MLリソース：メラノーマ(黒色腫)治療薬
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■個別収録製品[1374]●ベムラフェニブvemurafenib(Zelboraf [Genentech])ゼルボラフ
日本語版註）ベムラフェニブvemurafenib(Zelboraf [Genentech])ゼルボラフ
【別名】PLX4032 【開発元】米Plexxikon社(2011年4月第一三共が買収) [DBR_ID]
【化学名】propane-1-sulfonic acid {3-[5-(4-chlorophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluoro-phenyl}-amide.
【承認】FDA申請=27-Apr-2011、FDA承認=17-Aug-2011[英文]、米国発売(Genentech USA, IncとDaiichi Sankyo, Incが共販) ; 【製剤】Film-coated tablet: 240 mg vemurafenib 【適応】(BRAF変異陽性の転移性メラノーマ) indicated for the treatment of patients with unresectable or metastatic melanoma with BRAFV600E mutation as detected by an FDA-approved test. 【用法用量】960 mgを１日２回
【作用】Vemurafenib is a low molecular weight, orally available, inhibitor of some mutated forms of BRAF serinethreonine kinase, including BRAFV600E. Vemurafenib also inhibits other kinases in vitro such as CRAF, ARAF,wild-type BRAF, SRMS, ACK1, MAP4K5 and FGR at similar concentrations. Some mutations in the BRAF gene including V600E result in constitutively activated BRAF proteins, which can cause cell proliferation in the absence of growth factors that would normally be required for proliferation. Vemurafenib has anti-tumor effects in cellular and animal models of melanomas with mutated BRAFV600E. 【特徴】a kinase inhibitor ; 最も悪性度の高い皮膚がんであるメラノーマ患者の半数でBRAF蛋白に相当の変異が見られ、vemurafenibはこれを標的とし阻害するようにデザインされ、BRAF V600E変異陽性のメラノーマの患者で生存期間の延長を示した最初で唯一のFDA承認の個別化医療の治療薬。
【製品情報】http://www.zelboraf.com 【添付文書】Zelboraf-PI
【提携】[2006.10.5]Plexxikon社はロシュグループのジェネンテック社に世界ライセンス供与。 【EU】Zelboraf[Roche]EU申請2011.5.11 - EU承認勧告2011.12.16 -
【日本】Zelboraf（vemurafenib）[中外製薬]開発準備(中外がRocheより導入契約2011.8.15) 【その他】
[1373]●ペグインターフェロンα-2b/peginterferon alfa-2b(Sylatron[Merck])シラトロン日本語版註）ペグインターフェロンα-2b/peginterferon alfa-2b(Sylatron[Merck])シラトロン
【別名】 【開発元】Merck & Co [DBR_ID]
【化学名】
【承認】FDA申請=27-Sep-2007、FDA承認=11-Apr-2011、米国発売; 【製剤】皮下注用１バイアル中peginterferon alfa-2b凍結乾燥粉末 296mcg, 444mcgまたは888mcg 【適応】indicated for the adjuvant treatment of melanoma with microscopic or gross nodal involvement within 84 days of definitive surgical resection including complete lymphadenectomy 【用法用量】週毎に6mcg/kg皮下注を８週間、その後週毎に3mcg/kg皮下注を５年間迄
【作用】Peginterferon alfa-2b is a pleiotropic cytokine; the mechanism by which it exerts its effects in patients with melanoma is unknown. 【特徴】
【製品情報】www.sylatron.com 【添付文書】Sylatron-PI
【提携】 【EU】Cylatron[SP Europe]11-Mar-2009市場回収
【日本】未開発 【その他】Manufactured by Schering Corporation; U.S. Patent Nos. 5,951,974; 6,180,096; and 6,610,830
[1367]●イピリムマブipilimumab(Yervoy - BMS)ヤーボイ日本語版註）イピリムマブipilimumab(Yervoy - BMS)ヤーボイ
【別名】MDX-010, BMS-734016 【開発元】米Medarex, Inc(現Bristol-Myers Squibb が22-Jul2009に買収) [DBR_ID]
【化学名】YERVOY (ipilimumab) is a recombinant, human monoclonal antibody that binds to the cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4). Ipilimumab is an IgG1 kappa immunoglobulin with an approximate molecular weight of 148 kDa. Ipilimumab is produced in mammalian (Chinese hamster ovary) cell culture.
【承認】FDA申請=25-Jun-2010、FDA承認=25-Mar-2011、米国発売Apr-2011 ; 【製剤】It is supplied in single-usevials of 50 mg/10 mL and 200 mg/40 mL. Each milliliter contains 5 mg of ipilimumaband the following inactive ingredients: diethylene triamine pentaacetic acid (DTPA)(0.04 mg), mannitol (10 mg), polysorbate 80 (vegetable origin) (0.1 mg), sodium chloride (5.85 mg), tris hydrochloride (3.15 mg), and Water for Injection, USP at a pH of 7. 【適応】YERVOY (ipilimumab) is indicated for the treatment of unresectable or metastatic melanoma. 【用法用量】3mg/Kgを90分で静注。これを３週間毎に４回繰り返す。
【作用】細胞傷害性Tリンパ球抗原-4（CTLA-4）は、T細胞活性化を抑制する調節因子。ipilimumabは、CTLA-4に結合し、CTLA-4とそのリガンドのCD80またはCD86との相互作用を阻害する。CTLA-4が阻害されると、T細胞の活性化と増殖が促進されることが明らかになっている。ipilimumabがメラノーマの患者に対して効果を発揮する作用機序は、T細胞介性の抗腫瘍免疫反応を通じた間接的なもの。CTLA-4 is a negative regulator of T-cell activation. Ipilimumab binds to CTLA-4 and blocks the interaction of CTLA-4 with its ligands, CD80/CD86. Blockade of CTLA-4 has been shown to augment T-cell activation and proliferation. The mechanism of action of ipilimumab’s effect in patients with melanoma is indirect, possibly through T-cell mediated anti-tumor immune responses. 【特徴】1)切除不能または転移性悪性黒色腫に関し、全生存期間の有意な改善が確認された最初で唯一の承認された治療薬 2)切除不能または転移性悪性黒色腫で、10数年ぶりにFDAの承認を取得した治療薬 3)CTLA-4を標的とするがんの免疫療法であり、悪性黒色腫に対して初めて承認された
【製品情報】www.yervoy.com 【添付文書】Yervoy -PI
【提携】 【EU】Yervoy[Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG] 承認13-Jul-2011
【日本】第I相(固形がん) 【その他】
【日本語版コメント1374～転移性黒色腫治療薬ベムラフェニブ(Zelboraf -Genentech)】
悪性黒色腫は、皮膚にある色素細胞（メラノサイト）の無秩序な増殖を特徴とする皮膚がんの一形態。転移性悪性黒色腫は、この病気の中でも最も致死性が高く、皮膚表面だけでなく、他の臓器（リンパ節、肺、脳、その他の部分）にもがんが転移して起こる。一部のがん細胞は、免疫系の監視を積極的に逃れることがあり、そのために腫瘍が残る。メラノーマは、早期に治療すれば、大部分が治癒可能。しかしながら、末期では、平均生存期間はわずか6カ月間、1年死亡率は75%であり、最も侵襲性の高い病態を示すがんの1つとなっている。 「患者調査」によるＣ43 皮膚の悪性黒色腫の患者数は、2008年3千人(2005年2千人、2002年2千人) 。 「人口動態調査」による死亡数は、2009年558人(男277女281)化学療法も、術後補助療法や手術不能例に対しダカルバジン、ニムスチン、ビンクリスチンとインターフェロンβを併用するDAV feron療法などが用いられてはいるものの、奏功率は30%である上に完全寛解は稀で部分寛解がほとんどである。 日本では「悪性黒色腫」の適応を承認されているのは、シクロホスファミド、ダカルバジン、インターフェロンベータの３製品のみ。
米国では、１０年ぶりにメラノーマ治療薬が承認された、しかも３剤。 イピリムマブipilimumab(Yervoy[BMS])FDA承認2011年3月25日、発売2011年4月；Vemurafenib (Zelboraf[Plexxikon])FDA承認2011年8月17日(日本では中外製薬が開発準備)；Peginterferon alfa-2b (Sylatron[Merck &Co])FDA承認2011年4月11日。
【日本語版コメント1373～黒色腫治療薬ペグインターフェロンα-2b(Sylatron -Merck)】
悪性黒色腫は、皮膚にある色素細胞（メラノサイト）の無秩序な増殖を特徴とする皮膚がんの一形態。転移性悪性黒色腫は、この病気の中でも最も致死性が高く、皮膚表面だけでなく、他の臓器（リンパ節、肺、脳、その他の部分）にもがんが転移して起こる。一部のがん細胞は、免疫系の監視を積極的に逃れることがあり、そのために腫瘍が残る。メラノーマは、早期に治療すれば、大部分が治癒可能。しかしながら、末期では、平均生存期間はわずか6カ月間、1年死亡率は75%であり、最も侵襲性の高い病態を示すがんの1つとなっている。 「患者調査」によるＣ43 皮膚の悪性黒色腫の患者数は、2008年3千人(2005年2千人、2002年2千人) 。 「人口動態調査」による死亡数は、2009年558人(男277女281)学療法も、術後補助療法や手術不能例に対しダカルバジン、ニムスチン、ビンクリスチンとインターフェロンβを併用するDAV feron療法などが用いられてはいるものの、奏功率は30%である上に完全寛解は稀で部分寛解がほとんどである。 日本では「悪性黒色腫」の適応を承認されているのは、シクロホスファミド、ダカルバジン、インターフェロンベータの３製品のみ。
米国では、１０年ぶりにメラノーマ治療薬が承認された、しかも３剤。 イピリムマブipilimumab(Yervoy[BMS])FDA承認2011年3月25日、発売2011年4月；Vemurafenib (Zelboraf[Plexxikon])FDA承認2011年8月17日(日本では中外製薬が開発準備)；Peginterferon alfa-2b (Sylatron[Merck &Co])FDA承認2011年4月11日。
【日本語版コメント1372～★黒色腫のスクリーニング】
死亡に対する効果を立証した無作為化試験がないなか、米国Preventive Services Task Force（USPSTF）は、黒色腫およびその他の皮膚癌に対するルーチンの全身検査の推奨はエビデンス不十分と判断した1。
1. Screening for skin cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2009; 150:188.
→詳細は参考資料●MLリソース：メラノーマ(黒色腫)治療薬に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・米国Preventive Services Task Force（USPSTF）は、黒色腫およびその他の皮膚癌に対するルーチンの全身検査を推奨するには、エビデンス不十分と判断している。
・黒色腫は初期であればほぼ治癒できるが、発見が遅れると転移癌による死亡につながる。
・オーストラリアで行われた一般住民対照研究で、黒色腫と診断された患者のうち、診断の3年前に医師による全身スクリーニングを受けていた患者は腫瘍が薄い可能性が高いことが明らかにされた。
【日本語版コメント1367～転移性黒色腫治療薬イピリムマブ(Yervoy - BMS)】
悪性黒色腫は、皮膚にある色素細胞（メラノサイト）の無秩序な増殖を特徴とする皮膚がんの一形態。転移性悪性黒色腫は、この病気の中でも最も致死性が高く、皮膚表面だけでなく、他の臓器（リンパ節、肺、脳、その他の部分）にもがんが転移して起こる。一部のがん細胞は、免疫系の監視を積極的に逃れることがあり、そのために腫瘍が残る。メラノーマは、早期に治療すれば、大部分が治癒可能。しかしながら、末期では、平均生存期間はわずか6カ月間、1年死亡率は75%であり、最も侵襲性の高い病態を示すがんの1つとなっている。「患者調査」によるＣ43 皮膚の悪性黒色腫の患者数は、2008年3千人(2005年2千人、2002年2千人) 。 「人口動態調査」による死亡数は、2009年558人(男277女281)
学療法も、術後補助療法や手術不能例に対しダカルバジン、ニムスチン、ビンクリスチンとインターフェロンβを併用するDAV feron療法などが用いられてはいるものの、奏功率は30%である上に完全寛解は稀で部分寛解がほとんどである。 日本では「悪性黒色腫」の適応を承認されているのは、シクロホスファミド、ダカルバジン、インターフェロンベータの３製品のみ。
米国では、１０年ぶりにメラノーマ治療薬が承認された、しかも３剤。 イピリムマブipilimumab(Yervoy[BMS])FDA承認2011年3月25日、発売2011年4月；Vemurafenib (Zelboraf[Plexxikon])FDA承認2011年8月17日；Peginterferon alfa-2b (Sylatron[Merck &Co])FDA承認2011年4月11日。
【市場】メラノーマ(黒色腫)患者の大半は、手術で完治が望める初期段階で受診しています。 しかし転移期では、承認済みの治療選択肢が非常に少なく、広く受け入れられている標準的療法も存在せず、既存の治療薬では十分とは言えません。 このため、より効果的な薬剤に対する深刻なアンメットニーズが存在しており、メラノーマはR&D標的として注目されています。
メラノーマの大半は初期段階で診断されており、多くの場合手術で完治が望めます。 進行がんの場合は、現在の治療選択肢では適切とはいえません。承認されているのは、 アジュバントとしてのインターフェロンα2b、転移期のdacarbazine、インターロイキン2の3剤のみです。 このため患者の大半は治験薬による治療を受けています。メラノーマで承認された薬剤の奏効率は高いとは言えません。生存率改善の効果は最小で、毒性が高いため、その使用は特定の患者タイプに限定されています。 既存療法に比べ大幅な臨床的改善が望める新たな薬剤の開発が急務であることが明らかです。
メラノーマはオンコロジー領域の製薬各社のR&D対象として比較的人気が高く、現在後期開発段階には11剤が存在しています。 メラノーマの発症率は「4大」腫瘍タイプには及ばないとはいえ、かなり高く、パイプライン薬が有望な成果を示せば相当の商業的成功が期待できます。 from ステークホルダーオピニオン： 黒色腫－今後は個々の腫瘍遺伝子発現シグネチャーに基づく治療が主体となりそうです [Datamonitor 2010.5.31]from 皮膚がん/黒色腫治療薬パイプライン [Datamonitor 2010.4.12]
【開発中の新薬】 ●開発中の新薬[＜情報提供：日本製薬工業協会＞] /2011.10.08 会社別開発中新薬一覧。 検索機能なし。７９社から情報提供●New Medicines in Development[PhRMA 米製薬協]
治験薬記号(一般名)
および剤型予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名開発段階 その他 国内 海外 (地域) Allovectin-7（商品名）[アンジェス MG] メラノーマ 第３相(欧米) 米バイカル社(Vical) 【メモ】当社の提携先であるVical 社は、StageⅢもしく例の第Ⅲ相臨床試験(AIMM（Allovectin-7 Immunotherapeutic 症例登録を完了したと2010年１月２８日に発表した。 米国癌学会によると、米国での2009年のメラノーマの新規罹患患者数は68,700人を上回り、死亡患者数を8,650人と推定しています。しかし、Allovectin-7が対象とする転移性メラノーマについては現時点でも有効な治療法がありません。FDA の承認を得ているDacarbazine もしくはInterleukin-2は毒性が強く、新たな治療法が切望されていますが、この20年間で、第一選択薬として承認された新薬はありません。このような状況の中、Allovectin-7 は革新的な新薬となる可能性を秘めており、Vical 社ではAllovectin-7 の全世界の売上規模は5 億ドルに届くと試算しております。 当社は、Allovectin-7 の日本及びアジア地域の主要国での独占的販売権を保有している他、米国及び欧州の売上高に対するロイヤリティを受取る権利を保有しており、今後、当社の損益改善及び黒字化に大いに寄与するものと期待しております。 from Vical社のAllovectin-7（商品名）の第Ⅲ相臨床試験の進捗状況について[2010.2.4] GSK1572932A AS15アジュバント添加 遺伝子組み換えMAGE-A3抗原（recMAGE-A3）[グラクソスミスクライン] MAGE-A3陽性のⅢ期悪性黒色腫患者で、外科的に完全切除された患者を対象とした術後補助療法 第Ⅲ相 第Ⅲ相 注射剤 GSK1120212 錠剤[グラクソスミスクライン] MEK阻害剤、悪性黒色腫 第Ｉ／Ⅱ相
(第Ⅰ)第Ⅲ相 Zelboraf™;PLX4032（一般名：vemurafenib）経口[第一三共] 転移性悪性黒色腫（メラノーマ）
(BRAF阻害剤)米承認2011.8.17
米欧申請2011.5.11米子会社Plexxikon社 【メモ】当社は、vemurafenibを創製しロシュグループと共同開発していたPlexxikon社（本社：米国カリフォルニア州、非上場企業、以下「PLX社」）の買収を2011年4月に完了しました。本買収により、PLX社は第一三共グループとなり、PLX社が保有するvemurafenibの米国における共同販促権を当社が継承しました。米国においては、当社米国子会社の第一三共INC.（本社：ニュージャージー州）がロシュグループのジェネンテック社と本剤の共同販促活動を行います。 vemurafenibの第Ⅲ相臨床試験（BRIM3）の詳細な結果は6月に開催される第47回米国臨床腫瘍学会年会（ASCO）で発表される予定です。 ・Plexxikon Incが創製した化合物。ロシュ／ジェネンテック社と提携 ・BRAF遺伝子に変異のある転移性悪性黒色腫（メラノーマ）の治療薬として米欧申請 Zelboraf（vemurafenib）[中外製薬] BRAF変異陽性の転移性メラノーマ 開発準備 FDA承認2011.8.17 中外がRocheより導入契約2011.8.15 【メモ】Zelborafは、BRAF V600E変異陽性のメラノーマの患者で生存期間の延長を示した最初で唯一のFDA承認の個別化医療の治療薬であり、ロシュ社のパーソナライズド・ヘルスケア戦略の有益性を証明しました。致死性が最も高くかつ最も悪性度の高い皮膚がんであるメラノーマの患者さんの半数でBRAF蛋白に相当の変異が見られ、vemurafenibはこれを標的とし阻害するようにデザインされています。 Yervoy(一般名イピリムマブ ipilimumab)(MDX-010, BMS-734016)[ブリストル・マイヤーズ株式会社] 進行期メラノーマ
(完全ヒト抗CTLA-4抗体製剤)承認2011.3.25[和文] 【メモ】イピリムマブは完全ヒト抗CTLA-4抗体製剤。T細胞の活性化を抑制するCTLA-4に結合し、CTLA-4とリガンドのCD80やCD86の相互作用を遮断する。CTLA-4を遮断することにより、T細胞の活性化と増殖が促進されることがわかっている。イピリムマブはメラノーマに対し、間接的に、T細胞介在性の抗腫瘍免疫応答を介して作用すると考えられる。 イピリムマブは、大規模な無作為化、二重盲検のフェーズ3試験で全生存期間（OS）を有意に改善することが証明され、切除不能のメラノーマに対する初めてかつ唯一の治療法となった。同試験の結果は、2010年のNew England Journal of Medicine誌と第46回米国臨床腫瘍学会で報告された。 この試験では、切除不能のメラノーマで治療歴のある患者676人を対象とし、患者を3：1：1の割合で3群に割り付けた。イピリムマブ3mg/kgとペプチドワクチンgp100の併用群に403人、gp100のみを投与する群に136人、イピリムマブ3mg/kgのみを投与する群に137人が割り付けられた。 主要評価項目のOSの中央値は、併用群は10.0カ月、gp100のみを投与する群は6.4カ月となった（p＜0.001）。イピリムマブのみを投与する群は10.1カ月だった（p=0.003）。イピリムマブを投与した2群間に差はなかった。 1年生存率は、併用群43.6％、gp100のみを投与する群25.3％、イピリムマブのみを投与する群45.6％となり、2年生存率はそれぞれ21.6％、13.7％、23.5％となった。 ただし、イピリムマブは、T細胞の活性化と増殖により、重度で致命的な免疫関連の有害事象を引き起こす可能性がある。このような免疫関連の有害事象は皮膚や消化管に発現しやすく、多くは治療中に最初に発現するが、イピリムマブの投与中止後、数週間から数カ月を経て発現する場合もある。 同試験のグレード3以上の免疫関連の有害事象は、イピリムマブを投与した群の10～15％、gp100のみを投与した群の3％に発現した。試験治療薬に関連する死亡は14人（2.1％）で、うち7人は免疫関連の有害事象と関連していた。 Bristol-Myers Squibb社は、イピリムマブの市販後調査の実施についてFDAに同意を示している。この調査では、切除不能のメラノーマ患者を対象に、今回承認された3mg/kgの用量と試験中の10mg/kgの用量について、安全性と有効性を比較する。 同社は今回の承認から数週間以内にイピリムマブの出荷を開始する予定だ。 from FDAが切除不能のメラノーマの治療薬としてイピリムマブを承認[日経メディカル 2011.3.29]
●リスト除外～開発中止等 KW-2871[協和醗酵キリン] 抗悪性腫瘍剤､キメラ抗体(悪性黒色腫) 第Ⅰ相/第Ⅱ相（前期）（米） 自社;2007.3期リスト除外 【メモ】悪性黒色腫を対象とする自社開発の抗体医薬 ＫＷ-２８７１を米国 Life Science Pharmaceuticals社へ導出[2007.3.6] - 日本を含む全世界での独占的な開発・販売権をライセンス。 本剤は、悪性黒色腫細胞の表面に発現している抗原「ガングリオシドGD3」に特異的に結合するキメラ型モノクローナル抗体で、抗体を介して癌などの標的細胞を殺傷するエフェクター細胞（ナチュラルキラー細胞や単球など）を活性化させる作用（抗体依存性細胞障害活性）や、補体タンパク質による細胞膜破壊作用（補体依存性細胞障害活性）によって、抗癌作用を発現する抗体医薬です。 （なおKW-２８７１は今後、Life Science Pharmaceuticals社の委任を受けてThe Ludwig Institute for Cancer Research(ﾙｰﾄｳﾞｨﾋ癌研究所)において継続して開発されます） from Wolters Kluwer Health's Adis R&D Insight ■最近の新薬 2011.10.16
Registered Name Company Status Indication 備考 米 ■パイプライン 2011.10.16
Drugs and biologics marketed for the treatment of metastatic and/or malignant melanoma Drug name Organization Year and country of first launch Indication Alkylating agents Dacarbazine (Deticene) Sanofi 1979 (Italy) Malignant melanoma 【メモ】メラノーマの適応ではDeticene(Sanofi)が1979年に欧米で発売。 日本ではホジキンリンパ腫で発売。 Cytokine therapy Interferon alfa-2b (Intron A) Merck & Co. 1987 (France) Malignant melanoma 【メモ】Intron A(Merck & Co)はB型肝炎(1986)、ヘアリーセル白血病(1986)、C型肝炎(1987)、慢性肝炎(1987)、メラノーマ(1987)、カボジ肉腫(1988)、性器イボ(1988)、濾胞型リンパ腫(1997)、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫で発売。 Aldesleukin (Proleukin) Novartis 1998 (U.S.) Metastatic melanoma 【メモ】腎細胞癌(1989)、メラノーマ(1998)で発売 Interferon alfa (ViraNative) ViraNative 2006 (Sweden) First-line adjuvant treatment of high-risk (stages IIb-III) malignant melanoma 【メモ】慢性骨髄性白血病(1994)、ヘアリーセル白血病(1994)、C型肝炎(2004)、白血病(2004)、メラノーマ(2006)で発売 Peginterferon alfa-2b (Sylatron, PegIntron) Merck & Co. 2011 (U.S.) Malignant melanoma 【メモ】C型肝炎(2000)、B型肝炎(2005)、メラノーマ(2011)で発売。 Immune response modifiers Virulizin Lorus Therapeutics(Originator)/ Mayne Pharma 1997 (Mexico) Malignant melanoma 【メモ】メラノーマでメキシコで1997年に発売。欧米では未開発 Virulizin(R), a novel, non-toxic immunotherapy developed by Lorus Therapeutics, was launched in 1997 for the treatment of malignant melanoma. At present, the company is developing the compound as first-line therapy in combination with gemcitabine and as second-line therapy in combination with 5-FU in phase III clinical trials for the treatment of advanced pancreatic cancer. According to the company, the compound holds potential for other cancer indications, including lung cancer, breast cancer, cervico-uterine, ovarian cancer, and Kaposi's Sarcoma (KS). Potential non-cancer indications include immune system disorders such as endometriosis, as well as a variety of viral diseases, such as HIV. Virulizin(R) may also prove to be an appropriate adjuvant to therapeutic vaccines. Lorus had been developing the compound preclinically and clinically for the treatment of breast cancer and Kaposi's sarcoma, respectively.
Virulizin(R) stimulates the innate immune system of cancer patients through the activation of macrophages and infiltration of natural killer (NK) cells into the tumors. Based on the fact that the drug works by encouraging the immune system to attack the cancer, rather than killing the cancerous cells itself, it has demonstrated fewer negative adverse effects than commonly used chemotherapies. Virulizin(R) is purified from bovine bile through a proprietary production process.
FDA orphan drug designation for the treatment of pancreatic cancer has been assigned to Virulizin(R) in both the U.S. and the E.U. Fast track status was granted by the FDA in 2002. In June 2005, The FDA accepted Lorus Therapeutics' proposal for a rolling submission for its NDA for the compound. In 2008, the compound was licensed to Zoticon Bioventures by Lorus Therapeutics for the treatment of cancer.
Melanoma vaccines M-Vax 米Avax Technologies 2000 (Australia) Stage III melanoma metastatic to lymph nodes 【メモ】メラノーマで豪で2000年発売、スイス2005年発売、米国P3 M-Vax is a vaccine designed with Avax Technologies' autologous cell vaccine (AC Vaccine) technology launched in 2000 in Australia by Avax Australia, the company's Australian subsidiary, for the treatment of stage III melanoma metastatic to the lymph node. The AC Vaccine is a patented therapeutic approach intended to simulate the patient's own immune system to identify, contain and eliminate cancer cells. M-Vax is an essentially non-toxic, post-surgical treatment. The vaccine is available on a compassionate use basis in select European countries. In March 2005, Avax Technologies filed a BLA in France seeking approval for the vaccine, while in the U.S., a phase III trial is under way. M-Vax is also commercialized in Switzerland.
Inhibitors of signal transduction pathways Vemurafenib (Zelboraf) 米Plexxikon(Originator)/Roche/Genentech 2011 (U.S.) Unresectable or metastatic melanoma with BRAF V600E mutation 【メモ】Genentech/Plexxikonがメラノーマで2011年米国発売。日本では中外製薬がライセンス。 Vemurafenib is an investigational targeted cancer therapy originally developed by Plexxikon, a member of the Daiichi Sankyo Group. The compound selectively inhibits B-Raf[V600E], a mutated form of the BRAF kinase gene. In May 2011, vemurafenib was filed for approval in the U.S. and the E.U. by licensee Roche for the oral treatment of patients with unresectable or metastatic melanoma with BRAF V600E mutation as detected by an FDA-approved test. In August 2011, the FDA approved the drug with the cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test, a companion diagnostic codeveloped by Plexxikon and Roche Molecular Systems that will help determine if a patient's melanoma cells have the BRAF V600E mutation. The product is available on the U.S. market for this indication.
In terms of clinical evaluation, phase II clinical trials with vemurafenib are ongoing as second- and third-line therapy in the treatment of malignant melanoma and for the treatment of patients with BRAF V600 mutation-positive refractory papillary thyroid cancer. Early clinical development is also under way for the treatment of colorectal cancer. Chugai Pharmaceutical is conducting phase I clinical studies for the treatment of melanoma.
Preclinical studies in both melanoma and colorectal cancer models demonstrate that PLX-4032 reduces tumor size or slows the progression of tumors for extended periods, even after the completion of treatment. Highly selective against BRAF[V600E] compared to a panel of over 70 other kinases, vemurafenib works specifically on cancer cells, leaving healthy cells untouched.
In 2006, Plexxikon and Roche entered into an agreement to develop and commercialize vemurafenib. Pursuant to the agreement, Roche holds a worldwide, exclusive license to develop and commercialize the compound, in addition to other anticancer compounds resulting from the partnership. Plexxikon retains the right to copromote any product in the collaboration in the U.S. In 2011, the product was licensed to Chugai Pharmaceutical by Roche in Japan on an exclusive basis for development and marketing for the treatment of metastatic melanoma.
Monoclonal antibodies Ipilimumab (Yervoy) Bristol-Myers Squibb 2011 (U.S.) Unresectable or metastatic melanoma 【メモ】イピリムマブは完全ヒト抗CTLA-4抗体製剤。T細胞の活性化を抑制するCTLA-4に結合し、CTLA-4とリガンドのCD80やCD86の相互作用を遮断する。CTLA-4を遮断することにより、T細胞の活性化と増殖が促進されることがわかっている。イピリムマブはメラノーマに対し、間接的に、T細胞介在性の抗腫瘍免疫応答を介して作用すると考えられる。 2011年3月米国発売 【解説資料】 ●メルクマニュアル第18版日本語版 黒色腫（悪性黒色腫） ●悪性黒色腫（皮膚）：[がん情報サービス] ●悪性黒色腫 - Wikipedia ●財団法人国際医学情報センター：がん Info / メラノーマ 【データ】 「患者調査」によるＣ43 皮膚の悪性黒色腫の患者数は、2008年3千人(2005年2千人、2002年2千人) 「人口動態調査」による死亡数は、2009年558人(男277女281) ●医療用医薬品添付文書 /2011.10.8
Drugs in development for the treatment of melanoma Drug Name Organization Mechanism of Action Status 【Drugs and biologics in development for the treatment of intraocular melanoma】 Carboplatin National Cancer Institute (NCI) DNA Alkylating Drugs/ NAD+ ADP-Ribosyltransferase (poly(ADP-ribose)polymerase; PARP) Inhibitors Phase III 【メモ】 Cisplatin National Cancer Institute (NCI) DNA Alkylating Drugs/ Apoptosis Inducers/ BIRC4 Expression Enhancers/ X-Chromosome-Linked Inhibitor of Apoptosis Protein (XIAP) Inhibitors/ TNFSF6 Expression Inhibitors/ Thioredoxin Reductase Inhibitors Phase II 【メモ】 DHA-paclitaxel Luitpold Pharmaceuticals Microtubule-Stabilizing Agents/ Antimitotic Drugs Phase II 【メモ】 Imatinib mesylate National Cancer Institute (NCI) Breast Cancer-Resistant Protein (BCRP; ABCG2) Inhibitors/ Abl Kinase Inhibitors/ Angiogenesis Inhibitors/ Bcr-Abl Kinase Inhibitors/ CSF1R (c-FMS) Inhibitors/ KIT (C-KIT) Inhibitors/ Apoptosis Inducers/ PDGFRalpha Inhibitors/ PDGFRbeta Inhibitors/ Inhibitors of Signal Transduction Pathways Phase II 【メモ】 Lenalidomide National Cancer Institute (NCI) Angiogenesis Inhibitors/ TNF-alpha Production Inhibitors Phase II 【メモ】 Liposomal vincristine Talon Therapeutics Tubulin polymerization inhibitors/ Antimitotic Drugs Phase II 【メモ】 Ranibizumab Genentech Anti-VEGF/ Angiogenesis Inhibitors Phase II 【メモ】 Selumetinib AstraZeneca MEK1 Inhibitors/ MEK2 Inhibitors/ Extracellular-Regulated Kinase (ERK) Inhibitors/ Apoptosis Inducers/ Inhibitors of Signal Transduction Pathways Phase II 【メモ】 Sunitinib malate Pfizer Angiogenesis Inhibitors/ CSF1R (c-FMS) Inhibitors/ Flt3 (FLK2/STK1) Inhibitors/ VEGFR-1 (Flt-1) Inhibitors/ KIT (C-KIT) Inhibitors/ VEGFR-2 (FLK-1/KDR) Inhibitors/ VEGFR-3 (FLT4) Inhibitors/ PDGFRbeta Inhibitors/ RET Inhibitors/ Inhibitors of Signal Transduction Pathways Phase II 【メモ】 Tamoxifen citrate National Cancer Institute (NCI) Selective Estrogen Receptor Modulators (SERM)/ Protein Kinase C (PKC) Inhibitors Phase II 【メモ】 Temozolomide National Cancer Institute (NCI) DNA Alkylating Drugs Phase II 【メモ】 Tremelimumab Alberta Health Services (AHS) Anti-CD152 (CTLA-4) Phase II 【メモ】 nab-paclitaxel National Cancer Institute (NCI) Microtubule-Stabilizing Agents/ Antimitotic Drugs Phase II 【メモ】 Phase II 【メモ】 【Signal transduction inhibitors in development for the treatment of melanoma/シグナル伝達阻害薬】 Masitinib mesylate
(AB-1010)仏AB Science Lyn Kinase Inhibitors/ FGFR3 Inhibitors/ Angiogenesis Inhibitors/ KIT (C-KIT) Inhibitors/ Tyrosine Kinase Inhibitors/ Inhibitors of Signal Transduction Pathways Phase III 【メモ】８つの適応で開発中；Masitinib mesylate is a selective inhibitor of c-kit receptor, platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) and fibroblast growth factor receptor-3 (FGFR-3) tyrosine kinases. The compound is being developed in phase III clinical trials by the originator, AB Science, for the oral treatment of gastrointestinal stromal cancer (GIST), mastocytosis, advanced/metastatic pancreatic cancer, asthma, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis and for the treatment of melanoma. Phase II clinical trials are also under way for the treatment of multiple myeloma. Nilotinib hydrochloride monohydrate
(Tasigna)Novartis Bcr-Abl Kinase Inhibitors/ Apoptosis Inducers/ Inhibitors of Signal Transduction Pathways Phase III 【メモ】CMLで2007年発売；メラノーマは2番手；Nilotinib hydrochloride monohydrate is a signal transduction inhibitor that selectively inhibits the tyrosine kinase Bcr-Abl. It was launched for the first time in Switzerland by originator Novartis Oncology, a division of Novartis, in 2007 for the oral treatment of chronic myeloid leukemia (CML) in patients with Philadelphia chromosome-positive (Ph+) disease who are resistant or intolerant to imatinib mesylate. The compound is also available in the U.S., the U.K. and Japan and several other countries for this indication. In 2010, approval was obtained in the U.S., the E.U. and Japan for the treatment of newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive (Ph+) chronic myeloid leukemia. In terms of clinical development, phase III trials are ongoing at the company for the treatment of melanoma. Early clinical trials are under way for the treatment of acute lymphoblastic leukemia (ALL), while phase II trials are ongoing for the treatment of malignant gliomas positive for platelet derived growth factor receptor (PDGFR) amplification. Novartis is conducting phase II clinical trials for the treatment of pulmonary arterial hypertension. The Dana-Farber Cancer Institute is conducting phase II clinical trials for the treatment of pigmented villonodular synovitis. Phase 0 clinical trials were initiated in 2011 for the oral treatment of plexiform neurofibromas. In 2011, Novartis discontinued development of nilotinib for the treatment of gastrointestinal stromal tumors (GISTs) based on interim results that showed Tasigna is unlikely to demonstrate superiority compared to the current standard of care.
Orphan drug designation has been assigned in the E.U. for the treatment of gastrointestinal stromal tumors and for the treatment of CML. In 2006, this designation was received in the U.S. for the treatment of CML. Orphan drug designation was assigned for CML and ALL in Japan in 2007.
Trametinib dimethyl sulfoxide
(GSK-1120212B, JTP-74057 ,1120212 (free base) ,GSK-1120212 (free base) )GlaxoSmithKline(licensee) /日本たばこ(originator) MEK1 Inhibitors/ MEK2 Inhibitors/ Inhibitors of Signal Transduction Pathways Phase III 【メモ】６適応だが、メラノーマは第一適応；Trametinib dimethyl sulfoxide is a mitogen-activated protein (MAP) kinase kinase (MEK) inhibitor originally developed by Japan Tobacco in phase III clinical trials at GlaxoSmithKline for the treatment of melanoma. Early clinical trials are also under way at GlaxoSmithKline for the treatment of relapsed or refractory leukemias, lymphoma, pancreas cancer, non-small cell lung cancer and solid tumors. In 2006, the compound was licensed to GlaxoSmithKline by Japan Tobacco. 7-Hydroxystaurosporine National Cancer Institute (NCI) CDK1 Inhibitors/ Checkpoint Kinase 1 (Chk1) Inhibitors/ CDK2 Inhibitors/ Checkpoint Kinase 2 (Chk2) Inhibitors/ CDK4 Inhibitors/ CDK6 Inhibitors/ Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K) Inhibitors/ Apoptosis Inducers/ Inhibitors of Signal Transduction Pathways/ Phosphoinositide dependent Kinase (PDK) 1 Inhibitors/ Protein Kinase C (PKC) Inhibitors Phase II 【メモ】 Cediranib National Cancer Institute (NCI) Angiogenesis Inhibitors/ VEGFR-1 (Flt-1) Inhibitors/ VEGFR-2 (FLK-1/KDR) Inhibitors/ VEGFR-3 (FLT4) Inhibitors/ Inhibitors of Signal Transduction Pathways Phase II 【メモ】 Dasatinib Yale University Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitors / Bcr-Abl Kinase Inhibitors/ Src Kinase Inhibitors/ Inhibitors of Signal Transduction Pathways Phase II 【メモ】 Erlotinib hydrochloride National Cancer Institute (NCI) EGFR (HER1; erbB1) Inhibitors/ Inhibitors of Signal Transduction Pathways Phase II 【メモ】 Everolimus National Cancer Institute (NCI) Rotamase (FKBP12) Inhibitors/ Angiogenesis Inhibitors/ Mammalian Target of Rapamycin (mTOR; FRAP1) Inhibitors/ Inhibitors of Signal Transduction Pathways Phase II 【メモ】 Genistein National Cancer Institute (NCI) CFTR Channel Activators/ DNA Topoisomerase II Inhibitors/ Angiogenesis Inhibitors/ EGFR (HER1; erbB1) Inhibitors/ Apoptosis Inducers/ Tyrosine Kinase Inhibitors/ Inhibitors of Signal Transduction Pathways Phase II 【メモ】 Imatinib mesylate National Cancer Institute (NCI) Breast Cancer-Resistant Protein (BCRP; ABCG2) Inhibitors/ Abl Kinase Inhibitors/ Angiogenesis Inhibitors/ Bcr-Abl Kinase Inhibitors/ CSF1R (c-FMS) Inhibitors/ KIT (C-KIT) Inhibitors/ Apoptosis Inducers/ PDGFRalpha Inhibitors/ PDGFRbeta Inhibitors/ Inhibitors of Signal Transduction Pathways Phase II 【メモ】 Muparfostat Progen Angiogenesis Inhibitors/ Basic Fibroblast Growth Factor (bFGF; FGF2) Inhibitors/ Fibroblast Growth Factor 1 (FGF1) Inhibitors/ Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Inhibitors/ Inhibitors of Signal Transduction Pathways/ Heparanase Inhibitors Phase II 【メモ】 P-276-00 Piramal Life Sciences CDK1/Cyclin B Inhibitors/ Apoptosis Inducers/ CDK4/Cyclin D1 Inhibitors/ Inhibitors of Signal Transduction Pathways Phase II 【メモ】 Pazopanib hydrochloride Mayo Clinic Angiogenesis Inhibitors/ VEGFR-1 (Flt-1) Inhibitors/ VEGFR-2 (FLK-1/KDR) Inhibitors/ VEGFR-3 (FLT4) Inhibitors/ Tyrosine Kinase Inhibitors/ Inhibitors of Signal Transduction Pathways Phase II 【メモ】 Saracatinib University of Chicago Abl Kinase Inhibitors/ Src Kinase Inhibitors/ Inhibitors of Signal Transduction Pathways Phase II 【メモ】 Selumetinib AstraZeneca MEK1 Inhibitors/ MEK2 Inhibitors/ Extracellular-Regulated Kinase (ERK) Inhibitors/ Apoptosis Inducers/ Inhibitors of Signal Transduction Pathways Phase II 【メモ】 Sunitinib malate Pfizer Angiogenesis Inhibitors/ CSF1R (c-FMS) Inhibitors/ Flt3 (FLK2/STK1) Inhibitors/ VEGFR-1 (Flt-1) Inhibitors/ KIT (C-KIT) Inhibitors/ VEGFR-2 (FLK-1/KDR) Inhibitors/ VEGFR-3 (FLT4) Inhibitors/ PDGFRbeta Inhibitors/ RET Inhibitors/ Inhibitors of Signal Transduction Pathways Phase II 【メモ】 Temsirolimus M.D. Anderson Cancer Center Mammalian Target of Rapamycin (mTOR; FRAP1) Inhibitors/ Inhibitors of Signal Transduction Pathways Phase II 【メモ】 Tipifarnib National Cancer Institute (NCI) Farnesyltransferase (geranylgeranyl pyrophosphate synthase) Inhibitors/ Inhibitors of Signal Transduction Pathways Phase II 【メモ】 Vatalanib succinate National Cancer Institute (NCI) Angiogenesis Inhibitors/ VEGFR-1 (Flt-1) Inhibitors/ KIT (C-KIT) Inhibitors/ VEGFR-2 (FLK-1/KDR) Inhibitors/ VEGFR-3 (FLT4) Inhibitors/ PDGFRbeta Inhibitors/ Inhibitors of Signal Transduction Pathways/ Aromatase Inhibitors Phase II 【メモ】 Dovitinib Lactate Novartis FGFR1 Inhibitors/ FGFR3 Inhibitors/ Angiogenesis Inhibitors/ EGFR (HER1; erbB1) Inhibitors/ VEGFR-1 (Flt-1) Inhibitors/ VEGFR-2 (FLK-1/KDR) Inhibitors/ PDGFRbeta Inhibitors/ Inhibitors of Signal Transduction Pathways Phase I/II 【メモ】 Sorafenib Institut Gustave Roussy Raf kinase B Inhibitors/ Raf kinase C Inhibitors/ Angiogenesis Inhibitors/ Flt3 (FLK2/STK1) Inhibitors/ VEGFR-1 (Flt-1) Inhibitors/ KIT (C-KIT) Inhibitors/ VEGFR-2 (FLK-1/KDR) Inhibitors/ VEGFR-3 (FLT4) Inhibitors/ PDGFRbeta Inhibitors/ RET Inhibitors/ Inhibitors of Signal Transduction Pathways Phase I/II 【メモ】 BMS-908662 Bristol-Myers Squibb Raf kinase B Inhibitors/ Raf kinase C Inhibitors/ Inhibitors of Signal Transduction Pathways Phase I 【メモ】 CHIR-265 Novartis Raf kinase B Inhibitors/ Raf kinase C Inhibitors/ Angiogenesis Inhibitors/ KIT (C-KIT) Inhibitors/ VEGFR-2 (FLK-1/KDR) Inhibitors/ PDGFRbeta Inhibitors/ Inhibitors of Signal Transduction Pathways Phase I 【メモ】 GDC-0973 Roche Inhibitors of Signal Transduction Pathways/ Mitogen-Activated Protein (MAP) Kinase Kinase (MEK) Inhibitors Phase I 【メモ】 PhG-alpha1 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Apoptosis Inducers/ Inhibitors of Signal Transduction Pathways/ Protein Kinase C (PKC) Inhibitors Preclinical 【メモ】 【Angiogenesis inhibitors in development for the treatment of melanoma】 Masitinib mesylate
(AB-1010)仏AB Science Lyn Kinase Inhibitors/ FGFR3 Inhibitors/ Angiogenesis Inhibitors/ KIT (C-KIT) Inhibitors/ Tyrosine Kinase Inhibitors/ Inhibitors of Signal Transduction Pathways Phase III 【メモ】８つの適応で開発中；Masitinib mesylate is a selective inhibitor of c-kit receptor, platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) and fibroblast growth factor receptor-3 (FGFR-3) tyrosine kinases. The compound is being developed in phase III clinical trials by the originator, AB Science, for the oral treatment of gastrointestinal stromal cancer (GIST), mastocytosis, advanced/metastatic pancreatic cancer, asthma, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis and for the treatment of melanoma. Phase II clinical trials are also under way for the treatment of multiple myeloma. ABT-510 National Cancer Institute (NCI) Angiogenesis Inhibitors/ Apoptosis Inducers Phase II 【メモ】 Ad-mda7/IL-24 Introgen Angiogenesis Inhibitors/ Apoptosis Inducers Phase II 【メモ】 Aflibercept National Cancer Institute (NCI) Angiogenesis Inhibitors/ Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Inhibitors Phase II 【メモ】 Bevacizumab National Cancer Institute (NCI)/ Roche Anti-VEGF/ Angiogenesis Inhibitors Phase II 【メモ】 Cediranib National Cancer Institute (NCI) Angiogenesis Inhibitors/ VEGFR-1 (Flt-1) Inhibitors/ VEGFR-2 (FLK-1/KDR) Inhibitors/ VEGFR-3 (FLT4) Inhibitors/ Inhibitors of Signal Transduction Pathways Phase II 【メモ】 Daporinad TopoTarget Angiogenesis Inhibitors/ Apoptosis Inducers/ Nicotinamide Phosphoribosyltransferase (NMPRTase) Inhibitors Phase II 【メモ】 Everolimus National Cancer Institute (NCI) Rotamase (FKBP12) Inhibitors/ Angiogenesis Inhibitors/ Mammalian Target of Rapamycin (mTOR; FRAP1) Inhibitors/ Inhibitors of Signal Transduction Pathways Phase II 【メモ】 Genistein National Cancer Institute (NCI) CFTR Channel Activators/ DNA Topoisomerase II Inhibitors/ Angiogenesis Inhibitors/ EGFR (HER1; erbB1) Inhibitors/ Apoptosis Inducers/ Tyrosine Kinase Inhibitors/ Inhibitors of Signal Transduction Pathways Phase II 【メモ】 Imatinib mesylate National Cancer Institute (NCI) Breast Cancer-Resistant Protein (BCRP; ABCG2) Inhibitors/ Abl Kinase Inhibitors/ Angiogenesis Inhibitors/ Bcr-Abl Kinase Inhibitors/ CSF1R (c-FMS) Inhibitors/ KIT (C-KIT) Inhibitors/ Apoptosis Inducers/ PDGFRalpha Inhibitors/ PDGFRbeta Inhibitors/ Inhibitors of Signal Transduction Pathways Phase II 【メモ】 L19-IL-2 Bayer Schering Pharma/ Philogen Angiogenesis Inhibitors/ Anti-Fibronectin Phase II 【メモ】 Lenvatinib mesylate Eisai FGFR1 Inhibitors/ Angiogenesis Inhibitors/ VEGFR-1 (Flt-1) Inhibitors/ KIT (C-KIT) Inhibitors/ VEGFR-2 (FLK-1/KDR) Inhibitors/ VEGFR-3 (FLT4) Inhibitors/ PDGFRbeta Inhibitors Phase II 【メモ】 M-4 Morphotek Angiogenesis Inhibitors/ Anti-Endosialin (TEM1)/ Cell Adhesion Inhibitors Phase II 【メモ】 Muparfostat Progen Angiogenesis Inhibitors/ Basic Fibroblast Growth Factor (bFGF; FGF2) Inhibitors/ Fibroblast Growth Factor 1 (FGF1) Inhibitors/ Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Inhibitors/ Inhibitors of Signal Transduction Pathways/ Heparanase Inhibitors Phase II 【メモ】 Paclitaxel National Cancer Institute (NCI) P-Glycoprotein (MDR-1) Inhibitors/ Microtubule-Stabilizing Agents/ Angiogenesis Inhibitors/ Antimitotic Drugs Phase II 【メモ】 Pazopanib hydrochloride Mayo Clinic Angiogenesis Inhibitors/ VEGFR-1 (Flt-1) Inhibitors/ VEGFR-2 (FLK-1/KDR) Inhibitors/ VEGFR-3 (FLT4) Inhibitors/ Tyrosine Kinase Inhibitors/ Inhibitors of Signal Transduction Pathways Phase II 【メモ】 Pegylated arginine deiminase 20000 National Cancer Institute (NCI)/ Polaris Pharmaceuticals Angiogenesis Inhibitors Phase II 【メモ】 Ramucirumab ImClone Angiogenesis Inhibitors/ Anti-VEGFR-2 (KDR) Phase II 【メモ】 Sunitinib malate Pfizer Angiogenesis Inhibitors/ CSF1R (c-FMS) Inhibitors/ Flt3 (FLK2/STK1) Inhibitors/ VEGFR-1 (Flt-1) Inhibitors/ KIT (C-KIT) Inhibitors/ VEGFR-2 (FLK-1/KDR) Inhibitors/ VEGFR-3 (FLT4) Inhibitors/ PDGFRbeta Inhibitors/ RET Inhibitors/ Inhibitors of Signal Transduction Pathways Phase II 【メモ】 Thalidomide National Cancer Institute (NCI) Angiogenesis Inhibitors/ TNF-alpha Production Inhibitors Phase II 【メモ】 Vatalanib succinate National Cancer Institute (NCI) Angiogenesis Inhibitors/ VEGFR-1 (Flt-1) Inhibitors/ KIT (C-KIT) Inhibitors/ VEGFR-2 (FLK-1/KDR) Inhibitors/ VEGFR-3 (FLT4) Inhibitors/ PDGFRbeta Inhibitors/ Inhibitors of Signal Transduction Pathways/ Aromatase Inhibitors Phase II 【メモ】 Dovitinib Lactate Novartis FGFR1 Inhibitors/ FGFR3 Inhibitors/ Angiogenesis Inhibitors/ EGFR (HER1; erbB1) Inhibitors/ VEGFR-1 (Flt-1) Inhibitors/ VEGFR-2 (FLK-1/KDR) Inhibitors/ PDGFRbeta Inhibitors/ Inhibitors of Signal Transduction Pathways Phase I/II 【メモ】 Intetumumab Janssen Biotech Anti-CD51/CD61 (Integrin alphavbeta3)/ Angiogenesis Inhibitors Phase I/II 【メモ】 Sorafenib Institut Gustave Roussy Raf kinase B Inhibitors/ Raf kinase C Inhibitors/ Angiogenesis Inhibitors/ Flt3 (FLK2/STK1) Inhibitors/ VEGFR-1 (Flt-1) Inhibitors/ KIT (C-KIT) Inhibitors/ VEGFR-2 (FLK-1/KDR) Inhibitors/ VEGFR-3 (FLT4) Inhibitors/ PDGFRbeta Inhibitors/ RET Inhibitors/ Inhibitors of Signal Transduction Pathways Phase I/II 【メモ】 AMEP BioAlliance Pharma Angiogenesis Inhibitors/ Drugs Acting on Integrin Receptors Phase I 【メモ】 CHIR-265 Novartis Raf kinase B Inhibitors/ Raf kinase C Inhibitors/ Angiogenesis Inhibitors/ KIT (C-KIT) Inhibitors/ VEGFR-2 (FLK-1/KDR) Inhibitors/ PDGFRbeta Inhibitors/ Inhibitors of Signal Transduction Pathways Phase I 【メモ】 L19TNF-alpha Philogen Angiogenesis Inhibitors/ Anti-Fibronectin Phase I 【メモ】 Resveratrol National Cancer Institute (NCI) Cyclooxygenase-1 Inhibitors/ MAO-A Inhibitors/ beta-Secretase 1 (BACE1) Inhibitors/ Nav1.5 (Cardiac/SkMII) Sodium Channel Blockers/ Angiogenesis Inhibitors/ Extracellular-regulated Kinase (ERK) Activators/ APOA1 Expression Enhancers/ Apoptosis Inducers/ NF-kappaB (NFKB) Modulators/ Histone Deacetylase SIRT1 Activators/ Lipid Peroxidation Inhibitors/ Thioredoxin Reductase Inhibitors/ Xanthine Oxidase Inhibitors Phase I 【メモ】 huBC1-IL12 Antisoma Angiogenesis Inhibitors Phase I 【メモ】 BKT-RP3 Biokine Therapeutics IL-8 Inhibitors/ Angiogenesis Inhibitors/ Monokine Induced by Interferon gamma (Mig, CXCL9) Agonists Preclinical 【メモ】 【Cytokine-based therapeutics in development for melanoma】 NuLeusin 中国3SBio Phase III 【メモ】腎臓癌で申請中、メラノーマは第二適応。 NuLeusin, a recombinant human interleukin-2 (IL-2), was filed for approval in Switzerland by 3SBio for the treatment of renal cell carcinoma. Phase III clinical trials are under way at the company for the treatment of metastatic melanoma. NuLeusin is designed to stimulate the immune system to fight cancer and infectious diseases. Denenicokin Bristol-Myers Squibb Phase II 【メモ】 Denileukin diftitox Eisai Phase II 【メモ】 EMD-273063 EMD Serono/ Merck KGaA Anti-GD2 Phase II 【メモ】 Edodekin alfa National Cancer Institute (NCI) Phase II 【メモ】 F16-IL2 Philogen Phase II 【メモ】 Interferon beta National Cancer Institute (NCI) Phase II 【メモ】 L19-IL-2 Bayer Schering Pharma/ Philogen Angiogenesis Inhibitors/ Anti-Fibronectin Phase II 【メモ】 L19TNF-alpha Philogen Angiogenesis Inhibitors/ Anti-Fibronectin Phase I 【メモ】 Recombinant interleukin-7 National Cancer Institute (NCI) Phase I 【メモ】 【Monoclonal antibodies in development for melanoma】 BMS-663513 Bristol-Myers Squibb Anti-CD137 (4-1BB) Phase II 【メモ】 Bevacizumab National Cancer Institute (NCI)/ Roche Anti-VEGF/ Angiogenesis Inhibitors Phase II 【メモ】 KW-2871 Life Science Pharmaceuticals/ Ludwig Institute for Cancer Research Anti-CD60a (GD3) Phase II 【メモ】 M-4 Morphotek Angiogenesis Inhibitors/ Anti-Endosialin (TEM1)/ Cell Adhesion Inhibitors Phase II 【メモ】 Ofatumumab Medizinische Universitaet Wien Anti-CD20 Phase II 【メモ】 Ramucirumab ImClone Angiogenesis Inhibitors/ Anti-VEGFR-2 (KDR) Phase II 【メモ】 Zanolimumab National Cancer Institute (NCI) Anti-CD4 Phase II 【メモ】 Intetumumab Janssen Biotech Anti-CD51/CD61 (Integrin alphavbeta3)/ Angiogenesis Inhibitors Phase I/II 【メモ】 20D7 ImClone Anti-gp75 (TRP-1) Phase I 【メモ】 BMS-936558 Bristol-Myers Squibb Anti-PD-1 Phase I 【メモ】 CP-870893 University of Pennsylvania Anti-CD40 Phase I 【メモ】 GITR Antibody Tolerx Glucocorticoid Receptor (GR) Agonists Phase I 【メモ】 MORAb-028 Micromet/ Morphotek Phase I 【メモ】 PTI-188 Pain Therapeutics Phase I 【メモ】 Racotumomab Innogene Phase I 【メモ】 hu14.18K322A St Jude Children's Research Hospital Anti-GD2 Phase I 【メモ】 Ektomun TRION Pharma Preclinical 【メモ】 【Immunotherapeutic cancer vaccines in development for melanoma】 Astuprotimut-R
(249553 ,GSK-1572932A ,GSK-249553 ,MAGE-3 ,MAGE-A3 ,MAGE-A3 ASCI ,SB-249553)GlaxoSmithKline Cancer Vaccines/Fusion Proteins/Polypeptides Phase III 【メモ】５適応症で開発中、先行するのはメラノーマと肺癌のP3；Astuprotimut-R is an antigen-specific cancer immunotherapeutic that contains the melanoma- and lung cancer-associated antigen MAGE-3 which is in phase III trials at GlaxoSmithKline for the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC) and for the treatment of malignant melanoma. The NCI, the University of Chicago and the EORTC are conducting phase II clinical trials of astuprotimut-R for the treatment of melanoma. Astuprotimut-R was originally developed by the Ludwig Institute for Cancer Research. In 2009, orphan drug designation was received in the U.S. for the treatment of MAGE-A3 positive stages IIb to IV malignant melanoma, as well as for the treatment of MAGE-A3 positive non-small cell lung cancer.
Disomotide/ovemotide
(MDX-1379)Bristol-Myers Squibb Cancer Vaccines/Oligopeptides/Peptide Vaccines Phase III 【メモ】メラノーマ単一適応； MDX-1379, a gp100 melanoma peptide vaccine, is currently undergoing phase III clinical trials in combination with MDX-010 for the treatment of metastatic melanoma. In 1994, the FDA granted fast track status to MDX-010 in combination with MDX-1379 for treatment of patients with late-stage unresectable metastatic melanoma who have failed or are intolerant to first-line therapy. Medarex (acquired by Bristol-Myers Squibb in 2009) licensed the MDX-1379 vaccine peptides from the National Cancer Institute (NCI) and the compound is being developed by Bristol-Myers Squibb. The compound received orphan drug designation in 2005 from the FDA for the treatment of melanoma. CB-10-01 Cosmo Bioscience Phase II 【メモ】 CYT-004-MelQbG-10 Cytos Biotechnology Phase II 【メモ】 GM.CD40L H. Lee Moffitt Center Phase II 【メモ】 IDD-3 IDM Phase II 【メモ】 MKC-1106-MT MannKind Phase II 【メモ】 NY-ESO-1 CSL/ Ludwig Institute for Cancer Research Phase II 【メモ】 TriMix-DC Vrije Universiteit Brussel (VUB) Phase II 【メモ】 412365 University of Minnesota Phase II 【メモ】 351972 National Cancer Institute (NCI) Phase II 【メモ】 643889 Cosmo Bioscience Phase II 【メモ】 734216 National Cancer Institute (NCI) Phase II 【メモ】 635858 Ist. Ricov. Cura Carattere Scientifico Phase II 【メモ】 460624 National Cancer Institute (NCI) Phase II 【メモ】 AGI-101 AGIRX Phase I/II 【メモ】 COMBIG-DC Immunicum Phase I/II 【メモ】 NLG-12036 NewLink Genetics Phase I/II 【メモ】 NY-ESO-1/Poly-ICLC Ludwig Institute for Cancer Research Phase I/II 【メモ】 NeuGcGM3/VSSP Centro de Inmunologia Molecular (CIM) Phase I/II 【メモ】 OncoVAX Vaccinogen Phase I/II 【メモ】 PolyMEL Nottingham University Hospitals NHS/ St. James' Hospital Phase I/II 【メモ】 SCIB-1 Scancell Phase I/II 【メモ】 DC-Melvac St. Vincent's Catholic Medical Centers Phase I 【メモ】 F-50040 Pierre Fabre Phase I 【メモ】 IMM-101 Immodulon Therapeutics Phase I 【メモ】 Lipovaxin-MM Lipotek Phase I 【メモ】 MART-1/gp100/tyrosinase/GMCSF/
CpG7909/incomplete Freund's adjuvantNational Cancer Institute (NCI)/ University of Pittsburgh Phase I 【メモ】 Melanoma pharmaccine Oxford BioMedica Phase I 【メモ】 Racotumomab Innogene Phase I 【メモ】 TYRP2 DNA Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Phase I 【メモ】 721562 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Phase I 【メモ】 695911 H. Lee Moffitt Center Phase I 【メモ】 475656 UCLA Medical Center Phase I 【メモ】 677723 Herlev Hospital Phase I 【メモ】 452097 Ichor Medical Systems/ Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Phase I 【メモ】 MELITAC 12.1 University of Virginia Clinical 【メモ】 643793 Dana-Farber Cancer Institute Clinical 【メモ】 AEZS-120 AEterna Zentaris Preclinical 【メモ】 Fl3vax Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Preclinical 【メモ】 i-BD cancer vaccine Harvard College/ InCytu Preclinical 【メモ】 vCP-2292 sanofi pasteur Preclinical 【メモ】 【Gene therapy strategies in development for melanoma】 Oblimersen sodium
(Genasense ,D-G-3139 ,G-3139 ,NSC-683428)Genta Apoptosis Inducers/ BCL2 Expression Inhibitors
(Antisense Therapy/Oligonucleotides)Phase III 【メモ】４適応中先行するCLLとメラノーマがP2； Oblimersen sodium is an antisense oligonucleotide developed by Genta that inhibits Bcl-2 expression. In 2005, Genta filed a regulatory application seeking approval to market the product in combination with dacarbazine in the E.U. for the treatment of patients with metastatic melanoma who have not previously received chemotherapy. In 2007, a negative opinion was assigned by the EMEA for the submission. Genta intends to request a re-examination of this opinion. An NDA was also filed in 2005 seeking FDA approval for the treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL) in combination with fludarabine and cyclophosphamide in patients who have previously received fludarabine, however, a non-approvable letter was issued by the FDA in December 2006 for this indication.
Oblimersen sodium had been awaiting registration in the U.S. for the treatment of chemotherapy-naive patients with advanced melanoma until 2004 when Genta withdrew the drug's NDA following an FDA Advisory Committee decision not to recommend the product for marketing approval.
Genta is conducting phase I/II clinical studies for the treatment of advanced melanoma in combination with paclitaxel (Abraxane[R]) and temozolomide (Temodar[R]). Furthermore, the National Cancer Institute (NCI) is studying oblimersen sodium in combination with other chemotherapy in a phase III trial for the treatment of acute myeloid leukemia (AML). A phase I/II clinical trial at the NCI for the treatment of pediatric solid tumors has been completed. NCI-sponsored phase II trials are also under way for the treatment of metastatic or recurrent Merkel cell cancer and the treatment of recurrent non-Hodgkin's lymphoma (NHL) in combination with rituximab. Clinical trials had been under way at the NCI for the treatment of small cell lung cancer and at Genta for the treatment of multiple myeloma and for the treatment of non-small cell lung cancer (NCSLC); however, no recent development has been reported for this research.
Since Sanofi (formerly known as sanofi-aventis) terminated its development and commercialization agreement for oblimersen sodium with Genta in November 2004, Genta has initiated discussions to identify successor marketing and development partner(s) for the product. In 2001, oblimersen sodium was granted orphan drug status in the U.S. for the treatment of CLL, MM and AML. Orphan drug designation for the treatment of advanced melanoma has also been obtained in Australia.
Velimogene aliplasmid lipid complex
(Allovectin-7)Vical (Originator) /AnGes(licensee)/Teva(licensee) (Gene Therapy) Phase III 【メモ】メラノーマ単一適応；Allovectin-7(R) is a plasmid/lipid complex in phase III trials at Vical for the treatment of advanced malignant, metastatic melanoma. Phase III trials are also under way at the company for use as first-line therapy in chemotherapy-naive patients with recurrent stage III or IV metastatic melanoma. The complex contains the DNA sequences encoding HLA-B7 and beta2 microglobulin, which together form a Class I Major Histocompatibility Complex (MHC-I antigen). Injection of Allovectin-7(R) directly into tumor lesions, or intralesional injection, may augment the immune response to both local and metastatic tumors by one or more mechanisms. In HLA-B7 negative patients, a T-cell response may be initiated by the expression of a foreign HLA, similar to that observed in tissue transplant rejections. In HLA-B7 positive patients, enhanced HLA-B7 and beta2 microglobulin surface expression by transfected tumor cells could increase antigen presentation to tumor specific T-cells. In any patient, a pro-inflammatory anti-tumor response may occur following intralesional injection of the pDNA/lipid complex, as demonstrated in preclinical animal tumor models. In 2006, Vical licensed rights to the product to AnGes in Asia for the treatment of cancer. In 2009, Vical and Teva entered into an exclusive agreement for sales and marketing of the product in Israel. Orphan drug designation was assigned to Allovectin-7(R) in the U.S. for the treatment of metastatic melanoma in 1999.
Ad-mda7/IL-24 Introgen Angiogenesis Inhibitors/ Apoptosis Inducers Phase II 【メモ】 Golnerminogene pradenovec GenVec Apoptosis Inducers Phase II 【メモ】 433485 National Cancer Institute (NCI) Phase II 【メモ】 TIL-Ad-INFg Centre Hospitalier Universitaire Nantes Phase I/II 【メモ】 Trabedersen Antisense Pharma TGFB2 Expression Inhibitors Phase I/II 【メモ】 AMEP BioAlliance Pharma Angiogenesis Inhibitors/ Drugs Acting on Integrin Receptors Phase I 【メモ】 IL-12pDNA OncoSec Medical Phase I 【メモ】 INXN 2001/1001 ZIOPHARM Oncology Phase I 【メモ】 INXN-1001 Intrexon/ University of Pittsburgh Phase I 【メモ】 TOCA-621 Tocagen Preclinical 【メモ】 【その他】 Dabrafenib mesylate
(2118436 ,GSK-2118436 ,GSK-2118436A (free base) ,GSK-2118436B (methanesulfonate))GlaxoSmithKline Raf kinase B Inhibitors Phase III 【メモ】メラノーマが第一適応、肺癌NSCLC P2；Dabrafenib mesylate is a B-Raf (BRAF) protein inhibitor in phase III clinical development at GlaxoSmithKline for the oral treatment of previously untreated patients with BRAF V600 mutated advanced or metastatic melanoma. Early clinical trials are also ongoing for the oral treatment of solid tumors and for the treatment of advanced non-small cell lung cancer in patients with BRAF mutation-positive tumors. In 2011, a phase II clinical trial was initiated by GlaxoSmithKline for the treatment of naive and previously treated subjects with BRAF mutation-positive metastatic melanoma to the brain. Dabrafenib mesylate selectively binds to and inhibits the activity of B-raf, which may inhibit the proliferation of tumor cells that contain a mutated BRAF gene. B-raf belongs to the raf/mil family of serine/threonine protein kinases and plays a role in regulating the MAP kinase/ERKs signaling pathway, which may be constitutively activated due to BRAF gene mutations. It is being developed by GlaxoSmithKline.
GlaxoSmithKline is conducting phase II clinical trials for the treatment of advanced non-small cell lung cancer and BRAF mutations.
Elesclomol
(STA-4783 )米Synta Pharmaceuticals Heat Shock Protein 70 (hsp70) Inducers/ Apoptosis Inducers Phase III 【メモ】メラノーマが第一適応、他に肺癌NSCLC、Female reproductive system cancerがP2
STA-4783 is a novel small molecule compound in phase III clinical development by originator Synta Pharmaceuticals for the treatment of stage IV metastatic malignant melanoma in combination with paclitaxel. Phase II development is also under way for the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC) and metastatic hormone refractory prostate cancer. Additional early clinical studies are ongoing at Synta for the treatment of patients with relapsed or refractory AML as single agent and for the treatment of persistent or recurrent ovarian, fallopian tube or primary peritoneal cancer, in combination with paclitaxel. Early clinical studies had also been under way at the company for the treatment of sarcoma; however, no recent developments have been reported for this indication. In 2009, clinical development of STA-4783 was suspended due to safety concerns. In 2010, the FDA approved resuming clinical development.STA-4783 induces killing of tumor cells via two separate pathways: inducing expression of heat shock protein 70 (Hsp70) on tumor cell surfaces and significantly disrupting the cytoskeletal network. STA-4783 has demonstrated strong anticancer activity, including an increase in tumor-free survival and tumor eradication in a broad range of preclinical models when used in combination with taxanes. Furthermore, little to no toxicities were observed upon addition of the molecule to taxanes in preclinical studies and in a phase I trial. In 2006, fast track designation was assigned by the FDA for the treatment of metastatic melanoma, while an orphan drug designation was assigned to the compound for this treatment in 2008. In 2007, the compound was licensed worldwide to GlaxoSmithKline for the treatment of metastatic melanoma.
Fotemustine
(Muphoran, S-10036 ,Servier-10036)Servier(Originator)/National Cancer Institute (NCI) DNA-Damaging Drugs Phase III 【メモ】[追加適応]メラノーマ(NCI)P3；Muphoran(Servier)が脳腫瘍でフランスで1990年発売。 Fotemustine is a chloroethylating nitrosourea with antineoplastic activity which was first launched in France in 1990 by Servier for the treatment of malignant brain tumors. Phase III clinical studies are being carried out at the National Cancer Institute (NCI) for the treatment of metastatic melanoma. The EORTC is conducting phase III clinical studies for the treatment of patients with unresectable liver metastases from eye melanoma.
GSK-2132231-A GlaxoSmithKline Phase III 【メモ】単一適応；GSK-2132231-A is in being developed in phase III clinical trials at GlaxoSmithKline for use in the prevention of disease release when given to melanoma patients, after surgical removal of their tumor. Melphalan
(Alkeran)National Cancer Institute (NCI) DNA Alkylating Drugs
(Nitrogen Mustards)Phase III 【メモ】卵巣癌、多発性骨髄腫発売。 NCIがメラノーマでP3； Melphalan is a phenylalanine derivative of nitrogen mustard, and is the active L-isomer of the compound that was first synthesized in 1953 by Bergel and Stock. It has been launched by GlaxoSmithKline for the treatment of cancer and by Celgene for the oral treatment of ovarian cancer and for the palliative treatment of multiple myeloma. The drug is currently available in various countries worldwide in tablet and injection formulations.
In terms of clinical development, Delcath Systems is conducting phase III clinical trials to test the potential of a proprietary formulation using the Delcath system for the treatment of metastatic melanoma in the liver. The Delcath system delivers high-dose chemotherapy directly to the liver via the hepatic artery. As blood exits the liver, special Delcath filters trap the chemotherapy, protecting the rest of the body from excessive toxicity. The procedure is repeatable and is less invasive than traditional surgical ways of performing isolated perfusion to effect dose-directed therapy for specific body organs or regions. The National Cancer Institute (NCI) is also evaluating melphalan in combination with dexamethasone in patients with primary systemic amyloidosis and for the treatment of liver cancer. CyDex Pharmaceuticals is conducting phase II clinical trials to evaluate melphalan for use as conditioning treatment prior to hematopoietic progenitor stem cell transplantation in multiple myeloma patients.
Melphalan is a bifunctional alkylating agent of the bischlorothylamine type, and as such its cytotoxicity appears to be related to the extent of its interstrand cross-linking with DNA. This cross-linking most likely occurs as a result of the compound's binding at the N7 position of guanine. Like other bifunctional alkylating agents, it is active against both resting and rapidly dividing tumor cells.
Melphalan was originally developed at GlaxoSmithKline. In April 2003, Celgene announced that it had signed an agreement with GlaxoSmithKline, pursuant to which Celgene would distribute and promote the drug in the U.S. Delcath Systems maintains the rights to its proprietary formulation of the compound. In 2008, the compound was assigned orphan drug designation in the U.S. for the treatment of cutaneous and ocular melanoma and for conditioning treatment prior to hematopoietic progenitor stem cell transplantation. Additional orphan drug designation was assigned in 2009, also in the U.S., for the treatment of neuroendocrine tumors. In 2009, Orphan Drug Designation was received in the U.S. by Delcath Systems for the treatment of neuroendocrine tumors.
Peginterferon alfa-2a
(Pegasys )Universitaetsklinikum Tuebingen Phase III 【メモ】メラノーマはUniversitaetsklinikum TuebingenがP3; 本剤はC型肝炎、B型肝炎で発売。 QS-21
(Stimulon)GlaxoSmithKline (Vaccine Adjuvants) Phase III 【メモ】第一適応(P3 肺癌NSCLC、Herpes zoster (Shingles)、マラリア、メラノーマ) QS-21 is a saponin vaccine adjuvant made of a purified triterpene glycoside from the bark of the South American tree Quillaja saponaria that elicits both antibody and cellular immune responses. It is the leading member of the Stimulon(R) family of adjuvants. Agenus has a pipeline of QS-21-containing products in development with various partners, including GlaxoSmithKline, Wyeth Pharmaceuticals (now Pfizer), Janssen Alzheimer Immunotherapy, sanofi pasteur and Progenics Pharmaceuticals. In terms of clinical development, QS-21 is in phase III clinical at GlaxoSmithKline for the treatment of malaria, non-small cell lung cancer (NSCLC), melanoma and shingles.
Some of the additional early clinical trials that are ongoing are testing the potential of the adjuvant in combination with Janssen Alzheimer Immunotherapy's Alzheimer's disease vaccine, and ACAM-FLU-A(TM) universal influenza vaccine. It has also demonstrated potent adjuvant activity with a number of vaccines in animals including a B16 melanoma vaccine and an HIV-1 vaccine.
Sargramostim
(Leukine ,Prokine ,BI-61.012 ,rhuGM-CSF)Amgen(Originator)/National Cancer Institute (NCI) (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor (GM-CSF)/Polypeptides/Vaccine Adjuvants) Phase III 【メモ】バイエル社が骨髄移植(1991)と好中球減少症(1995)で発売。 メラノーマはNCIがP3 In 2002, Berlex acquired sargramostim following divestiture of the product by originator Immunex as part of its merger with Amgen. In 2009, the compound was licensed on a worldwide basis to Genzyme by Bayer HealthCare.
Talimogene laherparepvec
(OncoVEX(GM-CSF))Amgen (Armed Oncolytic Virus) Phase III 【メモ】単一適応； Talimogene laherparepvec, an oncolytic virus, is a therapeutic vaccine developed at BioVex (acquired by Amgen in 2011) that selectively kills tumor cells and also induces tumor cells to secrete the immune stimulator GM-CSF, potentially enhancing the destruction of both injected and metastatic tumor deposits. Advanced clinical trials had been ongoing for the treatment of unresectable stage III and IV melanoma and for the treatment of head and neck cancer. However, in 2011, Amgen discontinued development of the compound for the treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck to permit significant modification of the clinical trial design necessary due to a changing therapeutic landscape for these patients Tasisulam sodium
(LY-573636)Lilly Apoptosis Inducers Phase III 【メモ】メラノーマが第一適応P3。 P2は乳癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、軟部組織肉腫 LY-573636, an antitumor agent created by Lilly, is currently in phase II clinical trials for the treatment of non-small cell lung carcinoma, soft tissue sarcoma, ovary cancer and metastatic breast cancer. Early clinical studies are also underway for the treatment of acute myeloid leukemia and for the treatment of kidney cancer. In 2010, Lilly suspended its phase III global trial of LY-573636 for second-line treatment for unresectable or metastatic melanoma due to safety concerns.
This acylsulfonamide, apoptosis inducer has a wide spectrum of antitumor activity and is administered as an intravenous infusion.
In 2009, orphan drug designation was assigned to the compound in the U.S. for the treatment of melanoma stages IIB through IV.
711749 Centre Hospitalier Universitaire Nantes Phase III 【メモ】 Thymalfasin
(Zadaxin)Sigma-Tau /SciClone/RegeneRx Biopharmaceuticals(Originator) Phase II/III 【メモ】Zadaxin[SciClone]はB型肝炎(1996)、免疫異常(1998)、C型肝炎(2000)で発売。 メラノーマはSigma-TauがP2/3 adjuvant, and again in 2000 for the injection treatment of chronic hepatitis C. The drug is in phase II/III trials at Sigma-Tau in combination with dacarbazin chemotherapy and pegylated interferon alpha for the treatment of malignant melanoma. SciClone had been evaluating the compound in phase II trials for the treatment of hepatocellular carcinoma in combination with transarterial chemoembolization (TACE) and for the treatment of drug-resistant tuberculosis; however, no recent development has been reported for this research.
Thymalfasin bolsters the immune system by stimulating the differentiating of stem cells, increasing the number of Th1, CD4, CD8 and natural killer cells, slowing the apoptosis of T cells, increasing the production of the cytokines interleukin-2 and interferon gamma, and decreasing the production of interleukin-4 and interleukin-10. It also directly targets virally infected or cancer cells by increasing the number of surface-marker proteins (MHC Class 1), and decreasing oxidative stress.
The drug was originally developed by RegeneRx Biopharmaceuticals (formerly Alpha 1 Biomedicals), and was there until December 1997, when worldwide rights were transferred to SciClone. In April 1999, SciClone and Sigma-Tau signed a partnership agreement, which was expanded in March 2000, giving Sigma-Tau exclusive development and marketing rights throughout Europe while SciClone retains rights in the rest of the world. In June 2004, SciClone and Nektar Therapeutics entered into a collaborative agreement whereby Nektar was to develop a pegylated formulation of the drug. The formulation incorporates Nektar's Advanced PEGylation technology, leading to less frequent dosing and more long-lasting body concentrations. Orphan drug designation was assigned in the U.S. for the treatment of chronic active hepatitis B. In 2000 and 2002, the FDA and the EMEA, respectively, granted orphan drug status to thymalfasin for the treatment of hepatocellular carcinoma.
Antineoplaston A10 Burzynski Research Institute (BRI) Phase II 【メモ】 Antineoplaston AS2-1 Burzynski Research Institute (BRI) Antimitotic Drugs/ Histone Deacetylase (HDAC) Inhibitors Phase II 【メモ】 Aviscumine CYTAVIS Apoptosis Inducers/ Ribosome Inhibitors Phase II 【メモ】 Cositecan BioNumerik DNA Topoisomerase I Inhibitors Phase II 【メモ】 Cyclophosphamide National Cancer Institute (NCI) Apoptosis Inducers/ BCL2 Expression Inhibitors/ LGALS1 Expression Inhibitors Phase II 【メモ】 Dinaciclib National Cancer Institute (NCI) CDK5/p25 Inhibitors/ CDK1/Cyclin B Inhibitors/ CDK2/Cyclin A Inhibitors/ Apoptosis Inducers/ CDK9/Cyclin T1 Inhibitors Phase II 【メモ】 Epirubicin hydrochloride National Cancer Institute (NCI) DNA Topoisomerase II Inhibitors Phase II 【メモ】 Fludarabine phosphate National Cancer Institute (NCI) Purine Antagonists Phase II 【メモ】 GSK-1203486A Phase II 【メモ】 Glembatumumab vedotin CuraGen Tubulin polymerization inhibitors/ Antimitotic Drugs/ Apoptosis Inducers Phase II 【メモ】 JX-594 Jennerex Phase II 【メモ】 Leuprolide acetate depot Norwood Immunology GnRH (LHRH) Agonists Phase II 【メモ】 MEK-162 Novartis MEK1 Inhibitors/ MEK2 Inhibitors Phase II 【メモ】 Pentamidine isethionate National Cancer Institute (NCI) PRL Phosphatase Inhibitors Phase II 【メモ】 Phosphostim Innate Pharma Phase II 【メモ】 RO-4929097 National Cancer Institute (NCI) gamma-Secretase Inhibitors/ Drugs Acting on Notch Receptors Phase II 【メモ】 ReoT3D Oncolytics Biotech Phase II 【メモ】 Romidepsin National Cancer Institute (NCI) Apoptosis Inducers/ Histone Deacetylase (HDAC) Inhibitors Phase II 【メモ】 Rose Bengal disodium Provectus Phase II 【メモ】 Sagopilone Bayer Schering Pharma Microtubule-Stabilizing Agents/ Antimitotic Drugs Phase II 【メモ】 Sulindac National Cancer Institute (NCI) Non-Steroidal Antiinflammatory Drugs/ ABCC1 Expression Enhancers/ ABCC3 Expression Enhancers/ NF-kappaB (NFKB) Activation Inhibitors Phase II 【メモ】 Tesetaxel Genta Microtubule-Stabilizing Agents/ Antimitotic Drugs Phase II 【メモ】 Veliparib hydrochloride Abbott Poly(ADP-ribose)polymerase-1 (PARP-1) Inhibitors/ Poly(ADP-ribose)polymerase-2 (PARP-2) Inhibitors Phase II 【メモ】 Verubulin hydrochloride EpiCept/ Myrexis Tubulin polymerization inhibitors/ Antimitotic Drugs/ Apoptosis Inducers/ Vascular Disrupting Agents (VDA) Phase II 【メモ】 Vorinostat National Cancer Institute (NCI) Histone Deacetylase 1 (HDAC1) Inhibitors/ Histone Deacetylase 2 (HDAC2) Inhibitors/ Histone Deacetylase 3 (HDAC3) Inhibitors/ Histone Deacetylase 6 (HDAC6) Inhibitors/ Apoptosis Inducers Phase II 【メモ】 ADH-1 Adherex N-Cadherin Antagonists/ Cell Adhesion Inhibitors/ Vascular Disrupting Agents (VDA) Phase I/II 【メモ】 ALT-801 Altor BioScience Phase I/II 【メモ】 Decitabine Eisai Antimetabolites/ DNA Methyltransferase (DNMT) Inhibitors Phase I/II 【メモ】 IMP-321 Immutep Phase I/II 【メモ】 Lovastatin National Cancer Institute (NCI) HMG-CoA Reductase Inhibitors Phase I/II 【メモ】 TPI-287 Archer Biosciences Microtubule-Stabilizing Agents/ Antimitotic Drugs Phase I/II 【メモ】 rM28 Universitaetsklinikum Tuebingen Anti-CD28 Phase I/II 【メモ】 474814 Hoag Hospital Phase I/II 【メモ】 471097 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Phase I/II 【メモ】 732635 Adaptimmune Phase I/II 【メモ】 732457 Adaptimmune Phase I/II 【メモ】 2401502 GlaxoSmithKline Phase I 【メモ】 18F-MEL050 Australian Nuclear Science Technol Org Melanin Ligands Phase I 【メモ】 Arsenic trioxide University of California, Irvine Apoptosis Inducers Phase I 【メモ】 Betulinic acid Advanced Life Sciences Caspase 3 Activators/ DNA Topoisomerase I Inhibitors/ Caspase 8 Activators/ Apoptosis Inducers/ NF-kappaB (NFKB) Activators / SARS Coronavirus 3C-Like Protease Inhibitors/ Diacylglycerol Acyltransferase (DGAT) Inhibitors Phase I 【メモ】 Buthionine sulphoximine National Cancer Institute (NCI) Phase I 【メモ】 Coxsackievirus A21 Viralytics Phase I 【メモ】 Disulfiram University of California, Irvine DNA Methyltransferase 1 (DNMT1) Inhibitors/ TRPA1 Agonists/ Aldehyde Dehydrogenase Inhibitor Phase I 【メモ】 Docetaxel Sanofi Microtubule-Stabilizing Agents/ Antimitotic Drugs Phase I 【メモ】 GSK-2302025A GlaxoSmithKline Phase I 【メモ】 Hydroxychloroquine sulfate Cancer Institute of New Jersey (CINJ) Autophagy Inhibitors Phase I 【メモ】 IMCgp-100 Immunocore Phase I 【メモ】 Imiquimod National Cancer Institute (NCI) TLR7 Receptor Agonists/ Interferon Inducers Phase I 【メモ】 Ioflubenzamide I-131 Molecular InSight Pharmaceuticals Phase I 【メモ】 MLN-4924 Millennium Pharmaceuticals NEDD8-Activating Enzyme (NAE) Inhibitors Phase I 【メモ】 PAT-SM6 Patrys Phase I 【メモ】 Panobinostat Dana-Farber Cancer Institute Apoptosis Inducers/ Histone Deacetylase (HDAC) Inhibitors Phase I 【メモ】 RG-7256 Roche Raf kinase B Inhibitors Phase I 【メモ】 Riluzole National Cancer Institute (NCI) Glutamate Release Inhibitors/ Sodium Channel Blockers/ K(V)4.3 Channel Blockers Phase I 【メモ】 643931 Merck & Co. Poly(ADP-ribose)polymerase-1 (PARP-1) Inhibitors/ Poly(ADP-ribose)polymerase-2 (PARP-2) Inhibitors Phase I 【メモ】 Anti-NY-ESO-1 TCR transduced T cells US Department of Health & Human Services Clinical 【メモ】 HVJ envelope Osaka University Clinical 【メモ】 ANAVEX 3-97 ANAVEX Life Sciences Preclinical 【メモ】 Contego Genesis Biopharma (US) Preclinical 【メモ】 ETS-2101 e-Therapeutics Preclinical 【メモ】 HF10 Nagoya University Preclinical 【メモ】 LGK-974 Novartis Preclinical 【メモ】 MCSP-BiTE Micromet Anti-CD3 Preclinical 【メモ】 OB-28 Osta Biotechnologies Heme Oxygenase 1 (HO-1) Inhibitors Preclinical 【メモ】 PDS-0102 PDS Biotechnology Preclinical 【メモ】 VitiGam GammaCan Preclinical 【メモ】 YP-004 York Pharma Preclinical 【メモ】 scFvMEL/TNF-alpha M.D. Anderson Cancer Center/ Targa Therapeutics Preclinical 【メモ】 【臨床ガイドライン】 ●[日本癌治療学会]皮膚悪性腫瘍sｲ診療ガイドライン：メラノーマ（悪性黒色腫） ●[日本癌治療学会]皮膚悪性腫瘍sｲ診療アルゴリズム：■メラノーマ（悪性黒色腫） ●National Guideline Clearinghouse - 米国 4. 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Pregnancy and melanoma (including hormone replacement therapy and oral contraceptives). In: Clinical practice guidelines for the management of melanoma in Australia and New Zealand. 2008. NGC:006883 Australian Cancer Network - Disease Specific Society; New Zealand Guidelines Group - Nonprofit Organization. 35. Identification and management of high-risk individuals. In: Clinical practice guidelines for the management of melanoma in Australia and New Zealand. 2008. NGC:006860 Australian Cancer Network - Disease Specific Society; New Zealand Guidelines Group - Nonprofit Organization. 36. Clinical diagnosis. In: Clinical practice guidelines for the management of melanoma in Australia and New Zealand. 2008. NGC:006862 Australian Cancer Network - Disease Specific Society; New Zealand Guidelines Group - Nonprofit Organization. 37. Classification and staging of melanoma. In: Clinical practice guidelines for the management of melanoma in Australia and New Zealand. 2008. NGC:006861 Australian Cancer Network - Disease Specific Society; New Zealand Guidelines Group - Nonprofit Organization. 38. Appropriate investigations. In: Clinical practice guidelines for the management of melanoma in Australia and New Zealand. 2008. NGC:006865 Australian Cancer Network - Disease Specific Society; New Zealand Guidelines Group - Nonprofit Organization. 39. Histopathological reporting of cutaneous melanoma. In: Clinical practice guidelines for the management of melanoma in Australia and New Zealand. 2008. NGC:006864 Australian Cancer Network - Disease Specific Society; New Zealand Guidelines Group - Nonprofit Organization. 40. Population-based whole-body skin screening for melanoma. In: Clinical practice guidelines for the management of melanoma in Australia and New Zealand. 2008. NGC:006859 Australian Cancer Network - Disease Specific Society; New Zealand Guidelines Group - Nonprofit Organization. 41. Ocular melanoma. In: Clinical practice guidelines for the management of melanoma in Australia and New Zealand. 2008. NGC:006881 Australian Cancer Network - Disease Specific Society; New Zealand Guidelines Group - Nonprofit Organization. 42. Melanoma in children. In: Clinical practice guidelines for the management of melanoma in Australia and New Zealand. 2008. NGC:006882 Australian Cancer Network - Disease Specific Society; New Zealand Guidelines Group - Nonprofit Organization. 43. Treatment of desmoplastic melanoma. In: Clinical practice guidelines for the management of melanoma in Australia and New Zealand. 2008. NGC:006878 Australian Cancer Network - Disease Specific Society; New Zealand Guidelines Group - Nonprofit Organization. 44. Treatment of disseminated melanoma. In: Clinical practice guidelines for the management of melanoma in Australia and New Zealand. 2008. NGC:006872 Australian Cancer Network - Disease Specific Society; New Zealand Guidelines Group - Nonprofit Organization. 45. Management of locoregionally recurrent melanoma. In: Clinical practice guidelines for the management of melanoma in Australia and New Zealand. 2008. NGC:006870 Australian Cancer Network - Disease Specific Society; New Zealand Guidelines Group - Nonprofit Organization. 46. Multidisciplinary care of melanoma. In: Clinical practice guidelines for the management of melanoma in Australia and New Zealand. 2008. NGC:006875 Australian Cancer Network - Disease Specific Society; New Zealand Guidelines Group - Nonprofit Organization. 47. Psychosocial issues in melanoma. In: Clinical practice guidelines for the management of melanoma in Australia and New Zealand. 2008. NGC:006873 Australian Cancer Network - Disease Specific Society; New Zealand Guidelines Group - Nonprofit Organization. 48. Palliative care in melanoma. In: Clinical practice guidelines for the management of melanoma in Australia and New Zealand. 2008. NGC:006874 Australian Cancer Network - Disease Specific Society; New Zealand Guidelines Group - Nonprofit Organization. 49. Occult melanoma. In: Clinical practice guidelines for the management of melanoma in Australia and New Zealand. 2008. NGC:006880 Australian Cancer Network - Disease Specific Society; New Zealand Guidelines Group - Nonprofit Organization. 50. Complementary and alternative medicine. In: Clinical practice guidelines for the management of melanoma in Australia and New Zealand. 2008. NGC:006885 Australian Cancer Network - Disease Specific Society; New Zealand Guidelines Group - Nonprofit Organization. 51. Congenital melanocytic naevi. In: Clinical practice guidelines for the management of melanoma in Australia and New Zealand. 2008. NGC:006866 Australian Cancer Network - Disease Specific Society; New Zealand Guidelines Group - Nonprofit Organization. 52. Prevention. In: Clinical practice guidelines for the management of melanoma in Australia and New Zealand. 2008. 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Screening and Prevention of Skin Cancer ●NICE - Clinical Guidelines by 英国NHS [National Health Service] [NICE Guidance]Skin tumours including melanoma[May 2010] [NICE Guidance]Melanoma (stage III or IV) - ipilimumab[19 April 2011] [NICE Guidance]Melanoma (previously untreated unresectable stage III or IV) - ipilimumab in combination with dacarbazine[11-2008] [NICE Guidance]Photodynamic therapy for non-melanoma skin tumours (including premalignant and primary non-metastatic skin lesions) (IPG155)[04 April 2011] [NICE Guidance]Ambulight photodynamic therapy for the treatment of non-melanoma skin cancer (MTG6)[July 2011] 【総説記事・文献】 【ニュース・トピックス】 【リンク・リソース】 ●[MedlinePlus] - Melanoma 【主要サイト】
製品 組成 適応症 用法用量 備考 エンドキサン錠50mg [ドイツバクスター社提携 製造販売元／塩野義製薬株式会社]
発売1992年10月1錠中シクロホスファミド水和物53.45mg（無水物として50mgに相当） 1. 下記疾患の自覚的並びに他覚的症状の緩解：多発性骨髄腫，悪性リンパ腫（ホジキン病，リンパ肉腫，細網肉腫），乳癌、急性白血病，真性多血症，肺癌，神経腫瘍（神経芽腫，網膜芽腫），骨腫瘍 ただし，下記の疾患については，他の抗腫瘍剤と併用することが必要である。：慢性リンパ性白血病，慢性骨髄性白血病，咽頭癌，胃癌，膵癌，肝癌，結腸癌，子宮頸癌，子宮体癌，卵巣癌，睾丸腫瘍，絨毛性疾患（絨毛癌，破壊胞状奇胎，胞状奇胎），横紋筋肉腫，悪性黒色腫
2. 治療抵抗性の下記リウマチ性疾患：全身性エリテマトーデス，全身性血管炎（顕微鏡的多発血管炎，ヴェゲナ肉芽腫症，結節性多発動脈炎，Churg-Strauss症候群，大動脈炎症候群等），多発性筋炎/皮膚筋炎，強皮症，混合性結合組織病，及び血管炎を伴う難治性リウマチ性疾患
3. ネフローゼ症候群（副腎皮質ホルモン剤による適切な治療を行っても十分な効果がみられない場合に限る。）通常，成人にはシクロホスファミド（無水物換算）として1日100～200mgを経口投与する。 注射用エンドキサン100mg,500mg [ドイツバクスター社提携 製造販売元／塩野義製薬株式会社]
発売[100mg]1962年8月[500mg]1966年7月1瓶中シクロホスファミド水和物106.9mg,534.5mg（無水物として100mg,500mgに相当 1. 下記疾患の自覚的並びに他覚的症状の緩解：多発性骨髄腫，悪性リンパ腫（ホジキン病，リンパ肉腫，細網肉腫），肺癌，乳癌、急性白血病，真性多血症，子宮頸癌，子宮体癌，卵巣癌，神経腫瘍（神経芽腫，網膜芽腫），骨腫瘍 ただし，下記の疾患については，他の抗悪性腫瘍剤と併用することが必要である。慢性リンパ性白血病，慢性骨髄性白血病，咽頭癌，胃癌，膵癌，肝癌，結腸癌，睾丸腫瘍，絨毛性疾患（絨毛癌，破壊胞状奇胎，胞状奇胎），横紋筋肉腫，悪性黒色腫
2. 以下の悪性腫瘍に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法：乳癌（手術可能例における術前，あるいは術後化学療法）
3. 下記疾患における造血幹細胞移植の前治療：急性白血病，慢性骨髄性白血病，骨髄異形成症候群，重症再生不良性貧血，悪性リンパ腫，遺伝性疾患（免疫不全，先天性代謝障害及び先天性血液疾患：Fanconi貧血，Wiskott-Aldrich症候群，Hunter病等）
4. 治療抵抗性の下記リウマチ性疾患：全身性エリテマトーデス，全身性血管炎（顕微鏡的多発血管炎，ヴェゲナ肉芽腫症，結節性多発動脈炎，Churg-Strauss症候群，大動脈炎症候群等），多発性筋炎/皮膚筋炎，強皮症，混合性結合組織病，及び血管炎を伴う難治性リウマチ性疾患通常，成人にはシクロホスファミド（無水物換算）として1日1回100mgを連日静脈内に注射し，患者が耐えられる場合は1日量を200mgに増量する。 総量3000～8000mgを投与するが，効果が認められたときは，できる限り長期間持続する。 白血球数が減少してきた場合は，2～3日おきに投与し，正常の1/2以下に減少したときは，一時休薬し，回復を待って再び継続投与する。 間欠的には，通常成人300～500mgを週1～2回静脈内に注射する。 必要に応じて筋肉内，胸腔内，腹腔内又は腫瘍内に注射又は注入する。 また，病巣部を灌流する主幹動脈内に1日量200～1000mgを急速に，あるいは，持続的に点滴注入するか，体外循環を利用して1回1000～2000mgを局所灌流により投与してもよい。 ダカルバジン注用100 [製造販売元／協和発酵キリン株式会社 ]
発売1986年1月1瓶中ダカルバジン 100mg 1. 悪性黒色腫 2. ホジキン病（ホジキンリンパ腫） [悪性黒色腫]通常成人では、ダカルバジンとして1日量100～200mgを5日間連日静脈内投与し、以後約4週間休薬する。これを1コースとし繰り返し投与する。 フエロン注射用100万，300万，600万[製造販売元／東レ株式会社 販売元／東レ・メディカル株式会社 販売元／第一三共株式会社]
発売2009年10月1バイアル中インターフェロン ベータ 600万国際単位（備考：ヒトの線維芽細胞由来） ○膠芽腫，髄芽腫，星細胞腫 ○皮膚悪性黒色腫 ○HBe抗原陽性でかつDNAポリメラーゼ陽性のB型慢性活動性肝炎のウイルス血症の改善 ○C型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善 ○リバビリンとの併用による以下のいずれかのC型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善(1)血中HCV-RNA量が高値の患者 (2) インターフェロン製剤単独療法で無効の患者又はインターフェロン製剤単独療法後再燃した患者 ○C型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善（HCVセログループ1の血中HCV-RNA量が高い場合を除く） [○皮膚悪性黒色腫]添付溶解液の適量に溶解し，通常，成人は病巣あたり1日1回40万～80万国際単位を腫瘍内又はその周辺部に投与する。 1日総投与量は100万～300万国際単位とする。なお腫瘍の大きさ，状態および年齢，症状により適宜増減する。 1カ月間の投与を目安とし，その後の継続投与については，臨床効果及び副作用の程度を考慮し，慎重に行うこと。 ＩＦＮβモチダ注射用100,300,600万単位[製造販売元／持田製薬株式会社 ]
発売[100,300]1988年12月[600]1996年2月1バイアル中インターフェロン ベータ 100,300,600万国際単位 ヒト線維芽細胞由来 皮膚悪性黒色腫 膠芽腫、髄芽腫、星細胞腫 ＨＢe抗原陽性でかつDNAポリメラーゼ陽性のＢ型慢性活動性肝炎のウイルス血症の改善 C型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善 亜急性硬化性全脳炎患者におけるイノシン プラノベクスとの併用による臨床症状の進展抑制 [皮膚悪性黒色腫] ＦＤＧスキャン－MP注 [製造販売元／財団法人先端医学薬学研究センター ]
発売2005年8月１バイアル（２mL中）フルデオキシグルコース（18Ｆ）185MBq １．悪性腫瘍の診断
(1) 肺癌，乳癌（他の検査，画像診断により癌の存在を疑うが，病理診断により確定診断が得られない場合，あるいは，他の検査，画像診断により病期診断，転移・再発の診断が確定できない場合）の診断
(2) 大腸癌，頭頸部癌（他の検査，画像診断により病期診断，転移・再発の診断が確定できない場合）の診断
(3) 脳腫瘍（他の検査，画像診断により転移・再発の診断が確定できない場合）の診断
(4) 膵癌（他の検査，画像診断により癌の存在を疑うが，病理診断により確定診断の得られない場合）の診断
(5) 悪性リンパ腫，悪性黒色腫（他の検査，画像診断により病期診断，転移・再発の診断が確定できない場合）の診断
(6) 原発不明癌（リンパ節生検，CT等で転移巣が疑われ，かつ，腫瘍マーカーが高値を示す等，悪性腫瘍の存在を疑うが，原発巣の不明な場合）の診断
２．虚血性心疾患（左室機能が低下している虚血性心疾患による心不全患者で，心筋組織のバイアビリティ診断が必要とされ，かつ，通常の心筋血流シンチグラフィで判定困難な場合）の診断
３．難治性部分てんかんで外科切除が必要とされる場合の脳グルコース代謝異常領域の診断通常，成人には本剤１バイアル（検定日時において185MBq）を静脈内に投与し撮像する。投与量(放射能)は，年齢，体重により適宜増減するが，最小74MBq，最大370MBqまでとする。 ＦＤＧスキャン注 [製造販売元／日本メジフィジックス株式会社]
発売2005年8月インジゴカルミン注２０ｍｇ「第一三共」 [製造販売元／第一三共株式会社]
発売2009年9月1アンプル中インジゴカルミン(日局)20mg/5mL(0.4W/V%) 1)○腎機能検査(分腎機能測定による) 2)○次の疾患におけるセンチネルリンパ節の同定：乳癌、悪性黒色腫 [センチネルリンパ節の同定：悪性黒色腫]悪性黒色腫のセンチネルリンパ節の同定においては、インジゴカルミンとして通常4～12mg(1～3mL)を悪性腫瘍近傍の皮内数箇所に適宜分割して投与する。 ジアグノグリーン注射用２５ｍｇ [製造販売元／第一三共株式会社]
発売2008年6月1バイアル中にインドシアニングリーン25mgを含有。 ○肝機能検査(血漿消失率、血中停滞率及び肝血流量測定)肝疾患の診断、予後治癒の判定 ○循環機能検査(心拍出量、平均循環時間又は異常血流量の測定)心臓血管系疾患の診断 ○次の疾患におけるセンチネルリンパ節の同定：乳癌、悪性黒色腫 [センチネルリンパ節の同定：悪性黒色腫]悪性黒色腫のセンチネルリンパ節の同定においては、インドシアニングリーンとして25mgを5mLの注射用水で溶解し、通常1mLを悪性腫瘍近傍の皮内数箇所に適宜分割して投与する スズコロイドＴc－99ｍ注 [製造販売元／日本メジフィジックス株式会社]
発売1977年5月１バイアル（３mL）中テクネチウムスズコロイド(99mＴc)（検定日時において） 111MBq、日本薬局方過テクネチウム酸ナトリウム(99mＴc)注射液 1.2mL、無水塩化第一スズ0.29mg ・肝脾シンチグラムによる肝脾疾患の診断 ・次の疾患におけるセンチネルリンパ節の同定及びリンパシンチグラフィ：乳癌，悪性黒色腫 [センチネルリンパ節の同定及びリンパシンチグラフィ：悪性黒色腫]通常，成人にはテクネチウム-99mとして37～111MBqを悪性腫瘍近傍の皮下又は皮内に適宜分割して投与し，２時間以降にガンマ線検出用のプローブで被検部を走査することにより，センチネルリンパ節を同定する。また，必要に応じシンチレーションカメラで被検部を撮像することによりリンパシンチグラムをとる。 テクネフチン酸キット [製造販売元／富士フイルムRIファーマ株式会社]
発売1977年6月(放射性医薬品基準：フィチン酸テクネチウム（99mTc）注射液)1バイアル中フィチン酸ナトリウム 2.9mg 1. 肝脾シンチグラムによる肝脾疾患の診断 2. 次の疾患におけるセンチネルリンパ節の同定及びリンパシンチグラフィ：乳癌、悪性黒色腫 >[センチネルリンパ節の同定及びリンパシンチグラフィ：悪性黒色腫]通常、成人には得られたフィチン酸テクネチウム（99mTc）注射液の18.5～111MBqを、腫瘍近傍（皮下又は皮内）に適宜分割して投与し、2時間以降にガンマ線検出用のプローブで被検部を走査することにより、センチネルリンパ節を同定する。また、必要に応じガンマカメラで被検部を撮像することによりリンパシンチグラムをとる。なお、投与から検査実施までの時間等により適宜増減する。
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発売
●解説
■メラノーマ（悪性黒色腫）
●概要
悪性黒色腫は色素がある部位に存在するメラノサイトから発生する：そのような部位は皮膚，粘膜，眼，CNSである。転移は真皮浸潤の深さと相関する。病変が原発巣にとどまっていないなら，予後は不良である。診断は生検で行う。手術可能な腫瘍に対しては，広範な外科的切除が原則である。転移を起こしていれば化学療法が必要であるが，治癒は困難である。
●分類
悪性黒色腫はいくつかの型に分類できるが、その中で表在拡大型は紫外線の影響が大きいと考えられている。悪性黒色腫の病型相対頻度を見ると、日本人では表在拡大型は17%であるのに対し、白色人種では58%と有意に発生率が高い。人間以外にも発生しうる病気で、特に芦毛の馬で発生率が高い。1991年死去した競走馬シービークロスの死因は黒色腫であった。
●主な発生部位 皮膚、とくに足底 眼窩内組織 口腔粘膜上皮 ●まれな発生部位 食道 直腸 鼻腔粘膜黒色腫の約40□50％は有色素性のほくろから生じる（良性腫瘍: ほくろも参照 ）；残りの大部分は正常皮膚のメラノサイトから生じる。前癌病変には異型性ほくろがある（異形母斑―良性腫瘍: 異型ほくろを参照 ）。悪性黒色腫は小児では非常にまれであるが，小児で悪性黒色腫が生じるとすれば，ほとんど例外なく，出生時から存在する大型の色素性母斑（先天性巨大母斑）から生じる。黒色腫は妊娠中に生じるが，ほくろが黒色腫になる可能性を妊娠が高めるわけではない；妊娠中，母斑の大きさが変化し，母斑が均一に濃色化することは多い。しかし，悪性化の徴候は注意深く観察すべきで，それらには以下のものがある：大きさの変化；色調の不規則な変化，特に周囲正常皮膚への赤色，白色，青色の色調の拡大；表面の性状，硬さ，形状の変化；とりわけ出血，潰瘍，かゆみ，圧痛を伴うことのある周囲皮膚の炎症徴候。
黒色腫は，口腔粘膜，性器粘膜，結膜にも発生する。粘膜の黒色腫（特に肛門直腸黒色腫）は有色人種に多く，予後はよくない。
黒色腫の大きさ，形状，色調（通常は有色素性），浸潤傾向，転移傾向は様々である。本腫瘍は急速に原発巣から広がり，存在が確認されてから数カ月以内に患者は死亡するが，早期のごく表在性の病変であれば，5年治癒率はほぼ100％である。したがって，治癒は早期診断および早期治療にかかっている。黒色腫の主要な4型を以下に述べる。
悪性黒子型黒色腫は，黒色腫の15％までを占める。本病型は高齢患者に生じる傾向がある。本病型は悪性黒子（ハッチンソン色素斑，すなわちin situの悪性黒色腫）から生じる。本病型は顔面をはじめとする露光部に生じ，大きさ2□6cm，平坦で淡黄褐色から褐色の，症状を伴わない不規則な形状の斑で，表面に濃い褐色から黒色の斑点が散在している。悪性黒子では正常のメラノサイトと悪性のメラノサイトが表皮に限局して存在している；悪性のメラノサイトが真皮に侵入すれば病変は悪性黒子型黒色腫と呼ばれ，転移する可能性がある。
表在拡大型黒色腫は黒色腫の2/3を占める。本病型は，典型的な場合は無症状で，通常は悪性黒子型黒色腫よりも小さい段階で診断され，女性の下肢，男性の体幹に最も好発する。病変は通常不規則に隆起し，淡黄褐色または褐色の硬結を触れる局面であるが，しばしば赤色，白色，黒色，青色の斑点を認め，また小さくて隆起することのある青黒い結節のこともある。病変の拡大や色調の変化に伴い，辺縁に小さな切痕状陥凹を認めることもある。組織学的には，異型メラノサイトが表皮および真皮に浸潤しているという特徴がある。
結節型黒色腫は黒色腫の10□15％を占める。本病型は体のどこにでも生じ，濃色の隆起した丘疹または局面で，真珠色から灰色さらに黒色まで色調は様々である。ときには，病変がごくわずかの色素しか含まなかったり，病変が血管性腫瘍のようにみえることもある。潰瘍化しない限り結節型黒色腫は症状がなく，通常患者は病変が急速に増大するために受診する。
末端黒子型黒色腫はまれだが，黒人の黒色腫では最もよくみられる病型である。本病型は手掌，足底，爪下の皮膚に発生し，悪性黒子型黒色腫に似た特徴的な組織像を示す。
黒色腫の転移はリンパ行性と血行性がある。局所転移が生じれば原発巣近傍に衛星状の丘疹や結節が形成され，それらは色素を有することも有しないこともある。皮膚や内臓への直接転移も起こることがあり，ときには原発巣が判明する前に転移巣や腫脹したリンパ節が発見される。
病期分類
TNM分類を基に臨床病期が決定される。Tは腫瘍の厚さによって規定され、上皮内癌をTisとし、1mm、2mm、4mmを境にT1□T4までの4段階に分けられる。これはさらに潰瘍の有無によってaとbに亜分類される。Nは所属リンパ節への転移の数で規定され、0個でN0、1個でN1、2□3個でN2、4個以上でN3とされる。Mは遠隔転移で規定され、転移がなければM0、あればM1となる。さらに転移部位とLDH値でa□cに亜分類される。 これをもとに、N0M0でTisを0期、T1およびT2aをI期、T2bおよびT3、T4をII期、N1□3M0をIII期、M1をIV期とする。
●疫学
米国では年間約50,000例の悪性黒色腫症例が新規に生じ，約8000名が死亡している。本疾患の発生率は，他の悪性腫瘍の発生率よりも急速に増加している。家族歴，色素性母斑数の増加，悪性黒子の発生，大型の先天性色素性母斑の存在，異形性母斑症候群の存在が危険因子であるように，日光暴露も危険因子である。黒人では，黒色腫はまれである。黒色腫の病歴をもつ第1度近親者の人が1人以上いる人は，家族歴のない人よりもリスクが高い（最大6または8倍）。
日本人の年間推定発生患者数は1500～2000人前後（人口10万人に約1.5～2人の割合）とされており、欧米人の「10万人に約15～20人」に比べ圧倒的に少ないが、近年は増加傾向にある。
●症状
●原因
正確な発生原因は不明であるが、皮膚に発生する悪性黒色腫は紫外線曝露と、足底に発生するものは機械的刺激と関連性が深いと考えられている。 紫外線は発癌物質として認知され、The International Agency for Research on Cancer (IARC)は35歳未満の日焼けサロンの利用はメラノーマ発症リスクを75%高めると報告(2007)。WHOは日焼けサロンの利用を「class I carcinogen」としている。皮膚に発生する場合、多くは扁平上皮基底層に存在するメラノサイトが前癌病変である母斑を形成し、水平増殖期、垂直増殖期を経て転移を起こすという段階的な悪性化モデルが考えられている。各段階においてある特定の遺伝子が関与している可能性が示唆されている。通常のほくろが長期的な刺激などにより悪性化する説が唱えられているが、これには否定的な説も存在する。
遺伝子変異
Family history is a significant risk factor for melanoma. The risk of developing melanoma is 50% greater among first-degree relatives of melanoma patients than in the rest of the population. However, although familial predisposition undeniably exists, the majority of melanoma cases arise in patients without family history, and are thus assumed to be caused by low to moderate risk genetic factors (Nelson, A.A. and Tsao, H., 2009).
The presence of gene mutations, particularly CDKN2A, BRAF and p53, is well documented. Sequencing of the human genome has led to the discovery that heritable mutations in the CDKN2A (cyclin-dependent kinase inhibitor 2A) gene, which encodes the cell division- and apoptosis-regulatory proteins p16/INK4a and p14/ARF, is a strong genetic risk factor for melanoma. CDK4/6 and RB1 (retinoblastoma), both of which encode downstream proteins in the same pathway as p16/INK4a and p14/ARF, have also been identified as important genetic risk factors for melanoma (Nelson, A.A. and Tsao, H., 2009). Another of the most commonly detected mutations implicated in familial melanoma is p53. The normal function of p53 is to give damaged cells time to repair themselves. When mutated, it cannot perform this function, and cancer may result. BRAF is a switch gene that, when mutated through UV exposure, can lead to uncontrolled cell growth and cancer (Davies, H. et al., 2002; Chin, L. et al., 2006). In cases where melanocytes are able to resist malignant transformation in spite of BRAF mutations, p53 appears to step in, triggering malignant transformation in these cells (Yu, H. et al., 2009). Finally, the MC1R (melanocortin 1 receptor) gene has been identified as a moderate genetic risk factor for melanoma (Nelson, A.A. and Tsao, H., 2009).
Bibliography Chin, L. et al. Malignant melanoma: Genetics and therapeutics in the genomic era Genes Dev 2006, 20(16): 2149 Davies, H. et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer Nature 2002, 417(6892): 949 Nelson, A.A. and Tsao, H. Melanoma and genetics Clin Dermatol 2009, 27(1): 46 Yu, H. et al. The role of BRAF mutation and p53 inactivation during transformation of a subpopulation of primary human melanocytes Am J Pathol 2009, 174(6): 2367
●診断
鑑別診断には，基底細胞癌および有棘細胞癌，脂漏性角化症，異形母斑，青色母斑，皮膚線維腫，ほくろ，血腫（特に手や足の），静脈湖，化膿性肉芽腫，局所的に血栓を生じたイボがある。疑わしい場合は，真皮全層を含めわずかに病変部の辺縁を超える形で生検すべきである。生検は，小さい病変には摘出生検，大きい病変には切開生検を行うべきである。病理医は，切片を飛び飛びに検討することにより，黒色腫の最大の厚みを決定できる。組織診断がつく前に徹底的な根治手術を行うべきではない。色素性病変に切除や生検を実施する目安は，最近増大した，色調が黒くなった，出血した，潰瘍が生じたといった事柄である。しかし，こうした徴候は，通常黒色腫がすでに皮膚深部まで浸潤していることを示す。色調がまだらであったり（例，赤色調，白色調，青色調を混じた褐色や黒色），肉眼的に認めるまたは触知可能な不整な隆起があったり，尖った陥凹や切痕のある辺縁を伴っている病変から生検材料を入手できれば，早期診断は可能である。デルマトスコープは検眼鏡を応用して色素性病変の観察に油浸用オイルを用いる装置であるが，この装置は黒色腫と良性病変の鑑別に有用なことがある。
リンパ球の浸潤度は患者の免疫学的防御機構を示し，腫瘍の浸潤の程度と予後に相関することがある。治癒の可能性は，リンパ球浸潤が最も表在性の病変に限局しているときが最大であり，深層まで腫瘍細胞が浸潤して潰瘍化し，血管やリンパ管に浸潤するにつれて減少する。
黒色腫のステージは臨床的および病理学的な基準に基づいており，局所性病変，領域性病変，遠隔性病変に分類されている；ステージと生存率は相関が強い。いわゆるセンチネルリンパ節生検という侵襲性の非常に低い顕微鏡的ステージ決定手技があるが，この手技は患者のステージをより正確に知ることができるという点で大きな進歩である。ステージの検討は，通常，皮膚科医，一般外科医，形成外科医，皮膚病理医がチームの形で協働して行う。
視診
皮膚の悪性黒色腫は見ただけである程度診断できる。特徴は以下のとおりである。 いびつな形
境界不明瞭
色調不均一
長径6mm以上これらを覚えやすく、Asymmetry（非対称）、Border（輪郭）、Color（色）、Diameter（径）から一文字ずつとってABCDと言われる。さらに日本では、ほとんどすべての症例が病変部の隆起（Elevation）を伴うことから、ABCDEとも言われる。
●検査 病理学的診断
メラノサイト由来の腫瘍を診断する場合、メラノサイトが産生するメラニン顆粒の存在を証明することが必須となる。組織内のメラニン顆粒を脱色することでメラニン顆粒の存在を証明する漂白法、メラニン顆粒を染め出す染色としてフォンタナ・マッソン法などが存在する。
病変の一部を採取する皮膚生検は、転移を促すため原則禁忌。はじめから拡大切除を行うのが望ましい。しかしながら、鑑別が困難な例では組織診をしなければ診断できないこともあり、#病期にもあるように悪性黒色腫のT分類は腫瘍の厚さであるために、一旦切除して病理検査をしなければわからない。そのため、腫瘍周囲から5mmまでの範囲で全摘生検を行った後に進行度に応じて追加切除を行うことも行われている。
免疫組織化学的特徴
抗ビメンチン抗体に100%陽性。抗サイトケラチン抗体陰性、抗S-100蛋白抗体陽性、抗メラノソーム抗体（HMB-45等）陽性。
リンパ節マッピングとセンチネルリンパ節生検：
腫瘍付近に放射性物質および青色染料、またはそのいずれかを注入する方法です。リンパ管を通して放射性物質または染料をセンチネル節またはリンパ節（がん細胞が拡がっていると考えられる最初のリンパ節または複数のリンパ節）まで注入します。外科医は放射性物質あるいは染料の着いたリンパ節のみを摘出します。そして病理医はがん細胞についてセンチネルリンパ節を調べます。がん細胞を認めなかった場合、さらにリンパ節を摘出する必要はありません。
胸部X線検査：
胸部とその内部構造のＸ線像です。Ｘ線とは体内を通過してフィルム上まで達し、体内を撮影することができるエネルギービームの一種です。
CTスキャン（CATスキャン）：
いろいろな角度から体内の詳細な像を連続的に撮影します。像はX線撮影装置と連動したコンピューターにより作られます。造影剤を静脈内に注入または飲み込むと、臓器や組織がよりはっきり示されます。この方法はまたコンピューター断層撮影法、またはコンピューター体軸断層撮影法とも呼ばれています。メラノーマに対しては、胸部、腹部、骨盤の像を撮影することがあります。
MRI（核磁気共鳴画像法）：
磁石、電波、コンピューターを用いて体内の詳細な像を連続的に撮影します。この方法は核磁気共鳴イメージング（NMRI）とも呼ばれています。
PETスキャン（陽電子放射断層撮影）：
体内にある悪性腫瘍細胞をみつけるための手法です。少量の放射性核種グルコース（糖）を静脈内に注入します。PETスキャナーが体の周囲を回転してグルコースが体内で利用されている部分の像を撮影します。悪性がん細胞は正常細胞よりも活発で、グルコースをより多く吸収することから、像はより明るく示されます。
検査室試験：
組織、血液、尿やその他の体内物質のサンプルを検査することを含めた医学的処置のことです。この検査は診断や治療計画を確定したり、現在の治療法を再検討したり、あるいは病状を経時的にモニタリングする上で役立ちます。
血液化学試験：
身体中の器官、組織によって血液中に放出されるある物質の量を測定するために、血液サンプルを調べる方法です。メラノーマでは、乳酸脱水素酵素と呼ばれる酵素を調べるために血液を調べます。
●治療 悪性黒色腫細胞の産生するメラニン顆粒は元来、強すぎる太陽光、特に紫外線から生体を守るために防御反応として産生されるものである。そのため、放射線療法などは効果が低いとされている。また、化学療法も、術後補助療法や手術不能例に対しダカルバジン、ニムスチン、ビンクリスチンとインターフェロンβを併用するDAV feron療法などが用いられてはいるものの、奏功率は30%である上に完全寛解は稀で部分寛解がほとんどである。したがって、治療は原則的に外科的切除に頼ったものになっている。手術は全摘が原則であり、その際には腫瘍周囲3cm（早期であれば1cmのこともある）の範囲を摘出する。診断のために全摘生検を行っていた場合は、転移を防ぐために生検から2週間以内に根治手術を行うのが望ましい。
治療は外科的切除である。辺縁にどの程度の幅をもたせて切除するかについては議論の的であり，専門医のほとんどは，厚さが1mm未満の病変なら腫瘍辺縁から1cm離して摘出するのが適当であるということで同意している。それより厚い病変の場合，さらに根治的な手術およびセンチネルリンパ節生検が適当と思われる。
一般に，転移病変は手術不能である。補助療法として，遺伝子組み換え型免疫反応修飾物質を用いて臨床的にまだ明らかとなっていない段階の微小な転移を積極的に抑制しようという方法が現在評価中で，遺伝子組み換え型免疫反応修飾物質としては特にインターフェロン-αが精力的に研究されている。進行期の病変については，リンホカイン活性化キラー細胞または抗体の注入が研究されている。ワクチン療法も検討中である。脳転移は放射線照射で治療してもよいが，反応は不良である。
悪性黒子型黒色腫と悪性黒子の治療は，通常局所を広範囲に切除し，必要なら皮膚移植を行う。強力に放射線療法を行っても，その効果は手術よりもはるかに劣る。悪性黒子は-病変が非常に大きくなる前に-早期切除するのが望ましい；コントロールされた凍結外科療法は別として，大多数の他の治療法では，通常除去しなければならない毛包の病変部まで十分に深く到達できない。
拡大型または結節型の黒色腫は，通常筋膜の深さまでの広範囲局所切除で治療する。リンパ節廓清は，リンパ節に病変を認めるときに勧められる。
●薬物治療
化学療法も、術後補助療法や手術不能例に対しダカルバジン、ニムスチン、ビンクリスチンとインターフェロンβを併用するDAV feron療法などが用いられてはいるものの、奏功率は30%である上に完全寛解は稀で部分寛解がほとんどである。 日本では「悪性黒色腫」の適応を承認されているのは、シクロホスファミド、ダカルバジン、インターフェロンベータの３製品のみ。■最近の新薬 2011.10.16
Drugs and biologics marketed for the treatment of metastatic and/or malignant melanoma Drug name Organization Year and country of first launch Indication Alkylating agents Dacarbazine (Deticene) Sanofi 1979 (Italy) Malignant melanoma 【メモ】メラノーマの適応ではDeticene(Sanofi)が1979年に欧米で発売。 日本ではホジキンリンパ腫で発売。 Cytokine therapy Interferon alfa-2b (Intron A) Merck & Co. 1987 (France) Malignant melanoma 【メモ】Intron A(Merck & Co)はB型肝炎(1986)、ヘアリーセル白血病(1986)、C型肝炎(1987)、慢性肝炎(1987)、メラノーマ(1987)、カボジ肉腫(1988)、性器イボ(1988)、濾胞型リンパ腫(1997)、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫で発売。 Aldesleukin (Proleukin) Novartis 1998 (U.S.) Metastatic melanoma 【メモ】腎細胞癌(1989)、メラノーマ(1998)で発売 Interferon alfa (ViraNative) ViraNative 2006 (Sweden) First-line adjuvant treatment of high-risk (stages IIb-III) malignant melanoma 【メモ】慢性骨髄性白血病(1994)、ヘアリーセル白血病(1994)、C型肝炎(2004)、白血病(2004)、メラノーマ(2006)で発売 Peginterferon alfa-2b (Sylatron, PegIntron) Merck & Co. 2011 (U.S.) Malignant melanoma 【メモ】C型肝炎(2000)、B型肝炎(2005)、メラノーマ(2011)で発売。 Immune response modifiers Virulizin Lorus Therapeutics(Originator)/ Mayne Pharma 1997 (Mexico) Malignant melanoma 【メモ】メラノーマでメキシコで1997年に発売。欧米では未開発 Virulizin(R), a novel, non-toxic immunotherapy developed by Lorus Therapeutics, was launched in 1997 for the treatment of malignant melanoma. At present, the company is developing the compound as first-line therapy in combination with gemcitabine and as second-line therapy in combination with 5-FU in phase III clinical trials for the treatment of advanced pancreatic cancer. According to the company, the compound holds potential for other cancer indications, including lung cancer, breast cancer, cervico-uterine, ovarian cancer, and Kaposi's Sarcoma (KS). Potential non-cancer indications include immune system disorders such as endometriosis, as well as a variety of viral diseases, such as HIV. Virulizin(R) may also prove to be an appropriate adjuvant to therapeutic vaccines. Lorus had been developing the compound preclinically and clinically for the treatment of breast cancer and Kaposi's sarcoma, respectively.
Virulizin(R) stimulates the innate immune system of cancer patients through the activation of macrophages and infiltration of natural killer (NK) cells into the tumors. Based on the fact that the drug works by encouraging the immune system to attack the cancer, rather than killing the cancerous cells itself, it has demonstrated fewer negative adverse effects than commonly used chemotherapies. Virulizin(R) is purified from bovine bile through a proprietary production process.
FDA orphan drug designation for the treatment of pancreatic cancer has been assigned to Virulizin(R) in both the U.S. and the E.U. Fast track status was granted by the FDA in 2002. In June 2005, The FDA accepted Lorus Therapeutics' proposal for a rolling submission for its NDA for the compound. In 2008, the compound was licensed to Zoticon Bioventures by Lorus Therapeutics for the treatment of cancer.
Melanoma vaccines M-Vax 米Avax Technologies 2000 (Australia) Stage III melanoma metastatic to lymph nodes 【メモ】メラノーマで豪で2000年発売、スイス2005年発売、米国P3 M-Vax is a vaccine designed with Avax Technologies' autologous cell vaccine (AC Vaccine) technology launched in 2000 in Australia by Avax Australia, the company's Australian subsidiary, for the treatment of stage III melanoma metastatic to the lymph node. The AC Vaccine is a patented therapeutic approach intended to simulate the patient's own immune system to identify, contain and eliminate cancer cells. M-Vax is an essentially non-toxic, post-surgical treatment. The vaccine is available on a compassionate use basis in select European countries. In March 2005, Avax Technologies filed a BLA in France seeking approval for the vaccine, while in the U.S., a phase III trial is under way. M-Vax is also commercialized in Switzerland.
Inhibitors of signal transduction pathways Vemurafenib (Zelboraf) 米Plexxikon(Originator)/Roche/Genentech 2011 (U.S.) Unresectable or metastatic melanoma with BRAF V600E mutation 【メモ】Genentech/Plexxikonがメラノーマで2011年米国発売。日本では中外製薬がライセンス。 Vemurafenib is an investigational targeted cancer therapy originally developed by Plexxikon, a member of the Daiichi Sankyo Group. The compound selectively inhibits B-Raf[V600E], a mutated form of the BRAF kinase gene. In May 2011, vemurafenib was filed for approval in the U.S. and the E.U. by licensee Roche for the oral treatment of patients with unresectable or metastatic melanoma with BRAF V600E mutation as detected by an FDA-approved test. In August 2011, the FDA approved the drug with the cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test, a companion diagnostic codeveloped by Plexxikon and Roche Molecular Systems that will help determine if a patient's melanoma cells have the BRAF V600E mutation. The product is available on the U.S. market for this indication.
In terms of clinical evaluation, phase II clinical trials with vemurafenib are ongoing as second- and third-line therapy in the treatment of malignant melanoma and for the treatment of patients with BRAF V600 mutation-positive refractory papillary thyroid cancer. Early clinical development is also under way for the treatment of colorectal cancer. Chugai Pharmaceutical is conducting phase I clinical studies for the treatment of melanoma.
Preclinical studies in both melanoma and colorectal cancer models demonstrate that PLX-4032 reduces tumor size or slows the progression of tumors for extended periods, even after the completion of treatment. Highly selective against BRAF[V600E] compared to a panel of over 70 other kinases, vemurafenib works specifically on cancer cells, leaving healthy cells untouched.
In 2006, Plexxikon and Roche entered into an agreement to develop and commercialize vemurafenib. Pursuant to the agreement, Roche holds a worldwide, exclusive license to develop and commercialize the compound, in addition to other anticancer compounds resulting from the partnership. Plexxikon retains the right to copromote any product in the collaboration in the U.S. In 2011, the product was licensed to Chugai Pharmaceutical by Roche in Japan on an exclusive basis for development and marketing for the treatment of metastatic melanoma.
Monoclonal antibodies Ipilimumab (Yervoy) Bristol-Myers Squibb 2011 (U.S.) Unresectable or metastatic melanoma 【メモ】イピリムマブは完全ヒト抗CTLA-4抗体製剤。T細胞の活性化を抑制するCTLA-4に結合し、CTLA-4とリガンドのCD80やCD86の相互作用を遮断する。CTLA-4を遮断することにより、T細胞の活性化と増殖が促進されることがわかっている。イピリムマブはメラノーマに対し、間接的に、T細胞介在性の抗腫瘍免疫応答を介して作用すると考えられる。 2011年3月米国発売
●予後
腫瘍が皮膚原発である場合（CNSや爪下の黒色腫ではない），生存率は診断時の腫瘍の厚さによって異なる。発見時にはしばしば非常に限局しているようにみえても，粘膜起源の黒色腫は予後不良である。黒色腫が一旦転移すれば，5年生存率は約10％である。0期やI期であれば5年生存率は90%以上であり、II期でも70□80%であるが、III期では50%程度、IV期では10%未満と予後は悪くなる。また、陰部など特殊な部位に発生した悪性黒色腫は他の部位のものと比べ予後は悪い。
悪性黒色腫の厚さと5年生存率の関連
*組織学的に消退徴候があれば，腫瘍の厚さは評価が非常に困難である。
腫瘍の厚さ（mm）* 5年生存率（％） < 0.76 98kｿ100 0.76kｿ1.5 90kｿ94 1.51kｿ2.25 83kｿ84 2.26kｿ3.0 72kｿ77 > 3.0 46
●参考資料
●メルクマニュアル第18版日本語版 黒色腫（悪性黒色腫） ●悪性黒色腫（皮膚）：[がん情報サービス] ●悪性黒色腫 - Wikipedia ●財団法人国際医学情報センター：がん Info / メラノーマ
●データ
●臨床ガイドラインなど
●総説記事・文献
●ニュース・トピックス
●リンク＆リソース
●主要サイト
[1374]●製品 ベムラフェニブvemurafenib(Zelboraf [Genentech])ゼルボラフ
日本語版註）ベムラフェニブvemurafenib(Zelboraf [Genentech])ゼルボラフ
【別名】PLX4032 【開発元】米Plexxikon社(2011年4月第一三共が買収) [DBR_ID]
【化学名】propane-1-sulfonic acid {3-[5-(4-chlorophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluoro-phenyl}-amide.
【承認】FDA申請=27-Apr-2011、FDA承認=17-Aug-2011[英文]、米国発売(Genentech USA, IncとDaiichi Sankyo, Incが共販) ; 【製剤】Film-coated tablet: 240 mg vemurafenib 【適応】(BRAF変異陽性の転移性メラノーマ) indicated for the treatment of patients with unresectable or metastatic melanoma with BRAFV600E mutation as detected by an FDA-approved test. 【用法用量】960 mgを１日２回
【作用】Vemurafenib is a low molecular weight, orally available, inhibitor of some mutated forms of BRAF serinethreonine kinase, including BRAFV600E. Vemurafenib also inhibits other kinases in vitro such as CRAF, ARAF,wild-type BRAF, SRMS, ACK1, MAP4K5 and FGR at similar concentrations. Some mutations in the BRAF gene including V600E result in constitutively activated BRAF proteins, which can cause cell proliferation in the absence of growth factors that would normally be required for proliferation. Vemurafenib has anti-tumor effects in cellular and animal models of melanomas with mutated BRAFV600E. 【特徴】a kinase inhibitor ; 最も悪性度の高い皮膚がんであるメラノーマ患者の半数でBRAF蛋白に相当の変異が見られ、vemurafenibはこれを標的とし阻害するようにデザインされ、BRAF V600E変異陽性のメラノーマの患者で生存期間の延長を示した最初で唯一のFDA承認の個別化医療の治療薬。
【製品情報】http://www.zelboraf.com 【添付文書】Zelboraf-PI
【提携】[2006.10.5]Plexxikon社はロシュグループのジェネンテック社に世界ライセンス供与。 【EU】Zelboraf[Roche]EU申請2011.5.11 - EU承認勧告2011.12.16 -
【日本】Zelboraf（vemurafenib）[中外製薬]開発準備(中外がRocheより導入契約2011.8.15) 【その他】
US Pharmacopeial Commission AMA: United States Adopted Names BIAM --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順 NLM: MeSH HOme ---MeSH Online search
更新日：2011/03/15
治験薬記号(一般名)
および剤型予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名開発段階 その他 国内 海外 (地域) Zelboraf™;PLX4032（一般名：vemurafenib）経口[第一三共] 転移性悪性黒色腫（メラノーマ）
(BRAF阻害剤)米承認2011.8.17
米欧申請2011.5.11米子会社Plexxikon社 【メモ】当社は、vemurafenibを創製しロシュグループと共同開発していたPlexxikon社（本社：米国カリフォルニア州、非上場企業、以下「PLX社」）の買収を2011年4月に完了しました。本買収により、PLX社は第一三共グループとなり、PLX社が保有するvemurafenibの米国における共同販促権を当社が継承しました。米国においては、当社米国子会社の第一三共INC.（本社：ニュージャージー州）がロシュグループのジェネンテック社と本剤の共同販促活動を行います。 vemurafenibの第Ⅲ相臨床試験（BRIM3）の詳細な結果は6月に開催される第47回米国臨床腫瘍学会年会（ASCO）で発表される予定です。 ・Plexxikon Incが創製した化合物。ロシュ／ジェネンテック社と提携 ・BRAF遺伝子に変異のある転移性悪性黒色腫（メラノーマ）の治療薬として米欧申請 Zelboraf（vemurafenib）[中外製薬] BRAF変異陽性の転移性メラノーマ 開発準備 FDA承認2011.8.17 中外がRocheより導入契約2011.8.15 【メモ】Zelborafは、BRAF V600E変異陽性のメラノーマの患者で生存期間の延長を示した最初で唯一のFDA承認の個別化医療の治療薬であり、ロシュ社のパーソナライズド・ヘルスケア戦略の有益性を証明しました。致死性が最も高くかつ最も悪性度の高い皮膚がんであるメラノーマの患者さんの半数でBRAF蛋白に相当の変異が見られ、vemurafenibはこれを標的とし阻害するようにデザインされています。
【日本語版コメント1374～転移性黒色腫治療薬ベムラフェニブ(Zelboraf -Genentech)】
悪性黒色腫は、皮膚にある色素細胞（メラノサイト）の無秩序な増殖を特徴とする皮膚がんの一形態。転移性悪性黒色腫は、この病気の中でも最も致死性が高く、皮膚表面だけでなく、他の臓器（リンパ節、肺、脳、その他の部分）にもがんが転移して起こる。一部のがん細胞は、免疫系の監視を積極的に逃れることがあり、そのために腫瘍が残る。メラノーマは、早期に治療すれば、大部分が治癒可能。しかしながら、末期では、平均生存期間はわずか6カ月間、1年死亡率は75%であり、最も侵襲性の高い病態を示すがんの1つとなっている。 「患者調査」によるＣ43 皮膚の悪性黒色腫の患者数は、2008年3千人(2005年2千人、2002年2千人) 。 「人口動態調査」による死亡数は、2009年558人(男277女281)化学療法も、術後補助療法や手術不能例に対しダカルバジン、ニムスチン、ビンクリスチンとインターフェロンβを併用するDAV feron療法などが用いられてはいるものの、奏功率は30%である上に完全寛解は稀で部分寛解がほとんどである。 日本では「悪性黒色腫」の適応を承認されているのは、シクロホスファミド、ダカルバジン、インターフェロンベータの３製品のみ。
米国では、１０年ぶりにメラノーマ治療薬が承認された、しかも３剤。 イピリムマブipilimumab(Yervoy[BMS])FDA承認2011年3月25日、発売2011年4月；Vemurafenib (Zelboraf[Plexxikon])FDA承認2011年8月17日(日本では中外製薬が開発準備)；Peginterferon alfa-2b (Sylatron[Merck &Co])FDA承認2011年4月11日。
→詳細は参考資料●MLリソース：メラノーマ(黒色腫)治療薬に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・BRAF V600E変異陽性の切除不能もしくは転移性黒色腫の治療薬として、キナーゼ阻害薬のベムラフェニブが承認された。
・本剤は標準治療薬のダカルバジンに比べて高い奏効率、6ヶ月生存率を示している。
・臨床試験では関節痛、発疹、光線過敏症などの副作用がみられており、本剤投与患者の38%が副作用のため投薬中止もしくは減量を要した。
★
★1374★27/20★11.10.03★077★転移性黒色腫治療薬ベムラフェニブ(Zelboraf -Genentech)/2p●MLリソース：メラノーマ(黒色腫)治療薬
●承認データ：FDA ●FDA Newsroom - FDA Press Releases FDA approves Zelboraf and companion diagnostic test for late-stage skin cancer[2011.8.17] ●Index to Drug-Specific Information ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
★Drug Name(s) =ZELBORAF (VEMURAFENIB) FDA Application No. =(NDA) 202429 Active Ingredient(s)=vemurafenib Company =Hoffmann-La Roche Inc Dosage Form/Route =TABLET; ORAL Strength =240MG - Approval Date=08/17/2011[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review 申請April 27, 2011 適応for the use of Zelboraf (vemurafenib) Tablet, 240 mg for the treatment of unresectable or metastatic melanoma with the BRAFV600E mutation as detected by an FDA-approved test Original Approval or Tentative Approval Date=August 17, 2011 Chemical Type= 1 New molecular entity (NME) Review Classification= P Priority review drug
●Electronic Orange Book Application Number: N202429 Active Ingredient : vemurafenib Proprietary Name : ZELBORAF [HOFFMANN LA ROCHE] TABLET; ORAL 240MG Approval Date : Aug 17, 2011 Exclusivity Data : NCE Aug 17, 2016 ODE Aug 17, 2018 Patent Data : 7504509 Oct 22, 2026 Y Y 7863288 Jun 20, 2029 Y Y
●FDA Advisory Committees 参考●ML資料：FDA諮問委員会～議題 FDA Advisory Committees
●EU承認 ●ema - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★ 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Scientific Discussion 4. Procedural steps taken before authorisation 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet ●CHMP Press Releases European Medicines Agency recommends approval of first-in-class treatment for metastatic or unresectable melanoma[2011.12.16] ●CHMP: Committee meeting reports諮問委員会審議品目一覧 - Summaries of Opinion ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date ●[EU Referrals] human medicinal products[医薬品のReferralリスト]Refferal=紹介の意だが、国別審査方式による製品リスト
[1373]●製品 ペグインターフェロンα-2b/peginterferon alfa-2b(Sylatron[Merck])シラトロン
日本語版註）ペグインターフェロンα-2b/peginterferon alfa-2b(Sylatron[Merck])シラトロン
【別名】 【開発元】Merck & Co [DBR_ID]
【化学名】
【承認】FDA申請=27-Sep-2007、FDA承認=11-Apr-2011、米国発売; 【製剤】皮下注用１バイアル中peginterferon alfa-2b凍結乾燥粉末 296mcg, 444mcgまたは888mcg 【適応】indicated for the adjuvant treatment of melanoma with microscopic or gross nodal involvement within 84 days of definitive surgical resection including complete lymphadenectomy 【用法用量】週毎に6mcg/kg皮下注を８週間、その後週毎に3mcg/kg皮下注を５年間迄
【作用】Peginterferon alfa-2b is a pleiotropic cytokine; the mechanism by which it exerts its effects in patients with melanoma is unknown. 【特徴】
【製品情報】www.sylatron.com 【添付文書】Sylatron-PI
【提携】 【EU】Cylatron[SP Europe]11-Mar-2009市場回収
【日本】未開発 【その他】Manufactured by Schering Corporation; U.S. Patent Nos. 5,951,974; 6,180,096; and 6,610,830
【日本語版コメント1373～黒色腫治療薬ペグインターフェロンα-2b(Sylatron -Merck)】
悪性黒色腫は、皮膚にある色素細胞（メラノサイト）の無秩序な増殖を特徴とする皮膚がんの一形態。転移性悪性黒色腫は、この病気の中でも最も致死性が高く、皮膚表面だけでなく、他の臓器（リンパ節、肺、脳、その他の部分）にもがんが転移して起こる。一部のがん細胞は、免疫系の監視を積極的に逃れることがあり、そのために腫瘍が残る。メラノーマは、早期に治療すれば、大部分が治癒可能。しかしながら、末期では、平均生存期間はわずか6カ月間、1年死亡率は75%であり、最も侵襲性の高い病態を示すがんの1つとなっている。 「患者調査」によるＣ43 皮膚の悪性黒色腫の患者数は、2008年3千人(2005年2千人、2002年2千人) 。 「人口動態調査」による死亡数は、2009年558人(男277女281)化学療法も、術後補助療法や手術不能例に対しダカルバジン、ニムスチン、ビンクリスチンとインターフェロンβを併用するDAV feron療法などが用いられてはいるものの、奏功率は30%である上に完全寛解は稀で部分寛解がほとんどである。 日本では「悪性黒色腫」の適応を承認されているのは、シクロホスファミド、ダカルバジン、インターフェロンベータの３製品のみ。
米国では、１０年ぶりにメラノーマ治療薬が承認された、しかも３剤。 イピリムマブipilimumab(Yervoy[BMS])FDA承認2011年3月25日、発売2011年4月；Vemurafenib (Zelboraf[Plexxikon])FDA承認2011年8月17日(日本では中外製薬が開発準備)；Peginterferon alfa-2b (Sylatron[Merck &Co])FDA承認2011年4月11日。
→詳細は参考資料●MLリソース：メラノーマ(黒色腫)治療薬に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・外科的切除後のリンパ節陽性黒色腫のアジュバント治療薬として、ペグインターフェロンα-2bが承認された。
・本剤は通常のインターフェロンα-2b（週3～5回投与）に比べて作用の持続時間が長いため、週1回の投与でよい。
・臨床試験では、本剤の投与により無再発生存期間の延長が認められたが、延命効果は認められていない。
●承認データ：FDA ●FDA Newsroom - FDA Press Releases ●Index to Drug-Specific Information ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
★Drug Name(s) =SYLATRON (PEGINTERFERON ALFA-2B) FDA Application No. =(BLA) 103949 Active Ingredient(s)=PEGINTERFERON ALFA-2B Company =SCHERING Dosage Form/Route =VIAL Strength =296mcg,444mcg,888mcg LYOPHILIZED POWDER PER SINGLE-USE VIAL - Approval Date=01/19/2001[0000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review| TO Schering Corporation 申請 適応indicated for the treatment of chronic hepatitis C in patients not previously treated with interferon alfa who have compensated liver disease and are at least 18 years of age Original Approval or Tentative Approval Date=January 19, 2001 同じ[BLA 103949] PEGINTRON VIAL OR SYRINGE - Approval Date=08/07/2001[5002][Supplement]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review| TO Schering Corporation 申請 適応combination therapy with Ribavirin, USP (Rebetol), for the treatment of chronic hepatitis C - Approval Date=03/29/2011[5153][Supplement]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review 申請September 27, 2007 適応new indication of adjuvant treatment of melanoma with microscopic or gross nodal involvement within 84 days of definitive surgical resection including complete lymphadenectomy. For this indication, peginterferon alfa-2b will be marketed under the new proprietary name, Sylatron
●EU承認 ●ema - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ●Withdrawn applications ★Cylatron Questions and answers on the withdrawal of the marketing application for Cylatron(27/03/2009) Schering-Plough Europe withdraws its marketing authorisation application for Cylatron(16/03/2009) Withdrawal assessment report for Cylatron(20/05/2009) Withdrawal letter : Cylatron(11/03/2009) Questions and answers on the withdrawal of the marketing application for Cylatron(27/03/2009) Schering-Plough Europe withdraws its marketing authorisation application for Cylatron(16/03/2009) [Name] Cylatron [EMA Product number] EMEA/H/C/000921 [Date of issue of Market Authorisation valid throughout the European Union (if applicable)] [INN or common name] peginterferon alfa-2b [Active substance] peginterferon alfa-2b [Date of withdrawal] 11/03/2009 [Company making the application] SP Europe [Withdrawal type] Initial authorisation
[1367]●製品 イピリムマブipilimumab(Yervoy - BMS)ヤーボイ
日本語版註）イピリムマブipilimumab(Yervoy - BMS)ヤーボイ
【別名】MDX-010, BMS-734016 【開発元】米Medarex, Inc(現Bristol-Myers Squibb が22-Jul2009に買収) [DBR_ID]
【化学名】YERVOY (ipilimumab) is a recombinant, human monoclonal antibody that binds to the cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4). Ipilimumab is an IgG1 kappa immunoglobulin with an approximate molecular weight of 148 kDa. Ipilimumab is produced in mammalian (Chinese hamster ovary) cell culture.
【承認】FDA申請=25-Jun-2010、FDA承認=25-Mar-2011、米国発売Apr-2011 ; 【製剤】It is supplied in single-usevials of 50 mg/10 mL and 200 mg/40 mL. Each milliliter contains 5 mg of ipilimumaband the following inactive ingredients: diethylene triamine pentaacetic acid (DTPA)(0.04 mg), mannitol (10 mg), polysorbate 80 (vegetable origin) (0.1 mg), sodium chloride (5.85 mg), tris hydrochloride (3.15 mg), and Water for Injection, USP at a pH of 7. 【適応】YERVOY (ipilimumab) is indicated for the treatment of unresectable or metastatic melanoma. 【用法用量】3mg/Kgを90分で静注。これを３週間毎に４回繰り返す。
【作用】細胞傷害性Tリンパ球抗原-4（CTLA-4）は、T細胞活性化を抑制する調節因子。ipilimumabは、CTLA-4に結合し、CTLA-4とそのリガンドのCD80またはCD86との相互作用を阻害する。CTLA-4が阻害されると、T細胞の活性化と増殖が促進されることが明らかになっている。ipilimumabがメラノーマの患者に対して効果を発揮する作用機序は、T細胞介性の抗腫瘍免疫反応を通じた間接的なもの。CTLA-4 is a negative regulator of T-cell activation. Ipilimumab binds to CTLA-4 and blocks the interaction of CTLA-4 with its ligands, CD80/CD86. Blockade of CTLA-4 has been shown to augment T-cell activation and proliferation. The mechanism of action of ipilimumab’s effect in patients with melanoma is indirect, possibly through T-cell mediated anti-tumor immune responses. 【特徴】1)切除不能または転移性悪性黒色腫に関し、全生存期間の有意な改善が確認された最初で唯一の承認された治療薬 2)切除不能または転移性悪性黒色腫で、10数年ぶりにFDAの承認を取得した治療薬 3)CTLA-4を標的とするがんの免疫療法であり、悪性黒色腫に対して初めて承認された
【製品情報】www.yervoy.com 【添付文書】Yervoy -PI
【提携】 【EU】Yervoy[Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG] 承認13-Jul-2011
【日本】第I相(固形がん) 【その他】
US Pharmacopeial Commission AMA: United States Adopted Names BIAM --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順 NLM: MeSH HOme ---MeSH Online search
【日本語版コメント1367～転移性黒色腫治療薬イピリムマブ(Yervoy - BMS)】
悪性黒色腫は、皮膚にある色素細胞（メラノサイト）の無秩序な増殖を特徴とする皮膚がんの一形態。転移性悪性黒色腫は、この病気の中でも最も致死性が高く、皮膚表面だけでなく、他の臓器（リンパ節、肺、脳、その他の部分）にもがんが転移して起こる。一部のがん細胞は、免疫系の監視を積極的に逃れることがあり、そのために腫瘍が残る。メラノーマは、早期に治療すれば、大部分が治癒可能。しかしながら、末期では、平均生存期間はわずか6カ月間、1年死亡率は75%であり、最も侵襲性の高い病態を示すがんの1つとなっている。「患者調査」によるＣ43 皮膚の悪性黒色腫の患者数は、2008年3千人(2005年2千人、2002年2千人) 。 「人口動態調査」による死亡数は、2009年558人(男277女281)
学療法も、術後補助療法や手術不能例に対しダカルバジン、ニムスチン、ビンクリスチンとインターフェロンβを併用するDAV feron療法などが用いられてはいるものの、奏功率は30%である上に完全寛解は稀で部分寛解がほとんどである。 日本では「悪性黒色腫」の適応を承認されているのは、シクロホスファミド、ダカルバジン、インターフェロンベータの３製品のみ。
米国では、１０年ぶりにメラノーマ治療薬が承認された、しかも３剤。 イピリムマブipilimumab(Yervoy[BMS])FDA承認2011年3月25日、発売2011年4月；Vemurafenib (Zelboraf[Plexxikon])FDA承認2011年8月17日；Peginterferon alfa-2b (Sylatron[Merck &Co])FDA承認2011年4月11日。
→詳細は参考資料●MLリソース：メラノーマ(黒色腫)治療薬に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・切除不能または転移性黒色腫の治療薬として、遺伝子組み換えヒトモノクローナル抗体製剤であるイピリムマブが承認された。
・臨床試験では、gp100ペプチドワクチンとの併用、ダカルバジンとの併用で単剤療法に比べて生存期間が延長された。
・大腸炎、肝炎、中毒性表皮壊死融解症、ニューロパチー、内分泌障害などの重度の免疫関連副作用が見られる。
●承認データ：FDA ●FDA Newsroom - FDA Press Releases FDA approves new treatment for a type of late-stage skin cancer[March 25, 2011] - Yervoy (ipilimumab) ●Index to Drug-Specific Information ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
★Drug Name(s) =Yervoy (ipilimumab) FDA Application No. =(BLA) 125377 Active Ingredient(s)=ipilimumab Company =Bristol-Myers Squibb Company Dosage Form/Route =INJECTABLE; INJECTION Strength =3MG - Approval Date=03/25/2011[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review 申請June 25, 2010 適応indicated for the treatment of unresectable or metastatic melanoma. Original Approval or Tentative Approval Date:March 25, 2011
●EU承認 ●ema - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Yervoy(ipilimumab) Melanoma : 13/07/2011 Authorised 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Yervoy : EPAR - Public assessment report 4. Yervoy : EPAR - Conditions imposed on member states for safe and effective use Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name] Yervoy [EMEA Product number] EMEA/H/C/002213 [Active substance] ipilimumab [INN or common name] ipilimumab [Therapeutic area] Melanoma [ATC Code] L01XC11 [Marketing Authorisation Holder] Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG [Revision] 0 [Date of issue of Market Authorisation valid throughout the European Union] 13/07/2011 [Pharmaco-therapeutic Group] Antineoplastic Agents [Therapeutic Indication] YERVOY is indicated for the treatment of advanced (unresectable or metastatic) melanoma in adults who have received prior therapy. ●CHMP Press Releases ●CHMP: Committee meeting reports諮問委員会審議品目一覧 - Summaries of Opinion ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date Yervoy ●[EU Referrals] human medicinal products[医薬品のReferralリスト]Refferal=紹介の意だが、国別審査方式による製品リスト
●BMS ■Investors ●SEC Filings 10-K Annual Filings[2011.2.18] - [pdf] - [doc] 10-K Annual Filings[2010.2.19] - [pdf] - [doc] - [xls] ●Financial Reports & Information ★Annual Reports Annual Report 2010[2011.3.22] - [pdf] Annual Report 2009[2010.4.30] - [pdf] ●Presentations & Events ●News Releases
06/05/11★Second Phase 3 Study of YERVOY(TM) (ipilimumab) in Metastatic Melanoma Meets Primary Endpoint of Overall Survival
06/02/11★Bristol-Myers Squibb and Roche Enter into a Clinical Collaboration Agreement to Conduct Combination Studies with YERVOY(TM) (ipilimumab) and Vemurafenib
05/20/11★New Data from Bristol-Myers Squibb Oncology Portfolio to be Presented at 2011 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting
04/28/11★CORRECTING and REPLACING Bristol-Myers Squibb Delivers Excellent First Quarter with YERVOY(TM)(ipilimumab) Approval, Key R&D Milestones and Strong Financials
04/28/11★Bristol-Myers Squibb Delivers Excellent First Quarter with YERVOY(TM)(ipilimumab) Approval, Key R&D Milestones and Strong Financials～YERVOYは４月早々に発売
03/25/11★FDA Approves YERVOY(TM) (ipilimumab) for the Treatment of Patients with Newly Diagnosed or Previously-Treated Unresectable or Metastatic Melanoma, the Deadliest Form of Skin Cancer
03/21/11★Phase III Study of Investigational Compound Ipilimumab Achieves Primary Endpoint of Improvement in Overall Survival in Previously-Untreated Patients with Metastatic Melanoma
11/02/10★Bristol-Myers Squibb Announces that the U.S. Food and Drug Administration Has Extended the Review Timeline for the Ipilimumab Biologics License Application
08/18/10★Ipilimumab Receives FDA Priority Review Designation for Adult Patients with Previously Treated Advanced Melanoma
06/05/10★Investigational Compound Ipilimumab Demonstrates Improved Overall Survival in Phase 3 Trial of Previously-Treated Patients with Metastatic Melanoma
05/21/10★Controlled Phase 2 Study of Ipilimumab Shows Clinical Activity in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer
05/20/10★Bristol-Myers Squibb to Present Data on 13 Oncology Compounds During 2010 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting
07/22/09★Bristol-Myers Squibb to Acquire Medarex
05/31/09★Results from Three Phase 2 Studies Reported a Two-Year Survival Rate Ranging from 30 to 42 Percent in Metastatic Melanoma Patients Treated with Ipilimumab (10 mg/kg)
09/15/08★Updated Survival Data from Three Phase 2 Ipilimumab Studies Showed Almost Half of Previously Treated Metastatic Melanoma Patients Alive Beyond One Year
06/01/08★New Ipilimumab Survival Data in Patients with Metastatic Melanoma Presented at American Society of Clinical Oncology Annual Meeting
12/10/07★Top-Line Data Available from Three Ipilimumab Pivotal Trials in Patients with Advanced Metastatic Melanoma
06/05/07★Data Demonstrated Metastatic Melanoma Response to Investigational Immunotherapy Ipilimumab
■製品Products YERVOY™ (ipilimumab) Prescribing Information YERVOY™ (ipilimumab) Medication Guide YERVOY™ (ipilimumab) REMS Materials ■News Room ●News Releases [Investors -News Releasesを含む] ●Other News～主に外部データ ■Pharmaceutical R&D - Last Stage compounds
●転移性黒色腫治療薬イピリムマブipilimumab(Yervoy - BMS) 【2010】 YERVOY (ipilimumab) kｿ a monoclonal antibody currently in the registrational process for the treatment of metastatic melanoma. It is also being studied for other indications including lung cancer as well as adjuvant melanoma and hormone-refractory prostate cancer.
・ In August 2010, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) accepted for filing and review the BLA for YERVOY for the treatment of adult patients with advanced melanoma who have been previously treated. The application has been granted a priority review designation by the FDA. The FDA's current stated action date on the BLA is March 26, 2011.
・ In May 2010, the YERVOY Marketing Authorization Application (MAA) for metastatic melanoma in pre-treated patients was validated by the European Medicines Agency (EMA).
・ In June 2010, the Company announced positive results from a Phase III randomized double blind study of YERVOY which demonstrated that overall survival was significantly extended in patients with previously-treated metastatic melanoma who received YERVOY. The results were statistically significant for patients receiving YERVOY alone or YERVOY in combination with a gp100 peptide vaccine when compared to those patients who received the control therapy of gp100 alone. Forty-four to 46 percent of patients treated with YERVOY were alive at one year compared to 25 percent of patients treated with the control arm. At two years, 22 to 24 percent of patients treated with YERVOY were alive compared to 14 percent of patients treated with the control arm.
・ In May 2010, the Company announced positive results from a randomized Phase II study evaluating YERVOY in combination with standard chemotherapy in previously untreated patients with advanced non-small cell lung cancer. The study, known as 041, met the predefined criteria for significant improvement (p-value of <0.1) in immune-related progression-free survival, the primary endpoint, over chemotherapy alone. An additional analysis of progression-free survival, assessed using the traditional modified World Health Organization criteria, also reached statistical significance in one of the two dosing schedules that combined YERVOY with standard chemotherapy.Medarex, Inc. Acquisition
On September 1, 2009, the Company acquired, by means of a tender offer and second-step merger, 100% of the remaining outstanding shares (and stock equivalents) of Medarex not already owned for a total purchase price of $2,331 million. Acquisition costs were $11 million and classified as other (income)/ expense. Medarex is focused on the discovery, development and commercialization of fully human antibody-based therapeutic products to address major unmet healthcare needs in the areas of oncology, inflammation, autoimmune disorders and infectious diseases. As a result of the acquisition, the full rights over YERVOY (ipilimumab), currently in Phase III development, were received that increases the biologics development pipeline creating a more balanced portfolio of both small molecules and biologics. Goodwill generated from this acquisition was primarily attributed to the more balanced portfolio associated with the BioPharma model and potential to optimize the existing YERVOY programs. Goodwill, IPRD and all other intangible assets valued in this acquisition are non-deductible for tax purposes.
●ブリストル・マイヤーズ株式会社 ●研究開発 新薬開発情報 ●プレスリリース 第4四半期の事業と戦略の好結果が変革の一年を締めくくる[2010.2.5] ●医療関係者
株式会社メドレット Medlet Japan KK
〒103-0024 東京都中央区日本橋小舟町１２－１０共同ビル（掘留）５Ｆ 久永&Co気付
tel.03-3664-2020 fax.03-3666-3188 URL:www.medmk.com/mm/ E-Mail: support@medmk.com
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- 作成：2011.9.10 最終更新:2012.01.23 小菅博之
The Medical Letter日本語版
●追加メモ to 1367,1372,1373,1374
On Drugs and Therapeutics
- このページは［The Medical Letter日本語版］の補足データとして添付しています。 ［The Medical Letter］は新薬の厳正な評価誌であり、ここに収録される製品は新しくＦＤＡ承認された新薬に対する評価を中心としています。
- 企画意図の第一は、収録製品についての米国内・世界での背景情報です。 例えば、各製品の承認関連データ、競合品との、あるいは市場での位置づけ、疫学データなど。 第二は、日本での該当製品や市場の情報。 市場の主要製品売上、開発中の治験薬等。 調査項目としては、■製品■解説■データ■臨床ガイドラインなど■総説記事・文献■ニュース・トピックス■リンク■主要サイト