MLリソース：高脂血症治療薬
■個別収録製品●[1283]simvastatin/niacin extended-release tablet (Simcor[Abbott])徐放性ニコチン酸／シンバスタチン配合剤(シムコール)
日本語版註）simvastatin/niacin extended-release tablet (Simcor[Abbott])徐放性ニコチン酸／シンバスタチン配合剤(シムコール)
●[1191]ezetimibe+simvastatin(Vytorin Tabs[MSP Syngapore])バイトリン
【別名】KS-01-019 【開発元】Abbott [DBR_ID]
【承認】FDA申請=April 17, 2007、FDA承認=Feb 15, 2008、米国発売(Solvayと共販); 【製剤】持効錠-ニコチン酸／シンバスタチンを各500MG;20MG/750MG;20MG /1GM;20MG 【適応】1)原発性高コレステロール血症および混合型脂質異常症患者でシンバスタチンまたは徐放性ニコチン酸単独療法が不十分なとき、総C, LDL-C, Apo B, non-HDL-C, TGを低下させ、あるいはHDL-Cを上昇させる。 2)高トリグリセリド血症(フレデリクソンIV型高脂血症)患者でシンバスタチンまたは徐放性ニコチン酸単独療法が不十分なとき、TGを低下させる 【用法用量】１日１回500/20mg～2000/40mgを服用 【作用】 【特徴】SEACOAST試験でシンバスタチン単独投与群に比べ、7-25%HDLコレステロール値の改善効果が得られた; 【製品情報】www.simcortablets.com 【添付文書】Simcor-PI 【EU】未開発
【日本】未開発 【その他】米国はSolvayと共販(2007.10.22契約)
日本語版註）ezetimibe+simvastatin(Vytorin Tabs[MSP Syngapore])バイトリン
【別名】 【開発元】Merck/Schering-Plough [DBR_ID]x
【化学名】[ezetimibe] 1-(4-fluorophenyl)-3(R)-[3-(4-fluorophenyl)-3(S)-hydroxypropyl]-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone. [simvastatin]butanoic acid, 2,2-dimethyl-,1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-dimethyl-8-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)-ethyl]-1-naphthalenyl ester, [1S-[1α,3α,7β,8β(2S*,4S*),-8aβ]]
【承認】FDA申請=24-Sep-2003、FDA承認=23-Jul-2004 (Merck & Co., Inc.とSchering-Plough Corporationの合弁会社であるMerck/Schering-Plough Pharmaceutical); 【製剤】Tablets -ezetimibe and simvastatin 10mg:10mg, 10mg:20mg, 10mg:40mg, 10mg:80mg, 【適応】1)Primary Hypercholesterolemia 2)Homozygous Familial Hypercholesterolemia (HoFH) 【用法用量】初回１日10/20mg推奨。 １日量10/10mg～10/80mg 【作用】[ezetimibe]コレステロール吸収阻害、[simvastatin]HMG-CoA還元酵素阻害剤 【特徴】VYTORINは肝臓でのコレステロールの合成を阻害し、小腸ではコレステロールの吸収を阻害することにより、２つのコレステロールの供給源をブロックし血中のコレステロール値を下げる画期的な薬剤です。いわゆるDual inhibitorとして高コレステロール血症治療薬の領域では、世界で初めて承認された唯一の薬剤です。 【製品情報】www.vytorin.com 【添付文書】Vytorin Full perscribing information 【提携】 【EU】ドイツでは「INEGY」の商品名で、またメキシコ、シンガポール、ブラジルでは「ZINTREPID」「VYTORIN」として発売 【日本】未開発 【その他】[製造]MSD Technology Singapore Pte. Ltd.Singapore、[販売]MERCK/Schering-Plough Pharmaceuticals(米国)
●[1167]ロスバスタチンrosuvastatin calcium(クレストールCrestor [AstraZeneca]) 【別名】ZD4522;S-4522 【開発元】塩野義製薬 [DBR_ID]x 【承認】FDA申請=2001.6、FDA承認=2003.8.12、発売=2003.9.16 【日本】［アストラゼネカ社2002年4月24日申請］；2005.1.19承認 、A社S社併販予定；[申請適応]高コレステロール血症，家族性高コレステロール血 症 【その他】HMGCoA reductase inhibitor; ［塩野義製薬］1998年４月導出；欧州１３ カ国，シンガポール，カナダで承認。カナダ，オランダ，イギリスでは発売。/スーパー スタチン。既発売類薬と比較して脂質低下作用が優れている ＊2004.10.18 薬事・食品衛生審議会医薬品第一部会で (1)クレストール錠２・５mg、同５mg、同１０mg（アストラゼネカが輸入、一般名ロス バスタチンカルシウム）が審議され、承認勧告。 薬事･食品衛生審議会薬事分科会[2004.12.24]で審議、承認勧告; 2005.1.19承認 - ロスバスタチンカルシウムについて[アストラゼネカ2004.12.27] - 高コレステロール血症治療薬「クレストール錠」の承認について[塩野義製薬,2005.1.19;pdf] - 2005.1.19承認 [1167]PLAC [diaDexus] 体外診断薬Lp-PLA2測定用 []ピタバスタチンカルシウムpitavastatin calcium(JAN)(リバロLivalo[三共、興和]) 【別名】NK-104; NKS104; イタバスタチン; itavastatin 【開発元】興和・日産化学工業 【日本】リバロ[製造元=興和、販売元=興和新薬・三共、提携=日産化学工業]申請=99.11.24、 承認=2003.7.17、薬価収載=2003.9.12、発売=2003.9.12 【その他】日産化学工業（株） が原体を合成し、興和（株）が製剤開発を行ったHMG-CoA還元酵素阻害剤（高コレステロ ール血症治療剤）臨床試験の結果、本剤の強力なLDL-コレステロール低下作用及び総コレ ステロール低下作用に加えHDL-コレステロール上昇作用を有することが確認された。副作 用発現率や内容は既存HMG-CoA 還元酵素阻害剤と変わらず、重篤な副作用の発現は認められなかった。[1151]ezetimibe (Zetia Tablets, 10 mg[Merck])
日本語版註）ezetimibe (Zetia Tablets, 10 mg[Merck])エゼチミブ(ゼチーア)
【別名】SCH 58235; EZETROL 【開発元】Schering-Ploughが創製 [DBR_ID]x(2189)
【化学名】1-(4-fluorophenyl)-3(R)-[3-(4-fluorophenyl)-3(S)-hydroxypropyl]-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone.
【承認】FDA申請=27-Dec-2001、FDA承認=25-Oct-2002 ;Manufactured for:Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals By:Schering Corporation 【製剤】Tablets -10mg 【適応】★Primary Hypercholesterolemia[原発性高コレステロール血症]
[単独療法] Zetia は，単独投与により原発性（ヘテロ接合体性家族性及び非家族性）高コレステロール血症患者で増加している総コレステロール，LDL コレステロール，アポB，及びトリグリセリドを減少させ，HDL コレステロールを増加させるための食事療法の補助療法として適応される。
[HMG-CoA reductase阻害剤併用]Zetia は，HMG-CoA 還元酵素阻害剤との併用により，原発性（ヘテロ接合体性家族性及び非家族性）高コレステロール血症患者において増加した総コレステロール，LDL コレステロール，アポB，及びトリグリセリドを減少させ，HDL コレステロールを増加させるための食事療法の補助療法として適応される。
[フェノフィブラートとの併用療法]Zetia は，フェノフィブラートとの併用により，複合型高脂血症患者において増加した総コレステロール，LDL コレステロール，アポB 及び非HDL コレステロールを減少させるための食事療法の補助療法として適応される。
★Homozygous Familial Hypercholesterolemia (HoFH)[[ホモ接合体性家族性高コレステロール血症HoFH]]：アトルバスタチン又はシンバスタチンとZetia との併用療法は，他の脂質低下治療（例えば，LDL アフェレーシス）の補助として，又はそれらの治療が有効でない場合に，HoFH 患者において増加した総コレステロール及びLDL コレステロール値を減少させるため適応される。
★Homozygous Sitosterolemia[ホモ接合体性高シトステロール血症]：Zetia はホモ接合体性家族性高シトステロール血症患者の増加したシトステロール及びカンペステロール値を減少させるための食事療法の補助療法として適応される。 脂質低下薬による治療は，高コレステロール血症によりアテローム動脈硬化性疾患のリスクが増大した患者に対するマルチプルリスクファクター介入の一つの要素とするべきである。脂質低下薬は適切な食事療法（飽和脂肪及びコレステロールの制限を含む）を行い，食事療法やその他の非薬物療法に対する反応が十分でない場合に，食事療法に加えて使用されるべきである。
【用法用量】Zetia の投与を開始する前に，標準的なコレステロール含有量が少ない食事療法を実施し，Zetia 投与中も食事療法を継続すべきである。Zetia の推奨用法用量は，1 日1 回，10mg である。食事と関係なく服用できる。Zetia は，より高い効果を期待してHMG-CoA 還元酵素阻害剤と併用投与されることが考えられる。そのような場合には，患者の利便性を考慮して，併用するHMG-CoA 還元酵素阻害剤の推奨服用方法に従い，HMG-CoA 還元酵素阻害剤と同時にZetia の1 日量を服用しても構わない。
【作用】コレステロール消化管吸収阻害 【特徴】 【製品情報】http://www.zetia.com/ 【添付文書】http://www.zetia.com/zetia/shared/documents/zetia_pi.pdf 【EU】Ezetrol[MSD-SP Ltd.] 独2002.10.17承認；2006 年9 月現在，エゼチミブは90 カ国以上で発売されている。原発性高コレステロール血症，ホモ接合体性家族性高コレステロール血症及びホモ接合体性シトステロール血症に対する単独療法及びHMG-CoA 還元酵素阻害剤との併用療法の適応で，販売承認を取得している。さらに，アメリカでは複合型高脂血症に対するフェノフィブラートとの併用療法の適応も取得している。 【適応～EU】1)原発性高コレステロール血症 2)ホモ接合体性家族性高コレステロール血症（HoFH） 3)ホモ接合体性シトステロール血症（フィトステロール血症）
【日本】ゼチーア錠10mg[製造販売元／シェリング・プラウ株式会社] ゼチーア錠10mg[販売元／バイエル薬品株式会社 製造販売元／シェリング・プラウ株式会社]承認2007.4.18|薬価収載2007.6.8|発売2007.6.11 【製剤～日本】 【適応～日本】高コレステロール血症，家族性高コレステロール血症，ホモ接合体性シトステロール血症 【用法用量～日本】通常，成人にはエゼチミブとして1回10mgを1日1回食後経口投与する。 【添付文書～日本】添付文書 |インタビューフォーム 【その他】●[1285,1091]colesevelam HCl (Welchol 375mg oral capsules, 625mg oral tablets[Daiichi-Sankyo])塩酸コレセベラム(ウェルコール)
日本語版註）colesevelam HCl (Welchol 375mg oral capsules, 625mg oral tablets[Daiichi-Sankyo])塩酸コレセベラム(ウェルコール)
【別名】GT31-104, 旧商品名CholestaGel 【開発】GelTex Pharmaceuticals,Inc.[US]は2000.12買収され →Genzyme Corp [DBR_ID]x
【化学名】poly(allylamine hydrochloride) cross-linked with epichlorohydrin and alkylated with 1-bromodecane and (6-bromohexyl)-trimethylammonium bromide
【承認】FDA申請=1999.7.30、FDA承認=2000.5.26[1S]、発売2000.9.19、[販売]Sankyo Parke-Davis→Sankyo 【承認～糖尿病】FDA申請=2006.12.22、FDA承認=2008.1.18;
【適応】1)原発性高脂血症(Fredrickson Type IIa)患者の高LDLコレステロール低減のための食事療法・運動療法の補助 2)成人２型糖尿病患者の血糖管理のための食事療法・運動療法の補助 【用法用量】単独またはHMG-CoA還元酵素阻害剤との併用にかかわらず、１日１回６錠または１日２回各３錠。
【作用】非吸収性胆汁酸吸着型の脂質・糖低下ポリマー; 【特徴】臨床試験でプラセボ比でLDL-Cは単独で15%,18%低下、スタチン併用でスタチン単独より10%以上多くLDL-Cは42%,48%低下。 HBA1Cは0.5低下。
【製品情報】welchol.com 【添付文書】WelChol Prescribing Information 【EU】Cholestagel INN: colesevelam[Genzyme] 申請2002.9.26、EMEA承認2004.3.10、発売2007Q4(英・蘭) ；米国以外の権利は日本を含めてGenzymeが保持。 【EU製品】www.cholestagel.com 【日本】未開発 【その他】三共は、Welcholの次世代品GT102-279 (オメガジェル;現P2)の米日欧市場の販売オプション契約を締結。→2001年にGenzymeが開発中止
[1113]cerivastatin (Baycol Tablets[Bayer]) []fluvastatin sodium (Lescol [Novartis])/ローコール[ノバルティス=田辺製薬] []pravastatin (Pravachol [BMS]) /メバロチン[三共] []simvastatin (Zocor [Merck]) /リポバス[万有] []atorvastatin calcium (Lipitor[Warner Lambert/Pfizer]) /リピトール[山之内]薬価収載00.5.2、発売00.5.11 []lovastatin (Mevacor[Merck])
【日本語版コメント1284～どのスタチン？】
脂質異常症治療薬市場の大半を占めるスタチン剤(日本80%,世界70%)。 ジェネリック品(GE薬)の出現で市場は大混乱状態で、臨床現場でも健保でのGE薬使用推進による混乱が起きている。 日本の場合メバロチンとリポバスに多数のGE薬があるが、まだGE薬のないリピトール、クレストール、リバロ、ローコールらは安価なGE薬に優るメリットがあるのか、それが問題視されている。 メーカーはその点を明示する必要がある。→詳細は参考資料●MLリソース：高脂血症治療薬に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・売上げ首位のスタチン、アトルバスタチンのジェネリック競合品が発売されることから、スタチンについてまとめた。
・高コレステロール血症患者のほとんどは、シンバスタチンまたはプラバスタチンを常用量で処方するのが妥当だろう。
・冠動脈疾患のある患者には、力価に優れ、臨床アウトカムに対する有効性が立証されており、用量関連性の毒性がないアトルバスタチンの最大量が望ましい。Advertisements for atorvastatin (Lipitor), the market leader facing generic competition, have been in the news recently in the US. Lovastatin, pravastatin and simvastatin are all available generically at a much lower retail price or lower co-pay than atorvastatin.
STATINS － In addition to their effects on cholesterol, HMG-CoA reductase inhibitors (statins) have other benefits as well: they improve endothelial function, decrease platelet aggregation and reduce inflammation.
Statins must be taken indefinitely; if they are stopped, cholesterol levels return to baseline within a few weeks.CLINICAL OUTCOMES － Each new statin was originally approved by the FDA based on its effectiveness in lowering serum cholesterol concentrations, which could be demonstrated in short-term studies. Subsequently, all except rosuvastatin (the newest) have been shown to decrease cardiovascular events and cardiovascular mortality in patients with hypercholesterolemia.1
HIGH VERSUS LOW DOSES － Intensive statin therapy was tested in 2 large trials in patients with acute coronary syndrome; the highest approved doses of atorvastatin and simvastatin were compared to moderate statin dosage. In the PROVE IT-TIMI 22 trial, atorvastatin 80 mg compared to pravastatin 40 mg reduced the incidence of death or a major cardiovascular event by 16%, which was statistically significant. The superiority of atorvastatin therapy was detectable as early as the first 30 days of the 2-year study.2
TOXICITY － Statins are generally well tolerated, but myalgia is common, myopathy can occur and rhabdomyolysis occurs rarely. Whether the risk and severity of these adverse effects are uniformly dose-related with all statins is unclear.7 In one study (A to Z), among 2265 patients receiving simvastatin 80 mg, 9 developed myopathy and 3 had rhabdomyolysis, compared to one with myopathy and none with rhabdomyolysis among 2232 patients receiving simvastatin 20 mg or placebo.3
DRUG INTERACTIONS － Statin-induced myopathy is often caused by drug interactions. Simvastatin and lovastatin undergo extensive first-pass metabolism by CYP3A4 in the liver, and their plasma concentrations can be increased dramatically by concurrent use of strong CYP3A4 inhibitors such as itraconazole (Sporanox), ketoconazole (Nizoral, and others), clarithromycin (Biaxin), nefazodone, and many HIV protease inhibitors. Grapefruit juice inhibits intestinal CYP3A4 and in large amounts (1 quart or more) may also increase plasma levels of simvastatin and lovastatin.
2. CP Cannon et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes (PROVE IT-TIMI 22). N Engl J Med 2004; 350:1495.
【日本語版コメント1283】
3. JA de Lemos et al. Early intensive vs. a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes (Phase Z of the A to Z trial). JAMA 2004; 292:1307.
4. LC LaRosa et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease (TNT). N Engl J Med 2005: 352:1425.
5. CTR Pedersen et al. High-dose atorvastatin vs. usual dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction (IDEAL). JAMA 2005; 294:2437.
6. P Cannon et al. Meta-analysis of cardiovascular outcomes trials comparing intensive versus moderate statin therapy. J Am Coll Cardiol 2006; 48:438.
7. MH Davidson and JG Robinson. Safety of aggressive lipid management. J Am Coll Cardiol 2007; 49:1753.
脂質異常症治療薬市場規模は依然巨大で2007年度で、世界約３兆円(265億ドル)日本3000億円。 スタチン製剤がジェネリックの出現にもかかわらずシェアは世界70%２兆円、うちリピトール1.4兆円($12.675Billion)シェア48%(スタチンの68.8%)、日本でもスタチンのシェア81%、リピトール33%(同41%)。 スタチン製剤は高脂血症薬として金額面では大部分を占めるが、日本でも特許切れに伴い、プラバスタチン製剤メバロチン(2003.7以来ジェネリック31品目)、シンバスタチン製剤リポバス(2004.7以来ジェネリック25品目)は激しい競争にさらされている。
新薬としてゼチーア錠(一般名エゼチミブ)[シェリング・プラウ]が2007.6.11に発売され、これはコレステロール吸収阻害剤として海外では急成長し２４億ドル(2,655億円;2007年度+25%)の大型品だが、同系配合剤バイトリン(27.79億ドル3,065億円+42%)の有効性疑義問題が発生し急成長が頓挫している。
他には高TG血症の第一選択のフィブラート系薬剤はシェア7.1%(2,052億円)と堅調。 また日本では使われないニコチン酸徐放性剤Niaspan[アボット]が米国で726億円(6.58億ドル)も使われている。 今回採上げたSimcorはニコチン酸徐放性剤とシンバスタチンの配合剤である。
【日本語版コメント1225】
スタチン製剤トップのリピトールが2005年度売上高122億ドル(約1.45兆円前年比+12%)を記録。 第二位ゾコール[Merck] 44億ドル(5280億円、-16%)以下を大きく引き離している。
スタチン製剤は高脂血症薬として金額面では大部分を占めるが、日本でも特許切れに伴い、メバロチン(2003.7以来ジェネリック32品目)、リポバス(2004.7以来ジェネリック21品目)は激しい競争にさらされている。
今回採り上げたのは、心臓リスクに対するスタチンの使用の是非。 日本では適応として認められていないし、米国でもリピトールとリポバスのみ認可。 これに関連して、大規模臨床試験がスタチンで多く行われてきたが、最近日本の製薬業界に大きな衝撃を与え話題となった「ビッグ・ファーマ―製薬会社の真実」(マーシャ・エンジェル前NEJM編集長著、 篠原出版新社)では、メーカー側により販売を目的として実施され、内容的に信用できないと厳しく批判している。 特にファーザー社は次々とメガトライアルを実施し、ここで採上げたASCOT-LLA(10,305例;心臓リスク予防適応追加2004.7.30用データ)、今年1月6日発表49件14,000人の安全性確認の臨床試験等、リピトールだけで患者８万人規模の臨床試験を組織してきた。
→詳細は参考資料●MLリソース：高脂血症治療薬に纏めた。
【日本語版コメント1191】
高脂血症分野の最近のトピックは、第一に虚血性心疾患リスクが数多くの研究で実証され、診療ガイドラインでの脂質管理を更に厳しくすることが要請されたこと。 ＡＴＰⅢの改訂案(2004)で、高リスク患者群ではＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ‐Ｃ）目標値を７０mg／dL未満など。 第二に第一選択剤であるスタチン製剤の世代交代。 国際的にはatorvastatin(リピトール)が2001年にsimvastatin(リポバス)を抜いて以来独走態勢にある(2003年売上１兆円=$9,231 million)。 日本ではプラバスタチン(メバロチン[三共])に続き、simvastatin(リポバス)も昨2003年後発品が数多く発売された。 日本では５種類のスタチンが販売されている。 第三世代スタチンで最も強力で相互作用も少ないとされるロスバスタチン(クレストール錠[アストラゼネカ] 塩野義製薬開発)が2004.10.18 薬事・食品衛生審議会医薬品第一部会を通過し、日本発売も間近い。今回採りあげたのは、コレステロール吸収阻害剤ezetimibeエゼチミブ(シェリングプラウが申請中)とHMG-CoA還元酵素阻害剤(スタチン製剤)simvastatin(リポバス[万有])の配合剤。 日本では配合剤への承認審査が厳しく、開発予定は立っていないようだ。
【日本語版コメント1182】
今回問題として提起されたのは、LDL-C(low-density lipoprotein cholesterol) はLDLというリポ蛋白粒子に含まれるコレステロール。 肝臓のコレステロールを体の隅々まで運ぶ機能を果たすもので、俗に「悪玉コレステロール」と呼ばれ、高値は冠動脈疾患の危険因子。
「動脈硬化性疾患診療ガイドライン2002年版」 （2002.9刊行、日本動脈硬化学会。全文公開[pdf,61p]）によると、LDL-C ≧140 mg/dLを「高LDLコレステロール血症」と診断する。 そして冠動脈疾患(心筋梗塞、狭心症等)患者の場合、LDL-Cを＜100に下げることを推奨している。 しかし問題は、冠動脈疾患を持たない患者は、主要冠危険因子が３以上でも＜120で十分としている点にある。 これでは、まだリスクが高いというのだ。
Intensive versus Moderate Lipid Lowering with Statins after Acute Coronary Syndromes[NEJM 350(15)1495-1504,8-Apr-2004]; Intensive Statin Therapy - A Sea Change in Cardiovascular Prevention[NEJM 2004; 350(15)1562-1564,8-Apr-2004]＜日本語版コメント用要約＞
【日本語版コメント1167】
・PROVE IT、REVERSAL、ARBITER、HPS試験などの結果から、冠動脈性心疾患の高リスク患者のLDLコレステロール値は60～80 mg/dLまで下げるべきであることが示された。
・いずれの試験でも、スタチン単独療法によりLDLコレステロールを非常に低濃度に抑えると、粥状硬化の伸展抑制や血管イベント発症率の低下が見られた。
・スタチン単独でLDLコレステロールを目標値まで下げられるのは、ベースライン時の値が既に低い場合のみと思われる。
・スタチンと他の脂質低下薬を併用した場合にどの程度のリスク低減効果があるかは、未だに確認されていない。
高脂血症治療薬は、市場的には、欧米・日本ともスタチン系HMG-CoA還元酵素阻害剤が85%以上の圧倒的シェアを占める。 臨床的には「動脈硬化性疾患診療ガイドライン2002年版」によると、"LDLコレステロール低下薬"としてはスタチンを第一選択剤、"トリグリセリド低下薬"としてはフィブラート系薬を推奨。
これらの薬剤は単なる脂質低下作用が問題になるだけでなく、心臓病リスクに対する評価も行われ、スタチン系薬剤にそうした効果が認められている。 最近開発されたものとしては、久しぶりの非スタチン製剤のコレステロール吸収阻害剤エゼチマイブEzetimibe (Zetia[Merck/Schering-Plough]；日本では、ゼチア[シェリングプラウ]P3; 2002年11月米国発売)が2003/1-9売上$305 millionと順調。 日本では国産スタチン製剤ピタバスタチンカルシウムpitavastatin calcium(JAN)(リバロLivalo[三共、興和])が2003.9.12発売。
今回採上げたのは、国産ながら世界戦略商品として海外ライセンスし、スーパースタチンとして前評判の高かったロスバスタチンrosuvastatin calcium(クレストールCrestor [AstraZeneca])【日本語版コメント1151】
高脂血症治療薬は、市場シェアではスタチン系がほぼ支配しているのが現状(世界90%以上、日本80%以上)。
日本では日本動脈硬化学会が「高脂血症診療ガイドライン」(1997.12)を改訂、「動脈硬化性疾患診療ガイドライン2002年版」 （2002.9刊行、日本動脈硬化学会。全文公開[pdf,61p]）を発表。 米国では1988年「NCEP (National Cholesterol Education Program」が最初、改訂版「NCEP Adult Treatment Panel III(ATP-II)」(2001.5)、欧州では1992年EAS (European Atherosclerosis Society)からガイドラインが発表。
今回採りあげたゼチアは、スタチン系、フィブラート系など既存の高脂血症治療薬とは全く異なり、腸内でのコレステロール吸収を阻害することによってコレステロールを低下させるというユニークな特徴をもち、１日１回投与の錠剤で、用量は10mgのみ。食事に関係なく服用できる。【日本語版コメント1091】
高脂血症治療薬は、市場的にはスタチン系が大半、臨床的には高TG血症にフィブラート系薬剤が第一選択剤となっているわけで、胆汁酸排泄促進薬は影が薄い。 脂質吸収を抑制し、スタチン系と作用機序が違うことから併用による相乗効果が期待できるなど最近見直されているとのこと。
今回採り上げた塩酸コレセベラムはこの系統。 しかし、この製品の第２世代改良品オメガジェルが既にフェーズ２終了し国際開発の段階にあり、コレスチラミンの1/5の少量で同等のLDL-C低下作用を発現、さらに腹部膨満感や便秘等の副作用も少ないということからショートリリーフと見られる。
【日本語版コメント1105】
高脂血症治療薬は、市場的にはスタチン系が大半、臨床的には高TG血症にフィブラート系薬剤が第一選択剤となっている。 もちろん各系統ともそれぞれの特徴を生かして使い分けがされているわけだが。 この分野は国際的な流れと日本という点で比較的違いがないように思う。【市場】
AstraZeneca社 2006年度年次報告によると、 循環器薬剤世界市場規模 $137 billion 高血圧用薬世界市場規模 $48 billion 高脂血症薬世界市場規模 $35 billion 抗血栓(心筋梗塞発作・脳卒中含む)用薬剤世界市場規模 $17 billion 糖尿病薬世界市場規模 $20 billion薬効の中でトップにランクした脂質調整薬は、主要な市場でシンバスタチンとプラバスタチンの特許期限が切れたにもかかわらず、7.5％増で352億ドルに達しました。新しいジェネリック医薬品の参入に加えて、クレストールRやバイトリンRなどの革新的な製品が成長し、アメリカのメディケア・パートＤの受給者の間で脂質調整薬の需要が伸びていることもあり、この薬効の売上高は上昇し続けています。
from ＩＭＳレポート:2006年の世界医薬品売上高は7％増の6430億ドル [2007.3.20]2006年の主な成長要因の二つめは、価格の安いジェネリック医薬品に対する処方件数が増加したことです。処方件数が増加した治療分野はたくさんありますが、その中でも特に脂質調整薬、抗うつ剤、鼻用吸入ステロイド薬の新しいジェネリック医薬品の登場によって、これらの薬効群の薬剤は目覚しい2桁の伸びを記録しました。2006年にはノーブランドのジェネリック医薬品の処方件数は13％増加、売上は22％成長。成長の原動力になったのは、ゾコールRのジェネリック薬であるテバ社のシンバスタチン（売上9億1100万ドル）、プラビックスRのジェネリック薬であるアポテックス社のクロビドグレル（9億200万ドル）、ゾロフトRのジェネリック薬であるグリーンストーン社のセルトラリン（4億8000万ドル）です。特許権の保護の期限が切れ、ジェネリック医薬品薬との競争にさらされたブランドにはこの他、プラバコールR、フロナーゼR、モービックRがあります。
from IMSヘルスレポート:2006年の米処方薬売上高8.3％増の2749億ドルに[2007.3.8]*MSP(Merck/Schering Plough) -合弁会社 [07.02.01]$[USD]=\121.96, Euro[EUR]=\158.99, ￡[GBP]=\241.55, SFr[CHF]=\98.060,豪$=95.76,カナダ$=104.48,NZ$=? [08.01.04]$[USD]=\110.28, Euro[EUR]=\162.60, ￡[GBP]=\219.47, SFr[CHF]=\99.25,豪$=98.23,カナダ$=111.88,韓国W=11.90(),DKK=21.53 ,NZ$=83.20 - Merck Reports First-Quarter 2008 Financial Results[2008.4.21] ZETIA (ezetimibe) 2008Q1世界売上$581.7 million(+7%),VYTORIN 2008Q1世界売上$651.2 million(+4%) ●日本市場 単位：億円
製品名 億円 通貨 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999 1998 1997 備考 ●HMG-CoA阻害剤 20,310億円[70.0%] Crestor[AstraZeneca] 3,083億円 $ m 2,796(+38) 2,028(+60) 1,268(+38) 908(-) 129(-) - - - - - - rosuvastatin Lipobay/Baycol[Bayer] - Euro m - - - - - [販売中止]- ? 636(+82%) 345(+205) - - cerivastatin Pravachol{BMS] 489億円 $ m 443(-63) 1,197(-47) 2,256(-14) 2,635(-7) 2827(+25) 2266(+8) 2101(+19) 1766(8%) 1637(+4%) 1643(+14%) - [pravastatin sodium]第一三共からバルク購入;特許失効2006 Zocor [Merck] 967億円 $ m 876.5(-69) 2,802.7(-36) 4,381.7(-16) 5,197(+4) 5011(-8) 5580(+6) 6670(+26) 5,300(+17%) - - - [simvastatin];米国特許失効2006.6 Mevacor [Merck] - $ m - - - 26 67 110(-60) 510(-2) ? - - - lovastatin Lescol [Novartis] 733億円 $ m 665(-8) 725(-5) 767(+1) 758(+3) 734(+27) 577(+10) 485(+12) 441(-4) 433(+7) - - [fluvastatin]Cholesterol reduction Lipitor [Pfizer] 13,978億円 $ m 12,675(-2) 12,886(+6) 12,187(+12) 10,862(+18) 9231(+16) 7972(+24) 6448[+28] 5031[+33] 3795 2,208 859 [atorvastatin]LDLコレステロール低下;米国特許失効2010 メバロチン[第一三共] 765億円 億円 765(-18.3) 935.00(-34.7) 1,432(-14.1) 1,661 2,054 1,822 1,786 1,751 1,855 1,859 [89.3発売][pravastatin] リバロ[第一三共] 55億円 億円 55(+6.3) 51(+23.9) 41(+95.2) 21 19 - - - - - - [03.9.12発売][pitavastatin] /興和㈱と共同 リバロ[興和㈱] 240億円 億円 *240 *110 *100 *100 *67 *10 - - - - - [03.9.12発売][pitavastatin] /第一三共と共同 ●フィブラート系 2,052億円[7.1%] TriCor/Lipanthyl [Solvay S.A.] 704億円 Euro m 433(+5) 413(+123) 185(-) - - - - - - - - [fenofibrate]発売2004.7;Fournier製品 TriCor[Abbott] 1,348億円 $ m 1,218(+16.2) 1,048(+13.1) 927(+18.9) 779(+37.6) 566(+40.6) - 403(52.9) - 264(+74.1) - (fenofibrate)米国内のみ ●コレステロール吸収阻害剤 5,720億円[19.7%] Zetia [MSP] 2,655億円 $ m 2,407.1(+25) 1,928.8(+38) 1,397 1,032 471 - - - - - - [ezetimibe]高脂血症薬 コレステロール吸収阻害剤；米国発売=2002.11;世界70ヵ国 Vytorin [MSP] 3,065億円 $ m 2,779.1(+42) 1,955.3(+90) 1,028 132 - - - - - - - [ezetimibe/simvastatin] 単剤でコレステロールの産生と吸収の二重阻害によってLDLコレステロールを低下させる、初めてのコレステロール治療薬 ●その他 953億円[3.3%] Niaspan[米国][Abbott] 726億円 $ m 658(-) - - [Niacin]脂質低下剤;2006Q4 Kos Pharmaceuticals Inc買収に伴う Niaspan[米国][Abbott旧Kos] -億円 $ m [Q2]131.0 435.2 319.1 226.5 145.6 [niacin] Advicor[米国][Abbott旧Kos] 億円 $ m [Q1-2]142.6 w/+34.9 116.0 108.2 67.4 27.1 [niacin+losvastatin] Welcholウェルコール[第一三共] 227億円 百万円 22,700(+17.8) 23,200(+56.8) 14,800(+17.5) 12,600 14,000 17,100 9,900 [コレセベラム、colesevelam HCl]高脂血症治療剤 ($ MIL) -億円 $ m 199(+0.2) 198(+48.1) 134 ●合計 29,035億円[100%] $ m *は吉川医薬研究所による数値 =========================================================== ●市場調査レポート Cholesterol Management[PipelineReview] 【 Datamonitor英文市場調査報告書 】異常脂質血症治療薬市場動向[2007.7] 【 Datamonitor英文市場調査報告書 】異常脂質血症薬 - ブランドスタチンにジェネリック薬の脅威迫る[2006.7] ●AstraZeneca Annual Report -Review by Therapeutic Area 2000 - 2001 - 2002 --- IMS Data等を使用し、世界市場分析。 ↓循環器官系 World market 2000 2001 2002 Cardiovascular therapies $61 billion $79 billion $87 billion (+11%) (+11%) ACE inhibitors 15%(+7%) 11%(+4%) Angiotensin II antagonists 5%(+53%) 6%(+44%) Statins 26%(+22%) 21%(+21%) $19 billion (=$15,860 m) (=$16,590 m) Anti-thrombotics 11%(+22%) 10%(+17%) Beta-blockers 6%(+12%) 5%(+5%) Calcium antagonists 16%(+3%) 12%(+2) Nitrates 3%(-8%) 2%(-7%) Drugs for Diabetes - 13%(+22%) Others 18%(+0%) 20%(+2%) * source: IMS Health,MAT Q3 2000/Q3 2001
会社 製品名 09/3予 2008/3 2007/3 2006/3 2005/3 2004/3 2003/3 2002/3 2001/3 2000/3 1999/3 発売 成分 第一三共 メバロチン 625(-18.3) 765(-18.3) 935.00(-34.7) 1,432(-14.1) 1,661 2,054 1,822 1,786 1,751 1,855 1,859 89.3 pravastatin 国内 530(-13.9) 616(-9.1) 678(-9.9) 752.37(-8.8) 825.09 1,018 1,107 1,181 1,214 1,288 1,283 (欧米) 45(-32.7) 67(+11.5) 60(+9.1) 55.09 104.90 85.00 73.00 50.00 輸出 20(-60.1) 50(-73.4) 198(-68.4) 645.11(-16.2) 770.56 983 658 570 537 566 576 リバロ 80(+46.6) 55(+6.3) 51(+23.9) 41(+95.2) 21 19 - - - - - 03.9.12 pitavastatin /興和㈱と共同 興和㈱ リバロ *240 *110 *100 *100 *67 *10 - - - - 03.9.12 pitavastatin /第一三共と共同 武田薬品工業株式会社 セルタ - - - - - - - - 173 99 - 99.5 cerivastatin*01.8.8回収 ﾊﾞｲｴﾙ薬品 バイコール - - - - - - - - (90)? 55 - 99.5 (Bay-w-6228) 田辺三菱製薬 ローコール 提携解消08.1 *60 *51 54(-1.4) 55(-6.8) 59(-8.9) 65(-8.1) 70(+8.1) 65 65 33 98.9 [fluvastatin]; ノバルティス ローコール *80 *85 *85 *90 *95 120 120 110 100 30 98.9 [fluvastatin]: ローコール錠10mg,20mg,30mg[製造／日本チバガイギー株式会社 販売／ノバルティスファーマ株式会社] 万有 リポバス *260 *302 *350 *385 *473 502(-6.4) 536(-6.1) 571(-6.9) 636 613 91.2 simvastatin あすか製薬株式会社 ラミアン 7.94(-0.2) 7.95(-13.5) 9.19(+24.3) 7.39 7.64 4.4 - - - - - [simvastatin]高脂血症治療薬；発売2003.7.7(製造販売元：大正薬品工業、発売元：あすか製薬) アステラス製薬株式会社 リピトール 992(+1.5) 977(+3.2) 947(+3.4) 915(+7.0) 855 776 634 460 195 - - 00.5 atorvastatin ファィザー リピトール 600? 550? 400 125 - - 00.5 atorvastatin 塩野義製薬 クレストール 190 104 25 1 - - - - - - - 2005.4.27 [ロスバスタチンカルシウム]高脂血症 ●(statin計)HMG-CoA還元酵素阻害剤 2,395.95 (3042) (2968) (2767) (2543) (2243) (1959) 持田 エパデール 373(-) 371(+4) 357(+8) 330(+10) 299(+7) 280(+9) 258(-) 256(+4) 247(+9) 226 208 - EPA キッセイ薬品工業株式会社 ベザトール 89.70(-4.8) 94.27(-3.7) 97.89 106.27(+1.4) 104.81 113.17(-0.1) 113.31(-13.1) 130.41 138.02 149.42 163 - [bezafibrate];ベザトールＳＲ錠１００ｍｇ／ベザトールＳＲ錠[製造発売元／キッセイ薬品工業株式会社;エフ・ホフマン・ラ・ロシュ社提携品](BM-15.075; Bezalip; Cedur; BM 15.075; BM15.075) Boehringer Mannheim社→現Rocheからライセンス 科研製薬 リパンチル - - - - 37.00(+12.1) 33.00
旧29.09(+8.0)26.93 24.57 19.20 12.00 - 99.5 [fenofibrate]高脂血症治療剤;提携／LaboratoiresFOURNIERS.A.*製造／グレラン製薬株式会社 販売／武田薬品工業株式会社と併売 あすか製薬株式会社 リピディル 43.00(+14.7) 37.50(+7.6) 34.86(+29.6) 26.90 - - - - - - - 2005.3.1 [微粉化フェノフィブラート]高脂血症；販売:武田薬品;提携Fournier SA 科研製薬 リピディル 42.00(+4.8) 40.08(+3.3) 38.80(+10.6) 35.09(-6.7) [fenofibrate]高脂血症治療剤 *リピディル(2005.3.3発売)は微粉化fenofibrate製剤でリパンチルの代替品;[記事] 田辺三菱製薬 コレバイン *35 *36 38 35 39 38 13
*12*25 24 - 99.7 [コレスチミド]高コレステロール血症治療剤;註）H13/3&14/3 *は旧三菱東京製薬の数字 アステラス製薬株式会社 コレバイン[Y] - 販売契約終了2005.3 15 15 12 - 6 - - 99.7 [コレスチミド] 高コレステロール血症治療剤 ●[国内] 合計 2,973.8 (3503) (3404) (3203) (2972) (2642) (2330) メバロチン国内のみ
【開発中の新薬】
脂質異常症治療薬は市場規模も巨大なので、新薬開発もさかんであったが、高脂血症にはスタチンが主流となり、高TGにはフィブラートという位置づけが定まった。
今後の新薬開発という側面から見ると、スタチン系ではスーパースタチンと呼ばれたロスバスタチン(クレストール)を最後に、新規探索は既に終了している。
コレステロール吸収阻害剤として世界売上年間5700億円(2007)と第２位となったエゼチミブ(ゼチーア、Vytorin)はACAT阻害剤として開発がスタートしたもの(ACAT阻害剤としては効果が弱い)。 ACAT阻害剤は２０年にわたり各社が挑戦して次々と失敗を重ねてきた。 日本でも最近ではpactimibe(CS-505)[第一三共]、SMP-500,SMP-797[大日本住友製薬]が開発中止。
新系統ではCETP阻害薬，MTP阻害薬，SQS阻害薬，HM74aアゴニスト，Lp-PLA2阻害薬など様々な新規ターゲットを狙った薬剤が開発されている。 これら詳細については次の優れたレビューを参考にされたい。
●高脂血症治療薬の基礎―基礎：高脂血症治療薬の研究開発―
谷本 達夫(三共株式会社 第一生物研究所 研究第二グループ) 日本薬理学雑誌 Vol. 129 (2007) , No. 4 267-270これら新しい系統の中では、CEPT阻害剤の製品化見込みが最も高い。 MTP阻害薬、PPAR作動薬、Lp-PLA2阻害剤の見込みは臨床試験結果待ちだが、かなり困難だろう。
・既存薬の範疇では、Fenofibrateとの配合剤とナイアシンとの配合剤の開発が活発で、既に承認にこぎ着けている。
・胆汁酸吸着剤のジャンルで塩酸コレセベラム(ウェルコールDM[第一三共])が米国で販売されているが、このように独自の位置を占めていくものもある。
●開発中の新薬[＜情報提供：日本製薬工業協会＞] /2008.3.31現在高コレステロール血症治療薬 TAK-475の開発状況について[武田薬品2007.10.29] -FDAと承認申請に向けた協議を行っておりましたが、このたび、追加臨床試験の実施を 求められるとともに、高用量試験の中止を推奨されました。 今回のFDAの要請は、欧米で実施済みの第2相/第3相臨床試験の結果、TAK-475の高用量投 与群において、対照群と比較して、肝機能の指標の一つであるALT（アラニンアミノトラ ンスフェラーゼ）の上昇例の発現頻度が高いこと、および重篤例も報告されたことに基づいています。 胆汁酸吸着剤HBS-107(万有、久光)がフェーズ２中止。 CS-514E(メバロチン高用量)[三共]P3中止 Gemfibrozil(ロピッド[三共、ファィザー]) 1977/3申請→一時取り下げ→98/12再申請→2002/12取り下げ (海外でセリバスタチンナトリウム製剤との併用で重篤な副作用（横紋筋融解症）が報告され、安全性が問題視されたため) ACAT阻害剤F-1394[富士レビオ]P2は2000年→ユーシービーに医薬事業部門譲渡時にDropout。 LPL活性上昇作用のあるNO-1886[大塚製薬工場]P2中止 胆汁酸再吸収阻害薬S-8921[塩野義]欧州：フェーズⅡa中止 ●ACAT阻害剤 NEJM -- Failure of ACAT Inhibition to Retard Atherosclerosis NEJM 354(12):1307-1309(March 23, 2006) Avasimibe(CI-1011)[Pfizer] 2002年P3中止 CI-976 (Pfizer) CP-113818 (Pfizer) FCE 27677 VULM 1457 SMP-500[大日本住友] pactimibe(CS-505)[第一三共] 中止 F-1394 [富士レビオ] ●[PhRMA: 米国製薬協]New Medicines in Development[2008.3.28現在] ・スタチンの新規探索は既に終了 ・新しい系統では、CEPT阻害剤の製品化見込みが最も高い。 MTP阻害薬、PPAR作動薬、Lp-PLA2阻害剤の見込みは 臨床試験結果待ち。 ・既存薬の範疇では、Fenofibrateとの配合剤とナイアシンとの配合剤の開発が活発で、既に承認にこぎ着けている。 詳細 → 【データ】部へ。 ★DGDispatch: ASHP: Statins Use Poor in Patients Requiring Cholesterol Management By Bonnie Darves :Special to DG News ATLANTA, GA -- December 12, 2002 -- Patient education, provider knowledge of cli nical guidelines and appropriately aggressive treatment of patients with dangero usly high triglyceride levels are still generally lacking, despite the fact that reductions in cholesterol are known to reduce coronary heart disease (CHD) mortality. CI-719（一般名；ゲムフィブロジル）の承認申請取り下げ[三共、2002.12.11] ●High Blood Cholesterol and Pharmaceutical Spending: Making the Most of New Treatments - 2003.11.7; 8p; by PhRMA[米製薬協] 米国で死因第一位である心臓病のリスクファクターの最上位にあるのが高コレステロー ルであることからはじまって、疫学・医療コストなど各種データを提示。 薬物療法、診療ガイドライン[NHLBI-NCEP]の変遷について述べている。 新薬開発史上ではスタチン製剤のFDA初承認(1987)、コレステロール吸収阻害剤のFDA初承認(2002;ezetimibe)。
治験薬記号(一般名)
および剤型予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名開発段階 その他 国内 海外 (地域) KRP-204(旧N-5984) 錠剤[杏林製薬] 抗肥満剤。選択性の高いβ３受容体作動薬｡ 従来のβ３作動薬と比べて心への影響が少なく、肥満を改善することが期待される。高血糖及び耐糖能、高インスリン血症を改善すると共に血漿中TG、FFA を低下させる。 第Ⅱ相
(06前期除外)第Ⅱ相 ①日清ファルマと共同開発②導入品 KRP-101 錠剤[杏林製薬] ＰＰＡＲαの選択的ａｇｏｎｉｓｔ。ＬＤＬコレステロールおよび中性脂肪を低下させ、ＨＤＬコレステロールを高めることにより、トータル的な脂質プロファイルの改善が期待できる。中性脂肪等脂質代謝改善作用に加えて、糖尿病に対する有効性が期待される。 第Ⅱ相 ①自社開発②自社品 NK-104(ピタバスタチンカルシウム）：経口剤[興和] 高コレステロール血症 申請中(中)
第Ⅲ相(欧/米)国内：リバロ[日産化学、興和、三共])申請=99.11.24、発売=2003.9
韓国：上市済み
タイ：承認済み
三共USA：米国共同開発
ノバルティス：欧州共同開発中止「ゼチーア錠10mg」(Zetia(R)Tablets 10mg)（一般名：エゼチミブ)Sch58235[シェリング・プラウ] コレステロール吸収阻害剤
山田信博 (筑波大 臨床医学系 内科) ,月刊メディカル･サイエンス･ダイジェスト Vol.31 No.9 Page.331-332 (2005.08.25)「新しい高脂血症剤-Ezetimibe-」
抄録：現在臨床開発が進められているEzetimibeについて解説した。ハイリスク患者では動脈硬化性疾患を予防するために,積極的な薬物療法の適応となる。高LDLコレステロール血症の治療ではスタチンに頼る場合が多く,また高LDLコレステロール血症に高トリグリセリド血症が合併する場合の薬物療法ではスタチンとフィブレートの相性が良くないことから十分な高脂血症治療に至っていない。新しいLDL低下薬であるエゼチミブの出現により,作用機序の異なる薬剤が新たに加わり,スタチンあるいはフィブレートとの併用療法も含めてさらにLDL低下療法の進歩が期待される。本稿では1)エゼチミブの作用機序,2)臨床試験成績,3)今後の展望,の各項目について解説した。発売2007.6.11
承認2007.4.18発売（米・欧） 自社 WelChol DM「ウェルコールDM」(塩酸コレセベラム)[S][第一三共] 糖尿病 － 承認2008.1.18（米）
申請2006.12.26（米）・自社開発、導入品
・ウェルコール（コレステロール低下剤）の効追;Genzyme社から導入し米国で自社開発2000年9月発売；適応症追加;関連記事;高コレステロール血症治療薬（非吸収型胆汁酸吸着剤）TAK-475（一般名：lapaquistat acetate） 錠剤[武田薬品工業] 高脂血症(スクアレン合成酵素阻害薬) 第Ⅱ相 第Ⅲ相（米国）第Ⅲ相（欧州） 自社開発、自社品、Multinational trial
2007.10 肝機能ALT上昇例の発現頻度が高いこと、および重篤例も報告されたことに基づいてFDAから高用量試験の中止勧告。 本品はTAK-390MR(PPI),SYR-322(DPP-4阻害薬)と共に戦略４製品の後継大型候補と位置づけられていた。※高用量試験を中断するとともに、ＦＤＡより要請された追加臨床試験について現在協議中。→※開発中止2008.3.28[有効性・安全性の観点から、既存薬に対する優位性が認められないと判断]TAK-085 （経口剤）(omega-3-acid ethyl esters)[武田薬品工業] 高トリグリセリド血症 第Ⅱ相 導入品（Pronova社） Pronova社がOmacorとして販売している本薬は、魚油より生成した高純度EPA（エイコサペンタエン酸）、DHA（ドコサヘキサエン酸）であり、トリグリセライド低下薬である。既に米国では「成人における高トリグリセリド血症」の効能で、欧州地域では同効能ならびに「心筋梗塞再発予防の補助療法」の効能で発売されている。；契約時期2005年11月；地域：日本（開発権・販売権） ＪＴＴ－７０５（経口）[日本たばこ産業] 高脂血症(脂質代謝異常）、CETP（コレステリルエステル転送蛋白）阻害 第Ⅰ相 自社開発；スイスのロシュ社へ日本を除く全世界の開発・商業化権を導出（2004年10月） 【メモ】HDL（高密度リポ蛋白：善玉コレステロール）中のコレステロールをLDL(低密度リポ蛋白：悪玉コレステロール）に転送するCETPを阻害することにより、血中HDLを増加させる脂質代謝異常治療薬 ＪＴＫ－１３０（経口）[日本たばこ産業] 高脂血症、MTP（ミクロソームトリグリセリド転送蛋白）阻害 第Ⅱ相 第Ⅱ相 自社開発 【メモ】MTPを阻害することにより、コレステロール及びトリグリセリドの吸収を抑制し、脂質値を低下させる高脂血症治療薬 ＪＴＴ－３０２（経口）[日本たばこ産業] 高脂血症（脂質代謝異常）、CETP（コレステリルエステル転送蛋白）阻害 第Ⅱ相 自社開発 【メモ】HDL（高密度リポ蛋白：善玉コレステロール）中のコレステロールをLDL(低密度リポ蛋白：悪玉コレステロール）に転送するCETPを阻害することにより、血中HDLを増加させる脂質代謝異常治療薬 ＪＴＴ－５５３（経口）[日本たばこ産業] 肥満症、DGAT1（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1）阻害 第Ⅰ相 自社開発 【メモ】トリグリセリドの合成に関わる酵素であるDGAT1を阻害することにより、小腸からの脂肪の吸収及び脂肪組織での脂肪の蓄積を抑制する肥満症治療薬 CI-1038(アムロジピン/アトルバスタチン)[ファイザー] 高血圧あるいは狭心症と高コレステロール血症あるいは家族性高コレステロール血症 申請中 ●表から削除 リピディルカプセル67,100
(微粉化フェノフィブラート)[あすか製薬]フィブラート系抗高脂血症剤 承認=04.10.24
発売=05.03.03承認 新剤型、導入(フランス・フルニエ)、フランス・アメリカはじめ世界74カ国で発売 クレストール
(ロスバスタチン)[アストラゼネカ]高コレスレロール血症，家族性高コレステロール血症（HMGCoA還元酵素阻害剤) 承認=05.1.19 発売(欧米） 自社開発;S-4522 NK-104-LH：経口剤[興和] 低HDL-C血症 第Ⅱ相 効能追加; [2006/7-2007/12期に削除] K-111：経口剤(旧BM-17.0744)[興和] ２型糖尿病
高脂血症
(PPARα agonist,an insulin sensitizer)第Ⅱ相 第Ⅱ相(欧/米) ロシュ社：導入品; [2006/7-2007/12期に削除] リバロ1mg,2mg[製造販売元／興和株式会社 販売元／第一三共株式会社 提携／日産化学工業株式会社]/NK-104（一般名ピタバスタチン）[S][第一三共] 高脂血症． 03/09発売 第Ⅱ相(米) 興和､日産化学から導入。米国で興和と共同開発。 CS-505（一般名：パクチミベ pactimibe）[S][第一三共] 動脈硬化性心血管疾患
(ACAT阻害剤)第Ⅱ／Ⅲ相（欧米） 京都薬品と共同で創製; P2試験で効果立証失敗により開発中止2005.10 SMP-797（未定）錠剤[大日本住友製薬] 高コレステロール血症
(本剤は、ＡＣＡＴ（Acyl-CoA:Cholesterol O-acyltransferase）阻害作用と肝臓でのＬＤＬ受容体発現増強作用により、直接的な動脈硬化改善作用をあわせ持つ高コレステロール血症治療剤となることを期待している。)第Ⅰ相 第Ⅱ相（欧州） 自社[住友];2007.3期Q2開発中止 R212(旧Ro 18-0647)（オルリスタット）(ゼニカル)[中外製薬] 肥満症 リパーゼ阻害剤 第Ⅱ相終了 導入/ロシュ;2005.4開発中止 NS-220[日本新薬] 循環代謝系/高脂血症(HDL上昇剤、TG低下剤;選択的PPARαｰアゴニスト)(特徴：糖尿病に合併する高脂血症治療薬フィブラート剤に比べ大幅に少用量スタチンとの併用可能) 第Ⅰ相（欧） 導出(スイス･ロシュ社);2006.12.15提携解消 リピトール錠;CP-529,414/(Atorvastatin)[ファィザー] 高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症 発売2000.5.11
スタチンは高コレステロール患者の薬物療法を劇的に変えた。 スタチンは肝コレステロール合成の低下及び肝LDL受容体数の増加の双方を促進する働きをする。 結果的に血漿LDLコレステロール濃度低下がもたらされる。 更にスタチンは血中トリクリセライド濃度の低下と、HDL濃度の増加作用も持つ。
【解説】(追加)
この分野は、スタチン系製剤が市場を制している感があるが、実際の処方上の制約がある。 アトルバスタチン（リピトール錠）の場合では、【禁忌・原則禁忌】妊婦；腎機能異常；肝代謝能低下患者～急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、肝癌、黄疸【慎重投与】肝障害、腎障害、糖尿病、状腺機能低下症、遺伝性の筋疾患（筋ジストロフィー等）、高齢者【原則併用禁忌】フィブラート系薬剤（ベザフィブラート等）。 この制約に該当する患者は間違いなくかなり多い。
【解説資料1091】
高脂血症は「高コレステロール血症」と中性脂肪値の高い「高トリグリセライド(TG)血症」に分かれる。 スタチン系薬剤(HMG-CoA還元酵素阻害剤)は前者の第一選択剤でコレステロール合成を阻害し安全性の高い理想的な薬剤。 後者つまり中性脂肪に対してはフィブラート系薬剤が第一選択剤。
胆汁酸排泄促進薬は、「胆汁酸（コレステロールからつくられる）の肝臓への再吸収を阻害することにより、肝臓におけるコレステロールから胆汁酸への合成を促進させる作用があります。その作用により、臨床的には血中の悪玉コレステロールであるＬＤＬコレステロールを著明に減少させ、善玉であるＨＤＬコレステロールを増加させる。 また同薬剤は体内に吸収されずに胆汁酸を吸着し、服薬した全量の薬剤とともに胆汁酸を便中に排泄。このため、重篤な副作用の可能性が少ないといわれる。」
胆汁酸排泄促進薬は、コレスチラミン(クエストラン[BMS])が1985年8月に発売以来14年間唯一の薬剤だったが、服用量が多く水に懸濁して服用しなければならないなど不便があった。 そのためか年間売上も５億円程度だった。
コレスチミド(コレバイン[三菱東京:山之内も共販)が1997年7月に発売され、コレスチラミンの1/4の服用量、剤型は錠剤と顆粒とするなど大幅に改善された。 2000/3月期決算での販売額は24億円（2001/3月期予想59億円）
高脂血症の治療の基本は、食事療法と運動療法だが、「コレバイン」の作用メカニズムは、食事中に含まれるコレステロールの吸収も抑制することから、食事療法の強化が期待されている。
【解説資料】 ●メルクマニュアル第17版日本語版 -第15章 高脂血症 | 201章 アテローム動脈硬化【疫学資料】
主傷病別に見た通院者率(人口千対)で第6位高脂血症(高コレステロール血症等) 27.5 (男22.2, 女32.5)、通院総数は347万人(男135.6, 女211.6)[平成16年国民生活基礎調査の概要]。 「患者調査」によると2005年度高脂血症患者数は153万人。
患者調査 1999&2002&2005●平成１７年患者調査の概況[2006.12.7] ●厚生労働省統計表データベース ★平成17年 ３閲覧第９４表 総患者数，傷病基本分類別 平成17年 上巻第６５表 総患者数，性・年齢階級×傷病小分類別 [高脂血症] 単位: 千人
疾病分類名 (単位：千人) 1999年度 2002年度 2005年度 Ｅ78 リポたんぱく<蛋白>代謝障害及びその他の脂(質)血症 (1,141) (1,392) (1,529) E780 純型高コレステロール血症 106 251 314 E781 純型高グリセリド血症 1 1 2 E782 混合型高脂（質）血症 0 0 0 E783 高カイロミクロン血症 - - - E784 その他の高脂（質）血症 - 0 0 E785 高脂（質）血症，詳細不明 1,033 1,139 1,213 E786 リポたんぱく欠乏症 - - 0 E788 その他のリポたんぱく代謝障害 - 0 0 E789 リポたんぱく代謝障害，詳細不明 1 1 0 平成17年 閲覧第４表 推計患者数，性・年齢階級×傷病小分類別 [高脂血症] 単位: 千人
性 総数 0歳 1～4 5～9 10～14 15～19 20～24 25～29 30～34 35～39 40～44 45～49 50～54 55～59 60～64 65～69 70～74 75～79 80～84 85～89 90歳以上 不詳 65歳以上(再掲) 70歳以上(再掲) 75歳以上(再掲) 総数 1,530 0 0 1 0 0 1 4 8 13 33 53 109 202 252 295 261 176 87 29 8 6 852 560 300 男 427 0 - 0 0 0 0 2 5 9 24 36 39 62 58 71 58 37 18 6 2 2 192 121 63 女 1,103 0 0 0 0 0 1 3 2 4 9 17 70 140 195 224 202 139 69 23 6 3 660 439 237 ●平成16年 国民生活基礎調査の概況[05.7.6] - 通院者の傷病をみると、男女とも「高血圧症」が最も高くなっている。 （人口千対）高血圧症76.3, 腰痛症36.8 糖尿病35.9 ムシ歯35.9 歯肉炎・歯周疾患22.2 - 厚生労働省統計表データベースシステム - 国民生活基礎調査 [平成16年(954件)] - ３健康票第１巻第１０表 性・年齢階級別にみた傷病（複数回答）別通院者率（人口千対） [高脂血症(高コレステロール血症等)] 単位：人
性 総数 0歳 1～4 5～9 10～14 15～19 20～24 25～29 30～34 35～39 40～44 45～49 50～54 55～59 60～64 65～69 70～74 75～79 80～84 85～89 90歳以上 不詳 65歳以上(再掲) 70歳以上(再掲) 75歳以上(再掲) 総数 127.4 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.2 0.4 0.8 1.4 2.9 4.4 8.8 16.4 19.7 22.4 22.2 15.3 8.0 3.2 0.8 0.4 71.9 49.5 27.3 男 35.0 0.0 - 0.0 0.0 0.0 0.0 0.2 0.6 0.9 2.1 2.8 3.0 4.8 4.4 5.4 4.7 3.4 1.8 0.6 0.2 0.2 16.0 10.7 6.0 女 92.4 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.1 0.2 0.2 0.5 0.9 1.6 5.8 11.5 15.2 17.0 17.5 11.9 6.2 2.6 0.6 0.3 55.9 38.9 21.3 - ３健康票第２巻第６８表 総傷病数，年齢（５歳階級）・傷病（複数回答）・性別 [高脂血症(高コレステロール血症等)] 単位： 千人
傷病 総 数 ０～４歳 ５～14 15～24 25～34 35～44 45～54 55～64 65～74 75～84 85歳以上 (再掲)65歳以上 (再掲)70歳以上 総 数 27.5 0.2 0.1 0.6 2.0 8.5 26.4 59.3 76.2 61.3 33.6 67.4 62.9 男 22.2 0.3 0.1 0.6 2.8 12.8 30.2 44.7 54.7 47.8 23.0 50.5 47.4 女 32.5 0.2 0.2 0.6 1.2 4.4 22.7 73.2 95.0 70.5 38.5 80.3 73.8 平成１７年患者調査の概況 [] 平成14年患者調査の概況について[03.12.25]
傷病 総 数 ０～４歳 ５～９ 10～14 15～19 20～24 25～29 30～34 35～39 40～44 45～49 50～54 55～59 60～64 65～69 70～74 75～79 80～84 85歳以上 不 詳 (再掲)65歳以上 (再掲)70歳以上 総 数 3,471 1 0 1 2 5 8 24 41 96 144 320 487 626 610 508 347 170 77 2 1,713 1,103 男 1,356 1 0 0 1 3 5 17 33 68 97 166 190 217 212 164 108 57 16 1 556 344 女 2,116 0 0 1 1 2 3 7 8 28 47 154 297 409 398 344 240 114 61 1 1,157 758
平成１１年患者調査の概況[01.3.12]
厚生省・原発性高脂血症調査研究班[三共]
特定疾患情報：原発性高脂血症
厚生労働省・第5次循環器疾患基礎調査結果の概要[2001.6]
厚生労働省・第5次循環器疾患基礎調査結果の概要（平成12年11月実施）[三共]
■NCHS - FASTATS - Cholesterol[CDC]
Prevalence 100.8 million(cholesterol levels above 200)
★関連資格 日本糖尿病療養指導士認定機構 特定非営利活動法人 日本成人病予防協会～健康管理士一般指導員 特定非営利活動法人 日本ホリスティック医学協会～協会認定資格「生活習慣病予防士」「生活習慣病予防指導士」 ★診療報酬 B001-03 生活習慣病管理料（処方せんを交付）（高血圧症を主病） 950点 平成18年4月1日 113003910 B001-03 生活習慣病管理料（処方せんを交付）（高脂血症を主病） 900点 平成18年4月1日 113005810 B001-03 生活習慣病管理料（処方せんを交付）（糖尿病を主病） 1,050点 平成18年4月1日 113005910 B001-03 生活習慣病管理料（処方せんを交付しない）（高血圧症を主病） 1,310点 平成18年4月1日 113004010 B001-03 生活習慣病管理料（処方せんを交付しない）（高脂血症を主病） 1,460点 平成18年4月1日 113006010 B001-03 生活習慣病管理料（処方せんを交付しない）（糖尿病を主病） 1,560点 平成18年4月1日 113006110 FROM 診療報酬情報提供サービス 【臨床ガイドライン】 ●「動脈硬化性疾患予防ガイドライン2007年版」 （2007.4.25刊行、日本動脈硬化学会。制作：株式会社協和企画 A4判104頁 定価2,100円(本体2,000円＋税) ～第7回動脈硬化学会教育フォーラム(2007.2.4)で発表。 「高脂血症の診断基準」を「脂質異常の診断基準」とし、動脈硬化性疾患リスクの高い集団のスクリーニングの 診断基準としてLDLコレステロール140mg/dLを採用し、総コレステロールについては、むしろ診断基準から除去した。 患者カテゴリーは、A、B、Cという表記をあらため一次予防と二次予防に区別し、一次予防を低リスク、中リスク、 高リスクと分類した。低リスクでは、生活習慣の改善を中心とするメッセージを重要視した。最近、動脈硬化発 症・進展の重要リスクとして位置付けられた「メタボリックシンドローム」の章を新たに設けた。 - 動脈硬化学会：コレステロール判断基準変更へ[毎日新聞2007.2.4] - おくすり千一夜 第二百五十七話 高脂血症の診断基準漸く変更日本では日本動脈硬化学会が「高脂血症診療ガイドライン」(1997.12)を改訂、「動脈硬化性疾患診療ガイドライン2002年版」 （2002.9刊行、日本動脈硬化学会。全文公開[pdf,61p]）を発表。 米国では1988年「NCEP (National Cholesterol Education Program」が最初、改訂版「NCEP Adult Treatment Panel III(ATP-III),2004 update」(2004)、欧州では1992年EAS (European Atherosclerosis Society)からガイドラインが発表。
●高脂血症の基準値 米国 欧州 日本 単位(mg/dL) 総コレステロール(TC) 240以上 200以上 220以上 LDL-コレステロール(LDL-C) 160以上 135以上 140以上 Low-Density Lipoprotein悪玉 トリグリセライド(TG) 400以上 200以上 150以上 HDL-コレステロール 35未満 35未満(男)
42未満(女)40未満 国際的には、米国NHLBI-NCEP ATPⅢ Reportが標準だったが、今年2003年国際動脈硬化症学会[IAS]が初のガイドラインを発表した。
■The International Atherosclerosis Society (IAS) -http://www.athero.org/
HARMONIZED CLINICAL GUIDELINES ON PREVENTION OF ATHEROSCLEROTIC VASCULAR DISEASE
- Executive Summary[2003.3.4; pdf,28p] - Full Reports[2003.4.30; pdf,74p] - Press release[pdf,4p]
- 範囲が動脈硬化性疾患全体と大きいためか、個別テーマについては"Goals and Principles"として指針を要約するにとどまり、実地診療向きに提示されていない。 「高脂血症」関連でも目標値と、治療指針メモ程度。 詳細をAT-IIIに委ねる記述もある。
■Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) -Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III)[2004 update]
●MINDS 医療情報サービス：診療ガイドライン[日本医療機能評価機構] - 虚血性心疾患の一次予防ガイドライン（2006年改訂版）【総説・文献】
●総コレステロール高値の治療者データを利用した高脂血症治療薬の死亡率への影響とその経済評価
亀 千保子*1, 馬場園 明*2, 山本英二*3
*1九州大学大学院医学系学府医療経営管理学専攻, *2九州大学大学院医学研究院医療経営管理学講座, *3岡山理科大学総合情報学部情報科学科
日本衛生学雑誌, 62(1) : 39-46, 2007.
米国のFramingham Study(1971年)(1)で血清総コレステロール値(以下TC値)が220mg/dlを超えると冠動脈疾患の発症が加速的に上昇することが明らかとなって30年以上になる。それ以前より, 高脂血症治療剤開発は始まっていたが, 心筋梗塞の1次, 2次予防効果, そして最終的な目的である総死亡率の減少に寄与する薬剤はなかなか開発されなかった(2-9)。1980年代後半にスタチン系薬剤が発売され, 1990年代には海外での大規模臨床試験(二重盲検試験)により, 心筋梗塞に対する1次, 2次予防効果と総死亡率減少を認めた研究が発表された。心筋梗塞に対する1次予防効果と総死亡率減少傾向(p=0. 051)を示した研究は, 西スコットランドで行なわれたWOSCOPS(West of Scotland Coronary Prevention Study)であり, これは, 45-64歳のTC値が272±23mg/dlと高めの男性6,595人を対象にプラバスタチンを1日40mg投与した際の効果をみた研究である(10)。
●高脂血症治療薬の基礎―基礎：高脂血症治療薬の研究開発― 谷本 達夫(三共株式会社 第一生物研究所 研究第二グループ) 日本薬理学雑誌 Vol. 129 (2007) , No. 4 267-270 - 最近の薬剤の開発状況を見るとCETP阻害薬，MTP阻害薬，SQS阻害薬，HM74aアゴニスト，Lp-PLA2阻害薬など様々 な新規ターゲットを狙った薬剤が開発されている。 脂質代謝異常－高脂血症・低脂血症－ 日本臨床 65(増刊号7), 2007.07 ; \15,120 【ニュース】 ■エゼチミブの有効性問題 (別掲) ●Abbott Receives FDA Approval for SIMCOR(R) (Niaspan(R) / simvastatin),●リピトール(R)、脳卒中既往患者の腎機能を有意に改善／悪化を抑制[2007.11.19]
a Novel Combination Medicine for Comprehensive Cholesterol Management[2008.2.15] - 米アボット社ナイアスパン(徐放性ナイアシン製剤)とシンバスタチンの配合剤SIMCOR のFDA承認取得。 ナイアスパンの2007年度売上高US$658 Million。 ●アテローム性動脈硬化に及ぼす影響を検討するSATURN試験を開始[塩野義2008.1.21] ●米国における「クレストール(R)」後発品申請に対する特許侵害訴訟の提起について[2007.12.12] - 「クレストール(R)」（一般名：ロスバスタチンカルシウム）の後発品申請を米国食品 医薬品局（FDA）に行ったCobalt Pharmaceuticals, Inc.を含む計7社（*）に対し、塩野 義が米国にて保有する特許に基づいて、2007年12月11日、AstraZeneca社と共同で米国デ ラウェア州地区連邦地方裁判所に特許侵害訴訟を提起いたしました。 （*）・ Cobalt Pharmaceuticals, Inc. ・ Aurobindo Pharma Ltd. ・ Apotex, Inc. ・ Par Pharmaceutical, Inc. ・ Mylan Pharmaceuticals Inc. ・ Sun Pharmaceutical Industries Ltd. ・ Sandoz Inc. 同社によると米国における物質特許は2016年、製剤特許は2020年迄有効。 ●米国でクレストール(R)の新たな適応が承認：アテローム性動脈硬化の進展を抑制[2007.11.14] -[同]
脳卒中または一過性脳虚血発作（TIA：Transient Ischemic Attack）の既往のある患者へのリピトール(R)（アトルバスタチンカルシウム）錠80mgの投与により、腎機能の悪化の抑制、または改善が認められたと発表しました。このような結果は、慢性腎臓病、メタボリック・シンドロームまたは2型糖尿病の有無を問わずに認められました。今回、画期的なSPARCL（Stroke Prevention by Aggressive Reduction of Cholesterol Lowering）試験（n=4,731）の事後解析で認められた。
●リピトール(R)、シンバスタチンより優れた効果を確認～一度心臓発作を発症した患者の心血管イベント再発を抑制[2007.11.19]
DEAL（Incremental Decreases through Aggressive Lipid Lowering）臨床試験の再解析において、リピトール(R)（アトルバスタチンカルシウム）錠（80mg）がシンバスタチン（20～40mg）と比べて心臓発作の既往のある患者の心血管疾患の再発の危険性低下に高い効果を発揮したことを発表しました。
●高脂血症患者を対象とした大規模臨床試験「JELIS」の新たな解析結果「エパデール」がMHRA は，心血管疾患および脂質異常症の治療におけるフィブラート系薬剤のリスク/ベネフィットの評価を行った。
糖代謝異常症例において冠動脈イベントを抑制[2007.9.20] - JELISの登録症例において対照群の冠動脈イベント発症リスクは、血糖正常グループで 7,057例中185例（2.6％）、糖代謝異常グループで2,262例中139例（6.1%）であり、糖代謝 異常グループは血糖正常グループに比し、約1.7倍の冠動脈イベント発症リスクを示しました。 この糖代謝異常グループにおける冠動脈イベントの発症は、エパデール投与群2,303例中 109例（4.7%）であり、対照群2,262例中139例（6.1%）に比し、エパデールは冠動脈イベント の発症を有意に22%抑制しました。 ●高脂血症治療剤「ゼチーア」 6月11日新発売 : バイエル薬品[2007.6.8] - 高脂血症治療剤「ゼチーア」-世界初の小腸コレステロールトランスポーター阻害剤－
シェリング・プラウとバイエル薬品が共同販売[2007.4.18] ●新薬13成分、８日に薬価収載－血管新生阻害剤が初登場[薬事日報2007.5.31] 高脂血症用剤の「ゼチーア錠」は、コレステロール吸収抑制作用を示し、「高コレステロール血症、家族性高コレ ステロール血症、ホモ接合体性シトステロール血症」を効能効果とする新有効成分。４月18日承認。 類似薬効比較１で算定され、ホモ接合体性シトステロール血症の効能効果を有していることを踏まえ、有用性 ２が適用された。算定薬価は、コレバイン錠を最類似薬として算定され、５％の有用性加算が適用された。比較薬 のコレバイン錠500㎎の１日薬価合わせに、「加算率Ａ＝５％」を適用して算出した結果、250.90円となった。 市場規模は初年度が５・１万人で４６・７億円、ピーク時の８年目が３０・６万人で２４２・９億円。 ●【英MHRA】フィブラート系薬剤：新たな処方情報 医薬品安全性情報Vol.6 No.01（2008/01/10）
フィブラート系薬剤は，血清トリグリセリドを30～50%低下させ，高比重リポ蛋白コレステロール（HDL-C）を2～20%上昇させる。総コレステロールおよび低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）に対しては，影響がないか，わずかに（約10%の範囲で）低下させる。
フィブラート系薬剤は脂質異常症（dyslipidaemia）＊1 の治療に長年用いられているが，最近は，新しいクラスの高脂血症治療薬（lipid-lowering drug）でスタチン系薬剤（HMG-CoA 還元酵素阻害薬）＊2 が，脂質異常症の第一選択薬となっている。
心血管系疾患の一次予防および二次予防においてスタチン系薬剤の役割が確立され，また，臨床試験データからフィブラート系薬剤に対する懸念が生じたことから，MHRAは，心血管疾患および脂質異常症の治療におけるフィブラート系薬剤のリスク/ベネフィットの評価を行った。
フィブラート系薬剤のベネフィット/リスクの評価では，心血管系疾患の一次予防および二次予防における同薬の長期の臨床的有用性を支持するデータは少ないと結論付けられた。上記の適応についてはスタチン系薬剤のエビデンスが確立されており，現在ではフィブラート系薬剤を第一選択薬とすることは適切ではない。しかし，フィブラート系薬剤が主としてトリグリセリドに効果を有し，他の脂質への影響は少ないことから，フィブラート系薬剤の有用性が得られる患者も存在すると考えられる。このような患者群では，対象とする適応に対するフィブラート系薬剤のベネフィット/リスク・バランスの総合的な判断ではベネフィットがリスクを上回っている。
【リソース・オンライン雑誌】 高脂血症関連リンク集[三共] ■MEDLINEplus: Cholesterol Medscape Hyperlipedemia Resource Center Medscape ALLHAT Resource Center[The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial]【主要サイト】 ■学会 日本動脈硬化学会 ■NHLBI循環器情報センター］Cholesterol Information● Patients/General Public European Atherosclerosis Society (EAS) International Atherosclerosis Society ■メーカーサイト Lipid Net[ファイザー] [第一三共]MEGA Study
[1278]
[1278]●【短信】Zetia およびVytorin: ENHANCE試験
【日本語版コメント】
→詳細は参考資料●MLリソース：高脂血症治療薬に纏めた。■エゼチミブの有効性問題 2008.1.14に予備報告。 「動脈硬化症にも有効ですよ」のはずが、失敗したという結果報告。 2008.3.30に正式報告。American College of Cardiology Scientific Sessions発表 及び The New England Journal of Medicineのオンライン版で。 ENHANCE (Ezetimibe aNd simvastatin in Hypercholesterolemia enhANces atherosClerosis rEgression) の命名通りの試験目的だった。 まあ、脂質異常症には効果があるんだから、いいじゃないか．．． ところが事は大変な事態に発展。 市場調査会社ImpactRxが新規処方箋枚数が15%ダウンと発表。 グラスリー上院議員が、ENHANCE試験リーダーDr. John Kasteleinと二人のシェリング・プラウ社上層部との極秘メールの内容を暴露し、同社の事実隠匿疑惑。 さらにFDAは、この件について審議計画を発表した。 ACC: Senate Probe Finds Evidence that Drug Firms Worked to Delay ENHANCE Results[2008.3.31] ■Schering-Plough Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals Comments on Results of the ENHANCE Study[2008.3.30] - Merck and Schering-Plough Respond To Issues Raised About ENHANCE Clinical Trial[2008.1.25] - Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals Provides Results of the ENHANCE Trial [2008.1.14] - ★Ezetimibe/simvastatin['Vytorin'],ezetimibe['Zetia'],simvastatin['Zocor']：現在進行中のデータレビューに関する早期伝達 - [医薬品安全性情報 Vol.6 No.04 (2008/02/21)] - Early communication about an ongoing data review for ezetimibe/simvastatin 〔marketed as ['Vytorin']], ezetimibe〔marketed as ['Zetia']], and simvastatin [marketed as ['Zocor']] Early Communication 通知日：2008/01/25 http://www.fda.gov/medwatch/safety/2008/safety08.htm#Ezetimibe http://www.fda.gov/cder/drug/early_comm/ezetimibe_simvastatin.htm2008年1月14日にMerck/Schering Plough Pharmaceuticals 社はプレスリリースを発表し，ENHANCE 試験（Effect of Combination Ezetimibe and High-Dose Simvastatin vs. Simvastatin Alone on the Atherosclerotic Process in Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia）の予備的結果を報告した。ENHANCE 試験は，ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（HeFH） 患者720 名を対象とした2 年間の国際的な無作為化二重盲検試験であり， ezetimibe/simvastatin 合剤['Vytorin'］またはsimvastatin の投与を受けた患者において，超音波画像診断により頸動脈のアテローム性動脈硬化プラーク量を評価した。HeFH は非常に高い血中コレステロール値を呈する疾患であり，人口の約0.2%にみられる。ENHANCE 試験では，患者の半数がezetimibe 10 mg/simvastatin 80 mg，半数がsimvastatin 80 mg の投与を受けた。本試験を実施したMerck/Schering Plough Pharmaceuticals 社は，LDL コレステロール（悪玉コレステロール）値の低下はsimvastatin 群よりもezetimibe/simvastatin 群で顕著であったが，頸動脈内壁のアテローム性動脈硬化プラーク量では群間に有意差はなかったと述べた。FDA は最終的な試験報告書を受けておらず，現時点において，ezetimibe/simvastatin 群ではsimvastatin 群と比較してLDL コレステロールが低い値であったにもかかわらず，プラーク量が減少しなかった理由は不明である。
LDL コレステロール値の上昇が心疾患のリスク因子であることは確立されており，多数の試験において，コレステロールが低下すると心臓発作および脳卒中のリスクが減少するという結論が支持されている。Ezetimibe には腸管のコレステロール吸収を阻害する作用があり，LDL コレステロールを低下させる医薬品として承認されている。Simvastatin['Zocor'］は，LDL コレステロール低下作用，HDLコレステロール（善玉コレステロール）上昇作用，および心臓発作や脳卒中等の心血管事象リスク減少の効果にもとづき承認されている高脂血症治療薬（スタチン系薬剤）である。
Ezetimibe/simvastatin['Vytorin'］は，LDL コレステロールを低下させ，HDL コレステロールを上昇させる医薬品として承認されている。Ezetimibe 単独またはスタチン系薬剤との併用〔['Vytorin'］を含む]による投与では，心臓発作や脳卒中のリスクが減少することを実証する臨床試験データは得られていない。ENHANCE 試験における心血管事象の総発生率はezetimibe/simvastatin 群とsimvastatin 単剤群で同等であったが，患者数が不十分であったため，ezetimibe/simvastatin がsimvastatin 単剤に比較して心血管事象のリスクを減少させるかについて信頼性の高い解析を行うことができない。現在進行中のIMPROVE-IT 試験（Improved Reduction of Outcomes：Vytorin Efficacy International Trial）では，患者12,500 名を対象としてこの問題が検討されており，2011 年に試験完了の予定である。医師および患者は，個別の治療法の決定に際し，['Zetia'］および['Vytorin'］に関する入手可能なデータと最新の添付文書の記載内容を慎重に検討すべきである。
Merck/Schering Plough Pharmaceuticals 社は，ENHANCE 試験の開鍵後速やかにデータの解析を完了し，最終報告書をFDAに提出する予定である。最終報告書の受領後，FDAによるデータ評価の完了には約6 カ月を要する予定である。FDA はその後，LDL コレステロールの低下と心血管事象の減少との関連について他の入手可能なすべての情報を考慮した上で，['Zetia'］および['Vytorin'］に関するさらなる規制措置の必要性や，LDL コレステロール低下薬に対するFDA の現行のアプローチを変更する必要性の有無を判断する予定である。
患者はENHANCE 試験の情報について疑問がある場合には，医師に相談すること。
FDA は医療従事者および患者に対し，ezetimibe の使用に伴う副作用を，FDA のMedWatch 有害事象報告プログラム（AERS）に報告するよう要望する。◎Ezetimibe〔エゼチミブ，コレステロール吸収阻害薬，高コレステロール血症治療薬]国内：発売済 海外：発売済
◎Simvastatin〔シンバスタチン，HMG-CoA 還元酵素阻害薬，高コレステロール血症治療薬]国内：発売済 海外：発売済
Ezetimibe/Simvastatin の合剤は海外で発売されているが，国内では発売されていない。
●ACC 2008.3.30 ACC: ENHANCE Data on Ezetimibe/Simvastatin (Vytorin) Reveal Wavy Bottom Line[2008.3.30] - これが一番公平な観方 ENHANCE Published, Presented, Discussed, and Debated: Experts Mull Over What the Findings Mean[Medscape 2008.3.30] - from Heartwire ― a professional news service of WebMD 記者Michael O'Riordan；反Ezetimibe記事。 内容に不徹底な部分があるが 末尾に関係者と製薬会社の関係データ掲載は評価する。 ■ロイター Vytorin expert panel says 'go back to statins'[Reuter 2008.3.30] - 反Ezetimibe記事 Vytorin study still leaves questions unanswered[Reuter 2008.3.30] - CHRONOLOGY-Key dates in Vytorin controversy[Reuter 2008.3.30] - ■ シェリングとメルク株価急落、専門医から｢バイトリン｣支持得られず[ブルームバーグ2008.3.31] - 31日のニューヨーク市場で、米製薬大手のシェリング・プラウとメルクの株価が急落 した。両社が開発し、数百万人が服用するコレステロール降下剤「バイトリン」について、 専門医の委員会がより安価な従来医薬品の服用を勧告したことが背景。 シェリングの株価はニューヨーク時間午前９時45分（日本時間午後10時45 分）現在、前 週末比5.37ドル（28％）安の14.10ドル。メルク株は同7.69ドル（17％）下落し36.82ドル。 米シェリングとメルクの株価が急落、コレステロール薬に関する批判的見解で[日経2008.4.1] - レーリンク・スワンのアナリスト、シーマス・フェルナンデス氏は「バイトリンとゼ チアの処方は米国で大幅に減少するとみられ、シェリング・プラウ（の株価）は少なくと も６─９カ月は回復しない可能性が高い」と述べた。 Schering, Merck Defend Their Drugs As Stocks Suffer[WallStreet J-2008.4.1] - ■ACC ACC Statement on ENHANCE Trial[ACC 2008.1.15] - ■NEJM Simvastatin with or without Ezetimibe in Familial Hypercholesterolemia[JEJM 2008.4.3] - J.J.P. Kastelein and Others Use of Ezetimibe in the United States and Canada[JEJM 2008.4.3] - C.A. Jackevicius and Others [EDITORIAL]Does ENHANCE Diminish Confidence in Lowering LDL or in Ezetimibe?[JEJM 2008.4.3] - B.G. Brown and A.J. Taylor [EDITORIAL]Cholesterol Lowering and Ezetimibe[JEJM 2008.4.3] - J.M. Drazen and Others ■FDA FDA Issues Early Communication about an Ongoing Review of Vytorin[2008.1.25] - Early Communication about an Ongoing Data Review for Ezetimibe/Simvastatin
(marketed as Vytorin), Ezetimibe (marketed as Zetia), and Simvastatin (marketed as Zocor)[2008.1.25] - Transcript of FDA Press Conference on Early Communication about an Ongoing Review of Vytorin[2008.1.25;pdf,31p] - [] -
●Krumholz HM ●Harlan M. Krumholz, MD Jackevicius CA, Tu JV, Ross JS, Ko DT, Krumholz HM. Use of Ezetimibe in the United States and Canada. N Engl J Med. 2008 Mar 30; [Epub ahead of print] PMID: 18375999 [PubMed - as supplied by publisher] [背景]EzetimibeはLDLコレステロールを下げるが、米加のガイドラインでは 予防の第一選択剤として採択していない。 [結論]ezetimibeは医療コストを増加させたが、臨床上の効果はuncertain。
[1196]
[1196]●スタチン製剤の安全性
【日本語版コメント1196】
スタチン製剤は、高脂血症の第一選択薬として既に定着し、製薬会社にとっても世界市場規模$22 billion(約2兆3300億円;2003年)と巨大なもの。 しかし、同系のセリバスタチン(バイコール)が重篤な筋肉障害(横紋筋融解症)による死者が50人以上という被害をもたらし販売中止[2001.8]という問題もあった。
ここで最新スタチン製剤ロスバスタチン(クレストール；日本では2004.10.18 薬事・食品衛生審議会医薬品第一部会通過)の安全性が大問題となっている。 発端は2004.11.18の米国上院財務委員会Vioxx(抗炎症剤COX2阻害剤)全世界回収ヒアリングにおいて、Dr David Graham がAstraZeneca社Crestorを含む５種類の脂質低下剤の安全性への疑義を提議した事。
クレストールは、米国では安全性問題で承認が遅れていたが2003年8月にFDAが承認し、2003年9月に発売。医薬品監視を行う米国市民団体Public Citizenは、同会発行の医薬情報誌 Worst Pills Best Pills News2003年10月号で、クレストールを「用いるな」と厳しく評価、2004年10月29日にはFDAに市場回収要望書を提出(薬害オンブスパースン会議が邦訳)。 「クレストール」は、他のスタチン剤よりも腎障害の報告率が75倍高く、また横紋筋融解症の報告率は横紋筋融解症発生の多さで市場回収されたバイコールの相当時期の報告数に近いとのこと。 英国ランセット誌も、2003年10月25日号(362,1341.2003)でロスバスタチンの安全性に疑問を呈し、アストラゼネカの激しい売り込みを非難。
横紋筋融解症を早期に発見する上で有効なマーカーは，血中クレアチンキナーゼ（CK）だが、臨床現場で検査が行われているかどうか大いに疑問だ。
このような背景下でスタチン製剤の安全性を検証する。→詳細は参考資料●MLリソース：高脂血症治療薬に纏めた。 Myopathy ミオパシー，筋障害（筋組織の異常状態，または疾患．一般に骨格筋を侵す疾患を示す）＜日本語版コメント用要約＞
・新ガイドラインの勧告から、スタチンの使用頻度や高用量の投与が増加することが予測され、それに伴い副作用が増加する可能性が出てきた。
・ミオパシーはクレアチニンキナーゼ上昇の有無にかかわらず現れることがあり、高齢者やフィブラート系薬剤を服用している患者はこのリスクが高い。
・横紋筋融解症はまれであるが、それまで無症候であった患者に発生する可能性がある。
・スタチンが癌の発生率を増加させるかどうかは、未だ明らかではない。
●トピックス Topics from AHA2004：急性冠動脈症候群後の高用量スタチン投与で、LDLコレステロール値は下げすぎても安全性に問題なし[2004.11.9] セリバスタチン販売中止 スタチンによる横紋筋融解症
●CRESTOR問題 ★英国ASTRAZENECAから
19 November 2004★CRESTOR(TM) STOCK EXCHANGE STATEMENT★During the course of testimony yesterday, to the Committee of Finance of the US Senate Hearing on the worldwide withdrawal of VIOXX, Dr David Graham raised the possibility of safety concerns surrounding five other products including AstraZeneca's lipid lowering medicine 'Crestor'. 2004.11.18の米国上院財務委員会Vioxx全世界回収ヒアリングにおいて、Dr David Graham がAstraZeneca社Crestorを含む５種類の脂質低下剤の安全性への疑義を提議した事へ反論する。
10 November 2004★CRESTOR(TM) HELPS MORE AFRICAN AMERICAN PATIENTS WITH HYPERCHOLESTEROLAEMIA ACHIEVE CHOLESTEROL GOALS★Results from the ARIES study presented today at the American Heart Association's Annual Scientific Sessions demonstrate that CRESTOR 10 and 20mg reduce LDL-cholesterol (LDL-C or "bad" � cholesterol) significantly more and raise HDL-cholesterol (HDL-C or "good" � cholesterol) more than atorvastatin 10 and 20mg in African Americans with hypercholesterolaemia, and enable more patients to achieve their US NCEP ATP III guideline LDL-C goals.★米国ASTRAZENECAから
11/19/2004★Updated: AstraZeneca Reconfirms the Safety and Efficacy Benefits of CRESTOR(R)★高脂血症薬rosuvastatin(Crestor)
11/16/2004★New Data Demonstrates the Efficacy of CRESTOR(R) in Treating a Broad Range of Patient Populations For Elevated Cholesterol★高脂血症薬rosuvastatin(Crestor)
11/09/2004★AstraZeneca Presents New Data for CRESTOR(R) in African-American Patients with High Cholesterol at American Heart Association Annual Meeting★高脂血症薬rosuvastatin(Crestor)
★塩野義製薬から
2004.11.24★11月18日のマスコミ報道に関する見解[pdf]★11月18日の欧州並びに米国における報道に対する見解をお伝え致します。 ヨーロッパ時間、１１月１８日にＥＭＥＡ(欧州医薬品審査庁）が発表した声明は、ロスバスタチンカルシウム5ｍｇの添付文書上の用法･用量に関して、アストラゼネカ社とＥＵの相互認証参加国間で未だ合意に到っていないことに関するもので、新規データに基づくロスバスタチンカルシウムの安全性に対する議論ではございません。 また、同１１月１８日、米国ＦＤＡの担当官であるDavid Graham氏が、メルク社のバイオックスの回収に関する議論の中で、ロスバスタチンカルシウムを含む少なくとも５つの薬剤を注意深く見守っていく必要があるべきだと述べました。 しかしながら、FDAの公式ホームページでは、Graham氏の発言はFDAの見解を反映したものではなく、目下のところ前記５品目の安全性と有効性に問題はない、との声明を発表しており、アストラゼネカ社からも、現時点ではFDAからロスバスタチンカルシウムに関する重大な懸念を示唆するようなことは伝えられていないことを確認しております。★関連記事
米国パブリック・シティズンがクレストールの市場撤去を重ねて要求[薬害オンブズパースン会議：注目情報]2004.11.26
クレストールは、米国では安全性問題で承認が遅れていましたが2003年8月にFDAが承認し、2003年9月に発売されました。医薬品監視を行っている米国の市民団体パブリック・シティズンは、同会発行の医薬情報誌 Worst Pills Best Pills News2003年10月号で、クレストールを「用いるな」と厳しく評価しています。理由は、ロスバスタチンには他剤にない重篤な腎毒性があり、承認前臨床試験で致死的な横紋筋融解症が示された唯一のスタチン剤であること、米国市場にはすでにロスバスタチンよりも安全で患者への有用性が証明されている3つのスタチン剤(ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン)があることです。パブリック・シティズンは、2004年3月4日にFDAに市場撤去を求める要望書を提出しています(※1)。
「クレストール」は、他のスタチン剤よりも腎障害の報告率が75倍高く、また横紋筋融解症の報告率は横紋筋融解症発生の多さで市場撤去されたバイコールの相当時期の報告数に近いことを指摘しています。医薬品安全性情報 (海外規制機関)[国立医薬品食品衛生研究所] - 横紋筋融解と[Crestor]（rosuvastatin）との関連 〔カナダ Health Canada][pdf,11p/19p;2004.7.8]
2. Health Canada Endorsed Important Safety Information on [ . Crestor . ] （ rosuvastatin ）
（2004/06/22）
Health Canada が[.Crestor.] (rosuvastatin)に関する重要な安全性情報を是認
Subject: Association of [.Crestor.]（rosuvastatin） with rhabdomyolysis
件 名：横紋筋融解と[.Crestor.] (rosuvastatin)との関連
AstraZeneca 社はHealth Canada との協議を受けて，[.Crestor.]（rosuvastatin）と横紋筋融解の関連に関する重要な安全性情報を通知する。
・カナダにおいて，rosuvastatin は横紋筋融解の市販後報告に関連している。国際的に，すべてのスタチン系薬剤は横紋筋融解に関連している。
・スタチン系薬剤での治療中の筋関連の有害事象の発症は，スタチン系薬剤の用量と相関がある可能性がある。カナダにおいて，rosuvastatin での横紋筋融解の8 症例の報告のうち，2 症例が開始用量10mg/日で，5 症例が40mg/日で発症し，1 症例は用量が不明であった。
・カナダで報告されたすべての症例は，筋の有害事象を誘発するリスクファクターを保持していた。したがって，投与前からリスクファクターを有する患者において，またはスタチン系薬剤によるミオパシーや横紋筋融解のリスクが増加する薬剤との併用時にrosuvastatin を処方する場合は注意すべきである。
AstraZeneca 社は最近，英国および欧州において，[.Crestor.]（rosuvastatin）での治療中に横紋筋融解を生じることについてドクターレターで通知した。この通知では，rosuvastatin 治療をしている患者に有害事象が発生した症例では，開始推奨用量の10mg/日より高用量で開始されていることに言及した。米国FDA はPublic Health Advisory（公衆衛生勧告）により，ミオパシーのリスクを最小にするため，[.Crestor.]の処方時には現在のFDA が承認した製品モノグラフにまとめられた処方ガイドラインを遵守するよう，医師に対し通達した。
Rosuvastatin はスタチン系薬剤に分類される高脂血症薬で，カナダ国内では2003 年2 月に上市された。CADRMP（Canadian Adverse Drug Reactions Monitoring Program）のデータベースによれば，カナダ国内で市販後に8 症例のrosuvastatin に関連する横紋筋融解があった。5 症例は40mg/日のrosuvastatin で発症し，2 症例は通常の開始推奨用量である10mg/日で生じ，残りの1 症例は用量不明であった。関連する患者はすべて，スタチン系薬剤による筋毒性に対し投与前から1 つ以上のリスクファクターを有していた。10mg/日で発症した患者について，投与前から存在した筋毒性のリスクファクターは1 人の患者において慢性腎不全，もう1 人はその他のスタチン系薬剤で筋痛の既往があり，また多発性筋炎の可能性を含むその他のファクターもあり調査中である。
スタチン系薬剤によるミオパシーや横紋筋融解に対してリスクが高い患者がいる。スタチン系薬剤による治療に対して特定することができる筋事象の誘因となるリスクファクターは以下の通りである。
・腎不全
・甲状腺機能低下症
・遺伝的な筋疾患の既往および家族歴
・その他のスタチン系薬剤およびフィブラート系薬剤での筋毒性の既往
・アルコール中毒
・血中濃度が上昇する可能性のある状況
・日本人および中国人
・フィブラート系薬剤との併用
上記のリスクファクターのいずれかが存在する患者において，および上記の薬剤と併用して処方する場合，すべてのスタチン系薬剤で注意が必要である。綿密な管理とモニタリングが推奨される。
スタチン系薬剤での治療中の筋関連の有害事象の発生は用量依存的である可能性がある。すべてのスタチン系薬剤と同様にrosuvastatin 処方時には，開始推奨用量で開始し，最低有効量まで漸増すべきである。著しい心血管リスクのある患者において低用量で治療目標が達成できない場合のみ，承認された最高用量での治療を検討すべきであり，投与後も注意深い観察が必要である。
他のすべてのスタチン系薬剤と同様に，rosuvastatin の処方医は筋毒性や横紋筋融解の可能性を強く認識しつづけるべきである。懸念される特徴は，原因不明の筋骨格系疼痛および/または筋力低下，クレアチンキナーゼ（CK）上昇，クレアチニン上昇，ミオグロビン血症，ミオグロビン尿症および茶色や“コーラ”色の尿を含む。
筋痛，筋力低下や筋痙攣，および変色尿を生じた場合速やかに医師に報告するようすべての患者に伝えるべきである。症状が出た場合，CK 測定を行うべきである。ミオパシーの疑いおよび診断が出た場合，CK がULN（正常値上限）の10 倍を超える場合は，すべてのスタチン系薬剤と同様にrosuvastatin を速やかに中止すべきである。
Health Canada はrosuvastatin を含むスタチン系薬剤の安全性プロフィールのモニターを継続し，新規の安全性情報が出た場合はそれを検討する。一方では，筋毒性の可能性に注意を怠ることなく，可能性のあるいかなる症例も報告することが重要である。Health Canada はまたAstraZeneca 社より提出されたデータをレビューし，製品のラベリング改訂の必要性を決定する。
http://www.hc-sc.gc.ca/hpfb-dgpsa/tpd-dpt/crestor_hpc_e.html
◇関連情報
2004 年6 月21 日付けで，Health Canada よりAdvisory，“Health Canada is advising Canadians about a possible association between Crestor and rhabdomyolysis”が通達された。
http://www.hc-sc.gc.ca/english/protection/warnings/2004/2004_34.htm
◎ロスバスタチンカルシウム（Rosuvastatin Calcium，HMG-CoA 還元酵素阻害剤）
国内：申請中（2004/06/24） 海外：発売済
-
●解説
■脂質異常症/dyslipidemia
●概要
高脂血症hyperlipidemia（高リポ蛋白血症） 血漿中のリポ蛋白濃度の上昇で，原発性のことも続発性のこともある。高脂血症は生活習慣が要因となる「二次性高脂血症」と、遺伝性がその要因となる「家族性（原発性）高脂血症」の大きく2つに分類されます。日本人の5人に1人に見られる高脂血症の多くは二次性高脂血症で、生活習慣の改善や治療によって大きく改善することが可能です。しかし家族性高脂血症は遺伝性の疾患のため、早いうちから発症し、完治は困難だと言われています。中でも家族性高脂血症に分類される「家族性高コレステロール血症」は日本人には比較的多く、5,000人に1人の割合で見られる病気です。
●分類
●Fredrickson分類 (WHO採択)
Fredrickson classification of Hyperlipidemias Hyperlipoproteinemia Synonyms Problems Labs description Treatment Type I Buerger-Gruetz syndrome, Primary hyperlipoproteinaemia, or Familial hyperchylomicronemia Decreased lipoprotein lipase (LPL) or altered ApoC2 Elevated Chylomicrons Diet Control Type IIa Polygenic hypercholesterolaemia or Familial hypercholesterolemia LDL receptor deficiency Elevated LDL only Bile Acid Sequestrants, Statins, Niacin Type IIb Combined hyperlipidemia Decreased LDL receptor and Increased ApoB Elevated LDL and VLDL and Triglycerides Statins, Niacin, Gemfibrozil Type III Familial Dysbetalipoproteinemia Defect in ApoE synthesis Increased IDL Drug of choice: Gemfibrozil Type IV Endogenous Hyperlipemia Increased VLDL production and Decreased elimination Increased VLDL Drug of choice: Niacin Type V Familial Hypertriglyceridemia Increased VLDL production and Decreased LPL Increased VLDL and Chylomicrons Niacin, Gemfibrozil
タイプ 高脂血症の分類 臨床所見 血清外観 Ⅰ 高ｶｲﾛﾐｸﾛﾝ血症
(ｶｲﾛﾐｸﾛﾝ)発疹性黄色腫、
肝脾腫
腹痛、膵炎クリーム層と
透明部分Ⅱa 高β-ﾘﾎﾟ蛋白血症
(LDL)結節性黄色腫 透明 Ⅱb 高preβ-β-ﾘﾎﾟ蛋白血症
(LDL+VLDL)若年性角膜輪 わずかに
混濁Ⅲ floatingβ-ﾘﾎﾟ蛋白血症
(IDL)結節性黄色腫
動脈硬化症
高尿酸血症白濁 Ⅳ 高preβ-ﾘﾎﾟ蛋白血症
(VLDL)発疹性黄色腫
高尿酸血症白濁 Ⅴ 高ｶｲﾛﾐｸﾛﾝpreβ-ﾘﾎﾟ蛋白血症
(ｶｲﾛﾐｸﾛﾝ＋VLDL)腹痛、膵炎
肝・脾腫
発疹性黄色腫
網膜脂血症
高尿酸血症クリーム層
と白濁
高脂血症 高値を示す疾患 低値を示す疾患 カイロミクロン Ⅰ型高脂血症
アルコール中毒
インスリン依存性糖尿病
全身性エリテマトーデス
急性膵炎LDL欠損症
慢性肝炎
肝硬変
甲状腺機能亢進症
吸収不良症候群VLDL Ⅳ型高脂血症
肥満症
甲状腺機能低下症
慢性腎不全
ネフローゼ症候群
Tangier病
LCAT欠損症VLDL＋LDL Ⅱb型高脂血症 bload-β
（IDL）Ⅲ型高脂血症 カイロミクロン＋VLDL Ⅴ型高脂血症 HDL 高αリポタンパク血症
（長寿症候群）Tangie病 ●原発性高脂血症の分類 （厚生省原発性高脂血症調査研究班案）
病名 概要 疫学 <1>原発性高カイロミクロン血症 原発性高カイロミクロン（食物由来の、中性脂肪に富む軽くて大きなリポ蛋白）血症の遺伝的原因として、カイロミクロンを分解する酵素であるリポ蛋白リパーゼ（LPL）、あるいはこの分解反応に必要なアポリポ蛋白CIIの先天的欠損症があります。また、原因不明の原発性V型高脂血症もあります。 [症状]血清トリグリセリドが3000mg/dlを超えると眼底に網膜脂血症（lipemia retinalis）を認め、さらにこの状態が長期に持続すると皮膚に発疹性黄色腫が出現します。カイロミクロンは肝臓や脾臓に取り込まれて処理されるので、しばしば肝臓や脾臓が腫れて大きくなります。また、脂肪塞栓による急性膵炎がおこることがあります。その主症状としては反復する上腹部痛があげられます。 (ｲ)家族性リポ蛋白リパーゼ(LPL)欠損症 100万人に1人といわれています。全ての病型を合わせても100人に1～2人程度と考えられます。 (ﾛ)アポリポ蛋白ＣⅡ欠損症 (ﾊ)原発性Ｖ型高脂血症 (ﾆ)その他の原因不明の高カイロミクロン血症 <2>原発性高コレステロール血症 (ｲ)家族性高コレステロール血症 家族性高コレステロール血症は、体内におけるコレステロールの運搬に最も大切な低比重リポ蛋白（LDL）の受容体の欠損（ホモ接合体）あるいは半欠損（ヘテロ接合体）による疾患です。この病気の患者さんは血中のLDLを十分に利用できず、変性したLDLが血管組織に沈着した結果、若年から粥状動脈硬化をきたします。 [症状]アキレス腱の肥厚、結節性黄色腫、角膜輪などが特徴的で、高率に若年性粥状動脈硬化症をひきおこします。特に虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞）の危険性が高いといわれています。 ヘテロ接合体（一方の親から異常遺伝子を受け継いだ患者さん） 約500人に1人
ホモ接合体（両親から異常遺伝子を受け継いだ患者さん） 100万人に1人(ﾛ)家族性複合型高脂血症 家族性複合型高脂血症も、ある種の遺伝子異常を背景として環境因子によって修飾されて発症すると考えられます。 [症状]肥満や耐糖能異常、高尿酸血症を伴うことが多く、虚血性心疾患になる危険性が高いといわれています。 約100人に1人 (ﾊ)特発性高コレステロール血症 特発性高コレステロール血症は前の二者を除いてなお原因不明の高コレステロール血症をいいますが、その原因の一つとしてアポ蛋白B100の遺伝子異常のためLDLが受容体と結合できない異常が最近発見されました。 <3>内因性高トリグリセライド血症 (ｲ)家族性Ⅳ型高脂血症 家族性IV型高脂血症は、肝臓で作られ中性脂肪に富む超低比重リポ蛋白（VLDL）の増加を呈する高脂血症の一つですが、今のところ遺伝的な病因は明らかではありません。 (ﾛ)特発性高トリグリセライド血症 特発性高トリグリセリド血症は、遺伝的異常のない原因不明の疾患ですが、自己免疫などの関与、肝性リパーゼの何らかの異常などが関係していると推測されています。 <4>家族性Ⅲ型高脂血症 家族性III型高脂血症の遺伝的背景として、脂質の代謝に重要なアポリポ蛋白Eの異常のため、リポ蛋白がLDL受容体と結合しにくくなり、この状態に何らかの環境因子が加わって発症すると考えられています。 [症状]手掌線状黄色腫が特徴的で、虚血性心疾患や末梢動脈の動脈硬化を発症しやすいといわれています。 1万人に2～3人 <5>原発性高ＨＤＬ-コレステロール血症 原発性高HDLコレステロール血症は高比重リポ蛋白（HDL）が増加する病気ですが、これにより粥状動脈硬化症を伴う家系があることが報告されています。その原因の一つとして、コレステロールエステル転送蛋白の異常が明らかになっています。
原発性高脂血症とは，明らかな原因疾患がありあるいは薬剤の服用に付随して生じる二次性高脂血症を除外した上で，未だ原因の明らかでない疾病をいい，既にある特定の遺伝子異常に起因するものが含まれてくる。
●病型別概要
疾病 概要 症状，徴候，診断 予後と治療 I型高リポ蛋白血症
（外因性高トリグリセリド血症；家族性脂肪誘発性脂血症；高カイロミクロン血症）比較的まれな遺伝性のリポ蛋白リパーゼ活性，あるいはリパーゼ活性化蛋白であるアポリポ蛋白C-IIの欠損で，カイロミクロンとVLDLトリグリセリドの血中からの除去能力が損なわれている。 この疾患は小児あるいは若年成人において，膵炎のような腹痛；特に圧迫部位や伸展側皮膚表面の桃黄色丘疹状脂肪沈着（発疹状黄色腫）；網膜脂血症；および肝脾腫によって発症する。症状と徴候は，食物中脂肪量の増加によって悪化し，その脂肪はカイロミクロンとして循環血中に蓄積する。
血漿中トリグリセリド濃度は著しく高値であり，著明な乳汁様の血漿となる。カイロミクロンは，光を反射し乳汁様になるが，血漿標本を4℃で一晩冷蔵すると，クリーム状の層として浮かぶ。透明である血漿の上にかぶさっているこのクリーム層はしばしば診断の決め手となる。なぜなら，これはヘパリン静注後のリポ蛋白リパーゼ活性の増加（ポストヘパリン脂肪分解活性）不全によるものであるから。クリーム層の下の血漿が混濁していると，VLDLトリグリセリドは上昇する（後述，V型高リポ蛋白血症参照）。重要な続発症である急性膵炎が起こるのを避けるために，循環血液中のカイロミクロンを減少させることが目標である。脂肪を好きなだけ摂取している時期に再発する腹痛は激しく，ときには致命的な出血性膵炎の特徴的な症状を呈する。高トリグリセリド血症は脂肪の摂取によって起こるので，飽和，不飽和，多価不飽和のいずれかを問わず，全ての脂肪源を著しく制限した食事が効果的である。1日に20～40gの中鎖（C12またはそれ以下）トリグリセリドを用いることによってカロリーが補強され，味もよくなる。これらの脂肪酸はカイロミクロンを形成して輸送されるのではなく，アルブミンに結合し，門脈を経て肝臓へと向かう。I型高リポ蛋白血症が粥状動脈硬化症の危険因子であるという証拠はない。 II型高リポ蛋白血症 低比重リポ蛋白（LDL）の上昇で，原発性のことも二次性のこともある。 家族性高コレステロール血症 脂質代謝の遺伝性疾患で，血漿中総コレステロール濃度の上昇によって特徴づけられ，眼瞼黄色腫，腱および結節性黄色腫，若年性角膜環，粥状動脈硬化症の促進，心筋梗塞による早死などを合併する。
この疾患の最もよくみられるものは，優性遺伝により100％の浸透度で家族性に現れるものであり，ホモ接合性の方がヘテロ接合性の場合に比べて，より一層激しい症状を呈する。この疾患はLDLレセプターの欠落または障害によって発症し，LDLクリアランスの遅延，血漿中LDLレベルの上昇，そしてLDLコレステロールのマクロファージ，関節，圧迫部位および血管内への蓄積を来す。患者は無症状のこともあるし，前述の症状のどれかが生じることもある。黄色腫は通常，アキレス腱，膝蓋腱，および指伸腱に起こる。早発性冠動脈疾患（55歳以前）の家族歴があることもある。
ヘテロ接合性の疑われる患者の血漿中TCレベルは正常値の2～3倍にもなりうるが，これはLDLの上昇による。LDLはその濃度にかかわらず光を反射せず，またトリグリセリド値は正常またはわずかに上昇するにすぎないので血漿は通常半透明である。この疾患では，まれにだがホモ接合性が疑われる場合があり，TCレベルが500～1200mg/dL（12.95～31.1mmol /L）を示し，通常10歳以前に黄色腫が合併する。遊離コレステロール/コレステロールエステル比が正常であることによって，この疾患は閉塞性肝疾患にみられる著明な高コレステロール血症（血漿は透明）と鑑別される。[予後] ヘテロ接合性が疑われる場合，黄色腫や他の外見上の徴候の発現は，10年毎に増加する。特に女性では，アキレス腱炎の再燃が問題となることがある。粥状動脈硬化症が，特に冠動脈において，著しく促進されるが，これは男性で特に顕著である。II型の男性患者においては，6人に1人が40歳までに，3人に2人が60歳までに心臓発作を起こす。ホモ接合性の場合，20歳前とさらに乳児期でさえも発症し，冠動脈疾患やその続発症によって死亡する。 [治療] 治療については，後述のLDL上昇の治療を参照されたい。 家族性複合型高脂血症 遺伝性の脂質代謝異常で，血清中TC濃度の上昇とリポ蛋白の多彩なパターン（LDLまたはVLDLの過剰，あるいはその両者の過剰）が特徴である。 家族性複合型高脂血症は，ときに家族性高コレステロール血症と混同されることがある。優性遺伝性疾患であるが，青年期をすぎるまで血液化学的には発症してこないことがある。多数の遺伝子がリポ蛋白輸送の種々の段階に影響を及ぼし，この表現型が生じるものと思われる。遺伝子欠損の組み合せが多くの患者での原因と考えられる。この疾患の原因は，肝臓でのアポリポBの産生過剰によるもののようである。アポBはLDLとVLDLの主要な蛋白なので，この疾患はLDL，VLDL，またそれらの両方の過剰を招きやすいが，これは除去能力に依存している。同じ家族の異なった患者において異なったリポ蛋白パターンがみられることがある。家族性複合型高コレステロール血症では黄色腫は非常にめずらしいが，早発性CADの傾向は顕著である。 家族性アポリポ蛋白B欠損症 家族性アポリポ蛋白B（アポB）欠損症は非常にまれな疾患で，アポB（LDLの蛋白成分）をコードする遺伝子の突然変異により，LDLレセプターがこの蛋白を十分に，または全く認識できなくなることから生じる。LDLレベルは家族性高コレステロール血症の場合よりも低値で，黄色腫はまれにしかみられない。この疾患の患者はCADのリスクが高い。 多遺伝子性高コレステロール血症 多遺伝子性高コレステロール血症はおそらくこの疾患群の中のヘテロ接合性グループであり，遺伝性LDLの上昇の原因としては最も多い。多遺伝子性高コレステロール血症患者のほとんどにLDL除去の障害がみられる。 III型高リポ蛋白血症
（ブロードβ病；異常βリポ蛋白血症）血漿中のβ泳動性VLDLの蓄積が特徴である家族性のめずらしい疾患である。トリグリセリドやTCを多く含み，粟粒発疹性の本疾病に特有な扁平掌側黄色腫，早発性の重度の粥状動脈硬化症にきわめてかかりやすいという疾病素因をもっている。
III型高リポ蛋白血症は必ずといっていいほど，アポリポ蛋白E（アポE）の異常と，VLDLの変換および血漿中からの除去の異常を合併している。通常，家族性ではあるが，このタイプの高リポ蛋白血症は，異常蛋白血症や甲状腺機能低下症においてみられることもある。この疾患は通常，成年期初期の男性に，女性ではそれに10～15年遅れてみられる。跛行によって発見する末梢血管の疾患や肝や膝の粟粒性黄色腫が最初の徴候である。
血漿は著しく混濁し，薄いカイロミクロン層を伴うことが多い。総コレステロールとトリグリセリドの濃度が等しく上昇する。軽い耐糖能障害と高尿酸血尿がみられることもある。今では，アポE2/E2診断として知られているパターンのある，アポEの表現型および遺伝子型解析により現在この異常の正確な診断が得られる。これに代わる診断方法は，超遠心分離と電気泳動によってコレステロールに富んだβ泳動性VLDLを証明することである。重篤な冠動脈疾患および末梢動脈疾患を早期に発症する傾向が強い。治療によって高脂血症はほとんど正常となり，末梢血管の疾患も改善する。
理想体重への減量およびコレステロール，飽和脂肪，炭水化物の食事制限は総コレステロールおよびトリグリセリド濃度を低下させ，黄色腫を著しく退縮または消失させる。この処置に十分に反応しない患者の場合，ナイアシン2～3g/日，ゲムフィブロジル1.2g/日，クロフィブラート2g/日，あるいはHMG-CoA還元酵素阻害薬のいずれかを経口投与することが最も効果的で，通常，血中脂質濃度を正常値にまで低下させる。IV型高リポ蛋白血症
（内因性高トリグリセリド血症：高プレβリポ蛋白血症）家族性分布を示すことの多い一般的疾患であり，超低比重（プレβ）リポ蛋白に優位に含まれるトリグリセリドの血漿中濃度がさまざまな度合いに上昇すること，および，粥状動脈硬化症の発症の可能性が高いことが特徴である。
内因性トリグリセリド濃度により定義されたIV型高リポ蛋白血症は，アメリカ人の中年男性によくみられる。この脂血症は，しばしば軽度の耐糖能異常（インスリン抵抗性）および肥満を伴い，食物性脂肪が制限され，反対に炭水化物が（カロリー摂取は一定のままで）増量された場合，悪化することがある。血漿は混濁し，トリグリセリド濃度は不釣り合いな上昇を示す。総コレステロールは正常か，わずかに上昇（しばしばストレス，アルコール中毒，暴飲暴食に続発的に）し，高尿酸血症を伴うこともある。トリグリセリドの上昇によるLDL低値は，トリグリセリド濃度が低下すると正常化することがよくある。 予後はよくわかっていない。この疾患は早発性冠動脈疾患と関連がある可能性がある。
体重減少とアルコール摂取の制限が，可能であれば最も有効な治療法であり，トリグリセリド濃度を正常値に低下させることがよくある。理想体重の維持および炭水化物とアルコールの食事制限が重要である。食事療法でトリグリセリド濃度がコントロールできなかった患者はナイアシン3g/日か，ゲムフィブロジル0.6～1.2g/日を，分割経口投与することによってさらに抑えることができる。高用量の魚油（8～20g/日）は，VLDL濃度の上昇による高トリグリセリド血症の治療に非常に効果的であることが多い。V型高リポ蛋白血症
（混合性高トリグリセリド血症；混合性高脂血症；カイロミクロン血症を伴う高プレβリポ蛋白血症）まれな疾患であり，家族性のこともある。外因性，内因性のトリグリセリドの血液中からの除去能の欠損と生命をおびやかすような膵炎を発症する危険性を併う。 この疾患は通常，成年期初期に発症し，四肢の伸展側表面の発疹状黄色腫，網膜脂血症，肝脾腫大，および腹痛を併う。食物中脂肪やアルコールの摂取量が増加すると症状が悪化する。血漿トリグリセリド濃度は通常顕著に上昇するが，総コレステロール濃度の上昇は緩やかである。血漿は混濁し不透明で，その上部に明瞭なクリーム層が存在する。リポ蛋白リパーゼ活性は通常正常である。高尿酸血症，耐糖能異常，肥満がよくみられる。このパターンはアルコール摂取，ネフローゼ，飢餓の後の摂食再開，重篤なインスリン欠乏性糖尿病などに引き続いて発症する。 膵炎が主な危険因子である。脂肪の取りすぎによって膵炎が再発し，偽性嚢胞の形成，出血，そして死に至る。また異常感覚が特徴的な末梢神経障害が起こりうる。神経障害も膵炎も脂肪を制限することによって予防できる。V型高リポ蛋白血症は，I型と同様に粥状動脈硬化をあまり発症しない。
III型およびIV型と同様に，体重の減量が非常に効果があり，アルコール摂取を禁止して，1日に摂取する全脂肪量を50g以下にする食事制限によって経過観察するべきである。ナイアシン3～6g/日の経口投与が効果的である。ゲムフィブロジル1.2g/日の経口投与もまた有用であろう。二次性高トリグリセリド血症 臨床の場で最もよくみられる高トリグリセリド血症は原発性（家族性）のタイプではなく，他の疾患，例えば，アルコール摂取，慢性の重篤なコントロール不良の糖尿病（糖尿病原性脂血症），ネフローゼ，糖原病あるいは，薬物投与（例，エストロゲン，経口避妊薬，レチノイド，サイアザイド，コルチコステロイド）に起因する二次性のタイプである。胆汁酸陰イオン交換樹脂のコレスチポールとコレスチラミンも高トリグリセリド血症を発症または悪化させることがある。治療は基礎疾患の治療や，有害な薬物投与の中止である。 家族性レシチンコレステロール-アシルトランスフェラーゼ欠損症 まれな疾患で，劣性遺伝する。血漿中コレステロールをエステル化する酵素の欠損が特徴で，高トリグリセリド血症を併った顕著な高コレステロール血症と高リン脂質血症（遊離コレステロールとレシチン）を示す。 家族性レシチンコレステロール‐アシルトランスフェラーゼ欠損症では，腎不全，肝不全，貧血，レンズ白濁がよくある所見である。 治療としては，脂肪を制限した食事によって血漿中のリポ蛋白複合体の濃度を減少させ，腎の障害を防ぐ。腎不全には腎臓移植が有効である。
●疫学
●症状
●原因
コレステロール（総コレステロール［TC］）およびトリグリセリドを含めて，大部分の血漿中の脂質は血漿中を遊離した形で溶けて循環しているわけでなく，蛋白と結合し，リポ蛋白と呼ばれる巨大分子複合体として運搬されている。主要なリポ蛋白の各クラス――カイロミクロン，超低比重（プレβ）リポ蛋白（VLDL），低比重（β）リポ蛋白（LDL），そして高比重（α）リポ蛋白（HDL）――は，かなり密接な相互関係を有するのだが，通常は物理学的特徴（例，電気泳動距離や超遠心分離後の密度など）により分類される。トリグリセリドは血漿中を運搬される主要な脂質である。すなわち，1日に血漿中に出入りする�