MLリソース：多発性硬化症
■追加情報 ●Medscape Resource Center: Multiple Sclerosis
■個別収録薬剤●[1202]natalizumab (Tysabri [Biogen-IDEC])ナタリズマブ/タイサブリ
日本語版註）natalizumab (Tysabri [Biogen-IDEC])ナタリズマブ/タイサブリ
●[1141]インターフェロン ベータ１ｂ(Betaseron[Berlex])
【別名】Antegren(旧名) 【開発元】Biogen IDEC Inc. [DBR_ID]x-1190
【化学名】マウス骨髄腫細胞の中で生産されたヒト組換えIgG4k単クローン抗体
【承認】FDA申請=2004.5.24、FDA承認=2004.11.23、米国発売=2004.12(製造元Biogen Idec Inc.、販売元Elan Pharmaceuticals, Inc)、販売中止=2005.2.28(進行性多病巣性白質脳症(PML)発生による死亡) 【再承認】FDA申請=2005.9.26、FDA承認= 2006.6.5、再発売=2006.7.24; 【承認～クローン病】FDA申請=2006.12.15、FDA承認=2008.1.14 【製剤】静注用15mL vials - 300mg natalizumab; 【現適応】(多発性硬化症) 単独投与による再発型多発性硬化症の進行抑制及び再発予防。 (クローン病) 従来療法やTNFα阻害剤が無効な中等度～重症の活動性クローン病の成人患者の臨床反応と寛解を引き起こし維持する 【旧適応】indicated for the treatment of patients with relapsing forms of multiple sclerosis to reduce the frequency of clinical exacerbations. 【用法用量】４週間毎に300mgを静注 【作用】免疫細胞の血液脳関門通過を阻害し、白血球細胞上にあるα4β1インテグリン、α4β7インテグリンに対するヒト化モノクローナル抗体。α4β1インテグリンはリンパ球と単球の表面に存在し、これらの白血球が血管より組織実質へ移行するための細胞接着を担う。 【特徴】障害進行リスクを47%軽減 【製品情報】Tyasbri 【添付文書】Tyasbri Product Information[pdf] 【EU】Tysabri INN:natalizumab[Elan]EMEA申請2004.6.4、CHMP勧告2006.4.27、承認2006.6.27[MS];クローン病の追加適応はEMEAが2007.11.16申請却下(2007.7.19にも否決) 【日本】[バイオジェン・アイデック・ジャパン]治験計画中(2008年5月21日オーファンドラッグ指定) 【その他】
日本語版註）インターフェロン ベータ１ｂ(Betaseron[Berlex]) ベータセロン
【別名】INTERFERON BETA-1B[USAN];INTERFERON-B SER REC;B SER 17 INTERFERON 【開発元】Chiron [DBR_ID]21541
【化学名】Betaseron (Interferon beta-1b) is a purified, sterile, lyophilized protein product produced by recombinant DNA techniques and formulated for use by injection. Interferon beta-1b is manufactured by bacterial fermentation of a strain of Escherichia coli that bears a genetically engineered plasmid containing the gene for human interferon betaser17.
【承認】FDA申請=、FDA承認=July 1993 ;【製剤】 【適応】Betaseron is indicated for use in ambulatory patients with relapsing-remitting multiple sclerosis to reduce the frequency of clinical exacerbations. 【製品情報】http://www.betaseron.com/ 【添付文書】http://www.betaseron.com/preinfo/index.jsp 【EU】承認=30-Nov-1995 【日本】ベタフェロン皮下注[日本シェーリング]2000年11月発売 【製品情報～日本】ベタフェロン皮下注[日本シェーリング] 【添付文書～日本】ベタフェロン皮下注[日本シェーリング] 【適応～日本】多発性硬化症の再発予防及び進行抑制 【その他】Manufactured by: CHIRON Corporation[US], Distributed by: BERLEX Laboratories; U.S. Patent No. 4,588,585; 4,959,314; 4,737,462; 4,450,103●[0979]インターフェロン ベータ１ａ(Avonex [Biogen])
日本語版註）インターフェロン ベータ１ａ(Avonex [Biogen])
●[]Interferon beta-1a (Rebif [Serono])
【別名】 【開発元】Biogen [DBR_ID]46225,46336
【化学名】AVONEX (Interferon beta-1a) is produced by recombinant DNA technology. Interferon beta-1a is a 166 amino acid glycoprotein with a predicted molecular weight of approximately 22,500 daltons. It is produced by mammalian cells (Chinese Hamster Ovary cells) into which the human interferon beta gene has been introduced. The amino acid sequence of AVONEX is identical to that of natural human interferon beta.
【承認】FDA申請=、FDA承認=17-May-1996、発売1996.5(凍結乾燥製剤) 【承認～】FDA申請=、FDA承認=2003.5.28、発売2003.8.14(液状製剤) ;【製剤】 【適応】再発型MS 患者の身体機能障害 の進行抑制及び再発頻度を減少させるために使用される。 また、MS の初発症状とMS に特徴的なMRI 所見を有する患者に おいても臨床効果が認められている。 慢性進行型のMS 患者での安全性と有効性は確立されていな い。 【用法用量】
【作用】 【特徴】類薬の「ベタフェロン皮下注」（インターフェロンベータ‐1b＝日本シエーリング）と比べ、有効性・安全性は「同程度」だが、投与回数が、ベタフェロンが2日に1回の投与に対し、アボネックスは週1回の投与で済み、「使い勝手がいい」（審査管理課）のが特徴。 【製品情報】http://www.avonex.com/ 【添付文書】http://www.avonex.com/
【EU】承認=13-Mar-1997；承認後の臨床試験の結果に基づき、「初発の脱髄性症状を伴い臨床的診断可能な多発性硬化症へ移行するリスクの高い患者」を新たな適応症として追加することが、2002 年5 月にEU で、2003 年1 月に米国でそれぞれ承認された。2006 年1 月現在、69 カ国で承認
【日本】アボネックス筋注用30μg[製造販売元／バイオジェン・アイデック・ジャパン株式会社]承認2006.7.26、薬価2006.9.15、発売2006.11.8 【製剤～日本】、1 シリンジ（0.5mL）中にインターフェロン ベータ-1a 30μg を含有 【適応～日本】多発性硬化症の再発予防 【用法用量～日本】通常、成人にはインターフェロン ベータ-1a（遺伝子組換え）として1 回30μgを週一回筋肉内投与する。 【製品情報～日本】アボネックス 【添付文書～日本】アボネックス筋注用30μg - インタビューフォーム 【その他】本邦においては、1998 年にジェンザイム・ジャパン社が開発に着手し、1999 年に 希少疾病用医薬品の指定を受け、2000 年より再発型多発性硬化症患者を対象とした 第Ⅱ相臨床試験を実施した。その結果、日本人においても本剤の有用性が確認でき たため、海外及び国内臨床試験の成績をもって2003 年6 月に承認申請を行い、2006 年7 月に「多発性硬化症の再発予防」を効能・効果として承認された。 この間、2005 年7 月より米国Biogen Idec 社の日本法人であるバイオジェン・アイ デック・ジャパン社が本剤の開発に参画し、2006 年9 月にジェンザイム・ジャパン社 より、本剤の製造販売承認を承継した。
日本語版註）Interferon beta-1a (Rebif [Serono])
【別名】IFN-Beta 1a 【開発元】Serono [DBR_ID]46225,46336
【化学名】Rebif (interferon beta-1a) is a purified 166 amino acid glycoprotein with a molecular weight of approximately 22,500 daltons. It is produced by recombinant DNA technology using genetically engineered Chinese Hamster Ovary cells into which the human interferon beta gene has been introduced. The amino acid sequence of Rebif is identical to that of natural fibroblast derived human interferon beta.
【承認】FDA申請=、FDA承認=7-Mar-2002、発売=Mar-2002 ;【製剤】 【適応】Rebif (interferon beta-1a) is indicated for the treatment of patients with relapsing forms of multiple sclerosis to decrease the frequency of clinical exacerbations and delay the accumulation of physical disability. 【製品情報】http://www.rebif.com/re_index.cfm 【添付文書】http://www.rebif.com/upload/pdf/Rebif_PI.pdf 【EU】承認=4-May-1998 【日本】[セロノ・ジャパン] 【その他】●[1004]酢酸グラチラマーglatiramer acetate(Copaxone[Teva])
日本語版註）酢酸グラチラマーglatiramer acetate(Copaxone[Teva])
【日本語版コメント1202】
【別名】copolymer-1 【開発元】Teva Pharmaceuticals [DBR_ID]39865
【化学名】
【承認】FDA申請=、FDA承認=20-Dec-1996 ;【製剤】 【適応】Reduction of relapses in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis 【製品情報】Copaxone.com 【添付文書】http://www.copaxone.com/nonmember.asp?id=658&pid=-1 【EU】 【日本】未開発 【その他】
多発性硬化症multiple sclerosis（ＭＳ）は中枢神経系の炎症性脱髄疾患の一つであり、時間的、空間的に多発するのが特徴。 世界の患者数250万人と推計[MSIF]、日本の場合、難病として特定疾患医療受給者は2003年10,391人で年々増加。
長期治療法としては、再発寛解型にはIFNβ1b、IFNβ1a、酢酸グラチラマー、二次進行型にはIFNβ1bがある。 しかし日本で保険適用されるのはIFNβ1b(ベタフェロン)のみ。薬価が高いため、市場は巨大化し、2004年度売上高ベースでIFN製剤では、Avonex[Biogen-IDEC]$1417m(1476億円),Rebif[Serono]$1091m(1136億円),Betaferon/Betaseron[Schering AG]EURm782(1080億円) 計3692億円。 glatiramer製剤Copaxone[Teva]$936m(976億円),Copaxone[Sanofi-Aventis]推定EUR800m(1105億円) 計2081億円。 新薬natalizumab製剤Tysabri[Biogen-IDEC]$3.1m(3.2億円)Tysabri[Elan]$6.4m(6.7億円) 計10億円。 総計5783億円。 natalizumabは前評判も高く、既存メーカーは相当のシェア減少を覚悟していた。 ところが発売後３カ月で市場回収することに．．．
【日本語版コメント 1141】
●多発性硬化症natalizumab(Tysabri)自主回収(2005.2.28)～服用患者で１死亡例とprogressive multifocal leukoencephalopathy (PML:進行性多病巣性白質脳症)が発症した例が発生。 ２例ともAVONEX(Interferon beta-1a)との併用を２年以上継続していた。 Tysabri /AvonexともMS,クローン病、リウマチでの単独療法でのPML発生報告は皆無だった。 同社の今後の対応については行政機関や研究機関と協議していく。
多発性硬化症は日本の登録患者数は(2000年度末)9,573人だけだが、世界では250万人と推計[MSIF]。 神経内科領域の難病で有力な治療法としては、インターフェロンβ-1a,bのみで、日本では2000.11に漸く発売されたベタフェロン皮下注[日本シェリング]だけ。再発を予防し、症状の進行を抑制する効果がある。 適応症として認可されているのは他に、プレドニゾロン等のコルチコイドと、多発性硬化症に伴う痙性麻痺に対する筋弛緩剤のみ。
MS専用薬の世界市場は、2001年度売上合計 2905億円(４製品)。患者数は少ないがオーファン薬で薬価が高いことにもよる。共重合体Copaxone[Teva]が463億円とシェア16%である以外は全てインターフェロンβ-1a,b 計2442億円(84%)。
最大の市場である米国でIFN-β1a(Avonex, Rebif)とIFN-β1b(Betaferon/Betaseron)と揃ったのは最近のこと。 欧州トップ製品のRebif[Serono] が2002年3月に米国発売したのだ。 世界トップのAvonex[Biogen]についてWall Street Journalが今年8.26号で2003年の特許失効によるジェネリック品出現で…と報じ、Biogenが同日に反対声明をだすという一幕もあった。
日本では、アボネックスが2002.8月にbridging study完了し集計中。2003.第１四半期申請予定。審査に１年を見込む[ジェンザイム・ジャパン]。 Rebif[Serono]のほうはセロノ・ジャパンが開発中。＜日本語版コメント用要約＞
・再発寛解型多発性硬化症の治療には、3つのインターフェロン-β製剤が用いられている。
・このうち、投与回数、投与量の多いRebifおよびBetaseronは、いずれもAvonexとの比較試験において、より良好な再発予防効果を示した。
・BetaseronとRebifの比較試験データはない。
・RebifとBetaseronは中和抗体を産生しやすい。
【市場】 薬価が高いため、市場は巨大化し、2004年度売上高ベースで総計5783億円。 IFN製剤では、Avonex[Biogen-IDEC]$1417m(1476億円),Rebif[Serono]$1091m(1136億円), Betaferon/Betaseron[Schering AG]EURm782(1080億円) 計3692億円。 glatiramer製剤Copaxone[Teva]$936m(976億円),Copaxone[Sanofi-Aventis]推定EUR800m(1105億円) 計2081億円。 新薬natalizumab製剤Tysabri[Biogen-IDEC]$3.1m(3.2億円)Tysabri[Elan]$6.4m(6.7億円) 計10億円。 natalizumabは前評判も高く、既存メーカーは相当のシェア減少を覚悟していた。 ところが発売後３カ月で市場回収することに．．． ●多発性硬化症治療薬の売上 [各社決算より][08.01.04]$[USD]=\110.28, Euro[EUR]=\162.60, ￡[GBP]=\219.47, SFr[CHF]=\99.25,豪$=98.23,カナダ$=111.88,韓国W=11.90(),DKK=21.53 ,NZ$=83.20 ●IMS Health - Rebif to shake up Multiple Sclerosis (MS) Market in USA? --- http://www.imshealth.com/public/structure/dispcontent/1,2779,1362-1362-143956,00.html; 2002 IMS Health World Review 2001によると、世界市場にはβインターフェロンは５製品。 うちフェロン[第一]とIFN Beta[持田]が天然IFNで日本でのみ販売されC型肝炎が適応。 Avonex[Biogen], Betaferon[Schering AG]が組換えIFNでMSに世界的に使用、Rebif [Serono]は高単位IFNでMSに世界70か国以上で使用。 しかしOrphan drugとしてはAvonexとBetaferonのみに認められているため、Rebifの米 国市場での導入の遅れに繋がる。Rebifの米国発売は2003年度の見込み[*現実には2002.3]。 世界市場シェア(2000)は、Avonex 67%, Betaferon 23%, Rebif 10%。 しかしRebif 売上は2001年度$379.6 million(前年比+49%)で米国外ではメイン。 Rebifは発売後Avonexのシェアを奪えるか？ 現在の高単位IFN MS治療薬であるBetaferonはAvonex使用患者からの切り替えの困難さ を経験していて、Rebifにも当てはまる。 Morgan Stanley社が2002.1発行した米MS市場調査報告によるとAntegren(natalizumab) がElan/Biogenにより2005年発売が見込まれ、Rebifへの対抗策となるという。 【開発中の新薬】 日本では、アボネックスが２番手として2006.7.26承認[ジェンザイム・ジャパン]。 Rebif[Serono]のほうはセロノ・ジャパンが開発中。 ●日本 [2008.7.7] from 「治験」ホームページ[厚生労働省] - 開発中の新薬[＜情報提供：日本製薬工業協会＞]
製品名 億円 通貨 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999 1998 備考 ●Bayer AG Betaferon/Betaseron 1,672 EURm 1,028 535
通期991867(+11) 782(+2) 770(-2) 783(+20) 681(+15) 593(+31) interferon 1b ;MS多発性硬化症 ●Biogen IDEC Inc. Avonex 2,060 USDm 1,867.8 1,706.7 1,543 1,417(+27) 1,170 1000 971.6(+27.7) 761.1 620.6 [Interferon beta-1a]多発性硬化症 うち米国 USD000 1,085,000 1,022,200 938,700 922,600 92,600
*うち米国外 USD000 782,800 684,500 604,400 494,600 50,000
*148,000 260,500 208,500 178,400 Tysabri 254 USDm 229.9 35.8 4.7 3.1 - - - - - - (natalizumab)多発性硬化症 米国内 USD000 104,400 25,800 4,700 米国外 USD000 125,500 10,000 - - ●Elan Corporation, plc[IR] Tysabri 256 USDm 231.7(+1,224) 17.5(+59) 11.0(+72) 6.4 - - - - - - (natalizumab)多発性硬化症 Tysabri -US USDm 217.4(+671) 28.2(+156) 11.0(+72) 6.4 - - - - - (natalizumab)多発性硬化症 Tysabri -ROW USDm 14.3(+234) (10.7) - - 本剤はElanがBiogen Idecと共同で商品化したもの。 [2007]
In June 2006, the FDA approved the reintroduction of Tysabri as a monotherapy to treat relapsing forms of MS. Approval for the marketing of Tysabri in the European Union was also received in June 2006. The distribution of Tysabri in both the United States and European Union commenced in July 2006. Tysabri currently is approved in more than 30 countries worldwide, including the United States, the countries of the European Union, Switzerland, Canada, Australia, New Zealand and Israel.As of late December 2007, there were approximately 21,100 patients receiving Tysabri in either clinical or commercial settings, with 12,900 patients on Tysabri in the U.S. commercial setting, 7,500 on Tysabri outside of the United States in the commercial setting, and 700 patients in global clinical trials. The safety data to date continue to support a favorable benefit-risk profile for Tysabri. There have been no new reports of confirmed cases of PML since the U.S. reintroduction and EU launch in July 2006. Global in-market net sales of Tysabri totaled $342.9 million for 2007 (2006: $38.1 million), with global net revenue reported by Elan of $231.7 million for 2007 (2006: $17.5 million).
クローン病[2007]
On January 14, 2008, the FDA approved the supplemental Biologics License Application (sBLA) for Tysabri, for inducing and maintaining clinical response and remission in adult patients with moderately to severely active CD, with evidence of inflammation, who have had an inadequate response to, or are unable to tolerate, conventional CD therapies and inhibitors of TNF-alpha.In January 2008, we were notified by the European Commission that it had denied marketing authorization of Tysabri as a treatment of Crohn’s disease.
●Merck-Serono S.A.[スイス][旧Serono S.A.] Rebif - USDm - 1,451.7(+14.3) 1,269.8(+16.4) 1090.6(+33.1) 819.3(+49.3) 548.8(+44.6) 379.6(+49.3) 254.2(+77.7) 143.0 interferon-beta 1a; 多発性硬化症 Rebif 1,980 EURm 1,218.0(+5.3) [interferon-beta 1a]; 多発性硬化症 ●Teva Pharmaceuticals Copaxone 1,889 USDm 1,713(+19) 1,414(+20) 1,176(+26) 936(+30) 720(+34) 539 435 363(+47%) 247(+54%) (glatiramer)多発性硬化症*51か国で販売 米国 USDm 1,094(+19) 916(+17) 782 625(+26) - 1997.4 米国発売 欧州 USDm 619(+24) 498(+26) 394 311(+38) 【2007 競争】
Copaxone(R) is a non-interferon therapy available for the treatment of relapsing remitting multiple sclerosis. Its primary competition is with three formulations of beta-interferons, AvonexR, Betaseron(R) and Rebif(R). A fifth therapy, TysabriR, was re-introduced in the U.S. in June 2006 with a “black box” label, which includes the most critical information about TysabriR, such as indications and warnings, and with an indication for patients who have had an inadequate response to, or are unable to tolerate, alternate multiple sclerosis therapies. In July 2006, Tysabri(R) was launched in the EU with a restricted indication for patients who have failed beta interferons or for highly active patients.
Teva continues to believe that Copaxone(R) is a superior product with long-term benefits, being the only product for which efficacy and safety have been demonstrated for over 10 years in a continuous prospectively planned study.
In 2007, results from three company-sponsored, direct comparative studies between high dose interferon beta and Copaxone(R) were presented: the BECOME study involving 75 patients; the BEYOND study involving 2200 patients (both sponsored by Bayer-Schering); and the REGARD study involving 764 patients (sponsored by Merck-Serono). The studies measured clinical parameters such as time to first or multiple relapses, progression on the EDSS scale and various MRI measures of disease activity. All three studies, which involved nearly 3000 RRMS patients, were designed to demonstrate the superiority of interferon beta over Copaxone(R) but failed to show any difference in efficacy in the short term.●Sanofi-Aventis Copaxone 1,914 EURm 1,177(+10.1) 1,069(+18.5) 902(+24.1) 727(+20.3) 617(+27.3) 554(+51.5) 383[51.5] (1)246 138[79%] 74[+87%] glatiramer acetate /多発性硬化症/欧州はTevaと共同販売 欧 EURm 324(+16.1) 279(+20.8) 231(+24.9) 米 EURm 801(+19.4) 733(+17.5) 622(+24.9)(+) 他 EURm 52(-5.5) 57(+9.6) 49(+11.4) [医薬品医療機器総合機構]第２回研究業務運営評議 会議事録[2005.3.15;pdf,20p] - 多発性硬化症の審査問題に言及。p10-12 ●米国 期待されるnatalizumabはNatalizumab - multiple sclerosis encyclopaediaによると、P2成績では、症状軽減85-95%、再発率45-75%。 インターフェロンは、合成物質と違い、また副作用も少なくなく、改良の余地も多い。 日本で販売されているベータフェロンも、米国FDA承認をうけた時は、MS再発抑制の適 応を取得した最初の製品だったし、2002.1.15にFDA承認された常温保管可能な製剤として も初めて。 米国では５月に切り替えが行われた。 日本では？ ★米製薬協New Medicines in Development - Multiple Sclerosis[2005.3.25現在]
治験薬記号(一般名)
および剤型予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名開発段階 その他 国内 海外 E2007 錠（一般名：perampanel）[エーザイ] てんかん・神経因性疼痛・多発性硬化症治療剤、片頭痛予防／AMPAレセプター拮抗薬 第Ⅱ相(欧米) 自社 スルホ化グロブリン 静注用[財団法人化学及血清療法研究所] （適応追加）多発性硬化症 第Ⅲ相 共同開発（帝人ファーマ）既承認対象疾患（重症感染症等） MN-166(イブジラスト)[メディシノバ] 多発性硬化症
(抗炎症剤)フェーズ2 導入先：杏林製薬 FTY720(フィンゴリモド塩酸塩) 経口剤[M][田辺三菱製薬] スフィンゴリン1リン酸受容体作動剤(多発性硬化症) 第Ⅱ相 オリジン:自社
開発:共同 ノバルディスファーマ/三井製糖T-0047(フィラテグラスト) [T][田辺三菱製薬] 細胞接着阻害剤（α4β7/α4β1阻害剤）（多発性硬化症）
(白血球が炎症部位に浸潤する過程を抑える細胞接着阻害剤。同じα4インテグリン受容体をターゲットとするモノクローナル抗体である多発性硬化症治療剤生物製剤「Tysabri（一般名natalizumab）」（バイオジェンアイデック社およびエラン社）の使用患者さんによる有害事象により、米国食品医薬品局（FDA）が予防的な手段として臨床試験を中断していたが、2006年にTysabriの販売再開が承認された。)第Ⅱ相/欧ほか オリジン：自社
開発：英 GSK社； [治験再開2007.1]「ベニロン」GGS（乾燥スルホ化人免疫グロブリン）、静注用[帝人ファーマ] 【適応追加】多発性硬化症(MS) 第Ⅲ相(小型) 共同開発（化血研）、既承認疾患（重症感染症、等） 「アボネックス筋注用シリンジ30μg」（一般名：インターフェロン ベータ-1a）[バイオジェン・アイデック・ジャパン株式会社] 多発性硬化症の再発予防 承認2006.7.26
薬価2006.9.15
発売2006.11.8米欧発売 現在90ヵ国以上で使用 ナタリズマブ[バイオジェン・アイデック・ジャパン株式会社] 単独投与による再発型多発性硬化症の進行抑制及び再発予防 治験計画中 米欧発売 2008年5月21日オーファンドラッグ指定 ●リスト除外製品 FTY720 (fingolimod)[ノバルティス] 腎移植における拒絶反応の抑制
(再発寛解型多発性硬化症（MS）の初の経口治療薬としてフェーズIII試験を実施中であり、世界中で3,000名以上の患者さんの登録を目指しています。2年間にわたるプラセボとの二重盲検比較試験（FREEDOMS）では、MS患者さんにおける再発頻度と障害進行の低減の評価を行っています。TRANFORMS は、FTY720とインターフェロンbeta-1a (AvonexR)を比較する1年間の試験で、2006年5月に開始されました。フェーズIIの継続試験の2年間のデータでは、持続的な有用性が示され、FTY720がこの身体障害を伴う中枢神経疾患に苦しむ、世界中でおよそ250万人の患者さんに、新たな治療選択肢を提供する可能性があることが示唆されました。承認申請は当初の計画どおり2009年の予定です。)第Ⅱ相 三菱ウェルファーマと共同開発;2007Q2リスト除外 ★米製薬協New Medicines in Development - Multiple Sclerosis, primary progressive[2005.3.25現在]
Drug Name
(Proprietary name/Generic name)Indications Addressed Company Development Status Notes Avonex(R)
Avonex(R) / interferon beta-1ACancer, Brain
Multiple SclerosisBiogen
Cambridge, MAPhase III monosymptomatic multiple sclerosis, secondary progressive multiple sclerosis AZD4750
none / noneMultiple Sclerosis AstraZeneca
Wilmington, DEPhase I Copaxone(R)
none / gatiramer acetateMultiple Sclerosis TEVA Pharmaceuticals USA
North Wales, PAPhase III primary progressive multiple sclerosis fampridine-SR
none / fampridine-SRMultiple Sclerosis Acorda Therapeutics
Hawthrone, NYPhase II IFNAR-2
none / IFNAR-2Multiple Sclerosis Serono
Norwell, MAPhase I to increase the half life of IFN beta-1a in MS intranasal interferon beta
none / noneMultiple Sclerosis Nastech Pharmaceutical
Hauppauge, NYPhase I IR-208
none / IR-208Multiple Sclerosis Immune Response
Carlsbad, CAPhase I/II ISIS 107248
none / noneMultiple Sclerosis Antisense Therapeutics
Melbourne, AustraliaPhase I NBI-5788
none / NBI-5788Multiple Sclerosis Neurocrine Biosciences
San Diego, CAPhase II oral fumarate
none / noneMultiple Sclerosis
PsoriasisBiogen
Cambridge, MAPhase I ★米製薬協New Medicines in Development - Multiple Sclerosis, Secondary Progressive[2005.3.25現在]
Drug Name
(Proprietary name/Generic name)Indications Addressed Company Development Status Notes Rituxan(R)
Rituxan(R) / rituximablymphocitic leukemia, relapsed chronic
Lymphoma, Non-Hodgkin's
Multiple sclerosis, primary progressive
Rheumatoid Arthritis
rheumatoid arthritis, anti-TNF refractoryGenentech
South San Francisco, CAPhase II/Phase III/Phase III完了 refractory and moderate to severe 【解説資料】 ●メルクマニュアル第17版日本語版 ★[関西脳神経筋センター]多発性硬化症センター 【データ】 「患者調査2002」でG35多発性硬化症の患者数８千人。 財団法人難病医学研究財団 - [難病情報センター特定疾患情報 ]多発性硬化症 | [診断・治療指針]多発性硬化症 - 特定疾患医療受給者証交付件数 - (平成15年度)多発性硬化症 10,391(前年比+290) ～昭和49年度457人から年々増加し、近年毎年数百人ペースで増加。 [米CDC]-[NCHS]National Center for Health Statistics - NCHS data on Multiple Sclerosis[pdf,2p;2004.1] 1999-2000年度24,000人のMS新入院患者。 別に63,000人のMS入院患者。 2000年度2,840人の成人がMSにより死亡。 ■添付文書情報[医薬品医療機器総合機構] ●多発性硬化症を適応として認可しているもの。 ★インターフェロンβ剤のうち注射用乾燥インターフェロン-β-1b（遺伝子組換え） ～多発性硬化症の再発予防及び進行抑制 ベタフェロン皮下注[日本シェリング] １瓶インターフェロンベータ-1b（遺伝子組換え）：960万国際単位[1瓶@\11,506] 【用法及び用量】通常、成人には800万国際単位を皮下に隔日投与する。 ★副腎皮質ホルモン剤 プレドニゾロン、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、ヒドロコルチゾン、 コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、ベタメタゾン、トリアムシノロン ★筋弛緩剤 ～多発性硬化症による痙性麻痺 アフロクァロン錠(アロフト[田辺]他)、チザニジン錠(テルネリン錠、顆粒[ノバルティ ス]他)、バクロフェン錠(ギャバロン錠、リオレサール他)、塩酸トルペリゾン(ムスカル ム[日本化薬]他)、ダントロレンナトリウム（ダントリウム[山之内]他） ●副作用 HBワクチンには重大な副作用として、インフリキシマブ(レミケード[田辺])は脱髄疾患 （多発性硬化症等）に使用禁忌 ●薬理実験作用を認めたもの 塩酸トラゾリン(イミダリン錠[山之内]他) ■価格
Drug Name
(Proprietary name/Generic name)Indications Addressed Company Development Status Notes Avonex
none / interferon beta-1a (Orphan Drug)Multiple Sclerosis, Secondary Progressive Biogen
Cambridge, MAPhase III/Phase II from RedBook 2004; 年間薬価は、The Medical Letter #1202,14-Feb-2005 【臨床ガイドライン】 ●多発性硬化症の治療ガイドライン(2002.12) 日本神経治療学会 再発寛解型には、IFN-β1b,1aと酢酸グラチラマー、二次進行型にはIFN-β1b。 これが国際的に広く認められた長期療法。 日本ではIFN-β1bのみ保険適用。 総合的なMS診療ガイドラインとしてはNICEのものが良い。 ●NICE - Clinical Guidelines by 英国NHS [National Health Service] Management of multiple sclerosis in primary and secondary care[2003.11] Multiple sclerosis - beta interferon and glatiramer acetate (No. 32)[2002.2] Multiple sclerosis - natalizumab ●National Guideline Clearinghouse - 米国 Disease Modifying Therapies in Multiple Sclerosis [Am. Acad. Neurol,2002.2; pdf,10p]reaffirmed 10/17/2003 Utility of MRI in Suspected MS[Am. Acad. Neurol,2003.9] Immunization and Multiple Sclerosis: A Summary of Published Evidence and Recommendations[Am. Acad. Neurol,2002.12] ●その他 MS:Guide [Published in June 2001, the 5th edition of "Multiple Sclerosis: th e Guide to Treatment and Management" ] by MSIF 【総説・文献】 ●コクラン [Cochrane Review Topics] Multiple Sclerosis [Cochrane Review -Multiple Sclerosis Group] [Cochrane Review -Multiple Sclerosis Group] Glatiramer acetate - 別サイト [Cochrane Review -Multiple Sclerosis Group] Interferon in relapsing-remitting multiple sclerosis - 別サイト [Cochrane Review -Multiple Sclerosis Group] Interferon beta for secondary progressive multiple sclerosis ●総説[国内] 神経治療学, 22(6) : 723-727, 2005 多発性硬化症：わが国における最近の動向と治療の展望 ●総説[海外] ～最近のレビューでは次の３点が優れていた。
製品 規格 価格 成分 用法用量 年間薬価 Avonex [Biogen-IDEC]) 筋注30mcg；４本 $1,277.50 Interferon beta-1a 週１回30mcg $16,300.00 Rebif [Serono] 皮下注5cc中22mcg or 44mcgx各１２本 各$1,517.75 Interferon beta-1a 週３回22mcg or 44mcg $19,300.00 Betaseron[Berlex] 皮下注0.3mg vialx15本 $1,402.80 Interferon beta-1b 0.25mgを隔日 $16,600.00 Copaxone[Teva] 皮下注1ml中20mgx１本 $1,261.07 glatiramer acetate １日１回20mg $15,900.00 Tysabri - Elan/Biogen-IDEC 静注300mg vial natalizumab 300mg 静注4週間ごと $28,100.00
47: Wingerchuk DM. Multiple sclerosis disease-modifying therapies: adverse effect surveillance and management.
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PMID: 16489371 [PubMed - indexed for MEDLINE]【ニュース】 進歩する多発性硬化症治療～新薬開発や遺伝子診断[共同通信2005/01/25] 【リソース】 ●Yahoo! JAPAN - 健康と医学 > 病気、症状 > 多発性硬化症 ●Google Directory - Health > Conditions and Diseases > Neurological Disorders > Demyelinating Diseases > Multiple Sclerosis ●MEDLINEplus: Multiple Sclerosis ●Medscape Resource Center: Multiple Sclerosis 【主要サイト】 ●神経筋難病情報サービス - 多発性硬化症 ●日本多発性硬化症協会[日本MS協会] -財団法人 精神・神経 科学振興財団傘下の任意団体です。MSIF（多発性硬化症世界連合）の日本支部 医学顧問団 ： 代表糸山泰人教授（東北大学医学部神経内科）を筆頭に40数名。 ●全国多発性硬化症友の会 - 全国難病団体連絡協議会加盟組織 - 難病患者（「特定疾患治療研究事業」対象疾患の外国で使用されている新薬」の早期承認について ●MSゲートウェイ[医療従事者向け](要登録)[患者と家族向け] by 日本シェーリング ●特定非営利活動法人MSキャビン～国際MS支援財団(International MS Support Foundation )の日本支部 - ニュースレター、ベータフェロン解説。 患者個人の運営 - インターフェロン・ベータ1a（アボネックス）の現況について～2005年1月から2006年2月の経過報告 ●MSIF - 国際多発性硬化症連合会 - http://www.msif.org/en/ ; ４２団体が加盟 ●Multiple Sclerosis Association of America http://www.msaa.com ●Multiple Sclerosis Foundation http://www.msfocus.org ●National Multiple Sclerosis Society http://www.nationalmssociety.org 他多数あるので、前出のリンクを参照のこと。 しかし一般的な解説、製品の解説が多いようです。 ●[NIH-NINDS]Multiple Sclerosis ●IFN-Beta 1a =46225,46336 [46225] Avonex;IFN BETA-1A;INTERFERON BETA-1A 《US》Avonex（Biogen） -96＊FDA- by Biogen [46336] IFN BETA-1A;INTERFERON BETA-1A by Biogen ●IFN-Beta 1b =21541
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PMID: 16444920 [PubMed - indexed for MEDLINE]
21541=IFN-B SER REC by Chiron
BETAFERON;BETASERON[;CHIRON];B SER 17 INTERFERON;IFN BETA-1B;IFN-B SER REC;ＩＦＮ－β－１ｂ（組換え型）;INTERFERON BETA-1B[USAN];INTERFERON-B SER REC;RECOMBINANT BETA INTERFERON SER;RINF-BSER;ベータセロン
《UK》BETAFERON（SCHERING AG）12-95＊∥《FR》BETAFERON（SCHERING AG）10-96＊∥《WG》BETAFERON（SCHERING AG）01-96＊●IFN-B =16315,26674
[26674]
BEETACERON?;BM-532;GKT-B[;KYOWA];HU IFN-B RE;IFN-B RECOMBINANT;INTERFERON-B HU RECOMB.;INTERFERON-B REC;KYOWAFERON? ｷｮｳﾜﾌｪﾛﾝ;REBIF;RE IFN-B;RIFN-B;ｷｮｳﾜﾌｪﾛﾝ
《JA》KYOWAFERON? ｷｮｳﾜﾌｪﾛﾝ（協和発酵工業㈱）IN IU＊∥BM-532（東レ株式会社）ﾌｪｰｽ1＊∥RE IFN-B（三井東圧化学㈱）IN IU＊MITSUI TOATS∥《US》BEETACERON?（CHIRON CORP）ｼｮｳﾆﾝ＊93/5∥BEETACERON?（BERLEX LABORATORIES, INC）ｼｮｳﾆﾝ＊93/5∥《IT》REBIF（SERONO SPA）12-95＊
by Roche /[16315]
BETA-IFN;BETA-INTERFERON;DL-8234;FERON ﾌｪﾛﾝ;FERON[;Bｶﾞﾀｶﾝｴﾝ];FERON[;CEREBROCARCINOMA];FERON[;Cｶﾞﾀｶﾝｴﾝ];FERON[;PULMONISIS];FERON[ﾋｶﾂﾄﾞｳｶﾞﾀCｶﾞﾀｶﾝｴﾝ];FERON[ﾋｶﾂﾄﾞｳｾｲCｶﾞﾀｶﾝｴﾝ];FI[=INTERFERON-B];FIBLAFERON;FIBLAFERON GEL;FIBROBLAST-INTERFERON;FIF[=FIBROBLAST-IFN];FIFN;FRONE;HF-IF;HIFN-B;HUIFN-B;HUMAN FIBROBLAST INTERFERON;IFN-B;IFN B MOCHIDA;ＩＦＮ－βモチダ;ＩＦＮβモチダ;INF B MOCHIDA;INF B MOCHIDA[;Cｶﾞﾀｶﾝｴﾝ];INTERFERON-B;INTERFERON-HU FIBROBLAST;MR-21[;MOCHIDA];NEFARON;ﾋﾄ線維芽細胞ｲﾝﾀｰﾌｴﾛﾝ;ﾌｪﾛ
《JA》FERON ﾌｪﾛﾝ（第一製薬㈱）07-85＊∥FERON ﾌｪﾛﾝ（東レ株式会社）07-85＊∥IFN B MOCHIDA（持田製薬㈱）12-88＊∥FERON[;PULMONISIS]（第一製薬㈱）ﾌｪｰｽ3＊∥FERON[;CEREBROCARCINOMA]（第一製薬㈱）ﾌｪｰｽ3＊ﾉｳｼｭﾖｳ/90MKﾖ∥FERON[;Bｶﾞﾀｶﾝｴﾝ]（第一製薬㈱）10-86＊∥FERON[;Cｶﾞﾀｶﾝｴﾝ]（第一製薬㈱）03-92＊∥FERON[Cｶﾞﾀｶﾝｴﾝ]（東レ株式会社）03-92＊∥INF B MOCHIDA[;Cｶﾞﾀｶﾝｴﾝ]（持田製薬㈱）ｼﾝｾｲ＊92/7∥FERON[ﾋｶﾂﾄﾞｳｶﾞﾀCｶﾞﾀｶﾝｴﾝ]（第一製薬㈱）ﾌｪｰｽ3＊93/12∥《WG》FIBLAFERON（BIOFERON）01-84＊HUMAN∥FIBLAFERON GEL（BIOFERON）05-90＊∥《IT》FRONE（SERONO SPA）-84＊∥NEFARON（SCLAVO）12-87＊∥《JA》FERON[ﾋｶﾂﾄﾞｳｾｲCｶﾞﾀｶﾝｴﾝ]（東レ株式会社）ﾌｪｰｽ3＊93/12∥INF B MOCHIDA（大日本製薬㈱）03-94＊ﾊﾝﾊﾞｲ
by
●解説
■多発性硬化症
自分の免疫システムが自分の神経細胞を攻撃するために起こると考えられている疾病です。 脳の神経細胞が他の神経細胞と連絡するための「軸索」を包む絶縁体「ミエリン」が破壊 され、四肢の麻痺や振るえ、視力などの障害、排尿・排便障害など、様々な症状が出ます。 症状が軽い時は、ほぼ普通の生活ができます。 症状は良くなったり（寛解）悪くなったり（再発）を繰り返すことが多いようですが、 稀に悪化を続ける場合があるようです。30歳前後での発症が多く、加齢とともに再発は減 るようです。ステロイド剤、インターフェロンなどによる治療が可能です。 ●原因 病因や脱髄の機序は不明であり、臨床的に中枢神経系のいくつかの部位に多発することを特徴とする。 ●症状 非化膿性、再発性の白質脳脊髄炎で、脳や脊髄の白質を侵す髄鞘破壊性の炎症（脱髄炎）である。 神経症状に先行する全身症状は約半数の例で認められており、頭痛、発熱などがみられ る。しばしばみられる神経症状には、視力障害、眼症状、感覚障害、運動麻痺、運動失調、 膀胱直腸障害等。 詳細は→東京都難病医療費等助成：多発性硬化症 ●治療法 インターフェロンβ-1a又は1b、プレドニゾロン大量パルス療法、免疫抑制剤 ●参考資料 神経筋難病情報サービス - 多発性硬化症 難病情報DB:多発性硬化症 東京都難病医療費等助成：多発性硬化症 多発性硬化症患者の標準看護計画[金沢大学医学部附属病院看護部] 頭部ＭＲＩ 三菱化学BCL:ミエリンベイシック蛋白(MBP) メルクマニュアル第17版日本語版 - 第180章 脱髄性疾患[ 多発性硬化症]
●病因と発生率 脳および脊髄の播種性脱髄斑を特徴とする遅進性の中枢神経疾患で，多発性で様々な神経症候を発現し，寛解と再燃を伴うことが多い。
原因は不明だが，免疫学的異常が疑われている。仮定的ではあるが1つ考えられる原因は，潜在性ウイルスによる感染（恐らくヒトヘルペスウイルスまたはレトロウイルス）で，その際にウイルス活性化と表出が二次性免疫反応を誘発する。家族発生率が高いことと特定のヒト白血球抗原アロタイプが，遺伝感受性であることを示唆している。環境が因子になっている可能性がある。多発性硬化症は熱帯地方（1/10,000）にくらべ，温暖気候地域（1/ 2,000）の方が多くみられる。患者が生後15年を過ごした地理的地域と関連しており，15歳以降の転居は危険率を変えるものではない。発症年齢は一般に20～40歳であり，女性の方が男性よりやや発症率が高い。
●病理 乏突起神経細胞の破壊と血管周囲炎症を伴う斑状の脱髄が中枢神経系，特に白質に播種状に好発し，側索，後索（特に頸髄と胸髄），視神経，脳室近傍の白質は好発部位である。中脳，橋，小脳の神経路も，大脳と脊髄の灰白質と同様に侵されることがある。通常，細胞体と軸索は，特に新しい病巣では保全されている。後になると，軸索，特に長経路が侵され，線維性神経膠症が神経路を硬化状にする。新しい病変と古い病変が同時に存在していることがある。ミエリンの脂質と蛋白成分の化学変化が脱髄斑の内部や周囲に生じる。
●症状と徴候 この疾患は，寛解と反復する再燃を伴う中枢神経機能不全の様々な症状と徴候を特徴とする。最も多い初発症状は，上下肢，体幹，一側顔面の異常感覚；下肢や手の麻痺や巧緻運動障害；視覚障害，例えば部分盲と片眼の痛み（球後視神経炎），視覚のかすみ，暗点などである。その他よくみられる早期症状としては，複視を引き起こす眼筋麻痺，一肢または多肢の一時的筋力低下，肢の軽度の硬直または異常な疲労感，軽い歩行障害，膀胱制御困難，めまい，軽微な情緒障害がある。これらは全て中枢神経系が散在的に侵された証拠であり，しばしば疾患が認識される数カ月から数年前に発現している。過度の熱（例，暖かい気候，熱い風呂，発熱）が症状や徴候を悪化させることがある。
精神状態：無関心，判断の欠如，または不注意を生じることがある。情緒不安定がよく起こり，ヒステリーという間違った第一印象を示唆することがある。患者の中には，多幸症になる人もいれば，反応性抑うつ症になる患者もいる。突然泣き出したり病的笑いをする（偽球麻痺に付随）ことから，情緒制御に関与する皮質延髄路が損なわれていることが示される。けいれん発作はめったに起こらない。重度の変化（例，躁病，痴呆）が疾患の末期に生じることがある。断続性言語（単語や音節の開始時にためらう傾向のあるゆっくりとした発音）が進行例で多くみられる。失語はまれである。
脳神経：視神経炎に加えて，以下の眼性徴候が単独で，または複数で現れる：耳側蒼白を伴う部分的な視神経萎縮，視野の変化（中心暗点または視野の全体的な狭窄），または複視を伴う一過性眼筋麻痺（第3，第4，および第6脳神経核を結ぶ脳幹神経路が侵されることによる）。視神経炎の場合，視覚障害を伴う乳頭浮腫が発症することがある。瞳孔障害のある側では，光線をあてても他方の瞳孔が反応するように完全には収縮しない。しかしながら，他の瞳孔の変化，アーガイル-ロバートソン瞳孔や完全盲はまれである。眼振はよくみられ，小脳または前庭核の損傷によると思われる。その他の脳神経症状はまれで，発現する場合，通常は脳神経核領域における脳幹損傷による。難聴はまれだが，めまいはよくみられる。ときに一側性の顔面のしびれまたは痛み（三叉神経痛に似る）が起こり，片側顔面の麻痺または痙縮も同様である。
運動性：一般に，深部反射（例，膝とアキレス反射）が亢進する。バビンスキー徴候とクローヌスがしばしばみられる。表在反射，特に上部および下部の腹壁反射が低下または消失する。しばしば患者は一側性の症状を訴えるが，診察では両側性皮質脊髄路損傷の徴候がみられる。小脳病変による企図振戦がよくみられ，意図的動作を続けると悪化する。動作は失調性で，よろめき様，不規則的，振戦性，非効果的である。静止時振戦がみられることがあり，特に頭部が支えられていないときに明らかである。皮質脊髄路の損傷による筋力低下と痙性を生じ，硬直したバランスを欠いた歩行になる。その後は，痙性と小脳失調が組み合わさって完全不能になることがある。大脳病変により片麻痺を生じることがあり，ときにこれが初発症状となる。感覚刺激（例，寝具の布）に対して有痛性屈筋スパズムが末期に現れることがある。
疾患のパターンの1つとして，頸髄または胸髄の脱髄と，ときに両側性の急性視神経炎の合併があり，視力喪失と対麻痺を発現する（視神経脊髄炎）。シャルコーの三徴候（眼振，企図振戦，断続性言語）は，進行例に多くみられる小脳症状である。軽度の構音障害が，小脳損傷，皮質制御障害，または延髄核傷害により生じることがある。
感覚性：皮膚感覚要素の1つが完全消失することはまれであるが，感覚異常，しびれ，および感覚鈍麻（例，痛覚または温度感覚の低下，振動覚または姿勢感覚の障害）が生じることがある。これは手や脚など局在的にみられることがある。客観的感覚障害は変動性で，しばしば綿密な検査をしないと明らかにできない。痛みを伴う様々な感覚障害（例，燃えるような，電撃様の，または発作様の）が，特に脊髄の脱髄を伴って発現することがある。
自律性：脊髄が障害を受けると，尿意切迫または排尿躊躇，部分的残尿，または軽度の失禁および便秘がよくみられ，男性の勃起不全と女性の性器感覚低下も多い。進行した疾患では尿便失禁が生じることがある。
●経過 経過は非常に多様で予測困難であり，多くの患者に再発をみる。最も重症の場合を除いて，生命の期間が短くなることはおそらくない。当初，特に球後視神経炎の発症時には，数カ月または数年の寛解期をもつ。寛解は10年以上続くことがある。しかし，頻繁に発作が再発し，急速に機能喪失に陥る患者もいる。少数，特に中年期発症の男性患者の場合，経過が急速に進行することがある。発熱または環境からの過度の熱に曝されることが，ときに症状を悪化させる。
●診断 診断は間接的で，臨床的および検査上の特徴から演繹的に行われる。通常，典型的な症例は臨床上の根拠に基づいて確実に診断可能である。最初の発作後に診断を疑うことができる。その後は，寛解および再燃の病症と，複数個所にわたる散在性の中枢神経病変の臨床所見が多発性硬化症を強く示唆する。他の可能性が考慮されなくてはならない（表180-1参照）。
MRIは最も感受性の高い画像診断技術であり，脱髄斑を示すことができる。また，脊髄と延髄との接合部にあり，多発性硬化症によく似た様々な範囲の運動および感覚症状の原因となる治療可能な非脱髄病変（例，クモ膜下嚢胞，大後頭孔腫瘍）もMRIにより検出できる。ガドリニウム造影による強調画像で，古い脳斑から活性炎症領域を際立たせることができる。造影増強CTスキャンで多発性硬化症の病変がみられることがある。2倍量のヨード投与とスキャニングを遅らせることで（2倍投与遅動CTスキャン），感受性を増加できる。
大多数の患者で髄液が異常を示す。13％以上でIgGが異常であり，リンパ球と蛋白質成分が軽度増加することがあるが，これらの所見は疾患特有のものではない。血液脳関門内でのIgG合成を示す乏クローン帯が，90％に達する多発性硬化症患者の髄液のアガロース電気泳動法によって検出されることがあるが，乏クローン帯がないことが多発性硬化症ではないということにはならない。IgGレベルは疾患の重症度と相関関係にある。ミエリン塩基性蛋白が脱髄活性時に上昇することがある。
誘発電位（165章「神経病学診断手技」参照）は，感覚系刺激に対する電気的反応記録である。疾患の早期に，図形反転視覚誘発電位，聴性脳幹反応，体性感覚誘発電位が異常に遅延することがあるのは，脱髄がこれらの感覚経路における電気的インパルスの伝導を遅らせるからである。
表180-1 多発性硬化症の鑑別診断→ 悪性貧血 遺伝性運動失調 横断性脊髄炎 ギラン-バレー症候群 筋萎縮性側索硬化症 頸椎の関節炎 脊髄空洞症 脊髄または頭蓋底の奇形 全身性エリテマトーデス 中枢神経系の腫瘍，膿瘍，またはその他の腫瘤状病変 椎間板の破損 頭蓋底陥入 脳の小梗塞 脳または脊髄の血管奇形 梅毒 ライム病
●治療 自然寛解と変動する症状のため，治療評価が困難である。コルチコステロイド（経口プレドニゾン60～100mg/日を2～3週間にわたって漸減，または静注メチルプレドニゾロン500～1000mg/日を3～5日）が主要な治療である。これらの薬物は発作間の症状出現期を短くするが，長期間にわたる障害に明らかに作用することはない。急性視神経炎で発症する患者は，高投与静注コルチコステロイド薬によって多発性硬化症の発現を遅らせることができる。長期コルチコステロイド療法が適切であると見なされることはまれで，骨粗鬆症，潰瘍，糖尿病など様々な医原性合併症の原因になる。代わりに，副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）40～80U/日筋注5日間を2～3週間にわたって漸減する方法もときに用いられる。
インターフェロンβによる免疫調節薬療法が，多発性硬化症の再発の頻度を減少させ，究極的な廃人になるのを遅らせることに役立つ。酢酸グラティラマーが初期の軽症多発性硬化症に同様の効果を発揮する。静注γグロブリンの毎月投与が，従来の治療では治りにくい再発型の多発性硬化症の治療に役立つ。重症進行性の例に対する免疫抑制薬（メトトレキサート，アザチオプリン，シクロホスファミド，クラジリビン）は一様に効果があるわけではなく，著しい毒性の危険がある。
対症療法が，痙縮，疲労，膀胱機能不全，および不快感覚症状を和らげる。規則的な運動（例，静止した自転車に乗る，ランニングマシン，水泳，屈伸運動）は，病状が進んだ患者に対しても奨められる。これは心臓や筋肉の状態を整え，痙縮を減少させ，精神的効用があるからである。痙縮に対する薬物（バクロフェン10～20mg経口1日3～4回，チザニジン4～8mg経口1日3回）は，低投与で開始し，患者が反応を示すまで注意深く増量する。歩行訓練のための理学療法や，筋力が低下した痙性の肢に対する一連の運動は有用である。アミトリプチリン25～75mg経口就寝時，カルバマゼピン200mg経口1日3回，および麻薬性鎮痛薬など複数の薬物が，有痛性感覚症状に必要とされることがある。患者ができるだけ正常かつ活動的に生活を保てるようにし，過度の労働，疲労，過度の暑さは避ける。ワクチン接種の危険性に関する十分なデータはない。
衰弱した患者では，圧迫潰瘍と尿路感染を予防し，間欠性尿自己カテーテル法の必要性を注意深く評価すべきである。励ましと安堵は必要不可欠である。臨床上のうつ状態は，カウンセリングと抗うつ薬によって治療する。
●データ
●市場調査報告書
Datamonitor: Multiple Sclerosis 2000: Progressive Indications to Drive Market Growth - 13 Nov 2000;
●Pharmaceutical Benefit Service
●Caremark: Multiple Sclerosis
●臨床ガイドラインなど
前記：要約部を参照。
●総説記事・文献
●総説[国内] 神経治療学, 22(6) : 723-727, 2005 多発性硬化症：わが国における最近の動向と治療の展望 ●総説[海外] ～最近のレビューでは次の３点が優れていた。
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PMID: 16444920 [PubMed - indexed for MEDLINE]
90: Karussis D, Biermann LD, Bohlega S, Boiko A, Chofflon M, Fazekas F, Freedman M, Gebeily S, Gouider R, Havrdova E, Jakab G, Karabudak R, Miller A; the International Working Group for Treatment Optimization in MS. A recommended treatment algorithm in relapsing multiple sclerosis: report of an international consensus meeting.
Eur J Neurol. 2006 Jan;13(1):61-71. Review.
PMID: 16420394 [PubMed - indexed for MEDLINE]
●ニュース・トピックス
●リンク＆リソース
●日本のMSサイトリンク
●神経筋難病情報サービス - 多発性硬化症 --- http://www.saigata-nh.go.jp/nanbyo/ms/msindex.htm ●多発性硬化症 --- http://www.ms-beta.net/; [医療従事者向け](要登録)[患者と家族向け] ●-多発性硬化症（ＭＳ）-[難病情報センター] --- 特定疾患医療受給者証交付件数 (2000年度)9,573 ●Yahoo! JAPAN - 健康と医学 > 病気、症状 > 多発性硬化症 ●難病情報データベース - 多発性硬化症 ■多発性硬化症の患者さんのホームページ 国際MS支援基金日本支部MSキャビン --- http://www.win.ne.jp/~kyonta/ ;多発性硬化症に関する医療情報 ニュースレター、ベータフェロン解説、 くまぷうランド MS Square
●インターフェロン関連雑誌
●Journal of Interferon & Cytokine Research --- http://www.liebertpub.com/JIR/default1.asp; 月刊 International Society for Interferon and Cytokine Researchの機関誌
●Google Directory - Health > Conditions and Diseases > Neurological Disorders > Demyelinating Diseases > Multiple Sclerosis
--- http://directory.google.com/Top/Health/Conditions_and_Diseases/Neurological_Disorders/Demyelinating_Diseases/Multiple_Sclerosis/?tc=1 ★Categories Associations(26) Personal Pages(85) Publications(5) Research(9) Support Groups(64) Treatment(16) ★Web Pages Viewing in Google PageRank orderView in alphabetical order InteliHealth: Multiple Sclerosis - http://www.intelihealth.com/IH/ihtIH/WSIHW000/8320/8320.html Includes basic information, treatment options, current research and an ask-the-expert section. Reviewed by Harvard Medical School. International MS Support Foundation - http://www.msnews.org Extensive Multiple Sclerosis information and resources including physician audio lectures and articles. Multiple Sclerosis Education Network - http://www.healthtalk.com/msen/ Connecting persons with MS to leading medical experts and other persons like themselves. MS Central Support - http://www.mscentralsupport.com Providing information, support and friendship on the Net using various interactive features including a forum, chat room, and knowledge database. Multiple Sclerosis - Neurology - http://www.neurologychannel.com/multiplesclerosis/ Information about multiple sclerosis resources. Contains MDLocator--Your resource for finding a neurologist near you. Multiple Sclerosis Sucks - http://multiplesclerosissucks.com/ Ian Parberry's look at MS. One that takes you on a journey with insight, humor and style. Understanding MS - http://www.understandingMS.com Provides multiple sclerosis information, new MS treatments and medication. Also includes articles and webcasts by medical doctors. MossRehab ResourceNet - Multiple Sclerosis - http://www.mossresourcenet.org/ms.htm MossRehab ResourceNet provides people who are living with MS information and resources to improve the activities of their daily living. MS Knowledge Center - http://www.msknowledge.com/ MS knowledge for people with MS, family members, and health care providers. Multiple Sclerosis : University of Utah - http://medstat.med.utah.edu/kw/ms/ An introduction to multiple sclerosis for medical students and physicians in training.Useful for anyone interested in multiple sclerosis. NINDS Multiple Sclerosis Information Page - http://www.ninds.nih.gov/health_and_medical/disorders/multiple_sclerosis.htm Compiled by National Institute of Neurological Disorders and Stroke. MS Crossroads - http://www.mscrossroads.org Multiple sclerosis connections, information and links for patients, doctors and researchers. Multiple Sclerosis Library - http://www.ms-library.org Complete library on Multiple Sclerosis research, treatment, clinical trials, symptoms, medications and more. Multiple Sclerosis National Research Institute - http://www.ms-national-research.org/ Research Center dedicated to the discovery and development of innovative research methods. Multiple Sclerosis Frequently Asked Questions - http://www.ms-doctors.org Multiple Sclerosis questions answered by Neurologists who specialize in MS. UCSF MS Center - http://mscenter.his.ucsf.edu/ University of California San Francisco MS Center. All About Multiple Sclerosis - http://www.mult-sclerosis.org/ Site for people with multiple sclerosis, description, news, glossary, famous people with MS. Sylvia Lawry Centre for Multiple Sclerosis Research - http://www.slcmsr.org/en/index.htm This research centre, which was named after Sylvia Lawry, the founder of the Multiple Sclerosis International Federation, is breaking new ground in investigating the disease. MS-Network - http://www.ms-network.com/ Features news, interviews with patients , care-partners, and treatment information. WebMD Health - http://my.webmd.com/condition_center/mss A consumer health site for Multiple Sclerosis. DIRECT-MS - http://www.direct-ms.org/ Reliable, scientifically based information on the relationship between multiple sclerosis and diet. Cowboy's multiple sclerosis news - http://www.mult-sclerosis.org/mscowboy.html Large archive of news on multiple sclerosis - frequently updated Multiple Sclerosis Cooling Foundation - http://www.mscooling.org/ providing education and information on the benefits of cooling therapy. MSnet - http://www.msnet.org Organizes information about multiple sclerosis. Included are descriptions of typical symptoms, the definition of MS and personal stories by persons affected by multiple sclerosis. MS-CAM - http://www.ms-cam.org/ Complementary and alternative medicine for multiple sclerosis patients. MS Glossary - http://www.albany.net/~tjc/gloss.html A Multiple Sclerosis Glossary of medical terminolgy consisting of: detailed explanations of the Central Nervous System; the Immune System; and the Stages of MS. International Journal of MS Care - http://www.mscare.com/ The official publication of the Consortium of Multiple Sclerosis Centers and Rehabilitation in Multiple Sclerosis. Schilder's Disease - http://www.ninds.nih.gov/health_and_medical/disorders/schilder's.htm A variant of MS, information sheet compiled by the National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS). Boston Cure Project - http://www.bostoncure.org/ a nonprofit organization dedicated to curing Multiple Sclerosis by determining the cause of MS. MSFrancois.com - http://members.attcanada.ca/~flarsen/ Bilingual Canadian MS Site. Multiple Sclerosis History - http://www.albany.net/~tjc/mstory.html The recorded, but little known, history of Multiple Sclerosis. MS and Life - http://www.msandlife.com An information and resource site about Multiple Sclerosis for patients, their families and friends or anyone who is interested in the disease. Multiple Sclerosis Explained - http://212.53.69.3/MultipleSclerosis/index.html An illustrated patient guide to Multiple Sclerosis (MS) The MSplus Foundation - http://MSplus.org A place to educate, inform and support persons who have multiple sclerosis, plus have been diagnosed with cancer. Evoked Potential Website - http://www.evokedpotential.com Evoked Potential testing is done to assist in the diagnosis of many disorders including Multiple Sclerosis. MSlog.com - http://mslog.com A multiple sclerosis weblog. Links to the latest research news and other features. General Practice Notebook - Multiple sclerosis - http://www.gpnotebook.co.uk/MedwebPage.cfm?ID=2107244547 Clinically-oriented information. Mayo Clinic: Multiple Sclerosis - http://www.mayoclinic.com/home?id=5.1.1.13.8 The disease defined plus symptoms, causes, risk factors, diagnosis, treatment and methods of self-care. Healthology Multiple Sclerosis Focus - http://www.healthology.com/focus_index.asp?f=m_sclerosis&b=healthology A comprehensive resource for patients and families living with multiple sclerosis. MS Quarterly Report - http://www.mscare.org/msqr/index.html -published by Eastern Paralyzed Veterans Association and the CMSC/North American Research Committee on Multiple Sclerosis. Drkoop.com: Conditions: Multiple Sclerosis - http://www.drkoop.com/dyncon/center.asp?id=1147 Latest information, research and news. ●追加 Multiple Sclerosis Association of America http://www.msaa.com Multiple Sclerosis Foundation http://www.msfocus.org National Multiple Sclerosis Society http://www.nationalmssociety.org National Organization for Rare Disorders (NORD) http://www.rarediseases.org
●MEDLINEplus: Multiple Sclerosis
Contents of this page: News From the NIH General/Overviews Alternative Therapy Clinical Trials Coping Diagnosis/Symptoms Disease Management Nutrition Rehabilitation Research Specific Conditions/Aspects Dictionaries/Glossaries Directories Law and Policy Organizations Teenagers The primary NIH organization for research on Multiple Sclerosis is the National Institute of Neurological Disorders and Stroke Search MEDLINE for recent research articles on Multiple Sclerosis: ・ General ・ Diagnosis ・ Therapy You may also be interested in these MEDLINEplus related pages: ・ Bones, Joints and Muscles ・ Brain and Nervous System ●Latest News Pregnancy Hormone May Combat Multiple Sclerosis (09/25/2002, Reuters Health) NIAMS Scientists Find Biochemical "Switch" Directs Muscle Building ( 09/25/2002, National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases ) Multiple Sclerosis Drug May Cause Heart Problems (09/23/2002, Reuters Health) ●From the National Institutes of Health Multiple Sclerosis: Hope Through Research (National Institute of Neurological Disorders and Stroke) Also available in: Spanish ●General/Overviews Multiple Sclerosis (Patient Education Institute) - - requires Flash plug-in Multiple Sclerosis (Mayo Foundation for Medical Education and Research) Plaintalk: A Booklet About MS for Families (National Multiple Sclerosis Society) ●Alternative Therapy Clear Thinking About Alternative Therapies (National Multiple Sclerosis Society) ●Clinical Trials ClinicalTrials.gov: Multiple Sclerosis (National Institutes of Health) ●Coping Multiple Sclerosis: Assistive Devices (National Multiple Sclerosis Society) ●Diagnosis/Symptoms Diagnosis (National Multiple Sclerosis Society) Invisible MS Symptoms: "But You Look So Good!" (National Multiple Sclerosis Society) Symptoms (National Multiple Sclerosis Society) ●Disease Management Advanced Multiple Sclerosis: Complications and Caregivers (National Multiple Sclerosis Society) Cognitive Problems (Multiple Sclerosis International Federation) Living with MS: Employment (National Multiple Sclerosis Society) Treatments (National Multiple Sclerosis Society) ●Nutrition Food for Thought: MS and Nutrition (National Multiple Sclerosis Society) ●Rehabilitation Exercise (National Multiple Sclerosis Society) ●Research Brain Produces New Cells in Multiple Sclerosis (National Institute of Neurological Disorders and Stroke) Experimental Therapy May Lead to Better Multiple Sclerosis Treatment (National Institute of Allergy and Infectious Diseases) Immune Protein May Play Crucial Role in MS Attacks and Progression (National Multiple Sclerosis Society) Report On Strategic Review Of MS, Commissioned By National MS Society, Is Released By National Academy Of Sciences (National Multiple Sclerosis Society) Research Directions in Multiple Sclerosis (National Multiple Sclerosis Society) Sharp Drop in Stress Hormones May Set Stage for Arthritis, Multiple Sclerosis After Pregnancy (National Institute of Child Health and Human Development) ●Specific Conditions/Aspects Guide for Caregivers: Caring for Someone with Multiple Sclerosis (National Multiple Sclerosis Society) MS and Hormones: Basic Facts (National Multiple Sclerosis Society) MS and Pregnancy (National Multiple Sclerosis Society) Multiple Sclerosis and the Hepatitis B Vaccine (National Immunization Program) Pain in MS (Multiple Sclerosis International Federation) Tremor (National Multiple Sclerosis Society) ●Dictionaries/Glossaries Glossary of Terms for MS (National Multiple Sclerosis Society) ●Directories Treatment Locations (National Multiple Sclerosis Society) ●Law and Policy ADA and People With Multiple Sclerosis: A Guarantee of Full Participation in Society (National Multiple Sclerosis Society) ●Organizations National Institute of Neurological Disorders and Stroke National Multiple Sclerosis Society ●Teenagers When a Parent Has MS: A Teenager's Guide (National Multiple Sclerosis Society) Page last updated: 03 October 2002 Topic last reviewed: 03 October 2002
雑誌カタログ●MedWebPlus: Subject: Multiple Sclerosis --- http://medwebplus.com/subject/Multiple_Sclerosis GO All About Multiple Sclerosis maintained by Paul Jones (formerly: Laetoli Man's Multiple Sclerosis Pages) GO Consortium of Multiple Sclerosis Centers (CMSC) GO Hereditary Biochemical Multiple Sclerosis maintined by Roberta (Bobbie) Rooney GOInfosci Multiple Sclerosis Support GO Institute of Medicine (U.S.). Board on Neuroscience and Behavioral Health. Committee on Multiple Scler osis: Current Status and Strategies for the Future. Multiple Sclerosis: Current Status and Strategies for the Future / Janet E. Joy and Richard B. Johnston, Jr., editors -- Washington, DC: National Academy Press, 2001 GO International journal of MS care : official journal of the Consortium of Multiple Sclerosis Centers and Rehabilitation in Multiple Sclerosis (tables of contents; full text ava ilable to subscribers) GO International Multiple Sclerosis Support Foundation (called also: International MS Support Foundation) GO MedSupport FSF International (Medsupport: Friends Supporting Friend) GO MedSupport FSF International Adaptive Technology GO MS Central Support maintained by Robin Tava GO MSActivesource.com sponsored by Biogen GO Multiple sclerosis (tables of contents) GO Multiple Sclerosis by John W. Rose, Maria K. Houtchens, Sharon G. Lynch GO Multiple Sclerosis Encyclopedia/Glossary maintained by Paul Jones GO Multiple Sclerosis Foundation GO Multiple Sclerosis Glossary by Nancy Pope GO Multiple Sclerosis Society of Great Britain & Northern Ireland GO MultipleSclerosis.com GO National Multiple Sclerosis Society GO Rocky Mountain Multiple Sclerosis Center Version 2.3.0 © 1998-2002
●主要サイト
多数あるので、前出のリンクを参照のこと。 しかし一般的な解説、製品の解説が多いようです。 ここでは主なもの。
●International Federation of Multiple Sclerosis - http://www.msif.org/en/ ; ４２団体が加盟 International Portal - 加盟４２団体。国際Directory [pdf] MS - The Disease Symptoms & Treatments People with MS Research Publications - Annual Review[活動報告], MS in Focus[定期刊行物2003予定] , MS:Guide [Published in June 2001, the 5th edition of "Multiple Sclerosis: th e Guide to Treatment and Management" (formerly Therapeutic Claims in MS) ] 等 About MSIF
●NINDS Multiple Sclerosis Information Page National Institute of Neurological Disorders and Stroke Studies with patients Research literature Press releases
●All About Multiple Sclerosis - http://www.mult-sclerosis.org/ Explaining MS MS News MS Encyclopedia Famous People with MS Personal Experience MS Link SEARCH SITE Map
[1285,1202]●製品 natalizumab (Tysabri [Biogen-IDEC])ナタリズマブ/タイサブリ
日本語版註）natalizumab (Tysabri [Biogen-IDEC])ナタリズマブ/タイサブリ
【別名】Antegren(旧名) 【開発元】Biogen IDEC Inc. [DBR_ID]x-1190
【化学名】マウス骨髄腫細胞の中で生産されたヒト組換えIgG4k単クローン抗体
【承認】FDA申請=2004.5.24、FDA承認=2004.11.23、米国発売=2004.12(製造元Biogen Idec Inc.、販売元Elan Pharmaceuticals, Inc)、販売中止=2005.2.28(進行性多病巣性白質脳症(PML)発生による死亡) 【再承認】FDA申請=2005.9.26、FDA承認= 2006.6.5、再発売=2006.7.24; 【承認～クローン病】FDA申請=2006.12.15、FDA承認=2008.1.14 【製剤】静注用15mL vials - 300mg natalizumab;
【現適応】(多発性硬化症) 単独投与による再発型多発性硬化症の進行抑制及び再発予防。 (クローン病) 従来療法やTNFα阻害剤が無効な中等度～重症の活動性クローン病の成人患者の臨床反応と寛解を引き起こし維持する 【旧適応】indicated for the treatment of patients with relapsing forms of multiple sclerosis to reduce the frequency of clinical exacerbations. 【用法用量】４週間毎に300mgを静注
【作用】免疫細胞の血液脳関門通過を阻害し、白血球細胞上にあるα4β1インテグリン、α4β7インテグリンに対するヒト化モノクローナル抗体。α4β1インテグリンはリンパ球と単球の表面に存在し、これらの白血球が血管より組織実質へ移行するための細胞接着を担う。 【特徴】障害進行リスクを47%軽減
【製品情報】Tyasbri 【添付文書】Tyasbri Product Information[pdf]
【EU】Tysabri INN:natalizumab[Elan]EMEA申請2004.6.4、CHMP勧告2006.4.27、承認2006.6.27[MS];クローン病の追加適応はEMEAが2007.11.16申請却下(2007.7.19にも否決) 【日本】[バイオジェン・アイデック・ジャパン]治験計画中(2008年5月21日オーファンドラッグ指定) 【その他】
●[USAN]2000 USP DICTIONARY SUPPLEMENT 2(Vol.27 No.1,Jan.-Feb 2001) Natalizumab. Immunoglobulin G 4 (human-mouse mono- clonal AN100226 4-chain anti-human integrin 4), disulfide with human-mouse monoclonal AN100226 light chain, di- mer. CAS-189261-10-7. INN.
【日本語版コメント1285～クローン病】
炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎及びクローン病）は、下痢や下血を頻回に生じ、社会生活に支障をきたす難治性疾患です。その病因は特定されておらず根本的治療法が無く、ペンタサなどのメサラジン製剤やステロイド製剤等により、活動期症状を抑え、緩解に導入すること及び緩解状態を維持することが治療目標となっている。 クローン病は公費対象の特定疾患に指定され、2006年度25,700人が対象となっている。
NICEガイドラインではメサラミン、コルチコイド、免疫抑制剤は軽度～中等度のクローン病に用いるが、重症には効果がなくインフリキシマブを用いることを推奨。
クローン病の認知度はあがったが、いぜん満足のいく薬剤はなく、開発中の薬剤としてはアサコール/Z-206(メサラジン経口腸溶製剤）[ゼリア新薬、協和発酵]P3、D2E7（アダリムマブ）皮下注[エーザイ、アボット]P2/3(効追)、アクテムラ（トシリズマブ）注[中外製薬]P2(効追)、D9421-C（ブデソニド）[アストラゼネカ]P2(効追)がある。→詳細は参考資料●MLリソース：クローン病治療薬●MLリソース：多発性硬化症に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・ナタリズマブは、一部の試験で活動性の炎症（C-反応性蛋白質の上昇）を伴う中等度から重度のクローン病患者の導入療法薬として適度な有効性を示している。
・本剤は奏功および寛解の維持率が高く、ステロイド離脱効果にも優れているようである。・本剤は、2004年の発売後に3例の進行性多巣性白質脳症が認められたため一時的に販売を中止されていたが2006年に販売が再開された。
・現在は、販売制限プログラムに登録した医師および治療施設のみに処方が認められている。
【日本語版コメント1202】
多発性硬化症multiple sclerosis（ＭＳ）は中枢神経系の炎症性脱髄疾患の一つであり、時間的、空間的に多発するのが特徴。 世界の患者数250万人と推計[MSIF]、日本の場合、難病として特定疾患医療受給者は2003年10,391人で年々増加。
長期治療法としては、再発寛解型にはIFNβ1b、IFNβ1a、酢酸グラチラマー、二次進行型にはIFNβ1bがある。 しかし日本で保険適用されるのはIFNβ1b(ベタフェロン)のみ。薬価が高いため、市場は巨大化し、2004年度売上高ベースでIFN製剤では、Avonex[Biogen-IDEC]$1417m(1476億円),Rebif[Serono]$1091m(1136億円),Betaferon/Betaseron[Schering AG]EURm782(1080億円) 計3692億円。 glatiramer製剤Copaxone[Teva]$936m(976億円),Copaxone[Sanofi-Aventis]推定EUR800m(1105億円) 計2081億円。 新薬natalizumab製剤Tysabri[Biogen-IDEC]$3.1m(3.2億円)Tysabri[Elan]$6.4m(6.7億円) 計10億円。 総計5783億円。 natalizumabは前評判も高く、既存メーカーは相当のシェア減少を覚悟していた。 ところが発売後３カ月で市場回収することに．．．
●多発性硬化症natalizumab(Tysabri)自主回収(2005.2.28)～服用患者で１死亡例とprogressive multifocal leukoencephalopathy (PML:進行性多病巣性白質脳症)が発症した例が発生。 ２例ともAVONEX(Interferon beta-1a)との併用を２年以上継続していた。 Tysabri /AvonexともMS,クローン病、リウマチでの単独療法でのPML発生報告は皆無だった。 同社の今後の対応については行政機関や研究機関と協議していく。→詳細は参考資料●MLリソース：多発性硬化症に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・組換え型ヒト化モノクローナル抗体ナタリズマブが、FDAの加速審査により再発型多発性硬化症（MS）の静注治療薬として承認された。
・本剤の単独投与あるいはインターフェロンβ-1a との併用により、最大13ヶ月間にわたり再発や新規病変の発現が抑制された。
・本剤の長期安全性および有効性は未だ明らかではなく、他のMS治療法との直接比較も行われていない。
・忍容性は良いが、アナフィラキシーや本剤の効果を喪失させる中和抗体の発現が認められている。
●承認データ：FDA ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
Drug Name(s) =Tysabri FDA Application No. =BLA # 125104 Active Ingredient(s)=NATALIZUMAB Company =BIOGEN IDEC Dosage Form/Route =VIAL; SINGLE-USE:300MG Strength = - Approval Date=2004.11.23 :Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review [適応症]TYSABRI(R) is indicated for the treatment of patients with relapsing forms of multiple sclerosis to reduce the frequency of clinical exacerbations. This indication is based on results achieved after approximately one year of treatment in ongoing controlled trials of two years in duration. The safety and efficacy of TYSABRI(R) beyond one year are unknown. Safety and efficacy in patients with chronic progressive multiple sclerosis have not been established - Approval Date=06/05/2006[0015] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|[Supplement] 安全性関連の添付文書改訂。 - Approval Date=01/14/2008[0033][Supplement]:Label[添付文書]|Letter[承認書]| 申請December 14,2006 ;追加適応for the use of TYSABRICI for inducing and maintaining clinical response and remission in adult patients with moderately to severely active Crohn's disease (CD) with evidence of inflammation who have had an inadequate response to, or are unable to tolerate, conventional CD therapies and inhibitors of TNF-a
●Natalizumab (marketed as Tysabri) Information FDA ALERT [02/28/2005]
Biogen-IDEC has suspended marketing of Tysabri and all further dosing of patients in on-going clinical trials. This decision was made after confirmation of one fatal case and one additional case of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML:進行性多病巣性白質脳症) in patients receiving Tysabri for multiple sclerosis (MS). Both patients were enrolled in a long-term clinical trial and had been taking Tysabri for more than two years. There have been no previous cases of PML reported in patients taking Tysabri. Studies are underway by Biogen-IDEC to determine as rapidly as possible whether there is evidence of PML from patients that have received Tysabri in clinical trials.
Although these two confirmed cases of PML do not necessarily represent a causal association between use of this agent and PML, additional information needs to be obtained to fully understand the connection between Tysabri use and PML.
●Healthcare Professional Information Healthcare Professional Sheet [PDF] or [HTML] Prescribing Information (Tysabri Label)[pdf] ●Other InformationFDA has licensed a new biologic approach to treat patients with relapsing forms of multiple sclerosis (MS) to reduce the frequency of symptom flare-ups or exacerbations of the disease. MS is a chronic, often disabling disease of the brain and spinal cord. Natalizumab, the new product, is a monoclonal antibody bioengineered from part of a mouse antibody to closely resemble a human antibody.Regulatory History of Natalizumab from Drugs@FDA Public Health Alert (2/28/2005) FDA News: FDA Issues Public Health Advisory on Tysabri, a New Drug for MS. (2/28/2005) FDA News: First Monoclonal Antibody Treatment For Multiple Sclerosis Approved. (11/23/2004) ・Approval Letter[pdf] (11/23/2004) ・Questions and Answers on Tysabri (3/1/2005) ・Questions and Answers on Tysabri (11/23/2004)
●FDA Advisory Committees 参考●ML資料：FDA諮問委員会～議題 FDA Advisory Committees FDAAdvisorycommittee.com CDER■Peripheral and Central Nervous System Drugs - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder06.html#PeripheralCentralNervousSystem Peripheral and Central Nervous System Drugs 2005 |2004(無し) | 2003 | 2002 | 2001 | 2000 | 1999 | 1998 | 1997 | 1996 FDAAdvisorycommittee.com: Peripheral and Central Nervous System Drugs
ML 開催日 議題 備考 2006.03.08 Biogen Idec/Elan Tysabri Safety, Potential Market Re-Entry
※Tysabriは2004.11にFDA承認を受けた後、臨床治験患者にPML(progressive multifocal leukoencephalopathy：進行性多巣性白質脳症)が３例発症したたため2005.2に製品回収していた。The sBLA は2005.9に申請されたものでBiogen Idec/Elan社発表では3,000症例でPML発症はゼロ件。※Brief Information
※【審議結果】全員一致で承認勧告。 しかし既存のfirst-line therapies (beta interferon (Biogen Idec's Avonex, Serono/Pfizer's Rebif, Berlex/Chiron's Betaseron) or glatiramer acetate (Teva's Copaxone))無効例に限定すべきとする案には7-5、その結果relapsing MSに制限される。Tysabri 2006.03.07 Biogen Idec/Elan Tysabri Safety, Potential Market Re-Entry Tysabri
●EU承認 ●EMEA - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ●Tysabri INN:natalizumab - Rev. 2 19/10/07 Press Release (20/03/08) and Questions and Answers 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Scientific Discussion 4. Procedural steps taken before authorisation 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name of the Medicinal Product ] Tysabri [Marketing Authorisation Holder] Elan Pharma International Ltd.,Monksland,Athlone,County Westmeath,County Clare,Ireland [Active Substance] natalizumab [International Nonproprietary Name or Common Name] natalizumab [Pharmaco-therapeutic Group] Selective immunosuppressive agents [Therapeutic Indication] Tysabri is indicated as single disease modifying therapy in highly active relapsing remitting multiple sclerosis for the following patient groups: - Patients with high disease activity despite treatment with a beta-interferon or - Patients with rapidly evolving severe relapsing remitting multiple sclerosis Marketing Authorisation=27 June 2006 to Elan Pharma International Ltd ●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧 ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date ■[Enterprise and Industry DG] Directorate F - Consumer Goods -http://pharmacos.eudra.org/ ★The Community Register[承認製品リスト] - 医薬品は1995.10以降。 各製品データシートにリンク。 [医薬品]Community Register of medicinal products for human use - [年月別] - 取下げ・中断 - 却下 [総合索引～成分別]General index on active ingredient [総合索引～銘柄別]General index on brand name
●Biogen IDEC Inc. ●Products - Pipeline品目一覧含む Tysabri -http://www.tysabri.com/ - [IMPORTANT DRUG WARNING] VOLUNTARY SUSPENSION OF TYSABRI(R) (natalizumab) MARKETING[2005.2.28] - Tyasbri Product Information[pdf] ●Investor Relations ★SEC Filings 10-K[2008.2.14] - [pdf,259p] - [doc] ●News & Media ★TYSABRI(R) (natalizumab) Information Center★
4/16/2008★Data presented at the 60th Annual Meeting of the AAN Offers Additional Support for Plasma Exchange as a Potential Tool to Accelerate TYSABRI® Removal★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
4/15/2008★Biogen Idec and Elan Present New TYSABRI® Data at the 60th Annual American Academy of Neurology★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
4/15/2008★Biogen Idec Announces MS Franchise and Pipeline Presentations at the 60th Annual Meeting of the American Academy of Neurology★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
1/14/2008★FDA Approves TYSABRI® for the Treatment of Moderate-to-Severe Crohn's Disease★クローン病natalizumab(Tysabri)；Elan&BI社発表によるとFDA承認された。 クローン病は米国に５０万人の患者がいるが、多くはTNFα阻害剤を含めた在来療法に反応しない。
1/7/2008★Biogen Idec and Elan Provide Update on Utilization, Safety and Total Patient Exposure of TYSABRI® in Patients with Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
11/16/2007★CHMP Adopts Negative Opinion on Appeal on European Application for Natalizumab for The Treatment of Crohn's Disease★クローン病natalizumab(Tysabri)；Elan&BI社本日の発表によるとCHMPは否認した。前回の2007年初に続く否認。
10/15/2007★Elan and Biogen Idec Announce That FDA Will Extend Regulatory Review Period for TYSABRI® for Crohn's Disease★クローン病natalizumab(Tysabri)
10/11/2007★New TYSABRI® Data to be Presented at the European Committee for Treatment and Research in MS★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
10/11/2007★Biogen Idec and Elan Provide Update on Utilization and Safety of TYSABRI® in Patients with MS★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
10/11/2007★Biogen Idec Announces Multiple Sclerosis Franchise and Pipeline Presentations at the European Committee for Treatment and Research of Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
8/20/2007★TYSABRI® Demonstrates Significant Health-Related Quality-of-Life Improvements for Multiple Sclerosis Patients in Study Published in Annals of Neurology ★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
7/31/2007★Joint FDA Advisory Committee Recommends Approval of TYSABRI® for the Treatment of Moderate to Severe Crohn's Disease★クローン病natalizumab(Tysabri)
7/23/2007★TYSABRI® Celebrates One-Year Anniversary as a Treatment for Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
7/19/2007★Elan and Biogen Idec Preparing to Appeal Ruling on European Application for Natalizumab for the Treatment of Crohn's Disease★クローン病natalizumab(Tysabri)
7/3/2007★TYSABRI® Recommended by NICE for Use in Highly Active Relapsing Remitting Multiple Sclerosis in The Final Appraisal Determination★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
5/29/2007★Elan and Biogen Idec Announce a FDA Advisory Committee Meeting to Review TYSABRI® for the Treatment of Crohn's Disease★クローン病natalizumab(Tysabri)
5/3/2007★Data Presented at the American Academy of Neurology's Annual Meeting Provide Update on Utilization and Safety of TYSABRI® in Patients with Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
3/12/2007★Primary Endpoint Met in Phase 2 Trial of Daclizumab in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis
1/9/2007★Biogen Idec Initiates Phase III Clinical Program of Oral Compound BG-12 for Multiple Sclerosis
12/15/2006★Elan and Biogen Idec Submit Supplemental Biologics License Application to the FDA for the approval of TYSABRI® as a Treatment for Crohn's Disease★クローン病natalizumab(Tysabri)；本日共同でクローン病のsBLAをFDAに申請した。
11/8/2006★AVONEX®, the Most Prescribed Multiple Sclerosis Therapy Worldwide, Launched in Japan
10/24/2006★TYSABRI® Maintained Remission in Patients with Moderate-to-Severe Crohn's Disease Treated for Longer Than Two Years According to Data Presented This Week★クローン病natalizumab(Tysabri)；２年間以上寛解継続、インフリキシマブ無効例の82%に奏功。
10/6/2006★New Pharmacoeconomic Data on TYSABRI® Demonstrate Significant Reduction in Steroid Use and Hospitalizations in Patients with Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
10/2/2006★UCB and Biogen Idec to Collaborate on Oral Multiple Sclerosis Therapy★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
9/29/2006★New Data Presented at ECTRIMS Congress Show TYSABRI® has Sustained Effect on Relapse Rate in Multiple Sclerosis Patients Treated for up to Three Years★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
9/28/2006★New Data on TYSABRI® Presented at ECTRIMS Congress Demonstrate Significant Improvement in Cognitive Function in Patients with Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
9/28/2006★New Study: AVONEX®, The Most Prescribed Multiple Sclerosis Treatment Worldwide, Demonstrates Superior Adherence
8/28/2006★Genentech and Biogen Idec Announce Positive Results From a Phase II Trial of Rituxan in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis
7/24/2006★Biogen Idec and Elan Announce Availability 0f TYSABRI® for the Treatment of Relapsing Forms of Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
6/29/2006★TYSABRI® Receives Approval in European Union for the Treatment of Relapsing Remitting Forms of Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
6/5/2006★FDA Approves the Reintroduction of TYSABRI® for the Treatment of Relapsing Forms of Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
5/19/2006★AVONEX®, The Most Prescribed Multiple Sclerosis Therapy Worldwide, Celebrates 10th Anniversary
4/27/2006★CHMP Issues Positive Opinion for TYSABRI® as a Treatment for Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
4/6/2006★New Data on TYSABRI® Demonstrate Significant Effects on Health-Related Quality of Life Measures in Patients with Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
3/29/2006★Biogen Idec and Elan Announce Re-Initiation of TYSABRI® Clinical Trial Dosing in Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
3/22/2006★Biogen Idec and Elan Announce that FDA Will Extend Regulatory Review Period for the Reintroduction of TYSABRI® for Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
3/8/2006★FDA Advisory Committee Unanimously Recommends Reintroduction of TYSABRI® for the Treatment of Relapsing Forms of Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
3/1/2006★TYSABRI® Two-Year Phase III Multiple Sclerosis Clinical Trial Results and Safety Evaluation Published in New England Journal of Medicine★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
2/15/2006★TYSABRI® Multiple Sclerosis Clinical Trial Hold Lifted by FDA; Biogen Idec and Elan to Resume Clinical Trial Dosing in MS★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
1/23/2006★Biogen Idec and Elan Announce Notification of FDA Advisory Committee Meeting to Review TYSABRI® for the Treatment of Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
11/17/2005★Biogen Idec and Elan Announce FDA Acceptance of Supplemental Biologics License Application and Priority Review Designation for TYSABRI® in Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
11/8/2005★The National MS Society, Biogen Idec, Elan, and Ms World Recognize MS Leaders of Hopesm Award Winners★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
10/17/2005★Elan and Biogen Idec Announce TYSABRI® Safety Evaluation Findings in Crohn's Disease and Rheumatoid Arthritis Patients★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
9/29/2005★Largest Global Study Launched to Examine Patient Adherence to Drug Therapy in Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
9/26/2005★Biogen Idec and Elan Submit Supplemental Biologics License Application to the FDA for TYSABRI® in Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
9/20/2005★Elan and Biogen Idec Provide an Update on TYSABRI®★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
8/9/2005★Biogen Idec and Elan Announce TYSABRI® Safety Evaluation Update★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
7/18/2005★Two-Year Sentinel Data Evaluating TYSABRI® In Addition To AVONEX® Reinforce Efficacy In Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
6/30/2005★TYSABRI® Phase III Induction Trial In Crohn's Disease Meets Primary Endpoint★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
5/16/2005★Second Annual MS Leaders of HopeSM Awards to Recognize Resolve and Innovation in People Living with MS★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
4/13/2005★Positive One-Year Data From Sentinel Trial Evaluating Addition of TYSABRI® to AVONEX® Presented at American Academy of Neurology Meeting★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
4/12/2005★TYSABRI® Two-Year Monotherapy Data Support Positive One-Year Efficacy Findings and Show Significant Reduction in Risk of Disability Progression★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
3/30/2005★Elan and Biogen Idec Announce TYSABRI® Update★多発性硬化症natalizumab(Tysabr7/18/2005★Two-Year Sentinel Data Evaluating TYSABRI® In Addition To AVONEX® Reinforce Efficacy In Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
3/03/2005★Biogen Idec and Elan Announce Update on TYSABRI®★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)自主回収続報～1)PML発生は疑惑→確定。 2)Tysabri /AvonexともMS,クローン病、リウマチでの単独療法でのPML発生報告は皆無だった。
2/28/2005★Biogen Idec and Elan Announce Voluntary Suspension of TYSABRI®★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)自主回収～服用患者で１死亡例とprogressive multifocal leukoencephalopathy (PML:進行性多病巣性白質脳症)を疑われる例が発生。 ２例ともAVONEX(Interferon beta-1a)との併用を２年以上継続していた。
2/28/2005★Click here to read the Dear Healthcare Professional Letter Regarding TYSABRI®.★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
2/28/2005★Webcast to Discuss Voluntary Suspension of TYSABRI® Marketing★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
2/17/2005★TYSABRI® Two-Year Monotherapy Trial Demonstrates Significant Impact on Disability Progression and Relapse Rate in Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
12/21/2004★Biogen Idec and Elan Announce Head-to-Head Study Comparing Safety and Efficacy of TYSABRI® to Rebif®★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
11/23/2004★FDA Grants Accelerated Approval of TYSABRI® Formerly Antegren®, for the Treatment of Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
11/23/2004★Webcast Discussion of FDA Approval of TYSABRI (November 24 @ 8am)★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
11/11/2004★The National MS Society, Biogen Idec, and MSWorld, Inc., Recognize Winners of the First Annual MS Leaders of HopeSM★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
11/08/2004★Antegren® One-Year Data From Phase III Affirm Study Showed Compelling Results in Meeting Primary Endpoint in Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
11/08/2004★Webcast to discuss Antegren One-Year MS Data (November 8, 8:00 am EST)★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
7/26/2004★FDA Accepts Biologics License Application For ANTEGREN® for Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
7/19/2004★MS Leaders of Hope (sm) Honors The Creative Spirit in People with MS and their Caregivers★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
6/28/2004★FDA Designates ANTEGREN® Biologics License Application for Priority Review as a Treatment for Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
6/04/2004★Biogen Idec and Elan Submit Application To The European Medicines Agency For Approval Of ANTEGREN® For Multiple Sclerosis Based on One-Year Data★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
5/25/2004★Biogen Idec and Elan Submit Biologics License Application To The FDA For Approval Of ANTEGREN® For Multiple Sclerosis Based on One-Year Data★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
5/18/2004★Elan And Biogen Idec Announce Intention To Submit ANTEGREN® For Approval For Crohn's Disease In Europe★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
5/18/2004★Elan And Biogen Idec Announce Results From Phase III Maintenance Trial Of ANTEGREN® In Crohn's Disease At Digestive Disease Week★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
3/23/2004★Biogen Idec and Elan Announce Intention To Submit ANTEGREN® for Approval for Multiple Sclerosis in Europe★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
2/18/2004★Biogen Idec and Elan Announce Intention to Submit ANTEGREN® for Approval for Multiple Sclerosis Based on One-Year Data★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
2/03/2004★ Elan and Biogen Idec Announce Initiation of ANTEGREN® Rheumatoid Arthritis Trial; Phase II Study to Begin First Half of 2004★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
1/29/2004★ Elan and Biogen Idec Announce ANTEGREN® (natalizumab) Phase III Maintenance Trial In Crohn's Disease Met its Primary Endpoint★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
●Tysabri (natalizumab) 多発性硬化症 本剤はElanがBiogen Idecと共同で商品化したもの。 製造はBiogen Idecが担当し、開発と販売は共同。 販売地域については、米国は両社が共同、欧州はBiogen Idec。 [2007]
TYSABRIは多発性硬化症の再発の治療で承認。 June 5, 2006,両社はFDAに再発型多発性硬化症の単独療法のsBLA申請。 2006.6.29 両社はEMEAから同様の適応症の認可を得た。 TYSABRI is also approved for MS in Switzerland, Canada, Australia, New Zealand and Israel.TYSABRI was initially approved by the FDA in November 2004 to treat relapsing forms of MS to reduce the frequency of clinical relapses. In February 2005, in consultation with the FDA, we and Elan voluntarily suspended the marketing and commercial distribution of TYSABRI based on reports of cases of PML in patients treated with TYSABRI in clinical studies. In consideration of these events, TYSABRI is marketed under risk management or minimization plans as agreed with local regulatory authorities. In the U.S., TYSABRI was reintroduced with a risk minimization action plan, or RiskMAP, known as the TYSABRI Outreach: Unified Commitment to Health, or TOUCH, Prescribing Program, a rigorous system intended to educate physicians and patients about the risks involved and assure appropriate use of the product.
As of late December 2007, more than 21,000 patients were on commercial and clinical TYSABRI therapy worldwide. As of mid-December 2007, up to 30,900 patients had been treated with TYSABRI cumulatively in the combined clinical trial and post-marketing settings. There have been no new cases of PML since relaunch in the U.S. and launch internationally in July 2006.
TYSABRI binds to adhesion molecules on the immune cell surface known as alpha-4 integrin. Adhesion molecules on the surface of the immune cells play an important role in the migration of the immune cells in the inflammatory process. Research suggests that by binding to alpha-4 integrin, TYSABRI prevents immune cells from migrating from the bloodstream into tissue where they can cause inflammation and potentially damage nerve fibers and their insulation.
Under the terms of the collaboration, we are solely responsible for the manufacture of TYSABRI, and we collaborate with Elan on the product’s marketing, commercial distribution and ongoing development activities. The collaboration agreement with Elan is designed to effect an equal sharing of profits and losses generated by the activities of the collaboration between Elan and us. Under our agreement with Elan, however, in the event that sales of TYSABRI exceed specified thresholds, Elan is required to make milestone payments to us in order to continue sharing equally in the collaboration’s results.
In the U.S., we sell TYSABRI to Elan who sells the product to third party distributors. Elan and we co-market the product. The sales price to Elan in the U.S. is set at the beginning of each quarterly period to effect an approximate equal sharing of the gross margin between Elan and us. In addition, both parties share equally in the operating costs, which include research and development, selling, general and administrative expenses and other similar costs. Sales of TYSABRI to Elan are reported as revenues and are recognized upon Elan’s shipment of the product to third party distributors, at which time all revenue recognition criteria have been met. As of December 31, 2007 and 2006, we had deferred revenue of $9.0 and $5.0 million, respectively, for shipments to Elan that remained in Elan’s ending inventory. Elan’s reimbursement of TYSABRI operating costs is reflected as a reduction of the respective costs within our consolidated statement of income.
For sales outside of the U.S., we are responsible for distributing TYSABRI to customers and are primarily responsible for all operating activities. We and Elan share equally in the operating results of TYSABRI outside the U.S. Sales of TYSABRI are reported as revenue and are recognized at the time of product delivery to our customer, at which time all revenue recognition criteria have been met. Payments to or from Elan for their share of the collaboration operating losses relating to sales outside the U.S. are reflected in the collaboration profit (loss) sharing line in our consolidated statement of income. For 2007 and 2006, we provided and received net payments of $14.1 million and ($9.7) million, respectively, related to reimbursements made in connection with this arrangement.
In July 2006, we began to ship TYSABRI in both the United States and Europe. In 2007, we recorded sales of TYSABRI in the U.S. and Europe of $104.4 million and $125.5 million, respectively. In 2006, we recorded sales of TYSABRI in the U.S. and Europe relating to current activity of $11.9 million and $10.0 million, respectively. Prior to the suspension of TYSABRI in 2005, we shipped product to Elan in the U.S. and recognized revenue in accordance with the policy described above. As a result of the suspension of TYSABRI, we deferred $14.0 million in revenue from Elan as of March 31, 2005 related to TYSABRI product that remained in Elan’s ending inventory. This amount was paid by Elan during 2005 and was subsequently recognized as revenue during 2006, when the uncertainty about the ultimate disposition of the product was eliminated.
PHASE 3 Studies of TYSABRI in MS
Prior to the suspension of dosing in clinical studies of TYSABRI we, along with Elan, completed the AFFIRM study and the SENTINEL study. The AFFIRM study was designed to evaluate the ability of natalizumab to slow the progression of disability in MS and reduce the rate of clinical relapses. The SENTINEL study was designed to evaluate the effect of the combination of natalizumab and AVONEX compared to treatment with AVONEX alone in slowing progression of disability and reducing the rate of clinical relapses. Both studies were two-year studies which had protocols that included a one-year analysis of the data.
The AFFIRM study
The one-year data from the AFFIRM study showed that TYSABRI reduced the rate of clinical relapses by 66% relative to placebo, the primary endpoint at one year. AFFIRM also met all one-year secondary endpoints, including MRI measures. In the TYSABRI treated group, 60% of patients developed no new or newly enlarging T2 hyperintense lesions compared to 22% of placebo treated patients. On the one-year MRI scan, 96% of TYSABRI treated patients had no gadolinium-enhancing lesions compared to 68% of placebo treated patients. The proportion of patients who remained relapse free was 76% in the TYSABRI treated group compared to 53% in the placebo treated group. In February 2005, we and Elan announced that the AFFIRM study also achieved the two-year primary endpoint of slowing the progression of disability in patients with relapsing forms of MS. In the TYSABRI treated group, there was a 42% reduction in the risk of disability progression relative to placebo, and a 67% reduction in the rate of clinical relapses over two years relative to placebo which was sustained and consistent with the one-year results. Other efficacy data, including MRI measures, were similar to the one-year results.
In May 2007 at the annual meeting of the American Academy of Neurology in Boston, we presented extension study data that showed that TYSABRI has a sustained treatment effect on clinical relapses and the risk of disability progression in MS patients treated for up to three years. Patients who participated in the Phase 3 TYSABRI program (including the AFFIRM trial) were eligible to enroll in an open-label extension study that evaluated the therapy’s long-term effects. In the intent-to-treat analysis, the annualized relapse rate for patients treated with TYSABRI over the three-year period was 0.23, translating into an average of one relapse every 4.3 years. The relapse rate also continued to remain low over the three-year treatment period with TYSABRI: 0.27 during the first year; 0.20 during the second year; and 0.15 during the third year (based on 531 patients who entered the extension study, which includes approximately 250 patients with nearly three years of continuous therapy). In addition, TYSABRI also decreased the cumulative probability of disability progression sustained for six months compared to placebo. The estimated proportion of patients who had 24-week sustained disability progression at two years was 11% in patients treated with TYSABRI compared to 23% in patients treated with placebo, a 54% relative reduction. This effect was maintained in patients treated with TYSABRI for up to three years with 13% showing 24-week sustained disability progression.
In October 2007 at the 23rd Congress of ECTRIMS in Prague, Czech Republic, we presented a poster on a post hoc analysis of the Phase 3 AFFIRM study. The study data suggest the proportion of disease-free patients over two years was significantly higher in the TYSABRI-treated group compared with the placebo group, as determined based upon both clinical and MRI criteria. Using clinical and MRI disease-free criteria combined, the most stringent definition of disease free, 36.7% of TYSABRI-treated patients had no relapses, disability progression or MRI activity compared with 7.2% of placebo patients (p0.0001). In the clinical analysis, 64.3% of TYSABRI-treated patients vs. 38.9% placebo-treated patients (p0.0001) were disease free or without relapses and disability progression. Using MRI measures, 57.7% of TYSABRI-treated patients vs. 14.2% placebo-treated patients (p0.0001) were disease free, or without gadolinium-enhancing lesions and new or enlarging T2-hyperintense lesions.
The SENTINEL study
The one-year data from the SENTINEL combination study also showed that the study achieved its one-year primary endpoint. The addition of TYSABRI to AVONEX resulted in a 54% reduction in the rate of clinical relapses over the effect of AVONEX alone. SENTINEL also met all secondary endpoints, including MRI measures. In the group treated with TYSABRI plus AVONEX, 67% of the patients developed no new or newly enlarging T2 hyperintense lesions compared to 40% in the AVONEX plus placebo group. On the one-year MRI scan, 96% of TYSABRI plus AVONEX-treated patients had no gadolinium-enhancing lesions compared to 76% of AVONEX plus placebo treated patients. The proportion of patients who remained relapse free was 67% in the TYSABRI plus AVONEX-treated group compared to 46% in the AVONEX plus placebo-treated group. In the TYSABRI-treated group, 60% of patients developed no new or newly enlarging T2 hyperintense lesions compared to 22% of placebo treated patients. On the one-year MRI scan, 96% of TYSABRI treated patients had no gadolinium-enhancing lesions compared to 68% of placebo treated patients. In July 2005, we and Elan announced that the SENTINEL study also achieved the two-year primary endpoint of slowing the progression of disability in patients with relapsing forms of MS. The addition of TYSABRI to AVONEX resulted in a 24% reduction in the risk of disability progression compared to the effect of AVONEX alone, and a 56% reduction in the rate of clinical relapses over two years compared to that provided by AVONEX alone. Other efficacy data, including MRI measures, were similar to the one-year results.
競合
AVONEX, which generated $1.9 billion of worldwide revenues in 2007, and TYSABRI, which generated $230 million of worldwide revenues for us in 2007, both compete primarily with three other products:
・REBIF (interferon-beta-1a), which is copromoted by EMD Serono (a subsidiary of Merck Serono) and Pfizer in the U.S. and sold by Merck Serono in Europe. REBIF generated worldwide revenues of approximately $1.5 billion in 2006.
・BETASERON (interferon-beta-1b), sold by Bayer Healthcare Pharmaceuticals (the U.S. pharmaceuticals affiliate of Bayer Schering Pharma AG) in the U.S. and sold under the name BETAFERON(R) by Bayer Schering Pharma AG in the EU. BETASERON and BETAFERON together generated worldwide revenues of approximately $1.2 billion in 2006.
・COPAXONE (glatiramer acetate), sold by Teva Neuroscience, Inc., or Teva, in the U.S. and copromoted by Teva and Sanofi-Aventis in Europe. COPAXONE generated worldwide revenues of approximately $1.4 billion in 2006.Along with us, a number of companies are working to develop products to treat MS that may in the future compete with AVONEX and TYSABRI. Some of our current competitors are also working to develop alternative formulations for delivery of their products, which may in the future compete with AVONEX and TYSABRI.
AVONEX and TYSABRI also face competition from off-label uses of drugs approved for other indications.
●Tysabri (natalizumab) クローン病 [2007]
On January 14, 2008, we and Elan announced the FDA’s approval of the sBLA for use of TYSABRI for inducing and maintaining clinical response and remission in adult patients with moderately to severely active Crohn’s disease, or CD, with evidence of inflammation who have had an inadequate response to, or are unable to tolerate, conventional CD therapies and inhibitors of TNF-alpha. TYSABRI will be available for the treatment of CD upon the completion of key implementation activities related to the approved risk management plan. We anticipate TYSABRI will be available to Crohn’s patients by the end of the first quarter of 2008.The FDA granted approval based on its review of overall safety data and the results of three randomized, double-blind, placebo-controlled, multi-center trials of TYSABRI assessing the safety and efficacy as both an induction and maintenance therapy ? ENCORE (Efficacy of Natalizumab in Crohn’s Disease Response and Remission), ENACT-1 (Efficacy of Natalizumab as Active Crohn’s Therapy) and ENACT-2 (Evaluation of Natalizumab As Continuous Therapy). The approval contains labeling and a risk management plan, both of which are similar to those approved for the MS indication. One of the confirmed cases of PML was in a patient who was in a clinical study of TYSABRI in Crohn’s disease.
In September 2004, Elan submitted a Marketing Authorisation Application, or MAA, to the EMEA for approval of TYSABRI as a treatment for Crohn’s disease. A committee of the EMEA adopted a negative recommendation in November 2007. The European Commission affirmed the committee’s decision in the first quarter of 2008, which means that Crohn’s disease will not be included in our label for TYSABRI in the EU.
Phase 3 Studies of TYSABRI in Crohn’s Disease
We, along with Elan, have completed three Phase 3 studies of TYSABRI in Crohn’s disease, a chronic and progressive inflammatory disease of the gastrointestinal tract, which commonly affects both men and women. The three completed Phase 3 studies are known as ENACT-2 (Evaluation of Natalizumab as Continuous Therapy-2), ENACT-1 (Evaluation of Natalizumab as Continuous Therapy-1), and ENCORE (Efficacy of Natalizumab for Crohn’s Disease Response and Remission).
ENACT-1/ENACT-2
In ENACT-2, 339 patients who were responders in ENACT-1, the Phase 3 induction study, were re-randomized to one of two treatment groups, TYSABRI or placebo, both administered monthly for a total of 12 months. In ENACT-1, the primary endpoint of “response,” as defined by a 70-point decrease in the Crohn’s Disease Activity Index, or CDAI, at week 10, was not met. In ENACT-2, the primary endpoint, which was met, was maintenance of response through six additional months of therapy. A loss of response was defined as a greater than 70 point increase in CDAI score and a total CDAI score above 220 or any rescue intervention. Through month six, there was a significant treatment difference of greater than 30% in favor of patients taking TYSABRI compared to those taking placebo. Twelve-month data from ENACT-2 showed a sustained and clinically significant response throughout 12 months of extended TYSABRI infusion therapy, confirming findings in patients who had previously shown a sustained response throughout six months. Maintenance of response was defined by a CDAI score of less than 220, and less than 70-point increase from baseline, in the absence of rescue intervention throughout the study. Response was maintained by 54% of patients treated with natalizumab compared to 20% of those treated with placebo (p0.001). In addition, 39% of patients on TYSABRI maintained clinical remission during the study period, versus 15% of those on placebo (p0.001). By the end of month six, 58% of patients treated with TYSABRI who had previously been treated with corticosteroids were able to withdraw from steroid therapy compared to 28% of placebo-treated patients.
The ENCORE study
In June 2005, we and Elan announced that ENCORE, the second Phase 3 induction trial of TYSABRI for the treatment of moderately to severely active Crohn’s disease in patients with evidence of active inflammation, met the primary endpoint of clinical response as defined by a 70-point decrease in baseline CDAI score at both weeks 8 and 12. The study also met all of its secondary endpoints, including clinical remission at both weeks 8 and 12. Clinical remission was defined as achieving a CDAI score of equal to or less than 150 at weeks 8 and 12. At the time of the TYSABRI suspension, all ENCORE study patients had completed dosing based on the study protocol and collection of data and analysis followed.
●Tysabri (natalizumab) その他 [2007]
TYSABRI in OncologyWe plan to initiate a Phase 1/2 study of TYSABRI in multiple myeloma in 2008.
●Elan Corporation, plc - http://www.elan.com/ Elan Corporation, plc[Dublin, Ireland] は神経科学ベースのバイオテク企業。 従業員数2159人(2003末)。 Elan Pharmaceuticals[US] -http://www.elanpharma.com/ ;WEB内容は同一 ●Products 次の製品を米国で販売 AZACTAM (aztreonam for injection, USP) MAXIPIME (cefepime hydrochloride) for Injection PRIALT (ziconotide intrathecal infusion)疼痛 ●Investor Relations ★Financials～年報など 2007 Annual Report - [pdf] 2007 Form 20-F[pdf,156p] ●News
●Tysabri (natalizumab) 多発性硬化症 本剤はElanがBiogen Idecと共同で商品化したもの。 [2007]
In June 2006, the FDA approved the reintroduction of Tysabri as a monotherapy to treat relapsing forms of MS. Approval for the marketing of Tysabri in the European Union was also received in June 2006. The distribution of Tysabri in both the United States and European Union commenced in July 2006. Tysabri currently is approved in more than 30 countries worldwide, including the United States, the countries of the European Union, Switzerland, Canada, Australia, New Zealand and Israel.As of late December 2007, there were approximately 21,100 patients receiving Tysabri in either clinical or commercial settings, with 12,900 patients on Tysabri in the U.S. commercial setting, 7,500 on Tysabri outside of the United States in the commercial setting, and 700 patients in global clinical trials. The safety data to date continue to support a favorable benefit-risk profile for Tysabri. There have been no new reports of confirmed cases of PML since the U.S. reintroduction and EU launch in July 2006. Global in-market net sales of Tysabri totaled $342.9 million for 2007 (2006: $38.1 million), with global net revenue reported by Elan of $231.7 million for 2007 (2006: $17.5 million).
●Tysabri (natalizumab) クローン病 [2007]
On January 14, 2008, the FDA approved the supplemental Biologics License Application (sBLA) for Tysabri, for inducing and maintaining clinical response and remission in adult patients with moderately to severely active CD, with evidence of inflammation, who have had an inadequate response to, or are unable to tolerate, conventional CD therapies and inhibitors of TNF-alpha.In January 2008, we were notified by the European Commission that it had denied marketing authorization of Tysabri as a treatment of Crohn’s disease.
[1141]インターフェロン ベータ１ｂ(Betaseron[Berlex])
[1141]●製品インターフェロン ベータ１ｂ(Betaseron[Berlex])
日本語版註）インターフェロン ベータ１ｂ(Betaseron[Berlex]) ベータセロン
【別名】INTERFERON BETA-1B[USAN];INTERFERON-B SER REC;B SER 17 INTERFERON 【開発元】Chiron [DBR_ID]21541
【化学名】Betaseron (Interferon beta-1b) is a purified, sterile, lyophilized protein product produced by recombinant DNA techniques and formulated for use by injection. Interferon beta-1b is manufactured by bacterial fermentation of a strain of Escherichia coli that bears a genetically engineered plasmid containing the gene for human interferon betaser17.
【承認】FDA申請=、FDA承認=July 1993 ;【製剤】 【適応】Betaseron is indicated for use in ambulatory patients with relapsing-remitting multiple sclerosis to reduce the frequency of clinical exacerbations. 【製品情報】http://www.betaseron.com/ 【添付文書】http://www.betaseron.com/preinfo/index.jsp 【EU】承認=30-Nov-1995 【日本】ベタフェロン皮下注[日本シェーリング]2000年11月発売 【製品情報～日本】ベタフェロン皮下注[日本シェーリング] 【添付文書～日本】ベタフェロン皮下注[日本シェーリング] 【適応～日本】多発性硬化症の再発予防及び進行抑制 【その他】Manufactured by: CHIRON Corporation[US], Distributed by: BERLEX Laboratories; U.S. Patent No. 4,588,585; 4,959,314; 4,737,462; 4,450,103●IFN-Beta 1b =21541
21541=IFN-B SER REC by Chiron
BETAFERON;BETASERON[;CHIRON];B SER 17 INTERFERON;IFN BETA-1B;IFN-B SER REC;ＩＦＮ－β－１ｂ（組換え型）;INTERFERON BETA-1B[USAN];INTERFERON-B SER REC;RECOMBINANT BETA INTERFERON SER;RINF-BSER;ベータセロン
《UK》BETAFERON（SCHERING AG）12-95＊∥《FR》BETAFERON（SCHERING AG）10-96＊∥《WG》BETAFERON（SCHERING AG）01-96＊
ベタフェロン皮下注[日本シェーリング] 日本標準商品分類番号876399 国際誕生年月 1993年７月 薬効分類名 遺伝子組換え型インターフェロン-β-1b製剤 BETAFERON SC inj． 薬価基準収載年月 2000年11月 販売開始年月 2000年11月 有効成分 インターフェロンベータ-1b １バイアル中の含有量 960万国際単位 効能効果 多発性硬化症の再発予防及び進行抑制 用法及び用量 通常、成人には800万国際単位を皮下に隔日投与する。
●承認データ：FDA
●FDA ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
Drug Name(s) =BETASERON FDA Application No. =BLA # 103471 Active Ingredient(s)=INTERFERON BETA-1B Company =CHIRON Dosage Form/Route =VIAL; SUBCUTANEOUS 0.3 MG Strength = - Approval Date=07/23/1993[0000] :[承認] - Approval Date=03/14/2003[1039] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review[Supplement] - Approval Date=10/10/2003[5032] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|[Supplement] ●FDA Licenses Interferon Beta-1b[1993.7.23] - http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/NEW00424.html Interferon beta-1b is manufactured by Chiron under the trade name "Betaseron." Berlex Laboratories of Alameda, Calif., will distribute it. ●FDA DRUG AND BIOLOGICS APPROVALS -- 1993 - http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/NEW00457.html Betaseron 6 Chiron Corp. Multiple T Interferon Emeryville, CA Sclerosis O beta-1b ●FDA Consumer magazine :Multiple Sclerosis: New Treatment Reduces Relapses[June,1994] - http://www.fda.gov/bbs/topics/CONSUMER/CON0281a.html The treatment Krebs received in the study was Betaseron (interferon beta-1b), a biologic product. In July 1993, after studies showed it to be safe and effective, FDA licensed Betaseron, making it the first product developed specifically for multiple sclerosis (MS) to come on the market. ●FDA APPROVES SECOND INTERFERON FOR MULTIPLE SCLEROSIS[05/17/1996] - http://www.fda.gov/bbs/topics/ANSWERS/ANS00736.html The licensing of interferon-beta-1a follows a recommendation for approval by FDA's Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee on Dec. 4, 1995. Interferon beta 1a will be marketed by Biogen, Inc. of Cambridge, Mass., under the trade-name Avonex. The first interferon for the treatment of MS, interferon beta-1b, (Betaseron, Chiron) was licensed July, 1993. ●COMMITTEE RECOMMENDS APPROVAL FOR MULTIPLE SCLEROSIS DRUG[03/19/1993] - http://www.fda.gov/bbs/topics/ANSWERS/ANS00476.html Beta interferon is manufactured by Chiron Corporation and Berlex Laboratories. It is the first product to be reviewed by the agency for the treatment of multiple sclerosis.
●EU承認 ●EMEA - Human Medcines ●Product Information★承認新薬 ・Authorised Products(Modular EPAR) European Public Assessment Reports (EPARs)[A-Z 承認品目] Betaferon INN:Interferon beta-1b (Rev. 8 ) - Published 12/05/06
●厚生労働省：審査報告書 ベタフェロン[日本シェーリング（株）]インターフェロンベータ-1b（遺伝子組換え） ●審査報告書 - 規制区分 ●資料 表紙・目次 1 開発の経緯 1 規格・安定 1 2 毒性 1 薬理 1 吸排 1 臨床試験 1 2 3 4 5 6 7 8 効能・効果の設定理由 1
■メーカー情報
●Berlex[US] --- http://www.berlex.com/ ；Schering AG 子会社
●Products ●News & Events 2002-05-17 Berlex Open Flagship "B.E.T.A. Center' for MS Patients 2002-05-15 Room Tempature Betaseron Available Nationwide --- 2002.1.15 FDA承認を得た「室温で保管可能な製剤」の全国配布 2002-02-06 Berlex Launches New Interactive Website for Multiple Sclerosis Patients and Healthcare Professionals 2002-02-06 FDA Approves First Room-Tempature MS Treatment Option --- 2002.1.15 FDAにより室温で保管可能な製剤の承認を得た。米国で初めて。 2001-11-05 MS Pathways Rated Most Comprehensive Multiple Sclerosis Support Program by Patients, According to Survey 2001-10-10 Americans Confident in Leaders' Ability Despite Multiple Sclerosis, "West Wing"-Inspired Survey Says
●Betaseron
●Betaseron - http://www.betaseron.com/ - Features product information, news, FAQs, and multiple sclerosis resources. Prescribing Information by Berlex
●Chiron
- http://www.chiron.com/index.htm ●Products - ProleukinR (aldesleukin) for kidney and skin cancer; and BetaseronR, (interferon beta-1b) for multiple sclerosis. 世界5番目のワクチンメーカー - Betaseron ●Media ●Investors - Annual Reports ★Jan 30, 2002 Chiron Reports Total Revenues Exceed $1 Billion in 2001 Biopharmaceuticals 売上+ Betaferon(R) royalties = $377 million ($276 in 2000) -- TOBI (tobramycin solution for inhalation) sales for 2001 were $123 million, compared to sales reported by PathoGenesis and Chiron of $86 million in 2000. -- Proleukin(R) (aldesleukin, a recombinant form of interleukin-2) sales were $93 million in 2001, compared to $113 million in 2000. -- Sales of Betaseron(R) (interferon beta-1b) to Berlex Laboratories, Inc. (and its parent company Schering AG) for marketing and resale were $96 million in 2001, compared to $82 million in 2000. Royalties from Schering AG's European sales of Betaferon were $39 million in 2001, compared to $36 million in 2000. Vaccines 売上2001 - $365 million, ($344 in 2000) -- Sales of Menjugate(TM) in the United Kingdom, Canada, Ireland, and Hungary totaled $106 million in 2001, compared to $115 million in 2000. -- Revenue from Chiron's other vaccine products, including flu, rabies and tick-borne encephalitis vaccines, was $260 million in 2001, compared to $229 million in 2000. Blood Testing Total blood testing revenues in 2001 were $185 million ($139 in 2000) Jan 15, 2002 FDA Approves First Room-Temperature MS Treatment Option
●日本シェーリング
- http://www.schering.co.jp/ ●ニュースリリース★2002年7月24日 ベルリン発シエーリングとセローノの特許訴訟和解
シエーリングAGの米国の子会社バーレックスラボラトリーズ社とセローノSAの米国の子会社セローノ社は、「セローノのRebif製造がバーレックスの所有している一連の特許を侵害している」という訴訟について和解した。それら特許は、中国ハムスターの卵巣細胞からヒトβインターフェロンを産生する技術と米国におけるその製造、使用と販売に関するものである。
2002年3月8日セローノ社は、Rebifが上記の特許を侵害しているというバーレックスの提訴に対抗するため、『バーレックスのβインターフェロン特許を侵害していないことの宣言』を求めてマサチューセッツ州地方裁判所に提訴していた。
この和解によって、セローノは米国においてRebif（インタフェロンβ1-a）の非独占的輸入、製造そして販売のライセンスをロイヤリティー（使用料）付きで受け取ることになる。このロイヤリティーの枠組みは、連邦控訴巡回裁判所で現在も継続中のバーレックスとバイオジェン社の間での特許権侵害訴訟の結果によって確定する。★2002年7月10日 ベルリン発シエーリングAGニューロサイエンスヴィクトリア社と神経変性疾患の領域で協力関係推進
★2002年6月24日 ベルリン発ベタフェロン/ベタセロンのBEYOND MS試験に比較治療調査が加わる
シエーリングAG（ドイツ）と子会社のバーレックスラボラトリーズ社は、BEYOND（Betaseron Efficacy Yield Outcomes of a New Dose）の多発性硬化症の第III相臨床試験に第３治療グループであるglatiramer acetate (Copaxone()を含めたと発表した。★2002年6月21日 ベルリン発多発性硬化症 経口剤を用いた治療で前進
大変有望な治療アプローチの一つは、多発性硬化症の病理生理学的な初期段階を直接阻害するCCR1（Chemokine 受容体）拮抗剤である。Chemokine 受容体を占拠することによって、Chemokineが結合することを阻止する、つまり中枢神経に侵入するT細胞の初期免疫伝達を遮断することができる。
他のプロジェクトは、免疫モジュレーター（インターフェロンαおよびγ）の産生を抑制する、つまり活性化したマクロファージによってミエリンが破壊させることを防ぐことができるanticytokine Pirfenidoneである。同様の目標をターゲットとしたホスホジエステラーゼ(PDE-IV) 阻害剤MesopramもT細胞によってマクロファージが活性化するのを抑制する。これら２つの物質は第II相臨床試験を実施中であり、CCR1 拮抗剤は2003年には第II相臨床試験にを実施する予定である。★2002年4月29日 ベルリン発INCOMINのデータは、アボネックスよりベタフェロン/ベタセロンの優位性を示した
シエーリングAGは、本日ドイツでINCOMIN （Independent Comparison of Interferon=インターフェロンの独立比較試験）の2年間の調査結果が4月27日号のThe Lancet(ランセット＝権威ある医療ジャーナル）に掲載されたと発表した。それによるとベタフェロン/ベタセロン（インターフェロン β-1b）はアボネックス（インターフェロン β-1a）より疾病活動性の兆候（特に治療2年目において）をより効果的に減少させている結果が示された。★2002年4月16日 ベルリン発多発性硬化症への新しい高用量投与治療のオプションに焦点を当てたBetaferon/Betaseron BEYOND試験 ★2002年3月11日 ベルリン発多発性硬化症における インターフェロンβの最長期間の追跡調査 ★2002年2月28日 ベルリン発シエーリングAGがBENEFIT (Betaferon / Betaseron in newly emerging multiple sclerosis for initial treatment) を開始 ★2001年6月26日 ベルリン発シエーリングが「欧州神経科学インスティチュート」の開設を発表 ★2001年6月21日 ベルリン発ベタフェロンの高用量投与、多発性硬化症患者に極めて有効★2000年11月21日 多発性硬化症治療薬「ベタフェロン皮下注」新発売について
本日新発売。 遺伝子組み替え型のインターフェロン製剤であり、多発性硬化症の再発を予防し、症状の進行を抑制する効果が認められた日本で最初の多発性硬化症治療薬です。本剤は、1993年に米国で承認を受け、その後現在までに、ＥＵ諸国、カナダ、オーストラリアをはじめとする63カ国で承認(2000年5月現在)されています。
●関連サイト
●Google Directory - Health > Pharmacy > Drugs and Medications > B > Beta Interferon Betaseron - http://www.betaseron.com/ - Features product information, news, FAQs, and multiple sclerosis resources. Avonex - http://www.avonex.com/ - Interferon beta-1a. Details about this Multiple Sclerosis prescription drug treatment. Research and information on symptoms and diagnosis. Includes FAQs and a MS resource center. Interferon beta-1b - http://www.rxlist.com/cgi/generic/interferon_beta.htm - Information from the RxList. Interferon beta-1a - http://www.rxlist.com/cgi/generic2/interferon.htm - Information from the RxList. Avonex Information - http://www.info-avonex.org.uk - Comprehensive patient and clinical information for United Kingdom residents. Beta Interferon and Multiple Sclerosis - http://www.sfn.org/briefings/ms.html - Brief information about the use of this drug in patients with one type of MS. Includes cell activity graphic.
[0979]●製品インターフェロン ベータ１ａ(Avonex [Biogen])
日本語版註）インターフェロン ベータ１ａ(Avonex [Biogen])
【別名】 【開発元】Biogen [DBR_ID]46225,46336
【化学名】AVONEX (Interferon beta-1a) is produced by recombinant DNA technology. Interferon beta-1a is a 166 amino acid glycoprotein with a predicted molecular weight of approximately 22,500 daltons. It is produced by mammalian cells (Chinese Hamster Ovary cells) into which the human interferon beta gene has been introduced. The amino acid sequence of AVONEX is identical to that of natural human interferon beta.
【承認】FDA申請=、FDA承認=17-May-1996、発売1996.5(凍結乾燥製剤) 【承認～】FDA申請=、FDA承認=2003.5.28、発売2003.8.14(液状製剤) ;【製剤】 【適応】再発型MS 患者の身体機能障害 の進行抑制及び再発頻度を減少させるために使用される。 また、MS の初発症状とMS に特徴的なMRI 所見を有する患者に おいても臨床効果が認められている。 慢性進行型のMS 患者での安全性と有効性は確立されていな い。 【用法用量】
【作用】 【特徴】類薬の「ベタフェロン皮下注」（インターフェロンベータ‐1b＝日本シエーリング）と比べ、有効性・安全性は「同程度」だが、投与回数が、ベタフェロンが2日に1回の投与に対し、アボネックスは週1回の投与で済み、「使い勝手がいい」（審査管理課）のが特徴。 【製品情報】http://www.avonex.com/ 【添付文書】http://www.avonex.com/
【EU】承認=13-Mar-1997；承認後の臨床試験の結果に基づき、「初発の脱髄性症状を伴い臨床的診断可能な多発性硬化症へ移行するリスクの高い患者」を新たな適応症として追加することが、2002 年5 月にEU で、2003 年1 月に米国でそれぞれ承認された。2006 年1 月現在、69 カ国で承認
【日本】アボネックス筋注用30μg[製造販売元／バイオジェン・アイデック・ジャパン株式会社]承認2006.7.26、薬価2006.9.15、発売2006.11.8 【製剤～日本】、1 シリンジ（0.5mL）中にインターフェロン ベータ-1a 30μg を含有 【適応～日本】多発性硬化症の再発予防 【用法用量～日本】通常、成人にはインターフェロン ベータ-1a（遺伝子組換え）として1 回30μgを週一回筋肉内投与する。 【製品情報～日本】アボネックス 【添付文書～日本】アボネックス筋注用30μg - インタビューフォーム 【その他】本邦においては、1998 年にジェンザイム・ジャパン社が開発に着手し、1999 年に 希少疾病用医薬品の指定を受け、2000 年より再発型多発性硬化症患者を対象とした 第Ⅱ相臨床試験を実施した。その結果、日本人においても本剤の有用性が確認でき たため、海外及び国内臨床試験の成績をもって2003 年6 月に承認申請を行い、2006 年7 月に「多発性硬化症の再発予防」を効能・効果として承認された。 この間、2005 年7 月より米国Biogen Idec 社の日本法人であるバイオジェン・アイ デック・ジャパン社が本剤の開発に参画し、2006 年9 月にジェンザイム・ジャパン社 より、本剤の製造販売承認を承継した。
0979★12/15★96.07.19★063★再発性多発性硬化症に対するインターフェロン ベータ１ａ ●IFN-Beta 1a =46225,46336 [46225] Avonex;IFN BETA-1A;INTERFERON BETA-1A 《US》Avonex（Biogen） -96＊FDA- by Biogen [46336] IFN BETA-1A;INTERFERON BETA-1A by Biogen
●承認データ：FDA
情報ソース●FDA-CBER: Product Approval Information Interferon beta-1a Proper name: Interferon beta-1a Tradename: Avonex Manufacturer: Biogen, Inc, Cambridge, MA, License #1204 Indication for Use: Treatment of relapsing forms of multiple sclerosis to slow t he accumulation of physical disability and decrease the frequency of clinical ex acerbations Approval Date: 5/17/1996 Type of submission: Product license application ●Interferon beta-1a, Avonex, Biogen, Inc Product Approval Information - Licensing Action Proper name: Interferon beta-1a Tradename: Avonex Manufacturer: Biogen, Inc, Cambridge, MA, License #1204 Indication for Use: Treatment of relapsing forms of multiple sclerosis to slow t he accumulation of physical disability and decrease the frequency of clinical ex acerbations Approval Date: 5/17/96 Type of submission: Product license application Approval Letter (PDF), (Text) Label (PDF) SBA (PDF) Last Updated: 3/5/2001 情報ソース●DDPA May 1996 ***BIOLOGICAL PRODUCT LICENSES ISSUED*** 1204 AVONEX BIOGEN INTERFERON BETA-1A 17-MAY-96 (INJECTABLE) CAMBRIDGE, MA (A,B) 02142 (A) Establishment License Issued (B) Product License Issued
●EU承認 ●EMEA - Human Medcines ●Product Information★承認新薬 ・Authorised Products(Modular EPAR) European Public Assessment Reports (EPARs)[A-Z 承認品目] Avonex INN:Interferon beta-la(Rev. 3) Rebif INN:Interferon Beta-1a (Rev. 5)
●Biogen IDEC Inc. ●News & Media Biogen Idec Reports Fourth Quarter and Full Year 2004 Results[2005.2.7] ●Products - Pipeline品目一覧含む ●Investor Relations ★SEC Filings 10-K[2006.3.3] -[pdf,167p] -[xls] 10-K[2005.3.31] -[pdf,165p] 10-K[2004.3.10] ★Financial Reports [Annual Reports] Annual Report 2005[pdf] Annual Report 2004[pdf] Annual Report 2003[pdf] Biogen's Annual Report 2002 IDEC's Annual Report 2002 Annual Report 2001[pdf,58p] -- 31p MANAGEMENT'S DISCUSSION AND ANALYSIS OF FINANCIAL CONDITION AND RESULTS OF OPERATIONS RESULTS OF OPERATIONS 2001 AS COMPARED TO 2000 Revenues Total revenues 2001 - $1,043.4 million(+13%) Product sales in 2001 - $971.6 million(+28% ; $761.1 million in 2000) AVONEX売上が総収入の93%を占める。 AVONEX sales in 2001 were $972 million versus $761 million in 2000 AVONEX sales [海外] - $260.5 million ( $208.5 million in 2000) - Financial News Biogen Reports Updated Fourth Quarter and Full Year 2002 Results For Berlex Settlement[2003.2.14] - 2002年製品売上$1,034 million ●http://www.avonex.com/ ●Genzyme General Reports Third-Quarter 2002 Financial Results[2002.10.16] - http://www.genzyme.com/corp/media/genl%20pr-101602.asp Biogen Inc.'s AVONEX[R] (Interferon beta-1a)の日本で開発。 2002.8月にbridging study完了し集計中。2003.第一四半期申請予定。審査に１年を見込 む。 多発性硬化症が適応。[ジェンザイム・ジャパン] ワムネット[独立行政法人福祉医療機構] - 行政資料 - 薬事分科会 - アボネックス[pdf,12p;2006.6.28] 薬事分科会★「アボネックス」は、「多発性硬化症の再発予防」を効能効果とする新有効成分含有医薬品。希少疾病用医薬品。類薬の「ベタフェロン皮下注」（インターフェロンベータ‐1b＝日本シエーリング）と比べ、有効性・安全性は「同程度」だが、投与回数が、ベタフェロンが2日に1回の投与に対し、アボネックスは週1回の投与で済み、「使い勝手がいい」（審査管理課）のが特徴。承認条件として、申請時の臨床試験データが数10例と少なかったことから、全症例を対象とした市販後調査の実施、「少なくとも1から2年」の長期の有効性・安全性を確認するための市販後臨床試験の実施がついた。再審査期間は10年。原体・製剤ともに劇薬指定。生物由来製品に該当。
●製品Interferon beta-1a (Rebif [Serono])
日本語版註）Interferon beta-1a (Rebif [Serono])
【別名】IFN-Beta 1a 【開発元】Serono [DBR_ID]46225,46336
【化学名】Rebif (interferon beta-1a) is a purified 166 amino acid glycoprotein with a molecular weight of approximately 22,500 daltons. It is produced by recombinant DNA technology using genetically engineered Chinese Hamster Ovary cells into which the human interferon beta gene has been introduced. The amino acid sequence of Rebif is identical to that of natural fibroblast derived human interferon beta.
【承認】FDA申請=、FDA承認=7-Mar-2002、発売=Mar-2002 ;【製剤】 【適応】Rebif (interferon beta-1a) is indicated for the treatment of patients with relapsing forms of multiple sclerosis to decrease the frequency of clinical exacerbations and delay the accumulation of physical disability. 【製品情報】http://www.rebif.com/re_index.cfm 【添付文書】http://www.rebif.com/upload/pdf/Rebif_PI.pdf 【EU】承認=4-May-1998 【日本】[セロノ・ジャパン] 【その他】
●承認データ：FDA Interferon beta-1a Proper name: Interferon beta-1a Tradename: Rebif Manufacturer: Serono, Incorporated, Rockland, MA, License #1574 Indication for Use: Treatment of patients with relapsing forms of multiple scler osis to decrease the frequency of clinical exacerbations and delay the accumulat ion of physical disability Approval Date: 3/7/2002 Type of submission: Biologics license application ●CBER - Interfeon beta-1a, Rebif, Serono, Inc Product Approval Information - Licensing Action Proper name: Interferon beta-1a Tradename: Rebif Manufacturer: Serono, Inc, Rockland, MA, License #1574 Indication for Use: Treatment of patients with relapsing forms of multiple scler osis to decrease the frequency of clinical exacerbations and delay the accumulat ion of physical disability Approval Date: 3/7/2002 Type of submission: Biologics license application Approval Letter (Text), (PDF) Comparative Study - (PDF) Office of Orphan Products Development Analysis - (PDF) Medical Officer's Review - (PDF) Medical Officer's Clinical Review - (PDF) Consult Review - (PDF) Stability Review - (PDF) Stability Review (addendum) - (PDF) CMC Review 1 - (PDF) CMC Review 2 - (PDF) CMC Review 3 - (PDF) Statistical Review - (PDF) Statistical Review 2 - (PDF) Toxicology Review - (PDF) Immunogenicity Review - (PDF) Label - (PDF) Medication Guide - (PDF)
●EU承認 ●EMEA - Human Medcines ●Product Information★承認新薬 ・Authorised Products(Modular EPAR) European Public Assessment Reports (EPARs)[A-Z 承認品目] Rebif INN:Interferon Beta-1a (Rev. 5)
■メーカー
●Serono S.A.
--- http://www.serono.com/ Operating and financial review and prospects Neurology Our sales of Rebif increased by 49.3% to $379.6 million in 2001 from $254.2 million in 2000. In local currencies, sales of Rebif in multiple sclerosis increased by 54.1%. At the end of 2001, approximately 38,000 patients had been treated with Rebif, compared with approximately 28,000 at the end of 2000. Following FDA approval on March 7, 2002, Rebif was launched in the US on March 11, 2002. Outside the United States, we estimate that our market share at the end of 2001 was approximately 36%, compared with 32% at the end of 2000. ●ニュースリリース October 30, 2002 - Serono and IVAX to develop oral therapy for Multiple Sclerosis Geneva, Switzerland, July 24, 2002 - Serono reports second quarter underlying net income up 16.1% Rebifは2002.3米国発売。第２四半期Rebif売上$122.6m (対前年比+35.1%; 2001: $90.7 m)。 うち米国売上$12.2m (患者数5000人)、米国外$110.4m (対前年比+21.7%; 2001:$90.7m)。 July 11, 2002 - Serono and Pfizer to Co-Promote Multiple Sclerosis Treatment Rebif(R) in the U.S Geneva, Switzerland , April 23, 2002 - Serono reports RebifR growth of 45.7% in Q1 2002 Geneva, Switzerland, March 8, 2002 - Serono's RebifR gets FDA approval ★Rebif now available in the US - http://www.serono.com/media/index.htm?6,../investor/MSProdUS ●Serono USA - http://www.seronousa.com Pfizer
●www.rebif.com - MSLifeLines ●www.rebif.com - MSLifeLines - http://www.rebif.com/ Become A Member Site Map ------------------------- Managing Your Therapy About Rebif What You Need To Know Just The Facts FAQs Press Releases & News ------------------------- Learn more about MS LifeLines For more information on Rebif, patients should read the Medication Guide accompanying the product. For more detailed information on side effects, click here for full prescribing information. Rebif -full prescribing information Learn more about Rebif Meet Teri Garr Get the latest MS news at WebMD Serono's Rebif Receives FDA Approval Register now for Living with MS Free membership Meet your MS LifeLines Team -------------------------
[1004]●製品酢酸グラチラマーglatiramer acetate(Copaxone[Teva])
日本語版註）酢酸グラチラマーglatiramer acetate(Copaxone[Teva])
【別名】copolymer-1 【開発元】Teva Pharmaceuticals [DBR_ID]39865
【化学名】
【承認】FDA申請=、FDA承認=20-Dec-1996 ;【製剤】 【適応】Reduction of relapses in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis 【用法用量】 【作用】 【特徴】 【製品情報】Copaxone.com 【添付文書】http://www.copaxone.com/nonmember.asp?id=658&pid=-1 【EU】 【日本】未開発 【その他】
1004★13/14★97.07.04★061★再発性多発性硬化症に対する酢酸グラチラマー[glatiramer acetate(COPAXONE)]
●承認データ：FDA ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
Drug Name(s) =COPAXONE FDA Application No. =NDA # 020622 Active Ingredient(s)=GLATIRAMER ACETATE Company =TEVA Dosage Form/Route =FOR SOLUTION; SUBCUTANEOUS:20MG/VIAL INJECTABLE; SUBCUTANEOUS:20MG/ML Strength = - Approval Date=12/20/1996[000] : - Approval Date=07/12/2001[015] :Label[添付文書,pdf,26p]|Letter[承認書]|Labeling Revision
情報ソース●Drug Approvals October 1996 Original Application #: 020622 Approvable Date: 04-OCT-96 Trade Name: COPAXONE Dosage Form: INJECTABLE Applicant: TEVA PHARMACEUTICALS USA Active Ingredient(s): COPOLYMER 1 OTC/RX Status: RX 情報ソース●Drug Approvals December 1996 Original Application #: 020622 Approval Date: 20-DEC-96 Trade Name: COPAXONE Chemical Type: 1 Therapeutic Potential: S Dosage Form: INJECTABLE Applicant: TEVA PHARMACEUTICALS USA Active Ingredient(s): GLATIRAMER ACETATE OTC/RX Status: RX Indication(s): Reduction of relapses in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis 情報ソース●Drug Approvals August 2000 Application #: 020622 Labeling Supplement#: 007 To Original New Drug Application Approval Date: 09-AUG-00 Trade Name: COPAXONE Dosage Form: INJECTABLE Applicant: TEVA PHARMACEUTICALS USA INC Active Ingredient(s): GLATIRAMER ACETATE OTC/RX Status: RX 情報ソース●Drug Approvals February 2001 Application #: 020622 Labeling Supplement#: 020 To Original New Drug Application Approval Date: 28-FEB-01 Trade Name: COPAXONE Dosage Form: INJECTABLE Applicant: TEVA PHARMACEUTICALS USA INC Active Ingredient(s): GLATIRAMER ACETATE OTC/RX Status: RX 情報ソース●Drug Approvals June 2001 Application #: 020622 Labeling Supplement#: 022 To Original New Drug Application Approval Date: 12-JUN-01 Trade Name: COPAXONE Dosage Form: INJECTABLE Applicant: TEVA PHARMACEUTICALS USA INC Active Ingredient(s): GLATIRAMER ACETATE OTC/RX Status: RX 情報ソース●Drug Approvals -C Copaxone (glatiramer acetate) Injection, TEVA Pharmaceuticals USA Application #=NDA 20-622/S-026 Approval Date=8/29/02 Letter Posted=8/30/02 Label Posted = Review Posted= Copaxone (glatiramer acetate) injection, TEVA Pharmaceuticals USA Application #=NDA 20-622/S-023 Approval Date=2/12/02 Letter Posted=3/7/02 Label Posted = Review Posted= ●Multiple Sclerosis: An Update[FDA Consumer Magazine, Mar-Apr 2005] - MS承認薬一覧など
●Electronic Orange Book Application Number: 020622 Active Ingredient : GLATIRAMER ACETATE Proprietary Name : COPAXONE [TEVA] FOR SOLUTION; SUBCUTANEOUS:20MG/VIAL - INJECTABLE; SUBCUTANEOUS:20MG/ML Approval Date : Dec 20, 1996 [FOR SOLUTION; SUBCUTANEOUS:20MG/VIAL] Feb 12, 2002 [INJECTABLE; SUBCUTANEOUS:20MG/ML] Exclusivity Data : - Patent Data : 5981589 MAY 24,2014 6054430 MAY 24,2014 6342476 MAY 24,2014 U-441 6362161 MAY 24,2014 U-441 6620847 MAY 24,2014 Y 6939539 MAY 24,2014 Y
●FDA Advisory Committees 参考●ML_ADD資料：FDA諮問委員会～議題 FDA Advisory Committees FDAAdvisorycommittee.com CDER■Peripheral and Central Nervous System Drugs - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder05.html#PeripheralCentralNervousSystem Peripheral and Central Nervous System Drugs 2004(無し) | 2003 | 2002 | 2001 | 2000 | 1999 | 1998 | 1997 | 1996 FDAAdvisorycommittee.com: Peripheral and Central Nervous System Drugs
ML 開催日 議題 備考 1004 1996.09.19 COPAXONE Cleared by FDA for Multiple Sclerosis
※[審査結果]全員一致で承認勧告Copaxone
●EU承認 データ無し ●EMEA - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目]
●TEVA Pharmaceuticals
- http://www.tevapharm.com/ ;同社はジェネリック医薬で世界的なイスラエル企業 Copaxone News & PR Financial Info ●http://www.copaxone.com/ - http://www.copaxone.com/ ●News & PR Teva Initiates Phase III Study to Confirm Increased Efficacy of Higher Dose of Glatiramer Acetate for the Treatment of Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis[2006.7.27] eva And Aventis Announce That Copaxone(R) Pre-Filled Syringe Is Now Available Also In Europe[2004.6.17] Teva And Aventis Announce That All Relapsing Remitting Multiple Sclerosis Patients in France Will Now Have Access to Copaxone?[2003.9.25] [] Teva Intends To Appeal Court Ruling On Fosamax[2002.11.5] TEVA ANNOUNCES THAT EARLY TREATMENT OF MS WITH COPAXONERDELAYS ACCUMULATION OF ADDITIONAL BRAIN LESIONS[2002.10.22] - 世界41カ国で販売、欧州はAventisと共同販売 COPAXONE APPROVED FOR SEVEN DAYS ROOM TEMPERATURE STORAGE IN 16 EUROPEAN COUNTRIES[2002.10.16] COPAXONEｮ NOW AVAILABLE IN CANADA IN A PRE-FILLED, READY-TO-USE-SYRINGE[2002.5.20] TEVA REPORTS RECORD 2001 Q4 SALES OF $ 567 MILLION; OVER $ 2 BILLION SALES FOR 2001[2002.2.14] - 2001年売上$2.08 billion(+19%) - Copaxone 2001売上 $363 Million(+47%) * (2000)$247 million +54% [米国MSシェア26%] ★Aventis_press_release_results_2001_figures_english.xls - Aventis 個別製品売上2001 Copaxone <2001>383 Euro million(+51.5%) <2000> 246
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★1285★24/09★08.05.05★034★Natalizumab (Tysabri－ Elan and Biogen)の適応追加：クローン病/2p●MLリソース：クローン病治療薬●MLリソース：多発性硬化症
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- 1004★13/14★97.07.04★061★再発性多発性硬化症に対する酢酸グラチラマー[glatiramer acetate(COPAXONE)]
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- 0979★12/15★96.07.19★063★再発性多発性硬化症に対するインターフェロン ベータ１ａ
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- 作成：2002.11.15 最終更新:2008.7.8 小菅博之
The Medical Letter日本語版
●追加メモ to 1141,1202,1204,1285
On Drugs and Therapeutics
- このページは［The Medical Letter日本語版］の補足データとして添付しています。 ［The Medical Letter］は新薬の厳正な評価誌であり、ここに収録される製品は新しくＦＤＡ承認された新薬に対する評価を中心としています。
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