MLリソース：骨肉腫
osteosarcoma/骨肉腫Supported by Nobelpharma Co.Ltd.
in a part.
【日本語版コメント】 【市場】 【開発中の新薬】 ●「治験」ホームページ[厚生労働省] - 開発中の新薬[＜情報提供：日本製薬工業協会＞] /2009.8.26 会社別開発中新薬一覧。 検索機能なし。７９社から情報提供該当なし ●New Medicines in Development[PhRMA 米製薬協] /2009.8.26
治験薬記号(一般名)
および剤型予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名開発段階 その他 国内 海外 (地域) from Wolters Kluwer Health's Adis R&D Insight 【解説資料】 ●メルクマニュアル第18版日本語版 - 骨と関節の腫瘍(はじめに・ 良性骨腫瘍・ 原発性悪性骨腫瘍・ 転移性骨腫瘍・ その他の骨腫瘤・ 関節の腫瘍) ●骨肉腫 - Wikipedia ●[国立がんセンターがん情報サービス]悪性骨腫瘍 ●[国立がんセンターがん情報サービス]軟部肉腫（成人） ●[国立がんセンターがん情報サービス]軟部肉腫（小児） ●[IMICがんInfo]骨肉腫/骨原発悪性線維組織球腫 ●[大阪府立成人病センター]骨軟部組織の悪性腫瘍（肉腫） 【データ】 ●「患者調査」
Registered Name Company Status Indication 備考 Calcium levofolinate Wyeth(Originator) Preregistration Osteosarcoma Mifamurtide Novartis(Originator) Preregistration Osteosarcoma Pemetrexed Eli Lilly(Originator) II Osteosarcoma Rexin-G Epeius Biotechnologies(Originator) II Osteosarcoma Robatumumab(抗IGF-1R) Schering-Plough(Originator) II Osteosarcoma Quadramet(R)(Samarium 153 lexidronam) Dow Chemical(Originator) I Osteosarcoma 米 ●医療用医薬品添付文書 /2009.8.26
疾病分類名 (単位：千人) 1999年度 2002年度 2005年度 ■悪性新生物(Ｃ00－Ｃ97) (1268) (1250) (1407) ●骨及び関節軟骨の悪性新生物(Ｃ40－Ｃ41) (1) (1) (1) Ｃ40 (四)肢の骨及び関節軟骨の悪性新生物 (0) (0) (1) C400 肩甲骨および上肢の長骨 0 0 C401 上肢の短骨 0 0 C402 下肢の長骨 0 1 C403 下肢の短骨 0 0 C408 （四）肢の骨および関節軟骨の境界部病巣 - - C409 （四）肢の骨および関節軟骨，部位不明 - - Ｃ41 その他及び部位不明の骨及び関節軟骨の悪性新生物 (1) (1) (0) C410 頭蓋骨および顔面骨 0 0 C411 下顎 0 0 C412 脊柱 0 0 C413 肋骨，胸骨および鎖骨 0 0 C414 骨盤骨，仙骨および尾骨 0 0 C418 骨および関節軟骨の境界部病巣 - - C419 骨および関節軟骨，部位不明 1 1 0 ●部位不明確,続発部位及び部位不明の悪性新生物(Ｃ76－Ｃ80) (39) (48) (62) Ｃ79 その他の部位の続発性悪性新生物 (9) (12) (16) C795 骨および骨髄の続発性悪性新生物 5 6 7 【臨床ガイドライン】 ●Osteosarcoma and Malignant Fibrous Histiocytoma of Bone Treatment (PDQ(R)) PDQ 日本語版: 骨肉腫/骨の悪性線維性組織球腫の治療 [PDQ]Childhood Soft Tissue Sarcoma Treatment PDQ 日本語版: 軟部肉腫（小児）の治療 ●[NICE Guidance]Mifamurtide for the treatment of osteosarcoma 【総説記事・文献】 Experimental Drug for Osteosarcoma Improves Overall Survival - Patients with osteosarcoma who received the experimental drug mifamurtide (L-MTP-PE) along with chemotherapy fared better than patients who received chemotherapy alone, according to the Feb. 1, 2008, Journal of Clinical Oncology. 【ニュース・トピックス】 【リンク・リソース】 Bone Cancer: MedlinePlus 【主要サイト】 JMOG 骨軟部肉腫治療研究会 - Japanese Musculoskeletal Oncology Group - 約100施設の参加、約200名の会員
製品 組成 適応症 用法用量 備考 メソトレキセート点滴静注液200mg[製造販売元／ワイス株式会社 販売／武田薬品工業株式会社]
発売2008年6月※旧名1988年8月1mL中メトトレキサート 25mg/容量（1バイアル中）8mL（メトトレキサート 200mg） 【メトトレキサート・ロイコボリン救援療法】 1)肉腫（骨肉腫、軟部肉腫等） 2)急性白血病の中枢神経系及び睾丸への浸潤に対する寛解 3)悪性リンパ腫の中枢神経系への浸潤に対する寛解 【肉腫】メトトレキサートとして、通常、1週間に1回100～300mg/kgを約6時間で点滴静脈内注射する。その後、ロイコボリンの投与を行う注2)。メトトレキサートの投与間隔は、1～4週間とする。
【急性白血病、悪性リンパ腫】メトトレキサートとして、通常、1週間に1回30～100mg/kg（有効なメトトレキサート脳脊髄液濃度を得るには、1回メトトレキサートとして30mg/kg以上の静脈内注射が必要）を約6時間で点滴静脈内注射する。その後、ロイコボリンの投与を行う注2)。メトトレキサートの投与間隔は、1～4週間とする。注射用メソトレキセート50mg[製造販売元／ワイス株式会社 販売／武田薬品工業株式会社]
発売1968年8月1バイアル中メトトレキサート50mg 【メトトレキサート通常療法】下記疾患の自覚的並びに他覚的症状の緩解：1)急性白血病 2)慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病 3)絨毛性疾患（絨毛癌、破壊胞状奇胎、胞状奇胎） 本剤は静脈内、髄腔内又は筋肉内に注射する。また、必要に応じて動脈内又は腫瘍内に注射する。
【・急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病】メトトレキサートとして、通常、次の量を1日量として、1週間に3～6回注射する。 幼児1.25～2.5mg/小児2.5～5mg/成人5～10mg 白血病の髄膜浸潤による髄膜症状（髄膜白血病）には、1回の注射量を体重1kg当たり0.2～0.4mgとして、髄腔内に2～7日ごとに1回注射する。
【・絨毛性疾患】1クールを5日間とし、メトトレキサートとして、通常、成人1日10～30mgを注射する。休薬期間は通常、7～12日間であるが、前回の投与によって副作用があらわれた場合は、副作用が消失するまで休薬する。アドリアシン注用10[製造販売元／協和発酵キリン株式会社 提携／ファイザー株式会社]
発売1975年3月1瓶中に日局ドキソルビシン塩酸塩 10mg（力価）を含有する、用時溶解して用いる注射製剤。 【◇ドキソルビシン塩酸塩通常療法】 1)下記諸症の自覚的及び他覚的症状の緩解：悪性リンパ腫（細網肉腫、リンパ肉腫、ホジキン病）、肺癌、消化器癌（胃癌、胆のう・胆管癌、膵臓癌、肝癌、結腸癌、直腸癌等）、乳癌、膀胱腫瘍、骨肉腫
2)以下の悪性腫瘍に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法：乳癌（手術可能例における術前、あるいは術後化学療法）、子宮体癌（術後化学療法、転移・再発時化学療法）、悪性骨・軟部腫瘍、悪性骨腫瘍、多発性骨髄腫、小児悪性固形腫瘍（ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、横紋筋肉腫、神経芽腫、網膜芽腫、肝芽腫、腎芽腫等）【悪性リンパ腫（細網肉腫、リンパ肉腫、ホジキン病）、肺癌、消化器癌（胃癌、胆のう・胆管癌、膵臓癌、肝癌、結腸癌、直腸癌等）、乳癌、骨肉腫の場合】1）1日量、ドキソルビシン塩酸塩として10mg(0.2mg/kg)（力価）を日局注射用水または日局生理食塩液に溶解し、1日1回4～6日間連日静脈内ワンショット投与後、7～10日間休薬する。この方法を1クールとし、2～3クール繰り返す。 2）1日量、ドキソルビシン塩酸塩として20mg(0.4mg/kg)（力価）を日局注射用水または日局生理食塩液に溶解し、1日1回2～3日間静脈内にワンショット投与後、7～10日間休薬する。この方法を1クールとし、2～3クール繰り返す。 3）1日量、ドキソルビシン塩酸塩として20mg～30mg(0.4～0.6mg/kg)（力価）を日局注射用水または日局生理食塩液に溶解し、1日1回、3日間連日静脈内にワンショット投与後、18日間休薬する。この方法を1クールとし、2～3クール繰り返す。 4）総投与量はドキソルビシン塩酸塩として500mg（力価）/m2（体表面積）以下とする。 以下省略 注射用イホマイド1g[ドイツバクスター社提携 製造販売元／塩野義製薬株式会社]
発売1985年7月1瓶中イホスファミド1g 1)下記疾患の自覚的並びに他覚的症状の寛解：肺小細胞癌，前立腺癌，子宮頸癌，骨肉腫，再発又は難治性の胚細胞腫瘍（精巣腫瘍，卵巣腫瘍，性腺外腫瘍）
2)以下の悪性腫瘍に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法：悪性骨・軟部腫瘍，小児悪性固形腫瘍（ユーイング肉腫ファミリー腫瘍，横紋筋肉腫，神経芽腫，網膜芽腫，肝芽腫，腎芽腫等）【1. 肺小細胞癌，前立腺癌，子宮頸癌，骨肉腫の場合】通常，成人にはイホスファミドとして1日1.5～3g（30～60mg/kg）を3～5日間連日点滴静注又は静脈内に注射する。これを1コースとし，末梢白血球の回復を待って3～4週間ごとに反復投与する。なお，年齢，症状により適宜増減する。 /以下略 ランダ注(10mg／20mL,25mg／50mL,50mg／100mL) [製造販売元／日本化薬株式会社]
発売1984年3月1バイアル中シスプラチン10mg,25mg,50mg ◇シスプラチン通常療法 (睾丸腫瘍、膀胱癌、腎盂・尿管腫瘍、前立腺癌、卵巣癌、頭頸部癌、非小細胞肺癌、食道癌、子宮頸癌、神経芽細胞腫、胃癌、小細胞肺癌、骨肉腫、胚細胞腫瘍(精巣腫瘍、卵巣腫瘍、性腺外腫瘍)、悪性胸膜中皮腫
以下の悪性腫瘍に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法： 悪性骨腫瘍、子宮体癌 (術後化学療法、転移・再発時化学療法)、再発・難治性悪性リンパ腫、小児悪性固形腫瘍 (横紋筋肉腫、神経芽腫、肝芽腫その他肝原発悪性腫瘍、髄芽腫等))
◇M-VAC療法 (尿路上皮癌)骨肉腫には、G法を選択する。(シスプラチンとして100mg／m2(体表面積)を1日1回投与し、少なくとも3週間休薬する。これを1クールとし、投与を繰り返す。)；悪性骨腫瘍に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法の場合、ドキソルビシン塩酸塩との併用において、シスプラチンの投与量及び投与方法は、シスプラチンとして100mg／m2(体表面積)を1日1回投与し、少なくとも3週間休薬する。これを1クールとし、投与を繰り返す。本剤単剤では、G法を選択する。なお、投与量は症状により適宜減量する。；以下略 []
発売
●解説
■骨腫瘍(Bone Tumor)と骨肉腫(osteosarcoma)
●概要
小児では，大部分の骨腫瘍は原発性で，一部は悪性である；転移性腫瘍はまれである。成人では，転移性腫瘍は原発性悪性腫瘍の約20倍多くみられる。関節の腫瘍は，小児と成人のいずれにおいても非常にまれである。
●分類
多発骨髄腫(multiple myeloma): 多発骨髄腫は最もよくみられる骨腫瘍であり，それは造血系由来である（形質細胞疾患: 多発性骨髄腫も参照 ）。ほとんどは高齢者に発生する。新生物形成過程は，通常発生源が多数でありしばしば骨髄が広く侵されるので，通常は診断には骨髄穿刺を行う。X線像は通常，明確に限局性の骨融解性病変かまたはびまん性の脱灰を示す。骨肉腫(osteosarcoma): 骨肉腫（骨原性肉腫）は，2番目に多くみられる原発性骨腫瘍であり，きわめて悪性である。骨肉腫はいずれの年齢にもみられるが，10?20歳に最も多くみられる。骨肉腫は，通常膝関節周辺またはその他の長管骨（特に骨幹端）に生じる。通常は肺または骨に転移する。痛みと腫脹が通常の症状である。X線所見は様々であり，硬化性または骨融解性の特徴を示しうる。診断には生検を必要とする。患者は，肺転移を検出するために胸部X線とCTスキャンを，骨転移を検出するために骨スキャンを行う必要がある。
補助的化学療法により治療すると生存率は上昇し，2年後に20％から5年後に75％を超える。治療は通常，何らかの手術をする前に開始する。X線上での腫瘍の大きさの縮小，痛みの程度の減少，血清アルカリホスファターゼ値の低下は，治療への反応を示す。数コースの化学療法を施行後に，患肢温存手術に進みうる（すなわち，腫瘍を切除し患肢を再建する）。手術後の化学療法の継続は，通常必要である。
線維肉腫(Fibrosarcoma): 線維肉腫は，骨肉腫と同じ特徴をもち，同じ年代の人に発生し，同じ問題を起こす。
悪性線維性組織球腫(Malignant Fibrous Histiocytoma): 悪性線維性組織球腫は骨肉腫および線維肉腫と臨床的に類似している。小児や10代の若者に発生する傾向がある。治療は骨肉腫の場合と同じである。
軟骨肉腫(chondrosarcoma): 軟骨肉腫は軟骨の悪性腫瘍である。軟骨肉腫は，骨肉腫とは臨床的にも，治療的にも，さらに予後も異なる。軟骨肉腫の90％は原発腫瘍である。まれに，軟骨肉腫はその他の既存の病態，特に多発性骨軟骨腫の中に発生する。軟骨肉腫は高齢者に生じる傾向がある。軟骨肉腫は，しばしば扁平骨（例，骨盤，肩甲骨）に生じるが，あらゆる骨のあらゆる部分に生じ，周りの軟部組織に広がることがある。
単純X線像ではしばしば点状の石灰沈着が示される。原発性軟骨肉腫は，さらにしばしば皮質骨破壊と正常な骨梁の消失を示す。骨軟骨腫が，点状の石灰化を伴ったり，大きさが増大する場合には続発性の軟骨肉腫が疑われる。テクネチウム99mの骨シンチグラフィは正確なスクリーニング検査である。生検は診断に必要であり，さらに腫瘍の悪性度（転移の可能性）を判定しうる。
悪性度にかかわらず，治療は完全な外科的切除である。機能を温存する外科的切除が不可能のときは切断術が必須でありうる。細胞を播種する可能性があるので，生検や手術を施行するときは軟部組織に腫瘍細胞をこぼさないように，細心の注意を払わなければならない。腫瘍細胞がこぼれると再発は避けられない。腫瘍細胞のこぼれがなければ，治癒率は腫瘍の悪性度に依存する。悪性度の低い腫瘍は，適切な治療でほぼ全てが治癒する。放射線療法と化学療法のいずれも，初期治療またはアジュバント療法として効果的ではない。
ユーイング腫(Ewing sarcoma): ユーイング腫（ユーイング肉腫）は，10?20歳の間に発生率のピークがある円形細胞の骨腫瘍である。ほとんどが四肢に発生するが，いかなる骨にも発生しうる。ユーイング腫瘍は広範囲に広がる傾向をもち，ときには骨幹全体を侵す。痛みと腫脹は最もよくある症状である。骨融解性の破壊像が最もよくみられるX線所見であるが，骨膜下の多層性の反応性骨新生が“タマネギの皮様”の外観を呈することがある。単純X線像は，通常侵された骨の全範囲を示さない。CTとMRIは疾患の範囲をより正確に示すので，治療のガイドに役立つ。多数のその他の良性および悪性の病変が全く同じ外観を示しうるので，診断は生検により行う。
治療には，手術，化学療法，放射線療法の様々な組合せが含まれる。現在では，60％を超える原発性限局性ユーイング腫の患者が，この多様な治療方法で治癒する可能性がある。たとえ転移性疾患があってもときに治癒が可能である。
骨悪性リンパ腫: 骨悪性リンパ腫（細網肉腫）は通常40?50代の成人を侵す。いずれの骨にも発生する。骨悪性リンパ腫は小円形細胞より成り，しばしば細網細胞，リンパ芽球，およびリンパ球が混合する。骨悪性リンパ腫は，孤立した原発性骨腫瘍として，その他の組織の同様の腫瘍と関連して，既知の軟部組織リンパ腫疾患からの転移として発生する。痛みと腫脹が通常の症状である。病的骨折がよくみられる。X線上で骨破壊がみられ，それは病期に応じて虫食い状または斑点状となりうる。進行した疾患では，罹患した骨の全体の輪郭が失われることもある。
孤立性原発性骨リンパ腫での5年生存率は50％以上である。放射線療法と化学療法の併用は，切断術やその他の広範囲にわたる切除手術と同程度の治癒を期待できる。切断術は，病的骨折や軟部組織の広い罹患のために機能が失われ，それ以外では管理が不可能であるときにごくまれに適用される。
悪性巨細胞腫(Malignant Giant Cell Tumor of Bone): 悪性巨細胞腫は，まれであるが，通常長管骨の最骨端部に位置する。X線は，悪性骨破壊性の典型的な特徴（顕著な骨融解性破壊，皮質骨破壊，軟部組織への進展，および病的骨折）を示す。先に良性であった巨細胞腫に発生した悪性巨細胞腫は，特徴として放射線に抵抗性である。骨肉腫と同じ治療原則が適用できるが，治癒率は低い。
脊索腫(Chordoma): 脊索腫はまれであり，原始脊索の遺存部から発生する。脊柱の端部に発生する傾向があり，通常仙骨または頭蓋底近くに発生する。仙尾骨部の脊索腫は，ほぼ一定の痛みを生じる。頭蓋底の脊索腫は，脳神経のいずれかに欠損を生じることがあり，眼への神経が最も多い。
診断される前に，症状が数カ月から数年も存在することがある。脊索腫は，X線上で軟部組織の腫瘤を伴う膨張性の骨破壊性の病変として示される。転移は珍しいが，局所的再発はよくみられる。仙尾骨部位の脊索腫は根治的な広範切除により治癒することがある。頭蓋底の脊索腫は通常，外科的手術が困難であるが，放射線療法に反応することがある。
●疫学
米国では骨肉腫は小児癌の3%を占め、年間1000例が罹患。発症率は欧州同様。生存率は60-65%。 欧州での骨肉腫発症率は10万人当たり2.4以下、20才以下の骨腫瘍の56%を占める。悪性骨腫瘍は比較的まれな腫瘍である。癌の骨転移や悪性リンパ腫や骨髄腫などの血液疾患を除いた原発性骨腫瘍は、米国では年間2100例が発生し、骨肉腫40％、軟骨肉腫20％、ユーイング肉腫12％、その他、線維肉腫、悪性線維性組織球腫の順に発生している。日本では年間400から500例が新しく発生していると推測され、骨肉腫40％、軟骨肉腫15％、悪性線維性組織球腫、ユーイング肉腫約5％の各組織亜型別頻度に差がある（表）。悪性骨腫瘍の発生は、四肢長幹骨発生が多いが、若年者の骨肉腫は、長管骨の骨幹端部から骨幹部に集中し、30-40歳以降は脊椎骨盤を含め全身に広く発生する。悪性線維性組織球腫は骨肉腫と比較して脊椎骨盤に多く、発生年齢40歳以降に多い。また軟骨肉腫は、３０－４０歳以降に集中し、股関節、骨盤、肩関節周囲に多く発生しやすいなど臨床的特徴がある。
骨肉腫、ユーイング肉腫は病状進行が非常に速く予後不良な小児、若年者の腫瘍であったが、化学療法、放射線療法と手術療法を組み合わせた集学的治療が治療戦略として開発され、現在50-70%が根治可能となった疾患である。軟骨肉腫をはじめ低悪性骨腫瘍は、外科的切除が基本的な治療のモダリティーで、完全切除ができると予後良好である。一方、高悪性骨腫瘍である骨原発悪性線維性組織球腫ははじめ脱分化軟骨肉腫、間葉性軟骨肉腫等は予後不良であり、最近になって骨肉腫と同様な薬剤感受性を有するエビデンスが得られるようになった悪性骨腫瘍である。
骨原発悪性骨腫瘍
全国骨腫瘍患者登録一覧表（昭和47－平成5年）総数
日本整形外科学会骨軟部腫瘍委員会編
組織細分類 症例数 パーセント 軟骨肉腫 944 15.18 間葉性軟骨肉腫 12 0.19 脱分化型軟骨肉腫 22 0.35 骨肉腫 2664 42.83 傍骨性骨肉腫 94 1.51 骨膜性骨肉腫 17 0.27 線維肉腫 112 1.80 悪性線維性組織球腫 376 6.05 血管肉腫 51 0.82 骨髄腫 937 15.06 悪性リンパ腫 254 4.08 脊索腫 200 3.22 脂肪肉腫 21 0.34 神経肉腫 13 0.21 悪性巨細胞腫 83 1.33 ユーイング肉腫 398 6.40 悪性間葉腫 2 0.03 アダマンチノーマ 20 0.32 総数 6220 100
●症状
骨腫瘍は，一般に痛みと腫脹を生じる。
●原因
なりやすい遺伝的な素因は存在する。しかしラジウム、フッ化物、飲料水が環境的要因として骨肉腫の発生率を上げるかどうかという疑問が残っている。
●診断
骨腫瘍は，一般に痛みと腫脹を生じる。骨腫瘍の診断を行う際に最もよくある問題は，骨腫瘍であるという疑いをもたないことである。体幹または四肢の持続性または進行性の説明のつかない痛みが，特に腫瘤を随伴している場合は疑わしい。単純X線検査は第一選択の検査であるが，腫瘍であることが示唆される病変には通常生検を必要とする。一部の腫瘍は特徴的なX線所見を有し，生検なしで診断しうる。特定のX線徴候（例，左右対称性，腫瘍境界の硬化像，骨融解像，石灰化）は，良性腫瘍と悪性腫瘍を区別するのに役立つことがある。悪性腫瘍を示唆するX線徴候は，骨融解像；不規則な腫瘍境界；（特に複数の）骨破壊の領域（「虫食い状」の外観）；皮質骨の破壊；軟部組織への拡大；病的骨折などである。ある種の腫瘍は特徴的な様相を示す（例，ユーイング腫は溶解性で破壊性の様相を；巨細胞腫は，嚢胞性様相を呈する）。腫瘍の部位が決定すると診断上の可能性を狭めることができる（例，ユーイング腫は一般に長管骨の骨幹に最初に出現し；骨肉腫は通常骨幹端に長管骨の末端に向かって発現し；巨細胞腫は通常骨端部を侵す）。
骨折後の異所性骨化（骨化性筋炎）と過剰増殖性の仮骨形成は，骨皮質の周辺と隣接した軟部組織に骨化を起こすので悪性腫瘍に似ている。ランゲルハンス細胞組織球増加症（ヒスチオサイトーシスX，レテラー-ジーヴェ病，ハンド-シュラー-クリスチャン病，好酸球性肉芽腫）は， 孤立病変または複数病変を生じることがあり，通常はX線上で鑑別可能である。孤立病変では，骨膜性の新たな骨形成がみられることがあり，悪性骨腫瘍が示唆される。オステオポイキリー（骨斑紋症）は，臨床的重要性のない無症候性の病態であり，骨転移に似ている。オステオポイキリーは，通常足根骨，手根骨，もしくは骨盤，または筒状骨の骨幹端から骨端部にある，骨硬化性の複数の小さな円形または楕円形の病巣によって特徴づけられる。
CTおよびMRIは，骨腫瘍の部位や程度を明らかにし，ときに特異的な診断を示唆するのに役立つ。転移性または多巣部を侵す（多中心性の）腫瘍が疑われる場合，全ての腫瘍を検索するために放射性同位体を使用した骨スキャンを実行すべきである。
生検は通常診断に必須である。病理医には患者の病歴やX線所見の詳細を知らせるべきである。組織病理学的な診断は困難なことがあり，腫瘍を含む（通常は軟部）十分な量の組織を必要とする。最良の結果は，骨生検の広範囲にわたる経験が非常に豊富な施設で得られる。症例の90％以上で，迅速で正確で確定診断が可能である。
転移性骨腫瘍
いずれの癌も骨に転移するが，特に乳癌，肺癌，前立腺癌，腎癌，甲状腺癌からの転移が最も一般的である。いずれの骨も侵されることがあるが，膝関節や肘関節より遠位の骨はあまり侵されない。原発腫瘍が疑われる前に骨転移による症状を生じることがある。
X線はしばしば転移性骨病変を検出する。しかしながら，全身の放射性同位体骨スキャンは初期の転移に対して単純X線より感度が高い可能性があり，転移の全範囲を判定するのに有効である。生検は原発腫瘍の発生部位の手がかりを与える可能性があるので，原発腫瘍が別の方法で診断されなかった場合に必要である。
●検査
●治療
本的な療法では外科手術と化学療法を骨軟部悪性腫瘍(骨肉腫、悪性線維性組織球腫、滑膜肉腫、明細胞肉腫など)では併用する。骨膜性骨肉腫（通常型骨肉腫より異型度の低い細胞から成り、骨膜から骨皮質外方のみに成長して骨中心側へは殆ど増殖せず、比較的予後の良い亜型） 等の場合は主に外科手術が中心。標準の治療法は、外科切除と術前術後の癌化学療法。 ・骨肉腫の化学療法プロトコル 術前にメトトレキサート(注射用メソトレキセート５mg) １日１回 10-12g/㎡を6時間で点滴静注。1週間あけて2サイクル。 術後に塩酸ドキソルビシン(アドリアシン注用10 10mg) 1日1回 60㎎/㎡とメトトレキサート(注射用メソトレキセート5mg) １日１回 10-12g/㎡を3週間ごとに交互に点滴静注。転移性骨腫瘍治療法は，腫瘍が原発した組織の種類と，その元の臓器の種類によって決められる。選択的化学療法またはホルモン療法と併用する放射線療法は最も一般的な治療法である。骨破壊が広範囲にわたり，病的骨折が切迫しているかまたは実際に存在する場合，安定化するために外科的固定が必要とされる。癌の原発巣を除去し骨転移が唯一残ったとき，放射線，化学療法，またはそれらの両方を併用した切除術で治癒することがある。
●薬物治療
抗がん剤としては、シスプラチン、ドキソルビシン、 イホスファミド、シクロホスファミド、ブレオマイシンなど。また、カフェイン併用化学療法が、厚生労働省の承認した高度先進医療として、金沢大学、福島県立医大、杏林大、大阪市立大、高知大、愛媛大他で行われている。この療法はシスプラチンとアドリアシンにカフェインを併用した化学療法（シスプラチン4時間投与後にカフェインを体重60kgの人の場合1.5gを24時間で3日間連続、3週1コース）で、転移がない場合の有効率は特に高い（78%が転移も再発もない）とされる。悪性骨腫瘍に対する化学療法
現在、骨肉腫に対して単剤で20％以上の奏効率が報告されている抗がん剤はメソトレキセート（超大量メトトレキセート療法）、ドキソルビシン、シスプラチン、イホスファミドの4剤に過ぎない。歴史的には1980年代より、まずメトトレキセート、ドキソルビシンをもちいた補助化学療法が骨肉腫の治療に導入され、化学療法なしの時代の5年生存率20％台から5年生存率60％台へ治療成績の飛躍的な改善をみた（Cancer 35: 936-945,1975）。次いでシスプラチンが導入され、治療成績は更に向上した（Cancer 49:1221-1230,1982, J Clin Oncol 10:5-15,1992）。1985年、再発骨肉腫に対するイホスファミド（1回投与量1,800mg/m2 x５日間）の高い奏効率（33％）が報告された（Cancer Treat Rep 69:115-117,1985）。以後、術前化学療法の組織学的壊死率の低い症例など、従来のメトトレキセート、ドキソルビシン、シスプラチンの３剤による化学療法では予後不良であった治療抵抗例を対象に、イホスファミドを加えた4剤による補助化学療法が試みられ、このような治療抵抗症例においてもイホスファミドの併用により70％前後の良好な5年生存率が得られることが示された(Ann Oncol 9:893-899,1998)。
骨悪性線維性組織球腫は、骨肉腫の約7分の1発生で、手術を中心に治療が行なわれてきた。手術療法単独治療では、5年生存率34-57%、10年生存率33-41%の報告であった（Cancer 39、1508-1516,1977、Cancer 54:177-187,1984.）。大量メソトレキセート療法、ドキソルビシン、シスプラチンなどの化学療法の骨悪性線維性組織球腫に対する奏効例が報告されたが、多くは数例の症例報告にとどまった（Radiology 142:242-246,1982, Cancer 51:795-802, cancer 56:37-40,1985）。1990年代になって骨肉腫に準じた補助化学療法で予後の改善する可能性が示されたが、いずれも20例以下の報告であった（Ann Oncol. 4;409-15,1993, J Chemother 9;293-9,1988）。 1997年になって、50例前後の第2相臨床試験の術前術後補助化学療法が報告され、化学療法の有用性が示されつつある(Cancer 82:993-994,1998、Journal of Chemotherapy, 1997;9:293-9、J Clin Oncol. 17,3260-9,1999)。
その他の悪性骨腫瘍（脱分化軟骨肉腫、間葉性軟骨肉腫、線維肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、骨異常を基盤した２次発ガン性肉腫等）に対する化学療法の奏効性について、DOX/CDDP併用療法の奏効性についての報告もあるが、各組織型別の症例数の集積も少なく有用性については不明である（Proc Am Soc Clin Oncol 13:473,1994.）
●予後
30年ほど前までは、5年生存率30～40%だったが、今は60～70%、補助療法の併用で最大90%以上（転移のない場合は最大で78%の完全寛解 complete response ・CR)に改善している。
●参考資料
●メルクマニュアル第18版日本語版 - 骨と関節の腫瘍(はじめに・ 良性骨腫瘍・ 原発性悪性骨腫瘍・ 転移性骨腫瘍・ その他の骨腫瘤・ 関節の腫瘍) ●骨肉腫 - Wikipedia ●[国立がんセンターがん情報サービス]悪性骨腫瘍 ●[国立がんセンターがん情報サービス]軟部肉腫（成人） ●[国立がんセンターがん情報サービス]軟部肉腫（小児） ●[IMICがんInfo]骨肉腫/骨原発悪性線維組織球腫 ●[大阪府立成人病センター]骨軟部組織の悪性腫瘍（肉腫）
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●データ
●臨床ガイドラインなど
●総説記事・文献
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●ニュース・トピックス
●薬事・食品衛生審議会 医薬品第二部会 議事録[2004.11.26]
●悪性骨腫瘍の追加適応 ○機構 議題３、資料３、アドリアシン注並びにランダ注、ブリプラチン注、プラトシ ン注、シスプラチン注「マルコ」、シスプラメルク注射液の医薬品製造又は輸入承認事 項一部変更承認の可否等について、医薬品医療機器総合機構より説明させていただきま す。 本申請は、悪性骨腫瘍に対する塩酸ドキソルビシンとシスプラチンの併用療法にかか わるものでございます。 塩酸ドキソルビシンとシスプラチンは、国内において既に骨肉腫の効能・効果を有し ております。今般、抗がん剤併用療法検討会からの報告書に基づき、悪性骨腫瘍に関す る塩酸ドキソルビシンとシスプラチンとの併用療法での用法・用量として、それぞれ１ 日量20mg/平方メートルを３日間及び100mg/平方メートルを１日間投与し、３週間ごとに投与する方法を追加 する内容が申請されました。 米国において、塩酸ドキソルビシンの悪性骨腫瘍に関連する効能・効果は軟部組織及 び骨肉腫として承認されておりますが、用法・用量は今般申請の内容とは異なり、１日 量40～65mg/平方メートルを３～４週間ごとに１日投与する用法・用量が承認されております。シ スプラチンの悪性骨腫瘍に関連する効能・効果は、米国では承認されておりませんでし たが、ドイツにおいては今般の申請用法・用量が、骨肉腫に対する用法・用量として承 認されております。 抗がん剤報告書では無作為化比較試験等の公表論文が６報、教科書２種類、総説等２ 報、学会等の診療ガイドライン１種類を示し、医学薬学上公知であるとしています。 有効性については、骨肉腫を対象とした無作為化比較試験で、シスプラチンと塩酸ド キソルビシンの併用療法と大量メトトレキセート等を含む多剤併用療法とを比較した結 果、ほぼ同等の有効性が示されております。また、悪性繊維性組織球症においてシスプ ラチンと塩酸ドキソルビシンの併用療法を行った報告では、奏効率50％程度が認められ たことが示されております。 安全性については、主な有害事象である骨髄抑制、悪心・嘔吐、腎毒性に対して十分 注意して治療を行う必要があるが、その副作用プロファイルは既承認効能での内容と同 様であると示されております。 以上より、機構での審査の結果、「悪性骨腫瘍」という効能・効果、用法・用量は抗 がん剤報告書に示された内容から有用性は認められるものとし、承認して差し支えない と判断いたしました。 シスプラチン及び塩酸ドキソルビシンの添付文書(案)を御覧ください。こちらも先ほ どと同様、色を付けて強調されている部分が本申請で追加された効能・効果、用法・用 量でございます。以上です。御審議のほど、よろしくお願いいたします。 ○堀内部会長代理 悪性骨腫瘍についてドキソルビシンとシスプラチンという組合せで すが、これに関して御意見はいかがでしょうか。シスプラチン単剤ではこれまで骨肉腫 があったのですけれども、それを併用療法で悪性骨肉腫全体に拡大するということだと 思います。よろしいでしょうか。添付文書の黄色に塗ってある「悪性骨腫瘍」のところ を主として御議論いただきたいと思います。よろしいですか。それではこれも承認を可 として、薬事分科会に報告したいと思います。どうもありがとうございました。 それでは議題４に移りたいと思います。御報告をお願いいたします。 ○機構 よろしくお願いいたします。議題４、資料４、注射用イホマイド並びにランダ 注、ブリプラチン注、プラトシン注、シスプラチン注「マルコ」、シスプラメルク注射 液、並びにウロミテキサン注の医薬品製造又は輸入承認事項一部変更承認の可否等につ いて、医薬品医療機器総合機構より説明させていただきます。 本申請は、悪性骨・軟部腫瘍に関する塩酸ドキソルビシンとイホスファミドを含むが ん化学療法にかかわるものです。 塩酸ドキソルビシンとイホスファミドは、国内において骨肉腫の効能・効果を既に有 しております。今般抗がん剤併用療法検討会からの報告書に基づき、悪性骨・軟部腫瘍 に関する塩酸ドキソルビシンの単剤療法、イホスファミドの単剤療法、塩酸ドキソルビ シンとイホスファミドの併用療法であるＡＩ療法が申請されております。塩酸ドキソル ビシンの用法・用量として１日量20～30mg/平方メートルを３日間、イホスファミドの用法・用量 として、１日量1.5～３ｇ/平方メートルを３～５日間投与し、３～４週間ごとに反復投与する方法 を追加する内容が申請されました。 また、ウロミテキサンはイホスファミドによる出血性膀胱炎の軽減のために用いられ る薬剤であり、既に効能・効果を有しておりますが、イホスファミドの投与時にイホス ファミドの100％相当量を投与する場合の用法・用量の追加が申請されております。 米国において、塩酸ドキソルビシンの悪性骨・軟部腫瘍に関連する効能・効果は軟部 組織及び骨肉腫として承認されておりますが、用法・用量は今般申請の内容とは異なり、 １日量40～65mg/平方メートルを３～４週間ごとに１日投与する用法・用量が承認されております。 イホスファミドの悪性骨・軟部腫瘍に関する効能・効果は外国で承認されておりません。 またウロミテキサンについては、米国でイホスファミドの60％相当量の使用が用法・用 量として承認されております。 これらの効能・効果、用法・用量に関して医学薬学上公知であるとする根拠は多数ご ざいまして、審査報告書11ページに記載してございます。 有効性については、まず悪性骨腫瘍では先ほど議題３で御説明した塩酸ドキソルビシ ンとシスプラチンの併用療法が標準的な治療法でございます。しかし塩酸ドキソルビシ ンあるいはイホスファミドが悪性骨腫瘍に対して用いられる場合もあるとされておりま す。一方、悪性軟部腫瘍に対して現在までに単剤で20％以上の奏効率が認められている 薬剤は塩酸ドキソルビシンとイホスファミドのみであり、この２剤の併用療法を中心に して様々なレジメンの検討が行われ、塩酸ドキソルビシンとイホスファミドの併用療法、 すなわちＡＩ療法は一定のコンセンサスが得られているとしています。また、ウロミテ キサンについてはイホスファミドの100％相当量の投与が行われることもあると抗がん 剤報告書中に記載してあります。 安全性については、今般追加される用法・用量は既承認用法・用量を上回るものであ り、有害事象の発現頻度や重篤性が上がる可能性があることに留意する必要があるとさ れております。しかし今般の申請用法・用量が示されている文献等の内容からは、副作 用プロファイルは既承認効能での内容と同様と考えられると示されております。 以上より、機構での審査の結果、「悪性骨・軟部腫瘍」という効能・効果、用法・用 量は抗がん剤報告書に示された内容から有用性は認められるものとし、承認して差し支 えないと判断いたしました。 添付文書(案)については、色を付けて強調されている部分が本申請の追加内容でござ います。 まずイホスファミドの添付文書(案)の用法・用量を御覧ください。用法・用量として 「３.悪性骨・軟部腫瘍に対する他の抗がん剤との併用療法の場合」を記載しております。 この３の(２)にイホスファミドの１コース当たりの最大投与量に関する記載を行ってお ります。こちらについては本日の資料発送後に議論がございまして、おとといの11月 24日に開催された抗がん剤併用療法検討委員会において検討されております。検討の内 容は、もともとイホスファミドの抗がん剤報告書においては、１コース当たりの最大投 与量は塩酸ドキソルビシンとの併用療法では10ｇ/平方メートルであり、イホスファミド単剤では 14ｇ/平方メートルであると記載されておりました。しかし申請企業が単剤で用いる場合にも１コー ス当たりの最大投与量は10ｇ/平方メートルであるとの見解を提示したため、現在単剤でイホスフ ァミドを用いた場合の最大投与量については検討会での議論を踏まえて審査を続けてお ります。このような経緯がございますので、イホスファミドの単剤療法時の最大投与量 については次回の本第ニ部会で御審議いただき、塩酸ドキソルビシンやメスナ、またイ ホスファミドの併用療法時の最大投与量等の内容に関しては本日御審議いただきたいと 思います。よろしくお願いいたします。 ○堀内部会長代理 どうもありがとうございました。これについては御議論いかがでし ょうか。特に今最後のところでお話がありましたけれども、イホスファミドについては、 ここに出ているのは併用療法ですから、10ｇ/平方メートルということで問題はないわけなのです が、単剤で14ｇまで使う場合もあり得るので、使用側から見るといろいろ議論があると ころだと思います。したがって、これについては次回に議論するということで、今回多 剤併用の問題については１コース10ｇとして議論していただきたいと思います。いかが でしょう。よろしいですか。メスナの使用についてもこれでよろしいでしょうか。それ では御議論がないようですので、承認を可として薬事分科会に報告することにさせてい ただきたいと思います。どうもありがとうございました。それでは次に移りたいと思い ます。 議題５、小児悪性固形腫瘍について、よろしくお願いいたします。 ○機構 よろしくお願いいたします。議題５、資料５、注射用イホマイド並びにアドリ アシン注、ベプシド注、ラステット注、ウロミテキサン注の医薬品製造又は輸入承認事 項一部変更承認の可否等について、医薬品医療機器総合機構より説明させていただきま す。 本申請は小児悪性固形腫瘍に関するものです。今般、抗がん剤併用療法検討会からの 報告書に基づき、小児悪性固形腫瘍に対するイホスファミド、塩酸ドキソルビシン、エ トポシドの用法・用量を追加する内容が申請されました。本申請では今までの議題１～ ４と異なり、併用する薬剤の特定をせず、小児悪性固形腫瘍で有用とされる薬剤ごとに 用いられている用法・用量の幅を示す形で申請されております。また、ウロミテキサン は議題４と同様の申請がなされております。 米国では、塩酸ドキソルビシンの小児悪性固形腫瘍に関連する効能・効果は神経芽細 胞腫、腎芽腫が承認されておりますが、１日40～60mg/平方メートルを３～４週ごとに投与する用 法・用量であり、今回追加する用法・用量については承認されておりません。エトポシ ド、イホスファミドの小児悪性固形腫瘍に関する効能・効果は承認されておりません。 またウロミテキサンについては、米国ではイホスファミドの60％相当量の使用が用法・ 用量として承認されております。 これらの効能・効果、用法・用量に関して医学薬学上公知であるとする根拠は多数に わたっており、審査報告書14～15ページの表として記載してございますとおり、診療ガ イドラインや公表論文などの文献が提出されております。 有効性については、塩酸ドキソルビシン、イホスファミド、エトポシドのいずれにつ いても、ほとんどすべての小児悪性固形腫瘍に対する第一ないしは第二選択の抗がん剤 併用療法に含まれるとされております。またメスナについては、イホスファミドの100 ％相当量の投与が行われることもあるとしています。 安全性については、今般追加される用法・用量は既承認用法・用量を上回るものであ り、有害事象の発現頻度や重篤性が上がる可能性があることに注意する必要があるとさ れております。また小児が対象ということで、塩酸ドキソルビシン使用での若年患者、 特に乳児患者における心毒性の発現、エトポシド又はイホスファミド使用時の肝中心静 脈閉塞症(ＶＯＤ)の発現、イホスファミド使用でのファンコニー症候群などの腎障害の 発現、エトポシドによる悪性腫瘍の発現に注意する必要があると抗がん剤報告書中に記 載されております。 それでは添付文書(案)について御説明いたします。まず「エトポシド」の耳の次に「添 付文書(案)」と書いた耳がありますので御覧ください。 まず警告欄についてですが、小児悪性固形腫瘍の治療においては成人ではなく小児の がん化学療法に精通している医師が実施するべきであると考え、今回の効能の追加に当 たって警告の(２)の記載を行っております。２ページでは効能・効果、用法・用量にお いて「※※以下の癌腫に対する他の抗がん剤との併用療法」として「小児悪性固形腫瘍(ユ ーイング肉腫ファミリー腫瘍、横紋筋肉腫、神経芽腫、網膜芽腫、肝芽腫その他肝原発 悪性腫瘍、腎芽腫その他腎原発悪性腫瘍等)」となっております。用法・用量は今回の追 加が下線部となっております。イホスファミド、塩酸ドキソルビシンにおいても同様の 追加を行っております。その他先ほど申し上げた安全性についての注意喚起は、各薬剤 の添付文書内に明記いたしました。なお警告欄の(２)の文言については、本日の御審議 を踏まえまして各薬剤共通の文言にさせていただくことを予定しております。それでは 御審議のほど、よろしくお願い申し上げます。 ○堀内部会長代理 今回は小児悪性腫瘍なのですけれども、この場合には「(ユーイング 肉腫ファミリー腫瘍、横紋筋肉腫、神経芽腫、網膜芽腫、肝芽腫その他肝原発悪性腫瘍、 腎芽腫その他腎原発悪性腫瘍等)」ということで、抗がん剤併用療法検討会からは腫瘍ご とに組合せ、用量をかなり細かく指摘しているのですが、添付文書上は余り細かくはし ていないということですね。御意見はいかがでしょうか。小児の場合ですけれども、特 に問題はございませんか。患者ごとに大分違うと思いますので、ある程度幅広く使える 形にはなっているのではないかと思います。よろしいですか。はい、どうぞ。 ○吉田委員 質問ではないのですけれども、よろしいですか。今世の中では混合診療是 非論で非常に紛糾していますけれども、今回のような厚生労働省の対応は一つの合理的 な解決に向けた回答を示しているのではないかと思います。臨床現場としては、今後と も是非このような方向でいろいろな保険上の矛盾等を解決するような努力をしていただ きたいと思います。一言お願いとして申し上げました。 ○堀内部会長代理 今回、抗がん剤併用療法検討会からの五つの提案について議論して きたわけです。今吉田委員からコメントがございましたけれども、せっかくですから何 か御意見があればどうぞ。かなり新しい承認の仕方で、その第一歩かという気がいたし ます。どうぞ。 ○審査管理課長 吉田先生、コメントありがとうございます。これもこの部会での事前 評価や今日の御審議、またここに出してくるまでの、黒川清先生に座長をお願いしてお ります抗がん剤併用療法検討会、その下では国立がんセンターを中心としたワーキング グループの先生方に非常に御協力を頂いております。それから学会、産業界も少し協力 しておりますし、役所の研究開発を指導する部署も加わってやっております。学会の先 生方の御協力等によってこういう形で進めてこられたということで、私どもも大変有り 難く思っているところでございます。昨日も抗がん剤併用療法検討会が公開で行われま して、マスコミ関係の方も傍聴され、私も取材を受けたりしておりますが、非常に肯定 的に捉えていただいていると理解しております。 ○堀内部会長代理 医学薬学上公知の事実ということで、承認をして現場で使える形に するということが一番いいことではないかと思いますので、是非今後ともよろしくお願 いいたします。どうぞ。 ○新薬審査第一部長 先ほど冒頭の議題の際に、シスプラチンの効能・効果について守 殿先生から御指摘を頂いた睾丸腫瘍のことなのですが、実はこれはＶｅＩＰ療法という 併用療法について先日この部会でも御審議いただいておりまして、その際に「睾丸腫瘍」 を「精巣腫瘍」に置き換えるべきかどうかということを一度御議論させていただいてい るのです。これはよく見ますと、効能・効果の中に「睾丸腫瘍」と「胚細胞腫瘍(精巣腫 瘍)」書かれておりますが、これは旧来の睾丸腫瘍という適応が残っていないと現場では ちょっと困るというお話があった関係で、若干その辺りが現在まだ残っているという経 緯がございます。もちろん時間の経過と共に「胚細胞腫瘍(精巣腫瘍)」という表現の方 が現場でも定着していて、今や睾丸腫瘍という適応はなくても問題は起きないという段 階になりましたら、この部分を取り払うことも可能かと思います。ただし、実はシスプ ラチンは用法・用量が何通りもありまして、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆというたくさんの 種類の用法と、効能がリンクしている格好になっています。「睾丸腫瘍」のところを取 り払ってしまうと、用法のＦ法を使えるとか使えないとかいうところにも波及してしま う状況がございます。大変恐縮でございますけれども、今回のこの審査の中で「睾丸腫 瘍」の部分を削除すると、ちょっといろいろ影響が出るかなという点を少し懸念してお ります。いかがでございましょうか。 ○守殿委員 削除でなくて変更という形で…。未だ専門医以外の先生方にとっては「精 巣腫瘍」という言葉は耳慣れないかもしれません。我々も患者さんに説明する場合には 「精巣腫瘍」では分かりにくいので、「睾丸腫瘍」という言葉を使いがちにはなるので すけれども。 ○新薬審査第一部長 「睾丸腫瘍」が冒頭に書いてあって、ずっとたどっていきますと 一番後ろに「胚細胞腫瘍(精巣腫瘍)」というのが既に現在効能・効果に書いてあります。 そういうことなものですから、「睾丸腫瘍」を「精巣腫瘍」に置き換えてしまいますと 「精巣腫瘍」が２か所に出てくるような格好になりまして、ちょっと整理をしづらくな るかなと…。非常に細かな表現上の問題でございますけれども。 ○守殿委員 それは一緒でいいわけなのですが。「睾丸腫瘍」と「精巣腫瘍」というの が同じ内容を意味しているという解釈でいいのです。「睾丸腫瘍」を「精巣腫瘍」に置 き換えても我々は何ら異様な感じには思えないのですけれども。 ○新薬審査第一部長 一応そういったことも踏まえて検討させていただきますけれど も、現状こういう書き方になっている事情は今申し上げたようなことでございます。な るべく現場で混乱が起きないようにということで、よろしくお願いしたいと思います。 ○堀内部会長代理 この前抗生物質についても大分整理をしたわけです。ですからその 時々に必要に応じて専門家で議論していただいて、整理していけばいいかと思います。
●抗がん剤併用療法に関する検討会 ●[PMDA]抗がん剤併用療法に関する報告書の情報 ●[PMDA]抗がん剤併用療法実態把握調査 ★抗がん剤併用療法(骨腫瘍関連)
●抗がん剤報告書：ドキソルビシン（骨・軟部腫瘍）[pdf,19p;2004.5] ●抗がん剤報告書：シスプラチン（悪性骨腫瘍）[pdf,12p;2004.5] １．報告書の対象となる療法等について
医薬品名 追加適応 承認 イホスファミド、メスナ、ドキソルビシン 骨・軟部腫瘍 2005.2.14 シスプラチン、ドキソルビシン 悪性骨腫瘍 2005.2.14 パミドロン酸ナトリウム 乳癌の骨転移 2004.11.29 ２．公知の取扱いについて ① 無作為化比較試験等の公表論文 1) Bramwell VHC et al. A comparison of two short intensive adjuvant chemotherapy regimens in preoperable osteosarcoma of limbs in children and young adults: The first study of the European Osteosarcoma Intergroup. J Clin Oncol 10: 1579-1591, 1992. 2) Souhami R et al. Randomized trial of two regimens of chemotherapy in operable osteosarcoma: a study of the European Osteosarcoma Intergroup. Lancet 350: 911-917,1997. 3) Winkler K et al. Neoadjuvant chemotherapy of osteosarcoma: Results of a randomized cooperative trial (COS-82) with salvage chemotherapy based on histological tumor response. J Clin Oncol, 6: 329-337, 1988. 4) Bacci G et al. Primary chemotherapy and delayed surgery for nonmetastatic osteosarcoma ot the extremities. Cancer 72: 3227-38, 1993. 5) Picci G, et al. Neoadjuvant chemotherapy in malignant fibrous histiocytoma of bone and in osteosarcoma localized in the extremities: Analogies and difference between the tumors. Journal of Chemotherapy, 1997; 9: 293-9. 6) Bramwell., et al. Neoadjuvant chemotherapy with doxorubicin and cisplatin in malignant fibrous histiocytoma of boen: European osteosarcoma intergroup study. J Clin Oncol. 17, 3260-9, 1999 ---------------- ② 教科書 Oxford textbook of Oncology 2nd Ed, (Edited by Souhami RL, TannockL, Hohenberger P and Horiot J-C), pp, 2002, Oxford University Press Treatment of Cancer 4th ed., (Edited by Price P, and Sikora K), pp851-868, 2002, Anold, London, New York, New Dehli. 骨肉腫：進行再発例に対する化学療法についての第2 相臨床試験の結果で、大量MTX 療法、CDDP、 DOX、IFO の4 剤のみが20%を越える臨床奏効性が確認され、DOX/CDDP 併用療法は、初回治療骨肉 腫症例に対する術前化学療法として、組織学的奏効率約40%が報告されている。 骨悪性線維性組織球腫：MTX 大量療法、CDDP, DOX とIFO の奏効性が確認され、術後補助療法で 60-70％長期生存例が観察されている。（Treatment of Cancer 4th ed. P866、Oxford textbook of Oncology 2nd ed. ｐ2574）。 脱分化軟骨肉腫：CDDP/DOX/IFO 併用が奏効した報告もある（Treatment of Cancer 4th ed. P866）。 しかし、高齢者罹患の多い脱分化軟骨肉腫において、骨肉腫に対する同様な併用化学療法が施行 困難であることが多い（Oxford textbook of Oncology 2nd ed. P2577）。 間葉性軟骨肉腫：大量MTX 療法、DOX、CDDP、DOX による奏効性が見られることがあるが、予後へ の貢献については不明である。間葉性軟骨肉腫は、外科切除が困難な体幹、頭蓋骨に好発し、術 前補助化学療法として応用され、原発巣のコントロール向上への寄与が報告されている。 線維肉腫：幅広い悪性度を有しており、病理学的悪性度の高い症例は、病理組織所見の類似性か ら骨肉腫・線維芽細胞型や骨悪性線維性組織球腫と分類されることも多い疾患である。悪性度の 高い症例では、骨肉腫に準じた治療を勧めている。 ---------------- peer-review journal に掲載された総説、メタ・アナリシス １）Smith MA, et al. Influence of doxorubicin dose intensity on response and outcome for patients with osteogenic sarcoma and Ewing’s sarcoma. J Natl Cancer Inst 83: 1460-1470, 1991. ２）Delephine N et al. Influence of methotrexate dose intensity on outcome of patients with high grade osteogenic sarcoma. Cance r 78. 1996, 2127-2135. ---------------- ④ 学会又は組織・機構の診療ガイドライン 骨肉腫、骨悪性線維性組織球腫 NCI. Cancer Gov. Osteosarcoma/Malignant fibrous histiocytoma of bone (PDQ):Treatment. http://cancer.gov/cancerinfo/pdq/treatment/osteosarcoma/healthprofessional,) 骨肉腫と骨悪性線維性組織球腫は、同様な薬剤感受性有する疾患で、大量MTX 療法、CDDP、DOX、 IFO の併用化学療法と手術併用療法をガイドラインで推奨している。 ---------------- ⑤ 総評 骨肉腫に対する化学療法として、大量メトトレキセート療法とドキソルビシンを中心にした化学 療法と比較して、シスプラチン、ドキソルビシン併用化学療法は同等の奏効性を有しており（J Clin Oncol 10: 1579-1591, 1992.、Lancet 350: 911-917, 1997.、J Clin Oncol, 6: 329-337, 1988.）、骨肉腫治療研究の随伴研究として行なわれた骨悪性線維性組織球腫に対する第2 相臨床 試験の結果においても、骨肉腫以外の高悪性骨腫瘍、特に骨悪性線維性組織球腫に対する補助化 学療法として有用性が確認される（Journal of Chemotherapy, 1997; 9: 293-9.、J Clin Oncol. 17, 3260-9, 1999）。シスプラチン単剤、シスプラチンとドキソルビシンとの併用療法は、小児、 若年者、成人の広い年齢層の悪性骨腫瘍患者に対して有効な化学療法として、国内外で汎用され、 毒性に対する集積は十分であり、化学療法に熟知した医師であれば、本剤、本剤とDOX 併用療法 で発生する骨髄抑制、および、悪心･嘔吐、腎毒性を予防、コントロールすることに熟練しており 安全性は担保できると考えられる。しかるに、悪性骨腫瘍に対する本剤の有用性、安全性は医学・ 薬学上公知であると判断できる。 ３．裏付けとなるデータについて 臨床試験の試験成績に関する資料 骨肉腫： 1) Bramwell VHC et al. A comparison of two short intensive adjuvant chemotherapy regimens in preoperable osteosarcoma of limbs in children and young adults: The first study of the European Osteosarcoma Intergroup. J Clin Oncol 10: 1579-1591, 1992. イギリス、北欧、フランスを中心に設立されたEuropean osteosarcoma group(EOI)で初めて計 画された多施設共同研究で、1983から1986年に小児、若年者発生の局所限局骨肉腫307例を集 積して行なわれた。ドキソルビシン75mg/㎡（25mg/㎡/day iv、3日間）、シスプラチン100mg/ ㎡（100mg/㎡/day 4時間持続点滴投与、1日）を3週間間隔で投与する併用療法（以下DOX/CDDP 併用療法と略記）をコントロール群として、DOX/CDDP併用療法とMTX大量とロイコボリン救援療 法（MTX 8g/㎡、6時間持続点滴投与、1日）とを交互に投与する3剤併用群とを比較した無作為 比較試験である。 適格症例198例を、術前、術後に6回のDOX/CDDP併用療法（治療期間121日）を行なう群99例 と、MTX大量療法とDOX/CDDP併用療法交互投与の3剤併用による治療（治療期間121日）群99 例がランダム化割り付けされた。本試験の評価項目は、無病生存率、生存率、術前治療の奏効率 （臨床学的、組織学的奏効率）であった。 治療完遂率は、DOX./CDDP併用群71%(72/99)と3剤併用群84%(85/99)、薬剤総投与量でも、DOX/CDDP 併用群で平均総投与率（投与量/予定投与量）はDOX79%、CDDP82%、3剤併用群で大量MTX療法93%、 DOX、CDDP共に88%で、DOX/CDDP併用群に、骨髄抑制のための減量、遅延が発生し、コントロー ル群の治療強度低下が観察された。 しかし、5年無病生存率でDOX/CDDP併用群57%、MTX大量療法追加併用群41%で有意な改善がみら れた(p=0.05)。生命予後でもDOX/CDDP群が勝る傾向があったが、有意な差ではなかった。（64% vs.50%、P=0.1）。179例で組織学的奏功性の検討が行なわれたが、奏効率DOX/CDDP群41%、 MTX/DOX/CDDP併用群22%と奏効率はCDDP/DOX群が勝っていた(P=0.1)。 毒性のプロファイルで、肝障害が大量MTX療法後、神経毒性がDOX/CDDP併用群に多い傾向があっ たが、その他の毒性はDOX/CDDP併用、MTX/CDDP/DOX3剤併用群で差を認めなかった。WHO Grade ３，４の毒性発生頻度は、消化器症状72％ vs. 64％、口腔粘膜15% vs. 11%、下痢4% vs. 4%、 脱毛80% vs. 70%、感染14% vs. 10%、白血球減少82% vs. 71%、血小板減少52% vs. 42%、手術 方法は患肢温存または切断が選択されたが、患肢温存手術で30%、切断術で10%と手術術式による 合併症発生頻度に差があったが、化学療法群別の手術合併症発生頻度については差を認めなかっ た。 2) Souhami R et al. Randomized trial of two regimens of chemotherapy in operable osteosarcoma: a study of the European Osteosarcoma Intergroup. Lancet 350: 911-917, 1997. EOIによる2番目の比較試験で、DOX/CDDP併用療法(DOX 25mg/㎡/day iv、3日間)とCDDP(100mg/ ㎡/day 4時間持続点滴投与、1日)を21日間隔で投与する治療群をコントロール群として、大量 MTX(8g/㎡,12歳以下では12g/㎡ 6時間点滴)とロイコボリン救援療法、DOX/CDDP併用療法、BCD 療法（ブレオマイシン15mg/㎡/day iv、サイクロホスファミド600mg/㎡/day div、アクチノマ イシンD 0.6mg/㎡/day iv、2日間）を行なう多剤併用強化補助化学療法の有用性を、無病再発 率、生存率、術前治療の組織学的奏効性を評価項目にしたランダム化比較研究であった。1986年 から1991年にかけて40歳以下の骨肉腫約407例の登録があり、適格症例391例でランダム化割 付が行なわれ、DOX/CDDP併用群199例と多剤併用群192例で治療が行なわれた。 治療の内容は、コントロール群ではDOX/CDDP併用療法(DOX 25mg/㎡/day iv、3日間、CDDP 100mg/㎡ 24時間持続点滴投与、1日)を、術前3クール、術後3クール行い、予定治療期間17 週。一方、多剤併用のスケジュールは、術前に4回の大量MTX療法とDOX(25mg/㎡/day iv、3日 間)を行い、術後にBCD療法、大量MTX療法4クール、DOX(25mg/㎡/day iv、3日間)、更に20 週以降DOX/CDDP((DOX 25mg/㎡/day iv、3日間とCDDP120mg/㎡24時間持続点滴投与、1日) 併用療法を6回、BCD療法3回の3週間ごとの多剤併用による術後補助療法が投与され、予定治 療期間44週。 治療終了後4.5年から5.6年間経過観察した結果は、プロトコールの治療完遂率は、DOX/CDDP併 用群83.8%、多剤併用群37.5%で、多剤併用群において治療不完全例が多数発生した。治療中断理 由は、DOX/CDDP併用群で、病状進行14例、毒性10例、拒否3例、術後合併症2例、治療逸脱2 例、経過中断1例、一方多剤併用群では、手術までの導入時期に中断脱落例は25例と少なかった ものの（病状進行10例、毒性5例、拒否3例、治療逸脱6例、経過中断1例）、治療後半である 術後補助療法中に95例の脱落例が観察された（病状進行22例、毒性30例、拒否24例、術後合 併症3例、治療逸脱14例、経過中断2例）。毒性のプロファイルには、多剤併用群で肝障害が高 く発生し、治療後半でWHO grade３，４の毒性発生率が上昇し、治療継続による骨髄抑制の高度 化が観察された（DOX/CDDP併用群と多剤併用群のWHO grade３，４毒性頻度は、それぞれ白血球 減少75%、73%、血小板減少46%、28%、消化器症状74%、66%、粘膜障害20%、16%、脱毛86%、90%、 感染21%、18%、肝障害1%、12%）。 切除標本で行なわれた組織学的奏効性の検討でも、90%以上の壊死となる組織学的有効例の割合 は、DOX/CDDP群29.9%、多剤併用群28.7%、無病生存率3年47%、5年43.7%、3年生存率65%、5 年生存率55.2%であり、組織学的奏効性、無病生存率、生存率いずれの評価項目でもDOX/CDDP併 用群に対する多剤強化併用療法群の優位性は確認できなかった。予後因子に関する多変量解析の 結果では、術前治療の奏効性のみが予後因子として抽出され、著効例では、DOX/CDDP併用群、多 剤併用群それぞれ68% vs. 80%の5年生存率であった。無効例ではそれぞれ45% vs. 40%で、 各群で差を見られなかった。1980年代後半に最も有効とされたRosenらのT10プロトコール （Cancer 49: 1221-1230,1982）に類似した多剤併用療法とDOX/CDDP併用療法は、ほぼ同等の 治療成績であることを示した。 3) Winkler K et al. Winkler K et al. Neoadjuvant chemotherapy of osteosarcoma: Results of a randomized cooperative trial (COS-82) with salvage chemotherapy based on histological tumor response. J Clin Oncol, 6: 329-337, 1988. ドイツ、オーストリア54施設で行なわれたMTX大量療法とBCD（ブレオマイシン、サイクロホス ファミド、アクチノマイシンＤ）療法との交互療法（以下BCD群と略記）と、MTX大量療法、DOX/CDDP 併用療法の交互療法(以下、コントロール群)とを比較したランダム化第3相比較試験で、術前治 療有効群の治療期間の短縮、組織学的無効例に対して術後薬剤変更による救済効果について検討 した研究である（COSS82）。1982年5月から1984年9月まで、125例が適格例として、BCD療法 群59例、DOX/CDDP併用群61例が割り付けられて、治療が行なわれた。 BCD群は、BCD療法（ブレオマイシン15mg/㎡/day iv、サイクロホスファミド600mg/㎡/day div、 アクチノマイシンD 0.6mg/㎡/day iv 併用療法 2日間投与）と大量MTX療法(12gr/㎡ 4時間 点滴投与)とロイコボリン救援療法を2週連続投与行う治療を、術前治療として2回行う治療スケ ジュールであった。一方、コントロール群は、DOX/CDDP併用療法とMTX大量療法（12gr/㎡ 4時 間点滴投与を2週連続投与）を交互に投与する治療を術前に2回行なう術前補助療法であった。 DOX/CDDP併用療法はドキソルビシン30mg/㎡ iv 2日間静脈投与、シスプラチン120mg/㎡ 4時間 点滴投与で計画されたが、中間解析の結果、血中クリアチニンが上昇例の頻度が高く、1983年8 月よりCDDP90mg/㎡に減量の変更が行なわれた。 切除標本の組織学的評価を行い、組織学的著効例(90%以上の壊死率)では術前治療と同じ治療を繰 り返し、無効例(90%未満の壊死率)では、薬剤変更を行い、BCD群では術後にDOX/CDDP併用を6 クール、DOX/CDDP併用群では、術後にBCD療法とCDDP/IFO併用(20mg/㎡、２g/㎡を５日連続投 与)を交互に３回行なう補助療法が追加された。 18ヶ月から52ヶ月の経過観察された結果で、3年無病生存率は、BCD併用群49%、DOX/CDDP併用 群68%とBCD群の成績が劣っていた（p＜0.1）。術前奏効率もBCD療法併用群が26%、DOX/CDDP併 用群60%でBCD群が劣っていた（p<0.001）。術前治療の奏効性が、奏効例の3年無病生存率77%、 無効例の3年無病生存率44%と予後に反映したことがBCD群の成績不良の原因と結論した。 毒性は、致死的感染症が2例に発生し、大量MTX療法後1例、CDDP/IFO併用療法後１例であった。 1071回の化学療法を集計して、毒性のために７日以上治療開始が遷延した治療回数は11.5％。治 療遷延の原因は、骨髄抑制が60%、血清クリアチン上昇が4例、ビリルビン上昇2例、MTX排泄遅 延が3例、感染症3例、粘膜障害7例、その他16例であった。薬剤別の毒性発生頻度の解析では、 大量MTX療法後7%（495回中）、DOX/CDDP10%(356回)、BCD19%(190回)、CDDP/IFO47%（30回）で あった。注目される点は、CDDPが120mg/㎡で開始されたDOX/CDDP併用で1.5mg/dL以上の血清ク リアチニン上昇が、28例中67回のCDDP/DOX併用療法後7回で観察され、CDDP用量が90mg/㎡に 減量する計画変更が行なわれ、その後行なわれた減量群23例では血中クリアチニン上昇は発生せ ず、安全に治療が行なわれた。 4) Bacci G et al. Primary chemotherapy and delayed surgery for nonmetastatic osteosarcoma ot the extremities. Cancer 72: 3227-38, 1993. イタリアのBologna、Rizzoli 研究所で行なわれた単施設研究であるが、MTX大量(8g/㎡/day 6 時間点滴静脈投与)とロイコボリン救援療法後、CDDP(120mg/㎡/day、72時間動注療法)、DOX（60mg/ ㎡/day 8時間持続静脈で投与する治療を術前に2回行い、切除標本による組織学的奏効性判定 を行う。90%以上の壊死が確認された組織学的著効例では、DOX90mg/㎡(45mg/㎡/day2 静脈投与 2 日間)、大量MTX(12g/㎡/day 6時間点滴静脈投与)とロイコボリン救援療法、 CDDP(120mg/m2/day72時間持続静脈投与1日）を6週間で投与するレジメンで21週間行い、90% 以下の壊死率となった組織学的無効例では、IFO(2gr/㎡/day 90分点滴投与を5日間）、CDDP （120mg/㎡ 72時間持続点滴投与）とVP16（120mg/㎡/day 1時間持続点滴投与、3日間）併用治 療を追加する30週間の術後補助化学療法を計画した。 1986年から1989年にかけて、164例が登録され、平均4.5年経過観察を行った結果で、組織学的 奏効率は、71.3%で、著効群の5年無病生存率70.0%、無効群の5年無病生存率57.4%(p<0.08)、 全体の5年無病生存率66.4%で、治療奏効性が予後に関与する結果であった。5年生存率は71%で、 治療スケジュール違反20例を除いた解析では5年無病生存率71.2%、5年生存率75.6%とさらに 高い結果となった。 毒性：5例の高度心毒性が発生して、2例に死亡、1例心臓移植、2例は腫瘍死。非血液毒性は、 肺結核2例、MTX大量療法後の腹水1例、MTX排泄遅延4例、また2例の著効例にリンパ急性白血 病発生が観察された。1768回の化学療法で、WHO grade4の骨髄抑制246回（13.9%）、発熱を併発 し入院した49例、細菌血症4例、感染症を原因とする死亡症例はないとの報告であった。 骨悪性線維性組織球腫： 5) Picci G, et al. Neoadjuvant chemotherapy in malignant fibrous histiocytoma of bone and in osteosarcoma localized in the extremities: Analogies and difference between the tumors. Journal of Chemotherapy, 1997; 9: 293-9. 骨肉腫に対しての化学療法として、イタリアのBologna、Rizzoli研究所で1983年から1994年に 行なわれた3本の単施設研究に並行して、骨悪性線維性組織球腫（以下骨MHFと略記）に対して も同じ併用療法レジメンでの治療成績の報告である。骨MFH51例、骨肉腫390例の原発限局症例 に対して同じ術前術後補助化学療法と手術による併用治療が行なわれた治療成績を報告し、奏効 性、毒性について骨肉腫の治療成績とを比較検討した論文である。 術前治療は、レジメンIOR/OS1（1983年3月から1986年9月）大量MTX療法(7.5g/㎡/day 6時 間点滴静脈投与)とロイコボリン救援療法後、CDDP(120mg/㎡/day、72時間動注療法)を2クール 投与する8週間の治療、レジメンIOR/OS2（1986年9月から1990年9月）では大量MTX療法(8g/ ㎡/day 6時間点滴静脈投与)とロイコボリン救援療法、DOX（60mg/㎡/day 8時間持続静脈で投 与）を追加して9週間の治療、レジメンIOR/OS3(1992年10月から94年10月)では、大量MTX療 法(12g/㎡/day 6時間点滴静脈投与)とロイコボリン救援療法の増量が行なわれ、CDDP(120mg/㎡、 72時間動注療法)、DOX（60mg/㎡/day 8時間持続静脈で投与）併用にIFO6g/㎡(3g/㎡/day 2日 間)を6週、9週目に追加して、術前治療期間11週の治療であった。 切除標本による組織学的奏効性判定を行なって、レジメンIOR/OS1では、組織学的奏効評価で90% 以上壊死を認めた組織学的著効例は、DOXを加えた3剤併用の術後補助療法を22週。90%未満の 組織学的無効例では、薬剤を変更してDOX90mg/m(45mg/㎡/day 2日間)とBCD療法（BLEO 15mg/ ㎡/day、CPM600mg/㎡/day、ACT-D 0.6mg/㎡/day 併用、2日間）の併用を5回繰り返す術後化学 療法を行った。レジメンIOR/OS2では、組織学的著効例は、DOX90mg/m(45mg/㎡/day 2日間)、 大量MTX(12g/㎡/day 6時間点滴静脈投与)とロイコボリン救援療法後、CDDP120mg/m2（72時間 持続静脈投与）を6週間で投与し、この治療を繰り返して21週間。組織学的無効例では、薬剤変 更を行ないIFO（2g/㎡/day、90分点滴投与で5日間）、CDDP（120mg/㎡ 72時間持続点滴投与） とVP16（120mg/㎡ 1時間持続点滴投与を3日間）併用治療等を追加する30週間の術後補助化学 療法、レジメンIOR/OS3では薬剤変更行なわずすべての症例でDOX90mg/㎡、大量MTX療法（12g/ ㎡）、CDDP(120mg/㎡)、IFO(2g/㎡/day、5日間)の連続投与を43週間行なう術後化学療法計画で 治療された。 51例の原発限局、骨MFH例に術前術後化学療法として、組織学的奏効率27％、7年無病生存で67％ の成績で、化学療法の有効性を確認している。血液毒性の発生が高くWHO Grade4白血球減少30%、 感染症13.9%が発生し、同時期、同じ治療計画で行なわれた骨肉腫群が80%の完遂率であったのに 比較して、高齢者が多い骨悪性線維性組織球腫群では治療完遂率は低く51%であり、Grade4血液 毒性の頻度は骨MFH 群30%、骨肉腫19%と高齢者が多く含まれる骨MFH群において毒性頻度が高 かった（P<0.0001）ことを報告している。この研究では、骨MFH治療群に死亡例は、発生しなか った。 6) Bramwell., et al. Neoadjuvant chemotherapy with doxorubicin and cisplatin in malignant fibrous histiocytoma of boen: European osteosarcoma intergroup study. J Clin Oncol. 17, 3260-9, 1999 European Osteosarcoma Intergroup Studyが行なった原発局在の骨悪性線維性組織球腫42例 と再発転移症例11例に対してDOX/CDDP併用療法(DOX 25mg/㎡/day iv、3日間とCDDP 100mg/ ㎡/day 4時間持続点滴投与、1日)を21日間隔で6回行なう化学療法の有用性を検討した第2相 臨床試験の報告である。 生検で診断され、四肢発生で切除可能な症例または再発進行症例でCTにて評価病巣を有する症 例、65歳以下、白血球（4000/㎜ 3以上）、血小板（10万/m３以上）、正常な腎肝機能、放射線、 化学療法、手術未治療、PS 0,1（WHO基準）と良好な全身状態を有することの適格条件とした。 化学療法レジメンはEOI研究が行なった骨肉腫に対する2本の臨床研究に準じてDOX/CDDP併用療 法(DOX 25mg/㎡/day iv、3日間とCDDP 100mg/㎡/day 24時間持続点滴投与、1日)を3週間 ごとに6回投与する方法が行なわれた。WHO grade 3血液毒性の発生時、次回投与量を15%減量、 grade 4と感染症発症した場合次の投与量をDOXとCDDP共に30%減量、grade 3,4の粘膜障害で DOXを20%減量する投与量調整が行なわれ、白血球3000/㎜3、血小板15万/㎜3以上に血液毒性の 回復が治療を再開基準として、3週間以上血液毒性が遷延すると治療中止とされた。腫瘍の奏効 性を主要評価項目として、切除症例では組織学的奏効性、無増悪期間、すべての症例での生存期 間と毒性発生率が副次的評価項目として、骨悪性線維性組織球腫に対するCDDP/DOX併用療法の有 用性と毒性が検討された。 1988年4月から1996年10月まで108例が登録され、病理中央診断で、15例（骨肉腫、軟部肉 腫、軟骨肉腫、癌骨転移）と中央診断未提出2例が除外され、38例の紡錘形細胞肉腫、53例の骨 悪性線維性組織球腫と診断された症例に対してCDDP/DOX併用療法が行なわれたが、この論文は、 骨線維性組織球腫53例に限っての報告である。 局所限局例41例、6回の化学療法が完遂された症例は23例（56%）、病状進行3例、毒性と治療 拒否13例、その他の理由2例で治療中止が発生した。臨床奏効率５0%（著効10%、有効40%）、不 変20%、進行12.5%、評価不能17.5%で、組織学的奏効率（壊死率90%以上の著効、有効例）40％ であった。5.2年の経過観察が行われ、5年無病生存率56％、5年全生存率59%の成績が得られ、 組織学的著効例16例の5年無病生存率76%、5年生存率65％、組織学的無効例22例の5年無病 生存率37%、5年生存率43%であった。再発進行症例11例（肺転移8例、局所再発例2例、リン パ節転移1例）では、5例で治療が完遂され、病状進行を理由に進行4例、不変2例が治療中断 された。転移9例の奏効性は完全寛解1例、部分寛解4例、不変3例、1例が進行した。切除可 能な5例では完全切除が行なわれ、11例中増悪例9例、5年全生存率は35%（4/11例）の成績で あった。 Grade３，４（WHO）の白血球減少82%、顆粒球減少65%、血小板減少46%、感染症19%と血液毒性 が高く、非血液毒性では、口腔粘膜障害grade３ 15%と多く発生した。腎機能障害は12%、grade ３の腎毒性は2%の発生率でCDDPによる腎障害は十分に予防できていた。毒性による死亡例はな かった。治療完遂率は56%で骨肉腫治療群に比較して低かったが、骨悪性線維性組織球腫の年齢 層が高く、血液毒性による減量と治療遷延が原因であった。シスプラチンとドキソルビシン併用 療法は、骨肉腫と同様に骨原発悪性線維性組織球腫に対する奏効性を持つことを報告している。 ４．本療法の位置づけについて 他剤、他の組み合わせとの比較等について 悪性骨腫瘍 疫学的事項 悪性骨腫瘍は比較的まれな腫瘍である。癌の骨転移や悪性リンパ腫や骨髄腫などの血液疾患を除いた原 発性骨腫瘍は、米国では年間2100例が発生し、骨肉腫40％、軟骨肉腫20％、ユーイング肉腫12％、そ の他、線維肉腫、悪性線維性組織球腫の順に発生している。日本では年間400から500例が新しく発生 していると推測され、骨肉腫40％、軟骨肉腫15％、悪性線維性組織球腫、ユーイング肉腫約5％の各組 織亜型別頻度に差がある（表）。悪性骨腫瘍の発生は、四肢長幹骨発生が多いが、若年者の骨肉腫は、長 管骨の骨幹端部から骨幹部に集中し、30-40歳以降は脊椎骨盤を含め全身に広く発生する。悪性線維性組 織球腫は骨肉腫と比較して脊椎骨盤に多く、発生年齢40歳以降に多い。また軟骨肉腫は、３０－４０歳 以降に集中し、股関節、骨盤、肩関節周囲に多く発生しやすいなど臨床的特徴がある。 骨肉腫、ユーイング肉腫は病状進行が非常に速く予後不良な小児、若年者の腫瘍であったが、化学療法、 放射線療法と手術療法を組み合わせた集学的治療が治療戦略として開発され、現在50-70%が根治可能と なった疾患である。軟骨肉腫をはじめ低悪性骨腫瘍は、外科的切除が基本的な治療のモダリティーで、 完全切除ができると予後良好である。一方、高悪性骨腫瘍である骨原発悪性線維性組織球腫ははじめ脱 分化軟骨肉腫、間葉性軟骨肉腫等は予後不良であり、最近になって骨肉腫と同様な薬剤感受性を有する エビデンスが得られるようになった悪性骨腫瘍である。 骨原発悪性骨腫瘍 全国骨腫瘍患者登録一覧表（昭和47－平成5年）総数
療法名 悪性骨腫瘍に対するシスプラチンを用いた化学療法 未承認効能・効果を含む医薬品名 Cisplatin(シスプラチン:CDDP)、Doxorubicin(ドキソルビシン:DOX) 未承認用法・用量を含む医薬品名 シスプラチン、ドキソルビシン 予定効能・効果 悪性骨腫瘍 予定用法・用量 １）単独療法:
シスプラチン100mg/㎡/day 3週ごと、1 回点滴投与
２）シスプラチンとドキソルビシン併用療法
シスプラチン100mg/㎡/day 3週ごと、G 法で点滴投与
ドキソルビシン20mg/㎡/day 静脈または点滴注射3日間連続投与
3週間休薬する。これを1 クールとし、投与を繰り返す。
なお、投与量は疾患、症状により適宜増減する。
◇シスプラチン通常療法
悪性骨腫瘍には、G法を選択する。
G 法：シスプラチンとして100mg／m2(体表面積)を1 日1 回投与し、少
なくとも3週間休薬する。これを1 クールとし、投与を繰り返す。
なお、投与量は疾患、症状により適宜増減する。日本整形外科学会骨軟部腫瘍委員会編 悪性骨腫瘍に対する化学療法 現在、骨肉腫に対して単剤で20％以上の奏効率が報告されている抗がん剤はメソトレキセート（超大 量メトトレキセート療法）、ドキソルビシン、シスプラチン、イホスファミドの4剤に過ぎない。歴史的 には1980年代より、まずメトトレキセート、ドキソルビシンをもちいた補助化学療法が骨肉腫の治療に 導入され、化学療法なしの時代の5年生存率20％台から5年生存率60％台へ治療成績の飛躍的な改善を みた（Cancer 35: 936-945,1975）。次いでシスプラチンが導入され、治療成績は更に向上した（Cancer 49:1221-1230,1982, J Clin Oncol 10:5-15,1992）。1985年、再発骨肉腫に対するイホスファミド（1 回投与量1,800mg/m2 x５日間）の高い奏効率（33％）が報告された（Cancer Treat Rep 69:115-117,1985）。 以後、術前化学療法の組織学的壊死率の低い症例など、従来のメトトレキセート、ドキソルビシン、シ スプラチンの３剤による化学療法では予後不良であった治療抵抗例を対象に、イホスファミドを加えた4 剤による補助化学療法が試みられ、このような治療抵抗症例においてもイホスファミドの併用により 70％前後の良好な5年生存率が得られることが示された(Ann Oncol 9:893-899,1998)。 骨悪性線維性組織球腫は、骨肉腫の約7分の1発生で、手術を中心に治療が行なわれてきた。手術療 法単独治療では、5年生存率34-57%、10年生存率33-41%の報告であった（Cancer 39、1508-1516,1977、 Cancer 54:177-187,1984.）。大量メソトレキセート療法、ドキソルビシン、シスプラチンなどの化学 療法の骨悪性線維性組織球腫に対する奏効例が報告されたが、多くは数例の症例報告にとどまった （Radiology 142:242-246,1982, Cancer 51:795-802, cancer 56:37-40,1985）。1990年代になって 骨肉腫に準じた補助化学療法で予後の改善する可能性が示されたが、いずれも20例以下の報告であった （Ann Oncol. 4;409-15,1993, J Chemother 9;293-9,1988）。 1997年になって、50例前後の第2相臨 床試験の術前術後補助化学療法が報告され、化学療法の有用性が示されつつある(Cancer 82:993-994, 1998、Journal of Chemotherapy, 1997;9:293-9、J Clin Oncol. 17,3260-9,1999)。 その他の悪性骨腫瘍（脱分化軟骨肉腫、間葉性軟骨肉腫、線維肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、骨異常 を基盤した２次発ガン性肉腫等）に対する化学療法の奏効性について、DOX/CDDP併用療法の奏効性につ いての報告もあるが、各組織型別の症例数の集積も少なく有用性については不明である（Proc Am Soc Clin Oncol 13:473,1994.） ５．国内における本剤の使用状況について 公表論文等 骨肉腫、悪性骨腫瘍に対するシスプラチン、ドキソルビシン化学療法についての国内論文 1) 井須和男ほか.骨肉腫補助化学療法における多剤併用療法の役割.整形災害外科 43: 1067-1073、2000 2) Uchida A. Neoadjuvant chemotherapy for pediatric osteosarcoma patients.Cancer 79: 411-415, 1997. 3) Wada T et al.A preliminary report of neoadjuvant chemotherapy NSH-7 study in osteosarcoma: Preoperative salvage chemotherapy based on clinical tumor response and the use of granulocyte colony-stimulating factor. Oncology .53: 221-227, 1996. 4) 石井猛ほか.骨肉腫に対する共同研究プロトコール（NECO93J）の結果.第３２回日本整形 外科学会骨・軟部腫瘍学術集会抄録: 日本整形外科学会雑誌、73: s1128, 1999． 5) 井須和男ほか.骨肉腫に対するAdjuvant chemotherapy の多施設共同研究による治療成績. 第３２回日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会抄録: 日本整形外科学会雑誌,73:s1134, 1999． 6) 櫛田和義ほか. 骨悪性線維性組織球腫に対する化学療法の検討. 整形外科 45: 1238-1234,1994. 7) 伊井定雄ほか. 高齢発症の高悪性度骨軟部腫瘍に対する化学療法の検討. 中部日本整 形外科災害外科雑誌45:727-728,2002 骨肉腫に対して、ドキソルビシン60mg/m2 とシスプラチン100-120mg/m2 併用療法が行なわれ、3 年生存率78.8%（NECO93J）、85.8%（NECO95）が達成され、欧米の成績と遜色ない結果が得られて いる（国内で行なわれた多施設研究NECO93,95）。病理学的悪性度の高い骨悪性線維性組織球腫に 対しても、骨肉腫にほぼ同じスケジュールで行なわれているのが現状である。 国内の治療における副作用プロファイル 国立がんセンター中央病院における、2002年から2004年までの骨肉腫、骨悪性線維性組織球腫 20例（8才から68才、平均29才）に対するドキソルビシン60mg/㎡とシスプラチン100-120mg/ ㎡併用療法とイホスファミド14g/㎡（一日2.8g/㎡、5日連続投与）3週間隔交互療法による補助 的化学療法について検討した結果を示す。 53回のドキソルビシン／シスプラチン併用療法が行なわれ、投与量はドキソルビシン平均56mg/ ㎡（21-60mg/㎡）、シスプラチン108mg/㎡（80-120mg/㎡）であった。WHOによる毒性グレードで、 白血球減少G3,4 92%（平均940/㎜3）、顆粒球減少 G3,4、96%（平均280/㎜3）、特に500/㎜3 以下となった治療コースは83%に達したが、3日以内（1-8日）に回復した。64％でGCSFが投与 されたが、投与期間は1-12日、平均4.5日の投与が行なわれた。骨髄抑制に伴う発熱に伴い抗生 物質の投与は23%の症例に行なわれたが、致死的な感染症の発生は観察されていない。 貧血は、Hg値で平均8.8g/dl（6-11.9g/dl）で、濃厚赤血球輸血を7回行なわれた。WHOグレー ドG3,4の血小板減少が34%に発生して、平均7.2万/㎜3（0.8-24.1万/㎜3）で、12回の血小板 輸血が必要であった。腎障害予防のため、3000ml/㎡尿量確保のために、補液、利尿剤を投与し、 食思が回復するまで入院、点滴を行うことを原則とした。血清クリアチン値の上昇発生例は観察 されず十分な腎機能庇護が行なわれていた。また、40歳以上（40-68才、平均56才）に限った 10例、17回の毒性プロファイルでも、シスプラチン80-120mg/㎡（平均96mg/㎡）、ドキソルビシ ン21-60mg/㎡（平均52mg/㎡）とシスプラチンの投与量がやや低かったが、若年者とほぼ同等の 治療が行なわれた。白血球減少、WHOグレード3,4の発生頻度は76%で、平均1318/㎜3(500-2300)、 顆粒球減少グレード3,4の発生頻度88%、平均526/㎜3（0-1900）、グレード4の頻度は、52% で持続期間平均1.8日（1-5日）、GCSFが29%に投与され、投与期間は、2.8日（1-6日）であっ た。発熱し抗生物質を投与した治療コースは、1回のみであった。貧血はＨｇ値で、平均9.5g/dl （8.2-11.3g/dl）、赤血球輸血を必要とせず、血小板減少は、グレード3が18%に発生し、平均9.7 万/㎜3（2.9-15.5万/㎜3）で血小板輸血は2回行なわれた。一人の治療回数が少なかったために、 40才未満のグループに比較して血液毒性の発生頻度は低かった。 大阪大学整形外科で1997年から2000年に行なわれた四肢原発の骨肉腫に対する、ドキソルビシ ン90mg/㎡とシスプラチン120mg/㎡併用療法とイホスファミド12-15g/㎡交互療法を術前に2回 行い、術後に大量MTX療法2回を加え、同様の3剤治療を行い計10回の補助化学療法が行われた 第2相臨床研究の結果報告である。 54才以下、中央値17才の四肢原発骨肉腫25例の報告で、無病生存例23例（54ヶ月）、組織学的 有効、著効率73%、5年無病生存率79.6%と極めて高い奏効率を観察している。全231コースの治 療コース中、腎機能障害4例（グレード１）、末梢神経障害3例（グレード1）、偽膜性大腸炎1 例発生したが、薬剤治療関連死の発生はなかった。骨髄抑制は、グレード3,4が全例に発生した が致死的感染症の発生はなかった（J Jpn. Orthop. Assoc. 78、S688,2004.、ASCO 23、 abs(9039),2004）。 ドキソルビシン、シスプラチン、同薬剤（60mg/㎡と100-120mg/㎡）併用療法は、骨肉腫に対し て国内では広く使用されており、グレード3,4の骨髄抑制に対しても十分な支援療法が行なわれ てきた。40才以上の成人、高齢者に多く発生する骨悪性線維性組織球腫に対しても、ドキソルビ シン／シスプラチン併用療法の有効性が確認され、骨髄抑制は高度であるが、GCSF投与や輸血等 の支援療法を行うことで治療遂行可能である。しかし、入院、頻回の血液検査などの厳重な管理、 経過観察が不可欠である。 ６．本剤の安全性に関する評価 CDDP/DOX併用療法 骨悪性線維性組織球腫は骨肉腫と比較して成人、高齢者の症例も多く含まれるので、シスプラチ ンとドキソルビシン併用時、8割の患者でWHOグレード３，４の白血球減少が発生し、治療コン プラアンスも50%程度に低下することが観察されている（Journal of Chemotherapy, 1997;9: 293-9、J Clin Oncol. 17,3260-9,1999）。また、CDDP/DOX併用療法を組み込んだ骨肉腫や骨悪 性線維性組織球腫についての臨床研究で発生した死亡例をまとめてみると、骨肉腫を対象にした EOIの２つの臨床研究で1例の骨髄抑制による死亡例（大量MTX療法とDOX/CDDP併用後）（Lancet 350: 911-917, 1997.）、COSS82では、肺塞栓、DOXによる心筋障害による死亡例が各1例（J Clin Oncol, 6:329-337,1988.）、イタリアのRizzoli研究所の臨床研究では5例の重篤なDOX心筋 障害が報告されている（Cancer 72: 3227-38,1993.）。骨悪性線維性組織球腫の2つの報告では、 死亡症例の報告なく治療研究が行なわれている(Journal of Chemotherapy, 1997;9:293-9、J Clin Oncol. 17,3260-9,1999)。これらの研究の安全性の高さは、シスプラチンとドキソルビシンの 併用療法によって発生する血液毒性、悪心嘔吐の対策、腎毒性庇護療法が十分に行なえた結果で ある。これらの報告と国内の治療現状をかんがみて、年齢、患者、病状に合わせて投与量を調整 し、GCSF、輸血、抗生物質の支持療法を熟知した医師が治療を行うのであれば安全に行える治療 であり、安全性は担保できると判断した。 ７．本剤の投与量の妥当性について 骨肉腫や骨悪性線維性組織球腫に対して、CDDP/DOX併用療法が広く使用されている。 米国では、CCG-782、SWOG-9139、T10,12(Memorial Sloan-Kettering)などの代表的な治療研究 では、CDDP120mg/㎡とDOX６０ｍｇ/㎡併用、ドイツを中心にしたCOSSグループでも、COSS82で はCDDP120mg/㎡とDOX60mg/㎡用量が採用されていることが多い。しかし、COSS82では、治療研 究中に血中クリアチニン上昇の症例が発生し、CDDP90mg/㎡への減量が行なわれた（Winkler K、J Clin Oncol 6,1988：329-337）。また、COSS86では、CDDP150mg/㎡の増量が検討されたが、治療 研究初期の段階で、聴覚障害発生が30%となり、120mg/㎡4時間持続投与をシスプラチンの用量、 投与方法を行なっている（Cancer 72: 3227-38,1993）。国内でも、小児、若年者の骨肉腫に対 して、シスプラチン120mg/㎡とドキソルビシン60ｍｇ/㎡の投与量で治療を行ったが（Neco93j, NECO95 日本整形外科学会雑誌73号1999:S1128、S1131）、シスプラチンないしDOX/CDDP併用によ る重篤な毒性の発生を認めていない。以上の報告から骨肉腫では、CDDP120mg/㎡とDOX60mg/㎡併 用療法は小児、若年者に限るのであれば安全に投与できる用量と判断され、国内でも頻繁に使用 されている用量である。 一方、ヨーロッパにおける国際多施設研究であるEOIは、CDDP100mg/㎡とDOX75mg/㎡による併用 療法で、多剤併用化学療法との比較や強化治療との第2相、第3相ランダム化比較試験を骨肉腫 と骨悪性線維性組織球腫を対象に行なってきた。骨肉腫に対する研究では骨髄抑制90%、血小板 減少45%、感染12%、粘膜障害10%、嘔吐吐き気78%が毒性のプロファイルであり、死亡例も報告 もなく、6クール行なえることを示した。しかし、若年者が多い骨肉腫での治療遂行率は80%に対 して、患者年齢層が高い骨悪性線維性組織球腫では完遂率は約50%に低下することを報告してい る(J Clin Oncol 18,2000:4028-4037、J Clin Oncol. 17,3260-9,1999）。 シスプラチンの100mg/㎡と120mg/㎡についての比較試験が存在しないので、奏効率の向上効果に ついては不明である。しかし、高齢者を含む骨悪性線維性組織球腫に対する治療研究の報告によ ると、副作用のプロファイルに大きな内容の変化は認められないものの、連続治療による血液毒 性、治療後の骨髄回復の遷延が若年者より起こりやすいとの報告から、CDDP 100mg/㎡/day単独、 またはCDDP100mg/㎡/day、DOX60mg/m2併用である現状での用量が妥当と判断する。 国内でも、骨肉腫の治療を通して１５年以上シスプラチンの使用実績を持つ。年齢、症状、病状 で投与量を調節や、利尿方法、制吐剤、GCSFを併用する支援療法などの対応に熟知した医師であ れば、安全に行える治療法と判断して問題ないと考えられ、安全性については十分に担保されて いると判断した。 1. Bramwell VHC et al. A comparison oftwo short intensive adjuvant chemotherapy regimens in preoperable osteosarcoma of limbs in children and young adults: The first study of the European Osteosarcoma Intergroup. J Clin Oncol 10: 1579-1591, 1992. 2. Souhami R et al. Randomized trial of two regimens of chemotherapy in operable osteosarcoma: a study of the European Osteosarcoma Intergroup. Lancet 350: 911-917, 1997. 3. Received dose and dose-intesity of chemotherapy and outcome in nonmetastatic extremity osteosarcoma.. J Clin Oncol, 18. 4028-4037, 2000. 4. Winkler K et al. Neoadjuvant chemotherapy of osteosarcoma: Results of a randomized cooperative trial (COS-82) with salvage chemotherapy based on histological tumor response. J Clin Oncol, 6: 329-337, 1988. 5. Winkler K et al. Effect of intraarterial versus intravenous cisplatin in addition to systemic doxorubicin, high-dose methotrexate, and ifosfamide on histologic tumor response in osteosarcoma (Study COSS-86). Bacci G et al. Primary chemotherapy and delayed surgery for nonmetastatic osteosarcoma ot the extremities. Cancer 72: 3227-38, 1993. Picci G, et al. Neoadjuvant chemotherapy in malignant fibrous histiocytoma of bone and in osteosarcoma localized in the extremities: Analogies and difference between the tumors. Journal of Chemotherapy, 1997; 9: 293-9.Bramwell., et al. Neoadjuvant chemotherapy with doxorubicin and cisplatin in malignant fibrous histiocytoma of boen: European osteosarcoma intergroup study. J Clin Oncol. 17, 3260-9, 1999
組織細分類 症例数 パーセント 軟骨肉腫 944 15.18 間葉性軟骨肉腫 12 0.19 脱分化型軟骨肉腫 22 0.35 骨肉腫 2664 42.83 傍骨性骨肉腫 94 1.51 骨膜性骨肉腫 17 0.27 線維肉腫 112 1.80 悪性線維性組織球腫 376 6.05 血管肉腫 51 0.82 骨髄腫 937 15.06 悪性リンパ腫 254 4.08 脊索腫 200 3.22 脂肪肉腫 21 0.34 神経肉腫 13 0.21 悪性巨細胞腫 83 1.33 ユーイング肉腫 398 6.40 悪性間葉腫 2 0.03 アダマンチノーマ 20 0.32 総数 6220 100
●リンク＆リソース
●主要サイト
[]ミファムルチドmifamurtide (Mepact [IDM Pharma, Inc.])
[]●製品 ミファムルチドmifamurtide (Mepact [IDM Pharma, Inc.])
日本語版註）ミファムルチドmifamurtide (Mepact [IDM Pharma, Inc.])
【別名】L-MTP-PE; muramyl tripeptide phosphatidyl ethanolamine;Junovan(TM)(米) 【開発元】Ciba-Geigy(現Novartis)創製 →Jenner Biotherapies, Incに世界独占権 →IDM Pharma, Inc[米]が2003.3買収 [DBR_ID]
【化学名】a fully synthetic derivative of muramyl dipeptide (MDP), the smallest naturally-occurring immune stimulatory component of cell walls from Mycobacterium sp.
【承認】FDA申請=2006.10.26、諮問委否決2007.5.9、FDA承認=Not Approvable Letter 2007.8.27
【作用】免疫調節薬。 それは、マクロファージと単核細胞(monocytes)(免疫システムの一部を形成する白血球のタイプ)を活性化することによって、働く。 mifamurtideの骨肉腫に対する作用は完全に理解されていないが、白血球が癌性細胞を殺す化学物質を放出すると考えられている。It has similar immunostimulatory effects as natural MDP with the additional advantage of a longer half-life in plasma. MEPACT is a liposomal formulation specifically designed for in vivo targeting to macrophages by intravenous infusion.
MTP-PE is a specific ligand of NOD2, a receptor found primarily on monocytes, dendritic cells and macrophages. MTP-PE is a potent activator of monocytes and macrophages. Activation of human macrophages by MEPACT is associated with production of cytokines, including tumour necrosis factor (TNF-α), interleukin-1 (IL-1β), IL-6, IL-8, and IL-12 and adhesion molecules, including lymphocyte function-associated antigen-1 (LFA-1) and intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1). In vitro-treated human monocytes killed allogeneic and autologous tumor cells (including melanoma, ovarian, colon, and renal carcinoma), but had no toxicity towards normal cells.In vivo administration of MEPACT resulted in the inhibition of tumour growth in mouse and rat models of lung metastasis, skin and liver cancer, and fibrosarcoma. Significant enhancement of disease-free survival was also demonstrated in the treatment of dog osteosarcoma and hemangiosarcoma with MEPACT as adjuvant therapy. The exact mechanism by which MEPACT activation of monocytes and macrophages leads to antitumour activity in animals and humans is not yet known.
【特徴】安全性は700例以上の各種癌患者と健康人21例で実証。 高度骨肉腫患者678例のRCTで癌化学療法のみに比べて28%死亡リスク低減。
【提携】2009.5.18 IDM Pharmaは武田薬品工業に買収。
【EU】Mepact[IDM Pharma S.A.]申請2006.11.7、承認06 March 2009 ;Medison Pharma (Israel) and Genesis Pharma (South East Europe) 【製剤】凍結乾燥 One vial contains 4 mg mifamurtide. After reconstitution, each ml of suspension in the vial contains 0.08 mg mifamurtide 【適応】(根治的切除後の高悪性度の切除可能な非転移性骨肉腫の治療) MEPACT is indicated in children, adolescents and young adults for the treatment of high-grade resectable non-metastatic osteosarcoma after macroscopically complete surgical resection. It is used in combination with post-operative multi-agent chemotherapy. Safety and efficacy have been assessed in studies of patients 2 to 30 years of age at initial diagnosis. 【用法用量】手術後の補助療法として、推奨用量は2mg/m2体表面積を週２回(３日おいて)で１２週間。 続いて週１回投与を２４週間。 都合全部で３６週４８回投与注入。２才未満は有効性・安全性が立証されていない。 【添付文書】Mepact Product Information
【日本】未開発 【その他】
US Pharmacopeial Commission AMA: United States Adopted Names BIAM --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順 NLM: MeSH HOme ---MeSH Online search
●承認データ：FDA
●FDA Advisory Committees 参考●ML資料：FDA諮問委員会～議題 FDA Advisory Committees FDAAdvisorycommittee.com CDER■Oncologic Drugs - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder09.html#OncologicDrugs Oncologic Drugs 2008 | 2007 | 2006 | 2005 | 2004 | 2003 | 2002 | 2001 | 2000
disease-free survival [DFS] 無増悪生存期間 Overall survival [OS] 全生存期間 Regimen A ---DOX+CDDP+HDMTX Regimen B ---DOX+IFOS+HDMTX case report forms (CRFs) ●FDA見解 Imbalance in Events Due to Trial Design Flaw(治験デザインの欠陥) ～約10%がMTP-PEの投薬の遅延によりthe maintenance phase of the protocolに入れず除外された。 (Entry 678例 →671例 →維持相603例 →完了464例) Unavailability of MTP-PE filters ～MTP-PE was administered through 3-μm filters to decrease the risk of infusion of large aggregates of liposomes into patients. 1995.6.25-1996.1.15フィルターの欠陥により投与不可。 4. Efficacy Disease Free Survival ～計画が不十分なためDFS結果の解釈を複雑にしている。 D. Conclusions This study does not support approval of MTP-PE for the treatment of newly diagnosed resectable high grade osteosarcoma following surgical resection in combination with multiagent chemotherapy. The 1962 Kefauver-Harris Amendments to the Food, Drug and Cosmetic Act require a manufacturer to provide “substantial evidence” of effectiveness from “adequate and well29 controlled trials” before a new drug can be approved for commercial marketing. In general, this is interpreted as requiring the results of two adequate and well-controlled trials that meet their prespecified primary endpoint at p< 0.05. For marketing approval to be granted based on the results of a single randomized trial, the trial should be well designed, well conducted, internally consistent and provide sufficiently robust and statistically persuasive efficacy findings that a second trial would be ethically or practically impossible to perform. The results from Study INT 1033 do not meet the threshold of singularly providing substantial evidence demonstrating that MTP-PE is effective for the requested indication. As detailed in section C.4, “Review Issues Regarding INT 0133: Efficacy”, the results on DFS were neither robust nor highly statistically significant. The analysis of OS, performed post hoc on data that were substantially incomplete due to inadequate follow-up for survival, is not persuasive. ●IDM Pharma, Inc見解 2.2 Current Treatment The earliest treatment of osteosarcoma was surgical removal of the tumor. This resulted in a long term survival of <20%. The introduction of single agent and then multi-agent dose-intense chemotherapy in the 1970's and 1980's resulted in an increase in overall survival to about 60%. There has been no significant advance in the survival rate since that time. 3. EFFICACY 3.2 Study INT-0133 (1993-1997) MTP significantly increases disease-free survival. The 6-year probability of surviving without a relapse of osteosarcoma was 66% (95% CI: 61%-72%) among patients who received MTP compared with 57% (95% CI: 52%-64%) among patients who did not. This disease-free survival advantage resulted in a hazard ratio of 0.76 in favor of MTP, or a 24% reduction in the risk of relapse, progressive disease or death. The addition of MTP to multi-agent chemotherapy also resulted in a clinically meaningful and statistically significant increase in overall survival in patients with non-metastatic resectable osteosarcoma. The 6-year survival probability was 77% (95% CI: 72%-83%) in patients who received MTP compared with 66% (95% CI: 59%-73%) in patients who did not. The study is internally consistent with most subset analyses trending in the same direction as the primary endpoints. 3.2.6.4 Disease-Free Survival MTP significantly increased disease-free survival. The 6-year probability of surviving without a relapse of osteosarcoma was 66% (95% CI: 61%-72%) among patients who received MTP compared with 57% (95% CI: 52%-64%) among patients who did not. This disease-free survival advantage resulted in a hazard ratio of 0.76 in favor of MTP, or a 24% reduction in the risk of relapse, progressive disease or death. 3.2.6.5 Overall Survival The addition of MTP to multi-agent chemotherapy in study INT-0133 resulted in a clinically meaningful and statistically significant increase in overall survival in patients with nonmetastatic resectable osteosarcoma. The 6-year survival probability is 77% (95% CI: 72%-83%) in patients who received MTP compared with 66% (95% CI: 59%-73%) in patients who did not. ●議事録 Transcripts (Part2のp81,通し頁p180迄) [part2 p76(通p175) - p81(通180)] CHAIRPERSON HUSSAIN: I think I'm going to ask that we move ahead with the vote. That's the last comment we're going to take right now. DR. ADAMSON: If we were to take at face value the last slide we looked at where, again, I come back to a very clear disconnect between survival and disease- free survival, where the survival analysis, if accurate, suggests that there is benefit to MTP-PE. The question is why would there be a disconnect between disease-free survival and survival, if this is the case? How should we or should the company begin to evaluate everything that happens after a first event in patients with osteosarcoma? I will throw that out to anyone in the company, Dr. Kleinerman or Dr. Meyers. If my assumption is correct that there is a disconnect between the survival analysis and the disease-free survival analysis, why would there be that disconnect, and how confident can we be of what happens after first event that will impact survival? DR. MEYERS: Peter, I think I would answer that question two ways. The first answer that I would like to make is that disease-free survival is subject to a variety of ascertainment biases, which are not a factor in ascertainment of survival. The second is that we conclude that there in fact is a benefit in DFS and that benefit is confirmed by the presence of the benefit in overall survival. You are concerned by what appears to be an interaction. We have a difference of opinion on that, but there is no suggestion of an interaction in survival. Finally, what happens to patients after recurrence in osteosarcoma is well documented in multiple publications. We know that number, one, the application of chemotherapy does not affect survival post-occurrence in osteosarcoma. We know that if you don't do surgery after recurrence in osteosarcoma, you will not survive. We know that the presence of metastases outside the lungs have an impact on the survival after recurrence. We looked at the factors which do contribute to recurrence, the post-recurrence survival, that includes the site of recurrence and the frequency of surgical attempts at recovery. They are not different between arms, which leads me to conclude that it was the application of MTP and primary therapy that contributed to the improved survival. DR. LEWIS: I just want to comment from an external viewpoint here really, and that is to say that early on when I started I said that my preconceptions have been changed about the agents and about why it had been changed. I think that the data we saw early on, admittedly the disease-free survival data from 2003 were too early data. It is early data that actually doesn't pass the test that we would apply within the European Osteosarcoma Intergroup where survival is the key endpoint and would be seen as the key endpoint along side other forms of endpoint like progression-free survival, which is our preferred method. It is actually the overall survival data that has convinced me of the benefit of this drug. Now, we don't know a lot about how many of the drugs that we use work or how they have an overall benefit. What I am clear about is that surrogate markets being used to decide whether a drug does or doesn't stand or fall for its future are not appropriate if you have overall survival there. We have overall survival here showing no evidence of an interaction between the arms. The last thing was compelling for me and has been compelling for my colleagues in Europe. CHAIRPERSON HUSSAIN: Thank you, Dr. Lewis. We are going to go to the vote now. If you can, have the question up again, please. CHAIRPERSON HUSSAIN: We are going to begin on my left with Dr. Reaman. Please, for all the voting members on the Committee, turn on your microphones, speak clearly for us so it can be recorded, identify yourself. We will not be taking comments about the vote. It's a yes or no vote. Thank you.
ML 開催日 議題 備考 2007.05.09 NDA 022-092 mifamurtide (IDM Pharma, Inc)
NDA 022-062 orBec (oral beclamethasone diproprionate, BDP) (DOR BioPharma, Inc.)
※資料Briefing Information | Slides | 議事要旨Minutes | Transcript Index -[IndexErrata] -[Part1] -[Part2] -[Part3] -[Part4] -[ErrataPart4] | 【審議結果】臨床試験INT 0133がmifamurtide (MTP-PE)の有効性を実証したか？ Yes=2, No=12で否決。mifamurtide
oral beclamethasone diproprionate
●EU承認 ●EMEA - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Mepact INN: mifamurtide 06/05/09 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Scientific Discussion ←欠 ↓に含む 4. Public assessment report [49p] Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name of the Medicinal Product] Mepact [Marketing Authorisation Holder] IDM Pharma S.A. 47 rue de Chaillot,75116 Paris,France [Active Substance] mifamurtide [International Nonproprietary Name or Common Name] mifamurtide [Pharmaco-therapeutic Group] Other immunostimulants [ATC Code] L03AX15 [Therapeutic Indication] MEPACT is indicated in children, adolescents and young adults for the treatment of high-grade resectable non?metastatic osteosarcoma after macroscopically complete surgical resection. It is used in combination with post-operative multi-agent chemotherapy. Safety and efficacy have been assessed in studies of patients 2 to 30 years of age at initial diagnosis. [Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union] 06 March 2009 [Orphan medicinal product designation date] 21 June 2004 EPARs for authorised medicinal products for human use [有効性] 高悪性度の切除可能な非転移性骨肉腫 678例(Mepactうち半分) Mepact群の68%(231/338)が再発せずに生存 非Mepact群の61%(207/340)が再発せずに生存 よってMepactは死亡リスクを28%低減 [副作用] 発現率10%以上の副作用は、 anaemia (low red blood cell counts), anorexia (loss of appetite), headache, dizziness, tachycardia (rapid heart beat), hypertension (high blood pressure), hypotension (low blood pressure), dyspnoea (difficulty breathing), tachypnoea (rapid breathing), cough, vomiting, diarrhoea, constipation, abdominal pain, nausea, hyperhidrosis (excessive sweating), myalgia (muscle pain), arthralgia (joint pain), back pain, pain in extremity (the arms and legs), fever, chills, fatigue (tiredness), hypothermia (low body temperature), general pain, malaise (feeling unwell), asthenia (weakness) and chest pain. ●CHMP Press Releases Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use,15-18 December 2008[2008.12.18] - 承認勧告 Mepact (mifamurtide), from IDM Pharma S.A., for the treatment of non-metastatic osteosarcoma. Mepact is the 53rd orphan medicine to receive a positive opinion from the CHMP. EMEA review began on 22 November 2006 with an active review time of 205 days. CHMP DECEMBER 2008 PLENARY MEETING MONTHLY REPORT[2009.1.13] - 承認勧告 Mepact (mifamurtide), from IDM Pharma S.A., for the treatment of non-metastatic osteosarcoma. Mepact is the 53rd orphan medicine to receive a positive opinion from the CHMP. EMEA review began on 22 November 2006 with an active review time of 205 days. ●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧 ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date Mepact INN: mifamurtide[2008.12.8]
●IDM Pharma, Inc[米] ●Pipeline ■Investors ●News Releases IDM Pharma Reports 2008 Financial Results[2009.3.31]
IDM Pharma's MEPACT(R) (Mifamurtide, L-MTP-PE) Receives Approval in Europe for Treatment of Patients with Non-Metastatic, Resectable Osteosarcoma[2009.3.9]
IDM Pharma Receives Recommendation for Approval of Mifamurtide (MEPACT(R), L-MTP-PE) for the Treatment of Patients with Non-Metastatic, Resectable Osteosarcoma in Europe from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)[2008.11.18]
IDM Pharma Receives Not Approvable Letter for Mifamurtide (L-MTP-PE) for the Treatment of Osteosarcoma[2007.8.27]
IDM Pharma Announces Plans to Amend New Drug Application for Mifamurtide (L-MTP-PE) for the Treatment of Patients with Osteosarcoma[2007.7.23]
FDA Advisory Committee Reviews Data on IDM Pharma's Junovan(TM) (mifamurtide) for Treatment of Osteosarcoma[2007.5.9]
IDM Pharma Submits Filing for European Market Approval of Mepact(TM) (mifamurtide, Junovan(TM) in the US) in the Treatment of Osteosarcoma[2006.11.7]
IDM Pharma Submits New Drug Application to the FDA for Junovan(TM) (mifamurtide) in the Treatment of Osteosarcoma[2006.10.26]●SEC Filings 10-K Annual report[2009.3.31] - [pdf] - [doc] - [xls] ●Annual Reports 癌免疫療法薬開発に特化した会社。 本社Irvine, California 設立 1987 2008.1 UVIDEMへのSanofi-Aventis契約打ち切りにともない、米国の多数の人員解雇、仏子会社の事業中止。 Takeda to acquire IDM Pharma[2009.5.18] ●会社決算■パイプライン /2009.8.26
($ 000) 2008 2007 2006 2005 2004 関連Party収入 2,401 14,246 11,147 研究Grant/契約収入 400 55 96 ライセンス収入 346 329 43 売上高 3,147 14,630 11,286 8,500 5,800 営業利益 (15,920) (21,360) (21,642) 経常利益 (18,361) (18,044) (23,698) 当期純利益 (18,606) (18,350) (23,455) (39,200) (31,700) 研究開発費 11,161 22,339 22,921 従業員数[連結] 15
製品 適応 ステージ mifamurtide
(MEPACT or L-MTP-PE)Osteosarcoma 欧承認 BEXIDEM(R) Bladder Cancer
(activated macrophages (Monocyte-derived Activated Killer cells or MAKR cells))開発中断 UVIDEM(R) Melanoma 開発中断 IDM-2101 Non-Small Cell Lung Cancer 開発中断 COLLIDEM(R) Colorectal Cancer 開発中断
●MEPACT(R)(mifamurtide, or L-MTP-PE) 骨肉腫 【2008】We are developing our lead product candidate, mifamurtide, or L-MTP-PE, known as MEPACT(R) in Europe, for the treatment in combination with chemotherapy following surgery of patients with non-metastatic resectable osteosarcoma, or bone cancer. We have received orphan drug designation for mifamurtide in the United States, or U.S., and the European Union, or EU, for the treatment of osteosarcoma. A Phase 3 clinical trial for the treatment of osteosarcoma was completed by the Children's Oncology Group, or COG, before the product candidate was acquired by us in 2003. In October 2006, we submitted a New Drug Application, or NDA, in electronic Common Technical Document, or eCTD format, to the U.S. Food and Drug Administration, or the FDA, for mifamurtide, requesting approval for its use in the treatment of patients with newly diagnosed resectable high-grade osteosarcoma following surgical resection in combination with multiple agent chemotherapy. The FDA accepted the NDA for substantive review, on a standard review basis, contingent upon our commitment to provide pharmacokinetic data for the to-be-marketed mifamurtide product. In November 2006, we submitted a Marketing Authorization Application, or MAA, for MEPACT to the European Medicines Agency, or EMEA. The EMEA determined the application was valid and the review procedure was started in late November 2006.
We attended an oral explanation hearing before the Committee for Medicinal Products for Human Use, or CHMP, the scientific committee of the EMEA, regarding the MAA on January 23, 2008. The CHMP considered, in a non-binding opinion, that the data presented by us suggested a possible clinical benefit of MEPACT in terms of survival. As a result of the CHMP's non-binding opinion, we were granted a clock stop, or time extension, to allow us additional time to respond to all the remaining questions regarding the MEPACT MAA. On November 17, 2008, the CHMP issued a positive opinion, recommending grant of a centralized marketing authorization for MEPACT. The CHMP recommendation was formally adopted by the CHMP on December 18, 2008, and final European Commission, or EC, approval was received on March 6, 2009. The centralized marketing authorization allows MEPACT to be marketed in the 27 Member States of the EU, as well as in Iceland, Liechtenstein and Norway. MEPACT was granted orphan medicinal product status in Europe in 2004 and under European pharmaceutical legislation is entitled to a period of 10 years market exclusivity in respect of the approved indication.
In the U.S., the FDA's Oncologic Drugs Advisory Committee, or ODAC, met on May 9, 2007 and voted 12 to 2 that the submitted results of the Phase 3 trial did not provide substantial evidence of effectiveness of mifamurtide in the treatment of patients with non-metastatic, resectable osteosarcoma receiving combination chemotherapy. On July 23, 2007, following a meeting with the FDA, we announced that we would collect, analyze and submit additional data for mifamurtide to the FDA, in an amendment to the NDA. On August 27, 2007, the FDA issued a not approvable letter to us after completing the review of the NDA for mifamurtide. The FDA requested data from additional clinical trials to demonstrate the benefit of mifamurtide, as well as information or clarification with respect to other sections of the NDA. We do not believe that additional clinical trials are necessary to gain approval of the mifamurtide NDA. While we believe that the existing clinical trial data justifies approval of mifamurtide in the U.S., there are no assurances that the FDA will accept our amended NDA as supportive for approval. We do not have sufficient resources to conduct additional clinical trials of mifamurtide in the U.S. In order to focus on those areas we believe can provide the most near term value to our stockholders and to ensure we have adequate cash to complete our review of strategic options for the Company, we are concentrating our near-term efforts on certain MEPACT pre-launch commercial activities in Europe and review of such strategic options, including merger or acquisition opportunities, which may involve a change in control of our company. Consequently, we have placed the U.S. mifamurtide NDA amendment submission on hold until we complete our strategic review, which will allow us to operate into the third quarter of 2009. We have engaged JMP Securities, an investment bank, to advise us in exploring alternatives available to us with respect to a possible merger or acquisition transaction.
The timing of potential marketing approval of mifamurtide in the U.S. is subject to risks and uncertainties beyond our control. These risks and uncertainties regarding product approval and commercialization include the timing of submission and FDA review of the amendment to the NDA, our ability to respond to questions and concerns raised by the FDA in a satisfactory manner, the time needed to respond to any issues raised by the FDA during the review of our amended NDA for mifamurtide and the possibility that the FDA may not consider existing safety and efficacy data, the Phase 3 study design, conduct and analysis, available nonclinical studies, or the existing drug comparability studies between the drug used in the Phase 3 study and the drug manufactured by us as adequate or valid for their assessment of the marketing approval of mifamurtide. These factors may cause delays in submission or review of the NDA amendment, may result in the FDA requiring us to conduct or complete additional clinical trials, nonclinical and drug comparability studies, or may result in a determination by the FDA that the data in the to be submitted NDA amendment do not support marketing approval. As a result, we may not receive approval from the FDA for the marketing and commercialization of mifamurtide in the U.S. when expected or at all.
In addition, we currently do not have operational sales and marketing infrastructure for mifamurtide and do not currently have plans or sufficient funds to secure this capability. We would need to complete a strategic collaboration or other transaction with a strategic partner that has EU and/or U.S. commercialization abilities or otherwise arrange for the commercialization ourselves. If we are unable to commercialize mifamurtide ourselves or with or through a partner, any delay would materially adversely affect our business and financial position due to reduced or delayed revenues from mifamurtide sales.
We have an agreement with Novartis granting us an exclusive, worldwide license to intellectual property rights relating to mifamurtide. We have exclusive worldwide sales and marketing rights for mifamurtide, except in Israel and South East Europe where we licensed distribution rights to third parties.
Osteosarcoma
About 3% of all childhood cancers are osteosarcoma. Because osteosarcoma usually develops from osteoblasts, it most commonly develops in teenagers who are experiencing their adolescent growth spurt. Osteosarcoma is an orphan disease and there are approximately 1,000 new cases of osteosarcoma in the United States each year. A similar incidence of the disease exists in Europe. According to the Children's Oncology Group, the survival of children with osteosarcoma has remained at 60-65% since the mid-1980s. The standard treatment for osteosarcoma is tumor resection with combination chemotherapy before and after surgery.
【2008】The Immune System and Our Therapeutic Approaches The human immune system plays a crucial role in the body's defense against cancer and infectious diseases. The immune system has multiple mechanisms for combating diseases, including macrophage-based and lymphocyte-based immune responses. Our products are designed to enhance the body's natural immune defenses against cancer by stimulating these two response mechanisms, as described below.
Macrophages are large white blood cells capable of ingesting microbes and diseased cells, including cancer cells. They begin their life in the bone marrow, enter the blood where they are known as monocytes and then mature into macrophages upon entering tissues. Some macrophages are naturally attracted by tumors, where they can either facilitate tumor growth or destroy tumor cells. Macrophage activators can be used to manipulate this dual function of macrophages. The ability of macrophages to destroy tumor cells can be harnessed by activating macrophages inside the patient's body or outside the body and reinjecting them into the patient.
Our lead product candidate, mifamurtide, L-MTP-PE, known as MEPACTR in Europe, is one of a family of macrophage activators, or immune system stimulants, that activate macrophages inside the body. Mifamurtide is a fully synthetic chemical entity based on immunostimulatory components and designed to activate macrophages. It is administered in an intravenous formulation that promotes delivery to tissue macrophages prominent in the lung and liver. Extensive development of mifamurtide has been completed, including a large randomized Phase 3 study in patients with osteosarcoma. We have submitted regulatory filings in the U.S. and the EU requesting approval to market mifamurtide for use in the treatment of patients with newly diagnosed resectable high-grade osteosarcoma in combination with multiple agent chemotherapy. On November 17, 2008, the CHMP issued a positive opinion, recommending grant of a centralized marketing authorization for MEPACT. The CHMP recommendation was formally adopted by the CHMP on December 18, 2008 and final European Commission approval was received on March 6, 2009. We received a not approvable letter from the FDA with respect to mifamurtide in August 2007. In order to focus existing resources on certain MEPACT pre-launch commercial activities in Europe and to conserve cash while we complete our review of strategic options for the Company, we have placed the U.S. mifamurtide NDA amendment submission on hold until we complete our review. Mifamurtide has received orphan drug designation in the U.S. and the EU for use in this cancer indication.
【2008】Mifamurtide for Treatment of Osteosarcoma. Mifamurtide is an immune system stimulant for the treatment of osteosarcoma, which is a rare aggressive bone tumor that occurs primarily in adolescents and young adults. Between two and three percent of all childhood cancers are osteosarcoma. Because osteosarcoma usually develops from osteoblasts, it most commonly affects children and young adults experiencing their adolescent growth spurt. Boys and girls have a similar incidence rate until later in their adolescence, when boys are more commonly affected. While most tumors occur in larger bones, such as the femur, tibia, and humerus, and in the area of the bone that has the fastest growth rate, they can occur in any bone. The most common symptom is pain, but swelling and limited movement can occur as the tumor grows. Current standard therapy includes surgical removal of the primary tumor and systemic chemotherapy prior to and after surgery. Long-term disease-free survival can be achieved in approximately 60-65% of patients diagnosed without metastases. The others will relapse, typically with metastases to the lungs. When the lung nodules can be completely removed, the 5-year survival rate is between 20% and 45%, but is reduced to less than 5% for those patients that are inoperable. The incidence of osteosarcoma is approximately 1,200 new cases per year in the U.S., mostly among children and adolescents, allowing mifamurtide to qualify for orphan drug designation in the U.S. for this disease in 2001. We also received orphan drug designation for mifamurtide for treatment of osteosarcoma in the EU in 2004. This designation allows us to benefit from certain advantages during product development and defined years of market exclusivity after marketing approval in both geographies. Financial advantages include reduced or waived fees associated with the filing of an MAA and we can also benefit from tax incentives for as much as 50% of clinical development costs. A randomized Phase 3 study of mifamurtide for the treatment of newly diagnosed osteosarcoma in combination with a three-or four-drug chemotherapy regimen was conducted by the COG under an investigational new drug application, or IND, granted by the FDA and held by the National Cancer Institute, prior to our purchase of mifamurtide in 2003. Results of the Phase 3 study demonstrated that the use of mifamurtide showed a 30% reduction in the risk of death in patients with osteosarcoma.
Six hundred and seventy-eight patients with newly diagnosed non-metastatic resectable high grade osteosarcoma were treated with mifamurtide in combination with chemotherapy following surgery at a dose between 2 mg/m2 and 2 mg/m2 + 2 mg twice a week for 12 weeks and then once a week for 24 weeks. With a median follow up of almost 5 years, patients receiving mifamurtide had a significant improvement in Overall Survival, or OS, (p=0.0183). There was an approximately 30% reduction in the risk of death for patients who received mifamurtide in combination with chemotherapy, a clinically meaningful finding in pediatric population where the longer the survival, the greater the chance that the patient is cured of cancer. At 6 years, the probability of survival when mifamurtide is combined with adjuvant chemotherapy is 77% (95% CI: 72-83%) compared to 66% (95% CI: 59-73%) without mifamurtide, a 15 percent improvement. Additional survival data from the COG (median follow-up 7.7 years) support the survival benefit of mifamurtide in the treatment of non-metastatic osteosarcoma. Mifamurtide was generally well tolerated with the most common adverse events being anemia, anorexia, headache, dizziness, tachycardia, hypertension, hypotension, dypenea, tachypnea, cough, vomiting, diarrhea, constipation, abdominal pain, nausea, hyperhidrosis, myalgia, arthralgia, back pain, pain in extremity, fever, chills fatigue, hypothermia, pain, malaise, asthenis, and chest pain. These findings were generally mild to moderate in nature and consistent with the activation of monocytes and macrophages by mifamurtide.
Overall, almost 400 patients with advanced malignancies have been treated in Phase 1/2 trials with mifamurtide, of whom more than half were under an IND and for whom we have detailed data. In general, mifamurtide demonstrated acceptable tolerability, even when administered once weekly up to six months. These studies, conducted in the U.S., Canada, Belgium, Germany and France, established the safety profile and provided information for the dosing schedule of mifamurtide.
Preclinical studies with mifamurtide demonstrated tumor regression in mice with lung and lymph node disease and 36% long-term survival (greater than one year) in dogs with spontaneous osteosarcoma treated with a combination of surgery, chemotherapy and mifamurtide. This preclinical data suggests mifamurtide may have potential for treatment of other types of cancer, because it targets pulmonary macrophages. In the future, the Company may explore its use in the treatment of cancers that are prone to lung or liver metastases, such as breast, gastrointestinal and renal cancers.
In October 2006, we submitted an NDA in eCTD format to the FDA for mifamurtide, requesting approval for its use in the treatment of patients with newly diagnosed resectable high-grade osteosarcoma patients in combination with multiple agent chemotherapy. The FDA accepted the NDA file for substantive review, on a standard review basis. In November 2006, we submitted an MAA for mifamurtide to the EMEA.
We attended an oral explanation hearing before the CHMP regarding the MAA on January 23, 2008. The CHMP considered, in a non-binding opinion, that the data presented by us suggested a possible clinical benefit in terms of survival. As a result of the CHMP's non-binding opinion, we were granted a clock stop, or time extension, to allow us additional time to respond to all the remaining questions regarding the MAA. On November 17, 2008, the CHMP issued a positive opinion, recommending grant of a centralized marketing authorization in the EU for MEPACT. The CHMP recommendation was formally adopted by the CHMP on December 18, 2008 and final European Commission approval was received on March 6, 2009. The centralized marketing authorization allows MEPACT to be marketed in the 27 Member States of the EU, as well as in Iceland, Liechtenstein and Norway. MEPACT was granted orphan medicinal product status in Europe in 2004 and under European pharmaceutical legislation is entitled to a period of 10 years market exclusivity in respect of the approved indication.
In the U.S., the FDA's ODAC, met on May 9, 2007 and voted 12 to 2 that the submitted results of the Phase 3 trial did not provide substantial evidence of effectiveness of mifamurtide in the treatment of patients with non-metastatic, resectable osteosarcoma receiving combination chemotherapy. On July 23, 2007, following a meeting with the FDA, we announced that we would collect, analyze and submit additional data for mifamurtide in an amendment to the NDA. On August 27, 2007, the FDA issued a not approvable letter to us after completing the review of the NDA for mifamurtide. The FDA requested data from additional clinical trials to demonstrate the benefit of mifamurtide, as well as information or clarification with respect to other sections of the NDA. We do not believe that additional clinical trials are necessary to gain approval of the mifamurtide NDA. While we believe that the existing clinical trial data justifies approval of mifamurtide in the U.S., there are no assurances that FDA will accept our amended NDA as supportive for approval. We do not have sufficient resources to conduct additional clinical trials of mifamurtide in the U.S. In order to focus existing resources on certain MEPACT pre-launch commercial activities in Europe and to conserve cash while we complete our review of strategic options for the Company, we have placed the U.S. mifamurtide NDA amendment submission on hold until we complete our review.
The timing of marketing approval of mifamurtide in the U.S. is subject to risks and uncertainties beyond our control. These risks and uncertainties regarding product approval and commercialization include the timing of submission and FDA review of the amendment to the NDA, our ability to respond to questions and concerns raised by the FDA in a satisfactory manner, the time needed to respond to any issues raised by the FDA during the review of our amended NDA for mifamurtide and the possibility that the FDA may not consider existing safety and efficacy data, the Phase 3 study design, conduct and analysis, available nonclinical studies, or the existing drug comparability studies between the drug used in the Phase 3 study and the drug manufactured by us as adequate or valid for their assessment of marketing approval of mifamurtide. These factors may cause delays in submission or review of the NDA amendment, may result in the FDA requiring us to conduct or complete additional clinical trials, nonclinical and drug comparability studies, or may result in a determination by the FDA that the data in the to be submitted NDA amendment do not support marketing approval. As a result, we may not receive approval from the FDA for the marketing and commercialization of mifamurtide in the U.S. when expected or at all.
In addition, we currently do not have operational sales and marketing infrastructure for mifamurtide and do not currently have plans or sufficient funds to secure this capability. We would need to complete a strategic collaboration or other transaction with a strategic partner that has EU and U.S. commercialization abilities or otherwise arrange for the commercialization ourselves. If we are unable to commercialize mifamurtide ourselves or with or through a partner, any delay would materially adversely affect our business and financial position due to reduced or delayed revenues from mifamurtide sales.
【2008】Product Manufacturing Mifamurtide and IDM-2101 are product candidates for which we rely on outsourced manufacturing.
MTP-PE is the active pharmaceutical ingredient, or API, in mifamurtide. MTP-PE is a fully synthetic analogue of muramyldipeptide, a naturally occurring component of bacterial cell walls that is synthesized in a multi-step process. Mifamurtide is a liposomal formulation of MTP-PE combined with two synthetic lipids, a type of organic compound. When saline is added to the final product, the lipids form liposomes, which are spherical vessels used to deliver MTP-PE to macrophages and monocytes. In seeking regulatory approval for mifamurtide, we have established outsourcing arrangements with third parties to provide us with our supply and manufacturing needs for commercialization of mifamurtide. The manufacture of mifamurtide involves the acquisition of the API and excipients, which are then dissolved in a specialized solvent, mixed, filtered and finally lyophilized in vials. Currently we have contracts with third-party suppliers for the manufacture of the API and final product formulation, fill and finish for mifamurtide. We also have agreements with several other suppliers that perform the key analytical and quality control tests necessary for the release of mifamurtide. The excipients are obtained via purchase orders.
While we have identified alternate suppliers that could provide these products and services, should the ability of our current contractors to manufacture and test MTP-PE and/or mifamurtide be impaired or otherwise limited, we do not have any agreements or current arrangements with these alternate suppliers. Delays or impairment of our ability to continue manufacturing mifamurtide could be caused by physical damage or impairment of our supplier facilities, failure to renew manufacturing agreements with them or other unforeseen circumstances. Such impairment could significantly impact our ability to commercialize mifamurtide. Despite our having already identified potential alternative suppliers, it would take a significant amount of time and resources to initiate and validate all of the required processes and activities to bring any new supplier on-line, resulting in interruptions in the availability of mifamurtide.
【2008】License Agreement with Novartis In March 2003, we entered into an asset purchase agreement with Jenner Biotherapies, Inc., or Jenner. Pursuant to the terms of the agreement, we purchased certain of Jenner's assets, which included our lead product candidate, mifamurtide, and an exclusive worldwide license from Ciba-Geigy Ltd., now known as Novartis, covering patent rights to compounds that we use in the production of mifamurtide. These assets were acquired by issuing IDM Pharma S.A. shares with a fair value of $3.1 million. The asset purchase was consummated in April 2003. The purchase consideration was allocated to the mifamrutide license, which was determined to have alternative future use and is included in Patents, Trademarks and Other Licenses (see Note 4 in the notes to the consolidated financial statements). Under the license agreement, we are required to make certain milestone payments with respect to mifamurtide totaling $2.75 million, which is triggered by the achievement of gross profit related to mifamurtide. We achieved two of the milestones totaling $750,000 in 2006 and prior years although no amounts had been previously recorded in our financial statements because ultimate payment was not determined to be probable. In the second quarter of 2008, based on the status of the EMEA review of the MAA and the assessed probability of European approval, we determined that the payment of $750,000 was probable in the event mifamurtide is successfully commercialized in Europe. As such, we capitalized this additional amount as Patents, Trademarks and Other Licenses and recorded a corresponding liability. Pursuant to the license agreement, the total milestones payable in any year with respect to all such milestones shall not exceed 25% of the gross profit of mifamurtide in any year, with the balance being carried forward to later years without incurring interest. We also agreed to pay royalties with respect to net sales of mfiamurtide, which royalties will be reduced by an established percentage upon the expiration of certain patent protection in accordance with the terms of the license. A portion of the milestone payments will be credited against these royalty obligations. Unless earlier terminated, the license agreement shall continue on a country-by-country and product-by-product basis until there are no remaining royalty payments in each country covered by the patents obtained under the agreement. In most countries the remaining patents expired in 2007 and, under the terms of the agreement, the royalties payable will be reduced. In addition to certain standard termination clauses, we may terminate the agreement with respect to any patent upon 60 days' written notice.
【2008】Acquisition of Certain Assets from Jenner Biotherapies In March 2003, we entered into an Asset Purchase Agreement with Jenner Biotherapies, Inc., a biotechnology company, now dissolved, that was devoted to the development of cancer vaccines and macrophage activators. Pursuant to the terms of the agreement, we purchased certain assets of Jenner Biotherapies, including its lead product candidate, mifamurtide, and various agreements, patents, licenses and other intellectual property rights associated with Jenner Biotherapies' cancer vaccine programs. The assets were acquired for shares in our subsidiary, IDM Pharma S.A.
【2008】Patents Patents and other proprietary rights are critical to our business. We maintain a policy of filing patent applications to protect our technology and products, including our Cell Drugs and other product candidates, processes for preparing our product candidates, pharmaceutical compositions containing such products and, in the United States, methods of treatment of the human body. Some of our patent applications cover key technologies underlying the products in our developmental pipeline and are issued or pending in jurisdictions that are key to our business. We classify our patents and proprietary rights into four groups: dendritic cells, macrophages, cellular technology and immuno-designed molecules. The dendritic cell group contains patents and applications related to Dendritophages. The macrophage group of patents focuses on monocyte-derived macrophages and protects methods for their preparation and their use, including combinations with antibodies. The cellular technology group of patents contains patents and applications protecting different methods or kits usable for preparation of dendritic cells as well as for macrophages. The immuno-designed molecules family of patents represents immune system stimulants and new complexes allowing for efficient modification of cells. It also includes the patents acquired from Jenner Biotherapies, in particular those covering mifamurtide, Jenact and certain tumor antigens, such as prostate specific antigen, or PSA, and KSA. Certain of these have been abandoned and the rest will expire between November 2012 and April 2024.
Our policy is to extend patent coverage to countries that represent market opportunities for our products and/or our technology, in order to be able to sell licenses or form partnering alliances for joint development of our technologies in related fields. We also rely on trade secrets, confidentiality agreements and other measures to protect our technology and products.
The original patents covering mifamurtide have expired and the one U.S. patent relating specifically to liposomal formulation of mifamurtide was set to expire in November 2007. However, we were granted an interim patent extension that extended the expiration until November 2009. We expect to be able to extend this U.S. patent an additional three years to November 2012. If we receive regulatory approval for mifamurtide and choose to commercialize it, we will have a seven-year period of marketing exclusivity for mifamurtide for the treatment of osteosarcoma in the U.S. as a result of mifamurtide's designation as an orphan drug for osteosarcoma by the FDA. This seven-year period would begin on the date that our marketing application for mifamurtide is approved by the FDA. During this period, the FDA would be barred from approving a third-party's marketing application for the same drug for the same application. The FDA would not, however, be barred from approving a third-party's marketing application for mifamurtide for a type of cancer other than osteosarcoma or for a drug other than mifamurtide for the treatment of osteosarcoma, if it is shown to be more effective. Similarly, we will have a 10-year marketing exclusivity in Europe as a result of mifamurtide's designation as an orphan drug for osteosarcoma by the EMEA. The orphan drug designation in the U.S. and Europe for mfiamurtide and the manufacturing process patent may not provide us with adequate protection from competitive products.
Most issued patents granted, or deemed to be granted, by the European Patent Office, or EPO, can be validated as individual patents in eight key countries within Europe. As a result of multi-country validation of our EPO patents (coupled with our issued patents and patent applications in non-European countries), our patent portfolio comprised, as of January 2009, a total of 27 issued patents and 7 patent applications.
In addition, we have been granted licenses to patents covering several products by our collaboration partners. We have exclusive or non-exclusive rights to 135 licensed patents (109 issued, 26 pending) covering loading and dendritic cell differentiation/maturation technologies as well as tumor antigens. We also have two licenses covering tumor epitopes, one from the National Institutes of Health, or NIH, and one from the Ludwig Institute for Cancer Research.
With respect to our technology, know-how and data, we have chosen to protect our interests by relying on confidentiality agreements with our employees, consultants and certain contractors. In addition, we have a policy of entering into confidentiality agreements with our collaborators and licensees.
【2008】Our lead product candidate, mifamurtide, may never obtain regulatory approval in the U.S. Even though we have received marketing authorization for mifamurtide in Europe, we may never obtain regulatory approval in the U.S. We submitted an NDA to the FDA for mifamurtide, requesting approval for its use in the treatment of newly diagnosed resectable high grade osteosarcoma patients following surgical resection in combination with multiple agent chemotherapy. In August 2007, the FDA issued a not approvable letter to us after completing the review of the NDA for mifamurtide. In this letter, the FDA requested data from additional clinical trials to demonstrate the benefit of mifamurtide, as well as information or clarification with respect to other sections of the NDA. In order to focus existing resources on certain MEPACT pre-launch commercial activities in Europe and to conserve cash while we complete our review of strategic options for the Company, we have placed the U.S. mifamurtide NDA amendment submission on hold until we complete our review.
If a single randomized trial is intended to support a marketing application, the trial should be well designed, well conducted, internally consistent and provide statistically persuasive efficacy findings, and a second trial would be ethically or practically impossible to perform. The mifamurtide marketing applications include efficacy and safety data from one Phase 3 clinical trial conducted by the COG sponsored by the NCI completed prior to our purchase of mifamurtide from Jenner in 2003 and data from preclinical, Phase 1 and Phase 2 studies. The FDA may not consider preclinical and clinical development work conducted by Ciba-Geigy, or safety and efficacy data and analyses from several Phase 1/2 and Phase 3 clinical trials, or the Phase 3 study design, conduct and analysis to be adequate or valid for their assessment of mifamurtide. These factors may cause significant delays in review, may result in the FDA requiring us to conduct additional pre-clinical or clinical trials, or may result in a determination by the FDA that the quality, safety and/or efficacy data do not support marketing approval.
We may not be able to collect, analyze and submit additional data in an amendment to the NDA for mifamurtide, if at all. Further, it is possible that the additional data will not support the benefit of mifamurtide in the treatment of non-metastatic osteosarcoma, will not allow a more robust analysis of mifamurtide, will not continue to support the overall survival benefit of mifamurtide in osteosarcoma, and may not provide substantial evidence for the potential regulatory approval of mifamurtide.
Other risks relating to regulatory approval of mifamurtide include our ability and time needed to respond to questions raised during review with regard to regulatory submissions for mifamurtide. In addition, FDA staffing issues could delay critical FDA meetings that are needed to file our amended NDA. We may not be able to address outstanding issues of the FDA. For instance, the FDA's not approvable letter related to the NDA for mifamurtide requested data from additional clinical trials to demonstrate the benefit of mifamurtide, and we do not have sufficient financial, operational and other resources necessary to complete additional clinical trials. If we are not able to address these issues to the satisfaction of the FDA, we may not receive necessary approvals for the marketing and commercialization of mifamurtide in the U.S. when expected or at all.
Manufacturing of mifamurtide and mifamurtide components for IDM Pharma by third party suppliers is based in part on the specifications and processes established before the Phase 3 trial. We have produced mifamurtide materials that meet the same specifications as the product used in pivotal clinical trials. We submitted data showing comparability of the new (IDM Pharma) and the old (Ciba-Geigy) materials in the NDA and MAA so that the data generated during preclinical and clinical development can be used to support regulatory marketing approval. If the FDA does not accept our assessment of the comparability results, the approval in the U.S. would be delayed.
Manufacturing of mifamurtide and mifamurtide components for IDM Pharma is also a complex process involving a number of suppliers and steps, and is carried out in numerous locations and countries. Managing this manufacturing process is intricate and also involves issues created by time zone and language differences as well as knowledge of local and territorial regulations. We rely on our employees, local manufacturer representatives and consultants with knowledge of the local and territorial regulations to manufacture mifamurtide and its components to meet all of the required manufacturing and regulatory specifications. If we are unable to manufacture mifamurtide and its components in accordance with application requirements, our ability to obtain regulatory approval for mifamurtide would be adversely affected.
The development of mifamurtide suitable for commercial distribution, the review of our NDA by the FDA and stringent regulatory requirements to manufacture commercial products in various geographies have required and will continue to require significant investments of time and money, as well as the focus and attention of key personnel. If we fail to receive or are delayed in receiving regulatory approval for mifamurtide in the U.S., our financial condition and results of operations will be significantly and adversely affected.
●武田薬品工業株式会社 ●医療用医薬品情報 ●ニュースリリース 当社子会社による米国バイオ医薬品会社IDM Pharma, Inc. 株式公開買付けの結果について[2009.6.23] - 86.4％買収。 所要資金約58百万ドル 当社子会社による米国バイオ医薬品会社IDM Pharma, Inc.株式の取得について-現金による友好的な株式公開買付けを実施- [2009.5.18] ●研究開発パイプライン ■株主・投資家向け情報 ★財務ハイライト ★決算データ 2009年3月期決算短信（連結）[pdf,52p] - データブック[pdf,38p] - 決算説明資料[pdf,20p] 2008年3月期決算短信（連結）[pdf,56p] - データブック[pdf,37p] - 決算説明資料[pdf,22p] 平成19年3月期決算(連結)決算短信 平成19年3月期 データブック 平成19年3月期決算説明資料 ★プレゼンテーション メリルリンチ・カンファレンス（ 2007年2月6日開催 ） 06-10中期計画説明会[2006.5.11,pdf,22p] 06-10中期計画について～「日本発の世界的製薬企業」の創生～[2006.5.11] ★有価証券報告書 第130期 有価証券報告書（2006年4月1日～2007年3月31日） ★アニュアルレポート アニュアルレポート2006 ★事業活動報告 ●金融庁電子開示システム（EDINET) - 有価証券報告書(EDINETコード：266002)
●Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.
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- 作成：2009.8.10 最終更新:2009.8.30 小菅博之
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