MLリソース：レノックス・ガストー症候群



Lennox-Gastaut Syndrome,レノックス・ガストー症候群

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■個別収録製品

●[1307]ルフィナマイドrufinamide (イノベロンInovelon/Banzel [エーザイ])

　日本語版註）ルフィナマイドrufinamide (イノベロンInovelon [エーザイ])
　【別名】CGP 33101, RUF 331, E2080, 60231/4　【開発元】Novartisが創製→エーザイが全世界ライセンスを獲得[2004.2.9]　 [DBR_ID]
　【化学名】1. 1H-1,2,3-Triazole-4-carboxamide, 1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-2. 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide ; CAS-REG.106308-44-5
　【承認】FDA申請=2005.9.8 →取下げ2005.11初(申請データの一部を新たに電子フォーマット化するため→2005年11月16日再提出、FDA承認=2008.11.14;　【製剤】１錠中200mgまたは400mg of rufinamide　【適応】(レノックス・ガストー症候群の部分てんかんの治療) Treatment of partial-onset seizures and seizures in Lennox-Gastaut syndrome in children 4 years and older and adults　【用法用量】小児：初回１日10mg/Kgを分２、２日おきに10mg/Kgずつ増量し45mg/Kgまたは１日3200mgを限度とする。　成人：初回１日400-800mgを分２、２日おきに増量し１日3200mgを限度とする。
　【作用】ナトリウムチャネルの調節による不活動状態の延長　【特徴】他剤との併用で難治性のてんかんにも効果を示す新規構造を持つ
　【製品情報】www.banzel.com　【添付文書】Banzel PI
　【提携】2004.2.9エーザイがNovartisから全世界の権利取得　【EU】Inovelon[Eisai]発売2007.6(独など) - 承認2007.1.16(欧)　【製剤～EU】経口剤・100mg、200mg 又は400mg１錠ルフィナマイド　【適応～EU】(レノックス・ガストー症候群を伴うてんかん発作の併用療法) Inovelon is indicated as adjunctive therapy in the treatment of seizures associated with Lennox Gastaut syndrome in patients 4 years and older.　【用法用量～EU】１日２回経口投与；体重30kg 以下の小児：１日200mg から開始し症状に合わせて増量；30kg 以上の小児及び成人：１日400mg から開始し症状に合わせて増量　【添付文書～EU】Inovelon-PI　【日本】未開発　【その他】




●[1001][1201]topiramate(Topamax [Ortho McNeil])

　日本語版註）topiramate(Topamax [Ortho McNeil])
　【別名】McN-4853,RWJ-17021　【開発元】Ortho McNeil　 [DBR_ID]19549
　【化学名】2,3:4,5-Di-O-isopropylidene-β-D-fructopyranose sulfamate
　【承認(錠)】FDA申請=1994.8.18、FDA承認=Dec 24, 1996;　【承認(カプセル)】FDA申請=1997.7.31、FDA承認=Oct 26, 1998 ;　【承認(2-16才児童の部分発作)】FDA申請=1997.7.31[錠]1999.1.29[カプセル]、FDA承認=07/23/1999　【承認(突発性全身性強直-間代性発作)】FDA申請=1997.7.31[錠]1999.4.1[カプセル]、FDA承認=10/01/1999　【承認(レノックスガストー症候群に伴う２才以上のてんかん発作)】FDA申請=1997.7.31[錠]2001.6.7[カプセル]、FDA承認=08/28/2001 　【承認(片頭痛)】FDA申請=2004.2.13、FDA承認=08/11/2004　【承認(てんかん単独療法)】FDA申請=2002.10.29、FDA承認=06/29/2005　【製剤】Tablets-25mg, 100mg, and 200mg; Sprinkle capsules -15mg and 25mg
　【適応】★1)(てんかん単独療法－１０才以上の患者の部分発作または原発性全般強直－間代性発作) Monotherapy Epilepsy --- TOPAMAX(R) (topiramate) Tablets and TOPAMAX(R) (topiramate capsules) Sprinkle Capsules are indicated as initial monotherapy in patients 10 years of age and older with partial onset or primary generalized tonic-clonic seizures.
Effectiveness was demonstrated in a controlled trial in patients with epilepsy who had no more than 2 seizures in the 3 months prior to enrollment. Safety and effectiveness in patients who were converted to monotherapy from a previous regimen of other anticonvulsant drugs have not been established in controlled trials. ★2)(てんかん併用療法－成人および２～１６才の小児患者の部分発作または原発性全般強直－間代性発作。　および２才以上のレノックスガストー症候群を伴う発作。)Adjunctive Therapy Epilepsy --- TOPAMAX(R) (topiramate) Tablets and TOPAMAX(R) (topiramate capsules) Sprinkle Capsules are indicated as adjunctive therapy for adults and pediatric patients ages 2-16 years with partial onset seizures, or primary generalized tonic-clonic seizures, and in patients 2 years of age and older with seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome. ★3)(片頭痛の予防－成人)Migraine --- TOPAMAX(R) (topiramate) Tablets and TOPAMAX(R) (topiramate capsules) Sprinkle Capsules are indicated for adults for the prophylaxis of migraine headache. The usefulness of TOPAMAX(R) in the acute treatment of migraine headache has not been studied.
　【用法用量】1)[てんかん]成人の部分発作には１日量200-400mgを２回分服、成人の全身発作には１日量400mgを２回分服。小児には１日量5～9mg/kgを２回分服。　2)[片頭痛]成人１日量100mgを２回分服。　【作用】a sulfamate-substituted monosaccharide　【特徴】　【製品情報】http://www.topamax.com/　【添付文書】Topamax full prescribing information[pdf,7p]　【EU】成人の部分発作に対する付加療法剤として1995年7月18日に英国で承認されて以来、2006年7月までにフランス、米国およびドイツなどの主要国を含む世界の102ヵ国で承認され、96ヵ国で上市されている。　【日本】トピナ錠50mg,100mg[製造販売元／協和発酵工業株式会社]TOPINA Tablets /KW-6485/申請[2004.7] - 発売2007.9.26 - >承認2007.7.31 lic from スイスCilag　【製剤～日本】1錠中トピラマート50mg,100mg　【適応～日本】他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）に対する抗てんかん薬との併用療法　【用法用量～日本】通常、成人にはトピラマートとして1回量50mgを1日1回又は1日2回の経口投与で開始する。以後、1週間以上の間隔をあけて漸増し、維持量として1日量200～400mgを2回に分割経口投与する。なお、症状により適宜増減するが、1日最高投与量は600mgまでとする。　【添付文書～日本】トピナ(R)錠50mg,100mg添付文書 - インタビューフォーム　【その他】




●[0944]lamotrigine (Lamictal[GSK]) ラモトリギン

　日本語版註）lamotrigine (Lamictal[GSK]) ラモトリギン
　【別名】BW430C　【開発元】GSK　 [DBR_ID]24310
　【化学名】3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-as-triazine
　【承認】FDA承認=Dec 27, 1994(成人の部分発作に対する併用療法)　【承認～チュアブル錠】FDA申請=1996.9.16、FDA承認=1998.8.24　【承認～成人および小児(16才以上)のLennox-Gastaut症候群の全般発作に対する追加療法】FDA申請=1996.9.16、FDA承認=1998.8.24　【承認～成人の部分発作に対する単独療法】FDA申請=1997.2.24(錠)1998.9.4(チュアブル錠)、FDA承認=1998.12.14 　【承認～２才以上の小児の部分発作に対する追加療法】FDA申請=、FDA承認=2003.1.17 　【承認～双極性障害】FDA申請=2002.6.5、FDA承認=2003.6.20 ;　【製剤】錠 -25mg,100mg,150mg,200mg；Chewable錠 -2mg,5mg,25mg　【適応】1)Epilepsy -a)成人・２才以上の小児の部分発作、および成人・２才以上の小児のLennox-Gastaut syndromeでの併用療法　-b)carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, primidone, or valproateによる治療を受けている成人の部分発作の単独療法　2)Bipolar Disorder - Bipolar I Disorderの維持療法として、急性気分障害[mood episodes]を標準療法により治療を受けている患者で気分障害(depression, mania, hypomania, mixed episodes)の発症時間を遅らせる　【用法用量】[添付文書を参照]　【作用】従来と違うphenyltriazine classの抗てんかん剤　【特徴】　【製品情報】http://www.lamictal.com/　【添付文書】Lamictal 添付文書(lamotrigine)[pdf,55p]　【EU】　【日本】BW430C(ラモトギン）錠剤[GSK]申請中　【その他】







【日本語版コメント1307】
レノックス・ガストー症候群（LGS）は小児のてんかん症候群の中でも最も重篤なもののひとつであり、約半数では脳症など何らかの脳の器質的障害が原因とされる。頻度は全小児てんかんの1－10％と推定されている。通常1－8 歳程度で発症し、成人期まで生存する症例も多いが、その予後は不良であり、多くの症例は、発達遅滞もしくは学習障害も合併する。強直-脱力発作（しばしば転倒し外傷を負う）、非定形欠神発作、その他の複数の型の発作を呈し、脳波上はびまん性の遅棘徐波複合（slow spike-and-wave complexes）を特徴とする。発作のコントロールは極めて困難であり、外傷や、高用量の抗てんかん薬の複数併用により、さらに症状は修飾される。このようにLGS は、既存の抗てんかん薬では効果が不十分な、極めて難治性のてんかん症候群である。
「Lennox-Gastaut症候群」を適応症として認可された薬剤は、2009.6現在、１）topiramate(Topamax [Ortho McNeil])が米国【追加承認(レノックスガストー症候群に伴う２才以上のてんかん発作)】FDA申請=1997.7.31[錠]2001.6.7[カプセル]、FDA承認=08/28/2001、　２）lamotrigine (Lamictal[GSK]) ラモトリギンが米国【追加承認～成人および小児(16才以上)のLennox-Gastaut症候群の全般発作に対する追加療法】FDA申請=1996.9.16、FDA承認=1998.8.24　３）ルフィナマイドrufinamide (イノベロンInovelon [エーザイ])が【EU】Inovelon[Eisai]発売2007.6(独など) - 承認2007.1.16(欧)、FDA承認=2008.11.14　4)felbamate (Felbatol [MedPointe Pharmaceuticals])の4品目のみ。　日本ではラモトリギンが唯一2008.12に初めて発売された。 





【市場】

【開発中の新薬】
●「治験」ホームページ[厚生労働省]
  - 開発中の新薬[＜情報提供：日本製薬工業協会＞]
  会社別開発中新薬一覧。　検索機能なし。６８社から情報提供	/2009.6.18



治験薬記号(一般名)
 および剤型 		予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名		開発段階その他


国内海外 (地域) 


「BANZEL(TM)バンゼル/米」イノベロン(E2080)（一般名：ルフィナマイドrufinamide）　錠/Inovelon[エーザイ]抗てんかん剤
幅広い抗てんかん作用を有し、新規構造をもつ抗てんかん剤です。レノックス・ガストー症候群(LGS)および成人の部分てんかんの併用療法で申請中。
米承認2008.11.14[LGS]
発売2007.6(独など)
承認2007.1.16(欧)[LGS]
欧州2005年3月申請
米再申請2005.11.16[AED&LGS]
米申請2005.9.13[AED&LGS]		ノバルティス;


　【メモ】2004.2.9 エーザイはNovartis Pharma AGから全世界ライセンスを獲得。;他剤との併用で難治性のてんかんにも効果を示す新規構造を持つ抗てんかん剤。既存のてんかん治療剤とは類似性のない新規構造のトリアゾール誘導体で、てんかん発作の原因となる過剰電荷を帯びている脳内ナトリウムチャネルの活動を調節することにより、幅広い抗てんかん作用を示すと考えられている。　欧州ではオーファン指定を受けたレノックス・ガストー症候群の併用療法の効能で承認。 米国ではオーファン指定を受けたレノックス・ガストー症候群および成人の部分てんかんの併用療法に関して、申請を一旦取り下げたが、データを整えて再提出した。（米国でのブランド名はBANZEL(TM)）本剤は、幅広い抗けいれん作用を有する新規構造のトリアゾール誘導体で、小児の早期から発症する重篤なてんかんであるレノックス・ガストー症候群（LGS：Lennox-Gastaut Syndrome）の併用療法として2007年1月、欧州委員会（EC：European Commission）より承認を取得している。なお、本剤は欧州においてLGSに特化して承認を取得した初の治療薬です。　現在、欧州におけるLGSの患者数は約11,000人といわれています。 販売をドイツで2007.6開始しました。本剤はすでにデンマーク、フィンランド、スウェーデン、ノルウェーでも販売を開始しており、今後、他の欧州諸国においても順次発売していきます。

米承認2008.11.14[LGS]は「4歳以上の小児および成人におけるレノックス・ガストー症候群（Lennox - Gastaut Syndrome: LGS）に伴うてんかん発作の併用療法」を効能・効果として承認を取得したが、同時申請した「成人および12歳以上の青年期における、二次性全般化を伴うもの、伴わないものを含む、部分てんかんの併用療法」の効能・効果について、FDAより Complete Response Letter を受領した。；　


「ラミクタール(R)錠」（一般名：ラモトリギン）BW430C　錠剤[グラクソ･スミスクライン]他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の下記発作に対する抗てんかん薬との併用療法；部分発作（二次性全般化発作を含む）、強直間代発作、 Lennox-Gastaut症候群における全般発作てんかん
(ナトリウム･チャネル阻害剤)		発売2008.12.12
承認2008.10.16		発売中自社品


【メモ】抗てんかん薬 「ラミクタール(R)錠小児用2mg」、「ラミクタール(R)錠小児用5mg」、「ラミクタール(R)錠25mg」、「ラミクタール(R)錠100mg」（一般名：ラモトリギン）について2008.10.16製造販売承認を厚生労働省より取得した。「ラミクタール(R)錠」は、成人および小児で、他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん発作に対する併用療法に使用されます。

本剤は、GSKが開発した新規抗てんかん薬で、神経細胞膜に存在するナトリウムイオンチャネルを頻度依存的かつ電位依存的に抑制することによって神経膜を安定化させ、グルタミン酸等の興奮性神経伝達物質の遊離を抑制することにより抗痙攣作用を示します。

「ラミクタール(R)錠」は、本邦で近年発売された新規抗てんかん薬の中で唯一、成人に加え小児の適応を有し、様々なタイプの発作に効果を示します。また小児に発症するてんかんのなかで極めて難治性のLennox-Gastaut（レノックス・ガストー）症候群への適応を取得した本邦初の抗てんかん薬です。本剤は、アイルランドで1990年に成人部分てんかん患者に対する併用療法薬として承認を取得して以来、成人については105カ国以上、小児については94カ国以上で承認されており、既に世界中で500万人以上のてんかん患者さんに使用されています。米国エキスパートコンセンサスガイドラインにおいて、部分てんかん及び全般てんかんにおける併用療法の第一選択薬の一つとして高く評価されています。


【適応追加】双極性障害
(ナトリウム･チャネル阻害剤)		第Ⅲ相発売中自社品




●New Medicines in Development[PhRMA 米製薬協]	/2009.6.8



Registered NameCompanyIndicationStatus備考


ClobazamOVATION Pharmaceuticals(Originator)Lennox-Gastaut syndrome米III


BANZEL(TM)(Rufinamide)Eisai(Licensee)
Novartis(Originator)		Lennox-Gastaut syndrome
Epilepsy
Generalised anxiety disorder		米承認081114
米申請準備
米II


米


 





【解説資料】




【データ】
「患者調査」2005年度調査によると、てんかん[G40]患者数は27.3万人(2002年度25.9万人)。



疾病分類名　　(単位：千人)1999年度2002年度2005年度


Ｇ40　　てんかん(259)(273)


　G400　　局在的に発症する発作を伴う（巣状）（部分）特発性てんかん及びてんかん(性)症候群--


　G401　　単純部分発作を伴う（巣状）（部分）症候性てんかんおよびてんかん(性)症候群10


　G402　　複雑部分発作を伴う（巣状）（部分）症候性てんかんおよびてんかん(性)症候群21


　G403　　全身性特発性てんかんおよびてんかん（性）症候群11


　G404　　その他の全身性てんかんおよびてんかん（性）症候群22


　G405　　特殊なてんかん症候群00


　G406　　大発作，詳細不明（小発作を伴うものまたは伴わないもの）10


　G407　　小発作，詳細不明，大発作を伴わないもの00


　G408　　その他のてんかん3231


　G409　　てんかん，詳細不明220238


Ｇ41　　てんかん重積(状態)(-)(0)


　G410　　大発作性てんかん重積（状態）--


　G411　　小発作てんかん重積（状態）--


　G412　　複雑性部分てんかん重積（状態）-0


　G418　　その他のてんかん重積（状態）--


　G419　　てんかん重積（状態），詳細不明00



＊G404は、ヒプサルスミア 、レノックス・ガストー症候群 、症候性早期ミオクローヌス性脳症 
、点頭てんかん 、乳児点頭痙攣 、拝礼発作　を含む



●平成１４年患者調査　 調査時点： 平成１４年１０月　 表の単位： 千人  
上巻第６５表　総患者数，性・年齢階級×傷病小分類別 
[てんかん]



性別総数0歳1～45～910～1415～1920～2425～2930～3435～3940～4445～4950～5455～5960～6465～6970～7475～7980～8485～8990歳以上不詳65歳以上(再掲)70歳以上(再掲)75歳以上(再掲)


総数25818151716172021171517211615141294110412715


男性133048998111110881098774201020136


女性12404787910107791187755311021149




　因みに、日本てんかん協会の一部ページ等で「てんかん患者数」１００万人という数字
が散見されるが、人口1/120という比率によるもので論拠に乏しい。



●医療用医薬品添付文書
日本で適応症を認可された薬剤はない。

●Some Antiepileptic Drugs for LGS



DrugOral FormulationsUsual Adult
Daily Dosage		Usual Pediatric
Daily Dosage		Cost1


Felbamate － Felbatol(Meda)400, 600mg tabs;
600mg/5mL susp		2400-3600mg15-45mg/kg$322.80


Lamotrigine － generic25, 100, 150, 200mg tabs;
5, 25mg chewable tabs		100-500mg1-15mg/kg2133.80


　Lamictal; Lamictal CD
(GlaxoSmithKline)		25, 100, 150, 200mg tabs;
2, 5, 25mg chewable tabs		163.20


Rufinamide － Banzel (Eisai)200, 400mg tabs3200mg345mg/kg3715.20


Topiramate － Topamax;
Topamax Sprinkle (Ortho-McNeil Neurologics)		25, 50, 100, 200mg tabs;
  15, 25 mg caps		200-400mg5-9mg/kg249.30


Valproate4


Valproic acid － generic
　Depakene(Abbott)		250 mg caps; 250 mg/5 mL syrup1000-3000mg15-60mg/kg35.965
324.00


Divalproex sodium － Depakote;
 Depakote Sprinkle (Abbott)		125, 250, 500mg delayed-
release tabs; 125mg caps		1000-3000mg 214.40


Depakote ER(Abbott)250, 500mg ER tabs1250-3500mg 238.50



1. Cost for 30 days' treatment with the lowest usual dosage, based on January
 2009 data from retail pharmacies nationwide provided by Wolters Kluwer Health.
 Generic prices may vary widely.
2. Starting dosage is 0.15mg/kg daily and maintenance dosage is 1 to 5mg/kg daily
 when given with valproate.
3. Starting dose should be lower (<400 mg in adults) in patients taking valproate.
4. Not FDA-approved for use in Lennox-Gastaut syndrome.
5. Price at drugstore.com. Accessed March 2, 2009.
from The Medical Letter 51(1307):17-20,2009
●Medscape	/
★Search Medscape Drug Reference
～医薬品モノグラフ(AHFS Drug Information;薬価はFirst DataBank )
Medscape is a part of WebMD Health Professional Network 
First DataBank -Hearst Corporation子会社
National Drug Data File Plus /PricePoint Rx
BANZEL TABLET　200mgT $93.75 per 30Each; 400mgT $750.0 per 120Each
 (成人１日3200mg) 400mgTx8Tx$6.25 =$50.00
LAMICTAL TABLET　25mgT $531.09 per 100Each; 100mgT $606.64 per 100Each
 (成人１日100-500mg) $6.0664～$30.332
TOPAMAX TABLET　25mgT $170.51 per 60Each; 50mgT $340.3 per 60Each
; 100mgT $464.74 per 60Each; 200mgT $544.06 per 60Each
 (成人１日200-400mg) 200mgT=$9.0676x1～2T $9.066～$18.135



【臨床ガイドライン】
なし


【総説記事・文献】



【ニュース・トピックス】



【リンク・リソース】



【主要サイト】



●解説


■レノックス・ガストー症候群（LGS）/ Lennox-Gastaut Syndrome
●概要

レノックス・ガストー症候群（LGS）は小児のてんかん症候群の中でも最も重篤なもののひとつであり、約半数では脳症など何らかの脳の器質的障害が原因とされる。頻度は全小児てんかんの1－10％と推定されている。通常1－8歳程度で発症し、成人期まで生存する症例も多いが、その予後は不良であり、多くの症例は、発達遅滞もしくは学習障害も合併する。強直・脱力発作（しばしば転倒し外傷を負う）、非定形欠神発作、その他の複数の型の発作を呈し、脳波上はびまん性の遅林徐波複合（slowspike－and－WaVeCOmPlexes）を特徴とする。発作のコントロールは極めて困難であり、外傷や、高用量の抗てんかん薬の複数併用により、さらに症状は修飾される。このようにLGSは、既存の抗てんかん薬では効果が不十分な、極めて難治性のてんかん症候群である。

●分類



●疫学

難治性である乳幼児期に発症するウエスト症候群やレノックス, ガストー症候群は、有病率としては全てんかんの40%を占めるといわれる。

●症状

一日に数十回も起こるけいれん発作以外に、発育の退行や発達の遅れおよび障害を伴うことが多い。

●原因



●診断

Lennox-Gastaut症候群は, 年齢依存性てんかん性脳症として大田原症候群, West症候群らとともに重要である. 幼児期に発症する難治性てんかんとして有名であるが, 明確に定義された臨床像と特徴的な脳波所見から, 一般小児科医にとって理解しやすい.

●検査



●治療

Lennox-Gastaut症候群はWest症候群と並んで, 小児難治てんかんの代表とみなされる症候群である. 難治な複数の発作型を併有するために, 薬物治療では多剤併用が避けられないが, 一般に非定型欠神発作にVPA, 強直発作にCBZ, ZNS, PHTのどれかを投与し, 必要があればbenzodiazepineを加える. 経過中に重積状態に陥ることが多く, 管理上の問題となる.

●薬物治療

「Lennox-Gastaut症候群」を適応症として認可された薬剤は、2008.2現在
１）topiramate(Topamax [Ortho McNeil])が米国【追加承認(レノックスガストー症候群に伴う２才以上のてんかん発作)】FDA申請=1997.7.31[錠]2001.6.7[カプセル]、FDA承認=08/28/2001
２）lamotrigine (Lamictal[GSK]) ラモトリギンが米国【追加承認～成人および小児(16才以上)のLennox-Gastaut症候群の全般発作に対する追加療法】FDA申請=1996.9.16、FDA承認=1998.8.24　
３）ルフィナマイドrufinamide (イノベロンInovelon [エーザイ])が【EU】Inovelon[Eisai]発売2007.6(独など) - 承認2007.1.16(欧)　
の３品目のみ。　日本では皆無で、開発中の新薬を含めてない。

Lennox-Gastaut症候群はWest症候群と並んで, 小児難治てんかんの代表とみなされる症候群である. 難治な複数の発作型を併有するために, 薬物治療では多剤併用が避けられないが, 一般に非定型欠神発作にVPA, 強直発作にCBZ, ZNS, PHTのどれかを投与し, 必要があればbenzodiazepineを加える. 経過中に重積状態に陥ることが多く, 管理上の問題となる. Lennox-Gastaut症候群は, 年齢依存性てんかん性脳症として大田原症候群, West症候群らとともに重要である. 幼児期に発症する難治性てんかんとして有名であるが, 明確に定義された臨床像と特徴的な脳波所見から, 一般小児科医にとって理解しやすい.

●予後

West症候群, Lennox-Gastaut症候群の既往のある患者の発作予後はとくに悪い.

●参考資料






●データ








●臨床ガイドラインなど








●総説記事・文献


●[Meteo-Intergate]メディカルオンライン

注文日出典文献タイトル形態金額著者機関備考
日本看護医療学会雑誌, 5(2) : 17-22, 2003.文献からみたわが国における難治性てんかんをもつ子どもの看護の現状pdf\578大西文子藤田保健衛生大学衛生学部
【要旨】てんかんは小児期から発症することが多く、てんかんがある人は日本人で人口の1%、100万人に上るといわれる。また、てんかんはけいれんが起こる脳の慢性の病気であり、薬物治療によって7～8割緩解するが、長期間の治療を要する。そのため、てんかんをもつ本人だけでなく、家族も含めて何百万人もの人たちがてんかん発作に関連した現象に悩まされている。特に、難治性である乳幼児期に発症するウエスト症候群やレノックス, ガストー症候群は、有病率としては全てんかんの40%を占めるといわれ、一日に数十回も起こるけいれん発作以外に、発育の退行や発達の遅れおよび障害を伴うことが多い1)。また、発達障害をもつ子どもの母親やその家族における日常生活上の療育や育児に対して困難が多いことから、難治性てんかんをもつ子どもの母親とその家族にとつては日々の生活すらままならない状況があることは容易に想像できる。一方、最近のわが国では、一般の子どもを持つ母親の育児不安, 困難がクローズアップされ、行政施策による育児支援サービス「エンゼルプラン, 新エンゼルプラン」が計画的に行われ2)、現在も「健やか親子21」のように強化され進行中であるが3)、虐待などの報道ニュースは後を絶たず、これらの行政施策には問題が多く残されている。さらに、障害者(児)の医療保健福祉においても「障害者プラン」の施策がとられ、ヘルスプロモーションの理念のもと「支援費制度」による障害者(児)のデイケアなどの日常生活サポートシステムは改善されてきているが、医療的ケアが必要とされる居宅サービス事業では公的利用機関等皆無の状態に等しいと言われている4), 5)。
小児科診療, 70(1) : 129-135, 2007.てんかんを伴う重症心身障害児～てんかん診療ABCpdf\893久保田英幹国立病院機構静岡てんかん・神経医療センター
【要旨】重症心身障害児のてんかんの合併率は70～80%で, 大島分類1群あるいは知的障害が最重度の患者に難治な患者が多く, その割合は37～79%である. 症候性部分てんかんと全般てんかんがほとんどで, West症候群, Lennox-Gastaut症候群の既往のある患者の発作予後はとくに悪い. 診断・治療に工夫するとともに療育的取り組むことでQOLの向上が期待できる. 発作が直接の死因になることは少ないが, 発作頻度の高い患者の生命予後は不良である.
小児科診療, 66(10) : 1729-1733, 2003.難治性てんかんの診断・治療-Lennox-Gastaut症候群- pdf\788有田二郎東京慈恵会医科大学小児科
【要旨】Lennox-Gastaut症候群はWest症候群と並んで, 小児難治てんかんの代表とみなされる症候群である. 難治な複数の発作型を併有するために, 薬物治療では多剤併用が避けられないが, 一般に非定型欠神発作にVPA, 強直発作にCBZ, ZNS, PHTのどれかを投与し, 必要があればbenzodiazepineを加える. 経過中に重積状態に陥ることが多く, 管理上の問題となる. Lennox-Gastaut症候群は, 年齢依存性てんかん性脳症として大田原症候群, West症候群らとともに重要である. 幼児期に発症する難治性てんかんとして有名であるが, 明確に定義された臨床像と特徴的な脳波所見から, 一般小児科医にとって理解しやすい.
脳と発達, 35 : 96, 2003.小児期の症候性あるいは潜因性全般てんかんの治療ガイドライン-\-大塚頒子岡山大学 大学院医歯学総合研究科 発達神経病態学(小児神経科)
【要旨】小児の症候性あるいは潜因性全般てんかんは国際分類の全般てんかんの「2. 2. 2潜因性あるいは症候性」に分類され、この中にはWest症候群(WS)、Lennox-Gastaut症候群(LGS)、Doose症候群などが含まれるが、必ずしもこれらの症候群に該当しない症例も多い。そこで、このカテゴリーに含まれる症例のnosologyについては、いまだ様々な見解がある。この中でWSの治療は特異性があるので、今回はそれを除いた症例について検討した。

(対象と方法)選択基準は1)臨床発作型:短い強直発作、ミオクロニー発作、非定型欠神などの小型全般発作が主要発作型。2)脳波:緩徐性棘徐波複合、多棘徐波複合、不規則棘徐波複合などの広汎性発射を示す。なお、焦点性発射を伴う症例もあり、広汎性発射より、多焦点性発射の優勢な症例も含む。対象70例はA群:短い強直発作を主要発作型とする群、B群:ミオクロニー発作または非定型欠神を主要発作型とする群に分類された。A群はLGS、severe epilepsy with multiple independent spike fociおよびその近縁の症例であり、B群はDoose症候群およびその近縁の症例である。これらの治療を後方視的に検討した。治療の有効性は著効を 75%以上の発作の減少、部分的有効は50-70%の減少とした。

(成績)A群(53例)は、まずVPAの大量療法、次いで各種ベンゾジアゼピン系薬物 (ベンゾ系薬物)、さらにその他の抗てんかん薬(AED)、その後ステロイド療法などの特殊療法という順番で治療されていた。著効と部分的有効を含めた有効率はVPAで54%、CLB50%、PHT48%、ESM36%、CZP34%、LOF32%、CBZ25%、ZNS17%であった。合成ACTHは 73%であった。B群(17例)は、まずVPAの大量療法を試み、効果がないか、不十分なときにはESMの投与を単独、またはVPAとの併用で行い、次いで各種ベンゾ系薬物、さらにその他の抗てんかん薬という順番で治療されていた。有効率はESM91%、VPA76%、CLB50%、CZP40%、 CBZ20%であった。PHTは主に全身痙攣に有効で、有効率は67%であった。

(結論)A群ではVPA大量療法に少量のベンゾ系薬物の組み合わせが推奨される。B群では最も有効率が高いのはESMであるが、副作用の点を考慮するとVPA大量療法をまず行うのがよいと考えられる。AEDによる誘発発作の出現やAEDの過量投与で非痙攣性てんかん重積状態が誘発される症例が認められた。この点からも個々の症例に適切な用量を定めることが重要である。

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【要旨】
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●ニュース・トピックス








●リンク＆リソース








●主要サイト














[1307]●製品 ルフィナマイドrufinamide (イノベロンInovelon/Banzel [エーザイ])


　日本語版註）ルフィナマイドrufinamide (イノベロンInovelon/Banzel [エーザイ])
　【別名】CGP 33101, RUF 331, E2080, 60231/4　【開発元】Novartisが創製→エーザイが全世界ライセンスを獲得[2004.2.9]　 [DBR_ID]
　【化学名】1. 1H-1,2,3-Triazole-4-carboxamide, 1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-2. 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide ; CAS-REG.106308-44-5
　【承認】FDA申請=2005.9.8 →取下げ2005.11初(申請データの一部を新たに電子フォーマット化するため→2005年11月16日再提出、FDA承認=2008.11.14;　【製剤】１錠中200mgまたは400mg of rufinamide　【適応】(レノックス・ガストー症候群の部分てんかんの治療) Treatment of partial-onset seizures and seizures in Lennox-Gastaut syndrome in children 4 years and older and adults　【用法用量】小児：初回１日10mg/Kgを分２、２日おきに10mg/Kgずつ増量し45mg/Kgまたは１日3200mgを限度とする。　成人：初回１日400-800mgを分２、２日おきに増量し１日3200mgを限度とする。
　【作用】ナトリウムチャネルの調節による不活動状態の延長　【特徴】他剤との併用で難治性のてんかんにも効果を示す新規構造を持つ
　【製品情報】www.banzel.com　【添付文書】Banzel PI
　【提携】2004.2.9エーザイがNovartisから全世界の権利取得　【EU】Inovelon[Eisai]発売2007.6(独など) - 承認2007.1.16(欧)　【製剤～EU】経口剤・100mg、200mg 又は400mg１錠ルフィナマイド　【適応～EU】(レノックス・ガストー症候群を伴うてんかん発作の併用療法) Inovelon is indicated as adjunctive therapy in the treatment of seizures associated with Lennox Gastaut syndrome in patients 4 years and older.　【用法用量～EU】１日２回経口投与；体重30kg 以下の小児：１日200mg から開始し症状に合わせて増量；30kg 以上の小児及び成人：１日400mg から開始し症状に合わせて増量　【添付文書～EU】Inovelon-PI　【日本】未開発　【その他】



【日本語版コメント】
レノックス・ガストー症候群（LGS）は小児のてんかん症候群の中でも最も重篤なもののひとつであり、約半数では脳症など何らかの脳の器質的障害が原因とされる。頻度は全小児てんかんの1－10％と推定されている。通常1－8 歳程度で発症し、成人期まで生存する症例も多いが、その予後は不良であり、多くの症例は、発達遅滞もしくは学習障害も合併する。強直-脱力発作（しばしば転倒し外傷を負う）、非定形欠神発作、その他の複数の型の発作を呈し、脳波上はびまん性の遅棘徐波複合（slow spike-and-wave complexes）を特徴とする。発作のコントロールは極めて困難であり、外傷や、高用量の抗てんかん薬の複数併用により、さらに症状は修飾される。このようにLGS は、既存の抗てんかん薬では効果が不十分な、極めて難治性のてんかん症候群である。
「Lennox-Gastaut症候群」を適応症として認可された薬剤は、2009.6現在、１）topiramate(Topamax [Ortho McNeil])が米国【追加承認(レノックスガストー症候群に伴う２才以上のてんかん発作)】FDA申請=1997.7.31[錠]2001.6.7[カプセル]、FDA承認=08/28/2001、　２）lamotrigine (Lamictal[GSK]) ラモトリギンが米国【追加承認～成人および小児(16才以上)のLennox-Gastaut症候群の全般発作に対する追加療法】FDA申請=1996.9.16、FDA承認=1998.8.24　３）ルフィナマイドrufinamide (イノベロンInovelon [エーザイ])が【EU】Inovelon[Eisai]発売2007.6(独など) - 承認2007.1.16(欧)、FDA承認=2008.11.14　4)felbamate (Felbatol [MedPointe Pharmaceuticals])の4品目のみ。　日本ではラモトリギンが唯一2008.12に初めて発売された。 
　→詳細は参考資料●MLリソース：レノックス・ガストー症候群に纏めた。
＜日本語版コメント要約＞
・トリアゾール誘導体ルフィナマイドが、小児てんかんの重症型の一つレノックス・ガストー症候群に伴う治療抵抗性の発作に対する補助治療薬としてFDAに承認された。
・LGSにはバルプロ酸が第一選択と考えられることが多いが、バルプロ酸のLGSへの使用は未承認。
・ルフィナマイドは忍容性良好で、臨床的に重要な他の抗てんかん薬と相互作用も少ない。
・バルプロ酸塩との併用時は、本剤は低用量から開始するべきである。
・他のタイプの発作に対する本剤の有効性は未確立。



●承認データ：FDA



●FDA Newsroom - FDA Press Releases


●Index to Drug-Specific Information



●2004.5.1 以降　Drugs@FDA

★Drug Name(s)        =BANZEL  (RUFINAMIDE) 
FDA Application No. =(NDA) 021911
Active Ingredient(s)=RUFINAMIDE
Company             =EISAI MEDCL RES
Dosage Form/Route   =TABLET; ORAL 
Strength            =100MG,200MG,400MG
 - Approval Date=11/14/2008[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review[9p]
　　申請17-Nov-2005　　適応for adjunctive therapy of seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome.
Original Approval or Tentative Approval Date November 14, 2008 
Chemical Type 1  New molecular entity (NME)
Review Classification S  Standard review drug    




●Electronic Orange Book



Application Number: 021911
Active Ingredient : RUFINAMIDE
Proprietary Name  : BANZEL [EISAI MEDCL RES]  TABLET; ORAL  200MG,400MG  
Approval Date     : Nov 14, 2008 
Exclusivity Data  : NCE  Nov 14, 2013 
                    ODE  Nov 14, 2015 
Patent Data       : -




●FDA Advisory Committees





参考●ML資料：FDA諮問委員会～議題
FDA Advisory Committees
FDAAdvisorycommittee.com






●EU承認



●EMEA - Human Medcines
●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目]

★Inovelon  INN: rufinamide Rev. 1 11/10/07
1. Summary for the public
2. All Authorised Presentations
3. Scientific Discussion
4. Procedural steps taken before authorisation
5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation

Product Information, please see below
Annex I - Summary of product Characteristics 
Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release
Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation
Annex IIIA - Labelling 
Annex IIIB - Package Leaflet


[Name of the Medicinal Product]
Inovelon
[Marketing Authorisation Holder]
Eisai Limited
3 Shortlands,London W6 8EE,United Kingdom
[Active Substance]
rufinamide
[International Nonproprietary Name or Common Name]
rufinamide
[Pharmaco-therapeutic Group]
Anti-epilepsis, carboxamide derivatives
[ATC Code]
N03AF03

[Therapeutic Indication]
Inovelon is indicated as adjunctive therapy in the treatment of seizures
 associated with Lennox Gastaut syndrome in patients 4 years and older.

[Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union]
16 January 2007
[Orphan medicinal product designation date]
9 September 2004


●CHMP Press Releases



●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧
 ---Substance/INN  Trade Name  Pharmaceuticalform  Strength  OpinionAdoption Date 
CHMP Press Release from the November meeting [2006.11.17]
 - Inovelon (rufinamide)を承認勧告。
・Inovelon (rufinamide), from Eisai Ltd, is intended for the treatment of seizures associated with Lenn
ox-Gastaut syndrome, one of the most severe forms of childhood epilepsy. EMEA review time was 208 days.
 Inovelon is the 34th orphan medicinal product to receive a positive CHMP opinion.






●エーザイ



■株主・投資家のみなさま
★業績早わかり

●説明会資料
2007年3月期 決算説明会資料[2007.5.15;pdf,41p]
2006年3月期 決算説明会資料[2006.5.16;pdf,]
エーザイR&Dミーティング[2007.7.17]



★アニュルレポート

★決算公告・電子広告

●財務情報
★有価証券報告書
2006年3月期　有価証券報告書

★決算短信
2007年3月期　決算　-　2007年5月15日発表
 - [決算参考資料]36p-  グローバル品売上（自社）27-28p/ 医療用医薬品主力製品売上高 29-30p/主要開発品 31-34p

●医療関係者向け頁 - http://www2.eisai.co.jp/
 --- 主要製品～

●ニュースリリース
てんかん治療剤「BANZEL(TM)」、レノックス・ガストー症候群の治療薬として米国で承認取得[2008.11.14LGS]
抗てんかん剤「イノベロン」、ドイツなどで発売を開始[2007.6.18]
抗てんかん剤「イノベロン」、欧州委員会より販売承認を取得[2007.1.22][LGS]
抗てんかん剤「イノベロン」、EUの医薬品委員会（CHMP）より販売承認勧告を取得[2006.11.20]
抗てんかん剤ルフィナマイドの米国における新薬承認申請書を再提出[2005.11.18]
 - 同社が本年9月に提出した抗てんかん剤ルフィナマイドの成人部分てんかんおよびレノ
ックス・ガストー症候群（LGS：Lennox-Gastaut syndrome）の併用療法に関する新薬承認
申請について、申請データの一部を新たに電子フォーマット化するため、本年11月初旬に
一旦申請を取り下げ、11月16日（米国東部時間）に再び申請書を提出しました。
抗てんかん剤ルフィナマイド、FDAに新薬承認申請を提出[2005.9.18][AED&LGS]
新規抗てんかん剤ルフィナマイドに関するライセンス契約をノバルティス社と締結[2004.2.9]





Eisai ,Inc[米]


●Eisai ,Inc[米]




●Our Products
BANZEL(R)(rufinamide)


●Research
★Research Pipeline

●Press Room
★Press Releases
FDA Approves BANZEL(TM) (rufinamide) as Adjunctive Treatment for Severe Epilepsy Disorder[2008.11.14]
 - New Treatment Option for Seizures Associated with Lennox-Gastaut Syndrome







●未承認薬使用問題検討会議






会議名掲載案件名開催日


未承認薬使用問題検討会議


第１４回資料07/10/29




欧米４カ国のいずれかの国で新たに承認された医薬品（類型 I）07/1-3[4]pdf(6製品)


ワーキンググループで検討が行われた医薬品
学会・患者団体から追加で検討要望があった医薬品		ルフィナミド要望[3-1-1]


ワーキンググループ
検討結果報告書		ルフィナマイド[2-1]
(レノックス・ガストー症候群)






ワーキンググループ検討結果報告書[2007.10.29]
ルフィナマイド[資料2-1]
(レノックス・ガストー症候群)



医薬品名 ルフィナマイド（欧州での販売名：Inovelon）


概要 抗てんかん薬（経口剤）


対象疾病 レノックス・ガストー症候群


外国承認状況 EU（レノックス・ガストー症候群に伴う発作の治療における補助療法（4 歳以上））


［対象疾病について］
レノックス・ガストー症候群（LGS）は小児のてんかん症候群の中でも最も重篤なもののひとつであり、約半数では脳症など何らかの脳の器質的障害が原因とされる。頻度は全小児てんかんの1－10％と推定されている。通常1－8 歳程度で発症し、成人期まで生存する症例も多いが、その予後は不良であり、多くの症例は、発達遅滞もしくは学習障害も合併する。強直-脱力発作（しばしば転倒し外傷を負う）、非定形欠神発作、その他の複数の型の発作を呈し、脳波上はびまん性の遅棘徐波複合（slow spike-and-wave complexes）を特徴とする。発作のコントロールは極めて困難であり、外傷や、高用量の抗てんかん薬の複数併用により、さらに症状は修飾される。このようにLGS は、既存の抗てんかん薬では効果が不十分な、極めて難治性のてんかん症候群である。


［本剤の医療上の有用性について］
本剤は既存の抗てんかん薬とは類似性のないトリアゾール誘導体である。小児及び成人のLGS を対象としたピボタル試験（Study 022）は、4－30 歳の1－3 剤の抗てんかん薬を投与されながらコントロール不良のLGS 症例138 例を対象に、ルフィナマイド（74 例）もしくはプラセボ（64 例）を12 週間併用した、プラセボ対照ランダム化二重盲検並行群間比較試験である。ルフィナマイドの投与量は45mg/kg/日（最大投与量は体重当たりの最大推奨量）を目標とされた。この試験において、１）28 日あたりの総発作頻度の減少率（中間値：32.7％ vs 11.7%）、２）28 日あたりの強直-脱力発作の頻度の変化率（中間値：42.5％減少 vs 1.4%増加）、3）Global Evaluation of patient’s condition のてんかん重症度サブスケール（改善率：53.4％ vs 30.6%）、4）28 日あたりの強直-脱力発作の頻度が50％以上減少した患者の割合（42.5％ vs 16.7%）のいずれにおいてもルフィナマイドの有効性が示された。さらに124 症例については、実薬への変更期間（実薬の場合はそのままの量を投与）を経て、非盲検の長期投与試験022E で、販売まで評価された。効果不十分で試験中止した症例が51 症例あり、試験を完了したのは42 症例にすぎなかったが、経時的にみた総発作頻度の減少率等から、有効性は18 カ月以上は持続すると判断された。
>主な有害事象は、神経症状（頭痛、嗜眠、眩暈、倦怠）、嘔吐・下痢などであった。さらに製造販売後に、体重、身長、思春期を含む一般的発育、認識、等への影響についての調査が行われることになっている。


［検討結果］
ピボタル試験及びその他の臨床試験の結果より、本剤は4 歳以上のLGS 患者に対する、てんかん治療の併用薬として有効性が明らかな、既存薬と構造的に非類似の抗てんかん薬である。疾患の重篤性を踏まえ、国内において早急に治験を開始するとともに、海外データの活用も積極的に検討するべきである。



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■2009 -------------------------------
★★1307★25/05★09.03.09★018★てんかん治療薬ルフィナマイド(Banzel - Eisai)/3p●MLリソース：レノックス・ガストー症候群
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作成：2008.2.28　最終更新:2009.7.13　小菅博之
The Medical Letter日本語版
●追加メモ to
On Drugs and Therapeutics

このページは［The Medical Letter日本語版］の補足データとして添付しています。　［The Medical Letter］は新薬の厳正な評価誌であり、ここに収録される製品は新しくＦＤＡ承認された新薬に対する評価を中心としています。
　企画意図の第一は、収録製品についての米国内・世界での背景情報です。　例えば、各製品の承認関連データ、競合品との、あるいは市場での位置づけ、疫学データなど。　第二は、日本での該当製品や市場の情報。　市場の主要製品売上、開発中の治験薬等。　調査項目としては、■製品■解説■データ■臨床ガイドラインなど■総説記事・文献■ニュース・トピックス■リンク■主要サイト