MLリソース：加齢性黄斑変性, Age-related macular degeneration[AMD]
■個別収録雛目[1383]●アフリベルセプトAflibercept (Eylea™ -Regeneron)日本語版註）アフリベルセプトAflibercept (Eylea™ -Regeneron)
【別名】VEGF Trap-Eye; BAY 86-5321 【開発元】Regeneron Pharmaceuticals, Inc. [DBR_ID]
【化学名】EYLEA™ (aflibercept) is a recombinant fusion protein consisting of portions of human VEGF receptors 1 and 2 extracellular domains fused to the Fc portion of human IgG1 formulated as an iso-osmotic solution for intravitreal administration. Aflibercept is a dimeric glycoprotein with a protein molecular weight of 97 kilodaltons (kDa) and contains glycosylation, constituting an additional 15% of the total molecular mass, resulting in a total molecular weight of 115 kDa. Aflibercept is produced in recombinant Chinese hamster ovary (CHO) cells.
【承認】FDA申請=17-Feb-2011、FDA承認勧告=17-Jun-2011、FDA承認=18-Nov-2011、米国発売Nov-2011;
【製剤】single-use vial containing 0.278 mL of 40 mg/mL aflibercept,a 19-gauge x 1AA-inch 5-micron filter needle, a 30-gauge x AA-inch needle and a 1-mL plastic syringe. 【適応】indicated for the treatment of patients with Neovascular (Wet) Age-Related Macular Degeneration (AMD). 【用法用量】硝子体内注射のみ。 最初の３ヵ月間は2 mg (0.05 mL)を４週毎に投与、以降は８週毎に2 mg (0.05 mL)を１回投与。
【作用】Vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A) and placental growth factor (PlGF) are members of the VEGF family of angiogenic factors that can act as mitogenic, chemotactic, and vascular permeability factors for endothelial cells. VEGF acts via two receptor tyrosine kinases, VEGFR-1 and VEGFR-2, present on the surface of endothelial cells. PlGF binds only to VEGFR-1, which is also present on the surface of leucocytes. Activation of these receptors by VEGF-A can result in neovascularization and vascular permeability.
Aflibercept acts as a soluble decoy receptor that binds VEGF-A and PlGF, and thereby can inhibit the binding and activation of these cognate VEGF receptors. VEGF Trap-Eyeは、可溶性VEGF受容体1と2からなる完全ヒト型融合タンパク質で、 VEGF-Aのすべてのアイソフォームと、胎盤成長因子（Placental Growth Factor: PlGF）に結合します。VEGF Trap-Eyeは、それらの増殖因子に対する特異的かつ極めて強力な阻害薬です。VEGF Trap-Eyeは、硝子体内への注射剤として特別に精製されたもので、等張化用の緩衝剤を含んでいます。 【特徴】
【製品情報】eylea.com 【添付文書】Eylea -PI
【提携】 【EU】[Oct-2006]Bayer HealthCareと欧州、日本、などで共同開発契約、EU申請7-Jun-2011
【日本】BAY 86-5321[バイエル薬品]申請2011.6.29 【その他】
[1246]●ranibizumab (Lucentis [Genentech])ラニミズマブ(ルセンティス硝子体内注射液2.3mg/0.23mL)日本語版註）ranibizumab (Lucentis [Genentech])ラニミズマブ(ルセンティス硝子体内注射液2.3mg/0.23mL)
●[1212]pegaptanib sodium (Macugen[Eyetech])ペガプタニブ・ナトリウム注射剤/マクジェン
【別名】RFB002 【開発元】Genentech, Inc [DBR_ID]
【化学名】immunoglobulin G1, anti (human vascular endothelial growth factor) Fab fragment (human mouse monoclonal rhuFAB V2 1 chain), disulfide with human mouse monoclonal rhuFAB V2 light chain; CAS REGISTRY NUMBER=347396-82-1
【承認】FDA申請=Dec 29,2005、FDA承認=30-Jun-2006[優先審査]、米国発売=30-Jun-2006 ;
【製剤】(硝子体内注射用10 ㎎/mL 溶液を含む単回使用ガラスバイアル)10 mg/mL single use glass vials ; Each LUCENTIS carton, NDC 50242-080-01, contains one 2-cc glass vial of ranibizumab, one 5-micron 【適応】(新生血管を伴 う滲出型加齢黄斑変性) Provides for the treatment of patients with neovascular (wet) age-related macular degenaration[AMD]. 【用法用量】0.5mgを１ヶ月に１回硝子体内投与
【作用】ラニビズマブ（遺伝子組換え）は、血管内皮増殖因子（VEGF：vascular endothelial growth factor）に対するヒト化モノクローナル抗体のFab 断片である。 加齢黄斑変性には萎縮型と滲出型の2 種類があるが、滲出型ではその原因として、中心窩下における脈絡膜新生血管（CNV：choroidal neovascularization）の形成が重要であると考えられている。このCNV の形成及び血管からの漏出には、血管新生因子であるVEGF が大きく関与している。VEGF は、血管内皮細胞の分裂・増殖を促進するだけでなく、血管透過性も亢進する。ラニビズマブはVEGF に結合することによって、VEGF とVEGF 受容体との結合を阻害し、VEGF の作用を阻害することにより、CNV の形成及び血管透過性を抑制する。 【特徴】wet-AMD治療の新たなゴールド・スタンダード薬となる可能性を持つ薬剤で、強力な有効性と優れた安全性プロファイル 加齢黄斑変性（AMD）に合併する脈絡膜新生血管（CNV）治療；血管内皮増殖因子（VEGF）受容体を阻害するモノクローナル抗体だが、pegaptanib sodium と異なって全てのアイソフォームをブロックする特徴がある。この薬剤も眼内注射の投与
【製品情報】Lucentis.com 【添付文書】Lucentis -PI
【EU】Lucentis[Novartis]EU申請2006.3 CHMPが2006.11.17に承認勧告。 EU承認24-Jan-2007 スイスで2006.8.29初承認され９月中旬に発売。 Genentech and Novartis.が共同開発。Genentechが米国、残り全世界はNovartisが権利。 2008年12月末現在、世界81 ヵ国で承認されている。
【日本】ルセンティス(R)硝子体内注射液2.3mg/0.23mL[ノバルティス ファーマ]申請2007年10月17日 - 承認2009年1月21日 - 薬価収載2009年3月13日 - 発売2009年3月13日(日本アルコン株式会社と共同プロモーションを行うことで合意[2009.1.29]) 【製剤～日本】1 バイアル（0.23mL）中ラニビズマブ（遺伝子組換え）2.3 ㎎を含有 【適応～日本】心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症 【用法用量～日本】 ラニビズマブ（遺伝子組換え）として0.5 mg（0.05 mL）を1ヵ月毎に連続3ヵ月間（導入期）硝子体内投与する。その後の維持期においては，症状により投与間隔を適宜調節するが，1ヵ月以上の間隔をあけること。 【製品情報～日本】ルセンティス(R)硝子体内注射液2.3mg/0.23mL 【添付文書～日本】ルセンティス(R)硝子体内注射液2.3mg/0.23mL - インタビューフォーム 【その他】
【開発の経緯】
加齢黄斑変性（AMD：age-related macular degeneration）で生じる重篤な視力低下の一因として脈絡膜新生血管（CNV：choroidal neovascularization）が示唆されている。近年、CNVの発生には血管内皮増殖因子（VEGF：vascular endothelial growth factor-A）の強い関与が報告されるようになり、AMDの治療薬としてVEGFを抑制したり、作用を阻害する薬剤が検討されている。
ルセンティス®〔一般名：ラニビズマブ（遺伝子組換え）〕は、米国ジェネンテック社（ノバルティスファーマ社の共同開発会社）が遺伝子組換え技術により創製した眼専用の抗VEGF薬で、網膜などにおいてVEGFと複合体を形成してVEGF作用を抑制し、CNVの発生並びに進展を抑制する。第Ⅲ相臨床試験ではAMD患者の視力が改善するという画期的な有効性と安全性が確認され、視力の維持だけでなく改善させる治療薬として、その有用性が大きく期待されている。
2006年、米国とスイスでCNVを伴うAMDの治療薬として初めて承認された後、2007年には相次いでEUなどで承認され、2008年12月現在では世界81カ国で承認されている。日本ではAMD患者を対象とした第I/II相臨床試験が実施され、2006年3月には希少疾病用医薬品に指定された。国内での第I/II相臨床試験及び外国で実施された臨床試験成績に基づいて、2009年1月に中心窩下CNVを伴うAMDの治療薬として承認された。日本語版註）pegaptanib sodium (Macugen[Eyetech])ペガプタニブ・ナトリウム注射剤/マクジェン
【別名】EYE-001 【開発元】米Eyetech Pharmaceuticals, Inc.創製(2005.11.14 OSI Pharmaceuticals, Inc.により買収； OSIは現アステラス製薬子会社) [DBR_ID]
【化学名】a covalent conjugate of an oligonucleotide of 28 nucleotides in length that terminates in a pentylamino linker, to which two 20-kilodalton monomethoxy polyethylene glycol (PEG) units are covalently attached via the two amino groups on a lysine residue.
【承認】FDA申請=June 17, 2004、FDA承認=Dec 17, 2004、米国販売=2005.1.20[Eyetech/Pfizer共同];
【製剤】1 mL glass syringe with a gray rubber plunger containing 0.3 mg in a 90 μL deliverable volume. 【適応】(新生血管を伴う滲出型加齢黄斑変性症)for the treatment of neovascular (wet) age-related macular degeneration. 【用法用量】６週間毎に硝子体内に0.3mg注射。
【作用】block the activity of extracellular VEGF, specifically the 165-amino-acid isoform (VEGF165); ペガプタニブナトリウムは、ポリエチレングリコール（PEG）が結合した合成オリゴヌクレオチドである。合成オリゴヌクレオチド部分をアプタマー（標的蛋白質と特異的に結合する核酸分子）とよび、この部分が血管内皮増殖因子（VEGF）に対して高い親和性で選択的に結合する。VEGFは、血管新生、血管透過性及び炎症を惹起する細胞外分泌型の蛋白質の一種であり、血管新生を伴う滲出型加齢黄斑変性症の進行に関与していると報告されている。VEGFには複数のアイソフォームが存在し、特にVEGF165は眼の病的血管新生に関与するアイソフォームである。ラット動物モデルにおいて病的血管新生に対するペガプタニブの阻害効果は、アイソフォーム非選択的VEGF阻害剤の効果と同程度であった。しかし、正常血管に対してペガプタニブが影響しなかったのに対して、アイソフォーム非選択的VEGF阻害剤では阻害作用を示した。
【特徴】血管新生を伴う加齢黄斑変性症を適用とする新しい機序の薬剤としては最初。 1． 日本で初めての抗VEGFアプタマー製剤で、加齢黄斑変性症（age-related macular degeneration：AMD）の病的血管新生に強く関与しているVEGF165に高い選択性を示します。 2． CNVを伴うAMD患者において視力低下を抑制しました。 3． 投与（硝子体内注射）は6週間に1回です。
【製品情報】Macugen.com 【添付文書】Macugen-PI
【提携】2002.12 EyetechはPfizerと共同開発と商品化で提携契約。米国内は共同販売、国外はPfizerが独占販売。 【EU】Macugen[Pfizer]EU申請2004.9、EU承認31-Jan-2006; 2008年1月現在、欧米を含め53の国又は地域で、新生血管を伴う（滲出型）加齢黄斑変性症（AMD）の治療薬として承認されている。
【日本】マクジェン硝子体内注射用キット0.3mg[ファィザー]申請2007.3 - 承認2008年7月16日 - 薬価収載2008年9月12日 - 発売2008年10月14日 【製剤～日本】1シリンジ（90μL）中にペガプタニブナトリウム（ペガプタニブのオリゴヌクレオチドとして）0.3mgを含有 【適応～日本】中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症 【用法用量～日本】ペガプタニブナトリウム 0.3mg（ペガプタニブのオリゴヌクレオチドとして）を6週ごとに1回、硝子体内投与する。 【製品情報～日本】マクジェン硝子体内注射用キット0.3mg 【添付文書～日本】マクジェン硝子体内注射用キット0.3mg - インタビューフォーム 【その他】
【開発の経緯】
加齢黄斑変性症（age-related macular degeneration：AMD）は、加齢により黄斑に現われる慢性的、進行性の疾患で、中心視力の低下をきたし失明の危険性を伴う疾患である。AMDは黄斑部に色素上皮及び脈絡毛細血管板の萎縮病巣が形成される萎縮型と脈絡膜新生血管（choroidal neovascularization：CNV）を伴う滲出型に分けられる。滲出型AMDは黄斑部の網膜色素上皮細胞-Bruch膜-脈絡膜の変化により発生するCNVとその増殖変化を本態とするが、CNV形成に血管内皮増殖因子（vascular endothelial growth factor：VEGF）が関与し、血管新生及び血管透過性亢進を誘導している。VEGFにはVEGF121、VEGF165、VEGF189、VEGF206など、複数のアイソフォームがあり生理的な血管新生においても機能しているが、VEGF165はこれらの中でも炎症誘発性が高く、眼内における病的血管新生への関与がもっとも深いと考えられている。マクジェン（一般名：ペガプタニブナトリウム）は、海外で開発された選択的VEGF165阻害剤で、アプタマーと呼ばれる標的蛋白質に選択的に結合する核酸分子を活性本体として、アプタマー部分である28個の核酸塩基からなる合成オリゴヌクレオチドにポリエチレングリコール（PEG）が結合したものである。AMD治療薬を開発するため、眼内の病的血管新生に関与するVEGF165に選択的に結合し、その活性を阻害する治療薬を開発する目的で、標的蛋白質のわずかな構造の違いも区別することができる分子、アプタマーの研究開発を進めた結果、VEGF165に特異的に結合するマクジェンを見いだした。
米国では2004年12月に、欧州では2006年1月にペガプタニブナトリウム0.3mg（ペガプタニブのオリゴヌクレオチドとして）を6週ごと硝子体内投与の用法・用量で、新生血管を伴う滲出型AMDの治療薬として承認、2008年1月現在、欧米を含め53の国又は地域で承認されている。本邦では、2004年7月に希少疾病用医薬品に指定され、2004年7月から2006年10月に国内臨床試験を実施、2007年3月に外国臨床データを含めた臨床データパッケージを以って承認申請を行い、2008年7月に「加齢黄斑変性症治療剤注）」として承認された。
[1086]●ベルテポルフィンverteporfin(Visudyne Injection, 15 mg, Rx[QLT Inc :販売米QLT Ophthalmics, Inc]ビスダイン)
注）承認された効能・効果は「中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症」である。日本語版註）ベルテポルフィンverteporfin(Visudyne Injection, 15 mg, Rx[QLT Inc :販売米QLT Ophthalmics, Inc]ビスダイン)
【日本語版コメント1383～加齢黄斑変性治療薬アフリバセプトAflibercept (Eylea -Regeneron)】/2012.02.06
【別名】BPD-MA;CL315555/CL315585(1:1);CL318952 【開発元】QLT Inc[Canada][旧QLT Photo Therapeutics] [DBR_ID]44643
【化学名】9-methyl (I) and 13-methyl (II) trans-(±)-18-ethenyl-4,4adihydro-3, 4-bis(methoxycarbonyl)-4a,8,14,19-tetramethyl23H, 25H-benzo[b]porphine-9, 13-dipropanoate
【承認～加齢黄斑変性症】FDA申請=14-Aug-1999、FDA承認=12-Apr-2000、米国発売Apr-2000;
【承認～病的近視患者及び眼ヒストプラズマ症】FDA申請=14-Aug-2000、FDA承認=22-Aug-2000
【製剤】1バイアル中に凍結乾燥粉末(ベルテポルフィン15mg)を充填した注射用製剤 【適応】(classic CNVを主とする中心窩下脈絡膜新生血管を有する加齢黄斑変性症患者、病的近視患者及び眼ヒストプラズマ症と推定される患者の治療) １．for the treatment of age-related macular degeneration in patients with predominantly classic subfoveal choroidal neovascularization ２．for the treatment of patients with predominantly classic subfoveal choroidal neovascularization due to macular degeneration, presumed ocular histoplasmosis or pathologic myopia.
【用法用量】投与量：6mg/㎡(体表面積)を10分間かけて静脈内投与する。 投与開始から15分後に600mW/c㎡のレーザー照射を83秒間行う。 レーザー光の波長は689±3nm、レーザー照射エネルギーは50J/c㎡。 スポットサイズ：網膜の病変のGLDに1,000μm加える。治療スポットの鼻側の端は視神経乳頭の側頭側の端から少なくとも200μm離す。 溶解したVISUDYNEは遮光して4時間以内に使用する。 3ヵ月ごとに患者を再評価し、脈絡膜新生血管の漏出が蛍光眼底造影で認められた場合は、再治療を行う。
【製品情報】http://www.visudyne.com/ 【添付文書】Visudyne-PI
【作用】ビスダインによるPDTは2段階のプロセスからなっており、ベルテポルフィンの静脈内注入と眼科用光線力学的療法用レーザー（非発熱性ダイオードレーザー）による光照射が必要である。ベルテポルフィンは血漿中では主として低比重リポ蛋白（LDL）によって輸送され、内皮細胞のLDL-receptorと結合する。ベルテポルフィンは新生血管（CNVを含む）にある程度選択的に蓄積する。ベルテポルフィンがCNVにおいて酸素の存在下で光によって活性化されると反応性が高く、短寿命の一重項酸素と反応性酸素ラジカルが発生する。CNVでのベルテポルフィンの光による活性化により新生血管内皮が局所的に損傷を受け、その結果、血管閉塞が起こる。損傷した内皮はリポキシゲナーゼ経路及びシクロオキシゲナーゼ経路を介して、凝固促進因子や血管活性因子を遊離して、血小板凝集、フィブリンクロット（線維素塊）形成並びに血管収縮を招くことが確認されている。CNV等の組織ではLDL-receptorが増加しているため、ベルテポルフィンはCNVに比較的選択的に蓄積するが、動物モデルではベルテポルフィンが網膜にも存在することが示されている。従って、光活性化後に網膜色素上皮や網膜外顆粒層を含む網膜構造にも付帯的に損傷が起こる可能性がある。ビスダイン療法後にCNVの閉塞が起こることが、ヒトでの蛍光眼底造影により確認されている。 【特徴】光線力学的療法用剤（ポルフィマーナトリウム） 1）ビスダインによるPDTにより、加齢黄斑変性症（中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症）患者において視力の維持、改善など優れた治療効果が認められた。 2）正常網膜への損傷を抑え、脈絡膜新生血管（CNV）を選択的に閉塞する（サル）。 4）国内の一般臨床試験（64例）における副作用の報告は27例（42.2％）である（承認時）。また、海外で実施された第Ⅲ相プラセボ対照二重盲検試験（871例）における副作用発現率は365例（41.9％）であった。国内の一般臨床試験において、治療対象眼における主な副作用は視覚障害（視覚異常、視力低下）8例（12.5％）、眼の異常感2例（3.1％）等であり、全身性の主なものは頭痛3例（4.7％）等であった。
【提携】 【EU】Visudyne[Novartis]EU承認27-Jul-2000 EU,スイス(1999年12月承認&発売)、カナダ(2000年5月承認、2000年6月発売)等既承認；本剤は、2007年2月現在、82ヵ国で承認されている。
【日本】ビスダイン静注用15mg[ノバルティス]2002.4.23申請、承認2003年10月16日、薬価基準収載2004年4月23日、発売2004年5月10日 【製剤～日本】1バイアル中ベルテポルフィン15mgを含有 【適応～日本】中心窩下脈絡膜新生血管（CNV）を伴う滲出型加齢黄斑変性症 【用法用量～日本】ベルテポルフィンとして6mg/㎡（体表面積）を10分間かけて静脈内投与し、本剤投与開始から15分後にレーザー光〔波長689±3nm、光照射エネルギー量50J/c㎡（照射出力600mW/c㎡で83秒間）〕を治療スポットに照射する。なお、3ヵ月毎の検査時に蛍光眼底造影で脈絡膜新生血管からのフルオレセインの漏出が認められた場合は、再治療を実施する。 【製品情報～日本】ビスダイン 【添付文書～日本】ビスダイン静注用15mg - インタビューフォーム 【その他】
【開発の経緯】
ビスダイン（一般名：ベルテポルフィン）は、中心窩下の脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症（age-related macular degeneration：AMD）の治療剤としてノバルティス ファーマ社（スイス）が開発した光線力学的療法用製剤である。本剤による光線力学的療法（photodynamic therapy：PDT）は、正常網膜への損傷を抑え、脈絡膜新生血管（choroidal neovascularization：CNV）を選択的に閉塞・退縮できる治療法として、その有用性が大きく期待されている。
本剤は、2007年2月現在、スイス、アメリカ合衆国、カナダ、イギリス、ドイツをはじめ世界82ヵ国で承認され、国内においては、2003年10月に承認された。
《海外》
1987年に脈絡膜新生血管を選択的に閉塞させるPDTにおいて、①励起光の波長が600nm以上、②吸収波長分子吸光係数が大きく､レーザー光線で励起され十分な活性酸素を産生する、③新生血管親和性に優れ、新生血管内に均等に分布する、④正常組織から速やかに排泄される、などの条件を満たす光感受性物質として、ベルテポルフィンが見出される。1994年に健康成人及び肝機能低下例を対象とした臨床薬理試験を開始後、中心窩下CNVを伴うAMD患者に対する第Ⅰ/Ⅱ相臨床試験、プラセボを対照とした第Ⅲ相臨床試験を経て、1999年スイスで承認される。
《国内》
1997年に希少疾病用医薬品に指定され、1998年に国内における臨床試験を開始、2003年10月に輸入承認を取得。
網膜の中心部は黄斑部とよばれ、視力を維持したり、色の判別を行うが、加齢にともなって色々な異常をきたした状態を加齢黄斑変性[AMD]という。 滲出型[水が漏出したり出血;Wet AMD]と萎縮型[組織が死ぬ]に分類される。 徐々に進行する非可逆的かつ高度な視力低下をおこし、失明の大きな原因でもある。 Wet AMDは全AMDの10%と少ないものの、80%が視力喪失をもたらし重篤。
疫学上、米国では50歳以上の1.8%が加齢黄斑変性、日本の場合50歳以上で滲出型加齢黄斑変性を有する人は0.67%、萎縮型を有する人は0.2%で男性に多い。 Novartis社によると、60才以上の失明の主因で文明国の250万人がAMDにより失明、AMDアライアンス・インターナショナルの推定では、毎年世界で50万人が新たにAMDとの診断を受け、2500-3000万人にAMDの疑いがある。 日本では「患者調査」H353黄斑および後極の変性(2008)7.9万人で、難病情報センターによる「網膜色素変性症」の2010年度末特定疾患医療受給者証交付件数25,296人。
治療法としては、滲出型の脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization:CNV)に対しては光凝固術、ＣＮＶ抜去等の手術療法、半導体レーザーによる経瞳孔温熱療法がある。 欧米諸国では光線力学的療法 (photodynamic therapy、PDT)が一般的に用いられているが、本邦においても眼科PDTに使用する光感受性物質(ビスダイン静注用15mg、ノバルティスファーマ株式会社)と半導体レーザー(ビズラスPDTシステム690STM、カールツァイス株式会社)がそれぞれ2003年10月と12月に承認された。本治療法は正常網膜への侵襲が少なく、比較的安全に使用できる治療法ではあるが、定められた治療条件どおりに治療が行われなかった場合や、治療後の患者への光曝露の管理を誤ると、重篤な副作用を誘引する場合もある。そこで、眼科PDT研究会が「加齢黄斑変性症に対する光線力学的療法のガイドライン」(2004)を作成した。AMD治療薬としては、光線力学療法のベルテポルフィン(ビスダイン静注用15mg[ノバルティス])が日本で唯一発売(発売2004年5月10日発売)であったが、２番手のペガプタニブpegaptanib(Macugen)がEyetech(OSIに買収)という眼科専門の米国新薬ベンチャーにより開発、米国でFDA承認を受け2005年1月から販売(日本はマクジェン硝子体内注射用キット0.3mg[ファィザー]2008年10月14日発売)。 ３番手ラニビズマブranibizumab (Lucentis [Genentech])が2006年６月にFDA承認、2006年6月30日米国発売、日本ではルセンティス(R)硝子体内注射液2.3mg/0.23mL[ノバルティス]として2009年3月13日発売。 これは１ヵ月１回投与の初製剤でAMD患者の90%が視力を維持できる。臨床試験では12ヵ月の投与で3分の1が視力改善、95%が視力を維持(対照薬では60%)。 商業的には現在ルセンティスがシェア独占状態にあり、2011年世界売上約2887億円(Roche CHF 1,523(+23)million, Novartis $2,050(+34)million)。
【日本語版コメント1344～黄斑変性に対する栄養サポート: PreserVision Eye Vitamin AREDS 2 Formula(Bausch & Lomb)】
→詳細は参考資料●MLリソース：加齢性黄斑変性[AMD]に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・Bausch & Lomb社が眼科専門誌にPreserVision Eye Vitamin AREDS 2 Formulaの広告を掲載した。
・PreserVision Eye Vitamin AREDS 2 Formulaは、初代のPreserVision Eye Vitamin AREDS Formulaのβカロテンの代わりにルテインとゼアキサンチンを用い、オメガ-3脂肪酸を添加したもの。
・初代のAREDS試験では、既に中等症～重症の黄斑変性患者においてのみある程度の有効性が示された。
・新処方の臨床試験AREDS 2はまだ進行中だが、同社は既にその処方を眼科医に勧めており、時期尚早である。
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★1344★26/16★10.08.09★063★黄斑変性に対する栄養サポート: PreserVision Eye Vitamin AREDS 2 Formula(Bausch & Lomb)/2p●MLリソース：加齢性黄斑変性[AMD]
1086 訳註) Photodynamic therapy: 日本では"光線力学的療法"とするものも多いけれど, "光化学療法"のほうを採択した。 尚、米国立癌研でPhotodynamic therapyの解説ページにPhotodynamic therapy (also called PDT, photoradiation therapy, phototherapy, or photochemotherapy) is a treatment for some types of cancer. [http://cancernet.nci.nih.gov/clinpdq/therapy/Photodynamic_Therapy.html]とある。
ポルフィリン化合物の中には癌腫瘍や動脈硬化症病変部に選択的に吸着する物が知られており、近年、ポルフィリン誘導体を用いた各種診断法（レーザー蛍光法、放射化診断法、MRI法など）の開発、及び治療への応用が試みられている。中でも、光化学療法 (photodynamic therapy、PDT)は近年のレーザー機器の発展により注目され、全く新しいガン診断治療法として多方面より期待されている。1994年に厚生省によりphotofrinがPDT光感剤として認可。
1086 訳註)Age-related macular degeneration[AMD; 希にARMD]は、加齢黄斑変性症より、加齢性黄斑変性症のほうが多い。 90%を占めるdry formと wet formがある。 wet typeは新生血管が関与している病型から新生血管型とも呼ばれる（老人性円板状黄斑変性症）。
【日本語版コメント1246～黄斑変性治療薬ラニビズマブ（Lucentis－ Genentech）】
網膜の中心部は黄斑部とよばれ、視力を維持したり、色の判別を行うが、加齢にともなって色々な異常をきたした状態を加齢黄斑変性[AMD]という。 滲出型[水が漏出したり出血;Wet AMD]と萎縮型[組織が死ぬ]に分類される。 徐々に進行する非可逆的かつ高度な視力低下をおこし、失明の大きな原因でもある。 Wet AMDは全AMDの10%と少ないものの、80%が視力喪失をもたらし重篤。
疫学上、米国では50歳以上の1.8%が加齢黄斑変性、日本の場合50歳以上で滲出型加齢黄斑変性を有する人は0.67%、萎縮型を有する人は0.2%で男性に多い。 Novartis社によると、60才以上の失明の主因で文明国の250万人がAMDにより失明、AMDアライアンス・インターナショナルの推定では、毎年世界で50万人が新たにAMDとの診断を受け、2500-3000万人にAMDの疑いがある。 日本では「患者調査」H353黄斑および後極の変性(2002)7.5万人で、難病情報センターによる「網膜色素変性症」の2005年度末特定疾患医療受給者証交付件数23,404人。
治療法としては、滲出型の脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization:CNV)に対しては光凝固術、ＣＮＶ抜去等の手術療法、半導体レーザーによる経瞳孔温熱療法がある。 欧米諸国では光線力学的療法 (photodynamic therapy、PDT)が一般的に用いられているが、本邦においても眼科PDTに使用する光感受性物質(ビスダイン静注用15mg、ノバルティスファーマ株式会社)と半導体レーザー(ビズラスPDTシステム690STM、カールツァイス株式会社)がそれぞれ2003年10月と12月に承認された。本治療法は正常網膜への侵襲が少なく、比較的安全に使用できる治療法ではあるが、定められた治療条件どおりに治療が行われなかった場合や、治療後の患者への光曝露の管理を誤ると、重篤な副作用を誘引する場合もある。そこで、眼科PDT研究会が「加齢黄斑変性症に対する光線力学的療法のガイドライン」(2004)を作成した。AMD治療薬としては、光線力学療法のベルテポルフィン(ビスダイン[ノバルティス])が日本で唯一発売。 ２番目のpegaptanib(Macugen)がEyetech(OSIに買収)という眼科専門の米国新薬ベンチャーにより開発、FDA承認を受け2005年1月から販売(日本はEY001[ファィザー] P2/3)。 今回３番手ranibizumab (Lucentis [Genentech])が今年６月にFDA承認、日本ではRFB002[ノバルティス] P2。 これは１ヵ月１回投与の初製剤でAMD患者の90%が視力を維持できる。臨床試験では12ヵ月の投与で3分の1が視力改善、95%が視力を維持(対照薬では60%)。 米国ではFDA承認の2006.6.30と同時に発売し、2006Q3四半期売上高$153 millionと驚異的に売れている。
【日本語版コメント1212～黄斑変性治療薬ペガプタニブ(Macugen)】
網膜の中心部は黄斑部とよばれ、視力を維持したり、色の判別を行うが、加齢にともなって色々な異常をきたした状態を加齢黄斑変性[AMD]という。 滲出型[水が漏出したり出血]と萎縮型[組織が死ぬ]に分類される。 [症状] -中心暗点、変視症、徐々に進行する非可逆的かつ高度な視力低下。
疫学上、米国では50歳以上の1.8%が加齢黄斑変性、日本の場合50歳以上で滲出型加齢黄斑変性を有する人は0.67%、萎縮型を有する人は0.2%で男性に多い。 Novartis社によると、60才以上の失明の主因で文明国の250万人がAMDにより失明、AMDアライアンス・インターナショナルの推定では、毎年世界で50万人が新たにAMDとの診断を受け、2500-3000万人にAMDの疑いがある。 日本では「患者調査」H353黄斑および後極の変性(2002)7.5万人で、難病情報センターによる「網膜色素変性症」の2004年度末特定疾患医療受給者証交付件数22,542人。
治療法としては、滲出型の脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization:CNV)に対しては光凝固術、ＣＮＶ抜去等の手術療法、半導体レーザーによる経瞳孔温熱療法がある。 大量の亜鉛、銅、抗酸化ビタミンから成るサプリメントも有効とされる。
AMD治療薬としては、既に光線力学療法のベルテポルフィン(ビスダイン[ノバルティス])が唯一発売されていた。 今回２番目のAMD治療薬 pegaptanib(Macugen)がEyetechという眼科専門の米国新薬ベンチャーにより開発FDA承認を受け販売されたので評価する。
【日本語版コメント1158～黄斑変性に対する抗酸化ビタミン剤および亜鉛】
「黄斑変性症が50歳以上の中高年に急増 ? 日本における失明原因のトップは糖尿病性網膜症だが、欧米では黄斑変性症が．．．」こんな健康食品のキャッチコピーがあった。 日本の眼科領域疾患のうち生活習慣病・老人性疾患の患者数として白内障１４６．７万人(うち老人性５２．６)、緑内障４０．９万人、黄斑変性５．９万人（網膜障害全体２５万人）[*患者調査1999]。 未治療の潜在患者はこの数倍となり、生活におおきな障害を伴う疾患なので脅威となる。
最近米国では、活性酸素の毒を打ち消す物質（抗酸化剤）が黄斑変性など目の老化に伴う病気に効く．．．としてブームだという。 日本でも、カロチノイドの一種で強力な抗酸化作用をもち目に特異的に存在する、目の若返り成分「ルテイン」 が白内障、緑内障、黄斑変性症に非常に効果的として、学術データを交えて説明され、販売されている。
今回は、この抗酸化剤の黄斑変性に対する効果を採り上げた。＜日本語版コメント用要約＞
・加齢黄斑変性患者を対象とした大規模臨床試験の結果を受け、インターネット上で抗酸化ビタミン剤と亜鉛が高齢者の目に良いとの宣伝が積極的に行われている。
・この試験結果からは、これらの抗酸化剤と亜鉛はAMDのない患者、症状が軽度の患者には効果はなく、あってもその効果は中等度であることが示されている。
・高用量のβカロチンを長期摂取した喫煙者で肺癌と死亡が増加したことから、目に良いからといって過剰に摂取することは避けた方が良い。
→詳細は参考資料●リソース：加齢性黄斑変性[AMD]に纏めた。【日本語版コメント1086～黄斑変性に対するベルテポルフィン(Visudyne)を用いた光化学療法】
加齢黄斑変性症は、高齢者に起こる視力低下で、網膜の黄斑部が加齢によって変性することが原因。 新生血管が関与している病型（老人性円板状黄斑変性症）と関与しない病型があり、臨床的には前者が重要。 老人性円板状黄斑変性症は網膜下などに病的な血管、新生血管が生じ、そこから出血や滲出性病変を生じ、最終的には瘢痕組織を生じて視力が低下する疾患。 Visudyneは、現在患者数の少ないWet-typyに承認が限定されてるので、2000.8.14 FDAに対して、CND起因疾患に適応拡大を申請。
【市場】 ●NovartisLucentisは米国内Genentech、米国外はNovartis ※加齢黄斑変性の治療薬「ビスダイン」（27％増、米国：19％増）売上げは4 億4,300 万ｽｲｽﾌﾗﾝを達成。 [2002] ・その主要な適応が現在65 ヵ国以上で承認され、EU、米国、カナダを含む45 ヵ国以上で 追加の適応症が承認されています。 ・8 月には、オカルト型加齢黄斑変性への適応がEU で承認され、また10 月には、4 年に わたる試験のポジティブな結果が発表され、「ビスダイン」による治療の長期にわたるベ ネフィットがより明らかになった。
($ milllion) 2011 2010 2009 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999 備考 Lucentis米国外 2,050(+34) 1,533(+24) 1,232(+39) 886(+122) 393(-) 19 - - - - - - - [ranibizumab]加齢黄斑変性症(AMD);北米外のみ権利；EU承認2007.1.24 Visudyne - - - - 354(-27) 484(+8) 448(+25) 357(+24) 287(+18) 224(+123) - - [verteporfin]加齢黄斑変性症(AMD) 米国内 - 70(-62) 183(-12) 209(+15) 181(+8) 米国外 - 284(-6) 301(+24) 239(+25) 176(+27) ■Roche AG
Project/compound Generic name Indication Mechanism of action Formulation 現段階/申請予定< Lucentis12 ranibizumab Age-related macular degeneration (AMD) VEGF13 blocker Intra-vitreal injection EU承認2007.1.24
日申請2007.10.17PTK787 vatalanib AMD14 Angiogenesis inhibitor Oral P2;>2010 [11.12.30]$[USD]=\78.74, Euro[EUR]=\102.21, ￡[GBP]=\123.81, SFr[CHF]=\83.59,豪$=81.12,カナダ$=77.82,韓国100W=6.95(),DKK=13.85 ,NZ$=62.15, ロシアルーブル=2.68,CNY (中国元)=12.71 ●OSI Pharmaceuticals, Inc.[US](現アステラス製薬子会社) 2005.11.14 Eyetech Pharmaceuticals, Inc.を買収。関連記事
(CHF milllion) 2011 2010 2009 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999 備考 Lucentis 3) 1,523(+23) 1,458 1,198(+24) 960(+7) 991(+117) 478(-) ranibizumab [黄斑変性AGMD] 米国 1,198(+24) 西欧 - 日本 - 国際 - [Macugen] 売上2005はEyetech売上を含む１２ヵ月間 売上2006は、Lucentisの2006.7発売により激減した。(2006Q1-$50.6 million; 2006Q4-$7.2 million) 2005.11.14 Eyetech Pharmaceuticals, Inc.を買収。関連記事 [Macugen] 2002.12 Pfizer Eyetechが契約。 2006.5 PfizerがEUで発売(承認2006.2)。 【開発中の新薬】 ●「治験」ホームページ[厚生労働省] - 開発中の新薬[会社別開発中新薬一覧。 検索機能なし] /2012.05.02
($000) 2006/1-12 2005/1-12 2004/10-12 2004/9 2003/9 2002/9 2001/9 2000/9 備考 Macugen 103,300 185,000 [pegaptinib sodium]黄斑変性 ●[米製薬協PhRMA]New Medicines in Development /2005.8.18
治験薬記号(一般名)
および剤型予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名開発段階 その他 国内 海外 (地域) ACU-4429[大塚製薬] ドライ型加齢黄斑変性症
(ビジュアルサイクルモデュレーター)第Ⅱ相(米） アキュセラ社創製;米Acucela Incと国際共同開発[2008.9.4] 「ACU-4429」は、視覚サイクルモデュレーター(VCM*) に分類される低分子の化合物です。VCMは、網膜内での11シスレチナールの生成を遅らせることで、光刺激などにより生じるA2E**をはじめとした有害副産物の蓄積を防ぐという作用機序を持ち、複数の非臨床網膜変性モデルにおいて、同メカニズムが確認されています。VCMは、有害副産物の蓄積を防ぐことで、加齢黄斑変性症に深くかかわるとされる補体因子の活性化や網膜細胞死を抑制し、軽症段階からの加齢黄斑変性症の治療への応用が期待されています。
[加齢黄斑変性症]は、光刺激などにより網膜中央部の黄斑が変性を起こし、視力の低下を生じる疾患で、米国では2,000万人を超える患者が罹患していると言われています。同疾患は、脈絡膜内における新生血管の関与の有無により、血管新生が関与するウェット型、関与しないドライ型に分類されます。米国では、加齢黄斑変性症の中でドライ型が総患者数の約90%を占めますが、ウェット型と異なり、ドライ型は現在承認された治療法のない疾患です。加齢黄斑変性症は、米国の50歳以上の成人における最も多い失明の原因となっています。大塚製薬と米国Acucela社ドライ型加齢黄斑変性症を対象に開発中の「ACU-4429」がFDAからファスト・トラック対象に指定[2010.3.17]
GW786034 （パゾパニブ塩酸塩pazopanib） 錠剤/Votrient[グラクソ・スミスクライン] VEGFR阻害剤、軟部肉腫 申請2011.12.23 米申請2011.6
欧申請2011.7自社品 VEGFR阻害剤、腎細胞がん 第Ⅲ相 EU承認2010.6.24
米承認2009.10.19VEGFR阻害剤、腎細胞がん術後補助療法 第Ⅲ相 VEGFR阻害剤、卵巣がん 第Ⅲ相 第Ⅲ相 [点眼剤]VEGFR阻害剤、加齢黄斑変性症 第Ⅱ相 第Ⅱ相 【メモ~腎細胞がん】米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は2009年10月19日、グラクソ・スミスクラインの血管新生阻害剤「Votrient」（一般名：パゾパニブ）について、進行性腎細胞がん治療薬として承認した。2005年のソラフェニブ、2006年のスニチニブ、2007年のテムシロリムス、2009年のエベロリムス、ベバシズマブに続いて、腎細胞がん治療薬に劇的な効果が見られるようになった2005年以来、６つ目の腎細胞がん治療薬となる。臨床試験において、Votrient投与群の無増悪生存期間は平均9.2カ月だったのに比べ、投与されなかった群では4.2カ月だったとのこと。 from FDA Approves New Treatment for Advanced Form of Kidney Cancer[2009.10.19]; ＮＩＣＥ 進行性腎細胞がん治療薬としてパゾパニブを推奨[2011.2.23]～英国国立医療技術評価機構（ＮＩＣＥ）は2011年2月22日、グラクソ・スミスクラインのパゾパニブ（製品名：ボトリエント）に関し、サイトカイン治療を受けておらず米国東海岸臨床腫瘍研究グループ（ECOG）指標が 0または1の進行性腎細胞がん患者へのファーストラインでの使用を推奨する旨の最終ガイダンスを発出した。グラクソ・スミスクラインは患者アクセス計画で合意したようにパゾパニブについて表示価格から12.5％の値引きを行うとしており、さらにパゾパニブとスニチニブとを直接比較するCOMPARZ臨床試験の結果次第では将来的な割引の可能性もあるとのこと。ＮＩＣＥは2009年3月、スニチニブを進行性腎細胞がん治療薬として推奨している。
【軟部肉腫】
グラクソ・スミスクライン株式会社は、2011年12月13日付で、新しい抗がん剤 パゾパニブ塩酸塩について、進行性悪性軟部腫瘍の効能効果で承認申請を行った。なお、本剤は「進行性悪性軟部腫瘍」を予定される効能、効果又は対象疾病として、11月16日付で厚生労働省より希少疾病用医薬品の指定を受けている。 パゾパニブは新規の経口のキナーゼ阻害剤。本剤は2011年6月に米国、2011年7月に欧州で進行性悪性軟部腫瘍の適応で承認申請を行っている。
グラクソ・スミスクライン、ヒトモノクロ－ナル抗体 「オファツムマブ」キナーゼ阻害剤 「パゾパニブ」希少疾病用医薬品の指定を取得[2011.12.8]~悪性軟部腫瘍は、生体の様々な部位に分布する軟部組織から発生する悪性腫瘍で予後不良の重篤な疾患です。厚生労働省の患者調査（2008年）によると本邦における患者数は約3000人と推計されています。「パゾパニブ」は、進行性悪性軟部腫瘍の適応で、2011年6月に米国、2011年7月に欧州にて承認申請を行いました。日本では、承認申請準備中です。 なお「パゾパニブ」は2009年10月に進行性腎細胞がんの適応で米国FDAより承認を取得し、欧州では2010年6月に欧州委員会より条件付き承認を取得し、Votrient®の製品名で既に販売しております。
GlaxoSmithKline’s pazopanib improved progression free survival in adults with certain soft tissue sarcomas [2011.6.4]【卵巣がん】
【加齢黄斑変性症】
ＤＥ－１０２(ベタメタゾン) [参天製薬] 糖尿病黄斑浮腫
(参天のステロイドにDDS技術)第Ⅱ/Ⅲ相 共同開発（オークウッド/Oakwood Laboratories, L.L.C）社とCHRONIJECTマイクロスフェア技術提携契約2006.3.28 【メモ】ドラッグデリバリーシステムの概念を取り入れたステロイドマイクロスフェア製剤。研究段階では眼局所への投与により長く安定した薬効持続性が確認できている。商業用スケールでの製造技術開発で米国オークウッド社と提携。 DE-109（シロリムス）[参天製薬] 【剤型追加】滲出型加齢黄斑変性、糖尿病黄斑浮腫 第Ｉ/Ⅱ相終了
(2011年3月期Q4除外)導入（マキュサイト社）契約2008.6.2 【適応追加】ぶどう膜炎 第Ⅲ相 自社 【メモ】参天製薬株式会社と、マキュサイト社（本社：米国カリフォルニア州）は、シロリムス製剤（開発コードDE-109）について、日本（アジアを含む）での全ての眼疾患を対象に開発および販売実施権に関する契約を締結した。シロリムス（Sirolimus）は、ラパマイシンとして知られる幅広い作用を持つ高活性な化合物であり、滲出型加齢黄斑変性患者および糖尿病黄斑浮腫患者などの多くの眼疾患の治療剤となる可能性が考えられている。現在マキュサイト社は、糖尿病黄斑浮腫患者を対象に第Ⅱ相臨床試験を実施しており、2008年度の第2四半期には滲出型加齢黄斑変性患者を対象とした第Ⅱ相臨床試験を行う準備をしている。 参天製薬は日本およびアジア諸国へ、マキュサイト社はそれ以外の地域へ、シロリムス製剤の開発および販売実施権を持つことになる。
【ぶどう膜炎】
免疫抑制作用、血管新生抑制作用などを有する硝子体内注射剤。2010年6月に全世界での開発・製造・販売権をマキュサイト社[Macusight]から取得。
「ルセンティス(R)硝子体内注射液2.3mg/0.23mL」Lucentis /RFB002/[一般名：ラニビズマブ（遺伝子組み換え）]ranibizumab[ノバルティス] 【適応追加】糖尿病性黄斑浮腫 第Ⅲ相 EU承認2011.1.7 【適応追加】病的近視 第Ⅲ相 【メモ】「ルセンティス」は、現在85カ国以上で滲出型AMDの治療薬として承認されています。その安全性は、医薬品安全性管理システムにより継続的にモニターされており、「ルセンティス」が投与された患者は既に750,000患者年に達しています。 「ルセンティス」はジェネンテック社とノバルティスによって開発されました。ジェネンテック社は「ルセンティス」の米国での販売権を保有しており、米国では「ルセンティス」は網膜静脈閉塞症（RVO）による黄斑浮腫の治療薬としても承認されています。またジェネンテック社は、DMEの患者を対象に第III相試験であるRISE試験およびRIDE試験を実施しており、その結果は2011年に発表される予定です。ノバルティスは米国以外での独占的販売権を所有し、EUにおいてもRVOによる黄斑浮腫の視力障害の治療薬として、「ルセンティス」の承認を申請しています。 なお、現在の日本における「ルセンティス」の適応症は、「中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症」です。DMEについては、現在、日本で第III相臨床試験を実施中です。
ノバルティスは、欧州委員会（EC: European Commission）から、糖尿病黄斑浮腫（DME）による視力障害の治療薬として、「ルセンティス®」（一般名：ラニビズマブ）の新たな適応症の承認を取得しました。DMEは、多くの先進国で生産年齢人口における主な失明原因となっています。今回2011年1月7日のEU承認は、ノバルティスが実施した臨床試験であるRESTORE試験およびRESOLVE試験のデータに基づいています。これらの臨床試験で、現在の標準治療であるレーザー治療または無治療と比較したところ、「ルセンティス」は即効的かつ持続的な優れた視力改善効果を有することが証明されました。
★ＮＩＣＥ 「ラニビズマブ」糖尿病性黄斑浮腫での使用を推奨せず/NICE consults on a new drug to treat diabetic macular oedema[2011.3.3]
～英国国立医療技術評価機構（ＮＩＣＥ）は3月3日、ノバルティスの抗ＶＥＧＦヒト化モノクローナル抗体「ラニビズマブ」に関し、糖尿病性黄斑浮腫での使用について承認しないとのガイダンス草案を発出した。ＮＩＣＥの最高責任者アンドリュー・ディロン氏は「糖尿病性黄斑浮腫患者は現在レーザー光凝固術を受けており、長期間での治療効果も実証されている。ラニビズマブについても糖尿病性黄斑浮腫での有効性は示されており、またＮＩＣＥでもラニビズマブを滲出型加齢性黄斑変性症での使用ですでに推奨しているが、製造者による経済的分析が多くの点で臨床診療を反映していないという状況を鑑み、鑑定委員会としては推奨するには至らなかった」とし、また「薬剤や技術を推奨するには代価に見合う価値を確信する必要があるが、このケースにおいて委員会では、ラニビズマブの推奨を得るだけの肯定的な支持を得られなかった」ともコメントした。SK-0503 デキサメタゾン眼内埋込用キット製剤[三和化学研究所] 黄斑浮腫治療剤 第Ⅰ／Ⅱ相 導入（アラガン社）
Posurdex(R)(ポサデックス)LY333531 錠剤(ruboxistaurin) [武田薬品工業] 糖尿病黄斑浮腫
(PKCβ阻害薬)第Ⅱ相 第Ⅲ相（米欧）
；糖尿病網膜症で申請中（米欧）共同開発品(日本イーライリリー); [提携解消2007.8] 【メモ】糖尿病性細小血管合併症治療薬｡高血糖が持続すると､PKCβの活性が亢進し細小血管に損傷を与える｡本薬はPKCβを選択的に阻害するため､糖尿病網膜症､糖尿病神経障害の進行抑制あるいは症状改善が期待される(PKCβは､細小血管に損傷を与えるプロセスに関与する酵素)。
当社はﾘﾘｰ社と日本において共同開発､コ･マーケティングを実施する契約を締結した(03年12月18日)。BAY 86-5321(一般名はアフリベルセプトaflibercept) / 注射;VEGF Trap-Eye ;EYLEA™注射液(米国製品名)[バイエル薬品] 滲出型加齢黄斑変性症（wet AMD） 申請2011.6.29 米国承認2011.11.18
EU申請2011.6.7米国 リジェネロン・ファーマシューティカル社より導入／共同開発／Muitinational trial 網膜中心静脈閉塞症 第Ⅲ相 第Ⅲ相 近視性脈絡膜新生血管 第Ⅲ相 第Ⅲ相 糖尿病黄斑浮腫 第Ⅲ相 第Ⅲ相 【メモ】血管内皮細胞増殖因子（VEGF）は、生体内に存在する天然のタンパク質で、一般的な役割は新たな血管の形成（血管新生）を促し、生体内の組織や器官の成長を助けることです。また、wet AMDの原因ともなる、眼球における血管の異常増殖と脆弱化にも関与しています。VEGF Trap-Eyeは、完全ヒト型の可溶性VEGF受容体フュージョン蛋白で、VEGF-Aの全型、胎盤成長因子（PｌGF）、VEGF-Bと結合します。VEGF Trap-Eyeは、これら増殖因子の特異的かつ高活性の阻害薬となります。VEGFの作用を阻害することは、血管の異常増殖や出血を押さえ、wet AMDの治療に有効であることが知られています。 【滲出型加齢黄斑変性症（wet AMD）】
VEGF Trap-Eye： 加齢性黄斑変性症に対する第Ⅱ相臨床試験で52週間以上に渡る継続的な視力の改善を実現 ・ 固定スケジュール投与期間（12週間）終了後、追加投与は平均2回のみ from [記事2008.8.26]
バイエルとリジェネロン、中国で滲出型加齢黄斑変性を対象とした第Ⅲ相臨床試験を開始[2011.12.1]【網膜中心静脈閉塞症】
VEGF Trap-Eye： 網膜中心静脈閉塞症の２つ目の第III相臨床試験も良好な結果[2011.5.10]
【糖尿病黄斑浮腫】
バイエルとリジェネロン、糖尿病黄斑浮腫の第III相臨床試験を開始 - VEGF Trap-Eyeの眼科領域研究開発プログラムを拡大[2011.4.12]
「マクジェン硝子体内注射用キット0.3mg」（一般名：ペガプタニブナトリウム）/EYE001; LI-900015[ファイザー] （適応追加）糖尿病黄斑浮腫 第Ⅱ/Ⅲ相 WP-0508(トリアムシノロンアセトニド)注射剤[わかもと製薬] 黄斑浮腫 第Ⅰ/Ⅱ相 自社 ●リスト除外製品～承認 「ルセンティス(R)硝子体内注射液2.3mg/0.23mL」Lucentis /RFB002/[一般名：ラニビズマブ（遺伝子組み換え）]ranibizumab[ノバルティス ファーマ] 加齢黄斑変性 発売2009.3.13
承認09.1.21
申請2007.10.17EU承認2007.1.24 日本アルコン株式会社と共同プロモーションを行うことで合意[2009.1.29] 【メモ】「ルセンティス」は、遺伝子組換え技術により創製された抗VEGF*１ヒト化モノクローナル抗体Fab断片*２で、滲出型AMDにおけるCNVの発生に関与するVEGFと複合体を形成することにより、VEGFの作用を抑制し、新生血管の発生並びに伸展を抑制します。 「ルセンティス」は、国内外の臨床試験において、滲出型AMDの患者において視力の改善効果が確認された初めての薬剤です1,2。既存の治療薬では、滲出型AMDの患者の視力低下を遅くすることはできましたが、視力低下は止められませんでした。また、その効果発現は速く、初回投与3日後から視力の有意な改善が認められました。 加齢黄斑変性症、認知率3割にとどまる～ノバルティス ファーマ株式会社は、2009年1月、全国の50代から70代の男女2,237名に対し、「加齢黄斑変性症」を中心とする眼疾患に関する意識調査を実施した。 その結果、加齢黄斑変性症の認知率は31.3％であり、2006年10月調査時と比較すると、加齢黄斑変性症の認知率は7％上昇したものの、約9割が認知している白内障や緑内障といった眼疾患に対して、依然として認知度に大きな開きがあることが分かった。 実際に、疾患の診断を受けたことがある率は、白内障（15.5％）、緑内障（4.4％）、加齢黄斑変性症（1.7％）、糖尿病網膜症（1.2％）となっており、加齢黄斑変性症の顕在患者数は依然として少ないことが示唆された。また、年齢・性別でみると、女性60代が2.4％と最も高く、次いで男性60代（2.0％）、男性70代（1.9％）が続いている。（ from [記事2009.1.27]
「マクジェン硝子体内注射用キット0.3mg」（一般名：ペガプタニブナトリウム）/EYE001[ファイザー] （希少疾病用医薬品）中心窩下脈絡新生血管を伴う加齢黄斑変性症 発売2008.10.14
承認2008.7.16
申請2007.3EU承認06.2.2 【メモ】マクジェンは、米国では2004年12月に、欧州では2006年1月に新生血管を伴う滲出型AMDの治療薬として承認され、2008年1月現在、欧米を始め53の国または地域で承認を取得。
今回新発売するマクジェンは、日本において、2004年7月に希少疾病用医薬品に指定され、2007年3月に承認申請を行い、2008年7月に中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症を効能・効果として承認を取得し、9月12日に薬価収載。
加齢黄斑変性症（Age-related Macular Degeneration：AMD）の治療薬としてはビスダイン[ノバルティス]があるが静注剤で光線を照射することで作用を発揮する光線力学療法剤。そのため投与後は直射日光を避ける必要がある。 一方マクジェンは、病的な血管の成長や血液などの漏出をひき起こす原因となる体内の物質の働きを抑え、病的な血管の成長を遅らせることで、視力が低下する速度をゆるやかにします。これはマクジェンが眼内における病的血管新生への関与がもっとも深いと考えられている血管内皮細胞増殖因子（VEGF)165を特異的に阻害しているからです。このように特定のタンパク質に特異的に結合してそのタンパク質の機能を阻害するものはアプタマーといいますが、マクジェンは日本初のアプタマー医薬品です。また、マクジェンは眼球内（硝子体内）に投与する注射剤なので、薬剤が必要とされる眼底に確実に到達させることができます。●リスト除外品目～開発中止 ＤＥ－０９６錠[参天製薬] 関節リウマチ
()第Ⅱ相 自社;2008.3Q2中断 糖尿病黄斑浮腫
(参天製薬オリジン化合物;TNF-αと親和性を有する低分子化合物)第Ⅱ相 【メモ】参天製薬オリジン化合物;TNF-αと親和性を有する低分子化合物であり、TNF-αのTNF受容体との結合を阻害することにより、TNF-α作用を抑制し、骨破壊をはじめとする関節リウマチ症状の進行を抑止することにより抗リウマチ効果を発揮すると考えられる。 P2試験結果から、主薬の安定した消化管からの吸収量を向上させるための製剤改良が必要と判断、改良経口剤の開発に着手中。 →2008.3期Q2 LY333531（ruboxistaurin）錠剤[日本イーライリリー] 【効能追加】糖尿病性末梢神経障害 第Ⅱ相 第Ⅲ相（米欧） 武田薬品と共同開発;提携解消2007.8、自社品 LY333531（ruboxistaurin）錠剤[日本イーライリリー] 糖尿病黄斑浮腫 第Ⅱ相 第Ⅲ相（米欧）
糖尿病網膜症で申請中（米欧）武田薬品と共同開発;提携解消2007.8、自社品 PF-04523655(未定)[ファイザー] 脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症 第Ⅱ/Ⅲ相 2010/2011除外 【解説資料】 ●加齢黄斑変性[日本眼科医会] ●Macular Degeneration[American Academy of Ophthalmology: Eyenet] ●Results--Age-Related Eye Disease Study 【疫学資料】 ●Novartis社によると、60才以上の失明の主因で文明国の250万人がAMDにより失明、年20 万人がAMDと診断される。 AMDアライアンス・インターナショナルの推定では、毎年世界で50万人が新たにAMDとの診 断を受け、世界の2500-3000万人がAMDの疑いがある。 この疾患は、先進国における50歳以上の重篤な失明原因の第1位 ●加齢黄斑変性：治療・診断指針[難病情報センター]によると日本では昭和63年度調査での年間受療患者数は7500人。 「網膜色素変性症」の特定疾患医療受給者証交付件数2010年度末25,296人(2009年度末25,952人、2008年度末25,435人、2007年度末24,756人、2006年度末23,938人、2005年度末23,404人、2004年22,542人) 「患者調査」H353黄斑および後極の変性 (2008)79千人、(2005)63千人、(2002)59千人、(1999)75千人 H354周辺網膜変性 (2008)10千人、(2005)8千人、(2002)13千人 (1999)13千人
Drug Name Indications Addressed Company Development Status Notes PHOTREX / rostaporfin Macular Degeneration, Age-Related Wet Form Miravant Medical Technologies Phase III/application submitted Retaane / anecortave acetate for depot suspension Macular Degeneration, Age-Related Wet Form
Age-related macular degeneration-risk reductionAlcon Research application submitted/in clinical trials Sirna-027 Macular Degeneration, Age-Related Wet Form Sirna Therapeutics Phase I AdPEDF Macular Degeneration GenVec Phase I AG-13958 Macular Degeneration Pfizer Phase II CA4P Macular Degeneration
Macular Degeneration, Occult Age-RelatedOXiGENE Phase II/Phase I/II myopic CandS Macular Degeneration Acuity Pharmaceuticals Phase I EYE001 Macular Degeneration Eyetech Pharmaceuticals Phase II/III Lucentis / ranibizumab Macular Degeneration Genentech Phase III age related (wet form) Maxamine / histamine diHCl Macular Degeneration
LeukemiaMaxim Pharmaceuticals Phase II/III metastatic melanoma VEGF trap Macular Degeneration Reliant Pharmaceuticals Phase I completed age-related VEGF trap Macular Degeneration
Solid tumorsAventis Pharmaceuticals Phase I/II Visudyne / verteporfin Macular Degeneration QLT Phase III 【臨床ガイドライン】 ●日本眼科学会 ★ガイドライン～緑内障、ウイルス性結膜炎、加齢黄斑変性、レーザー屈折矯正手術 -加齢黄斑変性症に対する光線力学的療法のガイドライン[2004] -ラニビズマブ（遺伝子組換え）の維持期における再投与ガイドライン[2009] ●Care of the patient with age-related macular degeneration. - American Optometric Association - 1994 (reviewed 2004). 47 pages. NGC:001215 ●Guidance on the use of photodynamic therapy for age-related macular degeneration. - National Institute for Health and Clinical Excellence(NICE) 2003 Sep. 26 pages. NGC:004906 ●MINDS 医療情報サービス：診療ガイドライン[日本医療機能評価機構] - ●診療ガイドライン[東邦大学医学メディアセンター] ●National Guideline Clearinghouse - 米国 ●CMA Infobase -Clinical Practice Guidelines -カナダ Cnadian Medical Association ●NICE - Clinical Guidelines by 英国NHS [National Health Service] 【総説・文献】 ●特集 加齢黄斑変性 あたらしい眼科 Vol.25 NO.9 (2008年9月号)定価：2,415円 ●特集２・加齢黄斑変性[医薬ジャーナル 2008年6月号（Vol.44 No.6）] B5判/毎月1日発行/2,625円（本体2,500円＋税5％） ●加齢黄斑変性に対する薬物治療の現状および問題点 石田 晋: 日本薬理学雑誌, 131(1)47-49,2008 ●加齢黄斑変性治療薬の基礎と創薬ターゲット 松野 聖: 日本薬理学雑誌, 131(1)43-46,2008 ●特集 加齢黄斑変性と黄斑浮腫 治療剤の市場と新薬候補[ニューカレント20(9)2009.4.10] 特集 加齢黄斑変性症治療剤[ニューカレント17(16)2006.7.10] 【ニュース・トピックス】 【リソース・オンライン雑誌】 ●MEDLINEplus: Macular Degeneration 【主要サイト】 ●加齢黄斑変性のページ[患者] ●Visudyne QLT,Ciba Vision両社運営サイト。 Visudyne、AMD、その治療法と一通りの資料がここで入手できる。 ●ICO - International Council of Ophthalmology - Age-related Macular Degeneration (Initial and follow-up evaluation) - Age-Related Macular Degeneration (Management recommendations) ●American Academy of Ophthalmology[Eyenet] ●AMD Alliance International - Fact Sheet
眼及び付属器の疾患(H00-H59) （単位：千人） 1999年 2002年 ●眼瞼,涙器及び眼窩の障害(Ｈ00－Ｈ06) (201) (203) ●結膜の障害(Ｈ10－Ｈ13) (375) (355) Ｈ10 結膜炎 (350) (329) ●強膜,角膜,虹彩及び毛様体の障害(Ｈ15－Ｈ22) (162) (141) Ｈ15 強膜の障害 (7) (3) Ｈ16 角膜炎 (110) (89) ●水晶体の障害(Ｈ25－Ｈ28) (1497) (1310) Ｈ25 老人性白内障 (526) (423) Ｈ26 その他の白内障 (941) (872) ●脈絡膜及び網膜の障害(Ｈ30－Ｈ36) (250) (285) Ｈ30 網脈絡膜の炎症 (7) (5) H300 網脈絡膜の局在性炎症 3 2 H301 網脈絡膜の散在性炎症 - - H302 後部毛様体炎 - - H308 その他の網脈絡膜の炎症 2 2 H309 網脈絡膜の炎症，詳細不明 2 1 Ｈ31 脈絡膜のその他の障害 (6) (7) H310 網脈絡膜瘢痕 - - H311 脈絡膜変性 6 7 H312 遺伝性脈絡膜ジストロフィ - 0 H313 脈絡膜の出血および破裂＜断裂＞ - 0 H314 脈絡膜剥離 0 0 H318 脈絡膜のその他の明示された障害 - 0 H319 脈絡膜の障害，詳細不明 0 0 Ｈ32* 他に分類される疾患における網脈絡膜の障害 (-) (-) Ｈ33 網膜剥離及び裂孔 (39) (45) H330 網膜剥離，網膜裂孔を伴うもの 5 8 H331 網膜分離症および網膜のう胞 - 0 H332 漿液性網膜剥離 21 20 H333 網膜裂孔，剥離を伴わないもの 13 16 H334 牽引性網膜剥離 0 1 H335 その他の網膜剥離 - - Ｈ34 網膜血管閉塞症 (63) (66) H340 一過性網膜動脈閉塞症 - - H341 網膜中心動脈閉塞症 3 2 H342 その他の網膜動脈閉塞症 1 1 H348 その他の網膜血管閉塞症 59 62 H349 網膜血管閉塞症，詳細不明 0 1 Ｈ35 その他の網膜障害 (135) (162) H350 背景網膜症および網膜血管変化 16 19 H351 未熟児網膜症 2 2 H352 その他の増殖性網膜症 3 4 H353 黄斑および後極の変性 59 75 H354 周辺網膜変性 13 13 H355 遺伝性網膜ジストロフィ 24 22 H356 網膜出血 13 11 H357 網膜層の分離 4 13 H358 その他の明示された網膜障害 1 3 H359 網膜障害，詳細不明 0 0 Ｈ36* 他に分類される疾患における網膜の障害 (-) (-) ●緑内障(Ｈ40－Ｈ42) (409) (559) ●硝子体及び眼球の障害(Ｈ43－Ｈ45) (31) (24) Ｈ43 硝子体の障害 (28) (22) ●視神経及び視(覚)路の障害(Ｈ46－Ｈ48) (24) (19) ●眼筋,眼球運動,調節及び屈折の障害(Ｈ49－Ｈ52) (284) (265) Ｈ49 麻痺性斜視 (5) (6) Ｈ50 その他の斜視 (19) (12) Ｈ52 屈折及び調節の障害 (260) (245) H520 遠視 11 7 H521 近視 59 45 H522 乱視 132 154 H524 老視 8 2 H525 調節の障害 45 24 Ｈ53 視覚障害 (67) (65) Ｈ54 盲<失明>及び低視力 (0) (0)
●解説
●加齢性黄斑変性[愛媛大学] 高齢者に起こる視力低下で、網膜の黄斑部が加齢によって変性することが原因です。新生血管が関与している病型（老人性円板状黄斑変性症）と関与しない病型がありますが、臨床的には前者が重要です。老人性円板状黄斑変性症は網膜下などに病的な血管、新生血管が生じ、そこから出血や滲出性病変を生じ、最終的には瘢痕組織を生じて視力が低下する疾患です。詳細な原因はまだ不明です。病型は、初期病巣、典型病巣、瘢痕病巣に分類され、初期、典型病巣はﾚｰｻﾞｰ光凝固の対照になります。
●特定疾患情報: 加齢性黄斑変性症[難病情報センター] 1. 加齢性黄斑変性症とは
網膜の一番の中心部は黄斑部ともよばれ、ものを見るときに最も大切な働きをします。この黄斑部の働きによって私たちは良い視力を維持したり、色の判別を行ったりします。この黄斑部が加齢にともなって色々な異常をきたした状態を加齢黄斑変性症といいます。2. この病気の患者さんはどのくらいいるのですか
現在日本でこの病気は増加傾向が著しく、現段階での頻度を正確に把握することはできません。3. この病気はどのような人に多いのですか
加齢にともなって起きる病気ですので高齢者に多く、特に60歳以上に多くみられます。また男性に多く、男性は女性の約3倍の頻度でみられます。約20％には両眼性に発症します。アメリカでの研究では喫煙者に多いことが報告されています。4. この病気の原因はわかっているのですか
詳しい原因はわかっていませんが、網膜を栄養していて網膜のすぐ外側にある脈絡膜から網膜の最も外側にあって脈絡膜のすぐ内側にある網膜色素上皮にむかって特に黄斑部に新生血管という病的な新しい血管が発生してこれによって出血や腫れが起こり、やがて古い病巣になって固定化するか、ひどい場合は大出血や網膜剥離などを起こしてひどい視力低下をきたしてしまう場合があります。この病的な新生血管が発生する原因として網膜色素上皮や網膜色素上皮に接する膜であるブルッフ膜の加齢変化が指摘されています。5. この病気は遺伝するのですか
この病気はしばしば家族内で発症したり、双子で発症したりすることが報告されていますので、ある程度の遺伝的背景が影響している可能性があります。しかしすべての患者さんに遺伝歴が証明される訳ではなく、むしろ実際には遺伝歴が証明されない場合のほうが多いようです。これはこの病気が高齢者に多いためはっきりとした家族歴が把握できないことが多いためであると考えられます。最近この病気の患者さんの一部に網膜特異的(ATP)-binding cassette transporter遺伝子の異常が検出されたという報告がアメリカであり、この病気に何らかの遺伝的素因が関係している可能性が示されています。6. この病気ではどのような症状がおきますか
網膜の中心部が傷害されますので、まず視野の真ん中すなわち最も見ようとするところが見えにくくなります。最初は物のゆがみとして自覚されるかもしれません。また人により急に視力が低下する場合も多くみられます。黄斑部に病気が限局していれば通常見えない部分は中心部だけですが、網膜剥離や大きな出血が起きればさらに広い範囲で見えにくくなります。7. この病気にはどのような治療法がありますか
病気の進行度や重症度、また病型によって治療法はいくつかに分かれます。出血の予防のため止血剤を用いたり、網膜の栄養のためビタミン剤を用いたりすることがあります。また新生血管に対してレーザー光凝固を行って治療する場合もあります。レーザー光凝固はそれ自体網膜を傷害する可能性がありますのでレーザー光凝固治療が実際に適応になる患者さんは慎重に診断される必要があります。重症な新生血管に対しては手術（硝子体切除術）によりこれを除去する場合もありますが、この場合も新生血管だけではなくそのまわりの網膜色素上皮も一緒に除去されますので手術後の視力の回復は顕著ではありません。また最近新生血管に対して放射線治療の可能性が指摘されており、その安全性と有効性が検討されています。8. この病気はどういう経過をたどるのですか
この病気は原則として進行性ですが、その進行度や重症度には個人差があります。一般的にはドルーゼン、網膜色素上皮の萎縮や網膜色素上皮剥離などの前駆病巣がやがて新生血管、漿液性網膜剥離、黄白色斑、大型の漿液性網膜色素上皮剥離、小型の出血性網膜色素上皮剥離などの初期病巣を経て、円板状病巣や出血期病巣などの典型病巣となり、最終的に瘢痕病巣や萎縮病巣へと進展します。出血期病巣は前駆期病巣から初期病巣を経ずに形成される場合があります。情報提供者 氏 名 湯沢 美都子 所 属 視覚系疾患調査研究班（網膜脈絡膜・ 視神経萎縮症） 日本大学駿河台病院眼科 情報更新日 平成14年6月1日 治療・診断指針(医療従事者向け) 研究班名簿[pdf] FAQ
●Age-Related Macular Degeneration [National Eye Inst]
Age-related macular degeneration (AMD)に関する患者向け解説 Are You at Risk for Age-Related Macular Degeneration? Facts About Age-Related Macular Degeneration ★Results--Age-Related Eye Disease Study - http://www.nei.nih.gov/amd/index.htm - Summary of Age-Related Eye Disease Study (AREDS) Results
●Prevent Blindness America--Age-Related Macular Degeneration Test(3p)
●データ
●難病情報センター:治療・診断指針(医療従事者向け) ★概念・定義
黄斑部の加齢変化に伴った色素上皮細胞－ブルフ膜－脈絡膜の環境の変化により発生する脈絡膜の新生血管とその増殖変化を本態とする疾患で、網膜、色素上皮下の出血及び浸出性変化とそれに伴う色素上皮剥離、漿液性網膜剥離を呈し、視カ予後の不良な疾患である。★疫学 -
昭和６３年度に厚生省特定疾患網膜脈絡膜萎縮症調査研究班が難病の疫学調査研究班と共同で行った調査では、我が国における加齢黄斑変性の年間受療患者数は少なくとも7,500人であり、５０歳代では20,000人に１人、６０歳代では5,600人に１人、７０歳代では2,100人に１人、８０歳代では1,500人に１人が本症で受療していると推定されている。女性より男性に多いとされる。★病因 -
色素上皮細胞は視細胞の外節の貪食機能を始め神経網膜の環境を保持する上で重要な役割を果たしているが、加齢性の変化として、消化残存物としてのリポフスチンの蓄積や色素上皮細胞の脂質化が起こる。また、加齢とともに色素上皮下のブルフ膜の肥厚化が起こり、視細胞－色素上皮－ブルフ膜間の生理的環境に変化が生じる。こういった加齢変化が過度に生じたところに虚血性因子が加わると脈絡膜から新生血管が生じ、ブルフ膜の損傷部から色素上皮下、網膜下へと伸展してくる可能性が推定されている。★症状 -
中心暗点、変視症、徐々に進行する非可逆的かつ高度な視力低下。★検査 -
（１）脈絡膜新生血管を病態の本態とするため、典型例では造影検査で新生血管板の存在が明らかとなる。色素上皮の萎縮像、ドルーゼンなどの加齢性の眼底変化に加えて新生血管の存在が確認されれば加齢黄斑変性と診断される。更に、脈絡膜新生血管の存在により、以下の所見がみられる。
（２）網膜下、あるいは色素上皮下出血
（３）色素上皮剥離
（４）漿液性網膜剥離。特に５０歳以上の漿液性綱膜剥離においては脈絡膜新生血管の有無を慎重に検討することが必要である。上記（１）に述べる新生血管板の存在が造影検査上同定できなかった場合も、５０歳以上の患者において（２）から（４）に示す症状を認める場合には加齢黄斑変性の可能性が高い。
★治療 -
現在までに有効性の確立されている治療は辺縁明瞭な新生血管に対する光凝固術のみである。しかしこの治療は、治療自体による視カ低下の可能性が否定できないこと、また、新生血管の辺縁が不明瞭な場合は治療困難であり、実際に治療適応となる症例は限られており、理想的な治療法とはいえない。これらの事情より、特にこれまでの従来の光凝固の適応とはならなかったような症例に対して、現在、新生血管の栄養血管の選択的光凝固術、中心窩新生血管に対するインターフェロン投与、低線量放射線照射など治療研究が進行中である。
●患者調査1999: 眼科関連
患者調査 患者調査 平成11年 閲覧第９７表 総患者数，傷病基本分類別 第７章 眼及び付属器の疾患 ★単位 千人 眼瞼,涙器及び眼窩の障害(Ｈ00－Ｈ06) Ｈ00 麦粒腫及びさん<霰>粒腫 H000 麦粒腫およびその他の眼瞼深部の炎症 22 H001 さん粒腫 20 Ｈ01 眼瞼のその他の炎症 H010 眼瞼炎 15 H011 眼瞼の非感染性皮膚症 3 H018 眼瞼のその他の明示された炎症 0 H019 眼瞼の炎症，詳細不明 0 Ｈ02 眼瞼のその他の障害 H020 眼瞼内反（症）および（眼瞼）睫毛乱生症 55 H021 眼瞼外反（症） 0 H022 兎眼 1 H023 眼瞼皮膚し緩症 0 H024 眼瞼下垂 3 H025 眼瞼機能のその他の障害 0 H026 眼瞼扁平黄色腫＜黄色板症＞ - H027 眼瞼および眼周囲のその他の変性障害 0 H028 眼瞼のその他の明示された障害 3 H029 眼瞼の障害，詳細不明 0 Ｈ04 涙器の障害 H040 涙腺炎 0 H041 涙腺のその他の障害 33 H042 流涙 5 H043 涙道の急性および詳細不明の炎症 11 H044 涙道の慢性炎症 8 H045 涙道の狭窄および不全 22 H046 涙道におけるその他の変化 - H048 涙器のその他の障害 0 H049 涙器の障害，詳細不明 - Ｈ05 眼窩の障害 H050 眼窩の急性炎症 0 H051 眼窩の慢性炎症性障害 0 H052 眼球突出 0 H053 眼窩の変形 0 H054 眼球陥入＜陥凹＞ - H055 眼窩の穿通創後の異物残留（陳旧性） 0 H058 眼窩のその他の障害 0 H059 眼窩の障害，詳細不明 0 結膜の障害(Ｈ10－Ｈ13) Ｈ10 結膜炎 H100 粘液膿性結膜炎 - H101 急性アトピー性結膜炎 173 H102 その他の急性結膜炎 2 H103 急性結膜炎，詳細不明 19 H104 慢性結膜炎 46 H105 眼瞼結膜炎 13 H108 その他の結膜炎 15 H109 結膜炎，詳細不明 82 Ｈ11 結膜のその他の障害 H110 翼状片 10 H111 結膜変性および沈着症 6 H112 結膜瘢痕 0 H113 結膜出血 8 H114 その他の結膜の血管障害およびのう胞 1 H118 結膜のその他の明示された障害 0 H119 結膜の障害，詳細不明 - 強膜,角膜,虹彩及び毛様体の障害(Ｈ15－Ｈ22) Ｈ15 強膜の障害 H150 強膜炎 2 H151 上強膜炎 5 H158 強膜のその他の障害 0 H159 強膜の障害，詳細不明 - Ｈ16 角膜炎 H160 角膜潰瘍 34 H161 その他の表層角膜炎，結膜炎を伴わないもの 46 H162 角結膜炎 10 H163 実質性および深層角膜炎 1 H164 角膜血管新生 - H168 その他の角膜炎 3 H169 角膜炎，詳細不明 16 Ｈ17 角膜瘢痕及び混濁 H170 癒着白斑 - H171 その他の角膜中心混濁 - H178 その他の角膜瘢痕および混濁 3 H179 角膜瘢痕および混濁，詳細不明 1 Ｈ18 角膜のその他の障害 H180 角膜着色および色素沈着 - H181 水疱性角膜症 1 H182 その他の角膜浮腫 3 H183 角膜の膜様変化 - H184 角膜変性 1 H185 遺伝性角膜ジストロフィ 0 H186 円錐角膜 3 H187 その他の角膜変形 2 H188 角膜のその他の明示された障害 5 H189 角膜の障害，詳細不明 1 Ｈ20 虹彩毛様体炎 H200 急性および亜急性虹彩毛様体炎 0 H201 慢性虹彩毛様体炎 0 H202 水晶体原性虹彩毛様体炎 - H208 その他の虹彩毛様体炎 1 H209 虹彩毛様体炎，詳細不明 25 Ｈ21 虹彩及び毛様体のその他の障害 H210 前房出血 0 H211 虹彩および毛様体のその他の血管障害 - H212 虹彩および毛様体の変性 - H213 虹彩，毛様体および前房ののう胞 0 H214 瞳孔膜 - H215 虹彩および毛様体のその他の癒着および破壊 0 H218 虹彩および毛様体のその他の明示された障害 0 H219 虹彩および毛様体の障害，詳細不明 0 水晶体の障害(Ｈ25－Ｈ28)(1,497) Ｈ25 老人性白内障(526) H250 老人性初発白内障 36 H251 老人性核白内障 0 H252 老人性白内障，モルガニ型 1 H258 その他の老人性白内障 0 H259 老人性白内障，詳細不明 489 Ｈ26 その他の白内障(941) H260 乳児，若年および初老期白内障 1 H261 外傷性白内障 0 H262 併発白内障 1 H263 薬物誘発性白内障 0 H264 後発白内障 10 H268 その他の明示された白内障 0 H269 白内障，詳細不明 929 Ｈ27 水晶体のその他の障害(30) H270 無水晶体（眼） 29 H271 水晶体偏位 1 H278 水晶体のその他の明示された障害 0 H279 水晶体の障害，詳細不明 - 脈絡膜及び網膜の障害(Ｈ30－Ｈ36) (250) Ｈ30 網脈絡膜の炎症(7) H300 網脈絡膜の局在性炎症 3 H301 網脈絡膜の散在性炎症 - H302 後部毛様体炎 - H308 その他の網脈絡膜の炎症 2 H309 網脈絡膜の炎症，詳細不明 2 Ｈ31 脈絡膜のその他の障害(6) H310 網脈絡膜瘢痕 - H311 脈絡膜変性 6 H312 遺伝性脈絡膜ジストロフィ - H313 脈絡膜の出血および破裂＜断裂＞ - H314 脈絡膜剥離 0 H318 脈絡膜のその他の明示された障害 - H319 脈絡膜の障害，詳細不明 0 Ｈ33 網膜剥離及び裂孔(39) H330 網膜剥離，網膜裂孔を伴うもの 5 H331 網膜分離症および網膜のう胞 - H332 漿液性網膜剥離 21 H333 網膜裂孔，剥離を伴わないもの 13 H334 牽引性網膜剥離 0 H335 その他の網膜剥離 - Ｈ34 網膜血管閉塞症(63) H340 一過性網膜動脈閉塞症 - H341 網膜中心動脈閉塞症 3 H342 その他の網膜動脈閉塞症 1 H348 その他の網膜血管閉塞症 59 H349 網膜血管閉塞症，詳細不明 0 Ｈ35 その他の網膜障害(135) H350 背景網膜症および網膜血管変化 16 H351 未熟児網膜症 2 H352 その他の増殖性網膜症 3 H353 黄斑および後極の変性 59 ★ H354 周辺網膜変性 13 H355 遺伝性網膜ジストロフィ 24 H356 網膜出血 13 H357 網膜層の分離 4 H358 その他の明示された網膜障害 1 H359 網膜障害，詳細不明 0 緑内障(Ｈ40－Ｈ42) Ｈ40 緑内障(409) H400 緑内障の疑い 33 H401 原発開放隅角緑内障 80 H402 原発閉塞隅角緑内障 35 H403 眼の外傷に続発する緑内障 - H404 眼の炎症に続発する緑内障 1 H405 その他の眼疾患に続発する緑内障 13 H406 薬物による続発緑内障 1 H408 その他の緑内障 0 H409 緑内障，詳細不明 246 硝子体及び眼球の障害(Ｈ43－Ｈ45) Ｈ43 硝子体の障害 H430 硝子体脱出 - H431 硝子体出血 6 H432 硝子体内結晶沈着 0 H433 その他の硝子体混濁 11 H438 硝子体のその他の障害 11 H439 硝子体の障害，詳細不明 0 Ｈ44 眼球の障害 H440 化膿性眼内炎 0 H441 その他の眼内炎 0 H442 変性近視 - H443 眼球のその他の変性性障害 - H444 低眼圧 0 H445 眼球の変性病態 2 H446 眼内磁性異物残留（陳旧性） 0 H447 眼内非磁性異物残留（陳旧性） 1 H448 眼球のその他の障害 0 H449 眼球の障害，詳細不明 0 視神経及び視(覚)路の障害(Ｈ46－Ｈ48) Ｈ46 視神経炎 H46 視神経炎 3 Ｈ47 視神経[第２脳神経]及び視(覚)路のその他の障害 H470 視神経の障害，他に分類されないもの 3 H471 乳頭浮腫，詳細不明 0 H472 視神経萎縮 13 H473 視神経乳頭のその他の障害 5 H474 視（神経）交叉の障害 - H475 その他の視（覚）路の障害 - H476 視覚皮質の障害 - H477 視（覚）路の障害，詳細不明 - 眼筋,眼球運動,調節及び屈折の障害(Ｈ49－Ｈ52) Ｈ49 麻痺性斜視 H490 第３脳神経［動眼神経］麻痺 1 H491 第４脳神経［滑車神経］麻痺 0 H492 第６脳神経［外転神経］麻痺 2 H493 全（外）眼筋麻痺 - H494 進行性外眼筋麻痺 0 H498 その他の麻痺性斜視 2 H499 麻痺性斜視，詳細不明 0 Ｈ50 その他の斜視 H500 共同性内斜視 6 H501 共同性外斜視 7 H502 上下斜視 - H503 間欠＜歇＞性斜視 2 H504 その他および詳細不明の斜視 0 H505 斜位 2 H506 機械的斜視 - H508 その他の明示された斜視 - H509 斜視，詳細不明 2 Ｈ51 両眼運動のその他の障害 H510 共同注視麻痺 - H511 輻輳（開散）不全および過多 - H512 核間（眼筋）麻痺 - H518 両眼運動のその他の明示された障害 0 H519 両眼運動障害，詳細不明 0 Ｈ52 屈折及び調節の障害 H520 遠視 11 H521 近視 59 H522 乱視 132 H523 不同視および不等像視（症） 0 H524 老視 8 H525 調節の障害 45 H526 屈折のその他の障害 - H527 屈折の障害，詳細不明 5 視機能障害及び盲<失明>(Ｈ53－Ｈ54) Ｈ53 視覚障害 H530 廃用性弱視 2 H531 自覚的視覚障害 63 H532 複視 1 H533 両眼視のその他の障害 - H534 視野欠損 1 H535 色覚異常 0 H536 夜盲 - H538 その他の視覚障害 0 H539 視覚障害，詳細不明 - H54 盲<失明>及び低視力 H540 盲＜失明＞，両眼 0 H541 盲＜失明＞，片眼，他眼の低視力 - H542 両眼の低視力 0 H543 詳細不明の視力障害，両眼 - H544 盲＜失明＞，片眼 - H545 低視力，片眼 - H546 詳細不明の視力障害，片眼 0 H547 詳細不明の視力障害 0 眼及び付属器のその他の障害(Ｈ55－Ｈ59) Ｈ55 眼振及びその他の不規則眼球運動 H55 眼振およびその他の不規則眼球運動 0 Ｈ57 眼及び付属器のその他の障害 H570 瞳孔機能異常 0 H571 眼痛 0 H578 眼および付属器のその他の明示された障害 0 H579 眼および付属器の障害，詳細不明 0 Ｈ59 眼及び付属器の処置後障害,他に分類されないもの H590 白内障手術に続発する硝子体症候群 - H598 眼および付属器のその他の処置後障害 - H599 眼および付属器の処置後障害，詳細不明 -
●臨床ガイドラインなど
●総説記事・文献
●99/04/28 第３回厚生労働省公衆衛生審議会疾病対策部会臓器移植専門委員会「眼球・アイバンク作業班」眼球・アイバンク作業班
現在は厚生労働省厚生科学審議会疾病対策部会臓器移植専門委員会 「眼球・アイバンク作業班」は、第６回[H11.12.7]にて終了。 東邦大学医学部附属佐倉病院 山本先生 網膜移植は1980年代の終わりから研究がスタートした、非常に新しい分野であり、実 は医療と言うには、まだちょっと、おこがましい、ほとんどが実験段階の問題です。今 日は、その中でも比較的臨床に近い部分の現況についてご説明させていただきたいと思 います。これは先ほどの眞鍋先生のお話にもあった眼球の構造です（スライド２-１：眼 球の構造）。ここで問題となるのは、いちばん奥のほうです。この眼球のちょうど中心 にあたる部分が黄斑部です。網膜の黄斑部というと、ものを見るのにいちばん重要なと ころで、これからお話しすることは、この眼球のちょうど真後ろの部分にあたるという ことをご理解いただきたいと思います。[略] 具体的な病気として、今お話ししたように網膜の色素上皮細胞移植と視細胞移植とい うのが対象となります（スライド２-３：網膜移植）。具体的な病名としまして、色素上 皮移植の対象としては加齢黄斑変性症、それから視細胞の移植については特定疾患に認 定されている網膜色素変性症。これが具体的な網膜移植の対象となり得る疾患だと思い ます。[略] 加齢黄斑変性症というのは、読んで字のごとく、歳をとってくると出てくる病気です （スライド２-７：写真）。89年の調査では50歳代では２万人に１人の有病率が、80歳代 になると1,500人に１人というふうに、有病率が年齢ととのにどんどん上がっています。 原因はいろいろ言われていますが、現在のところ不明です。網膜の１つ外側にある脈絡 膜から異常な血管が網膜に向かって伸びてきて、網膜に出血あるいは網膜剥離を起こ す。この眼底写真では、ちょっと赤く、ポツポツとなっているところが黄斑部ですが、 ここに、脈絡膜のほう、下から血管が伸びてきて出血を起こしている。さっきから申し 上げているように、視力に非常に大事な部分です。他のところにこんなことが起きても 何の問題もないんですが、黄斑部に起きるために視力が急激に下がってくるということ です。[略] 次に、網膜色素変性症についてお話をさせていただきます。網膜色素変性症の病気の 概要としては、このプリントにお示ししたように、だいたい3,000～5,000人に１人の割 合で発症し、光を感じる細胞である網膜視細胞の遺伝子の異常で起きています。遺伝子 異常で起きるため、現状では有効な治療法がないとされています。 症状としてはプリントに書きましたように、視力低下、夜盲、視野狭窄が徐々に進行 するということです。発症の年齢は10代で発症する方もいれば50代になって気づく方も いらっしゃいますけれども、少しずつ見えなくなってくるということで、患者さんにと っては非常に恐怖心の強いものです。ある日突然見えなくなるというのではなく、だん だん見えなくなってくる。何カ月という単位では何もないけれども、３年、４年単位で 比較すると、やはり明らかに悪くなっている。いつ失明してしまうんだろうかという不 安を抱きながら病気と戦っておられる、そういう患者さんが非常にたくさんいらっしゃ います。現状としては治療法がないんですが、現在、研究段階ではあるけれども進めら れていて可能性のある治療法としては、ここにあげた３つだと思います（スライド２-17 ：網膜変性症治療の可能性）。網膜移植は、正常な視細胞を移植してくるということ。 遺伝子の異常であるならば、正常な遺伝子を導入してやればいいんじゃないかという考 え方。そして、３番目はまったくＳＦの世界になりますけれども、ものを見るという機 能、光を感じるという機能そのものを機械に代用させてしまえ、と。最近のテクノロ ジーの進歩により、非常に小さな光を感じるマイクロチップが開発されてきていますの で、それを最初から眼の中に埋め込んでしまえばいいじゃないかというような考え方も あります。 実は、ここの３番目に書きましたけれども、網膜色素変性症の視細胞移植というの は、動物実験レベルでは有効性がまったく証明されていないんです。これは以前、私が マウスでやった実験のデータです（スライド２-18：写真）。実験モデルとして、網膜 色素変性症と同じような病態を起こすネズミがいます。そのネズミに正常な視細胞を植 えたものです。この、青く染まっているのが植えた細胞です。移植後１年たっても、こ のように正常な形態を保っています。ですから、植わることは植わる。１年間たって も、ちゃんと正常な形を維持して細胞がいるということが分かっています。ただ、この 細胞が、この形からすると光を感じることは間違いないと思いますが、光を電気のシグ ナルとして感じ、そのシグナルが神経を伝わって脳まで行くかどうか……。行かなけれ ば、見えるということにはなりませんので、この次の、もともとのホストというか、移 植を受けた網膜との間にコネクション(接続)ができるかどうかというのがいちばんの問 題です。ところが、その部分が実は、動物レベルではクリアされていないんです。これ は非常に長いこと、みなさんとやっておりますが、なかなか、これという結果が出てい ません。 お手元の資料の２）ですが、じゃあ、眼の見えない患者さんに直接植えてしまって、 見えるか見えないかを聞けばいいじゃないか、というのがアメリカ人の発想です。 これは1997年に報告されたものです(スライド２-19：網膜色素変性症における視細胞 の移植（１））。視力がない、まったく光を感じない網膜色素変性症の患者さんに、ア イバンクからもらった眼球の視細胞を移植したということです。移植したところ、手術 前、光覚がなかったのが、やはり手術後も光覚がない、光を感じない。ただし、幸いな ことに何ら拒絶反応は起きなかった。先ほどの、網膜の色素上皮細胞のときにみられた ような拒絶反応、あるいは炎症などはなかったという報告です。 さらに、インドとアメリカの共同研究がなされています（スライド２-20：網膜色素変 性症における視細胞の移植（２））。これは全部、インドで手術が行われていて、患者 さんはインド人ですが、中絶胎児からとった視細胞を移植したところ、不思議なことに ……不思議といってはなんですが……12例中５例で視力が改善したという報告が出てい ます。光しか見えなかった患者さんが手の動きが分かるようになった、あるいは光しか 見えなかった患者さんが指の数が数えられるようになった、あるいは指の数しか分から なかった患者さんの視力が0.2に上がった、というような報告がされています。ただ、な ぜ、このような視力の改善が得られたのか、本当に移植した視細胞が働いて改善された のかどうかというのは非常に疑問であり、この研究データに関しては、この業界では眉 につばをつける研究者が多いことは事実です。 ざっと今お話ししましたのが、視細胞網膜移植の現況です。いちばん最後に、これま での経過から、医療として問題点がどこにあるのかというのをまとめてみました。やは りいちばんは、ドナーをどこに求めるのか。つまりアイバンクアイでいけるのか、それ ともやはり中絶胎児を使ったほうがいいのか、あるいは倫理的もしくは法律的問題を回 避するためにも、自己の細胞を移すほうがいいのか、という問題。それから、拒絶反応 をどうやってクリアするか。そして３番目に、これを言っていいのかどうか、ちょっと 考えましたけれども、網膜視細胞移植というものが、本当に医療として成立するのかど うか、というのが現在の問題点ではないかと思います。
●加令性黄斑変性(AMD)に対する光化学療法[ニュース 1999 November No.1] 加令性黄斑変性(AMD)に対して、レーザー照射によって活性化して脈絡膜新生血管を閉塞する薬品Verteporfinを投与するPhase3 治験を行い、結果をまとめた下記論文に日本語レポート。
Treatment of Age-related Macular Degeneration With Photodynamic Therapy Study Group:Photodynamic Therapy of Subfoveal Choroidal Neovascularization in Age-related Macular Degeneration With Verteporfin. Arch Ophthalmol 117:1329-1345,1999
●ニュース・トピックス
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●眼科関連リンク ●目の健康情報 ●「老人の黄斑疾患」(南山堂)の本の目次・注文ページ
●MEDLINEplus: Macular Degeneration
Contents of this page: From the NIH General/Overviews Anatomy/Physiology Clinical Trials Coping Diagnosis/Symptoms Nutrition Pictures/Diagrams Prevention/Screening Research Treatment Dictionaries/Glossaries Directories Organizations Statistics Children Seniors●From the National Institutes of HealthSearch MEDLINE for recent research articles on ・Macular Degeneration You may also be interested in these MEDLINEplus related pages: ・Eye Diseases ・Vision Disorders & Blindness ・Eyes and Vision ・Seniors' Health
Age-Related Macular Degeneration: What You Should Know (National Eye Institute)
Also available in: Spanish
Results of the Age-Related Eye Disease Study (National Eye Institute)●General/Overviews
Macular Degeneration (Patient Education Institute) - - requires Flash plug-in Also available in: Spanish
What Is Macular Degeneration? (Mayo Foundation for Medical Education and Research)●Anatomy/Physiology
Anatomy of the Eye (Macular Degeneration Partnership)●Clinical Trials
ClinicalTrials.gov: Macular Degeneration (National Institutes of Health)
Clinical Trials (Macular Degeneration Partnership)●Coping
Low Vision Aids (Macular Degeneration Partnership)●Diagnosis/Symptoms
Age-Related Macular Degeneration Test (Prevent Blindness America)●Nutrition
MDP Vitamin Survey (Macular Degeneration Partnership)
Nutrition's Role (Macular Degeneration Partnership)●Pictures/Diagrams
Diagram of the Eye (National Eye Institute)
Also available in: Spanish●Prevention/Screening
How Often to Have an Eye Exam (American Academy of Ophthalmology)
What Can I Do About It? (Macular Degeneration Partnership)●Research
Lutein and Eye Disease Prevention (National Eye Institute)
Macular Degeneration Treatment Also Effective for Treating Ocular Fungus Disease (Histoplasmosis) (American Academy of Ophthalmology)
Research and Experimental Treatments (Macular Degeneration Partnership)
There Is Hope for Those with Age-Related Macular Degeneration (American Academy of Ophthalmology)●Treatment
Current Treatments (Macular Degeneration Partnership)●Dictionaries/Glossaries
Glossary (Macular Degeneration Partnership)●Directories
Directory of Services for Blind and Visually Impaired Persons (American Foundation for the Blind)
Eye Health Organizations List (National Eye Institute)
Find an Eye M.D. (American Academy of Ophthalmology)●Organizations
American Optometric Association
Macular Degeneration Partnership
National Eye Institute●Statistics
Vision Problems in the U.S. (National Eye Institute)●Children
Stargardt Disease (Foundation Fighting Blindness)
Stargardt's Disease (Mayo Foundation for Medical Education and Research)●Seniors
Age-Related Eye Disease Doesn't Have to Steal Your Sight (National Institutes of Health)
Frequently-Asked Questions: Age-Related Eye Disease Study (AREDS) (National Eye Institute)
JAMA Patient Page: Age-Related Macular Degeneration (American Medical Association)
Page last updated: 28 October 2003
●主要サイト
●加齢黄斑変性のページ 患者の闘病記録、写真、解説あり。 ５回の手術を経験したとのことですが、医療の参考にしてほしいですね。
●Visudyne QLT,Ciba Vision両社運営サイト。 Visudyne、AMD、その治療法と一通りの資料がここで入手できる。
●American Academy of Ophthalmology[Eyenet] ●American Academy of Ophthalmology Says Newly Approved Drug,Visudyne,is Promising[13-Aprr-2000]からVisudyneの位置づけがよくわかるし、
●Macular Degenerationの解説もある。
●AMD専門サイト
●Google Directory: Macular_Degeneration - ★AMD関連団体 Macular Degeneration Foundation - http://www.eyesight.org/; 患者支援、研究支援。 - ニュースレターThe Magnifier[年５～６回] AMDF: American Macular Degeneration Foundation - http://www.macular.org/; AMD予防・治療の研究、患者教育、学術研究支援を目的。 解説など - AMDF Newsletter Macular Degeneration International (MDI) - http://www.maculardegeneration.org/; 国際団体ではない。 患者啓蒙 AMD Alliance International - http://www.amdalliance.org/; 国際団体ではない。 患者啓蒙 ★AMD関連専門サイト The Macular Degeneration Network - http://www.macular-degeneration.org/ Macular Degeneration: The Complete Guide - http://www.macularguide.com/ Macular Degeneration - VisiVite Vision Vitamin Supplement - http://www.age-related-macular-degeneration.com/ Macula.org - http://www.macula.org/ Macular Degeneration Vitamins - http://www.macular-degeneration-vitamins.com/
[1383]●製品 アフリベルセプトAflibercept (Eylea™ -Regeneron)
日本語版註）アフリベルセプトAflibercept (Eylea™ -Regeneron)
【別名】VEGF Trap-Eye; BAY 86-5321 【開発元】Regeneron Pharmaceuticals, Inc. [DBR_ID]
【化学名】EYLEA™ (aflibercept) is a recombinant fusion protein consisting of portions of human VEGF receptors 1 and 2 extracellular domains fused to the Fc portion of human IgG1 formulated as an iso-osmotic solution for intravitreal administration. Aflibercept is a dimeric glycoprotein with a protein molecular weight of 97 kilodaltons (kDa) and contains glycosylation, constituting an additional 15% of the total molecular mass, resulting in a total molecular weight of 115 kDa. Aflibercept is produced in recombinant Chinese hamster ovary (CHO) cells.
【承認】FDA申請=17-Feb-2011、FDA承認勧告=17-Jun-2011、FDA承認=18-Nov-2011、米国発売Nov-2011;
【製剤】single-use vial containing 0.278 mL of 40 mg/mL aflibercept,a 19-gauge x 1AA-inch 5-micron filter needle, a 30-gauge x AA-inch needle and a 1-mL plastic syringe. 【適応】indicated for the treatment of patients with Neovascular (Wet) Age-Related Macular Degeneration (AMD). 【用法用量】硝子体内注射のみ。 最初の３ヵ月間は2 mg (0.05 mL)を４週毎に投与、以降は８週毎に2 mg (0.05 mL)を１回投与。
【作用】Vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A) and placental growth factor (PlGF) are members of the VEGF family of angiogenic factors that can act as mitogenic, chemotactic, and vascular permeability factors for endothelial cells. VEGF acts via two receptor tyrosine kinases, VEGFR-1 and VEGFR-2, present on the surface of endothelial cells. PlGF binds only to VEGFR-1, which is also present on the surface of leucocytes. Activation of these receptors by VEGF-A can result in neovascularization and vascular permeability.
Aflibercept acts as a soluble decoy receptor that binds VEGF-A and PlGF, and thereby can inhibit the binding and activation of these cognate VEGF receptors. VEGF Trap-Eyeは、可溶性VEGF受容体1と2からなる完全ヒト型融合タンパク質で、 VEGF-Aのすべてのアイソフォームと、胎盤成長因子（Placental Growth Factor: PlGF）に結合します。VEGF Trap-Eyeは、それらの増殖因子に対する特異的かつ極めて強力な阻害薬です。VEGF Trap-Eyeは、硝子体内への注射剤として特別に精製されたもので、等張化用の緩衝剤を含んでいます。 【特徴】
【製品情報】eylea.com 【添付文書】Eylea -PI
【提携】 【EU】[Oct-2006]Bayer HealthCareと欧州、日本、などで共同開発契約、EU申請7-Jun-2011
【日本】BAY 86-5321[バイエル薬品]申請2011.6.29 【その他】
US Pharmacopeial Commission AMA: United States Adopted Names BIAM --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順 NLM: MeSH HOme ---MeSH Online search
【日本語版コメント1383～加齢黄斑変性治療薬アフリバセプトAflibercept (Eylea -Regeneron)】
網膜の中心部は黄斑部とよばれ、視力を維持したり、色の判別を行うが、加齢にともなって色々な異常をきたした状態を加齢黄斑変性[AMD]という。 滲出型[水が漏出したり出血;Wet AMD]と萎縮型[組織が死ぬ]に分類される。 徐々に進行する非可逆的かつ高度な視力低下をおこし、失明の大きな原因でもある。 Wet AMDは全AMDの10%と少ないものの、80%が視力喪失をもたらし重篤。
疫学上、米国では50歳以上の1.8%が加齢黄斑変性、日本の場合50歳以上で滲出型加齢黄斑変性を有する人は0.67%、萎縮型を有する人は0.2%で男性に多い。 Novartis社によると、60才以上の失明の主因で文明国の250万人がAMDにより失明、AMDアライアンス・インターナショナルの推定では、毎年世界で50万人が新たにAMDとの診断を受け、2500-3000万人にAMDの疑いがある。 日本では「患者調査」H353黄斑および後極の変性(2008)7.9万人で、難病情報センターによる「網膜色素変性症」の2010年度末特定疾患医療受給者証交付件数25,296人。
治療法としては、滲出型の脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization:CNV)に対しては光凝固術、ＣＮＶ抜去等の手術療法、半導体レーザーによる経瞳孔温熱療法がある。 欧米諸国では光線力学的療法 (photodynamic therapy、PDT)が一般的に用いられているが、本邦においても眼科PDTに使用する光感受性物質(ビスダイン静注用15mg、ノバルティスファーマ株式会社)と半導体レーザー(ビズラスPDTシステム690STM、カールツァイス株式会社)がそれぞれ2003年10月と12月に承認された。本治療法は正常網膜への侵襲が少なく、比較的安全に使用できる治療法ではあるが、定められた治療条件どおりに治療が行われなかった場合や、治療後の患者への光曝露の管理を誤ると、重篤な副作用を誘引する場合もある。そこで、眼科PDT研究会が「加齢黄斑変性症に対する光線力学的療法のガイドライン」(2004)を作成した。AMD治療薬としては、光線力学療法のベルテポルフィン(ビスダイン静注用15mg[ノバルティス])が日本で唯一発売(発売2004年5月10日発売)であったが、２番手のペガプタニブpegaptanib(Macugen)がEyetech(OSIに買収)という眼科専門の米国新薬ベンチャーにより開発、米国でFDA承認を受け2005年1月から販売(日本はマクジェン硝子体内注射用キット0.3mg[ファィザー]2008年10月14日発売)。 ３番手ラニビズマブranibizumab (Lucentis [Genentech])が2006年６月にFDA承認、2006年6月30日米国発売、日本ではルセンティス(R)硝子体内注射液2.3mg/0.23mL[ノバルティス]として2009年3月13日発売。 これは１ヵ月１回投与の初製剤でAMD患者の90%が視力を維持できる。臨床試験では12ヵ月の投与で3分の1が視力改善、95%が視力を維持(対照薬では60%)。 商業的には現在ルセンティスがシェア独占状態にあり、2011年世界売上約2887億円(Roche CHF 1,523(+23)million, Novartis $2,050(+34)million)。
→詳細は参考資料●MLリソース：加齢性黄斑変性[AMD]に纏めた。
●承認データ：FDA ●FDA Newsroom - FDA Press Releases FDA approves Eylea for eye disorder in older people[18-Nov-2011] Maintains clearness of vision in those with wet age-related macular degeneration ●Index to Drug-Specific Information ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
★Drug Name(s) =EYLEA (AFLIBERCEPT) FDA Application No. =(BLA) 125387 Active Ingredient(s)=Aflibercept Company =Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Dosage Form/Route =INJECTABLE; INJECTION Strength =40MG/ML - Approval Date=11/18/2011[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review 申請February 17, 2011 適応 Original Approval or Tentative Approval Date November 18, 2011
●FDA Advisory Committees 参考●ML資料：FDA諮問委員会～議題 FDA Advisory Committees CDER■Dermatologic and Ophthalmic Drugs - http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/DermatologicandOphthalmicDrugsAdvisoryCommittee/default.htm Dermatologic and Ophthalmic Drugs 2012 - 2011 - 2010 - 2009 - 2008 - 2007 | 2006 | 2005 | 2004 | 2003
ML 開催日 議題 備考 1383 2011.06.17 (BLA) 125387, aflibercept ophthalmic solution, proposed trade name EYLEA, sponsored by Regeneron Pharmaceuticals, Inc., indicated for the treatment of neovascular age-related macular degeneration (wet AMD).
※資料Briefing Information | Slides | 議事要旨Minutes | 議事録Transcripts【審議結果】[安全性と有効性]Y=10,N=0,保留=0aflibercept
●EU承認 ●ema - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] 該当なし
●Regeneron Pharmaceuticals, Inc.[US] ●PRODUCTS ●Pipeline ●Science ■Investors ●Press Releases Sanofi and Regeneron Announce Regulatory and Clinical Update for ZALTRAP® (aflibercept)[2012.4.5]
Regeneron and Bayer Announce Approval of EYLEA® (aflibercept) Injection for the Treatment of Wet Age-Related Macular Degeneration in Australia[2012.3.8]
Regeneron Announces Settlement of Patent Litigation with Genentech for U.S. Ophthalmic Sales of EYLEA™ (aflibercept) Injection[2012.1.3]
Two Year Results of Phase 3 Studies with EYLEA™ (aflibercept) Injection in wet AMD Show Sustained Improvement in Visual Acuity[2011.12.5]
Regeneron and Bayer Initiate Phase 3 Clinical Program for the Treatment of Wet Age-Related Macular Degeneration in China[2012.11.28]
Regeneron Announces FDA Approval of EYLEA™ (aflibercept) Injection for the Treatment of Wet Age-Related Macular Degeneration: CORRECTED[2011.11.18]
Regeneron Announces ZALTRAP® Clinical Presentation at European Multidisciplinary Cancer Congress [2011.9.23]
Regeneron Announces Review of Biologics License Application for EYLEA™ (aflibercept injection) Extended by Three Months by FDA[2011.8.16]
Phase 3 Trial of ZALTRAP™ (aflibercept) in Advanced Prostate Cancer to Continue as Planned at Recommendation of Independent Data Monitoring Committee[2011.7.7]
EYLEA™ (aflibercept injection) Submitted in Japan for Marketing Authorization for the Treatment of Wet Age-Related Macular Degeneration[2011.6.28]
Regeneron Announces EYLEA™ (aflibercept ophthalmic solution) Receives Unanimous Recommendation for Approval for Treatment of Wet AMD from FDA Advisory Committee[2011.6.17]
VEGF Trap-Eye Submitted for EU Marketing Authorization for Treatment of Wet Age-Related Macular Degeneration[2011.6.7]
ZALTRAP™ (aflibercept) Significantly Improved Survival in Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer Patients[2011.6.6]
FDA Schedules Advisory Committee Meeting to Discuss BLA for VEGF Trap-Eye for the Treatment of Wet Age-Related Macular Degeneration[2011.5.23]
Regeneron and Bayer Report Positive Results for VEGF Trap-Eye in Second Phase 3 Study in Central Retinal Vein Occlusion[2011.4.27]
Sanofi-aventis and Regeneron Report Positive Phase III Results With ZALTRAP™ (aflibercept) in Second-line Metastatic Colorectal Cancer[2011.4.26]
FDA Grants Priority Review for VEGF Trap-Eye for the Treatment of Wet Age-Related Macular Degeneration [2011.4.18]
Regeneron and Bayer Announce Start of Phase 3 Clinical Program in Diabetic Macular Edema[2011.4.8]
Sanofi-aventis and Regeneron Report Top-line Results from Phase III Study with aflibercept (VEGF Trap) in Second-Line Non-Small Cell Lung Cancer[2011.3.10]
Regeneron Submits Biologics License Application to FDA for VEGF Trap-Eye for Treatment of Wet Age-Related Macular Degeneration[2011.2.22]
●SEC Filings 10-K annual report[21-Feb-2012] - [pdf] - [xls] ●会社決算EYLEA製品売上 2011Q4=$24.8 million/2012Q1=$124 million
($ 000) 2011 2010 2009 2008 2007 うち提携収入 369,681 386,725 314,457 185,138 87,648 うち製品売上 44,686 22,254 18,364 6,249 - うちライセンス料 24,858 40,150 40,013 40,000 28,421 うち契約研究など 6,599 6,945 6,434 7,070 8,955 収入 合計 445,824 459,074 379,68 238,457 125,024 営業利益 (205,159) (97,472) (74,103) (86,249) (115,373) 経常利益 (222,892) (104,468) (71,952) (76,778) (106,519) 当期純利益 (221,760) (104,468) (67,830) (79,129) (106,519) 研究開発費 529,506 489,252 398,762 274,903 202,468 従業員数[連結] 1,704
●EYLEA®(aflibercept)黄斑変性 【2011】 We, together with our ex-U.S. collaborator Bayer HealthCare, are evaluating EYLEA® in Phase 3 programs in patients with central retinal vein occlusion (CRVO), diabetic macular edema (DME), and choroidal neovascularisation (CNV) of the retina as a result of pathologic myopia. We plan on initiating a Phase 3 study in branch retinal vein occlusion (BRVO) in the first quarter of 2012. Wet AMD, diabetic retinopathy (which includes DME), and retinal vein occlusion are three of the leading causes of adult blindness in the developed world. In these conditions, severe visual loss is caused by a combination of retinal edema and neovascular proliferation. The Phase 3 trials in wet AMD, known as VIEW 1 and VIEW 2 ( V EGF Trap: I nvestigation of E fficacy and Safety in W et age-related macular degeneration), compared EYLEA® and Lucentis® (ranibizumab injection), a registered trademark of Genentech, Inc. Lucentis® is an anti-VEGF agent approved for use and the current standard of care in wet AMD. VIEW 1 was conducted in North America and VIEW 2 was conducted in Europe, Asia Pacific, Japan, and Latin America. The VIEW 1 and VIEW 2 trials both evaluated EYLEA® doses of 0.5 milligrams (mg) and 2.0 mg at dosing intervals of four weeks and 2.0 mg at a dosing interval of eight weeks (following three initial monthly doses), compared with Lucentis® dosed according to its U.S. label, which specifies doses of 0.5 mg administered every four weeks over the first year. The primary endpoint of these non-inferiority studies was the proportion of patients treated with EYLEA® who maintain visual acuity at the end of one year compared to patients dosed monthly with Lucentis® . Visual acuity is defined as the total number of letters read correctly on the Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) chart, a standard research tool for measuring visual acuity. Maintenance of vision is defined as losing fewer than three lines (equivalent to 15 letters) on the ETDRS chart. Secondary endpoints included the mean change from baseline in visual acuity as measured by ETDRS, the proportion of patients who gained at least 15 letters of vision at week 52, and the amount of fluid under the retina.
We and Bayer HealthCare announced week 52 results from the VIEW 1 and VIEW 2 studies in November 2010. In these studies, all regimens of EYLEA® , including EYLEA® dosed every two months, successfully met the primary endpoint of statistical non-inferiority compared to Lucentis® dosed every month. A generally favorable safety profile was observed for both EYLEA® and Lucentis® . The incidence of ocular treatment emergent adverse events was balanced across all four treatment groups in both studies, with the most frequent events associated with the injection procedure, the underlying disease, and/or the aging process. The most frequent ocular adverse events were conjunctival hemorrhage, macular degeneration, eye pain, retinal hemorrhage, and vitreous floaters. The most frequent serious non-ocular adverse events were typical of those reported in this elderly population who receive intravitreal treatment for wet AMD; the most frequently reported events were falls, pneumonia, myocardial infarction, atrial fibrillation, breast cancer, and acute coronary syndrome. There were no notable differences among the study arms.
Based on these positive results, we submitted a Biologics License Application (BLA) to the FDA in February 2011 for marketing approval of EYLEA® in wet AMD in the United States. In April 2011, the FDA accepted the BLA for filing and granted our request for Priority Review. In June 2011, the Dermatologic and Ophthalmic Drugs Advisory Committee of the FDA unanimously recommended that the FDA approve our BLA. In 2011, Bayer HealthCare submitted regulatory applications for marketing approval of EYLEA® in wet AMD in the European Union, Japan, and other countries. In November 2011, we received U.S. marketing approval from the FDA for EYLEA® Injection for the treatment of patients with wet AMD.
In December 2011, we and Bayer HealthCare announced Year 2 results from the VIEW 1 and VIEW 2 studies. In the second year of the studies, patients were treated with the same dose per injection as in the first year and were evaluated monthly to determine need for retreatment. Patients were treated at least every 12 weeks. All Year 2 analyses were considered exploratory. In an integrated analysis of the VIEW 1 and VIEW 2 studies, the visual acuity gain from baseline in the EYLEA® 2.0 mg every eight week group at week 96 was 7.6 letters compared to 8.4 letters at week 52, with an average of 11.2 injections over two years and 4.2 injections during the second year. The visual acuity gain from baseline in the monthly Lucentis® group at week 96 was 7.9 letters compared to 8.7 letters at week 52, with an average of 16.5 injections over two years and 4.7 injections during the second year. The results of each of the VIEW 1 and VIEW 2 studies were consistent with the integrated analysis.
The overall fewer average number of injections in the second year in the EYLEA® 2.0 mg every eight week group compared to the Lucentis® group (4.2 versus 4.7; nominal p<0.0001) was driven by the fact that fewer patients needed more intense therapy in the EYLEA® group and those patients required fewer injections.
The proportion of patients who required frequent injections (six or more) during Year 2 was lower in the EYLEA® 2.0 mg every eight week group compared to the Lucentis ® group (15.9% versus 26.5%). In the 25% of patients who required the most intense therapy (the greatest number of injections), patients in the EYLEA® 2.0 mg every eight week group required an average of 1.4 fewer injections in Year 2 compared to the Lucentis® group (6.6 versus 8.0). In the 25% of patients in each group who had the fewest number of injections in Year 2, the average number of injections was similar (approximately 3 for both groups, corresponding to the protocol-mandated minimum number of injections).
A generally favorable safety profile was observed for both EYLEA® and Lucentis® . The incidence of ocular treatment emergent adverse events was balanced across all four treatment groups in both studies. The most frequent ocular adverse events (greater than 10% of patients for the overall study population) were conjunctival hemorrhage, eye pain, retinal hemorrhage, and visual acuity reduced. The most frequent serious non-ocular adverse events were typical of those reported in this elderly population who receive intravitreal treatment for wet AMD; the most frequently reported events (greater than 1% of patients for the overall study population) were falls, pneumonia, myocardial infarction and atrial fibrillation. There were no notable differences among the study arms. The incidence of arterial thrombotic events as defined by the "Anti-Platelet Trialists" group criteria was 3.2% of patients for Lucentis® and 3.3% of patients in the combined EYLEA® groups.
In the fourth quarter of 2011, we and Bayer HealthCare initiated a Phase 3 trial, known as SIGHT, evaluating the efficacy and safety of EYLEA® in the neovascular form of wet AMD in China. EYLEA® will be evaluated for its effect on improving and maintaining vision when dosed as an intravitreal injection on a schedule of 2.0 mg every two months (following three initial monthly doses), as compared with Photodynamic Therapy (PDT) with verteporfin. After assessment of the primary endpoint at week 28, all patients, including those on PDT, will receive EYLEA® treatment until the end of the study at week 52. The trial will include approximately 300 patients and will be the largest retinal trial conducted in China. The SIGHT trial is being led by Bayer HealthCare.
EYLEA® was also in Phase 3 clinical studies for the treatment of CRVO, another cause of visual impairment. We led the COPERNICUS ( CO ntrolled P hase 3 E valuation of R epeated i N travitreal administration of VEGF Trap-Eye I n C entral retinal vein occlusion: U tility and S afety) study, and Bayer HealthCare led the GALILEO ( G eneral A ssessment L imiting I nfi L tration of E xudates in central retinal vein O cclusion with VEGF Trap-Eye) study. Patients in both studies receive d six monthly intravitreal injections of either EYLEA® at a dose of 2.0 mg or sham control injections. The primary endpoint of both studies was improvement in visual acuity versus baseline after six months of treatment as measured by the ETDRS eye chart. At the end of the initial six months, patients were dosed on an as-needed (PRN) basis for another six months. All patients were eligible for rescue laser treatment. In the COPERNICUS study, patients who were randomized to sham injections in the first six months were eligible to cross over to EYLEA® PRN dosing in the second six months.
In December 2010, we and Bayer HealthCare announced that in the COPERNICUS study, EYLEA® demonstrated a statistically significant improvement in visual acuity at six months compared to sham injections, the primary endpoint of the study. In this study, 56.1% of patients receiving EYLEA® gained at least 15 letters of vision from baseline, compared to 12.3% of patients receiving sham injections (p<0.0001). In the study, EYLEA® was generally well tolerated. The most common adverse events were those typically associated with intravitreal injections or the underlying disease. Serious ocular adverse events in the EYLEA® group were uncommon (3.5%), consisting of individual reports of corneal abrasion, endophalmitis, retinal vein occlusion, and reduced visual acuity, and were more frequent in the control group (13.5%). The incidence of non-ocular serious adverse events was generally well-balanced between the treatment arms. There were no deaths among the 114 patients treated with EYLEA® and two (2.7%) in the 73 patients treated with sham injections.
The one-year COPERNICUS results showed that 55.3% of patients receiving EYLEA® dosed monthly for 24 weeks, then on a PRN basis (guided by anatomic and visual acuity monitoring) over the next 28 weeks, gained at least 15 letters from baseline on an ETDRS eye chart compared to 30.1% of patients who received sham injections for the first 24 weeks followed by EYLEA® PRN from week 24 to week 52 (p=0.0006). In terms of gain in visual acuity from baseline to week 52, patients receiving EYLEA® monthly for 24 weeks followed by EYLEA® PRN gained, on average, 16.2 letters of vision compared to a mean gain of 3.8 letters for patients who switched at week 24 from sham to EYLEA® PRN (p<0.0001). These results demonstrate that the benefits achieved with monthly EYLEA® treatment through week 24 were maintained out to week 52. At week 24, patients receiving EYLEA® had a mean gain of 17.3 letters, while patients receiving sham had a mean loss of 4.0 letters (p<0.0001). Patients who received EYLEA® monthly followed by EYLEA® PRN, were administered a mean of 2.7 EYLEA® injections from week 24 to 52, while patients who switched from sham to EYLEA® PRN received a mean of 3.9 EYLEA® injections. EYLEA® was generally well tolerated in the study. At week 52, the most frequently reported adverse events in patients who went from monthly EYLEA® to EYLEA® PRN were reduction of visual acuity, conjunctival hemorrhage, eye pain, and intraocular pressure increased. The most frequently reported adverse events in patients who switched from sham to EYLEA® PRN were reduction of visual acuity, conjunctival hemorrhage, intraocular pressure increased, and retinal hemorrhage. At week 52, 5.3% of patients receiving EYLEA® who switched to EYLEA® PRN and 16.2% of patients who switched from sham to EYLEA® PRN reported at least one ocular serious adverse event.
In April 2011, we and Bayer HealthCare announced that in the GALILEO study, EYLEA® also demonstrated a statistically significant improvement in visual acuity at six months compared to sham injections, the primary endpoint of the study. In this trial, 60.2% of patients receiving 2.0 mg of EYLEA® monthly gained at least 15 letters of vision from baseline, compared to 22.1% of patients receiving sham injections (p<0.0001). Patients receiving 2.0 mg of EYLEA® monthly gained, on average, 18 letters of vision compared to a mean gain of 3.3 letters with sham injections (p<0.0001), a secondary endpoint.
As in the COPERNICUS trial, EYLEA® was generally well tolerated in the GALILEO study and the most common adverse events were those typically associated with intravitreal injections or the underlying disease. Serious ocular adverse events in the EYLEA® group were 2.9% and were more frequent in the control group (8.8%). The most frequently reported adverse events overall in the EYLEA® arm were eye pain, conjunctival hemorrhage, and elevated intraocular pressure. The most frequently reported adverse events in the control group were macular edema, eye irritation, and reduced visual acuity. The incidence of non-ocular serious adverse events was generally well-balanced between the treatment arms. The most frequent non-ocular adverse events were headache and nasopharyngitis. There were no deaths in the study.
The one-year GALILEO results showed that 60.2% of patients receiving EYLEA® dosed monthly for 24 weeks, then on a PRN basis (guided by anatomic and visual acuity monitoring) over the next 28 weeks, gained at least 15 letters from baseline on an ETDRS eye chart compared to 32.4% of patients receiving sham injections (p=0.0004). In terms of gain in visual acuity from baseline to week 52, patients receiving EYLEA® gained, on average, 16.9 letters of vision compared to a mean gain of 3.8 letters for patients receiving sham injections (p<0.0001). These results demonstrate that the benefits achieved with monthly EYLEA® treatment through week 24 were maintained out to week 52. At week 24, patients receiving EYLEA® had a mean gain of 18 letters compared to a mean gain of 3.3 letters for patients with sham injections (p<0.0001). Patients treated with EYLEA® received an average of 2.5 EYLEA® injections from week 24 to week 52. EYLEA® was generally well tolerated in the study. At week 52, the most frequently reported adverse events overall in the EYLEA® arm were macular edema, elevated intraocular pressure, eye pain, conjunctival hemorrhage, and retinal hemorrhage. The most frequently reported adverse events in the sham group were macular edema, retinal hemorrhage, retinal vascular disorder, reduction of visual acuity and eye irritation. At week 52, 9.6% of patients in the EYLEA® arm and 8.8% of patients in the sham arm presented with at least one ocular serious adverse event.
Based on the positive six-month results in the COPERNICUS and GALILEO studies , we submitted a supplemental BLA for U.S. regulatory approval of EYLEA® in CRVO in November 2011. Under the Prescription Drug User Fee Act (PDUFA), we were granted a target date for an FDA decision on our EYLEA® supplemental BLA of September 23, 2012. Bayer HealthCare plans to submit regulatory applications in this indication in Europe in late 2012 or early 2013.
In the second quarter of 2011, we and Bayer HealthCare initiated Phase 3 studies to evaluate the safety and efficacy of EYLEA® in DME. These clinical trials have three study arms. In the first arm, patients will be treated every month with 2.0 mg of EYLEA® . In the second arm, patients will be treated with 2.0 mg of EYLEA® every two months after an initial phase of monthly injections. In the third arm, the comparator arm, patients will be treated with macular laser photocoagulation. The primary endpoint of the study is mean change in visual acuity from baseline as measured by the ETDRS eye chart. All patients will be followed for three years. We are conducting one of these studies, called VISTA-DME ( V EGF Trap-Eye: I nvestigation of S afety, T reatment effect, and A natomic outcomes in DME ), with study centers in the United States. Bayer HealthCare is conducting the second study, named VIVID-DME ( V EGF Trap-Eye I n V ision I mpairment D ue to DME ), with study centers in Europe, Japan, and Australia. The VISTA-DME trial was fully enrolled in early 2012.
In the first quarter of 2011, we and Bayer HealthCare initiated a Phase 3 trial in Asia in collaboration with the Singapore Eye Research Institute (SERI) investigating the efficacy and safety of EYLEA® in patients with CNV of the retina as a result of pathologic myopia. The study, which will enroll approximately 110 patients, has started in Japan and is scheduled to run until June 2013.
In the first quarter of 2012, we plan to initiate a multinational study of EYLEA® in patients with BRVO (VIBRANT).
Collaboration with Bayer HealthCare
In October 2006, we entered into a license and collaboration agreement with Bayer HealthCare for the global development and commercialization outside the United States of EYLEA® . Under the agreement, we and Bayer HealthCare collaborate on, and share the costs of, the development of EYLEA® through an integrated global plan. Bayer HealthCare will market EYLEA® outside the United States, where the companies will share equally in profits from any future sales of EYLEA® . Commencing on the first commercial sale of EYLEA® in a major market country outside the United States, we will be obligated to reimburse Bayer HealthCare for 50% of the development costs that it has incurred under the agreement from our share of the collaboration profits. The reimbursement payment in any quarter will equal 5% of the then outstanding repayment obligation, but never more than our share of the collaboration profits in the quarter unless we elect to reimburse Bayer HealthCare at a faster rate. Within the United States, we retain exclusive commercialization rights to EYLEA® and are entitled to all profits from any such sales. We have received $60 million in development milestone payments and can earn up to $50 million in future milestone payments related to marketing approvals of EYLEA® in major market countries outside the United States. We can also earn up to $135 million in sales milestone payments if total annual sales of EYLEA® outside the United States achieve certain specified levels starting at $200 million.
Competition
EYLEA® . The market for eye disease products is very competitive. Novartis and Genentech are collaborating on the commercialization and further development of a VEGF antibody fragment (Lucentis® ) for the treatment of wet AMD, DME, RVO, and other eye indications. Lucentis® was approved by the FDA in June 2006 for the treatment of wet AMD and in June 2010 for the treatment of macular edema following retinal vein occlusion (RVO). Lucentis® was approved by the European Medicines Agency (EMA) for wet AMD in January 2007, for the treatment of DME in January 2011, and for the treatment of RVO in June 2011. Many other companies, including Genentech, are working on the development of product candidates and extended delivery devices for the potential treatment of wet AMD, DME, and RVO including those that act by blocking VEGF and VEGF receptors, as well as use of small interfering ribonucleic acids (siRNAs) that modulate gene expression. For example, in January, 2012, Genentech submitted an IND for an extended delivery device. In addition, ophthalmologists are using off-label, with success for the treatment of wet AMD, DME, and RVO, a third-party repackaged version of Genentech’s approved VEGF antagonist, Avastin® (bevacizumab). The relatively low cost of therapy with Avastin® in patients with wet AMD presents a significant competitive challenge in this indication. The National Eye Institute (NEI) and others are conducting long-term, controlled clinical trials comparing Lucentis® to Avastin® in the treatment of wet AMD. One-year data from the Comparison of Age-Related Macular Degeneration Treatments Trial (CATT) were reported in April 2011 and indicated that Avastin® dosed monthly was non-inferior to Lucentis® dosed monthly in the primary efficacy endpoint of mean visual acuity gain at 52 weeks. Avastin® is also being evaluated in eye diseases in trials that have been initiated in the United Kingdom, Canada, Brazil, Mexico, Germany, Israel, and other areas. It may be difficult for EYLEA® to compete in this or other eye indications for which it may be approved against Lucentis® and off-label use of Avastin® because doctors and patients have had significant experience using these medicines and because of the relatively low cost of Avastin® . Moreover, the recently reported results of the CATT study, combined with the relatively low cost of Avastin® in treating patients with wet AMD, may well exacerbate the competitive challenge which EYLEA® will face in this or other eye indications for which it may be approved. In addition, while we believe that ZALTRAP® would not be well tolerated if administered directly to the eye, if ZALTRAP® is approved for the treatment of certain cancers, there is a risk that third parties will attempt to repackage ZALTRAP® for off-label use and sale for the treatment of wet AMD and other diseases of the eye, which would present a potential low-cost competitive threat to EYLEA® for wet AMD or other eye indications.
●ZALTRAP® (aflibercept) also known as VEGF Trap kｿ Oncology 【2011】 ZALTRAP® (aflibercept) is a fusion protein that is designed to bind all forms of VEGF-A, VEGF-B, and PlGF, and prevent their interaction with cell surface receptors. VEGF-A (and to a lesser degree, PlGF) is required for the growth of new blood vessels (a process known as angiogenesis) that are needed for tumors to grow.
ZALTRAP® is being developed globally in cancer indications in collaboration with Sanofi. In April 2011, we and Sanofi announced that the Phase 3 VELOUR trial evaluating ZALTRAP® in combination with the FOLFIRI chemotherapy regimen [folinic acid (leucovorin), 5-fluorouracil, and irinotecan] versus a regimen of FOLFIRI plus placebo met its primary endpoint of improving overall survival (OS) in previously treated metastatic colorectal cancer (mCRC) patients. The VELOUR data were presented in June 2011 at the European Society of Medical Oncology World Congress on Gastrointestinal Cancer. In this study, the addition of ZALTRAP® to the FOLFIRI chemotherapy regimen significantly improved both overall survival (HR=0.817; p=0.0032) and progression-free survival (HR=0.758; p=0.00007) compared to FOLFIRI plus placebo. A similar effect was seen with ZALTRAP® therapy whether or not patients had received prior bevacizumab therapy.
In the VELOUR study, grade 3 or 4 adverse events that occurred with a more than two percent greater incidence in the ZALTRAP® arm than in the placebo arm included diarrhea, asthenia/fatigue, stomatitis/ulceration, infections, hypertension, GI/abdominal pains, neutropenia, neutropenic complications and proteinuria. Deaths on study treatment due to adverse events occurred in 2.4 percent of patients in the ZALTRAP® arm and in 1.0 percent of patients in the placebo arm.
Based upon these positive findings, Sanofi submitted regulatory applications for marketing approval of ZALTRAP® for the treatment of previously-treated mCRC patients to the European Medicines Agency (EMA) in December 2011, and to the FDA in early February 2012.
Another randomized, double-blind Phase 3 trial (VENICE), which is fully enrolled, is evaluating ZALTRAP® as a first-line treatment for hormone-refractory metastatic prostate cancer in combination with docetaxel/prednisone. The VENICE trial is being monitored by an Independent Data Monitoring Committee (IDMC), a body of independent clinical and statistical experts. The IDMCs meet periodically to evaluate data from the trial and may recommend changes in study design or study discontinuation. In July 2011, the study’s IDMC met for a scheduled interim analysis and recommended that the trial continue to completion. A final analysis will be conducted when a pre-specified number of events have occurred in this trial, which is anticipated in the second quarter of 2012.
In December 2011, we announced initial data from the Phase 2 AFFIRM study in the first-line mCRC setting of ZALTRAP® in combination with the modified FOLFOX6 [folinic acid (leucovorin), 5-fluorouracil, and oxaliplatin] chemotherapy regimen. The primary endpoint of the study was the Progression Free Survival (PFS) rate at one year. The results showed that in patients who received ZALTRAP® , the PFS rate at one year was similar to that seen in the standard therapy arm for patients who received modified FOLFOX6 alone. The study was not designed for a direct statistical comparison between arms. The control arm was used as an internal benchmark only. The side effect profile of ZALTRAP® was similar to what has been seen in prior trials with ZALTRAP® .
ZALTRAP® Collaboration with Sanofi
We and Sanofi globally collaborate on the development and commercialization of ZALTRAP® . Under the terms of our September 2003 collaboration agreement, as amended, we and Sanofi will share co-promotion rights and profits on sales, if any, of ZALTRAP® outside of Japan for disease indications included in our collaboration. In Japan, we are entitled to a royalty of approximately 35% on annual sales of ZALTRAP® , subject to certain potential adjustments. We may also receive up to $400 million in milestone payments upon receipt of specified marketing approvals, including up to $360 million related to the receipt of marketing approvals for up to eight ZALTRAP® oncology and other indications in the United States or the European Union and up to $40 million related to the receipt of marketing approvals for up to five oncology indications in Japan.
Under the ZALTRAP® collaboration agreement, as amended, agreed upon worldwide development expenses incurred by both companies during the term of the agreement will be funded by Sanofi. If the collaboration becomes profitable, we will be obligated to reimburse Sanofi out of our share of ZALTRAP® profits for 50% of the development expenses that they funded. The reimbursement payment in any quarter will equal 5% of the then outstanding repayment obligation, but never more than our share of the ZALTRAP® profits in the quarter unless we elect to reimburse Sanofi at a faster rate.
Competition
ZALTRAP® . Many companies are developing therapeutic molecules designed to block the actions of VEGF specifically and angiogenesis in general. A variety of approaches have been employed, including antibodies to VEGF, antibodies to the VEGF receptor, small molecule antagonists to the VEGF receptor tyrosine kinase, and other anti-angiogenesis strategies. Many of these alternative approaches may offer competitive advantages to aflibercept in efficacy, side-effect profile, durability of effect, or method of delivery. Additionally, some of these molecules are already approved for marketing and have a broader range of indications than our product candidate.
In particular, Genentech has an approved VEGF antagonist, Avastin® , on the market for treating certain cancers and a number of pharmaceutical and biotechnology companies are working to develop competing VEGF antagonists, including Novartis, Amgen, Imclone LLC/Eli Lilly, Pfizer, AstraZeneca, and GlaxoSmithKline. Many of these molecules are further along in development than ZALTRAP® and may offer competitive advantages over our molecule. Pfizer, Onyx (together with its partner Bayer HealthCare), and GlaxoSmithKline are selling and marketing oral medications that target tumor cell growth and new vasculature formation that fuels the growth of tumors.
Monoclonal Antibodies. Our clinical candidates in development are all fully human monoclonal antibodies which were generated using our VelocImmune® technology. Our antibody generation technologies and clinical candidates face competition from many pharmaceutical and biotechnology companies using various technologies.
Numerous other companies are developing therapeutic antibody products. Companies such as Pfizer, Johnson & Johnson, AstraZeneca, Amgen, Biogen Idec, Inc., Novartis, Genentech, Bristol-Myers Squib, Abbott, and GlaxoSmithKline have generated therapeutic products that are currently in development or on the market that are derived from recombinant DNA that comprise human antibody sequences. As noted above, Astellas has licensed our VelocImmune® technology as part of their internal antibody development programs.
[1246]●製品 ranibizumab (Lucentis [Genentech])ラニミズマブ(ルセンティス硝子体内注射液2.3mg/0.23mL)
日本語版註）ranibizumab (Lucentis [Genentech])ラニミズマブ(ルセンティス硝子体内注射液2.3mg/0.23mL)
【別名】RFB002 【開発元】Genentech, Inc [DBR_ID]
【化学名】immunoglobulin G1, anti (human vascular endothelial growth factor) Fab fragment (human mouse monoclonal rhuFAB V2 1 chain), disulfide with human mouse monoclonal rhuFAB V2 light chain; CAS REGISTRY NUMBER=347396-82-1
【承認】FDA申請=Dec 29,2005、FDA承認=30-Jun-2006[優先審査]、米国発売=30-Jun-2006 ;
【製剤】(硝子体内注射用10 ㎎/mL 溶液を含む単回使用ガラスバイアル)10 mg/mL single use glass vials ; Each LUCENTIS carton, NDC 50242-080-01, contains one 2-cc glass vial of ranibizumab, one 5-micron 【適応】(新生血管を伴 う滲出型加齢黄斑変性) Provides for the treatment of patients with neovascular (wet) age-related macular degenaration[AMD]. 【用法用量】0.5mgを１ヶ月に１回硝子体内投与
【作用】ラニビズマブ（遺伝子組換え）は、血管内皮増殖因子（VEGF：vascular endothelial growth factor）に対するヒト化モノクローナル抗体のFab 断片である。 加齢黄斑変性には萎縮型と滲出型の2 種類があるが、滲出型ではその原因として、中心窩下における脈絡膜新生血管（CNV：choroidal neovascularization）の形成が重要であると考えられている。このCNV の形成及び血管からの漏出には、血管新生因子であるVEGF が大きく関与している。VEGF は、血管内皮細胞の分裂・増殖を促進するだけでなく、血管透過性も亢進する。ラニビズマブはVEGF に結合することによって、VEGF とVEGF 受容体との結合を阻害し、VEGF の作用を阻害することにより、CNV の形成及び血管透過性を抑制する。 【特徴】wet-AMD治療の新たなゴールド・スタンダード薬となる可能性を持つ薬剤で、強力な有効性と優れた安全性プロファイル 加齢黄斑変性（AMD）に合併する脈絡膜新生血管（CNV）治療；血管内皮増殖因子（VEGF）受容体を阻害するモノクローナル抗体だが、pegaptanib sodium と異なって全てのアイソフォームをブロックする特徴がある。この薬剤も眼内注射の投与
【製品情報】Lucentis.com 【添付文書】Lucentis -PI
【EU】Lucentis[Novartis]EU申請2006.3 CHMPが2006.11.17に承認勧告。 EU承認24-Jan-2007 スイスで2006.8.29初承認され９月中旬に発売。 Genentech and Novartis.が共同開発。Genentechが米国、残り全世界はNovartisが権利。 2008年12月末現在、世界81 ヵ国で承認されている。
【日本】ルセンティス(R)硝子体内注射液2.3mg/0.23mL[ノバルティス ファーマ]申請2007年10月17日 - 承認2009年1月21日 - 薬価収載2009年3月13日 - 発売2009年3月13日(日本アルコン株式会社と共同プロモーションを行うことで合意[2009.1.29]) 【製剤～日本】1 バイアル（0.23mL）中ラニビズマブ（遺伝子組換え）2.3 ㎎を含有 【適応～日本】心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症 【用法用量～日本】 ラニビズマブ（遺伝子組換え）として0.5 mg（0.05 mL）を1ヵ月毎に連続3ヵ月間（導入期）硝子体内投与する。その後の維持期においては，症状により投与間隔を適宜調節するが，1ヵ月以上の間隔をあけること。 【製品情報～日本】ルセンティス(R)硝子体内注射液2.3mg/0.23mL 【添付文書～日本】ルセンティス(R)硝子体内注射液2.3mg/0.23mL - インタビューフォーム 【その他】
【開発の経緯】
加齢黄斑変性（AMD：age-related macular degeneration）で生じる重篤な視力低下の一因として脈絡膜新生血管（CNV：choroidal neovascularization）が示唆されている。近年、CNVの発生には血管内皮増殖因子（VEGF：vascular endothelial growth factor-A）の強い関与が報告されるようになり、AMDの治療薬としてVEGFを抑制したり、作用を阻害する薬剤が検討されている。
ルセンティス®〔一般名：ラニビズマブ（遺伝子組換え）〕は、米国ジェネンテック社（ノバルティスファーマ社の共同開発会社）が遺伝子組換え技術により創製した眼専用の抗VEGF薬で、網膜などにおいてVEGFと複合体を形成してVEGF作用を抑制し、CNVの発生並びに進展を抑制する。第Ⅲ相臨床試験ではAMD患者の視力が改善するという画期的な有効性と安全性が確認され、視力の維持だけでなく改善させる治療薬として、その有用性が大きく期待されている。
2006年、米国とスイスでCNVを伴うAMDの治療薬として初めて承認された後、2007年には相次いでEUなどで承認され、2008年12月現在では世界81カ国で承認されている。日本ではAMD患者を対象とした第I/II相臨床試験が実施され、2006年3月には希少疾病用医薬品に指定された。国内での第I/II相臨床試験及び外国で実施された臨床試験成績に基づいて、2009年1月に中心窩下CNVを伴うAMDの治療薬として承認された。US Pharmacopeial Commission AMA: United States Adopted Names - ranibizumab
【日本語版コメント1246～黄斑変性治療薬ラニビズマブ（Lucentis－ Genentech）】
網膜の中心部は黄斑部とよばれ、視力を維持したり、色の判別を行うが、加齢にともなって色々な異常をきたした状態を加齢黄斑変性[AMD]という。 滲出型[水が漏出したり出血;Wet AMD]と萎縮型[組織が死ぬ]に分類される。 徐々に進行する非可逆的かつ高度な視力低下をおこし、失明の大きな原因でもある。 Wet AMDは全AMDの10%と少ないものの、80%が視力喪失をもたらし重篤。
疫学上、米国では50歳以上の1.8%が加齢黄斑変性、日本の場合50歳以上で滲出型加齢黄斑変性を有する人は0.67%、萎縮型を有する人は0.2%で男性に多い。 Novartis社によると、60才以上の失明の主因で文明国の250万人がAMDにより失明、AMDアライアンス・インターナショナルの推定では、毎年世界で50万人が新たにAMDとの診断を受け、2500-3000万人にAMDの疑いがある。 日本では「患者調査」H353黄斑および後極の変性(2002)7.5万人で、難病情報センターによる「網膜色素変性症」の2005年度末特定疾患医療受給者証交付件数23,404人。
治療法としては、滲出型の脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization:CNV)に対しては光凝固術、ＣＮＶ抜去等の手術療法、半導体レーザーによる経瞳孔温熱療法がある。 欧米諸国では光線力学的療法 (photodynamic therapy、PDT)が一般的に用いられているが、本邦においても眼科PDTに使用する光感受性物質(ビスダイン静注用15mg、ノバルティスファーマ株式会社)と半導体レーザー(ビズラスPDTシステム690STM、カールツァイス株式会社)がそれぞれ2003年10月と12月に承認された。本治療法は正常網膜への侵襲が少なく、比較的安全に使用できる治療法ではあるが、定められた治療条件どおりに治療が行われなかった場合や、治療後の患者への光曝露の管理を誤ると、重篤な副作用を誘引する場合もある。そこで、眼科PDT研究会が「加齢黄斑変性症に対する光線力学的療法のガイドライン」(2004)を作成した。AMD治療薬としては、光線力学療法のベルテポルフィン(ビスダイン[ノバルティス])が日本で唯一発売。 ２番目のpegaptanib(Macugen)がEyetech(OSIに買収)という眼科専門の米国新薬ベンチャーにより開発、FDA承認を受け2005年1月から販売(日本はEY001[ファィザー] P2/3)。 今回３番手ranibizumab (Lucentis [Genentech])が今年６月にFDA承認、日本ではRFB002[ノバルティス] P2。 これは１ヵ月１回投与の初製剤でAMD患者の90%が視力を維持できる。臨床試験では12ヵ月の投与で3分の1が視力改善、95%が視力を維持(対照薬では60%)。 米国ではFDA承認の2006.6.30と同時に発売し、2006Q3四半期売上高$153 millionと驚異的に売れている。
→詳細は参考資料●MLリソース：加齢性黄斑変性, Age-related macular degeneration[AMD]に纏めた。
●承認データ：FDA ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
Drug Name(s) =LUCENTIS Rx FDA Application No. =(BLA) 125156 Active Ingredient(s)=RANIBIZUMAB Company =GENENTECH Dosage Form/Route =10MG/ML INJECTABLE; INJECTION Strength = - Approval Date=06/30/2006[0000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review[Approval] 申請December 29, 2005 適応indicated for the treatment of patients with neovascular (wet) age-related macular degeneration. Original Approval or Tentative Approval Date June 30, 2006 - Approval Date=06/22/2010[053][New or Modified Indication]:Label[添付文書]|Letter[承認書]| 申請December 18, 2009 適応the new indication, Macular Edema Following Retinal Vein Occlusion (RVO)
●FDAその他 Patient Information Sheet: Ranibizumab (marketed as Lucentis) Updates--September-October 2006 FDA Consumer:Treatment for Wet Macular Degeneration ●FDA Approves New Biologic Treatment for Wet Age-Related Macular Degeneration[FDA News][2006.6.30] - 米国で毎年AMDの診断を受けるのは155,000人。Wet AMDは全AMDの10%で80%が視力喪失。 - １ヵ月１回投与の初製剤でAMD患者の90%が視力を維持できる。 Lucentisは臨床試験では12ヵ月の投与で3分の1が視力改善、95%が視力を維持、対照薬では60%。 新形式の添付文書の初AMD製剤。
●EU承認 ●ema - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Lucentis(ranibizumab) Diabetes Complications/Macular Edema/Wet Macular Degeneration 22/01/2007 Authorised 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Scientific Discussion 4. Procedural steps taken before authorisation 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation 6. Lucentis : EPAR - Conditions imposed on member states for safe and effective use - Annex IV CHMP post-authorisation summary of positive opinion for Lucentis 18/03/2011 CHMP post-authorisation summary of positive opinion for Lucentis 21/10/2010 Lucentis-H-C-715-II-0022 : EPAR - Assessment Report - Variation 21/06/2011 Lucentis-H-C-715-II-20 : EPAR - Assessment Report - Variation 20/01/2011 Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name] Lucentis [Agency product number] EMEA/H/C/000715 [Active substance] ranibizumab [International non-proprietary name (INN) or common name] ranibizumab [Therapeutic area] Wet Macular Degeneration/Macular Edema/Diabetes Complications [Anatomical therapeutic chemical (ATC) code ] S01LA04 [Marketing-authorisation holder] Novartis Europharm Ltd. [Revision] 13 [Date of issue of marketing authorisation valid throughout the European Union] 22/01/2007 [Pharmacotherapeutic group] Ophthalmologicals [Therapeutic indication] Lucentis is indicated in adults for: the treatment of neovascular (wet) age-related macular degeneration (AMD the treatment of visual impairment due to diabetic macular oedema (DME) the treatment of visual impairment due to macular oedema secondary to retinal vein occlusion (branch RVO or central RVO) (see section 5.1.)
●日本 ●平成１８年４月～６月に欧米４カ国のいずれかの国で 新たに承認された医薬品（類型Ⅰ）[pdf,4p;p3] 未承認薬使用問題検討会議 第９回資料 資料 ３ ８．成分名： ラニビズマブ（ranibizumab） 販売名： Lucentis 承認国： 米国（2006年6月30日承認） 会社名： Genentech, Inc. 剤形・規格：注射剤・10mg/mL１瓶 効能・効果：新生血管を伴う加齢黄斑変性症 用法・用量：0.5mgを１ヶ月に１回硝子体内投与 作用機序等：血管内皮増殖因子（VEGF）阻害作用 ○適応疾病の重篤性について： 重篤な疾病である。 ○医療上の有用性について： 既存療法の中での本剤の治療上の位置づけについて要検討 ○学会・患者団体からの要望： なし ○国内状況： 治験実施中（平成18年3月10日希少疾病用医薬品に指定）
販売名 承認取得者名 一般名 審査報告書 申請資料概要 承認年月又は報告年月 部会審議／報告の別 ルセンティス硝子体内注射液2.3mg/0.23mL ノバルティスファーマ（株） ラニビズマブ（遺伝子組換え） 表示 表示 平成21年1月 部会審議
●Genentech, Inc - http://www.gene.com/gene/index.jsp; 2002.12末 Roche社が株式の60%を支配。 ●Products ●Newsroom - Press Release 10 04, 2006★New England Journal of Medicine Publishes Data From Lucentis Pivotal Phase III Studies in Wet Age-Related Macular Degeneration★黄斑変性治療薬ranibizumab (Lucentis)
6 30, 2006★FDA Approves LUCENTIS for the Treatment of Wet Age-Related Macular Degeneration★黄斑変性治療薬ranibizumab (Lucentis)
Jun 02, 2006★Preliminary Results from a Phase IIIb Study Showed Patients with Wet AMD Treated with Lucentis Quarterly Experienced a 16-Letter Benefit over the Control Group at One Year★黄斑変性治療薬ranibizumab (Lucentis)
May 19, 2006★Genentech Announces June 2 Webcast Discussion Of Lucentis Data Presented At The 2006 Retinal Physician Symposium★黄斑変性治療薬ranibizumab (Lucentis)
Feb 28, 2006★Genentech Granted Six-Month Priority Review for Lucentis for the Treatment of Wet Age-Related Macular Degeneration★黄斑変性治療薬ranibizumab (Lucentis)
Jan 14, 2006★Preliminary Phase III Data from Head-to-Head Study of Lucentis Shows Lucentis Improved Vision Compared to Visudyne in Patients with Wet Age-Related Macular Degeneration★黄斑変性治療薬ranibizumab (Lucentis)
Dec 30, 2005★Genentech Submits Biologics License Application for FDA Review of Lucentis in Wet Age-Related Macular Degeneration★黄斑変性治療薬ranibizumab (Lucentis)
Nov 07, 2005★Preliminary Data from Phase III Trial Show Lucentis is the First Investigational Therapy to Demonstrate Clinical Benefit over Visudyne in a Head-to-Head Study of Patients with Wet AMD★黄斑変性治療薬ranibizumab (Lucentis)
Sep 07, 2005★Genentech Announces Plans to File for FDA Approval of Lucentis for the Treatment of Wet Age-Related Macular Degeneration in December★黄斑変性治療薬ranibizumab (Lucentis)
Jul 18, 2005★Preliminary Phase I/II Study Showed Lucentis Improved Vision in Patients with Wet Age-Related Macular Degeneration When Used in Combination with Visudyne★黄斑変性治療薬ranibizumab (Lucentis)
Jul 18, 2005★Phase III Study Shows Lucentis Improved Vision in Patients With Wet Age-Related Macular Degeneration★黄斑変性治療薬ranibizumab (Lucentis)
May 31, 2005★Preliminary Phase I/II Data Show Lucentis in Combination With Visudyne Maintained or Improved Vision in Approximately 90 Percent of Patients With Wet Age-Related Macular Degeneration★黄斑変性治療薬ranibizumab (Lucentis)
May 23, 2005★Preliminary Phase III Data Show Lucentis Maintained or Improved Vision in Nearly 95 Percent of Patients with Wet Age-Related Macular Degeneration★黄斑変性治療薬ranibizumab (Lucentis)
Aug. 18, 2003★Genentech Presents Positive Preliminary Six-Month Data from Phase Ib/II Study for Lucentis in Age-Related Macular Degeneration (AMD)★黄斑変性治療薬ranibizumab (Lucentis)
Jun. 24, 2003★Genentech and Novartis Ophthalmics Announce Development and Commercialization Agreement for Age-Related Macular Degeneration Treatment, Lucentis★黄斑変性治療薬ranibizumab (Lucentis)
●Novartis AG ■About Novartis ●Product Pipeline[開発品目] ●Our Business ■Products[製品] Pharmaceutical Best Sellers -主要製品リスト Products -Pharmaceuticals - 全製品[A-Z] ■Diseases & Conditions[疾病] ■Media Relations ●Media Release - Press Releases Lucentis(R) receives positive European Union regulatory agency opinion for approval as new treatment for a leading cause of severe vision loss[2006.11.17]★CHMPは承認勧告。Wet AMDはAMD全体の15%
Lucentis shows significant vision benefits in pivotal Phase III data published in New England Journal of Medicine[2006.10.4]
First European approval in Switzerland for Lucentis(R) as a breakthrough treatment for a leading cause of blindness in people over age 50[2006.8.29]★スイスで初承認され９月中旬に発売予定。 Genentech and Novartis.が共同開発。Genentechが米国、残り全世界はNovartisが権利。
Novartis seeks European approval of Lucentis(R) for the treatment of patients with wet age-related macular degeneration (AMD)[2006.3.2]
Preliminary data from second pivotal Phase III study showed Lucentis(R) maintained or improved vision in 95 percent of patients with age-related macular degeneration (AMD).[2005.11.7]
New data from two leading clinical studies show Lucentis(R) is first therapy to improve vision in patients with wet age-related macular degeneration (AMD)[2005.7.18]
Preliminary phase III data show Lucentis(TM) maintained or improved vision in nearly 95% of patients with wet age-related macular degeneration[2005.5.23]
Visudyne(R) launched in Japan[2004.5.10]
●米国http://www.pharma.us.novartis.com/ ●US Products製品サイト ●Diseases ●Newsroom -Press Release Press Releases / By Date By Date | By Product | By Disease/Condition | By Topic
●ノバルティス ファーマ株式会社 ●News -ノバルティス2003年業績発表－売り上げ、営業利益とも継続的に2桁成長を達成、成長率において、世界の製薬企業トップ10社をリード[2004.1.26] -ノバルティス2001 年度業績 医薬品が売り上げの2 桁成長を牽引[2002.2.8, pdf 7p] ●製品情報 - 添付文書情報以外に、EBMデータ
●Novartis Ophthalmics AG - http://www.novartisophthalmics.ch/; ドイツ語またはフランス語 [旧Ciba Vision Corporation] Novartis Ophthalmics 製品は110カ国以上で販売。 工場はスイス、仏、米、カナダ。 北米本社は East Hanover, New Jersey.
[1212]●製品 pegaptanib sodium (Macugen[Eyetech])ペガプタニブ・ナトリウム注射剤/マクジェン
日本語版註）pegaptanib sodium (Macugen[Eyetech])ペガプタニブ・ナトリウム注射剤/マクジェン
【別名】EYE-001 【開発元】米Eyetech Pharmaceuticals, Inc.創製(2005.11.14 OSI Pharmaceuticals, Inc.により買収； OSIは現アステラス製薬子会社) [DBR_ID]
【化学名】a covalent conjugate of an oligonucleotide of 28 nucleotides in length that terminates in a pentylamino linker, to which two 20-kilodalton monomethoxy polyethylene glycol (PEG) units are covalently attached via the two amino groups on a lysine residue.
【承認】FDA申請=June 17, 2004、FDA承認=Dec 17, 2004、米国販売=2005.1.20[Eyetech/Pfizer共同];
【製剤】1 mL glass syringe with a gray rubber plunger containing 0.3 mg in a 90 μL deliverable volume. 【適応】(新生血管を伴う滲出型加齢黄斑変性症)for the treatment of neovascular (wet) age-related macular degeneration. 【用法用量】６週間毎に硝子体内に0.3mg注射。
【作用】block the activity of extracellular VEGF, specifically the 165-amino-acid isoform (VEGF165); ペガプタニブナトリウムは、ポリエチレングリコール（PEG）が結合した合成オリゴヌクレオチドである。合成オリゴヌクレオチド部分をアプタマー（標的蛋白質と特異的に結合する核酸分子）とよび、この部分が血管内皮増殖因子（VEGF）に対して高い親和性で選択的に結合する。VEGFは、血管新生、血管透過性及び炎症を惹起する細胞外分泌型の蛋白質の一種であり、血管新生を伴う滲出型加齢黄斑変性症の進行に関与していると報告されている。VEGFには複数のアイソフォームが存在し、特にVEGF165は眼の病的血管新生に関与するアイソフォームである。ラット動物モデルにおいて病的血管新生に対するペガプタニブの阻害効果は、アイソフォーム非選択的VEGF阻害剤の効果と同程度であった。しかし、正常血管に対してペガプタニブが影響しなかったのに対して、アイソフォーム非選択的VEGF阻害剤では阻害作用を示した。
【特徴】血管新生を伴う加齢黄斑変性症を適用とする新しい機序の薬剤としては最初。 1． 日本で初めての抗VEGFアプタマー製剤で、加齢黄斑変性症（age-related macular degeneration：AMD）の病的血管新生に強く関与しているVEGF165に高い選択性を示します。 2． CNVを伴うAMD患者において視力低下を抑制しました。 3． 投与（硝子体内注射）は6週間に1回です。
【製品情報】Macugen.com 【添付文書】Macugen-PI
【提携】2002.12 EyetechはPfizerと共同開発と商品化で提携契約。米国内は共同販売、国外はPfizerが独占販売。 【EU】Macugen[Pfizer]EU申請2004.9、EU承認31-Jan-2006; 2008年1月現在、欧米を含め53の国又は地域で、新生血管を伴う（滲出型）加齢黄斑変性症（AMD）の治療薬として承認されている。
【日本】マクジェン硝子体内注射用キット0.3mg[ファィザー]申請2007.3 - 承認2008年7月16日 - 薬価収載2008年9月12日 - 発売2008年10月14日 【製剤～日本】1シリンジ（90μL）中にペガプタニブナトリウム（ペガプタニブのオリゴヌクレオチドとして）0.3mgを含有 【適応～日本】中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症 【用法用量～日本】ペガプタニブナトリウム 0.3mg（ペガプタニブのオリゴヌクレオチドとして）を6週ごとに1回、硝子体内投与する。 【製品情報～日本】マクジェン硝子体内注射用キット0.3mg 【添付文書～日本】マクジェン硝子体内注射用キット0.3mg - インタビューフォーム 【その他】
【開発の経緯】
加齢黄斑変性症（age-related macular degeneration：AMD）は、加齢により黄斑に現われる慢性的、進行性の疾患で、中心視力の低下をきたし失明の危険性を伴う疾患である。AMDは黄斑部に色素上皮及び脈絡毛細血管板の萎縮病巣が形成される萎縮型と脈絡膜新生血管（choroidal neovascularization：CNV）を伴う滲出型に分けられる。滲出型AMDは黄斑部の網膜色素上皮細胞-Bruch膜-脈絡膜の変化により発生するCNVとその増殖変化を本態とするが、CNV形成に血管内皮増殖因子（vascular endothelial growth factor：VEGF）が関与し、血管新生及び血管透過性亢進を誘導している。VEGFにはVEGF121、VEGF165、VEGF189、VEGF206など、複数のアイソフォームがあり生理的な血管新生においても機能しているが、VEGF165はこれらの中でも炎症誘発性が高く、眼内における病的血管新生への関与がもっとも深いと考えられている。マクジェン（一般名：ペガプタニブナトリウム）は、海外で開発された選択的VEGF165阻害剤で、アプタマーと呼ばれる標的蛋白質に選択的に結合する核酸分子を活性本体として、アプタマー部分である28個の核酸塩基からなる合成オリゴヌクレオチドにポリエチレングリコール（PEG）が結合したものである。AMD治療薬を開発するため、眼内の病的血管新生に関与するVEGF165に選択的に結合し、その活性を阻害する治療薬を開発する目的で、標的蛋白質のわずかな構造の違いも区別することができる分子、アプタマーの研究開発を進めた結果、VEGF165に特異的に結合するマクジェンを見いだした。
米国では2004年12月に、欧州では2006年1月にペガプタニブナトリウム0.3mg（ペガプタニブのオリゴヌクレオチドとして）を6週ごと硝子体内投与の用法・用量で、新生血管を伴う滲出型AMDの治療薬として承認、2008年1月現在、欧米を含め53の国又は地域で承認されている。本邦では、2004年7月に希少疾病用医薬品に指定され、2004年7月から2006年10月に国内臨床試験を実施、2007年3月に外国臨床データを含めた臨床データパッケージを以って承認申請を行い、2008年7月に「加齢黄斑変性症治療剤注）」として承認された。
注）承認された効能・効果は「中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症」である。
【日本語版コメント1212～黄斑変性治療薬ペガプタニブ(Macugen)】
網膜の中心部は黄斑部とよばれ、視力を維持したり、色の判別を行うが、加齢にともなって色々な異常をきたした状態を加齢黄斑変性[AMD]という。 滲出型[水が漏出したり出血]と萎縮型[組織が死ぬ]に分類される。 [症状] -中心暗点、変視症、徐々に進行する非可逆的かつ高度な視力低下。
疫学上、米国では50歳以上の1.8%が加齢黄斑変性、日本の場合50歳以上で滲出型加齢黄斑変性を有する人は0.67%、萎縮型を有する人は0.2%で男性に多い。 Novartis社によると、60才以上の失明の主因で文明国の250万人がAMDにより失明、AMDアライアンス・インターナショナルの推定では、毎年世界で50万人が新たにAMDとの診断を受け、2500-3000万人にAMDの疑いがある。 日本では「患者調査」H353黄斑および後極の変性(2002)7.5万人で、難病情報センターによる「網膜色素変性症」の2004年度末特定疾患医療受給者証交付件数22,542人。
治療法としては、滲出型の脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization:CNV)に対しては光凝固術、ＣＮＶ抜去等の手術療法、半導体レーザーによる経瞳孔温熱療法がある。 大量の亜鉛、銅、抗酸化ビタミンから成るサプリメントも有効とされる。
AMD治療薬としては、既に光線力学療法のベルテポルフィン(ビスダイン[ノバルティス])が唯一発売されていた。 今回２番目のAMD治療薬 pegaptanib(Macugen)がEyetechという眼科専門の米国新薬ベンチャーにより開発FDA承認を受け販売されたので評価する。→詳細は参考資料●MLリソース：加齢性黄斑変性, Age-related macular degeneration[AMD]に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・FDAは、ペガプタニブ・ナトリウムの硝子体内注射薬を、血管新生型（湿性）加齢黄斑変性（AMD）の全サブタイプに対する治療薬として承認した。
・この他には静注ベルテポルフィンを用いた光線力学的療法のみが承認されているが、この方法は一サブタイプ（主にclassic型）のみに推奨されている。
・本剤は一部の患者の視力低下を遅らせた。
・本剤とベルテポルフィンを用いた光線力学療法との直接比較は行われていない。
●承認データ：FDA ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
Drug Name(s) =MACUGEN FDA Application No. =NDA # 021756 Active Ingredient(s)=PEGAPTANIB SODIUM Company =EYETECH PHARMS Dosage Form/Route =INJECTABLE; INTRAVITREAL EQ 0.3MG ACID/0.09ML Strength = - Approval Date=Dec 17, 2004[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review 申請June 17, 2004 適応for the treatment of neovascular (wet) age-related macular degeneration. Original Approval or Tentative Approval Date December 17, 2004 Chemical Type 1 New molecular entity (NME) Review Classification P Priority review drug
●Electronic Orange Book Application Number: 021756 Rx Active Ingredient : PEGAPTANIB SODIUM Proprietary Name : MACUGEN [EYETECH PHARMS] INJECTABLE; INTRAVITREAL EQ 0.3MG ACID/0.09ML Approval Date : Dec 17, 2004 Exclusivity Data : NCE DEC 17,2009 Patent Data : 5919455 OCT 27,2013 Y 5932462 AUG 03,2016 Y 6011020 JAN 04,2017 Y 6051698 OCT 17,2012 Y 6113906 OCT 27,2013 Y 6147204 JUN 11,2010 Y 6426335 JUN 11,2010 U-622
●FDA Advisory Committees 参考●ML_ADD資料：FDA諮問委員会～議題 FDA Advisory Committees FDAAdvisorycommittee.com CDER■Dermatologic and Ophthalmic Drugs - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder04.html#DermatologicandOphthalmicDrugs
ML 開催日 議題 備考 1212 2004.08.27 Pfizer/Eyetech Macugen For "Wet" Age-Related Macular Degeneration
※本剤はVEGF(vascular endothelial growth factor) inhibitor
※資料Briefing Information | Slides | 議事録Transcripts【審議結果】好意的反応だったが、長期試験を追加要請。 FDA Brief InformationMacugen (pegaptanib sodium)
●[PMDA]新薬の承認審査に関する情報
販売名 承認取得者名 一般名 審査報告書 申請資料概要 承認年月又は報告年月 部会審議／報告の別 マクジェン硝子体内注射用キット0.3mg ファイザー（株） ペガプタニブナトリウム 表示 表示 平成20年7月 部会審議
●EU承認 ●ema - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Macugen(pegaptanib) Wet Macular Degeneration 31/01/2006 Authorised 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Scientific Discussion 4. Procedural steps taken before authorisation 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation Macugen : EPAR - Conditions imposed on member states for safe and effective use - Annex IV(13/07/2007) Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name] Macugen [Agency product number] EMEA/H/C/000620 [Active substance] pegaptanib [International non-proprietary name (INN) or common name] pegaptanib [Therapeutic area] Wet Macular Degeneration [Anatomical therapeutic chemical (ATC) code] S01LA03 [Marketing-authorisation holder] Pfizer Limited [Revision] 9 [Date of issue of marketing authorisation valid throughout the European Union] 31/01/2006 [Pharmacotherapeutic group] Ophthalmologicals [Therapeutic indication] Macugen is indicated for the treatment of neovascular (wet) age-related macular degeneration (AMD) (see section 5.1). ●CHMP Press Releases
●Eyetech Pharmaceuticals, Inc. - http://www.eyetech.com/ 設立 2000.2 Delaware 2005.11.14 OSI Pharmaceuticals, Inc.がEyetechを買収した。 関連記事 ●Macugen.com ●Investor Relations ★SEC Filings 10-K Annual Filing 2004[2005.3.21 ][html] - [pdf,132p] ★Press Releases 08/09/05★Macugen(R) (pegaptanib sodium injection) Named Innovative Pharmaceutical Product Of The Year At The 2005 Pharmaceutical Achievement Awards
07/27/05★Eyetech Reports Second Quarter 2005 Financial Results
07/18/05★Eyetech and Pfizer Comment on Data Presented at Meeting of Retinal Specialists
06/22/05★Eyetech Raises Full-Year Sales Forecast for Macugen(R) (pegaptanib sodium injection)
06/21/05★Eyetech Vision Day to Preview Future of Macugen Franchise
05/24/05★Eyetech Announces Conference Call to Reiterate Confidence in Macugen(R) (Pegaptanib Sodium Injection)
05/05/05★Eyetech Announces Approval of Macugen(R) in Canada for The Treatment of Neovascular (Wet) Age Related Macular Degeneration
05/05/05★Macugen(R) (pegaptanib sodium injection) Studied in Treatment of Diabetic Macular Edema (DME) and Other Diabetic Retinopathy Lesions
05/02/05★Safety Profile of Macugen(R) (pegaptanib sodium injection) in the Treatment of Neovascular Age-Related Macular Degeneration (AMD) Maintained For Two Years
02/07/05★Eyetech Pharmaceuticals, Inc. Announces Reimbursement Terms for Macugen(R)
01/20/05★Eyetech Announces Launch Date for Macugen(R) (pegaptanib sodium injection)
12/29/04★Study in New England Journal of Medicine Shows Macugen Effectively Treats Neovascular (Wet) Age-Related Macular Degeneration
12/22/04★Eyetech Pharmaceuticals, Inc. Announces Price for Macugen(R) (pegaptanib sodium injection)
12/17/04★Eyetech Pharmaceuticals, Inc. to Host Live Discussion of FDA Approval of Macugen -pegaptanib sodium injection-
12/17/04★Eyetech Pharmaceuticals, Inc. to Host Live Discussion of FDA Approval of Macugen(R) (pegaptanib sodium injection)
12/17/04★Eyetech and Pfizer Announce FDA Approval of Macugen(R) for Treatment of Neovascular (Wet) Age-Related Macular Degeneration
12/17/04★Eyetech and Pfizer Announce FDA Approval of Macugen for Treatment of Neovascular -WET- Age-Related Macular Degeneration
●OSI Pharmaceuticals, Inc.[US] - http://www.osip.com/ ●Products Tarceva(TM)(erlotinib)肺癌治療薬 is a trademark of OSI Pharmaceuticals, Inc. - 米国2004.11発売；epidermal growth factor receptor阻害 Macugen(R)(pegaptanib sodium injection) 黄斑変性治療薬 - Eyetech, Pfizerが販売 [Macugen] 2002.12 Pfizer Eyetechが契約。 2006.5 PfizerがEUで発売(承認2006.2)。 Novantrone(R) OSI exclusively markets Novantrone(R) (mitoxantrone for injection concentrate) for approved oncology indications in the United States from Ares Trading S.A., an affiliate of Serono S.A. 急性白血病、前立腺癌；Serono & OSI Oncologyが販売 Gelclair(R) OSI exclusively markets Gelclair(R) Bioadherent Oral Gel in North America from Helsinn Healthcare, S.A. ●Clinical Programs ■Investor Information ●Annual Reports Annual Report 2004[pdf,117p] - [html] [SEC-10-K含む] ●SEC Filings 10-K Annual Filing[2006.3.16] - [pdf] 10-K Annual Filing[2004.12.14] - [pdf] ●Pressroom ★10-K Annual Filing[2006.3.16] - [pdf] 7-13p ●Macugen
Macugen is our innovative, first-in-class product for the treatment of wet AMD and the cornerstone of our ophthalmology business. Macugen is co-promoted in the United States by our specialty ophthalmology sales force as part of a co-development and marketing arrangement with Pfizer. Macugen was launched in the United States in January 2005 for use in the treatment of all types of wet AMD. Macugen is a novel therapeutic (a pegylated aptamer) that selectively binds to the VEGF Isoform-165, the pathogenic isoform causing choroidal neovascularization associated with wet AMD. Macugen is administered inside the eye once every six weeks via an intravitreous injection, and addresses the
abnormal blood vessel growth and blood vessel leakage that is believed to be the underlying cause of the disease. It is the first and only FDA-approved therapy for the treatment of all subtypes of wet AMD. Total U.S. net sales for Macugen were approximately $185 million for the year ended December 31, 2005. We share with Pfizer on a 50/50 basis the gross profits of Macugen sales in the United States. We and Pfizer are responsible for our own sales costs and we share equally with Pfizer manufacturing, regulatory and marketing costs. Development costs are shared, with Pfizer paying 75% of the external costs of any agreed development program and 50% of the costs of any post-marketing program. Pfizer is responsible for all commercialization of Macugen outside of the United States. Macugen was approved in the EU in February 2006 and has now been approved in 33 countries and territories around the world. With respect to Macugen sales in the EU, we receive the greater of 20% of product operating profit or (i) for aggregate net sales of Macugen below $1 billion, a 15% royalty and (ii) for aggregate net sales of Macugen greater than $1 billion, a 20% royalty on such incremental net sales. In all other countries (other than the United States, where we do not receive royalties), we receive a 10% royalty on net sales of Macugen.
In addition to wet AMD, we are currently jointly developing Macugen with Pfizer for use in DME, a condition that afflicts a significant subset of diabetic retinopathy patients, and in central retinal vein occlusion, or CRVO, another serious disease of the retina that leads to significantly impaired vision. We are currently conducting a 900-patient Phase III clinical trial in DME and expect to report results of an ongoing Phase II clinical trial for CRVO during 2006. Wet AMD and DME are two of the leading causes of severe vision loss and blindness in the adult population. As of December 31, 2005, we estimate that there are more than 1.6 million people in the United States age 50 and older who have wet AMD. Approximately 500,000 new cases of wet AMD arise each year worldwide, approximately 200,000 of which occur in the United States. Although wet AMD represents approximately 10% of all AMD cases, it is responsible for up to 90% of the severe vision loss associated with AMD, with a majority of wet AMD patients experiencing severe vision loss in the affected eye within as little as a few months to two years after diagnosis of the disease. Because wet AMD generally affects adults over 50 years of age, we expect the incidence of wet AMD to continue to increase as the elderly population and overall life expectancy increases. Diabetic retinopathy is the leading cause of blindness in people less than 50 years of age in developed countries. DME is a manifestation of diabetic retinopathy and the leading cause of vision loss in patients with diabetic retinopathy. As of December 31, 2005, there were approximately 500,000 people suffering from DME in the United States, with approximately 75,000 new cases reported each year. We expect the incidence of DME in the United States to increase as the number of people with diabetes increases. We also believe that the prevalence and incidence of AMD and DME in the EU are similar to those in the United States. Because the existing treatments for DME have significant limitations, there is a significant unmet medical need for a new therapy for this disease. As of December 31, 2005, there were an estimated 130,000 patients with CRVO in the United States. Like wet AMD and DME, we believe that CRVO remains a major unmet clinical need and a significant commercial opportunity.
Currently, the only other approved treatment for wet AMD is photodynamic therapy, or PDT, in combination with Novartis AG’s Visudyne?, which is approved for the predominantly classic form of wet AMD. However, Genentech has filed a biologics license application, or BLA, in the United States for its anti-VEGF agent Lucentis, an antibody fragment of Genentech’s anti-cancer agent Avastin, which is approved in the United States for the systemic, intravenous treatment of colorectal cancer. Unlike Macugen, Lucentis and Avastin are pan-VEGF inhibitors designed to inhibit all isoforms of the VEGF molecule. Avastin has been re-formulated for intravitreous injection by independent compounding pharmacies and used extensively in an off-label manner by retinal specialists in the United States, prompted by the announcement of Phase III trial results for Lucentis and the fact that Avastin is the full-length antibody from which the Lucentis product candidate is derived. Despite the lack of comparative studies, it has been suggested that the pan-VEGF agents may have better efficacy than Macugen. The off-label use of Avastin has occurred despite the lack of formal clinical trials demonstrating the safety and efficacy of intravitreous Avastin, an agent which contains a black-box warning in its FDA approved label highlighting the risk of gastrointestinal perforations, wound healing complications, and hemor-rhage, as well as warnings and precautions regarding adverse events including proteinuria, hypertension, congestive heart failure, and thromboembolic events. We believe that while pan-VEGF targeting may provide enhanced efficacy over Macugen, the perception of this potential advantage may be over-stated, and is based on comparisons of Phase III trials of different design and patient eligibility. In addition, the Phase III clinical trial results reported to date have demonstrated an imbalance in thromboembolic events for Lucentis. Macugen demonstrated no imbalance in thromboembolic events in any clinical study to date and has an established safety profile through two-plus years of follow-up. For these reasons, we believe there will be an important ongoing role for Macugen in the chronic management of wet AMD even after the anticipated launch of Lucentis.
A number of recent developments have begun to support our belief that the efficacy of Macugen is under-appreciated and that Macugen’s established safety profile may prove to be an important advantage. In an October 2005 publication in the journal Retina, data from a retrospective analysis of a sub-set of patients from our two registrational Phase III trials, or the VISION trials, for Macugen were presented. The data demonstrated that in patients afflicted with “early-stage” wet AMD, which is characterized by either (i) small lesions with better vision, without prior treatment and lacking scarring or atrophy, or (ii) occult lesions without lipid and with better vision in the fellow eye treatment with Macugen, leads to better overall outcomes than was shown in the overall VISION trial population. Up to 20% of these patients gained three or more lines of vision (using the standardized early treatment of diabetic retinopathy study, or ETDRS, visual acuity chart) compared to 0% in the control group and 6% of the Macugen-treated patients in the VISION trial population. More recently, a retrospective analysis from The Associated Retinal Consultants, P.C. in Royal Oaks, Michigan, regarding the efficacy of Macugen in previously untreated wet AMD patients treated for an average of six months was presented at the Royal Hawaiian Eye conference in January 2006 and showed that 90% of these patients maintained their vision and 22% experienced three or more lines of vision gain. These results were appreciably better than those reported in the VISION studies. As a result, we are currently enrolling patients in a Phase II collaborative study with UCLA designed to attempt to reproduce the encouraging results of these retrospective studies in a prospective clinical trial in newly diagnosed early-stage wet AMD patients. We expect that the UCLA study data will be available for presentation and publication during 2007.
Positioning Macugen in the Rapidly Evolving Wet AMD Market. There are three key components of the strategy we are developing, together with our partner Pfizer, for stabilizing, maintaining and ultimately growing Macugen’s share in the wet AMD market, especially in the face of current competition from off-label intravitreous Avastin and future competition from Lucentis:. To demonstrate through publications in peer-reviewed journals, case studies, and through clinical trials, Macugen’s under-appreciated efficacy in treating patients with early-stage wet AMD. Much of the clinical experience with Macugen was limited to patients with advanced wet AMD, who often had failed one or more previous therapies;
. To capitalize on Macugen’s established safety profile which we believe is particularly advantageous for patients with higher cardiovascular risk, and newly diagnosed patients who present with good baseline visual acuity; and
. To establish and demonstrate through clinical trials a new treatment paradigm that positions Macugen as safe and effective in the chronic management of wet AMD ― both in sequential regimens, such as following induction therapy with a pan-VEGF agent such as Avastin or Lucentis, or PDT or steroids, or as first-line therapy in early-stage wet AMD to which other pan-VEGF agents may be added adjunctively if the disease progresses.
The systemic safety profile of Macugen, established in data from the first year of the VISION trials, has now been demonstrated in over two years of treatment with no evidence of association with hypertension or serious hemorrhagic or thromboembolic events as compared to the control group. Furthermore, a preliminary analysis of a third year of follow-up from the VISION trials suggests that the safety of Macugen is maintained throughout three years of treatment. Biology and scientific datasuggest possible safety issues with the use of pan-VEGF agents. In addition, clinical trial data suggests the potential for neurotoxicity, vascular abnormalities and thromboembolic events. Given that wet AMD afflicts the older population (most patients are age 50 and older), who are at a greater risk for thromboembolic events, we believe that Macugen has the potential to become the preferred anti-VEGF agent for maintenance use following induction treatment with a pan-VEGF agent.
Clinical Data and Lifecycle Plan. In December 2004 we announced that the FDA had approved Macugen for the treatment of wet AMD based on data from our VISION trials. We have completed approximately three and a half years of our Phase II/ III pivotal clinical trials for the use of Macugen in the treatment of wet AMD. These Phase II/ III clinical trials are ongoing to generate long-term safety data for up to five years.
We are also presently conducting a number of additional clinical trials of Macugen, including (i) a Phase IV clinical trial for the efficacy of Macugen in combination with Visudyne, an intravenously administered light activated drug, in the treatment of wet AMD, (ii) a Phase IV clinical trial to explore the safety and efficacy of the FDA approved 0.3 mg dose of Macugen versus two different lower doses of Macugen in patients with wet AMD, (iii) a Phase II/ III clinical trial for the use of Macugen in the treatment of DME and (iv) Phase II clinical trial of Macugen in the treatment of CRVO which completed enrollment in August 2005.
Wet AMD Post-Approval Commitment Study. In conjunction with the approval of Macugen in the United States, we have agreed with the FDA to conduct a Phase IV post-approval safety and efficacy study. This Phase IV clinical trial will explore the safety and efficacy of the approved dose of Macugen (0.3 mg) versus two additional lower doses of Macugen in patients with subfoveal wet AMD. This global study will run for two years with the primary endpoint being the proportion of subjects losing less than three lines on the ETDRS eye chart at the end of 54 weeks. This Phase IV study is expected to enroll approximately 262 patients, with the first patient expected to be enrolled in March 2006. The study will provide us with additional data on lower doses of Macugen as well as safety data on retinal and corneal toxicity.
Macugen plus PDT Combination Study for Wet AMD. This Phase IV combination trial is a 360-patient study that compares Macugen and PDT with Visudyne versus Macugen alone, to determine if patients with the predominantly classic form of wet AMD benefit from combination therapy. The study, which began in the second quarter of 2005, is being conducted in both U.S. and international sites and will compare the proportion of patients who maintain vision after both one and two years of treatment. Maintenance of vision is defined as a loss of less than three lines on the ETDRS eye chart. All patients will receive Macugen every six weeks, and half the patients will receive PDT with Visudyne as needed, while the other half will receive a control sham PDT infusion. The study is currently ongoing.
DME Clinical Study. In February 2005, we completed a Phase II clinical trial for the use of Macugen in the treatment of DME. The 172 patients enrolled in this study were required to have DME involving the center of the macula. In this randomized, double-masked placebo controlled trial, patients received 0.3 mg, 1.0 mg and 3.0 mg doses of Macugen via intravitreous injection or sham control injections every six weeks for at least 12 weeks and then up to an additional 18 weeks at the discretion of the investigators. Focal laser photocoagulation was allowed in the investigators’ discretion after week 12. The results of the study, which were published in the November 2005 edition of the journal Ophthalmology, demonstrated that the therapy was well tolerated, and there were no serious adverse events determined by the clinical trial investigators as related to the drug or its administration. 59% of the patients had one or more lines of vision gain and 18% of patients had three or more lines of vision gain (using the ETDRS chart). Based on this data we have initiated a Phase III trial in this indication and are currently exploring a compendia listing for the reimbursement of Macugen use for the treatment of DME in the United States. The Phase III DME study is a 900-patient trial being conducted in the United States, Europe, Australia, South Africa, and South America. Patients will be given intravitreous injections of 0.3 mg, 0.03 mg or 0.003 mg Macugen, every six weeks for three years versus sham injectionsin subjects with DME involving the center of the macula. If this study is positive, it could result in the approval of a new indication for Macugen.
CRVO Clinical Study. A Phase II clinical trial designed to test the efficacy, safety, and pharmacokinetics of Macugen in CRVO patients was started in 2004. CRVO is characterized by high VEGF levels, abnormal blood vessel growth and blood vessel leakage. CRVO occurs when the circulation of a retinal vein becomes obstructed, causing blood vessel bleeding and leakage in the retina and/or iris. The CRVO study is a 90-patient study conducted in the United States, Europe, Australia and Israel. Patients will be given intravitreous injections of 1.0 mg or 3.0 mg Macugen every six weeks for 30 weeks versus sham injection. Recruitment for this trial was completed in September 2005 and results are expected the second quarter of 2006. If this trial is positive, a Phase III study may be initiated in the fourth quarter of 2006.
Macugen Maintenance Study. We, together with Pfizer, have agreed to begin a study for the use of Macugen as a maintenance therapy to sustain the vision outcomes of patients previously treated with PDT, triamcinolone, Avastin or Lucentis. The study is expected to run for approximately one year, with the primary endpoint being the proportion of subjects losing less than three lines on the ETDRS chart at the end of 52 weeks, and the secondary endpoints being the measurement of retinal thickness and leakage. The study is expected to enroll between 750 and 1,000 patients, with the first patient expected to be enrolled in the third quarter of 2006.
Investigator Sponsored Studies. In addition to the studies listed above, there are currently 13 investigator-sponsored studies of Macugen being conducted at various institutions in the United States. The most significant is the prospective trial studying the efficacy of Macugen in the treatment of early-stage wet AMD, a multi-center trial sponsored by University of California at Los Angeles, or UCLA, which is currently enrolling.
Additional studies explore monotherapy and combination uses of Macugen. In addition to studies focusing on wet AMD and DME, other research areas include: branch retinal vein occlusion; retinal ischemia; histoplasmosis; diabetic retinopathy; angioid streaks; myopia; and iris neovascularization.
Sales and Marketing. We commercialize Macugen with our collaboration partner, Pfizer. Under this arrangement, we and Pfizer co-promote Macugen in the United States. We have granted Pfizer the exclusive right to develop and commercialize Macugen outside the United States under a royalty-bearing license. As of February 28, 2006 our commercial organization in ophthalmology comprised approximately 70 employees, 54 of whom were in sales and marketing and the remainder of whom were in medical affairs and reimbursement. We also employ certain sales operations and training functions dedicated to ophthalmology, while others are shared with the oncology commercial organization. Our sales team performs the majority of details of Macugen to retinal specialists, whereas the Pfizer team details both ophthalmologists and retinal specialists.
Collaboration with Pfizer. In December 2002, we entered into several concurrent agreements with Pfizer to jointly develop and commercialize Macugen for the prevention and treatment of diseases of the eye and related conditions. Under the terms of our collaboration agreements with Pfizer:. Pfizer has funded, and is obligated to continue to fund, a majority of the ongoing development costs incurred pursuant to an agreed upon development plan covering the development of Macugen for AMD, DME and other agreed upon ophthalmic indications;
. In the United States, we are co-promoting Macugen with Pfizer through our own and Pfizer’s sales forces, we and Pfizer share in gross profits and losses from the sale of Macugen, and we book all U.S. product sales;
. Outside the United States, Pfizer markets the product under an exclusive license, for which we are entitled to royalty payments based on net sales; and
. Pfizer has the principal responsibility for regulatory filings.
Macugen has been approved by regulatory authorities in the United States, Canada, Brazil, Argentina, Peru, Pakistan, the Philippines and Switzerland, and was approved in February 2006 by the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, which covers 25 countries. Pfizer has filed new drug applications, or NDAs, for Macugen in 13 other countries.
We are entitled to milestone payments from Pfizer based on the launch of Macugen in the EU, the achievement of additional worldwide regulatory submissions and approvals and the attainment of agreed upon sales levels of Macugen.
Under the agreements, the parties’ sharing of profits and losses from the commercialization of Macugen in the United States extends until the later of 15 years after commercial launch in the United States and the expiration of the United States patent rights licensed to Pfizer. The payment of royalties to us by Pfizer based on net sales of Macugen outside the United States extends, on a country-by-country basis, until the later of 15 years after commercial launch and the expiration of the patent rights licensed to Pfizer in each particular country. The royalty rate on net sales of Macugen outside the United States is reduced on a country-by-country basis to the extent that the patent rights in a particular country expire or a generic form of Macugen is marketed in that country. The U.S. patent rights licensed by us to Pfizer expire between 2010 and 2017. The corresponding foreign rights include patents that expire between 2011 and 2017. Pfizer may terminate the collaboration relationship without cause upon six to 12 months’ prior notice, depending on when such notice is given. Either party may terminate the collaboration relationship based upon material uncured breaches by the other party. In addition, we may terminate the collaboration relationship if, during specified periods, net sales of Macugen do not reach specified levels. If we elect to terminate the collaboration in this situation, we would be required to pay royalties to Pfizer based on net sales of Macugen following such termination.Distribution and Pricing. We distribute Macugen in the United States primarily through national distributors that specialize in pharmaceutical product distribution to specialty markets. In January 2005, we announced the distribution of Macugen through three distributors: McKesson Corporation, Priority Healthcare Corporation and Besse Medical. Under these arrangements, we ship Macugen to our distributors and title and risk of loss pass upon shipment to the distributors. These distributors sell Macugen to physicians, physician group practices, hospitals, federal government buying groups and clinics. Our agreement with Pfizer provides that the parties will mutually agree on the pricing of Macugen.
Manufacturing. We currently depend on third parties to manufacture Macugen. We engaged a third party manufacturer, Raylo Chemicals Inc., an independently operating subsidiary of Degussa AG, to produce the active pharmaceutical ingredient used in Macugen. Under the terms of our agreement with Degussa, we are obligated to purchase minimum specified percentages of our requirements for the API. For our commercial and clinical trial supply of Macugen, we engaged Gilead Sciences, Inc. in December 2003 as a separate fill and finish manufacturer to formulate the active pharmaceutical ingredient from a solid into a solution and to fill the solution into syringes. Under the terms of our agreement with Gilead, we are obligated to purchase minimum specified percentages of our requirements through the third anniversary of the January 2005 commercial launch of Macugen in the United States.
If our relationship with Raylo or Gilead terminates or if these manufacturers are unable to meet their obligations, we would need to find other sources of supply. We are currently in the process of identifying an alternate supplier of Macugen, but until this occurs, a loss of one of our suppliers could potentially result in a delay in our supply of Macugen.
Macugen License Agreements. We license key components of Macugen pursuant to the following two license agreements:Gilead Sciences. In March 2000, we entered into an agreement with Gilead and one of its subsidiaries for an exclusive worldwide license for the API for Macugen. In exchange for the rights
licensed from Gilead, we pay royalties to Gilead based on net sales of Macugen by us or our affiliates or sublicensees. Our royalty obligation extends on a country-by-country basis until the later of 10 years after first commercial sale of Macugen, which occurred in January 2005, or the expiration of the last-to-expire patent licensed from Gilead in each particular country. We also pay milestones based upon the commercial launch of Macugen in Europe and Japan. Upon the expiration of the last-to-expire royalty term, the agreement expires and, at our option, our license from Gilead either (1) survives and remains exclusive, in which case we would be obligated to continue paying Gilead a reduced royalty on product sales or (2) survives and converts to nonexclusive, in which case we would not have any further royalty obligation to Gilead. The agreement obligates us to use commercially reasonable efforts to develop, obtain regulatory approvals for and commercialize Macugen.
Nektar Therapeutics. In February 2002, we entered into a license, manufacturing and supply agreement with Nektar Therapeutics, formerly Shearwater Corporation, pursuant to which Nektar supplies us with the reagent that we link to the aptamer to create the API in Macugen. Under the terms of the agreement, Nektar granted us various exclusive and non-exclusive worldwide licenses, with the right to grant sublicenses, under patents and know-how related to the reagent controlled by Nektar, to develop, manufacture and commercialize Macugen. In exchange for these rights, we pay Nektar royalties based on net sales of Macugen by us or our affiliates or sublicensees. Nektar also has an exclusive right to supply us with the pegylation reagent for Macugen, subject to Nektar meeting its supply obligations. The agreement expires upon the expiration of the last-to-expire patent licensed by us from Nektar. The United States patent rights licensed to us by Nektar expire between 2013 and 2016.
Isis Pharmaceuticals. In December 2001, we entered into a non-exclusive license agreement with Isis Pharmaceuticals, Inc., which grants us rights under patents owned or controlled by Isis to commercialize Macugen worldwide. In exchange for this license, we pay Isis royalties based on net sales of Macugen. We also will make milestone payments to Isis for additional NDA filings and approvals of Macugen for additional applications. The U.S. patent rights we license from Isis expire between 2010 and 2014.
●Pfizer ●SEC Filings 10-K Annual report [Section 13 and 15(d), not S-K Item 405][2005.2.28,pdf,31p] - [Exhibits,pdf,144p] ●Financial Report Annual Review 2004[pdf,40p] 2004 Financial Report[pdf,68p] ●Press release September 20, 2004★ Pfizer and Eyetech Provide Regulatory Update on MacugenTM (pegaptanib sodium injection) ●Medicines & Products - U.S. Prescribing Information～全製品の添付文書 MacugenR (pegaptanib sodium injection)** Macugen Full U.S. Prescribing Information[pdf]
●ファイザー株式会社 ●プレスリリース ファイザー社とアイテック社、加齢黄斑変性症治療薬「Macugen（マキュジェン）」の開発状況を発表[2004.9.24]
[1086]●製品 ベルテポルフィンverteporfin(Visudyne Injection, 15 mg, Rx[QLT Inc :販売米QLT Ophthalmics, Inc]ビスダイン)
日本語版註）ベルテポルフィンverteporfin(Visudyne Injection, 15 mg, Rx[QLT Inc :販売米QLT Ophthalmics, Inc]ビスダイン)
【別名】BPD-MA;CL315555/CL315585(1:1);CL318952 【開発元】QLT Inc[Canada][旧QLT Photo Therapeutics] [DBR_ID]44643
【化学名】9-methyl (I) and 13-methyl (II) trans-(±)-18-ethenyl-4,4adihydro-3, 4-bis(methoxycarbonyl)-4a,8,14,19-tetramethyl23H, 25H-benzo[b]porphine-9, 13-dipropanoate
【承認～加齢黄斑変性症】FDA申請=14-Aug-1999、FDA承認=12-Apr-2000、米国発売Apr-2000;
【承認～病的近視患者及び眼ヒストプラズマ症】FDA申請=14-Aug-2000、FDA承認=22-Aug-2000
【製剤】1バイアル中に凍結乾燥粉末(ベルテポルフィン15mg)を充填した注射用製剤 【適応】(classic CNVを主とする中心窩下脈絡膜新生血管を有する加齢黄斑変性症患者、病的近視患者及び眼ヒストプラズマ症と推定される患者の治療) １．for the treatment of age-related macular degeneration in patients with predominantly classic subfoveal choroidal neovascularization ２．for the treatment of patients with predominantly classic subfoveal choroidal neovascularization due to macular degeneration, presumed ocular histoplasmosis or pathologic myopia.
【用法用量】投与量：6mg/㎡(体表面積)を10分間かけて静脈内投与する。 投与開始から15分後に600mW/c㎡のレーザー照射を83秒間行う。 レーザー光の波長は689±3nm、レーザー照射エネルギーは50J/c㎡。 スポットサイズ：網膜の病変のGLDに1,000μm加える。治療スポットの鼻側の端は視神経乳頭の側頭側の端から少なくとも200μm離す。 溶解したVISUDYNEは遮光して4時間以内に使用する。 3ヵ月ごとに患者を再評価し、脈絡膜新生血管の漏出が蛍光眼底造影で認められた場合は、再治療を行う。
【製品情報】http://www.visudyne.com/ 【添付文書】Visudyne-PI
【作用】ビスダインによるPDTは2段階のプロセスからなっており、ベルテポルフィンの静脈内注入と眼科用光線力学的療法用レーザー（非発熱性ダイオードレーザー）による光照射が必要である。ベルテポルフィンは血漿中では主として低比重リポ蛋白（LDL）によって輸送され、内皮細胞のLDL-receptorと結合する。ベルテポルフィンは新生血管（CNVを含む）にある程度選択的に蓄積する。ベルテポルフィンがCNVにおいて酸素の存在下で光によって活性化されると反応性が高く、短寿命の一重項酸素と反応性酸素ラジカルが発生する。CNVでのベルテポルフィンの光による活性化により新生血管内皮が局所的に損傷を受け、その結果、血管閉塞が起こる。損傷した内皮はリポキシゲナーゼ経路及びシクロオキシゲナーゼ経路を介して、凝固促進因子や血管活性因子を遊離して、血小板凝集、フィブリンクロット（線維素塊）形成並びに血管収縮を招くことが確認されている。CNV等の組織ではLDL-receptorが増加しているため、ベルテポルフィンはCNVに比較的選択的に蓄積するが、動物モデルではベルテポルフィンが網膜にも存在することが示されている。従って、光活性化後に網膜色素上皮や網膜外顆粒層を含む網膜構造にも付帯的に損傷が起こる可能性がある。ビスダイン療法後にCNVの閉塞が起こることが、ヒトでの蛍光眼底造影により確認されている。 【特徴】光線力学的療法用剤（ポルフィマーナトリウム） 1）ビスダインによるPDTにより、加齢黄斑変性症（中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症）患者において視力の維持、改善など優れた治療効果が認められた。 2）正常網膜への損傷を抑え、脈絡膜新生血管（CNV）を選択的に閉塞する（サル）。 4）国内の一般臨床試験（64例）における副作用の報告は27例（42.2％）である（承認時）。また、海外で実施された第Ⅲ相プラセボ対照二重盲検試験（871例）における副作用発現率は365例（41.9％）であった。国内の一般臨床試験において、治療対象眼における主な副作用は視覚障害（視覚異常、視力低下）8例（12.5％）、眼の異常感2例（3.1％）等であり、全身性の主なものは頭痛3例（4.7％）等であった。
【提携】 【EU】Visudyne[Novartis]EU承認27-Jul-2000 EU,スイス(1999年12月承認&発売)、カナダ(2000年5月承認、2000年6月発売)等既承認；本剤は、2007年2月現在、82ヵ国で承認されている。
【日本】ビスダイン静注用15mg[ノバルティス]2002.4.23申請、承認2003年10月16日、薬価基準収載2004年4月23日、発売2004年5月10日 【製剤～日本】1バイアル中ベルテポルフィン15mgを含有 【適応～日本】中心窩下脈絡膜新生血管（CNV）を伴う滲出型加齢黄斑変性症 【用法用量～日本】ベルテポルフィンとして6mg/㎡（体表面積）を10分間かけて静脈内投与し、本剤投与開始から15分後にレーザー光〔波長689±3nm、光照射エネルギー量50J/c㎡（照射出力600mW/c㎡で83秒間）〕を治療スポットに照射する。なお、3ヵ月毎の検査時に蛍光眼底造影で脈絡膜新生血管からのフルオレセインの漏出が認められた場合は、再治療を実施する。 【製品情報～日本】ビスダイン 【添付文書～日本】ビスダイン静注用15mg - インタビューフォーム 【その他】
【開発の経緯】
ビスダイン（一般名：ベルテポルフィン）は、中心窩下の脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症（age-related macular degeneration：AMD）の治療剤としてノバルティス ファーマ社（スイス）が開発した光線力学的療法用製剤である。本剤による光線力学的療法（photodynamic therapy：PDT）は、正常網膜への損傷を抑え、脈絡膜新生血管（choroidal neovascularization：CNV）を選択的に閉塞・退縮できる治療法として、その有用性が大きく期待されている。
本剤は、2007年2月現在、スイス、アメリカ合衆国、カナダ、イギリス、ドイツをはじめ世界82ヵ国で承認され、国内においては、2003年10月に承認された。
《海外》
1987年に脈絡膜新生血管を選択的に閉塞させるPDTにおいて、①励起光の波長が600nm以上、②吸収波長分子吸光係数が大きく､レーザー光線で励起され十分な活性酸素を産生する、③新生血管親和性に優れ、新生血管内に均等に分布する、④正常組織から速やかに排泄される、などの条件を満たす光感受性物質として、ベルテポルフィンが見出される。1994年に健康成人及び肝機能低下例を対象とした臨床薬理試験を開始後、中心窩下CNVを伴うAMD患者に対する第Ⅰ/Ⅱ相臨床試験、プラセボを対照とした第Ⅲ相臨床試験を経て、1999年スイスで承認される。
《国内》
1997年に希少疾病用医薬品に指定され、1998年に国内における臨床試験を開始、2003年10月に輸入承認を取得。[2003.1.17追加] ●ノバルティス ノバルティスファーマとQLTが加齢黄斑変性症（AMD：Age-related Macular Degeneration）44643-429S [QADRA LOGIC Technology]
治療薬「ビスダインR」を日本で承認申請[2002.4.23,pdf] - 日本でノバルティスファーマがビスダインR（一般名：ベルテポルフィン）の中心窩下 脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症の承認申請を提出したと発表
BPD-MA;CL315555/CL315585(1:1);CL318952;VERTEPORFIN[PINN][USAN]
【日本語版コメント1086～黄斑変性に対するベルテポルフィン(Visudyne)を用いた光化学療法】/2000.09.04
加齢黄斑変性症は、高齢者に起こる視力低下で、網膜の黄斑部が加齢によって変性することが原因。 新生血管が関与している病型（老人性円板状黄斑変性症）と関与しない病型があり、臨床的には前者が重要。 老人性円板状黄斑変性症は網膜下などに病的な血管、新生血管が生じ、そこから出血や滲出性病変を生じ、最終的には瘢痕組織を生じて視力が低下する疾患。 Visudyneは、現在患者数の少ないWet-typyに承認が限定されてるので、2000.8.14 FDAに対して、CND起因疾患に適応拡大を申請。
●承認データ：FDA ●FDA Newsroom - FDA Press Releases ●Index to Drug-Specific Information ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
★Drug Name(s) =VISUDYNE (VERTEPORFIN) FDA Application No. =(NDA) 021119 Active Ingredient(s)=verteporfin Company =QLT PhotoTherapeutics Dosage Form/Route =INJECTABLE; INJECTION Strength =15MG/VIAL - Approval Date=04/12/2000[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review| 申請August 14, 1999 適応for the treatment of age-related macular degeneration in patients with predominantly classic subfoveal choroidal neovascularization. for Visudyne (verteporfin for injection), 15 mg, for the Coherent Opal Photoactivator Laser Console and LaserLink Adapter (P990049), and for the Zeiss VISULAS 690s laser and VISULINK PDT adapter (P990048). Original Approval or Tentative Approval Date April 12, 2000 Chemical Type 1 New molecular entity (NME) Review Classification P Priority review drug - Approval Date=08/22/2001[001][New or Modified Indication]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review| to QLT Inc. 申請August 14, 2000 適応This supplemental new drug application provides for the use of Visudyne (verteporfin for injection) therapy for the treatment of patients with predominantly classic subfoveal choroidal neovascularization due to macular degeneration, presumed ocular histoplasmosis or pathologic myopia. - Approval Date=06/30/2008[013][Efficacy Supplement with Clinical Data to Support]:Label[添付文書]|Letter[承認書]| to QLT, Inc. 申請June 29, 2004 適応This supplemental application proposed to make changes to the package insert
情報ソース●FDA Drug Approvals Part 4 (P-Z) Visudyne (verteporfin) Injection, 15 mg, Rx[QLT Photo Therapeutics] Application #=NDA 21-119 Approval Date=4/12/00 Letter Posted=4/17/00 Label Posted =4/17/00 Indications: for the treatment of age-related macular degeneration in patients w ith predominantly classic subfoveal choroidal neovascularization. ●FDA Drug Approvals List April-2000 Original Application #: 021119 Approval Date: 12-APR-00 Trade Name: VISUDYNE Chemical Type: 1 Therapeutic Potential: P Dosage Form: INJECATABLE Applicant: QLT PHOTO THERAPEUTICS INC Active Ingredient(s): VERTEPORFIN OTC/RX Status: RX Indication(s): For the treatment of age-related macular degeneration in patients with predominantly classic subfoveal choroidal neovascularization
●Electronic Orange Book Application Number: N021119 Active Ingredient : verteporfin Proprietary Name : VISUDYNE [QLT] INJECTABLE; INJECTION 15MG/VIAL Approval Date : Apr 12, 2000 Exclusivity Data : - Patent Data : 5095030 Sep 9, 2011 Y 5707608 Aug 2, 2015 5756541 Mar 11, 2016 U - 357 5770619 Jan 6, 2015 U - 357 5798349 Aug 25, 2015 U - 357 6074666 Feb 5, 2012
●[PMDA]新薬の承認審査に関する情報
販売名 承認取得者名 一般名 審査報告書 申請資料概要 承認年月又は報告年月 部会審議／報告の別 ビスダイン静注用15mg 日本チバガイギー(株) ベルテポルフィン 表示1 | 表示2 | 表示3 | 表示4 表示 平成15年10月 部会審議
●EU承認 ●ema - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Visudyne(verteporfin) Macular Degeneration/Myopia, Degenerative 27/07/2000 Authorised 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Scientific Discussion 4. Procedural steps taken before authorisation 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation Visudyne-H-C-305-II-53 : EPAR - Scientific Discussion - Variation (10/07/2007) Visudyne : EPAR - Steps taken after authorisation when a cutoff date has been used (23/01/2006) Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name] Visudyne [Agency product number] EMEA/H/C/000305 [Active substance] verteporfin [International non-proprietary name (INN) or common name] verteporfin [Therapeutic area] Myopia, Degenerative/Macular Degeneration [Anatomical therapeutic chemical (ATC) code] S01LA01 [Marketing-authorisation holder] Novartis Europharm Ltd. [Revision] 23 [Date of issue of marketing authorisation valid throughout the European Union] 27/07/2000 [Pharmacotherapeutic group] Ophthalmologicals [Therapeutic indication] Visudyne is indicated for the treatment of ・Adults with exudative (wet) age-related macular degeneration (AMD) with predominantly classic subfoveal choroidal neovascularisation (CNV) or ・Adults with subfoveal choroidal neovascularisation secondary to pathological myopia. ●CHMP Press Releases ●CHMP: Committee meeting reports諮問委員会審議品目一覧 - Summaries of Opinion ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date
●FDA APPROVES TREATMENT FOR WET MACULAR DEGENERATION FDA HHS NEWS April 13, 2000
The Food and Drug Administration today announced the approval verteporfin for injection (Visudyne), the first therapy to slow vision loss in people with the classic type of "Wet Age-Related Macular Degeneration (AMD)". AMD, a retinal disease causing severe and irreversible vision loss, is a major cause of blindness in individuals older than 60 years in the Western World. While 90% of AMD is the "dry" form and only 10% is the "wet" form, the "wet" form destroys vision more quickly.
Wet AMD is caused by the growth of abnormal leaky blood vessels which eventually damage the macula--the area of the eye responsible for central vision which is essential for most visual activities, including reading, driving, and recognizing faces. These abnormal vessels leak fluid and blood into the tissue at the back of the eye, causing a blister to form in the retina, which leads to scarring and the impairment of central vision.
With AMD, the central field of vision is affected in varying degrees, while the peripheral or side vision is retained. Untreated, the majority of eyes affected with wet AMD will become functionally blind within two years.
"Until now, there was no adequate treatment for patients affected with the wet form of AMD," said Dr. Jane E. Henney, Commissioner of Food and Drugs. "However, this new therapy will help slow the vision loss for the many patients who face losing their vision to this debilitating condition."
Visudyne therapy is a two-step combination drug and device treatment process. It is relatively painless, takes about 20 minutes, and can be performed in a doctor's office. First, Visudyne is injected intravenously into the patient's arm. It travels throughout the body including the abnormal vessels in the eye. Next, the drug is activated by shining a laser light into the patient's eye for approximately 90 seconds. Once activated, it affects the blood vessels in the area of the treatment which leads to a slower rate of vision decline. Since the drug product is activated by light, the patient must avoid exposure of the skin or eyes to direct sunlight or bright indoor light for 5 days after treatment.
Visudyne therapy slows retinal damage, but it does not stop the vision loss or restore vision in eyes that have been damaged by AMD. Phase 3 clinical trials, which involved 609 patients at 22 centers in North America and Europe, showed that patients treated with Visudyne therapy were more likely to have stable vision (defined as a loss of less than 3 lines of vision on a standard eye chart, such as a change from 20/50 to 20/100) compared to placebo-treated patients at 12-month follow-up examination. Vision was stablized in 61% of patients treated with Visudyne therapy compared to 46% of patients administered placebo.
Visudyne therapy was found to be generally well tolerated, with less than 2% of patients withdrawing from the study due to adverse events associated with the treatment. The adverse events that occurred most frequently with Visudyne therapy were injection site reactions; transient vision disturbances; and photosensitivity (increased sensitivity to light). Unfortunately, a severe vision decrease occurring within 7 days of treatment has been reported in 1-4% of patients. This visual decrease is the equivalent to the loss of 4 or more lines of vision on a standard eye chart.
Visudyne therapy is being co-developed by QLT PhotoTherapeutics Inc. and CIBA Vision Corporation, the eye care unit of Novartis AG. QLT will manufacture Visudyne and CIBA Vision will market the product worldwide.
■メーカーサイト
●QLT Photo Therapeutics[Ca] - http://www.qltinc.com/ ●COMMERCIAL CENTER～製品 Visudyne(verteporfin)黄斑変性治療薬(Novartisブランド) Eligard(leuprolide acetate)前立腺癌治療薬(Sanofi-Aventisブランド) Generic dermatology Photofrin(porfimer sodium)光力学療法薬 ～June 8, 2000 QLTはAxcan Pharma Incに全世界権利売却 ●INVESTMENT CENTER ★SEC / Financial Reports - EDGAR SEC Filing QLT's Annual Reports on Form 10-K 2005 - Form 10K[2006.3.15] - [html] ★Annual Reports ●Financial News QLT Announces Visudyne Sales for Fourth Quarter and Fiscal Year 2005[2006.1.19] - Visudyne全売上2005年度 US$484 million (+8%) QLT Announces Year-End Results for 2001 and Provides Guidance for 2002[2002.2.6] - Visudyne全売上2001年度 $346.3 million +134.8%(US$223.3 million)。 うち米国は、63% (前年66%)を占める。 ●Other News ●2005年度 Visudyne is commercially available in more than 75 countries, including the U.S., Canada, Japan and the European Union countries, for the treatment of a form of wet AMD known as predominantly classic subfoveal choroidal neovascularization, or CNV, and in over 50 countries for the form of wet AMD known as occult subfoveal CNV. Visudyne is reimbursed in the U.S. by the Centers for Medicare & Medicaid Services for certain patients with the occult and minimally classic forms of wet AMD. It is also approved in more than 60 countries, including the U.S., Canada and the European Union countries, for the treatment of subfoveal CNV due to pathologic myopia (severe near-sightedness). In some countries, including the U.S. and Canada, Visudyne is also approved for presumed ocular histoplasmosis or other macular diseases. QLT develops and commercializes Visudyne through a co-development, manufacturing and commercialization agreement with Novartis Ophthalmics of Switzerland (a division of Novartis Pharma AG).
In addition to our lead commercial product Visudyne, we now market (through commercial partners) the Eligard R line of products for the treatment of prostate cancer, and a line of dermatology products. The Eligard product line includes four different commercial formulations of our Atrigel R technology combined with leuprolide acetate for the treatment of prostate cancer. The U.S. Food and Drug Administration, or FDA, has approved all four products: Eligard 7.5-mg (one-month), Eligard 22.5-mg (three-month), Eligard 30.0-mg (four-month) and Eligard 45.0-mg (six-month). The Eligard 7.5-mg and Eligard 22.5-mg products are also approved in a number of other countries, including most European countries, Canada, Australia, New Zealand and a number of Latin American countries. In addition to the U.S., Eligard 3.0-mg (four-month) and Eligard 45.0-mg (six-month) are also approved in Canada, Australia and New Zealand. However, in connection with the ongoing patent litigation commenced by TAP Pharmaceuticals, Inc. and its co-plaintiffs in the United States and Canada, the marketing partner for Eligard in the United States, Sanofi-Sythelabo, Inc. or Sanofi-Synthelabo, has suspended the sales of Eligard in the United States from early March 2006 to May 1, 2006 (see Item 3. Legal Proceedings).
Our efforts to increase our portfolio of products are ongoing. We also have a number of product candidates that utilize the Atrigel drug delivery system in our pipeline. We carry out research and pre-clinical projects in our core therapeutic area of ophthalmology, and other areas such as dermatology. We also conduct contract research and development work on product candidates of third parties using the Atrigel drug delivery system in a number of therapeutic areas from which we can potentially derive royalty revenue upon commercialization.
Our portfolio of dermatology products consists of both proprietary and generic products that are commercialized, under regulatory review, or in various stages of development. Our most advanced proprietary dermatology product, Aczone?, was approved by the FDA in July 2005. Although Aczone is approved in the U.S, it is not yet marketed. A decision with respect to the commercialization of Aczone is pending the outcome of an additional Phase IV clinical study and submission to the FDA to remove a restriction currently on the approved label for the product (see Item 1. Business - Our Approved Products - Aczone). Our generic dermatology business, which is part of a development and commercialization arrangement with Sandoz, Inc., currently comprises seven approved products, six of which are currently marketed, two additional ones that are tentatively approved (final approval pending patent expiration of the original compounds) and four products under regulatory review. To further focus our business on the research and development of proprietary products in our core therapeutic areas, we have previously announced that we are planning to divest our non-core dermatology assets, including the generic dermatology business and our manufacturing facilities associated with the dermatology business.
●Novartis Ophthalmics Websites - http://www.novartisophthalmics.com/ ●Novartis Ophthalmics US -http://www.novartisophthalmics.com/us/
●Ciba Vision - http://www.cibavision.com/ ●Age Related Macular Degeneration ●Visudyne - http://www.visudyne.com/ QLT,Ciba Vision両社運営サイト。 Visudyne、AMD、その治療法と一通りの資料がここで入手できる。 ●FDA ADVISORY PANEL RECOMMENDS APPROVAL OF VISUDYNE THERAPY FOR WET AMD from Focus Article - 11/17/99 CIBA Vision Corporation
●Novartis AG ■About Novartis ●Product Pipeline[開発品目] ●Our Business ■Products[製品] Pharmaceutical Best Sellers -主要製品リスト Products -Pharmaceuticals - 全製品[A-Z] ■Diseases & Conditions[疾病] ※加齢黄斑変性の治療薬「ビスダイン」（27％増、米国：19％増）売上げは4 億4,300 万ｽｲｽﾌﾗﾝを達成。 [2002] ・その主要な適応が現在65 ヵ国以上で承認され、EU、米国、カナダを含む45 ヵ国以上で 追加の適応症が承認されています。 ・8 月には、オカルト型加齢黄斑変性への適応がEU で承認され、また10 月には、4 年に わたる試験のポジティブな結果が発表され、「ビスダイン」による治療の長期にわたるベ ネフィットがより明らかになった。
●米国http://www.pharma.us.novartis.com/ ●US Products製品サイト ●Diseases ●Newsroom -Press Release Press Releases / By Date By Date | By Product | By Disease/Condition | By Topic
●ノバルティス ファーマ株式会社 ●News 加齢黄斑変性症（AMD:Aged-related Macular Degeneration）治療薬「ビスダイン」新発売[pdf,2004.5.10] - 発売2004.5.10 効能または効果は、「中心窩下脈絡膜新生血管（CNV）を伴う滲出型加齢黄斑変性症」です。 この疾患は50歳以上の失明の主要な原因の一つであると言われており、重篤な場合には数 ヶ月で読んだり、運転したり、人の顔を認識する能力などが失われます。 ●製品情報 - 添付文書情報以外に、EBMデータ
●American Academy of Ophthalmology[Eyenet] ●American Academy of Ophthalmology Says Newly Approved Drug,Visudyne,is Promising[13-Apr-2000]からVisudyneの位置づけがよくわかるし、
●Macular Degenerationの解説もある。
株式会社メドレット Medlet Japan KK
〒103-0024 東京都中央区日本橋小舟町１２－１０共同ビル（掘留）５Ｆ 久永&Co気付
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- 作成：2000.10.30 最終更新:2012.05.05 小菅博之
The Medical Letter日本語版
●追加メモ to 1086,1158,1212,1246,1344,1383
On Drugs and Therapeutics
- このページは［The Medical Letter日本語版］の補足データとして添付しています。 ［The Medical Letter］は新薬の厳正な評価誌であり、ここに収録される製品は新しくＦＤＡ承認された新薬に対する評価を中心としています。
- 企画意図の第一は、収録製品についての米国内・世界での背景情報です。 例えば、各製品の承認関連データ、競合品との、あるいは市場での位置づけ、疫学データなど。 第二は、日本での該当製品や市場の情報。 市場の主要製品売上、開発中の治験薬等。 調査項目としては、■製品■解説■データ■臨床ガイドラインなど■総説記事・文献■ニュース・トピックス■リンク■主要サイト