MLリソース：口腔粘膜炎[mucositis]



■収録製品

[1207]palifermin (Kepivance[Amgen])

　日本語版註）palifermin (Kepivance[Amgen])
　【別名】rHu-KGF;AMJ-9701　【開発元】Amgen　 [DBR_ID]28336-4299
　【化学名】ケラチン細胞増殖因子;24-163 fibroblast growth factor 7 (human)；a human keratinocyte growth factor (KGF) produced by recombinant DNA technology in Escherichia coli (E coli). Kepivance is a water-soluble, 140 amino acid protein with a molecular weight of 16.3 kilodaltons. It differs from endogenous human KGF in that the first 23 N-tenninal amino acids have been deleted to improve protein stability.
　【承認】FDA申請=2004.6.24、FDA承認=Dec 15,2004、米国発売=2005-Q1 ;　【製剤】静注用vials - 6.25 mg palifermin　【適応】(骨髄移植を行い大量化学療法・放射線療法を受ける患者の口腔粘膜炎治療剤) Kepivance is indicated to decrease the incidence and duration of severe oral mucositis in patients with hematologic malignancies receiving myelotoxic therapy requiring hematopoietic stem cell support.　【用法用量】推奨用量は60 mcg/g/dayを骨髄毒性を伴う治療(放射線＋大量化学療法）[myelotoxic therapy]の前後各３日間計６回投与。　 [Pre-myelotoxic therapy]: 最初の３回をmyelotoxic therapyの前に投与、その３回目は24-48前であるように調整。[Post-myelotoxic therapy]: The last 3 doses should be administered post-myelotoxic therapy; the first of these doses should be administered after, but on the same day of hematopoietic stem cell infusion and at least 4 days after the most recent administration of Kepivance.　【作用】　【特徴】粘膜再生を促進する　【製品情報】http://www.kepivance.com/　【添付文書】http://www.kepivance.com/pdf/pi.pdf　【EU】KEPIVANCE (PALIFERMIN)[Amgen]申請2004.7.7、CHMP承認勧告2005.7.28、承認2005.10.25　【日本】未開発　【その他】2005.7時点でオーストラリア、カナダ、スイスで申請中；同種のものとしてrepifermin(Human Genome Sciences社)はガン治療に起因する粘膜炎に適用したフェーズII試験で、主要エンドポイントの達成に失敗し、開発中止。[2002.2.2] 









【市場】
癌による口内炎・粘膜炎を適応とする薬剤はpalifermin (Kepivance[Amgen])のみ。

【開発中の新薬】
●「治験」ホームページ[厚生労働省]
  - 開発中の新薬[＜情報提供：日本製薬工業協会＞]	/2008.10.14
  会社別開発中新薬一覧。　検索機能なし。６８社から情報提供



治験薬記号(一般名)
 および剤型 		予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名		開発段階その他


国内海外 (地域) 


Saforis(TM)(E6014)(グルタミン懸濁液)[エーザイ]口腔粘膜炎米第Ⅲ相MGI Pharma


　【メモ】化学療法に伴う口腔粘膜炎に対して保護作用を示します。
口腔粘膜炎治療剤(外用剤で経口懸濁用パウダー製剤)。グルタミンの口腔粘膜への吸収を高めるようデザインされ、粘膜に傷害を与える抗癌剤を投与した患者の口腔粘膜炎の予防剤として開発。アントラサイクリンをベースとする治療剤の投与を受けている乳癌患者326名を対象としたフェーズ3で口腔粘膜炎の頻度と重症度のエンドポイントに関してプラセボに比べ有意な改善を示した。副作用は軽度でプラセボとの差はなく、最も多くみられた副作用は悪心と嘔吐であった。口腔粘膜炎は粘膜に障害を起こす抗癌剤投与により生ずる疾患で、口腔内に痛みを伴う潰瘍、発赤、腫脹が見られる。抗癌剤投与患者の35％に見られ、年間約20万人の患者がいると推定されている。2006年4月13日、米MGIファーマ社は米FDAに新薬承認申請(NDA)を提出したと発表、6月12日優先審査品目指定されたと発表。2006年10月、MGIファーマ社は米FDAが承認可能性通知を受領したと発表。2008年1月、エーザイはMGIファーマ社の買収手続きが完了したと発表、MGIファーマ社はエーザイの米国統括会社エーザイ・コーポレーション・オブ・ノースアメリカ(ECA)の100％子会社となった。2008年7月、エーザイはフェーズ3追加試験プロトコルをFDAに提出したと発表。(2008年度Q1決算説明会)


AMJ-9701(パリフェルミン/Palifermin)　静注用[武田薬品]口腔粘膜炎P2準備中米国発売2005Q1
EU承認2005.10.25		Amgen;Kepivance[Amgen]として販売


　【メモ】ケラチノサイト増殖因子(KGF)は上皮細胞増殖因子の1つで、癌の化学・放射線療法で発現する口内炎などの口腔粘膜炎(頭頸部癌など)の発現予防効果を持つ補助療法剤(静注)として臨床中。制吐剤や造血因子のように化学療法における高用量の投与を可能にするとともに患者のクオリティーオブライフを向上させる。フェーズ3試験の結果、重度の口腔内粘膜炎治療に可能性を示した。2004年6月米FDA申請、2004年12月15日FDA承認取得(商品名Kepivance静注)、2005年第1四半期に発売。適応症は血液癌で骨髄移植後に高用量の化学療法を受けている患者の口腔粘膜炎で放射線療法の有無は問わない。口腔、胃、大腸などの粘膜組織の表層部の細胞の成長を促進し、癌で損傷、壊死した細胞の新陳代謝を促進する。癌患者の口腔粘膜炎症は、重篤かつ疼痛を伴い、食物摂取が困難で、氷と麻薬性鎮痛剤の助けが必要。口腔粘膜炎の発生や持続を減少させるための初めての治療剤でFDAから優先審査対象に指定された。日本でも97年フェーズ1終了した。2008年4月武田薬品はアムジェン日本法人を買収し子会社化(武田バイオ開発センター)した。Scrip.No.2819:20(2003.1.29)N.Engl.J.Med.351:2590,2004.日経バイオテク(2005.11.7)化学工業日報(2005.1.5)●ニューカレント12(18)p46



現在公式には、日本での開発品はない。
但し未確認ながら、ムコスタ錠(レバミピド)[大塚製薬]が癌患者の口腔粘膜炎治療薬
として適応開発が進められている。

●New Medicines in Development[PhRMA 米製薬協]	/2008.10.6



Registered NameCompanyStatusIndication備考




●　　４件


CB 1400Canopus BioPharma(Licensee)/University of Wisconsin-Madison(Originator)米IIMucositis


MRX 1024Molecular Therapeutics(Originator)米IMucositis


NU 206Nuvelo(Originator)/Kirin Pharma Company(Originator)米IMucositis


Oprelvekin(Neumega)Wyeth(Originator)米II【適応追加】Mucositis 


 NEUMEGA(R)(oprelvekin)は「非骨髄性悪性腫瘍における骨髄防止化学療法後に見られる重度血小板減少症の予防及び血小板輸血の回避の向上」の適応としてFDA承認。




●　　５件


Saforis(TM)/AES 14(Oral glutamine)MGI Pharma(Originator)米申請中Stomatitis


 Aesgen, Inc.(2004.9 MGIにより買収)が開発していたもの。FDA申請[2006.4.13]→申請をFDA受理2006.6.12→2006.10.12 FDA Approvable Letterを受領(有効性確認のP3追加試験を要求); 320例のP3結果を発表[2007.1.17]; ; 


EN 3285 (旧RK-0202;N-Acetylcysteine[NAC] Topical oral-rinse formulation)RxKinetix(Originator)→Endo Pharmaceuticalsに買収(2006.10)/Elan Corporation(Originator)米IIIStomatitis


Histamine dihydrochloride topical(Ceplene)EpiCept Corporation(Originator)米IIStomatitis


 急性骨髄性白血病（AML）の寛解維持や再発予防薬として2008.7.25 EMEA承認勧告


Intestinal trefoil factor(TFF3)The GI Company(Originator)米II/ClinicalStomatitis


SNX 1012(meclocycline sulfosalicylate)Mucosal Therapeutics LLC(Originator)/Serenex(Licensee;Pfizerにより買収)米IIStomatitis 
CG53135(Velafermin,FGF-20)[CuraGen]Stomatitis米II
予防[P2],治療[前臨床]


 OM(口腔粘膜炎)のP2結果がprimary endpointに達しなかったため2007.10開発中止。


米




 




MF5232(Mucotrol)[GeoPharma] P3
亜鉛－カルノシン化合物による放射線誘発口腔粘膜障害予防の臨床的評価[日本医学放射線学会雑誌] 62(4),Mar 2002


【解説資料】
癌治療は次第に効果を挙げてきているが、短期的または長期的の副作用が引き起こされる。口腔粘膜炎（口腔潰瘍）を含む口腔内の副作用は、その治療法が多く用いられているにもかかわらず、副作用全体の大きな部分を占めている。 




【データ】

粘膜炎の全体としての頻度は変化する；患者の診断、年齢、および口腔の健康
レベル、ならびに、薬物または放射線投与の型、用量および頻度に影響を受ける
。ガン化学治療を受ける全患者の約４０％が、ある程度粘膜炎を罹患し、そして
頭部腫瘍および頸部腫瘍のために放射線治療で処置される患者のほとんど１００
％が粘膜炎を発症する。高度な危険度のプロトコールを受ける患者における重篤
な粘膜炎の頻度は、６０％を超える。個体の約５０％は、そのガン処置および／
または非経口の痛覚脱失の変更を必要とするのに十分なまでに重篤な病変を発症
する。
 from 粘膜炎の処置および予防のための方法および組成物

Treatment breaks due to mucositis in patients with head and neck (H&N) cancer.
J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 17024)
 - 頭頸部癌の77%が最も重い副作用として口腔粘膜炎を挙げている。





●「患者調査」2005年度



疾病分類名　　(単位：千人)1999年度2002年度2005年度


Ｋ12　　口内炎及び関連病変(16)(24)


　K120　　再発性口腔アフタ36


　K121　　口内炎のその他の型1318


　K122　　口腔の蜂巣炎＜蜂窩織炎＞および膿瘍00


Ｋ13　　口唇及び口腔粘膜のその他の疾患(9)(9)


　K130　　口唇の疾患45


　K131　　頬粘膜および口唇の咬癖--


　K132　　舌を含む口腔上皮の白板症およびその他の障害53


　K133　　有毛性白板症--


　K134　　口腔粘膜の肉芽腫および肉芽腫様病変--


　K135　　口腔の粘膜下線維症--


　K136　　口腔粘膜の刺激性過形成--


　K137　　その他および詳細不明の口腔粘膜の病変01





【臨床ガイドライン】
●NCCN腫瘍学実践ガイドライン:高齢者のがん治療　2007年第2版
[粘膜炎]
口腔粘膜炎および消化管粘膜炎は放射線治療および化学療法、特にフルオロピリミジン系薬剤を投与した後に発症する深刻な合併症である。粘膜炎のリスクは年齢とともに増大するため、癌治療に伴う病的状態の発生率と死亡率も増大する。口腔粘膜炎および消化管粘膜炎の予防、評価、治療に関するガイドラインは国際癌支持療法学会（MASCC）および国際口腔腫瘍学会（ISOO)において構築されてきた106。粘膜炎予防には経口カペシタビンを静注フッ化ピリミジンの代わりに使用することが挙げられる。一旦粘膜炎が発症すると患者は輸液静注により十分水分補給し続けなければならず、必要であれば入院加療となる。

近年まで粘膜炎を有効に治療することを示す薬物はなかった。2004年、FDAは造血幹細胞移植をを必要とするような骨髄毒性の強い治療を受ける血液癌患者の、口腔粘膜炎の治療用に遺伝子組み換え型ヒトケラチノサイト成長因子（KGF）であるパリフェルミンである（KepivanceTM）を承認した107。Rosenらは近年、パリフェルミンは十分な忍容性があり、フルオロウラシルを基本とした化学療法を受けている転移性結腸直腸癌患者の口腔粘膜炎を著しく減少させたと報告した108。しかし、血液癌以外の癌でのパリフェルミンの安全性および有効性はまだ確立されていない。最近は、グルタミンの新しい時間制御放出製剤であるSaforisがアントラサイクリンを基本とした化学療法を受けている乳癌患者の口腔粘膜炎管理に有望であると考えられている109。

2002 Update of Recommendations For The Use of Chemotherapy and Radiotherapy Protectants: Clinical Practice Guidelines of The American Society of Clinical Oncology 




【総説記事・文献】
[MindsPLUSコクラン・レビュー]癌治療中患者における口腔粘膜炎予防の介入
[MindsPLUSコクラン・レビュー]癌治療中患者における口腔粘膜炎治療の介入
[ClinicalTrials.gov] mucisitis




【ニュース・トピックス】
[いきいき健康 NIKKEI NET](12/24)がん治療による口腔粘膜炎を緩和する新しい薬剤[2004.12.10]
抗癌剤による口内炎と小腸粘膜炎にグルタミンの大量投与が有効[Nikkei 2004.6.10]



【リンク・リソース】




【主要サイト】

第18回日本口腔粘膜学会総会[2008.9.19-20]



[1207]●製品 palifermin (Kepivance[Amgen])


　日本語版註）palifermin (Kepivance[Amgen])
　【別名】rHu-KGF;AMJ-9701　【開発元】Amgen　 [DBR_ID]28336-4299
　【化学名】ケラチン細胞増殖因子;24-163 fibroblast growth factor 7 (human)；a human keratinocyte growth factor (KGF) produced by recombinant DNA technology in Escherichia coli (E coli). Kepivance is a water-soluble, 140 amino acid protein with a molecular weight of 16.3 kilodaltons. It differs from endogenous human KGF in that the first 23 N-tenninal amino acids have been deleted to improve protein stability.
　【承認】FDA申請=2004.6.24、FDA承認=Dec 15,2004、米国発売=2005-Q1 ;　【製剤】静注用vials - 6.25 mg palifermin　【適応】(骨髄移植を行い大量化学療法・放射線療法を受ける患者の口腔粘膜炎治療剤) Kepivance is indicated to decrease the incidence and duration of severe oral mucositis in patients with hematologic malignancies receiving myelotoxic therapy requiring hematopoietic stem cell support.　【用法用量】推奨用量は60 mcg/g/dayを骨髄毒性を伴う治療(放射線＋大量化学療法）[myelotoxic therapy]の前後各３日間計６回投与。　 [Pre-myelotoxic therapy]: 最初の３回をmyelotoxic therapyの前に投与、その３回目は24-48前であるように調整。[Post-myelotoxic therapy]: The last 3 doses should be administered post-myelotoxic therapy; the first of these doses should be administered after, but on the same day of hematopoietic stem cell infusion and at least 4 days after the most recent administration of Kepivance.　【作用】　【特徴】粘膜再生を促進する　【製品情報】http://www.kepivance.com/　【添付文書】http://www.kepivance.com/pdf/pi.pdf　【EU】KEPIVANCE (PALIFERMIN)[Amgen]申請2004.7.7、CHMP承認勧告2005.7.28、承認2005.10.25　【日本】未開発　【その他】2005.7時点でオーストラリア、カナダ、スイスで申請中；同種のものとしてrepifermin(Human Genome Sciences社)はガン治療に起因する粘膜炎に適用したフェーズII試験で、主要エンドポイントの達成に失敗し、開発中止。[2002.2.2] 
2002 USP DICTIONARY SUPPLEMENT 2[Vol.28,No.4 July-Aug.2002]
Palifermin [2002] (pal ee fer' min). 24-163 fibroblast growth 
factor 7 (human). Molecular weight is approximately 16,300 
daltons. CAS-162394-19-6. Treatment of mucositis; KGF 
(keratinocyte growth factor). (Amgen)
USAN 2001-04 published names: Palifermin[doc]

★28336-4299 KGF
KERATINOCYTE T-CELL GROWTH FACTOR;KGF;KTGF;表皮細胞増殖因子



【日本語版コメント】
　米国がん研究所（NCI）によると、口腔粘膜炎は骨髄移植を受ける患者の80％、頭部または頸部の放射線治療を受ける患者のほとんどに見られる。
米国には非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、白血病、多発性骨髄腫などの骨髄移植を行う悪性血液疾患患者が毎年11,000人いる。　FDAは骨髄移植に伴う高単位化学療法あるいは放射線療法を行う血液癌患者の重篤な口腔粘膜炎Oral mucisitis(mouth sores)の発症および長期化の減少、を適応としする最初で唯一の薬剤としてKepivanceを承認。 
　→詳細は参考資料●MLリソース：口腔粘膜炎[mucositis]に纏めた。
＜日本語版コメント要約＞
・骨髄に毒性を及ぼす化学療法や造血幹細胞移植を受けた血液悪性腫瘍患者における、重度の口腔粘膜炎の発生率および罹患期間を減少させる薬剤として、パリフェルミンが承認された。
・本剤はこれらの患者に有効で、忍容性も良好であり、オピオイド系鎮痛薬や完全非経口栄養の使用頻度を減らすことができると思われる。

【結論】
　パリフェルミン（Kepivance －Amgen）は遺伝子組換え型ヒトケラチノサイト成長因子（KGF）製剤であり、骨髄に毒性を及ぼす化学療法および造血幹細胞（HSC）移植を受けた血液悪性腫瘍患者における重度の口腔粘膜炎（OM）の発生率および罹患期間を減少させる。
　忍容性はよく、オピオイド系鎮痛剤や栄養輸液(TPN)の使用量を減少できる。　重度の課題に対する有用な治療薬。 


●承認データ：FDA



●2004.5.1 以降　Drugs@FDA

Drug Name(s)        =KEPIVANCE  (PALIFERMIN)
FDA Application No. =BLA # 125103
Active Ingredient(s)=PALIFERMIN 
Company             =AMGEN
Dosage Form/Route   =INJECTABLE; INJECTION:60MCG/KG/DAY 
Strength            =
 - Approval Date=12/15/2004 	:Label[添付文書]|Letter[承認書]|


■[FDA-CDER Drug Inforamtion] Palifermin
Palifermin Label
Questions and Answers on Palifermin

★[FDA Talkpaper]New Biotechnology Drug Approved to Treat Mucositis Associated with Cancer Treatments[2004.12.15]






●EU承認



●EMEA - Human Medcines
●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目]

★Kepivance INN: palifermin (Rev. 3) - Published 08/05/07
1. Summary for the public
2. All Authorised Presentations
3. Scientific Discussion
4. Procedural steps taken before authorisation
5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation

Product Information, please see below
Annex I - Summary of product Characteristics 
Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release
Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation
Annex IIIA - Labelling 
Annex IIIB - Package Leaflet

[Product] 
Kepivance 
 
[Marketing Authorisation Holder] 
Amgen Europe B.V.,Minervum 7061,4817 ZK Breda,The Netherlands 
 
[Active Substance] 
Palifermin 
[International Nonproprietary Name or Common Name] 
Palifermin 
 
[Pharmaco-therapeutic Group] 
Detoxifying agents for antineoplastic treatment 
 [ATC Code] 
V03A F08 
 
[Therapeutic Indication] 
Kepivance is indicated to decrease the incidence, duration and severity of oral mucositis in patients
 with haematological malignancies receiving myeloablative therapy associated with a high incidence of
 severe mucositis and requiring autologous haemopoietic stem cell support. 
 
[Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union] 
25 October 2005  
[Orphan medicinal product designation date] 
Not applicable 


●CHMP Press Releases
Committee for Medicinal Products for Human Use 25-28 July 2005
.. Kepivance (palifermin), from Amgen Europe B.V., for the prevention and treatment of oral
mucositis in patients with haematological (blood and blood-forming tissues) cancers undergoing
myoablative therapy, which suppresses bone marrow activity. EMEA review began on 19 July
2004 with an active review time of 217 days.




●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧
 ---Substance/INN  Trade Name  Pharmaceuticalform  Strength  OpinionAdoption Date 
該当なし






●Amgen



●Medical Professionals
★Products
Kinevance(palifermin)

http://www.kepivance.com/
http://www.kepivance.com/pdf/pi.pdf

●Investors
★Pipeline

●Media Center
★Press Releases
 -
Oct. 28, 2005★European Commission Approves Kepivance(TM) (Palifermin) for Oral Mucositis in Cancer Patients Undergoing Blood and Bone Marrow Transplant
Jul. 28, 2005★Kepivance(TM) (palifermin) Receives Positive Regulatory Opinion for Approval in Europe★FDA Approves Kepivance for Severe Oral Mucositis in Cancer Patients Undergoing Bone Marrow Transplant; Pivotal Phase 3 Study Published in This Week's New England Journal of Medicine★口腔粘膜炎治療薬palifermin(Kepivance)－米国には非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、白血病、多発性骨髄腫などの骨髄移植を行う悪性血液疾患患者が毎年11,000人いる。　FDAは骨髄移植に伴う高単位化学療法あるいは放射線療法を行う血液癌患者の重篤な口腔粘膜炎Oral mucisitis(mouth sores)の発症および長期化の減少、を適応としする最初で唯一の薬剤としてKepivanceを承認。
Jun. 24, 2004★Amgen Submits Biologics License Application for FDA Approval of Palifermin★口腔粘膜炎治療薬palifermin(Kepivance):
December 9, 2003★Phase 3 Data Show Palifermin Improves Patient Reported Outcomes in Cancer Patients and Helps Reduce Hospitalizations and Healthcare Resources (pdf)★口腔粘膜炎治療薬palifermin(Kepivance)
June 1, 2003★Phase 3 Data Suggest Palifermin Significantly Reduces the Duration and Incidence of Oral Mucositis in Cancer Patients★口腔粘膜炎治療薬palifermin(Kepivance)
January 23, 2003★Amgen Announces Positive Results Of Phase 3 Study For rHu-KGF ★口腔粘膜炎治療薬palifermin(Kepivance)






●解説








●データ








●臨床ガイドラインなど








●総説記事・文献








●ニュース・トピックス








●リンク＆リソース








●主要サイト





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■2005 -------------------------------
★★1207★21/09★05.04.25★036★骨髄毒性を伴う治療による口腔粘膜炎治療薬パリフェルミン（Kepivance）/1p●MLリソース：口腔粘膜炎[mucositis]
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作成：2005.7.5　最終更新:2007.6.15　小菅博之
The Medical Letter日本語版
●追加メモ to 1207
On Drugs and Therapeutics

このページは［The Medical Letter日本語版］の補足データとして添付しています。　［The Medical Letter］は新薬の厳正な評価誌であり、ここに収録される製品は新しくＦＤＡ承認された新薬に対する評価を中心としています。
　企画意図の第一は、収録製品についての米国内・世界での背景情報です。　例えば、各製品の承認関連データ、競合品との、あるいは市場での位置づけ、疫学データなど。　第二は、日本での該当製品や市場の情報。　市場の主要製品売上、開発中の治験薬等。　調査項目としては、■製品■解説■データ■臨床ガイドラインなど■総説記事・文献■ニュース・トピックス■リンク■主要サイト