MLリソース：高尿酸血症治療剤
■個別収載製品[1357]●ペグロチカーゼpegloticase (Krystexxa [Savient Pharmaceuticals, Inc])クリステクサ
日本語版註）ペグロチカーゼpegloticase (Krystexxa [Savient Pharmaceuticals, Inc])クリステクサ
【別名】PEG-Uricase；Puricase®ペグロチカーゼ;ペグ化尿酸オキシダーゼ; Pegloticase (USAN/INN). 【開発元】米Duke Univが遺伝子組み換えUricase(尿酸排泄pathwayを持つ)を創製、この技術に基づきMountain View Pharmaceuticals, Inc.が安全性と持続性を高める目的でPEG-uricaseを創製した。、1998.8.17に米Bio-Technology General Corp(17-Jun-2003にSavient Pharmaceuticals, Incに社名変更)に全世界ライセンスを与えた。 なお19-Jul-2005にSavientの生物製剤製造部門BTG (Biotechnology General)はFerring B.V. and Ferring International Centre SAにより買収された。 [DBR_ID]28892-3940
【化学名】KRYSTEXX (pegloticase) is a uric acid specific enzyme which is a PEGylated product that consists of recombinant modified mamalAqan urate oxidase (uricase) produced by a genetically modified strain of Escherichia coli. Uricase is covalently conjugated to monomethoxypoly(ethylene glycol) (mPEG) (10 kDa molecular weight). The cDNA coding for uricase is based on mamalian sequences. Each uricase subunit has a molecular weight of approximately 34 kDa per subunit. The average molecular weight of pegloticase (tetrameric enzyme conjugated to mPEG) is approximately 540 kDa.
【承認】FDA申請=31-Oct-2008、FDA再申請=15-Mar-2010、FDA承認勧告=16-Jun-2009、FDA承認=14-Sep-2010、米国発売2010.11.30 ; 【製剤】1mL sterile concentrate for dilution containing 8 mg of pegloticase protein, expressed in uricase protein amounts. 【適応】(成人患者における難治性の慢性痛風の治療) indicated for the treatment of chronic gout in adult patients refractory to conventional therapy 【用法用量】成人：２週間毎に8mgを120分以上かけて静注
【作用】KRYSTEXXA is a uric acid specific enzyme which is a recombinant uricase and achieves its therapeutic effect by catalyzing the oxidation of uric acid to allantoin, thereby lowering serum uric acid. Allantoin is an inert and water soluble purine metabolite. It is readily eliminated, primarily by renal excretion. 【特徴】
【製品情報】www.krystexxa.com 【添付文書】KRYSTEXXA-PI
【提携】 【EU】KRYSTEXXA[Savient Pharma Ireland Limited]がEMA申請2011.5.4[中央審査方式]
【日本】未開発 【その他】
[1312]●フェブキソスタットFebuxostat (Uloric -Takeda)日本語版註）フェブキソスタットFebuxostat (Uloric -Takeda)
【別名】TMX-67 【開発元】帝人ファーマ [DBR_ID]x
【化学名】2-[3-cyano4-(2-methylpropoxy) phenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid
【承認】FDA申請=2004.12、米承認勧告081124、FDA承認=2009.2.13、米国発売2009.3.13[Takeda] 【製剤】１錠中Febuxostat 40mgまたは80mg 【適応】(痛風に伴う高尿酸血症の長期にわたる管理) indicated for the chronic management of hyperuricemia in patients with gout. 【用法用量】初回１日１回40mgを２週間、維持量として１日１回40mgまたは80mg。 40mgでで血中尿酸値が6mg/dLを達成できないとき8mgに増量。
【作用】非プリン型選択的キサンチンオキシダーゼ阻害剤※キサンチンオキシダーゼ：痛風の原因となる尿酸生成合成酵素 a xanthine oxidase (XO) inhibitor, achieves its therapeutic effect by decreasing serum uric acid. ULORIC is not expected to inhibit other enzymes involved in purine and pyrimidine synthesis and metabolism at therapeutic concentrations. 【特徴】米国では約40年ぶりに発売される痛風・高尿酸血症治療剤。同剤は、痛風・高尿酸血症患者の血中尿酸値を低下させる効果を有しており、臨床試験において、その有効性と安全性が確認されている。また、軽度から中等度の腎機能障害あるいは肝機能障害を有する患者でも、投与量を調節することなく服薬出来る結果を得ている。 日本で「高尿酸血症」を適応症とする本邦初の薬剤である。 新しい阻害機序を有する、1日1回投与のキサンチンオキシダーゼ阻害剤（XOI）である。
【製品情報】www.uloric.com 【添付文書】Uloric-PI
【提携】欧州はIpsen(2003.7契約)、北米は武田薬品にライセンス 【EU】Adenuric[Beaufour Ipsen Pharm] INN: febuxostat; EU申請2006.8 - EU承認勧告2008.2.21 - EU承認2008.4.21 2009年10月にはイプセン（Ipsen）社が、イタリアの大手製薬会社であるメナリーニ（Menarini）社と独占的なサブライセンス契約を締結した。 本契約により、帝人ファーマはメナリーニ社に対して製品を供給し、その対価を受け取る。メナリーニ社は、ＥＵ圏およびロシア以西の計41カ国における「ＴＭＸ－６７」の販売権を持ち、2010年初頭より商標「Adenuric(R)（アデニュリック）」として販売開始を目指す。なお、フランスにおいては、イプセン社がコ・プロモーション（共同販促）の権利を有している。 欧州での販売は、当面、フランスでの発売（2010年3月8日）を起点に、イギリス（3月11日）、ドイツ（3月15日）、アイルランド（3月29日）の各国において販売を開始。その後も、メナリーニ社が販売権を有するＥＵ圏およびロシア以西の計４１ヵ国において順次販売を開始予定。
【日本】「フェブリク®錠」[帝人ファーマ]申請2004.4→再申請2009.12.25 - 承認2011.1.21 - 薬価基準収載年月日2011年3月11日 - 発売2011.5.17 【製剤～日本】フェブリク錠：1錠中フェブキソスタット10mg,20mg,40mg 【適応～日本】痛風、高尿酸血症 【用法用量～日本】通常、成人にはフェブキソスタットとして1日10mgより開始し、1日1回経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1日1回40mgで、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1日1回60mgとする。 【製品情報～日本】フェブリク錠10mg,20mg,40mg 【添付文書～日本】フェブリク錠10mg,20mg,40mg - インタビューフォーム 【その他】
【開発の経緯】
高尿酸血症の治療は、尿酸降下薬による尿酸降下療法が中心だが、これまで使用できる薬剤の選択肢が限られていた。帝人株式会社（現 帝人ファーマ株式会社）は尿酸降下薬に新たな選択肢をもたらすことが高尿酸血症治療の進展に寄与すると考え、1988年より自社において尿酸降下薬の創薬研究に着手し、1991年にプリン骨格を有さない新規キサンチンオキシダーゼ阻害剤フェブキソスタット（febuxostat）を発見した。本邦では、1995年からフェブキソスタットを主成分とするフェブリク®錠の第Ⅰ相臨床試験が開始され、以降、第Ⅱ相臨床試験、第Ⅲ相臨床試験を経て、2010年に長期投与試験が終了した。フェブリク®錠を投与した合計1,027例の痛風を含む高尿酸血症患者を評価した結果、日本人の痛風を含む高尿酸血症患者に対する有効性及び安全性が確認され、2011年1月に「痛風、高尿酸血症」の効能・効果で製造販売承認を取得した。2011年1月現在、米国、カナダ、欧州7ヵ国で使用され、韓国では発売準備中である。
[1143]●Rasburicase (Elitek [Sanofi-Aventis]) 日本語版註）Rasburicase (Elitek [Sanofi-Aventis]) [ras byoor' i kayse]ラスブリケ－ス
【別名】Fasturtecファストウレテック[欧州], SR29142 【開発元】Sanofi-Aventis(旧Sanofi-Synthelabo) [DBR_ID]
【化学名】genetically engineered urate oxidase enzyme. CAS-134774-45-1
【承認】FDA申請=、FDA承認=2002.7.16、米国発売=2002.8予定 【製剤】I.V. infusion :0.15 mg/kg or 0.20 mg/kg as a single daily dose for 5 days :Initiate chemotherapy 4 to 24 hours after first dose of rasburicase 【適応】(悪性血液腫瘍患者の腫瘍崩壊症候群に伴う、急性高尿酸血症の治療) For initial management of plasma uric acid levels in pediatric patients with leukemia, lymphoma, and solid tumor malignancies who are receiving anticancer therapy expected to result in tumor lysis and subsequent elevation of plasma uric acid. 【用法用量】 【作用】 【特徴】 【製品情報】www.elitekinfo.com 【添付文書】Elitek Prescribing Information 【EU】Fasturtec INN:Rasburicase[Sanofi-Aventis] 申請=1999;CPMP16-Nov-2000の承認勧告に基づき、EMEA承認=23-Feb-2001; 発売=英2001.5 【日本】ラスブリケ－ス[サノフィ・サンテラボ株式会社]申請2008.9(高尿酸血症) 【その他】特許EP408461, July 2015
●allopurinol [英]Zyloric[GSK]添付文書 [日]ザイロリック製品情報[GSK] [米]Zyloprim[Prometheus] - GSKから製品販売権譲受 Caraco to market generic version of Zyloprim[2007.9.30] - According to IMS Data, for the twelve months ended June 2007, Allopurinol generic and brand products (Zyloprim(R)) combined had annual sales of approximately $33 million.
【日本語版コメント1357～難治性痛風治療薬ペグロチカーゼ(Krystexxa)】
痛風は、過飽和の高尿酸体液より析出した尿酸一ナトリウムの結晶が関節および腱の内部やまわりに沈着することにより起こる末梢関節の再発性の急性または慢性関節炎。 痛風はわが国に於いて1960年以降著しい増加を認めた疾患であり、現在の本邦における痛風患者数は30～60万人と推定されるが、「患者調査」による痛風患者数は10.5万人(2008年)。 痛風の基礎的病態ともいえる高尿酸血症もまたわが国で増加傾向を認めており、成人男性の約20％が高尿酸血症で現在数百万人の高尿酸血症者がいると推定される。(非関節炎性・非痛風性の高尿酸血症患者数は年11.3万人)「高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第２版」(2010年)によれば、コルヒチン、NSAIDS、ステロイド薬の３種選択でき、痛風発作の前兆期にはコルヒチン１錠、極期にはNSAIDS短期大量療法が一般的。 痛風関節炎を繰り返す症例や痛風結節を認める症例は尿酸降下薬の適応となる。尿酸降下薬は尿酸排泄促進薬(プロベネシド、ブコローム、ベンズブロマロン)と尿酸生成抑制薬(アロプリノール)がある。 経済的にはアロプリノールが市場の70%を占める。
【日本語版コメント1326～コルヒチンおよびその他の痛風治療薬】
国産の新薬フェブキソスタット(フェブリク®錠)は帝人ファーマが創製した新規の痛風・高尿酸血症治療剤で痛風の原因となる尿酸生成合成酵素キサンチンオキシダーゼの阻害剤。日本では2011年5月17日発売、欧州承認2008.4.21、米国発売2009.3.13(欧米商品名Uloric/ユーロリック) 2010年世界売上91億円(2011年205億円見込み)
今回紹介するのは、PEG-Uricase製剤pegloticase(クリステクサ)で尿酸生成抑制薬で他剤無効の難治性痛風に効果があるとのこと。開発元のザビエント社によれば、ライバルのフェブキソスタットはアロプリノールに対する臨床的ベネフィットがないとしている。
痛風は、過飽和の高尿酸体液より析出した尿酸一ナトリウムの結晶が関節および腱の内部やまわりに沈着することにより起こる末梢関節の再発性の急性または慢性関節炎。 尿酸はプリン分解経路の終末代謝産物として生成され、再利用されずに主に腎臓から排泄される。この尿酸の生成と排泄の関係にアンバランスが生じている状態が、高尿酸血症。 高尿酸血症は、血清尿酸値7.0mg/dL以上と定義されている。 帝人ファーマの推計では日本で、高尿酸血症患者約700万人、痛風患者は約87万人。 そのうち、患者調査(2005年度)では、高尿酸血症10.9万人、痛風13.9万人が治療を受けている。「高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第２版」(日本痛風・核酸代謝学会,2010.1)が７年ぶりに改定された。 痛風の発作予兆時にはコルヒチンが第一選択。 高尿酸血症に対する治療には、尿酸排泄促進薬(プロベネシド、ブコローム、ベンズプロマロン)、尿酸生成抑制薬(アロプリノール)を使用する。 既存療法では例えばアロプリノールの承認時臨床成績が国内延べ15施設において痛風、高血圧症を伴う高尿酸血症343例に対する有効率は、それぞれ88.0%(146/166)、86.4%(153/177)、副作用は調査症例2866例中118件（4.1%）であることから、比較的満足度は高い。
フェブキソスタットは、帝人ファーマが創製した新規痛風治療薬で、アロプリノールとは全く異なる基本構造を有する、世界初の非プリン型選択的キサンチンオキシダーゼ阻害剤であり、１日１回の服薬で尿酸低下作用を発揮する。本剤は、強力な尿酸生成抑制効果に加え、腎機能低下などにより既存治療薬を使えなかった患者にも使用可能であり、帝人ファーマは世界戦略商品として位置付けており、ピーク時の売上高は欧州で400～600億円/年、全世界で1,000億円以上/年を目指している。 欧州で承認(2008.4.21)、米国でも発売(2009.3.13)され、日本では再申請(2009.12.25)した。
→詳細は参考資料●MLリソース：尿酸排泄剤に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・従来から未承認で痛風の治療に用いられてきたコルヒチンが、このほど痛風再燃の治療および予防薬として承認された。
・承認された用法は、1.2 mgを単回服用し、その1時間後に0.6 mgを服用するもので、従来の用法と同等の効果で毒性は低下することが明らかにされた。
・その他、痛風治療薬についてまとめた。
【市場】 - According to IMS Data, for the twelve months ended June 2007, Allopurinol generic and brand products (Zyloprim(R)) combined had annual sales of approximately $33 million. 吉川レポートによると、痛風・高尿酸血症治療薬市場規模は、日本で230億円 (うちザイロリック150億円)。【開発中の新薬】 ●「治験」ホームページ[厚生労働省] - 開発中の新薬[＜情報提供：日本製薬工業協会＞] /2010.3.26 会社別開発中新薬一覧。 検索機能なし。６８社から情報提供
成分名 商品名 会社名 発売年月 年商（億円） 99 00 01 02 03 アロプリノール ザイロリック GSK 69.1 105 115 125 125 125 ベンズプロマロン ユリノーム 鳥居薬品 79.4 51 37 37 37 37 クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム ウラリット 日本ケミフア 88.4 25 26 25 25 28 アロプリノール アロシトール 田辺製薬 78.4 20 20 20 20 25 高尿酸血症・痛風 市場規模 220 220 225 220 230 [吉川医薬経済レポート0501]第2世代尿酸産生抑制剤TMX-67（febuxostat） ●New Medicines in Development[PhRMA 米製薬協] /2010.4.5
治験薬記号(一般名)
および剤型予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名開発段階 その他 国内 海外 (地域) ●リスト除外品目～承認 「ラスリテック(R)」（一般名：ラスブリカーゼ(遺伝子組換え)/rasburicase）SR29142[サノフィ･アベンティス] がん化学療法に伴う高尿酸血症 承認2009.10.16
申請2008.9発売（欧米） 自社品 【メモ】 ラスブリカーゼは、尿酸酸化酵素で血中の尿酸を分解することで効果を発揮する。 造血器腫瘍の治療に伴う急性高尿酸血症の治療および発症抑制を適応症として、サノフィ・アベンティスが遺伝子組み換えラスブリカーゼ（SR29142）の申請を行っていたことがこのほど明らかとなった。 from [記事2008.9.1] 遺伝子組み換えラスブリカーゼが、腫瘍崩壊症候群のリスクのある成人の造血器腫瘍の血清尿酸値レベルを、アロプリノールよりも有意に減少させることが明らかとなった。また、ラスブリカーゼを3日間投与した後で、アロプリノールを3日間投与する（1日は重なっている）併用法は、アロプリノール単剤に比べて血清尿酸値を減少させることも示された。フェーズ3臨床試験の結果で判明したもので、成果は12月6日から9日にサンフランシスコで開催された米国血液学会で、米M.D.Anderson Cancer CenterのJorge Cortes氏によって発表された。
腫瘍崩壊症候群は、治療などによる腫瘍細胞の死によって、大量の核酸、カリウムイオン、リン酸が血中に流出し、高尿酸血症などを引き起こす。特に急性骨髄性白血病や非ホジキンリンパ腫などの造血器腫瘍において、急性高尿酸血症がしばしば見出される。アロプリノールはプリン代謝物から尿酸が合成される経路に作用するキサンチンオキシダーゼを阻害することで効果を発揮するのに対し、ラスブリカーゼは、血中の尿酸を分解することで効果を発揮する。
フェーズ3臨床試験は、腫瘍崩壊症候群の高リスクまたはリスクの可能性のある患者を対象に、ラスブリカーゼのみ群（92人）、ラスブリカーゼとアロプリノールの連続投与群（92人）、アロプリノールのみ群（91人）の3群に分けて行われた。ラスブリカーゼのみ群は連続して5日間、毎日0.20mg/kgのラスブリカーゼが投与された。ラスブリカーゼ、アロプリノール連続投与群は最初の3日は0.20mg/kgのラスブリカーゼが投与され、ラスブリカーゼ投与3日目から3日間、アロプリノールを300mg毎日投与した。アロプリノールのみ群は連続して5日間、毎日300mgのアロプリノールが投与された。
試験の結果、血清尿酸濃度の正常化または維持（3日目から7日目で血清尿酸濃度が7.5mg/dL以下）できた率は、ラスブリカーゼのみ群で87％、連続投与群で78％、アロプリノールのみ群で66％となった。さらに、腫瘍崩壊症候群の高リスク群に限定すると血清尿酸濃度の正常化または維持できた率は、ラスブリカーゼのみ群で89％、連続投与群で79％、アロプリノールのみ群で68％となった。また、ずでに血清尿酸濃度が7.5mg/dLを超えていた患者では、血清尿酸濃度の正常化または維持できた率は、ラスブリカーゼのみ群で90％、連続投与群で77％、アロプリノールのみ群で53％となった。血清尿酸濃度が制御されるまでの時間の中央値は、ラスブリカーゼのみ群と連続投与群は41.1時間、アロプリノール群は27.0時間だった。
一方、ラスブリカーゼの投与に伴うグレード3/4の副作用出現率は2％以下だった。また治療の中止は1％以下だった。過敏性/免疫アレルギー反応の出現率は5％以下で、グレード3以上のものは1％以下だった。 from [記事2008.12.10] ★添付文書 - インタビューフォーム
ULORIC(R)/TMX-67(febuxostatフェブキソスタット) 経口剤[武田薬品] 痛風に伴う高尿酸血症
(非プリン型選択的キサンチンオキシダーゼ阻害剤)米国発売2009.3.13
米国承認2009.2.13
米国審査継続
米承認勧告081124
米国申請2004.12導入(帝人ファーマ) 【メモ】帝人ファーマが自社創製した新規の痛風・高尿酸血症治療剤。 フェブキソスタットは、新規のキサンチンオキシダーゼ[※]阻害剤であり、米国では約40年ぶりに発売される痛風・高尿酸血症治療剤。同剤は、痛風・高尿酸血症患者の血中尿酸値を低下させる効果を有しており、臨床試験において、その有効性と安全性が確認されている。また、軽度から中等度の腎機能障害あるいは肝機能障害を有する患者でも、投与量を調節することなく服薬出来る結果を得ている。※キサンチンオキシダーゼ：痛風の原因となる尿酸生成合成酵素/ 米国では武田ファーマシューティカルズ・ノースアメリカ株式会社（TPNA社）が米国における販売を開始している。TPNA社は、米国におけるフェブキソスタットの独占的開発・販売権を有している。 「フェブリク®錠」（一般名：フェブキソスタット／開発コード：ＴＭＸ－６７）「Adenuric(R)(アデニュリック)」米国ULORIC(R)/TMX-67(febuxostat)[帝人ファーマ] 痛風・高尿酸血症
(高活性キサンチンオキシダーゼ阻害剤/XOD阻害剤)発売2011.5.17
承認2011.1.21
再申請2009.12.25
↑申請2004.4米国発売2009.3.13
米国承認2009.2.13
米国審査継続
EU承認2008.4.21
EU承認勧告2008.2.21
EU申請2006.8
FDA申請2004.12自社;イプセン社が商標「Adenuric(R)（アデニュリック）」; 【メモ】痛風は、尿酸結晶の沈着により激痛を伴う痛風関節炎の症状がよく知られているが、血清尿酸値をコントロールせずに高尿酸血症を放置すると、痛風結節、尿路結石を含む腎障害に進行していく慢性疾患。痛風に伴う高尿酸血症の治療薬としては、主としてキサンチンオキシダーゼ（痛風の原因となる尿酸の生合成酵素）阻害剤が用いられているが、現在、臨床使用されている薬剤は、約４０年前に開発されたアロプリノールのみであり、臨床における薬剤選択の幅を広げるという意味からも新規薬剤の開発が望まれていた。 「ＴＭＸ－６７」は、こうした期待に応えるべく、帝人ファーマにおいて研究を重ねた結果見いだされた新規痛風治療薬で、アロプリノールとは全く異なる基本構造を有する、世界初の非プリン型選択的キサンチンオキシダーゼ阻害剤であり、１日１回の服薬で尿酸低下作用を発揮する。本剤は、アロプリノールとは異なる新規作用機序による強力な尿酸生成抑制効果に加え、腎機能低下などにより既存治療薬を使えなかった患者にも使用可能であり、様々な病態の患者に対する有用性が示されています。 帝人ファーマは、「ＴＭＸ－６７」を医薬品事業における世界戦略商品として位置付けており、ピーク時の売上高は欧州で400～600億円/年、全世界で1,000億円以上/年を目指しています。 【米国】約230～260万人（痛風治療患者）【欧州】約240万人（痛風治療患者）【韓国】約15～85万人【台湾】約25万人（痛風患者）【日本】約87万人(痛風患者)約700万人（高尿酸血症患者）【中国】約1100万人（痛風患者）約1億5600万人（高尿酸血症患者）
欧州の導出先である仏イプセン（Ipsen）社とは２００３年７月に東欧・ロシアを含む欧州全域における開発・販売契約を締結し、イプセン社が２００６年８月にＥＭＥＡに承認申請を行っていたもので、その後、イプセン社が2008年4月に販売承認を取得し、イプセン社が商標「Adenuric(R)（アデニュリック）」として販売開始を目指していた。 2009年10月にはイプセン（Ipsen）社が、イタリアの大手製薬会社であるメナリーニ（Menarini）社と独占的なサブライセンス契約を締結した。 本契約により、帝人ファーマはメナリーニ社に対して製品を供給し、その対価を受け取る。メナリーニ社は、ＥＵ圏およびロシア以西の計41カ国における「ＴＭＸ－６７」の販売権を持ち、2010年初頭より商標「Adenuric(R)（アデニュリック）」として販売開始を目指す。なお、フランスにおいては、イプセン社がコ・プロモーション（共同販促）の権利を有している。 欧州での販売は、当面、フランスでの発売（2010年3月8日）を起点に、イギリス（3月11日）、ドイツ（3月15日）、アイルランド（3月29日）の各国において販売を開始します。その後も、メナリーニ社が販売権を有するＥＵ圏およびロシア以西の計４１ヵ国において順次販売を開始する予定。 from [記事2009.10.20] & [記事2010.3.9
米国では武田ファーマシューティカルズ・ノースアメリカ株式会社（TPNA社）が2009年3月にULORIC(R)として米国における販売を開始している。TPNA社は、米国におけるフェブキソスタットの独占的開発・販売権を有している。
帝人ファーマは台湾の台湾アステラス製薬股?有限公司と台湾における独占販売契約を締結[2009.5.12]、また韓国の導出先として2004年8月に独占契約したエスケーケミカルズ株式会社は2008年7月に申請していたが、韓国食品医薬品局(ＫＦＤＡ)から痛風発作を伴う高尿酸血症治療剤として販売承認を取得した。(2009.6.30)１年以内に予想される薬価収載を経て、商標「ＦＥＢＵＲＩＣ(R)（フェブリック）」として販売していくことになる。
中国・香港における新規痛風･高尿酸血症治療剤の販売契約締結について[2010年4月1日]～アステラス製薬(中国)有限公司(本社：中国･瀋陽)および香港アステラス製薬有限公司(本社：香港･九龍)
新規痛風・高尿酸血症治療剤 「ＴＭＸ－６７」のカナダでの販売開始について[2010年10月22日]～武田カナダ株式会社が「ULORIC」として2010年9月22日に販売承認を取得したのを受け、10月21日（現地時間）よりカナダでの販売を開始
医療関係者のための高尿酸血症の総合情報サイト 「尿酸下げるプロジェクト.com」を開設[2010年10月12日]●リスト除外～開発中止等 Y-700 経口剤 [M][田辺三菱製薬] 痛風、高尿酸血症。
キサンチンオキシダーゼ阻害、非腎排泄型第Ⅱ相 第I相 自社 [2008.3期H2 開発中止] Y-700は、アロプリノールと同系統の尿酸生成阻害系の薬剤として開発されており、高尿酸血症や痛風の治療剤として期待されている。持続的な血漿尿酸値の低下作用が期待でき、一方で、アロプリノールで問題となる中毒症状などの副作用少なく、腎疾患患者への投与も可能。 対抗品としては、副作用少ない非プリン系キサンチンオキシダーゼ阻害剤フェブキソスタット（帝人ファーマ）が申請2004.4(米FDA申請2004.12) ＪＴＴ－５５２（経口）[日本たばこ産業] 高尿酸血症、URAT1（尿酸トランスポーター1）阻害 第Ⅱ相 自社開発；開発中止2009.3期Q3 【メモ】腎臓における尿酸の再吸収に関与するURAT1の働きを阻害することにより、尿中への尿酸排泄を促進させ、血中尿酸値を低下させる高尿酸血症治療薬 ●平成１２年（第５次循環器疾患基礎調査） 表４－２１ 性・年齢階級別、血清尿酸値の度数分布
疾病分類名 (単位：千人) 1999年度 2002年度 2005年度 2008年度 Ｅ79 プリン及びピリミジン代謝障害 (102) (109) (113) E790 炎症性関節炎および痛風結節性疾患の徴候を伴わない高尿酸血症 102 109 113 E791 レッシュ・ナイハン症候群 0 0 0 E798 その他のプリンおよびピリミジン代謝障害 - - - E799 プリンおよびピリミジン代謝障害，詳細不明 - - - Ｍ10 痛風 (146) (126) (139) (105) M100 特発性痛風 1 3 5 2 M101 鉛誘発性痛風 - - - - M102 薬物誘発性痛風 - - - - M103 腎機能障害による痛風 - - - - M104 その他の続発性痛風 - - - - M109 痛風，詳細不明 145 123 134 103
表４－１８ 性・年齢階級別、血漿血糖値の平均値及び標準偏差[p25-26/32p] 【臨床ガイドライン】 ●高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第２版 - http://www.tufu.or.jp/medical/guideline.html; 日本痛風・核酸代謝学会,2010.1; ダイジェスト版[16p] 高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第２版 - メディカルレビュー社 定価2,100円（本体2,000円＋税5％） A4判 128頁 ISBN978-4-7792-0506-4 発行日10年01月 ●[NICE]Hyperuricaemia - Febuxostat 【文献・総説】 ●「高尿酸血症と痛風」[年２回] ～メディカルビュー社 A4判変型、約100頁 ・年間購読料 3,780円 （本体3,600円＋税）送料弊社負 ●[東京薬科大学ドラッグナショナル研究開発センター]Reports - [平成8/9年度 研究成果報告書]医薬品適正使用実態の調査・研究[pdf,5p] by 粟津荘司、田中依子 - 痛風の高尿酸血症治療薬剤の適正使用について解析・考察。 教育病院の循環器疾患におけ る、日本（東京・虎の門病院）約180 例、米国（サンフランシスコ･UCSF 病院）約150 例の症例から患者情報、診断名、入院期間、薬物・薬物相 互作用の有無、薬物・食物相互作用の有無、副作用の有無、退院時服薬指 導の有無、薬剤による再入院の有無、についてデータを収集し整理・解析 している｡ 【ニュース・トピックス】 痛風治療薬の副作用、安全対策後も６人死亡 肝臓障害で[朝日新聞2005.1.8] -痛風の代表的な治療薬「ベンズブロマロン」（成分名）について、旧厚生省が安全対策 を講じた００年２月以降も、副作用によって少なくとも患者６人が劇症肝炎などの肝臓障 害で死亡していたことが、分かった。製薬会社１社の集計では、肝障害を起こした人は約 １７０人おり、入院が必要な重症のケースも９９人にのぼったという。ＦＤＡ 痛風治療薬として「Krystexxa」を承認[2010.9.15]
通常の治療法で奏功しない、または忍容性のない成人の痛風を適応として、サビエント・ファーマシューティカルズ社の「Krystexxa」（一般名：PEG化ウリカーゼ）を承認した。ＦＤＡでは、痛風を患っている300万人の成人患者のうち約3％で通常の治療薬が適さないとしており、Krystexxaは重要な治療オプションになるとしている。
通常の痛風治療薬であるキサンチンオキシダーゼ阻害剤アロプリノールやフェブキソスタットは血中の尿酸の量を下げる薬剤であるが、Krystexxaは隔週1回投与の静脈注射剤で、尿中に排出される無害な化学物質を代謝することによって尿酸レベルを下げる働きを持つ酵素。臨床試験において4人に1人がアレルギー反応を示したことから、ＦＤＡでは医療提供者は同剤投与の前にステロイド系抗炎症剤や抗ヒスタミン剤を調剤するよう注意を促している。【リソース・オンライン雑誌】 ■MEDLINEplus: Gout and Pseudogout 【主要サイト】 ●財団法人 痛風研究会 - http://www.tufu.or.jp/ ;解説、ガイドライン、ほか ●日本痛風・核酸代謝学会 - http://www.tukaku.jp/ 高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第２版 - メディカルレビュー社 ●両国東口クリニック - http://www.higasiguti.jp/index.html 痛風に関する資料が豊富にある。 解説、ガイドライン、お薬ガイド ●Zyloric.jp - 医療従事者のための「高尿酸症と生活習慣病」に関する情報; by GSK
●解説
■痛風 Gout
●概要
痛風は、過飽和の高尿酸体液より析出した尿酸一ナトリウムの結晶が関節および腱の内部やまわりに沈着することにより起こる末梢関節の再発性の急性または慢性関節炎。
高尿酸血症は、血清尿酸値7.0mg/dL以上と定義されています。尿酸は、プリン分解経路の終末代謝産物として生成され、再利用されずに主に腎臓から排泄されます。この尿酸の生成と排泄の関係にアンバランスが生じている状態が、高尿酸血症です。
●分類
●病型分類 （１） 高尿酸血症は、尿酸排泄低下型、尿酸産生過剰型、混合型に大別される。 （２） 病型分類には、尿酸クリアランスおよびクレアチニンクリアランス測定を行う。 尿酸排泄低下型：CUA（尿酸クリアランス）<6.2ml/min 尿酸産生過剰型：EUA（尿中尿酸排泄量）>0.51mg/kg/h （３） 治療中の病型の変化に注意する。●高尿酸血症 hyperuricemia血清尿酸値が7.0 mg/dlを超える場合高尿酸血症となる。日本人の男性では約20%、閉経後の女性で3-5%％に認められる。高尿酸血症で尿酸が血液中に溶けきれなくなると、結晶化して関節や腎臓に蓄積し炎症を起こす（痛風）。高尿酸血症の原因は、多くは体質的素因や遺伝子異常に加え、食生活に影響されると考えられている。高尿酸血症は尿酸産生過剰型（肝臓で尿酸が過剰に産生されるタイプ）と尿酸排泄低下型（腎臓で尿酸が排泄されにくいタイプ）と混合型（尿酸産生過剰型＋尿酸排泄低下型）の3つのタイプに分類される。尿酸排泄低下型が約60％を占め、尿酸産生過剰型が10％で、混合型が30％程度である｡高尿酸血症の治療薬として尿酸排泄促進薬と尿酸生成抑制薬がある。尿酸排泄促進薬は主に尿細管での尿酸の再吸収を阻害して作用を発揮する。ベンズプロマロン、プロベネシド、ブコロームがある。尿酸生成抑制薬はプリン代謝の最終段階であるキサンチンオキシダーゼを阻害するアロプリノールがある。痛風発作時には、非ステロイド性消炎鎮痛薬により炎症を抑え、その後、生活習慣の改善に加え、尿酸産生抑制薬や尿酸排泄促進薬による治療を行う。
●【高尿酸血症の病型分類 図解】
from ●[まえだ循環器内科]- [生活習慣病]【痛風・高尿酸血症の解説】 - 【高尿酸血症の病型分類】
●尿酸排泄低下型60％、
●尿酸産生過剰型12％、
●混合型（排泄低下+生産過剰）25％、
●正常型3％。
混合型も含めると、排泄低下型は85％と大部分を占めます。 （中村 徹らの報告）
●疫学
本邦において稀な疾患と考えられていた痛風は、1960～70年代の高度成長期に患者数が急増し、現在では極めてありふれた疾患となっている。厚生労働省が実施している国民生活基礎調査によると、痛風で通院している患者数は1998年度に59万人を数え、89年度の約2倍を示した、患者数の増加とともに、最近の特徴として、20～30歳代の若年発症の増加が挙げられる。痛風の基礎疾患である高尿酸血症についても、成人男性における頻度は1960年代に約5％、70年代から80年代前半に約15％、80年代後半から90年代に約20％と経年的な増加がみられる｡女性では閉経前に1％程度、閉経後に3～5％の頻度である。
痛風の尿酸(塩)結晶沈着症としての症状は。関節炎(痛風発作)、痛風結節、尿路結石を含めた腎障害に要約される。しかし、痛風患者ではこのほかにも、肥満、高血圧、高脂血症、耐糖能異常などを複合的に合併し、これら合併症の集積が予後に関係すると考えられている。合併症の集積にはインスリン抵抗性の関与が推定される。高尿酸血症でも約80％は何らかの生活習慣病を合併している。
血清尿酸値が高いと、虚血性心疾患の危険性が高まることも知られており、本邦でも２つの大きなコホート研究で、高尿酸血症が心血管疾患や脳血管疾患の独立した危険因子であることが示された。多くの疫学研究から、高尿酸血症は心・脳血管障害の独立した予測因子といえそうであるが、しかし危険囚子とするには賛否両論がある。今後の介人試験の結果を待つべきであろう。
●症状
急性痛風性関節炎は前兆なしに現れる。小さな外傷，プリン体が豊富な食品やアルコール類の過剰摂取，手術，疲労，精神的ストレス，医学的ストレス（例，感染，血管閉塞）によって突然起こる。急性の単関節痛もしくはそれほど多くないが多関節痛や，しばしば起こる夜間痛が，通常の最初の症状である。痛みは徐々に激しくなり，しばしば耐え難いほどになる。徴候は，腫脹，熱感，発赤，および鋭い圧痛であり，急性の感染症と似ている。患部を覆う皮膚は緊張し，熱をもち，光沢があり，赤色または紫色を示す。母趾の中足趾節関節に最も多くみられる（足痛風）が，足の甲，くるぶし，膝，手根，肘もまたよく罹患する部位である。発熱，頻脈，悪寒，倦怠，および白血球増加が起こることがある。最初の数度の発作は，通常単関節に起こるのみであり，数日間しか続かないが，その後の発作は数カ所の関節に同時にかまたは連続的に起こることがあり，治療をしないと数週間持続することがある。局所の症状や徴候はやがて消退し，関節の機能は回復する。症状の起こる間隔は様々であるが，病気が進行するにつれて短くなる傾向がある。予防をしなければ，毎年数回の発作が起こり，慢性の関節症状は永久的なびらん性関節変形へと進展することがある。運動制限がしばしば手足の複数の関節に起こり；まれに肩関節，仙腸関節，胸鎖関節や，頸椎にも起こる。尿酸の沈着は滑液包や腱鞘の壁中によくみられる。手足の痛風結節が大きくなると噴出し，尿酸結晶のチョーク様の固まりを排出することがある。シクロスポリンが原因の痛風は手の関節に加えて，しばしば股関節や仙腸関節のような大関節に始まり，尿細管をさらに障害する。
●原因
高尿酸血症は尿酸の産生過剰、あるいは尿酸排泄低下によって起こります。尿酸産生過剰は、白血病や悪性リンパ腫などの血液系の悪性腫瘍で起こります。一方、尿酸排泄低下は、腎不全や薬剤(ループ利尿薬、サイアザイド系利尿薬など)で起こります。すなわち、相対的に排泄より生成が多いために起こります。また、高尿酸血症は、メタボリック, シンドローム(肥満、耐糖能異常、高血圧、高脂血症)で高い頻度で合併します。高尿酸血症が持続すると、組織に尿酸結晶が沈着し、痛風発作(急性関節炎)、痛風結節などの関節症状, 腎障害、尿路結石などの障害をひき起こします。これが痛風です。 今まで数多くの疫学的調査において，痛風，高尿酸血症に心筋梗塞，脳血管障害など血管障害に基づく合併症が高率に認められることが報告されており，高尿酸血症は高脂血症，高血圧，耐糖能異常，肥満などを合併しやすく，昨今注目を集めているメタボリックシンドロームの病態の一部に過ぎないとの見方もある。高尿酸血症は, 遺伝的素因に食習慣やストレスなどの要素が重なり発症する病気であるが, 現在まで遺伝因子を特定するに至っていない. 最近, 腎臓近位尿細管に発現し, 糸球体濾過尿に含まれる尿酸を再吸収するトランスポーターURAT1が同定された. このURAT1の遺伝子(SLC22A12)の多型が尿酸トランスポート能を介して血清尿酸値に影響を与えているのではないかと考えられている.
●痛風の診断と高尿酸血症の定義
■痛風の診断・臨床像
痛風の関節炎は痛風発作と呼ばれ、第一中足趾節関節など下肢関節に多い。疼痛や腫脹、発赤が強く、歩行困難になるが、7～10日で軽快し、次の発作まではまったく無症状である。血清尿酸値をコントロールせずに放置すると、次第に痛風関節炎が頻発し、慢性関節炎に移行する。そして、痛風結節と呼ばれる尿酸塩を中心とした肉芽組織が出現するに至る。
また、高尿酸血症が長期間持続すると、腎髄質に間質性腎炎の所見が出現し、痛風腎を併発する。以前はそれから尿毒症への進展が痛風関節炎患者の死因の大半を占めたが、高尿酸血症に対する体系的な治療が行われるようになった現在、尿毒症は著減した。
・診断
痛風は、高尿酸血症が持続した結果として関節内に析出した尿酸塩が起こす結晶誘発性関節炎であり、当然ながら高尿酸血症と同義ではない。痛風関節炎の発症は、以前から高尿酸血症を指摘されている患者の第一中足趾節関節または足関節周囲に発赤、腫脹を伴う急性関節炎が出現した場合に診断しうる。
診断基準としては、米国リウマチ学会のものが用いられる(表1)。しかし。可能な限り、急性関節炎の関節液を偏光顕微鏡で観察し、好中球に貪食された尿酸一ナトリウムの針状結晶を証明することが確定診断のために推奨される(表2)。
・鑑別診断
急性｢関節炎を起こす各種のリウマチ性疾患として、慢性関節リウマチ、偽痛風などとの鑑別が必要である。しかし、外反母趾、爪周囲炎、蜂窩織炎、捻挫、滑液包炎など、下肢に出現する疼痛や腫脹の原因との鑑別を要することが少なくない。
■高尿酸血症の定義 性・年齢を問わず、血漿中の尿酸溶解濃度である7.0mg/dLを正常上限とし。 これを超えるものを高尿酸血症と定義する。 表１ 痛風関節炎の診断基準 1.尿酸塩結晶が関節液中に存在すること 2.痛風結節の証明 3.以下の項目のうち６項目以上を満たすこと a)２回以上の急性関節炎の既往がある b)24時間以内に炎症がピークに達する c)単関節炎である d)関節の発赤がある e)第一中足趾節関節の疼痛または腫脹がある f) 片側の第一中足趾節関節の病変である g)片側の足関節の病変である h)痛風結節(確診または疑診)がある i)血清尿酸･催iの上昇がある j)Ｘ線上の非対称性腫脹がある k)発作の完全な寛解がある 表２ 痛風関節炎の診断上の注意点 1.痛風発作中の血清尿酸値は低値を示すことがあり、診断的価値は高くない 2.関節液が得られたら迅速に検鏡し、尿酸塩結晶の有無を同定する 3.痛風結節は診断上価値があるが頻度は低い 表３ ＥＵＡとCUAによる病型分類from 高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第２版
病型 EuA (mg/kg/時) CuA (mU分) 尿酸産生過剰型 >0,51 および ≧6.2 尿酸排泄低下型 <0.48 あるいは <6.2 混合型 >0,51 および <6.2
●検査
[尿酸の測定]（１） 本邦では1970年代までは還元法が尿酸測定の主流であったが。1980年代以後酵素法が増加し、現在ではほとんどの施設が自動分析装置によるウリカーゼ・ペルオキシダーゼ法で測定している。
（２） 測定された尿酸値の施設間差はCVで27%に改善され、自動分析装置によるウリカーゼ・ペルオキシダーゼ法は信頼できる測定法といえる。
（３） 採血時期は食事を考慮せずに随時で良いが、恒常的な高尿酸血症の判定は複数回測定した結果で下すべきである。
●病態生理
血漿は7.0mg/dL，すなわち0.41mmol/L（pH7.4；正常のナトリウム濃度，37℃）以上の尿酸で飽和する。30℃における尿酸塩の溶解度はわずかに4mg/dL（0.24mmol/L）であるために，尿酸一ナトリウム（MSU）の針状結晶は，より冷たい遠位の末梢関節や，より冷たい組織（例，耳）の周りの無血管性組織（例，軟骨）または比較的に無血管性の組織（例，腱，靭帯）に沈着する。重篤で長期にわたる疾患において，MSUの結晶は中心の大きな関節や腎臓のような器官の実質に沈着することがある。痛風結節はMSU結晶の集合体である。痛風結節は十分に大きいので，最初に関節のX線像で打抜き病変として認められ，さらに後に皮下小結節として見つけられるかまたは感じられる。pH酸性の尿中では，尿酸そのものは小さな板状結晶として容易に沈殿し，凝集して尿砂や結石を形成し，閉塞性尿路疾患の原因となることもある。
持続性の高尿酸血症は通常，尿酸の腎クリアランス低下によって起こり，特に慢性的に利尿剤療法を受けている患者やGFRを減少させる1次性腎疾患の患者に起こる。高尿酸血症が重篤になり期間が長くなるほど，結晶の沈着の機会は多くなり急性痛風発作も起こりやすくなる。しかし，高尿酸血症の患者の多くが痛風を全く発現しない。
プリン合成の増大は1次異常として起きるか，または血液学的な条件（例，リンパ腫，白血病，溶血性貧血）や細胞増殖や細胞死の速度が増大する条件（例，乾癬）で核蛋白の代謝回転の増大が原因で起きることがある。痛風のほとんどの症例で尿酸の新規合成が増加する理由は不明であるが，少数の症例でヒポキサンチン-グアニン-ホスフォリボシルトランスフェラーゼ欠乏またはホスフォリボシルピロリン酸合成酵素の過活性が原因とされている。前者の酵素異常は腎結石，腎障害，および年少時の重い痛風と関連し，酵素を完全欠損している場合は，舞踏病アトテーゼ，けいれん，精神発達遅滞，強迫自己断節（レッシュ-ナイハン症候群）のような神経学的異常と関連する。食物中のプリン体も血清尿酸値に寄与する。尿酸値の顕著な上昇は，しばしばプリン体が豊富に含まれる食品を，特にアルコール飲料とともに摂取した後にみられる。エタノールは肝臓のヌクレオチドの異化を誘発し，乳酸生成を増加させるが，それは他の有機酸と同様，尿細管による尿酸排泄を妨げる。しかし，厳格な低プリン体食の食事療法を行っても，血清尿酸のベースラインをおよそ1mg/dL（0.06mmol/L）ほど下げるにすぎない。
血清尿酸値は，細胞外の混和性尿酸プールの大きさを反映して通常は24時間毎に1度代謝回転し；尿酸の1/3は糞便中に排泄され，2/3は尿中に排泄される。24時間尿中の尿酸排泄量の正常値は，3日間の低プリン体食の摂取後では300～600mg，通常食では600～900mgである。したがって，食物摂取により1日当たりおよそ450mgの尿酸が排泄されるとみなされる。高尿酸血症と痛風は，シクロスポリンを投与されている臓器移植患者によくみられる合併症である。閉経前の女性の平均尿酸値は，男性の平均尿酸値よりもおよそ1mg/dL（0.06 mmol/L）低いが，閉経後は徐々に男性の平均尿酸値に近づく。
●治療
１.治療目的と治療計画
高尿酸血症・痛風の治療目的は、痛風関節炎の発症を防ぐことである。この点については、血清尿酸値を4､6～6.6mg/dLにコントロールした時が最も発症率が低いという成績がある。尿酸沈着による併発症である腎障害（痛風腎）や尿路結石を発症、進展させないことはさらに重要である。
さらに、高尿酸血症・痛風には高脂血症。高血圧、耐糖能異常。肥満などの生活習慣病が高率に合併することが知られ、こうした合併症が虚血性心疾患や脳血管障害の発症率を高くしていることが推察されている。したがって、血清尿酸値のコントロールだけでなく、合併症に対する十分な配慮も重要となる。
これらの点を踏まえ、血清尿酸値を6mg/dL以下にコントロールすることが望ましい。
臨床では、まず痛風関節炎に対する治療を行い、十分鎮静した後、病型や合併症を勘案して、尿酸降下薬を選択する。尿酸降下薬は少最から開始し、血清尿酸値や尿中尿酸排泄量を測定しながら､徐々に増量して、３～６ヶ月かけて維持量を決定する。なお、その間に痛風関節炎が発症しても、関節炎が治まるまで尿酸降下薬の用量は変更しない。
同時に、合併する生活習慣病や併発する腎障害や尿路結石などに対して、生活指導、食事療法、尿路管理などを十分に行っていく。 from 高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第２版
治療の目的は，（1）NSAIDにより急性発作を終止させること，（2）コルヒチンを毎日服用することにより反復性（頻回である場合）の急性発作を予防すること，（3）関節外体液の尿酸濃度を低下させることにより，新たなMSU結晶の沈着を防止し現存の痛風結節を消散させることである。予防プログラムは，骨および関節軟骨のびらんと腎障害の両方が原因である能力障害を避けることが目的である。病患の段階と重症度に従って特異的な治療が行われる。高血圧，高脂血症，および肥満症などが併存していれば治療するべきである。
急性発作の治療：コルヒチンの反応は通常劇的である。関節の痛みは一般に治療後12時間で軽減し始め，36～48時間以内に消失する。コルヒチン用量は，反応が得られるかまたは下痢または嘔吐が起こるまでは経口で2時間毎に1mgである。重症では4～7mg（平均5mg）の用量が必要なこともある。投与量は48時間内に7mgを超えるべきではない。この治療はしばしば下痢を起こす。消化管がコルヒチンの経口投与に耐えられない場合は静注する。コルヒチン1mgを0.9％塩化ナトリウム溶液20mLに希釈し，ゆっくり時間をかけて（2～5分）注入するが；24時間以内に2mgを超えて投与してはならない。経口コルヒチンを予防的に投与されている患者がさらにコルヒチンを静注投与されると，重度の骨髄抑制を起こし死に至ることもある。特に高齢患者では，コルヒチンに誘発された下痢症状に伴って，重度の電解質不均衡を起こし致命的な結果になることもある。
NSAIDは，すでに確立した痛風の急性発作には有効である。日用量を食事とともに2～5日間服用する。NSAIDは胃腸の不調，高カリウム血症（腎血流がプロスタグランジンE2依存性の患者），および体液貯留などを含む多数の合併症を起こすことがある。高齢患者や脱水症状を示す患者で，特に腎疾患の病歴がある場合は危険性がきわめて高い。
痛風発作は侵された関節の吸引によっても治療し，続いてコルチコステロイドエステルの関節内注射を行う。用量は侵された関節の大きさによって，プレドニゾロンテブテート10～50mgを使用できる。副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）1回量80Uの筋注も非常に有効であり，コルヒチンの静注と同様に，経口治療できない術後患者の痛風発作の治療に特に有用である。プレドニゾンを短期間使用することもあり，例えば，多関節の発作に対し20～30mg/日を投与する。まれにはこれらの薬物の数種を組み合わせて使用しなければならない。
特異的療法に加えて，脱水を防ぎ，腎臓における尿酸結晶の析出を減らすために，安静と豊富な水分摂取が指示される。痛みをコントロールするためには麻薬（コデイン30～60mg）が必要なこともある。炎症を起こしている関節の副子固定も有効である。血清尿酸濃度を下げる薬物療法は，急性症状が完全にコントロールされるまで延期するべきである。
慢性疾患の治療：急性発作の頻度はコルヒチン0.6mg錠の1日1～3錠（忍容性と重症度による）の投与によって減少する。発作の前兆が最初に現れたときに1～2mgのコルヒチンを追加投与すると，通常は再燃が阻止される。神経障害または筋障害は長期にわたるコルヒチン投与中に発症することがある。
コルヒチンは痛風結節によって引き起こされる進行性関節障害を遅延しない。しかし，そのような障害は防止でき，尿酸排泄薬で尿酸排泄を増加させるかもしくはアロプリノールで尿酸産生を止めるのどちらかか，または重症の結節性痛風においては両方のタイプの薬物を使って，尿酸の血清濃度を正常範囲に下げてずっと維持することにより多くの結節性沈着は分解される。尿酸値を低下させる治療は，結節を伴う痛風患者，血清尿酸値が持続的に9mg/dLを超える（0.53mmol/Lを超える）患者，尿酸値はさほど高くないが関節症状が持続する患者，腎機能に障害のある患者が適応となる。
急性発作は高尿酸血症の治療開始後，最初の数週間に進行する傾向があるので，高尿酸血症のコントロールは鎮静期の間に毎日のコルヒチンまたはNSAIDによる治療とともに開始するべきである。血清尿酸値の定期検査は，尿酸値低下のための薬物療法の効果を示す有効な指標となる。薬物の用量と選択は，血清尿酸値を有意に減少させるように調整するべきである。痛風結節の消散には数カ月または数年かかり，血清尿酸値を4.5mg/dL未満（0.26 mmol/L未満）に維持する必要がある。
尿酸排泄療法では，500mg錠剤のプロベニシドかまたは100mg錠剤のスルフィンピラゾンのどちらかを投与し，用量を調整して血清尿酸値を正常範囲に維持する。開始用量は1/2錠を1日2回にするべきであり，徐々に1日4錠まで増やす。スルフィンピラゾンはプロベニシドよりも尿酸排泄への効果が大きいが，中毒性も高い。サリチル酸塩は両方の薬物の尿酸排泄効果に拮抗するので，使用を避けるべきである。アセトアミノフェンは，薬物の尿酸排泄作用への干渉がなく相応の鎮痛性をもたらす。
アロプリノール，200～600mg/日を数回に分けて投与すると，尿酸合成を抑制し，血清尿酸値をコントロールする。尿酸排泄薬としては，通常は開始用量を低くし，尿酸値がおよそ4.5mg/dL（0.26mmol/L）になるまで用量を増加する。尿酸形成の原因となる酵素（キサンチンオキシダーゼ）を抑制するのに加え，アロプリノールは新規のプリン合成の過剰を正す。それは，尿酸過剰やシュウ酸カルシウム腎結石を繰り返し経験する患者や重篤な腎不全の患者に特に有効である。既存の尿酸腎結石は，アロプリノール治療中に分解する。アロプリノールの副作用は，軽度の消化管の障害，潜在的危険をはらむ皮疹，肝炎，脈管炎，および白血球減少症である。
その他の治療的介入：全ての痛風患者，特に慢性的な尿酸過剰やシュウ酸カルシウム腎結石の患者は3L/日以上の水分摂取が望ましい。ときには炭酸水素ナトリウムまたはクエン酸三ナトリウムの5gを1日3回投与して尿をアルカリ化することも勧められる。アセタゾラミド500mgの就寝時の服用は，濃縮される夜間尿のアルカリ化には優れた方法である。あまり激しく尿をアルカリ化するとシュウ酸カルシウムの結晶の沈着が起こりやすくなるので注意が必要である。薬物は非常に効果的に血清尿酸値を低下させるので，プリン体を含む食品の厳格な制限はめったに必要としない。肥満患者には病気の鎮静期の間に減量を奨励するべきである。健康な皮膚の領域にある大きな結節は外科的に除去することもあるが；その他の場合は全て，血清尿酸値を低下させる適切な治療で徐々に消散させるべきである。腎結石を崩壊させるために体外衝撃波結石破砕術の使用を考慮することがある。
●薬物治療
1痛風関節炎の治療
痛風関節炎は一般に疼痛が激しく、短期間ではあるが、患者のＱＯＬを著しく低下させる。したがって、患者の苦痛を除去し、QOLを改善することがその治療の目的となる。さらに、痛風関節炎の経験は、原因となる高尿酸血症の長期治療へ導入するうえでも重要であり、関節炎の鎮静化をもって治療が終了したと考えてはならない。
治療手段としては、コルヒチン、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)、ステロイド薬の３つが選択しうる。いずれも臨床効果は確認されている。
痛風発作の前兆期にはコルヒチン１錠を経口投与し。極期にはNSAIDsを短期間だけ比較的大量に投与して炎症を鎮静化させる方法が一般的である。ステロイド薬も十分に有効な薬剤であり、経口、筋注、関節内注入など患者の状態に合わせた投与経路が選択できる利点がある。
ａ）コルヒチン
発作予兆時の投与法
本邦では欧米と異なり、コルヒチンは発作の早期に少量用いる方法がづコルヒチンを1錠(0.5mg)だけ用い、発作を頓挫させる。患者にはそのためにコルヒチンを処方し、携行することを勧める。
発作の極期に開始すると、大量投与しても十分な有効性は得られない。大量投与では、腹痛、下痢、次いで嘔吐、筋けいれんなど、副作用も多い。
シメチジン、エリスロマイシン、ニフェジピンなどと相互作用を起こす可能性もあり。注意を要する。
2高尿酸血症に対する治療
ａ）治療目標
高尿酸血症に対しては、その持続によってもたらされる体組織への尿酸(塩)沈着を解消し、痛風関節炎や腎障害などを回避することが狭義の治療目標となる。また、肥満、高血圧、糖・脂質代謝異常などの合併症についても配慮し、生活習慣を改善して、高尿酸血症・痛風の生命予後の改善を図ることが最終目標となり、最も大切である。
過食、高プリン・高脂肪・高蛋白食嗜好、常習飲酒、運動不足などの生活習慣は、高尿酸血症の原因となるばかりでなく、肥満、高血圧、糖・脂質代謝異常などとも深く関係する。したがって、こうした生活習慣を正す指導がまず人切である。 痛風関節炎を繰り返す症例や痛風結節を認める症例は、血清尿酸値にとらわれることなく、薬物治療(尿酸降下薬)の適応となる。その際、尿路結石の既往や保有がある症例には、アロプリノールを使用して尿中尿酸排泄も抑制する必要がある。
治療中の血清尿酸値は、大規模な前向き臨床研究こそないものの、理論的な尿酸の溶解濃度を下回る6mg/dL以下に維持するのが望ましい(日本プリン・ピリミジン代謝学会[現､：日本痛風一核酸代謝学会]推奨)。
痛風関節炎をきたしていないいわゆる無症候性高尿酸血症については、血清尿酸値Smg/dL以上が一応の薬物治療の適応と考えられるが、肥満、高血圧、糖・脂質代謝異常などを合併していなければ、薬物治療の導入基準を少し緩和してもよいのではないかと思われる。
ｂ．尿酸降下薬の種類と副作用
尿酸降下薬は、作川機序の違いによって、尿酸排泄促進薬と尿酸生成抑制薬に分類される。本邦では、尿酸排泄促進薬は3種類の薬剤が市販されているが、尿酸生成抑制薬はアロプリノールだけが使用可能である(表5)。
・尿酸排泄促進薬
尿酸排泄促進薬は、尿細管における尿酸の生理的再吸収を抑制することによって腎からの尿酸排泄能力を高め、血清尿酸値を低下させる。投与開始当初は一時的に尿中尿酸排泄量が増加するものの、尿酸の体内プールが正常化した後はプリン体の過剰負荷がないかぎり一定であまり増加しないが、使用中は常に尿路結石の発現に注意する必要がある。
(ａ)プロベネシド
対症療法に頼らざるをえなかった痛風の根本治療を可能にした薬剤で、1951年から中心的治療薬として広く用いられている。
尿酸のほかにも多くの薬物の体内動態に影響を与える。 スルフィンピラゾン、サリチル酸、インドメタシン、ペニシリンなどの腎からの排泄を抑制し、リファンピシンやメトトレキサートの肝への取り込みと胆汁への排泄を抑制する、少最のサリチル酸は、プロベネシドの尿酸排泄作用を減弱させる。
副作用は概して少なく、大部分の患者で長期連用が｢可能である。(ｂ)ブコローム
NSAIDsの1つとして本邦で開発された薬剤で､尿酸排泄作用ももつ。
少量のアスピリンは本薬の血巾濃度を低下させて、尿酸排泄作用を減弱させる。副作用として、胃腸障害と頭痛、ふらつきなどがあるが、頻度は低い。(ｃ)ベンズプロマロン
現在用いられている尿酸排泄促進薬のなかで、最も尿酸排泄作用が強い。尿細管における尿酸の分泌後再吸収を阻害することで尿酸排泄作用を発揮する。
他剤との相互作用は少なく、サリチル酸による尿酸排泄作用の減弱も少ない。特異体質の患者に投与された場合に重篤な肝障害が起こることがあるが、副作用の頻度は低く、現在本邦で最も多く使用されている尿酸排泄促進薬である。・尿酸生成抑制薬
尿酸生成抑制薬として使用できる薬剤は､アロプリノールだけである。
アロプリノールは、プリン代謝経路の最終段階に働くキサンチンオキシダーゼを阻害する。1964年から痛風治療に導入され、広く使用されている。血清尿酸値の低下とともに、尿中の尿酸排泄量も減少させる。アロプリノールの酸化休であるオキシプリノールにも強力なキサンチンオキシダーゼ阻害作用があり、血中半減期が18～30時間と長いため、アロプリノールによる尿酸生成抑制効果は比較的長続きする。
腎不全の患者に過剰投与すると、オキシプリノールが大量に血中に蓄積して致死的な中毒症候群を起こすことがあり、腎障害の程度に合わせた投与量の調整が推奨されている。
また。本薬はキサンチンオキシダーゼ阻害作用によってメルカプトプリン（6-MP）やアザチオプリン、テオフィリンの血中濃度を上昇させ、肝の薬物代謝酵素に影響してアンチピリン、プロベネシド、ワルファリンの生物学的半減期を延長させる。その他、機序は不明だが、アンピシリンによる皮疹の発現頻度を増加するなど、種々の薬物と相互作用を示す。ｃ．尿酸降下薬の選択
尿酸排泄低下型に尿酸排泄促進薬、尿酸産生過剰型に尿酸生成抑制薬(アロプリノール)を選択することを基本原則とし、尿酸排泄促進薬使用時には尿アルカリ化薬を併用して尿路結石の防止に努める(表6)。
中等度以上(クレアチニン・クリアランス値30mL/分以下または血清クレアチニン値2mg/dL以上)の腎機能障害や尿路結石の既往ないし合併がある場合は。アロプリノールを選択する。腎不全例にアロプリノールを投与する場合は、慎重投与が勧められる。
副作用によって当該薬剤が使用できない場合は、基本原則を外れた薬剤の使用は致し方ない。ただし、病型に沿わない薬剤の使用時には特に副作用の発現に注意し、使用量をできるかぎり少量から開始して、定期的に血液・尿検査を繰り返す必要がある。ｄ．痛風関節炎、痛風結節のない高尿酸血症(いわゆる無症候性高尿酸血症)に対する治療
高尿酸血症(血清尿酸値7.0 mg/dLを超える)があっても、痛風関節炎や痛風結節などの臨床症状のないものをいわゆる無症候件高尿酸血症といい、その段階で腎障害の進展や尿路結石､痛風関節炎の発症を与防し、合併しやすい動脈硬化因子の改善に努めることが重要である。
この段階では、血清尿酸値を下げる生活習慣を指導し、徹底させる。
さらに、種々の合併症の管理も並行して行う。尿路管理も重要である。
高尿酸血症例のうち。血清尿酸値が8.0mg/dLないし9.0mg/dLを超えたものは、それ以下の症例より将来の痛風関節炎、尿路結石の発症率が有意に高い。
高尿酸血症・痛風の家族歴や種々の合併症(腎障害、腎尿路結石とその既往、高血圧、高脂血症、虚血性心疾患、糖尿病、肥満)がある症例には、血清尿酸値が8.0mg/dL以上が治療開始考慮基準となる。非薬物療法に加え、薬物治療の開始を考慮する。合併症のない例では、9.0mg/dLを超える症例に、薬物治療を考慮する。ｅ．痛風発作（関節炎）時と痛風間欠期の治療
高尿酸血症の治療では、急性関節炎や腎合併症、尿路結石を発症させることなく、血清尿酸値を低下させることが重要である。
痛風発作（急性関節炎）時には、血清尿酸値の変動により発作が悪化するため、尿酸降下薬の投与を開始せず、消炎鎮痛薬の投与で寛解を待つ。寛解約2週間後、少量の尿酸降下薬(通常投与量の1/2～1/3)から開始して、徐々に用量を増加し、３～６ヶ月かけて血清尿酸値6mg/dL以下に低下させる。
尿酸降下薬投与中に発症した急性関節炎では、尿酸降下薬の用量をそのまま変えず続ける。寛解約2週間後、同様に尿酸降下薬を徐々に増量し、血清尿酸値を6mg/dL以下にする。
以後、安定して6mg/dL以下が得られる維持量を続ける。具体的には、アロプリノール(50～100mg/日)、ベンズプロマロン(25mg/日)、もしくはプロベネシド(250mg/ 日)１日１同の投与を開始し、最終的には血清尿酸値を6mg/dL以下に保つ維持量であるアロプリノール(100～300mg/日、１日1～3回)、ベンズブロマロン(25～100 mg/日、１日１～３回)、もしくはプロベネシド(250～2,000mg/日、1日１～４回)を投与する。
尿酸排泄促進薬の投与時は、特にクェン酸カリウム・クェン酸ナトリウムの配合剤(アルカリ化薬)(3～6g/日、１日３～４回)も投与し、pHを6.0～7.0に保って、尿酸結石の発症を防ぐ。また、日頃から水分摂取を励行し、１日尿量を2,000 mL以上にする。
表５ 尿酸降下薬の種類と投与量、副作用など表６ 尿酸降下薬の選択
一般名 商品名 １日投与量と投与方法 副作用 尿酸排泄促進薬 ブロベネシド ベネシッド 500-2,000mg 2～４回分服 胃腸障害、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、皮疹、尿路結石 ブコローム パラミヂン 300～900 mg 1～3回分服 胃賜障害、皮疹、白血球減少症、尿路結石 ベンズブロマロン ユリノーム、ナーカリシン、ベンズマロン他 25～100mg 1～2回分服 劇症肝炎、胃腸障害、尿路結石 尿酸生成抑制薬 アロプリノール ザイロリック、アロシトール、サロベール他 100～300 mg 1～3回分服 中毒症候群（過敏性血管炎）、Stevens-Johnson症候群、剥脱性皮膚炎、皮疹、再生不良性貧血、肝機能障害 from 高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第２版
尿酸排泄促進薬の適応 尿酸生成抑制薬の適応（アロプリノール） 尿酸排泄低下型 尿酸産生過剰型 副作用でアロプリノールが使用不可 尿路結石の既往ないし保有
中等度以上の腎機能障害
副作用で尿酸排泄促進薬が使用不可
●予後
診断が早期に行われ医学的助言に患者が従えば，現在の治療法により，ほとんどの患者が普通の生活を送れる。病気が進行した患者では，痛風結節を消散し，関節機能を改善し，何らかの関節構造の再建を行うことが可能である。痛風は一般に30歳以前に最初の症状が現れた患者では重篤である。痛風患者の約20％が尿酸またはシュウ酸カルシウムの石による尿路結石症を進行させる。合併症は尿細管間質性の2次疾患とともに閉塞症および感染症を含む。無治療の進行性腎機能障害は，通常は共存する高血圧，糖尿病や他の腎障害の原因と関連があり，さらに尿酸の排泄障害を引き起こし，関節の病理学的経過を早め，大いに生命を脅かす。
●参考資料
●メルクマニュアル第17版日本語版 痛風 ●高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第２版 - http://www.tufu.or.jp/medical/guideline.html; 日本痛風・核酸代謝学会,2010.1; ダイジェスト版[16p] 高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第２版 - メディカルレビュー社 定価2,100円（本体2,000円＋税5％） A4判 128頁 ISBN978-4-7792-0506-4 発行日10年01月
■日本
痛風・高尿酸血症治療薬服薬指導 - http://www.umin.ac.jp/fukuyaku/datafile/gout/gout.txt 薬理学電子教科書（上） 薬理学電子教科書（下） - 11.Drugs for Hyperuricemia and Gout by 大阪大学名誉教授・岡波総合病院健康管理センター長 三木直正
●データ
■製品一覧
●医療用医薬品添付文書 /2010.4.5
製品 組成 適応症 用法用量 備考 ■尿酸生成抑制薬： キサンチンオキシダーゼ阻害薬 アロプリノールは、キサンチンオキシダーゼに対して、ヒポキサンチン及びキサンチンと拮抗することによって尿酸の生合成を抑制し、その結果血中尿酸値及び尿中尿酸値を低下させる。また、アロプリノールの主代謝物であるオキシプリノールもキサンチンオキシダーゼ抑制作用を有する。 ザイロリック錠50,100[グラクソ・スミスクライン株式会社]Zyloric
発売1969年1月[100mg]2002年7月[50mg]1錠中日局アロプリノール含量50mg,100mg 下記の場合における高尿酸血症の是正：痛風、高尿酸血症を伴う高血圧症 通常、成人は1日量アロプリノールとして200～300mgを2～3回に分けて食後に経口投与する。 ■尿酸排泄促進薬 尿細管における尿酸の再吸収を特異的に抑制し、尿酸の尿中への排泄を促進することにより高尿酸血症を改善する。 ユリノーム錠25mg [製造販売元／鳥居薬品株式会社]URINORM
発売1984年6月1錠中（日局）ベンズブロマロン25mg 下記の場合における高尿酸血症の改善： 痛風、高尿酸血症を伴う高血圧症 1. 痛風
通常成人1日1回1錠または2錠（ベンズブロマロンとして25mgまたは50mg）を経口投与し、その後維持量として1回2錠を1日1～3回（ベンズブロマロンとして50～150mg）経口投与する。
2. 高尿酸血症を伴う高血圧症
通常成人1回2錠を1日1～3回（ベンズブロマロンとして50～150mg）経口投与する。ユリノーム錠50mg [製造販売元／鳥居薬品株式会社]
発売1979年4月1錠中（日局）ベンズブロマロン50mg ベネシッド錠２５０ｍｇ [製造販売元／科研製薬株式会社]BENECID
発売1956年10月1錠中日本薬局方プロベネシド250mg 1. 痛風
プロベネシドとして、通常、成人1日0.5～2g (2～8錠)を分割経口投与し、その後維持量として1日1～2g (4～8錠)を2～4回に分割経口投与する。
2. ペニシリン、パラアミノサリチル酸の血中濃度維持
プロベネシドとして、通常、成人1日1～2g (4～8錠)を4回に分割経口投与する。パラミヂンカプセル300mg[製造販売元／あすか製薬株式会社 販売／武田薬品工業株式会社]PARAMIDIN
発売1989年1月1カプセル中ブコローム 300mg 1. 手術後及び外傷後の炎症及び腫脹の緩解
2. 下記疾患の消炎、鎮痛、解熱：慢性関節リウマチ、変形性関節症、膀胱炎、多形滲出性紅斑、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、子宮付属器炎
3. 痛風の高尿酸血症の是正ブコロームとして通常成人1日600～1,200mg（2～4カプセル）を2～4回に分割経口投与する。ただし、リウマチ疾患には1日900～1,200mg（3～4カプセル）、痛風の高尿酸血症の是正には1日300～900mg（1～3カプセル）とする。 ■酸性尿改善 痛風は、体内の尿酸の量が正常より高い「高尿酸血症」になることで起こる。尿酸とは人間の体が代謝してエネルギーを作る際の老廃物で、尿に溶けて排出される。排出がされにくかったり、過剰に生産されると、体内の尿酸が増え結晶化して関節に集まり、炎症を引き起こす。
尿の酸性度が高いと尿酸が溶けにくく、アルカリ性に近いほど尿酸は溶けやすい。高尿酸血症の患者は尿が酸性の場合が多い。ウラリット－Ｕ散／ウラリット錠[製造販売元／日本ケミファ株式会社 提携／マダウス社]Ｕｒａｌｙｔ
発売１９８８年４月[U]１９９２年６月[錠]１ｇ中クエン酸カリウム４６３ｍｇ、（日局）クエン酸ナトリウム３９０ｍｇ；１錠中クエン酸カリウム２３１．５ｍｇ、（日局）クエン酸ナトリウム１９５．０ｍｇ 1.痛風ならびに高尿酸血症における酸性尿の改善
通常成人１回１ｇまたは２錠を１日３回経口投与するが、尿検査でｐＨ６．２から６．８の範囲に入るよう投与量を調整する。
2)アシドーシスの改善
原則として成人１日量６ｇまたは１２錠を３～４回に分けて経口投与するが、年齢、体重、血液ガス分析結果などから患者の状況に応じ適宜増減する。ウラリット－Ｕ配合散／ウラリット配合錠[製造販売元／日本ケミファ株式会社 提携／マダウス社]
発売１９８８年４月[U]１９９２年６月[錠]■尿酸貪食作用抑制 痛風発作時には局所に浸潤した白血球の尿酸貪食作用及び貪食好中球の脱顆粒が上昇している。コルヒチンは白血球，好中球の作用を阻止する。特に好中球の走化性因子（LTB4，IL-8）に対する反応性を著明に低下させることにより痛風の発作を抑制すると考えられる。 コルヒチン錠0.5mg「シオノギ」[製造販売元／塩野義製薬株式会社]Colchicine
発売1964年11月1錠中コルヒチン0.5mg 痛風発作の緩解及び予防 通常，成人にはコルヒチンとして1日3～4mgを6～8回に分割経口投与する。 発病予防には通常，成人にはコルヒチンとして1日0.5～1mg，発作予感時には1回0.5mgを経口投与する。 コルヒチン錠含む５製品、塩野義から高田製薬ヘ承継[2010.3.11] コルヒチン錠0.5mg「タカタ」 [製造販売／高田製薬株式会社]Colchicine
発売1964年11月1錠中コルヒチン0.5mg 痛風発作の緩解及び予防 通常，成人にはコルヒチンとして1日3～4mgを6～8回に分割経口投与する。 発病予防には通常，成人にはコルヒチンとして1日0.5～1mg，発作予感時には1回0.5mgを経口投与する。 コルヒチン錠含む５製品、塩野義から高田製薬ヘ承継[2010.3.11] []
発売
●臨床ガイドラインなど
■海外
Gout and Pseudogout Am Fam Physician 1999 Apr 1 - Diagnosis and Management of Gout - Pt Info Am Fam Physician 1999 Feb 15 Gout and Hyperuricemia ●[NICE]Hyperuricaemia - Febuxostat
●高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第２版
- http://www.tufu.or.jp/medical/guideline.html; 日本痛風・核酸代謝学会,2010.1; ダイジェスト版[16p] 高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第２版 - メディカルレビュー社 定価2,100円（本体2,000円＋税5％） A4判 128頁 ISBN978-4-7792-0506-4 発行日10年01月
●総説記事・文献
●[Meteo-Intergate]メディカルオンライン
注文日 出典 文献タイトル 形態 金額 著者 機関 備考 2007.10.11 薬局, 58(4) : 1271-1281, 2007 高尿酸血症・痛風 html \0 板東浩 徳島大学ヘルスバイオサンエンス研究部生体情報内科学教室 【要旨】病気のしくみと主な異常所見【概要】 高尿酸血症と痛風とは, しばしば混同されている. 高尿酸血症とは, 血中の尿酸濃度が高いという静かな状態である. 一方, 痛風とは痛風発作を意味し, 急性関節炎が現在あるか既往がある動的なものだ. 尿酸値が高くなると痛風発作をきたす頻度が増す. わが国で高尿酸血症は約500万人, 痛風は約50万人が罹患しておりcommon diseaseといえる1). 成人男性で高尿酸血症の頻度は1960年代に約5%, 70-80年代前半に約15%, 80年代後半-90年代に約20%と増加. 女性患者も増え, 閉経前1%, 閉経後3-5%にみられる. 高尿酸血症が続くと, 尿酸が腎臓と尿路を通過するために腎障害と尿路結石を起こす. さらに, 近年, 内臓脂肪症候群(メタボリックシンドローム)との関連が注目され, 合併症の集積が予後に関係するという. 現在, 同症候群は肥満+3高(高血圧, 高脂血症, 高血糖)であるが, 将来は高尿酸血症が加わり, 肥満+4高となるかもしれない. 【尿酸代謝】 尿酸はプリン代謝の最終分解産物である. DNAなどの核酸代謝やエネルギー代謝にかかわる体内のプリン体と, 食品に含まれる外来性プリン体とに由来する 2007.10.11 薬局, 58(4) : 1326-1342, 2007 高尿酸血症・痛風治療薬 html \0 加地努, 大西純一 三豊総合病院薬剤部 【要旨】治療薬の基本情報 痛風は, 高尿酸血症が持続することにより, 関節内に析出した尿酸塩により引き起こされる急性関節炎である. 痛風関節炎は痛風発作と呼ばれ, 下肢の関節に多くみられ, 発赤や腫脹, 疼痛のため歩行困難になる場合が多く, 7-10日で軽快し, 次の発作までは無症状である. しかし, 血清尿酸値のコントロールを行わなければ, 痛風関節炎をくり返し, やがて慢性関節炎へと移行し, 痛風結節が出現する. また, 高尿酸血症が持続すると間質性腎炎の所見を示す痛風腎が出現する. 治療薬がない時代には, 痛風腎から尿毒症への進展のため死亡がみられていたが, 痛風の治療が体系化された現在, 痛風による尿毒症による死亡は著しく減少した. わが国においてまれな疾患であった痛風は1960-1970年代の高度成長期に患者数が急増し, それ以降増加し続けており, 現在ではありふれた疾患となっている. さらに, 近年においては20-30歳代の発症が増加傾向にある1). 痛風の予備軍とされてきた高尿酸血症の発症率は疋田の人間ドック検診の成績では22.2%であり2), 多くの発症患者がいることが推測されており, 高尿酸血症発症頻度を男女別に比較すると圧倒的に男性に多く, 1988年と1993年の男性の年齢別発症率を比較すると30歳代が22.1%から29.1%と顕著な上昇がみられ3), 高尿酸血症発症傾向は痛風の若年化とも一致している 2007.10.11 Pharma Medica, 25(1) : 11-14, 2007. 高尿酸血症の分子メカニズムと生活習慣 \735 谷口敦夫, 鎌谷直之 東京女子医科大学附属膠原病リウマチ痛風センター 【要旨】「はじめに」日本では成人男性の約20%に高尿酸血症が認められるとされ，高尿酸血症は日常の臨床においてありふれた病態であると考えられる。高尿酸血症は尿酸の産生過剰や排泄低下によって生じるが，尿酸の産生から排泄に至る過程に種々の要因が関与して高尿酸血症に至ると考えられる。これらの要因には遺伝子要因，薬物の他に生活習慣にかかわる要因も含まれる。実際に，高尿酸血症は生活習慣との関連が大きく，高尿酸血症を呈する症例は高脂血症，高血圧，肥満などの生活習慣病を合併することが多い1)。生活習慣要因が高尿酸血症の発症に関連することは明らかであるが，尿酸トランスポーターの発見を契機に，これらの関連の分子レベルでの検討が進行している。生活習慣要因と高尿酸血症の関連の分子レベルにおける解明は予防や創薬の観点からも興味深く，今後の進展が注目される。本稿では，まず体内の尿酸動態について述べ，ついで生活習慣のなかからインスリン抵抗性，運動，飲酒を取りあげ，これらと高尿酸血症との関連について生化学的あるいは分子レベルから考えてみたい。 2007.10.11 高尿酸血症と痛風, 15(1) : 80-81, 2007 Q 尿酸のトランスポーターはどこまでわかったか \735 市田公美 東京慈恵会医科大学腎臓・高血圧内科 【要旨】A 尿酸排泄は主に腎臓においてトランスポーターにより行われている. したがって, この尿酸輸送能は, 血清尿酸値を規定する重要な因子となっている. しかし, 尿酸トランスポーター(urate transporter 1;URAT1)の実体が明らかにされはじめたのは1997年頃からであり, 最近までほとんど明らかにされていなかった. 現在では, 複数のトランスポーターが尿酸を輸送していることが報告されている. ヒトの腎尿細管において, 尿酸は再吸収と分泌の両方向性の輸送が行われ, 糸球体を通過した尿酸の約90%が再吸収される. したがって, 尿細管細胞の管腔側膜と血管側に, それぞれ再吸収と分泌に働くトランスポーターが存在すると考えられている. 現在まで, 管腔側膜に発現している尿酸輸送をするトランスポーターとしてURAT1, human urate transporter(hUAT), sodium-dependent inorganic phosphate transporter 1(NPT1)とmultidrug resistance protein 4(MRP4)が報告され1)-4), 基底側膜に発現しているトランスポーターとしてorganic anion transporter 1(OAT1)とOAT3が報告されている5)6)(図1). URAT1は, 近位尿細管の管腔側膜に存在する. 尿酸/アニオン交換輸送体であり, 生体内では乳酸などを交換基質として尿酸の再吸収に働き, この遺伝子の欠損により腎性低尿酸血症を発症する1). URAT1安定発現細胞における尿酸輸送のKmは371±28μMで, URAT1に親和性を示す基質として, 乳酸, ニコチン酸, ケトン体, プロベネシド, ベンズブロマロン, そしてピラジンカルボン酸(ピラジナミドの代謝産物)などがあり, 尿酸排泄促進薬の作用点になっている. URAT1の欠損により血清尿酸値1mg/dL以下の著しい低尿酸血症を呈することが多いことから7), 生体内で尿酸再吸収の中心的な役割を担い, 血清尿酸値を強く規定している. 2007.10.11 Pharma Medica, 25(1) : 69-71, 2007. 高尿酸血症治療の実際と新しい治療薬の展望 \735 山本徹也 兵庫医科大学内科学内分泌代謝科 【要旨】「はじめに」痛風は1945年(第二次世界大戦)以前きわめてまれな疾患であったが，戦後の食料事情の改善と食事内容の変化により，今や60万人の痛風患者が出現している。この50年余りの変化は痛風が生活習慣病であることを示しているものと思われる。近年メタボリックシンドロームの概念が登場し，生活習慣が動脈硬化疾患の発症にいかに重要かが明らかになってきた。さらに高尿酸血症の意義や治療の重要性も明らかになってきているので，この稿では高尿酸血症を発症させる生活習慣要因とその改善について，また最近の薬物療法とその展望について述べる。生活習慣の改善 1. 食事療法 食事療法は軽視されがちであるが，高尿酸血症は生活習慣に依存する疾患であるので非常に重要と考えられる。食事療法の基本原則は次のように4項目からなっている。 2007.10.12 治療, 88(11) : 2658-2665, 2006 高尿酸血症・痛風の疫学 fax \1,155 箱田雅之 安田女子大学家政学部管理栄養学科 【要旨】成人男性の20～25%が高尿酸血症である．また，男性の約1%が痛風を発症しているものと考えられる．尿酸値が高いほどその後に痛風発作を生じるリスクも高まる．種々の要因によって高尿酸血症はいまだに増加傾向と考えられる．これまでの疫学的検討から，血清尿酸値は女性においては心血管疾患のリスクに関連するようであり，その関連は高尿酸血症の定義よりも低い尿酸値のレベルから見られる．男性においては，高尿酸血症は総死亡と関連する可能性がある． 2007.10.12 高尿酸血症と痛風, 12(2) : 114-119, 2004. 高尿酸血症・痛風は増えているか 1)わが国の動向 \735 藤森新*, 伊藤洋** *帝京大学医学部内科, **板橋中央総合病院臨床検査部 【要旨】厚生労働省が患者の推移を観察するために, 医療機関を対象として定期的に行っている受療調査では, わが国の痛風患者数の増加傾向は1987年には止まり, 1999年には減少傾向がみられる。同じく全国民を対象とした生活基礎調査では, 痛風患者数は1986年の25.5万人から2001年には69.6万人と, 2.7倍の増加がみられるものの, その増加の程度は1998年から鈍ってきている。1960年代:5%, 1970年代～1980年代前半:15%, 1980年代後半～1990年代前半:20%と, 年代を経て増加してきたわが国の高尿酸血症も, 都内のある人間ドック検診の成績では, 1999年代後半から2000年代にかけては患者数の減少する傾向がみられている。 2007.10.12 高尿酸血症と痛風, 12(2) : 120-123, 2004 \735 山本徹也 兵庫医科大学総合内科学内分泌・代謝科 【要旨】疫学的研究が少ないながらもその結果を詳細に検討してみると, 高尿酸血症や痛風は世界的に増加しているようである。これらの増加に大きく関与していると思われる要因は生活習慣の変化である。西欧および米国を中心とした世界の発展は, 多くの地域に生活レベルの向上をもたらし生活様式を大きく変化させた。それとともに頻度に差はあるものの, 多くの国々で高尿酸血症および痛風患者は増加してきた。生活習慣の中で, 特に食事の変化はカロリー摂取の過剰, 脂肪摂取や果糖摂取の増加をきたし, 高尿酸血症痛風の増加の大きな要因になっているものと思われる。高尿酸血症痛風の頻度に関するデータは非常に少ない。しかし少ないながらこれらのデータを集積すると, 高尿酸血症痛風患者は日本におけるのと同様世界的にも増加していることが明らかである。人種や地域の違いにより高尿酸血症痛風の頻度がかなり異なっているが, この理由は遺伝要因と環境要因の組み合わせにより高尿酸血症が発症するためと考えられている。 2007.10.12 高尿酸血症と痛風, 12(2) : 124-128, 2004 女性,若年者の痛風の実態 \735 谷口敦夫, 山中寿 東京女子医科大学附属膠原病リウマチ痛風センター 【要旨】痛風は圧倒的に男性に多く, 中年に好発する疾患である。このため, 日常臨床で女性若年者の痛風に遭遇することは比較的まれであり, その全体像について注目されることも少ない。しかし最近, 日本をはじめ, いくつかの国から疫学的検討が報告されている。これらの報告を比較すると, 女性若年者の痛風の頻度や病態(痛風の臨床像, 合併症, 薬物使用など)は類似点もあるが, 異なる部分も多い。このような違いには各々の地域, あるいは民族における生活習慣や遺伝的要因が影響している可能性があると考えられ, 今後の疫学調査の進展が注目される。 痛風は圧倒的に男性に多く, 中年に好発する疾患として知られている。このため女性や若年者の痛風症例の臨床像や頻度についてのまとまった報告は比較的少ない。本稿では女性, 若年者の痛風についての疫学的検討を中心に述べてみたい。 2007.10.12 PROGRESS IN MEDICINE, 24(5) : 1184-1188, 2004 2.高尿酸血症の疫学 \788 箱田雅之1), 笠置文善2) 1)放射線影響研究所臨床研究部, 2)放射線影響研究所疫学部 【要旨】血清尿酸値の測定は, 検診項目に取り入れられている場合も多く, 異常値あるいは高値に接することは日常臨床でしばしばである. 高尿酸血症が痛風の原因になることは明らかであるが, 動脈硬化や心血管疾患とも関連することは古くから指摘されているものの, 必ずしも一定の見解は得られていない. これは, 血清尿酸値が高血圧や高脂血症などの心血管リスクファクターとともに上昇する傾向があるためであり, これまでの疫学的検討では, 独立の関与があるとするものと他のリスクファクターに伴う二次的な関与であるとするものとに結論が分かれてきた. 本稿では, 血清尿酸値と心血管疾患との関連についての疫学的検討を中心に, これまでの研究の流れを述べるとともに, われわれが行ってきた原爆被爆者の長期追跡調査によって得られた成績の中で, 特に女性において血清尿酸値が心血管疾患と関連を有することについて結果を紹介したい.
●ニュース・トピックス
●リンク＆リソース
■日本
●専門誌
高尿酸血症と痛風[メディカルレビュー社] - http://www.m-review.co.jp/magazine/mag/map_24.htm; 年２回刊（3、9月） 各20日発行 B5判、約100頁 定価 1,900円（本体1,810円+税）送料実費 年間購読料 3,800円 (税・送料込)
●リンク
痛風リンク！！ - http://www.geocities.co.jp/HeartLand/9100/tufu.html
●主要専門サイト
●財団法人 痛風研究会 - http://www.tufu.or.jp/ ;解説、ガイドライン、ほか ●日本痛風・核酸代謝学会 - http://www.tukaku.jp/ ●両国東口クリニック - http://www.higasiguti.jp/index.html 痛風に関する資料が豊富にある。 解説、ガイドライン、お薬ガイド
■MEDLINEplus: Gout and Pseudogout
- http://medlineplus.nlm.nih.gov/medlineplus/goutandpseudogout.html Contents of this page: From the NIH General/Overviews Disease Management Prevention/Screening Specific Conditions/Aspects Treatment Directories Organizations The primary NIH organization for research on Gout and Pseudogout is the National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases Search MEDLINE for recent research articles on ・ Gout and Pseudogout You may also be interested in these MEDLINEplus related pages: ・ Arthritis ・ Bones, Joints and Muscles ●From the National Institutes of Health Questions and Answers about Gout (National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases) ●General/Overviews Calcium Pyrophosphate Dihydrate Crystal Deposition Disease (CPPD) (Psuedo Gout) (Arthritis Foundation) Gout (Patient Education Institute) - requires Flash plug-in Also available in: Spanish What is Gout? (Mayo Foundation for Medical Education and Research) ●Disease Management Gout and Purines (Mayo Foundation for Medical Education and Research) Questions and Answers about Arthritis and Exercise (National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases) ●Prevention/Screening Uric Acid Test (American Association for Clinical Chemistry) ●Specific Conditions/Aspects Gout and Your Feet (American College of Foot and Ankle Surgeons) ●Treatment 2002 Drug Guide (Arthritis Foundation) Joint Injection/Aspiration (American College of Rheumatology) ●Directories Find a Rheumatologist (American College of Rheumatology) ●Organizations Arthritis Foundation National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases Page last updated: 23 October 2002 Topic last reviewed: 29 October 2002
●主要サイト
[1357]●製品 ペグロチカーゼpegloticase (Krystexxa [Savient Pharmaceuticals, Inc])クリステクサ
日本語版註）ペグロチカーゼpegloticase (Krystexxa [Savient Pharmaceuticals, Inc])クリステクサ
【別名】PEG-Uricase；Puricase®ペグロチカーゼ;ペグ化尿酸オキシダーゼ; Pegloticase (USAN/INN). 【開発元】米Duke Univが遺伝子組み換えUricase(尿酸排泄pathwayを持つ)を創製、この技術に基づきMountain View Pharmaceuticals, Inc.が安全性と持続性を高める目的でPEG-uricaseを創製した。、1998.8.17に米Bio-Technology General Corp(17-Jun-2003にSavient Pharmaceuticals, Incに社名変更)に全世界ライセンスを与えた。 なお19-Jul-2005にSavientの生物製剤製造部門BTG (Biotechnology General)はFerring B.V. and Ferring International Centre SAにより買収された。 [DBR_ID]28892-3940
【化学名】KRYSTEXX (pegloticase) is a uric acid specific enzyme which is a PEGylated product that consists of recombinant modified mamalAqan urate oxidase (uricase) produced by a genetically modified strain of Escherichia coli. Uricase is covalently conjugated to monomethoxypoly(ethylene glycol) (mPEG) (10 kDa molecular weight). The cDNA coding for uricase is based on mamalian sequences. Each uricase subunit has a molecular weight of approximately 34 kDa per subunit. The average molecular weight of pegloticase (tetrameric enzyme conjugated to mPEG) is approximately 540 kDa.
【承認】FDA申請=31-Oct-2008、FDA再申請=15-Mar-2010、FDA承認勧告=16-Jun-2009、FDA承認=14-Sep-2010、米国発売2010.11.30 ; 【製剤】1mL sterile concentrate for dilution containing 8 mg of pegloticase protein, expressed in uricase protein amounts. 【適応】(成人患者における難治性の慢性痛風の治療) indicated for the treatment of chronic gout in adult patients refractory to conventional therapy 【用法用量】成人：２週間毎に8mgを120分以上かけて静注
【作用】KRYSTEXXA is a uric acid specific enzyme which is a recombinant uricase and achieves its therapeutic effect by catalyzing the oxidation of uric acid to allantoin, thereby lowering serum uric acid. Allantoin is an inert and water soluble purine metabolite. It is readily eliminated, primarily by renal excretion. 【特徴】
【製品情報】www.krystexxa.com 【添付文書】KRYSTEXXA-PI
【提携】 【EU】KRYSTEXXA[Savient Pharma Ireland Limited]がEMA申請2011.5.4[中央審査方式]
【日本】未開発 【その他】
US Pharmacopeial Commission AMA: United States Adopted Names pegloticase BIAM --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順 NLM: MeSH HOme ---MeSH Online search★
★1357★27/03★11.02.07★009★難治性痛風治療薬ペグロチカーゼ(Krystexxa)/2p●MLリソース：尿酸排泄剤
PEG-URICASE 28892-3940 by Enzon
【日本語版コメント1357～難治性痛風治療薬ペグロチカーゼ(Krystexxa)】
PEG-URICASE;POLYETHYLENE GLYCOL-MODIFIED URICASE;URICASE-PEG
痛風は、過飽和の高尿酸体液より析出した尿酸一ナトリウムの結晶が関節および腱の内部やまわりに沈着することにより起こる末梢関節の再発性の急性または慢性関節炎。 痛風はわが国に於いて1960年以降著しい増加を認めた疾患であり、現在の本邦における痛風患者数は30～60万人と推定されるが、「患者調査」による痛風患者数は10.5万人(2008年)。 痛風の基礎的病態ともいえる高尿酸血症もまたわが国で増加傾向を認めており、成人男性の約20％が高尿酸血症で現在数百万人の高尿酸血症者がいると推定される。(非関節炎性・非痛風性の高尿酸血症患者数は年11.3万人)「高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第２版」(2010年)によれば、コルヒチン、NSAIDS、ステロイド薬の３種選択でき、痛風発作の前兆期にはコルヒチン１錠、極期にはNSAIDS短期大量療法が一般的。 痛風関節炎を繰り返す症例や痛風結節を認める症例は尿酸降下薬の適応となる。尿酸降下薬は尿酸排泄促進薬(プロベネシド、ブコローム、ベンズブロマロン)と尿酸生成抑制薬(アロプリノール)がある。 経済的にはアロプリノールが市場の70%を占める。
国産の新薬フェブキソスタット(フェブリク®錠)は帝人ファーマが創製した新規の痛風・高尿酸血症治療剤で痛風の原因となる尿酸生成合成酵素キサンチンオキシダーゼの阻害剤。日本では2011年5月17日発売、欧州承認2008.4.21、米国発売2009.3.13(欧米商品名Uloric/ユーロリック) 2010年世界売上91億円(2011年205億円見込み)
今回紹介するのは、PEG-Uricase製剤pegloticase(クリステクサ)で尿酸生成抑制薬で他剤無効の難治性痛風に効果があるとのこと。開発元のザビエント社によれば、ライバルのフェブキソスタットはアロプリノールに対する臨床的ベネフィットがないとしている。→詳細は参考資料●MLリソース：高尿酸血症治療剤に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・PEG化尿酸オキシダーゼのペグロチカーゼが、キサンチンオキシダーゼの最大量に不応の成人慢性症候性痛風の静注治療薬として承認された。
・本剤は尿酸からアラントインへの酸化反応を触媒することにより、血清尿酸値を低下させる。
・抗ペグロチカーゼ抗体の産生が多くの患者にみられており、抗体価が高い患者では有効性が減弱することがある。本剤はアナフィラキシーを管理できる医療提供者が投与すべき。
●承認データ：FDA ●FDA Newsroom - FDA Press Releases FDA approves new drug for gout[Sept. 14, 2010] - Krystexxa (pegloticase) ●Index to Drug-Specific Information ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
★Drug Name(s) =KRYSTEXXA (PEGLOTICASE) FDA Application No. =(BLA) 125293 Active Ingredient(s)=PEGLOTICASE Company =Savient Pharmaceuticals, Inc Dosage Form/Route =INJECTABLE; INJECTION Strength =8MG - Approval Date=09/14/2010[0000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review 申請October 31, 2008 適応for the treatment of chronic gout in adult patients refractory to conventional therapy. Original Approval or Tentative Approval Date=September 14, 2010 - Approval Date=10/19/2010[0001][Supplement]:|Letter[承認書]| 申請October 6, 2010 適応provides for proposed modifications to your approved REMS
●FDA Advisory Committees 参考●ML資料：FDA諮問委員会～議題 FDA Advisory Committees CDER■Arthritis Drugs - http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ArthritisDrugsAdvisoryCommittee/default.htm CDER■Arthritis Drugs 2011 | 2010 | 2009 | 2008 | 2007 | 2006 | 2005 | 2004 | CDER■2003
ML 開催日 議題 備考 1357 2009.06.16 (BLA) 125293, KRYSTEXXA (pegloticase), Savient Pharmaceuticals, Inc.再発性慢性痛風
※資料Briefing Information | 【審議結果/Minutes】[承認可否]Yes=14,No=1,保留=0KRYSTEXXA (pegloticase) 1312 2008.11.24 (NDA) 21-856, ULORIC (febuxostat), Takeda Pharmaceuticals North America, Inc., 高尿酸血症治療剤
※資料Briefing Information | Slides | Transcript: Part1 - Part2 - Part3 | 【審議結果/Minutes】[慢性痛風治療薬として承認可否]Yes=12,No=0,保留=1ULORIC (febuxostat)
●EU承認 ●ema - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] 該当なし ●[Opinion/decision on a Paediatric Investigation Plan (PIP): ]Pegloticase[2011.2.23]
●Savient Pharmaceuticals, Inc. ●Pipeline KRYSTEXXA®(pegloticase)[旧Puricase] P3 痛風 Oxandrin® (oxandrolone) 術後等体重回復補助剤 ■Investor Relations ●SEC Filings 10-K annual report[2011.3.1] 10-K annual report[2010.3.1] 10-K annual report[2009.3.2] 10-K annual report[2008.3.14] 10-K annual report[2007.3.16] ●Annual Report ●Press Releases Savient Pharmaceuticals Marketing Authorization Application for KRYSTEXXA® Accepted for Review by European Medicines Agency[2011.5.26]
Savient Pharmaceuticals Submits European Marketing Authorization Application for KRYSTEXXA®[2011.5.4]
Savient Pharmaceuticals Announces U.S. Launch of KRYSTEXXAmV; Reports Fourth Quarter and Year-End 2010 Financial Results[2011.2.25]
Savient Pharmaceuticals Announces First Shipment to Specialty Distributors in the United States and Pricing of KRYSTEXXAmV[2010.11.30]
Savient Pharmaceuticals Announces Expected Availability of KRYSTEXXAmV for Prescription and Reports Third Quarter 2010 Financial Results[2010.11.4]
FDA Approves KRYSTEXXA(TM) (pegloticase) for the Treatment of Chronic Gout in Adult Patients Refractory to Conventional Therapy[2010.9.14]
Savient Announces KRYSTEXXA(TM) Resubmitted BLA Accepted for Review by the FDA[2010.3.30]
Savient Resubmits Biologics License Application for KRYSTEXXA(TM) (pegloticase) for the Treatment of Chronic Gout in Patients Refractory to Conventional Therapy[2010.3.15]
Savient Provides Update on KRYSTEXXA(TM) BLA Resubmission Activities[2010.1.8]
Savient Provides Update on Meeting with U.S. Food and Drug Administration for KRYSTEXXA(TM)[2009.9.16]
Multiple Abstracts Related to KRYSTEXXA(TM) Development and Treatment Failure Gout to be Presented at the 2009 ACR/ARHP Annual Scientific Meeting[2009.9.8]
Savient Pharmaceuticals Receives Complete Response Letter from U.S. Food and Drug Administration for KRYSTEXXA(TM)[2009.8.2]
FDA Appointed Arthritis Advisory Committee Recommends U.S. Food and Drug Administration Approval for KRYSTEXXA(TM) for Refractory Chronic Gout[2009.6.16]
Savient Announces New Date for FDA Arthritis Advisory Panel Review of KRYSTEXXA(TM) for Treatment Failure Gout[2009.5.7]
Savient Announces FDA's Advisory Panel to Review Pegloticase for Treatment-Failure Gout Patients[2009.1.28]
Savient Announces Completion of Patient Enrollment in Phase 3 Trials of Puricase(R) for Treatment-Failure Gout[2007.3.6]
New Poll Shows the Extreme Pain of Gout is Detrimental to Quality of Life & Work[2006.11.9]
- 痛風調査結果
Savient's Puricase(R) (PEG-uricase) Phase 2 Results Show Powerful Anti-hyperuricemic Activity in Treatment-Failure Gout Patients[2006.6.22]
Savient's PuricaseR (PEG-uricase) Substantially Reduces and Sustains Lower Plasma Urate Levels in Patients with Treatment-Resistant Gout[2005.11.14]
- http://www.savientpharma.com/index.asp ; 本社East Brunswick, New Jersey 1980年 Bio-Technology General Corp.として設立(バイオテク事業) 2001.3 Myelos Corporation(非公開の神経系バイオ開発企業) を買収。 2002.9 英国Rosemont Pharmaceuticals Limited(英、EUで100種以上の経口液剤を販売)を買収。 (子会社Acacia Biopharma Limited経由) 2003.6 Savient Pharmaceuticals, Inc.に社名変更 2005.7 イスラエル子会社Bio-Technology General (Israel) Ltd. (BTG-Israel). をFerring B.V. and Ferring International Centre S.Aに売却。 2006.1 注射用Delatestryl(testosterone;適応male hypogonadism)をIndevus Pharmaceuticals, Incに売却。 対価は$5 millionと３年間の売上収入からの一定割 2006.8 英国子会社Rosemont Pharmaceuticals, Ltd (英、EUで100種以上の経口液剤を販売)をIngleby (1705) Limited (Close Brothers Private Equity) に売却●会社決算
($ 000) 2010 2009 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 備考 製品売上 4,028 2,956 3,028 13,825 47,351 48,043 59,401 68,909 60,226 他の収入 0 4 153 199 163 1,452 2,952 5,048 4,399 (収入 計) 4,028 2,960 3,181 14,024 47,514 49,495 62,353 73,957 64,625 営業利益 (55,984) (81,162) (89,011) (69,174) (17,005) (14,480) (19,616) (796) (2,655) 継続事業利益 (73,109) (90,853) (83,241) (49,155) (1,464) (469) (33,413) (538) (2,733) 中止事業からの収入 - - (928) 487 61,789 6,437 5,898 12,992 11,412 当期純利益 (73,109) (90,853) (84,169) (48,668) 60,325 5,968 (27,515) 12,454 8,679 研究開発費 32,358 51,726 55,488 50,870 21,412 16,980 19,249 従業員数[連結] 129 43 73 75 67 ●製品売上 Oxandrin 1,324[32.9%] (366)[-12.4%] (357)[-11.8%] 8,425[60.9%] 46,965[99.2%] 44,405[92.4%] 53,520[90.1%] [Oxandrolone]体重回復 Oxandrolone 2,686[66.7%] 3,322[112.4%] 3,385[111.8%] 5,400[39.1%] 469[1.0%] - - [Oxandrolone]2006.12.29発売、Watson経由で販売 KRYSTEXXA 18[0.4%] - - - - - - - - [pegloticase]通風 Delatestryl - - - - (83)[-0.2%] 3,638[7.6%] 5,881[9.9%] [Testosterone Enanthate]hypogonadism;2006.1.9 Indevusに譲渡
●Oxandrin(R)(Oxandrolone) 術後等体重回復補助剤 ・1995.12 発売。 HIV/AIDSによる体重減少に苦しむ患者に多く使われて。 [適応症] as adjunctive therapy to promote weight gain after weight loss following extensive surgery, chronic infections, or severe trauma, and in some patients who without definite pathophysiologic reasons fail to gain or to maintain normal weight, to offset the protein catabolism associated with prolonged administration of corticosteroids, and for the relief of bone pain frequently accompanying osteoporosis. 【2010】
Oxandrin is an oral synthetic derivative of testosterone used to promote weight gain following involuntary weight loss related to disease or medical condition. We sell Oxandrin in both 2.5 mg and 10 mg tablets. We first introduced Oxandrin in the 2.5 mg strength in December 1995 and followed with the 10 mg tablet in October 2002. We introduced the 10 mg strength to reduce the number of tablets required to be taken by patients taking 20 mg a day, which is a common dosage. For the years ended December 31, 2010 and 2009, approximately 41% and 46%, respectively, of all Oxandrin prescriptions were being filled with the 10 mg tablet. Since our 1995 launch of Oxandrin, our Oxandrin sales have been primarily for the treatment of patients suffering from HIV/AIDS-related weight loss.Our financial results have been partially dependent on sales of Oxandrin since its launch in December 1995. Generic competition for Oxandrin began in December 2006. The introduction of generic products has caused a significant decrease in our Oxandrin revenues, which has had an adverse affect on our financial results and cash flow. In response to the generic competition, we scaled back some of our business activities and eliminated our sales force related to the product. As a result, Oxandrin has become a less significant product for our future operating results.
In response to the December 2006 introduction of generic competition for Oxandrin, we, through our distribution partner Watson Pharma, Inc., or Watson, began distributing an authorized generic version of oxandrolone tablets, USP C-III, an Oxandrin brand equivalent product. The authorized generic version of oxandrolone tablets has met all quality control standards of the Oxandrin brand and contains the same active and inactive pharmaceutical ingredients. We have a supply and distribution agreement in effect with Watson which provides for us to receive a significant portion of the gross margin earned by Watson on sales of oxandrolone.
Sales of Oxandrin and our authorized generic version of oxandrolone accounted for 99.6%, 100% and 95% of our 2010, 2009 and 2008 revenues, respectively.
Sales and Distribution
We sell Oxandrin in the United States through our third-party logistics provider ICS, mainly to three drug wholesaler customers: Cardinal Health, AmerisourceBergen Corp. and McKesson Corp. Our sales to these three wholesalers as a percentage of our total gross sales of Oxandrin relating to continuing operations were 80%, 74%
and 83% for the years ended December 31, 2010, 2009 and 2008, respectively. In December 2006, we began selling our authorized generic version of oxandrolone to Watson for distribution in the United States.
Sales of oxandrolone through Watson accounted for approximately 62%, 59% and 44% of our 2010, 2009 and 2008 total gross sales respectively.
Gedeon Richter Ltd.
In February 1999, we entered into a supply agreement for oxandrolone bulk API with Gedeon Richter Ltd., or GRL, pursuant to which GRL served as our exclusive manufacturer and distributor of oxandrolone bulk API in the United States. Under the agreement, we were required to make specified minimum purchases. In April 2007, in response to the introduction of generic forms of oxandrolone tablets by competitors, we and GRL mutually agreed to amend the supply agreement. Under the terms of the amended agreement, we and GRL eliminated our future purchase commitment obligations and the provisions for supply exclusivity, and we purchased GRL’s remaining inventory of oxandrolone bulk API. The initial term of the amended agreement expired in December 2010 and automatically renewed for a successive one-year period. These renewal periods will continue until such time as we or GRL terminate the agreement with advance notice of one year.
DSM Pharmaceuticals, Inc.
In December 2002, we entered into a supply agreement with DSM Pharmaceuticals, Inc., or DSM, for the manufacture of 2.5 mg and 10 mg Oxandrin and our authorized generic oxandrolone tablets. Under the agreement, which was amended in April 2007, we are obligated to supply DSM with sufficient quantities of oxandrolone bulk API, which we acquire from GRL, for DSM’s production of the Oxandrin and authorized generic oxandrolone tablets. We are obligated to submit a rolling forecast to DSM on a monthly basis setting forth the total quantity of Oxandrin and authorized generic oxandrolone tablets that we expect to require in the following 18 months. The first six months of each forecast represent a rolling firm irrevocable order. Our agreement with DSM expired in December 2010.
At this time, we do not intend to seek an alternative manufacturer for Oxandrin and authorized generic oxandrolone tablets. DSM has manufactured sufficient quantities of Oxandrin and authorized generic oxandrolone during 2010 prior to the termination of the supply agreement to adequately supply the products to our customers for at least the next two years.
Watson Pharma, Inc.
In June 2006, we entered into a supply and distribution agreement with Watson, pursuant to which Watson serves as the exclusive U.S. distributor of our authorized generic version of oxandrolone, an Oxandrin-brand equivalent product that we supply to Watson. Under the agreement, we began providing oxandrolone to Watson for U.S. distribution in December 2006. We receive a significant portion of the gross margin earned by Watson on the sale of the product.
The agreement has an initial term ending in June 2016, and either we or Watson may terminate the agreement upon one-year’s advance notice. Additionally, either we or Watson may terminate the agreement at any time in the event of insolvency or uncured material breach by the other party.
【Competition】
In the United States, Oxandrin and our authorized generic version of oxandrolone compete against several other anabolic agents and appetite stimulants. Each of these competing products has different strategies and resources allocated to its promotion as compared to Oxandrin and oxandrolone. In addition, Oxandrin faces competition from oxandrolone generics, including our authorized generic version of oxandrolone. Generic competition for Oxandrin began in December 2006. Our generic competitors are Sandoz Pharmaceuticals, Upsher-Smith Laboratories, Par Pharmaceuticals and Roxane Laboratories.
[2006] ・generic品出現に伴い、2006.12 当社もgeneric品(Watson Pharmaceuticals, Incとの契約)を発売。 ●KRYSTEXXA®(pegloticase)[旧Puricase] P3 痛風 a drug targeting the control of elevated uric acid levels in the blood, or hyperuricemia, in patients with symptomatic gout in whom conventional treatment is contraindicated or has been shown to be ineffective. FDAオーファン指定 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. and Duke Universityが特許保持、ライセンス独占契約を締結している。 【2010】
OverviewWe are a specialty biopharmaceutical company focused on commercializing KRYSTEXXA ® (pegloticase) in the United States and completing the development and seeking regulatory approval outside of the United States for KRYSTEXXA, particularly in the European Union. KRYSTEXXA was approved for marketing by the U.S. Food and Drug Administration, or FDA, on September 14, 2010 and became commercially available in the United States by prescription on December 1, 2010, when we commenced sales and shipments to our network of specialty and wholesale distributors.
The active pharmaceutical ingredient, or API, in KRYSTEXXA is a PEGylated enzyme that converts uric acid to allantoin. KRYSTEXXA is indicated for the treatment of chronic gout in adult patients refractory to conventional therapy. Chronic gout that is refractory to conventional therapy occurs in patients who have failed to normalize serum uric acid and whose signs and symptoms are inadequately controlled with xanthine oxidase inhibitors, at the maximum medically appropriate dose or for whom these drugs are contraindicated. KRYSTEXXA is not recommended for the treatment of an elevation of blood concentration of uric acid that is not accompanied by signs or symptoms of gout, a condition referred to as asymptomatic hyperuricemia.
Gout develops when urate accumulates in the tissues and joints as a result of elevated blood concentration of uric acid. Gout is usually associated with bouts of severe joint pain and disability, or gout flares, and tissue deposits of urate, or gout tophi, which may occur in concentrated forms. Patients with severe gout have an associated increased risk of kidney failure and increased risk of cardiovascular disease. Uricase, an enzyme not naturally expressed in humans but present in other mammals, eliminates uric acid from the body by converting uric acid to allantoin, which is easily excreted by the kidney. We believe that treatment with KRYSTEXXA controls hyperuricemia and provides clinical benefits by eliminating uric acid in the blood and tissue deposits of urate.
Based on data from the National Health and Nutrition Examination Survey, a biennial survey conducted by the U.S. Centers for Disease Control and Prevention, we believe that there are approximately five million to eight million adults in the United States who suffer from gout. KRYSTEXXA is indicated only for those adult patients who suffer from chronic gout and who are refractory to conventional therapy. We currently estimate the total available market for KRYSTEXXA to be approximately 170,000 patients in the United States, although the size of the market is difficult to predict with accuracy. In addition, the total available market opportunity for KRYSTEXXA will ultimately depend on, among other things, our marketing and sales efforts, reimbursement and market acceptance by physicians, infusion site personnel, healthcare payers and others in the medical community.
The FDA granted KRYSTEXXA an Orphan Drug designation in 2001, which we expect will provide the drug with orphan drug marketing exclusivity in the United States until September 2017, seven years from the date of its approval. The composition, manufacture and methods of use and administration of KRYSTEXXA are also the subject of a broad portfolio of patents and patent applications, which we expect, assuming issuance of currently pending patent applications, will provide patent protection through 2026.
We have substantially completed our preparations for the full promotional launch of KRYSTEXXA in the United States with our sales force commencing field promotion to physicians on February 28, 2011. During the first quarter of 2011, we hired our initially planned 60 person sales force, with biologic drug experience, six regional business directors, six regional medical scientists and six managed care executives. We are also planning to hire an additional 12 field reimbursement specialists and may increase the number of sales force professionals in the future, if deemed necessary. This sales force will allow us to target the rheumatologists and nephrologists with access to infusion centers that treat adult patients suffering from chronic gout refractory to conventional therapy. We have built an inventory of finished KRYSTEXXA product as of December 31, 2010 that is packaged and labeled for distribution and additional supplies of bulk product that are scheduled to be packaged and labeled as part of our ongoing FDA-approved commercial manufacturing process. We believe this inventory will be sufficient for us to meet internal estimates of market demand through the first quarter of 2012. To date, several large private managed care organizations have added KRYSTEXXA as a covered medical benefit and other managed care organizations are actively evaluating medical benefits coverage. In December 2010, we filed for a temporary “C” code and a permanent “J” code application with the U.S. Centers for Medicare & Medicaid Services for reimbursement of the cost of treatment with KRYSTEXXA. We are also currently in contract negotiations with the U.S. Department of Veterans Affairs, or the VA, for KRYSTEXXA to be covered for reimbursement for VA member patients. We expect to have a contract in place with the VA to cover and reimburse KRYSTEXXA by the end of the first quarter of 2011, or shortly thereafter.
In support of our efforts to obtain regulatory approval for KRYSTEXXA outside of the United States, we are preparing to submit a Marketing Authorization Application, or MAA, for centralized review in the European Union. In December 2010, the Pediatric Committee of the European Medicines Agency approved our pediatric investigation plan for the treatment and prevention of hyperuricemia, which is a condition to filing for marketing approval in the European Union. We currently expect to submit our MAA for KRYSTEXXA by the end of the first quarter of 2011 or soon thereafter.
We also sell and distribute branded and generic versions of oxandrolone, a drug used to promote weight gain following involuntary weight loss. We launched our authorized generic version of oxandrolone in December 2006 in response to the approval and launch of generic competition to Oxandrin ® , our branded version of oxandrolone. The introduction of oxandrolone generics has led to significant decreases in demand for Oxandrin and our authorized generic version of oxandrolone. We believe that revenues from Oxandrin and our authorized generic version of oxandrolone will remain flat or continue to decrease in future periods.
We currently operate within one “Specialty Pharmaceutical” segment, which includes sales of KRYSTEXXA, Oxandrin and oxandrolone and the research and development activities of KRYSTEXXA. Total revenues from continuing operations were $4.0 million in 2010, an increase of $1.0 million, or 36%, from $3.0 million in 2009.
Our Board of Directors appointed John H. Johnson as our Chief Executive Officer and elected Mr. Johnson to serve as a member of our Board of Directors, both effective January 31, 2011. Prior to joining us, Mr. Johnson served as a Senior Vice President of Eli Lilly and Company and President of Lilly Oncology, Eli Lilly’s oncology business unit. From August 2007 to November 2009, Mr. Johnson was Chief Executive Officer of ImClone Systems, or ImClone, and served on ImClone’s Board of Directors until ImClone was acquired by Eli Lilly and Company in November 2008. Prior to joining ImClone, Mr. Johnson served as Company Group Chairman of Johnson & Johnson’s Worldwide Biopharmaceuticals unit, responsible for commercial businesses including Centocor, Inc., Ortho Biotech Products, L.P. and the Worldwide Strategic Marketing group. Mr. Johnson also served as President of Ortho Biotech Products, L.P. We expect that Paul Hamelin, our President since November 2008 and previously our most senior executive officer, will continue in his current role with us through a transition period and then leave to pursue other interests.
In February 2011, Louis Ferrari was appointed as our Senior Vice President, North America Commercial. Mr. Ferrari previously served as Vice President of Oncology and Nephrology, Sales and Marketing at Centocor Ortho Biotech. Prior to that he served as Vice President of Clinical Affairs and Executive Director of Clinical Affairs at Centocor Ortho Biotech. Mr. Ferrari has also held positions at Johnson and Johnson, Oxford GlycoSciences, Ortho-McNeil Pharmaceutical and Lilly. Mr. Ferrari earned his Bachelor of Science in Pharmacy from the Brooklyn College of Pharmacy and a Masters of Business Administration from Adelphi University.
KRYSTEXXA ® (pegloticase)
The API in KRYSTEXXA is a PEGylated enzyme that converts uric acid into allantoin. KRYSTEXXA is indicated for the treatment of chronic gout in adult patients refractory to conventional therapy. We produce the uric acid degrading enzyme uricase, using a third-party manufacturer, through a recombinant process in which genetically engineered bacteria produce uricase. We then produce the API, pegloticase, by PEGylating the purified uricase in order to decrease the rate at which the human body would otherwise clear the uricase. PEGylation refers to a process in which a polyethylene glycol polymer is attached to a molecule. With KRYSTEXXA, we PEGylate uricase by attaching methoxypolyethylene glycol, or mPEG, to it.
KRYSTEXXA received “orphan drug” designation from the FDA in 2001. Orphan drug designation does not convey any advantage in, or shorten the duration of, the regulatory review and approval process; however, it does make the product eligible for orphan drug exclusivity and some financial benefits including specific tax credits in the United States. Generally, if a product with an orphan drug designation subsequently receives the first marketing approval for the use for which it has such designation, the product is entitled to orphan drug exclusivity. In such a case, later applications by other companies to market the same drug for the same use may not be approved in the United States for a period of seven years, except in limited circumstances, such as if a competitive product is shown to be clinically superior to the original product. Orphan drug designation of KRYSTEXXA does not prevent competitors from introducing different competing drugs for the same orphan indication that is covered by KRYSTEXXA’s orphan designation or the same drug for a different indication.
Phase 1 Trials
In 2001, we conducted the first of two Phase 1 clinical trials at the Duke University Medical Center, using subcutaneous delivery of KRYSTEXXA. The results demonstrated that over the three-week period of observation, uric acid levels decreased as the dosage of KRYSTEXXA increased. Two of 13 individuals participating in the study experienced allergic-type reactions. Therefore, we terminated the trial and abandoned the subcutaneous delivery approach.
We completed a second Phase 1 clinical trial in 2003 in which KRYSTEXXA was administered intravenously. The results of this trial demonstrated that plasma uric acid levels decreased as blood level of KRYSTEXXA enzyme activity increased. This trial allowed us to identify a minimum effective dosage of KRYSTEXXA and the dosage at which plasma uric acid levels were no longer improved by increasing the dosage of KRYSTEXXA, which is referred to as a dose-response plateau. In this second Phase 1 intravenous trial, no clinical allergic responses were observed, no infusion reactions were reported, and no adverse reactions at the site of intravenous infusion were noted.
Phase 2 Trials
In 2004, we conducted an open label, randomized, three-month Phase 2 safety and efficacy clinical trial of KRYSTEXXA to determine an appropriate dose and dose regimen and to support further testing in pivotal Phase 3 trials. There were 41 participants in this trial. The results of the study confirmed and extended the single dose data obtained in Phase 1, again showing a minimum effective dose and a dose-response plateau in terms of plasma uric acid normalization. These results supported our view as to KRYSTEXXA’s potential efficacy in reducing circulating uric acid. The most common adverse events observed in the Phase 2 trial were gout flares. In addition, 44% of patients experienced one or more adverse events that we determined may have been related to the drug infusion. No other important safety concerns arose from the Phase 2 data set.
Phase 3 Trials
Based on the results of our end-of-Phase 2 meeting with the FDA and post-meeting interactions, in December 2005, we submitted a protocol to the FDA under a Special Protocol Assessment, or SPA, for a Phase 3 clinical trial for KRYSTEXXA. In May 2006, we received written notification from the FDA concurring that the Phase 3 protocols that we had specified were adequate to address the objectives of our Phase 3 clinical program. In June 2006, we began patient dosing in our two replicate Phase 3 clinical trials of KRYSTEXXA for the treatment of chronic gout in patients refractory to conventional therapy, and patient recruitment was completed in March 2007.
These North American trials were multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trials comparing KRYSTEXXA 8 mg intravenously every two weeks or every four weeks to placebo (every two weeks) in patients with chronic gout refractory to conventional therapy. Patients were randomized to the two treatment groups and placebo in a 2:2:1 ratio, meaning that for every one patient in the placebo group, there were two patients in the every two weeks dosing group and two patients in the every four weeks dosing group. Patients were stratified by presence or absence of tophi. In order to maintain the blinded nature of the studies, patients in the every four weeks dosing group received a placebo dose two weeks after each dose.
The duration of each study was 26 weeks, including two weeks for screening and 24 weeks of treatment. The trials enrolled male and female patients at least 18 years old, hyperuricemic (with a serum uric acid level of at least 8 mg/dL) with symptomatic gout (at least three gout flares experienced in the 18 months prior to entry, or at least one gout tophus, or gouty arthritis) and for whom conventional urate-lowering therapy was contraindicated or had been ineffective. After completion of each study, patients were offered the option of continuing active treatment for up to an additional 24 months in an open label extension, or OLE, study.
In the first clinical trial of the two replicate studies conducted in the United States and Canada, there were 104 patients dosed (comprising the intent-to-treat population): 43 in the KRYSTEXXA every two weeks dose group, 41 in the KRYSTEXXA every four weeks dose group, and 20 in the placebo group. In the second clinical trial of the two replicate studies conducted in the United States and Mexico, there were 108 patients dosed (comprising the intent-to-treat population): 42 in the KRYSTEXXA every two weeks dose group, 43 in the KRYSTEXXA every four weeks dose group, and 23 in the placebo group.
We completed the treatment portion of our Phase 3 clinical trials of KRYSTEXXA in October 2007. The results from the Phase 3 trials showed that KRYSTEXXA 8 mg administered by a two-hour intravenous infusion every two weeks met the primary efficacy endpoint (statistically significant as compared to placebo) in the intent-to-treat population (received at least one dose of study drug) analyses in each of the two replicate, six-month Phase 3 clinical trials. The every four weeks dose group also met the primary efficacy endpoint (statistically significant as compared to placebo). The primary efficacy endpoint specified in the protocol was the normalization of plasma uric acid for more than 80% of the time during months three and six of the clinical trials.
In the first clinical trial of the two replicate studies, the proportion of patients who met the primary endpoint for the every two weeks dose group was 47% (p is less than 0.001 as compared to placebo), and the proportion of patients who met the primary endpoint for the every four weeks dose group was 20% (p is equal to 0.044 as compared to placebo). In the second clinical trial of the two replicate studies, the proportion of patients who met the primary endpoint for the every two weeks dose group was 38% (p is less than 0.001 as compared to placebo), and the proportion of patients who met the primary endpoint for the every four weeks dose group was 49% (p is less than 0.001 as compared to placebo). Pooled across both studies, the proportion of patients who met the primary endpoint for the every two weeks dose group was 42% (p is less than 0.001 as compared to placebo), and the proportion of patients who met the primary endpoint for the every four weeks dose group was 35% (p is less than 0.001 as compared to placebo). The proportion of patients who met the primary endpoint for the placebo group was zero in both trials.
We assessed the following secondary endpoints using pre-specified pooled analyses (both studies combined) of each KRYSTEXXA treatment group as compared to placebo:
・the proportion of patients with a tophus complete response, which is the elimination of a tophus without worsening of any other tophus or the appearance of a new tophus,
・reduction in number of tender joints,
・reduction in number of swollen joints,
・improvement in the clinician’s global assessment of disease activity,
・improvement in patient-reported outcomes as measured by patient’s assessment of pain, patient’s global assessment of disease activity and patient’s assessment of disability using the Health Assessment Questionnaire, improvement in patient-reported outcomes as measured by patient’s assessment of health-related quality of life using the Medical Outcomes Survey Short Form 36, or SF-36, and
・reduction in the incidence and frequency of gout flares.The following endpoints for the KRYSTEXXA every two weeks dose groups were statistically significant as compared to placebo:
・elimination of gout tophi in 40% of patients who received KRYSTEXXA as compared to 7% who received placebo. This endpoint also achieved statistical significance in each of the two studies individually,
・reduction in the number of tender joints and improvement in the clinician’s global assessment of disease activity,
・improvement in the patient-reported outcomes as measured by patient’s global assessment of disease activity and patient’s assessment of disability using the Health Assessment Questionnaire,
・improvement in patient-reported outcomes as measured by patient’s assessment of overall health-related quality of life and pain as measured by the SF-36 physical component summary and bodily pain domain, and
・reduction in the incidence and frequency of gout flares. As expected and is common with initiation of any urate lowering therapy, we observed an increase in the incidence and frequency of gout flares in months one through three of the trial as compared to placebo, followed by a reduction in the incidence and frequency of gout flares in months four through six of the trial as compared to placebo.The following endpoints in the KRYSTEXXA every two weeks dose groups were not statistically significant as compared to placebo:
・reduction in swollen joints, and
・the mental component summary and the other dimensions (other than bodily pain) as measured by the SF-36 physical component summary.The primary endpoints were also met in the every four weeks dose group, though fewer of the secondary endpoints were met than in the every two weeks dose group. As discussed further below, the every two weeks dose regimen, we believed, presented a much clearer path toward FDA approval, so we focused exclusively on this dosing regimen.
The most common adverse events in the trials were gout flares, which occurred in 76% of patients in the every two weeks dose group, 83% of patients in the every four weeks dose group, and 81% of patients in the placebo group. An initial increase in gout flares (followed by a later decrease in gout flares) is an expected side effect of urate-lowering therapies. Standard gout flare medicines, such as colchicine or non-steroidal anti-inflammatory drugs, were administered to help prevent gout flares. The second most common adverse events in the trials were infusion reactions, which occurred in 26% of patients in the every two weeks dose group, 40% of patients in the every four weeks dose group and 5% in the placebo group. Most infusion reactions were managed by slowing the infusion or by stopping and restarting the infusion at a slower rate. Sometimes the physician also administered intravenous fluid or additional antihistamine or anti-inflammatory drugs to treat the infusion reaction. As a prophylactic measure, all patients received a standardized regimen of glucocorticoids, antihistamines and acetaminophen to help mitigate the occurrence and severity of infusion reactions. Eleven of 169 KRYSTEXXA-treated patients in the Phase 3 clinical trials, or 6.5%, had an infusion reaction reported as a severe adverse event, and 12% withdrew because of infusion reactions.
In late January 2009, under the auspices of the BLA Oversight Committee of our Board of Directors, we completed the first of three formal blinded and unblinded post-hoc adjudication of all cardiovascular events included in reports of serious adverse events and serious infusion reactions from the Phase 3 trial. Our evaluation was predicated on the Anti-Platelet Trialist Collaborative, or APTC, assessment criteria, which is a standardized approach that the FDA has widely accepted as a method of evaluating cardiovascular risk. APTC cardiovascular events include deaths, non-fatal myocardial infarction and non-fatal stroke. As a result of the review, we concluded that there were three APTC cardiovascular events in the KRYSTEXXA treatment arms of the Phase 3 trials (not including the OLE study) and none in the comparator placebo treatment arm. We also found that there were 10 non-APTC cardiovascular events in the treatment arms and no non-APTC cardiovascular events in the comparator placebo treatment arm. In addition, we evaluated cardiovascular events in the Phase 2 trial and the OLE study. However, because there was no placebo arm in the Phase 2 trial or the OLE study, there were no comparative results between the treatment group and the placebo group.
In late January 2009, we completed an additional analysis by reviewing all cause mortality in the Phase 3 trials and the OLE study. In that review, we noted that in the Phase 3 trials, there was a 2:2:1 randomization used, meaning that four times as many patients were receiving KRYSTEXXA treatment than placebo. We determined that five deaths were in the KRYSTEXXA treatment arm of the combined Phase 3 trials and the OLE study, and three deaths were in the placebo comparator arm of the Phase 3 trials.
On June 16, 2009, the FDA convened the Arthritis Advisory Committee, or AAC, in order to seek advice as part of the FDA’s regulatory decision-making process of the safety and efficacy data for KRYSTEXXA. The AAC reviewed separate data presentations by us and the FDA and discussed specific questions asked by the FDA. The AAC recommended by a vote of 14 to 1 that KRYSTEXXA be granted marketing approval by the FDA for the treatment of chronic gout in patients refractory to conventional therapy.
Open Label Extension Study
The purpose of the OLE Study was to better understand the long-term safety of KRYSTEXXA in all patients who have completed the Phase 3 trials including those patients that received placebo during the Phase 3 trials. Patients did not know their Phase 3 group assignment or uric acid values and were permitted to choose to go on or continue on KRYSTEXXA every two weeks or every four weeks or enter an observation group. One hundred fifty-seven patients completed one of the replicate double-blind pivotal Phase 3 clinical trials. One hundred fifty-one patients decided to enroll in the OLE study, 82 of whom decided to initially receive pegloticase 8 mg treatment every two weeks, 67 of whom decided to initially receive pegloticase 8 mg treatment every four weeks and two of whom decided to be observed without further infusions.
In the OLE study, the frequency of safety data collection was identical to the measures used in the Phase 3 trials while efficacy assessments were less frequent. Although there was no concurrent placebo comparator group, the interim efficacy and safety data of KRYSTEXXA in the OLE study appeared to be consistent with the randomized controlled Phase 3 clinical trials.
In early July 2009, we completed the patient dosing phase of the OLE study, and in January 2010, we completed a protocol-specified six-month observation period for patients enrolled in this study.
Re-Exposure Study
A common issue with biologics is that there may be a more pronounced immune response upon re-exposure to the biologic after a prolonged drug-free period. This can lead to reduced effectiveness of the biologic upon a later re-exposure to the drug, and potentially present safety issues. We conducted a re-exposure study in seven patients at four clinical sites that participated in KRYSTEXXA Phase I or Phase II development clinical studies. The goal of this re-exposure study was to determine whether patients who are re-exposed to intravenous KRYSTEXXA treatment after a prolonged KRYSTEXXA-free interval could tolerate the drug. The early development dose, schedule and number of KRYSTEXXA infusions as well of length of interval from last dose varied amongst these seven patients and none of these patients initially received the FDA-approved regimen. These patients had not received KRYSTEXXA treatment since participating in the Phase 1 or Phase 2 study in which they participated. The dosing phase of this study was completed and we evaluated the results of this small study which may be useful in the design of future clinical studies to better understand re-exposure after finite periods of KRYSTEXXA therapy.
Initial BLA Filings
In October 2008, we submitted our Biologic License Application, or BLA, to the FDA seeking approval to market KRYSTEXXA in the United States, and in December 2008, we were notified that the BLA was accepted with priority review status. In January 2009, the FDA notified us of the acceptance, subject to final approval, of the trade name KRYSTEXXA as the proprietary name for pegloticase.
In late January 2009, during the course of the FDA’s review of our BLA, we submitted amendments to our BLA to strengthen and clarify the data included in the BLA and to address review-related questions from the FDA. Although both the every two weeks dose regimen and every four weeks dose regimen for KRYSTEXXA met the primary efficacy endpoint in the Phase 3 trials, the every two weeks dose regimen, we believed, presented a much clearer path toward FDA approval due to its more robust risk-to-benefit profile. As a result, we focused exclusively on the every two weeks dose regimen and recommended only this dosage for approval with the amended BLA. We determined not to seek FDA approval for the every four weeks dose in the amended BLA.
The FDA determined that the amendments to the BLA constituted major amendments, and so the FDA elected under applicable procedures to extend its review period of the BLA for KRYSTEXXA by three months, establishing a revised Prescription Drug User Fee Act action, or PDUFA, date of August 1, 2009.
Complete Response Letter and Type A Meeting
On July 31, 2009, the FDA issued a Complete Response Letter, or CRL, notifying us that it was not in a position to approve the BLA as a treatment for chronic gout in patients refractory to conventional therapy unless and until a resubmission was provided to the FDA that addressed:
・deficiencies with the chemistry, manufacturing and controls, or CMC, section of the BLA,
・remediation of observations arising from the FDA pre-approval inspection of the manufacturing facility of our primary third-party API manufacturer, Bio-Technology General (Israel) Ltd, or BTG,
・a risk evaluation and mitigation strategy, or REMS, program (consisting of a Medication Guide and a Communication Plan), and
・a safety update focused on new clinical and pre-clinical data of KRYSTEXXA since the 120-Day Safety Update.One of the issues raised by the FDA in the CRL addressed a change in PEGylation concentration that we made in the proposed process for manufacturing pegloticase drug substance for commercial use of KRYSTEXXA final drug product. The FDA concluded that the comparability data that we submitted for the material manufactured using the proposed commercial manufacturing process was not adequate to demonstrate that it was representative of the material used to establish the safety and efficacy of KRYSTEXXA in the Phase 3 clinical trials. The FDA stated that we had the option of either reverting to and validating the manufacturing process used to produce pegloticase for the Phase 3 clinical trials or conducting additional comparability clinical trials to support the use of KRYSTEXXA manufactured using the proposed commercial manufacturing process.
The CRL also stated that the FDA determined that a REMS program would be necessary for KRYSTEXXA consisting of:
・a Medication Guide to ensure the safe and effective use of KRYSTEXXA by patients, alert and warn healthcare providers and patients about the risks of infusion reactions and anaphylaxis associated with KRYSTEXXA therapy, alert and warn healthcare providers not to use KRYSTEXXA in individuals with glucose 6-phosphate dehydrogenase, or G6PD, deficiency, and inform and educate healthcare providers to exercise caution when prescribing KRYSTEXXA to patients with major cardiovascular diseases,
・a Communication Plan directed to healthcare providers likely to prescribe KRYSTEXXA to provide for the dissemination of information about the risks of severe infusion reactions and anaphylaxis, severe events associated with the use of KRYSTEXXA in individuals with G6PD deficiency, and major cardiovascular events, and
・an Assessment Plan to survey patients’ and providers’ understanding of the serious risks of KRYSTEXXA.The CRL also included FDA comments on our draft label language as well as additional CMC comments focused on tightening a number of analytical methods used to assess manufacturing and narrowing analytical specifications associated with commercial production of pegloticase.
Following our review of the CRL, we requested a “Type A” meeting with the FDA, which occurred on September 14, 2009, to determine defined resolutions with respect to the necessary requirements for approval of our BLA. At this meeting, we gained clarification from the FDA on the contents of the CRL and proposed a resubmission plan to fully address all deficiencies and issues identified therein. In response to the deficiencies cited by the FDA with the CMC section of our BLA, we proposed to revert to and validate the original manufacturing process used to produce KRYSTEXXA drug product for the Phase 3 clinical trials and to make certain revisions, such as the inclusion of additional 0.2 micron filters, to the manufacturing process. The FDA indicated that, in its view, our plan was a reasonable approach that would be expected to produce pegloticase drug substance that is representative of that used to establish safety and efficacy in the Phase 3 clinical trials. The FDA also stated that it expected that the comparability between the material produced with this validated Phase 3 process that includes the additional filters and the Phase 3 clinical trial material used in the replicate clinical trials to establish safety and efficacy could be sufficiently established by quality criteria alone without the need to conduct additional clinical studies, provided no significant differences between products were observed.
The FDA also agreed at this meeting with the methods and criteria proposed by us to tighten a number of analytical methods used to assess manufacturing and acceptance criteria for all manufacturing steps in the final commercial production process for pegloticase. Additionally, the FDA informed us that the review cycle for resubmission of our BLA for KRYSTEXXA would include the review of all data to fully address all issues identified in the CRL, including the final product labeling and the materials to be used in connection with our REMS program for KRYSTEXXA. Since the resubmission included REMS program materials, it was subject to a Class 2 review cycle, meaning simultaneous approval of all components of our filing within six months of the date of resubmission.
Resubmission of BLA and FDA Approval of KRYSTEXXA
On March 15, 2010, we resubmitted our BLA for KRYSTEXXA to the FDA. The resubmission included data from three consecutive validation batches of pegloticase drug substance, additional and improved analytical methods for the control and release of pegloticase drug substance and KRYSTEXXA and other data which was designed to address the issues raised by the FDA in its July 31, 2009 CRL. Our submission also included a safety update from the remaining studies that were ongoing at the time of the previous 120-day safety update and additional documentation on prescribing and product labeling information, REMS program materials and a patient medication guide.
On March 30, 2010, the FDA acknowledged receipt of and accepted for review, our resubmitted BLA for KRYSTEXXA. The FDA deemed the resubmission a complete, class 2 response and established September 14, 2010 as the PDUFA date. On July 28, 2010, we submitted to the FDA the final three and six-month stability data for the pegloticase drug substance validation batches manufactured in late October 2009 and the final KRYSTEXXA drug product manufactured from those validation batches in November 2009. We submitted this data to the FDA in response to its request, made during our September 2009 “Type A” meeting, that we submit final stability data at least 30 days prior to the PDUFA date to provide the FDA with adequate time for review.
On September 14, 2010, the FDA approved KRYSTEXXA for marketing for the treatment of chronic gout in adult patients refractory to conventional therapy. We also received acceptance by the European Medicines Agency, or EMA, of the trade name KRYSTEXXA for the European Union.
【Manufacturing 】
We do not own or operate our own manufacturing facilities and use third-party contract manufacturers to manufacture our products under the oversight and supervision of our technical operations personnel. We intend to continue to rely on contract manufacturers to produce our products, and we have recruited personnel with manufacturing experience to oversee the production and release of KRYSTEXXA.
The manufacturing process for pegloticase, which is the API drug substance of KRYSTEXXA, consists of the production of uricase through a recombinant process in which a genetically-engineered bacteria produce uricase, followed by its purification, PEGylation, further purification and formulation to produce the bulk API, pegloticase, which we also refer to as the pegloticase drug substance. Pegloticase is then sterilized by filtration and is aseptically filled into sterile, single dose vials. The manufacturing process and the analytical methods used to test KRYSTEXXA and its intermediates have been validated as required by regulatory agencies.
All clinical supplies of the pegloticase drug substance were produced by BTG, and processes for the manufacture of the KRYSTEXXA drug product, namely sterilization and aseptic filling, were performed either by BTG, Wasserburger Arzneimittelwerk or Sigma-Tau PharmaSource, Inc., or Sigma-Tau. We have commercially launched KRYSTEXXA with pegloticase drug substance produced at BTG, and with aseptic filling and finishing performed by Sigma-Tau.
The production of the pegloticase drug substance is based on a recombinant micro-organism, the subject of an issued patent owned by Duke University, or Duke, and licensed exclusively to us, as well as published patent applications owned directly by us. The manufacturing processes used in the production of the pegloticase drug substance consist in most part of standard biotechnological techniques, except for the PEGylation step. The manufacturing process steps are covered by published patent applications owned directly by us and by an issued patent exclusively licensed to us by Mountain View Pharmaceuticals, or MVP.
On July 31, 2009, the FDA issued a CRL notifying us that it would not approve the BLA as a treatment for chronic gout in patients refractory to conventional therapy unless and until a resubmission was provided to the FDA that addressed, among other items, deficiencies with the CMC section of the BLA. The CRL also required correction of deficiencies and observations cited by the FDA during its June 2009 pre-approval inspection of BTG’s manufacturing facilities. While remediation of the deficiencies and observations arising from the FDA pre-approval inspection had been underway since the June 2009 inspection in accordance with two work plans submitted to the FDA by BTG in June and July 2009, in October 2009 the FDA provided notification that these original work plans were not adequate and identified additional corrective actions that would be required to successfully remediate the deficiencies and observations noted in their facility.
At our September 2009 “Type A” meeting with the FDA, we proposed a resubmission plan to fully address all deficiencies and issues identified in the CRL. Specifically, we proposed to revert to and validate the original manufacturing process used to produce KRYSTEXXA drug product for the Phase 3 clinical trials and to make certain revisions, such as the inclusion of additional 0.22 micron filters, to the manufacturing process. The FDA indicated that, in its view, our plan was a reasonable approach that would be expected to produce pegloticase drug substance that is representative of that used to establish safety and efficacy in the pivotal Phase 3 clinical trials. The FDA also agreed at this meeting with the methods and criteria proposed by us to tighten a number of analytical methods used to assess manufacturing and acceptance criteria for all manufacturing steps in the final commercial production process for pegloticase.
In late October 2009, as part of our validation campaign, we completed the manufacture of three consecutive batches of pegloticase drug substance at BTG using the manufacturing process used to manufacture pegloticase drug substance for the Phase 3 clinical trials. These batches were manufactured into final KRYSTEXXA drug product in November 2009 and samples from each batch were placed on stability testing by early December 2009. Our third-party testing laboratories then performed in-process and final release analytical testing on each batch of pegloticase drug substance and final KRYSTEXXA drug product to validate their comparability to the drug substance and final KRYSTEXXA drug product used in the Phase 3 clinical trials.
In November and December 2009, BTG submitted to the FDA reports of the steps that BTG had completed to that date with the goal of addressing the deficiencies and other observations identified by the FDA during its pre-approval inspection of BTG’s manufacturing facility in June 2009. In addition, BTG included in its submissions its plans and framework for implementing a broad, continuous quality improvement plan. In early February 2010, BTG received a letter from the FDA stating that the corrective actions implemented by BTG and the additional commitments made by BTG appear to address the FDA’s concerns. The FDA also stated in its letter that it will verify these corrective actions and additional commitments during the FDA’s next inspection of BTG’s facility.
On September 14, 2010, the FDA approved KRYSTEXXA for marketing in the United States for the treatment of chronic gout in adult patients refractory to conventional therapy.
We are advancing our efforts to complete the validation of manufacturing processes for the pegloticase drug substance by a second contract manufacturing organization, Merck Biomanufacturing Network, or Merck (previously Diosynth RTP), which is located in the United States. However, we will continue to rely on a single source of supply, BTG, for the pegloticase drug substance and NOF Corporation of Japan, or NOF, for mPEG-NPC, the PEGylation reagent. We have commenced efforts to engage a secondary fill and finish manufacturer for KRYSTEXXA, but at this time no contract agreement is in place for this function. As such, we also plan to continue to rely on a single provider of fill and finish services, Sigma-Tau, for the foreseeable future. In support of our plans to commercialize KRYSTEXXA, we have entered into agreements with BTG and Sigma-Tau for the supply of commercial materials and with NOF for supply of the PEGylation reagent.
BTG and Sigma-Tau commenced manufacturing of pegloticase drug substance and KRYSTEXXA drug product during the second half of 2010 pursuant to regularly scheduled commercial manufacturing campaigns. In connection with these manufacturing campaigns at BTG and the validation campaign at Merck, we have experienced some batch failures based on one manufacturing specification. While we believe these batch failures are within normal industry failure rates experienced for the commencement of biologic commercial manufacturing, this failure rate is nonetheless above the level that we believe to be acceptable for normal ongoing operations. With the assistance of an outside manufacturing and quality consulting firm, we have completed a review of these batches and believe that we have identified the root cause of these failures. Under our direction, BTG and Merck are in the process of implementing remediation steps that we believe will minimize or eliminate these batch failures in the future. While these remediation steps are ongoing, BTG has continued to manufacture pegloticase drug substance without batch failures. During the fourth quarter of 2010, BTG manufactured three batches of pegloticase drug substance that met all specifications.
For more information on our agreements with BTG, Merck, NOF and Sigma-Tau, please see “Manufacturing, Supply, Distribution and Other Arrangements”.
【Sales and Marketing 】
KRYSTEXXA became commercially available in the United States by prescription on December 1, 2010, when we commenced sales and shipments to our network of specialty distributors and wholesale distributors.
As KRYSTEXXA is an infused biologic, we expect that rheumatologists will be our primary target audience for our marketing and sales activities relating to KRYSTEXXA. Although the majority of gout patients are seen in primary care settings, many patients prefer specialized care by the rheumatologists. There are approximately 4,500 rheumatologists in the United States. Administration of biologic therapy via intravenous infusion is well-established in clinical practice in the rheumatology setting as there are two widely used pharmaceutical products used for the treatment of rheumatoid arthritis that are administered via intravenous infusion. The key opinion leaders in the gout field are rheumatologists, many of whom have been involved in the clinical development program for KRYSTEXXA.
Nephrologists see a high volume of complicated gout patients due to the association between the deposition of urate crystals in the kidney and renal disease. In some patients who undergo renal transplants, there can be an exacerbation of hyperuricemia and gout due to the use of medications to prevent organ rejection. A subset of nephrologists infuse biologics and do so in the hospital setting. We plan to market to these approximately 1,000 specialized nephrologists who we have determined have potential for adoption of KRYSTEXXA.
Infusion nurses play a critical role for any infused biologic product because they both perform the administration of a drug and are with the patient throughout the entire time of the infusion, providing a potential educational channel to patients. We also plan to market to infusion nurses for field force calls.
In preparation for the launch of KRYSTEXXA, we have conducted field force sizing analyses based on these target audiences and concluded on a field force of 60 specialty sales representatives for the commercial launch. Initially, these 60 sales representatives should allow us to target the approximately 4,500 rheumatologists, 1,000 nephrologists and 2,000 infusions centers which are either privately owned by the physician or are part of medical centers or academic centers. We have completed the hiring process for this field sales force and a management team. These employees have been fully trained and commenced field promotion on February 28, 2011. These field-based specialty sales representatives that we have hired have extensive experience in selling infused biologics, especially in the rheumatology field.
Additionally, we are contracting with a third party to provide 12 nurse educators who are experienced in the infusion of biologics to assist our field-based specialty representatives. These nurse educators will visit infusion centers and provide in service education to the healthcare nursing staff of these clinics. The in-service education will focus on proper storage and proper administration of KRYSTEXXA to patients. We also hired 12 additional employees to serve as reimbursement specialists. These Area Business Managers will provide assistance and education to the office or clinic staff, who are responsible for ensuring patients have reimbursement from the payors to provide services.
To support the payors, physicians and patients, we have also contracted for reimbursement services with an external organization that specializes in providing telephonic and web-based services in the area of insurance coverage and patient reimbursement. This company also administers our Patient Assistance Program pursuant to which we provide free prescriptions for patients who meet pre-established financial necessity criteria. In the first quarter of 2011, we expect to introduce a co-pay/co-insurance assistance program, pursuant to which we will offer need-based financial assistance to qualifying patients to help offset the costs associated with KRYSTEXXA treatment. We expect this program will be administrated by a third-party company that provides similar services for other biologic pharmaceutical companies. In conjunction with the commercial availability of KRYSTEXXA, on November 22, 2010, through partnerships with experienced third-party vendors, we launched our reimbursement and pharmacovigilance hotline services for the benefit and use of prescribers and patients.
Sales and Distribution
We sell KRYSTEXXA through a network of specialty and wholesale distributors. The specialty distributors market directly to doctors and infusion suites and include Besse Medical, McKesson Corp. and Curascripts. Our wholesaler customers market KRYSTEXXA primarily to hospitals and long-term care facilities and are Cardinal Health, AmerisourceBergen Corp. (the parent of Integrated Commercialization Services, Inc., or ICS, our third-party logistics provider) and McKessson Corp.
【Manufacturing, Supply, Distribution and Other Arrangements】
Bio-Technology General (Israel) Ltd. (a subsidiary of Ferring Pharmaceuticals)
In 2007, we entered into commercial supply and development agreements with BTG, pursuant to which BTG serves as the manufacturer and commercial supplier of the pegloticase drug substance for KRYSTEXXA and provides development, manufacturing and other services in relation to the product. Under the agreements, BTG also provided support with respect to our BLA for KRYSTEXXA. Pursuant to its terms, the development agreement automatically expired upon the FDA’s approval for marketing of KRYSTEXXA in the United States.
Under our commercial supply agreement with BTG, as amended, BTG is obligated to manufacture for us our firmly forecasted commercial supply of KRYSTEXXA and we are obligated to purchase from BTG at least 80% of our worldwide requirements of pegloticase drug substance. However, if BTG produces specified numbers of failed batches of pegloticase drug substance within one or more calendar quarters, then we may purchase all of our pegloticase drug substance requirements from other suppliers until BTG demonstrates to our reasonable satisfaction that it has remedied its supply failure. In addition, if our product forecasts are reasonably anticipated to exceed BTG’s processing capacity, then we may purchase from other suppliers our pegloticase drug substance requirements that exceed BTG’s capacity. We are obligated to provide BTG with a rolling forecast on a monthly basis setting forth the total quantity of pegloticase drug substance that we expect to require for commercial supply in the following 18 months. The first six months of each forecast represent a rolling firm irrevocable order, and we may only increase or decrease our forecast for the next 12 months within specified limits. As of December 31, 2010, based on our latest forecast, we expected to purchase an aggregate of approximately $7.5 million of pegloticase drug substance during 2011. During 2008, we paid to BTG non-refundable fees of $2.2 million, to reserve manufacturing capacity relating to our potential future orders of pegloticase drug substance. We recorded these capacity reservation fees, which may be credited as a discount against future orders of pegloticase drug substance, as research and development expenses as they were incurred.
Beginning in December 2015, which is the seventh anniversary of BTG’s first delivery of pegloticase drug substance under the commercial supply agreement, either we or BTG may provide three years advance notice to terminate the commercial supply agreement, effective not earlier than December 2018. The commercial supply agreement may also be terminated in the event of insolvency or uncured material breach by either party.
Merck Biomanufacturing Network
In 2007, we entered into a services agreement with Diosynth RTP, Inc (now a division of Merck), or Merck, pursuant to which Merck is preparing to serve as our secondary source supplier in the United States of pegloticase drug substance for KRYSTEXXA. Under the agreement, we are obligated to make specified milestone payments related to the technology transfer, and subsequent performance, of the manufacturing and supply process, which was initiated in August 2007 with BTG’s cooperation. In November 2009, we entered into a revised services agreement with Merck, pursuant to which we delayed the 2009 conformance batch production campaign until 2010. During the second quarter of 2010, the conformance batch production campaign at Merck was started. As a result of batch failures at Merck based on one manufacturing specification, the 2010 conformance batch production campaign was terminated during the fourth quarter of 2010. As such, this conformance campaign cannot be used to support licensure of the Merck facility for the commercial production of pegloticase drug substance. With the assistance of an outside manufacturing and quality consulting firm, we have completed a review of these batch failures and believe we have identified the root cause. Under our direction, Merck is in the process of implementing remediation steps that we believe will minimize or eliminate these batch failures in the future. We expect Merck’s conformance batch production to re-start later in 2011 and expect the additional costs associated with its re-execution campaign to result in incremental costs ranging between $7 million and $11 million. The timing of the conformance batch production and the expected campaign cost will be dependent on us reaching a satisfactory amendment to the service agreement.
We incurred total costs of $8.3 million and $8.2 million in 2010 and 2009, respectively, for services rendered under the agreement. Included in the total costs incurred in 2009 was a $2.0 million fee for the reservation of manufacturing capacity required for the production of the conformance batches in 2010 and an additional $2.5 million idle and down-time fee imposed under the agreement because we delayed the originally scheduled conformance batch production campaign from 2009 to 2010. We recorded the fees for capacity reservation, idle and down-time and other technology transfer services rendered by Merck as research and development expenses as they were incurred.
Either we or Merck may terminate the services agreement in the event of an uncured material breach by the other party. In addition, we may terminate the agreement at any time upon 45 days advance notice. If we terminate the agreement other than for Merck’s breach, or if Merck terminates the agreement for our breach, we must pay Merck a termination fee based on the value of the remaining unbilled activities under the agreement. Either party may also terminate the agreement within 30 days after any written notice from Merck that, in its reasonable judgment and based on a change in the assumptions or objectives for the project, it cannot continue to perform its obligations without a change in the scope, price or payment schedule for the project.
We estimate that Merck will be able to commence its commercial supply of pegloticase drug substance for KRYSTEXXA as our potential secondary source supplier during the second half of 2012, at the earliest. This estimate assumes that (1) the conformance batches are scheduled for production and testing in the second half of 2011, (2) the execution of validation batches will meet the same quality standards as those produced by BTG, (3) the Merck manufacturing facilities will receive a satisfactory inspection and regulatory approval from the FDA, and (4) we will complete and execute a commercial supply agreement with Merck. We and Merck will jointly make a go/no-go decision to have Merck proceed with commercial manufacturing following the evaluation of various preliminary manufacturing runs.
NOF Corporation (Japan)
In 2007, we entered into a supply agreement with NOF pursuant to which NOF serves as our exclusive supplier of mPEG-NPC, which is used in the PEGylation process to produce the drug substance for KRYSTEXXA. We must purchase our entire supply of mPEG-NPC from NOF unless NOF fails to supply at least 75% of our firm orders, in which case we may obtain mPEG-NPC from a third party until NOF’s supply failure is remedied to our reasonable satisfaction.
Under the agreement, we are obligated to make specified minimum purchases of mPEG-NPC from NOF. We must provide NOF with a rolling forecast on a quarterly basis setting forth the total quantity of mPEG-NPC that we expect to require in the following 18 months. The first six months of each forecast represent a rolling firm irrevocable order, and we may only increase or decrease our forecast for the next 12 months within specified limits. As of December 31, 2010, based on current forecasts, we expected to purchase mPEG-NPC at an aggregate cost of approximately $2.3 million during 2011. For any given year, upon three months advance notice, we may terminate our minimum purchase obligation for the entire year or the remainder of that year by paying NOF 50% of the minimum purchase obligation for that year or the remainder of that year.
NOF is obligated under the supply agreement to use commercially reasonable efforts to submit a Type II Drug Master File, or its equivalent, to the appropriate regulatory agency in one country outside the United States or in the European Union. Our agreement with NOF has an initial term ending in May 2017 and may be extended for an additional 10 years by mutual agreement of the parties at least 12 months before the expiration of the initial term. Prior to the expiration of the term, either we or NOF may terminate the agreement for convenience upon 24 months advance notice. Either we or NOF may terminate the agreement in the event of the other party’s insolvency or uncured material breach. In the event that NOF terminates the agreement for convenience or if we terminate the agreement for NOF’s breach or bankruptcy, we may require NOF to continue to supply mPEG-NPC for up to two years following the termination date. If we terminate the agreement for convenience or NOF terminates the agreement for our breach, we must pay NOF 50% of the minimum purchase obligation for the period from the termination date until the date on which the agreement would have expired.
Sigma-Tau PharmaSource, Inc.
In October 2008, we entered into a non-exclusive commercial supply agreement with Sigma-Tau (formerly known as Enzon Pharmaceuticals, Inc., which was acquired by Sigma-Tau in January 2010), which replaced our 2006 service agreement with Sigma-Tau. Under the terms of the commercial supply agreement, Sigma-Tau has agreed to fill, label, package, test and provide specified product support services for the final KRYSTEXXA product. In return, we agreed that once KRYSTEXXA received marketing approval from the FDA, we would purchase from Sigma-Tau product support services. As of December 31, 2010, we expected to purchase from Sigma-Tau product support services at an aggregate cost of approximately $1.7 million over the next 12 months. These purchase obligations are based on a rolling forecast that we have agreed to provide to Sigma-Tau on a quarterly basis setting forth the total amount of final product that we expect to require in the following 24 months. The first six months of each forecast will represent a rolling firm irrevocable order, and we may only increase or decrease our forecast for the next 18 months within specified limits. If we cancel batches subject to a firm order, we must pay Sigma-Tau a fee. Under the agreement, we are also obligated to pay Sigma-Tau a rolling, non-refundable capacity reservation fee, which may be credited against the fees for Sigma-Tau’s production of the final product. During 2010 and 2009, we incurred $0.5 million and $0.3 million, respectively, in capacity reservation fees. Capacity reservation fees incurred before FDA approval were recorded as research and development expenses, in the amount of $0.3 million for both 2010 and 2009. Capacity and reservation fees of $0.2 million incurred after FDA approval were recorded to the balance sheet in 2010. As a result of the grant by the FDA of marketing approval for KRYSTEXXA in the United States, we will no longer expense manufacturing costs relating to KRYSTEXXA as research and development expense. Instead, we will capitalize these costs as inventory as they are incurred.
Either we or Sigma-Tau may terminate the agreement upon 24 months advance notice given 30 days before each year’s anniversary date of the agreement. If we terminate the agreement, we would be obligated to pay Sigma-Tau a fee based on the previously submitted rolling forecasts. Either we or Sigma-Tau may also terminate the agreement in the event of insolvency or uncured material default in performance by either party.
We believe that our current arrangements for the supply of clinical and commercial quantities of pegloticase drug substance and finished form KRYSTEXXA will be adequate to satisfy our currently forecasted commercial requirements of KRYSTEXXA.
Mountain View Pharmaceuticals, Inc. and Duke University
We are party to an exclusive royalty bearing license agreement with MVP and Duke, originally entered into in August 1997 and amended in November 2001, granting us rights under technology relating to mammalian and non-mammalian uricases, and MVP’s technology relating to mPEG-NPC conjugates of these uricases, as well as patents and pending patent applications covering this technology, to make, use and sell, for human treatment, products that use this technology. These patents and pending patent applications constitute the fundamental composition of matter and underlying manufacturing patents for KRYSTEXXA. Under this agreement, we also have the exclusive license to the trademark Puricase ® , which is a registered trademark of MVP and was available for potential use as the proprietary name of the product candidate we now refer to as KRYSTEXXA. However, if we elect not to use the trademark Puricase, or if we otherwise fail to use the trademark Puricase within one year after the first sale of any product which uses the licensed technology, then MVP would retain all rights to use the trademark Puricase.
Under the agreement, we are required to use best efforts to bring to market and diligently market products that use the licensed technology. The agreement requires us to pay to MVP and Duke quarterly royalty payments within 60 days after the end of each quarter based on KRYSTEXXA net sales we make in that quarter. The royalty rate for a particular quarter ranges between 8% and 12% of net sales based on the amount of cumulative net sales made by us or our sub-licensees. Under the agreement, we are also required to pay royalties of 20% of any revenues or other consideration we receive from sub-licensees during any quarter. During the year ended December 31, 2008, we made aggregate milestone payments to MVP and Duke of $0.5 million upon the filing of our BLA for KRYSTEXXA. In addition, during the year ended December 31, 2010, we made aggregate milestone payments of approximately $0.8 million to MVP and Duke as a result of obtaining regulatory approval of KRYSTEXXA in the United States which was one of five major global markets identified in the agreement. We are also required to pay up to an aggregate of approximately $1.8 million to MVP and Duke upon the successful commercialization of KRYSTEXXA and attainment of specified KRYSTEXXA sales targets. As of December 31, 2010, we had made aggregate payments of approximately $2.5 million to MVP and Duke for the achievement of milestones under this agreement.
The agreement remains in effect, on a country-by-country basis, for the longer of 10 years from the date of first sale of KRYSTEXXA in such country, or the date of expiration of the last-to-expire patent covered by the agreement in such country. We may terminate this agreement in one or more countries with six months prior notice, and we may also terminate the agreement with respect to any country in which the licensed patents are infringed by a third party or in which the manufacture, use or sale of KRYSTEXXA infringes a third party’s intellectual property rights. Either we or the licensors may also terminate the agreement, with respect to the countries affected, upon the other party’s material breach, if not cured within a specified period of time, or immediately upon the other party’s third or subsequent material breach of the agreement or the other party’s fraud, willful misconduct or illegal conduct. Either party may also terminate the agreement for the other party’s bankruptcy or insolvency. Upon a termination of the agreement in one or more countries, all intellectual property rights conveyed to us with respect to the terminated countries under the agreement, including regulatory applications and pre-clinical and clinical data, revert to MVP and Duke and we are permitted to sell off any remaining inventory of KRYSTEXXA for such countries.
【Reimbursement and Pricing Controls】
In many markets today, including the United States as well as other markets in which we or any potential collaborator would commercialize KRYSTEXXA if we obtain marketing approval to do so, the prices of pharmaceuticals are constantly being subjected to direct and indirect price controls by a multitude of laws and reimbursement programs with varying price control mechanisms. In addition, where pricing of a pharmaceutical product varies from jurisdiction to jurisdiction, parallel importing in which product sold at a lower price in one jurisdiction may be legally or illegally imported into higher priced jurisdictions may undercut pricing in that higher priced jurisdiction.
Since we set the price for KRYSTEXXA at $2,300 per 8 mg vial, private and public payors are determining their interest in providing access to KRYSTEXXA. They are also determining what requirements or hurdles, such as prior authorization, to put in place for patients to qualify for therapy and ultimately what level of reimbursement they will provide, as well as the level of contribution required from the patient. These access decisions are closely linked to the price of KRYSTEXXA and our ability to demonstrate clinical and economic benefits for a payor’s covered populations.
Given that KRYSTEXXA is an orphan drug targeting a relatively small patient population without alternative approved therapies, we expect that KRYSTEXXA will be reimbursed by most major plans. However, we anticipate usage to be restricted to approved labeling or any relevant published treatment guidelines. In the United States, we expect limitations to be imposed through prior authorization and possibly through step therapy, by which patients would be required to fail both allopurinol and febuxostat before KRYSTEXXA would be reimbursed. We expect KRYSTEXXA to be covered mainly as a medical benefit as it will be administered by healthcare professionals in medical specialist offices, hospital infusion suites and independent infusion centers.
In the European Community, governments influence the price of pharmaceutical products through their pricing and reimbursement rules and control of national health care systems that fund a large part of the cost of those products to consumers. Some jurisdictions operate positive and negative list systems under which products may only be marketed once a reimbursement price has been agreed. Other member states allow companies to fix their own prices for medicines, but monitor and control company profits. The downward pressure on health care costs in general, particularly prescription drugs, has become very intense. As a result, increasingly high barriers are being erected to the entry of new products.
【Patents and Proprietary Rights】
Our scientific staff, contract manufacturing partners and consultants continually work to develop proprietary techniques, processes and products. We protect our intellectual property rights in this work by a variety of means, including assignments of inventions from our scientific staff, contract manufacturing partners and consultants, and filing patent and trademark applications in the United States, Europe and other major industrialized countries. We also rely upon trade secrets and improvements, unpatented proprietary know-how and continuing technological innovation to develop and maintain our competitive position.
As of February 24, 2011, we maintained 22 issued U.S. patents either owned or exclusively licensed by us, and 108 foreign issued patents in a number of jurisdictions. Additionally, as of February 24, 2011, we owned or have exclusively licensed to us, 5 issued U.S. patents, 11 pending U.S. patent applications, 90 issued foreign patents and 145 pending foreign patent applications in a number of jurisdictions in support of KRYSTEXXA. However, our patent applications might not result in issued patents and issued patents might be circumvented or invalidated. The expiration or loss of patent protection resulting from legal challenge normally results in significant competition from generic products against the originally patented product and can result in significant reduction in sales of that product in a very short time. For example, generic competition for Oxandrin began in December 2006 and the introduction of generic products has caused a significant decrease in our Oxandrin revenues, which has had an adverse affect on our financial results and cash flow. We believe that important legal issues remain to be resolved as to the extent and scope of patent protection, and we expect that in certain cases litigation may be necessary to determine the validity and scope of our and others proprietary rights. Such litigation may consume substantial amounts of our resources.
We are aware of patents and patent applications issued to and filed by other companies with respect to technology that is potentially useful to us and, in some cases, related to products and processes being developed by us. We cannot currently assess the effect, if any, that these patents may have on our operations.
In the aggregate, our patent and related rights are of material importance to our business. We have exclusively licensed from MVP and Duke issued patents and pending patent applications in numerous countries worldwide, including the United States, all of the countries included in Europe, China and Japan, directed to PEGylated urate oxidase, as well as methods for making and using PEGylated urate oxidase. We have also jointly filed U.S. patent applications with Duke directed to administration of PEGylated urate oxidase. In addition, we are the sole owner of several pending patent applications filed in numerous countries worldwide, including the United States, all of the countries included in Europe, China and Japan, directed to urate oxidase. Our licensed, co-owned and solely-owned issued patents and pending patent applications relating to PEGylated urate oxidase, if issued, would expire between 2019 and 2026, not including any possible patent term extensions that may be available as a result of the recent FDA approval on September 14, 2010 of KRYSTEXXA for marketing in the United States.
【Competition】
On September 14, 2010, we received FDA approval for marketing of KRYSTEXXA in the United States as a treatment for chronic gout in adult patients refractory to conventional therapy. There is no other drug or biologic approved for this patient population. Currently, by far the most prevalent conventional treatment for patients with gout is allopurinol, which can lower uric acid levels by inhibiting uric acid formation. Additionally, a small number of gout patients are treated with probenecid, which can lower uric acid levels by increasing excretion of uric acid. Febuxostat is another treatment for gout that received FDA approval in February 2009 and was launched in the U.S. market in March 2009 under the trade name Uloric ® . Febuxostat can lower uric acid levels by inhibiting uric acid formation through the same mechanism of action as allopurinol. Although febuxostat at the 80 mg dose has demonstrated superior uric acid control as compared to the most commonly used dose of allopurinol in randomized head-to-head clinical trials, febuxostat has not demonstrated superior clinical benefits in comparison to allopurinol. If febuxostat is able to adequately treat some gout patients who are unable to be adequately treated by allopurinol, it will reduce the population of patients with chronic gout that is refractory to conventional therapy and therefore our target market. Febuxostat was developed by Teijin Pharma Limited in Japan and licensed to Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. in the United States and to Ipsen Pharmaceuticals, or Ipsen, in Europe. In October 2009, Ipsen subsequently granted exclusive license rights in 41 countries to the Menarini Group.
In addition to the drugs which are currently on the market that treat patients with gout, there are companies who are developing new medications for the gout market. Ardea Biosciences is currently developing RDEA594 for the treatment of hyperuricemia and gout. This product candidate recently generated positive results from a Phase 2a study to show normalization of the amount of uric acid excreted by gout patients previously classified as under-excretors. As this product is still in mid-stage development, it is uncertain if this drug candidate will be approved for marketing by the FDA alone, or in combination with other products, in the future.
Legislation has been introduced in the U.S. Congress that, if enacted or implemented, would permit more widespread reimportation of drugs and biologics from foreign countries into the United States. This may include reimportation from foreign countries where the drugs are sold at lower prices than in the United States. Such legislation, or similar regulatory changes, if enacted, could be an additional competitive factor for any approved products that we market. Legislation also has been introduced in the U.S. Congress that, if enacted, would permit the FDA to approve biosimilar versions of biological products like KRYSTEXXA through an abbreviated approval pathway. Such legislation, or similar regulatory changes, if enacted could result in earlier entry of similar, competing products and be another competitive factor for KRYSTEXXA.
[2006] P3段階 [COMPETITION 2006] If and when commercialized, Puricase will be launched in the gout treatment-failure population, an indication for which there is currently no product commercially available. Products used to treat the symptoms of gout, such as gout flares and synovitis, could be used concomitantly in patients also using Puricase, as long as symptoms and signs of the disease persist. Other uric acid lowering therapies, such as probenecid, oxypurinol, and allopurinol, have not been tested for use in combination with Puricase. Puricaseは Mountain View Pharmaceuticals, Inc.により創製され、1998.8.17にSavientに全世界ライセンスを与えた。
[1312]●製品 フェブキソスタットFebuxostat (Uloric -Takeda)
日本語版註）フェブキソスタットFebuxostat (Uloric -Takeda)
【別名】TMX-67 【開発元】帝人ファーマ [DBR_ID]x
【化学名】2-[3-cyano4-(2-methylpropoxy) phenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid
【承認】FDA申請=2004.12、米承認勧告081124、FDA承認=2009.2.13、米国発売2009.3.13[Takeda] 【製剤】１錠中Febuxostat 40mgまたは80mg 【適応】(痛風に伴う高尿酸血症の長期にわたる管理) indicated for the chronic management of hyperuricemia in patients with gout. 【用法用量】初回１日１回40mgを２週間、維持量として１日１回40mgまたは80mg。 40mgでで血中尿酸値が6mg/dLを達成できないとき8mgに増量。
【作用】非プリン型選択的キサンチンオキシダーゼ阻害剤※キサンチンオキシダーゼ：痛風の原因となる尿酸生成合成酵素 a xanthine oxidase (XO) inhibitor, achieves its therapeutic effect by decreasing serum uric acid. ULORIC is not expected to inhibit other enzymes involved in purine and pyrimidine synthesis and metabolism at therapeutic concentrations. 【特徴】米国では約40年ぶりに発売される痛風・高尿酸血症治療剤。同剤は、痛風・高尿酸血症患者の血中尿酸値を低下させる効果を有しており、臨床試験において、その有効性と安全性が確認されている。また、軽度から中等度の腎機能障害あるいは肝機能障害を有する患者でも、投与量を調節することなく服薬出来る結果を得ている。 日本で「高尿酸血症」を適応症とする本邦初の薬剤である。 新しい阻害機序を有する、1日1回投与のキサンチンオキシダーゼ阻害剤（XOI）である。
【製品情報】www.uloric.com 【添付文書】Uloric-PI
【提携】欧州はIpsen(2003.7契約)、北米は武田薬品にライセンス 【EU】Adenuric[Beaufour Ipsen Pharm] INN: febuxostat; EU申請2006.8 - EU承認勧告2008.2.21 - EU承認2008.4.21 2009年10月にはイプセン（Ipsen）社が、イタリアの大手製薬会社であるメナリーニ（Menarini）社と独占的なサブライセンス契約を締結した。 本契約により、帝人ファーマはメナリーニ社に対して製品を供給し、その対価を受け取る。メナリーニ社は、ＥＵ圏およびロシア以西の計41カ国における「ＴＭＸ－６７」の販売権を持ち、2010年初頭より商標「Adenuric(R)（アデニュリック）」として販売開始を目指す。なお、フランスにおいては、イプセン社がコ・プロモーション（共同販促）の権利を有している。 欧州での販売は、当面、フランスでの発売（2010年3月8日）を起点に、イギリス（3月11日）、ドイツ（3月15日）、アイルランド（3月29日）の各国において販売を開始。その後も、メナリーニ社が販売権を有するＥＵ圏およびロシア以西の計４１ヵ国において順次販売を開始予定。
【日本】「フェブリク®錠」[帝人ファーマ]申請2004.4→再申請2009.12.25 - 承認2011.1.21 - 薬価基準収載年月日2011年3月11日 - 発売2011.5.17 【製剤～日本】フェブリク錠：1錠中フェブキソスタット10mg,20mg,40mg 【適応～日本】痛風、高尿酸血症 【用法用量～日本】通常、成人にはフェブキソスタットとして1日10mgより開始し、1日1回経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1日1回40mgで、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1日1回60mgとする。 【製品情報～日本】フェブリク錠10mg,20mg,40mg 【添付文書～日本】フェブリク錠10mg,20mg,40mg - インタビューフォーム 【その他】
【開発の経緯】
高尿酸血症の治療は、尿酸降下薬による尿酸降下療法が中心だが、これまで使用できる薬剤の選択肢が限られていた。帝人株式会社（現 帝人ファーマ株式会社）は尿酸降下薬に新たな選択肢をもたらすことが高尿酸血症治療の進展に寄与すると考え、1988年より自社において尿酸降下薬の創薬研究に着手し、1991年にプリン骨格を有さない新規キサンチンオキシダーゼ阻害剤フェブキソスタット（febuxostat）を発見した。本邦では、1995年からフェブキソスタットを主成分とするフェブリク®錠の第Ⅰ相臨床試験が開始され、以降、第Ⅱ相臨床試験、第Ⅲ相臨床試験を経て、2010年に長期投与試験が終了した。フェブリク®錠を投与した合計1,027例の痛風を含む高尿酸血症患者を評価した結果、日本人の痛風を含む高尿酸血症患者に対する有効性及び安全性が確認され、2011年1月に「痛風、高尿酸血症」の効能・効果で製造販売承認を取得した。2011年1月現在、米国、カナダ、欧州7ヵ国で使用され、韓国では発売準備中である。US Pharmacopeial Commission AMA: United States Adopted Names BIAM --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順 NLM: MeSH HOme ---MeSH Online search
【日本語版コメント1312～痛風の長期治療薬フェブキソスタットFebuxostat (Uloric -Takeda)】
痛風は、過飽和の高尿酸体液より析出した尿酸一ナトリウムの結晶が関節および腱の内部やまわりに沈着することにより起こる末梢関節の再発性の急性または慢性関節炎。 痛風はわが国に於いて1960年以降著しい増加を認めた疾患であり、現在の本邦における痛風患者数は30～60万人と推定されるが、「患者調査」による痛風患者数は13.9万人(2005年)。 痛風の基礎的病態ともいえる高尿酸血症もまたわが国で増加傾向を認めており、成人男性の約20％が高尿酸血症で現在数百万人の高尿酸血症者がいると推定される。(非関節炎性・非痛風性の高尿酸血症患者数は年10.9万人)「高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン(2002年)によれば、コルヒチン、NSAIDS、ステロイド薬の３種選択でき、痛風発作の前兆期にはコルヒチン１錠、極期にはNSAIDS短期大量療法が一般的。 痛風関節炎を繰り返す症例や痛風結節を認める症例は尿酸降下薬の適応となる。尿酸降下薬は尿酸排泄促進薬(プロベネシド、ブコローム、ベンズブロマロン)と尿酸生成抑制薬(アロプリノール)がある。
今回採り上げたフェブキソスタットは帝人ファーマが創製した新規の痛風・高尿酸血症治療剤で痛風の原因となる尿酸生成合成酵素キサンチンオキシダーゼの阻害剤。日本では追加臨床試験実施中で再申請準備中、米国は武田薬品にライセンスし2009.3.3発売、欧州は仏イプセン社にライセンス2008.4.2承認済み。→詳細は参考資料●MLリソース：高尿酸血症治療剤に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・キサンチンオキシダーゼ阻害薬フェブキソスタットが、痛風患者における高尿酸血症の長期管理薬として承認された。
・本剤は、痛風を伴う高尿酸血症の長期治療においてアロプリノール300 mgよりも有効である。
・軽度～中等度の腎機能障害患者における用量の減量は不要。
・心血管イベントの発生はまれだが、その頻度はフェブキソスタット80 mgでアロプリノールよりも多い。
●承認データ：FDA ●FDA Newsroom - FDA Press Releases FDA Approves Drug for Gout Management[2009.2.13] ●Index to Drug-Specific Information ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
★Drug Name(s) =ULORIC (FEBUXOSTAT) FDA Application No. =(NDA) 021856 Active Ingredient(s)=FEBUXOSTAT Company =TAKEDA PHARMS Dosage Form/Route =TABLET; ORAL Strength =40MG, 80MG - Approval Date=02/13/2009[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review 申請1-Jul-2008 適応for the use of Uloric in the chronic management of hyperuricemia in patients with gout. Original Approval or Tentative Approval Date February 13, 2009 Chemical Type 1 New molecular entity (NME) Review Classification S Standard review drug
●Electronic Orange Book Application Number: 021856 Active Ingredient : FEBUXOSTAT Proprietary Name : ULORIC [TAKEDA PHARMS] TABLET; ORAL 40MG,80MG Approval Date : Feb 13, 2009 Exclusivity Data : NCE Feb 13, 2014 Patent Data : 5614520 Mar 25, 2014 Y Y U-954 6225474 Jun 18, 2019 Y 7361676 Mar 8, 2024 Y
●FDA Advisory Committees 参考●ML資料：FDA諮問委員会～議題 FDA Advisory Committees CDER■Arthritis Drugs - http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ArthritisDrugsAdvisoryCommittee/default.htm CDER■Arthritis Drugs 2009 | 2008 | 2007 | 2006 | 2005 | 2004 | CDER■2003
ML 開催日 議題 備考 2009.06.16 (BLA) 125293, KRYSTEXXA (pegloticase), Savient Pharmaceuticals, Inc.再発性慢性痛風
※資料Briefing Information | 【審議結果/Minutes】[承認可否]Yes=14,No=1,保留=0KRYSTEXXA (pegloticase) 1312 2008.11.24 (NDA) 21-856, ULORIC (febuxostat), Takeda Pharmaceuticals North America, Inc., 高尿酸血症治療剤
※資料Briefing Information | Slides | Transcript: Part1 - Part2 - Part3 | 【審議結果/Minutes】[慢性痛風治療薬として承認可否]Yes=12,No=0,保留=1ULORIC (febuxostat)
●日本
治験薬記号(一般名)
および剤型予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名開発段階 その他 国内 海外 (地域) ●リスト除外品目～承認 ULORIC(R)/TMX-67(febuxostatフェブキソスタット) 経口剤[武田薬品] 痛風に伴う高尿酸血症
(非プリン型選択的キサンチンオキシダーゼ阻害剤)米国発売2009.3.13
米国承認2009.2.13
米国審査継続
米承認勧告081124
米国申請2004.12導入(帝人ファーマ) 【メモ】帝人ファーマが自社創製した新規の痛風・高尿酸血症治療剤。 フェブキソスタットは、新規のキサンチンオキシダーゼ[※]阻害剤であり、米国では約40年ぶりに発売される痛風・高尿酸血症治療剤。同剤は、痛風・高尿酸血症患者の血中尿酸値を低下させる効果を有しており、臨床試験において、その有効性と安全性が確認されている。また、軽度から中等度の腎機能障害あるいは肝機能障害を有する患者でも、投与量を調節することなく服薬出来る結果を得ている。※キサンチンオキシダーゼ：痛風の原因となる尿酸生成合成酵素/ 米国では武田ファーマシューティカルズ・ノースアメリカ株式会社（TPNA社）が米国における販売を開始している。TPNA社は、米国におけるフェブキソスタットの独占的開発・販売権を有している。 「Adenuric(R)(アデニュリック)」米国ULORIC(R)/TMX-67(febuxostat)[帝人ファーマ] 痛風・高尿酸血症
(高活性キサンチンオキシダーゼ阻害剤/XOD阻害剤)追加臨床試験実施中(中型)
申請2004.4→再申請準備中→再申請2009.12.25米国発売2009.3.13
米国承認2009.2.13
米国審査継続
EU承認2008.4.21
EU承認勧告2008.2.21
EU申請2006.8
FDA申請2004.12自社;イプセン社が商標「Adenuric(R)（アデニュリック）」; 【メモ】痛風は、尿酸結晶の沈着により激痛を伴う痛風関節炎の症状がよく知られているが、血清尿酸値をコントロールせずに高尿酸血症を放置すると、痛風結節、尿路結石を含む腎障害に進行していく慢性疾患。痛風に伴う高尿酸血症の治療薬としては、主としてキサンチンオキシダーゼ（痛風の原因となる尿酸の生合成酵素）阻害剤が用いられているが、現在、臨床使用されている薬剤は、約４０年前に開発されたアロプリノールのみであり、臨床における薬剤選択の幅を広げるという意味からも新規薬剤の開発が望まれていた。 「ＴＭＸ－６７」は、こうした期待に応えるべく、帝人ファーマにおいて研究を重ねた結果見いだされた新規痛風治療薬で、アロプリノールとは全く異なる基本構造を有する、世界初の非プリン型選択的キサンチンオキシダーゼ阻害剤であり、１日１回の服薬で尿酸低下作用を発揮する。 帝人ファーマは、「ＴＭＸ－６７」を医薬品事業における世界戦略商品として位置付けており、国内では再申請に向けて現在準備中。
欧州の導出先である仏イプセン（Ipsen）社とは２００３年７月にライセンス契約を締結し、イプセン社が２００６年８月にＥＭＥＡに承認申請を行っていたもので、イプセン社が商標「Adenuric(R)（アデニュリック）」として販売。
米国では武田ファーマシューティカルズ・ノースアメリカ株式会社（TPNA社）がULORIC(R)として米国における販売を開始している。TPNA社は、米国におけるフェブキソスタットの独占的開発・販売権を有している。
帝人ファーマは台湾の台湾アステラス製薬股?有限公司と台湾における独占販売契約を締結[2009.5.12]、また韓国の導出先として2004年8月に独占契約したエスケーケミカルズ株式会社は2008年7月に申請していたが、韓国食品医薬品局(ＫＦＤＡ)から痛風発作を伴う高尿酸血症治療剤として販売承認を取得した。(2009.6.30)１年以内に予想される薬価収載を経て、商標「ＦＥＢＵＲＩＣ(R)（フェブリック）」として販売していくことになる。
●EU承認 ●EMEA - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Adenuric INN: febuxostat Rev. 1 04/11/08 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Public assessment report (6) 4. Procedural steps taken and scientific information after authorisation Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name of the Medicinal Product] Adenuric [Marketing Authorisation Holder] Beaufour Ipsen Pharm 24 rue Erlanger ,75781 Paris Cedex 16 ,France [Active Substance] febuxostat [International Nonproprietary Name or Common Name] febuxostat [Pharmaco-therapeutic Group] Preparations inhibiting uric acid production [ATC Code] M04AA03 [Therapeutic Indication] Treatment of chronic hyperuricaemia in conditions where urate deposition has already occurred (including a history, or presence of, tophus and/or gouty arthritis). [Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union] 21 April 2008 [Orphan medicinal product designation date] Not applicable EPARs for authorised medicinal products for human use ●CHMP Press Releases ●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧 ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date
●帝人株式会社 ■投資家情報 帝人 (EDINETコード：263001) ●IRライブラリー - 決算関連 ★決算短信 決算短信2008.3[pdf,40p] 決算短信2007.3[pdf,47p] 決算短信2006.3[pdf,47p] ★有価証券報告書 有価証券報告書2007.3[pdf,130p] 有価証券報告書2006.3[pdf,p] ★説明会資料 個人投資家向け説明会資料2007.8.31[pdf,32p] ●グループニュース ★医薬医療事業グループニュース イーライリリー・アンド・カンパニーと帝人株式会社重症敗血症治療薬の日本におけるライセンス契約締結[2002.6.10] --- 画期的新薬、活性型ドロトレコジンアルファ（米国製品名：XigrisTM［ザイグリス］） ●医薬医療事業 →2003.10 ●帝人ファーマ株式会社ヘ移管
●武田薬品工業株式会社 ●医療用医薬品情報 ●ニュースリリース ●研究開発パイプライン ■株主・投資家向け情報 ★財務ハイライト ★決算データ 2009年3月期決算短信（連結）[pdf,52p] - データブック[pdf,38p] - 決算説明資料[pdf,20p] 2008年3月期決算短信（連結）[pdf,56p] - データブック[pdf,37p] - 決算説明資料[pdf,22p] 平成19年3月期決算(連結)決算短信 平成19年3月期 データブック 平成19年3月期決算説明資料 ★プレゼンテーション メリルリンチ・カンファレンス（ 2007年2月6日開催 ） 06-10中期計画説明会[2006.5.11,pdf,22p] 06-10中期計画について～「日本発の世界的製薬企業」の創生～[2006.5.11] ★有価証券報告書 第130期 有価証券報告書（2006年4月1日～2007年3月31日） ★アニュアルレポート アニュアルレポート2006 ★事業活動報告 ●金融庁電子開示システム（EDINET) - 有価証券報告書(EDINETコード：266002)
●Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.
Rasburicase (Elitek [Sanofi-Aventis])
[1143]●製品Rasburicase (Elitek [Sanofi-Aventis])
日本語版註）Rasburicase (Elitek [Sanofi-Aventis]) [ras byoor' i kayse]ラスブリケ－ス
【別名】Fasturtecファストウレテック[欧州], SR29142 【開発元】Sanofi-Aventis(旧Sanofi-Synthelabo) [DBR_ID]
【化学名】genetically engineered urate oxidase enzyme. CAS-134774-45-1
【承認】FDA申請=、FDA承認=2002.7.16、米国発売=2002.8予定 【製剤】I.V. infusion :0.15 mg/kg or 0.20 mg/kg as a single daily dose for 5 days :Initiate chemotherapy 4 to 24 hours after first dose of rasburicase 【適応】(悪性血液腫瘍患者の腫瘍崩壊症候群に伴う、急性高尿酸血症の治療) For initial management of plasma uric acid levels in pediatric patients with leukemia, lymphoma, and solid tumor malignancies who are receiving anticancer therapy expected to result in tumor lysis and subsequent elevation of plasma uric acid. 【用法用量】 【作用】 【特徴】 【製品情報】www.elitekinfo.com 【添付文書】Elitek Prescribing Information 【EU】Fasturtec INN:Rasburicase[Sanofi-Aventis] 申請=1999;CPMP16-Nov-2000の承認勧告に基づき、EMEA承認=23-Feb-2001; 発売=英2001.5 【日本】ラスブリケ－ス[サノフィ・サンテラボ株式会社]申請2008.9(高尿酸血症) 【その他】特許EP408461, July 2015
●USAN Revisions 27(1)Jan.-Feb 2001 Rasburicase [2000] [ras byoor' i kayse]. C1523H2383N417O462S7 [monomer]. [1] Oxidase, urate [Aspergillus flavus clone 9C/9A reduced]; [2] Urate oxydase [tetramer of the N-ace- tylpolypeptide of 301 amino acids]. Molecular weight is approximately 34,151.65 daltons [monomer]. CAS-134774- 45-1. INN. Treatment of malignancy-associated or chemo- therapy-induced hyperuricemia. [Sanofi-Synthelabo] SR29142
【日本語版コメント】
Tumor Lysis Syndrome[TLS]は、腫瘍崩壊症候群と呼ばれる、悪性腫瘍に対しての導入化学療法に引き続いて起こる，高リン酸血症，高カルシウム血症，高カリウム血症，高尿酸血症。 細胞崩壊の際の，細胞内産物放出によるものと考えられている。 これに関する日本語の資料は殆ど見あたらない。 海外での臨床報告例も少なく治療薬もアロプリノール程度しかなかった。 開発元サノフィ・サンテラボ社によると、「血液腫瘍や化学療法に感受性の高い腫瘍、とくに小児の化学療法の開始時に多く発生。他の代謝障害を伴う腫瘍融解性症候群の顕著なリスクは、尿酸結晶の析出によって生じる急性腎不全とされており、重篤な場合生命を脅かす合併症であり」非常に重要な新薬であるとして、全世界売上(2005年) 1億ユーロ(約120億円)を見込む。＜日本語版コメント用要約＞ ・静注ラスブリケースが小児の腫瘍崩壊症候群に伴う高尿酸血症の治療薬として承認された。 ・作用機序はアロプリノールとは異なり、尿酸をアラントインへ変換し尿中に排泄させる。 ・尿酸低下作用は経口アロプリノールよりも早く現れ、より有効。 ・アナフィラキシーなどの過敏反応を生じる可能性がある。 →詳細は参考資料●MLリソース：高尿酸血症治療剤に纏めた。
●承認データ：FDA ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
Drug Name(s) =ELITEK (RASBURICASE) FDA Application No. =(BLA) 103946 Active Ingredient(s)=RASBURICASE Company =SANOFI SYNTHELABO Dosage Form/Route =VIAL; INTRAVENOUS Strength =1.5MG/VIAL - Approval Date=07/12/2002[0000][Approval] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review - Approval Date=12/15/2004[5017][Supplement] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|添付文書「警告」Anaphylaxis更新 - Approval Date=09/10/2007[5049][Supplement] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|添付文書「Overdose」更新 Original Approval or Tentative Approval Date July 12, 2002 Indication for Use: Initial management of plasma uric acid levels in pediatric p atients with leukemia, lymphoma, and solid tumor malignancies who are receiving anti-cancer therapy expected to result in tumor lysis and subsequent elevation o f plasma uric acid
●EU承認 ●EMEA - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ●Fasturtec INN:Rasburicase (Rev. 8) - Published 15/08/07 - CPMP - 16-Nov-2000の承認勧告に基づき、23-Feb-2001 承認 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Scientific Discussion 4. Procedural steps taken before authorisation 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name of the Medicinal Product] Fasturtec [Marketing Authorisation Holder] SANOFI-AVENTIS 174 avenue de France, F-75013 Paris, France [Active Substance] Recombinant urate-oxidase enzyme [International Nonproprietary Name or Common Name] Rasburicase [Pharmaco-therapeutic Group] Detoxifying agents for antineoplastic treatment [ATC Code] V03AF07 [Therapeutic Indication] Treatment and prophylaxis of acute hyperuricaemia, in order to prevent acute renal failure, in patients with haematological malignancy with a high tumor burden and at risk of a rapid tumor lysis or shrinkage at initiation of chemotherapy. [Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union] 23 February 2001 [Orphan medicinal product designation date] Not applicable
■メーカーサイト
●Sanofi-Aventis ●Investors ★Financial Reports 20F 2006 sanofi-aventis[2007.3.30,pdf,292p]～SEC Annual erport Annual Report 2006 Sanofi-aventis[pdf,76p] Sustainable Development Report 2006[pdf,66p] 20F 2005 sanofi-aventis[2006.3.31,pdf,277p]～SEC Annual erport 20-F document 2004[2005.4.11,pdf,301p]～SEC Annual erport Annual Report 2003(Reference document) - [pdf,263p] - For Sanofi-Synthelabo - ここには1999年以降のSanofi-Synthelabo年次報告書有り。 ★Press Releases Strong growth of 25.7% in 2005 adjusted EPS - Nearly 90% of synergies delivered by end 2005
- Dividend increased by 26.7%[2006.2.24] - [pdf,18p] Strong growth of 18.2% in 2004 adjusted proforma EPS to 3.89 euros per share[2005.3.1] - [pdf,14p] ★Documents 2004 Full-Year Results - Analysts / Investors meeting in Paris presentation[2005.3.1,pdf,102p] ●Press Room ★Press Releases ●Drugs & products ★Oncology Fasturtec(R)/Elitek(R) (rasburicase) －First biotechnology product from Sanofi-Synthelabo's research, Fasturtec(R) was approved in Europe in 2001. In the United States, the product was approved in July 2002 under the name Elitek(R). Fasturtec(R) is now marketed throughout Europ e and the United States, and it is in the process of being made available to hea lthcare professionals in Australia, Asia and Latin America. ●Your Health ～疾病別 ●Our Research ～疾病別
●Sanofi-Aventis[US]●米国サイト -http://www.sanofi-aventis.us/index.html ●Press Room ●Products Elitek(TM) (rasburicase) Prescribing Information, Including Black Box Warning www.elitekinfo.com
●サノフィ・アベンティス・ジャパン●日本 --- http://www.sanofi-aventis.co.jp/index.html 2004年8月20日、サノフィ･サンテラボがアベンティスの事業を統合し、フランス及び欧州 で第1位、世界でも第3位となる製薬企業「サノフィ･アベンティス」が誕生しました。日 本においても、サノフィ･サンテラボ株式会社とアベンティス ファーマ株式会社の両社が、 サノフィ･アベンティスグループとして、2005年1月1日より共同・協調したオペレーショ ン業務を開始。そして、2006年1月1日に法的統合を行いサノフィ･アベンティス株式会社 が誕生しました。 ●プレスリリース 2006年度業績発表：厳しい環境の中で特定項目を除いた調整後EPSの伸長を引き続き達成[2007.2.22,pdf,28p] ●医療従事者 ★日本の開発品パイプライン
●Sanofi-Synthelabo
●Elitek(TM) (rasburicase) has been approved by the FDA in the United States[2002.7.16] - http://www.sanofi-synthelabous.com/news/2002/20020716.html Discovered by Sanofi-Synthelabo, rasburicase is a genetically engineered urate oxidase enzyme. The product was launched in Europe under the brand name Fastur tecR in the first half of 2001, and is currently in clinical development in Japan. Elitek(TM) is expected to be commercially available in the U.S. in August of this year. Worldwide sales of FasturtecR/Elitek(TM) should reach EUR 100 million in 2005. FasturtecR (rasburicase) Receives Marketing Approval in Europe[2002.3.29] - http://www.sanofi-synthelabous.com/news/2001/20010329.htm ●Elitek Prescribing Information[US] Fasturtec ★Sanofi-Synthelabo Information Meeting February 19 & 20, 2002[pdf] - http://en.sanofi-synthelabo.com/Images/44_2263.pdf; 40p in 66pages Rasburicase ※ Europe (Fasturtec) -Launched in several countries, including Germany , UK, Austria, The Netherland s, Sweden, Norway, Denmark, Finland, Greece ※ USA ( Elitek ) - Approval expected H1 2002 ※ Japan - Phase I completed ; Phase IIb to start Q3 2002
●サノフィ・サンテラボ株式会社 - http://www.sanofi-synthelabo.co.jp/index.htm ファストウレテック(SR29142)、ヨ-ロッパで販売承認受ける[2001.3.29,pdf] - http://www.sanofi-synthelabo.co.jp/jp/pdf/08-290301-FASTU-j.pdf サノフィ・サンテラボ(本社:フランス･パリ / 社長: ジャン・フランソワ・デュ エック)は、中央認可方式を経て、 「腫瘍量が多い血液悪性腫瘍患者や、化学療法の開始時に急速な腫瘍崩壊の危険 がある患者の急性腎不全を防止するための、急性高尿酸血症の治療と予防」を適用 として、ヨ－ロッパにおいてファストウレテック.（ラスブリケ－ス / SR29142） の販売承認を得ました。 尿酸血漿値の急速な増加は、腫瘍融解症候群の主な生物学的な結果であり、血液 腫瘍や化学療法に感受性の高い腫瘍、とくに小児の化学療法の開始時に多く発生し ます。他の代謝障害を伴う腫瘍融解性症候群の顕著なリスクは、尿酸結晶の析出に よって生じる急性腎不全とされており、重篤な場合生命を脅かす合併症であり、殆 どの患者は腎透析が必要になります。 ファストウレテック.の早期投与により、不溶性の尿酸はより水溶性のアラント インに急速に変化し、これは腎臓から容易に排出されるため、治癒可能な患者は腎 透析を免れることができます。 サノフィ・サンテラボによって開発されたラスブリケ-ス / SR29142 は、遺伝子 組み換えによるウレートオキシダーゼであり、現在、米国ではＦＤＡに申請中であ り、日本では臨床試験中です。 ヨ－ロッパにおけるファストウレテック.の発売は、今年の第2 四半期に計画され ており、全世界での売上げは、2005 年に1 億ユーロに達すると見込まれています。
●一般ニュース
UKMI :UK Medicines Information Pharmacists Group - NEW MEDICINES ON THE MARKET:Rasburicase - http://www.ukmi.nhs.uk/NewMaterial/html/docs/rasburicase.pdf by Produced by the UK Medicines Information Pharmacists Group
■Tumor lysis syndrome 腫瘍崩壊症候群
Tumor lysis syndrome 腫瘍崩壊症候群 （悪性新生物に対しての導入化学療法に引き続いて起こる，高リン酸血症，高カルシウム 血症，高カリウム血症，高尿酸血症．細胞崩壊の際の，細胞内産物放出によるものと考えられている）． National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC ) ver.2.0 -Jan.30,1998
～日本語訳JCOG 版[pdf,31p]
●解説等のページ ●TLSED.Net - http://www.tlsed.net/ ; Tumor lysis syndrome専門サイト eMedicine:Tumor lysis syndrome[2002.7.17] - http://www.emedicine.com/ped/topic2328.htm; Author: Amit P Sarnaik, MD 概説記事 eMedicine:Tumor lysis syndrome[2002.7.10] - http://www.emedicine.com/med/topic2327.htm; Author: Koyamangalath Krishnan, MD, FRCP Synonyms and related keywords: acute tumor lysis syndrome, ATLS, malignancy-associated hyperuricemia ●レビュー Tumour Lysis Syndrome - http://www.orthoplex.com.au/tumourlysissyndrome.htm; By Henry Osiecki ●解説 Pediatric Emergency Manual:ACUTE TUMOR LYSIS SYNDROME - http://www.vnh.org/PediatricEmergencyManual/Oncologic.html Department of Pediatrics, San Antonio Uniformed Services HEC Pediatric Residency ●データシート Tumor Lysis Syndrome[pdf, 2p] - by Kevin Lee; AM Report 8/12/02 Univ. North Carolina
●その他データ ●添付文書中の「TLS」 Epirubucun(ファルモルビシン[協和発酵]) 使用上の注意改訂情報（平成１４年１月９日指示分）【医薬品名】硫酸ビンクリスチン ロイスタチン添付文書[ヤンセン] リツキサン添付文書 - http://www.chugai-pharm.co.jp/di/scholar/item/drug_data/rit/pi/rit_pi.html 腫瘍量の急激な減少に伴い、腎不全、高カリウム血症、低カルシウム血症、高尿酸血症、高Al-P血症等の腫瘍崩壊症候群(tumor lysis syndrome) があらわれ、本症候群に起因した急性腎不全による死亡例及び透析が必要となった患者が報告されている。 ●文献 Rasburicase is safe and effective in treatment and prophylaxis of hyperuricemia
in children and adults with hematological malignancies at risk of tumor lysis syndrome - Stanton Goldman et al., ASCO Program/Proceedings - abs.1595, (2002) ASCO - American Society of Clinical Oncology Acute Tumor Lysis Syndrome in a Patient With Mixed Small Cell and Non亡mall Cell Tumor[pdf,7p] - Mayo Clin Proc, 77:722-728,July 2002; case reports by HASSANALI H. SEWANI ]Acute Tumor Lysis Syndrome With Choriocarcinoma[pdf, 4p] - Southern Medical Journal 93(9)916-919,Sept. 2000; by CHARLES D. BLANKE ●ビデオ Oncologic Emergencies: Tumor Lysis Syndrome and Pleural Effusion - Oncology Nursing Today 2nd programとして ●Teleconference & スライド Innovations in the Management of Tumor Lysis Syndrome for Adult and Pediatric Populations - http://www.cancercare.org/clinical/education/teleconferences/tele_26832.asp
株式会社メドレット Medlet Japan KK
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- 作成：2002.12.16 最終更新:2011.6.29 小菅博之
The Medical Letter日本語版
●追加メモ to 1143,1312,1326,1357
On Drugs and Therapeutics
- このページは［The Medical Letter日本語版］の補足データとして添付しています。 ［The Medical Letter］は新薬の厳正な評価誌であり、ここに収録される製品は新しくＦＤＡ承認された新薬に対する評価を中心としています。
- 企画意図の第一は、収録製品についての米国内・世界での背景情報です。 例えば、各製品の承認関連データ、競合品との、あるいは市場での位置づけ、疫学データなど。 第二は、日本での該当製品や市場の情報。 市場の主要製品売上、開発中の治験薬等。 調査項目としては、■製品■解説■データ■臨床ガイドラインなど■総説記事・文献■ニュース・トピックス■リンク■主要サイト
