてD‐マ ンニトール50mg及びアミノ酢酸3.76mgを含有する。 専用溶解液は、1バイアル（50mL）中に添加物としてアミノ酢酸94mgを含有する。 [販売名] 静注用フローラン1.5mg [商標名]Flolan for injection [薬価基準収載年月] 2001年7月 [販売開始年月] 2001年7月 [組成] *本剤は、1バイアル中にエポプロステノールとして1.5mgを含有する。添加物としてD‐マ ンニトール50mg及びアミノ酢酸3.76mgを含有する。 専用溶解液は、1バイアル（50mL）中に添加物としてアミノ酢酸94mgを含有する。 [一般的名称] エポプロステノールナトリウム Epoprostenol Sodium [文献請求先] グラクソ・スミスクライン株式会社 [製造業者又は輸入販売業者の氏名又は名称及び住所] 製造発売元 グラクソ・スミスクライン株式会社 東京都渋谷区千駄ヶ谷4-6-15 ホームページhttp://www.glaxosmithkline.co.jp★グラクソ・スミスクライン、原発性肺高血圧症治療薬 高用量剤型「静注用フローラン1.5mg」を新発売[2001.7]
フローランは、英国グラクソ・スミスクライン社によって開発されたプロスタグランジンI2の注射剤であり、強力な血小板凝集抑制作用および血管拡張作用を有しております。本剤は1980年代前半より英国および米国を中心にPPH治療薬として開発され、1995年に米国で初めてのPPH治療薬として承認されました。 日本では1994年に希少疾病用医薬品(オーファンドラッグ)として指定され、1999年に国内初のPPH治療薬として発売されております。 また、昨年4月にフローランの在宅療法が保険適応となり、患者さん自ら薬剤を調製して在宅で治療を続けることが可能となりました。今回の高用量剤型である「静注用フローラン1.5mg」は、調製時の手間を減らすと共に、薬剤投与経路のカテーテルからの感染リスクを下げることを目的として専門医や患者さんからの強い要望に応えて発売するものです。今後は患者さんを煩わせてきた薬剤調整の負担の軽減に大きく貢献すると考えられます。
「フロ-ラン」は既に米国をはじめ世界17ヶ国で承認されており、世界中の専門医より高い評価を受けています。
●製品 beraprost sodium ベラプロストナトリウム(プロサイリンProcylin[科研]、ドルナーDorner[山之内])
日本語版註）beraprost sodium ベラプロストナトリウム(プロサイリンProcylin[科研]、ドルナーDorner[山之内])
【別名】TRK-100; 【開発元】東レ株式会社 [DBR_ID]24651-333P
【化学名】sodium(±)-(1R*,2R*,3aS*,8bS*)-2,3,3a,8b-tetrahydro-2-hydroxy-1-[(E)-(3S*)-3-hydroxy-4-methyl-1-octen-6-ynyl]-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-butyrate; CAS 88475-69-8
【承認】FDA申請=、FDA承認=x ;【製剤～日本】錠：20μg 【適応症～日本】1) 慢性動脈閉塞症に伴う潰瘍・疼痛・冷感の改善 2)原発性肺高血圧症 【用法用量～日本】1日120μgを3回に分服 【作用】血小板及び血管平滑筋のcAMPを増加させ,Ca2+の流入とトロンボキサンA2生成を抑制することで,抗血小板作用と血管拡張作用を示す.プロスタサイクリン(PGI2)誘導体. 【特徴】 【製品情報～日本】[製品個別情報]ドルナー錠(ベラプロストナトリウム) - 添付文書情報 プロサイリン錠20 -添付文書 | インタビユーフォーム 【海外】韓国(1997.10)、フィリピン(2001.5)、タイ(2001.8)で発売。 【日本】プロサイリン錠20[製造・発売元：科研製薬株式会社]およびドルナー錠[山之内]承認1992.1.21、薬価収載1992.4.17、発売1992.4.17(肺高血圧の効能追加1999.9) 【その他】
●24651-333P beraprost sodium
BERAPROST SODIUM[INN];DORNER ﾄﾞﾙﾅｰ;ML 1129[;MARION MERRELL-DOW];ML 1229;PROCYCLIN ﾌﾟﾛｻｲｸﾘﾝ;TRK-100;ﾄﾞﾙﾅｰ;ﾌﾟﾛｻｲｸﾘﾝ;プロサイリン;ﾍﾞﾗﾌﾟﾛｽﾄ･ﾅﾄﾘｳﾑ
《JA》PROCYCLIN ﾌﾟﾛｻｲｸﾘﾝ（科研製薬㈱）04-92＊∥DORNER ﾄﾞﾙﾅｰ（山之内製薬㈱）04-92＊∥DORNER ﾄﾞﾙﾅｰ（東レ株式会社）04-92＊∥《US》TRK-100（MARION-MERRELL-DOW PHARM）ﾌｪｰｽ3＊∥《FR》TRK-100（ROUSSEL UCLAF SA）ﾌｪｰｽ3＊
●アステラス製薬株式会社 ●疾患ナビ ●ニュースリリース ●IR情報 ●医療関係者向け [製品個別情報]ドルナー錠(ベラプロストナトリウム) - 添付文書情報 再審査結果. １９９９年３月. 効能追加. １９９９年９月. （原発性肺高血圧症）. 薬価収載.１９９２年４月 販売開始.１９９２年４月 ★１．開発の経緯 Vaneらによって１９７６年に発見されたプロスタサイクリン（PGI ） ２ は、主として血管内皮細 胞で産生され、抗血小板作用と血管拡張作用を有することから、各種循環器障害に新し い薬物療法を開拓するものとして期待された。しかし、PGI は化学的に極めて不安定な２ ため、血漿中消失半減期が短く、経口投与が不可能であるなどの欠点があった。 ドルナー錠は、これらの欠点を改良した世界初の経口投与可能なPGI 誘導体、ベラプロ２ ストナトリウムの製剤で、慢性動脈閉塞症に対する二重盲検比較試験および原発性肺高 血圧症に対する臨床試験において高い有用性が認められた。 なお、慢性動脈閉塞症については、１９９８年４月に再審査申請を行った結果、１９９９年３月 に薬事法第１４条第２項各号（承認拒否事由）のいずれにも該当しないとの再審査結果を得た。 ★２．製品の特徴及び有用性 １）ドルナーは、世界初の経口投与可能なプロスタサイクリン誘導体（PGI ） ２ である。 ２）血小板粘着・凝集抑制作用などにより血栓形成を抑制する。（ラット動脈・静脈血栓 症モデル） ３）血流増加作用および血液粘度上昇抑制作用などにより末梢の循環動態を改善する。 ４）血管内皮障害モデル（ウサギ）において、動脈硬化病変である内膜肥厚の抑制効果を 示す。 ５）閉塞性動脈硬化症（ASO）、閉塞性血栓血管炎（TAO）に伴う潰瘍、疼痛、冷感を早期 に改善する。 ６）抗血小板作用と血管拡張作用などにより肺高血圧症の進展を抑制する。 ７）右心負荷による心機能低下を改善する。 ８）慢性動脈閉塞症における副作用発現率は４.９％（３７０/７,５１５例）で、主なものは頭痛、 顔面潮紅、ほてり、下痢、嘔気等である。（再審査終了時） また、原発性肺高血圧症における副作用発現率は６０.０％（２４/４０例）である。（承認時） なお、重大な副作用として、出血傾向（脳出血、消化管出血、肺出血、眼底出血）、 ショック、間質性肺炎、肝機能障害、狭心症、心筋梗塞が認められている。
●科研製薬 ●ニュースリリース ●医薬品情報 経口プロスタグランジンＩ２誘導体製剤 プロサイリン錠20 添付文書 | インタビユーフォーム (製造・発売元： 科研製薬株式会社) 製造承認年月日： 1992年１月21日 薬価基準収載年月日： 1992年４月17日 発売年月日： 1992年４月17日 さらに，原発性肺高血圧症に対し，肺血管拡張作用，肺血管中膜の筋性肥大抑制作用，抗 血栓作用により，症状の進展・増悪を抑制することが示され，1999 年９月効能追加された。 ★１．開発の経緯 プロサイリン錠20 は，科研製薬株式会社及び東レ株式会社による基礎的・臨床的共同研究 をもとに開発された化学的に安定な経口プロスタグランジンI2（プロスタサイクリン）誘 導体製剤である。本剤は抗血小板作用及び末梢血管拡張作用・末梢血流増加作用に優れ， 臨床的には慢性動脈閉塞症に伴う虚血性潰瘍，疼痛及び冷感に対し改善効果を示すことが 確認され，1992 年１月に承認を得た。 さらに，原発性肺高血圧症に対し，肺血管拡張作用，肺血管中膜の筋性肥大抑制作用，抗 血栓作用により，症状の進展・増悪を抑制することが示され，1999 年９月効能追加された。 ★２．製品の特徴及び有用性 (1) 世界初の経口剤として開発された，化学的に安定な新規のPGI2 誘導体である。 (2) 血小板凝集能及び粘着能抑制作用を示す。 (3) 末梢循環障害において血管拡張による血流改善作用を示す。 (4) 血管平滑筋の増殖抑制作用を示す。 (5 ) 慢性動脈閉塞症に対する臨床試験において，虚血性潰瘍の改善度，最終全般改善度とも，高い改善率を認める。 (6) 肺動脈圧及び肺血管抵抗を低下させ，肺循環を改善する。 (7) 原発性肺高血圧症に対する臨床試験において，心血行動態を改善する。 (8 ) PGs 及びその誘導体製剤で問題とされる消化器症状（下痢）の発現が少なく，消化器系の副作用が緩和である｡
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●製品nitric oxide (INOmax [INO Therapeutics])一酸化窒素
日本語版註）nitric oxide (INOmax [INO Therapeutics])一酸化窒素
【別名】 【開発元】INO Therapeutics [DBR_ID]
【化学名】INOmax is a gaseous blend of nitric oxide and nitrogen (0.08% and 99.92%, respectively for 800 ppm; 0.01% and 99.99%, respectively for 100 ppm). INOmax is supplied in aluminum cylinders as a compressed gas under high pressure (2000 pounds per square inch gauge [psig])
【承認】FDA申請=16-Jin-1997、FDA承認=23-Dec-1999 ; 【製剤】[Size D]アルミニウムシリンダー中一酸化窒素353㍑含有(窒素中濃度800ppm又は100ppm) [Size 88]アルミニウムシリンダー中一酸化窒素1963㍑含有(窒素中濃度800ppm又は100ppm) 【適応】INOmax, in conjunction with ventilatory support and other appropriate agents, is indicated for the treatment of term and near-term (>34 weeks) neonates with hypoxic respiratory failure associated with clinical or echocardiographic evidence of pulmonary hypertension, where it improves oxygenation and reduces the need for extracorporeal membrane oxygenation.(人口呼吸器等と関連して、肺高血圧症の臨床的もしくはechocardiographicエビデンスを伴う低酸素性呼吸不全を示す34週以上の新生児治療。 これにより酸素処理を改良し、かつ体外膜型酸素供給の必要性を減少させる。) 【用法用量】推奨用量は20 ppm。 維持療法は１４日間迄もしくは基礎となる酸素脱飽和が消散するまで。 【作用】 【特徴】 【製品情報】 【添付文書】INOmax Package Insert 【EU】INOmax承認=2001.8;for term neonates with HRF associated with pulmonary hypertension. 【日本】 【その他】The General Hospital Corporation of Boston, MassachusettsがINOにライセンス。この特許はreversible vasoconstriction and bronco constrictionの予防と治療の臨床使用をカバー。
●承認データ：FDA ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
Drug Name(s) =INOMAX FDA Application No. =NDA # 020845 Active Ingredient(s)=NITRIC OXIDE Company =INO Dosage Form/Route =GAS; INHALATION: 100PPM; 800PPM Strength = - Approval Date=12/23/1999[000] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review - Approval Date=06/15/2004[002] :Letter[承認書]|[Labeling Revision]
●Electronic Orange Book Application Number: INOMAX Active Ingredient : NITRIC OXIDE Proprietary Name : INOMAX [INO] GAS; INHALATION 100PPM ,800PPM Approval Date : Dec 23, 1999 Exclusivity Data : ODE DEC 23,2006 Patent Data : 5485827 JAN 23,2013 U-297 5873359 JAN 23,2013 U-297
●FDA -CDRH
Device Listing Database
Proprietary Device Name: INO DELIVERY SYSTEM Common/Generic Device Name: NITRIC OXIDE DELIVERY SYSTEM Classification Name: APPARATUS, NITRIC OXIDE DELIVERY Device Class: 2 Product Code: MRN Regulation Number: 868.5165 Medical Specialty: Anesthesiology Owner/Operator: INO THERAPEUTICS Owner/Operator Number: 9062609 Registered Establishment Name: INO THERAPEUTICS Establishment Registration Number: 3004531588 Date of Listing: 03/26/04 Listing Status: Active Establishment Operations: Specification Developer
Proprietary Device Name: AERONOX NITRIC OXIDE TITRATION AND MONITORING SYSTEM Common/Generic Device Name: NITRIC OXIDE DELIVERY AND ANALYSIS SYSTEM Classification Name: APPARATUS, NITRIC OXIDE DELIVERY Device Class: 2 Product Code: MRN Regulation Number: 868.5165 Medical Specialty: Anesthesiology Owner/Operator: PULMONOX MEDICAL, INC. Owner/Operator Number: 9009629 Registered Establishment Name: PULMONOX MEDICAL, INC. Establishment Registration Number: 9680537 Date of Listing: 08/23/00 Listing Status: Active Establishment Operations: Manufacturer ●ドキュメント Breath Nitric Oxide Test System - Class II Special Controls Guidance Document - [pdf] Guidance Document for Premarket Notification Submissions for Nitric Oxide Delivery Apparatus, Nitric Oxide Analyzer and Nitrogen Dioxide Analyzer; Final - [pdf] ●記事 FDA Clears New Breath Test for Monitoring Asthma[2003.5.1 FDA Talkpaper]
Proprietary Device Name: VIANOX DELIVERY SYSTEM Common/Generic Device Name: ANALYZER, NITRIC OXIDE Classification Name: ANALYZER, NITRIC OXIDE Device Class: 2 Product Code: MRP Regulation Number: 868.2380 Medical Specialty: Anesthesiology Owner/Operator: PULMONOX MEDICAL, INC. Owner/Operator Number: 9009629 Registered Establishment Name: PULMONOX MEDICAL, INC. Establishment Registration Number: 3003417435 Date of Listing: 06/16/04 Listing Status: Active Establishment Operations: Manufacturer
●医薬品医療機器総合機構 平成16年3月15日現在
●製造(輸入)承認された希少疾病用医薬品等(オーファンドラッグ)
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H15.1.31 ボセンタン 肺動脈性肺高血圧症 アクテリオン ファーマシューティカルズ ジャパン㈱ 158
H14.10.2 一酸化窒素 肺高血圧症における低酸素性呼吸不全の改善（新生児患者に限る） アイノ セラピュウティックス エルエルシー 157 H14.6.17 エポプロステノールナトリウム 肺動脈性肺高血圧症（原発性肺高血圧症を除く） グラクソ・スミスクライン㈱ 平成16年3月15日現在
●国内で治験が進行中のオーファンドラッグに関する情報 （平成１６年３月１８日現在）
申請者の氏名又は名称
H11.9.22 （原発性肺高血圧症） 67 Ｈ6.7.1
Ｈ8.4.1ベラプロストナトリウム ドルナー錠２０μｇ
プロサイリン錠２０原発性肺高血圧症 東レ㈱、科研製薬㈱
（共同開発による）H11.1.25 50 H6.7.1 エポプロステノールナトリウム 静注用フローラン0.5mg
静注用フローラン1.5mg原発性肺高血圧症 グラクソ・スミスクライン㈱
（元：日本ウエルカム㈱）●02/07/05 薬事・食品衛生審議会医薬品第一部会 平成１４年７月５日 ... ○事務局 それでは資料４、一酸化窒素の希少疾病用医薬品の指定の範囲について御説明 させていただきます。 本薬は、アイノ セラピュウティックス インクより申請された一酸化窒素ガスであり、 肺動脈を選択的に拡張させて肺動脈圧の低下をもたらし、低酸素性呼吸不全の改善に寄与するものと考えられております。 予定されております効能・効果は、「肺高血圧症における低酸素性呼吸不全(新生児患 者に限る)」でございます。 まず、希少疾病用医薬品の指定要件の一つである対象患者数についてでございますが、 新生児ＮＯ吸入療法研究会が実施したアンケート結果によりますと、新生児ＮＯ吸入療法 を日本で実施している中心的な10施設で人工換気療法を受けた新生児患者のうち、肺高 血圧症における低酸素性呼吸不全の患者は約15％ということでございました。一方、平 成10年度１年間に人工換気療法を受けた新生児患者は１万674人ということでございま すので、年間の一酸化窒素、ＮＯの吸入療法患者は約1,600人というふうに推定されます。 したがいまして、希少疾病用医薬品の指定要件を満たすと考えられます。 次に医療上の必要性でございますが、肺高血圧症における低酸素性呼吸不全は早急に酸 素化を図らないと致死的な疾患でございまして、現時点において「肺高血圧症における低 酸素性呼吸不全」に対する効能で承認されている薬剤はないということでございますの で、医療上の必要性は高いというふうに考えられます。 次に開発の可能性でございますが、既に欧米におきまして肺高血圧症における低酸素性 呼吸不全の新生児患者を対象といたしました臨床試験が実施されておりまして、米国及び ＥＵで既に承認されてございます。また、国内におきましてもＮＯ吸入療法の症例報告が 既になされております。こういったことから、新生児の肺高血圧症における低酸素性呼吸 不全に対する一酸化窒素吸入療法の開発の可能性は高いと考えられます。 以上のように、本剤は希少疾病用医薬品の指定要件をすべて満たしていると考えられま すことから、本剤を希少疾病用医薬品として指定することが妥当と判断いたしまして、本 部会で審議することが妥当と考えました。御審議のほどよろしくお願いいたします。 ○河村部会長 そういうお薬だそうでございますけれども、希少疾病用医薬品として指定 することが可であるとしてよろしゅうございますか。ではそうさせていただきます。続い て御説明をお願いいたします。
対象疾病
治験依頼者
連絡先
肺高血圧症における低酸素性呼吸不全の改善（新生児患者に限る） アイノ セラピュウティックス エルエルシー 国内管理人
パレクセルインターナショナル㈱
サイエンティフィック・メディカル・サービス部
TEL：０７８-２７１-８０９１
●パレクセル・インターナショナル株式会社 - http://www.parexel.co.jp/ CRO; 国内管理人業務 米国本社●PAREXEL International -http://www.parexel.com/
●INO Therapeutics - http://www.inotherapeutics.com/home.htm ●Products & Services ★INOmax(nitric oxide) ★Infasurf(calf lung surfactant extract) - [適応症]for the prevention of Respiratory Distress Syndrome(RDS) in premature infants at high risk for RDS and the treatment (“rescue”) of premature infants who develop RDS Forest Laboratoriesと併行販売。 ●INOmax INOmax Package Insert[pdf,2p]
●NO吸入療法 ●図書 人工呼吸療法：最近の進歩[克誠堂] 千葉大学 教授 西野 卓 編著 B5判・176頁・本体価格：5,000円・2000年 ISBN4-7719-0218-6 呼吸療法テキスト改訂第2版[克誠堂] ３学会（日本胸部外科学会・日本呼吸器学会・日本麻酔科学会）合同呼吸療法認定士認定委員会，編 B5判・364頁定価9,975円（本体9,500円＋税5％）2005年；ISBN4-7719-0298-4
●他の参考資料 ●北里大学医療衛生学部医療工学科臨床工学専攻 臨床工学研究室 私は、ハーバード大学・マサチューセッツ総合病院(M. G. H.)麻酔科のZapol教授たちとの共同研究で、海岸近くの民宿を借り、海女の水中での酸素飽和度の測定をしていた。Zapol教授からの宿の条件はfaxを使えることで、このとき、彼がfaxでボストンとやりとりしていた「Circulation」誌への投稿論文が吸入NO(一酸化窒素)の肺血管拡張作用に関係したものだった。
Zapol教授は、この海女の研究プロジェクトで一緒だったベルリン大学のFalk教授とともに、この後、ARDS患者でNO吸入療法を始めた。私は、1993年にボストンに呼ばれ、北里大学病院の高度先進医療育成プログラムの援助を受けて渡米し、NO吸入療法を北里大学病院に取り入れた。その後、文部省科学研究費の国際共同研究の補助を受け、主に急性肺損傷とNOやNO吸入との関係について、ボストンと日本(NO吸入の動物実験は国立環境研究所)で一連の研究を行い、NOが急性肺損傷に対して保護的に働いていることを明らかにしてきた。
バード大学はNO吸入療法そのものを特許で押さえた。紆余曲折があって、現在はAGA社（ガス関連の会社）の子会社のINO Therapeutics社がNO吸入療法を担当している。NOは安価なガスであるが、米国でのNO吸入療法の価格は、はじめの24時間が3,000ドルで、そのあと１時間あたり125ドルずつ加算され、96時間で12,000ドルに達したところで、30日後まで、12,000ドルのprice capがかかる、というように、高価である。日本では、Air Water社と住友精化社が協同で、新生児に対してのorphan drugとしての認可を求めている。新生児の低酸素血症の他にも心臓奇形手術後の一過性の肺高血圧症には明らかに有効で、北里大学病院では、しばしば使用している。他にも多くの疾患や病態でNO吸入療法は有効と思われるが、NO吸入療法を臨床応用する気運が冷めてしまい、患者への治療の恩恵が忘れられてしまったような感が否めず、残念である。
Nitric-Oxide-internal-medicine-seeing-that-Newborns
●RDS(呼吸窮迫症候群) respiratory distress syndrome 未熟児では、肺の中のｻｰﾌｧｸﾀﾝﾄが不足し息を吐くと肺がしぼんだ状態になる。 人工ｻｰﾌｧｸﾀﾝﾄ療法が非常に有効。 肺炎になった者の８０～９０％が１週間程度で回復傾向になるが、１０～２０％が呼吸 窮迫症候群を起こし、人工呼吸器などを必要とする。 ●文献 呼吸窮迫症候群の早産児における一酸化窒素吸入[NEJM,2003] 急性呼吸窮迫症候群患者における肺の再膨張[NEJM,2006] 新生児の呼吸窮迫症候群における合成サーファクタント治療[Cochrane,1998] ●添付文書 サーファクテン[製造販売元／三菱ウェルファーマ株式会社] －「呼吸窮迫症候群」の適応を持つ唯一の医薬品
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★1324★25/22★09.11.02★087★肺動脈高血圧症治療薬タダラフィル(Adcirca－ Lilly/United Therapeutics)/2p●MLリソース:(PAH)肺高血圧治療薬●MLリソース：勃起不全治療薬
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- 0968★12/04★96.02.16★014★原発性肺高血圧症に対するエポプロステノール
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- 作成：2002.4.20 最終更新:2010.3.25 小菅博之
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●追加メモ to 1127,1139,1177,1215-16,1272,1324
On Drugs and Therapeutics
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