MLリソース:多発性硬化症



■追加情報
●Medscape Resource Center: Multiple Sclerosis





■個別収録薬剤

[1523]●オクレリズマブocrelizumab(Ocrevus [Genentech, Inc])

 日本語版註)多発性硬化症治療薬オクレリズマブocrelizumab(Ocrevus [Genentech, Inc])
 【別名】 【開発元】Genentech, Inc.  [DBR_ID]
 【化学名】Ocrelizumab is a recombinant humanized monoclonal antibody directed against CD20-expressing B-cells. Ocrelizumab is a glycosylated immunoglobulin G1 (IgG1) with a molecular mass of approximately 145 kDa.
 【承認】FDA申請=28-Apr-2016、FDA承認=29-Mar-2017、米国発売 ;
 【製剤】Injection: 300 mg/10 mL (30 mg/mL) in a single-dose vial. Each mL of solution contains 30mg ocrelizumab, glacial acetic acid (0.25 mg), polysorbate 20 (0.2 mg), sodium acetate trihydrate (2.14 mg),and trehalose dihydrate (40 mg) at pH 5.3. 【適応】(再発性または原発性進行性形態の多発性硬化症患者の治療) OCREVUS is a CD20-directed cytolytic antibody indicated for the treatment of patients with relapsing or primary progressive forms of multiple sclerosis.  【用法用量】初回300mg静注、2週間後300mg静注、以降6ヵ月毎に600mg静注
 【作用】オクレリズマブが多発性硬化症の治療効果を発揮する正確なメカニズムは不明であるが、プレBおよび成熟Bリンパ球上に存在する細胞表面抗原であるCD20への結合を含むと推定される。 Bリンパ球への細胞表面結合後、オクレリズマブは抗体依存性細胞溶解および補体介在性溶解を生じる。 【特徴】This is the first drug approved by the FDA for PPMS(primary progressive multiple sclerosis). 
 【臨床成績】静注用抗CD20ヒト化モノクローナル抗体薬であり、FDAが承認した初めてのPPMS治療薬となる。同薬の安全性・効果は、732名のPPMS患者および1,656名の再発型MS患者を対象とする2臨床試験で検証された。最も一般的な副作用は、上下気道感染症・皮膚感染症であった。静注時にアナフィラキシー反応がありえる。Ocrevusは、B型肝炎患者や輸液関連反応の病歴がある患者には使用できない。また、悪性腫瘍、特に乳癌のリスクが増加する可能性がある。感染症罹患時には治療を保留する。また、使用中の生ワクチン・弱毒生ワクチン接種は推奨できない。 
 【副作用】 
 【製品情報】Ocrevus 【添付文書】Ocrevus-pi
 【提携】 【EU】Ocrevus[Roche] EU承認8-Jan-2018 
 【日本】未開発 【その他】FDA優先審査27-Jun-2017;FDA Breakthrough Therapy指定16-Feb-2016



[1503]●ダクリズマブdaclizumab(Zinbryta[Biogen Inc])

 日本語版註)多発性硬化症治療薬ダクリズマブdaclizumab(Zinbryta[Biogen Inc])
 【別名】ABT-803 【開発元】Biogen Inc  [DBR_ID]
 【化学名】Daclizumab is a humanized monoclonal antibody that binds to the alpha subunit of the interleukin-2 receptor (IL-2Rα, CD25). Daclizumab is composed of two humanized gamma-1 heavy chains and two humanized kappa light chains and has a molecular weight of approximately 144 kilodaltons (kDa).
 【承認】FDA申請=27-Feb-2015、FDA承認=27-May-2016、米国発売 (AbbVieと併売,米欧加で);
 【製剤】Injection: 150 mg/mL solution in a single-dose prefilled syringe. Each 1 mL prefilled syringe contains 150 mg daclizumab; polysorbate 80, USP (0.3 mg); sodium chloride (5.84 mg); sodium succinate, anhydrous (5.94 mg); succinic acid (0.35 mg); and Water for Injection, USP. The pH is 6.0.  【適応】(成人の再発型多発性硬化症)ZINBRYTA is an interleukin-2 receptor blocking antibody indicated for the treatment of adult patients with relapsing forms of multiple sclerosis (MS). Because of its safety profile, the use of ZINBRYTA should generally be reserved for patients who have had an inadequate response to two or more drugs indicated for the treatment of MS.  【用法用量】月1回150mg皮下注の自己注射で有効だが、肝障害・免疫障害リスクがあり、複数既存治療薬無奏効患者に対してのみ使用される。
 【作用】The precise mechanism by which daclizumab exerts therapeutic effects in multiple sclerosis is unknown but is presumed to involve modulation of IL-2 mediated activation of lymphocytes through binding to CD25, a subunit of the high-affinity IL-2 receptor. 【特徴】MS初の月1回自己注射製剤 
 【臨床成績】 
 【副作用】同薬の効果は2つの臨床試験によって示された。肝障害が特記警告され、肝機能の十分なモニターが必要である。また、免疫障害に関しても特記警告され、非感染性大腸炎・皮膚反応・リンパ節肥大などに注意が必要である。一般的な副作用には、鼻咽頭炎・上気道感染症・皮疹・インフルエンザ感染・皮膚炎・咽頭炎・湿疹・リンパ節腫大があった。うつ・皮疹・ALT上昇も報告されている。 
 【製品情報】www.zinbryta.com 【添付文書】Zinbryta-PI
 【提携】 【EU】Zinbryta[Biogen-IDEC] EU申請27-Mar-2015 - EU承認勧告29-Apr-2016 - EU承認1-Jul-2016
 【日本】未開発 【その他】Zinbrytaの2016年売上$7.8million(米国外のみ)



[1418]●フマル酸ジメチルDimethyl Fumarate (Tecfidera)

 日本語版註)フマル酸ジメチルDimethyl Fumarate (Tecfidera -Biogen Idec)
 【別名】BG-12 【開発元】Biogen Idec Inc  [DBR_ID]
 【化学名】dimethyl (E) butenedioate, (C6H8O4)
 【承認】FDA申請=24-Feb-2012、FDA承認=27-Mar-2013、米国発売Apr-2013 ;
 【製剤】Delayed-release capsules: 120 mg and 240 mg Dimethyl Fumarate 【適応】indicated for the treatment of patients with relapsing forms of multiple sclerosis  【用法用量】初期用量は、1日120mgを2回、1週間。 維持量として1日240mgを2回
 【作用】フマル酸ジメチルの作用機序は既存の多発性硬化症薬とは異なり、NRF2(nuclear factor-like 2)転写経路を活性化し、脱ミエリン化を引きおこす酸化ストレスを減弱させるとされている。この薬物は、以前からヨーロッパでは乾癬の治療薬として用いられ、家具の製造業では防カビ剤や乾燥剤として使われてきた。The mechanism by which dimethyl fumarate (DMF) exerts its therapeutic effect in multiple sclerosis is unknown. DMF and the metabolite, monomethyl fumarate (MMF), have been shown to activate the Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2) pathway in vitro and in vivo in animals and humans. The Nrf2 pathway is involved in the cellular response to oxidative stress. MMF has been identified as a nicotinic acid receptor agonist in vitro. 【特徴】経口摂取可能で、フィンゴリモド (fingolimod、Gilenya) とteriflunomide (Aubagio)に続く第3の経口多発性硬化症治療薬である。 
 【臨床成績】DEFINEとCONFIRMと名づけられた2つのプラセボ対照第3相試験には、計2,700例の患者が参加した。CONFIRMではプラセボに加えて標準的な注射薬であるglatiramer acetate (Copaxone)とのオープンラベルでの比較も行われた。 承認の根拠となったこれら2つの臨床試験において、フマル酸ジメチルはプラセボよりも再発の予防に優れ、障害の進行を遅らせた。また、CONFIRM試験ではglatiramer acetateよりも効果的であることが示唆された。 
 【副作用】もっとも多い副作用は消化管系の訴えと顔面紅潮である。FDAはリンパ球減少の可能性も指摘しているが、臨床試験では感染症の増加は認められなかった。 NEJM誌2013年4月25日号に多発性硬化症の新規治療薬 BC-12 (フマル酸ジメチル) について懸念すべき 2例が報告。いずれもフマル酸内服中に進行性多巣性白質脳症 (progressive multifocal encephalopathy; PML) を発症。
 【製品情報】www.tecfidera.com 【添付文書】Tecfidera -PI
 【提携】 【EU】TECFIDERA™[Biogen Idec] EU承認勧告2013.3.22 
 【日本】ジメチルフマル酸塩[バイオジェン・アイデック・ジャパン]P3(再発寛解型多発性硬化症(RRMS)対象2013年開始) 【その他】



[1403]●テリフルノミドteriflunomide(Aubagio - Genzyme)

 日本語版註)テリフルノミドteriflunomide(Aubagio - Genzyme)
 【別名】A77 1726; HMR1726 【開発元】Genzyme Corporation[ Sanofi子会社]  [DBR_ID]
 【化学名】(Z)-2-Cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4-trifluoromethylphenyl)-amide.
 【承認】FDA申請=12-Aug-2011、FDA承認=12-Sep-2012、米国発売Oct-2012 [Genzyme];
 【製剤】1錠中teriflunomide 7mgまたは14mg 【適応】(成人における再発性MS) indicated for the treatment of patients with relapsing forms of multiple sclerosis 【用法用量】1日1回7mgまたは14mg
 【作用】Teriflunomide, an immunomodulatory agent with anti-inflammatory properties, inhibits dihydroorotate dehydrogenase, a mitochondrial enzyme involved in de novo pyrimidine synthesis. The exact mechanism by which teriflunomide exerts its therapeutic effect in multiple sclerosis is unknown but may involve a reduction in the number of activated lymphocytes in CNS. 【特徴】an oral de novo pyrimidine synthesis inhibitor of the DHO-DH enzyme, 
 【臨床成績】FDA医薬品評価研究センター(CDER)のRussellKatz神経学製品部長は、「臨床試験では、MSの再発率は、同剤投与によりプラセボに比べ約30%低下した」と報告。しかしRebif(独メルクのベータ・インターフェロン製剤)群とは大差なかった。またノバルティス(田辺三菱製薬)のGilenya(fingolimod、和名ジレニア/イムセラ)と同様に経口剤だが、再発抑制効果はやや小さく、深刻な肝障害のリスクや催奇性が枠付警告され、脱毛も見られる。一方で、日和見感染症や心毒性のリスクは比較的小さいように感じられるので、代替的な治療オプションとして用いられることになりそうだ。  [2012年10月12日]Sanofi(サノフィ)子会社Genzyme社は、再発型多発性硬化症患者1,169人が参加したAubagio(teriflunomide)1日1回経口投与の第3相TOWER試験結果が28th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) で報告されたと発表した。 6月に既に速報されている通り、高用量1日1回投与はプラセボに比べて年間再発率を有意に36.3%抑制した。 またAubagioの身体障害進行抑制効果も確認されている。
 【副作用】 
 【製品情報】www.aubagio.com 【添付文書】Aubagio -PI[Copy不可] Aubagio -PI[Copy可]
 【提携】 【EU】EU申請受付23-Feb-2012 
 【日本】未開発 【その他】



[1353-4]●フィンゴリモド塩酸塩Fingolimod diHCl (Gilenya - Novartis)(ガレニア)

 日本語版註)フィンゴリモド塩酸塩Fingolimod diHCl(Gilenya - Novartis)(ガレニア)
 【別名】FTY720 【開発元】田辺三菱製薬  [DBR_ID]
 【化学名】2-amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]propan-1,3-diol hydrochloride
 【承認】FDA申請=18-Dec-2009、FDA承認=2010.9.22 ; 【製剤】カプセル中Fingolimod diHCl 0.5mg 【適応】(再発寛解型多発性硬化症) GILENYA is a sphingosine 1-phosphate receptor modulator indicated for the treatment of patients with relapsing forms of multiple sclerosis to reduce the frequency of clinical exacerbations and to delay the accumulation of physical disability. 【用法用量】1日1回0.5mg
 【作用】MSの動物モデルとして広く用いられているEAEでは、発症及び進行に伴って中枢神経系組織へのリンパ球、特にCD4 抗原陽性(CD4+)のヘルパーT細胞(Th細胞)を含む炎症性細胞の浸潤と脱髄病変が認められ、MSの病理組織像との類似性が高い。Th細胞は、抗原刺激後のサイトカイン産生能によって幾つかのサブセットに分類される。EAEの発症、再発、及び進行には、インターロイキン17(IL-17)産生能を有するTh17細胞とIFNγ産生能を有するTh1細胞が、ミエリン抗原特異的な自己反応性T細胞として重要と考えられている。マウスの再発寛解型EAEでは、再発に伴ってミエリン抗原特異的なTh17細胞及びTh1細胞の脊髄中への浸潤が認められる。フィンゴリモドを治療的に投与すると、顕著な再発抑制効果の発現と並行して、ミエリン抗原特異的なTh17細胞及びTh1細胞の脊髄中への浸潤が著しく減少した。フィンゴリモドはミエリン抗原特異的(自己反応性)Th17細胞及びTh1細胞のリンパ節からの移出を抑制し、中枢神経系組織への浸潤を阻止することで、EAEに対して予防効果、再発抑制効果及び治療効果を発揮すると考えられる。
 【特徴】1)既存のMS治療薬は注射剤であるのに対し、本剤は1日1回の経口投与でMSの再発予防及び身体的障害の進行抑制を示す。 2)海外の再発寛解型MS患者を対象とした臨床試験では、既存の第一選択療法のひとつであるインターフェロンβ-1aによる治療に対して、有意な年間再発率の抑制が示された。 3)海外の臨床試験では、5年間の使用経験において忍容性が確認されている。 4)承認時の国内外の臨床試験において認められた主な副作用は肝機能検査値異常、鼻咽頭炎、徐脈、白血球減少、リンパ球減少、ALT増加、頭痛であった。重大な副作用として感染症、徐脈性不整脈、黄斑浮腫、悪性リンパ腫、可逆性後白質脳症症候群、虚血性及び出血性脳卒中、末梢動脈閉塞性疾患が報告されている。
【製品情報】www.gilenya.com 【添付文書】Gilenya-PI
 【提携】 本剤は、京都大学の藤多哲朗教授(現名誉教授)と吉富製薬株式会社(現田辺三菱製薬株式会社)等の共同研究から生まれた、冬虫夏草の一種である天然物を化学的に構造変換することにより見出された、世界初のスフィンゴシン1-リン酸受容体調節薬で、1997年9月22日、当社がノバルティス社に対し、日本を除く全世界における開発権および販売権を許諾したもの。2011年3月現在、海外では導出先のノバルティス社がロシア、米国に続きスイス、オーストラリア、カナダなどで承認を取得し、米国では2010年10月より販売を開始しています。 一方、国内では当社およびノバルティス ファーマ株式会社(本社:東京都港区)が共同開発を進め、2010年12月20日に多発性硬化症治療薬として製造販売承認申請を行いました。

ノバルティス社は、2011年3月21日、再発性多発性硬化症治療薬として開発を進めてきたスフィンゴシン1-リン酸受容体調節薬「FTY720」(一般名:フィンゴリモド塩酸塩)に関し、インターフェロンβの治療にもかかわらず活動性の高い再発寛解型多発性硬化症、もしくは、急速に進行する重症の再発寛解型多発性硬化症について、欧州連合(EU)において初の経口薬として、承認取得した。 【EU】Gilenya[Novartis]EU承認2011.3.21 
 【日本】イムセラ®カプセル0.5mg[製造販売元/田辺三菱製薬株式会社 ]申請2010.12.10 - 承認2011.9.26 - 発売2011.11.28 ジレニアカプセル0.5mg[製造販売/ノバルティスファーマ株式会社]Gilenya/申請2010.12.10 - 承認2011.9.26 - 発売2011.11.28 【製剤~日本】1カプセル中フィンゴリモド塩酸塩0.56mg(フィンゴリモドとして0.5mg)  【適応~日本】多発性硬化症の再発予防及び身体的障害の進行抑制 【用法用量~日本】通常、成人にはフィンゴリモドとして1日1回0.5mgを経口投与する。 【製品情報~日本】イムセラカプセル0.5mg 【添付文書~日本】イムセラ - インタビューフォーム ジレニア - インタビューフォーム 【その他】
 【開発の経緯】
本剤はフィンゴリモド塩酸塩を有効成分とする1日1回経口投与のカプセル剤である。フィンゴリモド塩酸塩は、冬虫夏草の一種であるIsaria sin-clairii由来の天然物であるマイリオシンの構造変換により得られた化合物であり、スフィンゴシン1-リン酸(S1P)受容体を標的とする多発性硬化症治療剤である。

スフィンゴ脂質メディエーターであるS1Pは、スフィンゴミエリン由来のスフィンゴシンがスフィンゴシンキナーゼによってリン酸化されて生成され、S1P受容体を介して多彩な生理活性を示す。S1P受容体には5種類のサブタイプ(S1P1、S1P2、S1P3、S1P4及びS1P5)が知られている。そのうち、S1P1受容体はリンパ球において高発現しており、リンパ球がリンパ節等の二次リンパ組織から移出する過程で重要な役割を果たすことが示されている。

本剤はスフィンゴシンと類似した化学構造を有し、スフィンゴシンキナーゼによって生体内でリン酸化体に変換され、薬効を発揮すると考えられている。本剤のリン酸化体はS1P2受容体を除く4種類のS1P受容体サブタイプにアゴニストとして作用するが、特にS1P1受容体に対しては、S1P1受容体の内在化と分解を誘導し、機能的アンタゴニストとして作用する。その結果、S1P1受容体を介した二次リンパ組織からのリンパ球の移出が抑制され、二次リンパ組織を経由するリンパ球の体内循環が低下する。本剤は抗原特異的T細胞に対しても同様の機序でリンパ節からの移出を抑制することによって免疫調節作用を発揮する。

当初、本剤は腎移植後の拒絶反応の抑制効果が期待され開発が進められたが、既存の標準治療を上回る臨床的利点が認められず、臨床試験は中止された。
その後は多発性硬化症(Multiple Sclerosis:MS)の実験モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)に対する有効性が報告1)されたことから、MS治療薬としての開発に切り替えられた。MSは、大脳、脊髄、視神経等に炎症性脱髄病巣が多発する疾患であり、中枢神経系の代表的な自己免疫疾患のひとつである。MSの病因に関しては、中枢神経系組織に浸潤したミエリン抗原特異的な自己反応性T細胞を機軸とした細胞性免疫が関与していると考えられている。本剤はそのような自己反応性T細胞のリンパ節からの移出を抑制し、その結果中枢神経系組織への浸潤を阻止することによって免疫調節作用を発揮すると考えられている。臨床効果としては、国内外の臨床試験において「多発性硬化症の再発予防及び身体的障害の進行抑制」が認められている。

本剤は田辺三菱製薬株式会社による開発着手の後、ノバルティス社に技術導出された。国内ではノバルティスファーマ株式会社と田辺三菱製薬株式会社が共同で、海外ではノバルティス社が単独で開発しており、2010年8月にロシアで最初に承認された。その後、アメリカ、欧州等で承認され、2011年9月現在、50ヵ国以上の国又は地域で承認されている。


[1347]●ダルファムピリジンdalfampridine(Ampyra extended release tablets - Acorda)

 日本語版註)ダルファムピリジンdalfampridine(Ampyra extended release tablets - Acorda)
 【別名】4-aminopyridinee or 4-AP, fampridine-SR  【開発元】アイルランドElan社が創製し、2003年9月Acorda Therapeutics, Incに全世界独占開発販売権をライセンスした。  [DBR_ID]x
 【化学名】4-aminopyridine
 【承認】FDA申請=2009.2.2、FDA承認=2010.1.22、米国発売=2010.3.1 ; 【製剤】Each tablet contains 10 mg dalfampridine, formulated as an extended release tablet for twice-daily oral administration. 【適応】a potassium channel blocker indicated to improve walking in patients with multiple sclerosis (MS). This was demonstrated by an increase in walking speed 【用法用量】1日10mgを2回。
 【作用】The mechanism by which dalfampridine exerts its therapeutic effect has not been fully elucidated. Dalfampridine is a broad spectrum potassium channel blocker. In animal studies, dalfampridine has been shown to increase conduction of action potentials in demyelinated axons through inhibition of potassium channels. 【特徴】 
【製品情報】http://home.ampyra.com 【添付文書】Ampyra-PI
 【提携】2003.9 ElanはAcordaに全世界独占開発販売権をライセンスした。 [2008.2.4] AcordaはNeurorecovery, IncからAminopyridine and Pre-Clinical Assetsを買収した。 [2009.7.1]AcordaはBiogen Idecに米国外の全世界独占開発販売権をライセンスした。 【EU】[2010.1.12]Biogen-IDEC社はFampridine-PRをEMAに申請。 
【日本】未開発 【その他】


[1307]●アレムツズマブalemtuzumab(Campath - Bayer)

 日本語版註)アレムツズマブalemtuzumab(Campath - Bayer)
 【別名】SHL03520 【開発元】ILEX Oncology →Genzyme Corporation(2004.12に買収)  [DBR_ID]x
 【化学名】 is a recombinant DNA-derived humanized monoclonal antibody (Campath-1H) that is directed against the 21-28 kD cell surface glycoprotein, CD52. CD52 is expressed on the surface of normal and malignant B and T lymphocytes, NK cells, monocytes, macrophages, and tissues of the male reproductive system. The Campath-1H antibody is an IgG1 kappa with human variable framework and constant regions, and complementarity-determining regions from a murine (rat) monoclonal antibody (Campath-1G). The Campath-1H antibody has an approximate molecular weight of 150 kD.
 【承認~BCLL既存薬無効時】FDA申請=、FDA承認=7-May-2001 ; 【承認~BCLL無条件】FDA申請=、FDA承認=19-Sep-2007 ; 【製剤】Each single use vial of Campath contains 30 mg alemtuzumab 【適応】Campath is indicated for the treatment of B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) [初承認時はin patients who have been treated with alkylating agents and who have failed fludarabine therapy.の制限] 【用法用量】30 mg/I mL single use vial
 【作用】Campath binds to CD52, an antigen present on the surface ofB and T lymphocytes, a majority of monocytes, macrophages, NK cells, and a subpopulation of granulocytes. A proportion of bone marrow cells, including some CD34+ cells, express variable levels of CD52. The proposed mechanism of action is antibody-dependent cellular-mediated lysis following cell surface binding of Campath to the leukemic cells. 【特徴】a CD52-directed cytolytic antibody 
【製品情報】www.campath.com. 【添付文書】Campath -full Prescribing Information
 【提携】 【EU】MabCampath[Genzyme Europe BV]承認6 July 2001  
【日本】アレムツズマブ[バイエル薬品]開発中 【その他】第11回未承認薬使用問題検討会議(2007/1/22)]「本剤は、フルダラビンと全く異なった作用機序の薬剤であり、交叉耐性がなく、その無効例でも有効性が報告されている。安全性に関して注目すべきはinfusion reaction と免疫不全に帰する感染症であるが、いずれも予防法が確立してきており、難治難反応性の慢性リンパ性白血病に対して臨床上のベネフィットはあると考えられる。」

●[1202]natalizumab (Tysabri [Biogen-IDEC])ナタリズマブ/タイサブリ

 日本語版註)natalizumab (Tysabri [Biogen-IDEC])ナタリズマブ/タイサブリ
 【別名】Antegren(旧名) 【開発元】Biogen IDEC Inc.  [DBR_ID]x-1190
 【化学名】マウス骨髄腫細胞の中で生産されたヒト組換えIgG4k単クローン抗体
 【承認】FDA申請=2004.5.24、FDA承認=2004.11.23、米国発売=2004.12(製造元Biogen Idec Inc.、販売元Elan Pharmaceuticals, Inc)、販売中止=2005.2.28(進行性多病巣性白質脳症(PML)発生による死亡)  【再承認】FDA申請=2005.9.26、FDA承認= 2006.6.5、再発売=2006.7.24; 【承認~クローン病】FDA申請=2006.12.15、FDA承認=2008.1.14 【製剤】静注用15mL vials - 300mg natalizumab; 【現適応】(多発性硬化症) 単独投与による再発型多発性硬化症の進行抑制及び再発予防。 (クローン病) 従来療法やTNFα阻害剤が無効な中等度~重症の活動性クローン病の成人患者の臨床反応と寛解を引き起こし維持する 【旧適応】indicated for the treatment of patients with relapsing forms of multiple sclerosis to reduce the frequency of clinical exacerbations. 【用法用量】4週間毎に300mgを静注 【作用】免疫細胞の血液脳関門通過を阻害し、白血球細胞上にあるα4β1インテグリン、α4β7インテグリンに対するヒト化モノクローナル抗体。α4β1インテグリンはリンパ球と単球の表面に存在し、これらの白血球が血管より組織実質へ移行するための細胞接着を担う。 【特徴】障害進行リスクを47%軽減 【製品情報】Tyasbri 【添付文書】Tyasbri Product Information[pdf] 【EU】Tysabri INN:natalizumab[Elan]EMEA申請2004.6.4、CHMP勧告2006.4.27、承認2006.6.27[MS];クローン病の追加適応はEMEAが2007.11.16申請却下(2007.7.19にも否決) 【日本】[バイオジェン・アイデック・ジャパン]治験計画中(2008年5月21日オーファンドラッグ指定) 【その他】

[1468]●ペグインターフェロンβ-1a/Peginterferon Beta-1a (Plegridy[Biogen IDEC Inc])

 日本語版註)ペグインターフェロンβ-1a/Peginterferon Beta-1a (Plegridy[Biogen IDEC Inc])
 【別名】 【開発元】Biogen Inc  [DBR_ID]
 【化学名】PLEGRIDY (peginterferon beta-1a) is an interferon beta-1a to which a single, linear 20,000 dalton (Da) methoxy poly(ethyleneglycol)-O-2-methylpropionaldehyde molecule is covalently attached to the alpha amino group of the N-terminal amino acid residue. The interferon beta-1a portion of PLEGRIDY is produced as a glycosylated protein using genetically-engineered Chinese hamster ovary cells into which the human interferon beta gene has been introduced.
 【承認】FDA申請=13-May-2013、FDA承認=15-Aug-2014、米国発売Nov-2014 ;
 【製剤】PLEGRIDY 125 micrograms contains 125 micrograms of interferon beta-1a plus 125 micrograms of poly(ethylene glycol).
[Pen型] 1) Injection: 125 micrograms per 0.5 mL solution in a single-dose prefilled pen.
2) Injection Starter Pack: 63 micrograms per 0.5 mL solution in a single-dose prefilled pen and 94 micrograms per 0.5 mL solution in a single-dose prefilled pen.
[充填済み] 3) Injection: 125 micrograms per 0.5 mL solution in a single-dose prefilled syringe.
4) Injection Starter Pack: 63 micrograms per 0.5 mL solution in a single-dose prefilled syringe and 94 micrograms per 0.5 mL solution in a single-dose prefilled syringe
 【適応】 (多発性硬化症の再発患者の治療)indicated for the treatment of patients with relapsing forms of multiple sclerosis 【用法用量】14日毎に125mcgの皮下注を推奨
 【作用】The mechanism by which PLEGRIDY exerts its effects in patients with multiple sclerosis is unknown. 【特徴】AvonexのPEG製剤、2015年Q1-3期売上$236M アボネックスの週1回に対し、本剤は2週に1回投与。
 【臨床成績】 
 【副作用】 
 【製品情報】www.plegridy.com 【添付文書】Plegridy-pi
 【提携】 【EU】Plegridy[Biogen IDEC Inc] EU承認勧告23-May-2014 - EU承認23-Jul-2014
 【日本】未開発



●[1141]インターフェロン ベータ1b(Betaseron[Berlex])

 日本語版註)インターフェロン ベータ1b(Betaseron[Berlex]) ベータセロン
 【別名】INTERFERON BETA-1B[USAN];INTERFERON-B SER REC;B SER 17 INTERFERON 【開発元】Chiron  [DBR_ID]21541
 【化学名】Betaseron (Interferon beta-1b) is a purified, sterile, lyophilized protein product produced by recombinant DNA techniques and formulated for use by injection. Interferon beta-1b is manufactured by bacterial fermentation of a strain of Escherichia coli that bears a genetically engineered plasmid containing the gene for human interferon betaser17.
 【承認】FDA申請=、FDA承認=July 1993 ;【製剤】 【適応】Betaseron is indicated for use in ambulatory patients with relapsing-remitting multiple sclerosis to reduce the frequency of clinical exacerbations. 【製品情報】http://www.betaseron.com/ 【添付文書】http://www.betaseron.com/preinfo/index.jsp 【EU】承認=30-Nov-1995 【日本】ベタフェロン皮下注[日本シェーリング]2000年11月発売 【製品情報~日本】ベタフェロン皮下注[日本シェーリング] 【添付文書~日本】ベタフェロン皮下注[日本シェーリング] 【適応~日本】多発性硬化症の再発予防及び進行抑制  【その他】Manufactured by: CHIRON Corporation[US], Distributed by: BERLEX Laboratories; U.S. Patent No. 4,588,585; 4,959,314; 4,737,462; 4,450,103


[1350]●interferon beta-1b (Extavia [Novartis])

 日本語版註)interferon beta-1b (Extavia [Novartis])
 【別名】NVF-233 【開発元】Chironが創製し、2006.4.20に買収により権利移転→Novartis AG  [DBR_ID]
 【化学名】EXTAVIA® (Interferon beta-lb) is a purified, sterile, lyophilized protein product produced by recombinant DNA techniques. Interferon beta-1b is manufactured by bacterial fermentation of a strain of Escherichia coli that bears a genetically engineered plasmid containing the gene for human interferon betaser17. The native gene was obtained from human fibroblasts and altered in a way that substitutes serine for the cysteine residue found at position 17. Interferon beta-1b has 165 amino acids and an approximate molecular weight of 18,500 daltons. It does not include the carbohydrate side chains found in the natural material.
 【承認】FDA申請=、FDA承認=14-Aug-2009、米国発売2009.9 ; 【製剤】single-use vial (3 mL capacity) lyophilized powder containing 0.3 mg of Interferon beta-1b, 15 mg Albumin(Human), USP, and 15 mg Mannitol, USP. 【適応】indicated for the treatment of relapsing forms of multiple sclerosis to reduce the frequency of clinical exacerbations. Patients with multiple sclerosis in whom efficacy has been demonstrated include patients who have experienced a first clinical episode and have MRI features consistent with multiple sclerosis. 【用法用量】初回0.0625mg(0.25 mL)皮下注を1日おきに、6週毎に0.25 mg(1 mL)まで増量。
 【作用】Interferon beta-1b has been shown to possess both antiviral and immunoregulatory activities. The mechanisms by which interferon beta-1b exerts its actions in multiple sclerosis are not clearly understood. However, it is known that the biological response-modifying properties of interferon beta-1b are mediated through its interactions with specific cell receptors found on the surface of human cells. The binding of interferon beta-1b to these receptors induces the expression of a number of gene products that are believed to be the mediators of the biological actions of interferon beta-1b. 【特徴】 
【製品情報】www.extavia.com 【添付文書】Extavia-PI
 【提携】 【EU】Extavia[Novartis Europharm Ltd]承認2008.5.20;2009年1月22日にドイツおよびデンマークで上市され、20ヵ国で販売。 【製剤~EU】Vial contains 300 microgram (9.6 million IU) of recombinant interferon beta-1b. Recombinant interferon beta-1b* 250 microgram (8.0 million IU) per ml when reconstituted. * produced by genetic engineering from strain of Escherichia coli. 【適応~EU】Extavia is indicated for the treatment of (1)Patients with a single demyelinating event with an active inflammatory process, if it is severe enough to warrant treatment with intravenous corticosteroids, if alternative diagnoses have been excluded, and if they are determined to be at high risk of developing clinically definite multiple sclerosis. (2)Patients with relapsing-remitting multiple sclerosis and two or more relapses within the last two years. (3)Patients with secondary progressive multiple sclerosis with active disease, evidenced by relapses. 【用法用量~EU】初回0.0625mg(0.25 mL)皮下注を1日おきに、6週毎に0.25 mg(1 mL)まで増量。  【添付文書~EU】Extavia-PI
【日本】未開発 【その他】Extavia売上高(2009)US$49 Million,(2010)US$124 Million


●[0979]インターフェロン ベータ1a(Avonex [Biogen])

 日本語版註)インターフェロン ベータ1a(Avonex [Biogen])
 【別名】 【開発元】Biogen  [DBR_ID]46225,46336
 【化学名】AVONEX (Interferon beta-1a) is produced by recombinant DNA technology. Interferon beta-1a is a 166 amino acid glycoprotein with a predicted molecular weight of approximately 22,500 daltons. It is produced by mammalian cells (Chinese Hamster Ovary cells) into which the human interferon beta gene has been introduced. The amino acid sequence of AVONEX is identical to that of natural human interferon beta.
 【承認】FDA申請=、FDA承認=17-May-1996、発売1996.5(凍結乾燥製剤) 【承認~】FDA申請=、FDA承認=2003.5.28、発売2003.8.14(液状製剤) ;【製剤】 【適応】再発型MS 患者の身体機能障害 の進行抑制及び再発頻度を減少させるために使用される。 また、MS の初発症状とMS に特徴的なMRI 所見を有する患者に おいても臨床効果が認められている。 慢性進行型のMS 患者での安全性と有効性は確立されていな い。 【用法用量】
 【作用】 【特徴】類薬の「ベタフェロン皮下注」(インターフェロンベータ‐1b=日本シエーリング)と比べ、有効性・安全性は「同程度」だが、投与回数が、ベタフェロンが2日に1回の投与に対し、アボネックスは週1回の投与で済み、「使い勝手がいい」(審査管理課)のが特徴。 【製品情報】http://www.avonex.com/ 【添付文書】http://www.avonex.com/
 【EU】承認=13-Mar-1997;承認後の臨床試験の結果に基づき、「初発の脱髄性症状を伴い臨床的診断可能な多発性硬化症へ移行するリスクの高い患者」を新たな適応症として追加することが、2002 年5 月にEU で、2003 年1 月に米国でそれぞれ承認された。2006 年1 月現在、69 カ国で承認
 【日本】アボネックス筋注用30μg[製造販売元/バイオジェン・アイデック・ジャパン株式会社]承認2006.7.26、薬価2006.9.15、発売2006.11.8 【製剤~日本】、1 シリンジ(0.5mL)中にインターフェロン ベータ-1a 30μg を含有 【適応~日本】多発性硬化症の再発予防 【用法用量~日本】通常、成人にはインターフェロン ベータ-1a(遺伝子組換え)として1 回30μgを週一回筋肉内投与する。 【製品情報~日本】アボネックス 【添付文書~日本】アボネックス筋注用30μg - インタビューフォーム  【その他】本邦においては、1998 年にジェンザイム・ジャパン社が開発に着手し、1999 年に 希少疾病用医薬品の指定を受け、2000 年より再発型多発性硬化症患者を対象とした 第Ⅱ相臨床試験を実施した。その結果、日本人においても本剤の有用性が確認でき たため、海外及び国内臨床試験の成績をもって2003 年6 月に承認申請を行い、2006 年7 月に「多発性硬化症の再発予防」を効能・効果として承認された。 この間、2005 年7 月より米国Biogen Idec 社の日本法人であるバイオジェン・アイ デック・ジャパン社が本剤の開発に参画し、2006 年9 月にジェンザイム・ジャパン社 より、本剤の製造販売承認を承継した。

●[]Interferon beta-1a (Rebif [Serono])

 日本語版註)Interferon beta-1a (Rebif [Serono])
 【別名】IFN-Beta 1a 【開発元】Serono  [DBR_ID]46225,46336
 【化学名】Rebif (interferon beta-1a) is a purified 166 amino acid glycoprotein with a molecular weight of approximately 22,500 daltons. It is produced by recombinant DNA technology using genetically engineered Chinese Hamster Ovary cells into which the human interferon beta gene has been introduced. The amino acid sequence of Rebif is identical to that of natural fibroblast derived human interferon beta.
 【承認】FDA申請=、FDA承認=7-Mar-2002、発売=Mar-2002 ;【製剤】 【適応】Rebif (interferon beta-1a) is indicated for the treatment of patients with relapsing forms of multiple sclerosis to decrease the frequency of clinical exacerbations and delay the accumulation of physical disability. 【製品情報】http://www.rebif.com/re_index.cfm 【添付文書】http://www.rebif.com/upload/pdf/Rebif_PI.pdf 【EU】承認=4-May-1998 【日本】[セロノ・ジャパン] 【その他】


●[1004]酢酸グラチラマーglatiramer acetate(Copaxone[Teva])

 日本語版註)酢酸グラチラマーglatiramer acetate(Copaxone[Teva])
 【別名】copolymer-1 【開発元】Teva Pharmaceuticals  [DBR_ID]39865
 【化学名】
 【承認】FDA申請=、FDA承認=20-Dec-1996 ;【製剤】 【適応】Reduction of relapses in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis 【製品情報】Copaxone.com 【添付文書】http://www.copaxone.com/nonmember.asp?id=658&pid=-1 【EU】 【日本】未開発 【その他】



【日本語版コメント1523~多発性硬化症治療薬オクレリズマブ(Ocrevus)/2017.06.19】
ディシジョン・リソーシズ・グループ は、主要7ヶ国(アメリカ、フランス、ドイツ、イタリア、スペイン、イギリス、日本)における多発性硬化症(MS)疾患修飾薬(DMT)市場が、2016年の約210億ドルから2026年には250億ドル以上に増加し、年率2%で成長すると明らかにした。最近上市した薬剤および今後上市見込みの新規ブランド薬6品目の売上合計が10年後に90億ドルを超え、ロシュ/ジェネンテック社の抗CD20モノクローナル抗体Ocrevus(オクレリズマブ)によって牽引されるとみられる。DMTの選択肢が拡大し新規ジェネリック薬が上市されると、MS治療アルゴリズムは一層複雑化し、薬物治療患者群が拡大し、市場の細分化が引き続き進むと予測される。

RGの予測では、Ocrevusの上市によって、一次進行型MS(PP-MS)群における薬物治療患者が年率6%で成長する。Ocrevusと、二次進行型MS(SP-MS)患者で有効性が立証されたノバルティス社の新規S1P受容体調節剤siponimodの上市により、SP-MSにおいても規模は劣るが顕著な成長が維持される。
抗CD20 抗体(ロシュ/ジェネンテック社、ノバルティス/ジェンマブ社、TGセラピューティクス社)と新規経口ブランド薬(ノバルティス社、セルジーン/レセプトス社、アクテリオン社、アルケルメス社、メルクセローノ社)によって再発型MS市場の競合が一層激化し、10年後には本セグメントのシェアが全体の20%を占める。
基本である注射剤(インターフェロンベータ、コパキソン、グラチラマーのジェネリック)の使用は引き続き減少し、2026年にシェアは現在の約3分の1になる一方、経口DMT(テクフィデラ、ジレニア、オーバジオ、新規ブランド薬、ジェネリック薬)は同時期までに40%以上のシェアを獲得すると予測される。この高コスト市場の重要かつ破壊的存在である経口DMTやグラチラマーの新規ジェネリック製剤の参入が迫り、早期治療において、より複雑な力学が作用する。

【日本語版コメント1503~多発性硬化症治療薬ダクリズマブ(Zinbryta)/2016.09.12】
多発性硬化症は、重篤であり且つ障害を引き起こす、若年の炎症性疾患及び自己免疫疾患であり、発病のピークは20代である。ほとんどの個体は、該疾患の再発寛解型を示し、そして再発性の発作を経験し、結果として、長期にわたり、永続的な身体的障害及び認識衰退を蓄積する。これら個体の約70%が、度重なる再発を伴ってまたは伴わずに、進行性の神経学的衰退(二次進行型MS)の段階に、最終的に入るだろう。現在の治療は、二次進行型MSに対する有効性が少ない。大部分の患者は、永続的な神経学的機能不全を患い、そして平均して発病後6~7年の余命を有する。

β-インターフェロンは、重篤な有害事象を生ずる可能性があり、更にβ-インターフェロンに対して生じる中和抗体は、他のインターフェロンと交差反応し有効性を失わせ、結果として、合衆国のみでも、過去に治療されていた5万人以上の患者が、もはや療法を受けていない。 経口剤コパキソンの有効性に疑義を唱える論議もある。 多発性硬化症の治療ガイドライン2010は8年ぶりに改訂。
 日本の多発性硬化症患者数は特定疾患医療受給者証交付件数として平成27年度末19,645人。

 2016年度多発性硬化症治療薬世界市場は売上高ベースで、IFN製剤では、Avonex[Biogen;IFNβ1a]$2,313.5m(2,718億円),Rebif[Merck;IFNβ1a]Eur1741m(2,162億円),Betaferon/Betaseron[Bayer AG;IFNβ1b]Eur734m(912億円),Extavia [Novartis;IFNβ1b;米国発売2009.9]公表外 Plegridy[Biogen;PEG-IFNβ1a;米国発売2014.11]$481.7m(566億円) IFN計6,358億円。
 皮下注glatiramer製剤Copaxone[Teva]$4,223m(4,962億円) 点滴静注剤natalizumab製剤Tysabri[Biogen]$1,963.8m(2,307億円)。 静注剤alemtuzumab製剤Lemtrada[Sanofi;2015年発売]Eur425m(528億円) 月1回投与の自己注射剤daclizumab製剤(Zynbryta[Biogen/Abbie]米承認2016.6.24)$7.8m(9億円) 注射剤計7,806億円
 経口fampridine製剤Fampyra[Biogen;2011.7発売]$84.9m(100億円) 経口dalfampridine製剤Ampyra[Acorda;2010.3.1発売]$492.8m(579億円) 経口fingolimod剤Gilenya[Novartis]$3,109m(3,653億円) 経口teriflunomide製剤Aubagio[Sanofi;米国発売2012.10]Eur1,295m(1,608億円) 経口dimethyl fumarate製剤Tecfidera[Biogen]$3,968.1m(4,662億円) 経口剤計10,602億円  総計24,766億円。

 多発性硬化症の治療法は、日本では主にインターフェロンβ1によるものであった。 注射剤natalizumabとglatiramerも世界の潮流より大幅に遅れて各2014,2015年に日本に導入された。 国産品フィンゴリモド塩酸塩(イムセラカプセル[田辺三菱製薬]、ジレニアカプセル[ノバルティス])が日本で2011年11月に発売されたことの意味は大きい。 世界市場で経口剤は既に43%を占める。

【日本語版コメント1496~多発性硬化症の治療薬/2016.06.06】
 →詳細は参考資料●MLリソース:多発性硬化症に纏めた。
 多発性硬化症(MS)患者のほとんどは再発寛解型である1。 治療には通常疾患修飾薬や、疲労、うつ病、疼痛などの症状を管理するための薬剤、急性増悪に対するコルチコステロイドなどが用いられる。

注射剤 - インターフェロン - インターフェロンβは、MSの治療薬として最初に承認された疾患修飾薬である。 インターフェロンにはいくつかの免疫調節作用と抗炎症作用がある。 インターフェロンにより臨床的再発率は30~35%低下し、MRI上の新規T2またはガドリニウム強調脳病変数が減少する可能性がある。 これらの作用により長期の障害が遅延または予防されるかどうかは明らかでない2,3。 インターフェロンはしばしば注射部位反応やインフルエンザ様症候群を引き起こす4。 2週間に1回皮下投与するペグインターフェロンβ-1a(Plegridy;日本未開発)は、従来の隔日皮下投与または週1回筋肉内投与しなければならないインターフェロン製剤と有効性および副作用が同等のようである5。

グラチラマー酢酸塩(Copaxone, Glatopa) - グラチラマー酢酸塩は4種の天然アミノ酸(グルタミン酸、アラニン、チロシン、リシン)を含む合成ポリペプチドの混合体である。 正確な作用機序は不明だが、本剤にはT細胞活性化の抑制、サプレッサーT細胞の誘導と活性化などのいくつかの免疫調節作用がある。 本剤により臨床的再発率は約30%低下し、MRI上のT2またはガドリニウム強調脳病変数が減少する可能性がある7。 グラチラマーはMSの治療薬のなかで最も安全な可能性があるが、毎日の注射または週3回の皮下投与が必要である。

ナタリムマブ (Tysabri) - 遺伝子組換えヒト化モノクローナル抗体製剤のナタリズマブは、血液脳関門を通過する白血球遊走を予防することで、MSの炎症カスケードを妨げる可能性がある。 ナタリズマブにより再発率は68%、T2脳病変の新規発現または増大は83%、進行率は42%低下するが8,9、JCウイルスに起因する致死性の感染症である進行性多巣性脳白質脳症(PML)が約0.2%の患者に認められており、抗JCウイルス抗体を持つ患者や免疫低下患者はそのリスクが最も高い。 リスクは治療期間に伴い増加するため、JCウイルス抗体を持たない患者は治療開始後2年間はリスクが非常に低い10。 ナタリズマブは2005年に自主回収された後、2006年に認定医療提供者および施設に使用を限定するRisk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) プログラムの制度下で再導入された11。 試験間比較(cross-trial comparison)によると、本剤は現在使用可能なMSの治療薬のなかで最も有効なようだが、安全性の懸念は残る。

アレムツズマブ(Lemtrada) - リンパ球の細胞表面分子CD52に対するヒト化モノクローナル抗体製剤のアレムツズマブは、CD陽性B細胞およびT細胞を急速に枯渇させる。 本剤は、再発予防においてインターフェロンβ-1aの皮下投与より有効なことが示されている13。 本剤の投与スケジュールは魅力的で、5日間毎日静注投与したら、12ヶ月後に3日間追加投与すればよい。

経口薬 - フィンゴリモド(Gilenya)- MSの経口治療薬として最初に承認されたフィンゴリモドは、リンパ節からのリンパ球の移出を阻害することにより末梢血および中枢神経系のリンパ球数を減少させる15。 1年間の研究で、フィンゴリモドは再発率の低下とMRI上の新規または増大病変数の減少においてインターフェロンβ-1aの筋注よりも有効であった16。 PMLはフィンゴリモドで2年以上治療した患者に認められた。

テリフルノミド(Aubagio)- ピリミジン合成阻害薬のテリフルノミドは、T細胞およびB細胞の活性化、増殖、および機能を低下させる。 テリフルノミドによりいくつかのMRI上の疾患活動性指標(病変容積、ガドリニウム強調および特異的活動病変数)の有意な低下が認められているが、試験間比較では再発率の低下においてはフィンゴリモドやフマル酸ジメチルよりも有効性が低い可能性が示唆されている13。

フマル酸ジメチル(Tecfidera)- 抗炎症タンパク質の発現を誘導する抗酸化剤のフマル酸ジメチルは、再発率とT2脳病変の新規発症または増大を有意に低下させる。 試験間比較によると、本剤はテリフルノミドよりも有効なようであった17。 フマル酸ジメチルの使用後に、特に6ヶ月を超えるリンパ球減少症の患者において、PML症例数の増加が報告されている。



【日本語版コメント1468~多発性硬化症治療薬ペグインターフェロンβ-1a(Plegridy)/2015.05.11】
多発性硬化症は、重篤であり且つ障害を引き起こす、若年の炎症性疾患及び自己免疫疾患であり、発病のピークは20代である。ほとんどの個体は、該疾患の再発寛解型を示し、そして再発性の発作を経験し、結果として、長期にわたり、永続的な身体的障害及び認識衰退を蓄積する。これら個体の約70%が、度重なる再発を伴ってまたは伴わずに、進行性の神経学的衰退(二次進行型MS)の段階に、最終的に入るだろう。現在の治療は、二次進行型MSに対する有効性が少ない。大部分の患者は、永続的な神経学的機能不全を患い、そして平均して発病後6~7年の余命を有する。

β-インターフェロンは、重篤な有害事象を生ずる可能性があり、更にβ-インターフェロンに対して生じる中和抗体は、他のインターフェロンと交差反応し有効性を失わせ、結果として、合衆国のみでも、過去に治療されていた5万人以上の患者が、もはや療法を受けていない。 経口剤コパキソンの有効性に疑義を唱える論議もある。 多発性硬化症の治療ガイドライン2010は8年ぶりに改訂。
 日本の多発性硬化症患者数は特定疾患医療受給者証交付件数として平成26年度19,389人。

 2014年度多発性硬化症治療薬世界市場は売上高ベースで、IFN製剤では、Avonex[Biogen;IFNβ1a]$3013.1m(3,662億円),Rebif[Merck-Serono;IFNβ1a]Eur1839.9m(2,724億円),Betaferon/Betaseron[Bayer AG;IFNβ1b]Eur819m(1,212億円),Extavia [Novartis;IFNβ1b;米国発売2009.9]$177m(215億円) Plegridy[Biogen;PEG-IFNβ1a;米国発売2014.11]$44.5m(54億円) IFN計7,867億円。
 皮下注glatiramer製剤Copaxone[Teva]$4237m(5,150億円) 点滴静注剤natalizumab製剤Tysabri[Biogen]$1,959.5m(2,382億円)。 注射剤計7,532億円
 経口fampridine製剤Fampyra[Biogen;2011.7発売]$80.2m(98億円) 経口dalfampridine製剤Ampyra[Acorda;2010.3.1発売]$366.2m(445億円) 経口fingolimod剤Gilenya[Novartis]$2,477m(3,011億円) 経口teriflunomide製剤Aubagio[Sanofi;米国発売2012.10]Eur433m(641億円) 経口dimethyl fumarate製剤Tecfidera[Biogen]$2,909.2m(3,536億円) 経口剤計7,731億円  総計23,130億円。

 多発性硬化症の治療法は、日本では主にインターフェロンβ1によるものであった。 注射剤natalizumabとglatiramerも世界の潮流より大幅に遅れて各2014,2015年に日本に導入された。 国産品フィンゴリモド塩酸塩(イムセラカプセル[田辺三菱製薬]、ジレニアカプセル[ノバルティス])が日本で2011年11月に発売されたことの意味は大きい。 世界市場で経口剤は既に1/3を占める。

【日本語版コメント1418~多発性硬化症治療薬フマル酸ジメチルDimethyl Fumarate (Tecfidera)/2013.06.10】
MSは、重篤であり且つ障害を引き起こす、若年の炎症性疾患及び自己免疫疾患であり、発病のピークは20代である。ほとんどの個体は、該疾患の再発寛解型を示し、そして再発性の発作を経験し、結果として、長期にわたり、永続的な身体的障害及び認識衰退を蓄積する。これら個体の約70%が、度重なる再発を伴ってまたは伴わずに、進行性の神経学的衰退(二次進行型MS)の段階に、最終的に入るだろう。現在の治療は、二次進行型MSに対する有効性が少ない。大部分の患者は、永続的な神経学的機能不全を患い、そして平均して発病後6~7年の余命を有する。

β-インターフェロンは、重篤な有害事象を生ずる可能性があり、更にβ-インターフェロンに対して生じる中和抗体は、他のインターフェロンと交差反応し有効性を失わせ、結果として、合衆国のみでも、過去に治療されていた5万人以上の患者が、もはや療法を受けていない。 経口剤コパキソンの有効性に疑義を唱える論議もある。 多発性硬化症の治療ガイドライン2010は8年ぶりに改訂。
 日本の多発性硬化症患者数は特定疾患医療受給者証交付件数として平成23年度16,140人。

 2012年度多発性硬化症治療薬世界市場は売上高ベースで、IFN製剤では、Avonex[Biogen-IDEC;IFNβ1a]$2913.1m(2,551億円),Rebif[Merck-Serono;IFNβ1a]Eur1892.6m(2199億円),Betaferon/Betaseron[Bayer AG;IFNβ1b]EURm1216(1,413億円),Extavia [Novartis;IFNβ1b;米国発売2009.9]$159m(139億円) 計6302億円。 皮下注glatiramer製剤Copaxone[Teva]$3996m(3,500億円),Copaxone[Sanofi-Aventis;提携解消]EUR24m(28億円) 計3528億円。 経口natalizumab製剤Tysabri[Biogen-IDEC]$1,135.9m(995億円)Tysabri[Elan]$1,202.3m(1,053億円)計2048億円。 経口fampridine製剤Fampyra[Biogen-IDEC;2011.7発売]$57.4m(50億円) 経口dalfampridine製剤Ampyra[Acorda;2010.3.1発売]$266.1m(233億円) 経口fingolimod剤Gilenya[Novartis]$1,195m(1,047億円) 経口teriflunomide製剤Aubagio[Sanofi-Aventis;米国発売2012.10]Eur7m(8億円) 総計13,216億円。

 多発性硬化症の治療法として、日本では主にインターフェロンβ1によるものであった。 natalizumabも経口剤glatiramerも日本には導入されていなかった。 国産品フィンゴリモド塩酸塩が日本で2011年11月に発売されたことの意味は大きい。
[2012-02-07] - Reutersによると、Sanofiの2つの多発性硬化症薬Aubagio(teriflunomide、FDA承認12-Sep-2012)とLemtrada(アレムツズマブ、alemtuzumab;欧米申請2012-06-13)はNovartis社やBiogen Idec社のライバル薬Gilenya (fingolimod、フィンゴリモド) やBG-12(dimethyl fumarate)との競争で優位に立つことは難しく、大きな成長が見込まれる多発性硬化症薬市場(JPMorganによると2011年$9.6 billionから2015年$14 billion)で大したシェアを得ることはできないかもしれない。 Genzyme社買収によって手に入れたLemtradaは第2相試験での優れた効果をその後の試験で再現出来ず、また重篤な副作用を引き起こす可能性も示唆されており、その処方は重度の多発性硬化症に限定されてしまうかもしれない。 AubagioについてはGilenyaやBG-12ほど優れた効果を示せていない。Aubagioはニッチ薬としての使用にとどまり、2018年の売り上げは4億ユーロ程にしかならないとNatixisのアナリストBeatrice Muzard氏は予想している。一方同氏はGilenyaの売り上げは26億ユーロに達すると予想している。 開発後期の多発性硬化症用薬で最も注目されているのは、バイオジェン・アイデックのBG-12(dimethyl fumarate)だ。経口剤で、効果はGilenya同様に高く、胃腸副作用や肝機能検査値異常が見られるものの深刻な副作用のリスクは小さい。

【日本語版コメント1403~多発性硬化症の新しい治療薬- teriflunomide(Aubagio - Genzyme)/2012.11.12】
 多発性硬化症の治療法として、日本では主にインターフェロンβ1によるものであった。 natalizumabも経口剤glatiramerも日本には導入されていなかった。 国産品フィンゴリモド塩酸塩が日本で2011年11月に発売されたことの意味は大きい。
[2012-02-07] - Reutersによると、Sanofiの2つの多発性硬化症薬Aubagio(teriflunomide、FDA承認12-Sep-2012)とLemtrada(アレムツズマブ、alemtuzumab;欧米申請2012-06-13)はNovartis社やBiogen Idec社のライバル薬Gilenya (fingolimod、フィンゴリモド) やBG-12(dimethyl fumarate)との競争で優位に立つことは難しく、大きな成長が見込まれる多発性硬化症薬市場(JPMorganによると2011年$9.6 billionから2015年$14 billion)で大したシェアを得ることはできないかもしれない。 Genzyme社買収によって手に入れたLemtradaは第2相試験での優れた効果をその後の試験で再現出来ず、また重篤な副作用を引き起こす可能性も示唆されており、その処方は重度の多発性硬化症に限定されてしまうかもしれない。 AubagioについてはGilenyaやBG-12ほど優れた効果を示せていない。Aubagioはニッチ薬としての使用にとどまり、2018年の売り上げは4億ユーロ程にしかならないとNatixisのアナリストBeatrice Muzard氏は予想している。一方同氏はGilenyaの売り上げは26億ユーロに達すると予想している。 開発後期の多発性硬化症用薬で最も注目されているのは、バイオジェン・アイデックのBG-12(dimethyl fumarate)だ。経口剤で、効果はGilenya同様に高く、胃腸副作用や肝機能検査値異常が見られるものの深刻な副作用のリスクは小さい。

【日本語版コメント1353-4~】多発性硬化症の経口治療薬フィンゴリモドFingolimod (Gilenya - Novartis)
MSは、重篤であり且つ障害を引き起こす、若年の炎症性疾患及び自己免疫疾患であり、発病のピークは20代である。ほとんどの個体は、該疾患の再発寛解型を示し、そして再発性の発作を経験し、結果として、長期にわたり、永続的な身体的障害及び認識衰退を蓄積する。これら個体の約70%が、度重なる再発を伴ってまたは伴わずに、進行性の神経学的衰退(二次進行型MS)の段階に、最終的に入るだろう。現在の治療は、二次進行型MSに対する有効性が少ない。大部分の患者は、永続的な神経学的機能不全を患い、そして平均して発病後6~7年の余命を有する。
β-インターフェロンは、重篤な有害事象を生ずる可能性があり、更にβ-インターフェロンに対して生じる中和抗体は、他のインターフェロンと交差反応し有効性を失わせ、結果として、合衆国のみでも、過去に治療されていた5万人以上の患者が、もはや療法を受けていない。 経口剤コパキソンの有効性に疑義を唱える論議もある。 多発性硬化症の治療ガイドライン2010は8年ぶりに改訂。
 日本の多発性硬化症患者数は特定疾患医療受給者証交付件数として平成21年度14,227人。
 2010年度世界市場は売上高ベースで、IFN製剤では、Avonex[Biogen-IDEC;IFNβ1a]$2518.3m(2,085億円),Rebif[Merck-Serono;IFNβ1a]Eur1668m(1844億円),Betaferon/Betaseron[Bayer AG;IFNβ1b]EURm1206(1,333億円),Extavia [Novartis;IFNβ1b]$124m(103億円) 計4365億円。 経口glatiramer製剤Copaxone[Teva]$3316m(2,745億円),Copaxone[Sanofi-Aventis]推定EUR513m(567億円) 計3312億円。 新薬natalizumab製剤Tysabri[Biogen-IDEC]$900.2m(745億円)Tysabri[Elan]$851.5m(705億円) 計1450億円。 経口dalfampridine製剤Ampyra[Acorda;2010.3.1発売]$133.1m(110億円) 経口fingolimod剤Gilenya[Novartis]$15m(12億円) 総計9249億円。

【日本語版コメント1350~多発性硬化症治療薬インターフェロンβ-1b(Extavia - Novartis)】
多発性硬化症は, 中枢神経組織の髄鞘が後天的に障害される慢性の炎症性脱髄疾患に分類され、脳・脊髄といった中枢神経系に脱髄巣が多発し(空間的多発), 運動麻痺, 感覚障害, 運動失調などさまざまな神経症状を引き起こす. 厚生労働省研究班によるMS全国調査で, 従来, 対人口10万人あたり1~2人のMS有病率は, 7.7人に増加、 また男女比も, 1:1.3程度から,女性は男性の3.9倍. ほんの30年余りのあいだに, この病気は4倍に患者が増え, 特に女性の患者が多くなっている.
IFN-βはMSの臨床経過を改善する薬剤として, 広く使用されているが効果に限界があるとしても、日本ではこれらが唯一の治療薬.
欧米を中心に新薬の開発は盛んだ。 MSの自然寛解には, ナチュラルキラー(NK)細胞/NKT細胞の産生するIL-5や, B細胞の産生するIL-10が関与する可能性が高い. MSの病態において, 1型ヘルパーT(Th1)細胞およびインターロイキン(IL)-17産生ヘルパーT(Th17)細胞が中心的な役割を果たすという証拠が蓄積されつつある. しかし, 現時点では, Th1細胞とTh17細胞の分化や増殖を直接標的とする治療薬は開発されていない.

【日本語版コメント1347~多発性硬化症治療薬ダルファムピリジン(Ampyra - Acorda)】
多発性硬化症multiple sclerosis(MS)は中枢神経系の炎症性脱髄疾患の一つであり、時間的、空間的に多発するのが特徴。 世界の患者数250万人と推計[MSIF]、日本の場合、難病として特定疾患医療受給者は2009年14,227人で年々増加、10年前の2倍に増加。(1999年7,844人) 長期治療法としては、再発寛解型にはIFNβ1b(ベタフェロン)、IFNβ1a(アボネックス2006.11.8発売)、酢酸グラチラマー(日本は臨床準備中)、二次進行型にはIFNβ1bがある。 海外ではナタリズマブが米国で2004年以来販売されているほか、ノバルティスの「ジレニア」(一般名:フィンゴリモド)が経口剤として2010.9.22FDA承認された。

【日本語版コメント1307~多発性硬化症再発に対するアレムツズマブ(Campath - Bayer)の適応外使用】
多発性硬化症multiple sclerosis(MS)は中枢神経系の炎症性脱髄疾患の一つであり、時間的、空間的に多発するのが特徴。 世界の患者数250万人と推計[MSIF]、日本の場合、難病として特定疾患医療受給者は2007年12,658人で年々増加。 長期治療法としては、再発寛解型にはIFNβ1b、IFNβ1a、酢酸グラチラマー、二次進行型にはIFNβ1bがある。 しかし日本で保険適用されるのはIFNβ1b(ベタフェロン)とIFNβ1a(アボネックス)のみ。 最近海外で慢性リンパ性白血病薬として販売されるアレムツズマブが多発性硬化症の治療薬として開発中で、オフラベルで使用されている。
アレムツズマブalemtuzumab(Campath)はジェンザイム社が創製され独バイエル社がグローバルライセンスを受け(2009.5返還)欧米で細胞性慢性リンパ性白血病(B-CLL)の単剤療法として販売されてきた。多発性硬化症(MS)を適応症とした共同開発は両社は継続する。 日本では「同種造血幹細胞移植時の移植片拒絶および移植片対宿主病の予防」のP1/2試験が進行中。
慢性リンパ球性白血病(CLL)は進行の緩やかな血液/骨髄疾患で、欧米では一般的な白血病で米国国立癌研究所の推定によれば毎年15,000人の患者が新たに診断されているが、日本人では比較的まれで患者数は1~2千人。ほかの白血病と異なり、一般的に進行が緩やかで、病期の早いものであれば、10年生存率まで期待できる疾患。治療法は必ずしも定まっていないがフルダラビンを中心とした療法が有力。

【日本語版コメント1202】
 多発性硬化症multiple sclerosis(MS)は中枢神経系の炎症性脱髄疾患の一つであり、時間的、空間的に多発するのが特徴。 世界の患者数250万人と推計[MSIF]、日本の場合、難病として特定疾患医療受給者は2003年10,391人で年々増加。
 長期治療法としては、再発寛解型にはIFNβ1b、IFNβ1a、酢酸グラチラマー、二次進行型にはIFNβ1bがある。 しかし日本で保険適用されるのはIFNβ1b(ベタフェロン)のみ。

 薬価が高いため、市場は巨大化し、2004年度売上高ベースでIFN製剤では、Avonex[Biogen-IDEC]$1417m(1476億円),Rebif[Serono]$1091m(1136億円),Betaferon/Betaseron[Schering AG]EURm782(1080億円) 計3692億円。 glatiramer製剤Copaxone[Teva]$936m(976億円),Copaxone[Sanofi-Aventis]推定EUR800m(1105億円) 計2081億円。 新薬natalizumab製剤Tysabri[Biogen-IDEC]$3.1m(3.2億円)Tysabri[Elan]$6.4m(6.7億円) 計10億円。 総計5783億円。 natalizumabは前評判も高く、既存メーカーは相当のシェア減少を覚悟していた。 ところが発売後3カ月で市場回収することに...
●多発性硬化症natalizumab(Tysabri)自主回収(2005.2.28)~服用患者で1死亡例とprogressive multifocal leukoencephalopathy (PML:進行性多病巣性白質脳症)が発症した例が発生。 2例ともAVONEX(Interferon beta-1a)との併用を2年以上継続していた。 Tysabri /AvonexともMS,クローン病、リウマチでの単独療法でのPML発生報告は皆無だった。 同社の今後の対応については行政機関や研究機関と協議していく。

【日本語版コメント 1141】
 多発性硬化症は日本の登録患者数は(2000年度末)9,573人だけだが、世界では250万人と推計[MSIF]。 神経内科領域の難病で有力な治療法としては、インターフェロンβ-1a,bのみで、日本では2000.11に漸く発売されたベタフェロン皮下注[日本シェリング]だけ。再発を予防し、症状の進行を抑制する効果がある。 適応症として認可されているのは他に、プレドニゾロン等のコルチコイドと、多発性硬化症に伴う痙性麻痺に対する筋弛緩剤のみ。
 MS専用薬の世界市場は、2001年度売上合計 2905億円(4製品)。患者数は少ないがオーファン薬で薬価が高いことにもよる。共重合体Copaxone[Teva]が463億円とシェア16%である以外は全てインターフェロンβ-1a,b 計2442億円(84%)。
 最大の市場である米国でIFN-β1a(Avonex, Rebif)とIFN-β1b(Betaferon/Betaseron)と揃ったのは最近のこと。 欧州トップ製品のRebif[Serono] が2002年3月に米国発売したのだ。 世界トップのAvonex[Biogen]についてWall Street Journalが今年8.26号で2003年の特許失効によるジェネリック品出現で…と報じ、Biogenが同日に反対声明をだすという一幕もあった。
 日本では、アボネックスが2002.8月にbridging study完了し集計中。2003.第1四半期申請予定。審査に1年を見込む[ジェンザイム・ジャパン]。 Rebif[Serono]のほうはセロノ・ジャパンが開発中。

<日本語版コメント用要約>
・再発寛解型多発性硬化症の治療には、3つのインターフェロン-β製剤が用いられている。
・このうち、投与回数、投与量の多いRebifおよびBetaseronは、いずれもAvonexとの比較試験において、より良好な再発予防効果を示した。
・BetaseronとRebifの比較試験データはない。
・RebifとBetaseronは中和抗体を産生しやすい。





【市場】
 薬価が高いため、市場は巨大化し、2004年度売上高ベースで総計5783億円。

IFN製剤では、Avonex[Biogen-IDEC]$1417m(1476億円),Rebif[Serono]$1091m(1136億円),
Betaferon/Betaseron[Schering AG]EURm782(1080億円) 計3692億円。
 glatiramer製剤Copaxone[Teva]$936m(976億円),Copaxone[Sanofi-Aventis]推定EUR800m(1105億円) 計2081億円。
 新薬natalizumab製剤Tysabri[Biogen-IDEC]$3.1m(3.2億円)Tysabri[Elan]$6.4m(6.7億円) 計10億円。
 natalizumabは前評判も高く、既存メーカーは相当のシェア減少を覚悟していた。
 ところが発売後3カ月で市場回収することに...
★2008年、主要7か国(日、米、仏、独、伊、西、英)における多発性硬化症疾患修飾薬の売上は60億ドルを超えました。 従来の堅調な成長動向と初の経口薬の採用に支えられ、当市場の価値は2013年に84億ドルでピークに達し、その後バイオシミラーの誕生を迎えるものとデータモニターでは予想しています。 後期段階パイプラインでは有望な数製品の開発が進められていますが、主要な候補薬のリスク便益比は依然不透明です。 Tysabri (natalizumab, Biogen Idec/Elan)のケースでも示されたように、既存の第1選択薬と比べた場合、高い有効性には有害事象リスクの増加が避けられませんでした。 経口薬の中で最も開発の進んでいるMylinax (経口cladribine; Merck Serono)およびfingolimod (FTY720; Novartis)の2剤は有害事象の発生にもかかわらず、驚異的な有効性データを示していることから、データモニターではこの2剤が第1選択薬となる可能性があると予想しています。 fingolimodは2018年には7か国で売上高12億ドルを達成し、新たに市場首位に立ちそうです。 後期段階の治験データからCampath (alemtuzumab; Genzyme/Bayer Schering)が史上最も高い有効性を持つMS治療薬となることが示唆されています。 最終的なポジショニング戦略は明確ではありませんが、安全性への懸念からCampathの使用は早期の重度症例の短期的治療および急速進行型の治療に限定されるのではないかとデータモニターでは考察しています。  from パイプラインインサイト: 多発性硬化症-有望なパイプライン薬のリスク便益比が注目されています [Datamonitor 2009.12.17]

★主要7か国の多発性硬化症市場の価値は、Biogen Idec社及びElan社のTysabri (natalizumab)の採用、βインターフェロンブランド3品、Teva社のCopaxone (glatiramer acetate) の堅調な売上成長に支えられ2007年、前年比15.1%増の53億ドルに達しました。
Tysabriは、最近新たに進行性多巣性白質脳症(PML)発症例が2件確認されたにもかかわらず、2007年から08年にかけての使用率が予想をはるかに上回り、同薬に対するオピニオンリーダーの信頼度も高いため、データモニターでは同薬に関する予測を上方修正しました。
データモニターは、Novartis社のFTY720 (fingolimod)を依然高く評価し、同薬は現在後期段階にあるパイプライン薬のうち最高の売上高を達成すると予想しています。 しかし、2012年以降は新たな経口疾患修飾薬の発売により激しい直接競争が予想され、成長率はやや抑えられそうです。
多発性硬化症最新の予測にGenzyme社、Bayer Schering社のalemtuzumab (Campath)を新たに追加しました。 対象には早期段階、及び他の療法で難治性の急速進行型患者を想定しているものの、安全性面での評価が低いため、薬価も低く設定され、当市場での収益は限定されると思われます。 from フォーカストインサイト: 多発性硬化症 - 安全性の問題出現にもかかわらずTysabriが優勢[Datamonitor 2008.8.20]




●多発性硬化症治療薬の売上 [各社決算より]
製品名億円通貨2016201520142013201220112010200920082007200620052004200320022001200019991998備考
Acorda Therapeutics Inc
Ampyra 579USDm492.8436.9366.2302.6266.1[dalfampridine]多発性硬化症;米承認2010.1、発売2010.3
Bayer AG
Betaferon/Betaseron912EURm734824819(-21.1)1,0381,216(+8.9)1,1171,206(-0.7)1,214(+6.1)1,144(+11.3)1,028535
通期991
867(+11)782(+2)770(-2)783(+20)681(+15)593(+31)interferon 1b ;MS多発性硬化症;特許切れ米2007,日欧2008
Biogen Inc.
Avonex2,718USDm2,313.52,630.23,013.1(+0.3)3,005.5(+3.2)2,913.12,686.62,518.32,322.92,202.51,867.81,706.71,5431,417(+27)1,1701000971.6(+27.7)761.1620.6[Interferon beta-1a]多発性硬化症
 うち米国USD0001,675,3001,790,2001,956,7001,902,4001,793,7001,628,3001,491,6001,406,2001,276,5001,085,0001,022,200938,700922,60092,600
*
 うち米国外USD000638,200840,0001,056,4001,103,1001,119,4001,058,3001,026,800916,700926,100782,800684,500604,400494,60050,000
*
148,000260,500208,500178,400
Tysabri2,307USDm1,963.8(+4.1)1,886.1(-3.7)1,959.5(+28.4)1,526.5(+34.4)1,135.91,079.4900.2776.0588.6229.935.84.73.1------(natalizumab)多発性硬化症
 米国内USD0001,182,9001,103,1001,025,100814,200383,100326,500252,800231,800196,400104,40025,8004,700
 米国外USD000780,900783,000934,400712,300752,800753,000647,400544,200392,200125,50010,000--
Fampyra[国外]100USDm84.9(-5.4)89.7(+11.8)80.274.057.413.6--[持続性fampridine]多発性硬化症;欧2011.7-
Plegridy566USDm481.7338.544.5--[PEG-IFN-Beta1a]多発性硬化症;
 米国内USD000305,000227,10027,800--
 米国外USD000176,700111,40016,700--
Tecfidera4,662USDm3,968.1(+9.1)3,638.4(+25.1)2,909.2(+232.1)876.1(-)-[dimethyl fumarate]多発性硬化症
 米国内USD0003,169,4002,908,2002,426,600(+180.7)864,400-
 米国外USD000798,700730,200482,60011,700
Zinbryta米国外9USDm7.8---[daclizumab]多発性硬化症;米承認2016.5.27
Elan Corporation, plc[IR] →Elan Corporationは2013年12月Perrigo Company plcにより買収。
Tysabri-USDm1,202.3(+13)1,064.1(+25)851.5724.3557.1(+140)231.7(+1,224)17.5(+59)11.0(+72)6.4------(natalizumab)多発性硬化症
Tysabri -US-USDm886.0(+19)746.5(+26)593.2508.5421.6(+94)217.4(+671)28.2(+156)11.0(+72)6.4-----(natalizumab)多発性硬化症
Tysabri -ROW-USDm316.6(+0)317.6(+23)258.3215.8135.5(+848)14.3(+234)(10.7)--
本剤はElanがBiogen Idecと共同で商品化したもの。 利益折半の契約。 製造はB-I担当、販売は米国Elan,残り全世界B-I担当。[6-Feb-2013]BiogenがElanからTysabriの全ての権利を買取
Merck-Group[スイス][旧Serono S.A.]
Rebif-USDm-1,451.7(+14.3)1,269.8(+16.4)1090.6(+33.1)819.3(+49.3)548.8(+44.6)379.6(+49.3)254.2(+77.7)143.0interferon-beta 1a; 多発性硬化症
Rebif2,162EURm1,741(-1.7)1,7981,839.8(-0.2)1,8651,892.6(+7.5)1,668(+8.6)1,547(+15)1,3311,218.0(+5.3)[interferon-beta 1a]; 多発性硬化症
【2007】
米国では2002年に発売。また治療効果を高めるための新製剤も開発され、EVIDENCE study
により新旧比較がなされた。2007.8 EMEAは新製剤を承認した。この承認はIceland,
 Liechtenstein and Norwayでも承認. 2007.9 カナダでも承認。
Novartis AG
Extavia-USDm--177(+11)159159(+9)154(+24)124(-)49(-)----------[Betaferon;OFN-β1b]多発性硬化症;発売2009米欧
 米国内USDm
 米国外USDm
Gilenya3,653USDm3,109(+14)2,776(+21)2,477(+28)1,934(+62)1,195(+142)49415(-)-----------[fingolimod]多発性硬化症;発売2010米
 米国内USDm1,6831,4971,190(+16)1,023(+41)727(+90)383(-)
 米国外USDm1,4261,2791,287(+45)911(+94)468(-)111
Teva Pharmaceuticals
Copaxone4,962USDm4,223(+1)4,023(-5)4,237(-2)4,328(+8)3,996(+12)3,5703,316(+17)2,826(+25)2,262(+32)1,713(+19)1,414(+20)1,176(+26)936(+30)720(+34)539435363(+47%)247(+54%)(glatiramer)多発性硬化症*51か国で販売
 米国USDm3,5002,287(+19)1,917(+39)1,378(+26)1,094(+19)916(+17)782625(+26)-1997.4 米国発売
 欧州USDm744(-5)1,029909(+3)884(+43)619(+24)498(+26)394311(+38)
2007年末現在51ヵ国で承認、最初の発売はイスラエルの1996.12、次いで米国発売1997.3
欧州は相互承認制度により2001年に承認。 特許は2027に失効。
北米はTevaおよびSanofi-Aventisが共同販売(2010年4月迄)。
欧州は独・英・仏・西・蘭・ベルギーはTevaおよびSanofi-Aventisが共同販売。
それ以外の欧州・太平洋地域はSanofi-Aventisが単独販売。 2010年から主に2012年2月
Tevaは自社販売に切り替える予定。
【2010】
In 2010, Copaxone® (glatiramer acetate injection) continued to be the leading multiple sclerosis therapy in the U.S. and globally. Global in-market sales grew by 17% over 2009, reaching $3,316 million. Price increases, partially offset by negative currency effects, accounted for less than half of the increase, and unit growth accounted for the remainder.

U.S. in-market Copaxone® sales increased 19% to $2,287 million, and non-U.S. in-market sales increased by 13% to $1,029 million, compared to 2009. Growth in U.S. sales of Copaxone® was driven by price increases in January and May, of 9.9% each, and, to a lesser extent, by increases in unit sales. In January 2011, there was an additional 14.9% increase in the price of Copaxone® in the U.S. The increase in sales outside the U.S. was driven primarily by unit growth, partially offset by adverse currency effects and cost-containment measures by governments. In local currency terms, in-market sales outside the U.S. grew by 14%. Markets outside the U.S. with substantial unit growth included U.K., Italy, Germany, Spain and Russia. U.S. in market sales accounted for 69% of global Copaxone® sales in 2010, compared with 68% in 2009.

The first quarter of 2010 was the last quarter in which we made payments to Sanofi-Aventis of 25% of in-market sales in the U.S. and Canada. These payments were recorded as selling and marketing expenses. With the termination of this obligation, our selling and marketing expenses in North America after April 1, 2010 decreased accordingly.

We have an additional collaborative agreement with Sanofi-Aventis for the marketing of Copaxone® in Europe and other markets. Under the terms of this agreement, Copaxone® is co-promoted with Sanofi-Aventis in Germany, the U.K., France, Spain, the Netherlands and Belgium and is marketed solely by Sanofi-Aventis in the rest of the European markets, Australia and New Zealand. Commencing in 2009 and to a greater extent by 2012, we are gradually assuming marketing responsibilities for Copaxone® in territories covered under this additional agreement. During 2010, Teva successfully took over marketing responsibilities for Copaxone® in the U.K., the Czech Republic and Poland. Sanofi-Aventis is entitled for a period of two years to 6% of the in market sales of Copaxone® in the applicable countries. Sanofi-Aventis will also cease sharing our Copaxone® selling and marketing expenses in these markets. This change will eventually result in increases in net sales, gross profit and gross profit margin for Copaxone®; however, the effect on operating income in 2011 will be minimal.

To date, Copaxone® has been approved for marketing in 52 countries worldwide, including the U.S., Canada, Israel and all EU countries. U.S. market shares in terms of new and total prescriptions were 37.1% and 40.4% respectively, according to December 2010 IMS data.

In 2009, in-market global sales of Copaxone® amounted to $2.8 billion, an increase of 25% over 2008. U.S. sales in 2009 accounted for 68% of global sales of Copaxone®. The growth of in-market sales of Copaxone® in the U.S. in 2009 also reflected the impact of two price increases of 9.9% each.

【2007 競争】
Copaxone(R) is a non-interferon therapy available for the treatment of relapsing remitting multiple sclerosis. Its primary competition is with three formulations of beta-interferons, AvonexR, Betaseron(R) and Rebif(R). A fifth therapy, TysabriR, was re-introduced in the U.S. in June 2006 with a “black box” label, which includes the most critical information about TysabriR, such as indications and warnings, and with an indication for patients who have had an inadequate response to, or are unable to tolerate, alternate multiple sclerosis therapies. In July 2006, Tysabri(R) was launched in the EU with a restricted indication for patients who have failed beta interferons or for highly active patients.
Teva continues to believe that Copaxone(R) is a superior product with long-term benefits, being the only product for which efficacy and safety have been demonstrated for over 10 years in a continuous prospectively planned study.
In 2007, results from three company-sponsored, direct comparative studies between high dose interferon beta and Copaxone(R) were presented: the BECOME study involving 75 patients; the BEYOND study involving 2200 patients (both sponsored by Bayer-Schering); and the REGARD study involving 764 patients (sponsored by Merck-Serono). The studies measured clinical parameters such as time to first or multiple relapses, progression on the EDSS scale and various MRI measures of disease activity. All three studies, which involved nearly 3000 RRMS patients, were designed to demonstrate the superiority of interferon beta over Copaxone(R) but failed to show any difference in efficacy in the short term.
Sanofi
Copaxone-EURm--24(-94.7)436(-15.0)513(+8.4)467(-24.9)622(-47.2)1,177(+10.1)1,069(+18.5)902(+24.1)727(+20.3)617(+27.3)554(+51.5)383[51.5](1)246138[79%]74[+87%]glatiramer acetate /多発性硬化症/欧州はTevaと共同販売(2011で終了)
 欧EURm--19(-95.4)415(-14.1)482(+9.1)454(+20.7)381(+18.3)324(+16.1)279(+20.8)231(+24.9)
 米EURm----210(+19.3)801(+19.4)733(+17.5)622(+24.9)(+)
 EmergingMarketsEURm---013(-13.3)(+)(+)
 他EURm--5(-81.0)21(+11.1)18(+7.7)13(-54.8)31(+40.9)52(-5.5)57(+9.6)49(+11.4)
[2003]
・多発性硬化症の再発頻度を低減する効果を持つ最初の非インターフェロン剤
 これまで6万人の患者に使用。
・欧州とオーストラリアはAventisとTeva Pharmaceutical Industries Ltd.が共同販売
 米国はTevaがマーケティングと販売、Aventisが流通(契約期限2008.3)、契約期限後はTevaが単独販売。
Aubagio1,608EURm1,295(+48.7)871433(+160.8)1667-[teriflunomide]多発性硬化症
Lemtrada528EURm425(+74.9)243[alemtuzumab]多発性硬化症
合計24,766億円 
[08.01.04]$[USD]=\110.28, Euro[EUR]=\162.60, £[GBP]=\219.47, SFr[CHF]=\99.25,豪$=98.23,カナダ$=111.88,韓国W=11.90(),DKK=21.53 ,NZ$=83.20 [11.01.04]$[USD]=\82.78, Euro[EUR]=\110.57, £[GBP]=\130.55, SFr[CHF]=\88.40,豪$=85.40,カナダ$=83.93,韓国100W=7.49(),DKK=14.93 ,NZ$=65.22, ロシアルーブル=2.94 [12.12.30]$[USD]=\87.58, Euro[EUR]=\116.21, £[GBP]=\143.52, SFr[CHF]=\95.80,豪$=91.80,カナダ$=88.65,韓国100W=8.30(),DKK=15.67 ,NZ$=73.06, ロシアルーブル=3.12,CNY (中国元)=14.21 [14.12.30]$[USD]=\121.55, Euro[EUR]=\148.04, £[GBP]=\191.03, SFr[CHF]=\122.70,豪$=100.07,カナダ$=105.23,韓国100W=11.18(),DKK=19.98 ,NZ$=95.91, ロシアルーブル=2.29,CNY (中国元)=19.65 [16.12.30]$[USD]=\117.49, Euro[EUR]=\124.20, £[GBP]=\147.00, SFr[CHF]=\115.11,豪$=86.36,カナダ$=88.06,韓国100W=9.88(),DKK=16.80 ,NZ$=83.16, ロシアルーブル=2.19,CNY (中国元)=17.06 ●IMS Health - Rebif to shake up Multiple Sclerosis (MS) Market in USA? --- http://www.imshealth.com/public/structure/dispcontent/1,2779,1362-1362-143956,00.html; 2002 IMS Health World Review 2001によると、世界市場にはβインターフェロンは5製品。 うちフェロン[第一]とIFN Beta[持田]が天然IFNで日本でのみ販売されC型肝炎が適応。 Avonex[Biogen], Betaferon[Schering AG]が組換えIFNでMSに世界的に使用、Rebif [Serono]は高単位IFNでMSに世界70か国以上で使用。  しかしOrphan drugとしてはAvonexとBetaferonのみに認められているため、Rebifの米 国市場での導入の遅れに繋がる。Rebifの米国発売は2003年度の見込み[*現実には2002.3]。  世界市場シェア(2000)は、Avonex 67%, Betaferon 23%, Rebif 10%。 しかしRebif 売上は2001年度$379.6 million(前年比+49%)で米国外ではメイン。 Rebifは発売後Avonexのシェアを奪えるか? 現在の高単位IFN MS治療薬であるBetaferonはAvonex使用患者からの切り替えの困難さ を経験していて、Rebifにも当てはまる。  Morgan Stanley社が2002.1発行した米MS市場調査報告によるとAntegren(natalizumab) がElan/Biogenにより2005年発売が見込まれ、Rebifへの対抗策となるという。 【開発中の新薬】  日本では、アボネックスが2番手として2006.7.26承認[ジェンザイム・ジャパン]。  Rebif[Serono]のほうはセロノ・ジャパンが開発中。 ●日本 from 開発中の新薬[<情報提供:日本製薬工業協会>] /2017.04.30
治験薬記号(一般名)
および剤型
予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名
開発段階その他
国内海外
Ponesimod[アクテリオン]多発性硬化症臨床準備中第Ⅲ相
 
尋常性乾癬第Ⅱ相中止
【メモ】
MN-166(イブジラスト)[メディシノバ]進行型多発性硬化症
(抗炎症剤)
フェーズ2 導入先:杏林製薬
依存症
(覚醒剤、オピオイド、アルコール)
フェーズ2
ALS(筋萎縮性側索硬化症)
フェーズ2
グラッペ病
フェーズ2準備
【メモ】【多発性硬化症】自己防御機構が働くと、腫れる、痛む、発熱する、赤くなるなどの炎症が起きます。MN-166はこの炎症を抑制することや神経を保護することにより、多発性硬化症による神経の絶縁体の破壊を抑えることを狙った飲み薬として開発されています。この薬はケタスというブランド名で杏林製薬(株)により長年炎症を抑える飲み薬として販売されてきましたが、日本の医師が多発性硬化症の患者さんに投与したところ、多発性硬化症の治療薬として有望であることが判明しました。
現在、より多くの患者さんに投与して安全性と有効性をみるフェーズ2臨床治験が完了しました。ケタスは23年に渡り約320万人の人が長期に服用し、安全性が証明されています。東欧で実施したフェーズ2臨床治験においても有効性において良好な結果が得られており、安心して服用できる治療薬として期待しています。

【薬物依存症】
最近の研究では、麻薬や覚せい剤などの耐性化について、脳や中枢神経の中にあるグリア細胞が関与していることがわかってきました。グリア細胞とは脳や中枢神経の中の神経細胞をのぞいた細胞の総称で、脳や中枢神経には豊富に存在し、神経の維持固定などの役割があるとされていましたが、最近の研究では、グリア細胞の種々な役割や機能が解明され、神経細胞への栄養などの供給のほか神経伝達に関する制御など多くの機能が見出されてきました。また、どうして薬物耐性が起こるのかについても、グリア細胞が果たす役割が解明されてきました。イブラジストには、グリア細胞の過剰な活動を抑制する作用があると同時に、グリア細胞が薬物耐性獲得に果たす役割にも抑制効果があることがわかってきました。米国のNIDA(国立薬物乱用研究所)がスポンサーになり、イブラジストが薬物中毒患者の離脱症状を抑制する効果があることが確認されています。又、NIDAがスポンサーになりメタンフェタミン依存症治療の薬物療法として臨床治験がアメリカで始まっています。

【神経因性疼痛】
最近の研究では、慢性疼痛には中枢神経のグリア細胞が関与していることがわかってきました。グリア細胞とは脳や中枢神経の中の神経細胞をのぞいた細胞の総称で、脳中枢には豊富に存在し、神経の維持固定などの役割があるとされていました。最近の研究では、グリア細胞の種々な役割や機能が解明され、神経細胞への栄養などの供給のほか神経伝達に関する制御など多くの機能が見出されてきています。原因が不明であった慢性疼痛もグリア細胞の活動が関与していることが判明し、グリア細胞が痛みに対して過剰に反応することが原因不明の慢性疼痛の原因であることがわかってきました。このグリア細胞の過剰な活動を抑制することができれば、慢性疼痛の治療が可能になると考えています。最近の研究成果では、イブジラストがグリア細胞の過活動を抑制する仕組みについてPNASという一流誌に論文が掲載されました。イブラジストによる新しい概念の慢性疼痛治療薬の開発がアメリカで始まっています。


MT-1303[田辺三菱製薬]多発性硬化症
(スフィンゴシン1リン酸受容体機能的アンタゴニスト)
 
欧第Ⅱ相自社品 
乾癬 欧第Ⅱ相
クローン病第Ⅱ相米欧第Ⅱ相
炎症・自己免疫疾患第I相米欧第I相
【メモ】(イムセラ後継品) 田辺三菱製薬が創製したスフィンゴシン1リン酸受容体(S1PR)調節剤(経口剤)。リンパ球上のS1P受容体に作用することによりリンパ球のリンパ節からの移出を抑制して自己免疫反応を抑制し、様々な自己免疫疾患に効果を示す。2015年9月田辺三菱製薬は米バイオジェン社と提携、日本およびアジアを除く全世界独占的開発・販売権を許諾、なおバイオジェン社の国際共同治験への参画、米での多発性硬化症を除く共同販促権を保有した。
ファンピリジン-PR[バイオジェン]多発性硬化症申請
 
【メモ】多発性硬化症(MS)の歩行能力を改善する治療剤(錠剤)。ファンピリジン-PRはアイルランド・エラン社が米ラッシュ大学メディカルセンターから世界的権利を取得したもので、本剤はエラン社のIPDAS技術を用いた徐放性製剤。エラン社が世界的権利を保有していたが、97年2月米アコルダ(Acorda Therapeutics)社に脊髄損傷の適応での独占的世界的開発・商業化権をライセンス、03年10月エラン社は全適応での世界的独占権をアコルダ社に供与、09年7月アコルダ社はバイオジェン・アイデック(現バイオジェン)社に多発性硬化症を適応とした米以外での全世界開発・商業化権を供与。米ではアコルダ社が2010年1月承認取得し3月発売(商品名Ampyra)、欧ではバイオジェン・アイデック社が2010年1月申請し2011年7月承認取得(Fampyra)。国内では2013年P3開始。第64回米神経学会(AAN)P07.079(2012.4)●ニューカレント24(26)p37
テクフィデラカプセル120mg, 240mg(一般名:フマル酸ジメチル)(Tecfidera)[バイオジェン]多発性硬化症発売2017年2月22日
承認2016年12月19日
申請2016年4月19日

 
【メモ】Biogen多発性硬化症研究開発部長Gilmore O’Neillは、次のように述べています。「データからはTECFIDERAが疾患の初期段階において障害と再発の活動性を低下させているということが継続的に示されています。これはTECFIDERAがこの消耗性疾患の進行遅延に役立つということを示しており、新規に診断を受けた患者さんや、疾患初期の患者さんにとっては特に重要なことです。6年を超えて蓄積された臨床データから、強力かつ持続的な有効性および強固に確立された安全性プロファイルが裏付けられたことによって、現在TECFIDERAは、世界中で170,000人を超える患者さんに投与され2) 、世界で最も処方されている経口MS薬となっています。」

テクフィデラは2013年に米国で初めて承認され、現在世界54カ国(2016年8月現在)で承認されています。米国、EUでは第一選択薬として広く使用されています。


新たなデータが、多発性硬化症の新規診断患者および初期段階の患者におけるTECFIDERA®(フマル酸ジメチル)の強力な持続的効果を証明[2015年10月7日]

●リスト除外製品★承認済み
「イムセラ®カプセル0.5mg」(一般名:フィンゴリモド塩酸塩Fingolimod)FTY720 経口剤[M]米欧Gilenya(TM)(ガレニア) [田辺三菱製薬]スフィンゴリン1リン酸受容体作動剤(多発性硬化症)発売2011.11.28
承認2011.9.26
申請2010.12.10
FDA承認2010.9.22
EU承認2011.3.21
申請(欧州)
オリジン:自社
国内開発:共同 ノバルディスファーマ/三井製糖
欧米導出先:ノバルティス(スイス)
【メモ】血液中および移植部位ヘのリンパ球の再循環を減少させる。  本剤は、京都大学の藤多哲朗教授(現名誉教授)と吉富製薬株式会社(現田辺三菱製薬株式会社)等の共同研究から生まれた、冬虫夏草の一種である天然物を化学的に構造変換することにより見出された、世界初のスフィンゴシン1-リン酸受容体調節薬で、1997年9月22日、当社がノバルティス社に対し、日本を除く全世界における開発権および販売権を許諾したもの。2011年3月現在、海外では導出先のノバルティス社がロシア、米国に続きスイス、オーストラリア、カナダなどで承認を取得し、米国では2010年10月より販売を開始しています。 一方、国内では当社およびノバルティス ファーマ株式会社(本社:東京都港区)が共同開発を進め、2010年12月20日に多発性硬化症治療薬として製造販売承認申請を行いました。

ノバルティス社は、2011年3月21日、再発性多発性硬化症治療薬として開発を進めてきたスフィンゴシン1-リン酸受容体調節薬「FTY720」(一般名:フィンゴリモド塩酸塩)に関し、インターフェロンβの治療にもかかわらず活動性の高い再発寛解型多発性硬化症、もしくは、急速に進行する重症の再発寛解型多発性硬化症について、欧州連合(EU)において初の経口薬として、承認取得した。

コパキソン®皮下注20mgシリンジ(一般名:グラチラマー酢酸塩)[武田薬品工業]多発性硬化症の再発予防
発売2015年11月26日
承認2015年9月28日



【メモ】本剤は、Teva Pharmaceutical Industries Ltd.(本社:イスラエル)が開発した多発性硬化症の再発を予防する1日1回の皮下投与注射剤で、2009年3月に厚生労働省より希少疾病用医薬品に指定され、2010年5月には厚生労働省から「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬」として、開発要請を受けました。その後、2013年3月、当社は本剤の日本における製品化に関するライセンス契約をTeva社と締結し、契約に基づき、当社が2015年9月28日に製造販売承認を取得し、2015年11月26日、薬価収載されました。

Teva 社が開発した多発性硬化症の再発を予防する1日1回の皮下投与注射剤で、日本では、テバファーマスーティカル株式会社(Teva社の100%子会社、本社:東京都港区)が開発を進めてきました。本剤は、免疫を調整することで中枢神経における炎症を抑制し、多発性硬化症の再発を予防します。本剤の海外での適応症は再発型の多発性硬化症です。海外における最も頻度の高い副作用は、注射部位反応(紅斑、疼痛、腫瘤、瘙痒感および浮腫)です。現在、本剤は、米国・ロシア・カナダ・メキシコ・オーストラリア・イスラエル・欧州諸国など50ヵ国以上で承認されています。

コパキソンン®皮下注 20mg シリンジ(一般名:グラチラマー酢酸塩)[テバファーマスーティカル株式会社]多発性硬化症の再発予防
承認2015年9月28日
米承認90
欧承認
テバ・ファーマスーティカル(テバ・イスラエル)
【メモ】再発寛解型多発性硬化症治療剤(皮下注)。ミエリン塩酸蛋白(MBP)の主要構成成分であるグルタミン、リジン、アラニン、チロシンの4つのアミノ酸から合成される合成ペプチド混合物。多発性硬化症は脳や視神経や脊髄など様々な部位で神経を覆う髄鞘が壊れてむき出しになってしまう疾患で、重症になると視力低下や感覚・運動能力などに障害が起きる。米のプラセボ対照二重盲検試験の結果、35カ月後の再発率はプラセボ群より32%有意に低かった。米ではテバ社が96年12月20日に承認取得(商品名Copaxone)。凍結乾燥製剤に加え02年に米でプレフィルド製剤も承認。欧米など48カ国で承認されており、海外ではインターフェロン製剤と並ぶ第一選択薬。薬食審医薬品第一部会(2009.2.27)でオーファンドラッグ指定了承。予定される効能・効果は、再発寛解型多発性硬化症における再発頻度の軽減。国内の推定患者数は約1万2000人。09年3月10日オーファンドラッグ指定。2010年5月厚労省は「多発性硬化症の再発予防」での医療上の必要性が高いとして開発要請した。日経産業新聞(2009.4.1)MMJ.6(3)140,2010.
「ジレニア®カプセル0.5mg」(一般名:フィンゴリモド塩酸塩/fingolimod)FTY720 「Gilenya」[ノバルティス]多発性硬化症発売2011.11.28
承認2011.9.26
申請2010.12.20
瑞承認2011.1.24
EU承認2011.3.21
EU承認勧告2011.1.21
FDA承認2010.9.22
田辺三菱製薬と共同開発
【メモ】再発寛解型多発性硬化症(MS)の初の経口治療薬としてフェーズIII試験を実施中であり、世界中で3,000名以上の患者の登録を目指しています。2年間にわたるプラセボとの二重盲検比較試験(FREEDOMS)では、MS患者における再発頻度と障害進行の低減の評価を行っています。TRANFORMS は、FTY720とインターフェロンbeta-1a (AvonexR)を比較する1年間の試験で、2006年5月に開始されました。フェーズIIの継続試験の2年間のデータでは、持続的な有用性が示され、FTY720がこの身体障害を伴う中枢神経疾患に苦しむ、世界中でおよそ250万人の患者に、新たな治療選択肢を提供する可能性があることが示唆されました。

FDA ノバルティスの経口多発性硬化症治療薬「ジレニア」を承認[2010.9.22]~米国食品医薬品局(FDA)は2010年9月22日、ノバルティスの「ジレニア」(一般名:フィンゴリモド)に関して、再発型多発性硬化症の再発抑制・障害進行遅延を適応として承認した。再発型多発性硬化症の経口剤としては初の承認となる。ジレニアはリンパ節の血液細胞をブロックし、脳や精髄への移行を抑制、多発性硬化症の重症度を低減させる作用を持つスフィンゴシン1-リン酸塩受容体という新規クラスの薬剤。投与開始に際しては、心拍数の低下がないかモニタリングする必要があるとし、また黄斑浮腫などの発生症例も見られたことから眼科的評価の実施も推奨されている。

多発性硬化症の第一選択薬として、疾患修飾性治療薬の経口剤フィンゴリモドがスイスとオーストラリアで承認[2011.1.24]~スイス医薬品庁(Swissmedic)とオーストラリア治療薬剤管理局(the Australian Therapeutic Goods Administration:TGA)は、再発寛解型多発性硬化症(relapsing-remitting multiple sclerosis:RRMS)の第一選択薬として、疾患修飾性治療薬(disease-modifying therapy:DMT)のフィンゴリモド(海外での販売名:Gilenya®)0.5mgを承認しました。

[NICE]MS drug not cost effective, says latest draft guidance/NICE 多発性硬化症治療薬「フィンゴリモド」費用対効果の面で推奨できず[2011.12.1]
~ノバルティスの多発性硬化症治療薬「フィンゴリモド」(製品名:ジレニア)1日1回服用カプセル剤に関し、ある特定のタイプの多発性硬化症に対しての再発率低下を目的とした使用については、推奨できないとするガイダンス案を発出した。
NICE独立評価委員会ではフィンゴリモドについて、値引き(具体的な数値は明らかにされない)を行った場合でさえも、βインターフェロンなど活動性の高い再発寛解型多発性硬化症に用いられる治療薬に比べてコスト効果の高い治療選択肢になるとは考えられないとしており、NICEの最高責任者アンドリュー・ディロン氏は「ノバルティスが提出したエビデンスにより、フィンゴリモドが多発性硬化症の再発率を低下させることは示されたが、患者アクセス計画に基づき提案された割引価格においても英国国民保健サービス(NHS)への使用において費用対効果があるとの確信は得られなかった」とした。
なおNICEの勧告案に対するコメントは2012年1月5日まで受け付けられるとしており、NICE独立評価委員会はそれをもって2月に再度レビューを実施、2012年4月には最終ガイダンスを発出する予定としている。

FDA Drug Safety Communication: Safety review of a reported death after the first dose of Multiple Sclerosis drug Gilenya (fingolimod)/FDA 多発性硬化症治療薬「ジレニア」初回投与後の死亡例につき安全性通知[2011.12.20]
~ノバルティスの再発型多発性硬化症治療薬「ジレニア」0.5 m経口剤(一般名:フィンゴリモド)に関し、初回投与後24時間以内で死亡に至った患者に関する報告を受け、同ケースについて調査結果から得られる新たな情報も取り入れ評価を続行中であると発表。FDAでは、現時点で同剤が患者の死亡原因であるとの結論づけはできないとし、製品ラベルに準拠した使用において、同剤は健康上のベネフィットを提供するものとしている。
FDAでは医療専門家に対し、ジレニアを処方する際には製品ラベルに従うよう指示、また初回投与後6時間の間に、患者に徐脈の徴候や症状が見られないか観察するよう注意喚起を行っている。さらにFDAは多発性硬化症の患者に対し、医療専門家との相談なくジレニアの服用を中止することのないよう勧告を行い、さらにジレニアの初回投与において心拍数の低下が見られることがあるが、服用開始から通常1ヵ月以内で正常な心拍数に戻るとし、めまいや疲労、心悸亢進など徐脈の徴候と症状が発症する場合には、医療専門家に相談するよう指示している。

ノバルティスの「ジレニア®」、3番目の大規模第III相臨床試験においても良好な臨床成績を示す[2011.12.26]
~ノバルティスは、第III相臨床試験の新たなデータとして2309試験結果を発表し、「ジレニア®」(一般名:フィンゴリモド塩酸塩)を投与した再発寛解型多発性硬化症(RRMS)患者(1083人)で、24カ月時点での年間再発率がプラセボと比較して48%低下し、統計的に有意であったことを明らかにしました。2309試験は、RRMS患者さんに「ジレニア」を投与することで再発率が有意に低下することを示すために実施された3番目の第III相臨床試験です。過去に公表した2年間のプラセボ対照試験と、1年間のインターフェロンβ-1a(筋肉内注射)との直接比較試験では、1日1回の「ジレニア」経口投与により、年間再発率が対照群に比べそれぞれ54%、52%低下しました。



アボネックス筋注用シリンジ30μg」(一般名:インターフェロン ベータ-1a)[バイオジェン・ジャパン株式会社]多発性硬化症の再発予防承認2006.7.26
薬価2006.9.15
発売2006.11.8
米欧発売現在90ヵ国以上で使用
【メモ】アボネックス®は遺伝子組換え技術によりチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて産生されたインターフェロン ベータ(IFNβ)-1a製剤です。

IFNβの多発性硬化症治療薬としての研究は、中枢神経系に対するウイルスによる侵襲が本疾患の病因でありうるとの考えによって開始されました。まず1981年にJacobsらにより、多発性硬化症患者への天然型IFNβの髄腔内投与による本疾患再発の減少が報告されました。その後、ウイルス感染が本疾患の再発を誘発し、臨床経過にも大きく影響を及ぼす可能性があると報告されたことにより、IFNβの研究がさらに推進されました。そして1993年には大腸菌を用いて産生された遺伝子組換え型IFNβ-1bが、米国で初めて多発性硬化症の再発予防薬として承認されました。

一方、IFNβ-1a(米国商品名AVONEX®)については、Jacobsらと米国Biogen Idec社の共同研究が実施されました。米国では1988年に再発型多発性硬化症患者を対象とした第Ⅱ相臨床試験が、また1990年から第Ⅲ相臨床試験が実施され、IFNβ-1aが身体機能障害の持続的悪化を遅延し、再発率を減少させることが示されました。この結果、IFNβ-1aは再発型多発性硬化症を適応症として1996年5月に米国で、1997年3月に欧州連合(EU)でそれぞれ承認されました。さらに、承認後の臨床試験の結果に基づき、「初発の脱髄性症状を伴い臨床的診断可能な多発性硬化症へ移行するリスクの高い患者」を新たな適応症として追加することが、2002年5月にEUで、2003年1月に米国でそれぞれ承認されました。

本邦においては、1998年にジェンザイム・ジャパン社が開発に着手し、1999年に希少疾病用医薬品の指定を受け、2000年より再発型多発性硬化症患者を対象とした第Ⅱ相臨床試験を実施しました。その結果、日本人においても本剤の有用性が確認できたため、国内及び海外臨床試験の成績をもって2003年6月に承認申請を行い、2006年7月に「多発性硬化症の再発予防」を効能・効果として承認されました。

この間、2005年7月より米国Biogen Idec社の日本法人であるバイオジェン・アイデック・ジャパン社が本剤の開発に参画し、2006年9月にジェンザイム・ジャパン社より、本剤の製造販売承認を承継しました。

2007年10月に原薬及び製剤の製造方法と容器及び施栓系※の一部変更申請を行い、2009年5月に承認されました。 ※ルアースリップ型シリンジからルアーロック型シリンジに変更

「アボネックス® 」ペン型製剤(一般名:インターフェロン ベータ-1a)[バイオジェン・ジャパン株式会社]【規格追加】多発性硬化症の再発予防発売2014年6月4日
承認2013年12月4日
【開発の経緯】
アボネックス®は遺伝子組換え技術によりチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて産生されたインターフェロンベータ(IFNβ)-1a製剤である。

IFNβの多発性硬化症治療薬としての研究は、中枢神経系に対するウイルスによる侵襲が本疾患の病因でありうるとの考えによって開始された。まず1981年にJacobsらにより、多発性硬化症患者への天然型IFNβの髄腔内投与による本疾患再発の減少が報告された。その後、ウイルス感染が本疾患の再発を誘発し、臨床経過にも大きく影響を及ぼす可能性があると報告されたことにより、IFNβの研究が更に推進された。そして1993年には大腸菌を用いて産生された遺伝子組換え型IFNβ-1bが、米国で初めて多発性硬化症の再発予防薬として承認された。

一方、IFNβ-1a(米国商品名AVONEX®)については、Jacobsらと米国Biogen Idec社の共同研究が実施された。米国では1988年に再発型多発性硬化症患者を対象とした第Ⅱ相臨床試験が、また1990年から第Ⅲ相臨床試験が実施され、IFNβ-1aが身体機能障害の持続的悪化を遅延し、再発率を減少させることが示された。この結果、IFNβ-1aは再発型多発性硬化症を適応症として1996年5月に米国で、1997年3月に欧州連合(EU)でそれぞれ承認された。さらに、承認後の臨床試験の結果に基づき、「初発の脱髄性症状を伴い臨床的診断可能な多発性硬化症へ移行するリスクの高い患者」を新たな適応症として追加することが、2002年5月にEUで、2003年1月に米国でそれぞれ承認された。

本邦においては、1998年にジェンザイム・ジャパン社が開発に着手し、1999年に希少疾病用医薬品の指定を受け、2000年より再発型多発性硬化症患者を対象とした第Ⅱ相臨床試験を実施した。その結果、日本人においても本剤の有用性が確認できたため、海外及び国内臨床試験の成績をもって2003年6月に承認申請を行い、2006年7月に「多発性硬化症の再発予防」を効能・効果として「アボネックス筋注用シリンジ30μg」が承認された。

この間、2005年7月より米国Biogen Idec社の日本法人であるバイオジェン・アイデック・ジャパン社が本剤の開発に参画し、2006年9月にジェンザイム・ジャパン社より、本剤の製造販売承認を承継した。

また、「アボネックス筋注用シリンジ30μg」の代替注射方法を患者に提供するために、アボネックス筋注用シリンジ30μgがセットされたペン型注入器「アボネックス筋注30μgペン」の承認申請を2012年7月に行い、2013年12月に承認された。

AVONEX (interferon beta-1a), an intramuscular injectable therapy, indicated for the treatment of patients with relapsing forms of MS. AVONEX is a recombinant form of the interferon beta protein produced in the body in response to viral infection. The principal markets for AVONEX are the U.S., United Kingdom, France, Germany, Italy and Spain.

タイサブリ点滴静注300mg(ナタリズマブ)[バイオジェン・ジャパン株式会社]単独投与による再発型多発性硬化症の進行抑制及び再発予防発売2014年6月4日
承認2014年3月25日
米発売04
欧発売06
2008年5月21日オーファンドラッグ指定
【メモ】多発性硬化症(MS)治療剤(バイアル入り点滴静注剤)。免疫細胞の血液脳関門通過を阻害し、白血球細胞表面にあるα4インテグリンに対するヒト化モノクローナル抗体。α4β1インテグリンはリンパ球と単球の表面に存在し、これらの白血球が血管より組織実質へ移行するための細胞接着を担う。アイルランドのエラン(Elan)社がP2を進めていたが、2000年8月17日米バイオジェン・アイデック社と両社で開発・生産・販売する世界的契約を締結。他の試験結果と合わせ、両社は04年9月29日にクローン病を適応に欧で承認申請したと発表。再発寛解型MS患者942例に対するP3単剤療法試験(AFFIRM試験)の結果2年間にわたりプラセボと比べて障害レベルの進行を有意に抑制。米ではMSの適応で04年5月25日に生物製剤承認(BLA)を提出、欧では04年6月4日にMS適応に申請。04年11月23日米FDA承認を取得、12月発売。300mgを4週間毎に静注。05年2月28日臨床試験でバイオジェン・アイデック社のMS治療剤アボネックスと併用した患者に重篤な副作用(進行性多巣性白室脳症、PML)が2例(うち1例が死亡)に発生したことから米FDAと協議した結果、販売を自主的に中止すると発表。2例ともAvonex(IFN-β-1a)との併用を2年以上継続していた。05年8月9日安全性評価について発表、05年2月28日の販売中止前のPML発症は3人で、その後の安全性評価では新たなPML発症は確認されなかった。MS患者約2千人が安全性評価対象適格者でそのうち91%が評価対象とされた。05年9月26日米FDAに販売認可再申請。06年2月16日FDAは治験再開を許可、06年6月FDAより再販売が認められた。加では06年10月発売。スイス、イスラエル、豪などでも承認。中等症~重度クローン症で06年12月に米申請、08年1月承認取得。欧では06年6月29日承認、7月英で発売。国内では08年5月21日オーファンドラッグ指定、適応症は単独投与による再発型MSの進行抑制および再発予防。2010年2月国内P2/3を開始。化学工業日報(2010.3.1)BIO.Clinica.24(9)820,2009●ニューカレント17(25)p44

TYSABRI (natalizumab), a monoclonal antibody approved in numerous countries as a monotherapy for the treatment of patients with relapsing forms of MS. TYSABRI is also approved in the U.S. to treat Crohn's disease, an inflammatory disease of the intestines. The principal markets for TYSABRI in MS are the U.S., the United Kingdom, France, Germany, Italy and Spain. TYSABRI was approved in Japan in March 2014.

「ソル・メドロール®静注用40mg・125mg・500mg・1000mg」(一般名:メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム)[フアイザー]【適応追加】多発性硬化症の急性増悪承認2013年3月25日
申請2012年9月7日
【メモ】ソル・メドロールは、「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」での検討結果を受け、2010年12月13日付けで、厚生労働省よりファイザー株式会社に対して開発要請がなされました。さらに、2012年8月31日に開催された薬事・食品衛生審議会医薬品第一部会において、多発性硬化症の急性増悪の効能・効果追加に係る事前評価が行われ、公知申請を行っても差し支えないと判断されたことから2012年9月に申請し、今回の承認に至りました。 ソル・メドロールの公知申請による承認取得は、ネフローゼ症候群(2011年5月に承認取得)に続き2度目となります。
●リスト除外製品★開発中止
E2007 錠(一般名:perampanel/ペランパネル)Fycompa®[エーザイ]部分てんかん
/AMPAレセプター拮抗薬
第Ⅲ相
独販売一時中断2013年6月25日
発売2012.9.13英国
承認2012.7.27
承認勧告2012.5.28
申請2011.5.25
発売2014年1月2日
承認2012.10.23
再申請2011.12.22
申請2011.5.25
自社
全般てんかん
/AMPAレセプター拮抗薬
第Ⅲ相(国際共同治験)申請(欧米)自社
神経因性疼痛・多発性硬化症(欧P2)、片頭痛予防(米P2)
/AMPAレセプター拮抗薬
 第Ⅱ相(欧米)開発中止2012.3Q4自社
パーキンソン病治療剤/AMPAレセプター拮抗薬
第Ⅲ相中止(欧米)2008.4自社;開発計画の変更(2007.10)
【メモ】本剤はグルタミン酸受容体のサブタイプであるAMPA受容体に選択的に拮抗

エーザイ株式会社は、 E2007(一般名:ペランパネル)について、難治性部分発作を有するてんかん患者様を対象とする臨床第Ⅲ相試験において有用性が確認された、と発表した。本剤は、当社が創製した新規化合物であり、グルタミン酸受容体のサブタイプであるAMPA型受容体に対して高選択非競合的に拮抗するメカニズムを有する、ファースト・イン・クラスの薬剤。

 欧州、アジアを中心にグローバルで実施された本試験(306試験)は、多施設共同、プラセボ対照、無作為化、並行群間、漸増投与、二重盲検比較試験です。プラセボ投与群または3用量(2mg、 4mg、 8mg)のペランパネル投与群のいずれかに無作為に割り付けされた25カ国の患者様706名を対象とし、2mgから開始し、1週間ごとに2mg刻みで振り分けられた4mg、8mgの用量まで増量された。
 本試験の結果、ペランパネルはプラセボ投与群に比較し、4mg、8mgの投与群で有効性が確認され、主要評価項目である平均発作頻度、ならびに応答頻度(responder rate、発作頻度が50%以上減少した症例の割合) について、高い統計学的有意性をもって改善が示された。また、薬剤の用量と反応(効果)の相関を表す用量・反応曲線においても、高度な統計学的有意性を示した。なお、もっとも高頻度で観察された有害事象は、めまい、眠気、頭痛であり、忍容性についても確認された。 from ペランパネル(E2007)はてんかん患者様を対象とした第Ⅲ相試験で主要評価項目を達成[2010.8.24]

【部分てんかん】
抗てんかん剤ペランパネルが日本、中国を含むアジアにおける難治性部分てんかんを対象とした臨床第III相試験で主要評価項目を達成[2015年1月5日]
ドイツで抗てんかん剤「Fycompa®」に関する追加有用性の再評価申請を提出[2014年5月12日]
てんかん治療剤「ペランパネル(E2007)」の新薬承認申請を米国・欧州で提出へ─2011年度第1四半期中に申請予定─[2011年1月25日]

【全般てんかん】
抗てんかん剤「Fycompa®」(一般名:ペランパネル)が全般てんかんにおける難治性強直間代発作の併用療法を対象とした臨床第III相試験で主要評価項目を達成[2014年6月17日]

【全般てんかん】
第68回米国てんかん学会議にて抗てんかん剤「Fycompa」の強直間代発作の併用療法に関する臨床第III相試験結果を発表 [2014年12月8日]


Ono-4641(セラリフィモド/ceralifimod) 錠[小野薬品]新有効成分 多発性硬化症/S1P受容体作動作用第Ⅱ相中止第Ⅱ相中止 自社;
【メモ】ONO-4641 はS1P(スフィンゴシン-1-リン酸)受容体作動薬で、多発性硬化症を対象として開発を進めています。 本剤は血中のリンパ球をリンパ節にとどめ、血中のリンパ球数を減少させる作用を持つ低分子化合物であり、その結果として病巣へのリンパ球浸潤を抑制することで、難病とされる多発性硬化症などの自己免疫疾患の画期的な治療薬になるものと期待しております。 独メルク社導出。 外部環境の変化に伴い2015.3期Q1開発中止

ドイツメルク社との「ONO-4641」に関するライセンス契約の解消について[2014.6.17]

『献血ベニロン®‐I 静注用』GGS(乾燥スルホ化人免疫グロブリン) 静注用[財団法人化学及血清療法研究所]【適応追加】多発性硬化症第Ⅲ相中止
共同開発(帝人ファーマ)
既承認対象疾患(重症感染症等)
【適応追加】顕微鏡的多発血管炎(MPA)第Ⅱ相中止
共同開発(帝人ファーマ)
既承認対象疾患(重症感染症等)
【適応追加】チャーグ・ストラウス症候群(Churg-Strauss症候群)及びアレルギー性肉芽腫性血管炎における神経障害の改善(ステロイド剤が効果不十分な場合に限る)承認2010.1.20
共同開発(帝人ファーマ)
既承認対象疾患(重症感染症等)
「献血ベニロン(R)‐I静注用」GGS(乾燥スルホ化人免疫グロブリン)、静注用[帝人ファーマ]【適応追加】多発性硬化症(MS)第Ⅲ相(小型)中止
共同開発(化血研)、既承認疾患(重症感染症、等)
【適応追加】顕微鏡的多発血管炎(MPA)第Ⅱ相中止
共同開発(化血研)、既承認疾患(重症感染症、等)
【適応追加】チャーグ・ストラウス症候群及びアレルギー性肉芽腫性血管炎における神経障害の改善承認2010.1.20
申請2008.12

共同開発(化血研)、既承認疾患(重症感染症、等)
【メモ】本剤は、帝人ファーマと化血研が共同で開発した静注用人免疫グロブリン製剤です。1980年に『ベニロン(R)』を発売し、1991年には国内献血血漿を原料とした『献血ベニロン(R)‐I(現製品名『献血ベニロン(R)‐I静注用』)』を追加上市しました。これまでに「低又は無ガンマグロブリン血症」、「重症感染症における抗生物質との併用」「特発性血小板減少性紫斑病」「川崎病の急性期」「ギラン・バレー症候群」の効能・効果で承認を取得し販売しています。

希少疾患である「チャーグ・ストラウス症候群(以下、「CSS」)」及び「アレルギー性肉芽腫性血管炎(以下、「AGA」)」の治療にはステロイド剤が一般的ですが、手足のしびれ・筋力低下などの神経障害はステロイド治療に抵抗を示す場合があり、これらの神経障害が日常生活動作を低下させ、患者の社会生活を妨げることが問題となっていました。

MLN0415(経口剤)[武田薬品]各種炎症性疾患
(IKK2阻害薬)
第Ⅰ/Ⅱ相※中止 地域特定なし自社品
【メモ】慢性関節リウマチ、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸炎などを対象としている。IKKは炎症性疾患の発症に重要な役割を果たすことが知られているNF-kBを活性化する作用などが知られており、それを阻害することにより、炎症の発現、増悪を抑制することが期待される。 2011年3月期安全性についてターゲットプロファイルを達成出来なかったため開発中止
T-0047(フィラテグラストFirategrast (USAN)) [T][田辺三菱製薬]細胞接着阻害剤(α4β7/α4β1阻害剤)(多発性硬化症)

第Ⅱ相/欧
(2015.3期Q1中止)
オリジン:自社
導出先:英GSK社; [治験再開2007.1]
【メモ】(白血球が炎症部位に浸潤する過程を抑える細胞接着阻害剤。同じα4インテグリン受容体をターゲットとするモノクローナル抗体である多発性硬化症治療剤生物製剤「Tysabri(一般名natalizumab)」(バイオジェンアイデック社およびエラン社)の使用患者さんによる有害事象により、米国食品医薬品局(FDA)が予防的な手段として臨床試験を中断していたが、2006年にTysabriの販売再開が承認された。)
FTY720 (fingolimod)[ノバルティス]腎移植における拒絶反応の抑制
(再発寛解型多発性硬化症(MS)の初の経口治療薬としてフェーズIII試験を実施中であり、世界中で3,000名以上の患者さんの登録を目指しています。2年間にわたるプラセボとの二重盲検比較試験(FREEDOMS)では、MS患者さんにおける再発頻度と障害進行の低減の評価を行っています。TRANFORMS は、FTY720とインターフェロンbeta-1a (AvonexR)を比較する1年間の試験で、2006年5月に開始されました。フェーズIIの継続試験の2年間のデータでは、持続的な有用性が示され、FTY720がこの身体障害を伴う中枢神経疾患に苦しむ、世界中でおよそ250万人の患者さんに、新たな治療選択肢を提供する可能性があることが示唆されました。承認申請は当初の計画どおり2009年の予定です。)
第Ⅱ相
三菱ウェルファーマと共同開発;2007Q2リスト除外
コセンティクス皮下注用150mg/AIN457(secukinumab/セクキヌマブ)[ノバルティス]乾癬承認2014年12月26日
申請2013年12月26日
FDA承認2015年1月21日
FDA承認勧告2014年10月20日
EU承認2015年1月19日
EU承認勧告2014年11月21日
マルホと販売契約[2014年7月16日]
膿疱性乾癬承認2015年12月21日

関節リウマチ第Ⅲ相中止2016
多発性硬化症第Ⅱ相中止2016
関節症性乾癬(乾癬性関節炎)承認2014年12月26日
申請2013年12月26日
FDA承認2015年1月15日
欧承認2015年11月23日
強直性脊椎炎第Ⅲ相FDA承認2015年1月15日
欧承認2015年11月23日
X線上所見の見られない体軸性脊椎関節炎第Ⅲ相
【新剤型】ペン[オートインジェクター](尋常性乾癬・関節症性乾癬・膿疱性乾癬)発売2016年11月25日
承認2016年9月13日 
ぶどう膜炎第Ⅲ相中止2013
【メモ】セクキヌマブは、主要な炎症誘発性サイトカインの一種であるインターロイキン-17A(IL-17A)に選択的に結合し、中和する完全ヒトモノクローナル抗体です2-4。中等症または重症の局面型乾癬と関節炎(乾癬性関節炎/関節症性乾癬、強直性脊椎炎、関節リウマチ)に対するPOC試験ならびに第II相臨床試験では、セクキヌマブが免疫性疾患の治療に成果をもたらす新たな作用機序をもつ可能性が示唆されました12-16。中等症または重症の局面型乾癬に関する第III相臨床試験2件の結果は2014年に、乾癬性関節炎については2014年以降に公表される予定です。多発性硬化症を含む他の疾患領域での第II相臨床試験も進行中です。なお、本邦においては、乾癬と関節リウマチに関する第III相臨床試験を実施中です。

■乾癬性関節炎
ノバルティス、疼痛を含む乾癬性関節炎の症状を呈する患者において3年間にわたる長期間効果を示す「コセンティクス」の新データを発表[2016年12月5日]
ノバルティス、「コセンティクス®」が関節症性乾癬の患者さんに対し1年間有効性を維持したとする報告がThe Lancetに掲載されたことを発表[2015年7月7日]

■乾癬
AIN457の第II相臨床試験結果を発表−投与した乾癬患者さんの81%が、迅速かつ有意な症状改善−[2011年10月24日]
ノバルティスのAIN457、難治な中等症または重症の尋常性乾癬患者さんの臨床症状を有意に軽減[2012年9月27日]
ノバルティスのsecukinumab(AIN457)、エタネルセプトに対して優越性を立証 乾癬に対する直接比較第III相臨床試験において[2013年7月8日]
セクキヌマブ(AIN457)のエタネルセプトに対する優越性をEADVで発表、乾癬に対する第III相臨床試験[2013年10月3日]
AIN457の第II相臨床試験結果を発表[2012年6月7日]~AIN457は脂質プロファイルに影響を与えず、心血管疾患リスクが高い関節リウマチ患者さんにとって脂質プロファイルは重要
ノバルティスのセクキヌマブ、乾癬に対する新たな第III相臨床試験において速やかでかつ有意な皮膚症状の寛解と簡便な投与法のデータを示す[2014年4月4日]
乾癬患者さんを対象にしたセクキヌマブ(AIN457)の高い有効性を示した2つの第III相臨床試験結果がNEJMに掲載[2014年7月18日]
ノバルティスがEADVで発表、AIN457(セクキヌマブ)乾癬患者さんの皮膚症状の寛解において一貫した有効性を示す[2014年10月23日]
「コセンティクス®」約80%の患者さんが寛解およびほぼ寛解 (PASI90)を達成~ウステキヌマブ(遺伝子組換え)に対し優越性を示した[2015年4月1日]
ノバルティスの「コセンティクス®」2年間のデータから、乾癬の患者さんにおける効果の持続と良好な安全性プロファイルを示す[2015年4月2日]
ノバルティス、爪および 掌蹠 しょうせき の乾癬に対する「コセンティクス®」の有効性を示す新規データを世界皮膚科学会で発表[2015年6月23日]
ノバルティス、「コセンティクス®」でほとんどの患者さんが皮膚症状の「寛解」または「ほぼ寛解」を3年間維持と発表[2015年10月22日]
ノバルティスの最新データから、「コセンティクス」が4年の長期にわたり乾癬患者さんの皮膚症状の改善を維持[2016年10月21日]
ノバルティス、コセンティクスとウステキヌマブの長期比較試験結果を発表 乾癬患者さんの皮膚症状の改善(PASI90)が長期(投与52週時)に持続[2016年3月16日]

■ペン
乾癬治療薬「コセンティクス」の新剤形「コセンティクス皮下注150mgペン」新発売[2016年11月25日]
乾癬治療薬「コセンティクス」の新剤形「コセンティクス皮下注150 mg ペン」製造販売承認取得[2016年9月16日]

乾癬治療薬「コセンティクス」在宅自己注射可能に[2016年3月31日]

[医薬品医療機器総合機構]第2回研究業務運営評議 会議事録[2005.3.15;pdf,20p] - 多発性硬化症の審査問題に言及。p10-12 ●米国  期待されるnatalizumabはNatalizumab - multiple sclerosis encyclopaediaによると、P2成績では、症状軽減85-95%、再発率45-75%。  インターフェロンは、合成物質と違い、また副作用も少なくなく、改良の余地も多い。  日本で販売されているベータフェロンも、米国FDA承認をうけた時は、MS再発抑制の適 応を取得した最初の製品だったし、2002.1.15にFDA承認された常温保管可能な製剤として も初めて。 米国では5月に切り替えが行われた。 日本では? ★米製薬協New Medicines in Development - Multiple Sclerosis[2005.3.25現在]
Drug Name
(Proprietary name/Generic name)
Indications AddressedCompanyDevelopment StatusNotes
Avonex(R)
Avonex(R) / interferon beta-1A
Cancer, Brain
Multiple Sclerosis
Biogen
Cambridge, MA
Phase IIImonosymptomatic multiple sclerosis, secondary progressive multiple sclerosis 
AZD4750
none / none
Multiple Sclerosis
AstraZeneca
Wilmington, DE
Phase I 
Copaxone(R)
none / gatiramer acetate
Multiple Sclerosis
TEVA Pharmaceuticals USA
North Wales, PA
Phase IIIprimary progressive multiple sclerosis 
fampridine-SR
none / fampridine-SR
Multiple Sclerosis
Acorda Therapeutics
Hawthrone, NY
Phase II 
IFNAR-2
none / IFNAR-2
Multiple Sclerosis
Serono
Norwell, MA
Phase Ito increase the half life of IFN beta-1a in MS 
intranasal interferon beta
none / none
Multiple Sclerosis
Nastech Pharmaceutical
Hauppauge, NY
Phase I 
IR-208
none / IR-208
Multiple Sclerosis
Immune Response
Carlsbad, CA
Phase I/II 
ISIS 107248
none / none
Multiple Sclerosis
Antisense Therapeutics
Melbourne, Australia
Phase I 
NBI-5788
none / NBI-5788
Multiple Sclerosis
Neurocrine Biosciences
San Diego, CA
Phase II 
oral fumarate
none / none
Multiple Sclerosis
Psoriasis
Biogen
Cambridge, MA
Phase I 
米製薬協New Medicines in Development - Multiple Sclerosis, primary progressive[2005.3.25現在]
Drug Name
(Proprietary name/Generic name)
Indications AddressedCompanyDevelopment StatusNotes
Rituxan(R)
Rituxan(R) / rituximab
lymphocitic leukemia, relapsed chronic
Lymphoma, Non-Hodgkin's
Multiple sclerosis, primary progressive
Rheumatoid Arthritis
rheumatoid arthritis, anti-TNF refractory
Genentech
South San Francisco, CA
Phase II/Phase III/Phase III完了refractory and moderate to severe 
米製薬協New Medicines in Development - Multiple Sclerosis, Secondary Progressive[2005.3.25現在]
Drug Name
(Proprietary name/Generic name)
Indications AddressedCompanyDevelopment StatusNotes
Avonex
none / interferon beta-1a (Orphan Drug)
Multiple Sclerosis, Secondary Progressive
Biogen
Cambridge, MA
Phase III/Phase II 
【解説資料】メルクマニュアル第17版日本語版[関西脳神経筋センター]多発性硬化症センター 【データ】  「患者調査2011」でG35多発性硬化症の患者数8千人。
疾病分類名  (単位:千人)1999年度2002年度2005年度2008年度2011年度
●中枢神経系の脱髄疾患(G35-G37)(7)(8)(7)(7)(8)
G35  多発性硬化症(6)(8)(7)(7)(8)
 G35   多発性硬化症68778
G36  その他の急性播種性脱髄疾患(-)(-)(-)(-)(0)
 G360  視神経脊髄炎[デビック病]0--00
 G361  急性および亜急性出血性白質脳炎[ハースト]-----
 G368  その他の明示された急性播種性脱髄疾患-----
 G369  急性播種性脱髄疾患,詳細不明-----
G37  中枢神経系のその他の脱髄疾患(1)(-)(0)(0)(0)
 G370  びまん<広汎>性硬化症-----
 G371  脳梁の中心性脱髄0-000
 G372  橋中心(部)髄鞘崩壊症00-00
 G373  中枢神経系の脱髄疾患における急性横断性脊髄炎10000
 G374  亜急性え死性脊髄炎0----
 G375  同心性硬化症[バロー]-----
 G378  中枢神経系のその他の明示された脱髄疾患0000-
 G379  中枢神経系の脱髄疾患,詳細不明00000
財団法人難病医学研究財団 - [難病情報センター特定疾患情報 ]多発性硬化症 | [診断・治療指針]多発性硬化症 - 特定疾患医療受給者証交付件数 - 多発性硬化症 (平成23年度)16,140(平成22年度)14,492(平成21年度)14,227 (平成20年度)13,435(平成19年度)12,658(前年比+720)(平成15年度)10,391(前年比+290) ~昭和49年度457人から年々増加し、近年毎年数百人ペースで増加。 [総説]日本人多発性硬化症の臨床研究における最近の進歩 吉良潤一, 臨床神経,49(9)549―559, 2009 [米CDC]-[NCHS]National Center for Health Statistics - NCHS data on Multiple Sclerosis[pdf,2p;2004.1] 1999-2000年度24,000人のMS新入院患者。 別に63,000人のMS入院患者。  2000年度2,840人の成人がMSにより死亡。 添付文書情報[医薬品医療機器総合機構] ●多発性硬化症を適応として認可しているもの。 ★インターフェロンβ剤のうち注射用乾燥インターフェロン-β-1b(遺伝子組換え) ~多発性硬化症の再発予防及び進行抑制 ベタフェロン皮下注[日本シェリング]  1瓶インターフェロンベータ-1b(遺伝子組換え):960万国際単位[1瓶@\11,506]  【用法及び用量】通常、成人には800万国際単位を皮下に隔日投与する。 ★副腎皮質ホルモン剤 プレドニゾロン、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、ヒドロコルチゾン、 コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、ベタメタゾン、トリアムシノロン ★筋弛緩剤 ~多発性硬化症による痙性麻痺 アフロクァロン錠(アロフト[田辺]他)、チザニジン錠(テルネリン錠、顆粒[ノバルティ ス]他)、バクロフェン錠(ギャバロン錠、リオレサール他)、塩酸トルペリゾン(ムスカル ム[日本化薬]他)、ダントロレンナトリウム(ダントリウム[山之内]他) ●副作用 HBワクチンには重大な副作用として、インフリキシマブ(レミケード[田辺])は脱髄疾患 (多発性硬化症等)に使用禁忌 ●薬理実験作用を認めたもの 塩酸トラゾリン(イミダリン錠[山之内]他) ■価格
製品規格価格成分用法用量年間薬価
Avonex [Biogen-IDEC])筋注30mcg;4本$1,277.50Interferon beta-1a週1回30mcg$16,300.00
Rebif [Serono]皮下注5cc中22mcg or 44mcgx各12本各$1,517.75Interferon beta-1a週3回22mcg or 44mcg$19,300.00
Betaseron[Berlex]皮下注0.3mg vialx15本$1,402.80Interferon beta-1b0.25mgを隔日$16,600.00
Copaxone[Teva]皮下注1ml中20mgx1本$1,261.07glatiramer acetate1日1回20mg$15,900.00
Tysabri - Elan/Biogen-IDEC静注300mg vialnatalizumab300mg 静注4週間ごと$28,100.00
from RedBook 2004; 年間薬価は、The Medical Letter #1202,14-Feb-2005 【臨床ガイドライン】多発性硬化症の治療ガイドライン2010(2010.3) by 日本神経免疫学会, 日本神経学会, 日本神経治療学会 副腎皮質ステロイド薬(CS)[急性増悪期グレードA] インターフェロンβ製剤[再発寛解型と再発のある二次進行型はグレードA]  再発寛解型には、IFN-β1b,1aと酢酸グラチラマー、二次進行型にはIFN-β1b。 これが国際的に広く認められた長期療法。 日本ではIFN-β1bのみ保険適用。 総合的なMS診療ガイドラインとしてはNICEのものが良い。 ●NICE - Clinical Guidelines by 英国NHS [National Health Service] Management of multiple sclerosis in primary and secondary care[2003.11] Multiple sclerosis - beta interferon and glatiramer acetate (No. 32)[2002.2] Multiple sclerosis - natalizumabNational Guideline Clearinghouse - 米国 Disease Modifying Therapies in Multiple Sclerosis [Am. Acad. Neurol,2002.2; pdf,10p]reaffirmed 10/17/2003 Utility of MRI in Suspected MS[Am. Acad. Neurol,2003.9] Immunization and Multiple Sclerosis: A Summary of Published Evidence and Recommendations[Am. Acad. Neurol,2002.12] ●その他 MS:Guide [Published in June 2001, the 5th edition of "Multiple Sclerosis: th e Guide to Treatment and Management" ] by MSIF MINDS 医療情報サービス:診療ガイドライン[日本医療機能評価機構] - ●診療ガイドライン[東邦大学医学メディアセンター] ●National Guideline Clearinghouse - 米国 ●CMA Infobase -Clinical Practice Guidelines -カナダ Cnadian Medical Association ●NICE - Clinical Guidelines by 英国NHS [National Health Service] 【総説・文献】 ●コクラン [Cochrane Review Topics] Multiple Sclerosis [Cochrane Review -Multiple Sclerosis Group] [Cochrane Review -Multiple Sclerosis Group] Glatiramer acetate - 別サイト [Cochrane Review -Multiple Sclerosis Group] Interferon in relapsing-remitting multiple sclerosis - 別サイト [Cochrane Review -Multiple Sclerosis Group] Interferon beta for secondary progressive multiple sclerosis ●総説[国内] 神経治療学, 22(6) : 723-727, 2005 多発性硬化症:わが国における最近の動向と治療の展望 ●総説 ~抗体医薬 多発性硬化症に対する新しい分子標的薬の開発 千葉 健治(田辺三菱製薬株式会社 研究本部 薬理研究所) 日本臨床免疫学会総会抄録集, Vol. 37 (2009) No. SPACE pp.18 多発性硬化症の分子標的療法の時代を迎えて 吉良潤一(九州大学大学院医学研究院神経内科学) 臨床神経,48(11)930, Nov.2008 多発性硬化症(MS)は,中枢神経髄鞘抗原に感作されたリ ンパ球が惹起する臓器特異的自己免疫疾患と考えられている が,その確証はいまだえられていない. 最近の研究の動向としては,①疫学調査や大規模コホート 研究により病像の変化や自然経過がより明らかになってきた こと,② Th17 細胞や制御性T 細胞などの新たな免疫担当細 胞の発見により病態機序の解明が大きく進展したこと,③新 しい自己抗体の発見により新たな病態が明らかになったこ と,④病態において重要な役割を果たす分子を標的とした分 子標的療法の開発により効果のより明瞭な治療への道が開け てきたこと,⑤中枢神経構成分子の機能からみた病態の解明 と新規治療法の開発が進みつつあることなどがあげられよ う. 臨床的なトピックスでは,全国調査を基にした日本人MS の詳細な解析結果が明らかにされた.アジア型の視神経脊髄 型MS と抗アクアポリン4 抗体陽性のNeuromyelitis Optica (NMO)の異同について活発な論議がなされたが,結論は今後 の検討にゆだねられた. MS の病態に重要な分子を標的とした分子標的療法の導入 により,再発や新規脳病巣の出現は90% 前後おさえられるよ うになった.再発をおさえても障害の進行はおさえられない のではないかと危惧されていたが,早期に強力な分子標的療 法を導入することで再発のみならず障害の進行をも抑制しえ る見通しがでてきた.しかし,一方でピンポイントに特定の分 子機能をブロックする分子標的療法では,進行性多巣性白質 脳症やヘルペス脳炎などの感染症や特発性血小板減少性紫斑 病など他の自己免疫疾患が出現することがあり,その発生に 注意が必要である.MS の病因は完全には解明されなくとも, 病態に基づいてその経過を大きく変えることができる時代を 迎えようとしていることが本シンポジウムにより示された. 多発性硬化症の病態と治療:臨床と基礎の最前線~治療法の開発をめざして「基礎からの展望」 錫村明生(名古屋大学環境医学研究所神経免疫分野) 臨床神経,48(11)937―939, Nov.2008 多発性硬化症(MS)の原因はいまだ不明であり,根本的な 治療法は存在しない.しかしながら,いくつかの機序が明らか にされ,それらに対する治療法が開発されている.現在日本で 認可されている薬剤はインターフェロンβ のみであるが,近 い将来T 細胞の浸潤の際に重要なα-インテグリンに対する モノクロナル抗体,natalizumab やB 細胞上の抗原である CD52 に対するモノクロナル抗体,alemtuzumab などの新規 薬剤も導入されると考えられる.これらの薬剤により格段に 再発回数が軽減されるようになると期待されるが,これらも 根治療法ではなく,MS の病態発現を抑制する根本的治療法 の開発が待たれている.また,近年MS における軸索障害が注 目されており,炎症性脱髄よりも,軸索の変性を抑制すること が重要と考えられている. ●総説[海外] ~最近のレビューでは次の3点が優れていた。
47: Wingerchuk DM.
AbstractMultiple sclerosis disease-modifying therapies: adverse effect surveillance and management.
Expert Rev Neurother. 2006 Mar;6(3):333-46. Review.
PMID: 16533138 [PubMed - indexed for MEDLINE]
60: Virley DJ.
Free in PMCDeveloping therapeutics for the treatment of multiple sclerosis.
NeuroRx. 2005 Oct;2(4):638-49. Review.
PMID: 16489371 [PubMed - indexed for MEDLINE]
83: Fox RJ, Bethoux F, Goldman MD, Cohen JA.
AbstractMultiple sclerosis: advances in understanding, diagnosing, and treating the underlying disease.
Cleve Clin J Med. 2006 Jan;73(1):91-102. Review.
PMID: 16444920 [PubMed - indexed for MEDLINE]
【ニュース】
進歩する多発性硬化症治療~新薬開発や遺伝子診断[共同通信2005/01/25]

NICE・Draft guidance from NICE asks for more information on multiple sclerosis treatment[17 Sept 2013]
NICE ジェンザイムに多発性硬化症治療薬「テリフルノミド」追加情報提出を要請
英国国立医療技術評価機構(NICE)
 英国国立医療技術評価機構(NICE)は成人の再発寛解型多発性硬化症治療薬として評価鑑定中であったジェンザイムの「テリフルノミド」(製品名:Aubagio)に関し、より詳細な情報を提供するよう製造者であるジェンザイムに呼びかけている。指針案においてNICEは、製造者・臨床専門家・患者代表等からの一連の明確なエビデンスを提出するようジェンザイムに要請していた。
 NICE最高責任者アンドリュー・ディロン氏は、「NICE評価委員会では、テリフルノミドのエビデンスについて検討する際、成人の再発寛解型多発性硬化症における有効性について答えを出すためには、いまだクエスチョンが残っているとの結論を導き出した。我々が製造者から詳細情報を要求している理由はここにあり、情報に基づいた最終的な勧告を発出できるよう、できるだけ多くの情報を持っていることを確認したい」としている。製造者の追加情報提出期限は2013年10月8日で、評価委員会はその後追加エビデンスを検討し、さらなる指針案を作成するとのこと。最終的な指針は2014年1月に発出される予定。





【リソース】Yahoo! JAPAN - 健康と医学 > 病気、症状 > 多発性硬化症Google Directory - Health > Conditions and Diseases > Neurological Disorders > Demyelinating Diseases > Multiple SclerosisMEDLINEplus: Multiple Sclerosis Medscape Resource Center: Multiple Sclerosis

【主要サイト】神経筋難病情報サービス - 多発性硬化症日本多発性硬化症協会[日本MS協会]
 -財団法人 精神・神経 科学振興財団傘下の任意団体です。MSIF(多発性硬化症世界連合)の日本支部
  医学顧問団 : 代表糸山泰人教授(東北大学医学部神経内科)を筆頭に40数名。 

●全国多発性硬化症友の会
 - 全国難病団体連絡協議会加盟組織
 - 難病患者(「特定疾患治療研究事業」対象疾患の外国で使用されている新薬」の早期承認についてMSゲートウェイ[医療従事者向け](要登録)[患者と家族向け]
 by 日本シェーリング特定非営利活動法人MSキャビン~国際MS支援財団(International MS Support Foundation )の日本支部
 - ニュースレター、ベータフェロン解説。 患者個人の運営
 - インターフェロン・ベータ1a(アボネックス)の現況について~2005年1月から2006年2月の経過報告

●MSIF - 国際多発性硬化症連合会 - http://www.msif.org/en/ ; 42団体が加盟

●Multiple Sclerosis Association of America http://www.msaa.com
●Multiple Sclerosis Foundation http://www.msfocus.org
●National Multiple Sclerosis Society http://www.nationalmssociety.org
他多数あるので、前出のリンクを参照のこと。 しかし一般的な解説、製品の解説が多いようです。
●[NIH-NINDS]Multiple Sclerosis




●IFN-Beta 1a =46225,46336
[46225]
Avonex;IFN BETA-1A;INTERFERON BETA-1A
《US》Avonex(Biogen) -96*FDA-
by Biogen
[46336]
IFN BETA-1A;INTERFERON BETA-1A
 by Biogen
●IFN-Beta 1b =21541
21541=IFN-B SER REC by Chiron
BETAFERON;BETASERON[;CHIRON];B SER 17 INTERFERON;IFN BETA-1B;IFN-B SER REC;IFN-β-1b(組換え型);INTERFERON BETA-1B[USAN];INTERFERON-B SER REC;RECOMBINANT BETA INTERFERON SER;RINF-BSER;ベータセロン
《UK》BETAFERON(SCHERING AG)12-95*∥《FR》BETAFERON(SCHERING AG)10-96*∥《WG》BETAFERON(SCHERING AG)01-96*

●IFN-B =16315,26674
[26674]
BEETACERON?;BM-532;GKT-B[;KYOWA];HU IFN-B RE;IFN-B RECOMBINANT;INTERFERON-B HU RECOMB.;INTERFERON-B REC;KYOWAFERON? キョウワフェロン;REBIF;RE IFN-B;RIFN-B;キョウワフェロン
《JA》KYOWAFERON? キョウワフェロン(協和発酵工業㈱)IN IU*∥BM-532(東レ株式会社)フェース1*∥RE IFN-B(三井東圧化学㈱)IN IU*MITSUI TOATS∥《US》BEETACERON?(CHIRON CORP)ショウニン*93/5∥BEETACERON?(BERLEX LABORATORIES, INC)ショウニン*93/5∥《IT》REBIF(SERONO SPA)12-95*
by Roche /

[16315]
BETA-IFN;BETA-INTERFERON;DL-8234;FERON フェロン;FERON[;Bガタカンエン];FERON[;CEREBROCARCINOMA];FERON[;Cガタカンエン];FERON[;PULMONISIS];FERON[ヒカツドウガタCガタカンエン];FERON[ヒカツドウセイCガタカンエン];FI[=INTERFERON-B];FIBLAFERON;FIBLAFERON GEL;FIBROBLAST-INTERFERON;FIF[=FIBROBLAST-IFN];FIFN;FRONE;HF-IF;HIFN-B;HUIFN-B;HUMAN FIBROBLAST INTERFERON;IFN-B;IFN B MOCHIDA;IFN-βモチダ;IFNβモチダ;INF B MOCHIDA;INF B MOCHIDA[;Cガタカンエン];INTERFERON-B;INTERFERON-HU FIBROBLAST;MR-21[;MOCHIDA];NEFARON;ヒト線維芽細胞インターフエロン;フェロ
《JA》FERON フェロン(第一製薬㈱)07-85*∥FERON フェロン(東レ株式会社)07-85*∥IFN B MOCHIDA(持田製薬㈱)12-88*∥FERON[;PULMONISIS](第一製薬㈱)フェース3*∥FERON[;CEREBROCARCINOMA](第一製薬㈱)フェース3*ノウシュヨウ/90MKヨ∥FERON[;Bガタカンエン](第一製薬㈱)10-86*∥FERON[;Cガタカンエン](第一製薬㈱)03-92*∥FERON[Cガタカンエン](東レ株式会社)03-92*∥INF B MOCHIDA[;Cガタカンエン](持田製薬㈱)シンセイ*92/7∥FERON[ヒカツドウガタCガタカンエン](第一製薬㈱)フェース3*93/12∥《WG》FIBLAFERON(BIOFERON)01-84*HUMAN∥FIBLAFERON GEL(BIOFERON)05-90*∥《IT》FRONE(SERONO SPA)-84*∥NEFARON(SCLAVO)12-87*∥《JA》FERON[ヒカツドウセイCガタカンエン](東レ株式会社)フェース3*93/12∥INF B MOCHIDA(大日本製薬㈱)03-94*ハンバイ
by









●解説

■多発性硬化症

自分の免疫システムが自分の神経細胞を攻撃するために起こると考えられている疾病です。
脳の神経細胞が他の神経細胞と連絡するための「軸索」を包む絶縁体「ミエリン」が破壊
され、四肢の麻痺や振るえ、視力などの障害、排尿・排便障害など、様々な症状が出ます。
症状が軽い時は、ほぼ普通の生活ができます。
 症状は良くなったり(寛解)悪くなったり(再発)を繰り返すことが多いようですが、
稀に悪化を続ける場合があるようです。30歳前後での発症が多く、加齢とともに再発は減
るようです。ステロイド剤、インターフェロンなどによる治療が可能です。 

●原因
 病因や脱髄の機序は不明であり、臨床的に中枢神経系のいくつかの部位に多発することを特徴とする。

●症状
 非化膿性、再発性の白質脳脊髄炎で、脳や脊髄の白質を侵す髄鞘破壊性の炎症(脱髄炎)である。
 神経症状に先行する全身症状は約半数の例で認められており、頭痛、発熱などがみられ
る。しばしばみられる神経症状には、視力障害、眼症状、感覚障害、運動麻痺、運動失調、
膀胱直腸障害等。
 詳細は→東京都難病医療費等助成:多発性硬化症

●治療法
 インターフェロンβ-1a又は1b、プレドニゾロン大量パルス療法、免疫抑制剤

●参考資料
神経筋難病情報サービス - 多発性硬化症
難病情報DB:多発性硬化症
東京都難病医療費等助成:多発性硬化症
多発性硬化症患者の標準看護計画[金沢大学医学部附属病院看護部]
頭部MRI
三菱化学BCL:ミエリンベイシック蛋白(MBP) 

メルクマニュアル第17版日本語版 - 第180章 脱髄性疾患[ 多発性硬化症]





●病因と発生率

脳および脊髄の播種性脱髄斑を特徴とする遅進性の中枢神経疾患で,多発性で様々な神経症候を発現し,寛解と再燃を伴うことが多い。

 原因は不明だが,免疫学的異常が疑われている。仮定的ではあるが1つ考えられる原因は,潜在性ウイルスによる感染(恐らくヒトヘルペスウイルスまたはレトロウイルス)で,その際にウイルス活性化と表出が二次性免疫反応を誘発する。家族発生率が高いことと特定のヒト白血球抗原アロタイプが,遺伝感受性であることを示唆している。環境が因子になっている可能性がある。多発性硬化症は熱帯地方(1/10,000)にくらべ,温暖気候地域(1/ 2,000)の方が多くみられる。患者が生後15年を過ごした地理的地域と関連しており,15歳以降の転居は危険率を変えるものではない。発症年齢は一般に20~40歳であり,女性の方が男性よりやや発症率が高い。



●病理

 乏突起神経細胞の破壊と血管周囲炎症を伴う斑状の脱髄が中枢神経系,特に白質に播種状に好発し,側索,後索(特に頸髄と胸髄),視神経,脳室近傍の白質は好発部位である。中脳,橋,小脳の神経路も,大脳と脊髄の灰白質と同様に侵されることがある。通常,細胞体と軸索は,特に新しい病巣では保全されている。後になると,軸索,特に長経路が侵され,線維性神経膠症が神経路を硬化状にする。新しい病変と古い病変が同時に存在していることがある。ミエリンの脂質と蛋白成分の化学変化が脱髄斑の内部や周囲に生じる。



●症状と徴候

 この疾患は,寛解と反復する再燃を伴う中枢神経機能不全の様々な症状と徴候を特徴とする。最も多い初発症状は,上下肢,体幹,一側顔面の異常感覚;下肢や手の麻痺や巧緻運動障害;視覚障害,例えば部分盲と片眼の痛み(球後視神経炎),視覚のかすみ,暗点などである。その他よくみられる早期症状としては,複視を引き起こす眼筋麻痺,一肢または多肢の一時的筋力低下,肢の軽度の硬直または異常な疲労感,軽い歩行障害,膀胱制御困難,めまい,軽微な情緒障害がある。これらは全て中枢神経系が散在的に侵された証拠であり,しばしば疾患が認識される数カ月から数年前に発現している。過度の熱(例,暖かい気候,熱い風呂,発熱)が症状や徴候を悪化させることがある。

 精神状態:無関心,判断の欠如,または不注意を生じることがある。情緒不安定がよく起こり,ヒステリーという間違った第一印象を示唆することがある。患者の中には,多幸症になる人もいれば,反応性抑うつ症になる患者もいる。突然泣き出したり病的笑いをする(偽球麻痺に付随)ことから,情緒制御に関与する皮質延髄路が損なわれていることが示される。けいれん発作はめったに起こらない。重度の変化(例,躁病,痴呆)が疾患の末期に生じることがある。断続性言語(単語や音節の開始時にためらう傾向のあるゆっくりとした発音)が進行例で多くみられる。失語はまれである。

 脳神経:視神経炎に加えて,以下の眼性徴候が単独で,または複数で現れる:耳側蒼白を伴う部分的な視神経萎縮,視野の変化(中心暗点または視野の全体的な狭窄),または複視を伴う一過性眼筋麻痺(第3,第4,および第6脳神経核を結ぶ脳幹神経路が侵されることによる)。視神経炎の場合,視覚障害を伴う乳頭浮腫が発症することがある。瞳孔障害のある側では,光線をあてても他方の瞳孔が反応するように完全には収縮しない。しかしながら,他の瞳孔の変化,アーガイル-ロバートソン瞳孔や完全盲はまれである。眼振はよくみられ,小脳または前庭核の損傷によると思われる。その他の脳神経症状はまれで,発現する場合,通常は脳神経核領域における脳幹損傷による。難聴はまれだが,めまいはよくみられる。ときに一側性の顔面のしびれまたは痛み(三叉神経痛に似る)が起こり,片側顔面の麻痺または痙縮も同様である。

 運動性:一般に,深部反射(例,膝とアキレス反射)が亢進する。バビンスキー徴候とクローヌスがしばしばみられる。表在反射,特に上部および下部の腹壁反射が低下または消失する。しばしば患者は一側性の症状を訴えるが,診察では両側性皮質脊髄路損傷の徴候がみられる。小脳病変による企図振戦がよくみられ,意図的動作を続けると悪化する。動作は失調性で,よろめき様,不規則的,振戦性,非効果的である。静止時振戦がみられることがあり,特に頭部が支えられていないときに明らかである。皮質脊髄路の損傷による筋力低下と痙性を生じ,硬直したバランスを欠いた歩行になる。その後は,痙性と小脳失調が組み合わさって完全不能になることがある。大脳病変により片麻痺を生じることがあり,ときにこれが初発症状となる。感覚刺激(例,寝具の布)に対して有痛性屈筋スパズムが末期に現れることがある。

 疾患のパターンの1つとして,頸髄または胸髄の脱髄と,ときに両側性の急性視神経炎の合併があり,視力喪失と対麻痺を発現する(視神経脊髄炎)。シャルコーの三徴候(眼振,企図振戦,断続性言語)は,進行例に多くみられる小脳症状である。軽度の構音障害が,小脳損傷,皮質制御障害,または延髄核傷害により生じることがある。

 感覚性:皮膚感覚要素の1つが完全消失することはまれであるが,感覚異常,しびれ,および感覚鈍麻(例,痛覚または温度感覚の低下,振動覚または姿勢感覚の障害)が生じることがある。これは手や脚など局在的にみられることがある。客観的感覚障害は変動性で,しばしば綿密な検査をしないと明らかにできない。痛みを伴う様々な感覚障害(例,燃えるような,電撃様の,または発作様の)が,特に脊髄の脱髄を伴って発現することがある。

 自律性:脊髄が障害を受けると,尿意切迫または排尿躊躇,部分的残尿,または軽度の失禁および便秘がよくみられ,男性の勃起不全と女性の性器感覚低下も多い。進行した疾患では尿便失禁が生じることがある。



●経過

 経過は非常に多様で予測困難であり,多くの患者に再発をみる。最も重症の場合を除いて,生命の期間が短くなることはおそらくない。当初,特に球後視神経炎の発症時には,数カ月または数年の寛解期をもつ。寛解は10年以上続くことがある。しかし,頻繁に発作が再発し,急速に機能喪失に陥る患者もいる。少数,特に中年期発症の男性患者の場合,経過が急速に進行することがある。発熱または環境からの過度の熱に曝されることが,ときに症状を悪化させる。



●診断

 診断は間接的で,臨床的および検査上の特徴から演繹的に行われる。通常,典型的な症例は臨床上の根拠に基づいて確実に診断可能である。最初の発作後に診断を疑うことができる。その後は,寛解および再燃の病症と,複数個所にわたる散在性の中枢神経病変の臨床所見が多発性硬化症を強く示唆する。他の可能性が考慮されなくてはならない(表180-1参照)。

 MRIは最も感受性の高い画像診断技術であり,脱髄斑を示すことができる。また,脊髄と延髄との接合部にあり,多発性硬化症によく似た様々な範囲の運動および感覚症状の原因となる治療可能な非脱髄病変(例,クモ膜下嚢胞,大後頭孔腫瘍)もMRIにより検出できる。ガドリニウム造影による強調画像で,古い脳斑から活性炎症領域を際立たせることができる。造影増強CTスキャンで多発性硬化症の病変がみられることがある。2倍量のヨード投与とスキャニングを遅らせることで(2倍投与遅動CTスキャン),感受性を増加できる。

 大多数の患者で髄液が異常を示す。13%以上でIgGが異常であり,リンパ球と蛋白質成分が軽度増加することがあるが,これらの所見は疾患特有のものではない。血液脳関門内でのIgG合成を示す乏クローン帯が,90%に達する多発性硬化症患者の髄液のアガロース電気泳動法によって検出されることがあるが,乏クローン帯がないことが多発性硬化症ではないということにはならない。IgGレベルは疾患の重症度と相関関係にある。ミエリン塩基性蛋白が脱髄活性時に上昇することがある。

 誘発電位(165章「神経病学診断手技」参照)は,感覚系刺激に対する電気的反応記録である。疾患の早期に,図形反転視覚誘発電位,聴性脳幹反応,体性感覚誘発電位が異常に遅延することがあるのは,脱髄がこれらの感覚経路における電気的インパルスの伝導を遅らせるからである。

表180-1 多発性硬化症の鑑別診断→ 

悪性貧血 
遺伝性運動失調 
横断性脊髄炎 
ギラン-バレー症候群 
筋萎縮性側索硬化症 
頸椎の関節炎 
脊髄空洞症 
脊髄または頭蓋底の奇形 
全身性エリテマトーデス 
中枢神経系の腫瘍,膿瘍,またはその他の腫瘤状病変 
椎間板の破損 
頭蓋底陥入 
脳の小梗塞 
脳または脊髄の血管奇形 
梅毒 
ライム病 



●治療

 自然寛解と変動する症状のため,治療評価が困難である。コルチコステロイド(経口プレドニゾン60~100mg/日を2~3週間にわたって漸減,または静注メチルプレドニゾロン500~1000mg/日を3~5日)が主要な治療である。これらの薬物は発作間の症状出現期を短くするが,長期間にわたる障害に明らかに作用することはない。急性視神経炎で発症する患者は,高投与静注コルチコステロイド薬によって多発性硬化症の発現を遅らせることができる。長期コルチコステロイド療法が適切であると見なされることはまれで,骨粗鬆症,潰瘍,糖尿病など様々な医原性合併症の原因になる。代わりに,副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)40~80U/日筋注5日間を2~3週間にわたって漸減する方法もときに用いられる。

 インターフェロンβによる免疫調節薬療法が,多発性硬化症の再発の頻度を減少させ,究極的な廃人になるのを遅らせることに役立つ。酢酸グラティラマーが初期の軽症多発性硬化症に同様の効果を発揮する。静注γグロブリンの毎月投与が,従来の治療では治りにくい再発型の多発性硬化症の治療に役立つ。重症進行性の例に対する免疫抑制薬(メトトレキサート,アザチオプリン,シクロホスファミド,クラジリビン)は一様に効果があるわけではなく,著しい毒性の危険がある。

 対症療法が,痙縮,疲労,膀胱機能不全,および不快感覚症状を和らげる。規則的な運動(例,静止した自転車に乗る,ランニングマシン,水泳,屈伸運動)は,病状が進んだ患者に対しても奨められる。これは心臓や筋肉の状態を整え,痙縮を減少させ,精神的効用があるからである。痙縮に対する薬物(バクロフェン10~20mg経口1日3~4回,チザニジン4~8mg経口1日3回)は,低投与で開始し,患者が反応を示すまで注意深く増量する。歩行訓練のための理学療法や,筋力が低下した痙性の肢に対する一連の運動は有用である。アミトリプチリン25~75mg経口就寝時,カルバマゼピン200mg経口1日3回,および麻薬性鎮痛薬など複数の薬物が,有痛性感覚症状に必要とされることがある。患者ができるだけ正常かつ活動的に生活を保てるようにし,過度の労働,疲労,過度の暑さは避ける。ワクチン接種の危険性に関する十分なデータはない。

 衰弱した患者では,圧迫潰瘍と尿路感染を予防し,間欠性尿自己カテーテル法の必要性を注意深く評価すべきである。励ましと安堵は必要不可欠である。臨床上のうつ状態は,カウンセリングと抗うつ薬によって治療する。









●データ

●市場調査報告書

Datamonitor: Multiple Sclerosis 2000: Progressive Indications to Drive Market Growth
 - 13 Nov 2000;


●Pharmaceutical Benefit Service

Caremark: Multiple Sclerosis








●臨床ガイドラインなど

 前記:要約部を参照。








●総説記事・文献


●総説[国内]
神経治療学, 22(6) : 723-727, 2005
多発性硬化症:わが国における最近の動向と治療の展望

●総説[海外]
~最近のレビューでは次の3点が優れていた。
47: Wingerchuk DM.
AbstractMultiple sclerosis disease-modifying therapies: adverse effect surveillance and management.
Expert Rev Neurother. 2006 Mar;6(3):333-46. Review.
PMID: 16533138 [PubMed - indexed for MEDLINE]
60: Virley DJ.
Free in PMCDeveloping therapeutics for the treatment of multiple sclerosis.
NeuroRx. 2005 Oct;2(4):638-49. Review.
PMID: 16489371 [PubMed - indexed for MEDLINE]
83: Fox RJ, Bethoux F, Goldman MD, Cohen JA.
AbstractMultiple sclerosis: advances in understanding, diagnosing, and treating the underlying disease.
Cleve Clin J Med. 2006 Jan;73(1):91-102. Review.
PMID: 16444920 [PubMed - indexed for MEDLINE]
================================================== ■PubMed [MeSH]Multiple Sclerosis ★Multiple Sclerosis[MeSH Terms] AND New Engl J Med[TA] =167件(Review 20) /2006.7.19 ★Multiple Sclerosis[MeSH Terms] AND BMJ[TA] =275件(Review 14) /2006.7.19
1: Whiting P, Harbord R, Main C, Deeks JJ, Filippini G, Egger M, Sterne JA.
Free in PMCAccuracy of magnetic resonance imaging for the diagnosis of multiple sclerosis: systematic review.
BMJ. 2006 Apr 15;332(7546):875-84. Epub 2006 Mar 24. Review.
PMID: 16565096 [PubMed - indexed for MEDLINE]

2: Murray TJ.
No abstractDiagnosis and treatment of multiple sclerosis.
BMJ. 2006 Mar 4;332(7540):525-7. Review. No abstract available.
PMID: 16513709 [PubMed - indexed for MEDLINE]


★Multiple Sclerosis[MeSH Terms] AND JAMA[TA] =115件(Review 4)	/2006.7.19


★Multiple Sclerosis[MeSH Terms] =27789件(Review 3922)	/2006.7.19
7: Wasay M, Khatri IA, Khealani B, Sheerani M.
Free Full TextMS in Asian countries.
Int MS J. 2006 May;13(2):58-65. Review.
PMID: 16696904 [PubMed - indexed for MEDLINE]
43: Chabas D, Green AJ, Waubant E.
AbstractPediatric multiple sclerosis.
NeuroRx. 2006 Apr;3(2):264-75. Review.
PMID: 16554264 [PubMed - indexed for MEDLINE]
45: Bergamaschi R.
AbstractPrognosis of multiple sclerosis: clinical factors predicting the late evolution for an early treatment decision.
Expert Rev Neurother. 2006 Mar;6(3):357-64. Review.
PMID: 16533140 [PubMed - indexed for MEDLINE]
47: Wingerchuk DM.
AbstractMultiple sclerosis disease-modifying therapies: adverse effect surveillance and management.
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50: Chabas D.
Abstract[Recent advances in the immunology of multiple sclerosis]
Rev Neurol (Paris). 2006 Feb;162(2):162-73. Review. French.
PMID: 16518256 [PubMed - indexed for MEDLINE]
51: Murray TJ.
No abstractDiagnosis and treatment of multiple sclerosis.
BMJ. 2006 Mar 4;332(7540):525-7. Review. No abstract available.
PMID: 16513709 [PubMed - indexed for MEDLINE]
60: Virley DJ.
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83: Fox RJ, Bethoux F, Goldman MD, Cohen JA.
AbstractMultiple sclerosis: advances in understanding, diagnosing, and treating the underlying disease.
Cleve Clin J Med. 2006 Jan;73(1):91-102. Review.
PMID: 16444920 [PubMed - indexed for MEDLINE]
90: Karussis D, Biermann LD, Bohlega S, Boiko A, Chofflon M, Fazekas F, Freedman M, Gebeily S, Gouider R, Havrdova E, Jakab G, Karabudak R, Miller A; the International Working Group for Treatment Optimization in MS.
AbstractA recommended treatment algorithm in relapsing multiple sclerosis: report of an international consensus meeting.
Eur J Neurol. 2006 Jan;13(1):61-71. Review.
PMID: 16420394 [PubMed - indexed for MEDLINE]










●ニュース・トピックス








●リンク&リソース

●日本のMSサイトリンク

神経筋難病情報サービス - 多発性硬化症
 --- http://www.saigata-nh.go.jp/nanbyo/ms/msindex.htm

●多発性硬化症
 --- http://www.ms-beta.net/; [医療従事者向け](要登録)[患者と家族向け]

●-多発性硬化症(MS)-[難病情報センター]
 --- 特定疾患医療受給者証交付件数 (2000年度)9,573

●Yahoo! JAPAN - 健康と医学 > 病気、症状 > 多発性硬化症難病情報データベース - 多発性硬化症

■多発性硬化症の患者さんのホームページ
国際MS支援基金日本支部MSキャビン
 --- http://www.win.ne.jp/~kyonta/ ;多発性硬化症に関する医療情報
 ニュースレター、ベータフェロン解説、
くまぷうランド
MS Square



●インターフェロン関連雑誌

Journal of Interferon & Cytokine Research
 --- http://www.liebertpub.com/JIR/default1.asp; 月刊
 International Society for Interferon and Cytokine Researchの機関誌


Google Directory - Health > Conditions and Diseases > Neurological Disorders > Demyelinating Diseases > Multiple Sclerosis

 --- http://directory.google.com/Top/Health/Conditions_and_Diseases/Neurological_Disorders/Demyelinating_Diseases/Multiple_Sclerosis/?tc=1

★Categories
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Treatment(16)

★Web Pages
Viewing in Google PageRank orderView in alphabetical order

InteliHealth: Multiple Sclerosis - http://www.intelihealth.com/IH/ihtIH/WSIHW000/8320/8320.html
 Includes basic information, treatment options, current research and an ask-the-expert section. Reviewed by Harvard Medical School.

International MS Support Foundation - http://www.msnews.org
 Extensive Multiple Sclerosis information and resources including physician audio lectures and articles.

Multiple Sclerosis Education Network - http://www.healthtalk.com/msen/
 Connecting persons with MS to leading medical experts and other persons like themselves.

MS Central Support - http://www.mscentralsupport.com
 Providing information, support and friendship on the Net using various interactive features including a forum, chat room, and knowledge database.

Multiple Sclerosis - Neurology - http://www.neurologychannel.com/multiplesclerosis/
 Information about multiple sclerosis resources. Contains MDLocator--Your resource for finding a neurologist near you.

Multiple Sclerosis Sucks - http://multiplesclerosissucks.com/
 Ian Parberry's look at MS. One that takes you on a journey with insight, humor and style.

Understanding MS - http://www.understandingMS.com
 Provides multiple sclerosis information, new MS treatments and medication. Also includes articles and webcasts by medical doctors.

MossRehab ResourceNet - Multiple Sclerosis - http://www.mossresourcenet.org/ms.htm
 MossRehab ResourceNet provides people who are living with MS information and resources to improve the activities of their daily living.

MS Knowledge Center - http://www.msknowledge.com/
 MS knowledge for people with MS, family members, and health care providers.

Multiple Sclerosis : University of Utah - http://medstat.med.utah.edu/kw/ms/
 An introduction to multiple sclerosis for medical students and physicians in training.Useful for anyone interested in multiple sclerosis.

NINDS Multiple Sclerosis Information Page - http://www.ninds.nih.gov/health_and_medical/disorders/multiple_sclerosis.htm
 Compiled by National Institute of Neurological Disorders and Stroke.

MS Crossroads - http://www.mscrossroads.org
 Multiple sclerosis connections, information and links for patients, doctors and researchers.

Multiple Sclerosis Library - http://www.ms-library.org
 Complete library on Multiple Sclerosis research, treatment, clinical trials, symptoms, medications and more.

Multiple Sclerosis National Research Institute - http://www.ms-national-research.org/
 Research Center dedicated to the discovery and development of innovative research methods.

Multiple Sclerosis Frequently Asked Questions - http://www.ms-doctors.org
 Multiple Sclerosis questions answered by Neurologists who specialize in MS.

UCSF MS Center - http://mscenter.his.ucsf.edu/
 University of California San Francisco MS Center.

All About Multiple Sclerosis - http://www.mult-sclerosis.org/
 Site for people with multiple sclerosis, description, news, glossary, famous people with MS.

Sylvia Lawry Centre for Multiple Sclerosis Research - http://www.slcmsr.org/en/index.htm
 This research centre, which was named after Sylvia Lawry, the founder of the Multiple Sclerosis International Federation, is breaking new ground in investigating the disease.

MS-Network - http://www.ms-network.com/
 Features news, interviews with patients , care-partners, and treatment information.

WebMD Health - http://my.webmd.com/condition_center/mss
 A consumer health site for Multiple Sclerosis.

DIRECT-MS - http://www.direct-ms.org/
 Reliable, scientifically based information on the relationship between multiple sclerosis and diet.

Cowboy's multiple sclerosis news - http://www.mult-sclerosis.org/mscowboy.html
 Large archive of news on multiple sclerosis - frequently updated

Multiple Sclerosis Cooling Foundation - http://www.mscooling.org/
 providing education and information on the benefits of cooling therapy.

MSnet - http://www.msnet.org
 Organizes information about multiple sclerosis. Included are descriptions of typical symptoms, the definition of MS and personal stories by persons affected by multiple sclerosis.

MS-CAM - http://www.ms-cam.org/
 Complementary and alternative medicine for multiple sclerosis patients.

MS Glossary - http://www.albany.net/~tjc/gloss.html
 A Multiple Sclerosis Glossary of medical terminolgy consisting of: detailed explanations of the Central Nervous System; the Immune System; and the Stages of MS.

International Journal of MS Care - http://www.mscare.com/
 The official publication of the Consortium of Multiple Sclerosis Centers and Rehabilitation in Multiple Sclerosis.

Schilder's Disease - http://www.ninds.nih.gov/health_and_medical/disorders/schilder's.htm
 A variant of MS, information sheet compiled by the National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS).

Boston Cure Project - http://www.bostoncure.org/
 a nonprofit organization dedicated to curing Multiple Sclerosis by determining the cause of MS.

MSFrancois.com - http://members.attcanada.ca/~flarsen/
 Bilingual Canadian MS Site.

Multiple Sclerosis History - http://www.albany.net/~tjc/mstory.html
 The recorded, but little known, history of Multiple Sclerosis.

MS and Life - http://www.msandlife.com
 An information and resource site about Multiple Sclerosis for patients, their families and friends or anyone who is interested in the disease.

Multiple Sclerosis Explained - http://212.53.69.3/MultipleSclerosis/index.html
 An illustrated patient guide to Multiple Sclerosis (MS)

The MSplus Foundation - http://MSplus.org
 A place to educate, inform and support persons who have multiple sclerosis, plus have been diagnosed with cancer.

Evoked Potential Website - http://www.evokedpotential.com
 Evoked Potential testing is done to assist in the diagnosis of many disorders including Multiple Sclerosis.

MSlog.com - http://mslog.com
 A multiple sclerosis weblog. Links to the latest research news and other features.
General Practice Notebook - Multiple sclerosis - http://www.gpnotebook.co.uk/MedwebPage.cfm?ID=2107244547
 Clinically-oriented information.
Mayo Clinic: Multiple Sclerosis - http://www.mayoclinic.com/home?id=5.1.1.13.8
 The disease defined plus symptoms, causes, risk factors, diagnosis, treatment and methods of self-care.
Healthology Multiple Sclerosis Focus - http://www.healthology.com/focus_index.asp?f=m_sclerosis&b=healthology
 A comprehensive resource for patients and families living with multiple sclerosis.
MS Quarterly Report - http://www.mscare.org/msqr/index.html
 -published by Eastern Paralyzed Veterans Association and the CMSC/North American Research Committee on Multiple Sclerosis.
Drkoop.com: Conditions: Multiple Sclerosis - http://www.drkoop.com/dyncon/center.asp?id=1147
 Latest information, research and news.


●追加
Multiple Sclerosis Association of America
http://www.msaa.com

Multiple Sclerosis Foundation
http://www.msfocus.org

National Multiple Sclerosis Society
http://www.nationalmssociety.org

National Organization for Rare Disorders (NORD)
http://www.rarediseases.org


MEDLINEplus: Multiple Sclerosis

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News
From the NIH
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The primary NIH organization for research on Multiple Sclerosis is the
 National Institute of Neurological Disorders and Stroke
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・ GeneralDiagnosisTherapy
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Pregnancy Hormone May Combat Multiple Sclerosis (09/25/2002, Reuters Health)
NIAMS Scientists Find Biochemical "Switch" Directs Muscle Building ( 09/25/2002, National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases )
Multiple Sclerosis Drug May Cause Heart Problems (09/23/2002, Reuters Health)

●From the National Institutes of Health
Multiple Sclerosis: Hope Through Research (National Institute of Neurological Disorders and Stroke)
Also available in:  SpanishGeneral/Overviews
Multiple Sclerosis (Patient Education Institute) - - requires Flash plug-in
Multiple Sclerosis (Mayo Foundation for Medical Education and Research)
Plaintalk: A Booklet About MS for Families (National Multiple Sclerosis Society)

●Alternative Therapy
Clear Thinking About Alternative Therapies (National Multiple Sclerosis Society)

●Clinical Trials
ClinicalTrials.gov: Multiple Sclerosis (National Institutes of Health)

●Coping
Multiple Sclerosis: Assistive Devices (National Multiple Sclerosis Society)

●Diagnosis/Symptoms
Diagnosis (National Multiple Sclerosis Society)
Invisible MS Symptoms: "But You Look So Good!" (National Multiple Sclerosis Society)
Symptoms (National Multiple Sclerosis Society)

●Disease Management
Advanced Multiple Sclerosis: Complications and Caregivers (National Multiple Sclerosis Society)
Cognitive Problems (Multiple Sclerosis International Federation)
Living with MS: Employment (National Multiple Sclerosis Society)
Treatments (National Multiple Sclerosis Society)

●Nutrition
Food for Thought: MS and Nutrition (National Multiple Sclerosis Society)

●Rehabilitation
Exercise (National Multiple Sclerosis Society)

●Research
Brain Produces New Cells in Multiple Sclerosis (National Institute of Neurological Disorders and Stroke)
Experimental Therapy May Lead to Better Multiple Sclerosis Treatment (National Institute of Allergy and Infectious Diseases)
Immune Protein May Play Crucial Role in MS Attacks and Progression (National Multiple Sclerosis Society)
Report On Strategic Review Of MS, Commissioned By National MS Society, Is Released By National Academy Of Sciences (National Multiple Sclerosis Society)
Research Directions in Multiple Sclerosis (National Multiple Sclerosis Society)
Sharp Drop in Stress Hormones May Set Stage for Arthritis, Multiple Sclerosis After Pregnancy (National Institute of Child Health and Human Development)

●Specific Conditions/Aspects
Guide for Caregivers: Caring for Someone with Multiple Sclerosis (National Multiple Sclerosis Society)
MS and Hormones: Basic Facts (National Multiple Sclerosis Society)
MS and Pregnancy (National Multiple Sclerosis Society)
Multiple Sclerosis and the Hepatitis B Vaccine (National Immunization Program)
Pain in MS (Multiple Sclerosis International Federation)
Tremor (National Multiple Sclerosis Society)

●Dictionaries/Glossaries
Glossary of Terms for MS (National Multiple Sclerosis Society)

●Directories
Treatment Locations (National Multiple Sclerosis Society)

●Law and Policy
ADA and People With Multiple Sclerosis: A Guarantee of Full Participation in Society (National Multiple Sclerosis Society)

●Organizations
National Institute of Neurological Disorders and Stroke
National Multiple Sclerosis SocietyTeenagers
When a Parent Has MS: A Teenager's Guide (National Multiple Sclerosis Society)
Page last updated: 03 October 2002
Topic last reviewed: 03 October 2002



雑誌カタログ●MedWebPlus: Subject: Multiple Sclerosis

--- http://medwebplus.com/subject/Multiple_Sclerosis GO All About Multiple Sclerosis maintained by Paul Jones (formerly: Laetoli Man's Multiple Sclerosis Pages) GO Consortium of Multiple Sclerosis Centers (CMSC) GO Hereditary Biochemical Multiple Sclerosis maintined by Roberta (Bobbie) Rooney GOInfosci Multiple Sclerosis Support GO Institute of Medicine (U.S.). Board on Neuroscience and Behavioral Health. Committee on Multiple Scler osis: Current Status and Strategies for the Future. Multiple Sclerosis: Current Status and Strategies for the Future / Janet E. Joy and Richard B. Johnston, Jr., editors -- Washington, DC: National Academy Press, 2001 GO International journal of MS care : official journal of the Consortium of Multiple Sclerosis Centers and Rehabilitation in Multiple Sclerosis (tables of contents; full text ava ilable to subscribers) GO International Multiple Sclerosis Support Foundation (called also: International MS Support Foundation) GO MedSupport FSF International (Medsupport: Friends Supporting Friend) GO MedSupport FSF International Adaptive Technology GO MS Central Support maintained by Robin Tava GO MSActivesource.com sponsored by Biogen GO Multiple sclerosis (tables of contents) GO Multiple Sclerosis by John W. Rose, Maria K. Houtchens, Sharon G. Lynch GO Multiple Sclerosis Encyclopedia/Glossary maintained by Paul Jones GO Multiple Sclerosis Foundation GO Multiple Sclerosis Glossary by Nancy Pope GO Multiple Sclerosis Society of Great Britain & Northern Ireland GO MultipleSclerosis.com GO National Multiple Sclerosis Society GO Rocky Mountain Multiple Sclerosis Center Version 2.3.0 © 1998-2002








●主要サイト

 多数あるので、前出のリンクを参照のこと。
 しかし一般的な解説、製品の解説が多いようです。
 ここでは主なもの。



International Federation of Multiple Sclerosis

- http://www.msif.org/en/ ; 42団体が加盟 International Portal - 加盟42団体。国際Directory [pdf] MS - The Disease Symptoms & Treatments People with MS Research Publications - Annual Review[活動報告], MS in Focus[定期刊行物2003予定] , MS:Guide [Published in June 2001, the 5th edition of "Multiple Sclerosis: th e Guide to Treatment and Management" (formerly Therapeutic Claims in MS) ] 等 About MSIF
NINDS Multiple Sclerosis Information Page

National Institute of Neurological Disorders and Stroke Studies with patients Research literature Press releases
All About Multiple Sclerosis

- http://www.mult-sclerosis.org/ Explaining MS MS News MS Encyclopedia Famous People with MS Personal Experience MS Link SEARCH SITE Map











[1523]●製品 オクレリズマブocrelizumab(Ocrevus [Genentech, Inc])



 日本語版註)多発性硬化症治療薬オクレリズマブocrelizumab(Ocrevus [Genentech, Inc])
 【別名】 【開発元】Genentech, Inc.  [DBR_ID]
 【化学名】Ocrelizumab is a recombinant humanized monoclonal antibody directed against CD20-expressing B-cells. Ocrelizumab is a glycosylated immunoglobulin G1 (IgG1) with a molecular mass of approximately 145 kDa.
 【承認】FDA申請=28-Apr-2016、FDA承認=29-Mar-2017、米国発売 ;
 【製剤】Injection: 300 mg/10 mL (30 mg/mL) in a single-dose vial. Each mL of solution contains 30mg ocrelizumab, glacial acetic acid (0.25 mg), polysorbate 20 (0.2 mg), sodium acetate trihydrate (2.14 mg),and trehalose dihydrate (40 mg) at pH 5.3. 【適応】(再発性または原発性進行性形態の多発性硬化症患者の治療) OCREVUS is a CD20-directed cytolytic antibody indicated for the treatment of patients with relapsing or primary progressive forms of multiple sclerosis.  【用法用量】初回300mg静注、2週間後300mg静注、以降6ヵ月毎に600mg静注
 【作用】オクレリズマブが多発性硬化症の治療効果を発揮する正確なメカニズムは不明であるが、プレBおよび成熟Bリンパ球上に存在する細胞表面抗原であるCD20への結合を含むと推定される。 Bリンパ球への細胞表面結合後、オクレリズマブは抗体依存性細胞溶解および補体介在性溶解を生じる。 【特徴】This is the first drug approved by the FDA for PPMS(primary progressive multiple sclerosis). 
 【臨床成績】静注用抗CD20ヒト化モノクローナル抗体薬であり、FDAが承認した初めてのPPMS治療薬となる。同薬の安全性・効果は、732名のPPMS患者および1,656名の再発型MS患者を対象とする2臨床試験で検証された。最も一般的な副作用は、上下気道感染症・皮膚感染症であった。静注時にアナフィラキシー反応がありえる。Ocrevusは、B型肝炎患者や輸液関連反応の病歴がある患者には使用できない。また、悪性腫瘍、特に乳癌のリスクが増加する可能性がある。感染症罹患時には治療を保留する。また、使用中の生ワクチン・弱毒生ワクチン接種は推奨できない。 
 【副作用】 
 【製品情報】Ocrevus 【添付文書】Ocrevus-pi
 【提携】 【EU】Ocrevus[Roche] EU承認8-Jan-2018 
 【日本】未開発 【その他】FDA優先審査27-Jun-2017;FDA Breakthrough Therapy指定16-Feb-2016





【日本語版コメント1523~多発性硬化症治療薬オクレリズマブ(Ocrevus)/2017.06.19】
ディシジョン・リソーシズ・グループ は、主要7ヶ国(アメリカ、フランス、ドイツ、イタリア、スペイン、イギリス、日本)における多発性硬化症(MS)疾患修飾薬(DMT)市場が、2016年の約210億ドルから2026年には250億ドル以上に増加し、年率2%で成長すると明らかにした。最近上市した薬剤および今後上市見込みの新規ブランド薬6品目の売上合計が10年後に90億ドルを超え、ロシュ/ジェネンテック社の抗CD20モノクローナル抗体Ocrevus(オクレリズマブ)によって牽引されるとみられる。DMTの選択肢が拡大し新規ジェネリック薬が上市されると、MS治療アルゴリズムは一層複雑化し、薬物治療患者群が拡大し、市場の細分化が引き続き進むと予測される。

RGの予測では、Ocrevusの上市によって、一次進行型MS(PP-MS)群における薬物治療患者が年率6%で成長する。Ocrevusと、二次進行型MS(SP-MS)患者で有効性が立証されたノバルティス社の新規S1P受容体調節剤siponimodの上市により、SP-MSにおいても規模は劣るが顕著な成長が維持される。
抗CD20 抗体(ロシュ/ジェネンテック社、ノバルティス/ジェンマブ社、TGセラピューティクス社)と新規経口ブランド薬(ノバルティス社、セルジーン/レセプトス社、アクテリオン社、アルケルメス社、メルクセローノ社)によって再発型MS市場の競合が一層激化し、10年後には本セグメントのシェアが全体の20%を占める。
基本である注射剤(インターフェロンベータ、コパキソン、グラチラマーのジェネリック)の使用は引き続き減少し、2026年にシェアは現在の約3分の1になる一方、経口DMT(テクフィデラ、ジレニア、オーバジオ、新規ブランド薬、ジェネリック薬)は同時期までに40%以上のシェアを獲得すると予測される。この高コスト市場の重要かつ破壊的存在である経口DMTやグラチラマーの新規ジェネリック製剤の参入が迫り、早期治療において、より複雑な力学が作用する。

 →詳細は参考資料●MLリソース:多発性硬化症に纏めた。



●承認データ:FDA

FDA Newsroom - FDA Press Releases FDA approves new drug to treat multiple sclerosis[March 29, 2017] - Ocrevus (ocrelizumab) by Genentech, Inc. Index to Drug-Specific Information[CDER]Drugs - Drug Approvals and Databases - Approved Drugs ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA

★Drug Name(s) =Ocrevus(ocrelizumab) FDA Application No. =BLA #761053 Active Ingredient(s)=ocrelizumab Company =Genentech, Inc. Dosage Form/Route =INJECTABLE;INJECTION Strength =30MG/1ML - Approval Date=03/28/2017[ORIG-1][Approval][N/A]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|   申請Apr 28,2016  適応
●EU承認

ema - Human MedcinesList of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Ocrevus(ocrelizumab) Multiple Sclerosis 08/01/2018 Authorised 1. Summary for the public[11/01/2018; updated 25/01/2018] 2. All Authorised Presentations[11/01/2018] 3. Ocrevus : EPAR - Public assessment report[11/01/2018] 4. CHMP summary of positive opinion Ocrevus[10/11/2017] 5. Ocrevus : EPAR - Procedural steps taken and scientific information after authorisation[11/04/2018] Product Information[11/01/2018; updated 11/04/2018], please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name] Ocrevus [Agency product number] EMEA/H/C/004043 [Active substance] ocrelizumab [International non-proprietary name (INN) or common name] ocrelizumab [Therapeutic area] Multiple Sclerosis [Anatomical therapeutic chemical (ATC) code] L04AA [Marketing-authorisation holder] Roche Registration GmbH [Revision] 1 [Date of issue of marketing authorisation valid throughout the European Union] 08/01/2018 [Pharmacotherapeutic group] Immunosuppressants

[Therapeutic indication]
Treatment of adult patients with relapsing forms of multiple sclerosis (RMS) with active disease defined by clinical or imaging features.
Treatment of adult patients with early primary progressive multiple sclerosis (PPMS) in terms of disease duration and level of disability, and with imaging features characteristic of inflammatory activity.









[1503]●製品 ダクリズマブdaclizumab(Zinbryta[Biogen Inc])



 日本語版註)多発性硬化症治療薬ダクリズマブdaclizumab(Zinbryta[Biogen Inc])
 【別名】ABT-803 【開発元】Biogen Inc  [DBR_ID]
 【化学名】Daclizumab is a humanized monoclonal antibody that binds to the alpha subunit of the interleukin-2 receptor (IL-2Rα, CD25). Daclizumab is composed of two humanized gamma-1 heavy chains and two humanized kappa light chains and has a molecular weight of approximately 144 kilodaltons (kDa).
 【承認】FDA申請=27-Feb-2015、FDA承認=27-May-2016、米国発売 (AbbVieと併売,米欧加で);
 【製剤】Injection: 150 mg/mL solution in a single-dose prefilled syringe. Each 1 mL prefilled syringe contains 150 mg daclizumab; polysorbate 80, USP (0.3 mg); sodium chloride (5.84 mg); sodium succinate, anhydrous (5.94 mg); succinic acid (0.35 mg); and Water for Injection, USP. The pH is 6.0.  【適応】(成人の再発型多発性硬化症)ZINBRYTA is an interleukin-2 receptor blocking antibody indicated for the treatment of adult patients with relapsing forms of multiple sclerosis (MS). Because of its safety profile, the use of ZINBRYTA should generally be reserved for patients who have had an inadequate response to two or more drugs indicated for the treatment of MS.  【用法用量】月1回150mg皮下注の自己注射で有効だが、肝障害・免疫障害リスクがあり、複数既存治療薬無奏効患者に対してのみ使用される。
 【作用】The precise mechanism by which daclizumab exerts therapeutic effects in multiple sclerosis is unknown but is presumed to involve modulation of IL-2 mediated activation of lymphocytes through binding to CD25, a subunit of the high-affinity IL-2 receptor. 【特徴】MS初の月1回自己注射製剤 
 【臨床成績】 
 【副作用】同薬の効果は2つの臨床試験によって示された。肝障害が特記警告され、肝機能の十分なモニターが必要である。また、免疫障害に関しても特記警告され、非感染性大腸炎・皮膚反応・リンパ節肥大などに注意が必要である。一般的な副作用には、鼻咽頭炎・上気道感染症・皮疹・インフルエンザ感染・皮膚炎・咽頭炎・湿疹・リンパ節腫大があった。うつ・皮疹・ALT上昇も報告されている。 
 【製品情報】www.zinbryta.com 【添付文書】Zinbryta-PI
 【提携】 【EU】Zinbryta[Biogen-IDEC] EU申請27-Mar-2015 - EU承認勧告29-Apr-2016 - EU承認1-Jul-2016
 【日本】未開発 【その他】Zinbrytaの2016年売上$7.8million(米国外のみ)
US Pharmacopeial Commission
AMA: United States Adopted Names
BIAM
 --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順
NLM: MeSH HOme
 ---MeSH Online search





【日本語版コメント1503~多発性硬化症治療薬ダクリズマブ(Zinbryta)/2016.09.12】
多発性硬化症は、重篤であり且つ障害を引き起こす、若年の炎症性疾患及び自己免疫疾患であり、発病のピークは20代である。ほとんどの個体は、該疾患の再発寛解型を示し、そして再発性の発作を経験し、結果として、長期にわたり、永続的な身体的障害及び認識衰退を蓄積する。これら個体の約70%が、度重なる再発を伴ってまたは伴わずに、進行性の神経学的衰退(二次進行型MS)の段階に、最終的に入るだろう。現在の治療は、二次進行型MSに対する有効性が少ない。大部分の患者は、永続的な神経学的機能不全を患い、そして平均して発病後6~7年の余命を有する。

β-インターフェロンは、重篤な有害事象を生ずる可能性があり、更にβ-インターフェロンに対して生じる中和抗体は、他のインターフェロンと交差反応し有効性を失わせ、結果として、合衆国のみでも、過去に治療されていた5万人以上の患者が、もはや療法を受けていない。 経口剤コパキソンの有効性に疑義を唱える論議もある。 多発性硬化症の治療ガイドライン2010は8年ぶりに改訂。
 日本の多発性硬化症患者数は特定疾患医療受給者証交付件数として平成27年度末19,645人。

 2016年度多発性硬化症治療薬世界市場は売上高ベースで、IFN製剤では、Avonex[Biogen;IFNβ1a]$2,313.5m(2,718億円),Rebif[Merck;IFNβ1a]Eur1741m(2,162億円),Betaferon/Betaseron[Bayer AG;IFNβ1b]Eur734m(912億円),Extavia [Novartis;IFNβ1b;米国発売2009.9]公表外 Plegridy[Biogen;PEG-IFNβ1a;米国発売2014.11]$481.7m(566億円) IFN計6,358億円。
 皮下注glatiramer製剤Copaxone[Teva]$4,223m(4,962億円) 点滴静注剤natalizumab製剤Tysabri[Biogen]$1,963.8m(2,307億円)。 静注剤alemtuzumab製剤Lemtrada[Sanofi;2015年発売]Eur425m(528億円) 月1回投与の自己注射剤daclizumab製剤(Zynbryta[Biogen/Abbie]米承認2016.6.24)$7.8m(9億円) 注射剤計7,806億円
 経口fampridine製剤Fampyra[Biogen;2011.7発売]$84.9m(100億円) 経口dalfampridine製剤Ampyra[Acorda;2010.3.1発売]$492.8m(579億円) 経口fingolimod剤Gilenya[Novartis]$3,109m(3,653億円) 経口teriflunomide製剤Aubagio[Sanofi;米国発売2012.10]Eur1,295m(1,608億円) 経口dimethyl fumarate製剤Tecfidera[Biogen]$3,968.1m(4,662億円) 経口剤計10,602億円  総計24,766億円。

 多発性硬化症の治療法は、日本では主にインターフェロンβ1によるものであった。 注射剤natalizumabとglatiramerも世界の潮流より大幅に遅れて各2014,2015年に日本に導入された。 国産品フィンゴリモド塩酸塩(イムセラカプセル[田辺三菱製薬]、ジレニアカプセル[ノバルティス])が日本で2011年11月に発売されたことの意味は大きい。 世界市場で経口剤は既に43%を占める。

 →詳細は参考資料●MLリソース:多発性硬化症に纏めた。



●承認データ:FDA

FDA Newsroom - FDA Press Releases FDA approves Zinbryta to treat multiple sclerosis [May 27, 2016] - Zinbryta (daclizumab) is manufactured by Biogen, Inc. of Cambridge, Massachusetts. Index to Drug-Specific Information[CDER]Drugs - Drug Approvals and Databases - Approved Drugs ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA

★Drug Name(s) =Zinbryta(daclizumab) FDA Application No. =BLA #761029 Active Ingredient(s)=daclizumab Company =Biogen Inc Dosage Form/Route =INJECTABLE;INJECTION Strength =150MG/ML - Approval Date=05/27/2016[ORIG-1][Approval][N/A][N/A]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review   申請 February 27, 2015  適応Zinbryta (daclizumab) is indicated for the treatment of adult patients with relapsing forms of multiple sclerosis
●EU承認

ema - Human MedcinesList of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Zinbryta(daclizumab) Multiple Sclerosis 01/07/2016 Authorised 1. Summary for the public[19/07/2016] 2. All Authorised Presentations[19/07/2016] 3. Zinbryta : EPAR - Public assessment report[19/07/2016] 4. CHMP summary of opinion for Zinbryta[29/04/2016] 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation[22/09/2016; updated 06/02/2017] Product Information[19/07/2016; updated 06/02/2017], please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name] Zinbryta [Agency product number] EMEA/H/C/003862 [Active substance] daclizumab [International non-proprietary name (INN) or common name] daclizumab [Therapeutic area] Multiple Sclerosis [Anatomical therapeutic chemical (ATC) code] L04AC01 [Marketing-authorisation holder] Biogen Idec Ltd [Revision] 2 [Date of issue of marketing authorisation valid throughout the European Union] 01/07/2016 [Pharmacotherapeutic group] Immunosuppressants [Therapeutic indication] Zinbryta is indicated in adult patients for the treatment of relapsing forms of multiple sclerosis (RMS).








[1418]●製品 フマル酸ジメチルDimethyl Fumarate (Tecfidera)



 日本語版註)フマル酸ジメチルDimethyl Fumarate (Tecfidera -Biogen Idec)
 【別名】BG-12 【開発元】Biogen Idec Inc  [DBR_ID]
 【化学名】dimethyl (E) butenedioate, (C6H8O4)
 【承認】FDA申請=24-Feb-2012、FDA承認=27-Mar-2013、米国発売Apr-2013 ;
 【製剤】Delayed-release capsules: 120 mg and 240 mg Dimethyl Fumarate 【適応】indicated for the treatment of patients with relapsing forms of multiple sclerosis  【用法用量】初期用量は、1日120mgを2回、1週間。 維持量として1日240mgを2回
 【作用】フマル酸ジメチルの作用機序は既存の多発性硬化症薬とは異なり、NRF2(nuclear factor-like 2)転写経路を活性化し、脱ミエリン化を引きおこす酸化ストレスを減弱させるとされている。この薬物は、以前からヨーロッパでは乾癬の治療薬として用いられ、家具の製造業では防カビ剤や乾燥剤として使われてきた。The mechanism by which dimethyl fumarate (DMF) exerts its therapeutic effect in multiple sclerosis is unknown. DMF and the metabolite, monomethyl fumarate (MMF), have been shown to activate the Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2) pathway in vitro and in vivo in animals and humans. The Nrf2 pathway is involved in the cellular response to oxidative stress. MMF has been identified as a nicotinic acid receptor agonist in vitro. 【特徴】経口摂取可能で、フィンゴリモド (fingolimod、Gilenya) とteriflunomide (Aubagio)に続く第3の経口多発性硬化症治療薬である。 
 【臨床成績】DEFINEとCONFIRMと名づけられた2つのプラセボ対照第3相試験には、計2,700例の患者が参加した。CONFIRMではプラセボに加えて標準的な注射薬であるglatiramer acetate (Copaxone)とのオープンラベルでの比較も行われた。 承認の根拠となったこれら2つの臨床試験において、フマル酸ジメチルはプラセボよりも再発の予防に優れ、障害の進行を遅らせた。また、CONFIRM試験ではglatiramer acetateよりも効果的であることが示唆された。 
 【副作用】もっとも多い副作用は消化管系の訴えと顔面紅潮である。FDAはリンパ球減少の可能性も指摘しているが、臨床試験では感染症の増加は認められなかった。 NEJM誌2013年4月25日号に多発性硬化症の新規治療薬 BC-12 (フマル酸ジメチル) について懸念すべき 2例が報告。いずれもフマル酸内服中に進行性多巣性白質脳症 (progressive multifocal encephalopathy; PML) を発症。
 【製品情報】www.tecfidera.com 【添付文書】Tecfidera -PI
 【提携】 【EU】TECFIDERA™[Biogen Idec] EU承認勧告2013.3.22 
 【日本】ジメチルフマル酸塩[バイオジェン・アイデック・ジャパン]P3(再発寛解型多発性硬化症(RRMS)対象2013年開始) 【その他】





【日本語版コメント1418~多発性硬化症治療薬フマル酸ジメチルDimethyl Fumarate (Tecfidera)/2013.06.10】
MSは、重篤であり且つ障害を引き起こす、若年の炎症性疾患及び自己免疫疾患であり、発病のピークは20代である。ほとんどの個体は、該疾患の再発寛解型を示し、そして再発性の発作を経験し、結果として、長期にわたり、永続的な身体的障害及び認識衰退を蓄積する。これら個体の約70%が、度重なる再発を伴ってまたは伴わずに、進行性の神経学的衰退(二次進行型MS)の段階に、最終的に入るだろう。現在の治療は、二次進行型MSに対する有効性が少ない。大部分の患者は、永続的な神経学的機能不全を患い、そして平均して発病後6~7年の余命を有する。

β-インターフェロンは、重篤な有害事象を生ずる可能性があり、更にβ-インターフェロンに対して生じる中和抗体は、他のインターフェロンと交差反応し有効性を失わせ、結果として、合衆国のみでも、過去に治療されていた5万人以上の患者が、もはや療法を受けていない。 経口剤コパキソンの有効性に疑義を唱える論議もある。 多発性硬化症の治療ガイドライン2010は8年ぶりに改訂。
 日本の多発性硬化症患者数は特定疾患医療受給者証交付件数として平成23年度16,140人。

 2012年度多発性硬化症治療薬世界市場は売上高ベースで、IFN製剤では、Avonex[Biogen-IDEC;IFNβ1a]$2913.1m(2,551億円),Rebif[Merck-Serono;IFNβ1a]Eur1892.6m(2199億円),Betaferon/Betaseron[Bayer AG;IFNβ1b]EURm1216(1,413億円),Extavia [Novartis;IFNβ1b;米国発売2009.9]$159m(139億円) 計6302億円。 皮下注glatiramer製剤Copaxone[Teva]$3996m(3,500億円),Copaxone[Sanofi-Aventis;提携解消]EUR24m(28億円) 計3528億円。 経口natalizumab製剤Tysabri[Biogen-IDEC]$1,135.9m(995億円)Tysabri[Elan]$1,202.3m(1,053億円)計2048億円。 経口fampridine製剤Fampyra[Biogen-IDEC;2011.7発売]$57.4m(50億円) 経口dalfampridine製剤Ampyra[Acorda;2010.3.1発売]$266.1m(233億円) 経口fingolimod剤Gilenya[Novartis]$1,195m(1,047億円) 経口teriflunomide製剤Aubagio[Sanofi-Aventis;米国発売2012.10]Eur7m(8億円) 総計13,216億円。

 多発性硬化症の治療法として、日本では主にインターフェロンβ1によるものであった。 natalizumabも経口剤glatiramerも日本には導入されていなかった。 国産品フィンゴリモド塩酸塩が日本で2011年11月に発売されたことの意味は大きい。
[2012-02-07] - Reutersによると、Sanofiの2つの多発性硬化症薬Aubagio(teriflunomide、FDA承認12-Sep-2012)とLemtrada(アレムツズマブ、alemtuzumab;欧米申請2012-06-13)はNovartis社やBiogen Idec社のライバル薬Gilenya (fingolimod、フィンゴリモド) やBG-12(dimethyl fumarate)との競争で優位に立つことは難しく、大きな成長が見込まれる多発性硬化症薬市場(JPMorganによると2011年$9.6 billionから2015年$14 billion)で大したシェアを得ることはできないかもしれない。 Genzyme社買収によって手に入れたLemtradaは第2相試験での優れた効果をその後の試験で再現出来ず、また重篤な副作用を引き起こす可能性も示唆されており、その処方は重度の多発性硬化症に限定されてしまうかもしれない。 AubagioについてはGilenyaやBG-12ほど優れた効果を示せていない。Aubagioはニッチ薬としての使用にとどまり、2018年の売り上げは4億ユーロ程にしかならないとNatixisのアナリストBeatrice Muzard氏は予想している。一方同氏はGilenyaの売り上げは26億ユーロに達すると予想している。 開発後期の多発性硬化症用薬で最も注目されているのは、バイオジェン・アイデックのBG-12(dimethyl fumarate)だ。経口剤で、効果はGilenya同様に高く、胃腸副作用や肝機能検査値異常が見られるものの深刻な副作用のリスクは小さい。

 →詳細は参考資料●MLリソース:多発性硬化症に纏めた。



●承認データ:FDA

FDA Newsroom - FDA Press Releases FDA approves new multiple sclerosis treatment: Tecfidera [March 27, 2013] Index to Drug-Specific Information ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA

★Drug Name(s) =TECFIDERA (DIMETHYL FUMARATE) FDA Application No. =(NDA) 204063 Active Ingredient(s)=Dimethyl Fumarate Company =Biogen Idec, Inc Dosage Form/Route =delayed-release capsules Strength =120MG ,240mg - Approval Date=03/27/2013[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review   申請February 24, 2012  適応for the treatment of patients with relapsing forms of multiple sclerosis. Original Approval or Tentative Approval Date March 27, 2013 Chemical Type 1 New molecular entity (NME) Review Classification S Standard review drug
Electronic Orange Book

Application Number: N204063 Active Ingredient : Dimethyl Fumarate Proprietary Name : TECFIDERA [BIOGEN IDEC INC] CAPSULE, DELAYED RELEASE;ORAL 120MG,240mg Approval Date : Mar 27, 2013 Exclusivity Data : NCE Mar 27, 2018 Patent Data : 6509376 Oct 29, 2019 Y 7320999 May 18, 2020 U - 1384 7619001 Apr 1, 2018 U - 1384 7803840 Apr 1, 2018 U - 1385 8399514 Feb 7, 2028 U - 1384








[1403]●製品 テリフルノミドteriflunomide(Aubagio - Genzyme)


 日本語版註)テリフルノミドteriflunomide(Aubagio - Genzyme)
 【別名】A77 1726; HMR1726 【開発元】Genzyme Corporation[ Sanofi子会社]  [DBR_ID]
 【化学名】(Z)-2-Cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4-trifluoromethylphenyl)-amide.
 【承認】FDA申請=12-Aug-2011、FDA承認=12-Sep-2012、米国発売Oct-2012 [Genzyme];
 【製剤】1錠中teriflunomide 7mgまたは14mg 【適応】(成人における再発性MS) indicated for the treatment of patients with relapsing forms of multiple sclerosis 【用法用量】1日1回7mgまたは14mg
 【作用】Teriflunomide, an immunomodulatory agent with anti-inflammatory properties, inhibits dihydroorotate dehydrogenase, a mitochondrial enzyme involved in de novo pyrimidine synthesis. The exact mechanism by which teriflunomide exerts its therapeutic effect in multiple sclerosis is unknown but may involve a reduction in the number of activated lymphocytes in CNS. 【特徴】an oral de novo pyrimidine synthesis inhibitor of the DHO-DH enzyme, 
 【臨床成績】FDA医薬品評価研究センター(CDER)のRussellKatz神経学製品部長は、「臨床試験では、MSの再発率は、同剤投与によりプラセボに比べ約30%低下した」と報告。しかしRebif(独メルクのベータ・インターフェロン製剤)群とは大差なかった。またノバルティス(田辺三菱製薬)のGilenya(fingolimod、和名ジレニア/イムセラ)と同様に経口剤だが、再発抑制効果はやや小さく、深刻な肝障害のリスクや催奇性が枠付警告され、脱毛も見られる。一方で、日和見感染症や心毒性のリスクは比較的小さいように感じられるので、代替的な治療オプションとして用いられることになりそうだ。  [2012年10月12日]Sanofi(サノフィ)子会社Genzyme社は、再発型多発性硬化症患者1,169人が参加したAubagio(teriflunomide)1日1回経口投与の第3相TOWER試験結果が28th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) で報告されたと発表した。 6月に既に速報されている通り、高用量1日1回投与はプラセボに比べて年間再発率を有意に36.3%抑制した。 またAubagioの身体障害進行抑制効果も確認されている。
 【副作用】 
 【製品情報】www.aubagio.com 【添付文書】Aubagio -PI[Copy不可] Aubagio -PI[Copy可]
 【提携】 【EU】EU申請受付23-Feb-2012 
 【日本】未開発 【その他】
US Pharmacopeial Commission
AMA: United States Adopted NamesTeriflunomide -USAN
BIAM
 --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順
NLM: MeSH HOme
 ---MeSH Online searchTeriflunomide - Wikipedia





【日本語版コメント1403~多発性硬化症の新しい治療薬- teriflunomide(Aubagio - Genzyme)/2012.11.12】
 多発性硬化症の治療法として、日本では主にインターフェロンβ1によるものであった。 natalizumabも経口剤glatiramerも日本には導入されていなかった。 国産品フィンゴリモド塩酸塩が日本で2011年11月に発売されたことの意味は大きい。
[2012-02-07] - Reutersによると、Sanofiの2つの多発性硬化症薬Aubagio(teriflunomide、FDA承認12-Sep-2012)とLemtrada(アレムツズマブ、alemtuzumab;欧米申請2012-06-13)はNovartis社やBiogen Idec社のライバル薬Gilenya (fingolimod、フィンゴリモド) やBG-12(dimethyl fumarate)との競争で優位に立つことは難しく、大きな成長が見込まれる多発性硬化症薬市場(JPMorganによると2011年$9.6 billionから2015年$14 billion)で大したシェアを得ることはできないかもしれない。 Genzyme社買収によって手に入れたLemtradaは第2相試験での優れた効果をその後の試験で再現出来ず、また重篤な副作用を引き起こす可能性も示唆されており、その処方は重度の多発性硬化症に限定されてしまうかもしれない。 AubagioについてはGilenyaやBG-12ほど優れた効果を示せていない。Aubagioはニッチ薬としての使用にとどまり、2018年の売り上げは4億ユーロ程にしかならないとNatixisのアナリストBeatrice Muzard氏は予想している。一方同氏はGilenyaの売り上げは26億ユーロに達すると予想している。 開発後期の多発性硬化症用薬で最も注目されているのは、バイオジェン・アイデックのBG-12(dimethyl fumarate)だ。経口剤で、効果はGilenya同様に高く、胃腸副作用や肝機能検査値異常が見られるものの深刻な副作用のリスクは小さい。
 →詳細は参考資料●MLリソース:多発性硬化症に纏めた。



●承認データ:FDA

FDA Newsroom - FDA Press Releases FDA approves new multiple sclerosis treatment Aubagio [FDA Sept. 12, 2012] Index to Drug-Specific Information ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA

★Drug Name(s) =AUBAGIO (TERIFLUNOMIDE) FDA Application No. =(NDA) 202992 Active Ingredient(s)=teriflunomide Company =Sanofi-aventis U.S. Inc Dosage Form/Route =TABLET; ORAL Strength =7MG, 14MG - Approval Date=09/12/2012[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review   申請August 12, 2011  適応for the treatment of patients with relapsing forms of multiple sclerosis Original Approval or Tentative Approval Date September 12, 2012 Chemical Type 1 New molecular entity (NME) Review Classification S Standard review drug
Electronic Orange Book

Application Number: N202992 Active Ingredient : teriflunomide Proprietary Name : AUBAGIO [SANOFI AVENTIS US] TABLET; ORAL 7MG ,14MG Approval Date : Sep 12, 2012 Exclusivity Data : NCE Sep 12, 2017 Patent Data : 5459163 Oct 17, 2012 Y 5679709 Oct 21, 2014 Y U - 1285
●EU承認

ema - Human MedcinesList of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] 該当なし








[1353-4]●製品 フィンゴリモド塩酸塩Fingolimod diHCl (Gilenya - Novartis)(ガレニア)


 日本語版註)フィンゴリモド塩酸塩Fingolimod diHCl(Gilenya - Novartis)(ガレニア)
 【別名】FTY720 【開発元】田辺三菱製薬  [DBR_ID]
 【化学名】2-amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]propan-1,3-diol hydrochloride
 【承認】FDA申請=18-Dec-2009、FDA承認=2010.9.22 ; 【製剤】カプセル中Fingolimod diHCl 0.5mg 【適応】(再発寛解型多発性硬化症) GILENYA is a sphingosine 1-phosphate receptor modulator indicated for the treatment of patients with relapsing forms of multiple sclerosis to reduce the frequency of clinical exacerbations and to delay the accumulation of physical disability. 【用法用量】1日1回0.5mg
 【作用】MSの動物モデルとして広く用いられているEAEでは、発症及び進行に伴って中枢神経系組織へのリンパ球、特にCD4 抗原陽性(CD4+)のヘルパーT細胞(Th細胞)を含む炎症性細胞の浸潤と脱髄病変が認められ、MSの病理組織像との類似性が高い。Th細胞は、抗原刺激後のサイトカイン産生能によって幾つかのサブセットに分類される。EAEの発症、再発、及び進行には、インターロイキン17(IL-17)産生能を有するTh17細胞とIFNγ産生能を有するTh1細胞が、ミエリン抗原特異的な自己反応性T細胞として重要と考えられている。マウスの再発寛解型EAEでは、再発に伴ってミエリン抗原特異的なTh17細胞及びTh1細胞の脊髄中への浸潤が認められる。フィンゴリモドを治療的に投与すると、顕著な再発抑制効果の発現と並行して、ミエリン抗原特異的なTh17細胞及びTh1細胞の脊髄中への浸潤が著しく減少した。フィンゴリモドはミエリン抗原特異的(自己反応性)Th17細胞及びTh1細胞のリンパ節からの移出を抑制し、中枢神経系組織への浸潤を阻止することで、EAEに対して予防効果、再発抑制効果及び治療効果を発揮すると考えられる。
 【特徴】1)既存のMS治療薬は注射剤であるのに対し、本剤は1日1回の経口投与でMSの再発予防及び身体的障害の進行抑制を示す。 2)海外の再発寛解型MS患者を対象とした臨床試験では、既存の第一選択療法のひとつであるインターフェロンβ-1aによる治療に対して、有意な年間再発率の抑制が示された。 3)海外の臨床試験では、5年間の使用経験において忍容性が確認されている。 4)承認時の国内外の臨床試験において認められた主な副作用は肝機能検査値異常、鼻咽頭炎、徐脈、白血球減少、リンパ球減少、ALT増加、頭痛であった。重大な副作用として感染症、徐脈性不整脈、黄斑浮腫、悪性リンパ腫、可逆性後白質脳症症候群、虚血性及び出血性脳卒中、末梢動脈閉塞性疾患が報告されている。
【製品情報】www.gilenya.com 【添付文書】Gilenya-PI
 【提携】 本剤は、京都大学の藤多哲朗教授(現名誉教授)と吉富製薬株式会社(現田辺三菱製薬株式会社)等の共同研究から生まれた、冬虫夏草の一種である天然物を化学的に構造変換することにより見出された、世界初のスフィンゴシン1-リン酸受容体調節薬で、1997年9月22日、当社がノバルティス社に対し、日本を除く全世界における開発権および販売権を許諾したもの。2011年3月現在、海外では導出先のノバルティス社がロシア、米国に続きスイス、オーストラリア、カナダなどで承認を取得し、米国では2010年10月より販売を開始しています。 一方、国内では当社およびノバルティス ファーマ株式会社(本社:東京都港区)が共同開発を進め、2010年12月20日に多発性硬化症治療薬として製造販売承認申請を行いました。

ノバルティス社は、2011年3月21日、再発性多発性硬化症治療薬として開発を進めてきたスフィンゴシン1-リン酸受容体調節薬「FTY720」(一般名:フィンゴリモド塩酸塩)に関し、インターフェロンβの治療にもかかわらず活動性の高い再発寛解型多発性硬化症、もしくは、急速に進行する重症の再発寛解型多発性硬化症について、欧州連合(EU)において初の経口薬として、承認取得した。 【EU】Gilenya[Novartis]EU承認2011.3.21 
 【日本】イムセラ®カプセル0.5mg[製造販売元/田辺三菱製薬株式会社 ]申請2010.12.10 - 承認2011.9.26 - 発売2011.11.28 ジレニアカプセル0.5mg[製造販売/ノバルティスファーマ株式会社]Gilenya/申請2010.12.10 - 承認2011.9.26 - 発売2011.11.28 【製剤~日本】1カプセル中フィンゴリモド塩酸塩0.56mg(フィンゴリモドとして0.5mg)  【適応~日本】多発性硬化症の再発予防及び身体的障害の進行抑制 【用法用量~日本】通常、成人にはフィンゴリモドとして1日1回0.5mgを経口投与する。 【製品情報~日本】イムセラカプセル0.5mg 【添付文書~日本】イムセラ - インタビューフォーム ジレニア - インタビューフォーム 【その他】
 【開発の経緯】
本剤はフィンゴリモド塩酸塩を有効成分とする1日1回経口投与のカプセル剤である。フィンゴリモド塩酸塩は、冬虫夏草の一種であるIsaria sin-clairii由来の天然物であるマイリオシンの構造変換により得られた化合物であり、スフィンゴシン1-リン酸(S1P)受容体を標的とする多発性硬化症治療剤である。

スフィンゴ脂質メディエーターであるS1Pは、スフィンゴミエリン由来のスフィンゴシンがスフィンゴシンキナーゼによってリン酸化されて生成され、S1P受容体を介して多彩な生理活性を示す。S1P受容体には5種類のサブタイプ(S1P1、S1P2、S1P3、S1P4及びS1P5)が知られている。そのうち、S1P1受容体はリンパ球において高発現しており、リンパ球がリンパ節等の二次リンパ組織から移出する過程で重要な役割を果たすことが示されている。

本剤はスフィンゴシンと類似した化学構造を有し、スフィンゴシンキナーゼによって生体内でリン酸化体に変換され、薬効を発揮すると考えられている。本剤のリン酸化体はS1P2受容体を除く4種類のS1P受容体サブタイプにアゴニストとして作用するが、特にS1P1受容体に対しては、S1P1受容体の内在化と分解を誘導し、機能的アンタゴニストとして作用する。その結果、S1P1受容体を介した二次リンパ組織からのリンパ球の移出が抑制され、二次リンパ組織を経由するリンパ球の体内循環が低下する。本剤は抗原特異的T細胞に対しても同様の機序でリンパ節からの移出を抑制することによって免疫調節作用を発揮する。

当初、本剤は腎移植後の拒絶反応の抑制効果が期待され開発が進められたが、既存の標準治療を上回る臨床的利点が認められず、臨床試験は中止された。
その後は多発性硬化症(Multiple Sclerosis:MS)の実験モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)に対する有効性が報告1)されたことから、MS治療薬としての開発に切り替えられた。MSは、大脳、脊髄、視神経等に炎症性脱髄病巣が多発する疾患であり、中枢神経系の代表的な自己免疫疾患のひとつである。MSの病因に関しては、中枢神経系組織に浸潤したミエリン抗原特異的な自己反応性T細胞を機軸とした細胞性免疫が関与していると考えられている。本剤はそのような自己反応性T細胞のリンパ節からの移出を抑制し、その結果中枢神経系組織への浸潤を阻止することによって免疫調節作用を発揮すると考えられている。臨床効果としては、国内外の臨床試験において「多発性硬化症の再発予防及び身体的障害の進行抑制」が認められている。

本剤は田辺三菱製薬株式会社による開発着手の後、ノバルティス社に技術導出された。国内ではノバルティスファーマ株式会社と田辺三菱製薬株式会社が共同で、海外ではノバルティス社が単独で開発しており、2010年8月にロシアで最初に承認された。その後、アメリカ、欧州等で承認され、2011年9月現在、50ヵ国以上の国又は地域で承認されている。

US Pharmacopeial Commission
AMA: United States Adopted Names
BIAM
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1353-4★26/25-26★10.12.13/27★098★多発性硬化症の経口治療薬フィンゴリモドFingolimod (Gilenya - Novartis)/2pMLリソース:多発性硬化症


【日本語版コメント1353-4~】多発性硬化症の経口治療薬フィンゴリモドFingolimod (Gilenya - Novartis)
MSは、重篤であり且つ障害を引き起こす、若年の炎症性疾患及び自己免疫疾患であり、発病のピークは20代である。ほとんどの個体は、該疾患の再発寛解型を示し、そして再発性の発作を経験し、結果として、長期にわたり、永続的な身体的障害及び認識衰退を蓄積する。これら個体の約70%が、度重なる再発を伴ってまたは伴わずに、進行性の神経学的衰退(二次進行型MS)の段階に、最終的に入るだろう。現在の治療は、二次進行型MSに対する有効性が少ない。大部分の患者は、永続的な神経学的機能不全を患い、そして平均して発病後6~7年の余命を有する。
β-インターフェロンは、重篤な有害事象を生ずる可能性があり、更にβ-インターフェロンに対して生じる中和抗体は、他のインターフェロンと交差反応し有効性を失わせ、結果として、合衆国のみでも、過去に治療されていた5万人以上の患者が、もはや療法を受けていない。 経口剤コパキソンの有効性に疑義を唱える論議もある。 多発性硬化症の治療ガイドライン2010は8年ぶりに改訂。
 日本の多発性硬化症患者数は特定疾患医療受給者証交付件数として平成21年度14,227人。
 2010年度世界市場は売上高ベースで、IFN製剤では、Avonex[Biogen-IDEC;IFNβ1a]$2518.3m(2,085億円),Rebif[Merck-Serono;IFNβ1a]Eur1668m(1844億円),Betaferon/Betaseron[Bayer AG;IFNβ1b]EURm1206(1,333億円),Extavia [Novartis;IFNβ1b]$124m(103億円) 計4365億円。 経口glatiramer製剤Copaxone[Teva]$3316m(2,745億円),Copaxone[Sanofi-Aventis]推定EUR513m(567億円) 計3312億円。 新薬natalizumab製剤Tysabri[Biogen-IDEC]$900.2m(745億円)Tysabri[Elan]$851.5m(705億円) 計1450億円。 経口dalfampridine製剤Ampyra[Acorda;2010.3.1発売]$133.1m(110億円) 経口fingolimod剤Gilenya[Novartis]$15m(12億円) 総計9249億円。
 →詳細は参考資料●MLリソース:多発性硬化症に纏めた。
<日本語版コメント要約>
・再発型多発性硬化症(MS)の臨床的再燃の頻度を減らし、身体機能障害の集積を遅らせる薬剤として、MSの治療では初の経口薬フィンゴリモドが承認された。
・フィンゴリモドはリン酸化されてフィンゴリモドリン酸塩となり、スフィンゴシン1-リン酸受容体に作用してリンパ節からのリンパ球の放出を阻害する。
・本剤はインターフェロンβ-1aに比べて再発寛解型MS患者の再発率を減少し、障害の進展を遅らせたが、徐脈、AVブロック、重篤なウイルス感染症などの副作用がある。



●承認データ:FDA

FDA Newsroom - FDA Press Releases FDA approves first oral drug to reduce MS relapses[2010.9.22] - Gilenya capsules (fingolimod) Index to Drug-Specific Information ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA

★Drug Name(s) =GILENYA (FINGOLIMOD) FDA Application No. =(NDA) 022527 Active Ingredient(s)=FINGOLIMOD Company =NOVARTIS Dosage Form/Route =CAPSULE; ORAL Strength =0.5MG - Approval Date=09/21/2010[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review   申請December 18, 2009  適応for the treatment of patients with relapsing forms of multiple sclerosis to reduce the frequency of relapses and to delay the accumulation of physical disability Original Approval or Tentative Approval Date September 21, 2010 Chemical Type 1 New molecular entity (NME) Review Classification P Priority review drug
Electronic Orange Book

Application Number: N022527 Active Ingredient : FINGOLIMOD Proprietary Name : GILENYA [NOVARTIS] CAPSULE; ORAL 0.5MG Approval Date : Sep 21, 2010 Exclusivity Data : NCE Sep 21, 2015 Patent Data : 5604229 Feb 18, 2014 Y U - 1086
●FDA Advisory Committees

参考●ML資料:FDA諮問委員会~議題 FDA Advisory Committees CDER■Peripheral and Central Nervous System Drugs - http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/PeripheralandCentralNervousSystemDrugsAdvisoryCommittee/default.htm Peripheral and Central Nervous System Drugs 2011 | 2010 | 2009
ML開催日議題備考
1353-42010.06.10(NDA) 22-527, with the proposed trade name GILENIA (fingolimod hydrochloride) 0.5 milligram (mg) capsules, by Novartis Pharmaceuticals Corporation. The proposed indication for this new drug product is treatment of relapsing forms of multiple sclerosis. 
※資料※Briefing Information | Slides | 議事要旨Minutes | 議事録Transcript【審議結果】[再発寛解型多発性硬化症の治療上で臨床的悪化を低減する効果のエビデンスを提示したか?]Y=25,N=0,保留=0 [身体機能障害の遅延効果は?]Y=24,N=1,保留=0 [1日1回0.5mg未満での効果のデータを要求すべきか?]Y=20,N=5,保留=0 [それは承認前に?]Y=0,N=24,保留=0 [0.5mgでの安全性データで承認するか?]Y=25,N=0,保留=0 [初期投与で徐脈や心臓伝導異常を生ずることがある。 初期投与のモニタリングを要求すべきか?]Y=25,N=0,保留=0 [本剤は黄斑浮腫を生ずることがある。 ルーチンの眼科検査で十分か?]Y=4,N=20,保留=1 [肺機能の低下を生ずることがある。 ルーチンの医薬品安全性監視(pharmacovigilance)で十分か?]Y=7,N=17,保留=1 [リスク/ベネフィットを考慮してfingolimodの効果のない患者に別の治療法を推奨すべきか?]Y=3,N=21,保留=1 
fingolimod
●EU承認

ema - Human MedcinesList of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Gilenya - fingolimod hydrochloride / Multiple Sclerosis - 17/03/2011 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Gilenya : EPAR - Public assessment report Gilenya : EPAR - Conditions imposed on member states for safe and effective use - Annex IV Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name] Gilenya [EMEA Product number] EMEA/H/C/002202 [Active substance] fingolimod hydrochloride [INN or common name] fingolimod [Therapeutic area] Multiple Sclerosis [ATC Code] L04AA27 [Gilenya Marketing Authorisation Holder] Novartis Europharm Ltd. [Revision] 0 [Date of issue of Market Authorisation valid throughout the European Union] 17/03/2011 [Pharmaco-therapeutic Group] Immunosuppressants

[Therapeutic Indication]
Gilenya is indicated as single disease modifying therapy in highly active relapsing remitting multiple sclerosis for the following adult patient groups:
Patients with high disease activity despite treatment with a beta-interferon. These patients may be defined as those who have failed to respond to a full and adequate course (normally at least one year of treatment) of beta-interferon. Patients should have had at least 1 relapse in the previous year while on therapy, and have at least 9 T2-hyperintense lesions in cranial MRI or at least 1 Gadolinium-enhancing lesion. A "non-responder" could also be defined as a patient with an unchanged or increased relapse rate or ongoing severe relapses, as compared to the previous year.
or

Patients with rapidly evolving severe relapsing remitting multiple sclerosis defined by 2 or more disabling relapses in one year, and with 1 or more Gadolinium enhancing lesions on brain MRI or a significant increase in T2 lesion load as compared to a previous recent MRI.

CHMP Press Releases

CHMP: Committee meeting reports諮問委員会審議品目一覧 - Pending EC decisions(Summaries of Opinion)
 ---Substance/INN  Trade Name  Pharmaceuticalform  Strength  OpinionAdoption Date 
CHMP summary of positive opinion for Gilenya [EU Referrals] human medicinal products[医薬品のReferralリスト]Refferal=紹介の意だが、国別審査方式による製品リスト




治験薬記号(一般名)
および剤型
予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名
開発段階その他
国内海外 (地域)
FTY720(フィンゴリモド塩酸塩Fingolimod) 経口剤[M]米欧Gilenya(TM)(ガレニア) スフィンゴリン1リン酸受容体作動剤(多発性硬化症)申請2010.12.10FDA承認2010.9.22
EU承認2011.3.21
申請(欧州)
オリジン:自社
国内開発:共同 ノバルディスファーマ/三井製糖
欧米導出先:ノバルティス(スイス)
【メモ】血液中および移植部位ヘのリンパ球の再循環を減少させる。  本剤は、京都大学の藤多哲朗教授(現名誉教授)と吉富製薬株式会社(現田辺三菱製薬株式会社)等の共同研究から生まれた、冬虫夏草の一種である天然物を化学的に構造変換することにより見出された、世界初のスフィンゴシン1-リン酸受容体調節薬で、1997年9月22日、当社がノバルティス社に対し、日本を除く全世界における開発権および販売権を許諾したもの。2011年3月現在、海外では導出先のノバルティス社がロシア、米国に続きスイス、オーストラリア、カナダなどで承認を取得し、米国では2010年10月より販売を開始しています。 一方、国内では当社およびノバルティス ファーマ株式会社(本社:東京都港区)が共同開発を進め、2010年12月20日に多発性硬化症治療薬として製造販売承認申請を行いました。

ノバルティス社は、2011年3月21日、再発性多発性硬化症治療薬として開発を進めてきたスフィンゴシン1-リン酸受容体調節薬「FTY720」(一般名:フィンゴリモド塩酸塩)に関し、インターフェロンβの治療にもかかわらず活動性の高い再発寛解型多発性硬化症、もしくは、急速に進行する重症の再発寛解型多発性硬化症について、欧州連合(EU)において初の経口薬として、承認取得した。




Novartis AG

About NovartisBusinessR & DProducts in Development[開発品目] Products[製品]Products -Pharmaceuticals - 全製品[A-Z] ■Diseases & Conditions[疾病]Investor RelationsSales & Results -Product salesFinancial results - Annual Report 2009SEC Filings - 20-F - 20F Report 2010[pdf,]/2011.1.26 Newsroom → NewsJapanese Investors Center~日本語訳Annual Report等 ★Gilenya(一般名:fingolimod)FTY720 多発性硬化症(MS)  【2010】

Gilenya (fingolimod) is the first in a new class of multiple sclerosis (MS) therapy called sphingosine 1- phosphate receptor modulators. Gilenya is the first approved oral disease-modifying treatment for MS in the US, a major advance for people with relapsing MS, the most common forms of the disease. Gilenya showed superior efficacy by reducing relapses by 52% at one year (p < .001) compared to interferon beta-1a IM, a current standard of care. A two-year, placebo-controlled study showed that Gilenya significantly reduced the risk of disability progression. Gilenya has a well-studied safety and tolerability profile with over 2,600 MS clinical trial patients included in the FDA regulatory review, with some patients in their seventh year of treatment. Gilenya was approved as a first line treatment for relapsing or relapsing-remitting multiple sclerosis in the US, Australia, Switzerland, Russia and the United Arab Emirates. In January 2011, Gilenya received a positive opinion from the EU's CHMP as a disease modifying therapy in patients with highly active relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) despite treatment with beta interferon, or in patients with rapidly evolving severe RRMS. Gilenya is currently under regulatory review with health authorities worldwide, including Canada, Turkey and Brazil. Gilenya is licensed from Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation.
 【2009】
Gilenia(FTY720、一般名:fingolimod)は、多発性硬化症に対する1日1回の経口治療薬として開
発が進められており、2009年12月に、米国と欧州で承認申請を行いました。臨床試験では、2,300
名以上のMS患者さんがFTY720を安全に服用しており、服用6年目を迎える患者さんもいます。
 [2008]
FTY720(fingolimod)は、多発性硬化症に対して新たに開発された治療薬で、12月に発表
されたフェーズⅢのTRANSFORMS試験の予備的データでは、インターフェロン・ベータ
-1a(AvonexR)との比較において優れた有効性を示しました。FTY720は本試験においてプ
ライマリーエンドポイントを達成し、初期解析ではこれまでに実施された試験と同等の安
全性プロファイルが示唆されました。TRANSFORMSによるその他の結果は2009年に学会
で発表される予定です。2009年末の承認申請を目標に順調に進んでいます。
 [2007]
FTY720(一般名:fingolimod)は世界的な承認申請に必要とされる臨床試験の症例登録を
2007年中に完了し、2009年末の承認申請に向けて準備中です。FTY720は再発性の多発性硬
化症(MS)を対象とした経口治療薬として、有効性と安全性をさらに検証することを目的
とした最大規模のフェーズⅢ試験を世界中で実施しています。再発頻度と障害の進行抑制
を調査するための2年間にわたるプラセボ対照試験FREEDOMSならびにFREEDOMS II、ま
たFTY720とインターフェロンβ-1a(AvonexR)を1年間比較するTRANSFORM試験などが
そこに含まれます。FTY720は、炎症に働きかけMSの病態を和らげるという新しいクラス
に属する初の治療薬となる可能性をもち、さらに、中枢神経システムに直接的な影響をも
たらす可能性も有しています。






●米国http://www.pharma.us.novartis.com/

US Products製品サイト - By Brand Name - By Disease & Condition - By Generic NameDiseases & Conditions ●Newsroom -Press Release Press Releases / By Date By Date | By Product | By Disease/Condition | By Topic
ノバルティス ファーマ株式会社

News - ノバルティスの2009年業績、過去最高を記録[2010.1.28] 製品情報医療関係者 - 添付文書情報以外に、EBMデータ
田辺三菱製薬

- http://www.mt-pharma.co.jp/index.php ●会社情報医療関係者向け情報一般・患者向け情報研究開発活動研究開発パイプラインニュースリリースニュースリリース:旧田辺製薬~2001年~2007年 ★ニュースリリース:旧三菱ウェルファーマ ~2001年~2007年 ■株主・投資家情報決算発表資料~決算短信・決算説明資料 平成22年3月期決算【2010年5月12日発表】決算短信[pdf,60p] - 説明資料[pdf,27p] ★決算発表資料:旧田辺製薬~2002年3月期~2008年3月期第1四半期 ★決算発表資料:旧三菱ウェルファーマ~平成14年3月期(2002)~平成20年3月期第1四半期 ●IRミーティングIRミーティング:旧田辺製薬有価証券報告書有価証券報告書:旧田辺製薬~2001年3月期~2007年3月期 ★有価証券報告書:旧三菱ウェルファーマ~平成14年3月期(2002)~平成19年3月期 ●アニュアルレポートアニュアルレポート:旧田辺製薬アニュアルレポート:旧三菱ウェルファーマ[英文] ●IRライブラリー~過去の決算短信や決算概要・参考資料、アニュアルレポート等 ★IRライブラリー:旧田辺製薬IRライブラリー:旧三菱ウェルファーマ








[1350]●製品 interferon beta-1b (Extavia [Novartis])


 日本語版註)interferon beta-1b (Extavia [Novartis])
 【別名】NVF-233 【開発元】Chironが創製し、2006.4.20に買収により権利移転→Novartis AG  [DBR_ID]
 【化学名】EXTAVIA® (Interferon beta-lb) is a purified, sterile, lyophilized protein product produced by recombinant DNA techniques. Interferon beta-1b is manufactured by bacterial fermentation of a strain of Escherichia coli that bears a genetically engineered plasmid containing the gene for human interferon betaser17. The native gene was obtained from human fibroblasts and altered in a way that substitutes serine for the cysteine residue found at position 17. Interferon beta-1b has 165 amino acids and an approximate molecular weight of 18,500 daltons. It does not include the carbohydrate side chains found in the natural material.
 【承認】FDA申請=、FDA承認=14-Aug-2009、米国発売2009.9 ; 【製剤】single-use vial (3 mL capacity) lyophilized powder containing 0.3 mg of Interferon beta-1b, 15 mg Albumin(Human), USP, and 15 mg Mannitol, USP. 【適応】indicated for the treatment of relapsing forms of multiple sclerosis to reduce the frequency of clinical exacerbations. Patients with multiple sclerosis in whom efficacy has been demonstrated include patients who have experienced a first clinical episode and have MRI features consistent with multiple sclerosis. 【用法用量】初回0.0625mg(0.25 mL)皮下注を1日おきに、6週毎に0.25 mg(1 mL)まで増量。
 【作用】Interferon beta-1b has been shown to possess both antiviral and immunoregulatory activities. The mechanisms by which interferon beta-1b exerts its actions in multiple sclerosis are not clearly understood. However, it is known that the biological response-modifying properties of interferon beta-1b are mediated through its interactions with specific cell receptors found on the surface of human cells. The binding of interferon beta-1b to these receptors induces the expression of a number of gene products that are believed to be the mediators of the biological actions of interferon beta-1b. 【特徴】 
【製品情報】www.extavia.com 【添付文書】Extavia-PI
 【提携】 【EU】Extavia[Novartis Europharm Ltd]承認2008.5.20;2009年1月22日にドイツおよびデンマークで上市され、20ヵ国で販売。 【製剤~EU】Vial contains 300 microgram (9.6 million IU) of recombinant interferon beta-1b. Recombinant interferon beta-1b* 250 microgram (8.0 million IU) per ml when reconstituted. * produced by genetic engineering from strain of Escherichia coli. 【適応~EU】Extavia is indicated for the treatment of (1)Patients with a single demyelinating event with an active inflammatory process, if it is severe enough to warrant treatment with intravenous corticosteroids, if alternative diagnoses have been excluded, and if they are determined to be at high risk of developing clinically definite multiple sclerosis. (2)Patients with relapsing-remitting multiple sclerosis and two or more relapses within the last two years. (3)Patients with secondary progressive multiple sclerosis with active disease, evidenced by relapses. 【用法用量~EU】初回0.0625mg(0.25 mL)皮下注を1日おきに、6週毎に0.25 mg(1 mL)まで増量。  【添付文書~EU】Extavia-PI
【日本】未開発 【その他】Extavia売上高(2009)US$49 Million,(2010)US$124 Million
US Pharmacopeial Commission
AMA: United States Adopted Names
BIAM
 --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順
NLM: MeSH HOme
 ---MeSH Online search


Interferon beta-1b is a synthetic human interferon mutein that was first launched as Betaseron(R) under a collaboration between Chiron (now Novartis) and Berlex (now Bayer Schering Pharma) in 1993 for the intravenous treatment of relapsing forms of multiple sclerosis (MS) to slow the accumulation of physical disability and to decrease the frequency of clinical exacerbations in ambulatory patients. It is also indicated in secondary progressive MS and in treating the first clinical event suggestive of MS. In 2008, Novartis's brand of interferon beta-1b, Extavia(R) (formerly known as NVF-233), was approved by the European Commission for the treatment of early and relapsing forms of multiple sclerosis (MS), specifically for relapsing-remitting MS, secondary progressive MS with relapses, and patients with early MS who have experienced a single episode involving loss of myelin, who have an active inflammatory process severe enough to require treatment with i.v. corticosteroids, if alternative diagnoses have been excluded, and those at high risk of developing clinically definite MS. Novartis obtained rights to its own version of the medicine in agreements with Bayer-Schering related to the acquisition of Chiron. The product is also approved in US for the treatment of early and relapsing forms of multiple sclerosis and was launched for this indication in 2009.

Interferon beta-1b is distributed in many countries worldwide. It differs from human interferon-beta at position 17, where cysteine is replaced by the serine residue. The drug is produced by recombinant DNA techniques and is manufactured by bacterial fermentation of a strain of Escherichia coli that bears a genetically engineered plasmid containing the gene for the modified interferon. The mechanism of action of Interferon beta-1b in patients with MS is unknown. Interferon beta-1b receptor binding induces the expression of proteins that are responsible for its pleiotropic bioactivities. A number of these proteins (including neopterin, β2-microglobulin, MxA protein and IL-10) have been measured in blood fractions from Betaseron(R)-treated patients and Betaseron(R)-treated healthy volunteers. Immunomodulatory effects of the product include the enhancement of suppressor T cell activity, reduction of pro-inflammatory cytokine production, down-regulation of antigen presentation, and inhibition of lymphocyte trafficking into the central nervous system. It is not known if these effects play an important role in the observed clinical activity of the drug in multiple sclerosis.

Interferon beta-1b was originally developed under a collaboration and manufacturing agreement between Chiron and Berlex. In 1993, Schering signed an agreement with Chiron covering the regulatory filing, development and supply of Betaseron(R). Novartis, as a result of its acquisition of Chiron in 2006, has assumed the rights to this product. In September 2007, Novartis completed an agreement with Bayer Schering Pharma related to various rights to the product for the treatment of MS. As a result, Novartis has transferred manufacturing responsibility to Bayer Schering for interferon-beta1b and received the one-time payment for the transfer of production equipment, inventory and the leasing of buildings at a site in Emeryville, California. Novartis will continue to receive royalties from Bayer Schering until October 2008 for its global sales of Betaseron(R). Bayer Schering will support Novartis in the regulatory filing process of a Novartis-branded version of Betaseron(R). At present, Betaseron(R) is marketed by Bayer Schering.


【日本語版コメント1350~多発性硬化症治療薬インターフェロンβ-1b(Extavia - Novartis)】
多発性硬化症は, 中枢神経組織の髄鞘が後天的に障害される慢性の炎症性脱髄疾患に分類され、脳・脊髄といった中枢神経系に脱髄巣が多発し(空間的多発), 運動麻痺, 感覚障害, 運動失調などさまざまな神経症状を引き起こす. 厚生労働省研究班によるMS全国調査で, 従来, 対人口10万人あたり1~2人のMS有病率は, 7.7人に増加、 また男女比も, 1:1.3程度から,女性は男性の3.9倍. ほんの30年余りのあいだに, この病気は4倍に患者が増え, 特に女性の患者が多くなっている.
IFN-βはMSの臨床経過を改善する薬剤として, 広く使用されているが効果に限界があるとしても、日本ではこれらが唯一の治療薬.
欧米を中心に新薬の開発は盛んだ。 MSの自然寛解には, ナチュラルキラー(NK)細胞/NKT細胞の産生するIL-5や, B細胞の産生するIL-10が関与する可能性が高い. MSの病態において, 1型ヘルパーT(Th1)細胞およびインターロイキン(IL)-17産生ヘルパーT(Th17)細胞が中心的な役割を果たすという証拠が蓄積されつつある. しかし, 現時点では, Th1細胞とTh17細胞の分化や増殖を直接標的とする治療薬は開発されていない.
 →詳細は参考資料●MLリソース:多発性硬化症に纏めた。
<日本語版コメント要約>
・新規インターフェロンβ-1b製剤Extaviaが再発型多発性硬化症(MS)の治療薬として承認された。
・本剤は従来のインターフェロンβ-1b製剤Betaseronと同一。
・インターフェロンβ-1bは初回の再発までの時間を遅らせ、年間再発率を減少させ、無再発例の割合を増加させる。

1350★26/22★10.11.01★086★多発性硬化症治療薬インターフェロンβ-1b(Extavia - Novartis)/2pMLリソース:多発性硬化症

The FDA has approved a new interferon beta-1b product (Extavia ー Novartis) for treatment of relapsing forms of multiple sclerosis (MS). Extavia is identical to Betaseron (Bayer); both are produced in the same factory and packaged separately.


●承認データ:FDA

FDA Newsroom - FDA Press Releases Index to Drug-Specific Information ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA

★Drug Name(s) =EXTAVIA (INTERFERON BETA-1B) FDA Application No. =(BLA) 125290 Active Ingredient(s)=INTERFERON BETA-1B Company =NOVARTIS PHARMS Dosage Form/Route =INJECTABLE; SUBCUTANEOUS Strength =0.0625MG - Approval Date=08/14/2009[0000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review   申請July 22, 2009  適応indicated for the treatment of relapsing forms of multiple sclerosis to reduce the frequency of clinical exacerbations. Original Approval or Tentative Approval Date August 14, 2009
●EU承認

ema - Human MedcinesList of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Extavia(interferon beta-1b) 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Extavia : EPAR - Public assessment report 4. Procedural steps taken and scientific information after authorisation Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name] Extavia [EMEA Product number] EMEA/H/C/000933 [Active substance] interferon beta-1b [INN or common name] interferon beta-1b [Therapeutic area] Multiple Sclerosis [ATC Code] L03AB08 [Marketing Authorisation Holder] Novartis Europharm Ltd. [Revision] 6 [Date of issue of Market Authorisation valid throughout the European Union] 20/05/2008 ●CHMP Press Releases CHMP: Committee meeting reports諮問委員会審議品目一覧 - Pending EC decisions(Summaries of Opinion) ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date [EU Referrals] human medicinal products[医薬品のReferralリスト]Refferal=紹介の意だが、国別審査方式による製品リスト




Novartis AG

About NovartisBusinessR & DProducts in Development[開発品目] Products[製品]Products -Pharmaceuticals - 全製品[A-Z] ■Diseases & Conditions[疾病]Investor RelationsSales & Results -Product salesFinancial results - Annual Report 2009SEC Filings - 20-F - 20F Report 2009[pdf,]/2010.1.26 Japanese Investors Center~日本語訳Annual Report等 - 2008 Full Year Result Newsroom → News

Novartis gains FDA approval for Gilenya(TM), a novel first-line multiple sclerosis treatment shown to significantly reduce relapses and delay disability progression[2010.9.22](fingolimod)
Novartis announces Russian regulatory approval for Gilenya®, a once-daily oral multiple sclerosis therapy and first in a new class[2010.9.10]
FDA advisory committee unanimously recommends approval of Novartis investigational treatment FTY720 to treat relapsing remitting MS[2010.6.11]
Novartis announces extension of US regulatory priority review period for FTY720, an investigational once-daily oral multiple sclerosis therapy[2010.5.25]
Novartis investigational multiple sclerosis therapy Gilenia®* (FTY720) shown to reduce relapse rates regardless of treatment history[2010.4.13]
Novartis oral multiple sclerosis development compound Gilenia®* (FTY720) granted US priority review status[2010.2.22]
Novartis oral MS therapy FTY720 shows reduced risk of confirmed disability progression as published in New England Journal of Medicine[2010.1.20]
Two-year Phase III study shows Novartis oral MS therapy FTY720 significantly reduces relapses and disability progression[2009.9.30]

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US FDA approves Extavia® - the first in a new portfolio of planned MS therapies from Novartis to help patients with this devastating disease[2009.8.17]








★Extavia (インターフェロン・ベータ-1b) 多発性硬化症
 【2009】
Extavia(4900万米ドル)は、再発性多発性硬化症(MS)の治療薬であり、2009年には、米国
をはじめ、20カ国以上で販売されています。この薬により、ノバルティスはMS市場に参入し
ました。Extaviaは、Betaferon®/ Betaseron®をノバルティスが自社ブランド化した製品です。
Extavia Patent protection for the active ingredient of Extavia has expired.
Extavia (interferon beta-1b) is an injectable disease modifying therapy for relapsing forms of multiple sclerosis (MS). It is the Novartis brand of interferon beta-1b, a product also marketed by Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc. under the brand name Betaseron® in the US and by Bayer Schering Pharma under the brand name Betaferon® in the EU. Bayer Schering supplies the product to Novartis under a contract manufacturing arrangement. Extavia was approved in the EU in May 2008 and since January 2009 has been launched in more than 20 markets, including the US in September 2009. Additional launches are planned in 2010. Extavia represents the first entry of Novartis into the treatment of MS.

Extavia ($49 million), for relapsing forms of multiple sclerosis (MS), was launched in 2009 in the US and more than 20 other countries, marking the entry of Novartis into the field of MS. Extavia is the Novartis-branded version of Betaferon®/Betaseron®.

Pharmaceuticals - Betaseron®

On September 14, Novartis and Bayer Schering Pharma AG received regulatory approval to complete an agreement related to various rights for the multiple sclerosis treatment Betaseron® under an earlier agreement between Schering and Chiron Corporation transferred to Novartis in April 2006. Under the new agreement, Novartis received a one-time payment of $200 million, principally for manufacturing facilities transferred to Bayer Schering, as well as receiving rights to market a Novartis-branded version of Betaseron® called Extavia starting in 2009 in the EU and later in the US following anticipated approval. As a result of the clarification of the intangible product rights, a reassessment was made of the related assets from the Chiron acquisition as of April 20, 2006. This resulted in an increase of $235 million in identified net assets in 2007 relating to the Chiron 2006 acquisition.

 [2008]
Extavia (インターフェロン・ベータ-1b)は、特定の多発性硬化症(MS)の患者さんに対
する治療薬として、欧州のその他の国に先駆け、2009年1月にドイツおよびデンマークで上
市されました。Extavia は、バイエル・シェーリングが販売しているBetaferonR/BetaseronR
と同一の薬剤で、MSに対する初のベータインターフェロン治療薬です。ノバルティスは、
Chiron社の完全買収後に、バイエル・シェーリング社より自社ブランド化の権利を取得し
ました。ノバルティスは2009年中にExtaviaを米国で上市する計画です。
Extavia is an injectable therapy for multiple sclerosis (MS). It is a Novartis-branded version of
interferon beta-1b, a product currently marketed by Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc.
under the brand name Betaseron in the US and by Bayer Schering Pharma under the brand
name Betaferon in the EU. Bayer Schering will supply the product to Novartis under a
contract manufacturing arrangement. Extavia was approved in the EU in May 2008 and was
launched in Germany and Denmark in January 2009. More European launches are planned in
2009. Extavia is filed for approval in the US. Extavia represents the first entry of Novartis into
the treatment of MS.







●米国http://www.pharma.us.novartis.com/

US Products製品サイト - By Brand Name - By Disease & Condition - By Generic NameDiseases & Conditions ●Newsroom -Press Release Press Releases / By Date By Date | By Product | By Disease/Condition | By Topic
ノバルティス ファーマ株式会社

News 製品情報医療関係者 - 添付文書情報以外に、EBMデータ








[1347]●製品 ダルファムピリジンdalfampridine(Ampyra - Acorda)


 日本語版註)ダルファムピリジンdalfampridine(Ampyra extended release tablets - Acorda)
 【別名】4-aminopyridinee or 4-AP, fampridine-SR  【開発元】アイルランドElan社が創製し、2003年9月Acorda Therapeutics, Incに全世界独占開発販売権をライセンスした。  [DBR_ID]x
 【化学名】4-aminopyridine
 【承認】FDA申請=2009.2.2、FDA承認=2010.1.22、米国発売=2010.3.1 ; 【製剤】Each tablet contains 10 mg dalfampridine, formulated as an extended release tablet for twice-daily oral administration. 【適応】a potassium channel blocker indicated to improve walking in patients with multiple sclerosis (MS). This was demonstrated by an increase in walking speed 【用法用量】1日10mgを2回。
 【作用】The mechanism by which dalfampridine exerts its therapeutic effect has not been fully elucidated. Dalfampridine is a broad spectrum potassium channel blocker. In animal studies, dalfampridine has been shown to increase conduction of action potentials in demyelinated axons through inhibition of potassium channels. 【特徴】 
【製品情報】http://home.ampyra.com 【添付文書】Ampyra-PI
 【提携】2003.9 ElanはAcordaに全世界独占開発販売権をライセンスした。 [2008.2.4] AcordaはNeurorecovery, IncからAminopyridine and Pre-Clinical Assetsを買収した。 [2009.7.1]AcordaはBiogen Idecに米国外の全世界独占開発販売権をライセンスした。 【EU】[2010.1.12]Biogen-IDEC社はFampridine-PRをEMAに申請。 
【日本】未開発 【その他】
US Pharmacopeial Commission
AMA: United States Adopted Names
BIAM
 --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順
NLM: MeSH HOme
 ---MeSH Online search


dalfampridine
1347★26/19★10.09.20★073★多発性硬化症治療薬ダルファムピリジン(Ampyra - Acorda)/2pMLリソース:多発性硬化症


【日本語版コメント1347~多発性硬化症治療薬ダルファムピリジン(Ampyra - Acorda)】
多発性硬化症multiple sclerosis(MS)は中枢神経系の炎症性脱髄疾患の一つであり、時間的、空間的に多発するのが特徴。 世界の患者数250万人と推計[MSIF]、日本の場合、難病として特定疾患医療受給者は2009年14,227人で年々増加、10年前の2倍に増加。(1999年7,844人) 長期治療法としては、再発寛解型にはIFNβ1b(ベタフェロン)、IFNβ1a(アボネックス2006.11.8発売)、酢酸グラチラマー(日本は臨床準備中)、二次進行型にはIFNβ1bがある。 海外ではナタリズマブが米国で2004年以来販売されているほか、ノバルティスの「ジレニア」(一般名:フィンゴリモド)が経口剤として2010.9.22FDA承認された。
 →詳細は参考資料●MLリソース:多発性硬化症に纏めた。
<日本語版コメント要約>
・多発性硬化症(MS)患者の歩行速度を改善するカリウムチャネル阻害薬ダルファムピリジン(4-アミノピリジン)が承認された。
・本剤の治療効果の正確なメカニズムは不明だが、おそらくニューロン活動電位を延長することにより脱髄した神経線維の伝導を改善すると考えられる。
・本剤はMS患者の歩行速度を薬25%改善した。



●承認データ:FDA

FDA Newsroom - FDA Press Releases FDA Approves Ampyra to Improve Walking in Adults with Multiple Sclerosis[2010.1.22] - Ampyra (dalfampridine) extended release tablets Index to Drug-Specific Information ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA

★Drug Name(s) =AMPYRA (DALFAMPRIDINE) FDA Application No. =(NDA) 022250 Active Ingredient(s)=DALFAMPRIDINE Company =ACORDA Therapeutics, Inc. Dosage Form/Route =TABLET, EXTENDED RELEASE; ORAL Strength =10MG - Approval Date=01/22/2010[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|   申請April 22, 2009  適応to improve walking, as demonstrated in walking speed, in individuals with multiple sclerosis (MS). Original Approval or Tentative Approval Date January 22, 2010 Review Classification P Priority review drug
Electronic Orange Book

Application Number: N022250 Active Ingredient : DALFAMPRIDINE Proprietary Name : AMPYRA [ACORDA] TABLET, EXTENDED RELEASE; ORAL 10MG Approval Date : Jan 22, 2010 Exclusivity Data : NCE Jan 22, 2015 ODE Jan 22, 2017 Patent Data : 5370879 Dec 6, 2011 Y 5540938 Jul 30, 2013 U - 1030
●FDA Advisory Committees

参考●ML資料:FDA諮問委員会~議題 FDA Advisory Committees CDER■Peripheral and Central Nervous System Drugs - http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/PeripheralandCentralNervousSystemDrugsAdvisoryCommittee/default.htm Peripheral and Central Nervous System Drugs 2010 | 2009 | 2008 | 2007 | 2006 | 2005 |2004(無し) | 2003 | 2002 | 2001 | 2000 | 1999 | 1998 | 1997 | 1996
ML開催日議題備考
 2010.06.10(NDA) 22-527, with the proposed trade name GILENIA (fingolimod hydrochloride) 0.5 milligram (mg) capsules, by Novartis Pharmaceuticals Corporation. The proposed indication for this new drug product is treatment of relapsing forms of multiple sclerosis. 
※資料※Briefing Information | Slides【審議結果】Y=,N=,保留=
fingolimod
13472009.10.14(NDA) 22-250, with the proposed trade name AMAYA (fampridine) 10 milligram (mg) tablets, manufactured by Acorda Therapeutics, Inc. The proposed indication for this new drug product is to improve walking ability in individuals with multiple sclerosis (MS). MS is a neurological disease that may cause a wide variety of possible symptoms, including in some patients difficulty in walking. 
※資料※Briefing Information | Slides | 議事要旨Minutes | 議事録Transcript【審議結果】[効果]Y=12,N=1,保留=0 [10mg以下1日2回の効果]Y=12,N=1,保留=0 [承認前の追加データ要求]Y=2,N=11,保留=0 [安全性]Y=10,N=2,保留=1
fampridine




Acorda Therapeutics Inc

Investors RelationsNews & Announcements

Additional Phase 3 Clinical Trial Data Published in Annals of Neurology Showing Dalfampridine Extended Release Tablets Improved Walking Ability in People with Multiple Sclerosis[2010.11.17]
Acorda Therapeutics Reports Third Quarter 2010 Financial Results[2010.11.1] - AMPYRA(R) (dalfampridine) Extended Release Tabletsは2010.3.1発売、[Q1]$3.4 million , [Q2]$29.7 million , [Q3] $52.6 million
Acorda Therapeutics Announces Data on AMPYRA(R) (dalfampridine) Presented at 26th Congress of European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis[2010.10.15]
Acorda Therapeutics Announces Data on AMPYRA(TM) (dalfampridine) Presented at American Academy of Neurology Meeting[2010.4.13]
Acorda Therapeutics Announces Filing of Patent Extension Applications for AMPYRA(TM) (dalfampridine)[2010.3.22]
Acorda Therapeutics Announces Availability of AMPYRA(TM) (dalfampridine)[2010.3.1]
Acorda Therapeutics Announces Pricing and Patient Assistance Programs for AMPYRATM (dalfampridine)[2010.2.3]
Acorda Therapeutics Announces FDA Approval of AMPYRA(TM) (dalfampridine) to Improve Walking in People with Multiple Sclerosis - Demonstrated by Increases in Walking Speed[2010.1.22]
Acorda Therapeutics Announces Positive Vote by FDA Advisory Committee for Fampridine-SR[2009.10.14]
Acorda Therapeutics Announces Posting of Briefing Documents for October 14 FDA Advisory Committee Meeting on Fampridine-SR[2009.10.9]
Acorda Therapeutics Announces Data on Retention Rates and Safety from Two Phase 3 Fampridine-SR Extension Studies[2009.9.15]
Acorda Therapeutics Announces Interim Analysis of Two-Year Efficacy and Safety Data from Phase 3 Fampridine-SR Extension Study[2009.9.10]
Acorda Therapeutics Reports Date of FDA Advisory Committee Review of Fampridine-SR for Improvement of Walking Ability in People with MS[2009.8.25]
Biogen Idec and Acorda Therapeutics Announce Collaboration Agreement to Develop and Commercialize MS Therapy Fampridine-SR in Markets Outside the U.S.[2009.7.1]
Acorda Therapeutics Announces FDA Acceptance of Fampridine-SR New Drug Application for Filing[2009.5.6]
Study Highlights Economic Impact of Early Mobility Impairment in People with Multiple Sclerosis[2009.4.29]
Acorda Therapeutics Resubmits New Drug Application for Fampridine-SR for Improvement of Walking Ability in People with Multiple Sclerosis[2009.4.23]
Acorda Therapeutics Receives Refuse to File Letter from FDA on Fampridine-SR NDA[2009.3.31]
Data Published in The Lancet Show Fampridine-SR Improved Walking Ability in People with Multiple Sclerosis[2009.2.26]
Acorda Therapeutics Submits New Drug Application for Fampridine-SR for Improvement of Walking Ability in People with Multiple Sclerosis[2009.2.2]
Acorda Therapeutics Reports Fourth Quarter and Full Year 2007 Financial Results[2008.2.11]
Acorda Therapeutics Announces Acquisition of Aminopyridine and Pre-Clinical Assets from Neurorecovery, Inc.[2008.2.4]
Acorda Therapeutics Partners with Cardinal Health to Expand Sales Force for ZANAFLEX CAPSULES[2005.11.10]
Acorda Therapeutics Launches ZANAFLEX(R) CAPSULES for the Management of Spasticity in People with MS and Spinal Cord Injury[2005.4.4]
 - Acorda社はZANAFLEX(R) CAPSULES and ZANAFLEX(R) (tizanidine HCl) tablets
を1994.7 Elan Corpから取得。 今回はカプセル剤6mgを新発売。

SEC Filings
10-K Annual report[2010.2.26] - [pdf] - [doc] - [xls]
10-K Annual report[2007.3.26] - [pdf] - [word] - [xls]
Anual Reports

Products & ResearchPipelineZanaflex CapsulesTM(tizanidine hydrochloride) 
●AMPYRA  (dalfampridine) Extended Release Tablets




■製品&パイプライン
●Ampyra[dalfampridine (4-aminopyridine, 4-AP), 旧Fampridine-SR] 多発性硬化症
(Elanから全世界の権利獲得。 米国Acorda、米国外Biogen-IDEC)
【2009】
Ampyra was approved by the FDA in January 2010 for the improvement of walking in people with MS. This was demonstrated by an increase in walking speed. To our knowledge, Ampyra is the first and only product indicated to improve walking in people with MS. We intend to commercially launch Ampyra in the U.S. in March 2010, using our own specialty sales force. Under our 2009 Collaboration Agreement, Biogen Idec has the right to develop and commercialize Ampyra in markets outside the U.S. In January 2010, Biogen Idec announced that it submitted an MAA to the EMA and an NDS to Health Canada for Ampyra, known outside the U.S. as fampridine.

Ampyra is an oral treatment approved by the FDA on January 22, 2010 as a treatment to improve walking in patients with MS. This was demonstrated by an increase in walking speed. Ampyra demonstrated efficacy in people with all four major types of MS (relapsing remitting, secondary progressive, progressive relapsing and primary progressive). Ampyra can be used alone or with existing MS therapies, including immunomodulator drugs. Ampyra is an extended release tablet formulation of dalfampridine (4-aminopyridine, 4-AP), which was previously referred to as fampridine. We have obtained Orphan Drug designation from the FDA for dalfampridine in MS, which will provide Ampyra with seven years of market exclusivity for this use. We also have patents and pending patent applications covering Ampyra. We plan to file for patent term extension for Ampyra under the Hatch-Waxman law that allows for up to five additional years of patent protection based on the development timeline of a drug. We plan to submit the applications by the deadline of March 22, 2010. Although we plan to apply to extend the two patents that we expect to be listed in the FDA Orange Book (the list of approved drug products and their therapeutic equivalents, if any) for AMPYRA, we will ultimately need to select only one patent for extension, if granted.

Background

MS is a chronic, usually progressive disease in which the immune system attacks and degrades the function of nerve fibers in the brain and spinal cord. These nerve fibers consist of long, thin fibers, or axons, surrounded by a myelin sheath, which provides insulation and facilitates the transmission of electrical impulses. In MS, the myelin sheath is damaged by the body's own immune system, causing areas of myelin sheath loss, also known as demyelination. This damage, which can occur at multiple sites in the CNS, blocks or diminishes conduction of electrical impulses. People with MS may suffer impairments in any number of neurological functions. These impairments vary from individual to individual and over the course of time, depending on which parts of the brain and spinal cord are affected, and often include difficulty walking. Individuals vary in the severity of the impairments they suffer on a day-to-day basis, with impairments becoming better or worse depending on the activity of the disease on a given day.

Dalfampridine is a potassium channel blocker. In animal studies, dalfampridine has been shown to increase conduction of nerve signals in demyelinated axons through blocking of potassium channels. The mechanism by which dalfampridine exerts its therapeutic effect has not been fully elucidated.

Clinical Studies and Safety Profile

Our New Drug Application (NDA) for Ampyra was based on data from a comprehensive development program assessing the safety and efficacy of Ampyra, including two Phase 3 trials that involved 540 people with MS. The primary measure of efficacy in our two Phase 3 MS trials was walking speed (in feet per second) as measured by the Timed 25-foot Walk (T25FW), using a responder analysis. A responder was defined as a patient who showed faster walking speed for at least three visits out of a possible four during the double-blind period than the maximum speed achieved in the five non-double-blind, no treatment visits (four before the double-blind period and one after). A significantly greater proportion of patients taking Ampyra 10 mg twice daily were responders compared to patients taking placebo, as measured by the T25FW (Trial 1: 34.8% vs. 8.3%; Trial 2: 42.9% vs. 9.3%). The increased response rate in the Ampyra group was observed across all four major types of MS. During the double-blind treatment period, a significantly greater proportion of patients taking Ampyra 10 mg twice daily had increases in walking speed of at least 10%, 20%, or 30% from baseline, compared to placebo. In both trials, the consistent improvements in walking speed were shown to be associated with improvements on a patient self-assessment of ambulatory disability, the 12 item Multiple Sclerosis Walking Scale (MSWS-12), for both drug and placebo treated patients. However, a drug placebo difference was not established for that outcome measure.

As part of our continuing evaluation of safety, we have conducted extension studies that allowed subjects in completed clinical trials to receive Ampyra on an unblinded, or open-label, basis, with their progress followed at regular clinical visits. As of January 22, 2010, 177 subjects from our Phase 2 clinical trial had been enrolled in an extension trial and 83, or approximately 47%, remained active in the trial, with duration of treatment of active patients ranging from 5.35 to 5.9 years. As of the same date, 269 patients from our first Phase 3 clinical trial had been enrolled in a separate extension study and 173 of these, or approximately 64.3%, remained active, with duration of treatment of active patients ranging from 1.65 to 4.17 years. Also as of that same date, 214 patients from our second Phase 3 clinical trial had been enrolled in a third extension study and 165, or approximately 77%, remained active, with duration of treatment of active patients ranging from 1.78 to 2.45 years. The total exposure to Ampyra in our MS studies as of January 22, 2010, including both double-blind and open label studies, was over 2,000 patient-years. We are evaluating whether the extension studies will be continued after Amypra is commercially available.

The FDA approved Ampyra with a risk evaluation and mitigation strategy (REMS) consisting of a medication guide and communication plan. The goals of the communication plan include informing patients and healthcare providers about the serious risks, including seizures, associated with Ampyra, the importance of proper dosing, and the change of the established name from fampridine to dalfampridine. A medication guide will be dispensed to patients with each Ampyra prescription. We will implement a communication plan to support implementation of the REMS, consisting of letters to prescribers and pharmacists. In addition, the REMS includes a timetable for our submission of periodic assessments to the FDA of the REMS and patient and healthcare professional understanding of Ampyra's risks.

The FDA's approval letter also included certain post-marketing study requirements and confirmed certain commitments made by us with respect to Ampyra. The post-marketing requirements include additional animal toxicology studies to evaluate certain impurities, in vitro receptor binding and abuse potential studies in animals, and an evaluation of clinical adverse events related to abuse potential. In addition, we have committed to the FDA that we will conduct a placebo-controlled trial to evaluate a 5 mg twice daily dosing regimen of Ampyra, as well as an evaluation of a 7.5 mg dosage strength in patients with mild or moderate renal impairment. We have also committed to report all post-marketing seizure events on an expedited basis to the FDA.

In our two Phase 3 clinical studies of Ampyra in SCI, the results did not reach statistical significance on their primary endpoints. Based on the entire body of data in clinical trials of Ampyra in people with SCI, we may resume development of Ampyra for SCI in the future, but have no current plans to do so.

Biogen Idec

On June 30, 2009, we entered into the Collaboration Agreement with Biogen Idec, pursuant to which we and Biogen Idec have agreed to collaborate on the development and commercialization of products containing aminopyridines, including Ampyra, initially directed to the treatment of MS (licensed products). The Collaboration Agreement includes a sublicense of our rights under an existing license agreement with Elan. We have also entered into a related supply agreement (Supply Agreement) pursuant to which we will supply Biogen Idec with its requirements for the licensed products through our existing supply agreement with Elan. Biogen Idec Inc., the parent of Biogen Idec, has guaranteed the performance of Biogen Idec's obligations under the Collaboration Agreement and the Supply Agreement.

Under the Collaboration Agreement, Biogen Idec, itself or through its affiliates, has the exclusive right to commercialize licensed products in all countries outside of the U.S., while we retain the exclusive right to commercialize licensed products in the U.S. Each party will have the exclusive right to develop licensed products for its commercialization territory, although the parties may also decide to jointly carry out mutually agreed future development activities under a cost-sharing arrangement. If Biogen Idec does not participate in the development of licensed products for certain indications or forms of administration, it may lose the right to develop and commercialize the licensed products for such indication or form of administration. Biogen Idec may sublicense its rights to certain unaffiliated distributors. During the term of the Collaboration Agreement and for two years after the Collaboration Agreement terminates, neither party nor its affiliates may, other than pursuant to the Collaboration Agreement, research, develop, manufacture or commercialize any competing product, defined as one that contains aminopyridine or any other compound that acts at least in part through direct interaction with potassium channels to improve neurological function in MS, SCI or other demyelinating conditions, except that we may exploit the licensed products anywhere in the world following termination of the Collaboration Agreement.

In consideration for the rights granted to Biogen Idec under the Collaboration Agreement, we were entitled to a non-refundable upfront payment of $110.0 million as of June 30, 2009, which was received on July 1, 2009. Also, as a result of such payment to us, a payment of $7.7 million became payable by us to Elan. We currently estimate the revenue recognition period under the Collaboration Agreement for upfront and milestone payments to be approximately 12 years from the date of this agreement. The Company recognized $4.7 million in license revenue related to the $110.0 million received from Biogen Idec and $330,000 in cost of license revenue related to the $7.7 million paid to Elan during the year ended December 31, 2009. We are also eligible to receive up to $400 million from Biogen Idec if specified regulatory and sales milestones are met.

Under the Collaboration Agreement, we will also be entitled to receive double-digit tiered royalties on sales of licensed products by Biogen Idec, its affiliates or certain distributors outside of the U.S. Such royalties for products combining a licensed compound with at least one other clinically active therapeutic, prophylactic or diagnostic ingredient are determined based on the contribution of the licensed compound to the overall sales or value of the combination product. Biogen Idec may offset against the royalties payable to us a portion of certain royalties that it may need to pay to third parties.

Biogen Idec will exclusively purchase all of Biogen Idec's, its affiliates' and its sublicensees' requirements of the licensed products from us. The purchase price paid by Biogen Idec for licensed products under the Collaboration Agreement and Supply Agreement reflects the prices owed to our suppliers under our supply arrangements with Elan or other suppliers. In addition, Biogen Idec will pay us, in consideration for its purchase and sale of the licensed products, any amounts due to Elan for ex-U.S. sales, including royalties owed under the terms of our existing agreements with Elan.

The Collaboration Agreement will terminate upon the expiration of Biogen Idec's royalty payment obligations, which occurs, on a licensed product-by-licensed product and country-by-country basis, upon the latest of expiration of the last-to-expire patent covering a licensed product, fifteen years following first commercial sale of such licensed product, the expiration of regulatory exclusivity and the existence of certain levels of sales by competing products. The Collaboration Agreement and the Supply Agreement will automatically terminate upon the termination of our license agreement with Elan in its entirety or with respect to all countries outside of the U.S. We cannot terminate our license agreement with Elan without Biogen Idec's prior written consent under certain circumstances. Biogen Idec may terminate the Collaboration Agreement in its entirety or on a country-by-country basis at any time upon 180 days' prior written notice, subject to our right to accelerate such termination. The Collaboration Agreement may also be terminated by either party if the other party fails to cure a material breach under the agreement, which termination will be limited to a particular country or region under certain circumstances. However, if Biogen Idec has the right to terminate the Collaboration Agreement due to our material uncured breach, Biogen Idec may instead elect to keep the agreement in effect, but decrease the royalty rates they pay us by a specified percentage. We may also terminate the Collaboration Agreement if Biogen Idec does not commercially launch a licensed product within a specified time period after receiving regulatory approval for such licensed product or otherwise fails to meet certain commercialization obligations. In addition, we may terminate the Collaboration Agreement under certain circumstances if (i) Biogen Idec, its affiliates or its sublicensees challenge certain of our patents or (ii) there is a change in control of Biogen Idec or its parent company or certain dispositions of assets by Biogen Idec, its parent or its affiliated companies, followed by a change in the sales and marketing personnel responsible for the licensed products in Biogen Idec's territory of more than a specified percentage within a certain period of time after such change in control or disposition. The Supply Agreement may be terminated by either party if the other party fails to cure a material breach under the Supply Agreement. In addition, the Supply Agreement will terminate automatically upon termination of the Collaboration Agreement, and the Collaboration Agreement will terminate automatically if the Supply Agreement is terminated for any reason other than for a material breach that we are responsible for. To the extent permitted by law, each party may terminate the Collaboration Agreement and the Supply Agreement if the other party is subject to bankruptcy proceedings.

If the Supply Agreement is terminated by Biogen Idec for an uncured material breach, we will waive our right for Elan to exclusively supply the licensed products to us solely to permit Biogen Idec to negotiate terms with Elan for the supply of licensed products to Biogen Idec. If the Supply Agreement is otherwise terminated, Biogen Idec will not have any future obligations to purchase licensed products from us and we will not have any future obligations to supply Biogen Idec with licensed products. If the Collaboration Agreement is terminated, Biogen Idec will assign to us all regulatory documentation and other information necessary or useful to exploit the licensed products in the terminated countries and will grant us a license under Biogen Idec's and its affiliates' relevant patent rights, know-how and trademarks to exploit the licensed products in the terminated countries. Such assignment and license will be at no cost to us unless the Collaboration Agreement is terminated by Biogen Idec for a material uncured breach that we are responsible for, in which case the parties will negotiate a payment to Biogen Idec to reflect the net value of such assigned and licensed rights.

Neither party may assign the agreements without the prior written consent of the other, except to an affiliate or, in certain cases, to a third party acquirer of the party.

Elan Corporation plc

Ampyra

In September 2003, we entered into an amended and restated license agreement with Elan that replaced two prior license agreements for Ampyra in oral sustained release dosage form. Under this agreement, Elan granted us exclusive worldwide rights to Ampyra for all indications, including SCI, MS and all other indications. We agreed to pay Elan milestone payments of up to $15.0 million and royalties based on net sales of products with dalfampridine as the active ingredient. We also agreed to pay Elan 7% of any upfront and milestone payments that we receive from the sublicensing of rights to Ampyra or other aminopyridine products, and in the third quarter 2009, as a result of our Collaboration Agreement with Biogen Idec, we paid Elan $7.7 million. The FDA approval of Ampyra has triggered a milestone of $2.5 million to Elan that will be paid in 2010.

Elan is also obligated under this agreement to supply us with our commercial requirements for Ampyra in the U.S., as well as to supply Biogen Idec under the Supply Agreement and Consent Agreement with Ampyra for Biogen Idec's clinical trials and for Biogen Idec's commercial requirements.

Elan may terminate our license in countries in which we have a license, if we fail to file regulatory approvals within a commercially reasonable time after completion and receipt of positive data from all preclinical and clinical studies required for the related NDA equivalent. We could also lose our rights under the license agreement if we fail to launch a product in such countries within 180 days of NDA or equivalent approval or if we fail to fulfill our payment obligations under the license agreement. If Elan terminates our license in any applicable country, Elan is entitled to license from us our patent rights and know-how relating to the product and to market the product in the applicable country, subject to royalty payments to us.

We have the right to terminate the Elan license at any time by written notice. In addition, the Elan license may be immediately terminated by either party following an incurable breach of any term or provision by the other party. The Elan license may also be terminated by either party following notice and the expiration of a cure period with respect to an uncured breach by either party.

Subject to the early termination provisions, the Elan license terminates on a country by country basis on the last to occur of fifteen years from the date of the agreement, the expiration of the last to expire Elan patent or the existence of competition in that country.

Competition - MS

Current disease management approaches to MS are classified either as relapse management or disease course management approaches. For relapse management, the majority of neurologists treat sudden and severe relapses with a four-day course of intravenous high-dose corticosteroids. Many of these corticosteroids are available generically. For disease course management, there are a number of FDA-approved MS therapies that seek to modify the immune system. These treatments attempt to reduce the frequency and severity of exacerbations or slow the accumulation of physical disability for people with certain types of MS, though their precise mechanisms of action are not known. These products include Avonex from Biogen-IDEC, Betaseron from Schering AG, Copaxone from Teva Pharmaceutical Industries, Ltd., Rebif from Merck Serono, and Tysabri from Biogen-IDEC and Elan.

To our knowledge, Ampyra is the first product that is approved as a treatment to improve walking in patients with MS. This was demonstrated by walking speed. Several biotechnology and pharmaceutical companies, as well as academic laboratories, are involved in research and/or product development for various neurological diseases, including MS. Other companies also have products in clinical development, including products approved for other indications in MS, to address improvement of walking ability in people with MS. We are aware that Sanofi-aventis is developing a sodium/potassium channel blocker, nerispirdine, with a potential indication in MS and other conditions. We believe that nerispirdine is in clinical trials for walking in MS and, depending on the results of those trials, any resulting product might compete with Ampyra. BioMarin Pharmaceutical Inc. (BioMarin) acquired the rights formerly owned by EUSA Pharma to amifampridine phosphate, a 3,4-diaminopyridine compound, which in January 2010 received marketing authorization in the EU for use in Lambert Eaton Myasthenic Syndrome (LEMS). BioMarin has announced that it will be working to determine the regulatory path for approval in the U.S. for LEMS, as well as exploring developing the product for use in other indications, which may include MS. In the EU, and the U.S., if this product is successfully developed and approved, physicians might prescribe it instead of Ampyra even if it were not approved for MS. In certain circumstances, pharmacists are not prohibited from formulating certain drug compounds to fill prescriptions on an individual patient basis. We are aware that at present compounded dalfampridine is used by some people with MS. Although we expect this use to decrease substantially when Ampyra is commercially launched, it is possible that some people will continue to use compounded dalfampridine. Several companies are engaged in developing products that include novel immune system approaches and cell transplant approaches to remyelination for the treatment of people with MS. These programs are in early stages of development and may compete with Ampyra or our preclinical candidates in the future.

We believe that Ampyra may be complementary to both the relapse management and disease course management therapies that are commercially available. Nonetheless, Ampyra may compete for market acceptance with these current treatments because they have been accepted and regularly prescribed to people with MS by physicians, or because they are being promoted to improve walking or other neurological functions.

【2006】
2006.9 P3 Start for improvement of walking ability in people.
In this trial, statistical significance was achieved on all three efficacy criteria defined in the SPA.  
In January 1997, we licensed from Elan exclusive worldwide rights to Elan’s sustained release formulation of fampridine, Fampridine-SR, for the treatment of SCI. In April 1998, we formed MS Research & Development Corporation, or MSRD, with Elan’s subsidiary, Elan International Services, Ltd., or EIS, to develop Fampridine-SR for treatment of MS. At that time, MSRD licensed from Elan exclusive worldwide rights to Fampridine-SR for the treatment of MS.

In September 2003, we entered into a termination and assignment agreement with Elan, EIS and MSRD pursuant to which MSRD assigned to us its assets, including the license from Elan for Fampridine-SR for MS. We paid MSRD approximately $11.5 million for all the assets and assumed liabilities of MSRD. MSRD distributed the purchase price to its shareholders according to their equity ownership interest. We received a distribution of approximately $9.5 million. We also purchased EIS’s shares at par value, and own approximately 88% of MSRD, which now has no assets or liabilities and is inactive.

In September 2003, we entered into an amended and restated license with Elan, which replaced the two prior licenses for Fampridine-SR in oral sustained release dosage form. Under this agreement, Elan granted us exclusive worldwide rights to Fampridine-SR for all indications, including SCI, MS and all other indications. We agreed to pay Elan milestone payments of up to $15.0 million and royalties based on net sales of the product, if approved. We have not made any payments under this agreement through December 31, 2006.

Elan is responsible for completing the chemistry, manufacturing and controls section of our New Drug Application, or NDA for Fampridine-SR and equivalent regulatory applications outside the United States. Elan is also supplying us with product for our clinical trials under this agreement.

Elan may terminate our license in countries in which we have a license, including the United States, if we fail to file regulatory approvals within a commercially reasonable time after completion and receipt of positive data from all preclinical and clinical studies required for the related NDA or any NDA equivalent. We could also lose our rights under the license agreement if we fail to launch a product in such countries within 180 days of NDA or equivalent approval or if we fail to fulfill our payment obligations under the license agreement. If Elan terminates our license in any applicable country, Elan is entitled to license from us our patent rights and know-how relating to the product and to market the product in the applicable country, subject to royalty payments to us.

We have the right to terminate the Elan license at any time by written notice. In addition, the Elan license may be immediately terminated by either party following an incurable breach of any term or provision by the other party. The Elan license may also be terminated by either party following notice and a cure period with respect to an uncured breach by either party.

Subject to the early termination provisions, the Elan license terminates on a country by country basis on the last to occur of fifteen years from the date of the agreement, the expiration of the last to expire Elan patent or the existence of competition in that country.

Biogen IDEC Inc.

News & Media Biogen Idec Reports Full Year and Fourth Quarter 2008 Results[2009.2.6] Products - Pipeline品目一覧含む ●Investor RelationsSEC Filings Annual 10-K[2010.2.9] - [pdf] - [doc] - [xls]Financial Reports [Annual Reports] ●売上
($000)20092008200720062005200420032002200120001999備考
Avonex2,322,9002,202,5331,867,8421,706,7001,543,0851,417,157(+27)142,603
*1,170,00
1,000,000971,600(+27.7)761,100620,600[Interferon beta-1a]多発性硬化症
 うち米国1,406,2001,276,5001,085,0001,022,200938,700922,60092,600
*
 うち米国外916,700926,100782,800684,500604,400494,60050,000
*
148,000260,500208,500178,400
Tysabri776,000588,598229,84435,8004,6563,121-----(natalizumab)多発性硬化症
 米国内231,800196,400104,40025,8004,700
 米国外544,200392,200125,50010,000--
●Tysabri (natalizumab) 多発性硬化症
本剤はElanがBiogen Idecと共同で商品化したもの。 製造はBiogen Idecが担当し、開発と販売は共同。 販売地域については、米国は両社が共同、欧州はBiogen Idec。
【2009】
We believe that TYSABRI is one of the most efficacious treatments for MS. TYSABRI is a monoclonal antibody (natalizumab) that was initially approved by the FDA in November 2004 to treat relapsing MS. In February 2005, in consultation with the FDA, we and our collaborator Elan Corporation plc (Elan) voluntarily suspended the marketing and commercial distribution of TYSABRI based on reports of cases of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) in patients treated with TYSABRI in clinical studies. PML is an opportunistic viral infection of the brain that often leads to death or severe disability. In July 2006, TYSABRI was reintroduced in the U.S., and introduced in the European Union, as a monotherapy treatment for relapsing MS. TYSABRI is also approved in the U.S. to treat CD, which is an inflammatory disease of the intestines.

TYSABRI is marketed under risk management or minimization plans as agreed to with local regulatory authorities. In the U.S., TYSABRI was reintroduced with a risk minimization action plan known as the TOUCH Prescribing Program, a rigorous system intended to educate physicians and patients about the risks involved and to assure appropriate use of the product.

We collaborate with Elan on the development and commercialization of TYSABRI. Please read Note 17, Collaborations to our Consolidated Financial Statements for a description of this collaboration.

2009 Developments

・ In November 2009, we revised the U.S. prescribing information for TYSABRI to reflect that the risk of developing PML increases with longer treatment duration, and for patients treated for 24 to 36 months is generally similar to the rates seen in clinical trials. The revised label also reflects that there is limited experience beyond three years of treatment.
・ In the fourth quarter 2009, the European Medicines Agency (EMA) began a review of TYSABRI to determine whether any additional measures were necessary to ensure the safe use of TYSABRI. In January 2010, the EMA recommended updating the TYSABRI label in the E.U. to reflect that the risk of PML increases after two years of therapy. The EMA also recommended that patients have regular MRI scans and be re-informed of the risk of PML after two years on therapy. Competition

AVONEX and TYSABRI both compete primarily with three other products:

・ BETASERON (interferon-beta-1b), which is marketed by Bayer HealthCare Pharmaceuticals, the U.S. pharmaceuticals affiliate of Bayer Schering Pharma AG, in the U.S. and is marketed under the name BETAFERON by Bayer Schering Pharma AG in the European Union. BETASERON and BETAFERON together generated worldwide revenues of approximately $1.7 billion in 2008. EXTAVIA, a branded version of interferon beta-1b marketed by Novartis AG, is sold in the European Union and was launched in the U.S. in October 2009.
・ COPAXONE (glatiramer acetate), which is marketed by Teva Pharmaceutical Industries Ltd. in the U.S. and copromoted by Teva Pharmaceutical Industries and Sanofi-Aventis in Europe. COPAXONE generated worldwide revenues of approximately $2.3 billion in 2008.
・ REBIF (interferon-beta-1a), which is co-promoted by EMD Serono, a subsidiary of Merck Serono, and Pfizer Inc. in the U.S. and is marketed by Merck Serono in the European Union. REBIF generated worldwide revenues of approximately $2.0 billion in 2008.

Along with us, a number of companies are working to develop products to treat MS that may in the future compete with AVONEX and TYSABRI. For example, an oral formulation of cladribine (developed by Merck Serono) was filed with the EMA and is the subject of discussions with the FDA regarding a refiling for approval as therapy for MS and FTY720 (fingolimod) (developed by Novartis AG) has been filed with the EMA and FDA for approval as an oral therapy for MS. In addition, alemtuzumab (developed by Genzyme Corporation) and laquinimod (developed by Teva Pharmaceutical Industries) are in late-stage development for the treatment of MS.

AVONEX and TYSABRI also face competition from off-label uses of drugs approved for other indications

Elan

We collaborate with Elan on the development, manufacture and commercialization of TYSABRI. Under the terms of our collaboration agreement, we manufacture TYSABRI and collaborate with Elan on the product’s marketing, commercial distribution and ongoing development activities. The agreement is designed to effect an equal sharing of profits and losses generated by the activities of our collaboration. Under the agreement, however, once sales of TYSABRI exceeded specific thresholds, Elan was required to make milestone payments to us in order to continue sharing equally in the collaboration’s results. As of December 31, 2009, Elan has made milestone payments to us of $75.0 million in the third quarter of 2008 and $50.0 million in the first quarter of 2009. We have recorded these amounts as deferred revenue upon receipt and are recognizing the entire $125.0 million as product revenue in our consolidated statements of income over the term of the collaboration agreement based on a units of revenue method whereby the revenue recognized is based on the ratio of units shipped in the current period over the total units expected to be shipped over the remaining term of the collaboration. No additional milestone payments are required under the agreement to maintain the current profit sharing split. Our collaboration agreement provides Elan or us with the option to buy the rights to TYSABRI in the event that the other company undergoes a change of control (as defined in the collaboration agreement).

In the U.S., we sell TYSABRI to Elan who sells the product to third party distributors. Our sales price to Elan in the U.S. is set prior to the beginning of each quarterly period to effect an approximate equal sharing of the gross margin between Elan and us. We recognize revenue for sales in the U.S. of TYSABRI upon Elan’s shipment of the product to the third party distributors, at which time all revenue recognition criteria have been met. As of December 31, 2009 and 2008, we had deferred revenue of $23.6 million and $6.2 million, respectively, for shipments to Elan that remained in Elan’s ending inventory pending shipment of the product to the third party distributors. We incur manufacturing and distribution costs, research and development expenses, commercial expenses, and general and administrative expenses. We record these expenses to their respective line items within our consolidated statements of income when they are incurred. Research and development and sales and marketing expenses are shared equally with Elan and the reimbursement of these expenses is recorded as reductions of the respective expense categories. During the years ended December 31, 2009, 2008 and 2007, we recorded $25.3 million, $23.6 million, and $21.5 million, respectively, as reductions of research and development expense for reimbursements from Elan. In addition, for the years ended December 31, 2009, 2008 and 2007, we recorded $62.5 million, $33.7 million, and $37.9 million, respectively, as reductions of selling, general and administrative expense for reimbursements from Elan.

In the rest of world, we are responsible for distributing TYSABRI to customers and are primarily responsible for all operating activities. Generally, we recognize revenue for sales of TYSABRI in the rest of world at the time of product delivery to our customers. Payments are made to Elan for their share of the rest of world net operating profits to effect an equal sharing of collaboration operating profit. These payments also include the reimbursement for our portion of third-party royalties that Elan pays on behalf of the collaboration relating to rest of world sales. These amounts are reflected in the collaboration profit sharing line in our consolidated statements of income. For the years ended December 31, 2009, 2008 and 2007, $215.9 million, $136.0 million, and $14.1 million, respectively, was reflected in the collaboration profit sharing line for our collaboration with Elan. As rest of world sales of TYSABRI increase, our collaboration profit sharing expense is expected to increase.

[2007]
TYSABRIは多発性硬化症の再発の治療で承認。 June 5, 2006,両社はFDAに再発型多発性硬化症の単独療法のsBLA申請。 2006.6.29 両社はEMEAから同様の適応症の認可を得た。 TYSABRI is also approved for MS in Switzerland, Canada, Australia, New Zealand and Israel.

TYSABRI was initially approved by the FDA in November 2004 to treat relapsing forms of MS to reduce the frequency of clinical relapses. In February 2005, in consultation with the FDA, we and Elan voluntarily suspended the marketing and commercial distribution of TYSABRI based on reports of cases of PML in patients treated with TYSABRI in clinical studies. In consideration of these events, TYSABRI is marketed under risk management or minimization plans as agreed with local regulatory authorities. In the U.S., TYSABRI was reintroduced with a risk minimization action plan, or RiskMAP, known as the TYSABRI Outreach: Unified Commitment to Health, or TOUCH, Prescribing Program, a rigorous system intended to educate physicians and patients about the risks involved and assure appropriate use of the product.

As of late December 2007, more than 21,000 patients were on commercial and clinical TYSABRI therapy worldwide. As of mid-December 2007, up to 30,900 patients had been treated with TYSABRI cumulatively in the combined clinical trial and post-marketing settings. There have been no new cases of PML since relaunch in the U.S. and launch internationally in July 2006.

TYSABRI binds to adhesion molecules on the immune cell surface known as alpha-4 integrin. Adhesion molecules on the surface of the immune cells play an important role in the migration of the immune cells in the inflammatory process. Research suggests that by binding to alpha-4 integrin, TYSABRI prevents immune cells from migrating from the bloodstream into tissue where they can cause inflammation and potentially damage nerve fibers and their insulation.

Under the terms of the collaboration, we are solely responsible for the manufacture of TYSABRI, and we collaborate with Elan on the product’s marketing, commercial distribution and ongoing development activities. The collaboration agreement with Elan is designed to effect an equal sharing of profits and losses generated by the activities of the collaboration between Elan and us. Under our agreement with Elan, however, in the event that sales of TYSABRI exceed specified thresholds, Elan is required to make milestone payments to us in order to continue sharing equally in the collaboration’s results.

In the U.S., we sell TYSABRI to Elan who sells the product to third party distributors. Elan and we co-market the product. The sales price to Elan in the U.S. is set at the beginning of each quarterly period to effect an approximate equal sharing of the gross margin between Elan and us. In addition, both parties share equally in the operating costs, which include research and development, selling, general and administrative expenses and other similar costs. Sales of TYSABRI to Elan are reported as revenues and are recognized upon Elan’s shipment of the product to third party distributors, at which time all revenue recognition criteria have been met. As of December 31, 2007 and 2006, we had deferred revenue of $9.0 and $5.0 million, respectively, for shipments to Elan that remained in Elan’s ending inventory. Elan’s reimbursement of TYSABRI operating costs is reflected as a reduction of the respective costs within our consolidated statement of income.

For sales outside of the U.S., we are responsible for distributing TYSABRI to customers and are primarily responsible for all operating activities. We and Elan share equally in the operating results of TYSABRI outside the U.S. Sales of TYSABRI are reported as revenue and are recognized at the time of product delivery to our customer, at which time all revenue recognition criteria have been met. Payments to or from Elan for their share of the collaboration operating losses relating to sales outside the U.S. are reflected in the collaboration profit (loss) sharing line in our consolidated statement of income. For 2007 and 2006, we provided and received net payments of $14.1 million and ($9.7) million, respectively, related to reimbursements made in connection with this arrangement.

In July 2006, we began to ship TYSABRI in both the United States and Europe. In 2007, we recorded sales of TYSABRI in the U.S. and Europe of $104.4 million and $125.5 million, respectively. In 2006, we recorded sales of TYSABRI in the U.S. and Europe relating to current activity of $11.9 million and $10.0 million, respectively. Prior to the suspension of TYSABRI in 2005, we shipped product to Elan in the U.S. and recognized revenue in accordance with the policy described above. As a result of the suspension of TYSABRI, we deferred $14.0 million in revenue from Elan as of March 31, 2005 related to TYSABRI product that remained in Elan’s ending inventory. This amount was paid by Elan during 2005 and was subsequently recognized as revenue during 2006, when the uncertainty about the ultimate disposition of the product was eliminated.

PHASE 3 Studies of TYSABRI in MS

Prior to the suspension of dosing in clinical studies of TYSABRI we, along with Elan, completed the AFFIRM study and the SENTINEL study. The AFFIRM study was designed to evaluate the ability of natalizumab to slow the progression of disability in MS and reduce the rate of clinical relapses. The SENTINEL study was designed to evaluate the effect of the combination of natalizumab and AVONEX compared to treatment with AVONEX alone in slowing progression of disability and reducing the rate of clinical relapses. Both studies were two-year studies which had protocols that included a one-year analysis of the data.

The AFFIRM study

The one-year data from the AFFIRM study showed that TYSABRI reduced the rate of clinical relapses by 66% relative to placebo, the primary endpoint at one year. AFFIRM also met all one-year secondary endpoints, including MRI measures. In the TYSABRI treated group, 60% of patients developed no new or newly enlarging T2 hyperintense lesions compared to 22% of placebo treated patients. On the one-year MRI scan, 96% of TYSABRI treated patients had no gadolinium-enhancing lesions compared to 68% of placebo treated patients. The proportion of patients who remained relapse free was 76% in the TYSABRI treated group compared to 53% in the placebo treated group. In February 2005, we and Elan announced that the AFFIRM study also achieved the two-year primary endpoint of slowing the progression of disability in patients with relapsing forms of MS. In the TYSABRI treated group, there was a 42% reduction in the risk of disability progression relative to placebo, and a 67% reduction in the rate of clinical relapses over two years relative to placebo which was sustained and consistent with the one-year results. Other efficacy data, including MRI measures, were similar to the one-year results.

In May 2007 at the annual meeting of the American Academy of Neurology in Boston, we presented extension study data that showed that TYSABRI has a sustained treatment effect on clinical relapses and the risk of disability progression in MS patients treated for up to three years. Patients who participated in the Phase 3 TYSABRI program (including the AFFIRM trial) were eligible to enroll in an open-label extension study that evaluated the therapy’s long-term effects. In the intent-to-treat analysis, the annualized relapse rate for patients treated with TYSABRI over the three-year period was 0.23, translating into an average of one relapse every 4.3 years. The relapse rate also continued to remain low over the three-year treatment period with TYSABRI: 0.27 during the first year; 0.20 during the second year; and 0.15 during the third year (based on 531 patients who entered the extension study, which includes approximately 250 patients with nearly three years of continuous therapy). In addition, TYSABRI also decreased the cumulative probability of disability progression sustained for six months compared to placebo. The estimated proportion of patients who had 24-week sustained disability progression at two years was 11% in patients treated with TYSABRI compared to 23% in patients treated with placebo, a 54% relative reduction. This effect was maintained in patients treated with TYSABRI for up to three years with 13% showing 24-week sustained disability progression.

In October 2007 at the 23rd Congress of ECTRIMS in Prague, Czech Republic, we presented a poster on a post hoc analysis of the Phase 3 AFFIRM study. The study data suggest the proportion of disease-free patients over two years was significantly higher in the TYSABRI-treated group compared with the placebo group, as determined based upon both clinical and MRI criteria. Using clinical and MRI disease-free criteria combined, the most stringent definition of disease free, 36.7% of TYSABRI-treated patients had no relapses, disability progression or MRI activity compared with 7.2% of placebo patients (p0.0001). In the clinical analysis, 64.3% of TYSABRI-treated patients vs. 38.9% placebo-treated patients (p0.0001) were disease free or without relapses and disability progression. Using MRI measures, 57.7% of TYSABRI-treated patients vs. 14.2% placebo-treated patients (p0.0001) were disease free, or without gadolinium-enhancing lesions and new or enlarging T2-hyperintense lesions.

The SENTINEL study

The one-year data from the SENTINEL combination study also showed that the study achieved its one-year primary endpoint. The addition of TYSABRI to AVONEX resulted in a 54% reduction in the rate of clinical relapses over the effect of AVONEX alone. SENTINEL also met all secondary endpoints, including MRI measures. In the group treated with TYSABRI plus AVONEX, 67% of the patients developed no new or newly enlarging T2 hyperintense lesions compared to 40% in the AVONEX plus placebo group. On the one-year MRI scan, 96% of TYSABRI plus AVONEX-treated patients had no gadolinium-enhancing lesions compared to 76% of AVONEX plus placebo treated patients. The proportion of patients who remained relapse free was 67% in the TYSABRI plus AVONEX-treated group compared to 46% in the AVONEX plus placebo-treated group. In the TYSABRI-treated group, 60% of patients developed no new or newly enlarging T2 hyperintense lesions compared to 22% of placebo treated patients. On the one-year MRI scan, 96% of TYSABRI treated patients had no gadolinium-enhancing lesions compared to 68% of placebo treated patients. In July 2005, we and Elan announced that the SENTINEL study also achieved the two-year primary endpoint of slowing the progression of disability in patients with relapsing forms of MS. The addition of TYSABRI to AVONEX resulted in a 24% reduction in the risk of disability progression compared to the effect of AVONEX alone, and a 56% reduction in the rate of clinical relapses over two years compared to that provided by AVONEX alone. Other efficacy data, including MRI measures, were similar to the one-year results.

競合

AVONEX, which generated $1.9 billion of worldwide revenues in 2007, and TYSABRI, which generated $230 million of worldwide revenues for us in 2007, both compete primarily with three other products:

・REBIF (interferon-beta-1a), which is copromoted by EMD Serono (a subsidiary of Merck Serono) and Pfizer in the U.S. and sold by Merck Serono in Europe. REBIF generated worldwide revenues of approximately $1.5 billion in 2006.
・BETASERON (interferon-beta-1b), sold by Bayer Healthcare Pharmaceuticals (the U.S. pharmaceuticals affiliate of Bayer Schering Pharma AG) in the U.S. and sold under the name BETAFERON(R) by Bayer Schering Pharma AG in the EU. BETASERON and BETAFERON together generated worldwide revenues of approximately $1.2 billion in 2006.
・COPAXONE (glatiramer acetate), sold by Teva Neuroscience, Inc., or Teva, in the U.S. and copromoted by Teva and Sanofi-Aventis in Europe. COPAXONE generated worldwide revenues of approximately $1.4 billion in 2006.

Along with us, a number of companies are working to develop products to treat MS that may in the future compete with AVONEX and TYSABRI. Some of our current competitors are also working to develop alternative formulations for delivery of their products, which may in the future compete with AVONEX and TYSABRI.

AVONEX and TYSABRI also face competition from off-label uses of drugs approved for other indications.

●Tysabri (natalizumab) クローン病
【2009】
[2007]
On January 14, 2008, we and Elan announced the FDA’s approval of the sBLA for use of TYSABRI for inducing and maintaining clinical response and remission in adult patients with moderately to severely active Crohn’s disease, or CD, with evidence of inflammation who have had an inadequate response to, or are unable to tolerate, conventional CD therapies and inhibitors of TNF-alpha. TYSABRI will be available for the treatment of CD upon the completion of key implementation activities related to the approved risk management plan. We anticipate TYSABRI will be available to Crohn’s patients by the end of the first quarter of 2008.

The FDA granted approval based on its review of overall safety data and the results of three randomized, double-blind, placebo-controlled, multi-center trials of TYSABRI assessing the safety and efficacy as both an induction and maintenance therapy ? ENCORE (Efficacy of Natalizumab in Crohn’s Disease Response and Remission), ENACT-1 (Efficacy of Natalizumab as Active Crohn’s Therapy) and ENACT-2 (Evaluation of Natalizumab As Continuous Therapy). The approval contains labeling and a risk management plan, both of which are similar to those approved for the MS indication. One of the confirmed cases of PML was in a patient who was in a clinical study of TYSABRI in Crohn’s disease.

In September 2004, Elan submitted a Marketing Authorisation Application, or MAA, to the EMEA for approval of TYSABRI as a treatment for Crohn’s disease. A committee of the EMEA adopted a negative recommendation in November 2007. The European Commission affirmed the committee’s decision in the first quarter of 2008, which means that Crohn’s disease will not be included in our label for TYSABRI in the EU.

Phase 3 Studies of TYSABRI in Crohn’s Disease

We, along with Elan, have completed three Phase 3 studies of TYSABRI in Crohn’s disease, a chronic and progressive inflammatory disease of the gastrointestinal tract, which commonly affects both men and women. The three completed Phase 3 studies are known as ENACT-2 (Evaluation of Natalizumab as Continuous Therapy-2), ENACT-1 (Evaluation of Natalizumab as Continuous Therapy-1), and ENCORE (Efficacy of Natalizumab for Crohn’s Disease Response and Remission).

ENACT-1/ENACT-2

In ENACT-2, 339 patients who were responders in ENACT-1, the Phase 3 induction study, were re-randomized to one of two treatment groups, TYSABRI or placebo, both administered monthly for a total of 12 months. In ENACT-1, the primary endpoint of “response,” as defined by a 70-point decrease in the Crohn’s Disease Activity Index, or CDAI, at week 10, was not met. In ENACT-2, the primary endpoint, which was met, was maintenance of response through six additional months of therapy. A loss of response was defined as a greater than 70 point increase in CDAI score and a total CDAI score above 220 or any rescue intervention. Through month six, there was a significant treatment difference of greater than 30% in favor of patients taking TYSABRI compared to those taking placebo. Twelve-month data from ENACT-2 showed a sustained and clinically significant response throughout 12 months of extended TYSABRI infusion therapy, confirming findings in patients who had previously shown a sustained response throughout six months. Maintenance of response was defined by a CDAI score of less than 220, and less than 70-point increase from baseline, in the absence of rescue intervention throughout the study. Response was maintained by 54% of patients treated with natalizumab compared to 20% of those treated with placebo (p0.001). In addition, 39% of patients on TYSABRI maintained clinical remission during the study period, versus 15% of those on placebo (p0.001). By the end of month six, 58% of patients treated with TYSABRI who had previously been treated with corticosteroids were able to withdraw from steroid therapy compared to 28% of placebo-treated patients.

The ENCORE study

In June 2005, we and Elan announced that ENCORE, the second Phase 3 induction trial of TYSABRI for the treatment of moderately to severely active Crohn’s disease in patients with evidence of active inflammation, met the primary endpoint of clinical response as defined by a 70-point decrease in baseline CDAI score at both weeks 8 and 12. The study also met all of its secondary endpoints, including clinical remission at both weeks 8 and 12. Clinical remission was defined as achieving a CDAI score of equal to or less than 150 at weeks 8 and 12. At the time of the TYSABRI suspension, all ENCORE study patients had completed dosing based on the study protocol and collection of data and analysis followed.

●Tysabri (natalizumab) その他
[2007]
TYSABRI in Oncology

We plan to initiate a Phase 1/2 study of TYSABRI in multiple myeloma in 2008.


●Avonex[interferon beta-1a] 多発性硬化症
【2009】
AVONEX is one of the leading therapeutic products for relapsing forms of MS with over 135,000 patients currently using AVONEX. MS is a progressive neurological disease in which the body loses the ability to transmit messages along nerve cells, leading to a loss of muscle control, paralysis and, in some cases, death. Patients with active relapsing MS experience an uneven pattern of disease progression characterized by periods of stability that are interrupted by flare-ups of the disease after which the patient returns to a new baseline of functioning. AVONEX is a recombinant form of the interferon beta protein produced in the body in response to viral infection. AVONEX has been shown in clinical trials in relapsing MS both to slow the accumulation of disability and to reduce the frequency of flare-ups.

2009 Developments

・ In September 2009, we were issued a U.S. patent for the use of beta interferon for immunomodulation or treating a viral condition, viral disease, cancers or tumors. This patent, which expires in September 2026, covers the treatment of multiple sclerosis with AVONEX.
・ In April 2009, we announced data results from an open label, ten-year extension study of MS patients, known as CHAMPIONS, indicating that early treatment with AVONEX reduces relapse rates and may reduce disease progression for up to ten years.


●Daclizumab 多発性硬化症
【2009】
Daclizumab is a monoclonal antibody that is being tested in relapsing MS. A Phase 2b trial of daclizumab in MS, known as SELECT, is currently underway. The SELECT trial has a one year treatment period and is expected to involve approximately 600 patients worldwide. The SELECT trial is the first of two registrational trials required by regulatory authorities. We expect to begin patient enrollment in a Phase 3 trial of daclizumab in relapsing MS, known as DECIDE, during the first half of 2010. The DECIDE trial has a two year treatment period and is expected to involve approximately 1,400 patients worldwide. The DECIDE trial is the second registrational trial required by regulatory authorities.

We collaborate with Facet Biotech Corporation (Facet) on the development and commercialization of daclizumab. In January 2010, we agreed with our collaborator, Facet, to assume the manufacture of daclizumab and began the process of transferring from Facet the manufacturing technology necessary for us to manufacture daclizumab. Any delay in completing or implementing such transfer could adversely affect the timing of our daclizumab trials. Please read Note 17, Collaborations to our Consolidated Financial Statements for a description of this collaboration.


●Fampridine 多発性硬化症
【2009】
Fampridine is an oral compound that is being developed as a treatment to improve walking ability in people with MS. In December 2009, we filed for approval of fampridine in the European Union and Canada for this indication. Fampridine was approved in the U.S. on January 22, 2010 under the trade name AMPYRA (dalfampridine). AMPYRA is indicated to improve walking in patients with MS. This was demonstrated by an increase in walking speed. Acorda is developing and marketing AMPYRA in the U.S. We collaborate with Acorda on the development and commercialization of fampridine in markets outside the U.S. Please read Note 17, Collaborations to our Consolidated Financial Statements for a description of this collaboration.

Acorda

On June 30, 2009, we entered into a collaboration and license agreement with Acorda Therapeutics, Inc. (Acorda) to develop and commercialize products containing fampridine in markets outside the U.S. The transaction represents a sublicensing of an existing license agreement between Acorda and Elan. The parties have also entered into a related supply agreement. The $110.0 million upfront payment made on July 1, 2009 to Acorda was recorded as research and development expense during the second quarter 2009 as the product candidate had not received regulatory approval. Fampridine was approved in the U.S. on January 22, 2010 under the trade name AMPYRA (dalfampridine). AMPYRA is indicated to improve walking in patients with MS. This was demonstrated by an increase in walking speed. Acorda is developing and marketing AMPYRA in the U.S.

Under the terms of the agreement, we will commercialize fampridine and any aminopyridine products developed in our territory and will also have responsibility for regulatory activities and future clinical development of fampridine in those markets. We may incur additional milestone payments of up to $400.0 million based upon the successful achievement of regulatory and commercial sales milestones. We will also make tiered royalty payments to Acorda on sales outside of the U.S. The consideration that we pay for products will reflect all amounts due from Acorda to Elan for sales in markets outside the U.S., including royalties owed. We can also carry out future joint development activities under a cost-sharing arrangement.

Elan will continue to manufacture commercial supply of fampridine based upon its existing supply agreement with Acorda. Under the existing agreements with Elan, Acorda will pay Elan 7% of the upfront and milestone payments that Acorda receives from us.








[1285,1202]●製品 natalizumab (Tysabri [Biogen-IDEC])ナタリズマブ/タイサブリ


 日本語版註)natalizumab (Tysabri [Biogen-IDEC])ナタリズマブ/タイサブリ
 【別名】Antegren(旧名) 【開発元】Biogen IDEC Inc.  [DBR_ID]x-1190
 【化学名】マウス骨髄腫細胞の中で生産されたヒト組換えIgG4k単クローン抗体
 【承認】FDA申請=2004.5.24、FDA承認=2004.11.23、米国発売=2004.12(製造元Biogen Idec Inc.、販売元Elan Pharmaceuticals, Inc)、販売中止=2005.2.28(進行性多病巣性白質脳症(PML)発生による死亡) 【再承認】FDA申請=2005.9.26、FDA承認= 2006.6.5、再発売=2006.7.24; 【承認~クローン病】FDA申請=2006.12.15、FDA承認=2008.1.14 【製剤】静注用15mL vials - 300mg natalizumab;
 【現適応】(多発性硬化症) 単独投与による再発型多発性硬化症の進行抑制及び再発予防。 (クローン病) 従来療法やTNFα阻害剤が無効な中等度~重症の活動性クローン病の成人患者の臨床反応と寛解を引き起こし維持する 【旧適応】indicated for the treatment of patients with relapsing forms of multiple sclerosis to reduce the frequency of clinical exacerbations. 【用法用量】4週間毎に300mgを静注
 【作用】免疫細胞の血液脳関門通過を阻害し、白血球細胞上にあるα4β1インテグリン、α4β7インテグリンに対するヒト化モノクローナル抗体。α4β1インテグリンはリンパ球と単球の表面に存在し、これらの白血球が血管より組織実質へ移行するための細胞接着を担う。 【特徴】障害進行リスクを47%軽減
 【製品情報】Tyasbri 【添付文書】Tyasbri Product Information[pdf]
 【EU】Tysabri INN:natalizumab[Elan]EMEA申請2004.6.4、CHMP勧告2006.4.27、承認2006.6.27[MS];クローン病の追加適応はEMEAが2007.11.16申請却下(2007.7.19にも否決) 【日本】[バイオジェン・アイデック・ジャパン]治験計画中(2008年5月21日オーファンドラッグ指定) 【その他】
[USAN]2000 USP DICTIONARY SUPPLEMENT 2(Vol.27 No.1,Jan.-Feb 2001)
Natalizumab. Immunoglobulin G 4 (human-mouse mono-
clonal AN100226 4-chain anti-human integrin 4), disulfide
with human-mouse monoclonal AN100226 light chain, di-
mer. CAS-189261-10-7. INN.






【日本語版コメント1285~クローン病】
炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎及びクローン病)は、下痢や下血を頻回に生じ、社会生活に支障をきたす難治性疾患です。その病因は特定されておらず根本的治療法が無く、ペンタサなどのメサラジン製剤やステロイド製剤等により、活動期症状を抑え、緩解に導入すること及び緩解状態を維持することが治療目標となっている。 クローン病は公費対象の特定疾患に指定され、2006年度25,700人が対象となっている。
 NICEガイドラインではメサラミン、コルチコイド、免疫抑制剤は軽度~中等度のクローン病に用いるが、重症には効果がなくインフリキシマブを用いることを推奨。
 クローン病の認知度はあがったが、いぜん満足のいく薬剤はなく、開発中の薬剤としてはアサコール/Z-206(メサラジン経口腸溶製剤)[ゼリア新薬、協和発酵]P3、D2E7(アダリムマブ)皮下注[エーザイ、アボット]P2/3(効追)、アクテムラ(トシリズマブ)注[中外製薬]P2(効追)、D9421-C(ブデソニド)[アストラゼネカ]P2(効追)がある。
 →詳細は参考資料●MLリソース:クローン病治療薬MLリソース:多発性硬化症に纏めた。
<日本語版コメント要約>
・ナタリズマブは、一部の試験で活動性の炎症(C-反応性蛋白質の上昇)を伴う中等度から重度のクローン病患者の導入療法薬として適度な有効性を示している。
・本剤は奏功および寛解の維持率が高く、ステロイド離脱効果にも優れているようである。・本剤は、2004年の発売後に3例の進行性多巣性白質脳症が認められたため一時的に販売を中止されていたが2006年に販売が再開された。
・現在は、販売制限プログラムに登録した医師および治療施設のみに処方が認められている。



【日本語版コメント1202】
 多発性硬化症multiple sclerosis(MS)は中枢神経系の炎症性脱髄疾患の一つであり、時間的、空間的に多発するのが特徴。 世界の患者数250万人と推計[MSIF]、日本の場合、難病として特定疾患医療受給者は2003年10,391人で年々増加。
 長期治療法としては、再発寛解型にはIFNβ1b、IFNβ1a、酢酸グラチラマー、二次進行型にはIFNβ1bがある。 しかし日本で保険適用されるのはIFNβ1b(ベタフェロン)のみ。

 薬価が高いため、市場は巨大化し、2004年度売上高ベースでIFN製剤では、Avonex[Biogen-IDEC]$1417m(1476億円),Rebif[Serono]$1091m(1136億円),Betaferon/Betaseron[Schering AG]EURm782(1080億円) 計3692億円。 glatiramer製剤Copaxone[Teva]$936m(976億円),Copaxone[Sanofi-Aventis]推定EUR800m(1105億円) 計2081億円。 新薬natalizumab製剤Tysabri[Biogen-IDEC]$3.1m(3.2億円)Tysabri[Elan]$6.4m(6.7億円) 計10億円。 総計5783億円。 natalizumabは前評判も高く、既存メーカーは相当のシェア減少を覚悟していた。 ところが発売後3カ月で市場回収することに...
●多発性硬化症natalizumab(Tysabri)自主回収(2005.2.28)~服用患者で1死亡例とprogressive multifocal leukoencephalopathy (PML:進行性多病巣性白質脳症)が発症した例が発生。 2例ともAVONEX(Interferon beta-1a)との併用を2年以上継続していた。 Tysabri /AvonexともMS,クローン病、リウマチでの単独療法でのPML発生報告は皆無だった。 同社の今後の対応については行政機関や研究機関と協議していく。

 →詳細は参考資料●MLリソース:多発性硬化症に纏めた。
<日本語版コメント要約>
・組換え型ヒト化モノクローナル抗体ナタリズマブが、FDAの加速審査により再発型多発性硬化症(MS)の静注治療薬として承認された。
・本剤の単独投与あるいはインターフェロンβ-1a との併用により、最大13ヶ月間にわたり再発や新規病変の発現が抑制された。
・本剤の長期安全性および有効性は未だ明らかではなく、他のMS治療法との直接比較も行われていない。
・忍容性は良いが、アナフィラキシーや本剤の効果を喪失させる中和抗体の発現が認められている。



●承認データ:FDA

●2004.5.1 以降 Drugs@FDA

Drug Name(s) =Tysabri FDA Application No. =BLA # 125104 Active Ingredient(s)=NATALIZUMAB Company =BIOGEN IDEC Dosage Form/Route =VIAL; SINGLE-USE:300MG Strength = - Approval Date=2004.11.23 :Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review  [適応症]TYSABRI(R) is indicated for the treatment of patients with relapsing forms of multiple sclerosis to reduce the frequency of clinical exacerbations. This indication is based on results achieved after approximately one year of treatment in ongoing controlled trials of two years in duration. The safety and efficacy of TYSABRI(R) beyond one year are unknown. Safety and efficacy in patients with chronic progressive multiple sclerosis have not been established - Approval Date=06/05/2006[0015] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|[Supplement]   安全性関連の添付文書改訂。 - Approval Date=01/14/2008[0033][Supplement]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|   申請December 14,2006 ;追加適応for the use of TYSABRICI for inducing and maintaining clinical response and remission in adult patients with moderately to severely active Crohn's disease (CD) with evidence of inflammation who have had an inadequate response to, or are unable to tolerate, conventional CD therapies and inhibitors of TNF-a
Natalizumab (marketed as Tysabri) Information

FDA ALERT [02/28/2005]

Biogen-IDEC has suspended marketing of Tysabri and all further dosing of patients in on-going clinical trials. This decision was made after confirmation of one fatal case and one additional case of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML:進行性多病巣性白質脳症) in patients receiving Tysabri for multiple sclerosis (MS). Both patients were enrolled in a long-term clinical trial and had been taking Tysabri for more than two years. There have been no previous cases of PML reported in patients taking Tysabri. Studies are underway by Biogen-IDEC to determine as rapidly as possible whether there is evidence of PML from patients that have received Tysabri in clinical trials.

Although these two confirmed cases of PML do not necessarily represent a causal association between use of this agent and PML, additional information needs to be obtained to fully understand the connection between Tysabri use and PML.

●Healthcare Professional Information 
Healthcare Professional Sheet [PDF] or [HTML] 
Prescribing Information  (Tysabri Label)[pdf]

●Other Information
FDA has licensed a new biologic approach to treat patients with relapsing forms of multiple sclerosis (MS) to reduce the frequency of symptom flare-ups or exacerbations of the disease. MS is a chronic, often disabling disease of the brain and spinal cord. Natalizumab, the new product, is a monoclonal antibody bioengineered from part of a mouse antibody to closely resemble a human antibody.
Regulatory History of Natalizumab from Drugs@FDA
Public Health Alert (2/28/2005) 
FDA News: FDA Issues Public Health Advisory on Tysabri, a New Drug for MS.  (2/28/2005) 
FDA News: First Monoclonal Antibody Treatment For Multiple Sclerosis Approved.  (11/23/2004)
・Approval Letter[pdf] (11/23/2004) 
・Questions and Answers on Tysabri (3/1/2005) 
・Questions and Answers on Tysabri (11/23/2004)




●FDA Advisory Committees

参考●ML資料:FDA諮問委員会~議題 FDA Advisory Committees FDAAdvisorycommittee.com CDER■Peripheral and Central Nervous System Drugs - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder06.html#PeripheralCentralNervousSystem Peripheral and Central Nervous System Drugs 2005 |2004(無し) | 2003 | 2002 | 2001 | 2000 | 1999 | 1998 | 1997 | 1996 FDAAdvisorycommittee.com: Peripheral and Central Nervous System Drugs
ML開催日議題備考
 2006.03.08Biogen Idec/Elan Tysabri Safety, Potential Market Re-Entry
※Tysabriは2004.11にFDA承認を受けた後、臨床治験患者にPML(progressive multifocal leukoencephalopathy:進行性多巣性白質脳症)が3例発症したたため2005.2に製品回収していた。The sBLA は2005.9に申請されたものでBiogen Idec/Elan社発表では3,000症例でPML発症はゼロ件。※Brief Information
※【審議結果】全員一致で承認勧告。 しかし既存のfirst-line therapies (beta interferon (Biogen Idec's Avonex, Serono/Pfizer's Rebif, Berlex/Chiron's Betaseron) or glatiramer acetate (Teva's Copaxone))無効例に限定すべきとする案には7-5、その結果relapsing MSに制限される。
Tysabri
 2006.03.07Biogen Idec/Elan Tysabri Safety, Potential Market Re-EntryTysabri
●EU承認

EMEA - Human MedcinesList of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ●Tysabri INN:natalizumab - Rev. 2 19/10/07 Press Release (20/03/08) and Questions and Answers 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Scientific Discussion 4. Procedural steps taken before authorisation 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name of the Medicinal Product ] Tysabri [Marketing Authorisation Holder] Elan Pharma International Ltd.,Monksland,Athlone,County Westmeath,County Clare,Ireland [Active Substance] natalizumab [International Nonproprietary Name or Common Name] natalizumab [Pharmaco-therapeutic Group] Selective immunosuppressive agents [Therapeutic Indication] Tysabri is indicated as single disease modifying therapy in highly active relapsing remitting multiple sclerosis for the following patient groups: - Patients with high disease activity despite treatment with a beta-interferon or - Patients with rapidly evolving severe relapsing remitting multiple sclerosis Marketing Authorisation=27 June 2006 to Elan Pharma International Ltd ●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧 ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date ■[Enterprise and Industry DG] Directorate F - Consumer Goods -http://pharmacos.eudra.org/ ★The Community Register[承認製品リスト] - 医薬品は1995.10以降。 各製品データシートにリンク。 [医薬品]Community Register of medicinal products for human use - [年月別] - 取下げ・中断 - 却下 [総合索引~成分別]General index on active ingredient [総合索引~銘柄別]General index on brand name




Biogen IDEC Inc.

Products - Pipeline品目一覧含む Tysabri -http://www.tysabri.com/ - [IMPORTANT DRUG WARNING] VOLUNTARY SUSPENSION OF TYSABRI(R) (natalizumab) MARKETING[2005.2.28] - Tyasbri Product Information[pdf] ●Investor RelationsSEC Filings 10-K[2008.2.14] - [pdf,259p] - [doc]News & Media

TYSABRI(R) (natalizumab) Information Center

4/16/2008★Data presented at the 60th Annual Meeting of the AAN Offers Additional Support for Plasma Exchange as a Potential Tool to Accelerate TYSABRI® Removal★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
4/15/2008★Biogen Idec and Elan Present New TYSABRI® Data at the 60th Annual American Academy of Neurology★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
4/15/2008★Biogen Idec Announces MS Franchise and Pipeline Presentations at the 60th Annual Meeting of the American Academy of Neurology★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
1/14/2008★FDA Approves TYSABRI® for the Treatment of Moderate-to-Severe Crohn's Disease★クローン病natalizumab(Tysabri);Elan&BI社発表によるとFDA承認された。 クローン病は米国に50万人の患者がいるが、多くはTNFα阻害剤を含めた在来療法に反応しない。
1/7/2008★Biogen Idec and Elan Provide Update on Utilization, Safety and Total Patient Exposure of TYSABRI® in Patients with Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
11/16/2007★CHMP Adopts Negative Opinion on Appeal on European Application for Natalizumab for The Treatment of Crohn's Disease★クローン病natalizumab(Tysabri);Elan&BI社本日の発表によるとCHMPは否認した。前回の2007年初に続く否認。
10/15/2007★Elan and Biogen Idec Announce That FDA Will Extend Regulatory Review Period for TYSABRI® for Crohn's Disease★クローン病natalizumab(Tysabri)
10/11/2007★New TYSABRI® Data to be Presented at the European Committee for Treatment and Research in MS★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
10/11/2007★Biogen Idec and Elan Provide Update on Utilization and Safety of TYSABRI® in Patients with MS★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
10/11/2007★Biogen Idec Announces Multiple Sclerosis Franchise and Pipeline Presentations at the European Committee for Treatment and Research of Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
8/20/2007★TYSABRI® Demonstrates Significant Health-Related Quality-of-Life Improvements for Multiple Sclerosis Patients in Study Published in Annals of Neurology ★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
7/31/2007★Joint FDA Advisory Committee Recommends Approval of TYSABRI® for the Treatment of Moderate to Severe Crohn's Disease★クローン病natalizumab(Tysabri)
7/23/2007★TYSABRI® Celebrates One-Year Anniversary as a Treatment for Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
7/19/2007★Elan and Biogen Idec Preparing to Appeal Ruling on European Application for Natalizumab for the Treatment of Crohn's Disease★クローン病natalizumab(Tysabri)
7/3/2007★TYSABRI® Recommended by NICE for Use in Highly Active Relapsing Remitting Multiple Sclerosis in The Final Appraisal Determination★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
5/29/2007★Elan and Biogen Idec Announce a FDA Advisory Committee Meeting to Review TYSABRI® for the Treatment of Crohn's Disease★クローン病natalizumab(Tysabri)
5/3/2007★Data Presented at the American Academy of Neurology's Annual Meeting Provide Update on Utilization and Safety of TYSABRI® in Patients with Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
3/12/2007★Primary Endpoint Met in Phase 2 Trial of Daclizumab in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis
1/9/2007★Biogen Idec Initiates Phase III Clinical Program of Oral Compound BG-12 for Multiple Sclerosis
12/15/2006★Elan and Biogen Idec Submit Supplemental Biologics License Application to the FDA for the approval of TYSABRI® as a Treatment for Crohn's Disease★クローン病natalizumab(Tysabri);本日共同でクローン病のsBLAをFDAに申請した。
11/8/2006★AVONEX®, the Most Prescribed Multiple Sclerosis Therapy Worldwide, Launched in Japan
10/24/2006★TYSABRI® Maintained Remission in Patients with Moderate-to-Severe Crohn's Disease Treated for Longer Than Two Years According to Data Presented This Week★クローン病natalizumab(Tysabri);2年間以上寛解継続、インフリキシマブ無効例の82%に奏功。
10/6/2006★New Pharmacoeconomic Data on TYSABRI® Demonstrate Significant Reduction in Steroid Use and Hospitalizations in Patients with Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
10/2/2006★UCB and Biogen Idec to Collaborate on Oral Multiple Sclerosis Therapy★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
9/29/2006★New Data Presented at ECTRIMS Congress Show TYSABRI® has Sustained Effect on Relapse Rate in Multiple Sclerosis Patients Treated for up to Three Years★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
9/28/2006★New Data on TYSABRI® Presented at ECTRIMS Congress Demonstrate Significant Improvement in Cognitive Function in Patients with Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
9/28/2006★New Study: AVONEX®, The Most Prescribed Multiple Sclerosis Treatment Worldwide, Demonstrates Superior Adherence
8/28/2006★Genentech and Biogen Idec Announce Positive Results From a Phase II Trial of Rituxan in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis
7/24/2006★Biogen Idec and Elan Announce Availability 0f TYSABRI® for the Treatment of Relapsing Forms of Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
6/29/2006★TYSABRI® Receives Approval in European Union for the Treatment of Relapsing Remitting Forms of Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
6/5/2006★FDA Approves the Reintroduction of TYSABRI® for the Treatment of Relapsing Forms of Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
5/19/2006★AVONEX®, The Most Prescribed Multiple Sclerosis Therapy Worldwide, Celebrates 10th Anniversary
4/27/2006★CHMP Issues Positive Opinion for TYSABRI® as a Treatment for Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
4/6/2006★New Data on TYSABRI® Demonstrate Significant Effects on Health-Related Quality of Life Measures in Patients with Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
3/29/2006★Biogen Idec and Elan Announce Re-Initiation of TYSABRI® Clinical Trial Dosing in Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
3/22/2006★Biogen Idec and Elan Announce that FDA Will Extend Regulatory Review Period for the Reintroduction of TYSABRI® for Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
3/8/2006★FDA Advisory Committee Unanimously Recommends Reintroduction of TYSABRI® for the Treatment of Relapsing Forms of Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
3/1/2006★TYSABRI® Two-Year Phase III Multiple Sclerosis Clinical Trial Results and Safety Evaluation Published in New England Journal of Medicine★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
2/15/2006★TYSABRI® Multiple Sclerosis Clinical Trial Hold Lifted by FDA; Biogen Idec and Elan to Resume Clinical Trial Dosing in MS★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
1/23/2006★Biogen Idec and Elan Announce Notification of FDA Advisory Committee Meeting to Review TYSABRI® for the Treatment of Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
11/17/2005★Biogen Idec and Elan Announce FDA Acceptance of Supplemental Biologics License Application and Priority Review Designation for TYSABRI® in Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
11/8/2005★The National MS Society, Biogen Idec, Elan, and Ms World Recognize MS Leaders of Hopesm Award Winners★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
10/17/2005★Elan and Biogen Idec Announce TYSABRI® Safety Evaluation Findings in Crohn's Disease and Rheumatoid Arthritis Patients★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
9/29/2005★Largest Global Study Launched to Examine Patient Adherence to Drug Therapy in Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
9/26/2005★Biogen Idec and Elan Submit Supplemental Biologics License Application to the FDA for TYSABRI® in Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
9/20/2005★Elan and Biogen Idec Provide an Update on TYSABRI®★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
8/9/2005★Biogen Idec and Elan Announce TYSABRI® Safety Evaluation Update★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
7/18/2005★Two-Year Sentinel Data Evaluating TYSABRI® In Addition To AVONEX® Reinforce Efficacy In Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
6/30/2005★TYSABRI® Phase III Induction Trial In Crohn's Disease Meets Primary Endpoint★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
5/16/2005★Second Annual MS Leaders of HopeSM Awards to Recognize Resolve and Innovation in People Living with MS★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
4/13/2005★Positive One-Year Data From Sentinel Trial Evaluating Addition of TYSABRI® to AVONEX® Presented at American Academy of Neurology Meeting★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
4/12/2005★TYSABRI® Two-Year Monotherapy Data Support Positive One-Year Efficacy Findings and Show Significant Reduction in Risk of Disability Progression★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
3/30/2005★Elan and Biogen Idec Announce TYSABRI® Update★多発性硬化症natalizumab(Tysabr7/18/2005★Two-Year Sentinel Data Evaluating TYSABRI® In Addition To AVONEX® Reinforce Efficacy In Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
3/03/2005★Biogen Idec and Elan Announce Update on TYSABRI®★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)自主回収続報~1)PML発生は疑惑→確定。 2)Tysabri /AvonexともMS,クローン病、リウマチでの単独療法でのPML発生報告は皆無だった。
2/28/2005★Biogen Idec and Elan Announce Voluntary Suspension of TYSABRI®★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)自主回収~服用患者で1死亡例とprogressive multifocal leukoencephalopathy (PML:進行性多病巣性白質脳症)を疑われる例が発生。 2例ともAVONEX(Interferon beta-1a)との併用を2年以上継続していた。
2/28/2005★Click here to read the Dear Healthcare Professional Letter Regarding TYSABRI®.★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
2/28/2005★Webcast to Discuss Voluntary Suspension of TYSABRI® Marketing★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
2/17/2005★TYSABRI® Two-Year Monotherapy Trial Demonstrates Significant Impact on Disability Progression and Relapse Rate in Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
12/21/2004★Biogen Idec and Elan Announce Head-to-Head Study Comparing Safety and Efficacy of TYSABRI® to Rebif®★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
11/23/2004★FDA Grants Accelerated Approval of TYSABRI® Formerly Antegren®, for the Treatment of Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
11/23/2004★Webcast Discussion of FDA Approval of TYSABRI (November 24 @ 8am)★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
11/11/2004★The National MS Society, Biogen Idec, and MSWorld, Inc., Recognize Winners of the First Annual MS Leaders of HopeSM★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
11/08/2004★Antegren® One-Year Data From Phase III Affirm Study Showed Compelling Results in Meeting Primary Endpoint in Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
11/08/2004★Webcast to discuss Antegren One-Year MS Data (November 8, 8:00 am EST)★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
7/26/2004★FDA Accepts Biologics License Application For ANTEGREN® for Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
7/19/2004★MS Leaders of Hope (sm) Honors The Creative Spirit in People with MS and their Caregivers★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
6/28/2004★FDA Designates ANTEGREN® Biologics License Application for Priority Review as a Treatment for Multiple Sclerosis★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
6/04/2004★Biogen Idec and Elan Submit Application To The European Medicines Agency For Approval Of ANTEGREN® For Multiple Sclerosis Based on One-Year Data★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
5/25/2004★Biogen Idec and Elan Submit Biologics License Application To The FDA For Approval Of ANTEGREN® For Multiple Sclerosis Based on One-Year Data★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
5/18/2004★Elan And Biogen Idec Announce Intention To Submit ANTEGREN® For Approval For Crohn's Disease In Europe★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
5/18/2004★Elan And Biogen Idec Announce Results From Phase III Maintenance Trial Of ANTEGREN® In Crohn's Disease At Digestive Disease Week★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
3/23/2004★Biogen Idec and Elan Announce Intention To Submit ANTEGREN® for Approval for Multiple Sclerosis in Europe★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
2/18/2004★Biogen Idec and Elan Announce Intention to Submit ANTEGREN® for Approval for Multiple Sclerosis Based on One-Year Data★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
2/03/2004★ Elan and Biogen Idec Announce Initiation of ANTEGREN® Rheumatoid Arthritis Trial; Phase II Study to Begin First Half of 2004★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)
1/29/2004★ Elan and Biogen Idec Announce ANTEGREN® (natalizumab) Phase III Maintenance Trial In Crohn's Disease Met its Primary Endpoint★多発性硬化症natalizumab(Tysabri)





●Tysabri (natalizumab) 多発性硬化症
本剤はElanがBiogen Idecと共同で商品化したもの。 製造はBiogen Idecが担当し、開発と販売は共同。 販売地域については、米国は両社が共同、欧州はBiogen Idec。
[2007]
TYSABRIは多発性硬化症の再発の治療で承認。 June 5, 2006,両社はFDAに再発型多発性硬化症の単独療法のsBLA申請。 2006.6.29 両社はEMEAから同様の適応症の認可を得た。 TYSABRI is also approved for MS in Switzerland, Canada, Australia, New Zealand and Israel.

TYSABRI was initially approved by the FDA in November 2004 to treat relapsing forms of MS to reduce the frequency of clinical relapses. In February 2005, in consultation with the FDA, we and Elan voluntarily suspended the marketing and commercial distribution of TYSABRI based on reports of cases of PML in patients treated with TYSABRI in clinical studies. In consideration of these events, TYSABRI is marketed under risk management or minimization plans as agreed with local regulatory authorities. In the U.S., TYSABRI was reintroduced with a risk minimization action plan, or RiskMAP, known as the TYSABRI Outreach: Unified Commitment to Health, or TOUCH, Prescribing Program, a rigorous system intended to educate physicians and patients about the risks involved and assure appropriate use of the product.

As of late December 2007, more than 21,000 patients were on commercial and clinical TYSABRI therapy worldwide. As of mid-December 2007, up to 30,900 patients had been treated with TYSABRI cumulatively in the combined clinical trial and post-marketing settings. There have been no new cases of PML since relaunch in the U.S. and launch internationally in July 2006.

TYSABRI binds to adhesion molecules on the immune cell surface known as alpha-4 integrin. Adhesion molecules on the surface of the immune cells play an important role in the migration of the immune cells in the inflammatory process. Research suggests that by binding to alpha-4 integrin, TYSABRI prevents immune cells from migrating from the bloodstream into tissue where they can cause inflammation and potentially damage nerve fibers and their insulation.

Under the terms of the collaboration, we are solely responsible for the manufacture of TYSABRI, and we collaborate with Elan on the product’s marketing, commercial distribution and ongoing development activities. The collaboration agreement with Elan is designed to effect an equal sharing of profits and losses generated by the activities of the collaboration between Elan and us. Under our agreement with Elan, however, in the event that sales of TYSABRI exceed specified thresholds, Elan is required to make milestone payments to us in order to continue sharing equally in the collaboration’s results.

In the U.S., we sell TYSABRI to Elan who sells the product to third party distributors. Elan and we co-market the product. The sales price to Elan in the U.S. is set at the beginning of each quarterly period to effect an approximate equal sharing of the gross margin between Elan and us. In addition, both parties share equally in the operating costs, which include research and development, selling, general and administrative expenses and other similar costs. Sales of TYSABRI to Elan are reported as revenues and are recognized upon Elan’s shipment of the product to third party distributors, at which time all revenue recognition criteria have been met. As of December 31, 2007 and 2006, we had deferred revenue of $9.0 and $5.0 million, respectively, for shipments to Elan that remained in Elan’s ending inventory. Elan’s reimbursement of TYSABRI operating costs is reflected as a reduction of the respective costs within our consolidated statement of income.

For sales outside of the U.S., we are responsible for distributing TYSABRI to customers and are primarily responsible for all operating activities. We and Elan share equally in the operating results of TYSABRI outside the U.S. Sales of TYSABRI are reported as revenue and are recognized at the time of product delivery to our customer, at which time all revenue recognition criteria have been met. Payments to or from Elan for their share of the collaboration operating losses relating to sales outside the U.S. are reflected in the collaboration profit (loss) sharing line in our consolidated statement of income. For 2007 and 2006, we provided and received net payments of $14.1 million and ($9.7) million, respectively, related to reimbursements made in connection with this arrangement.

In July 2006, we began to ship TYSABRI in both the United States and Europe. In 2007, we recorded sales of TYSABRI in the U.S. and Europe of $104.4 million and $125.5 million, respectively. In 2006, we recorded sales of TYSABRI in the U.S. and Europe relating to current activity of $11.9 million and $10.0 million, respectively. Prior to the suspension of TYSABRI in 2005, we shipped product to Elan in the U.S. and recognized revenue in accordance with the policy described above. As a result of the suspension of TYSABRI, we deferred $14.0 million in revenue from Elan as of March 31, 2005 related to TYSABRI product that remained in Elan’s ending inventory. This amount was paid by Elan during 2005 and was subsequently recognized as revenue during 2006, when the uncertainty about the ultimate disposition of the product was eliminated.

PHASE 3 Studies of TYSABRI in MS

Prior to the suspension of dosing in clinical studies of TYSABRI we, along with Elan, completed the AFFIRM study and the SENTINEL study. The AFFIRM study was designed to evaluate the ability of natalizumab to slow the progression of disability in MS and reduce the rate of clinical relapses. The SENTINEL study was designed to evaluate the effect of the combination of natalizumab and AVONEX compared to treatment with AVONEX alone in slowing progression of disability and reducing the rate of clinical relapses. Both studies were two-year studies which had protocols that included a one-year analysis of the data.

The AFFIRM study

The one-year data from the AFFIRM study showed that TYSABRI reduced the rate of clinical relapses by 66% relative to placebo, the primary endpoint at one year. AFFIRM also met all one-year secondary endpoints, including MRI measures. In the TYSABRI treated group, 60% of patients developed no new or newly enlarging T2 hyperintense lesions compared to 22% of placebo treated patients. On the one-year MRI scan, 96% of TYSABRI treated patients had no gadolinium-enhancing lesions compared to 68% of placebo treated patients. The proportion of patients who remained relapse free was 76% in the TYSABRI treated group compared to 53% in the placebo treated group. In February 2005, we and Elan announced that the AFFIRM study also achieved the two-year primary endpoint of slowing the progression of disability in patients with relapsing forms of MS. In the TYSABRI treated group, there was a 42% reduction in the risk of disability progression relative to placebo, and a 67% reduction in the rate of clinical relapses over two years relative to placebo which was sustained and consistent with the one-year results. Other efficacy data, including MRI measures, were similar to the one-year results.

In May 2007 at the annual meeting of the American Academy of Neurology in Boston, we presented extension study data that showed that TYSABRI has a sustained treatment effect on clinical relapses and the risk of disability progression in MS patients treated for up to three years. Patients who participated in the Phase 3 TYSABRI program (including the AFFIRM trial) were eligible to enroll in an open-label extension study that evaluated the therapy’s long-term effects. In the intent-to-treat analysis, the annualized relapse rate for patients treated with TYSABRI over the three-year period was 0.23, translating into an average of one relapse every 4.3 years. The relapse rate also continued to remain low over the three-year treatment period with TYSABRI: 0.27 during the first year; 0.20 during the second year; and 0.15 during the third year (based on 531 patients who entered the extension study, which includes approximately 250 patients with nearly three years of continuous therapy). In addition, TYSABRI also decreased the cumulative probability of disability progression sustained for six months compared to placebo. The estimated proportion of patients who had 24-week sustained disability progression at two years was 11% in patients treated with TYSABRI compared to 23% in patients treated with placebo, a 54% relative reduction. This effect was maintained in patients treated with TYSABRI for up to three years with 13% showing 24-week sustained disability progression.

In October 2007 at the 23rd Congress of ECTRIMS in Prague, Czech Republic, we presented a poster on a post hoc analysis of the Phase 3 AFFIRM study. The study data suggest the proportion of disease-free patients over two years was significantly higher in the TYSABRI-treated group compared with the placebo group, as determined based upon both clinical and MRI criteria. Using clinical and MRI disease-free criteria combined, the most stringent definition of disease free, 36.7% of TYSABRI-treated patients had no relapses, disability progression or MRI activity compared with 7.2% of placebo patients (p0.0001). In the clinical analysis, 64.3% of TYSABRI-treated patients vs. 38.9% placebo-treated patients (p0.0001) were disease free or without relapses and disability progression. Using MRI measures, 57.7% of TYSABRI-treated patients vs. 14.2% placebo-treated patients (p0.0001) were disease free, or without gadolinium-enhancing lesions and new or enlarging T2-hyperintense lesions.

The SENTINEL study

The one-year data from the SENTINEL combination study also showed that the study achieved its one-year primary endpoint. The addition of TYSABRI to AVONEX resulted in a 54% reduction in the rate of clinical relapses over the effect of AVONEX alone. SENTINEL also met all secondary endpoints, including MRI measures. In the group treated with TYSABRI plus AVONEX, 67% of the patients developed no new or newly enlarging T2 hyperintense lesions compared to 40% in the AVONEX plus placebo group. On the one-year MRI scan, 96% of TYSABRI plus AVONEX-treated patients had no gadolinium-enhancing lesions compared to 76% of AVONEX plus placebo treated patients. The proportion of patients who remained relapse free was 67% in the TYSABRI plus AVONEX-treated group compared to 46% in the AVONEX plus placebo-treated group. In the TYSABRI-treated group, 60% of patients developed no new or newly enlarging T2 hyperintense lesions compared to 22% of placebo treated patients. On the one-year MRI scan, 96% of TYSABRI treated patients had no gadolinium-enhancing lesions compared to 68% of placebo treated patients. In July 2005, we and Elan announced that the SENTINEL study also achieved the two-year primary endpoint of slowing the progression of disability in patients with relapsing forms of MS. The addition of TYSABRI to AVONEX resulted in a 24% reduction in the risk of disability progression compared to the effect of AVONEX alone, and a 56% reduction in the rate of clinical relapses over two years compared to that provided by AVONEX alone. Other efficacy data, including MRI measures, were similar to the one-year results.

競合

AVONEX, which generated $1.9 billion of worldwide revenues in 2007, and TYSABRI, which generated $230 million of worldwide revenues for us in 2007, both compete primarily with three other products:

・REBIF (interferon-beta-1a), which is copromoted by EMD Serono (a subsidiary of Merck Serono) and Pfizer in the U.S. and sold by Merck Serono in Europe. REBIF generated worldwide revenues of approximately $1.5 billion in 2006.
・BETASERON (interferon-beta-1b), sold by Bayer Healthcare Pharmaceuticals (the U.S. pharmaceuticals affiliate of Bayer Schering Pharma AG) in the U.S. and sold under the name BETAFERON(R) by Bayer Schering Pharma AG in the EU. BETASERON and BETAFERON together generated worldwide revenues of approximately $1.2 billion in 2006.
・COPAXONE (glatiramer acetate), sold by Teva Neuroscience, Inc., or Teva, in the U.S. and copromoted by Teva and Sanofi-Aventis in Europe. COPAXONE generated worldwide revenues of approximately $1.4 billion in 2006.

Along with us, a number of companies are working to develop products to treat MS that may in the future compete with AVONEX and TYSABRI. Some of our current competitors are also working to develop alternative formulations for delivery of their products, which may in the future compete with AVONEX and TYSABRI.

AVONEX and TYSABRI also face competition from off-label uses of drugs approved for other indications.

●Tysabri (natalizumab) クローン病
[2007]
On January 14, 2008, we and Elan announced the FDA’s approval of the sBLA for use of TYSABRI for inducing and maintaining clinical response and remission in adult patients with moderately to severely active Crohn’s disease, or CD, with evidence of inflammation who have had an inadequate response to, or are unable to tolerate, conventional CD therapies and inhibitors of TNF-alpha. TYSABRI will be available for the treatment of CD upon the completion of key implementation activities related to the approved risk management plan. We anticipate TYSABRI will be available to Crohn’s patients by the end of the first quarter of 2008.

The FDA granted approval based on its review of overall safety data and the results of three randomized, double-blind, placebo-controlled, multi-center trials of TYSABRI assessing the safety and efficacy as both an induction and maintenance therapy ? ENCORE (Efficacy of Natalizumab in Crohn’s Disease Response and Remission), ENACT-1 (Efficacy of Natalizumab as Active Crohn’s Therapy) and ENACT-2 (Evaluation of Natalizumab As Continuous Therapy). The approval contains labeling and a risk management plan, both of which are similar to those approved for the MS indication. One of the confirmed cases of PML was in a patient who was in a clinical study of TYSABRI in Crohn’s disease.

In September 2004, Elan submitted a Marketing Authorisation Application, or MAA, to the EMEA for approval of TYSABRI as a treatment for Crohn’s disease. A committee of the EMEA adopted a negative recommendation in November 2007. The European Commission affirmed the committee’s decision in the first quarter of 2008, which means that Crohn’s disease will not be included in our label for TYSABRI in the EU.

Phase 3 Studies of TYSABRI in Crohn’s Disease

We, along with Elan, have completed three Phase 3 studies of TYSABRI in Crohn’s disease, a chronic and progressive inflammatory disease of the gastrointestinal tract, which commonly affects both men and women. The three completed Phase 3 studies are known as ENACT-2 (Evaluation of Natalizumab as Continuous Therapy-2), ENACT-1 (Evaluation of Natalizumab as Continuous Therapy-1), and ENCORE (Efficacy of Natalizumab for Crohn’s Disease Response and Remission).

ENACT-1/ENACT-2

In ENACT-2, 339 patients who were responders in ENACT-1, the Phase 3 induction study, were re-randomized to one of two treatment groups, TYSABRI or placebo, both administered monthly for a total of 12 months. In ENACT-1, the primary endpoint of “response,” as defined by a 70-point decrease in the Crohn’s Disease Activity Index, or CDAI, at week 10, was not met. In ENACT-2, the primary endpoint, which was met, was maintenance of response through six additional months of therapy. A loss of response was defined as a greater than 70 point increase in CDAI score and a total CDAI score above 220 or any rescue intervention. Through month six, there was a significant treatment difference of greater than 30% in favor of patients taking TYSABRI compared to those taking placebo. Twelve-month data from ENACT-2 showed a sustained and clinically significant response throughout 12 months of extended TYSABRI infusion therapy, confirming findings in patients who had previously shown a sustained response throughout six months. Maintenance of response was defined by a CDAI score of less than 220, and less than 70-point increase from baseline, in the absence of rescue intervention throughout the study. Response was maintained by 54% of patients treated with natalizumab compared to 20% of those treated with placebo (p0.001). In addition, 39% of patients on TYSABRI maintained clinical remission during the study period, versus 15% of those on placebo (p0.001). By the end of month six, 58% of patients treated with TYSABRI who had previously been treated with corticosteroids were able to withdraw from steroid therapy compared to 28% of placebo-treated patients.

The ENCORE study

In June 2005, we and Elan announced that ENCORE, the second Phase 3 induction trial of TYSABRI for the treatment of moderately to severely active Crohn’s disease in patients with evidence of active inflammation, met the primary endpoint of clinical response as defined by a 70-point decrease in baseline CDAI score at both weeks 8 and 12. The study also met all of its secondary endpoints, including clinical remission at both weeks 8 and 12. Clinical remission was defined as achieving a CDAI score of equal to or less than 150 at weeks 8 and 12. At the time of the TYSABRI suspension, all ENCORE study patients had completed dosing based on the study protocol and collection of data and analysis followed.

●Tysabri (natalizumab) その他
[2007]
TYSABRI in Oncology

We plan to initiate a Phase 1/2 study of TYSABRI in multiple myeloma in 2008.

Elan Corporation, plc

- http://www.elan.com/ Elan Corporation, plc[Dublin, Ireland] は神経科学ベースのバイオテク企業。 従業員数2159人(2003末)。 Elan Pharmaceuticals[US]  -http://www.elanpharma.com/ ;WEB内容は同一 ●Products 次の製品を米国で販売 AZACTAM (aztreonam for injection, USP) MAXIPIME (cefepime hydrochloride) for Injection PRIALT (ziconotide intrathecal infusion)疼痛 ●Investor RelationsFinancials~年報など 2007 Annual Report - [pdf] 2007 Form 20-F[pdf,156p] News
●Tysabri (natalizumab) 多発性硬化症
本剤はElanがBiogen Idecと共同で商品化したもの。
[2007]
In June 2006, the FDA approved the reintroduction of Tysabri as a monotherapy to treat relapsing forms of MS. Approval for the marketing of Tysabri in the European Union was also received in June 2006. The distribution of Tysabri in both the United States and European Union commenced in July 2006. Tysabri currently is approved in more than 30 countries worldwide, including the United States, the countries of the European Union, Switzerland, Canada, Australia, New Zealand and Israel.

As of late December 2007, there were approximately 21,100 patients receiving Tysabri in either clinical or commercial settings, with 12,900 patients on Tysabri in the U.S. commercial setting, 7,500 on Tysabri outside of the United States in the commercial setting, and 700 patients in global clinical trials. The safety data to date continue to support a favorable benefit-risk profile for Tysabri. There have been no new reports of confirmed cases of PML since the U.S. reintroduction and EU launch in July 2006. Global in-market net sales of Tysabri totaled $342.9 million for 2007 (2006: $38.1 million), with global net revenue reported by Elan of $231.7 million for 2007 (2006: $17.5 million).

●Tysabri (natalizumab) クローン病
[2007]
On January 14, 2008, the FDA approved the supplemental Biologics License Application (sBLA) for Tysabri, for inducing and maintaining clinical response and remission in adult patients with moderately to severely active CD, with evidence of inflammation, who have had an inadequate response to, or are unable to tolerate, conventional CD therapies and inhibitors of TNF-alpha.

In January 2008, we were notified by the European Commission that it had denied marketing authorization of Tysabri as a treatment of Crohn’s disease.








[1468]●製品 ペグインターフェロンβ-1a/Peginterferon Beta-1a (Plegridy[Biogen IDEC Inc])



 日本語版註)ペグインターフェロンβ-1a/Peginterferon Beta-1a (Plegridy[Biogen IDEC Inc])
 【別名】 【開発元】Biogen Inc  [DBR_ID]
 【化学名】PLEGRIDY (peginterferon beta-1a) is an interferon beta-1a to which a single, linear 20,000 dalton (Da) methoxy poly(ethyleneglycol)-O-2-methylpropionaldehyde molecule is covalently attached to the alpha amino group of the N-terminal amino acid residue. The interferon beta-1a portion of PLEGRIDY is produced as a glycosylated protein using genetically-engineered Chinese hamster ovary cells into which the human interferon beta gene has been introduced.
 【承認】FDA申請=13-May-2013、FDA承認=15-Aug-2014、米国発売Nov-2014 ;
 【製剤】PLEGRIDY 125 micrograms contains 125 micrograms of interferon beta-1a plus 125 micrograms of poly(ethylene glycol).
[Pen型] 1) Injection: 125 micrograms per 0.5 mL solution in a single-dose prefilled pen.
2) Injection Starter Pack: 63 micrograms per 0.5 mL solution in a single-dose prefilled pen and 94 micrograms per 0.5 mL solution in a single-dose prefilled pen.
[充填済み] 3) Injection: 125 micrograms per 0.5 mL solution in a single-dose prefilled syringe.
4) Injection Starter Pack: 63 micrograms per 0.5 mL solution in a single-dose prefilled syringe and 94 micrograms per 0.5 mL solution in a single-dose prefilled syringe
 【適応】 (多発性硬化症の再発患者の治療)indicated for the treatment of patients with relapsing forms of multiple sclerosis 【用法用量】14日毎に125mcgの皮下注を推奨
 【作用】The mechanism by which PLEGRIDY exerts its effects in patients with multiple sclerosis is unknown. 【特徴】AvonexのPEG製剤、2015年Q1-3期売上$236M アボネックスの週1回に対し、本剤は2週に1回投与。
 【臨床成績】 
 【副作用】 
 【製品情報】www.plegridy.com 【添付文書】Plegridy-pi
 【提携】 【EU】Plegridy[Biogen IDEC Inc] EU承認勧告23-May-2014 - EU承認23-Jul-2014
 【日本】未開発





【日本語版コメント1468~多発性硬化症治療薬ペグインターフェロンβ-1a(Plegridy)/2015.05.11】
多発性硬化症は、重篤であり且つ障害を引き起こす、若年の炎症性疾患及び自己免疫疾患であり、発病のピークは20代である。ほとんどの個体は、該疾患の再発寛解型を示し、そして再発性の発作を経験し、結果として、長期にわたり、永続的な身体的障害及び認識衰退を蓄積する。これら個体の約70%が、度重なる再発を伴ってまたは伴わずに、進行性の神経学的衰退(二次進行型MS)の段階に、最終的に入るだろう。現在の治療は、二次進行型MSに対する有効性が少ない。大部分の患者は、永続的な神経学的機能不全を患い、そして平均して発病後6~7年の余命を有する。

β-インターフェロンは、重篤な有害事象を生ずる可能性があり、更にβ-インターフェロンに対して生じる中和抗体は、他のインターフェロンと交差反応し有効性を失わせ、結果として、合衆国のみでも、過去に治療されていた5万人以上の患者が、もはや療法を受けていない。 経口剤コパキソンの有効性に疑義を唱える論議もある。 多発性硬化症の治療ガイドライン2010は8年ぶりに改訂。
 日本の多発性硬化症患者数は特定疾患医療受給者証交付件数として平成26年度19,389人。

 2014年度多発性硬化症治療薬世界市場は売上高ベースで、IFN製剤では、Avonex[Biogen;IFNβ1a]$3013.1m(3,662億円),Rebif[Merck-Serono;IFNβ1a]Eur1839.9m(2,724億円),Betaferon/Betaseron[Bayer AG;IFNβ1b]Eur819m(1,212億円),Extavia [Novartis;IFNβ1b;米国発売2009.9]$177m(215億円) Plegridy[Biogen;PEG-IFNβ1a;米国発売2014.11]$44.5m(54億円) IFN計7,867億円。
 皮下注glatiramer製剤Copaxone[Teva]$4237m(5,150億円) 点滴静注剤natalizumab製剤Tysabri[Biogen]$1,959.5m(2,382億円)。 注射剤計7,532億円
 経口fampridine製剤Fampyra[Biogen;2011.7発売]$80.2m(98億円) 経口dalfampridine製剤Ampyra[Acorda;2010.3.1発売]$366.2m(445億円) 経口fingolimod剤Gilenya[Novartis]$2,477m(3,011億円) 経口teriflunomide製剤Aubagio[Sanofi;米国発売2012.10]Eur433m(641億円) 経口dimethyl fumarate製剤Tecfidera[Biogen]$2,909.2m(3,536億円) 経口剤計7,731億円  総計23,130億円。

 多発性硬化症の治療法は、日本では主にインターフェロンβ1によるものであった。 注射剤natalizumabとglatiramerも世界の潮流より大幅に遅れて各2014,2015年に日本に導入された。 国産品フィンゴリモド塩酸塩(イムセラカプセル[田辺三菱製薬]、ジレニアカプセル[ノバルティス])が日本で2011年11月に発売されたことの意味は大きい。 世界市場で経口剤は既に1/3を占める。

 →詳細は参考資料●MLリソース:多発性硬化症に纏めた。



●承認データ:FDA

FDA Newsroom - FDA Press Releases Index to Drug-Specific Information ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA

★Drug Name(s) =Plegridy(Peginterferon Beta-1a) FDA Application No. =(BLA) 125499 Active Ingredient(s)=Peginterferon Beta-1a Company =Biogen IDEC Inc Dosage Form/Route =INJECTABLE;INJECTION Strength =125MICROGRAMS/0.5ML - Approval Date=08/15/2014[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review   申請May 15, 2013  適応 indicated for the treatment of patients with relapsing forms of multiple sclerosis Original Approval or Tentative Approval Date August 15, 2014
●EU承認

ema - Human MedcinesList of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Plegridy(peginterferon beta-1a) Multiple Sclerosis 18/07/2014 1. Summary for the public[31/07/2014] 2. All Authorised Presentations[31/07/2014] 3. Plegridy : EPAR - Public assessment report[31/07/2014] 4. CHMP summary of positive opinion for Plegridy[23/05/2014] 5. Plegridy : EPAR - Procedural steps taken and scientific information after authorisation[06/10/2014; ; Last updated=16/12/2015] Plegridy : EPAR - Risk-management-plan summary[31/07/2014] Product Information[31/07/2014; Last updated=16/12/2015], please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name] Plegridy [Agency product number] EMEA/H/C/002827 [Active substance] peginterferon beta-1a [International non-proprietary name (INN) or common name] peginterferon beta-1a [Therapeutic area] Multiple Sclerosis [Anatomical therapeutic chemical (ATC) code] L03AB13 [Marketing-authorisation holder] Biogen Idec Ltd [Revision] 6 [Date of issue of marketing authorisation valid throughout the European Union] 18/07/2014 [Pharmacotherapeutic group] Immunostimulants [Therapeutic indication] Treatment of relapsing remitting multiple sclerosis in adult patients.







[1141]インターフェロン ベータ1b(Betaseron[Berlex])
[1141]●製品インターフェロン ベータ1b(Betaseron[Berlex])


 日本語版註)インターフェロン ベータ1b(Betaseron[Berlex]) ベータセロン
 【別名】INTERFERON BETA-1B[USAN];INTERFERON-B SER REC;B SER 17 INTERFERON 【開発元】Chiron  [DBR_ID]21541
 【化学名】Betaseron (Interferon beta-1b) is a purified, sterile, lyophilized protein product produced by recombinant DNA techniques and formulated for use by injection. Interferon beta-1b is manufactured by bacterial fermentation of a strain of Escherichia coli that bears a genetically engineered plasmid containing the gene for human interferon betaser17.
 【承認】FDA申請=、FDA承認=July 1993 ;【製剤】 【適応】Betaseron is indicated for use in ambulatory patients with relapsing-remitting multiple sclerosis to reduce the frequency of clinical exacerbations. 【製品情報】http://www.betaseron.com/ 【添付文書】http://www.betaseron.com/preinfo/index.jsp 【EU】承認=30-Nov-1995 【日本】ベタフェロン皮下注[日本シェーリング]2000年11月発売 【製品情報~日本】ベタフェロン皮下注[日本シェーリング] 【添付文書~日本】ベタフェロン皮下注[日本シェーリング] 【適応~日本】多発性硬化症の再発予防及び進行抑制  【その他】Manufactured by: CHIRON Corporation[US], Distributed by: BERLEX Laboratories; U.S. Patent No. 4,588,585; 4,959,314; 4,737,462; 4,450,103

●IFN-Beta 1b =21541
21541=IFN-B SER REC by Chiron
BETAFERON;BETASERON[;CHIRON];B SER 17 INTERFERON;IFN BETA-1B;IFN-B SER REC;IFN-β-1b(組換え型);INTERFERON BETA-1B[USAN];INTERFERON-B SER REC;RECOMBINANT BETA INTERFERON SER;RINF-BSER;ベータセロン
《UK》BETAFERON(SCHERING AG)12-95*∥《FR》BETAFERON(SCHERING AG)10-96*∥《WG》BETAFERON(SCHERING AG)01-96*


ベタフェロン皮下注[日本シェーリング]
日本標準商品分類番号876399
国際誕生年月 1993年7月
薬効分類名   遺伝子組換え型インターフェロン-β-1b製剤
BETAFERON SC inj.
薬価基準収載年月 2000年11月
販売開始年月     2000年11月
有効成分         インターフェロンベータ-1b
1バイアル中の含有量 960万国際単位
効能効果
多発性硬化症の再発予防及び進行抑制
用法及び用量
通常、成人には800万国際単位を皮下に隔日投与する。





●承認データ:FDA

●FDA

●2004.5.1 以降 Drugs@FDA

Drug Name(s) =BETASERON FDA Application No. =BLA # 103471 Active Ingredient(s)=INTERFERON BETA-1B Company =CHIRON Dosage Form/Route =VIAL; SUBCUTANEOUS 0.3 MG Strength = - Approval Date=07/23/1993[0000] :[承認] - Approval Date=03/14/2003[1039] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review[Supplement] - Approval Date=10/10/2003[5032] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|[Supplement] FDA Licenses Interferon Beta-1b[1993.7.23] - http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/NEW00424.html Interferon beta-1b is manufactured by Chiron under the trade name "Betaseron." Berlex Laboratories of Alameda, Calif., will distribute it. ●FDA DRUG AND BIOLOGICS APPROVALS -- 1993 - http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/NEW00457.html Betaseron 6 Chiron Corp. Multiple T Interferon Emeryville, CA Sclerosis O beta-1b ●FDA Consumer magazine :Multiple Sclerosis: New Treatment Reduces Relapses[June,1994] - http://www.fda.gov/bbs/topics/CONSUMER/CON0281a.html The treatment Krebs received in the study was Betaseron (interferon beta-1b), a biologic product. In July 1993, after studies showed it to be safe and effective, FDA licensed Betaseron, making it the first product developed specifically for multiple sclerosis (MS) to come on the market. ●FDA APPROVES SECOND INTERFERON FOR MULTIPLE SCLEROSIS[05/17/1996] - http://www.fda.gov/bbs/topics/ANSWERS/ANS00736.html The licensing of interferon-beta-1a follows a recommendation for approval by FDA's Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee on Dec. 4, 1995. Interferon beta 1a will be marketed by Biogen, Inc. of Cambridge, Mass., under the trade-name Avonex. The first interferon for the treatment of MS, interferon beta-1b, (Betaseron, Chiron) was licensed July, 1993. ●COMMITTEE RECOMMENDS APPROVAL FOR MULTIPLE SCLEROSIS DRUG[03/19/1993] - http://www.fda.gov/bbs/topics/ANSWERS/ANS00476.html Beta interferon is manufactured by Chiron Corporation and Berlex Laboratories. It is the first product to be reviewed by the agency for the treatment of multiple sclerosis.
●EU承認

EMEA - Human Medcines ●Product Information★承認新薬 ・Authorised Products(Modular EPAR) European Public Assessment Reports (EPARs)[A-Z 承認品目] Betaferon INN:Interferon beta-1b (Rev. 8 ) - Published 12/05/06
●厚生労働省:審査報告書

ベタフェロン[日本シェーリング(株)]インターフェロンベータ-1b(遺伝子組換え) ●審査報告書 - 規制区分 ●資料 表紙・目次 1 開発の経緯 1 規格・安定 1 2 毒性 1 薬理 1 吸排 1 臨床試験 1 2 3 4 5 6 7 8 効能・効果の設定理由 1




■メーカー情報

Berlex[US]

--- http://www.berlex.com/ ;Schering AG 子会社

ProductsNews & Events
2002-05-17 Berlex Open Flagship "B.E.T.A. Center' for MS Patients
2002-05-15 Room Tempature Betaseron Available Nationwide
 --- 2002.1.15 FDA承認を得た「室温で保管可能な製剤」の全国配布
2002-02-06 Berlex Launches New Interactive Website for Multiple Sclerosis Patients and Healthcare Professionals 
2002-02-06 FDA Approves First Room-Tempature MS Treatment Option 
 --- 2002.1.15 FDAにより室温で保管可能な製剤の承認を得た。米国で初めて。

2001-11-05 MS Pathways Rated Most Comprehensive Multiple Sclerosis Support Program by Patients, According to Survey  
2001-10-10 Americans Confident in Leaders' Ability Despite Multiple Sclerosis, "West Wing"-Inspired Survey Says 


Betaseron

Betaseron - http://www.betaseron.com/
-  Features product information, news, FAQs, and multiple sclerosis resources.
Prescribing Information
 by Berlex



Chiron

 - http://www.chiron.com/index.htm
●Products
 - ProleukinR (aldesleukin) for kidney and skin cancer; and BetaseronR, (interferon beta-1b) for multiple sclerosis.  世界5番目のワクチンメーカー
 - BetaseronMediaInvestors
 - Annual Reports



★Jan 30, 2002
 Chiron Reports Total Revenues Exceed $1 Billion in 2001

Biopharmaceuticals
 売上+ Betaferon(R) royalties = $377 million ($276 in 2000)
    -- TOBI (tobramycin solution for inhalation) sales for 2001 were
       $123 million, compared to sales reported by PathoGenesis and Chiron of
       $86 million in 2000.
    -- Proleukin(R) (aldesleukin, a recombinant form of interleukin-2) sales
       were $93 million in 2001, compared to $113 million in 2000.
    -- Sales of Betaseron(R) (interferon beta-1b) to Berlex Laboratories, Inc.
       (and its parent company Schering AG) for marketing and resale were
       $96 million in 2001, compared to $82 million in 2000. Royalties from
       Schering AG's European sales of Betaferon were $39 million in 2001,
       compared to $36 million in 2000.

Vaccines
    売上2001  - $365 million, ($344 in 2000)
    -- Sales of Menjugate(TM) in the United Kingdom, Canada, Ireland, and
       Hungary totaled $106 million in 2001, compared to $115 million in 2000.
    -- Revenue from Chiron's other vaccine products, including flu, rabies and
       tick-borne encephalitis vaccines, was $260 million in 2001, compared to
       $229 million in 2000.
Blood Testing
    Total blood testing revenues in 2001 were $185 million ($139 in 2000)

Jan 15, 2002

FDA Approves First Room-Temperature MS Treatment Option


日本シェーリング

 - http://www.schering.co.jp/
●ニュースリリース
★2002年7月24日 ベルリン発シエーリングとセローノの特許訴訟和解
シエーリングAGの米国の子会社バーレックスラボラトリーズ社とセローノSAの米国の子会社セローノ社は、「セローノのRebif製造がバーレックスの所有している一連の特許を侵害している」という訴訟について和解した。それら特許は、中国ハムスターの卵巣細胞からヒトβインターフェロンを産生する技術と米国におけるその製造、使用と販売に関するものである。
2002年3月8日セローノ社は、Rebifが上記の特許を侵害しているというバーレックスの提訴に対抗するため、『バーレックスのβインターフェロン特許を侵害していないことの宣言』を求めてマサチューセッツ州地方裁判所に提訴していた。
この和解によって、セローノは米国においてRebif(インタフェロンβ1-a)の非独占的輸入、製造そして販売のライセンスをロイヤリティー(使用料)付きで受け取ることになる。このロイヤリティーの枠組みは、連邦控訴巡回裁判所で現在も継続中のバーレックスとバイオジェン社の間での特許権侵害訴訟の結果によって確定する。

★2002年7月10日 ベルリン発シエーリングAGニューロサイエンスヴィクトリア社と神経変性疾患の領域で協力関係推進

★2002年6月24日 ベルリン発ベタフェロン/ベタセロンのBEYOND MS試験に比較治療調査が加わる
シエーリングAG(ドイツ)と子会社のバーレックスラボラトリーズ社は、BEYOND(Betaseron Efficacy Yield Outcomes of a New Dose)の多発性硬化症の第III相臨床試験に第3治療グループであるglatiramer acetate (Copaxone()を含めたと発表した。

★2002年6月21日 ベルリン発多発性硬化症 経口剤を用いた治療で前進
大変有望な治療アプローチの一つは、多発性硬化症の病理生理学的な初期段階を直接阻害するCCR1(Chemokine 受容体)拮抗剤である。Chemokine 受容体を占拠することによって、Chemokineが結合することを阻止する、つまり中枢神経に侵入するT細胞の初期免疫伝達を遮断することができる。
他のプロジェクトは、免疫モジュレーター(インターフェロンαおよびγ)の産生を抑制する、つまり活性化したマクロファージによってミエリンが破壊させることを防ぐことができるanticytokine Pirfenidoneである。同様の目標をターゲットとしたホスホジエステラーゼ(PDE-IV) 阻害剤MesopramもT細胞によってマクロファージが活性化するのを抑制する。これら2つの物質は第II相臨床試験を実施中であり、CCR1 拮抗剤は2003年には第II相臨床試験にを実施する予定である。

★2002年4月29日 ベルリン発INCOMINのデータは、アボネックスよりベタフェロン/ベタセロンの優位性を示した
シエーリングAGは、本日ドイツでINCOMIN (Independent Comparison of Interferon=インターフェロンの独立比較試験)の2年間の調査結果が4月27日号のThe Lancet(ランセット=権威ある医療ジャーナル)に掲載されたと発表した。それによるとベタフェロン/ベタセロン(インターフェロン β-1b)はアボネックス(インターフェロン β-1a)より疾病活動性の兆候(特に治療2年目において)をより効果的に減少させている結果が示された。

★2002年4月16日 ベルリン発多発性硬化症への新しい高用量投与治療のオプションに焦点を当てたBetaferon/Betaseron BEYOND試験
★2002年3月11日 ベルリン発多発性硬化症における インターフェロンβの最長期間の追跡調査
★2002年2月28日 ベルリン発シエーリングAGがBENEFIT (Betaferon / Betaseron in newly emerging multiple sclerosis for initial treatment) を開始
★2001年6月26日 ベルリン発シエーリングが「欧州神経科学インスティチュート」の開設を発表
★2001年6月21日 ベルリン発ベタフェロンの高用量投与、多発性硬化症患者に極めて有効
★2000年11月21日 多発性硬化症治療薬「ベタフェロン皮下注」新発売について
本日新発売。 遺伝子組み替え型のインターフェロン製剤であり、多発性硬化症の再発を予防し、症状の進行を抑制する効果が認められた日本で最初の多発性硬化症治療薬です。本剤は、1993年に米国で承認を受け、その後現在までに、EU諸国、カナダ、オーストラリアをはじめとする63カ国で承認(2000年5月現在)されています。


●関連サイト

Google Directory - Health > Pharmacy > Drugs and Medications > B > Beta Interferon

Betaseron - http://www.betaseron.com/
-  Features product information, news, FAQs, and multiple sclerosis resources.

Avonex - http://www.avonex.com/
-  Interferon beta-1a.  Details about this Multiple Sclerosis prescription drug 
treatment. Research and information on symptoms and diagnosis. Includes FAQs and a MS resource center.

Interferon beta-1b - http://www.rxlist.com/cgi/generic/interferon_beta.htm
-  Information from the RxList.
Interferon beta-1a - http://www.rxlist.com/cgi/generic2/interferon.htm
-  Information from the RxList.

Avonex Information - http://www.info-avonex.org.uk
-  Comprehensive patient and clinical information for United Kingdom residents.

Beta Interferon and Multiple Sclerosis - http://www.sfn.org/briefings/ms.html
-  Brief information about the use of this drug in patients with one type of MS. Includes cell activity graphic.








[0979]●製品インターフェロン ベータ1a(Avonex [Biogen])


 日本語版註)インターフェロン ベータ1a(Avonex [Biogen])
 【別名】 【開発元】Biogen  [DBR_ID]46225,46336
 【化学名】AVONEX (Interferon beta-1a) is produced by recombinant DNA technology. Interferon beta-1a is a 166 amino acid glycoprotein with a predicted molecular weight of approximately 22,500 daltons. It is produced by mammalian cells (Chinese Hamster Ovary cells) into which the human interferon beta gene has been introduced. The amino acid sequence of AVONEX is identical to that of natural human interferon beta.
 【承認】FDA申請=、FDA承認=17-May-1996、発売1996.5(凍結乾燥製剤) 【承認~】FDA申請=、FDA承認=2003.5.28、発売2003.8.14(液状製剤) ;【製剤】 【適応】再発型MS 患者の身体機能障害 の進行抑制及び再発頻度を減少させるために使用される。 また、MS の初発症状とMS に特徴的なMRI 所見を有する患者に おいても臨床効果が認められている。 慢性進行型のMS 患者での安全性と有効性は確立されていな い。 【用法用量】
 【作用】 【特徴】類薬の「ベタフェロン皮下注」(インターフェロンベータ‐1b=日本シエーリング)と比べ、有効性・安全性は「同程度」だが、投与回数が、ベタフェロンが2日に1回の投与に対し、アボネックスは週1回の投与で済み、「使い勝手がいい」(審査管理課)のが特徴。 【製品情報】http://www.avonex.com/ 【添付文書】http://www.avonex.com/
 【EU】承認=13-Mar-1997;承認後の臨床試験の結果に基づき、「初発の脱髄性症状を伴い臨床的診断可能な多発性硬化症へ移行するリスクの高い患者」を新たな適応症として追加することが、2002 年5 月にEU で、2003 年1 月に米国でそれぞれ承認された。2006 年1 月現在、69 カ国で承認
 【日本】アボネックス筋注用30μg[製造販売元/バイオジェン・アイデック・ジャパン株式会社]承認2006.7.26、薬価2006.9.15、発売2006.11.8 【製剤~日本】、1 シリンジ(0.5mL)中にインターフェロン ベータ-1a 30μg を含有 【適応~日本】多発性硬化症の再発予防 【用法用量~日本】通常、成人にはインターフェロン ベータ-1a(遺伝子組換え)として1 回30μgを週一回筋肉内投与する。 【製品情報~日本】アボネックス 【添付文書~日本】アボネックス筋注用30μg - インタビューフォーム  【その他】本邦においては、1998 年にジェンザイム・ジャパン社が開発に着手し、1999 年に 希少疾病用医薬品の指定を受け、2000 年より再発型多発性硬化症患者を対象とした 第Ⅱ相臨床試験を実施した。その結果、日本人においても本剤の有用性が確認でき たため、海外及び国内臨床試験の成績をもって2003 年6 月に承認申請を行い、2006 年7 月に「多発性硬化症の再発予防」を効能・効果として承認された。 この間、2005 年7 月より米国Biogen Idec 社の日本法人であるバイオジェン・アイ デック・ジャパン社が本剤の開発に参画し、2006 年9 月にジェンザイム・ジャパン社 より、本剤の製造販売承認を承継した。
	
0979★12/15★96.07.19★063★再発性多発性硬化症に対するインターフェロン ベータ1a ●IFN-Beta 1a =46225,46336 [46225] Avonex;IFN BETA-1A;INTERFERON BETA-1A 《US》Avonex(Biogen) -96*FDA- by Biogen [46336] IFN BETA-1A;INTERFERON BETA-1A by Biogen



●承認データ:FDA

情報ソース●FDA-CBER: Product Approval Information Interferon beta-1a Proper name: Interferon beta-1a Tradename: Avonex Manufacturer: Biogen, Inc, Cambridge, MA, License #1204 Indication for Use: Treatment of relapsing forms of multiple sclerosis to slow t he accumulation of physical disability and decrease the frequency of clinical ex acerbations Approval Date: 5/17/1996 Type of submission: Product license application ●Interferon beta-1a, Avonex, Biogen, Inc Product Approval Information - Licensing Action Proper name: Interferon beta-1a Tradename: Avonex Manufacturer: Biogen, Inc, Cambridge, MA, License #1204 Indication for Use: Treatment of relapsing forms of multiple sclerosis to slow t he accumulation of physical disability and decrease the frequency of clinical ex acerbations Approval Date: 5/17/96 Type of submission: Product license application Approval Letter (PDF), (Text) Label (PDF) SBA (PDF) Last Updated: 3/5/2001
情報ソース●DDPA May 1996 ***BIOLOGICAL PRODUCT LICENSES ISSUED*** 1204 AVONEX BIOGEN INTERFERON BETA-1A 17-MAY-96 (INJECTABLE) CAMBRIDGE, MA (A,B) 02142 (A) Establishment License Issued (B) Product License Issued
●EU承認

EMEA - Human Medcines ●Product Information★承認新薬 ・Authorised Products(Modular EPAR) European Public Assessment Reports (EPARs)[A-Z 承認品目] Avonex INN:Interferon beta-la(Rev. 3) Rebif INN:Interferon Beta-1a (Rev. 5)




Biogen IDEC Inc.

News & Media Biogen Idec Reports Fourth Quarter and Full Year 2004 Results[2005.2.7] Products - Pipeline品目一覧含む ●Investor RelationsSEC Filings 10-K[2006.3.3] -[pdf,167p] -[xls] 10-K[2005.3.31] -[pdf,165p] 10-K[2004.3.10] Financial Reports [Annual Reports] Annual Report 2005[pdf] Annual Report 2004[pdf] Annual Report 2003[pdf] Biogen's Annual Report 2002 IDEC's Annual Report 2002 Annual Report 2001[pdf,58p] -- 31p MANAGEMENT'S DISCUSSION AND ANALYSIS OF FINANCIAL CONDITION AND RESULTS OF OPERATIONS RESULTS OF OPERATIONS 2001 AS COMPARED TO 2000 Revenues Total revenues 2001 - $1,043.4 million(+13%) Product sales in 2001 - $971.6 million(+28% ; $761.1 million in 2000) AVONEX売上が総収入の93%を占める。 AVONEX sales in 2001 were $972 million versus $761 million in 2000 AVONEX sales [海外] - $260.5 million ( $208.5 million in 2000) - Financial News Biogen Reports Updated Fourth Quarter and Full Year 2002 Results For Berlex Settlement[2003.2.14] - 2002年製品売上$1,034 million http://www.avonex.com/ Genzyme General Reports Third-Quarter 2002 Financial Results[2002.10.16] - http://www.genzyme.com/corp/media/genl%20pr-101602.asp Biogen Inc.'s AVONEX[R] (Interferon beta-1a)の日本で開発。 2002.8月にbridging study完了し集計中。2003.第一四半期申請予定。審査に1年を見込 む。 多発性硬化症が適応。[ジェンザイム・ジャパン] ワムネット[独立行政法人福祉医療機構] - 行政資料 - 薬事分科会 - アボネックス[pdf,12p;2006.6.28]

薬事分科会★「アボネックス」は、「多発性硬化症の再発予防」を効能効果とする新有効成分含有医薬品。希少疾病用医薬品。類薬の「ベタフェロン皮下注」(インターフェロンベータ‐1b=日本シエーリング)と比べ、有効性・安全性は「同程度」だが、投与回数が、ベタフェロンが2日に1回の投与に対し、アボネックスは週1回の投与で済み、「使い勝手がいい」(審査管理課)のが特徴。承認条件として、申請時の臨床試験データが数10例と少なかったことから、全症例を対象とした市販後調査の実施、「少なくとも1から2年」の長期の有効性・安全性を確認するための市販後臨床試験の実施がついた。再審査期間は10年。原体・製剤ともに劇薬指定。生物由来製品に該当。






●製品Interferon beta-1a (Rebif [Serono])


 日本語版註)Interferon beta-1a (Rebif [Serono])
 【別名】IFN-Beta 1a 【開発元】Serono  [DBR_ID]46225,46336
 【化学名】Rebif (interferon beta-1a) is a purified 166 amino acid glycoprotein with a molecular weight of approximately 22,500 daltons. It is produced by recombinant DNA technology using genetically engineered Chinese Hamster Ovary cells into which the human interferon beta gene has been introduced. The amino acid sequence of Rebif is identical to that of natural fibroblast derived human interferon beta.
 【承認】FDA申請=、FDA承認=7-Mar-2002、発売=Mar-2002 ;【製剤】 【適応】Rebif (interferon beta-1a) is indicated for the treatment of patients with relapsing forms of multiple sclerosis to decrease the frequency of clinical exacerbations and delay the accumulation of physical disability. 【製品情報】http://www.rebif.com/re_index.cfm 【添付文書】http://www.rebif.com/upload/pdf/Rebif_PI.pdf 【EU】承認=4-May-1998 【日本】[セロノ・ジャパン] 【その他】




●承認データ:FDA

Interferon beta-1a Proper name: Interferon beta-1a Tradename: Rebif Manufacturer: Serono, Incorporated, Rockland, MA, License #1574 Indication for Use: Treatment of patients with relapsing forms of multiple scler osis to decrease the frequency of clinical exacerbations and delay the accumulat ion of physical disability Approval Date: 3/7/2002 Type of submission: Biologics license application ●CBER - Interfeon beta-1a, Rebif, Serono, Inc Product Approval Information - Licensing Action Proper name: Interferon beta-1a Tradename: Rebif Manufacturer: Serono, Inc, Rockland, MA, License #1574 Indication for Use: Treatment of patients with relapsing forms of multiple scler osis to decrease the frequency of clinical exacerbations and delay the accumulat ion of physical disability Approval Date: 3/7/2002 Type of submission: Biologics license application Approval Letter (Text), (PDF) Comparative Study - (PDF) Office of Orphan Products Development Analysis - (PDF) Medical Officer's Review - (PDF) Medical Officer's Clinical Review - (PDF) Consult Review - (PDF) Stability Review - (PDF) Stability Review (addendum) - (PDF) CMC Review 1 - (PDF) CMC Review 2 - (PDF) CMC Review 3 - (PDF) Statistical Review - (PDF) Statistical Review 2 - (PDF) Toxicology Review - (PDF) Immunogenicity Review - (PDF) Label - (PDF) Medication Guide - (PDF)
●EU承認

EMEA - Human Medcines ●Product Information★承認新薬 ・Authorised Products(Modular EPAR) European Public Assessment Reports (EPARs)[A-Z 承認品目] Rebif INN:Interferon Beta-1a (Rev. 5)




■メーカー

Serono S.A.

 --- http://www.serono.com/


Operating and financial review and prospects

Neurology
Our sales of Rebif increased by 49.3% to $379.6 million in 2001
from $254.2 million in 2000. In local currencies, sales of Rebif
in multiple sclerosis increased by 54.1%. At the end of 2001,
approximately 38,000 patients had been treated with Rebif,
compared with approximately 28,000 at the end of 2000. Following
FDA approval on March 7, 2002, Rebif was launched in the US on
March 11, 2002. Outside the United States, we estimate that our
market share at the end of 2001 was approximately 36%,
compared with 32% at the end of 2000.


●ニュースリリース
October 30, 2002 - Serono and IVAX to develop oral therapy for Multiple Sclerosis

Geneva, Switzerland, July 24, 2002 - Serono reports second quarter underlying net income up 16.1%
 Rebifは2002.3米国発売。第2四半期Rebif売上$122.6m (対前年比+35.1%; 2001: $90.7
m)。 うち米国売上$12.2m (患者数5000人)、米国外$110.4m (対前年比+21.7%; 2001:$90.7m)。

July 11, 2002 - Serono and Pfizer to Co-Promote Multiple Sclerosis Treatment Rebif(R) in the U.S
Geneva, Switzerland , April 23, 2002 - Serono reports RebifR growth of 45.7% in Q1 2002
Geneva, Switzerland, March 8, 2002 - Serono's RebifR gets FDA approvalRebif now available in the US
 - http://www.serono.com/media/index.htm?6,../investor/MSProdUS
Serono USA - http://www.seronousa.com
Pfizer



www.rebif.com - MSLifeLines

www.rebif.com - MSLifeLines - http://www.rebif.com/ Become A Member Site Map ------------------------- Managing Your Therapy About Rebif What You Need To Know Just The Facts FAQs Press Releases & News ------------------------- Learn more about MS LifeLines For more information on Rebif, patients should read the Medication Guide accompanying the product. For more detailed information on side effects, click here for full prescribing information. Rebif -full prescribing information Learn more about Rebif Meet Teri Garr Get the latest MS news at WebMD Serono's Rebif Receives FDA Approval Register now for Living with MS Free membership Meet your MS LifeLines Team -------------------------








[1004]●製品酢酸グラチラマーglatiramer acetate(Copaxone[Teva])


 日本語版註)酢酸グラチラマーglatiramer acetate(Copaxone[Teva])
 【別名】copolymer-1 【開発元】Teva Pharmaceuticals  [DBR_ID]39865
 【化学名】
 【承認】FDA申請=、FDA承認=20-Dec-1996 ;【製剤】 【適応】Reduction of relapses in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis 【用法用量】 【作用】 【特徴】 【製品情報】Copaxone.com 【添付文書】http://www.copaxone.com/nonmember.asp?id=658&pid=-1 【EU】 【日本】未開発 【その他】

	
1004★13/14★97.07.04★061★再発性多発性硬化症に対する酢酸グラチラマー[glatiramer acetate(COPAXONE)]


●承認データ:FDA

●2004.5.1 以降 Drugs@FDA

Drug Name(s) =COPAXONE FDA Application No. =NDA # 020622 Active Ingredient(s)=GLATIRAMER ACETATE Company =TEVA Dosage Form/Route =FOR SOLUTION; SUBCUTANEOUS:20MG/VIAL INJECTABLE; SUBCUTANEOUS:20MG/ML Strength = - Approval Date=12/20/1996[000] : - Approval Date=07/12/2001[015] :Label[添付文書,pdf,26p]|Letter[承認書]|Labeling Revision

情報ソース●Drug Approvals October 1996 Original Application #: 020622 Approvable Date: 04-OCT-96 Trade Name: COPAXONE Dosage Form: INJECTABLE Applicant: TEVA PHARMACEUTICALS USA Active Ingredient(s): COPOLYMER 1 OTC/RX Status: RX
情報ソース●Drug Approvals December 1996 Original Application #: 020622 Approval Date: 20-DEC-96 Trade Name: COPAXONE Chemical Type: 1 Therapeutic Potential: S Dosage Form: INJECTABLE Applicant: TEVA PHARMACEUTICALS USA Active Ingredient(s): GLATIRAMER ACETATE OTC/RX Status: RX Indication(s): Reduction of relapses in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis
情報ソース●Drug Approvals August 2000 Application #: 020622 Labeling Supplement#: 007 To Original New Drug Application Approval Date: 09-AUG-00 Trade Name: COPAXONE Dosage Form: INJECTABLE Applicant: TEVA PHARMACEUTICALS USA INC Active Ingredient(s): GLATIRAMER ACETATE OTC/RX Status: RX
情報ソース●Drug Approvals February 2001 Application #: 020622 Labeling Supplement#: 020 To Original New Drug Application Approval Date: 28-FEB-01 Trade Name: COPAXONE Dosage Form: INJECTABLE Applicant: TEVA PHARMACEUTICALS USA INC Active Ingredient(s): GLATIRAMER ACETATE OTC/RX Status: RX
情報ソース●Drug Approvals June 2001 Application #: 020622 Labeling Supplement#: 022 To Original New Drug Application Approval Date: 12-JUN-01 Trade Name: COPAXONE Dosage Form: INJECTABLE Applicant: TEVA PHARMACEUTICALS USA INC Active Ingredient(s): GLATIRAMER ACETATE OTC/RX Status: RX
情報ソース●Drug Approvals -C Copaxone (glatiramer acetate) Injection, TEVA Pharmaceuticals USA Application #=NDA 20-622/S-026 Approval Date=8/29/02 Letter Posted=8/30/02 Label Posted = Review Posted= Copaxone (glatiramer acetate) injection, TEVA Pharmaceuticals USA Application #=NDA 20-622/S-023 Approval Date=2/12/02 Letter Posted=3/7/02 Label Posted = Review Posted=Multiple Sclerosis: An Update[FDA Consumer Magazine, Mar-Apr 2005] - MS承認薬一覧など
Electronic Orange Book

Application Number: 020622 Active Ingredient : GLATIRAMER ACETATE Proprietary Name : COPAXONE [TEVA] FOR SOLUTION; SUBCUTANEOUS:20MG/VIAL - INJECTABLE; SUBCUTANEOUS:20MG/ML Approval Date : Dec 20, 1996 [FOR SOLUTION; SUBCUTANEOUS:20MG/VIAL] Feb 12, 2002 [INJECTABLE; SUBCUTANEOUS:20MG/ML] Exclusivity Data : - Patent Data : 5981589 MAY 24,2014 6054430 MAY 24,2014 6342476 MAY 24,2014 U-441 6362161 MAY 24,2014 U-441 6620847 MAY 24,2014 Y 6939539 MAY 24,2014 Y
●FDA Advisory Committees

参考●ML_ADD資料:FDA諮問委員会~議題 FDA Advisory Committees FDAAdvisorycommittee.com CDER■Peripheral and Central Nervous System Drugs - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder05.html#PeripheralCentralNervousSystem Peripheral and Central Nervous System Drugs 2004(無し) | 2003 | 2002 | 2001 | 2000 | 1999 | 1998 | 1997 | 1996 FDAAdvisorycommittee.com: Peripheral and Central Nervous System Drugs
ML開催日議題備考
10041996.09.19COPAXONE Cleared by FDA for Multiple Sclerosis
※[審査結果]全員一致で承認勧告
Copaxone
●EU承認

 データ無し ●EMEA - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目]




TEVA Pharmaceuticals

 - http://www.tevapharm.com/ ;同社はジェネリック医薬で世界的なイスラエル企業
Copaxone
News & PR
Financial Infohttp://www.copaxone.com/
 - http://www.copaxone.com/

●News & PR
Teva Initiates Phase III Study to Confirm Increased Efficacy of Higher Dose of Glatiramer Acetate for the Treatment of Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis[2006.7.27]
eva And Aventis Announce That Copaxone(R) Pre-Filled Syringe Is Now Available Also In Europe[2004.6.17]
Teva And Aventis Announce That All Relapsing Remitting Multiple Sclerosis Patients in France Will Now Have Access to Copaxone?[2003.9.25]
[]
Teva Intends To Appeal Court Ruling On Fosamax[2002.11.5]
TEVA ANNOUNCES THAT EARLY TREATMENT OF MS WITH COPAXONERDELAYS ACCUMULATION OF ADDITIONAL BRAIN LESIONS[2002.10.22]
 - 世界41カ国で販売、欧州はAventisと共同販売
COPAXONE APPROVED FOR SEVEN DAYS ROOM TEMPERATURE STORAGE IN 16 EUROPEAN COUNTRIES[2002.10.16]
COPAXONEョ NOW AVAILABLE IN CANADA IN A PRE-FILLED, READY-TO-USE-SYRINGE[2002.5.20]
TEVA REPORTS RECORD 2001 Q4 SALES OF $ 567 MILLION; OVER $ 2 BILLION SALES FOR 2001[2002.2.14]
 - 2001年売上$2.08 billion(+19%)
 - Copaxone 2001売上 $363 Million(+47%) * (2000)$247 million +54% [米国MSシェア26%]

★Aventis_press_release_results_2001_figures_english.xls
 - Aventis 個別製品売上2001
 Copaxone <2001>383 Euro million(+51.5%)  <2000> 246





株式会社メドレット Medlet Japan KK
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tel.03-3664-2020 fax.03-3666-3188 URL:www.medmk.com/mm/  E-Mail: support@medmk.com
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関連●リソース:肝炎治療薬[135KB]
関連●リソース:C型肝炎[227KB]
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■2017 -------------------------------
1523★33/13★17.06.19★98★多発性硬化症治療薬オクレリズマブ(Ocrevus)/3pMLリソース:多発性硬化症
■2016 -------------------------------
1496★32/12★16.06.06★071★多発性硬化症の治療薬/4pMLリソース:多発性硬化症
1503★32/19★16.09.12★117★多発性硬化症治療薬ダクリズマブ(Zinbryta)/3pMLリソース:多発性硬化症
■2015 -------------------------------
1468★31/10★15.05.11★067★多発性硬化症治療薬ペグインターフェロンβ-1a(Plegridy)/3pMLリソース:多発性硬化症
■2013 -------------------------------
1418★29/12★13.06.10★045★多発性硬化症治療薬フマル酸ジメチルDimethyl Fumarate (Tecfidera)/2pMLリソース:多発性硬化症

■2012 -------------------------------
1403★28/23★12.11.12★089★多発性硬化症の新しい治療薬- teriflunomide(Aubagio - Genzyme) /2pMLリソース:多発性硬化症
■2010 -------------------------------
1347★26/19★10.09.20★073★多発性硬化症治療薬ダルファムピリジン(Ampyra - Acorda)/2pMLリソース:多発性硬化症
1350★26/22★10.11.01★086★多発性硬化症治療薬インターフェロンβ-1b(Extavia - Novartis)/2pMLリソース:多発性硬化症
1353-4★26/25-26★10.12.13/27★098★多発性硬化症の経口治療薬フィンゴリモドFingolimod (Gilenya - Novartis)/2pMLリソース:多発性硬化症
■2009 -------------------------------
1307★25/05★09.03.09★017★多発性硬化症再発に対するアレムツズマブ(Campath - Bayer)の適応外使用/2pMLリソース:多発性硬化症MLリソース:白血病治療薬
■2008 -------------------------------
1285★24/09★08.05.05★034★Natalizumab (Tysabri- Elan and Biogen)の適応追加:クローン病/2pMLリソース:クローン病治療薬MLリソース:多発性硬化症
■2006-------------------------------
1243★22/19★06.09.11★076★【短信】ナタリズマブ(Tysabri)再発売/1pMLリソース:多発性硬化症
■2005-------------------------------
1202★21/04★05.02.14★013★再発型多発性硬化症治療薬ナタリズマブ(Tysabri)/2pMLリソース:多発性硬化症
1204★21/06★05.03.14★021★[短信]ナタリズマブ(Tysabri)の販売停止/1pMLリソース:多発性硬化症
■2002-------------------------------
1141★18/21★02.10.14★088★多発性硬化症治療薬β-インターフェロン/2pML_ADDリソース:多発性硬化症
■1997-------------------------------
1004★13/14★97.07.04★061★再発性多発性硬化症に対する酢酸グラチラマー[glatiramer acetate(COPAXONE)]
■1996-------------------------------
0979★12/15★96.07.19★063★再発性多発性硬化症に対するインターフェロン ベータ1a
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作成:2002.11.15 最終更新:2018.06.18 小菅博之
The Medical Letter日本語版
●追加メモ to 1141,1202,1204,1285,1307,1347,1350,1353-4,1403,1418,1468,1496,1503,1523

On Drugs and Therapeutics

このページは[The Medical Letter日本語版]の補足データとして添付しています。 [The Medical Letter]は新薬の厳正な評価誌であり、ここに収録される製品は新しくFDA承認された新薬に対する評価を中心としています。
 企画意図の第一は、収録製品についての米国内・世界での背景情報です。 例えば、各製品の承認関連データ、競合品との、あるいは市場での位置づけ、疫学データなど。 第二は、日本での該当製品や市場の情報。 市場の主要製品売上、開発中の治験薬等。 調査項目としては、■製品■解説■データ■臨床ガイドラインなど■総説記事・文献■ニュース・トピックス■リンク■主要サイト