MLリソース：白血病治療薬
■個別収録医薬品 [1341]●オファツムマブofatumumab(Arzerra[GSK])アルゼラ
日本語版註）オファツムマブofatumumab(Arzerra[GSK])アルゼラ
【別名】 【開発元】デンマークGenmab A/Sが創製し、[2006.12.19] GSKが全世界の共同開発および販売権を獲得した。 [DBR_ID]
【化学名】an IgG1κ human monoclonal antibody with a molecular weight of approximately 149 kDa. The antibody was generated via transgenic mouse and hybridoma technology and is produced in a recombinant murine cell line (NS0) using standard mammalian cell cultivation and purification technologies.
【承認】FDA申請=2009.1.30、FDA承認=2009.10.26 ; 【製剤】single-use vial - ofatumumab 100mg/5 mL 【適応】慢性リンパ性白血病(CLL) CD20-directed cytolytic monoclonal antibody indicated for the treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) refractory to fludarabine and alemtuzumab. 【用法用量】希釈して静注投与する。 まず初回300mg、１週間後以降に週１回2000mgを７回、次に4週毎に2000mgを4回、合計12回投薬する。
【作用】Arzerra®はユニークな作用機序を持つ新規のヒトモノクローナル抗体。本剤は腫瘍細胞表面にある白血病性B細胞（白血球の一種）に発現しているCD20抗原のエピトープ（抗体結合部位）に結合する。本剤は同じく抗ヒトCD20抗原を標的分子とするリツキシマブとは異なる結合部位を認識している。Arzerra®のエピトープの結合は、白血病細胞の急速かつ効果的な溶解（破壊）につながる患者の免疫補体システムの動員や活性化の効果を有する。Ofatumumab binds specifically to both the small and large extracellular loops of the CD20 molecule. The CD20 molecule is expressed on normal B lymphocytes (pre-B- to mature B-lymphocyte) and on B-cell CLL. The CD20 molecule is not shed from the cell surface and is not internalized following antibody binding.The Fab domain of ofatumumab binds to the CD20 molecule and the Fc domain mediates immune effector functions to result in B-cell lysis in vitro. Data suggest that possible mechanisms of cell lysis include complement-dependent cytotoxicity and antibody-dependent, cell-mediated cytotoxicity. 【特徴】フルダラビンおよびアレムツズマブでの治療が無効なCLLの患者は、標準的な治療法がなく、既存の治療薬では効果が不良。
[1307]●アレムツズマブalemtuzumab(Campath - Bayer)
【製品情報】www.arzerra.com 【添付文書】Arzerra®-PI
【提携】デンマークGenmab A/Sが創製し、[2006.12.19] GSKが全世界の共同開発および販売権を獲得した。 【EU】Arzerra[GSK]欧申請2009.2.5 - 欧州承認2010.4.26
【日本】Arzerra(R)(オファツムマブ)[GSK]P2(慢性リンパ性白血病) 【その他】
日本語版註）アレムツズマブalemtuzumab(Campath - Bayer)
[1299]●ベンダムスチン塩酸塩Bendamustine HCl(Treanda -Cephalon)
【別名】SHL03520 【開発元】ILEX Oncology →Genzyme Corporation(2004.12に買収) [DBR_ID]x
【化学名】 is a recombinant DNA-derived humanized monoclonal antibody (Campath-1H) that is directed against the 21-28 kD cell surface glycoprotein, CD52. CD52 is expressed on the surface of normal and malignant B and T lymphocytes, NK cells, monocytes, macrophages, and tissues of the male reproductive system. The Campath-1H antibody is an IgG1 kappa with human variable framework and constant regions, and complementarity-determining regions from a murine (rat) monoclonal antibody (Campath-1G). The Campath-1H antibody has an approximate molecular weight of 150 kD.
【承認～BCLL既存薬無効時】FDA申請=、FDA承認=7-May-2001 ; 【承認～BCLL無条件】FDA申請=、FDA承認=19-Sep-2007 ; 【製剤】Each single use vial of Campath contains 30 mg alemtuzumab 【適応】Campath is indicated for the treatment of B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) [初承認時はin patients who have been treated with alkylating agents and who have failed fludarabine therapy.の制限] 【用法用量】30 mg/I mL single use vial
【作用】Campath binds to CD52, an antigen present on the surface ofB and T lymphocytes, a majority of monocytes, macrophages, NK cells, and a subpopulation of granulocytes. A proportion of bone marrow cells, including some CD34+ cells, express variable levels of CD52. The proposed mechanism of action is antibody-dependent cellular-mediated lysis following cell surface binding of Campath to the leukemic cells. 【特徴】a CD52-directed cytolytic antibody
【製品情報】www.campath.com. 【添付文書】Campath -full Prescribing Information
【提携】 【EU】MabCampath[Genzyme Europe BV]承認6 July 2001
【日本】アレムツズマブ[バイエル薬品]開発中 【その他】第11回未承認薬使用問題検討会議（2007/1/22）］「本剤は、フルダラビンと全く異なった作用機序の薬剤であり、交叉耐性がなく、その無効例でも有効性が報告されている。安全性に関して注目すべきはinfusion reaction と免疫不全に帰する感染症であるが、いずれも予防法が確立してきており、難治難反応性の慢性リンパ性白血病に対して臨床上のベネフィットはあると考えられる。」
日本語版註）ベンダムスチン塩酸塩Bendamustine HCl(Treanda -Cephalon)のCLLとNHLへの適応症
●[1283]CML治療薬塩酸ニロチニブ nilotinib HCl (Tasigna－Novartis)タシグナ
【別名】SDX-105[Salmedix Inc,現Cephalon] 【開発元】旧東独Jenapharm GmbH & Co. KG社創製開発したが現在独Astellas Deutschland GmbHが全世界販売権保持 [DBR_ID]x
【化学名】4-{5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methyl-2-benzimidazolyl} butyric acid hydrochloride; CAS No. 3543-75-7
【承認～CLL】FDA申請=2007.9.21、FDA承認=2008.3.20、米国発売=2008.4 ;[Cephalon] 【承認～NHL】FDA申請=2007.12.31、FDA申請受理2008.2.19、FDA承認=2008.10.31 【製剤】注射剤・100 mg/vial 【適応】１）(慢性リンパ性白血病の1次治療薬として)indicated for the treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL). Efficacy relative to first line therapies other than chlorambucil has not been established. ２） 【用法用量】１）慢性リンパ性白血病患者では100mg/m2を30分かけて静脈内投与（day1,2）その後休薬し28日を1クールとして最大6クール投与する ２）低悪性度NHL患者での推奨用量は、120mg/㎡を21日間隔で第1日と第2日目に投与し、これを8サイクル繰り返す。
【作用】(アルキル化剤を活性部位とするプロドラッグ)アルキル化剤とプリン代謝拮抗剤の構造を合理的にデザインした化合物であり、前臨床データからは、TREANDAが腫瘍細胞の1本鎖あるいは2本鎖DNAに急速かつ持続的なダメージを与え、腫瘍細胞においてapoptosisやプログラム細胞死を引き起こすことが証明されている。また、本剤は有糸分裂チェックポイント阻害を誘導し、non-apoptotic細胞死を引き起こすことが知られている。TREANDAによって引き起こされるDNA活性の阻害は持続的かつ永続的であり、他の抗癌剤との交差耐性が低い。TREANDAの２つの作用機序による抗腫瘍活性は、そのユニークな化学構造によるものと考えられる。アルキル化作用を示す官能基とベンズイミダゾールを有し，DNAをアルキル化することでアポトーシスを誘導する作用と，微小管に作用して，細胞分裂を抑制する。 Bendamustine is characterized by a bi-functional activity. It induces apoptosis (cell suicide) due to its p53 dependent alkylating activity but with a more pronounced and longer lasting DNA damaging effect compared to other alkylating agents. In addition it induces mitotic catastrophe (disruption of cell division) by down regulation of mitotic checkpoints, potentially providing the reason for its anti-tumour activity in chemotherapy relapsed and resistant patients. 【特徴】リツキサン抵抗性の非ホジキンリンパ腫治療に有望。 chlorambucilとの比較試験で，寛解率（59% vs 26%），完全寛解率（8% vs <1%)，無増悪生存期間(18ヵ月 vs 6ヵ月)と有意差が認められている。
【製品情報】http://www.treanda.com 【添付文書】Treanda-PI
【提携】Bendamustineは旧東独Jenapharm GmbH & Co. KG社により開発され、1971年にNHL治療剤として独で発売された。1971-1992年は商品名Cytostasan(R)(Jenapharm社)、1990年の東西ドイツ統合を経て、1993年以降は独Ribosepharm GmbH(商品名Ribomustin)が販売。 ※Mediva社は独癌事業RibosepharmをKlinge Pharmaに売却[1996.12.2]； Klingeは1988年藤沢薬品(現アステラス製薬)の傘下； 独Ratiopharm GmbHは独Ribosepharm GmbHを買収[2002.11.4]； ※独Ratiopharm GmbHの子会社独Ribosepharm GmbHは独Hikma Pharmaceuticals PLCにより買収[2007.1.22] Mundipharmaが独Astellas Deutschland GmbHからBendamustineのEU/EEAにおける独占販売権を獲得。[2006.10.26]； Ribomustin Fachinformation[]；米国は、Salmedix, Inc社がライセンス契約を締結していたが、Cephalon Inc社が2005.6.14にSalmedix, Inc.を買収。 日本はシンバイオ製薬が独Astellas Deutschland GmbHから独占開発権を獲得しエーザイと共同開発。
【EU】http://www.ribomustin.de[Mundipharma]
【日本】SyB L-0501[シンバイオ製薬；エーザイと共同開発]P2/3(低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫並びにマントル細胞リンパ腫) 【その他】
日本語版註）CML治療薬塩酸ニロチニブ nilotinib HCl (Tasigna－Novartis)タシグナ
●[1252]dasatinibダサチニブ(Sprycel[BMS])スプリセル
【別名】AMN107 【開発元】Novartis AG [DBR_ID]
【化学名】4-methyl-N-[3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-benzamide, monohydrochloride,monohydrate
【承認】FDA申請=Sep 29, 2006、FDA承認=Oct 29,2007 ; 【製剤】カプセル中200 mg nilotinib (塩酸塩として) 【適応】グリベックを含む既存療法抵抗性又は不耐容な成人慢性骨髄性白血病の治療 【用法用量】１日400mgを２回、12時間毎に。
【作用】Bcr-Abl kinase阻害剤。キナーゼ阻害活性がイマチニブの20～50倍強力で、かつ選択性も高められたBcr-Ablチロシンキナーゼ阻害薬で、既に、イマチニブ治療に十分に反応しない患者のセカンドチョイスとして、高い臨床効果を示すことが報告されている。 【特徴】慢性期CMLにおいて、国内第2相試験で93.8％（15 例/16 例）、外国第2相試験で43.2％（57 例/132 例）に細胞遺伝学的効果（Major CyR）が得られ、その治療効果が得られるまでの期間はいずれも2.8 ヵ月（中央値）であった。
移行期CMLにおいて、国内第2相試験で7 例中1 例、外国第2相試験で31.3％（20 例/64 例）にMajor CyR が得られた。外国第2相試験でMajor CyR が得られるまでの期間は2.0 ヵ月（中央値）であった。 【製品情報】www.tasigna.com 【添付文書】Tasigna-PI
【EU】Tasigna[Novartis]EU承認勧告2007.9.21、承認19 Nov 2007
【日本】「タシグナ®カプセル200mg」[ノバルティス]申請2007.6.26 - 承認2009.1.21 - 発売2009.3.13 【製剤～日本】1カプセル中ニロチニブ塩酸塩水和物220.60mg（ニロチニブとして200mg）を含有する。 【適応～日本】イマチニブ抵抗性の慢性期又は移行期の慢性骨髄性白血病 【用法用量～日本】通常、成人にはニロチニブとして1回400mgを食事の1時間以上前又は食後2時間以降に1日2回、12時間毎を目安に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。 【製品情報～日本】タシグナ 【添付文書～日本】タシグナ添付文書 - インタビューフォーム 【その他】
日本語版註）dasatinibダサチニブ(Sprycel[BMS])スプリセル
●[1228]nelarabine (Arranon[GSK])ネララビン(アラノン)
【別名】BMS 354825 【開発元】BMS [DBR_ID]
【化学名】N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolecarboxamide, monohydrate
【承認】FDA申請=Dec 28,2005、FDA承認=Jun 28, 2006 ; 【承認～新たに診断された慢性骨髄性白血病】FDA申請=2010.7.9、FDA承認=未 【製剤】１錠中dasatinib 20mg,50mg,70mg 【適応】(グリベック（GLEEVEC(R)：メシル酸イマチニブ）を含む前治療に抵抗性または不耐容の成人患者で、慢性期、移行期、または骨髄性あるいはリンパ性急性期の慢性骨髄性白血病(CML)[迅速承認]、前治療に抵抗性または不耐容のフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(Ph+ALL)[通常承認]) SPRYCEL (dasatinib) is indicated for the treatment of adults with chronic, accelerated, or myeloid or lymphoid blast phase chronic myeloid leukemia with resistance or intolerance to prior therapy including imatinib. SPRYCEL is also indicated for the treatment of adults with Philadelphia chromosomepositive acute lymphoblastic leukemia with resistance or intolerance to prior therapy. 【用法用量】１日140mgを２回に分服。
【作用】フィラデルフィア染色体のＤＮＡ産物が持っている複数のチロシンキナーゼの阻害剤；Bcr-Abl/srcをダブルで阻害する。白血病細胞の抑制不能の成長をもたらす1種類以上の蛋白質の活性を低下させることによって効果を表す。 【特徴】グリベック抵抗性CMLに有効；経口分子標的薬。奏効率はCML慢性期45%、進行したCMLとPh+ALLは31～59%の範囲
【製品情報】www.sprycel.com 【添付文書】SPRYCEL(R) (dasatinib) Tablets
【EU】Sprycel[BMS]承認2006.11.20
【日本】「スプリセル(R)錠20mg、同50mg」[ブリストル・マイヤーズ株式会社]承認2009.1.21 - 発売2009.3.16 【製剤～日本】1錠中、ダサチニブ20mg、50mg（ダサチニブ水和物として20.7mg、51.8mg）を含有 【適応～日本】「イマチニブ抵抗性の慢性骨髄性白血病」（慢性期、移行期、急性期）及び「再発又は難治性のフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病」 【用法用量～日本】1,イマチニブ抵抗性の慢性骨髄性白血病(1) 慢性期～通常、成人にはダサチニブとして1日1回100mgを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。(2) 移行期又は急性期～通常、成人にはダサチニブとして1回70mgを1日2回経口投与する。なお、患者の状態により適宜増減するが、1回90mgを1日2回まで増量できる。 2,再発又は難治性のフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病～通常、成人にはダサチニブとして1回70mgを1日2回経口投与する。なお、患者の状態により適宜増減するが、1回90mgを1日2回まで増量できる。 【製品情報～日本】スプリセルR錠20mg、50mg 【添付文書～日本】スプリセル(R)錠20mg、同50mg添付文書 - インタビューフォーム 【その他】
日本語版註）nelarabine (Arranon[GSK])ネララビン(アラノン)
【別名】506U78 又はGI262250X 【開発元】GSK [DBR_ID]
【化学名】2-Amino-9-β-D-arabinofuranosyl-6-methoxy-9H-purine. ;CAS-121032-29-9
【承認】FDA申請=2004.12.17、FDA承認=Oct 28, 2005; 【製剤】250-mgバイアル（5 mg/mL）製剤 【適応】（T細胞急性リンパ芽球性白血病/T細胞リンパ芽球性リンパ腫）ARRANON is indicated for the treatment of patients with T-cell acute lymphoblastic leukemia and T-cell lymphoblastic lymphoma whose disease has not responded to or has relapsed following treatment with at least two chemotherapy regimens. This use is based on the induction of complete responses. 【用法用量】成人推奨量は1、3、5日目に1500mg/m2を2時間かけて静注投与で、これを21日ごと繰り返す。 小児用量は5日連続して650mg/m2を1時間かけて静注投与で、これを成人と同様に21日ごとに繰り返す。
【作用】アラノンジーの主要活性体であるara-G は、T細胞に高い選択性を示した（in vitro）。ヒトT細胞性白血病細胞株（CEM、CEM CD4+ 及びMOLT-4）に対し選択的な増殖抑制作用を示した。 【特徴】アラノンジーは再発又は難治性のT細胞急性リンパ性白血病ならびにT細胞リンパ芽球性リンパ腫の適応症を持つ初めての治療薬である。 アラノンジーは再発又は難治性のT細胞急性リンパ性白血病ならびにT細胞リンパ芽球性リンパ腫の患者に、寛解への可能性を広げる（海外第Ⅱ相臨床試験）。 再発又は難治性T細胞急性リンパ性白血病ならびにT細胞リンパ芽球性リンパ腫を対象とした第Ⅱ相臨床試験において、寛解導入療法歴が1 回（第一再発期）の症例では16 歳以上： 18%（2/11 例）、21 歳以下： 42%（13/31 例）、2 回以上（第二再発期以降）の症例ではそれぞれ18%（5/28 例）、13 ％（5/39 例）の完全寛解率を示した。 【製品情報】www.arranon.com 【添付文書】Arranon
【提携】 【EU】Atriance[GSK]承認2007.9.5(ネララビンは2 回以上の化学療法による治療の効果がみられなかったか、または治療後に再発したT細胞急性リンパ性白血病（T-ALL）及びT細胞リンパ芽球性リンパ腫（T-LBL）)。 米国においてARRANON（米国の販売名）が、世界で最初（2005年10月28日）に承認された。2007年10月現在の承認国は、米国に加え、EU加盟27 カ国、スイス、ノルウェー、アイスランド、カナダとなっている。
【日本】アラノンジー(R)静注用250mg[グラクソ･スミスクライン株式会社]承認2007.10.19 - 発売2007.12.14 【製剤～日本】１バイアル（50mL）中にネララビンとして250mg を含有する 【適応～日本】再発又は難治性のT細胞急性リンパ性白血病、T細胞リンパ芽球性リンパ腫 【用法用量～日本】通常、成人には、ネララビンとして1500mg/m2 (体表面積)を1日1回2時間以上かけて点滴静注する。これを1、3、5日目に投与し、その後16日間休薬する。21日間を1クールとして、繰り返す。 通常、小児には、ネララビンとして650mg/m2(体表面積)を1日1回1時間以上かけて点滴静注する。これを5日間連日投与し、その後16日間休薬する。21日間を1クールとして、繰り返す。 【製品情報～日本】アラノンジー 【添付文書～日本】アラノンジー静注用250mg - インタビューフォーム
【開発の経緯】
ネララビンは、プリンヌクレオシドであるデオキシグアノシン（dGuo）の誘導体で、9-β-D-アラビノフラノシルグアニン（ara-G）のプロドラッグであり、1981年にKrenitsky1）らにより合成され、造血器悪性腫瘍の治療薬として開発された。dGuoは、細胞内でデオキシシチジンキナーゼ（dCK）及びデオキシグアノシンキナーゼ（dGK）によりリン酸化されてデオキシグアノシン5’-三リン酸（dGTP）となり、DNA生合成を阻害して細胞死をもたらす。またdGuoのリン酸化反応はB細胞に比べてT細胞で比較的高いことから2）、T細胞系の腫瘍に対する殺細胞作用が期待された3～5）。しかしながら天然のdGuoはプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（PNP）により異化されることから、PNPによる分解に対し抵抗性を有するdGuo誘導体の開発が行われ、ara-Gが見出された6）。さらに、水溶性の低いara-Gに代わる水溶性の高いプロドラッグとしてネララビンが創出された1）、7）。ネララビンは末梢血中でアデノシンデアミナーゼ（ADA）によって速やかに脱メチル化されara-Gとなり7）、更に細胞内でdCK及びdGKを介して三リン酸化体（9-β-D-アラビノフラノシルグアニン三リン酸、ara-GTP）に変換される。dCKはリンパ系組織に高濃度存在し、その中でも未分化のT細胞であるTリンパ芽球系細胞で高い8）。dGuoと同様に、T細胞におけるara-Gのリン酸化反応性はB細胞に比べて高く、ara-GTPの分解は逆にB細胞より遅いことから16）、T細胞において細胞内ara-GTP濃度が高くなる3），9），10），12）～14）。ネララビンの主たる作用機序は、活性化されたara-GTPが増殖細胞のDNAに取り込まれ、チェーンターミネーターとして作用してDNA合成を停止させることである11）～14）。
英国ウエルカム社（現グラクソ・スミスクライン社）において、1991年からネララビンの非臨床試験が開始され、薬理、薬物動態及び毒性の評価が行われた。その結果、リスク・ベネフィットの観点から造血器悪性腫瘍の治療薬としては許容の範疇であり、ヒトへの投与を拒むものではないと考えられ、臨床的試験は海外において米国立がん研究所（NCI）と共同で1994年より開始された。1997年から3つの第Ⅱ相臨床試験が実施され、再発又は難治性のT細胞急性リンパ性白血病（T-ALL）ならびにT細胞リンパ芽球性リンパ腫（T-LBL）に対する有効性が確認された15），16）。それに伴い米国で2004年8月に希少疾病用医薬品（オーファンドラッグ）の指定を受け、ARRANON@薰ﾆして、少なくとも2回以上の寛解導入療法に対して再発又は難治性のT細胞急性リンパ性白血病（T-ALL）ならびにT細胞リンパ芽球性リンパ腫（T-LBL）に対する治療薬として2005年10月に承認され、2006年1月に発売されている。
本邦においては、2006年3月に希少疾病用医薬品等指定申請を行い、2006年6月に指定を受けた。また、未承認薬使用問題検討会議における議論も考慮に入れ、海外臨床試験の成績に基づいて承認申請を行った。2007年10月に再発又は難治性のT細胞急性リンパ性白血病ならびにT細胞リンパ芽球性リンパ腫を効能・効果として承認に至った。2008年11月現在、国内第Ⅰ相臨床試験を実施中である。
●[]arsenic trioxide(TRISENOX(R)注[Cell Therapeutics])三酸化ヒ素(トリセノックス)
日本語版註）arsenic trioxide(TRISENOX(R)注[Cell Therapeutics])三酸化ヒ素(トリセノックス)
【別名】亜ヒ酸 【開発元】Cell Therapeutics, Inc. [DBR_ID]
【化学名】CAS=1327-53-3
【承認】FDA申請=2000.3.27、FDA承認=2000.9.25、米国発売=2000.10(2005.7 Cephalon社が全権取得) ; 【製剤】静注用Ampules - 10mg/10mL(1mg/mL) 【適応】TRISENOX. is indicated for induction of remission and consolidation in patients with acute promyelocytic leukemia (APL) who are refractory to, or have relapsed from, retinoid and anthracycline chemotherapy, and whose APL is characterized by the presence of the t(15;17) translocation or PML/RAR-alpha gene expression. The response rate of other acute myelogenous leukemia subtypes to TRISENOX. has not been examined. 【用法用量】1-2時間かけて静注する。 TRISENOX should be diluted with 100 to 250mL 5% dextrose injection, USP or 0.9% Sodium Chloride injection, USP. 【作用】ヒ素は古くから医薬品として使用され、1865 年には白血球数の増加をコントロールする薬剤として報告 【特徴】1990 年代に中国で、三酸化ヒ素（Arsenic Trioxide；ATO）がAPL に対して高い有効性を示すことが報告された。1997 年から米国で、再発又は難治性APL患者を対象にATOの臨床試験が実施され、PhaseⅠ/Ⅱ試験で92％（11/12 例）、PhaseⅢ試験で85％（34/40 例）の完全寛解率が得られた 【製品情報】Trisenox.com 【添付文書】Trisenox prescribing information 【提携】 【EU】TRISENOX[Cell Therapeutics (UK) Limited]CPMP=2001.10.18承認勧告;欧州（EU）でも米国と同じ成績をもとに2002年3月5日に承認、2002年6月以降次々発売 【日本】「トリセノックス注10mg」(日本新薬)承認申請2003.6、輸入承認2004.10.22、薬価基準収載年月日=2004.12.8、発売=2004.12.8 【製剤～日本】1 管（10mL）中 三酸化ヒ素10mg を含有 【適応～日本】再発又は難治性の急性前骨髄球性白血病治療剤(Acute Promyelocytic Leukemia；APL) 【用法用量～日本】通常、三酸化ヒ素として、0.15mg/kg を5％ブドウ糖液あるいは生理食塩液に混合して100～250mL とし、1～2 時間かけて投与する。
1.寛解導入療法：骨髄寛解が得られるまで1 日1 回静脈内投与する。合計の投与 回数は60 回を超えないこと。
2.寛解後療法：寛解が得られた場合には、寛解導入終了後3～6 週間後に開始する。5 週間の間に1 日1 回、計25 回静脈内投与する。 【製品情報～日本】「トリセノックス注10mg」【添付文書～日本】トリセノックス注10mg添付文書 -インタビューフォーム[pdf,31p] 【その他】●[]Tamibarotene(Amnolake [日本新薬])タミバロテン(アムノレイク錠)
日本語版註）Tamibarotene(Amnolake [日本新薬])タミバロテン(アムノレイク錠)
【別名】TOS-80T(旧Am80); Tamibaroteneタミバロテン(JAN) 【開発元】東光薬品工業㈱ [DBR_ID]
【化学名】4-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)carbamoyl]benzoic acid ; CAS=94497-51-5
【承認】FDA申請=x、FDA承認=x ; 【製剤】x 【適応】x 【用法用量】x 【作用】急性前骨髄球性白血病（APL）に対する第一選択の治療法は化学療法剤による寛解導入法からトレチノインによる分化誘導療法に変わった。トレチノインによる分化誘導療法は化学療法難反応例に有効であること、化学療法に比して致死的な副作用の軽減、高い寛解率の達成など優れた治療法である。しかし、トレチノイン分化誘導療法を受け完全寛解に達した後に再発した症例は極めて難治性であり、しかも、耐性を発現することもあり寛解率が低下する問題があった。これを改善すべく開発。 【特徴】浜松医科大学（現愛知県がんセンター名誉総長）の大野竜三創製国産のレチノ安息香酸（レチノイド）の１つ。急性前骨髄球性白血病治療剤 【製品情報】 【添付文書】 【提携】 【EU】x 【日本】本剤は1998 年に希少疾病用医薬品に指定され、臨床試験を1999 年に開始し、その結果再発又は難治性APL に対する優れた有用性が認められ2005 年4 月に承認された。 アムノレイク錠2mg[製造販売元:東光薬品工業、販売元:日本新薬]Amnolake;Am80;製造承認=2005.4.11、薬価収載=2005.6.3、発売=2005.6.13 【製剤～日本】１錠中にタミバロテン2mg 【適応～日本】再発又は難治性の急性前骨髄球性白血病 【用法用量～日本】寛解導入療法：1 日6mg/m2 を2 回にわけて朝、夕食後経口投与し、骨髄寛解が得られるまで投与する。投与期間は本剤の投与開始日から8 週間を越えないこと 【添付文書～日本】アムノレイク錠 - 添付文書[pdf,4p] - インタビューフォーム[pdf,33p] 【その他】本剤は外国では発売されていない。3 ●[1083]Mylotarg (Gemtuzumab Ozogamicin) Injection [Wyeth-Ayerst]ゲムツズマブオゾガマイシン(遺伝子組換え)(マイロターグ)
日本語版註）Mylotarg (Gemtuzumab Ozogamicin) Injection [Wyeth-Ayerst]ゲムツズマブオゾガマイシン(遺伝子組換え)(マイロターグ)
【別名】CMA-676 【開発元】Wyeth [DBR_ID] ;
【化学名】Immunoglobulin G4(human-mouse monoclonal hP67.6γ4-chain anti-human antigen CD33),disulfide with human-mouse monoclonal hP67.6κ-chain, dimer,conjugate with methyl(1R,4Z,8S,13E)-13-[2-[[2-[[[p-(3-carbamoylpropoxy)-α-methylbenzylidene]hydrazino]carbonyl]-1,1-dimethylethyl]dithio]ethylidene]-8-[[4,6-dideoxy-4-[[[2,6-dideoxy-4-S-[4-[(6-deoxy-3-Omethyl-α-L-mannopyranosyl)oxy]-3-iodo-5,6-dimethoxyo-toluoyl]-4-thio-β-D-ribo-hexopyranosyl]oxy]amino]-2-O-[2,4-dideoxy-4-(N-ethylacetamido)-3-O-methyl-α-Lthreo-pentopyranosyl]-β-D-glucopyranosyl]oxy]-1-hydroxy-11-oxobicyclo[7.3.1]trideca-4,9-diene-2,6-diyne-10-carbamate; Calicheamicin-conjugated humanized anti-CD33 monoclonal antibody; Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin for Injection) is a chemotherapy agent composed of a recombinant humanized IgG4, kappa antibody conjugated with a cytotoxic antitumor antibiotic, calicheamicin, isolated from fermentation of a bacterium, Micromonospora echinospora sp. calichensis. ヒト免疫グロブリン G４の不変領域（κ鎖及びγ4鎖）及び可変領域フレーム配列並びにマウス抗 CD33モノクローナル抗体の相補性決定領域からなるヒト化マウス抗 CD33モノクローナル抗体に由来する cDNAの発現によりマウス骨髄腫細胞 （ NS0細胞 ） で産生される 1,322個のアミノ酸残基からなる糖タンパク質（分子量：約150,000）とMicromonospora echinospora ssp. Calichensis菌から単離された細胞傷害性抗腫瘍抗生物質カリケアマイシンとの抱合体（分子量：約153,000）
【承認】FDA申請=29-Oct-1999、FDA承認=19-May-2000、優先審査 ;FDAオーファン指定[AML]=Nov-1999 【製剤】１バイアル中ゲムツズマブオゾガマイシン（遺伝子組換え）５mg 【適応】Mylotarg is indicated for the treatment of patients with CD33 positive acute myeloid leukemia in first relapse who are 60 years of age or older and who are not considered candidates for cytotoxic chemotherapy 【用法用量】通常成人には 、ゲムツズマブオゾガマイシン１回量９mg/g（たん白質量として表記）を２時間かけて点滴静脈内投与する 。 投与回数は、少なくとも14日間の投与間隔をおいて、２回とする。 【作用】本剤はヒト化抗 CD33抗体 hP67.6と抗腫瘍性抗生物質であるカリケアマイシンの誘導体を結合した抗悪性腫瘍薬で 、 CD33抗原を発現した白血病細胞に結合し細胞内に取り込まれた後に 、遊離したカリケアマイシン誘導体が殺細胞活性を発揮して抗腫瘍作用を示す。なお 、CD33抗原を発現していないラット及びカニクイザルを用いた反復投与毒性試験において 、ゲムツズマブオゾガマイシンの非特異的な取り込みによるカリケアマイシン誘導体の細胞毒性に由来するものと考えられる毒性が報告されている。 【特徴】calicheamicinは強力な抗癌作用を持つ "antibody-targeted chemotherapy."と呼ばれる癌治療法の最初の製品；抗腫瘍性抗生物質結合抗 CD33モノクローナル抗体 【製品情報】FDA APPROVES NEW CANCER DRUG [FDA TALK PAPER May 18, 2000]|American Home Products Gains FDA Approval For Mylotarg 【添付文書】Mylotarg prescribing information | FDA 5/22/00 【提携】calicheamicinはWyeth社研究者がテキサスの土壌から発見、The antibody portion of Mylotarg binds specifically to the CD33 antigen, a glycoprotein commonly expressed by myeloid leukemic cells. This antibody was developed by Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle, and subsequently licensed to Wyeth-Ayerst. The anti-CD33 antibody was humanized by Celltech Group. 【EU】2000.10.18オーファン指定 【日本】マイロターグ注射用5mg[製造販売元／ワイス株式会社 販売／武田薬品工業株式会社]承認2005.7、薬価収載=2005.9.16、発売=2005.9.22 【製剤～日本】１バイアル中ゲムツズマブオゾガマイシン（遺伝子組換え）５mg 【適応～日本】再発又は難治性の CD33陽性の急性骨髄性白血病 【用法用量～日本】通常成人には 、ゲムツズマブオゾガマイシン１回量９mg/g（たん白質量として表記）を２時間かけて点滴静脈内投与する 。 投与回数は、少なくとも14日間の投与間隔をおいて、２回とする。 【添付文書～日本】マイロターグ注射用5mg 【他】 AMLは成人急性白血病では最も一般的タイプ、毎年9,700例の新患が発生（米国癌学会の2000推計）し、75%が再発。 ５年以上の生存率は20%。●[1106]imatinib mesylate (Gleevec capsules [Novartis])グリーベック
日本語版註）imatinib mesylate (Gleevec capsules [Novartis])メシル酸イマチニブ（グリーベック）
【別名】STI-571 【開発元】Novartis [DBR_ID]x TC=4299
【化学名】4-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]-N-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-phenyl]benzamide methanesulfonate
【承認】FDA申請=2001.2.17、FDA承認=10-May-2001,発売=15-May-2001 ; 【製剤】capsules contain imatinib mesylate equivalent to 100 mg of imatinib free base.
【適応】1) Gleevec(R) (imatinib mesylate) is indicated for the treatment of newly diagnosed adult patients with Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia (CML) in chronic phase. Follow-up is limited.
2)Gleevec is also indicated for the treatment of patients with Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia (CML) in blast crisis, accelerated phase, or in chronic phase after failure of interferon-alpha therapy.
3)Gleevec is also indicated for the treatment of pediatric patients with Ph+ chronic phase CML whose disease has recurred after stem cell transplant or who are resistant to interferon-alpha therapy. There are no controlled trials in pediatric patients demonstrating a clinical benefit, such as improvement in disease-related symptoms or increased survival.
4)Gleevec is also indicated for the treatment of patients with Kit (CD117) positive unresectable and/or metastatic malignant gastrointestinal stromal tumors (GIST).
【用法用量】通常１日１回400mgまたは600mg、しかし800mgの場合１日２回400mgずつ分服。 1. 慢性骨髄性白血病－[慢性期]通常、成人にはイマチニブとして１日１回400mgを食後に経口投与、600mgまで増量可。 [移行期又は急性期]通常、成人にはイマチニブとして１日１回600mgを食後に経口投与、800mg（400mgを１日２回）まで増量可。
2. KIT（CD117）陽性消化管間質腫瘍－通常、成人にはイマチニブとして１日１回400mgまたは600mgを食後に経口投与。 【作用】本剤はチロシンキナーゼ活性阻害剤であり、in vitro試験において、Bcr-Abl、v-Abl、c-Ablチロシンキナーゼ活性を阻害する。更に、本剤は血小板由来成長因子（PDGF）受容体及びSCF受容体であるc-Kitのチロシンキナーゼ活性を阻害し、PDGFやSCFが介する細胞内シグナル伝達を阻害する。 【特徴】 【製品情報】http://www.gleevec.com/ 【添付文書】http://www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/Gleevec.pdf 【提携】 【EU】Glivec[Novartis Europharm Ltd]EU承認2001.11.7；スイス26-June-2001承認; Orpan drug指定=US,EU,Japan; 【日本】グリベックカプセル100mg[製造販売／ノバルティスファーマ株式会社]；グリベック錠100mg[製造販売／ノバルティスファーマ株式会社]承認=、薬価収載=2001.12、発売=2001.12；効能追加承認=2003.7() ；日本では00.11.15希少疾病用医薬品として指定。
予定効能はフィラデルフィア染色体陽性白血病。同疾患は慢性骨髄性白血病患者に見られる染色体異常疾患であり、この薬剤はフィラデルフィア染色体のＤＮＡ産物が持っているチロシンキナーゼの阻害作用を示す。国内の推定患者数は約五〇〇〇人。 【製剤～日本】 【適応～日本】1. 慢性骨髄性白血病 2. KIT（CD117）陽性消化管間質腫瘍 【用法用量～日本】1. 慢性骨髄性白血病－[慢性期]通常、成人にはイマチニブとして１日１回400mgを食後に経口投与する。なお、血液所見、年齢・症状により適宜増減するが、１日１回600mgまで増量できる。 [移行期又は急性期]通常、成人にはイマチニブとして１日１回600mgを食後に経口投与する。なお、血液所見、年齢・症状により適宜増減するが、１日800mg（400mgを１日２回）まで増量できる。
2. KIT（CD117）陽性消化管間質腫瘍－通常、成人にはイマチニブとして１日１回400mgを食後に経口投与する。なお、年齢・症状により適宜減量する。 【添付文書～日本】★添付文書 グリベック錠[pdf]|グリベックカプセル[pdf] ★インタビューフォーム グリベック錠[pdf]|グリベックカプセル[pdf] 【その他】
【日本語版コメント1341～慢性リンパ性白血病治療薬オファツムマブ(Arzerra－ GlaxoSmithKline)】
慢性リンパ球性白血病(CLL)は進行の緩やかな血液/骨髄疾患で、欧米では一般的な白血病で米国国立癌研究所の推定によれば毎年15,000人の患者が新たに診断されているが、日本人では比較的まれで2000人程度(2008年)。ほかの白血病と異なり、一般的に進行が緩やかで、病期の早いものであれば、10年生存率まで期待できる疾患。 病期0からII と診断された患者は治療なしで5～20年生きることもある。病期III あるいはIV の患者は診断後3～4年以内に死亡しやすい。進行して骨髄不全になると，通常生存年数は短い。CLL患者も二次性悪性腫瘍を起こしやすい。 化学療法としてアルキル化剤，特にクロラムブシル単独またはコルチコステロイドとの併用による治療法が，長い間B細胞CLLの通常の治療法であったが、最近ではフルダラビンがより効果的であるとしてよく使われる。
[CLL治療薬の最近の開発状況は、アレムツズマブalemtuzumab(Campath - Bayer)(米承認2001.5、日本未開発、但しバイエル薬品が同種造血幹細胞移植時の移植片拒絶および移植片対宿主病の予防でP1/2)、ベンダムスチン塩酸塩Bendamustine HCl(Treanda -Cephalon)(米発売2008.4、日本未開発、但しエーザイとシンバイオ製薬がNHLでP2/3)程度と少なく、日本では患者数が少ないことで開発されなかったが、今回採上げたArzerra(R)(オファツムマブ/ofatumumab)が米国承認2009.10.26、欧州承認2010.4.26(日本ではP2)が出てきた(NICEは非推奨)。 因みにNHL治療薬リツキサンがCLLの追加適応で米FDA承認(2010.2.18)を得ているのが最新。
【日本語版コメント1307～多発性硬化症再発に対するアレムツズマブ(Campath - Bayer)の適応外使用】
多発性硬化症multiple sclerosis（ＭＳ）は中枢神経系の炎症性脱髄疾患の一つであり、時間的、空間的に多発するのが特徴。 世界の患者数250万人と推計[MSIF]、日本の場合、難病として特定疾患医療受給者は2007年12,658人で年々増加。 長期治療法としては、再発寛解型にはIFNβ1b、IFNβ1a、酢酸グラチラマー、二次進行型にはIFNβ1bがある。 しかし日本で保険適用されるのはIFNβ1b(ベタフェロン)とIFNβ1a(アボネックス)のみ。 最近海外で慢性リンパ性白血病薬として販売されるアレムツズマブが多発性硬化症の治療薬として開発中で、オフラベルで使用されている。
アレムツズマブalemtuzumab(Campath)はジェンザイム社が創製され独バイエル社がグローバルライセンスを受け(2009.5返還)欧米で細胞性慢性リンパ性白血病（B-CLL）の単剤療法として販売されてきた。多発性硬化症(MS)を適応症とした共同開発は両社は継続する。 日本では「同種造血幹細胞移植時の移植片拒絶および移植片対宿主病の予防」のP1/2試験が進行中。
慢性リンパ球性白血病(CLL)は進行の緩やかな血液/骨髄疾患で、欧米では一般的な白血病で米国国立癌研究所の推定によれば毎年15,000人の患者が新たに診断されているが、日本人では比較的まれで患者数は１～２千人。ほかの白血病と異なり、一般的に進行が緩やかで、病期の早いものであれば、10年生存率まで期待できる疾患。治療法は必ずしも定まっていないがフルダラビンを中心とした療法が有力。
【日本語版コメント1299～Bendamustine (Treanda -Cephalon)のCLLとNHLへの適応症】
非ホジキンリンパ腫(NHL)に対する治療は、1997年にGenentechがRituxanを市場投入したことで大きく改善されたものの、未だかなりのアンメットニーズが残されており、同疾患の治療薬において開発が進められている。(ロシュ社が2007年に発表したGELA Trialでは中悪性度NHL患者のうち、リツキシマブ治療を受けた患者の半数以上（53％）が7年経過後も生存し、化学療法CHOPのみの患者の生存率は36％だった。) 日本における非ホジキンリンパ腫の発症数は年間約15000人と推定されてるが、その中で低悪性度の患者では初期治療により寛解が見られても再発を繰り返す症例が多く、延命期間は長いものの完治する症例は極めて少ないことが知られている。慢性リンパ球性白血病(CLL)は進行の緩やかな血液/骨髄疾患で、欧米では一般的な白血病で米国国立癌研究所の推定によれば毎年15,000人の患者が新たに診断されているが、日本人では比較的まれ。ほかの白血病と異なり、一般的に進行が緩やかで、病期の早いものであれば、10年生存率まで期待できる疾患。 TREANDAはFDAが承認した慢性リンパ球性白血病の治療薬としては2001年以降、初の新薬となる。
ベンダムスチン塩酸塩(トレアンダ)はアルキル化剤と代謝拮抗剤を結合させた抗がん剤で、リツキサン抵抗性のNHL治療に有望。本剤は、旧東ドイツ Jenapharm 社により合成された抗がん剤で、現在、欧州では、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病治療剤として、「Ribomustin(R)」の製品名でドイツにおいて販売されています。また、米国では、2008年3月、慢性リンパ性白血病治療剤として承認され、4月より「Treanda(R)」の製品名で販売されている。日本においては、現在、シンバイオがエーザイと共同で低悪性度NHLを対象として、申請に向けた最終段階の臨床試験(P2/3)を実施中。
【日本語版コメント1283～慢性骨髄性白血病(CML)】
慢性骨髄性白血病(CML)は、骨髄の造血幹細胞に染色体相互転座が起こり、bcr-ablと呼ばれる遺伝子が生じることで発生する白血病。現在CML治療の第一選択薬として位置づけられている「グリベック」は、bcr-abl遺伝子が産生するチロシンキナーゼ活性を阻害し、高い治療効果を示すことが証明されている。 CML患者は日本国内で約8千人で、うち1割程度がグリベック抵抗性又は不耐容と考えられているが、その場合治療選択肢は限られており患者の予後が極めて不良である。 同系統の薬剤ではSprycel(ダサチニブdasatinib)[ブリストル・マイヤーズ株式会社] が米国2006.7承認、日本では申請中。 今回評価する同系のタシグナ(塩酸ニロチニブ)も日本で2007.6.26申請。
【日本語版コメント1252～慢性骨髄性白血病(CML)】
骨髄性白血病の日本の患者数は2005年度患者調査では、急性[AML]７千人、慢性[CML]８千人。 これまで一般的な薬物治療としては、Interferon, busulfan, hydroxyureaが主体だった。 慢性骨髄性白血病(chronic myelogenous leukemia：CML)の治療は,グリベック(imatinib)による分子標的療法の導入により大きく様変わりし,それ以前の治療の中心であったインターフェロン(interferon：IFN)の占める位置は大きく後退した。 しかしながら,IFNにはCMLに対する確実な有効性があり,IFNに対する期待が捨てきれないことも事実だが。 CMLにおいては骨髄細胞にブィラデルフィア(Ph)染色体が出現することが特徴的で、Ph染色体上にはBCR/ABL融合遺伝子が出現することから、Ph染色体ならびにBCR/ABL遺伝子を消失あるいは減少させることが治癒率向上に直結と考えられた。
商業的にグリベックは大成功で2006年度世界売上高は3000億円超($2,554m)と金額ではCML市場完全制覇。慢性期CMLに対する血液学的完全寛解率は90%以上、移行期CML 70%超、急性期CML 30%超という臨床成績だった。 今回評価したのはCML適応の分子標的薬の２番手dasatinibで、グリベック抵抗性CMLに制限されてFDA認可された。
【日本語版コメント1228】
白血病とは、骨髄中あるいは末梢血（体内を流れている血液）中に異常な白血球が無制限に増加する病気。 白血病は、病気の進行する速度により急性と慢性、異常な白血球の種類により骨髄性（顆粒球系）とリンパ性に分類。 日本の患者数では、まずリンパ(芽球)性白血病のうち急性[ALL]４千人、慢性[CLL]２千人、成人型Ｔ細胞白血病３千人。 骨髄性白血病では、急性[AML]５千人、慢性[CML]８千人。 また一般的な薬物治療としては、Interferon, busulfan, hydroxyureaが主体。 骨髄性白血病治療薬は昨年来、新薬が続々登場した。
T細胞性急性リンパ芽球性白血病(T-acute lymphoblastic leukemia; T-ALL)、T細胞性リンパ芽球性リンパ腫(T-lymphoblastic lymphoma; T-LBL)は、高率に縦隔腫瘤と骨髄浸潤を伴い、若年男性に好発する、高悪性度リンパ系腫瘍の特殊型である。両者は一連の疾患であり、骨髄に腫瘍細胞が25%もしくは30%以上認められれば、生検した腫瘤がT-LBLに合致する病理組織所見を呈していても、臨床診断としてはT-ALLに区分される。
本邦におけるT-ALL/T-LBLの年間新患患者数は約500人程度と推定される。
今回採り上げたネララビンは、第７回厚労省未承認薬使用問題検討会議[2006.1.19]でも日本での早期導入が勧告。 再発・難治性の成人及び小児T-ALL/T-LBLに対する標準的な治療法は現時点では確立されておらず、他の化学療法で効果がなかった患者の延命に寄与すると期待できる最初の治療薬として医療上の必要性は極めて高いと考えてGSKが開発に着手した。【日本語版コメント1106～慢性骨髄性白血病(CML)】
【日本語版コメント to 1083】
慢性骨髄性白血病(CML)は米国では毎年約一万人の成人が罹患。
現在、白血病治療の唯一の証明された方法は骨髄移植だが、移植での死亡率がまだ40%もあり、成功は症例の55～65％に過ぎない。
薬物治療については、Interferon, busulfan, hydroxyureaが主体。
「グリーベック」はCML患者の90%以上に６か月以内に有効で、他の細胞を損傷せずに疾患の原因を標的としており副作用も少ない。 1999年12月の米国血液学会で初めて臨床試験結果が発表されて以来、期待を集めていた薬剤。「シグナル形質導入阻害薬」という新分類に属し、身体の健康な細胞に影響を与えずに白血病の引き金となる酵素を攻撃するという新しい分子標的療法で、がん治療の新分野を開拓した。 世界で7500例以上(30か国,490 sites)の臨床試験を実施。
日本でも申請中とのこと。 また2000.11.15の中央薬事審議会医薬品第二特別部会の審議事項で希少疾病用医薬品として指定。申請者はノバルティスファーマ。予定効能はフィラデルフィア染色体陽性白血病。同疾患は慢性骨髄性白血病患者に見られる染色体異常疾患であり、この薬剤はフィラデルフィア染色体のＤＮＡ産物が持っているチロシンキナーゼの阻害作用を示す。国内の推定患者数は約5000人。
白血病にはしばしば特異的な染色体転座が見られ、多くの場合キメラ転写因子が産生される。これらのキメラ転写因子が、細胞の分化、増殖に関与する下流標的遺伝子の発現異常を引き起こし、白血病発症の主要な原因になると考えられている。
ＣＭＬ患者では９番と２２番の相互転座によるＰｈ染色体がみられ、分子レベルではチロシンキナーゼ活性を有するbcr-ablキメラ蛋白が形成される。bcr-ablキメラ蛋白により標的蛋白のチロシン残基がリン酸化されることでアポトーシスの抑制などが細胞内で生じＣＭＬを発症すると考えられている。
チロシンキナーゼの活性部位に競合阻害する薬剤がデザインされスクリーニングされたが、ＳＴＩ‐５７１はAblチロシンキナーゼを特異的に抑制することが判明
米国における治験ではインターフェロン抵抗性の慢性期ＣＭＬに対して速やかな血液学的寛解と三三％の患者でＰｈ染色体消失を認めた。移行期ＣＭＬ、Ｐｈ陽性リンパ性白血病に対しても一部で血液学的寛解が得られた。2000年よりわが国でもＣＭＬの慢性期に対するフェーズⅠ／Ⅱ治験が開始され、そのデータの解析が待ち望まれる。ＳＴＩ‐５７１はこれまでのＣＭＬ治療指針を変更させてしまうだけの可能性を秘める。
Mylotarg (Gemtuzumab Ozogamicin)は再発性・難治性骨髄性白血病の治療薬としては米国初の製剤。
AMLは成人急性白血病では最も一般的タイプ、毎年9,700例の新患が発生（米国癌学会の推計）し、75%が再発。 ５年以上の生存率は20%。
【市場】
慢性リンパ性白血病（CLL）は、西側諸国で発症率が最も高い白血病タイプです。 最善のレジメンに関する合意には達していませんが、昨今の医療の進歩により寛解率・期間が改善しています。
慢性骨髄性白血病（CML）はCLLより発症率が低いものの、Novartis社のGleevec (imatinib)にとって収益の見込める疾患です。同薬はCML治療に大変革をもたらし、今後もブロックバスターの地位を維持しそうです。 Biogen Idec/Genentech/Roche/Zenyaku Kogyo社のRituxan (rituximab) は、特に米国でCLLにおける適応外処方の割合が高いことが明らかになりました。 有望な第3相治験データを受けて欧州での使用の度合いが高まりそうです。 一方、Takeda/Genzyme/Bayer Schering 社のCampath (alemtuzumab)はいくつかの要因の影響を受け、採用が伸び悩んでいます。
Gleevecは新たに慢性期と診断されたCML患者に対する標準療法としての地位を確立、一方、第二世代のチロシンキナーゼ阻害薬Bristol-Myers Squibb 社のSprycel (dasatinib)およびNovartis 社のTasigna (nilotinib)はGleevec抵抗性、移行期の患者に対する使用が高まっています。
CMLでは、市場一番乗りを果たしたSprycelが現在Tasignaのシェアを上回っています。 しかし医師はSprycelとTasignaの差はほとんどないとの認識を持っており、今後シェアをめぐる競争は拮抗しそうです。 from ステークホルダーインサイト： 慢性白血病 - 今後さらなる改善の余地があるか？[Datamonitor 2008.11.24]
●Bayer AG●BMS
(Euro milllion) 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 備考 Fludara - - 120(+14) 105(+2) 103(-26) 140(-6) 149(+21) 131(+18) 111(+30) [fludarabine]慢性リンパ性白血病（CLL）代謝拮抗剤 ★SPRYCEL (Dasatinib) 慢性骨髄性白血病
($ milllion) 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999 1998 備考 Sprycel 310(+96) 158(-) 25(-) [dasatinib]慢性骨髄性白血病（CML)経口治療薬;米国発売2006.7 米国 92(+59) 58(+164) 22(-) 国外 218(+118) 100(-) 3 - FDA承認2006.1、欧州承認2006.11、日本承認2009.1。 自社で創製開発。
(2007)
Dasatinib is a multi-targeted tyrosine kinase inhibitor that was approved by the FDA in June 2006 for treatment of adults with chronic, accelerated, or myeloid or lymphoid blast phase chronic myeloid leukemia with resistance or intolerance to prior therapy including imatinib, and for the treatment of adults with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia with resistance or intolerance to prior therapy. Dasatinib was approved in the EU in November 2006. SPRYCEL was discovered and developed internally.
The basic composition of matter patent protecting dasatinib in the U.S. is due to expire in April 2020, and a patent term extension has been requested, which, upon grant, would extend the patent term until June 2020. In several EU countries, the patent is pending and upon grant, would expire in April 2020 (excluding term extensions). An EU patent application was not filed in Cyprus, Estonia, Latvia, Lithuania, Malta, Netherlands, Slovakia or Slovenia. In the U.S., New Chemical Entity Protection expires in 2011, and Orphan Drug Exclusivity expires in 2013, which protects the product from generic applications for the currently approved orphan indications only.
The Company manufactures its bulk requirements for dasatinib and finishes the product in its own facilities.
●Celgene Corporation
($ 000) 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 THALOMID(R) 504,713(+12.9) 447,089(+3.3) 432,950(+11.6) 387,816(+25.7) 308,577(+38.0) 223,686(+87.9) 119,060(+45.2) 82,003 [thalidomide]らい性結節性紅斑(ENL：erythema nodosum leprosum) REVLIMID(R) 1,324,671(+71.2) 773,877(+141.4) 320,558 2,862(-) -- -- - - [lenalidomide]骨髄異形成症候群 VIDAZA 206,692 - - - [azacitidine]骨髄異形成症候群 ALKERAN(R) 81,734(+11.1) 73,551(+46.1) 50,337(+1.2) 49,748(+193.4) 16,956(+4.9) 17,827(-) - - (melphalan)多発性骨髄腫;
2003.3 GSKから販売権を取得●Cell Therapeutics, Inc.
●REVLIMID (lenalidomide) -骨髄異形成症候群 - http://www.revlimid.com/ [2007] REVLIMID(R) (lenalidomide): REVLIMID(R) is an oral immunomodulatory drug approved by the FDA, the EC, Swissmedic, and the Australian Therapeutic Goods Administration for treatment in combination with dexamethasone for patients with multiple myeloma who have received at least one prior therapy. REVLIMID(R) is also approved by the FDA and Canadian Therapeutic Products Directorate for treatment of patients with transfusion-dependent anemia due to low- or intermediate-1-risk MDS, associated with a deletion 5q cytogenetic abnormality with or without additional cytogenetic abnormalities. REVLIMID(R) is distributed in the United States primarily through contracted pharmacies under the RevAssist(R) program, which is a proprietary risk-management distribution program tailored specifically to help ensure, to the maximum extent possible, the safe use of REVLIMID(R) and is being distributed in additional countries where approval has been obtained as pricing, reimbursement and details of controlled distribution in each market are determined. REVLIMID(R) continues to be evaluated in numerous clinical trials worldwide either alone or in combination with one or more other therapies in the treatment of a broad range of hematological malignancies, including multiple myeloma, MDS, non-Hodgkin’s lymphoma, or NHL, chronic lymphocytic leukemia, or CLL, other cancers and other diseases.
A Marketing Authorization Application, or MAA, seeking approval to market REVLIMID(R) for treatment of transfusion-dependent anemia due to low-or-intermediate-1 risk myelodysplastic syndromes associated with a deletion 5q cytogenetic abnormality with or without additional cytogenetic abnormalities was evaluated by the European Medicines Agency’s, or EMEA, Committee for Medicinal Products for Human Use, or CHMP, and a negative opinion was issued in January 2008. The CHMP concluded that lenalidomide is efficacious in patients suffering from deletion 5q MDS. However, based on information available to the CHMP from the uncontrolled, open-label, 148-patient Phase II study (MDS-003), the CHMP was not convinced the data were sufficient to assure safety. We intend to apply for a re-examination of the CHMP opinion in accordance with relevant EMEA procedures. Other international regulatory initiatives include MAAs currently being evaluated in New Zealand and Israel.
In April 2007, the Eastern Cooperative Oncology Group reported that its Data Monitoring Committee’s review of preliminary results from a large, randomized clinical trial for patients with newly diagnosed multiple myeloma found that the use of a lower-dose of dexamethasone in combination with REVLIMID(R) suggests survival advantage for patients when compared to the higher, standard-dose of dexamethasone that is used in combination with REVLIMID(R) to treat the disease. These results were also presented at the June 2007 annual American Society of Clinical Oncology medical conference and updated at the December 2007 annual American Society of Hematology meeting. The regulatory utility of these findings will be discussed with the FDA.
●THALOMID[R] (thalidomide) -らい性結節性紅斑(ENL：erythema nodosum leprosum) - http://www.thalomid.com/ [2007] THALOMID(R) (thalidomide): THALOMID(R) was approved by the FDA in May 2006 for use in combination with dexamethasone for the treatment of patients with newly diagnosed multiple myeloma and in July 1998 for the treatment of acute cutaneous manifestations of moderate to severe erythema nodosum leprosum, or ENL, and as maintenance therapy for prevention and suppression of the cutaneous manifestation of ENL recurrence. THALOMID(R) is distributed under our “System for Thalidomide Education and Prescribing Safety,” or S.T.E.P.S.(R), program which we developed and is a proprietary strategic comprehensive education and risk-management distribution program with the objective of providing for the safe and appropriate distribution and use of THALOMID(R). Among other things, S.T.E.P.S.(R) requires prescribers, patients and dispensing pharmacies to participate in a registry and an order cannot be filled unless the physicians, patients and pharmacies have been registered, trained and meet all qualification criteria.
Jul 19, 2005★Cell Therapeutics, Inc. (CTI) Completes Transaction Divesting TRISENOX(R) to Cephalon, Inc. CTIはTrisenoxをCephalonに譲渡。代価は$68million ●Cephalon Inc
($ milllion) 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 Trisenox - - - 14.30 26.6(+20.5) 22.1 11.4 6.1 0.5 (arsenic trioxide) 発売2000.10 APL(血球癌),multiple myeloma and MDS ★Trisenox(arsenic trioxide) -骨髄性白血病 - Cell Therapeutics, Inc.から2005.7譲受($71.9 million) ★CTIはTrisenoxをCephalonに譲渡。代価は$68million。2005.7 米国承認2000、欧州承認2002。適応症は再発または前治療無効の急性前骨髄球性白血病 (relapsed or refractory acute promyelocytic leukemia ("APL")) 日本では、トリセノックス[日本新薬] [2007] APLはacute myeloid or myelogenous leukemia ("AML")の８種の亜系の一つ。 米国ではAML患者数が毎年13,000人(American Cancer Society)発症し(9000人が死亡)、 うちAPLは10-15%、APLで治療抵抗性または再発するのは10-30%。 市場競合する薬剤は多い。VESANOID(R)[Roche]等。 ★TREANDA(bendamustine HCl) CLL(慢性リンパ性白血病) - 2005.6.14のSalmedix, Inc.を買収。(現金$160m+$40m)に伴うもので 本剤はFDA申請2007.9(CLL;承認2008.3.20),2007.12(NHL)。 現在ドイツ・アステラス社がCephalon社にライセンス契約。独でRibomustin (Mundipharma)が販売、アジアはシンバイオ製薬㈱が独占権保持。 [2007] CLLの年間新患は米国で15,000人。 CLLの第一選択剤はLeukeran(Chlorambucil;GSK)。 Campath(R)(alemtuzumab) by Bayer ;との競合となる。 NHLでは、cyclophosphamide, vincristine and prednisolone併用、 BEXXAR(R) (131-I tositumomab) by GlaxoSmithKline との競合となろう。 ★CEP-701 (lestaurtinib) FLT-3-mutated AML適応でP3 , an oral small molecule tyrosine kinase inhibitor. CEP-701米国特許が2008迄だが延長申請。 [2007] AML患者のうちFLT-3遺伝子異常は25-30%。 Novartis and Millennium Pharmaceuticals が同様の作用機序の薬剤を開発中 ●Glaxo SmithKleine
($ milllion) 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 備考 ●Pharmion Corporation
(￡ milllion) 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 備考 ★Celgene Completes $2.9 Billion Acquisition of Pharmion[2008.3.7] - 2007.11.18 合併契約。 ★Thalidomide[thalidomide] 多発性骨髄腫 北米・アジア以外の全世界 [2007] 欧州では多発性骨髄腫や他の癌にon a compassionate use or named patient basisで 広範囲に使用。 承認地域はAustralia, New Zealand, Turkey, Israel, South Korea, South Africa and Thailand for the treatment of multiple myeloma after the failure of standard therapies. 2008.1.24 EMEAで承認勧告。 for use in combination with melphalan and prednisone as first line treatment for patients with untreated multiple myeloma, aged 65 years or older or ineligible for high dose chemotherapy ・2001.11 Celgene Corporation (Celgene) から北米・特定アジア以外の全世界ライセンス契約 [競合2007] ・EMEAは既にVelcade[Millenium], Revlimid[Celgene]を承認。両剤とも relapsed and refractory multiple myeloma で承認されている。 ・melphalan and dexamethasoneのような旧来療法との競合もある。 ★Vidaza[azacitidine] 骨髄異形成症候群(MDS)治療薬;発売2004.7.1 全世界 [2007] 販売地域U.S., Switzerland, Israel, the Philippines, Hong Kong, Thailand, Turkey, Argentina, South Korea and Lebanon ・2007.1 FDAに静注剤の追加申請 ・2008.1 EMEAに申請 [競合2007] ・Dacogen[MGI Pharma]が承認2006.5、Revlimid[Celgene]が承認2005.12 ・RevlimidはEMEA承認勧告2008.1 ●Novartis
($ 000) 2008 2007 2006 2005 2004 2003 備考 Thalidomide 81,681(+5.4) 77,530(-2.3) 79,365 65,300 15,600 [thalidomide] 多発性骨髄腫 Vidaza 165,347(+16.3) 142,219(+13.2) 125,634 47,100 - [azacitidine] 骨髄異形成症候群(MDS)治療薬;発売2004.7.1 その他 20,272(+7.3) 18,897(+16.3) 16,245 売上高 267,300 238,646 221,244 130,171 25,539 4,735 - - ★Tasigna タシグナ（一般名：ニロチニブ） 慢性骨髄性白血病(CML) [2008] タシグナ（8,900 万米ドル）は、グリベックなど既存の治療薬に抵抗性または不耐容を示 す、特定の慢性骨髄性白血病（CML）患者さん向けの、新しいセカンドライン治療薬とし て、急速な成長を遂げています。昨年12 月の米国血液学会で発表された新しいデータによ ると、タシグナは新たにCML と診断された特定の患者さんにとって、有望な治療薬とな る可能性があります。こうした初発の患者さんを対象に、タシグナとグリベックを比較す る第Ⅲ相臨床試験は、患者さんの募集を完了しています。 2007年末米国発売 [2007] タシグナ（一般名：ニロチニブ）は、グリベック（イマチニブ）抵抗性または不耐容のフ ィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（CML）の患者さん向けの新しい治療薬とし て、2007年第4四半期に米国と欧州で承認、上市されました。｢タシグナ｣は現在約40カ国で 承認されており、6月には日本でも承認申請が行われました。「タシグナ」は、グリベック に比べ、フィラデルフィア染色体陽性CMLの原因であるBcr-Abl（タンパク）とその変異型 をより強力かつ選択的に標的とするよう設計された薬剤です。また、新たにCMLと診断さ れた患者さんや、前治療で効果は得られているものの、長期予後の観点から病態が 進行するリスクを伴うCML患者さんを対象に、｢タシグナ｣とグリベックを比較する2つ のフェーズIII 試験が進行しています。既存治療に抵抗性または不耐容を示した消化管間質 腫瘍（GIST）の患者さんを対象とした承認申請を目指した臨床試験も進行中です。 ★グリベック 慢性骨髄性白血病（CML） [2008] グリベック（37 億米ドル、15%増）は、慢性骨髄性白血病（CML）および消化管間質腫瘍 （GIST）に対する治療薬です。優れた臨床データに加え、これらの疾患を始めとする生命 を脅かすがんの主要な治療薬という位置づけを基盤に、2008 年も2 桁台の堅実な成長を維 持しました。2008 年12 月、グリベックは、FDA から初のGIST 手術後の補助療法（アジ ュバント療法）薬として承認を受けました。EU、スイスおよびその他各国で同様の申請が 行われており、この適応に対する効能追加が2009 年中に予定されています。また、米国血 液学会では、大規模臨床試験であるIRIS 試験のデータが発表され、グリベックによる治療 を受けているCML 患者さんの90%近くが、投与7 年目においても生存していることが明 らかになりました。これは、この疾患において今日までに観察されている生存期間として は最も長いものとなります。 [2007] グリベック（31億米ドル、14%増）は、慢性骨髄性白血病（CML）と消化管間質腫瘍（GIST） に対する治療薬で、これらの疾患をはじめとする、生命を脅かすがんの患者さんの治療に おけるリーダーとしての地位を強化しました。新たにフィラデルフィア染色体陽性CML （Ph+CML）と診断された患者さんを対象としたIRIS試験から得られた新データによると、 ｢グリベック｣による治療を受けている患者さんは投与6年目においても病期の進行が見ら れず、88%が今もなお生存していることが示されています。｢グリベック｣は消化管間質腫 瘍（GIST）および様々な希少疾患の患者さんにも広く使用されています。2007年のCML 市場における競合は、需要にほとんど影響を及ぼしませんでした。 [2003] ・CMLの初発患者に対する第一選択薬として用いられ、また米国、ヨーロッパ、日本にお けるGISTの追加適応も取得したことによって、売上増。 ・経済的困窮者のCML患者向けのグリベック患者支援プログラムの適用対象患者数は、全世界で8,000人以上に達した。 [2002] 慢性骨髄性白血病（CML）と消化管間質腫瘍（GIST）の治療薬「グリベック」（303％増、米国：103％増） ・世界80 ヵ国以上販売。 ・予想を大きく上回り、12 ヵ月の売り上げは9 億5,300 万ｽｲｽﾌﾗﾝに到達し、ノバルティスで第5 位の製品となった。 ・「グリベック」は米国、EU、スイスで、CML の初発患者に対する第一選択薬として承認、 英国、オーストラリア、ニュージーランドで保険払い戻しプロセスに大きな進展があった。 ●Wyeth
($ milllion) 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999 備考 Glivec/Gleevec 3,670(+15) 3,050(+19) 2,554(+18) 2,170(+33) 1,634(+45) 1,128(+84) 614(+271) 153(-) - - [imatinib]Chronic myeloid leukemia 米国内 902(+26) 714(+13) 630(+20) 524(+42) 368(+23) 299(+41) 米国外 2,768(+12) 2,336(+14) 1,924(+16) 1,646(+28) 1,266(+41) 829(+82) Tasigna 89 - - - - - - - - - [nilotinib HCl]慢性骨髄性白血病
($000) 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999 備考 MYLOTARG - - - - - ? ? 30,125(+49.19) 20,193(+100) --- [gemtuzumab ozogamicin]米国のみ;再発性・難治性骨髄性白血病の治療薬 【開発中の新薬】 ●開発中の新薬[＜情報提供：日本製薬工業協会＞] /2010.10.10
(億円) 10/3予 2009/3 2008/3 2007/3 2006/3 2005/3 2004/3 2003/3 2002/3 2001/3 2000/3 備考 ●日本新薬株式会社 キロサイド類 24.00 26.76(-0.3) 26.83(-0.5) 26.97(+1.8) 26.50(-3.3) 27.40 26.61(+3.4) 25.73(+9.7) 23(-0.9) [cytarabine]難治性急性白血病治療剤 ●New Medicines in Development[PhRMA 米製薬協] → 【データ】部に収録
治験薬記号(一般名)
および剤型予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名開発段階 その他 国内 海外 (地域) AC220 [アステラス製薬] 再発・治療抵抗性急性骨髄性白血病
(チロシンキナーゼ阻害剤)第Ⅱ相（欧米） 米アンビット社(Ambit Biosciences Corporation)からの導入。[契約09.12.18] 【メモ】 「AC220」は、選択性の高い第二世代の経口FLT3チロシンキナーゼ阻害剤です。「AC220」は現在、FLT3遺伝子変異を有する再発・治療抵抗性急性骨髄性白血病患者を対象とした単剤投与での第II相臨床試験を2009年12月に実施している。
急性骨髄性白血病は、成人において最も多い血液がんの一種です。米国がん協会（American Cancer Society）によると、2008年の米国における急性骨髄性白血病での新規受診患者数は約13,000件といわれている。急性骨髄性白血病患者ではFLT3が過剰に発現しており、25%から40%の患者でFLT3の遺伝子内縦列重複変異（以下、「FLT3遺伝子変異」）がみられる。これらの患者では、FLT3が恒常的に活性化し、白血球の分化・増殖を繰り返す。FLT3遺伝子変異の患者は、予後が悪く、化学療法や造血前駆細胞移植を含む既存治療への応答性も悪いと考えられている。ベンダムスチン塩酸塩（SyB L-0501）[エーザイ] 低悪性度非ホジキンリンパ腫 第Ⅲ相 発売(独) シンバイオと共同開発2008.8.18;旧東ドイツ Jenapharm 社創薬 【メモ】ベンダムスチン塩酸塩は、欧州では、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病治療剤として、長年ドイツで販売されています。また、米国では、今年3月に慢性リンパ性白血病治療剤として承認を受け4月より発売されています。日本においては、現在、シンバイオが低悪性度非ホジキンリンパ腫を対象として、申請に向けた最終段階の臨床試験を実施中です。
日本における非ホジキンリンパ腫の発症数は年間約15000人と推定されています。その中で低悪性度の患者様では初期治療により寛解が見られても再発を繰り返す症例が多く、延命期間は長いものの完治する症例は極めて少ないことが知られています。
ナイトロジェンマスダード基とプリン様ベンズイミダゾール環を有する二機能抗癌剤。アルキル化剤とプリン代謝拮抗剤が結合するように合理的に設計された化合物。適応症は非ホジキンリンパ腫(NHL)、慢性リンパ性白血病(CLL)。リツキシマブ不応の再発低悪性度または形質転換型B細胞NHL患者でのフェーズ2ではITT解析でのORR77%、CR/CRu34%、PR43%であった。非血液毒性では悪心／嘔吐が最も高頻度に発現し、次いで疲労、便秘、下痢、発熱、頭痛、皮疹でグレード4の有害事象は認められなかった。米とカナダ21施設の難治性NHL患者67例での多施設フェーズ2ではリツキシマブと併用した結果、有効性解析例66例、ORR92%、CR/CRu55%、PR38%。本剤は1963年に独(当時東独)で開発され、71年にNHL治療剤として独で発売された(商品名Ribomustin)。現在はアステラス製薬の独子会社アステラスドイッチラントGmbHが所有権を保有、米セファロン(Cephalon)社はアステラスドイッチラントGmbHより北米でのライセンス供与を受け、慢性リンパ性白血病(CLL)の適応で米FDAに申請、優先審査され2008年3月20日承認取得(商品名Treanda)。2007年12月セファロン社はリツキシマブまたはリツキシマブを含む多剤併用療法で再発した低悪性度B細胞性NHLの治療薬として米申請、2008年2月FDAが新薬承認申請を受理、2008年10月31日までにFDAは承認決定する見込み。欧では独、ブルガリア以外の13ヵ国でNHL、多発性骨髄腫、CLL治療薬として同時申請中。2005年12月22日シンバイオ製薬はアステラスドイッチラントGmbHから日本での独占的開発・販売権を取得したと発表。国内の対象患者数は約5000人。シンバイオ製薬は2006年6月に医薬品医療機器総合機構に治験届を提出、7月に調査が終了し、8月に臨床試験を開始した。シンバイオ製薬ではフェーズ1は難治・再発性の低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫(NHL)を対象に4施設9例で実施した。2007年12月5日シンバイオ製薬は治療歴を有する低悪性度B細胞性NHL患者でのフェーズ2を開始したと発表。2008年5月21日、低悪性度NHLでは全国18施設58症例の登録が完了したと発表、マントル細胞リンパ腫でも順調に症例登録が進行していることから計画を前倒しし2009年末の承認申請を目指す。海外臨床試験データによると第一選択薬となる可能性が高いことから製薬企業との業務提携も検討する。独での臨床試験の中間解析ではリツキサン併用療法で有害事象の脱毛が無かった他、感染も少なかったことから国内でもリツキサン併用療法を追加する予定。2008年6月シンバイオ製薬はマントル細胞リンパ種でのフェーズ2の症例登録が目標の10症例に達し完了したと発表。シンバイオ製薬では開発計画を前倒しし2009年第4四半期に承認申請し2011年上半期の発売を目指す。2008年8月18日シンバイオ製薬は日本における共同開発・販売でエーザイと独占的ライセンス契約を締結したと発表、両社で複数の適応症を検討し共同開発していく。2007年4月24日シンバイオ製薬はアステラスドイッチラントGmbHから中国、韓国、台湾、シンガポールでの開発・販売権を取得したと発表、2008年内にもシンガポールと香港で販売登録申請し、2008年から2009年に中国、台湾、韓国で臨床試験を開始する予定。シンバイオ製薬は台湾のバイオベンチャー企業イノファーマックス社と2008年3月23日付でライセンス契約を締結したと発表、イノファーマックス社は台湾で開発を進め発売を目指す。日経産業新聞(2008.9.1)日刊薬業(2008.6.24)化学工業日報(2008.3.27)J.Clin.Oncol.26(2)204,(2008.1.10)&26(27)(2008)●ニューカレント17(3)p46SyB L-0501（ベンダムスチン塩酸塩）[シンバイオ製薬] 低悪性度非ホジキンリンパ腫 第Ⅱ/Ⅲ相 米承認08.10.31
米申請受理2008.2.19
米申請2007.12.31独アステラス ファーマGmbHから導入；日本における共同開発および独占販売ライセンス契約をエーザイと締結[2008.8.18] 【メモ】 シンバイオ製薬は今般、アステラス製薬株式会社（本社：東京）のドイツ子会社であるアステラス ファーマ GmbH（本社：ドイツ・ミュンヘン）より抗がん剤「ベンダムスチン」の日本に於ける独占的開発及び販売に関するライセンス契約を締結した。
「ベンダムスチン」はドイツにおいて既に非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病の単剤、または、他の抗がん剤との併用治療薬として「リボムスチン/Ribomustin」の商標でRibosepharm GmbH社により販売され長年にわたり使われております。アステラス ファーマ GmbHは、ドイツにおいてはリボセファーム社Ribosepharmと本剤に関する開発・販売委託契約を締結しています。北米においてはセファロン社が、アステラス ファーマ GmbHからライセンス供与を受けて、リツキシマブ無効・再発の低悪性度または形質転換型のB細胞性非ホジキンリンパ腫を対象とした開発を行っており、現在第3相臨床試験段階です。最近、「ベンダムスチン」は従来使われていた他の化学療法薬と比較して副作用が少なく、また、より効果的な抗がん剤であるとの第2相臨床試験の結果が公表されております。 ※Mediva社は独癌事業RibosepharmをKlinge Pharmaに売却[1996.12.2]； Klingeは1988年藤沢薬品(現アステラス製薬)の傘下； 独Ratiopharm GmbHは独Ribosepharm GmbHを買収[2002.11.4]； ※独Ratiopharm GmbHの子会社独Ribosepharm GmbHは独Hikma Pharmaceuticals PLCにより買収[2007.1.22] Mundipharmaが独Astellas Deutschland GmbHからBendamustineのEU/EEAにおける独占販売権を獲得。[2006.10.26]； Ribomustin Fachinformation[]；
シンバイオ製薬は、日本においてリツキシマブ無効・再発の低悪性度または形質転換型のB細胞性非ホジキンリンパ腫を対象に臨床試験を計画中です。現在、日本においての対象患者数は約5,000人です。from [契約2005.12.21]； [契約2007.4.24]で契約対象地域を中国、韓国、台湾、およびシンガポールの４ヵ国に拡大。； 第Ⅰ相臨床試験開始2006.7.31； 非ホジキンリンパ腫を対象としてベンダムスチンの投与開始2006.11.22； ；
FDAの承認は、リツキシマブまたはリツキシマブを含む治療にも関わらず疾患が進行又は治療後6ヵ月以内に再発した低悪性度B 細胞性NHL 患者100 例を対象とする最終臨床試験において，TREANDA(R)を投与された患者さんで、高い奏効率が認められたことによります。最終臨床試験の結果では、TREANDA(R)の単剤治療により全奏効率が74％を示しました。これは治療によっておよそ3/4の患者さんにおいてがんが減少または消失が認められたことを意味します。さらに、最終臨床試験で治療に奏効した患者さんでは、中央値9.2ヵ月の生存期間並びに中央値9.3ヶ月の疾患の無増悪期間を示しました。 TREANDA(R)の安全性は、低悪性度NHL の最終臨床試験と別の単剤投与試験によって裏付けられています。最も一般的な非血液毒性(15％以上)は、悪心、疲労、嘔吐、下痢、発熱、便秘、食欲不振、咳、頭痛、体重減少、呼吸困難、発疹、口内炎であり、血液毒性では、リンパ球減少、白血球減少、貧血、血小板減少並びに好中球減少でした。 from 米承認08.10.31 ；；【慢性リンパ性白血病】 FDA申請2007.9.21－ FDA承認2008.3.20；FDAの承認で、治療歴のないCLL患者さん301例を対象とする国際多施設共同無作為化非盲検試験（Pivotal 試験）において、TREANDA(R)を投与された患者さんでは、FDA が既にCLLの化学療法剤として承認しているクロラムブシルを投与された患者さんに比べ、優れた臨床成績が認められました。特に、TREANDA(R)投与患者さんでは有意に高い奏効率が認められました（TREANDA(R)の奏効率：59%、クロラムブシルの奏効率：26%；p < 0.0001）。また、TREANDA(R)投与患者さんはクロラムブシル投与患者さんに比べ完全寛解率も高いことが認められました（8% vs. <1%）。これは、TREANDA(R)で治療をされた患者さんの中には、血液中にCLL の徴候が全く認められなくなった患者さんもいたことを意味しています。 重要な点は、TREANDA(R)投与患者さんは無増悪生存期間（PFS）も有意に長かったことで（18か月 vs. 6 か月；ハザード比 = 0.27；p < 0.0001）、つまり明らかに長い間、疾患が進行しなかったことを意味します。TREANDAR投与患者さんではクロラムブシル投与患者さんに比べ奏効期間が長く持続しました（19 か月 vs. 7 か月）。同試験において、発現率が高かった有害事象は骨髄抑制、発熱、嘔気、嘔吐でした。
Dacogen(E7373)(一般名デシタビン)[エーザイ] 【適応追加】急性骨髄性白血病（ＡＭＬ） 米第Ⅲ相 MGI Pharma 【適応追加】骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）延命効果 米第Ⅲ相 【適応追加】ＭＤＳの５日間投与 米承認2010.3.11 【メモ】DNAメチル化阻害による細胞分化誘導作用を有し、すでに米国で骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）で適応を取得。
［新適応症］急性骨髄性白血病(AML)への適応拡大(注射剤)。DNAメチル化阻害による細胞分化誘導作用を有し、骨髄異形成症候群(MDS)治療剤として、米MGIファーマ社が2006年5月米で承認取得し発売、2006年売上高は3600万ドル。国内ではMDS適応ではヤンセンファーマが開発。米では2006年8月にAML適応でもオーファンドラッグ指定された。2008年1月、エーザイはMGIファーマ社の買収手続きが完了したと発表、MGIファーマ社はエーザイの米国統括会社エーザイ・コーポレーション・オブ・ノースアメリカ(ECA)の100％子会社となった。2008年7月、エーザイはAMLの小児有用性についてPPSR(ProposedPediatric Study Request：小児適応用試験提案書)提出済みと発表。11th.EHA(欧血液学会)Abst0118(2006.6)●ニューカレント19(20)p25
［新適応症］骨髄異形成症候群(MDS)の延命効果への適応拡大(注射剤)。DNAメチル化阻害による細胞分化誘導作用を有し、MDS治療剤として、米MGIファーマ社が2006年5月米で承認取得し発売。国内ではMDSの適応ではヤンセンファーマが開発中。
［新適応症］骨髄異形成症候群(MDS)での5日間投与法への適応拡大(注射剤)。MDSは正常な血液細胞を産出する働きが阻害される疾患で死亡リスクもある。本剤はDNAメチル化阻害による細胞分化誘導作用を有し、MDS治療剤(1日3回3日間投与)として、米MGIファーマ社が2006年5月米で承認取得し発売、2006年売上高は3600万ドル。2008年1月、エーザイはMGIファーマ社の買収手続きが完了したと発表、MGIファーマ社はエーザイの米国統括会社エーザイ・コーポレーション・オブ・ノースアメリカ(ECA)の100％子会社となった。2008年7月1日、エーザイは2008度末までに米FDAに5日間投与法での適応追加申請する予定と発表、申請にはフェーズ2試験(Daco-020)データを使用する。Daco-020は原発性および二次性MDS患者99名を対象とした北米での多施設オープンラベル単一群フェーズ2で、5日間連日投与した結果、生存期間中央値は19.4カ月、1年生存率は66%、外来患者への投与における完全寛解率(国際ワーキンググループ2006年基準)は32%で、これまでに報告された外来患者における寛解率のデータと同様であった。安全性プロファイルも従来報告と同様であった。欧州がん研究・治療機構(EORTC)が実施したフェーズ3では、本剤投与群の延命率に統計学的な有意性は認められなかったが、奏効率についてはMDS患者対象として3日間連日投与スケジュールで行われた他の臨床試験と同様の結果が得られた。2008年7月、エーザイはMDS患者を対象とした5日間連日投与スケジュールによるフェーズ2(生存期間中央値19.4カ月、完全寛解率32%)の適応追加申請提出は2008年度中の予定と発表、申請には北米でのフェーズ2多施設オープン試験で得られたデータを使用する。現在3日間連日投与では承認を取得済みだが、治療法の幅を広げ処方拡大につなげる。日経産業新聞(2008.7.16)化学工業日報(2008.7.3)44th.ASCO:Abst7032(2008.5-6)●ニューカレント19(20)p25「オーアイエフ」OPC-18(ヒトリンパ芽球インターフェロンアルファ(BALL-1)) 注射[大塚製薬] 【効能追加】高度進行肝細胞癌（筋注剤）
(【既】B型慢性活動性肝炎、C型慢性肝炎、慢性骨髄性白血病、腎癌)第Ⅱ相 自社開発;自社品;インタビューフォーム エルウィナーゼ®(Erwinia chrysanthemi由来L-アスパラギナーゼ)[大原薬品工業] 急性リンパ性白血病 EUSA Pharma(ユーサファーマ)から日本での開発・販売権を取得[2010.7.6] 【メモ】エルウィナーゼ®はErwinia chrysanthemi という細菌に由来するL-アスパラギナーゼであり、他の抗がん剤と併用して急性リンパ性白血病他の治療に用いられます。本剤は、カナダ、英国をはじめ10数カ国で承認され、世界60 カ国以上で臨床使用されております。現在いくつかの国においても申請手続きが実施されています。
大腸菌アスパラギナーゼは1971 年より日本において急性リンパ性白血病患者に使われてきました。 大腸菌アスパラギナーゼは併用する抗がん剤の効果を増強し、副作用を減少することに有用な薬剤ですが、しばしばアレルギー反応のために同治療は中止せざるを得ませんでした。これに対し、エルウィナーゼ®は大腸菌アスパラギナーゼと交差耐性を持たないために、代替薬として多くの国で臨床使用されてきました。Arzerra(R)(オファツムマブ/ofatumumab)/GSK1841157 [GSK] 完全ヒト型抗CD20抗体 慢性リンパ性白血病 第Ⅱ相 欧州承認2010.4.26
欧申請2009.2.5
FDA承認2009.10.26
FDA申請2009.1.30デンマークGenmab A/Sが創製し、[2006.12.19] GSKが全世界の共同開発および販売権を獲得した。 【メモ】Arzerra®はユニークな作用機序を持つ新規のヒトモノクローナル抗体です4,7。本剤は腫瘍細胞表面にある白血病性B細胞（白血球の一種）に発現しているCD20抗原のエピトープ（抗体結合部位）に結合します7。本剤は同じく抗ヒトCD20抗原を標的分子とするリツキシマブとは異なる結合部位を認識しています7。Arzerra®のエピトープの結合は、白血病細胞の急速かつ効果的な溶解（破壊）につながる患者の免疫補体システムの動員や活性化の効果を有します2,7。 Arzerra®はフルダラビンおよびアレムツズマブでの治療が無効なCLLの患者の治療の適応で2009年10月26日にFDAより迅速承認を取得しています。 Arzerra®は未治療8および再発性CLL 9、濾胞性リンパ腫10、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫11,12を含む、いくつかのがんを対象として開発中です。また、慢性関節リウマチ13,14および多発性硬化症15についても開発中です。 [難治性CLLについて]CLLは治療が無効の場合や最後の治療から6カ月以内に病態が進行した場合は難治性といわれています。フルダラビンおよびアレムツズマブでの治療が無効なCLLの患者は、標準的な治療法がなく、既存の治療薬では効果が不良です4,6。
●NICE 「オファツムマブ」慢性リンパ性白血病患者への使用を推奨せず
グラクソ・スミスクラインのヒトモノクローナル抗体「オファツムマブ」（製品名：アルゼラ）につき、フルダラビンやアレムツズマブに治療抵抗性のある慢性リンパ性白血病患者への使用に関して推奨できないとするガイダンス案を発出した。ＮＩＣＥでは今回のガイダンス案について、英国国民保健機関（NHS）により現在使用されている他の治療法に比べ、余計な費用がかかるためとしている。 同ガイダンス評価に当たり、他の対処療法との比較によるオファツムマブの有効性エビデンスを製造者であるグラクソに要請していたが、提出されたデータが対処療法との直接比較を評価できるものではなかったとのこと。次回会合においてグラクソは臨床専門家によるオファツムマブの有効性を示すコメントで応じたが、生存率の数値について前回と同様なものであったことなどから、ＮＩＣＥ委員会の結論を覆すことはできなかった。なお同ガイダンス案の最終案はまだ発出されていない。 from Cancer drug not good value for the NHS, according to latest draft guidance[2010.9.16]
SyB-0702(ポリエチレングリコール結合亜鉛プロトポルフィリン;PEG-ZnPP)[シンバイオ製薬] グリベック耐性慢性骨髄性白血病（CML） 前臨床 自社開発 【メモ】シンバイオ製薬株式会社は、前田浩教授（崇城大学薬学部教授、第23回日本DDS学会会長)が創製したグリベック耐性CML およびMCL に有効な新規抗癌性物質ポリエチレングリコール結合亜鉛プロトポルフィリン(PEG-ZnPP)の研究・開発、製造・販売について全世界を対象とした独占的権利を取得した。from [2007.8.31契約];
前田教授らが創製したPEG-ZnPP は、癌細胞が活性酸素による攻撃から自らを守るために高発現しているヘムオキシゲナーゼ（HO-1、熱ショックタンパクHSP32 ともいう）を選択的に分子標的とし、阻害することで、抗腫瘍活性を発揮します。また、選択的に腫瘍組織に分布し、長時間滞留するという特徴を持っています。 更に、可視光線で励起されて活性酸素を発生し、腫瘍細胞を傷害する作用も併せ持っています。また、試験管内の実験ではグリベック耐性慢性骨髄性白血病（CML）細胞および肥満細胞白血病（MCL）細胞に対しても強力に細胞増殖抑制作用を示すことから、現在有効な治療法がないグリベック耐性CML およびMCL患者に対して、PEG-ZnPP が有効である可能性が示唆されました。 PEG-ZnPP 単独での抗腫瘍効果に加え、シスプラチン、カンプトテシン、ドキソルビシン、マイトマイシンC、エトポシドなどの他の抗癌剤と併用することにより、一般の固型腫瘍に対し、抗腫瘍作用が相加的、相乗的に増強され、強力な効果を発揮します。 また、担癌マウスにおける安全性予備試験の結果からは、有効用量で有害事象は見られておらず、高い安全性が示唆されています。MLN8237 経口剤[武田薬品工業] 進行性非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病およびハイリスクの骨髄異形成症候群
(オーロラAキナーゼ阻害薬)米国第Ⅱ相開始09.3.3 自社品Millennium 【メモ】オーロラAキナーゼは、細胞分裂に重要な役割を果たすセリン・スレオニンキナーゼで、多くの癌細胞において遺伝子増幅や蛋白質の発現増強が認められています。 本薬は、選択性の非常に高い経口の低分子オーロラA キナーゼ阻害薬である。オーロラA キナーゼ、B キナーゼともに細胞の有糸分裂に重要な役割を果たすが、細胞内での分布や有糸分裂の過程における役割が異なることが知られている。またオーロラA キナーゼは、中心体および紡錘体極に存在するセリン・スレオニンキナーゼであり、有糸分裂時の紡錘体の形成に重要な役割を果たすことが知られている。 NS-187[日本新薬] 化学療法剤/慢性骨髄性白血病 第Ⅰ/Ⅱ相（米） 自社品、導出(米･イノバイブ社→サイトレックス社);提携契約2006.1.5 【メモ】イマチニブ耐性変異体Bcr-ablチロシンキナーゼとLynチロシンキナーゼを強力に阻害、イマチニブ耐性にも奏効する慢性骨髄性白血病治療剤として開発。平成17年末にサイトレックス社（米国）へ導出。ＰⅡ試験準備中。 「タシグナ(R)」AMN107/ニロチニブ塩酸塩水和物(nilotinib)/Tasigna[ノバルティス] メシル酸イマチニブに抵抗性又は不耐容の慢性骨髄性白血病 発売2009.3.13
承認2009.1.21
申請2007.6.26FDA承認2007.10.29
EU承認2007.11.28
EU承認勧告2007.9.21【適応追加】初発の慢性骨髄性白血病 申請中 FDA承認2010.6.17 【適応追加】治療抵抗性消化管間質腫瘍 第Ⅲ相 【適応追加】消化管間質腫瘍 第Ⅲ相 【メモ】「タシグナ」は、経口投与可能な新規チロシンキナーゼ阻害剤です。「タシグナ」は、「グリベック」に比べ、Bcr-Ablタンパクをより選択的に標的とするよう理論的に分子設計された薬剤であり、前臨床試験において、「グリベック」に比べてBcr-Ablに対する高い選択性と約30倍強い阻害活性を併せもちます。また、グリベック抵抗性のCML患者の多くにおいてはBCR-ABL遺伝子の変異が生じ、「グリベック」の標的であるBcr-Ablチロシンキナーゼに対する阻害作用が低下することが明らかとなっています。「タシグナ」は、観察されている主要なグリベック抵抗性のBCR-ABL遺伝子変異の33種のうちT315Iを除く32種に阻害活性を示すことが確認されています。
国内のCML患者は約8,000人と推定されていますが、このうち2割程度が「グリベック」で効果が不十分、又は「グリベック」に忍容性のない、グリベック抵抗性の患者であると考えられています。これまで、国内においてグリベック抵抗性のCML患者に対する治療選択肢は限られており、こうした患者の予後が極めて不良であることから、新たな治療法が望まれていました。ノバルティスの「タシグナ(R)」、初発の慢性骨髄性白血病の治療に迅速で優れた効果を示す～初発慢性期の慢性骨髄性白血病（CML）患者を対象とした第II相試験のデータにおいて、「タシグナ」投与により、治療開始12カ月時点で96％の患者において検出可能ながん細胞が速やかに消失したことが示された。 現時点で「タシグナ」は、「グリベック」などの前治療に抵抗性または不耐容の、慢性期または移行期のCML成人患者に対する治療薬として65カ国以上で承認されている。from [記事2009.6.16]
ノバルティスは2009年10月20日、「タシグナ(R)」（一般名：ニロチニブ塩酸塩水和物）が、同社の画期的な医薬品である「グリベック(R)」（一般名：イマチニブメシル酸塩）との初の直接比較試験ENESTnd(220施設846名)で、主要評価項目においてより良好な治療効果を示したことを発表した。新たに慢性期のフィラデルフィア染色体陽性の慢性骨髄性白血病（Ph+ CML）と診断された成人患者の一次治療薬として投与した場合、「タシグナ」は、「グリベック」に比べ、より早く、かつ優れた効果が認められ、また良好な忍容性が見られた。 from [記事2009.10.1]ノバルティスの「タシグナ(R)」、慢性骨髄性白血病の一次治療薬として、「グリベックR」との直接比較試験で主要評価項目を達成
SHL573 （リン酸フルダラビン）[バイエル薬品] 【適応追加】造血幹細胞移植の前処置薬 申請中 CLL治療薬として販売中 慢性リンパ性白血病[CLL]で英国はじめ10ヶ国で発売のフルダラ(R)静注の経口剤 SHL03520（アレムツズマブalemtuzumab）/Campath[バイエル薬品] 同種造血幹細胞移植時の移植片拒絶および移植片対宿主病の予防 フェーズI/II：2つの医師主導臨床試験が実施中 B細胞性CLL治療薬として承認済み 【メモ】2009年6月2日 ― ドイツ・バイエル ヘルスケア社とジェンザイム コーポレーション社は、2009年3月31日に発表した戦略的提携について、本日審査当局による承認を受けたことを発表した。この承認を受け、5月29日に提携の法的手続きは完了した。 本提携のもと、バイエルは血液がん関連製品の権利をジェンザイムへ供与/返還し、既存の製品群をジェンザイムへ移管します。ジェンザイムは本日付けで、MabCampath/マブキャンパス或いはCampath/キャンパス（一般名：アレムツズマブ）、フルダラ（一般名：フルダラビンリン酸エステル）、Leukine/リューカイン（一般名：サルグラモスチム）の販売を世界の多数の国で開始します。ジェンザイムは、取得したがん領域製品の開発、マーケティング、販売の全責任を担うとともに、米国とこれら製品が販売されている他90カ国以上における総売上を計上します。特定の国においては、契約完了後の移行期間中、患者への製品供給と供給業者への支援サービスを滞りなく行うために、ジェンザイムはバイエルと契約を結びます。
本合意に基づき、バイエルは、アレムツズマブの世界での販売権と開発権をジェンザイムへ返還しますが、両社はアレムツズマブの多発性硬化症(MS)を適応症とした共同開発は続け、同剤が多発性硬化症(MS)を適応症として承認された場合、バイエルとジェンザイムは、世界での共同プロモーションを行うことになります。更に、米国食品医薬品局（FDA）による認可を経て、ジェンザイムは、米国の新しいLeukine製造工場（ワシントン州シアトル）をバイエルから取得します。また、バイエルは、ジェンザイムの製造委託業者として、引き続きフルダラの製造を続けます。
アレムツズマブ（製品名：MabCampath或いはCampath）について
Campath(R)は、米国でB細胞性慢性リンパ性白血病（B-CLL）の単剤療法として承認されています。欧州ではMabCampathRの製品名で、フルダラビン併用化学療法が不適切なB細胞性慢性リンパ性白血病患者の治療薬として、承認されています。本製品は、米国では2001年に発売され、バイエル ヘルスケア ファーマシューティカル社によりCampathの製品名で販売されており、ヨーロッパではMabCampathとして、販売されています。アレムツズマブは、細胞表面に存在するCD52抗原に選択的に結合するヒト化モノクローナル抗体で、アレムツズマブが結合した細胞が人体の免疫システムにより破壊されると考えられています。B細胞性慢性リンパ性白血病患者の治療を目的として、米国食品医薬品局（FDA）によって承認された世界初かつ唯一のモノクローナル抗体です。 from [記事09.6.3]ジェンザイム・ジャパン株式会社とバイエル薬品株式会社は、ヒト化CD52モノクローナル抗体「アレムツズマブ（一般名）」の治験に関わる業務を、2009年9月1日付けで、バイエル薬品からジェンザイム・ジャパンに移管した。 ジェンザイム コーポレーションは、2009年5月29日付けにて、ドイツ・バイエルヘルスケア社よりアレムツズマブの開発権および販売権を取得した。この度の移管は、それを受け、ジェンザイム・ジャパンとバイエル薬品の合意により、決定されたもの。 from [記事2009.9.1]ジェンザイム・ジャパンへの「アレムツズマブ」治験業務移管のお知らせ
PF-5208763/SKI-606(bosutinib)[旧ワイス][ファィザー] 慢性骨髄性白血病 第Ⅱ相 第Ⅲ相 「スプリセル(R)錠20mg、同50mg」(一般名：ダサチニブ水和物dasatinib) Sprycel/BMS-354825[ブリストル・マイヤーズ株式会社] 「イマチニブ抵抗性の慢性骨髄性白血病」及び「再発又は難治性のフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病」抗悪性腫瘍剤 発売2009.3.16
承認2009.1.21承認2006.7.3[米]
申請2006.3.9[米]自社 新たに診断された慢性骨髄性白血病 申請準備中 米申請2010.7.9
欧申請2010.4固形癌 第I相 【メモ】スプリセル は、ブリストル・マイヤーズが創製及び開発した新規構造のチロシンキナーゼ阻害剤であり、5種類の重要な発癌性チロシンキナーゼ/キナーゼファミリー（BCR-ABL、SRCファミリーキナーゼ、c-KIT、EPH（エフリン）A2受容体及びPDGF（血小板由来増殖因子）β受容体）に対するATPの結合を競合的に阻害することにより、抗腫瘍効果を発揮します。 現在承認されているチロシンキナーゼ阻害剤イマチニブに対し、治療抵抗性を示すか、または副作用により不耐容となった慢性期、移行期及び急性期の慢性骨髄性白血病（CML）とフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病（Ph+ ALL）の患者を対象として海外と日本で臨床試験を行いました。海外臨床試験における主要評価では、慢性期CMLにおける細胞遺伝学的Major寛解率59％、移行期、急性期CML及びPh+ ALLにおける血液学的Major寛解率は33～64%であり、いずれの疾患と病期においてもすぐれた細胞遺伝学的及び血液学的効果を示しました。国内臨床試験においても同様に有効性が確認されております。さらに、イマチニブに対する治療抵抗性の重要な原因となるBCR-ABL変異に対し有効であることが示されています。
●リスト除外～承認 「アラノンジー(R)静注用250mg」506Ｕ78(ネララビン）注射剤[グラクソ･スミスクライン株式会社] Ｔ細胞選択的ヌクレオシド系化学療法剤。 再発・難治性のＴ細胞急性リンパ芽球性白血病/Ｔ細胞急性リンパ芽球性リンパ腫 承認2007.10.19 発売中 自社品
EUにて再発・難治性の白血病およびリンパ腫の治療薬として承認取得トリセノックス[日本新薬] 化学療法剤/再発・難治性急性前骨髄球性白血病 発売2004.12.8 導入(米･セルセラピューティクス社) アムノレイク錠（タミバロテン）[日本新薬] 化学療法剤/急性前骨髄球性白血病 発売2005.6.13 導入、販売提携(東光薬品工業) グリベック/STI571/イマチニブ[ノバルティス] 【適応追加】フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(Ph+ALL;効能追加) 承認2007.1.31 EU承認06.9.26 術後GIST EU承認2009.5.7 【メモ】 グリベックはノバルティス ファーマ社（スイス）で、慢性骨髄性白血病（CML）の本態がPhiladelphia(Ph)染色体にあることに着目し、Ph染色体の遺伝子産物Bcr-Ablを標的とした分子標的薬として設計・開発され、2001年にアメリカにて承認申請より約2.5ヵ月という異例の速さで承認・発売された。またグリベックは選択的にPDGFR、KIT チロシンキナーゼも阻害し、KIT チロシンキナーゼの異常活性が腫瘍の増殖に関与している消化管間質腫瘍（GIST）に対しても開発が進められ、2002 年2 月にアメリカで適応追加となった。さらに、Bcr-Abl チロシンキナーゼ活性の異常亢進が病因として重要な役割を果たしているPh 染色体陽性急性リンパ性白血病（Ph＋ALL）に対してもグリベックの効果が検討され、2006 年に欧米で適応が追加された。日本では、2001 年にCML、2003 年にGIST、2007 年にPh＋ALL に対して承認された。
先行して開発されたカプセル剤は1号カプセルと大きなサイズである。一般的に、サイズの大きな製剤や比重の軽いカプセル剤は嚥下しにくいことが知られ、服用しやすい製剤の開発が望まれていた。ノバルティス ファーマ社では2000年より服用しやすく、コンプライアンスの向上が期待できる小型の錠剤の開発に着手し、2002年に既承認のカプセル剤と生物学的に同等なフィルムコート錠の開発に成功した。日本では、2005年に発売となった。
＜海外＞
1992年 チロシンキナーゼ活性を選択的に阻害する種々の候補物質の中からグリベックが合成・選択された
1998年 Ph染色体陽性白血病患者を対象に、第Ⅰ相試験を開始
1999年 第Ⅱ相試験（CML：急性期、移行期、慢性期）を開始
2000年 切除不能又は悪性を示すGISTを対象に第Ⅱ相試験開始
2001年2月：CMLにおける第Ⅱ相試験の中間集計結果により、本剤の推奨用量、効果及び安全性について確認可能と判断し、米国、EUで承認申請を行う;EUにてCMLの承認取得/5月： 米国にてCMLでの承認取得/10月：GISTにおける第Ⅱ相試験の中間集計結果より、ほかに有効な薬剤がないGISTに対し有効性を示すと判断され、米国で承認申請を行う/11月：EUにてGISTにおける第Ⅱ相試験の中間集計結果より、ほかに有効な薬剤がないGISTに対し有効性を示すと判断され、GISTの承認申請を行う
2002年2月：米国にてGISTの承認取得/5月：EUにてGISTの承認取得
2005年12月：Ph＋ALLにおける第Ⅱ相試験までの臨床成績及び研究者主導の臨床成績より、効果及び安全性が確認され、EU、米国でPh＋ALLの承認申請を行う
2006年9月：EUにてPh＋ALLの承認取得/10月： 米国にてPh＋ALLの承認取得 from インタビューフォームフルダラ錠10mg(一般名 リン酸フルダラビン/Fludarabine phosphate)； SHT586[バイエル薬品] 【適応追加】 【適応】再発又は難治性の低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫）
(慢性リンパ性白血病（CLL）治療薬として使用されているフルダラ(R)静注の経口剤。)発売2007.7.12
承認2007.1.26CLL治療薬として販売中 既フルダラ静注用;別名Fludara,SH-586;慢性リンパ性白血病[CLL]で英国はじめ10ヶ国で発売のフルダラ(R)静注の経口剤 【適応追加】貧血又は血小板減少症を伴う慢性リンパ性白血病 承認2009.11.6 販売中 【メモ】フルダラビンは、1969年に米国Southern Research Instituteで合成され、さらに1980年、水溶性を高めるためモノリン酸エステル化したリン酸フルダラビンが合成された。本邦では、リン酸フルダラビン注射剤が「貧血又は血小板減少症を伴う慢性リンパ性白血病」を効能・効果として1999年9月に承認された。海外では、低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫に対しても有効性と安全性が確認されており、現在、リン酸フルダラビン注射剤は「慢性リンパ性白血病」の治療薬として本邦を含む99カ国以上で、「低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫」の治療薬として29カ国以上で使用されている（2007年1月現在）。 一方、QOLの向上を目的として開発された経口剤（リン酸フルダラビン錠）は、「慢性リンパ性白血病」を適応として74カ国以上で販売されている（2007年1月現在）。本邦では、経口剤による低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫の治療が望まれていたことから、治療歴を有する低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫を対象に2001年から第Ⅰ相試験を、2003年から第Ⅱ相試験を開始し、これらを評価資料としてリン酸フルダラビン錠の承認申請を行い、2007年1月、「再発又は難治性の低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫」を効能・効果として承認された。 from フルダラ錠10mg添付文書 - インタビューフォーム
フルダラ(R)静注用50mg(一般名 リン酸フルダラビン/Fludarabine phosphate)；SHL573[バイエル薬品] 貧血又は血小板減少症を伴う慢性リンパ性白血病(CLL) 発売2000.4.19
承認1999.9.29承認 発売時フルダラとして;別名Fludara：「フルダラ(R)静注用50mg」としては承認2005.2.9、発売2005.6.10 【適応追加】造血幹細胞移植の前処置薬。 承認2008.5.20 承認 【適応追加】再発又は難治性の低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫 承認2009.11.6 承認 【メモ】リン酸フルダラビンは，プリン環にフッ素を導入したアデニンヌクレオシド誘導体である．アデニンにハロゲンを導入することで白血病細胞の増殖抑制効果が増強されることを発見した米国Southern Research Institute（SRI）のMontgomeryらによって1969年に合成され，1980年には水溶性を向上させたモノリン酸エステルとして改良された． リン酸フルダラビン注射剤は本邦において，「貧血又は血小板減少症を伴う慢性リンパ性白血病」を効能・効果として1999年9月に承認され，2000年4月より販売されている．海外では，低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫に対しても有効性と安全性が確認されており，現在，リン酸フルダラビン注射剤は「慢性リンパ性白血病」の治療薬として本邦を含む99ヵ国以上で，「低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫」の治療薬として世界29ヵ国以上で使用されている．
一方，QOLの向上を目的として開発された経口剤（リン酸フルダラビン錠）は，慢性リンパ性白血病を適応として世界74ヵ国以上で販売されている．また，本邦では，経口剤であるリン酸フルダラビン錠が2007年1月，「再発又は難治性の低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫，マントル細胞リンパ腫」を効能・効果として承認され，同年7月より発売されている．
また，日本造血細胞移植学会の使用調査報告書によると，ミニ移植の臨床使用は急速に拡大しており，高齢者あるいは臓器障害を有する患者にも移植の機会を提供することのできる非常に有益な治療法となってきている． このことから，厚生科学研究費補助金ヒトゲノム・再生医療等研究事業としてリン酸フルダラビン及びアルキル化剤を移植前治療レジメンに用いた「骨髄非破壊的前処置療法を用いた同種造血幹細胞移植の開発.骨髄非破壊的前処置療法の有用性，ならびに急性GVHDの予防方法に関する検討」が実施され，平成11年2月1日付研第4号・医薬審第104号通知「適応外使用に係る医療用医薬品の取扱いについて」に基づく承認事項一部変更承認申請を行い，「急性骨髄性白血病，骨髄異形成症候群，慢性骨髄性白血病，慢性リンパ性白血病，悪性リンパ腫，多発性骨髄腫における同種造血幹細胞移植の前治療」を追加の効能・効果として，2008年5月に「フルダラ(R)静注用50mg」の承認を取得した． from フルダラ静注用50mg添付文書 - インタビューフォーム
マイロターグ(一般名：ゲムツズマブオゾガマイシン) CMA-676（gemtuzumab ozogamicin）[旧ワイス][ファイザー] CD33陽性の再発・難治性急性骨髄性白血病治療薬 発売2005.9.22
承認2005.7.25米国で承認 自社品、希少疾病用医薬品、8ヶ国で承認済み 2010年6月21日（米国現地時間）、米国ファイザー社と米国食品医薬品局（FDA）は、米国ファイザー社が2010年10月15日に米国内でのマイロターグの販売中止と自主的な承認の取下げを行うことをプレスリリースした。 承認条件として実施された第3相臨床試験（SWOG S0106試験）で臨床的有益性を確認できなかったため。 ()今回の米国で実施された臨床試験の対象患者・使用方法は、国内の承認の範囲とは異なっていますが、全例調査の解析結果や承認時の臨床試験の結果に基づいて、日本における本剤のリスク・ベネフィットを専門家、行政等の各署と協議の上、今後の国内の対応を決定する予定です。 from マイロターグ点滴静注用5mg（一般名：ゲムツズマブオゾガマイシン）に関する米国での措置について[2010.6.22] 【メモ】マイロターグ(R)は抗がん性抗生物質結合抗CD33モノクローナル抗体のAML治療薬で、抗体と化学療法剤を結合した（イムノトキシン）、日本で初めて承認された新しいタイプの抗がん剤です。独自の「リンカー」技術に基づき、遺伝子組み換えによって作成したヒト型抗体にカリケアマイシンという抗腫瘍活性の高い抗がん性抗生物質を結合させています。カリケアマイシンは米国テキサス州のカリーチ粘土土壌サンプル内のバクテリアからワイスの研究者が発見しました。マイロターグ(R)の抗体部分は、骨髄性白血病細胞に発現しているCD33抗原に結合します。この抗原は他の骨髄の造血細胞にもありますが、正常な造血幹細胞、リンパ系細胞、その他の非造血細胞にはありません。マイロターグ(R)は静脈内投与され、細胞内に取り込まれるまでは血液中で安定していますが、抗原に結合し細胞内に取り込まれると殺細胞効果を発揮します。 2010年6月21日（米国現地時間）、米国ファイザー社と米国食品医薬品局（FDA）は、米国ファイザー社が2010年10月15日に米国内でのマイロターグの販売中止と自主的な承認の取下げを行うことをプレスリリースした。 承認条件として実施された第3相臨床試験（SWOG S0106試験）で臨床的有益性を確認できなかったため。 (日本における対応)今回の米国で実施された臨床試験の対象患者・使用方法は、国内の承認の範囲とは異なっていますが、全例調査の解析結果や承認時の臨床試験の結果に基づいて、日本における本剤のリスク・ベネフィットを専門家、行政等の各署と協議の上、今後の国内の対応を決定する予定です。 from マイロターグ点滴静注用5mg（一般名：ゲムツズマブオゾガマイシン）に関する米国での措置について[2010.6.22]
●リスト除外～開発中止等 SHL04023 注(sargramostim)[バイエル薬品] 慢性炎症性腸疾患「クローン病」をターゲットとする、顆粒状マクロファージ・コロニー刺激因子 第Ⅰ/Ⅱ相 第Ⅲ相（欧米） 商品名「Leukine」として米国で急性骨髄性白血病の緩解導入療法後の使用等で市販;2006.10-2007.10リスト除外 【解説資料】
１．慢性骨髄性白血病とは
白血病とは、骨髄中あるいは末梢血（体内を流れている血液）中に異常な白血球が無制限に増加する病気。 白血病は、病気の進行する速度により急性と慢性、異常な白血球の種類により骨髄性（顆粒球系）とリンパ性に分類。 発症の頻度は100万人に５人。
2．症状
病気の初期では、多くの場合無症状。
白血球数の増加の程度は、一般に末梢血1mm3あたり数万から十数万と異常高値を示し、全身倦怠感、無気力、夜間の寝汗、体重減少などの症状が出現。
3．治療法 (1) 造血幹細胞移植療法(2) インターフェロン療法(3) 化学療法 ●[国立がんセンターがん情報サービス]各種がんの解説（部位・臓器別） ・ 急性骨髄性白血病 ・ 慢性骨髄性白血病 ・ 白血病の診断と治療 ・ 急性リンパ性白血病 ・ 成人T細胞白血病リンパ腫 ・ 慢性リンパ性白血病・小細胞性リンパ腫 ・ ・ CancerNet: Leukemia[米国国立癌研] ・ The Leukemia & Lymphoma Society ●メルクマニュアル第版日本語版 白血病 【疫学資料】 WHO推計(2000)によると、 白血病発生例数=257,076 死亡数=195,246 有病率(1年)=125,903 有病率(5年)=420,581 日本の患者数では、まずリンパ(芽球)性白血病のうち急性[ALL]４千人、慢性[CLL]２千人、成人型Ｔ細胞白血病３千人。 骨髄性白血病では、急性[AML]５千人、慢性[CML]８千人。 出典■厚生労働省統計表データベースシステム 患者調査 2002年 ３閲覧第 ９４表 総患者数，傷病基本分類別 (138p)【臨床ガイドライン】 ●NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology - Acute Myeloid Leukemia - Chronic Myelogenous Leukemia - Leukemia, acute myeloid, adult Leukemia, chronic myelogenous from PDQ Cancer Treatment Information Summaries［米国国立癌研：癌種別治療ガイドライン］医療専門家向け NATIONAL COMPREHENSIVE CANCER NETWORK -Acute Leukemia Practice Guidelines ●National Guideline Clearinghouse - 米国 ●MINDS 医療情報サービス：診療ガイドライン[日本医療機能評価機構] - ●診療ガイドライン[東邦大学医学メディアセンター] ●National Guideline Clearinghouse - 米国 ●CMA Infobase -Clinical Practice Guidelines -カナダ Cnadian Medical Association ●NICE - Clinical Guidelines by 英国NHS [National Health Service] NICE・NICE consults on commonly used expensive drugs for leukaemia/ＮＩＣＥ イマチニブ治療抵抗性の白血病治療に関しガイダンス草案[2011.5.5]
疾病分類名 (単位：千人) 1999年度 2002年度 2005年度 Ｃ91 リンパ性白血病 (8) (9) (6) C910 急性リンパ芽球性白血病 4 4 3 C911 慢性リンパ球性白血病 2 2 1 C912 亜急性リンパ球性白血病 - - C913 前リンパ球性白血病 0 - C914 毛様細胞性白血病 0 0 C915 成人型Ｔ細胞白血病 2 3 2 C917 その他のリンパ性白血病 - - C919 リンパ性白血病，詳細不明 0 0 Ｃ92 骨髄性白血病 (16) (14) (16) C920 急性骨髄性白血病 6 5 7 C921 慢性骨髄性白血病 8 8 8 C922 亜急性骨髄性白血病 - - C923 骨髄性肉腫 - - C924 急性前骨髄球性白血病 1 1 1 C925 急性骨髄単球性白血病 0 0 C927 その他の骨髄性白血病 0 0 C929 骨髄性白血病，詳細不明 0 0 Ｃ93 単球性白血病 (0) (0) (0) C930 急性単球性白血病 0 0 C931 慢性単球性白血病 0 - C932 亜急性単球性白血病 - - C937 その他の単球性白血病 - - C939 単球性白血病，詳細不明 1 0 - Ｃ94 その他の細胞型の明示された白血病 (0) (0) (0) C940 急性赤血病および赤白血病 0 0 C941 慢性赤血病 - - C942 急性巨核芽球性白血病 0 0 C943 肥満細胞白血病 - - C944 急性汎骨髄症 - - C945 急性骨髄線維症 0 0 C947 その他の明示された白血病 - - Ｃ95 細胞型不明の白血病 (2) (2) (1) C950 細胞型不明の急性白血病 1 1 1 C951 細胞型不明の慢性白血病 0 - C952 細胞型不明の亜急性白血病 - - C957 細胞型不明のその他の白血病 - - C959 白血病，詳細不明 1 1 0
～英国国立医療技術評価機構（ＮＩＣＥ）は2011年5月5日、ブリストル・マイヤーズスクイブの「ダサチニブ」（製品名：スプリセル）、ノバルティスの高用量「イマチニブ」（製品名：グリベック）または「ニロチニブ」（製品名：タシグナ）について、標準的用量のイマチニブで治療抵抗性のある慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）への使用を推奨しないとの新たなガイダンス草案を発出した。
ダサチニブとニロチニブは患者一人当たり一年間の費用が3万ポンド以上かかり、またイマチニブの高用量（800mg）についても、最近患者一人当たり一年間4万ポンド以上と価格が上昇、ＣＭＬは慢性的な疾患であり長期間の使用が見込まれることから、ＮＩＣＥの最高責任者アンドリュー・ディロン氏は「高価な治療法を推奨する際に我々は、そのコストに見合う正当なベネフィットを得られるという確証を必要とするが、ダサチニブ、高用量イマチニブやニロチニブに関してはその有効性エビデンスは弱い」としている。
なお同ガイダンス草案はイマチニブ治療抵抗性のあるＣＭＬに限るもので、現時点で①イマチニブ不耐性ＣＭＬ患者へのダサチニブとニロチニブの使用②ＣＭＬファーストライン療法としてのダサチニブ、ニロチニブ、標準的用量イマチニブの使用――の２点については鑑定・評価中であるとのこと。【総説・文献】 ●慢性骨髄性白血病の免疫学的解析と免疫療法の展望 藤井 眞一郎; 日本臨床免疫学会総会抄録集, Vol.36 (2008) No.SPACE pp.15造血器腫瘍疾患は、多くの場合免疫担当細胞の腫瘍性疾患であり、免疫の機能異常を随伴する場合がある。しかしながら疾患のタイプや治療反応性により病態は異なり、必ずしも常に免疫抑制状態にあるわけではない。慢性骨髄性白血病(CML)はPh1染色体を有し、BCR-ABL融合遺伝子の遺伝子産物であるBcr-Ablチロシンキナーゼが白血化をもたらす疾患であり、通常数年の慢性期を経て移行期、急性転化を来たす予後不良の疾患である。近年このチロシンキナーゼに対する分子標的治療薬であるimatinib mesylate (イマチニブ)により予後が目覚しく改善されている。しかし白血病幹細胞への効果がないため、治療中における耐性、不応性が臨床的に問題となる。一方、CML患者の免疫能に関して様々な報告がある。Proteinase 3 (PR-1)、Bcr-Abl等がCMLの腫瘍抗原として同定されており、これらのエピトープに対する細胞傷害性T細胞(CTL)が検出され、免疫療法も施行されている。我々も末梢血中のTCRレパトアの解析により、オリゴクローナルなT細胞の集積が認められる症例があり、既に獲得免疫が誘導されている患者が存在することを明らかにした。更に自然免疫の評価として、イマチニブを使用している血液学的完全寛解のCML慢性期の患者を対象として細胞学的効果とNKT細胞の機能的解析の関連性を検討した。その結果、細胞学的部分寛解の患者の多くはNKT細胞数の減少が認められるが、細胞学的寛解でNKT細胞数が比較的高い症例でも多くの場合IFN-g産生が認められないことが判明した。この機構はNKT細胞自体ではなく、末梢血に含まれる単球の抗原提示異常があることがわかり、実際に樹状細胞で再刺激することによりNKT細胞機能が回復した。以上のことは、疾患の進行と免疫の関与を意味すると共に、分子標的治療薬であるイマチニブ治療群での残存白血病細胞に対して樹状細胞を用いた免疫療法併用の可能性を示唆している。成人T細胞白血病リンパ腫(ATLL)の予後と分子病態 今泉 芳孝, 塚崎 邦弘; 臨床血液49(3)147-152,2008 新規白血病治療薬FLT3/Aurora阻害剤KW-2449の創生戦略と先行他剤との比較 塩津 行正, 清井 仁, 秋永 士朗, 直江 知樹; 臨床血液49(8)641-649,2008 小児と成人の白血病 林 泰秀; 臨床血液49(6)373-381,2008 慢性骨髄性白血病のマネージメント 臨床血液 49(10)1401-1410,2008/有料 急性リンパ性白血病の診療方針 薄井 紀子; 臨床血液49(10)1374-1385, 2008 急性骨髄性白血病の治療 宮脇 修一; 臨床血液49(10)1386-1393,2008 慢性リンパ性白血病と類縁疾患 唐沢 正光; 臨床血液49(10)1394-1400,2008 慢性骨髄性白血病に対する分子標的治療 薄井 紀子; 腫瘍内科 3(2), (14) 219-228 ,2009/2 ;有料 ●特集／ 新規治療薬による造血器腫瘍診療の変化[診断と治療96(5)2008]定価2,520円～白血病、悪性リンパ腫 - Medical Online ●[Meteo-Intergate]メディカルオンライン●Chronic myelogenous leukaemia market～全文公開 Nature Reviews Drug Discovery 8(6), 447-448 (June 2009) Imatinib (Gleevec; Novartis), the first approved tyrosine kinase inhibitor (TKI) , alters the natural course of CML. Sales of imatinib were US$3.67 billion in 2008 , most of which were related to CML. However, the imatinib-treated CML population is now fragmenting due to drug resistance in particular, creating new niches in the CML market. Significant rates of imatinib resistance encouraged the development of two further TKIs: dasatinib (Sprycel; BristolkｿMyers Squibb) and nilotinib (Tasigna; Novartis), which were approved in 2006 and 2007, respectively. Dasatinib is an inhibitor of BCRkｿABL with 325 times the in vitro potency of imatinib and also inhibits Src family kinases7. Nilotinib is an analogue of imatinib with enhanced specificity for BCRkｿABL8.
注文日 出典 文献タイトル 形態 金額 著者 機関 備考 2009.06.20 日本医事新報, (4377) : 76-81, 2008 急性白血病治療の現状と今後の課題 \788 藤田浩之 横浜市立大学医学部免疫・血液・呼吸器内科 【要旨】分子標的治療薬の登場により，一部の急性白血病では治療成績が飛躍的に向上している．本稿ではJALSGで得られた最新の治療成績を紹介しながら，急性白血病治療の現状と今後の課題について述べる．はじめに 白血病治療は大きく進化した．多剤併用癌化学療法の確立，造血幹細胞移植法の確立など治療方法が進歩したのみならず，無菌室の整備，抗菌薬・抗真菌薬の充実，全身管理の効率化など支持療法の部分も大きく発展した．近年の白血病治療で特筆すべきは，分子標的治療薬の臨床応用である．急性前骨髄球性白血病の5年全生存率(overall survival；OS)は，ビタミンAの誘導体であるレチノイン酸(all-trans retinoic acid；ATRA)の寛解導入療法への導入により，15年前の30%から80%にまで改善された．また慢性骨髄性白血病は，フィラデルフィア染色体(Ph)の遺伝子産物であるBCR-ABLチロシンキナーゼ活性を特異的に阻害するイマチニブの登場により，5年OSは90%となっている． Both agents are used in treating patients with primary and secondary imatinib resistance. Before their availability, higher doses of imatinib were indicated, when tolerated (600 mg per day is approved in the US; 800 mg per day is approved in the EU), for patients failing imatinib treatment or experiencing suboptimal responses. Approximately 35% of such patients now receive dasatinib or nilotinib in preference to high-dose imatinib.
In 2008, US haematologists prescribed dasatinib 3 times more frequently than they did nilotinib. There are no head-to-head comparisons available, so dasatinib's early advantage is probably a consequence of its first-to-market status. A trial has shown that dasatinib is superior to high-dose imatinib in chronic-phase patients with resistance to 400 or 600 mg per day imatinib9, while nilotinib is yet to demonstrate such a benefit. Cytogenetic differences are a potentially important driver of choice between these agents, because their relative potency differs across the spectrum of known BCRkｿABL mutations.
The position of imatinib as the TKI of choice for first-line CML therapy looks insuperable for the next few years at least. Randomised Phase III studies of dasatinib and nilotinib in front-line CML (head-to-head versus imatinib) were initiated in 2007 and should report data in 2010. However, the availability of generic imatinib from 2015 will provide a considerable challenge to the sales potential of both agents if they are approved for first-line therapy.
【ニュース・トピックス】 ■FDA Product Approvals by Cancer Indications #Leukemia ●ロイスタチンR注8mg新発売のご案内[pdf] - 発売日：2002年6月25日 Leustatin inj. 一般名：クラドリビン ロイスタチンR注8mg薬価収載（2002年4月26日） 薬価：94,098円／瓶 薬価基準収載医薬品コード：4291408A1021 ロイスタチンR注8mgは、「ヘアリーセル白血病」を適応症とする希少疾病用医薬品と して、2002年1月17日に承認され、2002年4月26日薬価収載されました 添付文書：ロイスタチン ロイスタチン(R) pdf - 最新添付文書 | 製品情報概要 | インタビューフォーム | 使用上の注意解説書 低悪性度悪性リンパ腫治療薬の「クラドリビン」＜ヤンセン ファーマ＞が2002.１２月１６日に適応追加承となりました。 【リソース・オンライン雑誌】 ■MEDLINEplus: Leukemia, Adult Acute ■MEDLINEplus: Leukemia, Adult Chronic ■MEDLINEplus: Leukemia, Childhood ■Leukemia Cancer Links ■MedWebPlus: Subject: Leukemia 【主要サイト】 日本血液学会 日本臨床血液学会 [JLRF]日本白血病研究基金 - 白血病の基礎知識 Leukemia &Lymphoma Society American Cancer Society National Cancer Institute - NCI 翻訳文書
●解説
■白血病/Leukemia
●概要
●分類
白血病は本来，予測生存期間によって急性または慢性と称されてきたが，今では細胞の成熟度によって分類されている。急性白血病は未成熟な細胞が大部分を占める（通常芽球型）；慢性白血病はより成熟した細胞形態をとる。急性白血病はリンパ芽球性（ALL）と骨髄性（AML）に分類され，FAB分類（表138-1参照）や遺伝子表現型（表138-2参照）にしたがって形態学的および細胞化学的所見からさらに細かく分類される。B細胞やT細胞および骨髄系抗原に特異的なモノクローナル抗体は，フローサイトメトリーによってALLとAMLを分類するのに役に立ち，治療にとって重要である。
慢性白血病はリンパ性（CLL）または骨髄性（CML）と表される。ALL，AML，CLL，CMLの概括的な特徴は表に示してある。
骨髄異形成症候群は進行性の骨髄不全を示すが，AMLの明確な診断には芽球数が不十分である（30％未満）；40～60％の症例がAMLに進展する。
●疫学
●症状
●原因
ウイルスは動物にいくつかの型の白血病を起こすが，人間における役割は不明である。2つのウイルスの関与だけが同定されている；（1）DNAウイルスであるエプスタイン-バーウイルスがバーキットリンパ腫に関連し（139章参照），（2）ヒトT細胞白血病/リンパ腫ウイルスと称されるRNAレトロウイルスであるヒトT細胞リンパ好性ウイルスI 型が，ある種のT細胞白血病とリンパ腫に関連しており，これは日本人とカリブ人に最もよくみられる。電離放射線やある種の化学物質（例，ベンゼンや抗腫瘍薬）への暴露が，白血病になるリスクの上昇に関係がある。ある種の遺伝子欠損（例，ダウン症候群，ファンコニ貧血）も，白血病の素因となる。悪性腫瘍への転換は（2つ以上の段階を経て）たった一個の細胞に起こり，その後増殖しクローン性に拡大する。通常，悪性化は多能性幹細胞レベルで起こるが，ときにはより限定された分化能をもつ単能性幹細胞にかかわることもある。クローンは遺伝的に不安定な傾向にあり，多様性と表現型進化という特徴を示す。一般的に，白血病細胞は正常な骨髄細胞よりも長い細胞周期を有し増殖分画も小さいが，アポトーシス（計画された細胞死）が遅れるために蓄積する。
白血病の臨床的および検査上の特徴は，正常の血球形成の抑制と臓器浸潤によって生じる。白血病細胞がつくる抑制因子や白血病細胞による骨髄腔の置換により，正常造血が抑制され，結果として貧血，血小板減少と顆粒球減少が起こる。臓器浸潤の結果，肝，脾，リンパ節が腫大し，ときには腎や性腺も腫大する。髄膜に浸潤すると，頭蓋内圧上昇に関連した臨床症状が出てくる（例，脳神経麻痺）。
●診断
●検査
●治療
●薬物治療
●予後
●参考資料
●[国立がんセンターがん情報サービス]各種がんの解説（部位・臓器別） ・ 急性骨髄性白血病 ・ 慢性骨髄性白血病 ・ 白血病の診断と治療 ・ 急性リンパ性白血病 ・ 成人T細胞白血病リンパ腫 ・ 慢性リンパ性白血病・小細胞性リンパ腫 ・ ・ CancerNet: Leukemia[米国国立癌研] ・ The Leukemia & Lymphoma Society ●メルクマニュアル第版日本語版 白血病
■慢性リンパ球性白血病（慢性リンパ性白血病）
●概要
リンパ節やリンパ組織を侵す成熟した外観をもつリンパ球のクローン性増殖で，骨髄への進行性浸潤と末梢血での存在がみられる。症例の75％が60歳以上で診断される。CLLは男性の方が女性より2倍多く罹患する。原因は不明だが，症例によっては家族性のこともある。CLLは日本と中国ではまれであり，日本人の米国移住者の間では増加していないようであるので，遺伝因子が示唆される。
●病理
リンパ球の蓄積はおそらく骨髄で始まり，リンパ節や他のリンパ組織に広がってゆく。脾腫が生じる。通常，疾患晩期で造血異常により貧血，好中球減少，血小板減少が生じ，免疫グロブリン産生が低下する。多くの患者が低γグロブリン血症と抗体産生異常を生じるが，それはときにサプレッサーT細胞活性の増加に関係があるように思われる。他の免疫調節異常は，免疫性溶血性貧血（通常クームズ試験陽性），血小板減少によって特徴づけられる自己免疫疾患を伴いやすいことである。二次性の悪性腫瘍の危険性はある程度高い。伝統的にCLLに対する記述は最も一般的な亜型（つまりB細胞型）に対するものであった。そして，その亜型は，ほぼ全ての症例を占めている。2～3％の症例ではT細胞のクローン性増殖があり，このグループにさえも亜型がある（例，汎血球減少を伴う大顆粒リンパ球）。それに加えて，他の白血病の型もCLLに分類されてきた：すなわち，前リンパ球性白血病，皮膚のT細胞リンパ腫の白血病期（すなわちセザリー症候群），有毛細胞白血病，白血性リンパ腫（すなわち悪性リンパ腫の進行した段階でみられる白血病性急性転化）である。典型的なCLLとこれらの亜型の識別は通常簡単である。
●疫学
●症状
●原因
●診断
CLLの特徴は持続するリンパ球の絶対的増加（5000/μL以上）と骨髄中のリンパ球増加（30％以上）である。診断時には，まれに骨髄浸潤（症例の10％），脾腫，または免疫性溶血性貧血と免疫性血小板減少によって中等度の貧血と血小板減少が存在することもある。低γグロブリン血症を生じる患者もおり（症例の15％以下），ときには白血病細胞の表面にみられるものと同じ型の単クローン性血清免疫グロブリンのスパイクがみられる（症例の2～4％）。無症状の患者の場合，CLLは異常血球数で診断がなされる。その他には，前述のような非特異的症状が潜行性に始まり，全身のリンパ節腫大のある患者ではCLLを疑うべきである。全血球計算と骨髄穿刺で診断が確定する。ウイルス感染に関連のある反応性リンパ球増加症は，臨床像と血液塗抹標本上での異型リンパ球の存在によって区別できる。B細胞CLLの白血病細胞はB細胞マーカーとCD5とCD23をともに示す。鑑別診断は免疫表現型によって容易になった。リンパ球性リンパ腫の白血病期では，CLLにみられるよりも大きい特徴的な切れ込みの入った核をもつ細胞が循環血中に存在する。セザリー症候群（すなわち，大脳様の核）や有毛細胞白血病（すなわち，細胞質突起）の細胞も十分特徴的である。
臨床的病期分類は，予後や治療法に役立つ。2つの一般的な病期分類は，主に血液学的変化に基づくRai分類と，病気の広がりに基づくBinet分類である。
●治療
B細胞CLLあるいはその合併症の患者の生存期間中央値は約10年である。病期0からII と診断された患者は治療なしで5～20年生きることもある。病期III あるいはIV の患者は診断後3～4年以内に死亡しやすい。進行して骨髄不全になると，通常生存年数は短い。CLL患者も二次性悪性腫瘍を起こしやすい。CLLは進行性であるが，何年も無症状の患者もいる；進行性が明白になり，症状が生じるまで治療は適応とならない。支持療法には，貧血に対する濃厚赤血球輸血，血小板減少に伴う出血に対する血小板輸血，細菌，真菌，ウイルス感染に対する抗生物質が含まれる。感染は通常，好中球減少や無γグロブリン血症と関連する；そのため殺菌的抗生物質を使用すべきである。帯状疱疹がよくみられ通常皮膚分節まで侵される。通常アシクロビルと関連の抗ウイルス薬によく反応する。低γグロブリンで無反応性の感染症の患者に，また6カ月以内に2つ以上の重症感染症が生じた患者には予防のために，γグロブリン点滴療法を考慮すべきである。
特異的療法には化学療法，コルチステロイド，放射線療法がある。治療が生存期間を延長することは証明されていない。過剰な治療は過少な治療より危険である。
化学療法：アルキル化剤，特にクロラムブシル単独またはコルチコステロイドとの併用による治療法が，長い間B細胞CLLの通常の治療法であった。しかしながら，フルダラビンがより効果的である。生存期間を延長することは証明されていないが，他の治療よりも寛解は延長される。インターフェロンα（IFN-α）とデオキシコホルマイシン，および2-クロロデオキシアデノシンは有毛細胞白血病に非常に有効である。前リンパ球性白血病やリンパ性白血病の患者は通常，多剤化学療法を必要とするが，しばしばわずかに反応するだけである。
コルチコステロイド療法：免疫性溶血性貧血や血小板減少症はコルチコステロイド療法の適応である。プレドニゾン1mg/kg/日により，進行したCLL患者にときに著明で急速な改善がもたらされるが，反応はしばしば短い。代謝異常が生じたり，感染症の頻度と重症度が悪化するので，プレドニゾンを長く用いるときは注意が必要である。プレドニゾンをフルダラビンと併用するとニューモシスチス-カリニやリステリア感染の危険性を高める。
放射線療法：局所照射がリンパ節腫大部位，肝や脾の病変に対し，一時的な症状軽減のために行われることがある。低線量での全身照射がときおり成功を収めている。
●薬物治療
●予後
●参考資料
■慢性骨髄球性白血病（慢性骨髄性白血病，慢性骨髄様白血病，慢性顆粒球性白血病）
●概要
多能性幹細胞の悪性化によって起こり，顆粒球の著しい過剰産生によって臨床的に特徴づけられるクローン性の骨髄増殖。CMLは両性に生じる。CMLはあらゆる年齢で生じるが，罹患の中央値は45歳で，10歳より前ではまれである。
●疫学
●症状
患者はしばしば初期には無症状である；CMLが全血球計算時に偶然診断されることもある。他の患者では，徐々に始まる非特異的な症状（例，疲労，虚弱，食欲不振，体重減少，発熱，寝汗，腹部膨満感）により評価されることもある。初期に顔面蒼白，出血，易傷性，リンパ節腫大があることはまれであるが，軽度の，またときには重度の脾腫がみられる（症例の60～70％）。病気が進行すると脾腫が著しくなり，顔面蒼白，出血が起こる。発熱や著しいリンパ節腫大や皮膚浸潤はやっかいな症状である。
●病理
CMLは，主に骨髄での，または骨髄外の部位（例，脾，肝）での顆粒球の過剰な産生で特徴づけられる。顆粒球産生が優勢であるが，悪性クローンには赤血球，巨核球，単球そしてT細胞やB細胞も含まれる。正常の幹細胞は保持されており，薬物でCMLクローンを抑制すれば出現する。骨髄は過形成であるが，通常数年後に患者の20～30％に骨髄線維症がみつかる。大半の患者でCMLクローンは移行期まで進行し，最終的に急性転化となる。この時，芽球による腫瘍が骨髄外の部位（例，骨，中枢神経系，リンパ節，皮膚）で生じることがある。
●診断
脾種，幼若顆粒球と好塩基球および好酸球の絶対的増加を伴う白血球増加，白血球アルカリホスファターゼ低値，Ph染色体の存在により，CMLは比較的容易に診断できる。鑑別診断において，骨髄線維症患者における白血球増加は，通常有核赤血球，涙滴赤血球，貧血，血小板減少を伴う。癌や感染による骨髄系類白血病反応は，絶対的好酸球増加や好塩基球増加がなく，白血球アルカリホスファターゼ値が上昇する。
●検査
症状のない患者の白血球数は通常50,000/μL未満である。症状のある患者の白血球数は通常20万/μL程度であるが，100万/μLに達することもある。血小板数は正常ないしは中等度に増加，Hbは通常10g/dLより高い。血液塗抹標本では，あらゆる分化階段の顆粒球系細胞がみられるが，白血球数50,000/μL未満の患者では幼若顆粒球はあまりみられないこともある。好酸球と好塩基球の絶対数は著しく上昇しているが，リンパ球と単球の絶対数は正常のこともある。有核赤血球が少し存在することもあり，血球細胞の形態は正常である。骨髄は穿刺と生検の両方で過形成である。診断時でも，ある程度の骨髄線維症を示す患者もいる。白血球アルカリホスファターゼ値は非常に低い。染色体分析によってほぼ全ての患者（95％）にフィラデルフィア染色体（Ph，かってはPh1と記した）がみつかる。第22番染色体がしばしばph染色体と呼ばれているが，正しくは癌遺伝子c-ablを含む第9番染色体の一部が第22染色体へ相互転座t（9；22）しており，そこでは別の遺伝子bcrと融合し融合遺伝子（ABL-BCR）となり，第22番染色体の一部は第9番染色体へ転座する。ABL-BCRはCMLの病理発生と発症に重要である。Ph染色体の不明な患者もいるが，遺伝子検査をすると（サザンブロッティング）bcr遺伝子の再構成がみられる。
移行期には，貧血と血小板減少が発現する。好塩基球が増加することがあり，顆粒球分化が異常になる。幼若細胞の割合と好中球アルカリホスファターゼ値が上昇することがある。骨髄では骨髄線維症が進行し，顕微鏡下で鉄芽球がみられることもある。悪性クローンの変異によって，新しい異常核型を発現することもある。
より進行すると急性転化が起こり，骨髄芽球性（患者の60％），またリンパ芽球性（30％），巨核芽球性（10％）がみられる。こうした患者の80％で付加的染色体異常がしばしば起こる。
●治療
治療の目的は症状の軽減であり治癒ではない。一般に症状と身体所見は白血球数と直接関係がある；そのため白血球数を25,000/μL未満に維持すると，一般的に症状を抑えるのに有益である。ヒドロキシ尿素や他の骨髄抑制薬によって患者の白血球数を10,000/μL未満に維持すると，長期間無症状を維持することがあるが，骨髄中にPh陽性クローンが存在し続けるので真の寛解には達しえない。疾患の初期段階にHLAの一致する提供者によるBMTを行うと長期の無病期が得られ，永久にPh陽性クローンがなくなることもある。移行期や急性転化期のBMTはあまり成功しない（149章参照）。Ph陽性CMLの場合，IFN-αによって骨髄中のPh陽性細胞は消失し，20～25％の患者が血液学的寛解に達し生存期間が延長される。IFN-α300～500万U/ｍ2/日皮下注が大半の患者の治療に選択される；シタラビンを加えると有益である。
ヒドロキシ尿素はIFNが使えない場合の第一選択の抗腫瘍薬である。この薬物は蓄積毒性はほとんどないが，活性期間が短いため持続的に投与すべきである。白血球数は薬を中止した直後に通常増加する。投与開始時の量は一般に1～2g/日等量分割経口投与である。血球数は毎週あるいは隔週に調べ，それにしたがって投与量を調整する。
ブスルファンは勧められない。他の免疫抑制薬はCMLの慢性期の治療に使われており，6-メルカプトプリン，6-チオグアニン，メルファラン，シクロホスファミドがある。これらの薬物の優位性を示す研究は発表されていないため，ヒドロキシ尿素が選択される。
脾臓の放射線照射はほとんど行われないが，CMLが難治性の場合や，著しい脾腫を伴う末期患者に対して用いると有益なこともある。照射総量は6～10Gyの範囲で，0.25～2Gy/日に分けて照射される。治療は白血球数を注意深く評価して微量から始めねばならない。反応は通常よくない。
脾摘は腹部の不快感を軽減し，血小板減少を改善する。また，化学療法や放射線照射で脾腫をコントロールできない場合に輸血の必要性を減らすことがある。脾摘がCMLの慢性期において重要な役割を果たすという根拠はない。
急性転化期の治療によってリンパ芽球性転化を起こしている患者の約50％が寛解に達する；治療法は急性転化期の細胞の種類に基づいている。寛解期間と生存期間は短い傾向にある。骨髄芽球性転化の患者の20～25％が寛解に達するが，一般に生存期間は短い。
●薬物治療
●予後
Ph陰性CMLと慢性骨髄単球性白血病はPh陽性CMLよりも予後が悪い。CMLの臨床像は骨髄異形成症候群の臨床像に類似している。BMTが効果的に行える症例を除いて，治療による治癒はない。しかし，IFN-αの適用によって生存中央値は3～4年から5～8年に延長した。患者の5～10％が診断後2年以内に死亡し，その後10～15％が毎年死亡する；そのうち90％が疾患の移行期や急性転化の後に死亡する。急性転化期後の生存期間中央値は約2カ月であるが，寛解に達することができれば約8～12カ月まで延長できる。
●参考資料
■国立がんセンター
急性骨髄性白血病（成人） 急性リンパ性白血病（成人） 成人Ｔ細胞白血病リンパ腫 慢性骨髄性白血病（成人） ======================================================= ■領域別もくじ（一般向けがん情報） 白血病 急性骨髄性白血病（成人） 急性リンパ性白血病（成人） 成人Ｔ細胞白血病リンパ腫 慢性骨髄性白血病（成人） 慢性リンパ性白血病（成人） 慢性骨髄増殖性疾患 =======================================================■慢性骨髄性白血病（成人）
１．慢性骨髄性白血病とは
白血病とは、骨髄中あるいは末梢血（体内を流れている血液）中に異常な白血球が無制限に増加する病気です。
白血病は、病気の進行する速度により急性と慢性、異常な白血球の種類により骨髄性（顆粒球系）とリンパ性に分類されます。
慢性骨髄性白血病の発病はやや男性に多く、すべての年齢層におこりえますが、40～50歳前後に多くみられます。発症の頻度は100万人に５人です。
2．症状
病気の初期では、多くの場合無症状です。
白血球数の増加の程度は、発見された時期によって差がありますが、一般に末梢血1mm3あたり数万から十数万と異常高値を示します。
白血球数が増加するにしたがって、全身倦怠感、無気力、夜間の寝汗、体重減少などの症状が出現します。また、90％以上の方は、脾臓（左上腹部にあり、血液中から古くなった血液細胞を除去する臓器）が腫大し、そのため周囲の胃腸を圧迫することによる腹部の膨満感もしばしばみられます。
急性白血病と異なり、貧血症状、出血傾向、感染症の合併が初診時にあらわれることはまれです。
６．治癒率
1）慢性期
(1) 造血幹細胞移植療法
治癒率は、年齢やドナーの種類によって異なります。HLA一致の同胞がドナーの場合には、50～70％の治癒が期待できます。非血縁ドナーからの移植の成績は、HLA一致の同胞からの移植に比較するとやや劣ります。いずれも、診断後なるべく早く造血幹細胞移植を受けるほうが治癒率が高いと考えられています。
(2) インターフェロン療法
有効な場合では治療開始後半年くらいで効果があらわれ、ときに白血病細胞が消失します。多くの方で慢性期を延長する効果があることが判明しています。これだけで治癒できるかどうかに関してはまだ結論は出ていません。
(3) 化学療法
平均的な生存期間は４～５年で、これだけでは急性転化までの時期を遅らせることもできず、治癒は困難と考えられています。
２）移行期
造血幹細胞移植療法では30～40％の方が治癒を期待できますが、これ以外の治療では、結局は次に述べる急性転化に移行し、平均生存期間は１年以下です。
３）急性転化期および髄膜白血病
造血幹細胞移植療法では約10％の方が治癒を期待できますが、これ以外の治療では平均生存期間は６ヶ月未満です。
情報提供：国立がんセンター 情報委員会
慢性骨髄性白血病 Chronic Myelocytic Leukemia（CML）
●「今日の治療指針」1998 河村節子 弘前大学医療技術短期大学部教授
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慢性骨髄性白血病（CML）は多能性幹細胞の腫瘍化により各成熟段階の顆粒球の増加，血小板数の増加と脾腫を特徴とする疾患である．Philadelphia（Ph1）染色体を有する．９番染色体上のABL遺伝子が22番染色体のbreakpoint cluster region（BCR）と称する切断部位（major BCR）に転座し，BCR／ABL融合（キメラ）遺伝子を形成する．この異常な遺伝子は強力なチロジンキナーゼ活性を有するp210BCR／ABL蛋白を産生する．この異常蛋白が造血幹細胞を腫瘍化し，CMLの起因となっていることが証明された．初発時は無症状で検診で発見されることが多い．３-４年の慢性期を経て急性転化の転帰をとる．
診断 (1)白血球数増加と各成熟段階の顆粒球の出現，(2)好酸球，好塩基球の増加，(3)血小板数増加，(4)脾腫，(5)Ph1染色体陽性，(6)BCR／ABLキメラ遺伝子の検索（臨床検査センターで測定可能，BML,SRLなど），(7)好中球アルカリホスファターゼ（NAP）値の低下，(8)初診時から急性転化型発症もある．(6)と(7)の検索が肝要．(9)吐血，消化器症状を主訴とする例がある．上記血液学的検査と同時に速やかに内視鏡を施行し対処する．
◆治療方針
１．慢性期の治療
ａ．骨髄移植 45歳以下で同胞（両親，子どもを含む）にHLA適合者がいる場合，治癒を目的とした骨髄移植（診断から１年以内が望ましい）を説明のうえ，同意を得て専門病院に紹介する．移植までの待機期間の治療も移植予定の専門病院の指示をもらう．同胞に適合者がいない場合，薬物療法を開始する．３か月後効果を判定し血液学的寛解が得られれば，そのまま薬物療法を継続する．非血縁者間骨髄移植（通称骨髄バンク）に関しては，最新のデータを参照し，患者の意見も考慮し検討する．
ｂ．薬物療法
処方例
ハイドレア⇒（500mg） ２-４カプセル 分１-２回 連日経口投与
白血球数１万／μｌに減少したとき１-２カプセルに減量する．白血球数6,000／μｌ以下の時点で，ハイドレア⇒を中止し，インターフェロン（IFN）に変更．白血球数が再上昇する場合ハイドレア⇒を併用する．
処方例 下記のいずれかを用いる
１）スミフェロン⇒（天然型IFN-α） 300-600万単位 １日１回 連日皮下注
２）イントロンＡ⇒（遺伝子組換えIFN-α2b） 600-1,000万単位 １日１回 連日筋注
白血球数を5,000／μｌ前後にコントロールする．IFNによって症例の約10％にPh鰉染色体の消失があると報告されている．IFNの副作用として，発熱，かぜ様症状，間質性肺炎，抑うつ症状をきたすことがあるので，副作用が著明のときは中止する．当初は入院のうえ自己注射を指導する．注射前にあらかじめ解熱剤を使用し発熱を予防する．IFN開始３か月後血液学的効果判定をする．すなわち白血球数１万以下，分画正常化，血小板40万以下，脾腫消失（触診）など，４週間以上持続すれば適宜IFNの投与間隔や投与量を調節し，最低週１回は継続する．無効のときハイドレア⇒かサイメリン⇒（下記）に変更し，白血球数を5,000／μｌにコントロールし（症例により１万前後まで時々休薬しても可），６か月ごとにFISH（蛍光in situ hybridization）法でBCR／ABLキメラ遺伝子の検索をする．キメラ遺伝子の経過観察には，FISH法を用いると半定量性があり，分裂細胞がなくとも分析可能で，短時間に検索できるため有用である（保険適用）．治療開始９か月後，Ph鰉染色体の減少（陽性率35％以下）やFISH法によるキメラ遺伝子の減少があればIFNを継続し，無効であれば薬物療法に変更する．
処方例
サイメリン⇒（50,100mg／バイアル） １回 80-100mg 生理食塩水20mlに溶解しゆっくり静注
白血球数に応じて３か月に１回程度投与する．慢性期でも周期的白血球数増加をきたす例がある．慎重に経過を観察する．
２．移行期の治療
末梢血に芽球の増加がなくとも，四肢の疼痛，原因不明の発熱，血小板数減少などがある場合，「急性転化の早期診断」（最新内科学大系19巻，p.153,喜多嶋康一）に準じて診断し，治療を開始する．
処方例 下記のいずれか，または両方を用いる
１）VP療法
オンコビン⇒（1mg／バイアル） １-1.5mg（最大量2mgまで） 静注 週１回
副作用としてイレウスの予防に十分な補液で尿量を確保し投与する．指先のしびれ感，時に脱毛があるが，治療終了数週後回復することをあらかじめ説明する．
プレドニン⇒（5mg） ８錠（0.8mg／kg） 分１ 連日 経口投与
ステロイド潰瘍の予防，糖尿病の合併に留意する．
２）ロイケリン⇒ 60-100mg（１-1.5mg／kg） 分１ 連日経口投与
尿酸と白血球数をみながらザイロリック⇒（100mg）１錠，１日１回，連日投与．ロイケリン⇒と相乗作用があるため，ロイケリン⇒を30-40％減量調節して使用する．
３．急性転化の場合
骨髄性，リンパ性を問わず，上記のVP（Ｍ）療法を試みる．２回目のVCR（ビンクリスチン）投与後効果がないとき，芽球の骨髄性・リンパ性に応じて急性白血病に準じた多剤併用療法を開始する（鵐急性白血病の項参照）．その際，急性白血病の場合と異なり，一挙に急激な低形成を目標とせず，白血球数，芽球％を週３回観察しながら短期間の休薬期間をおきつつ，種々の多剤併用療法を使用し，忍耐強く芽球を減少させていく．成功すると慢性期の血液像に復帰する．経過中に中枢神経白血病，腫瘤形成の合併をきたす例がある．回診時，頭痛，嘔吐など髄膜刺激症状や，前胸部，腹部など皮膚の観察に留意する．
●患者説明のポイント
・慢性期には自覚症状はないが，直射日光下での運動や作業は望ましくない．
今日の治療指針1998年版/(C)1998 IGAKU-SHOIN Tokyo
●データ
●New Medicines in Development[PhRMA 米製薬協]
/2008.6.6/
●Acute lymphoblastic leukaemia [9] Registered Name Company Status Indication 備考 Annamycin liposomal - Callisto Callisto(Licensee)/University of Texas M. D. Anderson Cancer Center(Originator) 米I
米IAcute lymphoblastic leukaemia
Acute myeloid leukaemiaBosutinib Wyeth(Originator) 米I
米IIIAcute lymphoblastic leukaemia
Chronic myeloid leukaemiaEpratuzumab Immunomedics(Originator) 米II Acute lymphoblastic leukaemia INNO 406 Nippon Shinyaku(Originator) 米I
米IAcute lymphoblastic leukaemia
Chronic myeloid leukaemiaKW 2449 Kyowa Pharmaceutical(Originator) 米I
米I
米IAcute lymphoblastic leukaemia
Chronic myeloid leukaemia
Acute myeloid leukaemiaMK 0752 Merck & Co(Originator) 米I Acute lymphoblastic leukaemia Recombinant Wolinella succinogenes asparaginase Childrens Hospital Los Angeles(Originator)/Rare Disease Therapeutics(Licensee) 米I Acute lymphoblastic leukaemia Vincristine liposomal Inex Pharmaceuticals Corporation(Originator) 米II Acute lymphoblastic leukaemia XL 228 Exelixis(Originator) 米I
米IAcute lymphoblastic leukaemia
Chronic myeloid leukaemia●Acute myeloid leukaemia [39] Registered Name Company Status Indication 備考 AC 220 Ambit Biosciences Corporation(Originator) 米I Acute myeloid leukaemia AEG 35156 Idera Pharmaceuticals(Originator) 米II Acute myeloid leukaemia Aldesleukin Novartis(Originator) 米III Acute myeloid leukaemia Amonafide malate - Xanthus Pharmaceuticals Xanthus Pharmaceuticals(Originator) 米III Acute myeloid leukaemia Annamycin liposomal - Callisto Callisto(Licensee)/University of Texas M. D. Anderson Cancer Center(Originator) 米I
米IAcute lymphoblastic leukaemia
Acute myeloid leukaemiaARRY 520 Array BioPharma(Originator) 米I Acute myeloid leukaemia Arsenic trioxide Cephalon(Originator) 米III Acute myeloid leukaemia AS 1411 University of Louisville(Originator)/University of Alabama(Originator) 米II Acute myeloid leukaemia AVE 9633 ImmunoGen(Originator) 米I Acute myeloid leukaemia Axitinib Pfizer(Originator) 米II Acute myeloid leukaemia Azacitidine Pfizer(Originator) 米I Acute myeloid leukaemia AZD 4877 AstraZeneca(Originator) 米I Acute myeloid leukaemia AZD 6244 Array BioPharma(Originator) 米II Acute myeloid leukaemia Belinostat TopoTarget UK(Originator) 米II Acute myeloid leukaemia Cancer immunotherapies - Cell Genesys Cell Genesys(Originator) 米II Acute myeloid leukaemia Cancer vaccine PR1 - The Vaccine Company The Vaccine Company(Originator) 米III Acute myeloid leukaemia Clofarabine(Clolar(R)) Genzyme(Licensee)/Southern Research Institute(Originator) 米II/III
米II
米II
米I【適応追加】Acute myeloid leukaemia
Chronic lymphocytic leukaemia
Myelodysplastic syndromes
B cell lymphomaCP 4055 Clavis Pharma(Originator) 米II Acute myeloid leukaemia Decitabine(Dacogen) SuperGen(Originator) 米III 【適応追加】Acute myeloid leukaemia Dovitinib Novartis(Originator) 米I Acute myeloid leukaemia GRNVAC1 Geron Corporation(Originator)/Argos Therapeutics Inc(Originator) 米II Acute myeloid leukaemia Histamine dihydrochloride injection - EpiCept Corporation EpiCept Corporation(Originator) 米III Acute myeloid leukaemia INNO 305 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center(Originator) 米I Acute myeloid leukaemia KW 2449 Kyowa Pharmaceutical(Originator) 米I
米I
米IAcute lymphoblastic leukaemia
Chronic myeloid leukaemia
Acute myeloid leukaemiaLaromustine Yale University(Originator) 米I/III Acute myeloid leukaemia Lestaurtinib Kyowa Hakko(Originator) 米II Acute myeloid leukaemia Lintuzumab Ac-225 PDL BioPharma(Originator) 米I Acute myeloid leukaemia Lintuzumab Bi-213 PDL BioPharma(Originator) 米I Acute myeloid leukaemia LOR 2040 GeneSense Technologies(Originator) 米II
米IAcute myeloid leukaemia
Chronic myeloid leukaemiaMidostaurin Novartis(Originator) 米II Acute myeloid leukaemia Oblimersen Genta(Originator) 米III
米申請準備Acute myeloid leukaemia
Chronic lymphocytic leukaemiaOmacetaxine mepesuccinate - ChemGenex/Stragen ChemGenex Pharmaceuticals(Originator) 米I
米IAcute myeloid leukaemia
Chronic myeloid leukaemia
Acute promyelocytic leukaemiaPixantrone University of Vermont(Originator) 米I Acute myeloid leukaemia Sapacitabine Kanazawa University(Originator)/Hokkaido University(Originator)/Daiichi Sankyo Company(Originator) 米II Acute myeloid leukaemia SL 401 Texas A&M University(Originator) 米I Acute myeloid leukaemia Tandutinib Millennium Pharmaceuticals(Originator) 米II Acute myeloid leukaemia Tipifarnib Johnson & Johnson(Originator)/Janssen L.P.(Originator) 米III Acute myeloid leukaemia Voreloxin Dainippon Sumitomo Pharma(Originator) 米II Acute myeloid leukaemia Zosuquidar Roche(Originator) 米I Acute myeloid leukaemia ●Acute promyelocytic leukaemia [2] Registered Name Company Status Indication 備考 Omacetaxine mepesuccinate - ChemGenex/Stragen ChemGenex Pharmaceuticals(Originator) 米I Acute myeloid leukaemia
Chronic myeloid leukaemia
Acute promyelocytic leukaemiaTamibarotene Shionogi(Originator) 米II Acute promyelocytic leukaemia ●Chronic lymphocytic leukaemia [33] Registered Name Company Status Indication 備考 ABT 263 Abbott Laboratories(Originator) 米I Chronic lymphocytic leukaemia Alvocidib sanofi-aventis(Originator) 米III Chronic lymphocytic leukaemia AT 101 National Institutes of Health (USA)(Originator) 米II Chronic lymphocytic leukaemia Atacicept ZymoGenetics(Originator)/EMD Serono(Licensee) 米I Chronic lymphocytic leukaemia CAT 8015 National Cancer Institute (USA)(Originator) 米I Chronic lymphocytic leukaemia CD154 gene therapy - Bayer Healthcare Bayer HealthCare(Originator) 米I Chronic lymphocytic leukaemia Chronic lymphocytic leukaemia cell therapy - MaxCyte MaxCyte(Originator) 米I Chronic lymphocytic leukaemia Clofarabine(Clolar(R)) Genzyme(Licensee)/Southern Research Institute(Originator) 米II/III
米II
米II
米I【適応追加】Acute myeloid leukaemia
Chronic lymphocytic leukaemia
Myelodysplastic syndromes
B cell lymphomaCNF 2024 Biogen Idec(Originator) 米I Chronic lymphocytic leukaemia Dacetuzumab Seattle Genetics(Originator) 米I Chronic lymphocytic leukaemia Dasatinib Bristol-Myers Squibb(Originator) 米II Chronic lymphocytic leukaemia Denileukin diftitox Japanese Foundation for Cancer Research(Originator)/Ajinomoto(Originator) 米II Chronic lymphocytic leukaemia Fludarabine Southern Research Institute(Originator)/Xanthus Pharmaceuticals(Licensee)/Bayer HealthCare Pharmaceuticals(Licensee) 米Preregistration Chronic lymphocytic leukaemia Forodesine Industrial Research Limited(Originator)/Albert Einstein College of Medicine(Originator) 米II
米IIChronic lymphocytic leukaemia
LeukaemiaGRN 163L Geron Corporation(Originator) 米I Chronic lymphocytic leukaemia GS 9219 Gilead Sciences(Originator) 米I Chronic lymphocytic leukaemia Iodine I 131 tositumomab Corixa Corp(Originator) 米I Chronic lymphocytic leukaemia Lucatumumab Novartis(Originator) 米I Chronic lymphocytic leukaemia Lumiliximab Biogen Idec(Originator) 米II Chronic lymphocytic leukaemia MDX 1342 Medarex(Originator) 米I Chronic lymphocytic leukaemia Milatuzumab Immunomedics(Originator) 米I Chronic lymphocytic leukaemia Motexafin gadolinium Pharmacyclics(Originator) 米II Chronic lymphocytic leukaemia Noscapine National Institutes of Health (USA)(Originator)/Emory University(Originator) 米I Chronic lymphocytic leukaemia Obatoclax Gemin X Biotechnologies(Originator) 米I Chronic lymphocytic leukaemia Oblimersen Genta(Originator) 米III
米申請準備Acute myeloid leukaemia
Chronic lymphocytic leukaemiaOfatumumab Genmab(Originator) 米II/III Chronic lymphocytic leukaemia Pentostatin Pfizer(Originator)/National Cancer Institute (USA)(Originator)/Hospira(Licensee) 米III Chronic lymphocytic leukaemia PRO 131921 Genentech(Originator) 米I Chronic lymphocytic leukaemia Quarfloxin Cylene Pharmaceuticals(Originator) 米II Chronic lymphocytic leukaemia Rituximab Biogen Idec(Originator)/Genentech(Licensee) 米III Chronic lymphocytic leukaemia SPC 2996 Santaris Pharma(Originator) 米I Chronic lymphocytic leukaemia TRU 016 Trubion Pharmaceuticals(Originator) 米I Chronic lymphocytic leukaemia XL 844 Exelixis(Originator) 米I Chronic lymphocytic leukaemia ●Chronic myeloid leukaemia [16] Registered Name Company Status Indication 備考 17-AAG National Cancer Institute (USA)(Originator)/Kosan Biosciences(Licensee) 米I Chronic myeloid leukaemia Bosutinib Wyeth(Originator) 米I
米IIIAcute lymphoblastic leukaemia
Chronic myeloid leukaemiaCancer immunotherapies - Cell Genesys Cell Genesys(Originator) 米II Chronic myeloid leukaemia Cancer vaccine PR1 - The Vaccine Company The Vaccine Company(Originator) 米II Chronic myeloid leukaemia Chronic myeloid leukaemia vaccine Memorial Sloan-Kettering Cancer Center(Originator)/Breakthrough Therapeutics(Licensee) 米II Chronic myeloid leukaemia HRC 302 Hemosol Corp(Originator) 米I Chronic myeloid leukaemia INNO 406 Nippon Shinyaku(Originator) 米I
米IAcute lymphoblastic leukaemia
Chronic myeloid leukaemiaKW 2449 Kyowa Pharmaceutical(Originator) 米I
米I
米IAcute lymphoblastic leukaemia
Chronic myeloid leukaemia
Acute myeloid leukaemiaLOR 2040 GeneSense Technologies(Originator) 米II
米IAcute myeloid leukaemia
Chronic myeloid leukaemiaOmacetaxine mepesuccinate - ChemGenex/Stragen ChemGenex Pharmaceuticals(Originator) 米I
米II
米IAcute myeloid leukaemia
Chronic myeloid leukaemia
Acute promyelocytic leukaemiaPanobinostat Novartis(Originator) 米II Chronic myeloid leukaemia Peginterferon alfa-2b Enzon Pharmaceuticals(Originator) 米III
米IChronic myeloid leukaemia
LeukaemiaPHA 739358 Nerviano Medical Sciences(Originator) 米II Chronic myeloid leukaemia TALL 104 Wistar Institute(Originator) 米II Chronic myeloid leukaemia Topotecan GlaxoSmithKline(Originator) 米II Chronic myeloid leukaemia XL 228 Exelixis(Originator) 米I
米IAcute lymphoblastic leukaemia
Chronic myeloid leukaemia●Leukaemia [15] Registered Name Company Status Indication 備考 Amsacrine Auckland Cancer Society Research Centre(Originator) 米Preregistration Leukaemia Bizelesin Pfizer(Originator) 米I Leukaemia Forodesine Industrial Research Limited(Originator)/Albert Einstein College of Medicine(Originator) 米II
米IIChronic lymphocytic leukaemia
LeukaemiaGemcitabine University of Innsbruck(Originator)/Eli Lilly(Originator) 米I Leukaemia HSV thymidine kinase gene therapy Universite Pierre et Marie Curie(Originator)/Scientific Institute San Raffaele(Originator)/Novartis(Originator)/Edison Biotechnology Institute(Originator)/AVAX Technologies(Originator) 米I Leukaemia Lonafarnib Schering-Plough(Originator) 米II Leukaemia OCX 0191 Yale University(Originator)/Vion Pharmaceuticals(Licensee) 米I Leukaemia Peginterferon alfa-2b Enzon Pharmaceuticals(Originator) 米III
米IChronic myeloid leukaemia
LeukaemiaPerifosine AEterna Zentaris(Originator)/Keryx Biopharmaceuticals(Licensee) 米II Leukaemia SNDX 275 University of Tokyo(Originator)/Nihon Schering(Originator) 米I Leukaemia Thalidomide University of Pennsylvania(Originator)/National Institutes of Health (USA)(Originator)/National Institute of Allergy and Infectious Diseases(Originator)/National Cancer Institute (USA)(Originator)/Celgene Corporation(Licensee)/Andrulis Pharmaceuticals(Licensee) 米Clinical Leukaemia Triciribine University of South Florida(Originator) 米I Leukaemia Voreloxin Dainippon Sumitomo Pharma(Originator) 米I Leukaemia Vorinostat Memorial Sloan-Kettering Cancer Center(Originator)/Columbia University(Originator)/Merck & Co(Licensee)/Aton Pharma(Licensee) 米I Leukaemia VP 700 Southern Research Institute(Originator) 米I Leukaemia
●医療用医薬品の添付文書情報
● /2008.6.6 「慢性骨髄性白血病」適応症；副ホ剤を除く
イダマイシン注
[製造販売／ファイザー株式会社]1バイアル中日局 塩酸イダルビシン：5mg（力価） 急性骨髄性白血病（慢性骨髄性白血病の急性転化を含む） イントロンＡ注射用300,600,1000
[製造販売元／シェリング・プラウ株式会社]1バイアル中インターフェロンアルファ-2b(遺伝子組換え)：300,600,1000万国際単位 ○次のいずれかのC型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善：(1) 本剤単独の場合 1) 血中HCV RNA量が高値ではない患者 (2) リバビリンとの併用の場合：1) 血中HCV RNA量が高値の患者 2) インターフェロン製剤単独療法で無効の患者又はインターフェロン製剤単独療法後再燃した患者
○HBe抗原陽性でかつDNAポリメラーゼ陽性のB型慢性活動性肝炎のウイルス血症の改善
○腎癌，慢性骨髄性白血病，多発性骨髄腫エンドキサンP錠
[ドイツ バクスター社提携
製造販売元／塩野義製薬株式会社]1錠中シクロホスファミド53.45mg（シクロホスファミド無水物換算として50mgに相当） 下記疾患の自覚的並びに他覚的症状の緩解：多発性骨髄腫，悪性リンパ腫（ホジキン病，リンパ肉腫，細網肉腫），乳癌，急性白血病，真性多血症，肺癌，神経腫瘍（神経芽腫，網膜芽腫），骨腫瘍。 ただし，下記の疾患については，他の抗腫瘍剤と併用することが必要である。 慢性リンパ性白血病，慢性骨髄性白血病，咽頭癌，胃癌，膵癌，肝癌，結腸癌，子宮頸癌，子宮体癌，卵巣癌，睾丸腫瘍，絨毛性疾患（絨毛癌，破壊胞状奇胎，胞状奇胎），横紋筋肉腫，悪性黒色腫 エンドキサン錠50mg
[ドイツ バクスター社提携
製造販売元／塩野義製薬株式会社]1錠中シクロホスファミド53.45mg（無水物として50mgに相当） 下記疾患の自覚的並びに他覚的症状の緩解：多発性骨髄腫，悪性リンパ腫（ホジキン病，リンパ肉腫，細網肉腫），乳癌，急性白血病，真性多血症，肺癌，神経腫瘍（神経芽腫，網膜芽腫），骨腫瘍。 ただし，下記の疾患については，他の抗腫瘍剤と併用することが必要である。 慢性リンパ性白血病，慢性骨髄性白血病，咽頭癌，胃癌，膵癌，肝癌，結腸癌，子宮頸癌，子宮体癌，卵巣癌，睾丸腫瘍，絨毛性疾患（絨毛癌，破壊胞状奇胎，胞状奇胎），横紋筋肉腫，悪性黒色腫 オーアイエフ250万IU,500万IU,1000万IU
[製造販売元／大塚製薬株式会社]1バイアル中インターフェロン アルファ（BALL-1） 250万IU,500万IU,1000万国際単位（備考：ヒトリンパ芽球細胞由来） [250万IU]
(1) HBe抗原陽性でかつDNAポリメラーゼ陽性のB型慢性活動性肝炎のウイルス血症の改善(2) C型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善（血中HCV RNA量が高い場合を除く）(3) 慢性骨髄性白血病
[500万IU]
(1) HBe抗原陽性でかつDNAポリメラーゼ陽性のB型慢性活動性肝炎のウイルス血症の改善 (2) C型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善（血中HCV RNA量が高い場合を除く） (3) 慢性骨髄性白血病 (4) 腎癌
[1000万IU]
C型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善（血中HCV RNA量が高い場合を除く）キロサイド注20mg／キロサイド注40mg／キロサイド注60mg／キロサイド注100mg／キロサイド注200mg
[製造販売元／日本新薬株式会社]1管(1mL)中シタラビン20mg；1管(2mL)中シタラビン40mg；1管(3mL)中シタラビン60mg；1管(5mL)中シタラビン100mg；１管(10mL)中シタラビン200mg 1. 急性白血病（赤白血病、慢性骨髄性白血病の急性転化例を含む）。
2. 消化器癌（胃癌、胆のう癌、胆道癌、膵癌、肝癌、結腸癌、直腸癌等）、肺癌、乳癌、女性性器癌（子宮癌、卵巣癌等）等。ただし他の抗腫瘍剤（5-フルオロウラシル、マイトマイシンＣ、シクロホスファミド、クロモマイシンA3、アメトプテリン〈メトトレキサート〉、ビンクリスチン、ビンブラスチン等)と併用する場合に限る。
3. 膀胱腫瘍グリベックカプセル100mg
[製造販売／ノバルティスファーマ株式会社]１カプセル中メシル酸イマチニブ119.5mg（イマチニブとして100mg）を含有 1. 慢性骨髄性白血病 2. KIT（CD117）陽性消化管間質腫瘍 グリベック錠100mg
[輸入品製造販売／ノバルティスファーマ株式会社]１カプセル中メシル酸イマチニブ119.5mg（イマチニブとして100mg）を含有 1. 慢性骨髄性白血病 2. KIT（CD117）陽性消化管間質腫瘍 スミフェロン300／スミフェロン600／スミフェロン900注／スミフェロンDS300／スミフェロンDS600
[製造販売元／大日本住友製薬株式会社]1バイアル（1mL）中インターフェロンアルファ(NAMALWA) 300万または600万国際単位（IU）;1バイアル（1.5mL)中インターフェロンアルファ(NAMALWA) 900万国際単位（IU）；1シリンジ（1mL）中インターフェロンアルファ(NAMALWA) 300万または600万国際単位（IU） 〔スミフェロン300の場合〕
腎癌、多発性骨髄腫、ヘアリー細胞白血病
慢性骨髄性白血病
HBe抗原陽性でかつDNAポリメラーゼ陽性のB型慢性活動性肝炎のウイルス血症の改善
C型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善（血中HCV RNA量が高い場合を除く）
亜急性硬化性全脳炎におけるイノシン プラノベクスとの併用による臨床症状の進展抑制
HTLV-I脊髄症（HAM）
〔スミフェロンDS300の場合〕
腎癌、多発性骨髄腫、ヘアリー細胞白血病
慢性骨髄性白血病
HBe抗原陽性でかつDNAポリメラーゼ陽性のB型慢性活動性肝炎のウイルス血症の改善
C型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善（血中HCV RNA量が高い場合を除く）
HTLV-I脊髄症（HAM）
〔スミフェロン600・DS600の場合〕
腎癌、多発性骨髄腫、ヘアリー細胞白血病
慢性骨髄性白血病
HBe抗原陽性でかつDNAポリメラーゼ陽性のB型慢性活動性肝炎のウイルス血症の改善
C型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善（血中HCV RNA量が高い場合を除く）
〔スミフェロン900注の場合〕
C型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善（血中HCV RNA量が高い場合を除く）ダウノマイシン静注用20mg
[製造販売元／明治製菓株式会社]１バイアル中：塩酸ダウノルビシン 20mg(力価) 急性白血病（慢性骨髄性白血病の急性転化を含む) テスパミン注射液
[製造販売元／大日本住友製薬株式会社]1アンプル（0.5mL）中チオテパ5mg 下記疾患の自覚的並びに他覚的症状の緩解 ；慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、乳癌、卵巣癌、膀胱腫瘍 ノバントロン注10mg／ノバントロン注20mg
[製造販売元／ワイス株式会社 販売／武田薬品工業株式会社]1バイアル中ミトキサントロン塩酸塩11.6mg,23.3mg（ミトキサントロン10mg,20mg） 急性白血病（慢性骨髄性白血病の急性転化を含む）、悪性リンパ腫、乳癌、肝細胞癌 ハイドレアカプセル500mg
[製造販売元／ブリストル・マイヤーズ株式会社]１カプセル中にヒドロキシカルバミド500mg 慢性骨髄性白血病 マイトマイシン注用10mg
[製造販売元／協和発酵工業株式会社]1瓶中日局マイトマイシンC 10mg（力価） 下記疾患の自覚的並びに他覚的症状の緩解：慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、胃癌、結腸・直腸癌、肺癌、膵癌、肝癌、子宮頸癌、子宮体癌、乳癌、頭頸部腫瘍、膀胱腫瘍 マイトマイシン注用2mg
[製造販売元／協和発酵工業株式会社]1瓶中日局マイトマイシンC 2mg（力価） マブリン散
[製造販売元／大原薬品工業株式会社]散1g中日局ブスルファン10mg 下記疾患の自覚的並びに他覚的症状の緩解： 慢性骨髄性白血病、真性多血症 メソトレキセート錠2.5mg
[製造販売元／ワイス株式会社 販売／武田薬品工業株式会社]1錠中メトトレキサート 2.5mg 下記疾患の自覚的並びに他覚的症状の緩解：急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、絨毛性疾患（絨毛癌、破壊胞状奇胎、胞状奇胎） 注射用メソトレキセート50mg
[製造販売元／ワイス株式会社 販売／武田薬品工業株式会社]1バイアル中メトトレキサート50mg ◇メトトレキサート通常療法 ：下記疾患の自覚的並びに他覚的症状の緩解：急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、絨毛性疾患（絨毛癌、破壊胞状奇胎、胞状奇胎） 注射用メソトレキセート5mg
[製造販売元／ワイス株式会社 販売／武田薬品工業株式会社1バイアル中メトトレキサート 5mg ロイケリン散
[製造発売元／大原薬品工業株式会社]散1g中日局メルカプトプリン水和物100mgを含有 下記疾患の自覚的並びに他覚的症状の緩解： 急性白血病、慢性骨髄性白血病 注射用エンドキサン100mg／注射用エンドキサン500mg
[ドイツ バクスター社提携 製造販売元／塩野義製薬株式会社]1瓶中シクロホスファミド106.9mgまたは534.5mg（無水物換算として100mgまたは500mgに相当） 1. 下記疾患の自覚的並びに他覚的症状の緩解 ：多発性骨髄腫，悪性リンパ腫（ホジキン病，リンパ肉腫，細網肉腫），肺癌，乳癌、急性白血病，真性多血症，子宮頸癌，子宮体癌，卵巣癌，神経腫瘍（神経芽腫，網膜芽腫），骨腫瘍
ただし，下記の疾患については，他の抗悪性腫瘍剤と併用することが必要である。
慢性リンパ性白血病，慢性骨髄性白血病，咽頭癌，胃癌，膵癌，肝癌，結腸癌，睾丸腫瘍，絨毛性疾患（絨毛癌，破壊胞状奇胎，胞状奇胎），横紋筋肉腫，悪性黒色腫
2. 以下の悪性腫瘍に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法 ：乳癌（手術可能例における術前，あるいは術後化学療法）
3. 下記疾患における造血幹細胞移植の前治療 ：急性白血病，慢性骨髄性白血病，骨髄異形成症候群，重症再生不良性貧血，悪性リンパ腫，遺伝性疾患（免疫不全，先天性代謝障害及び先天性血液疾患：Fanconi貧血，Wiskott-Aldrich症候群，Hunter病等）注射用サイメリン50mg／注射用サイメリン100mg
[製造販売元／田辺三菱製薬株式会社]1瓶中ラニムスチン 50mg,100mg 膠芽腫，骨髄腫，悪性リンパ腫，慢性骨髄性白血病，真性多血症，本態性血小板増多症 注射用フィルデシン1mg,3mg
[製造販売元／塩野義製薬株式会社]1瓶中硫酸ビンデシン1mg,3mg 下記疾患の自覚的並びに他覚的症状の寛解：急性白血病（慢性骨髄性白血病の急性転化を含む），悪性リンパ腫，肺癌，食道癌 ●参考 アクラシノン注射用２０ｍｇ
[発売／アステラス製薬株式会社]
製造販売／メルシャン株式会社]1バイアル中日局塩酸アクラルビシン 20mg(力価) 胃癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、悪性リンパ腫、急性白血病の自覚的ならびに他覚的症状の寛解および改善 アクラシノン注射用
[発売／アステラス製薬株式会社]
製造販売／メルシャン株式会社]1バイアル中日局塩酸アクラルビシン 20mg(力価) 胃癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、悪性リンパ腫、急性白血病の自覚的ならびに他覚的症状の寛解および改善 アムノレイク錠2mg
[販売／日本新薬株式会社]
製造販売元／東光薬品工業株式会社]1錠中タミバロテン2mgを含有 再発又は難治性の急性前骨髄球性白血病 アラノンジー静注用250mg
[グラクソ・スミスクライン株式会社]
製造販売元／東光薬品工業株式会社]1バイアル（50mL）中にネララビン250mgを含有 再発又は難治性の下記疾患 ・T細胞急性リンパ性白血病 ・T細胞リンパ芽球性リンパ腫 アルケラン静注用50mg
[グラクソ・スミスクライン株式会社]1バイアル中日局メルファラン50mg 下記疾患における造血幹細胞移植時の前処置：白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、小児固形腫瘍 オーガンマ100
[製造販売元／大塚製薬株式会社]1バイアル中インターフェロン ガンマ-n1 100万国際単位（備考：ヒトミエロモノサイト細胞由来） 菌状息肉症（内臓浸潤期を除く）、成人T細胞白血病（皮膚に病変が限局するもの） オンコビン注射用1mg
[製造販売元／日本化薬株式会社]1バイアル中硫酸ビンクリスチン 1mg 1. 白血病（急性白血病、慢性白血病の急性転化時を含む）
2. 悪性リンパ腫（細網肉腫、リンパ肉腫、ホジキン病）
3. 小児腫瘍（神経芽腫、ウィルムス腫瘍、横紋筋肉腫、睾丸胎児性癌、血管肉腫等）
4. *以下の悪性腫瘍に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法：多発性骨髄腫、悪性星細胞腫、乏突起膠腫成分を有する神経膠腫キロサイドＮ注400mg
[製造販売元／日本新薬株式会社]１管（20mL）中シタラビン400mg シタラビン大量療法 ：再発又は難治性の下記疾患 ・急性白血病（急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病） ・悪性リンパ腫 ただし、急性リンパ性白血病及び悪性リンパ腫については他の抗腫瘍剤と併用する場合に限る。 グラン注射液75／グラン注射液150／グラン注射液M300／グランシリンジ75／グランシリンジ150／グランシリンジM300
[製造販売元／キリンファーマ株式会社]1アンプル（0.3mL,0.6mLまたは0.7mL）中グラン［フィルグラスチム（遺伝子組換え）として］：75μg,150μgまたは300μg
1シリンジ(0.3mL,0.6mLまたは0.7mL)中グラン［フィルグラスチム（遺伝子組換え）として］：75μg,150μgまたは300μg1. 造血幹細胞の末梢血中への動員
2. 造血幹細胞移植時の好中球数の増加促進
3. がん化学療法による好中球減少症
4. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症の治療に支障を来す好中球減少症
5. 骨髄異形成症候群に伴う好中球減少症
6. 再生不良性貧血に伴う好中球減少症
7. 先天性・特発性好中球減少症コホリン
[製造販売／財団法人 化学及血清療法研究所1バイアル中ペントスタチン 7.5mg 下記疾患の自覚的並びに他覚的症状の緩解 (1) 成人Ｔ細胞白血病リンパ腫 (2) ヘアリーセル白血病 コホリン
[製造販売／財団法人 化学及血清療法研究所 発売／日本化薬株式会社]スタラシドカプセル１００／スタラシドカプセル５０
[製造販売元／日本化薬株式会社1カプセル中 シタラビンオクホスファート 51.5mg,103mg (無水物として50mg,100mg) 成人急性非リンパ性白血病(強力な化学療法が対象となる症例にはその療法を優先する。) 骨髄異形成症候群(Myelodysplastic Syndrome) テラルビシン注射用10mg／テラルビシン注射用20mg
[製造販売元／明治製菓株式会社]1バイアル中ピラルビシン 20mg（力価） 下記疾患の自覚的ならびに他覚的症状の寛解 ：頭頸部癌、乳癌、胃癌、尿路上皮癌（膀胱癌、腎盂・尿管腫瘍）、卵巣癌、子宮癌、急性白血病、悪性リンパ腫 トリセノックス注10mg
[製造販売元／日本新薬株式会社 Licensed from／Cephalon,Inc]1管（10mL）中三酸化ヒ素10mgを含有 再発又は難治性の急性前骨髄球性白血病 ニドラン注射用25mg／ニドラン注射用50mg
[製造販売元／第一三共株式会社]1バイアル中塩酸ニムスチン25mg,50mg 下記疾患の自覚的ならびに他覚的症状の寛解 ：脳腫瘍、消化器癌（胃癌、肝臓癌、結腸・直腸癌）、肺癌、悪性リンパ腫、慢性白血病 ノイアップ注25／ノイアップ注50／ノイアップ注100／ノイアップ注250
[製造販売元／協和発酵工業株式会社]1瓶中ナルトグラスチム（遺伝子組換え）25μg,50μg,100μg,250μg 1. 骨髄移植時の好中球数の増加促進
2. がん化学療法による好中球減少症
3. 小児再生不良性貧血に伴う好中球減少症
4. 先天性・特発性好中球減少症ノイトロジン注50μg／ノイトロジン注100μg／ノイトロジン注250μg
[製造販売元／中外製薬株式会社]１バイアル中レノグラスチム(遺伝子組換え): 50μg,100μg,250μg 1. 造血幹細胞の末梢血中への動員
2. 造血幹細胞移植時の好中球数の増加促進
3. がん化学療法による好中球減少症
4. 骨髄異形成症候群に伴う好中球減少症
5. 再生不良性貧血に伴う好中球減少症
6. 先天性・特発性好中球減少症
7. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症の治療に支障を来す好中球減少症
8. 免疫抑制療法（腎移植）に伴う好中球減少症ピノルビン注[10mg(力価)]／ピノルビン注[20mg(力価)]
[発売元／日本化薬株式会社 製造販売元／メルシャン株式会社]1バイアル中ピラルビシン 10mg,20mg(力価) 下記疾患の自覚的・他覚的症状の寛解並びに改善： 頭頸部癌、乳癌、胃癌、尿路上皮癌(膀胱癌、腎盂・尿管腫瘍)、卵巣癌、子宮癌、急性白血病、悪性リンパ腫 ピノルビン注射用１０ｍｇ／ピノルビン注射用２０ｍｇ
[発売元／日本化薬株式会社 製造販売元／メルシャン株式会社]1バイアル中ピラルビシン 10mg,20mg(力価) 下記疾患の自覚的・他覚的症状の寛解並びに改善： 頭頸部癌、乳癌、胃癌、尿路上皮癌(膀胱癌、腎盂・尿管腫瘍)、卵巣癌、子宮癌、急性白血病、悪性リンパ腫 ファルモルビシンRTU注射液（10mg）／ファルモルビシンRTU注射液50mg
[販売／協和醗酵工業株式会社 製造販売／ファイザー株式会社]1バイアル中5mL,25mL日局 塩酸エピルビシン 10mg,50mg（力価） 1. 下記疾患の自覚的並びに他覚的症状の緩解：急性白血病、悪性リンパ腫、乳癌、卵巣癌、胃癌、肝癌、尿路上皮癌（膀胱癌、腎盂・尿管腫瘍）
2. 以下の悪性腫瘍に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法：乳癌（手術可能例における術前、あるいは術後化学療法）ファルモルビシン注（10mg）／ファルモルビシン注（50mg）
[販売／協和醗酵工業株式会社 製造販売／ファイザー株式会社]1バイアル中日局 塩酸エピルビシン 10mg,50mg（力価) フルダラ静注用50mg
[製造販売元（輸入／バイエル薬品株式会社]１瓶中、リン酸フルダラビン50mg含有 貧血又は血小板減少症を伴う慢性リンパ性白血病 ベサノイドカプセル10mg
[製造販売元／中外製薬株式会社]1カプセル中トレチノイン 10mg 急性前骨髄球性白血病 ベスタチン１０カプセル／ベスタチン３０カプセル
[製造販売元／日本化薬株式会社]1カプセル中ウベニメクス 30mg 成人急性非リンパ性白血病に対する完全寛解導入後の維持強化化学療法剤との併用による生存期間の延長。 ベプシド注
[製造販売元／ブリストル・マイヤーズ株式会社]1バイアル5mL中エトポシド 100mg 肺小細胞癌，悪性リンパ腫，急性白血病，睾丸腫瘍，膀胱癌，絨毛性疾患，胚細胞腫瘍（精巣腫瘍，卵巣腫瘍，性腺外腫瘍）
以下の悪性腫瘍に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法：小児悪性固形腫瘍（ユーイング肉腫ファミリー腫瘍，横紋筋肉腫，神経芽腫，網膜芽腫，肝芽腫その他肝原発悪性腫瘍，腎芽腫その他腎原発悪性腫瘍等）マイロターグ注射用5mg
[製造販売元／ワイス株式会社 販売／武田薬品工業株式会社1バイアル中ゲムツズマブオゾガマイシン（遺伝子組換え） 5mg 再発又は難治性のCD33陽性の急性骨髄性白血病 メソトレキセート注射液200mg
[製造販売元／ワイス株式会社 販売／武田薬品工業株式会社]1バイアル中8mL（メトトレキサート 200mg） メトトレキサート・ロイコボリン救援療法 ：肉腫（骨肉腫、軟部肉腫等）、急性白血病の中枢神経系及び睾丸への浸潤に対する寛解、悪性リンパ腫の中枢神経系への浸潤に対する寛解 ラステット注１００ｍｇ／５ｍＬ
[製造販売元／日本化薬株式会社]1バイアル5mL中エトポシド 100mg 肺小細胞癌、悪性リンパ腫、急性白血病、睾丸腫瘍、膀胱癌、絨毛性疾患、胚細胞腫瘍 (精巣腫瘍、卵巣腫瘍、性腺外腫瘍)
以下の悪性腫瘍に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法： 小児悪性固形腫瘍 (ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、横紋筋肉腫、神経芽腫、網膜芽腫、肝芽腫その他肝原発悪性腫瘍、腎芽腫その他腎原発悪性腫瘍等)ロイコプロール（400万単位）／ロイコプロール（800万単位）
[販売元／協和醗酵工業株式会社 製造販売元／日本ケミカルリサーチ株式会社]1瓶中ミリモスチム：400万、800万単位 備考：ヒト生体由来成分抽出物（尿） 1. 骨髄移植後（同種・同系）の顆粒球数増加促進
2. 下記疾患並びに状態における顆粒球数増加促進
(1) 卵巣癌［抗悪性腫瘍剤（シクロホスファミド水和物，ドキソルビシン，シスプラチン）を繰り返し投与することにより，顆粒球数1,000/mm3（白血球数2,000/mm3）以下が観察された顆粒球減少症］
(2) 急性骨髄性白血病［抗悪性腫瘍剤（シタラビン，エノシタビン）を投与することにより，顆粒球数500/mm3（白血球数1,000/mm3）以下が観察された重度の顆粒球減少症］ロイスタチン注8mg
[製造販売元／ヤンセンファーマ株式会社]1バイアル（8mL）中クラドリビン8mg 1)ヘアリーセル白血病
再発・再燃又は治療抵抗性の下記疾患：低悪性度又はろ胞性B細胞性非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫ロイナーゼ注用5000／ロイナーゼ注用10000
[製造販売元／協和発酵工業株式会社]1瓶中L-アスパラギナーゼ凍結乾燥品 5000または10000K.U 1)急性白血病（慢性白血病の急性転化例を含む） 2)悪性リンパ腫 注射用サンラビン150mg,200mg,250mg
[製造販売元／旭化成ファーマ株式会社]1バイアル中にエノシタビン150mg,200mg,250mgを含有 急性白血病（慢性白血病の急性転化を含む） 注射用テラルビシン（10mg,20mg（力価））
[製造販売元／明治製菓株式会社]１バイアル中ピラルビシン 10mg,20mg（力価） 下記疾患の自覚的・他覚的症状の寛解並びに改善:頭頸部癌、乳癌、胃癌、尿路上皮癌（膀胱癌、腎盂・尿管腫瘍）、卵巣癌、子宮癌、急性白血病、悪性リンパ腫
●WHO:Cancer:database
GLOBOCAN 2000: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide(2000 estimates) 白血病発生例数=257,076 死亡数=195,246 有病率(1年)=125,903 有病率(5年)=420,581 [Leukemias] 人口 発生数 死亡数 １年 ５年 Prevalence [Female] World 112755 85937 55737 187459 More developed countries 47388 36,511 31,382 110,798 Less developed countries 65366 49,429 24,355 76,661 Japan 3,357 2,852 2,232 8,625 [Male] World 144,321 109,309 70,166 233,122 More developed countries 58,416 43,928 38,549 134,015 Less developed countries 85,912 65,372 31,617 99,107 Japan 4,815 3,927 3,107 12,035
●臨床ガイドラインなど ■Primary Care Clinical Practice Guidelines 2
●2 - CA - Cancer Neoplasms (General - for specific cancers, see Guideline categories or Prevention)
1999 Jun 22 Jul 14 Sep 15 Oct 20,27,31 Dec 3
- National Guideline Clearinghouse - Neoplasms NEW: 10-27
- CPG Infobase - NEW: 10-31
Medical Oncology
Radiation Oncology
- PDQ Screening and Prevention information - CancerNet National Cancer Institute
- American Cancer Society Prevention and Early Detection Guidelines NEW URL: 7-14
- American Cancer Society - CA Cancer Journal - Search results for guideline and consensus statement
Cancer statistics for 1998 and by Race and Ethnicity- University of South Florida - Cancer Control: Journal of the Moffitt Cancer Center
- National Comprehensive Cancer Network - Oncology Practice Guidelines - covers more than 90 percent of all cancer patients - Preliminary guidelines for specific treatment areas are unveiled at the NCCN Annual Conference in March. Proceedings of the conference along with the preliminary guidelines are then published in the November issue of ONCOLOGY.
- MEDLINEplus: Cancer (General) National Library of Medicine
- MEDLINEplus: Cancer Chemotherapy National Library of Medicine NEW: 12-3
- Am Fam Physician 1999 Feb 15 Neurologic Complications of Systemic Cancer NEW: 6-22
- ●Sarcoma
- Am Fam Physician 1999 Aug Soft Tissue Sarcomas: Integrating Primary Care Recognition with Tertiary Care Center Treatment NEW: 9-15
- MEDLINEplus: Kaposi's Sarcoma National Library of Medicine NEW: 10-20
■NCCN Oncology Practice Guidelines
by NATIONAL COMPREHENSIVE CANCER NETWORK Acute Leukemia Practice Guidelines Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia Practice Guidelines NCCN Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia Practice Guidelines
●総説記事・文献
●[Meteo-Intergate]メディカルオンライン
出典 文献タイトル 形態 金額 著者 機関 備考 癌と化学療法, 34(2) : 150-155, 2007 急性リンパ性白血病 fax/pdf \ 渡辺新 中通総合病院・小児科 【要旨】要旨 本邦における小児急性リンパ性白血病(ALL)の治療成績は四つの臨床研究グループ(CCLSG, TCCSG, KYCCSG, JACLS)のリスク分類に基づく層別化治療を含んだ臨床研究により目覚ましく進歩し, 各グループとも1990年代後半の臨床研究における5年無病生存率は80%近くとなっている。2003年に結成された日本小児白血病, リンパ腫研究グループ(Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group：JPLSG)はわが国の小児癌の主要な研究グループであるCCLSG/JACLS/KYCCSG/TCCSGがすべて参加する形で構成され, 活発な活動を展開してきている。ALLのなかでも特に難治性で希少疾患である成熟B細胞性ALL, 乳児ALLとフィラデルフィア染色体陽性ALLの3疾患に関してすでにJPLSGの全国共通臨床研究が開始され, 診断, 治療の標準化が図られてきている。また, 小児がん白血病研究グループ(CCLSG)ではALL 2004 protocolにおいて, 初発時データと第13週の微小腫瘍残存(MRD)に基づいた2段階の層別化による治療プロトコールが開始されている。2005年3月にJPLSG/ALL委員会が結成, わが国における小児ALL共同研究の必要性が討議され, 新規治療薬であるnelarabineを組み込んだT細胞性ALL治療の共同研究の可能性についての検討が始められている。 2007.3.16 メディカルテクノロジー, 34(2) : 132-135, 2006 白血病の最新の治療戦略 \657 奈良信雄 東京医科歯科大学大学院 【要旨】白血病は，造血幹細胞が癌化して発生した白血病細胞が無制限に増殖し，正常の造血能を障害して患者を死に導く疾患である．治療の原則は，白血病細胞を根絶し，正常造血機能を回復することにある．細胞マーカー検査，細胞遺伝学，分子生物学などの導入により，白血病の病態が詳しく解析されてきた．この結果，白血病は正確に診断され，かつ病態に即して細分類されるようになった珈．また，多施設共同研究の成果を取り入れ，患者を層別化して個々の患者にあった治療を行えるようにもなった．このように，近年の白血病の治療はエビデンスに基づいた理論的な治療戦略が立てられるようになり，実際に効果をあげてきている．本特集では，最新の白血病治療の現状と展望を紹介する．とくに，治療による臨床検査の変化を解説し，臨床検査の現場において参考になるように企画した． 2007.3.16 日本臨牀, 64(7) : 1286-1290, 2006 慢性骨髄性白血病 fax \867 浦部晶夫 NTT関東病院予防医学センター 【要旨】はじめに」慢性骨髄性白血病(chronic myelogenous leukemia：CML)の治療は,imatinibによる分子標的療法の導入により大きく様変わりし1),それ以前の治療の中心であったインターフェロン(interferon：IFN)の占める位置は大きく後退した.しかしながら,IFNにはCMLに対する確実な有効性があり,またIFNが有効性をもたらす作用機序が不明な点もあいまって,IFNに対する期待が捨てきれないことも事実である.本稿では,CMLにおけるIFN治療について総括してみたい「CMLの病態と細胞遺伝学」CMLにおいては骨髄細胞にブィラデルフィア(Ph)染色体が出現することが特徴的である.Ph染色体は9番染色体と22番染色体の長腕の相互転座の結果生ずる短くなった22番染色体のことであり,Ph染色体上にはBCR/ABL融合遺伝子が出現して高いチロシンキナーゼ活性をもつ異常蛋白質を産生する.このことがCMLの発症に本質的に関与しており,Ph染色体ならびにBCR/ABL遺伝子を消失あるいは減少させることが予後の改善に寄与することが示されている. fax/pdf \
■FDA Product Approvals by Cancer Indications:Leukemia
June 2001 through June 1996 by OSHI Cancer Type Bladder | Brain | Breast | Colon/Rectal | Head and Neck | Kaposi's sacrcoma | Leukemia | Lung | Lymphoma | Melonoma | Miscellaneous | Ovarian | Pancreatic | Prostate Last Updated June 13, 2001 [略]●Leukemia
Busulfex (busulfan), by Orphan Medical Inc received approval on February 4, 1999 for use in combination with cyclophosphamide as a conditioning regiment prior to allogeneic hematopoietic progenitor cell transplantation for chronic myelogenous leukemia.
Campath (alemtuzumab) from Millennium and ILEX Partners, LP, received accelerated approval on May 7, 2001 for the treatment of patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia who have been treated with alkylating agents and who have failed fludarabine therapy
(Approval Letter (Text), (PDF) Label (PDF) }Daunorubicin HCL (daunorubicin hydrochloride) by Bedford Laboratories, Div. Ben Venue Laboratories, Inc., received approval on January 30, 1998, to provide a new 5 mg/mL, 4 mL ready-to-use solution which can be immediately used in an IV infusion without the possibility of reconstitution error. Daunorubicin HCL's indication is for use in combination with other approved anticancer drugs for remission induction in acute nonlymphocytic leukemia (myelogenous, monocytic, erythroid) of adults and for remission induction in acute lymphocytic leukemia of children and adults.
Elliotts B Solution (calcium chloride, dextrose, magnesium sulfate, potassium chloride, sodium bicarbonate, sodium chloride, sodium phosphate, dibasic) for Injection, sponsored by Orphan Medical Incorporated, was approved on September 27, 1996, for use in mixing methotrexate sodium and/or cytarabine for intrathecal administration (a type of injection) to prevent or treat meningeal leukemia or lymphocytic lymphoma.
Gleevec (imatinib mesylate) from Novartis Pharmaceuticals Corporation, received accelerated approval on May 10, 2001 for the treatment of patients with chronic myeloid leukemia (CML) in blast crisis, accelerated phase, or in chronic phase after failure of interferon-alpha therapy.
(Approval Letter, Package Insert, Gleevec Information Page )Neupogen (filgrastim) by Amgen, Inc. received additional approval on April 2, 1998 for use in patients with acute myeloid leukemia.
Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin) for injection, from Wyeth-Ayerst Research, recevied approval on May 17, 2000, for the treatment of patients with CD33 positive acute myeloid leukemia in first relapse who are 60 years of age or older and who are not considered candidates for cytotoxic chemotherapy. (More Information)
Trisenox (arsenic trioxide) from Cell Therapeutics, Inc, received approval on september 25, 2000 for induction of remission and consolidation in patients with acute promyelocytic leukemia (APL) who are refractory to, or have relapsed from, retinoid and anthracycline chemotherapy, and whose APL is characterized by the presence of the t(15;17) translocation or PML/RAR-alpha gene expression.(Approval Letter, Package Insert)
Prepared by:Cancer Liaison Program
Office of Special Health Issues, Office of International and Constituents Relations
Last revised June 13, 2001
●【２１世紀の課題と展望】白血病治療における薬物療法
薬事日報01/02/16
福井医科大学第１内科 河合 泰一
●はじめに
白血病患者に対する薬物療法は、その一部に治癒をもたらし得るまでに発展してきた。二十一世紀においてさらなる治療成績の向上を目指すためには、薬物療法の主体である化学療法の課題を克服することに加え、分子標的療法などの新しいアプローチの開発が必要である。急性非リンパ性白血病（ＡＮＬＬ）に対するkey drugであるシタラビン（Ａｒａ‐Ｃ）のわが国での検討課題と慢性骨髄球性白血病（ＣＭＬ）に対する新しい分子標的療法ＳＴＩ‐５７１★の展望について概説する。
●化学療法の課題
シタラビンは少量（一〇mg／m2）から大量（三〇〇〇mg／m2）まで幅広い投与量の設定が疾患・患者の状態に応じて可能である。欧米ではシタラビン大量療法（ＨＤ‐ＡＲＡＣ）をＡＮＬＬの寛解導入療法や地固め療法に組み入れることで生存率の向上がみられることが報告されている[図１Ａ PDF]。われわれも初発例に対して地固め・強化療法に強化中等量Ａｒａ‐Ｃ（一ｇ／m2）を組み入れることで、特に五十歳未満の患者において良好な成績を得ている[図１Ｂ PDF]
一九八七年より開始されたわが国でのJapan Adult Leukemia Study Group（ＪＡＬＳＧ）においてこれまで四つの治療プロトコールが検討されたが、経年的な治療成績の向上は明らかとならなかった。その一つの理由として、保険診療上の制約からＨＤ‐ＡＲＡＣが組み込めなかったことが推測される。昨年わが国でもシタラビンの大量療法が認可され、ＪＡＬＳＧのプロトコールに組み入れることが検討されている。ＨＤ‐ＡＲＡＣにより、停滞していた感のある化学療法によるＡＮＬＬの治療成績が向上するかを検討することは、二十一世紀最初の課題となるであろう。
シタラビンの大量投与は再発・難治例にも有効であることが知られている。ＨＤ‐ＡＲＡＣによる地固め療法を受けた患者が再発してきた場合、どのようにサルベージするかについての標準的治療は開発されていない。昨年わが国で、慢性リンパ性白血病治療薬として認可されたフルダラビンにはシタラビンの細胞内活性化代謝産物を増加させる作用が確認されている。さらにシタラビンの作用点はＳ期に存在することから、フルダラビン、シタラビンにＧ‐ＣＳＦを加えたＦＬＡＧ療法はＨＤ‐ＡＲＡＣを受けた耐性例にも有効である可能性が期待される。
海外における小規模な臨床研究では難治・再発例に対するＦＬＡＧ療法に肯定的な報告がみられるが、大規模な臨床研究による評価は行われていない。ＪＡＬＳＧにおいてＦＬＡＧ療法を再発・難治例に用いるプロトコールが検討されているところであり、近い将来ＦＬＡＧ療法の位置づけがわが国において明らかにされるであろう。
●分子標的療法の展望
白血病の分子標的療法として最初に成功したのは急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）に対するオールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）療法である。ＡＰＬでは１５番と１７番の染色体相互転座が生じＰＭＬ‐ＲＡＲαキメラ蛋白が形成される。この分子ではヒストン脱アセチル化酵素を介し標的遺伝子の転写が抑制されるため前骨髄球の段階で細胞分化が停止し、白血病を発症すると考えられている。ＰＭＬ‐ＲＡＲαキメラ蛋白と治療濃度のＡＴＲＡとが結合することにより、転写活性が回復することで細胞分化が再促進され、アポトーシスの誘導が生じる。
一九九〇年より行われたＪＡＬＳＧにおけるＡＴＲＡと通常量の化学療法からなる治療で驚異的な有用性が示された。白血病治癒のためには必ずしもdose-intensityを増加させた治療が必要でないことが認識され、分子標的療法の有用性が一気に注目されるようになった。
ＣＭＬ患者では９番と２２番の相互転座によるＰｈ染色体がみられ、分子レベルではチロシンキナーゼ活性を有するbcr-ablキメラ蛋白が形成される。bcr-ablキメラ蛋白により標的蛋白のチロシン残基がリン酸化されることでアポトーシスの抑制などが細胞内で生じＣＭＬを発症すると考えられている。チロシンキナーゼの活性部位に競合阻害する薬剤がデザインされスクリーニングされたが、ＳＴＩ‐５７１はAblチロシンキナーゼを特異的に抑制することが判明した[図２ PDF]
米国における治験ではインターフェロン抵抗性の慢性期ＣＭＬに対して速やかな血液学的寛解と三三％の患者でＰｈ染色体消失を認めた。移行期ＣＭＬ、Ｐｈ陽性リンパ性白血病に対しても一部で血液学的寛解が得られた。昨年よりわが国でもＣＭＬの慢性期に対するフェーズⅠ／Ⅱ治験が開始され、そのデータの解析が待ち望まれる。ＳＴＩ‐５７１はこれまでのＣＭＬ治療指針を変更させてしまうだけの可能性を秘めており、その役割は今後の臨床研究により明らかにされるであろう。
造血器腫瘍ではＡＰＬ、ＣＭＬ以外にも各疾患に特徴的な染色体異常が数多く知られている。染色体異常がもたらす遺伝子異常が次々と明らかにされつつあり、二十一世紀にはさらに多くの分子標的療法が臨床家に手渡されることが期待される。
最後に
二十一世紀に向けての白血病の化学療法の課題と分子標的療法の展望をそれぞれ一つずつ取り上げたが、これらは最近の進歩のごく一部にすぎない。このほかにも確実に基礎研究・臨床研究が進行しており、これらの成果を一刻も早く白血病患者へ還元できることを期待したい。
●第５９回日本癌学会総会 【シンポジウムの焦点】ポストシークエンス時代におけるがんのゲノム解析
薬事日報00/09/29
〈座長〉大木 操（国立がんセンター研究所） 林 健志（九州大学遺伝情報実験施設）
２１番２２番染色体ゲノムシークエンスの全解読も完了し、また残りの染色体のドラフトシークエンスもかなりまとまりかけてきている。これらのゲノム情報が癌研究にもたらすインパクトは強く、ゲノム情報をいかに生かし研究成果に結びつけるかが強く問われる時代に入った。そのような観点から、ＳＮＰｓ、クロマチンの動的変動の制御の一つであるインプリンティング、ＤＮＡチップを用いての遺伝子発現ネットワークの解析及び、出芽酵母を材料とした網羅的２ハイブリッド解析によるタンパク質間相互作用の網羅的解析についての研究を取り上げた。
遺伝子多型は一般集団にもある程度の頻度でみられるもので、遺伝子の内部もしくは近傍に存在する場合、その遺伝子の機能や発現量、発現時期、発現の局在などに影響を及ぼすと考えられている。近年、高血圧や糖尿病といった比較的罹患者数の多い疾患は、遺伝子多型の積み重ねが遺伝的背景として存在するという考え方が主流となってきている。また、薬剤の効果や副作用は個人で差があり、それには薬剤代謝酵素や薬剤の受容体などの遺伝子多型が関与していると考えられている。大規模な遺伝子多型の同定、それに引き続くタイピング、アソシエーションスタディによって、common
diseaseの関連遺伝子の同定、あるいは薬剤感受性規定遺伝子が同定されてくると考えられる。田中・中村（東大医科研）は遺伝子多型解析によるオーダーメイド医療全般を概説し、最新のデータに基づいた成果を紹介する。林（九大・遺伝情報）はアレル頻度の測定法についての紹介と、得られた成果の考察を行う。
ＤＮＡメチルやクロマチンなどの動的変動とカップルしたエピジェネティックスはゲノムインプリンティングで明らかにされているように生物学での重要な問題となっている。発がんにもエピジェネティックスは大きく関与し、近年注目されてきている。佐々木（国立遺伝研）は、Wilms腫瘍などの小児に対応するマウスのゲノム領域を解析し、配列を比較から組織特異的エンハンサーやメチル化感受性の核内因子結合配列を同定した。これらの知見をもとにインプリンティングのクロマチンモデルを提唱する。また、インプリンティングで中心的な役割を果たすＤＮＡメチル化酵素群（ＤＮＭＴｓ）とがん、染色体の安定性についての新たな知見を紹介する。石野（東工大・遺伝子実験施設）らは独自に分離したインプリンティング遺伝子Peg3とグリオーマ発生との関係や新規インプリンティング遺伝子の分離等についての成果を紹介する。
白血病にはしばしば特異的な染色体転座が見られ、多くの場合キメラ転写因子が産生される。これらのキメラ転写因子が、細胞の分化、増殖に関与する下流標的遺伝子の発現異常を引き起こし、白血病発症の主要な原因になると考えられている。市川・大木（国立がんセ・研）は、DNA chipによる遺伝子発現解析を用いて、ｔ（8;21）転座急性骨髄性白血病のＡＭＬ１‐ＭＴＧ８キメラ転写因子の解析を網羅的に行った。その成果とDNA chipを用いた解析の有用性と問題点についても紹介する。
個別のタンパク質相互作用は、従来からよく研究され，がん研究にも大きなインパクトを与えてきた。ゲノムの全容が分かってきた現在、網羅的な研究が注目されている。伊藤（金沢大・がん研）は、出芽酵母を対象にその全ＯＲＦをＤＮＡ結合ドメイン融合タンパク質として個別に発現する酵母株約六〇〇〇からなるバンク、及び転写活性化ドメイン融合タンパク質として発現する約六〇〇〇株からなるバンクを作製し、両バンク中のクローンの系統的接合による網羅的２ハイブリッド解析によって、可能なすべての組み合わせ（六〇〇〇×六〇〇〇）での相互作用を検討した。本シンポジウムではこの「総当たり作戦」によって浮上した相互作用ネットワークなどの成果を海外の類似プロジェクトとの比較も含めて報告する。
（大木 操）
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■MedWebPlus: Subject: Leukemia
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INVESTIGATE LINKS OF SPECIAL INTEREST Leukemia Cancer General Medical Information General Medical Information Advocacy And Legislation Air Flights For Cancer Patients Alternative Medicine Cancer Clinical Trials Cancer Medical Glossary Cell Culture Drug Resistance Dentistry Emotional Support Ethnic Groups Eyes Genetics High Dose Chemotherapy Hospices Journals And Magazines Metastatic Cancer On Line Support Groups Pain Management Pathology Patient Health Insurance Information Pregnancy Quackery Radiation Social Security Survivors Of Cancer Work Information y ● LEUKEMIA CANCER GENERAL MEDICAL INFORMATION African Caribbean Leukaemia Trust http://www.cursitor.com/aclt/index1.htm Cancer Links: Leukemia Cancer http://www.cancerlinks.com/leukemia.html Community Medicine Project Leukemia http://www.unmc.edu/Students/corbitc/CMP.html Cure 2000: What is Leukemia? http://wwwa.com/cure2000/leukemia.htm Francoise Babet Foundation in Australia -- A leukaemia page http://people.enternet.com.au/~philippe/fbf.htm Friends of Jose Carreras International Leukemia Foundation http://www.carrerasfoundation.org/ Go Ask Alice!: Leukemia http://www.goaskalice.columbia.edu/0556.html Goran's Leukaemia Home Page http://www.geocities.com/HotSprings/Spa/4158/ GrannyBarb and Art's Leukemia Links http://www.acor.org/diseases/hematology/Leukemia/leukemia.html Hairy Cell Leukemia http://www.geocities.com/HotSprings/Spa/1350/ Leukemia and Cancer Resources on the Web http://www.asb.com/usr/hollwrth/leukemia.htm Leukaemia Research Fund http://www.leukaemia.demon.co.uk/patinfo.htm Leukaemia Research Fund Canada http://www.leukemia-bc.org/ Leukemia Society of America http://www.leukemia.org/ Leukemia Society of America -- Maryland Chapter Home Page http://pages.prodigy.com/mdleukemia/ Leukemia Society -- Northern California Chapter http://www.leukemianca.org/ Leukemia Society of America -- North Texas Chapter http://www.ntlsa.org/facts.html Life Blood The Leukaemia && Blood Foundation of NZ http://www.blood.org.nz/ Medicine OnLine Leukemia http://www.meds.com/leukemia/leukemia.html Memorial Sloan-Kettering Cancer Center - Leukemia http://www.mskcc.org/document/WICLEUK.htm OncoLink:Adult Leukemias http://www.oncolink.com/disease/leukemia1/ PlainTalk About Leukemia - A Leukemia FundRaising Website http://www.pt-able.com/ Plain Talk about Leukemia -- Trish Marine's Leukemia Home Page http://www.geocities.com/HotSprings/5875/ University of Missouri-Columbia Health Sciences Ellis Fischel Cancer Center http://www.umh.edu/~ellisfischel/ ● GENERAL MEDICAL INFORMATION A forum for Women's Health http://www.womenshealth.org/ American Cancer Society http://www.cancer.org/ American Institute for Cancer Research - Online http://www.aicr.org/ American Medical Women's Association -- Health Topics http://www.amwa-doc.org/healthtopics/healthlist.html ASCO OnLine: American Society of Clinical Oncology http://www.asco.org/ The Association of Cancer Online Resources, Inc http://www.acor.org Battle Creek Health Online http://www.bchealth.com/ BioMedNet.com http://bmn.com/ CancerBACUP-Cancer information and support http://www.cancerbacup.org.uk/index.shtml Cancer Care -- Patient Briefs http://www.cancercare.org/patients/briefs.htm Cancer Information and Support International http://www.cancer-info.com/ Cancer News on the Net http://www.cancernews.com/ CancerGuide: Steve Dunn's Cancer Information Page http://www.cancerguide.org/ CancerResources Guide http://www.cancerresources.com/ Cancer Supportive Care http://www.cancersupportivecare.com Cancer - Welcome from The Mining Co http://cancer.miningco.com/ Colorado HealthNet http://www.coloradohealthnet.org/index.html Deja.Com http://www.deja.com/ HealthWave http://www.healthwave.com/ HHH Cancer Center - Index http://www.hhhcancercenter.com/nmhc/services/cancer/indexmap.htm Homepage of Lukas Spieker - Zürich/Switzerland http://www.datacomm.ch/~luke/ Karolinska Instutet -- Neoplasms http://www.mic.ki.se/Diseases/c4.html M. D. Anderson Cancer Center http://www.mdanderson.org/ MedicineNet - Medical Information For Diseases, Treatments, Procedures, Drugs and more http://www.medicinenet.com/hp.asp Mediconsult.com: Cancer Medical Information http://www.mediconsult.com/ MedPortal Free MEDLINE - Search Advanced PubMed Medline http://www.medportal.com/ Medscape Oncology http://www.medscape.com/ MedWebPlus.Com - Health Science Information Index http://www.medwebplus.com H. 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[1341]●製品 オファツムマブofatumumab(Arzerra[GSK])アルゼラ
日本語版註）オファツムマブofatumumab(Arzerra[GSK])アルゼラ
【別名】 【開発元】デンマークGenmab A/Sが創製し、[2006.12.19] GSKが全世界の共同開発および販売権を獲得した。 [DBR_ID]
【化学名】an IgG1κ human monoclonal antibody with a molecular weight of approximately 149 kDa. The antibody was generated via transgenic mouse and hybridoma technology and is produced in a recombinant murine cell line (NS0) using standard mammalian cell cultivation and purification technologies.
【承認】FDA申請=2009.1.30、FDA承認=2009.10.26 ; 【製剤】single-use vial - ofatumumab 100mg/5 mL 【適応】慢性リンパ性白血病(CLL) CD20-directed cytolytic monoclonal antibody indicated for the treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) refractory to fludarabine and alemtuzumab. 【用法用量】希釈して静注投与する。 まず初回300mg、１週間後以降に週１回2000mgを７回、次に4週毎に2000mgを4回、合計12回投薬する。
【作用】Arzerra®はユニークな作用機序を持つ新規のヒトモノクローナル抗体。本剤は腫瘍細胞表面にある白血病性B細胞（白血球の一種）に発現しているCD20抗原のエピトープ（抗体結合部位）に結合する。本剤は同じく抗ヒトCD20抗原を標的分子とするリツキシマブとは異なる結合部位を認識している。Arzerra®のエピトープの結合は、白血病細胞の急速かつ効果的な溶解（破壊）につながる患者の免疫補体システムの動員や活性化の効果を有する。Ofatumumab binds specifically to both the small and large extracellular loops of the CD20 molecule. The CD20 molecule is expressed on normal B lymphocytes (pre-B- to mature B-lymphocyte) and on B-cell CLL. The CD20 molecule is not shed from the cell surface and is not internalized following antibody binding.The Fab domain of ofatumumab binds to the CD20 molecule and the Fc domain mediates immune effector functions to result in B-cell lysis in vitro. Data suggest that possible mechanisms of cell lysis include complement-dependent cytotoxicity and antibody-dependent, cell-mediated cytotoxicity. 【特徴】フルダラビンおよびアレムツズマブでの治療が無効なCLLの患者は、標準的な治療法がなく、既存の治療薬では効果が不良。
【製品情報】www.arzerra.com 【添付文書】Arzerra®-PI
【提携】デンマークGenmab A/Sが創製し、[2006.12.19] GSKが全世界の共同開発および販売権を獲得した。 【EU】Arzerra[GSK]欧申請2009.2.5 - 欧州承認2010.4.26
【日本】Arzerra(R)(オファツムマブ)[GSK]P2(慢性リンパ性白血病) 【その他】
US Pharmacopeial Commission AMA: United States Adopted Names BIAM --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順 NLM: MeSH HOme ---MeSH Online search★
★1341★26/13★10.06.28★051★慢性リンパ性白血病治療薬オファツムマブ(Arzerra－ GlaxoSmithKline)/2p●MLリソース：白血病治療薬
治験薬記号(一般名)
および剤型予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名開発段階 その他 国内 海外 (地域) Arzerra(R)(オファツムマブ/ofatumumab)/GSK1841157 完全ヒト型抗CD20抗体 慢性リンパ性白血病 第Ⅱ相 欧州承認2010.4.26
欧申請2009.2.5
FDA承認2009.10.26
FDA申請2009.1.30デンマークGenmab A/Sが創製し、[2006.12.19] GSKが全世界の共同開発および販売権を獲得した。 【メモ】Arzerra®はユニークな作用機序を持つ新規のヒトモノクローナル抗体です4,7。本剤は腫瘍細胞表面にある白血病性B細胞（白血球の一種）に発現しているCD20抗原のエピトープ（抗体結合部位）に結合します7。本剤は同じく抗ヒトCD20抗原を標的分子とするリツキシマブとは異なる結合部位を認識しています7。Arzerra®のエピトープの結合は、白血病細胞の急速かつ効果的な溶解（破壊）につながる患者の免疫補体システムの動員や活性化の効果を有します2,7。 Arzerra®はフルダラビンおよびアレムツズマブでの治療が無効なCLLの患者の治療の適応で2009年10月26日にFDAより迅速承認を取得しています。 Arzerra®は未治療8および再発性CLL 9、濾胞性リンパ腫10、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫11,12を含む、いくつかのがんを対象として開発中です。また、慢性関節リウマチ13,14および多発性硬化症15についても開発中です。 [難治性CLLについて]CLLは治療が無効の場合や最後の治療から6カ月以内に病態が進行した場合は難治性といわれています。フルダラビンおよびアレムツズマブでの治療が無効なCLLの患者は、標準的な治療法がなく、既存の治療薬では効果が不良です4,6。
●NICE 「オファツムマブ」慢性リンパ性白血病患者への使用を推奨せず
グラクソ・スミスクラインのヒトモノクローナル抗体「オファツムマブ」（製品名：アルゼラ）につき、フルダラビンやアレムツズマブに治療抵抗性のある慢性リンパ性白血病患者への使用に関して推奨できないとするガイダンス案を発出した。ＮＩＣＥでは今回のガイダンス案について、英国国民保健機関（NHS）により現在使用されている他の治療法に比べ、余計な費用がかかるためとしている。 同ガイダンス評価に当たり、他の対処療法との比較によるオファツムマブの有効性エビデンスを製造者であるグラクソに要請していたが、提出されたデータが対処療法との直接比較を評価できるものではなかったとのこと。次回会合においてグラクソは臨床専門家によるオファツムマブの有効性を示すコメントで応じたが、生存率の数値について前回と同様なものであったことなどから、ＮＩＣＥ委員会の結論を覆すことはできなかった。なお同ガイダンス案の最終案はまだ発出されていない。 from Cancer drug not good value for the NHS, according to latest draft guidance[2010.9.16]
【日本語版コメント1341～慢性リンパ性白血病治療薬オファツムマブ(Arzerra－ GlaxoSmithKline)】
慢性リンパ球性白血病(CLL)は進行の緩やかな血液/骨髄疾患で、欧米では一般的な白血病で米国国立癌研究所の推定によれば毎年15,000人の患者が新たに診断されているが、日本人では比較的まれで2000人程度(2008年)。ほかの白血病と異なり、一般的に進行が緩やかで、病期の早いものであれば、10年生存率まで期待できる疾患。 病期0からII と診断された患者は治療なしで5～20年生きることもある。病期III あるいはIV の患者は診断後3～4年以内に死亡しやすい。進行して骨髄不全になると，通常生存年数は短い。CLL患者も二次性悪性腫瘍を起こしやすい。 化学療法としてアルキル化剤，特にクロラムブシル単独またはコルチコステロイドとの併用による治療法が，長い間B細胞CLLの通常の治療法であったが、最近ではフルダラビンがより効果的であるとしてよく使われる。
[CLL治療薬の最近の開発状況は、アレムツズマブalemtuzumab(Campath - Bayer)(米承認2001.5、日本未開発、但しバイエル薬品が同種造血幹細胞移植時の移植片拒絶および移植片対宿主病の予防でP1/2)、ベンダムスチン塩酸塩Bendamustine HCl(Treanda -Cephalon)(米発売2008.4、日本未開発、但しエーザイとシンバイオ製薬がNHLでP2/3)程度と少なく、日本では患者数が少ないことで開発されなかったが、今回採上げたArzerra(R)(オファツムマブ/ofatumumab)が米国承認2009.10.26、欧州承認2010.4.26(日本ではP2)が出てきた(NICEは非推奨)。 因みにNHL治療薬リツキサンがCLLの追加適応で米FDA承認(2010.2.18)を得ているのが最新。→詳細は参考資料●MLリソース：白血病治療薬に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・ヒト抗CD20モノクローナル抗体オファツムマブが、フルダラビンおよびアレムツズマブに不応の慢性リンパ性白血病（CLL）の治療薬として承認された。
・臨床試験における奏功率は約50%で、無増悪生存期間の中央値は6ヶ月をわずかに下回った。
・他の同効薬との比較データはない。
●承認データ：FDA ●FDA Newsroom - FDA Press Releases FDA Approves New Treatment for Chronic Lymphocytic Leukemia[2009.10.26] FDA Approves Rituxan to Treat Chronic Lymphocytic Leukemia[2010.2..18] ●Index to Drug-Specific Information ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
★Drug Name(s) =ARZERRA (OFATUMUMAB) FDA Application No. =(BLA) 125326 Active Ingredient(s)=OFATUMUMAB Company =GLAXO GRP LTD Dosage Form/Route =INJECTABLE; INJECTION Strength =100MG/5ML - Approval Date=10/26/2009[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review 申請 適応 Original Approval or Tentative Approval Date October 26, 2009
●FDA Advisory Committees 参考●ML資料：FDA諮問委員会～議題 FDA Advisory Committees CDER■Oncologic Drugs - http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/default.htm Oncologic Drugs 2010 - 2009 - 2008 | 2007 | 2006 | 2005 | 2004 | 2003 | 2002 | 2001 | 2000
ML 開催日 議題 備考 1341 2009.5.29 (BLA) 125326, Arzerra (ofatumumab), GlaxoSmithKline, for the proposed indication of treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia who have received prior therapy
※資料Briefing Information | Slides | 議事要旨Minutes | 【審議結果】[fludarabine and alemtuzumab難治性CLL患者への臨床的ベネフィットの有無]Y=10,N=3,保留=0Arzerra (ofatumumab)
●EU承認 ●ema - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Arzerra(ofatumumab) Leukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Cell ; 19/04/2010 Authorised 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Public assesment report 4. CHMP summary of opinion for Arzerra Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name] Arzerra [EMEA Product number] EMEA/H/C/001131 [Active substance] ofatumumab [INN or common name] ofatumumab [Therapeutic area] Leukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Cell [ATC Code] L01XC10 [Treatment of rare diseases]
This medicine has an "orphan designation" which means that it is used to treat life-threatening or chronically debilitating conditions that affect no more than five in 10,000 people in the European Union, or are medicines which, for economic reasons, would be unlikely to be developed without incentives.[Conditional Approval]
Sometimes, the CHMP recommends that a medicine be given ‘conditional approval’. This happens when the Committee has based its positive opinion on data which, while not yet comprehensive, indicate that the medicine’s benefits outweigh its risks.
The company is given obligations to fulfil, such as the performance of further studies. The approval is renewed on a yearly basis until all obligations have been fulfilled, and is then converted from a conditional approval into a normal approval. Conditional approvals can only be granted for medicines that satisfy an ‘unmet medical need’, meaning the medicine is intended to be used for a disease or condition for which no treatment is readily available, and it is therefore important that patients have early access to the medicine concerned.[Publication details] [Marketing Authorisation Holder] Glaxo Group Ltd [Revision] 0 [Date of issue of Market Authorisation valid throughout the European Union] 19/04/2010 ●CHMP Press Releases ●CHMP: Committee meeting reports諮問委員会審議品目一覧 - Pending EC decisions(Summaries of Opinion) ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date ●[EU Referrals] human medicinal products[医薬品のReferralリスト]Refferal=紹介の意だが、国別審査方式による製品リスト
●Glaxo SmithKleine ●Our Products - 製品サイト ★Prescription Medicines ★Vaccines ★Consumer Healthcare ●Your Health ●Media Centre ★News Results announcement for the fourth quarter 2009[2010.2.4] ★News Topics Results announcement for the fourth quarter 2008[2009.2.5] Full-year results announcement 2007[2008.2.7] ●Investors ★Annual Reports～年報、Annual Revew、SEC Filings Annual Report 2009[pdf,208p] 20-F 2009[pdf,299p] Annual Summary 2009[pdf,2p] - Annual Report 2008[pdf,p] - 20-F 2008[pdf,323p] - Annual Summary 2008[pdf,10p] - Annual Report 2007[pdf,p] - Annual Review 2007[pdf,p] - 20-F 2007[pdf,357p] ★Financial Results～季刊報告 ★News and Events ★Product Portfolio～製品売上分析、新薬パイプライン
★Arzerra(ofatumumab) refractory chronic lymphocytic leukaemia 米承認2009.10.26 / 欧2010.4.26 [特許] 米欧2023迄
[2009] In October 26, 2009, GlaxoSmithKline (GSK) and Genmab A/S (OMX: GEN) announced the accelerated approval of Arzerra TM (ofatumumab) from the US Food and Drug Administration for use in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) that is refractory to fludarabine and alemtuzumab.
“The approval of Arzerra brings an important new treatment option to patients with refractory CLL,” said Lisa N. Drakeman, Ph.D., Chief Executive Officer of Genmab. “This approval also marks a key milestone for Genmab as it is our first antibody to reach the market. All of us involved in the development of Arzerra are pleased that we have been able to move the product so quickly through research and development and meet our goal of providing this innovative therapy to patients.”
The approval is based on results from a pivotal study in which 42% of patients with CLL who were refractory to both fludarabine and alemtuzumab (two therapies used in treating CLL) responded to treatment with Arzerra (ofatumumab). These patients had a median duration of response of 6.5 months. The most common adverse reactions (nﾝ10%) seen were neutropenia, pneumonia, pyrexia, cough, diarrhea, anemia, fatigue, dyspnea, rash, nausea, bronchitis, and upper respiratory tract infections. The most common serious adverse reactions seen were infections (including pneumonia and sepsis), neutropenia, and pyrexia.
他の適応症はfollicular lymphoma (relapsed patients)P2/ chronic lymphocytic leukaemia, first line therapy &use in relapsed patients P3 /diffuse large B cell lymphoma (relapsed patients) P3/ follicular lymphoma (refractory patients) P3 /rheumatoid arthritis P3 /multiple sclerosis P2
[競合2009] MabThera/Rituxan
●グラクソ・スミスクライン - http://www.glaxosmithkline.co.jp/ ★Migraine - http://www.miglesson.com/ ★zensoku.jp ●プレスリリース グラクソ・スミスクライン 2009年度業績発表[2010.2.12] グラクソ・スミスクライン 2007年度業績発表[2008.2.14] グラクソ・スミスクライン、2006年度業績発表[2007.2.15] ★業績情報 ●医療関係者
●Genmab A/S[DE] ■[Science & Research] ●Products in Development ■[Investor Center]CorporateDocuments Annual Report 2009 ■[Press Center]NewsReleases GlaxoSmithKline and Genmab Announce Amendment to Ofatumumab Agreement[2010.7.1] Arzerra First Quarter 2010 Net Sales Figures[2010.4.28] GlaxoSmithKline Receives Conditional Marketing Authorization in the EU for Arzerra (Ofatumumab) [2010.4.19] Declaratory Relief Complaint for Patent Infringement under Patent based on Manufacture, Marketing and Sale of Arzerra[2010.3.25] Arzerra 2009 Net Sales Figures[2010.2.4] Genmab Outlicenses Zanolimumab to TenX Biopharma[2010.2.4] Arzerra (Ofatumumab) Receives Positive Opinion for Conditional Approval in Europe for Refractory Chronic Lymphocytic Leukaemia[2010.1.22] Genmab Achieves Milestone in Arzerra Collaboration[2009.10.26] GSK and Genmab Receive Accelerated Approval for Arzerra[2009.10.26] FDA Extends Review of ARZERRA (Ofatumumab)[2009.6.16] FDA Advisory Panel Makes Favorable Recommendation for GlaxoSmithKline and Genmab’s Arzerra(TM) (Ofatumumab) [2009.5.29] FDA Advisory Committee to Review ArzerramV (Ofatumumab) [2009.5.4] ArzerramV (ofatumumab) Granted Priority Review by FDA[2009.4.3] ArzerramV (ofatumumab) MAA Accepted by EMEA[2009.2.26] GlaxoSmithKline and Genmab Seek European Marketing Authorisation of Arzerra (Ofatumumab) in Advanced Stage Blood Cancer[2009.2.5] - CLL GlaxoSmithKline and Genmab Submit Arzerra(TM) (Ofatumumab) Application to FDA for the Treatment of Advanced Stage Blood Cancer - Three New Studies Initiated in Other Oncology Settings [2009.1.30] GlaxoSmithKline and Genmab Enter Global Agreement for HuMax-CD20[2006.12.19](ofatumumab)worldwide agreement to co-develop and commercialize - http://www.genmab.com/; NASDAQ OMX Copenhagen Bredgade 34, 1260 Copenhagen K, Denmark Tel: +45 70 20 27 28 /Fax: +45 70 20 27 29 1999.02 設立(a European spin-off of American Biotech company Medarex.) ●会社決算
*収入の99%(2009)はGSKから。(2008年100%) ●会社決算
(DKK 000) 2009 2008 2007 2006 2005 収入 586,076 692,298 529,537 135,547 98,505 営業利益 (498,034) (722,030) (437,133) (472,214) (427,924) 経常利益 (341,989) (816,865) () () () 当期純利益 (1,010,760) (965,089) () () () 研究開発費 935,361 1,270,799 従業員数[連結] 309 555 344 248 215
($ 000) 2009 2008 2007 2006 2005 収入 112,922 133,388 102,028 26,116 18,979 営業利益 (95,958) (139,117) (84,225) (90,985) (82,450) 経常利益 (67,031) (157,501) (73,866) (84,438) (75,835) 当期純利益 (194,748) (185,948) () () () 研究開発費 180,220 244,851 163,620 98,855 85,102 従業員数[連結] 309 555 344 248 215
[] ●開発パイプライン /2010.10.10
Title Indications Development Status Our Rights Arzerra (ofatumumab) Chronic lymphocytic leukemia (CLL) Phase III Worldwide in collaboration with GlaxoSmithKline (GSK)
CLL Pivotal Trial結果 [2010.8.9]CLL front line w/chlorambucil Phase III Worldwide in collaboration with GSK CLL second line w/FC Phase III Worldwide in collaboration with GSK CLL maintenance Phase III Worldwide in collaboration with GlaxoSmithKline (GSK) Non-Hodgkin's Lymphoma (NHL) Phase III Worldwide in collaboration with GSK
P3開始[2010.9.8] - Rituximab Refractory Follicular NHLの結果[2009.8.17]Rheumatoid Arthritis (RA) - methotrexate ref. Phase III Worldwide in collaboration with GSK
MTX難治RAのTop-Line結果[2009.7.29]RA - TNF-alpha ref. Phase III Worldwide in collaboration with GSK DLBCL w/chemotherapy vs rituximab w/chemotherapy Phase III Worldwide in collaboration with GSK NHL w/bendamustine vs bendamustine monotherapy Phase III Worldwide in collaboration with GSK CLL front line w/FC Phase II Worldwide in collaboration with GSK
Front Line CLL w/FC結果[2009.8.11]CLL retreatment Phase II Worldwide in collaboration with GSK CLL in Japan Phase II Worldwide in collaboration with GlaxoSmithKline (GSK) NHL front line w/CHOP Phase II Worldwide in collaboration with GSK
Front Line NHL w/CHOP結果[2009.8.26]Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) Phase II Worldwide in collaboration with GSK
中間結果報告[2010.8.10] - P3開始[2009.11.9] -
[]DLBCL w/chemotherapy Phase II Worldwide in collaboration with GSK Relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS) Phase II Worldwide in collaboration with GSK
P2結果[2010.9.10]; P2中間結果[2010.7.6] - ASHで発表[2009.11.10]Waldenstrom's Macroglobulinemia Phase II Worldwide in collaboration with GSK RA retreatment Phase II Worldwide in collaboration with GSK RA - subcutaneous Phase I/II Worldwide in collaboration with GSK
[]Refractory CLL Phase I Worldwide in collaboration with GSK Zalutumumab Head and neck cancer Phase III Worldwide
Pivotal Trial with Refractory Head and Neck Cancer[2010.6.7]
Genmab Announces Interim Results in Pivotal Study of Zalutumumab in Head and Neck Cancer[2009.1.5]Head and neck cancer front line w/radiotherapy Phase III Worldwide Head and neck cancer Phase II Worldwide Head and neck cancer front line w/chemo-radiation Phase I/II Worldwide Head and neck cancer w/radiotherapy Phase I/II Worldwide Head and neck cancer PK-study Phase I/II Worldwide Daratumumab Multiple Myeloma Phase I/II Worldwide RG4930 Asthma Phase II Worldwide in collaboration with Roche RG1512 Peripheral vascular disease Phase I Worldwide in collaboration with Roche HuMax-TF Cancer Pre-clinical Worldwide HuMax-cMet Cancer Pre-clinical Worldwide HuMax-Her2 Cancer Pre-clinical Worldwide
Ofatumumab (Arzerra) CLL 【2009】Ofatumumab, which is being developed under a co-development and commercialization agreement with GSK, has received accelerated approval from the FDA for use in the US in patients with CLL that is refractory to fludarabine and alemtuzumab under the trade name Arzerra. Ofatumumab is a novel human monoclonal antibody with a unique mode of action. It targets a unique part of the CD20 molecule encompassing an epitope in the small loop (Teeling et al 2006). The CD20 molecule is a key target in CLL therapy, because it is expressed in most B cell malignancies (Cragg et al 2005). Ofatumumab is in development for CLL , non-Hodgkin’s lymphoma (NHL), diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), Waldenstrom’s macroglobulinemia, rheumatoid arthritis (RA), and relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS). Recruitment of 220 patients in a pivotal Phase III study to treat refractory CLL was completed in July 2009. The ongoing study includes two different patient populations: patients who are refractory to both fludarabine and alemtuzumab (double refractory, DR) and fludarabine refractory patients who are considered inappropriate candidates for alemtuzumab due to bulky tumor in their lymph nodes (bulky fludarabine refractory, BFR). We reported data from an interim analysis of 138 patients in the study in 2008 based on which GSK and Genmab submitted a BLA to the FDA in January 2009 and a Marketing Authorization Application (MAA) to the European Medicines Agency (EMA) in February 2009. In October 2009, GSK and Genmab announced the accelerated approval of ofatumumab from the FDA for use in patients in the US with CLL that is refractory to fludarabine and alemtuzumab. In January 2010, the CHMP issued a positive opinion for ofatumumab for the treatment of patients with CLL who are refractory to fludarabine and alemtuzumab.
The approval in the US was based on positive results from a pivotal study of patients with CLL who were refractory to both fludarabine and alemtuzumab and responded to treatment with ofatumumab. These patients had a median duration of response of 6.5 months. The most common adverse reactions (nﾝ10%) seen were neutropenia, pneumonia, pyrexia, cough, diarrhea, anemia, fatigue, dyspnea, rash, nausea, bronchitis, and upper respiratory tract infections. The most common serious adverse reactions seen were infections (including pneumonia and sepsis), neutropenia, and pyrexia.
Following approval in the US 2009, the product achieved sales of DKK 29 million, with royalty income to Genmab of DKK 6 million. In addition, ofatumumab is now listed in the National Comprehensive Cancer Network guidelines, please refer to www.nccn.org for further information.
In August 2009, we reported top-line results from a Phase II study of ofatumumab in combination with fludarabine and cyclophosphamide (FC) to treat CLL in previously untreated patients. A total of 61 patients were treated in the study. The complete remission rate was 32% in patients who received 500 mg of ofatumumab (n=31) and 50% in patients who received 1000 mg of ofatumumab (n=30). The overall response rate (ORR) was 77% in the 500 mg treatment group and 73% in the 1000 mg treatment group. There were no unexpected safety findings reported and the most common adverse event reported was neutropenia at 48%. One death was reported and was judged by the investigator as unrelated to ofatumumab.
We have also announced top-line data from a Phase III pivotal study to treat patients with rituximab refractory follicular NHL. A total of 116 patients were treated in the study, including 30 patients treated with 500 mg of ofatumumab and 86 patients treated with 1000 mg of ofatumumab. The patients in the study were highly refractory; 49% were refractory to their last chemotherapy treatment. Patients in the study had previously received a median of four prior treatment regimens. The primary endpoint was objective response (International Working Group Criteria) over six months from the start of treatment in the 1000 mg dose population. The ORR in the 1000 mg treatment arm was 10%, including one complete response and eight partial responses. In addition, 50% (43) of patients in the 1000 mg treatment arm had stable disease. The ORR in the total population was 11%.
The median duration of response in the 1000 mg treatment arm was six months and the progression free survival was six months. There were no unexpected safety findings reported, and the most common adverse events (>10%) were rash, urticaria, pruritus, fatigue, nausea, pyrexia, and cough. Genmab and its collaborator GSK are continuing plans for additional studies on NHL.
Top-line results from a Phase II study of ofatumumab in combination with cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) in patients with previously untreated follicular NHL were also reported in August. A total of 58 patients were treated in the study. The ORR in patients treated with 500 mg of ofatumumab (n=29) was 90%, including 24% complete remissions (CR), and 45% complete remissions unconfirmed (CRu). In patients treated with 1000 mg of ofatumumab (n=29), the ORR was 100% including 38% CR, and 17% CRu. There were no unexpected safety findings reported, and the most common adverse events of grade 3 or 4 (>10%) were leucopenia and neutropenia.
We have completed recruitment in two additional ofatumumab studies: 75 patients in a Phase II study to evaluate treatment in DLBCL patients ineligible for or relapsed following a stem cell transplant and 12 patients in a Phase I study of relapsed/refractory follicular NHL and CLL in Japan.
In November 2009, Genmab announced the initiation of a Phase III study of ofatumumab plus chemotherapy versus rituximab plus chemotherapy to treat patients with relapsed or refractory DLBCL. The study will include 380 patients who are refractory to or have relapsed following first line treatment with rituximab in combination with a chemotherapy regimen containing anthracycline and are eligible for autologous stem cell transplant (ASCT).
A number of other ofatumumab oncology studies are ongoing: a Phase III study of ofatumumab in combination with chlorambucil for front line treatment of CLL ; a Phase III study of ofatumumab in combination with FC as second-line treatment in CLL ; a Phase II retreatment and maintenance study in patients who participated in the Phase III CLL study; a Phase II study in Waldenstrom’s macroglobulinemia; and a Phase II study evaluating ofatumumab plus ICE or DHAP chemotherapy regimen in relapsed/refractory DLBCL. Further ofatumumab studies are underway, including investigator studies. These include: one Phase III maintenance study in relapsed CLL ; one Phase II study in CLL with bendamustine; two Phase II studies in CLL /small lymphocytic lymphoma in combination with lenalidomide and pentostatin and cyclophosphamide, respectively; and finally a Phase I/II study in NHL in combination with lenalidomide.
In July 2009, we reported preliminary top-line results from the Phase III study of ofatumumab for the treatment of RA in patients who had an inadequate response to methotrexate. The study met the primary endpoint, which was ACR20 at 24 weeks.
A total of 260 patients were enrolled in the study. At week 24, an ACR20 response was achieved by 50% (n=129) of patients receiving ofatumumab compared to 27% (n=131) of patients who received placebo. Ofatumumab was generally well tolerated by patients in this study. The most frequently reported adverse events were: rash, urticaria, nasopharyngitis, pruritus, throat irritation, and hyper-sensitivity. There were no unexpected safety findings.
Three additional RA studies are ongoing; a Phase III study in patients who had an inadequate response to TNFalpha antagonist therapy; a Phase II retreatment study in patients who participated in a previous Phase II study; and a Phase I/II study of a subcutaneous formulation of ofatumumab.
Finally, a Phase II study of ofatumumab for the treatment of RRMS is also underway.
[1307]●製品 アレムツズマブalemtuzumab(Campath - Bayer)
日本語版註）アレムツズマブalemtuzumab(Campath - Bayer)
【別名】SHL03520 【開発元】ILEX Oncology →Genzyme Corporation(2004.12に買収) [DBR_ID]x
【化学名】 is a recombinant DNA-derived humanized monoclonal antibody (Campath-1H) that is directed against the 21-28 kD cell surface glycoprotein, CD52. CD52 is expressed on the surface of normal and malignant B and T lymphocytes, NK cells, monocytes, macrophages, and tissues of the male reproductive system. The Campath-1H antibody is an IgG1 kappa with human variable framework and constant regions, and complementarity-determining regions from a murine (rat) monoclonal antibody (Campath-1G). The Campath-1H antibody has an approximate molecular weight of 150 kD.
【承認～BCLL既存薬無効時】FDA申請=、FDA承認=7-May-2001 ; 【承認～BCLL無条件】FDA申請=、FDA承認=19-Sep-2007 ; 【製剤】Each single use vial of Campath contains 30 mg alemtuzumab 【適応】Campath is indicated for the treatment of B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) [初承認時はin patients who have been treated with alkylating agents and who have failed fludarabine therapy.の制限] 【用法用量】30 mg/I mL single use vial
【作用】Campath binds to CD52, an antigen present on the surface ofB and T lymphocytes, a majority of monocytes, macrophages, NK cells, and a subpopulation of granulocytes. A proportion of bone marrow cells, including some CD34+ cells, express variable levels of CD52. The proposed mechanism of action is antibody-dependent cellular-mediated lysis following cell surface binding of Campath to the leukemic cells. 【特徴】a CD52-directed cytolytic antibody
【製品情報】www.campath.com. 【添付文書】Campath -full Prescribing Information
【提携】 【EU】MabCampath[Genzyme Europe BV]承認6 July 2001
【日本】アレムツズマブ[バイエル薬品]開発中 【その他】第11回未承認薬使用問題検討会議（2007/1/22）］「本剤は、フルダラビンと全く異なった作用機序の薬剤であり、交叉耐性がなく、その無効例でも有効性が報告されている。安全性に関して注目すべきはinfusion reaction と免疫不全に帰する感染症であるが、いずれも予防法が確立してきており、難治難反応性の慢性リンパ性白血病に対して臨床上のベネフィットはあると考えられる。」
US Pharmacopeial Commission AMA: United States Adopted Names BIAM --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順 NLM: MeSH HOme ---MeSH Online search【日本語版コメント～多発性硬化症再発に対するアレムツズマブ(Campath - Bayer)の適応外使用】
多発性硬化症multiple sclerosis（ＭＳ）は中枢神経系の炎症性脱髄疾患の一つであり、時間的、空間的に多発するのが特徴。 世界の患者数250万人と推計[MSIF]、日本の場合、難病として特定疾患医療受給者は2007年12,658人で年々増加。 長期治療法としては、再発寛解型にはIFNβ1b、IFNβ1a、酢酸グラチラマー、二次進行型にはIFNβ1bがある。 しかし日本で保険適用されるのはIFNβ1b(ベタフェロン)とIFNβ1a(アボネックス)のみ。 最近海外で慢性リンパ性白血病薬として販売されるアレムツズマブが多発性硬化症の治療薬として開発中で、オフラベルで使用されている。
アレムツズマブalemtuzumab(Campath)はジェンザイム社が創製され独バイエル社がグローバルライセンスを受け(2009.5返還)欧米で細胞性慢性リンパ性白血病（B-CLL）の単剤療法として販売されてきた。多発性硬化症(MS)を適応症とした共同開発は両社は継続する。 日本では「同種造血幹細胞移植時の移植片拒絶および移植片対宿主病の予防」のP1/2試験が進行中。
慢性リンパ球性白血病(CLL)は進行の緩やかな血液/骨髄疾患で、欧米では一般的な白血病で米国国立癌研究所の推定によれば毎年15,000人の患者が新たに診断されているが、日本人では比較的まれで患者数は１～２千人。ほかの白血病と異なり、一般的に進行が緩やかで、病期の早いものであれば、10年生存率まで期待できる疾患。治療法は必ずしも定まっていないがフルダラビンを中心とした療法が有力。→詳細は参考資料●MLリソース：白血病治療薬●MLリソース：多発性硬化症に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・B細胞性慢性リンパ球性白血病の治療薬として承認されているヒト化モノクローナル抗体製剤アレムツズマブが、多発性硬化症（MS）の再発の治療において適応外使用されている。
・再発型MS患者において、アレムツズマブは再発率および障害を減少させた。
・MS患者を対象とした臨床試験で、自己免疫性の甲状腺機能障害、免疫性血小板減少性紫斑病が認められているほか、免疫低下患者で進行性多巣性白質脳症、サイトメガロウイルスまたはニューモシスティス感染症の報告がある。
●承認データ：FDA ●FDA Newsroom - FDA Press Releases ●Index to Drug-Specific Information ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
★Drug Name(s) =CAMPATH (ALEMTUZUMAB) FDA Application No. =(BLA) 103948 Active Ingredient(s)=ALEMTUZUMAB Company =ILEX PHARMACEUTICALS Dosage Form/Route =VIAL; INTRAVENOUS Strength =10MG/ML ,30MG/ML - Approval Date=05/07/2001[0000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review 申請 適応Campath is indicated for the treatment of B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) in patients who have been treated with alkylating agents and who have failed fludarabine therapy. Original Approval or Tentative Approval Date May 7, 2001 - Approval Date=09/19/2007[5070][Supplement]:Label[添付文書]|Letter[承認書]| 申請 適応to expand the indication to include use as a single agent for treatment of B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL)
●FDA Advisory Committees 参考●ML資料：FDA諮問委員会～議題 FDA Advisory Committees FDAAdvisorycommittee.com CDER■Oncologic Drugs - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder09.html#OncologicDrugs Oncologic Drugs 2008 | 2007 | 2006 | 2005 | 2004 | 2003 | 2002 | 2001 | 2000 FDAAdvisorycommittee.com: Oncologic Drugs subcommittee
ML 開催日 議題 備考 1307 2000.12.14 Ilex/Millennium Campath Committee Review
※リンパ性白血病
※資料Briefing Information | スライド | 議事要旨Minutes | 【審議結果】(Alemtuzumab)
製品サイトwww.campath.com
●EU承認 ●EMEA - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★MabCampath INN: alemtuzumab Rev. 10 21/01/09 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Scientific Discussion 4. Procedural steps taken before authorisation 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name of the Medicinal Product ] MabCampath [Marketing Authorisation Holder] Genzyme Europe BV Gooimeer 10,1411 DD NaardenNetherlands [Active Substance ] Alemtuzumab [International Nonproprietary Name or Common Name] Alemtuzumab [Pharmaco-therapeutic Group] Monoclonal antibodies [ATC Code] L01XC04 [Therapeutic Indication] MabCampath is indicated for the treatment of patients with B-cell chronic lymphocytic leukaemia (B-CLL) for whom fludarabine combination chemotherapy is not appropriate. [Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union] 6 July 2001 [Orphan medicinal product designation date] Not applicable ●CHMP Press Releases Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use,15-18 October 2007[2007.10.18] [Extensions of indication]
The CHMP gave positive opinions for applications for extensions of indication, adding new treatment options for the following previously approved medicines:
kﾎMabCampath (alemtuzumab), from Genzyme B.V., to extend the indication to first line treatment of B-cell chronic lymphocytic leukaemia (B-CLL) in patients for whom fludarabine combination chemotherapy is not appropriate. MabCampath was initially authorised for the second-line treatment of patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL) who have been treated with alkylating agents.
●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧 ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date
●Bayer AG ■Investor Relations ●Investor News ●Annual Reports Annual Report 2007[pdf,239p;2008.2.28] - [html] - Annual Report 2005[pdf,224p;2006.3.6] - [html] [Management Report : Healthcareに個別製品売上,p25] - Annual Report 2004[pdf,159p;2005.3.15] [Management Report : Healthcareに個別製品売上] - Annual Report 2003 [Management Report : Healthcareに個別製品売上] - Annual Report 2002[pdf,124p] - Annual Report 2001 ●FORM 20-F FORM 20-F ANNUAL 2007[pdf,292p,2007.3.15] FORM 20-F ANNUAL 2006[pdf,292p,2006.3.6] - [html] ■Press Release - Archives ●Press Release～Healthcare ★Press Release～Pharma ★Press Release～Diagnostics ★Press Release～Biological Products ★Press Release～Consumer Care ★Press Release～Diabetes Care ★Press Release～Animal Health ■Research & Innovation ●Bayer Healthcare ■Products ●Bayer Healthcare ●Bayer Healthcare - Pharma - Diagnostics - Consumer Care - Diabetes Care - Animal Health
●Bayer Healthcare AG -http://www.bayerhealthcare.com/ ●Products ●Healthcare News ●Press～報道関係者向け情報 ●Health～糖尿病、呼吸器感染、片頭痛 ■Bayer Pharma - http://www.pharma.bayer.com/ ■Bayer Diagnostics - http://www.bayerdiag.com/ ■Bayer Biological Products - http://www.bayerbiologicals.com/
●Bayer Healthcare Pharmaceuticals [US] - http://www.pharma.bayer.com/ ; Berlex LaboratoriesはBayer HealthCareと統合、Bayer HealthCare Pharmaceuticals社として活動再開。 ●Women's health products Mirena ---Levonorgestrel - releasing Intrauterine system Climara ...estradiol transdermal system Yasmin ...drospirenone + ethinylestradiol tablets Levlen21 /Levlen28 ...levonorgestrel + ethinylestradiol tablets Tri-Levlen21 /Tri-Levlen28 ...levonorgestrel + ethinylestradiol tablets Levlite ...levonorgestrel + ethinylestradiol tablets Menostar ... estradiol patch ●News Room ●Products Erectile Dysfunction - News Room Oncology - News Room Infections Cardiovascular Disease SinusFacts www.cipro.com - http://www.ciprousa.com/ www.avelox.com www.trasylol.com www.levitra.com ●Licensing ★In the Pipeline
●Bayer Schering Pharma AG - http://www.bayerscheringpharma.de/scripts/pages/en/index.php ●Business Unit ●Research and Development ●Press ●Health ●Pipeline /2007.10.23
*NME = New molecular entity LCM = Life Cycle Management
Therapy area: Project Indication Status: NME / LCM Diagnostic Imaging AV1/ZK Alzheimer PET Imaging Phase I NME Diagnostic Imaging Gadovist Magnetic resonance imaging (MRI) (USA, Japan) Phase II LCM Diagnostic Imaging Magnevist MRA Magnetic resonance angiography (MRA) Submitted LCM Diagnostic Imaging Primovist Magnetic resonance imaging (MRI) (USA, Japan) Submitted LCM Diagnostic Imaging Ultravist 370 Computer tomography Phase III LCM Hematology / Cardiology Adenosine A1 Agonist Atrial fibrillation / Stable angina pectoris Phase II NME Hematology / Cardiology Aspirin i.V. Acute Coronary Syndrome (ACS) Phase I LCM Hematology / Cardiology Elastase Inhibitor Pulmonary hypertension in Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) Phase I NME Hematology / Cardiology Kogenate Liposomal Formulation Phase II LCM Hematology / Cardiology Rivaroxaban Acute Coronary Syndrome (ACS) Phase II NME Hematology / Cardiology Rivaroxaban Prevention of venous thromobembolism (VTE) Phase III NME Hematology / Cardiology Rivaroxaban Stroke prevention in atrial fibrillation (SPAF) Phase III NME Hematology / Cardiology Rivaroxaban Treatment of deep-vein thrombosis Phase III NME Hematology / Cardiology rThrombin Bleeding control Submitted NME Hematology / Cardiology sGC Activator Acute Decompensated Heart Failure (ADHF) Phase II NME Hematology / Cardiology sGC Stimulator Hypertension / Heart failure Phase I NME Hematology / Cardiology sGC Stimulator Pulmonary hypertension Phase II NME Oncology Bonefos Prevention of bone metastases in patients with breast cancer Phase III LCM Oncology Campath CLL 2nd line Phase III LCM Oncology Campath CLL 1st line Submitted LCM Oncology DAST Inhibitor Solid tumors Phase I NME Oncology L19-Interleukin 2 Pancreatic cancer Phase I NME Oncology L19-Interleukin 2 RCC 1st / 3rd line Phase II NME Oncology L19-SIP Solid tumors Phase I NME Oncology L19-TNF Solid tumors Phase I NME Oncology Nexavar Breast cancer Phase II LCM Oncology Nexavar Additional indications Phase II LCM Oncology Nexavar Melanoma Phase III LCM Oncology Nexavar Non-small cell lung cancer (NSCLC) Phase III LCM Oncology Nexavar Hepatocellular carcinoma (HCC) Submitted NME Oncology Sagopilone (ZK-EPO) Solide Tumoren Phase II NME Oncology Zevalin Indolent / aggressive NHL 1st line Phase III LCM Oncology ZK-PRA Breast cancer Phase II NME Primary Care Avelox New indications (US) Phase III LCM Primary Care Avelox Pelvic inflammatory disease (PID) / new indications Submitted LCM Primary Care Cipro Inhale Lung infection Phase I LCM Primary Care eF-Ment Hypogonadism Treatment Phase I NME Primary Care Levitra Fast dissolving tablet Phase I LCM Primary Care Levitra New indications Phase II LCM Specialized Therapeutics Alemtuzumab Multiple sclerosis Phase II LCM Specialized Therapeutics Betaferon high dose (BEYOND-Study) Multiple sclerosis Phase III LCM Specialized Therapeutics Fosrenol Chronic Kidney Disease (CKD) (Japan) Submitted NME Specialized Therapeutics Lipoxin Inflammatory Bowel Disease Phase I NME Specialized Therapeutics Spheramine Parkinson's Disease Phase II NME Specialized Therapeutics VEGF-Trap Eye Diabetic Macular Edema (DME) Phase I NME Specialized Therapeutics VEGF-Trap Eye Wet Age-related Macular Degeneration (wet AMD) Phase II NME Women's Healthcare Angeliq low-low Menopausal Management Phase III LCM Women's Healthcare DUB-OC (E2/DNG) Fertility control / uterine bleeding Phase III LCM Women's Healthcare E2 / LNG Menopausal Management Submitted LCM Women's Healthcare Er? Agonist Menopausal Management Phase I NME Women's Healthcare FC patch Fidencia Fertility control Phase II LCM Women's Healthcare LCS Fertility control Phase III LCM Women's Healthcare Menostar transdermal Vasomotor symptoms Submitted LCM Women's Healthcare Mirena Menorrhagia Phase III LCM Women's Healthcare Valette low Fertility control Phase II LCM Women's Healthcare Visanne Endometriosis Phase III LCM Women's Healthcare Yasmin plus / YAZ plus Fertility control Phase III LCM Women's Healthcare YAZ Dysmenhorrea (Japan) Phase III LCM Women's Healthcare YAZ Extended Regimen Fertility control Phase III LCM
●Bayer Biological Products - http://www.bayerbiologicals.com/ ; このサイトは閉鎖され、以下に移行。[2007.5.7] ●www.livingwithhemophilia.com ★米国Kogenate(R) FS製品は→ www.KogenateFS.com
●Bayer Corporation [US] - http://www.bayerus.com/ ●News ●Products -Healthcare Pharmaceutical | Biologicals～各製品データ
●バイエル薬品 日本のバイエル ヘルスケア事業をバイエル薬品に集約[2007.4.11] - バイエル薬品株式会社は、バイエル ヘルスケア社（本社：ドイツ）が日本で営む４事業（医療用医薬品、一般用医薬品、 ダイアベティスケア、動物用薬品）を同社に集約します。これは、2007年および2008年に予定されている一連の組織改変に伴 うものです。 バイエル薬品は、今年4月1日にダイアベティスケア事業部全製品の販売機能をバイエルメディカルから承継し、7月1日をもっ て同事業部の統合が完了します。また、同日7月1日には、バイエルメディカルの診断薬事業部が、シーメンス社傘下となる予 定です。さらに、2008年上半期を目処に、動物用薬品事業部をバイエル薬品に統合することを計画しています。尚、ダイアベ ティスケア事業部および動物用薬品事業部の本拠は、統合後も、現所在地である東京都千代田区丸の内に引き続き置かれます。 ドイツにおけるバイエル・シエーリング・ファーマ社設立とバイエル薬品、日本シエーリング両社社長交代のお知らせ[2006.12.22] バイエル社のシエーリング社統合における支配契約がドイツ当局により承認され、両社を実質的に統合できる段階となりまし た。現在、ドイツでは、バイエル ヘルスケア社医療用医薬品事業部とシエーリング社を統合し、バイエル・シエーリング・フ ァーマ社（本社：ベルリン）の設立に向けた最終調整に入っています。 日本シエーリング株式会社（本社：大阪）は、すでに日本のバイエルグループの傘下にあり、現在、バイエル薬品株式会社 （本社：大阪）との統合が順調に進められています。両社の統合は2007年7月を予定しており、統合後の社名は、「バイエル薬 品株式会社」となります。 ●ニュース ●医療関係者向け情報 ～製品情報；領域別View[循環器・糖尿病・アレルギー・感染症・ＥＤ関連情報] ●一般向け健康情報 ★血友病患者さんのための情報サイトBayer Hemophilia Village ★バイエル花粉2006 - http://www.bayer.co.jp/byl/kafun/ ★アスピリンレディドットコム -http://www.aspirin-lady.com/ ●[バイエルホールディング株式会社]ニュース
●Genzyme Corporation - http://www.genzyme.com/; 世界40か国、従業員10,500名。 1981.6 Genzyme設立。 2004.12 ILEX Oncologyを $1 billionで買収 ●関連会社 Genzyme Biosurgery -医療用具 Genzyme Diagnostics -診断薬 Genzyme Genetics -ゲノム Genzyme Molecular Oncology -癌関連製品[癌ワクチン等] Genzyme Pharmaceuticals -医薬原料 ●Products ●News - ４タイプのニュースがあるが、全体ニュースは、All News Genzyme Assumes Primary Responsibility for the Development and Commercialization of Alemtuzumab for Multiple Sclerosis[2009.3.31] Acquires Bayer's Hematologic Oncology Portfolio First of Two Alemtuzumab MS Phase 3 Trials Completes Enrollment バイエルからAlemtuzumabの全世界販売権を取り戻した。 Study Results: Multiple Sclerosis Patients Have Significant and Sustained Reduction in Disability and Risk Of Relapse On Alemtuzumab Versus Approved Therapy, Rebif(R)[2008.10.22] ■Investors ●News ●Research Pipeline ●Financial Reports～Annual Reports ●SEC Filings 10-K[2009.3.2] 10-K Annual report[2008.2.29] 10-K Annual report[2007.3.1] 10-K Annual report[2006.3.10]
●Campath (alemtuzumab) 【2008】Campath is indicated as a single agent for the treatment of B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL). In September 2007, the FDA approved a supplemental biologics license application (sBLA) for Campath and approved expanded labeling for Campath to include first-line treatment of B-CLL. In December 2007, we also received European approval of an expanded indication. We estimate that there are over 13,000 patients in the United States and 16,000 outside of the United States now eligible to receive the product. Campath is marketed and distributed by Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc. (Bayer) in the United States as Campath and outside the United States by Bayer Schering Pharma AG as MabCampath. The product is sold commercially in over 60 countries.
Campath is protected by U.S. Patent Nos. 5,846,534 and 6,569,430, which are licensed from British Technology General and expire on December 8, 2015, and international counterparts.【2008 Competition】Campath has become a well-established therapy for the treatment of relapsed or refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) patients since its initial FDA approval in May 2001 as the only monoclonal antibody therapy indicated for the treatment of B-CLL. Other therapies administered to patients with relapsed or refractory B-CLL include single agent and combination chemotherapy regimens and rituximab, which is marketed as Rituxan@� by Biogen Idec, Inc. and Genentech, Inc. in the United States and as MabThera@� by Roche outside of the United States. In March 2008, Cephalon, Inc. began marketing Treanda (bendamustine) in the United States, a chemotherapy approved for the treatment of B-CLL. The use of Campath as an initial therapy for B-CLL has increased following the FDA approval expanding Campath's indication to include all lines of B-CLL therapy. Other therapies under clinical study for the treatment of B-CLL include ofatumumab, lumiliximab and lenalidomide. ● 【】
●ジェンザイム・ジャパン - http://www.genzyme.co.jp/ ●医療関係者向け情報 ●新着情報 ジェンザイム コーポレーション、好調な第四半期業績で実り多い１年を締めくくる[2009.2.24]
●
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ジェンザイム・ジャパン株式会社 - [link]
更新日：2009/05/02
治験薬記号(一般名)
および剤型予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名開発段階 その他 国内 海外 (地域) SHL03520（アレムツズマブalemtuzumab）/Campath 同種造血幹細胞移植時の移植片拒絶および移植片対宿主病の予防 フェーズI/II：2つの医師主導臨床試験が実施中 B細胞性CLL治療薬として承認済み 【メモ】2009年6月2日 ― ドイツ・バイエル ヘルスケア社とジェンザイム コーポレーション社は、2009年3月31日に発表した戦略的提携について、本日審査当局による承認を受けたことを発表した。この承認を受け、5月29日に提携の法的手続きは完了した。 本提携のもと、バイエルは血液がん関連製品の権利をジェンザイムへ供与/返還し、既存の製品群をジェンザイムへ移管します。ジェンザイムは本日付けで、MabCampath/マブキャンパス或いはCampath/キャンパス（一般名：アレムツズマブ）、フルダラ（一般名：フルダラビンリン酸エステル）、Leukine/リューカイン（一般名：サルグラモスチム）の販売を世界の多数の国で開始します。ジェンザイムは、取得したがん領域製品の開発、マーケティング、販売の全責任を担うとともに、米国とこれら製品が販売されている他90カ国以上における総売上を計上します。特定の国においては、契約完了後の移行期間中、患者さんへの製品供給と供給業者への支援サービスを滞りなく行うために、ジェンザイムはバイエルと契約を結びます。
本合意に基づき、バイエルは、アレムツズマブの世界での販売権と開発権をジェンザイムへ返還しますが、両社はアレムツズマブの多発性硬化症(MS)を適応症とした共同開発は続け、同剤が多発性硬化症(MS)を適応症として承認された場合、バイエルとジェンザイムは、世界での共同プロモーションを行うことになります。更に、米国食品医薬品局（FDA）による認可を経て、ジェンザイムは、米国の新しいLeukine製造工場（ワシントン州シアトル）をバイエルから取得します。また、バイエルは、ジェンザイムの製造委託業者として、引き続きフルダラの製造を続けます。
アレムツズマブ（製品名：MabCampath或いはCampath）について
Campath(R)は、米国でB細胞性慢性リンパ性白血病（B-CLL）の単剤療法として承認されています。欧州ではMabCampathRの製品名で、フルダラビン併用化学療法が不適切なB細胞性慢性リンパ性白血病患者さんの治療薬として、承認されています。本製品は、米国では2001年に発売され、バイエル ヘルスケア ファーマシューティカル社によりCampathの製品名で販売されており、ヨーロッパではMabCampathとして、販売されています。アレムツズマブは、細胞表面に存在するCD52抗原に選択的に結合するヒト化モノクローナル抗体で、アレムツズマブが結合した細胞が人体の免疫システムにより破壊されると考えられています。B細胞性慢性リンパ性白血病患者さんの治療を目的として、米国食品医薬品局（FDA）によって承認された世界初かつ唯一のモノクローナル抗体です。 from [記事09.6.3]【メモ】
[1299]●製品 ベンダムスチン塩酸塩Bendamustine HCl(Treanda -Cephalon)
日本語版註）ベンダムスチン塩酸塩Bendamustine HCl(Treanda -Cephalon)のCLLとNHLへの適応症
【別名】SDX-105[Salmedix Inc,現Cephalon] 【開発元】旧東独Jenapharm GmbH & Co. KG社創製開発したが現在独Astellas Deutschland GmbHが全世界販売権保持 [DBR_ID]x
【化学名】4-{5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methyl-2-benzimidazolyl} butyric acid hydrochloride; CAS No. 3543-75-7
【承認～CLL】FDA申請=2007.9.21、FDA承認=2008.3.20、米国発売=2008.4 ;[Cephalon] 【承認～NHL】FDA申請=2007.12.31、FDA申請受理2008.2.19、FDA承認=2008.10.31 【製剤】注射剤・100 mg/vial 【適応】１）(慢性リンパ性白血病の1次治療薬として)indicated for the treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL). Efficacy relative to first line therapies other than chlorambucil has not been established. ２） 【用法用量】１）慢性リンパ性白血病患者では100mg/m2を30分かけて静脈内投与（day1,2）その後休薬し28日を1クールとして最大6クール投与する ２）低悪性度NHL患者での推奨用量は、120mg/㎡を21日間隔で第1日と第2日目に投与し、これを8サイクル繰り返す。
【作用】(アルキル化剤を活性部位とするプロドラッグ)アルキル化剤とプリン代謝拮抗剤の構造を合理的にデザインした化合物であり、前臨床データからは、TREANDAが腫瘍細胞の1本鎖あるいは2本鎖DNAに急速かつ持続的なダメージを与え、腫瘍細胞においてapoptosisやプログラム細胞死を引き起こすことが証明されている。また、本剤は有糸分裂チェックポイント阻害を誘導し、non-apoptotic細胞死を引き起こすことが知られている。TREANDAによって引き起こされるDNA活性の阻害は持続的かつ永続的であり、他の抗癌剤との交差耐性が低い。TREANDAの２つの作用機序による抗腫瘍活性は、そのユニークな化学構造によるものと考えられる。アルキル化作用を示す官能基とベンズイミダゾールを有し，DNAをアルキル化することでアポトーシスを誘導する作用と，微小管に作用して，細胞分裂を抑制する。 Bendamustine is characterized by a bi-functional activity. It induces apoptosis (cell suicide) due to its p53 dependent alkylating activity but with a more pronounced and longer lasting DNA damaging effect compared to other alkylating agents. In addition it induces mitotic catastrophe (disruption of cell division) by down regulation of mitotic checkpoints, potentially providing the reason for its anti-tumour activity in chemotherapy relapsed and resistant patients. 【特徴】リツキサン抵抗性の非ホジキンリンパ腫治療に有望。 chlorambucilとの比較試験で，寛解率（59% vs 26%），完全寛解率（8% vs <1%)，無増悪生存期間(18ヵ月 vs 6ヵ月)と有意差が認められている。
【製品情報】http://www.treanda.com 【添付文書】Treanda-PI
【提携】Bendamustineは旧東独Jenapharm GmbH & Co. KG社により開発され、1971年にNHL治療剤として独で発売された。1971-1992年は商品名Cytostasan(R)(Jenapharm社)、1990年の東西ドイツ統合を経て、1993年以降は独Ribosepharm GmbH(商品名Ribomustin)が販売。 ※Mediva社は独癌事業RibosepharmをKlinge Pharmaに売却[1996.12.2]； Klingeは1988年藤沢薬品(現アステラス製薬)の傘下； 独Ratiopharm GmbHは独Ribosepharm GmbHを買収[2002.11.4]； ※独Ratiopharm GmbHの子会社独Ribosepharm GmbHは独Hikma Pharmaceuticals PLCにより買収[2007.1.22] Mundipharmaが独Astellas Deutschland GmbHからBendamustineのEU/EEAにおける独占販売権を獲得。[2006.10.26]； Ribomustin Fachinformation[]；米国は、Salmedix, Inc社がライセンス契約を締結していたが、Cephalon Inc社が2005.6.14にSalmedix, Inc.を買収。 日本はシンバイオ製薬が独Astellas Deutschland GmbHから独占開発権を獲得しエーザイと共同開発。
【EU】http://www.ribomustin.de[Mundipharma]
【日本】SyB L-0501[シンバイオ製薬；エーザイと共同開発]P2/3(低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫並びにマントル細胞リンパ腫) 【その他】
US Pharmacopeial Commission AMA: United States Adopted Names BIAM --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順 NLM: MeSH HOme ---MeSH Online search ★Bendamustin auf dem Prufstand ●Cephalon Inc ★TREANDA(bendamustine HCl) CLL(慢性リンパ性白血病) - 2005.6.14のSalmedix, Inc.を買収。(現金$160m+$40m)に伴うもので 本剤はFDA申請2007.9(CLL;承認2008.3.20),2007.12(NHL)。 現在ドイツ・アステラス社がCephalon社にライセンス契約。独でRibomustin (Mundipharma)が販売、アジアはシンバイオ製薬㈱が独占権保持。 [2007] CLLの年間新患は米国で15,000人。 CLLの第一選択剤はLeukeran(Chlorambucil;GSK)。 Campath(R)(alemtuzumab) by Bayer ;との競合となる。 NHLでは、cyclophosphamide, vincristine and prednisolone併用、 BEXXAR(R) (131-I tositumomab) by GlaxoSmithKline との競合となろう。
【日本語版コメント1299～Bendamustine (Treanda -Cephalon)のCLLとNHLへの適応症】
非ホジキンリンパ腫(NHL)に対する治療は、1997年にGenentechがRituxanを市場投入したことで大きく改善されたものの、未だかなりのアンメットニーズが残されており、同疾患の治療薬において開発が進められている。(ロシュ社が2007年に発表したGELA Trialでは中悪性度NHL患者のうち、リツキシマブ治療を受けた患者の半数以上（53％）が7年経過後も生存し、化学療法CHOPのみの患者の生存率は36％だった。) 日本における非ホジキンリンパ腫の発症数は年間約15000人と推定されてるが、その中で低悪性度の患者では初期治療により寛解が見られても再発を繰り返す症例が多く、延命期間は長いものの完治する症例は極めて少ないことが知られている。慢性リンパ球性白血病(CLL)は進行の緩やかな血液/骨髄疾患で、欧米では一般的な白血病で米国国立癌研究所の推定によれば毎年15,000人の患者が新たに診断されているが、日本人では比較的まれ。ほかの白血病と異なり、一般的に進行が緩やかで、病期の早いものであれば、10年生存率まで期待できる疾患。 TREANDAはFDAが承認した慢性リンパ球性白血病の治療薬としては2001年以降、初の新薬となる。
ベンダムスチン塩酸塩(トレアンダ)はアルキル化剤と代謝拮抗剤を結合させた抗がん剤で、リツキサン抵抗性のNHL治療に有望。本剤は、旧東ドイツ Jenapharm 社により合成された抗がん剤で、現在、欧州では、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病治療剤として、「Ribomustin(R)」の製品名でドイツにおいて販売されています。また、米国では、2008年3月、慢性リンパ性白血病治療剤として承認され、4月より「Treanda(R)」の製品名で販売されている。日本においては、現在、シンバイオがエーザイと共同で低悪性度NHLを対象として、申請に向けた最終段階の臨床試験(P2/3)を実施中。
→詳細は参考資料●MLリソース：白血病治療薬●MLリソース：悪性リンパ腫治療薬に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・DNAアルキル化剤、塩酸ベンダムスチンが、慢性リンパ性白血病（CLL）および非ホジキンリンパ腫（NHL）の治療薬としてFDAに承認された。
・CLLに対しては、有効で安全性も妥当だが、CLLに有効なフルダラビンを含む処方との比較データや、再発例に対する多剤との比較データは乏しい。
・本剤は、リツキシマブを含む処方に不応のNHLに対し、70%を超える奏功率を示した。
●承認データ：FDA ●FDA Newsroom - FDA Press Releases FDA Approves Bendamustine Hydochloride (Treanda) for the Treatment of Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)[March 24, 2008] ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
★Drug Name(s) =TREANDA (BENDAMUSTINE HYDROCHLORIDE) FDA Application No. =NDA # 022249 Active Ingredient(s)=BENDAMUSTINE HYDROCHLORIDE Company =CEPHALON Dosage Form/Route =POWDER; IV (INFUSION) Strength =100MG/VIAL - Approval Date=03/20/2008[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review 申請19-Sep-2007 適応for Injection, for intravenous infusion, for the treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL). Original Approval or Tentative Approval Date March 20, 2008 Chemical Type 1 New molecular entity (NME) Review Classification P Priority review drug /O Orphan drug FDA Application No. =NDA # 022303 Active Ingredient(s)=BENDAMUSTINE HYDROCHLORIDE Company =CEPHALON Dosage Form/Route =INJECTABLE; INJECTION Strength =100MG - Approval Date=10/31/2008[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]| 申請28-Dec-2007 適応for the use of Treanda for indolent B-cell non-Hodgkins lymphoma (NHL) that has progressed during or within six months of treatment with rituximab or a rituximab-containing regimen. Original Approval or Tentative Approval Date October 31, 2008 Chemical Type 6 New indication Review Classification S Standard review drug
●Electronic Orange Book Application Number: 022249 Active Ingredient : BENDAMUSTINE HYDROCHLORIDE Proprietary Name : TREANDA [CEPHALON] POWDER; IV (INFUSION) 100MG/VIAL Approval Date : Mar 20, 2008 Exclusivity Data : NCE Mar 20, 2013 ODE Mar 20, 2015 I-580 Oct 31, 2011 Patent Data : -
●EU承認 ●EMEA - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] 該当なし
●Cephalon Inc ●Products AMRIX(Cyclobenzaprine HCl Extended-release capsules) - 骨格筋弛緩剤 PROVIGIL(midafinil) - 睡眠障害治療薬 FENTORA(fentanyl buccal tablets) -鎮痛剤(子会社CIMA Labs開発のOraVescent(R) drug delivery system利用) VIVITROL(naltrexone extended-release injectable suspension) - 最初で唯一の月１回投与のアルコール依存症治療薬 - Alkermes, Inc.から2005.6に米国ライセンス Trisenox(arsenic trioxide) -骨髄性白血病 - Cell Therapeutics, Inc.から2005.7譲受($71.9 million) ACTIQ(oral transmucosal fentanyl citrate) - 癌疼痛用薬 GABITRIL(tiagabine HCl) -抗てんかん剤 ABELCET(amphotericin B lipid complex)抗真菌剤 英・仏・独・伊・スペイン TREANDA(bendamustine HCl) CLL(慢性リンパ性白血病) Nuvigil(armodafinil)閉塞性睡眠時無呼吸を伴う過眠症 ●Investor Information ★SEC Filing - FORM 10-K(2008.2.28) - [pdf] - [doc] - [xls] ●Research and Development Pipeline ●News Room
11/03/08★Video: Cephalon Receives FDA Approval for TREANDA to Treat Patients with Relapsed Indolent Non-Hodgkin's Lymphoma☆ TREANDA Receives Second Indication this Year; Data Demonstrate High, Durable Response Rates for Patients with indolent NHL Who Have Progressed Following a Rituximab-Containing Regimen FRAZER, Pa., Nov. 3 /PRNewswire-FirstCall/ -- Cephalon, Inc., (Nasdaq: CEPH) today announced that the U.S. Food and Drug Administration (FDA) has approved TREANDA(R) (bendamustine hydrochloride) for Injection for the treatment of patients with indolent B-cell non-Hodgkin's lymphoma (NHL) that has pro...
10/31/08★Cephalon Receives FDA Approval for TREANDA to Treat Patients with Relapsed Indolent Non-Hodgkin's Lymphoma☆ TREANDA Receives Second Indication this Year; Data Demonstrate High, Durable Response Rates for Patients with indolent NHL Who Have Progressed Following a Rituximab-Containing Regimen FRAZER, Pa., Oct. 31 /PRNewswire-FirstCall/ -- Cephalon, Inc., (Nasdaq: CEPH) today announced that the U.S. Food and Drug Administration (FDA) has approved TREANDA(R) (bendamustine hydrochloride) for Injection for the treatment of patients with indolent B-cell non-Hodgkin's lymph...
07/15/08★Journal of Clinical Oncology Publishes Study of Cephalon Medication TREANDA Plus Rituximab in Relapsed Non-Hodgkin's Lymphoma☆ Study Reports 92 Percent Response Rate to Combination Treatment FRAZER, Pa., July 15 /PRNewswire-FirstCall/ -- Cephalon, Inc. (Nasdaq: CEPH) announced today that in a phase 2 study published online today in the Journal of Clinical Oncology, 92 percent of patients with relapsed indolent B-cell and mantle cell non-Hodgkin's lymphoma (NHL) responded to treatment with TREANDA(R) (bendamustine hydrochloride) for Injection plus rituximab. This combination study is one of three studies...
06/26/08★Cephalon Quarterly Conference Call Invitation☆ Second Quarter 2008 Earnings Conference Call Tuesday, July 29, 2008, 5:00 p.m. U.S. EDT FRAZER, Pa., June 26 /PRNewswire-FirstCall/ -- Cephalon, Inc. (Nasdaq: CEPH) has scheduled its regular quarterly earnings conference call covering second quarter 2008 results for 5:00 p.m. EDT on Tuesday, July 29, 2008. July 29, 2008 Schedule 4:10 p.m. EDT Q2 2008 results will be distributed by PRNewswire 4:50 p.m. EDT ...
03/20/08★Cephalon Receives FDA Approval for TREANDA, a Novel Chemotherapy for Chronic Lymphocytic Leukemia☆ First New Agent for CLL Patients Approved by the FDA Since 2001 FRAZER, Pa.--(BUSINESS WIRE)--March 20, 2008--Cephalon, Inc. (Nasdaq:CEPH) today announced that the U.S. Food and Drug Administration (FDA) has approved TREANDA(R) (bendamustine hydrochloride) for Injection for the treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL), a slowly progressing blood and bone marrow disease. The American Cancer Society estimates that more than 15,000 new cases of thi...
02/19/08★FDA Accepts TREANDA(R) New Drug Application for the Treatment of Relapsed Indolent Non-Hodgkin's Lymphoma☆ FDA Decision Expected in October 2008 FRAZER, Pa., Feb. 19 /PRNewswire-FirstCall/ -- Cephalon, Inc. (Nasdaq: CEPH) today announced that the U.S. Food and Drug Administration (FDA) has accepted the company's new drug application (NDA) for TREANDA(R) (bendamustine HCl) for Injection for the treatment of patients with indolent B-cell non-Hodgkin's lymphoma (NHL) who have progressed during or following treatment with rituximab or a rituximab-containing regimen. Accordin...
12/31/07★Cephalon Submits New Drug Application for TREANDA for the Treatment of Patients with Relapsed Indolent Non-Hodgkin's Lymphoma
12/10/07★TREANDA Significantly Improves Clinical Outcomes in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia Compared to Chlorambucil
12/10/07★TREANDA Demonstrates Substantial Efficacy in Patients with Relapsed Indolent Non-Hodgkin's Lymphoma
12/03/07★TREANDA New Drug Application for the Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia Granted Priority Review Status by FDA
10/23/07★Cephalon Announces Positive Results from Its Pivotal Study of TREANDA in Patients with Non-Hodgkin's Lymphoma
09/21/07★Cephalon Submits New Drug Application for TREANDA for the Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia
08/29/07★FDA Grants Orphan Drug Designation to TREANDA, an Investigational Treatment for Chronic Lymphocytic Leukemia
06/28/07★Cephalon Announces Plans for New NDA Filing for TREANDA(R)
01/24/07★Cephalon Comments on Study of its Leukemia Treatment Led by National Cancer Institute Cooperative Group
Dec 12, 2005★Cephalon Oncology Reports High Response Rates to Single Agent TREANDA in Non- Hodgkin's Lymphoma
Jun 14, 2005★Cephalon, Inc. Completes Acquisition of Salmedix, Inc.
May 12, 2005★Cephalon Announces Acquisition of Salmedix
●シンバイオ製薬株式会社 ●パイプライン ■IR情報 ●ニュースリリース ■パイプライン[2009/01/05]
治験薬記号(一般名)
および剤型予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名開発段階 その他 国内 海外 (地域) SyB L-0501（ベンダムスチン塩酸塩） 低悪性度非ホジキンリンパ腫 第Ⅱ/Ⅲ相 米承認08.10.31
米申請受理2008.2.19
米申請2007.12.31独アステラス ファーマGmbHから導入；日本における共同開発および独占販売ライセンス契約をエーザイと締結[2008.8.18] 【メモ】 シンバイオ製薬は今般、アステラス製薬株式会社（本社：東京）のドイツ子会社であるアステラス ファーマ GmbH（本社：ドイツ・ミュンヘン）より抗がん剤「ベンダムスチン」の日本に於ける独占的開発及び販売に関するライセンス契約を締結した。
「ベンダムスチン」はドイツにおいて既に非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病の単剤、または、他の抗がん剤との併用治療薬として「リボムスチン/Ribomustin」の商標でRibosepharm GmbH社により販売され長年にわたり使われております。アステラス ファーマ GmbHは、ドイツにおいてはリボセファーム社Ribosepharmと本剤に関する開発・販売委託契約を締結しています。北米においてはセファロン社が、アステラス ファーマ GmbHからライセンス供与を受けて、リツキシマブ無効・再発の低悪性度または形質転換型のB細胞性非ホジキンリンパ腫を対象とした開発を行っており、現在第3相臨床試験段階です。最近、「ベンダムスチン」は従来使われていた他の化学療法薬と比較して副作用が少なく、また、より効果的な抗がん剤であるとの第2相臨床試験の結果が公表されております。 ※Mediva社は独癌事業RibosepharmをKlinge Pharmaに売却[1996.12.2]； Klingeは1988年藤沢薬品(現アステラス製薬)の傘下； 独Ratiopharm GmbHは独Ribosepharm GmbHを買収[2002.11.4]； ※独Ratiopharm GmbHの子会社独Ribosepharm GmbHは独Hikma Pharmaceuticals PLCにより買収[2007.1.22] Mundipharmaが独Astellas Deutschland GmbHからBendamustineのEU/EEAにおける独占販売権を獲得。[2006.10.26]； Ribomustin Fachinformation[]；
シンバイオ製薬は、日本においてリツキシマブ無効・再発の低悪性度または形質転換型のB細胞性非ホジキンリンパ腫を対象に臨床試験を計画中です。現在、日本においての対象患者数は約5,000人です。from [契約2005.12.21]； [契約2007.4.24]で契約対象地域を中国、韓国、台湾、およびシンガポールの４ヵ国に拡大。； 第Ⅰ相臨床試験開始2006.7.31； 非ホジキンリンパ腫を対象としてベンダムスチンの投与開始2006.11.22； ；
FDAの承認は、リツキシマブまたはリツキシマブを含む治療にも関わらず疾患が進行又は治療後6ヵ月以内に再発した低悪性度B 細胞性NHL 患者100 例を対象とする最終臨床試験において，TREANDA(R)を投与された患者さんで、高い奏効率が認められたことによります。最終臨床試験の結果では、TREANDA(R)の単剤治療により全奏効率が74％を示しました。これは治療によっておよそ3/4の患者さんにおいてがんが減少または消失が認められたことを意味します。さらに、最終臨床試験で治療に奏効した患者さんでは、中央値9.2ヵ月の生存期間並びに中央値9.3ヶ月の疾患の無増悪期間を示しました。 TREANDA(R)の安全性は、低悪性度NHL の最終臨床試験と別の単剤投与試験によって裏付けられています。最も一般的な非血液毒性(15％以上)は、悪心、疲労、嘔吐、下痢、発熱、便秘、食欲不振、咳、頭痛、体重減少、呼吸困難、発疹、口内炎であり、血液毒性では、リンパ球減少、白血球減少、貧血、血小板減少並びに好中球減少でした。 from 米承認08.10.31 ；；【慢性リンパ性白血病】 FDA申請2007.9.21－ FDA承認2008.3.20；FDAの承認で、治療歴のないCLL患者さん301例を対象とする国際多施設共同無作為化非盲検試験（Pivotal 試験）において、TREANDA(R)を投与された患者さんでは、FDA が既にCLLの化学療法剤として承認しているクロラムブシルを投与された患者さんに比べ、優れた臨床成績が認められました。特に、TREANDA(R)投与患者さんでは有意に高い奏効率が認められました（TREANDA(R)の奏効率：59%、クロラムブシルの奏効率：26%；p < 0.0001）。また、TREANDA(R)投与患者さんはクロラムブシル投与患者さんに比べ完全寛解率も高いことが認められました（8% vs. <1%）。これは、TREANDA(R)で治療をされた患者さんの中には、血液中にCLL の徴候が全く認められなくなった患者さんもいたことを意味しています。 重要な点は、TREANDA(R)投与患者さんは無増悪生存期間（PFS）も有意に長かったことで（18か月 vs. 6 か月；ハザード比 = 0.27；p < 0.0001）、つまり明らかに長い間、疾患が進行しなかったことを意味します。TREANDAR投与患者さんではクロラムブシル投与患者さんに比べ奏効期間が長く持続しました（19 か月 vs. 7 か月）。同試験において、発現率が高かった有害事象は骨髄抑制、発熱、嘔気、嘔吐でした。
SyB-0702(ポリエチレングリコール結合亜鉛プロトポルフィリン;PEG-ZnPP) グリベック耐性慢性骨髄性白血病（CML） 前臨床 自社開発 【メモ】シンバイオ製薬株式会社は、前田浩教授（崇城大学薬学部教授、第23回日本DDS学会会長)が創製したグリベック耐性CML およびMCL に有効な新規抗癌性物質ポリエチレングリコール結合亜鉛プロトポルフィリン(PEG-ZnPP)の研究・開発、製造・販売について全世界を対象とした独占的権利を取得した。from [2007.8.31契約];
前田教授らが創製したPEG-ZnPP は、癌細胞が活性酸素による攻撃から自らを守るために高発現しているヘムオキシゲナーゼ（HO-1、熱ショックタンパクHSP32 ともいう）を選択的に分子標的とし、阻害することで、抗腫瘍活性を発揮します。また、選択的に腫瘍組織に分布し、長時間滞留するという特徴を持っています。 更に、可視光線で励起されて活性酸素を発生し、腫瘍細胞を傷害する作用も併せ持っています。また、試験管内の実験ではグリベック耐性慢性骨髄性白血病（CML）細胞および肥満細胞白血病（MCL）細胞に対しても強力に細胞増殖抑制作用を示すことから、現在有効な治療法がないグリベック耐性CML およびMCL患者に対して、PEG-ZnPP が有効である可能性が示唆されました。 PEG-ZnPP 単独での抗腫瘍効果に加え、シスプラチン、カンプトテシン、ドキソルビシン、マイトマイシンC、エトポシドなどの他の抗癌剤と併用することにより、一般の固型腫瘍に対し、抗腫瘍作用が相加的、相乗的に増強され、強力な効果を発揮します。 また、担癌マウスにおける安全性予備試験の結果からは、有効用量で有害事象は見られておらず、高い安全性が示唆されています。
[1283]●製品 CML治療薬塩酸ニロチニブ nilotinib HCl (Tasigna－Novartis)タシグナ
日本語版註）CML治療薬塩酸ニロチニブ nilotinib HCl (Tasigna－Novartis)タシグナ
【別名】AMN107 【開発元】Novartis AG [DBR_ID]
【化学名】4-methyl-N-[3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-benzamide, monohydrochloride,monohydrate
【承認】FDA申請=Sep 29, 2006、FDA承認=Oct 29,2007 ; 【製剤】カプセル中200 mg nilotinib (塩酸塩として) 【適応】グリベックを含む既存療法抵抗性又は不耐容な成人慢性骨髄性白血病の治療 【用法用量】１日400mgを２回、12時間毎に。
【作用】Bcr-Abl kinase阻害剤。キナーゼ阻害活性がイマチニブの20～50倍強力で、かつ選択性も高められたBcr-Ablチロシンキナーゼ阻害薬で、既に、イマチニブ治療に十分に反応しない患者のセカンドチョイスとして、高い臨床効果を示すことが報告されている。 【特徴】慢性期CMLにおいて、国内第2相試験で93.8％（15 例/16 例）、外国第2相試験で43.2％（57 例/132 例）に細胞遺伝学的効果（Major CyR）が得られ、その治療効果が得られるまでの期間はいずれも2.8 ヵ月（中央値）であった。
移行期CMLにおいて、国内第2相試験で7 例中1 例、外国第2相試験で31.3％（20 例/64 例）にMajor CyR が得られた。外国第2相試験でMajor CyR が得られるまでの期間は2.0 ヵ月（中央値）であった。 【製品情報】www.tasigna.com 【添付文書】Tasigna-PI
【EU】Tasigna[Novartis]EU承認勧告2007.9.21、承認19 Nov 2007
【日本】「タシグナ®カプセル200mg」[ノバルティス]申請2007.6.26 - 承認2009.1.21 - 発売2009.3.13 【製剤～日本】1カプセル中ニロチニブ塩酸塩水和物220.60mg（ニロチニブとして200mg）を含有する。 【適応～日本】イマチニブ抵抗性の慢性期又は移行期の慢性骨髄性白血病 【用法用量～日本】通常、成人にはニロチニブとして1回400mgを食事の1時間以上前又は食後2時間以降に1日2回、12時間毎を目安に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。 【製品情報～日本】タシグナ 【添付文書～日本】タシグナ添付文書 - インタビューフォーム 【その他】
US Pharmacopeial Commission AMA: United States Adopted Names BIAM --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順 NLM: MeSH HOme ---MeSH Online search
【日本語版コメント1283～慢性骨髄性白血病(CML)】
慢性骨髄性白血病(CML)は、骨髄の造血幹細胞に染色体相互転座が起こり、bcr-ablと呼ばれる遺伝子が生じることで発生する白血病。現在CML治療の第一選択薬として位置づけられている「グリベック」は、bcr-abl遺伝子が産生するチロシンキナーゼ活性を阻害し、高い治療効果を示すことが証明されている。 CML患者は日本国内で約8千人で、うち1割程度がグリベック抵抗性又は不耐容と考えられているが、その場合治療選択肢は限られており患者の予後が極めて不良である。 同系統の薬剤ではSprycel(ダサチニブdasatinib)[ブリストル・マイヤーズ株式会社] が米国2006.7承認、日本では申請中。 今回評価する同系のタシグナ(塩酸ニロチニブ)も日本で2007.6.26申請。→詳細は参考資料●MLリソース：白血病治療薬に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・イマチニブ耐性または不忍容のフィラデルフィア染色体陽性または移行期の慢性骨髄性白血病の治療薬として、ニロチニブがFDAに承認された。
・オープンラベル試験での細胞遺伝学的奏功率は48%、細胞遺伝学的完全寛解率は31%。
・本剤と既存のダサチニブとの直接比較データはない。
・本剤はQT間隔を延長させるため、定期的に心電図検査を行うべきである。
●承認データ：FDA ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
Drug Name(s) =TASIGNA (NILOTINIB HYDROCHLORIDE MONOHYDRATE) FDA Application No. =(NDA) 022068 Active Ingredient(s)=NILOTINIB HYDROCHLORIDE MONOHYDRATE Company =NOVARTIS Dosage Form/Route =CAPSULE; ORAL EQ 200MG BASE Strength = - Approval Date=10/29/2007[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review Original Approval or Tentative Approval Date October 29, 2007 Chemical Type 1 New molecular entity (NME) Review Classification S Standard review drug /O Orphan drug
●Electronic Orange Book Application Number: 022068 Active Ingredient : NILOTINIB HYDROCHLORIDE MONOHYDRATE Proprietary Name : TASIGNA [NOVARTIS] CAPSULE; ORAL EQ 200MG BASE Approval Date : Oct 29, 2007 Exclusivity Data : ODE Oct 29, 2014 NCE Oct 29, 2012 Patent Data : 7169791 Jul 4, 2023 Y Y U-836
●EU承認 ●EMEA - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Tasigna INN: nilotinib -29/11/07 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Scientific Discussion 4. Procedural steps taken before authorisation Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name of the Medicinal Product ] Tasigna [Marketing Authorisation Holder] Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road ,Horsham, West Sussex RH12 5AB,United Kingdom [Active Substance] nilotinib [International Nonproprietary Name or Common Name] nilotinib [Pharmaco-therapeutic Group] Protein kinase inhibitors [ATC Code] L01XE08 [Therapeutic Indication] Tasigna is indicated for the treatment of adults with chronic phase and accelerated phase Philadelphia chromosome positive chronic myelogenous leukaemia (CML) with resistance or intolerance to prior therapy including imatinib. Efficacy data in patients with CML in blast crisis are not available. [Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union] 19 November 2007 [Orphan medicinal product designation date] 22 May 2006 ●CHMP Press Releases ●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧 ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date ■[Enterprise and Industry DG] Pharmaceuticals -http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/index_en.htm ★Latest news on Pharmaceuticals ★Review of Pharmaceutical legislation[薬事行政Review] ★EudraLex Collection[医薬品法規～全文] ★The Community Register[承認製品リスト] - 医薬品は1995.10以降。 各製品データシートにリンク。 [医薬品]Community Register of medicinal products for human use - [年月別] - 取下げ・中断 - 却下 [オーファン]Register of designated Orphan Medicinal Products (alphabetical)[333件、15/3/2006現在] -[年月別] - 取下げ・中断 - 却下 [EU Referrals] human medicinal products[医薬品のReferralリスト]Refferal=紹介の意だが、国別審査方式による製品リスト [総合索引～成分別]General index on active ingredient [総合索引～銘柄別]General index on brand name ■EudraPharm.eu - EU-EMEAが2006.12設立the European medicines database - 添付文書等の詳細資料はないが、概要DB
●Novartis AG ■About Novartis ●Business ■R & D ●Products in Development[開発品目] ■Products[製品] ●Products -Pharmaceuticals - 全製品[A-Z] ■Diseases & Conditions[疾病] ■Investor Relations □Sales & Results ●Financial results - Annual Report 2007[pdf,260p;2008.1.17] - Annual Report 2006[pdf,236p] - Annual Report 2005[pdf] - Annual Report 2004[pdf] - Annual Report 2003[pdf] ●SEC Filings - 20-F - 20F Report 2007[html] Tasigna (nilotinib), is a signal transduction inhibitor with high affinity and specificity to attach itself to Bcr-Abl. In 2007, Tasigna was approved in the US, EU and Switzerland to treat a form of chronic myeloid leukemia (CML) in chronic and accelerated phase patients resistant or intolerant to existing treatment including Gleevec/Glivec. Tasigna is now approved in 38 countries. Tasigna was also submitted for regulatory review in Japan in the second quarter of 2007. Phase III trials are in progress in newly diagnosed chronic phase CML (CML-CP) as well as in patients in CML-CP with a suboptimal cytogenetic response on Gleevec/Glivec therapy. Tasigna is also being studied as a potential treatment for gastrointestinal stromal tumor (GIST), and a Phase III trial is ongoing in GIST patients having failed both Gleevec/Glivec and sunitinib.
Tasigna was launched during the fourth quarter of 2007 in the US and Europe following regulatory approvals as a new therapy for patients with a certain form of chronic myeloid leukemia (CML) who are resistant or intolerant to treatment with Gleevec/Glivec (imatinib). Tasigna is now approved in about 40 countries, and was also submitted for approval in Japan in June. Tasigna and Gleevec/Glivec both inhibit Bcr-Abl, the cause of Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia (Ph+ CML). Tasigna was designed to be a more potent and selective inhibitor of Bcr-Abl and its mutations. Separate Phase III studies are underway comparing Tasigna and Gleevec/Glivec in newly diagnosed CML patients as well as those with sub-optimal responses to previous therapy. A registration study is also underway in patients with gastrointestinal stromal tumors (GIST) who are resistant or intolerant to prior treatment.
Gastrointestinal stromal tumor (GIST) in patients having failed both Gleevec/Glivec and sunitinib 現在P3 /申請2009予定
Chronic phase CML with suboptimal response to prior therapy 現在P3 /申請2010予定
Newly diagnosed chronic myeloid leukemia (CML) 現在P3 /申請2010予定
●Newsroom → News ●Japanese Investors Center～日本語訳Annual Report等 - 2007 通期業績 説明資料 - Annual Report 2006 - Annual Report 2005 - Annual Report 2004 - Annual Report 2003
●米国http://www.pharma.us.novartis.com/ ●US Products製品サイト - By Brand Name - By Disease & Condition - By Generic Name ●Diseases & Conditions ●Newsroom -Press Release Press Releases / By Date By Date | By Product | By Disease/Condition | By Topic
●ノバルティス ファーマ株式会社 ●News - ノバルティス グループ2007年業績：ヘルスケア事業への集約戦略により過去最高を記録 [2008.1.18]
- 慢性骨髄性白血病治療薬「グリベック(R)」6年間投与の最新データ発表：病期の進行は見られず[2007.12.20]
- 「タシグナ(R)」がEUで承認を取得～既存治療に抵抗性・不耐容 慢性骨髄性白血病の治療薬として～[2007.11.30]
- 「タシグナ(R)が米国で承認～「グリベック(R)」抵抗性・不耐容 慢性骨髄性白血病の治療に新たな希望 ～[2007.11.2]
- 「タシグナ(R)」がEUにおける承認勧告を取得～「グリベック(R)」抵抗性・不耐容 慢性骨髄性白血病の治療薬として～[2007.10.1]
- 「タシグナ(R)」がスイスで承認～「グリベック(R)」治療抵抗性 慢性骨髄性白血病の患者さんに優れた有効性～[2007.7.27]
- 新規分子標的治療薬「タシグナ(R)」を日本で承認申請[2007.6.27]
- 「グリベック(R)」GIST術後補助療法における1年投与の安全性と再発抑制効果が示される[2007.6.21]
- 米国立がん研究所 「グリベック(R)」のGIST術後補助療法（アジュバント療法）に関する有用なデータを発表[2007.4.16]
●製品情報 ★医療関係者 - 添付文書情報以外に、EBMデータ ●日本の販売額 売上高は、[2002年度]1837億円（前年比16.6%増）、[2001年度]1575億円（前年比9.4%増）。売り上げ上位10製品（薬価ベース）。 (億円) 2002 2001 2000 ディオバン 420 160(-) - （00.11月新発売）高血圧 ラミシール 270 220(+37.5) 160 抗真菌剤 ボルタレン 230 250(-3.8%) 240 消炎鎮痛剤 サンディミュン／ネオーラル 190 180(+-0) 180 免疫抑制剤 ザジテン 190 190(-5.0) 200 抗アレルギー ニトロダームＴＴＳ 120 140(+-0) 140 狭心症薬 ローコール 120 120(+9.1) 110 高脂血症薬 グリベック 110 - - （01.12月新発売）慢性骨髄性白血病用薬 テルネリン 80 80(-11.1) 90 筋緊張緩和薬 パーロデル 70 70(-12.5) 80 パーキンソン病薬 シンメトレル ? 60(-14.3) 70 A型インフルエンザ、パーキンソン病薬
[1252]●製品 dasatinibダサチニブ(Sprycel[BMS])スプリセル
日本語版註）dasatinibダサチニブ(Sprycel[BMS])スプリセル
【別名】BMS 354825 【開発元】BMS [DBR_ID]
【化学名】N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolecarboxamide, monohydrate
【承認】FDA申請=Dec 28,2005、FDA承認=Jun 28, 2006 ; 【承認～新たに診断された慢性骨髄性白血病】FDA申請=2010.7.9、FDA承認=未 【製剤】１錠中dasatinib 20mg,50mg,70mg 【適応】(グリベック（GLEEVEC(R)：メシル酸イマチニブ）を含む前治療に抵抗性または不耐容の成人患者で、慢性期、移行期、または骨髄性あるいはリンパ性急性期の慢性骨髄性白血病(CML)[迅速承認]、前治療に抵抗性または不耐容のフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(Ph+ALL)[通常承認]) SPRYCEL (dasatinib) is indicated for the treatment of adults with chronic, accelerated, or myeloid or lymphoid blast phase chronic myeloid leukemia with resistance or intolerance to prior therapy including imatinib. SPRYCEL is also indicated for the treatment of adults with Philadelphia chromosomepositive acute lymphoblastic leukemia with resistance or intolerance to prior therapy. 【用法用量】１日140mgを２回に分服。
【作用】フィラデルフィア染色体のＤＮＡ産物が持っている複数のチロシンキナーゼの阻害剤；Bcr-Abl/srcをダブルで阻害する。白血病細胞の抑制不能の成長をもたらす1種類以上の蛋白質の活性を低下させることによって効果を表す。 【特徴】グリベック抵抗性CMLに有効；経口分子標的薬。奏効率はCML慢性期45%、進行したCMLとPh+ALLは31～59%の範囲
【製品情報】www.sprycel.com 【添付文書】SPRYCEL(R) (dasatinib) Tablets
【EU】Sprycel[BMS]承認2006.11.20
【日本】「スプリセル(R)錠20mg、同50mg」[ブリストル・マイヤーズ株式会社]承認2009.1.21 - 発売2009.3.16 【製剤～日本】1錠中、ダサチニブ20mg、50mg（ダサチニブ水和物として20.7mg、51.8mg）を含有 【適応～日本】「イマチニブ抵抗性の慢性骨髄性白血病」（慢性期、移行期、急性期）及び「再発又は難治性のフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病」 【用法用量～日本】1,イマチニブ抵抗性の慢性骨髄性白血病(1) 慢性期～通常、成人にはダサチニブとして1日1回100mgを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。(2) 移行期又は急性期～通常、成人にはダサチニブとして1回70mgを1日2回経口投与する。なお、患者の状態により適宜増減するが、1回90mgを1日2回まで増量できる。 2,再発又は難治性のフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病～通常、成人にはダサチニブとして1回70mgを1日2回経口投与する。なお、患者の状態により適宜増減するが、1回90mgを1日2回まで増量できる。 【製品情報～日本】スプリセルR錠20mg、50mg 【添付文書～日本】スプリセル(R)錠20mg、同50mg添付文書 - インタビューフォーム 【その他】
US Pharmacopeial Commission AMA: United States Adopted Names BIAM --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順 NLM: MeSH HOme ---MeSH Online search
【日本語版コメント1252】
骨髄性白血病の日本の患者数は2005年度患者調査では、急性[AML]７千人、慢性[CML]８千人。 これまで一般的な薬物治療としては、Interferon, busulfan, hydroxyureaが主体だった。 慢性骨髄性白血病(chronic myelogenous leukemia：CML)の治療は,グリベック(imatinib)による分子標的療法の導入により大きく様変わりし,それ以前の治療の中心であったインターフェロン(interferon：IFN)の占める位置は大きく後退した。 しかしながら,IFNにはCMLに対する確実な有効性があり,IFNに対する期待が捨てきれないことも事実だが。 CMLにおいては骨髄細胞にブィラデルフィア(Ph)染色体が出現することが特徴的で、Ph染色体上にはBCR/ABL融合遺伝子が出現することから、Ph染色体ならびにBCR/ABL遺伝子を消失あるいは減少させることが治癒率向上に直結と考えられた。
商業的にグリベックは大成功で2006年度世界売上高は3000億円超($2,554m)と金額ではCML市場完全制覇。慢性期CMLに対する血液学的完全寛解率は90%以上、移行期CML 70%超、急性期CML 30%超という臨床成績だった。 今回評価したのはCML適応の分子標的薬の２番手dasatinibで、グリベック抵抗性CMLに制限されてFDA認可された。→詳細は参考資料●MLリソース：白血病治療薬に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・ダサチニブが、成人の慢性骨髄性白血病（CML）およびフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病（Ph+ ALL）に対する第二選択薬としてFDAに承認された。
・本剤は、イマチニブに続くチロシンキナーゼ阻害薬。
・非比較試験では、イマチニブ不応例において有効性を示している。
・データの少ない現時点では、イマチニブよりも骨髄抑制を引き起こしやすいダサチニブがイマチニブに代わる可能性は低い。
●承認データ：FDA ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
Drug Name(s) =SPRYCEL (DASATINIB) FDA Application No. =(NDA # 021986) Active Ingredient(s)=DASATINIB Company =BRISTOL MYERS SQUIBB Dosage Form/Route =TABLET; ORAL: 20MG; 50MG; 70MG Strength = - Approval Date=06/28/2006[000] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review Chemical Type 1 New molecular entity (NME) Review Classification P Priority review drug O Orphan drug 申請2005.12.28 FDA Application No. =(NDA # 022072) Active Ingredient(s)=DASATINIB Company =BRISTOL MYERS SQUIBB Dosage Form/Route =TABLET; ORAL: 70MG Strength = - Approval Date=06/28/2006[000] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review Chemical Type 6 New indication Review Classification P Priority review drug 申請2005.12.28
●Electronic Orange Book Application Number: 021986 Active Ingredient : DASATINIB Proprietary Name : SPRYCEL [BRISTOL MYERS SQUIBB] TABLET; ORAL 20MG,50MG,70MG Approval Date : Jun 28, 2006 Exclusivity Data : NCE JUN 28,2011 ODE JUN 28,2013 ODE JUN 28,2013 Patent Data : 6596746 APR 13,2020 Y Y U-748 7125875 APR 13,2020 U-779 7125875 APR 13,2020 U-780 7153856 APR 28,2020 U-780
●FDA Advisory Committees 参考●ML資料：FDA諮問委員会～議題 FDA Advisory Committees FDAAdvisorycommittee.com CDER■Oncologic Drugs - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder06.html#OncologicDrugs
ML 開催日 議題 備考 1252 2006.06.02 Bristol Sprycel For Resistant Leukemias※FDAとしては血液毒性を懸念して効果を減じない用量として70mgではなくて50mg BIDではどうかと提案、この件は6.28にレビューが実施される。 BMSではGleevec-resistant (Novartis' imatinib) CMLの適応認可を求めている。※Brief Information prycel (dasatinib)
● ●FDA approves dasatinib (Sprycel)
●EU承認 ●EMEA - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Sprycel INN: dasatinib - Published 30/11/06 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations For Product Information, please see below 3. All Patient Information Leaflets 4. All Summary of Product Characteristics 5. All Labellings 6. Scientific Discussion 7. Procedural steps taken before authorisation [Marketing Authorisation Holder] Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH United Kingdom [Therapeutic Indication ] SPRYCEL is indicated for the treatment of adults with chronic, accelerated or blast phase chronic myelo id leukaemia (CML) with resistance or intolerance to prior therapy including imatinib mesilate. SPRYCEL is also indicated for the treatment of adults with Philadelphia chromosome positive (Ph+) acute lymphoblastic leukaemia (ALL) and lymphoid blast CML with resistance or intolerance to prior therapy. [Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union] 20 November 2006 [Orphan medicinal product designation date] 23 December 2005 ●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧 ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date
●BMS ■Investors ●SEC Filings 10-K Annual Filings[2006.3.16] - [pdf,217p] -[xls] 10-K Annual Report[2005.3.4] - [pdf,398p] |[xls] ●Financial Reports & Information ★Annual Reports Annual Report 2004[2005.3.23] - [pdf,100p] Quarterly sales and Earnings highlights ★Product Sales Summary[pdf,1p] ～主要製品別売上高一覧 ★Earning Releases ★R & D Pipeline ●Presentations & Events ●News Releases Bristol-Myers Squibb Company Reports Financial Results for the Fourth Quarter and
Twelve Months of 2005 and Announces EPS Guidance for 2006[2006.1.25] Bristol-Myers Squibb Announces 2003 Fourth Quarter And Full Year Earnings[2004.1.29] 付表[xls]に個別製品売上 - ■製品 Products Baraclude(R) -http://www.baraclude.com/ (entecavir) Tablets and Oral Solution;慢性Ｂ型肝炎 ATRIPLA^(TM) -http://www.atripla.com/ (efavirenz 600 mg/ emtricitabine 200 mg/ tenofovir disoproxil fumarate 300 mg) Tablets；抗HIV薬 Reyataz(R) -http://www.reyataz.com/ (atazanavir sulfate) Capsules；抗HIV薬 Sustiva(R) -http://www.sustiva.com/ (efavirenz) Capsules and Tablets；抗HIV薬 Videx(R) EC -(didanosine, delayed-release capsules)；抗HIV薬 Zerit(R) -(stavudine) Capsules and Oral Solution；抗HIV薬 Abilify(R) -http://www.abilify.com/ (aripiprazole) Tablets and Oral Solution Avapro(R) -http://www.avapro.com/ (irbesartan) Tablets Cardiolite(R) -http://www.cardiolite.com/ (Kit for the preparation of Technetium Tc99m Sestamibi for Injection) ConvaTec Ostomy Care ConvaTec Wound Therapeutics EMSAM(R) -http://www.emsam.com/ (selegiline transdermal system) Enfamil(R) (Infant Formula) Erbitux(R) -http://www.erbitux.com/ (Cetuximab) Orencia(R) -http://www.orencia.com/ (abatacept) Plavix(R) -http://www.plavix.com/ (clopidogrel bisulfate tablets) SPRYCEL(R) (dasatinib) Tablets TAXOL(R) (paclitaxel) Injection ■News Room ●News Releases [Investors -News Releasesを含む] Dec 11, 2006★Study Of SPRYCEL® (dasatinib) Or 800 MG OF GLEEVEC®* (imatinib mesylate) Shows Patients Treated With SPRYCEL Achieved High Cytogenetic Responses And Prolonged Progression-free Survival★- Study results presented at the 48th Annual Meeting and Exposition of the American Society of Hematology (ASH) -★慢性骨髄性白血病薬SPRYCEL® (dasatinib)
Dec 11, 2006★Study Shows SPRYCEL® (dasatinib) 100 MG Once A Day Provides Responses Similar To Those In Patients Taking Approved 70 MG Twice A Day Dose, With Reduced Incidence Of Side Effects★- Study of Chronic-Phase Patients with Chronic Myelogenous Leukemia (CML) Resistant or Intolerant to Gleevec®* (imatinib mesylate) -★慢性骨髄性白血病薬SPRYCEL® (dasatinib)
Jun 28, 2006★FDA Approves SPRYCEL^(TM) (dasatinib) With Two Indications★慢性骨髄性白血病薬SPRYCEL® (dasatinib)
Jun 3, 2006★Data From a Randomized Phase II Study of Dasatinib or 800 Mg/Day Imatinib- Mesylate (Gleevec?) Presented at the 42nd Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology★慢性骨髄性白血病薬SPRYCEL® (dasatinib)
Jun 2, 2006★Bristol-Myers Squibb Issues Statement on Oncologic Drugs Advisory Committee Vote in Favor of Investigational Drug Dasatinib★慢性骨髄性白血病薬SPRYCEL® (dasatinib)
03.07.2006★FDA Grants Priority Review For Bristol-Myers Squibb's Investigational Oncology Treatment Dasatinib★慢性骨髄性白血病薬SPRYCEL® (dasatinib)
12.28.2005★Bristol-Myers Squibb Submits New Drug Application For Dasatinib★慢性骨髄性白血病薬SPRYCEL® (dasatinib)
●Other News～主に外部データ ■Pharmaceutical R&D - Last Stage compounds Bristol-Myers Squibb Acquires DuPont Pharmaceuticals Company[2001.10.2] --- DuPont Pharmaceuticals Company (DuPont Pharma)をDuPont から買収。 Sustiva (efavirenz)HIV/AIDS;/ Coumadin (warfarin sodium tablets, USP)/ CardioliteR (Kit for the preparation of Technetium Tc99m Sestamibi for Inj)
●ブリストル・マイヤーズ株式会社 社名表記変更のお知らせ[2007.1.5] - 製造販売元のブリストル製薬有限会社は、ブリストル・マイヤーズ株式会社に社名変更。 新ブリストル・マイヤーズ株式会社は、平成19 年 1月6 日付けでブリストル製薬有限会社が製造販売する医薬品の発売元である現ブリストル・マイヤーズ株式会社を吸収合併。 ---[2002.10]大幅事業再編成 ブリストル・マイヤーズ株式会社[BMKK] 事業内容： 医療用医薬品の販売 株 主： ブリストル製薬有限会社 100% ブリストル製薬有限会社[BPYK] ブリストル製薬株式会社から企業組織変更。 事業内容： 医療用医薬品の製造・輸入 出資者： ブリストル・マイヤーズ スクイブ有限会社 100% ブリストル・マイヤーズ スクイブ有限会社[BMSYK] ブリストル・マイヤーズ スクイブ株式会社から企業組織変更。 事業内容： コンバテック医療用品の輸入・販売 出資者： Bristol-Myers Squibb Company 100% ミードジョンソン株式会社[MJKK] - 事業内容： 栄養食品の販売 株主：ブリストル・マイヤーズ スクイブ有限会社 100% なお、上記4社とも、引きつづき現在地（東京都新宿区西新宿6-5-1 新宿アイランドタワー）に所在します。 関連記事[2002.12.6] ※[2000.12.31]再編成 ブリストル・マイヤーズスクイブ株式会社は2000年１2月3１日付で分社化を行いま した。医薬品事業部はブリストル製薬株式会社、ジンマー事業部はジンマー株式会社と名 称変更しBMSグループを形成。 BMSにはミードジョンソン事業部を含む。 ブリストル製薬株式会社 ●製品情報 - & 開発中新薬 ●医療関係者 ●最新情報 2007-01-30★ブリストル・マイヤーズ スクイブ社2006年度の第4四半期および通年の業績と2007年度のEPS見通しを発表
2006-12-28★患者さん向けがん情報サイト「がんナビ」で掲載されたダサチニブの報道について
2006-07-03★慢性骨髄性白血病治療薬 ダサチニブ（SPRYCEL™(スプライセル)）２つの適応症に関してFDAより承認を取得
2006-03-09★ブリストル・マイヤーズ スクイブ社：白血病治療薬、DASATINIB（ダサチニブ）の承認をFDAに申請：優先審査品目に指定される
●参考資料 ●平成１８年４月～６月に欧米４カ国のいずれかの国で 新たに承認された医薬品（類型Ⅰ）[pdf,4p;p3] 未承認薬使用問題検討会議 第９回資料 資料 ３ ７．成分名： ダサチニブ（dasatinib） 販売名： Sprycel 承認国： 米国（2006年6月28日承認） 会社名： Bristol-Myers Squibb Company 剤形・規格：経口剤・20mg、50mg又は70mg１錠 効能・効果：イマチニブを含む前治療に抵抗性又は不耐容の成人慢性骨髄性白血病、前治療に抵抗性又は不耐容のフィラデルフィア染色体陽性の成人急性リンパ性白血病 用法・用量：70mgを１日２回経口投与 作用機序等：BCR-ABL、SRC family、c-KIT、EPHA2、PDGFRβキナーゼ阻害 ○適応疾病の重篤性について： 重篤な疾病である。 ○医療上の有用性について： 既存治療に抵抗例への有用性が期待できる。 ○学会・患者団体からの要望： なし ○国内状況： 治験実施中
[1228]●製品 nelarabine (Arranon[GSK])ネララビン(アラノン)
日本語版註）nelarabine (Arranon[GSK])ネララビン(アラノン)
【別名】506U78 又はGI262250X 【開発元】GSK [DBR_ID]
【化学名】2-Amino-9-β-D-arabinofuranosyl-6-methoxy-9H-purine. ;CAS-121032-29-9
【承認】FDA申請=2004.12.17、FDA承認=Oct 28, 2005; 【製剤】250-mgバイアル（5 mg/mL）製剤 【適応】（T細胞急性リンパ芽球性白血病/T細胞リンパ芽球性リンパ腫）ARRANON is indicated for the treatment of patients with T-cell acute lymphoblastic leukemia and T-cell lymphoblastic lymphoma whose disease has not responded to or has relapsed following treatment with at least two chemotherapy regimens. This use is based on the induction of complete responses. 【用法用量】成人推奨量は1、3、5日目に1500mg/m2を2時間かけて静注投与で、これを21日ごと繰り返す。 小児用量は5日連続して650mg/m2を1時間かけて静注投与で、これを成人と同様に21日ごとに繰り返す。
【作用】アラノンジーの主要活性体であるara-G は、T細胞に高い選択性を示した（in vitro）。ヒトT細胞性白血病細胞株（CEM、CEM CD4+ 及びMOLT-4）に対し選択的な増殖抑制作用を示した。 【特徴】アラノンジーは再発又は難治性のT細胞急性リンパ性白血病ならびにT細胞リンパ芽球性リンパ腫の適応症を持つ初めての治療薬である。 アラノンジーは再発又は難治性のT細胞急性リンパ性白血病ならびにT細胞リンパ芽球性リンパ腫の患者に、寛解への可能性を広げる（海外第Ⅱ相臨床試験）。 再発又は難治性T細胞急性リンパ性白血病ならびにT細胞リンパ芽球性リンパ腫を対象とした第Ⅱ相臨床試験において、寛解導入療法歴が1 回（第一再発期）の症例では16 歳以上： 18%（2/11 例）、21 歳以下： 42%（13/31 例）、2 回以上（第二再発期以降）の症例ではそれぞれ18%（5/28 例）、13 ％（5/39 例）の完全寛解率を示した。 【製品情報】www.arranon.com 【添付文書】Arranon
【提携】 【EU】Atriance[GSK]承認2007.9.5(ネララビンは2 回以上の化学療法による治療の効果がみられなかったか、または治療後に再発したT細胞急性リンパ性白血病（T-ALL）及びT細胞リンパ芽球性リンパ腫（T-LBL）)。 米国においてARRANON（米国の販売名）が、世界で最初（2005年10月28日）に承認された。2007年10月現在の承認国は、米国に加え、EU加盟27 カ国、スイス、ノルウェー、アイスランド、カナダとなっている。
【日本】アラノンジー(R)静注用250mg[グラクソ･スミスクライン株式会社]承認2007.10.19 - 発売2007.12.14 【製剤～日本】１バイアル（50mL）中にネララビンとして250mg を含有する 【適応～日本】再発又は難治性のT細胞急性リンパ性白血病、T細胞リンパ芽球性リンパ腫 【用法用量～日本】通常、成人には、ネララビンとして1500mg/m2 (体表面積)を1日1回2時間以上かけて点滴静注する。これを1、3、5日目に投与し、その後16日間休薬する。21日間を1クールとして、繰り返す。 通常、小児には、ネララビンとして650mg/m2(体表面積)を1日1回1時間以上かけて点滴静注する。これを5日間連日投与し、その後16日間休薬する。21日間を1クールとして、繰り返す。 【製品情報～日本】アラノンジー 【添付文書～日本】アラノンジー静注用250mg - インタビューフォーム
【開発の経緯】
ネララビンは、プリンヌクレオシドであるデオキシグアノシン（dGuo）の誘導体で、9-β-D-アラビノフラノシルグアニン（ara-G）のプロドラッグであり、1981年にKrenitsky1）らにより合成され、造血器悪性腫瘍の治療薬として開発された。dGuoは、細胞内でデオキシシチジンキナーゼ（dCK）及びデオキシグアノシンキナーゼ（dGK）によりリン酸化されてデオキシグアノシン5’-三リン酸（dGTP）となり、DNA生合成を阻害して細胞死をもたらす。またdGuoのリン酸化反応はB細胞に比べてT細胞で比較的高いことから2）、T細胞系の腫瘍に対する殺細胞作用が期待された3～5）。しかしながら天然のdGuoはプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（PNP）により異化されることから、PNPによる分解に対し抵抗性を有するdGuo誘導体の開発が行われ、ara-Gが見出された6）。さらに、水溶性の低いara-Gに代わる水溶性の高いプロドラッグとしてネララビンが創出された1）、7）。ネララビンは末梢血中でアデノシンデアミナーゼ（ADA）によって速やかに脱メチル化されara-Gとなり7）、更に細胞内でdCK及びdGKを介して三リン酸化体（9-β-D-アラビノフラノシルグアニン三リン酸、ara-GTP）に変換される。dCKはリンパ系組織に高濃度存在し、その中でも未分化のT細胞であるTリンパ芽球系細胞で高い8）。dGuoと同様に、T細胞におけるara-Gのリン酸化反応性はB細胞に比べて高く、ara-GTPの分解は逆にB細胞より遅いことから16）、T細胞において細胞内ara-GTP濃度が高くなる3），9），10），12）～14）。ネララビンの主たる作用機序は、活性化されたara-GTPが増殖細胞のDNAに取り込まれ、チェーンターミネーターとして作用してDNA合成を停止させることである11）～14）。
英国ウエルカム社（現グラクソ・スミスクライン社）において、1991年からネララビンの非臨床試験が開始され、薬理、薬物動態及び毒性の評価が行われた。その結果、リスク・ベネフィットの観点から造血器悪性腫瘍の治療薬としては許容の範疇であり、ヒトへの投与を拒むものではないと考えられ、臨床的試験は海外において米国立がん研究所（NCI）と共同で1994年より開始された。1997年から3つの第Ⅱ相臨床試験が実施され、再発又は難治性のT細胞急性リンパ性白血病（T-ALL）ならびにT細胞リンパ芽球性リンパ腫（T-LBL）に対する有効性が確認された15），16）。それに伴い米国で2004年8月に希少疾病用医薬品（オーファンドラッグ）の指定を受け、ARRANON@薰ﾆして、少なくとも2回以上の寛解導入療法に対して再発又は難治性のT細胞急性リンパ性白血病（T-ALL）ならびにT細胞リンパ芽球性リンパ腫（T-LBL）に対する治療薬として2005年10月に承認され、2006年1月に発売されている。
本邦においては、2006年3月に希少疾病用医薬品等指定申請を行い、2006年6月に指定を受けた。また、未承認薬使用問題検討会議における議論も考慮に入れ、海外臨床試験の成績に基づいて承認申請を行った。2007年10月に再発又は難治性のT細胞急性リンパ性白血病ならびにT細胞リンパ芽球性リンパ腫を効能・効果として承認に至った。2008年11月現在、国内第Ⅰ相臨床試験を実施中である。
US Pharmacopeial Commission - [USP Dictionary of USAN and IDN]Vol.26,No.2 Mar.-Apr.2000 Nelarabine [1998] (nel ay' re been). C11H15N5O5. 297.27. (1) 9-β-D-Arabinofuranosyl-6-methoxy-9H-purin-2-amine; (2) 2-Amino-9-β-D-arabinofuranosyl-6-methoxy-9H-purine. CAS-121032-29-9. Antineoplastic used in the treatment of T-cell malignancies (including both T-cell and B-cell lym- phomas). (Glaxo Wellcome) MAY; 506U AMA: United States Adopted Names BIAM --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順 NLM: MeSH HOme ---MeSH Online search ネララビンは2 回以上の化学療法による治療の効果がみられなかったか、または治療後に 再発したT細胞急性リンパ性白血病（T-ALL）及びT細胞リンパ芽球性リンパ腫（T-LBL）
【日本語版コメント】
白血病とは、骨髄中あるいは末梢血（体内を流れている血液）中に異常な白血球が無制限に増加する病気。 白血病は、病気の進行する速度により急性と慢性、異常な白血球の種類により骨髄性（顆粒球系）とリンパ性に分類。 日本の患者数では、まずリンパ(芽球)性白血病のうち急性[ALL]４千人、慢性[CLL]２千人、成人型Ｔ細胞白血病３千人。 骨髄性白血病では、急性[AML]５千人、慢性[CML]８千人。 また一般的な薬物治療としては、Interferon, busulfan, hydroxyureaが主体。 骨髄性白血病治療薬は昨年来、新薬が続々登場した。
T細胞性急性リンパ芽球性白血病(T-acute lymphoblastic leukemia; T-ALL)、T細胞性リンパ芽球性リンパ腫(T-lymphoblastic lymphoma; T-LBL)は、高率に縦隔腫瘤と骨髄浸潤を伴い、若年男性に好発する、高悪性度リンパ系腫瘍の特殊型である。両者は一連の疾患であり、骨髄に腫瘍細胞が25%もしくは30%以上認められれば、生検した腫瘤がT-LBLに合致する病理組織所見を呈していても、臨床診断としてはT-ALLに区分される。
本邦におけるT-ALL/T-LBLの年間新患患者数は約500人程度と推定される。
今回採り上げたネララビンは、第７回厚労省未承認薬使用問題検討会議[2006.1.19]でも日本での早期導入が勧告。 再発・難治性の成人及び小児T-ALL/T-LBLに対する標準的な治療法は現時点では確立されておらず、他の化学療法で効果がなかった患者の延命に寄与すると期待できる最初の治療薬として医療上の必要性は極めて高いと考えてGSKが開発に着手した。
→詳細は参考資料●MLリソース：白血病治療薬に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・ネララビンが、前治療無効または治療後に再発したT細胞性急性リンパ芽球性白血病（T-ALL）およびT細胞性リンパ芽球性リンパ腫（T-LBL）の治療薬として、FDAに承認された。
・添付文書記載の2臨床試験では、一部の患者（18%、23%）が完全奏効を示している。
・死に至ることのある神経毒性が用量制限因子となる。
●承認データ：FDA ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
Drug Name(s) =ARRANON Rx FDA Application No. =NDA # 021877 Active Ingredient(s)=NELARABINE Company =SMITHKLINE BEECHAM Dosage Form/Route =INJECTABLE; IV (INFUSION) 250MG/50ML (5MG/ML) Strength = - Approval Date=10/28/2005[000] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review[承認]
●Electronic Orange Book Application Number: 021877 Rx Active Ingredient : NELARABINE Proprietary Name : ARRANON [SMITHKLINE BEECHAM] INJECTABLE; IV (INFUSION) 250MG/50ML (5MG/ML) Approval Date : Oct 28, 2005 Exclusivity Data : NCE OCT 28,2010 ODE OCT 28,2012 Patent Data : 5424295 JUN 13,2012 Y Y 5492897 FEB 20,2013 U-689 5747472 FEB 20,2013 U-695 5747472 FEB 20,2013 U-689 5747472 FEB 20,2013 U-696 5821236 FEB 20,2013 U-695 FDA Approves Arranon for Rare Leukemia and Lymphoma Drug Approved Under Agency's Orphan Drug and Accelerated Approval Programs[2005.10.31] 米国では毎年、約1600人の患者が新たにT-ALLまたはT-LBLと診断。 年平均500人が再発性や難治性で、うち約200人が小児。 急性リンパ芽球性白血病(ALL)は有効な治療が行われないと急速に進行する悪性度の高い疾患である。米国では、毎年、推定で小児2,400人、成人1,200人がALLと診断され、うち約700人がT-All。リンパ芽球性リンパ腫(LBL)は、小児非ホジキンリンパ腫(NHL)の約30％、成人NHLの約3％を占める。毎年、推定50,000人がNHLと診断され、うち約900人がT-LBL。
●FDA Advisory Committees 参考●ML_ADD資料：FDA諮問委員会～議題 FDA Advisory Committees FDAAdvisorycommittee.com CDER■Oncologic Drugs - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder06.html#OncologicDrugs Oncologic Drugs 2005 | 2004 | 2003 | 2002 | 2001 | 2000 FDAAdvisorycommittee.com: Oncologic Drugs
ML 開催日 議題 備考 1228 2005.09.14 Celgene Revlimid For Myelodysplastic Syndromes; GSK Arranon For T-cell Lymphoblastic Leukemia, Lymphoma
【Arranon[GSK]】※本剤はT細胞急性リンパ芽球性白血病およびT細胞リンパ芽球性リンパ腫の適応承認を求めていた。※Brief Information※【審議結果】成人の臨床benefitは全員一致、小児の臨床benefitは11-1で勧告。 骨髄芽球数5%以内と末梢血球数の完全回復という完全寛解[CR]の定義に照らして、CRは小児13%、成人18%だった。 効果についてのデータが最小限であるため、GSKは６年間のP3確認試験を実施し640例を収集、Event-free survival を主要エンドポイントとする。
【Revlimid[Celgene]】※骨髄異形成症候群(myelodysplastic syndrome;MDS)の適応をPhase IIデータに基づき申請。 ※Brief Information
※【審議結果】諮問委はrisk/benefit分析について10-5だったが効果について疑義なしとの意見。しかしCelgene社のsingle-arm試験が「推奨用量に根拠がなく、安全性プロファイルの記述不十分」ということに、13-2。 患者の80%がneutropenia and thrombocytopeniaの毒性のため用量減少している。Revlimid[Celgene]
Arranon[GSK]
●EU承認 ●EMEA - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ■[Enterprise and Industry DG] Directorate F - Consumer Goods -http://pharmacos.eudra.org/ ★The Community Register[承認製品リスト] - 医薬品は1995.10以降。 各製品データシートにリンク。 [医薬品]Community Register of medicinal products for human use - [年月別] - 取下げ・中断 - 却下 [総合索引～成分別]General index on active ingredient [総合索引～銘柄別]General index on brand name
●Glaxo SmithKleine ●Our Products - 製品サイト ★Prescription Medicines ★Vaccines ★Consumer Healthcare ●Your Health ●Media Centre ★News October 28, 2005★Arranon Injection approved by US FDA★T細胞急性リンパ芽球性白血病薬Arranon(nelarabine)
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September 14, 2005★FDA Ad Com recommends accelerated approval of Arranon (nelarabine) Injection★T細胞急性リンパ芽球性白血病薬Arranon(nelarabine)
★News Topics ●Investors ★Annual Reports～年報、Annual Revew、SEC Filings - Annual Report 2005[pdf,192p;2006.3.3] - Annual Review 2005[pdf,32p;2006.3.3] - 20-F 2005[pdf,301p;2006.3.3] ★Financial Results～季刊報告 ★News and Events ★Product Portfolio～製品売上分析、新薬パイプライン
●グラクソ・スミスクライン - http://www.glaxosmithkline.co.jp/ ★Migraine - http://www.miglesson.com/ ★zensoku.jp ●プレスリリース ★業績情報 ●医療関係者
● ●厚労省未承認薬使用問題検討会議 第７回資料[2006.1.19] - 資料4-1 ワーキンググループ検討結果報告書（ネララビン） T細胞性急性リンパ芽球性白血病(T-acute lymphoblastic leukemia; T-ALL)、T細胞性リンパ芽球性リンパ腫(T-lymphoblastic lymphoma; T-LBL)は、高率に縦隔腫瘤と骨髄浸潤を伴い、若年男性に好発する、高悪性度リンパ系腫瘍の特殊型である。両者は一連の疾患であり、骨髄に腫瘍細胞が25%もしくは30%以上認められれば、生検した腫瘤がT-LBLに合致する病理組織所見を呈していても、臨床診断としてはT-ALLに区分される。
本邦におけるT-ALL/T-LBLの年間新患患者数は約500人程度と推定される。●[悪性リンパ腫患者・家族連絡会「グループ・ネクサス」]─アラノン（ネララビン）について
患者団体等の要望に基づき、2006年1月19日に開催された厚生労働省の第7回未承認薬使用問題検討会議において審議され、「我が国での治験が早期に開始されるべき」であり、「対象患者数が著しく少ないことを考慮すると、日本人患者少数例を対象とするphaseⅠ/Ⅱ studyを実施しつつ、海外データをできるだけ利用した臨床開発を行うことが現実的な方向性と考えられる」とのワーキンググループの報告をもとに、製薬会社に「早期に治験が開始されるべき」旨の勧告が行われる結論となりました。
グループ・ネクサスではかねてよりグラクソ・スミスクライン社に要望書を提出し、早期の臨床試験開始を求めていましたが、グラクソ・スミスクライン社より回答をいただきました。
[GSKからの回答]
T細胞急性リンパ芽球性白血病/T細胞リンパ芽球性リンパ腫治療薬Nelarabine（予定製品名「アラノンG」）の日本国内での開発状況についてお知らせ致します。
再発・難治性の成人及び小児T-ALL/T-LBLに対する標準的な治療法は現時点では確立されておらず、他の化学療法で効果がなかった患者さんの延命に寄与すると期待できる最初の治療薬であるネララビンの医療上の必要性は極めて高いと考えて開発に着手いたしました。
承認申請を行うと同時に、国内で成人及び小児の再発・難治性T-ALL/T-LBL患者を対象とした第Ⅰ相臨床試験を実施することと致しました。
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[]●製品 PEGASPARGASEペグアスパラガーゼ(Oncaspar[Enzon])
日本語版註）PEGASPARGASEペグアスパラガーゼ(Oncaspar[Enzon])
【別名】PEG-L-asparaginase 【開発元】Enzon Pharmaceuticals, Inc [DBR_ID]
【化学名】monomethoxypolyethyleneglycol succinimidyl L-asparaginase
【承認】FDA申請=、FDA承認=Feb/01/1994 【承認～1st Line】FDA承認=Jul/24/2006; 【製剤】筋注または静注 5ml single-dose vials.-PEG-L-asparaginase 750 IU ± 20%/ml 【適応】indicated as a component of a multi-agent chemotherapeutic regimen for treatment of patients with: 1) First line acute lymphoblastic leukemia 2) Acute lymphoblastic leukemia and hypersensitivity to asparaginase 【旧適応】indicated for patients with acute lymphoblastic leukemia who require L-asparaginase in their treatment regimen, but have developed hypersensitivity to the native forms of L-asparaginase 【用法用量】14日毎に筋注または静注2,500 IU/m2
【作用】 【特徴】L-ASPは作用持続時間が短いこととアレルギー反応が高率に発生するという欠点がある。本剤はこの２点を克服したのが長所
【添付文書】http://www.enzon.com/images/OncasparPI.pdf
【EU】北米およびアジア・太平洋の大半はサノフィアベンティスにライセンス; 独メダック社に欧州の大半とアジアの一部についてライセンス(2002.1)
【日本】未開発 【その他】未承認薬使用問題検討会議第７回資料３ 学会・患者団体から追加で検討要望のあった医薬品；米・独(急性リンパ性白血病)
US Pharmacopeial Commission AMA: United States Adopted Names BIAM --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順 NLM: MeSH HOme ---MeSH Online search0944★11/06★95.03.17★023★急性リンパ芽球白血病に対するペガスパルゲーゼ
●承認データ：FDA ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
Drug Name(s) =Oncaspar Rx FDA Application No. =BLA # 103411 Active Ingredient(s)=PEGASPARGASE Company =ENZON Dosage Form/Route =VIAL 750IU/VIAL Strength = - Approval Date=02/01/1994[0000] - Approval Date=07/24/2006[5052][Supplement]:Label[添付文書]|Letter[承認書]| 申請 適応for Pegaspargase to expand the indication for use as a component of a multi-agent first-line chemotherapeutic regimen for the treatment of patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL) has been approved. [適応症] Oncaspar(R) is indicated as a component of a multi-agent chemotherapeutic regimen for treatment of patients with: . First line acute lymphoblastic leukemia (1.1) . Acute lymphoblastic leukemia and hypersensitivity to asparaginase (1.2) [FDA News]FDA Approves Oncaspar for Newly-Diagnosed Acute Lymphoblastic Leukemia[2006.7.24] [FDA-OODP]FDA Approves pegaspargase (Oncaspar, Enzon Pharmaceuticals, Inc) for the first-line treatment of patients with acute lymphoblastic leukemia[2006.7.24] ●FOI Services Document ID and Title: 149661A: Oncaspar (Enzon): Summary Basis of Approval Pages: 25 US$ 112.95 Subfile: Drug Approval Occurrence Date: Sep 22, 1997 Category: Biologic NDA Number: B910055; B910054 Trade Name: Oncaspar Generic Name: Pegaspargase Company Name: Enzon Address: 40 Kingsbridge Rd Piscataway, NJ USA FOI Sub type: PLA Subject Enhancement: Indications for use: For patients who require L-asparaginase in their treatment regimen, but have developed hypersensitivity to the native forms of L-asparaginase; Chemotherapeutic agent Contents: Summary Basis of Approval (SBA) ●Oncology Tools pegaspargase
Application Supplement Number 91-0054 and 91-0055 Complete Label Formatted in PDF ONCASPAR Description Mechanism of Action ONCASPAR, the ENZON trademark for pegaspargase, is a modified version of the enzyme L-asparaginase. It is an oncolytic agent used in combination chemotherapy for the treatment of patients with acute lymphoblastic leukemia who are hypersensitive to native forms of L-asparaginase (as described in CLINICAL PHARMACOLOGY ).
The generic name for ONCASPAR is pegaspargase. The chemical name is monomethoxypolyethylene glycol succinimidyl L-asparaginase. L-asparaginase is modified by covalently conjugating units of monomethoxypolyethylene glycol (PEG), molecular weight of 5,000, to the enzyme, forming the active ingredient PEG-L-asparaginase. The L-asparaginase (L-asparagine amidohydrolase, type EC-2, EC 3.5.1.1) used in the manufacture of ONCASPAR is derived from Escherichia coli. ENZON purchases the enzyme L-asparaginase in bulk from Merck, Sharp and Dohme, Division of Merck & Co., Inc., West Point, PA 19486, U.S. License Number 2. Merck & Co., Inc. supplies bulk L-asparaginase as a licensed intermediate for further manufacture by ENZON into PEG-L-asparaginase. Merck & Co., Inc. can only assume responsibility for the bulk intermediate supplied to ENZON.
ONCASPAR is supplied as an isotonic sterile solution in phosphate buffered saline, pH 7.3, for intramuscular or intravenous administration only. The solution is clear, colorless and contains no preservatives. It is supplied in 5 mL single-dose vials.
ONCASPAR activity is expressed in International Units (IU) according to the recommendation of the International Union of Biochemistry. One IU of L-asparaginase is defined as that amount of enzyme required to generate 1 μmol of ammonia per minute at pH 7.3 and 37ｰC.
Each milliliter of ONCASPAR contains:
PEG-L-asparaginase 750 IU ± 20%
Monobasic sodium phosphate, USP 1.20 mg ± 5%
Dibasic sodium phosphate, USP 5.58 mg ± 5%
Sodium chloride, USP 8.50 mg ± 5%
Water for injection, USP qs to 1.0 mL
The specific activity of ONCASPAR is at least 85 IU per milligram protein.Generic Drug Name pegaspargase Manufacturer Manufacturer Enzon, Inc.
40 Kingsbridge Road
Piscataway, NJ 08854-3998 USADistributor Distributor Aventis Pharmaceuticals Products Inc.
Parsippany, NJ 07054Clinical Pharmacology Summary Leukemic cells are unable to synthesize asparagine due to a lack of asparagine synthetase and are dependent on an exogenous source of asparagine for survival. Rapid depletion of asparagine which results from treatment with the enzyme L-asparaginase, kills the leukemic cells. Normal cells, however, are less affected by the rapid depletion due to their ability to synthesize asparagine. This is an approach to therapy based on a specific metabolic defect in some leukemic cells which do not produce asparagine synthetase. 1
In a study in predominately L-asparaginase naive adult patients with leukemia and lymphoma, initial plasma levels of L-asparaginase following intravenous administration were determined. Plasma half-life did not appear to be influenced by dose levels, and it could not be correlated with age, sex, surface area, renal or hepatic function, diagnosis or extent of disease. Apparent volume of distribution was equal to estimated plasma volume. L-asparaginase was measurable for at least 15 days following the initial treatment with ONCASPAR. The enzyme could not be detected in the u