MLリソース：高脂血症治療薬

MLリソース：高脂血症治療薬

■個別収録製品
[1311]●フェノフィブリン酸/Fenofibric Acid (Trilipix -Abbott)
　日本語版註）フェノフィブリン酸/Fenofibric Acid (Trilipix -Abbott)
　【別名】choline fenofibrate[INN/USAN];コリンフェノフィブラート;; ABT-335; SLV348[Solvay]　【開発元】Solvay S.A. & Abbott共同開発　 [DBR_ID]15823-218B
　【化学名】ethanaminium, 2-hydroxy-N,N,N-trimethyl,2-{4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy]-2-methylpropanoate ;CAS=856676-23-8(choline fenofibrate);CAS=42017-89-0(Fenofibric acid)
　【承認】FDA申請=7-Dec-2007、FDA承認=15-Dec-2008、米国発売=2008.12 ;　【製剤】Each delayed release capsule contains choline fenofibrate, equivalent to 45 mg or 135 mg of fenofibric acid.　【適応】Trilipix is a peroxisome proliferator receptor alpha (PPARα) activator indicated: 1)In combination with a statin to reduce TG and increase HDL-C in patients with mixed dyslipidemia and CHD or a CHD risk equivalent who are on optimal statin therapy to achieve their LDL-C goal. 2)As monotherapy to reduce TG in patients with severe hypertriglyceridemia. 3)As monotherapy to reduce elevated LDL-C, Total-C, TG and Apo B, and increase HDL-C in patients with primary hyperlipidemia or mixed dyslipidemia　【用法用量】1)Mixed dyslipidemia: １日１回135mg　2)Hypertriglyceridemia: １日１回45-135mg　3)Renally impaired patients: １日１回45m　/１日１回最大135mg　/スタチンと併用で用いる。
　【作用】Fenofibric Acid, an Active Form of Fenofibrate, Increases Apolipoprotein A-I?Mediated High-Density Lipoprotein Biogenesis by Enhancing Transcription of ATP-Binding Cassette Transporter A1 Gene in a Liver X Receptor?Dependent Manner.; The active moiety of Trilipix is fenofibric acid. The pharmacological effects of fenofibric acid in both animals and humans have been extensively studied through oral administration of fenofibrate. The lipid-modifying effects of fenofibric acid seen in clinical practice have been explained in vivo in transgenic mice and in vitro in human hepatocyte cultures by the activation of peroxisome proliferator activated receptor α (PPARα). Through this mechanism, fenofibric acid increases lipolysis and elimination of triglyceride-rich particles from plasma by activating lipoprotein lipase and reducing production of Apo CIII (an inhibitor of lipoprotein lipase activity). The resulting decrease in TG produces an alteration in the size and composition of LDL from small, dense particles (which are thought to be atherogenic due to their susceptibility to oxidation), to large buoyant particles. These larger particles have a greater affinity for cholesterol receptors and are catabolized rapidly. Activation of PPARα also induces an increase in the synthesis of HDL-C and Apo AI and AII.　【特徴】　
【製品情報】www.trilipix.com　【添付文書】Trilipix -PI
　【提携】　【EU】　
【日本】未開発　　【その他】

●[1283]simvastatin/niacin extended-release tablet (Simcor[Abbott])徐放性ニコチン酸／シンバスタチン配合剤(シムコール)
　日本語版註）simvastatin/niacin extended-release tablet (Simcor[Abbott])徐放性ニコチン酸／シンバスタチン配合剤(シムコール)
　【別名】KS-01-019　【開発元】Abbott　 [DBR_ID]
　【承認】FDA申請=April 17, 2007、FDA承認=Feb 15, 2008、米国発売(Solvayと共販);　【製剤】持効錠-ニコチン酸／シンバスタチンを各500MG;20MG/750MG;20MG /1GM;20MG　【適応】1)原発性高コレステロール血症および混合型脂質異常症患者でシンバスタチンまたは徐放性ニコチン酸単独療法が不十分なとき、総C, LDL-C, Apo B, non-HDL-C, TGを低下させ、あるいはHDL-Cを上昇させる。　2)高トリグリセリド血症(フレデリクソンIV型高脂血症)患者でシンバスタチンまたは徐放性ニコチン酸単独療法が不十分なとき、TGを低下させる　【用法用量】１日１回500/20mg～2000/40mgを服用　【作用】　【特徴】SEACOAST試験でシンバスタチン単独投与群に比べ、7-25%HDLコレステロール値の改善効果が得られた; 　【製品情報】www.simcortablets.com　【添付文書】Simcor-PI　【EU】未開発　
【日本】未開発　【その他】米国はSolvayと共販(2007.10.22契約)

●[1191]ezetimibe+simvastatin(Vytorin Tabs[MSP Syngapore])バイトリン
　日本語版註）ezetimibe+simvastatin(Vytorin Tabs[MSP Syngapore])バイトリン
　【別名】　【開発元】Merck/Schering-Plough　 [DBR_ID]x
　【化学名】[ezetimibe] 1-(4-fluorophenyl)-3(R)-[3-(4-fluorophenyl)-3(S)-hydroxypropyl]-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone. [simvastatin]butanoic acid, 2,2-dimethyl-,1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-dimethyl-8-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)-ethyl]-1-naphthalenyl ester, [1S-[1α,3α,7β,8β(2S*,4S*),-8aβ]]
　【承認】FDA申請=24-Sep-2003、FDA承認=23-Jul-2004 (Merck & Co., Inc.とSchering-Plough Corporationの合弁会社であるMerck/Schering-Plough Pharmaceutical);　【製剤】Tablets -ezetimibe and simvastatin 10mg:10mg, 10mg:20mg, 10mg:40mg, 10mg:80mg,　【適応】1)Primary Hypercholesterolemia　2)Homozygous Familial Hypercholesterolemia (HoFH)　【用法用量】初回１日10/20mg推奨。　１日量10/10mg～10/80mg　【作用】[ezetimibe]コレステロール吸収阻害、[simvastatin]HMG-CoA還元酵素阻害剤　【特徴】VYTORINは肝臓でのコレステロールの合成を阻害し、小腸ではコレステロールの吸収を阻害することにより、２つのコレステロールの供給源をブロックし血中のコレステロール値を下げる画期的な薬剤です。いわゆるDual inhibitorとして高コレステロール血症治療薬の領域では、世界で初めて承認された唯一の薬剤です。　【製品情報】www.vytorin.com　【添付文書】Vytorin Full perscribing information　【提携】　【EU】ドイツでは「INEGY」の商品名で、またメキシコ、シンガポール、ブラジルでは「ZINTREPID」「VYTORIN」として発売　【日本】未開発　【その他】[製造]MSD Technology Singapore Pte. Ltd.Singapore、[販売]MERCK/Schering-Plough Pharmaceuticals(米国)
●[1167]ロスバスタチンrosuvastatin calcium(クレストールCrestor [AstraZeneca])
　【別名】ZD4522;S-4522　【開発元】塩野義製薬　 [DBR_ID]x
　【承認】FDA申請=2001.6、FDA承認=2003.8.12、発売=2003.9.16 
【日本】［アストラゼネカ社2002年4月24日申請］；2005.1.19承認
、A社S社併販予定；[申請適応]高コレステロール血症，家族性高コレステロール血
症　【その他】HMGCoA reductase inhibitor; ［塩野義製薬］1998年４月導出；欧州１３
カ国，シンガポール，カナダで承認。カナダ，オランダ，イギリスでは発売。/スーパー
スタチン。既発売類薬と比較して脂質低下作用が優れている
　＊2004.10.18 薬事・食品衛生審議会医薬品第一部会で
　(1)クレストール錠２・５mg、同５mg、同１０mg（アストラゼネカが輸入、一般名ロス
バスタチンカルシウム）が審議され、承認勧告。
薬事･食品衛生審議会薬事分科会[2004.12.24]で審議、承認勧告; 2005.1.19承認
 - ロスバスタチンカルシウムについて[アストラゼネカ2004.12.27]
 - 高コレステロール血症治療薬「クレストール錠」の承認について[塩野義製薬,2005.1.19;pdf] - 2005.1.19承認

[1167]PLAC [diaDexus] 体外診断薬Lp-PLA2測定用
[1343]●ピタバスタチンカルシウムpitavastatin calcium(JAN)(リバロLivalo[三共、興和])
　日本語版註）ピタバスタチンカルシウムpitavastatin calcium(JAN)(リバロLivalo[第一三共、興和])
　【別名】NK-104; NKS104; イタバスタチン; itavastatin　【開発元】日産化学工業が創製、興和と共同開発　 [DBR_ID]
　【化学名】2(+)-monocalcium bis｛(3 R,5 S,6 E)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)-3-quinolyl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate｝(IUPAC) CAS-147526-32-7
　【承認】FDA申請=2008.10.3、FDA承認=2009.8.3[Kowa]、発売=2010.6.28、(米国で興和とリリーが共販) ;　【製剤】Tablets: 1 mg, 2 mg, and 4 mg pitavastatin calcium　【適応】(原発性高脂血症、混合型脂質異常症)LIVALO is a HMG-CoA reductase inhibitor indicated for:
kﾎ Patients with primary hyperlipidemia and mixed dyslipidemia as an adjunctive therapy to diet to reduce elevated total cholesterol (TC), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), apolipoprotein B (Apo B), triglycerides (TG), and to increase high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) 　【用法用量】1日１回1-4mg
　【作用】ピタバスタチンカルシウムは、コレステロール合成の主要臓器である肝臓に選択的に分布し、コレステロール合成の律速酵素であるHMG－CoA 還元酵素を特異的かつ拮抗的に阻害する。肝細胞内のコレステロール含量低下により、LDL 受容体の発現を促進し、血液中のLDL-コレステロールの取り込みが増加し、その結果血清コレステロールが低下する。　また、ピタバスタチンカルシウムは持続的なコレステロール合成阻害作用を有するため、肝臓からのVLDL 分泌を抑制することも認められている。
　【特徴】(1)国産初の全合成HMG-CoA 還元酵素阻害剤である。　(2)LDL-コレステロールは40％、総コレステロールは28％の低下を示した。また、HDL-コレステロールは11％の増加を示した。　(3)糖尿病・高血圧などの動脈硬化のリスクファクターをあわせ持った患者でも、優れたLDL-コレステロール値の低下を示した。　(4)CYP3A4 などのチトクロームP450 が関与する代謝をほとんど受けない薬剤である。(CYP2C9でわずかに代謝される。）　(5)承認時までに実施された臨床試験で、886 例中197 例(22.2％)に副作用が認められた。　自他覚症状の副作用は50 例(5.6％)で、主な症状は腹痛、発疹、倦怠感、しびれ、そう痒などであった。臨床検査値に関する副作用は167 例(18.8％)で、主なものはγ-GTP 上昇、CK(CPK)上昇、血清ALT(GPT)上昇、血清AST(GOT)上昇などであった。（承認時）使用成績調査において、安全性解析対象症例20,002 例中1,210 例(6.0％)に副作用が認められた。（第5 回安全性定期報告時）　重大な副作用として、横紋筋融解症、ミオパシー、肝機能障害、黄疸、血小板減少、間質性肺炎があらわれることがある。　
【製品情報】www.livalorx.com　【添付文書】Livalo
　【提携】三共USA：米国共同開発;ノバルティス：欧州共同開発中止
 米国でリリーと共販;Lillyに中南米における独占的実施権を許諾[2009.12.24];レバノンAlgorithm SAL社に中東・北アフリカにおける独占的実施権を許諾[2009.10.7];台湾およびインドネシアにおけるライセンス契約締結[2009.8.18]～台湾台田薬品股ｫｩ有限公司およびインドネシアタナベインドネシアとの間で;ピタバスタチンカルシウムのカナダにおける独占的販売実施権を加Solvay Pharma Inc.へ許諾[2008.6.5];リバロの韓国における製造承認取得[2005.1.24]
　【EU】NKS104[Novartis]P2(適応Dyslipidemia)2005 EU申請予定→ノバルティス：欧州共同開発中止→第一三共で欧米P3→　欧州申請2008.8.29　興和株式会社は、2008年8月に100%子会社である英国Kowa Pharmaceutical Europe Co. Ltd.（(KPE)を通じて、英国医薬品審査局(MHRA)に対して原発性高脂血症および混合型脂質異常症治療剤「ピタバスタチンカルシウム」の新薬販売許可申請を非中央審査方式により行っていたが、2010年7月13日（現地時間）付で承認合意の通知を受領した。　これを受けて全申請16加盟国において、販売承認手続きが開始された。　欧州におけるピタバスタチンの販売については、KPE および伊レコルダッチ社にて行なう。　KPE およびレコルダッチ社は、ピタバスタチンの欧州市場への浸透ならびに売り上げの最大化を図るべく販売体制を早期に整え、各国からの販売許可の取得後すみやかに販売を開始する予定。欧州においては2015年に500億円の売上を目指す。　Recordati社はKPEから欧州の大半についてサブライセンスを受けており、欧州でLivazo®, Alipza®等の商品名で販売する。　2010.4.7に Recordati社はスペイン大手製薬会社Dr Esteve SA社と共販契約締結。
【日本】リバロ錠1mg／リバロ錠2mg[製造販売元／興和株式会社販売元／興和創薬株式会社提携／日産化学工業株式会社] & リバロ錠1mg／リバロ錠2mg[製造販売元／興和株式会社販売元／第一三共株式会社提携／日産化学工業株式会社]LIVALO 申請=99.11.24、承認=2003.7.17、薬価収載=2003.9.12、発売=2003.9.12　【製剤～日本】錠-ピタバスタチンカルシウム1mg,2mg;　【適応～日本】高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症　【用法用量～日本】成人-１日１回1-2mg　【製品情報～日本】www.livalo.com　【添付文書～日本】リバロ添付文書 - インタビューフォーム
　【開発の経緯】リバロ錠1mg・同錠2mg（一般名：ピタバスタチンカルシウム）は日産化学工業（株）が原体を合成し、興和（株）が製剤開発を行ったHMG-CoA 還元酵素阻害剤である。本剤は、薬理試験において強力なHMG-CoA 還元酵素阻害作用を示すとともに、持続的な総コレステロールの低下作用が確認されている。
臨床試験の結果、本剤の強力なLDL-コレステロール低下作用および総コレステロール低下作用に加えHDL-コレステロール上昇作用を有することが確認された。副作用発現率や内容は既存HMG-CoA 還元酵素阻害剤と変わらず、重篤な副作用の発現は認められなかった。長期間投与時においては、副作用発現率の上昇や重篤化、新たな副作用の発現は認められず、本剤の安全性が確認された。さらに、家族性高コレステロール血症患者、高齢の高コレステロール血症患者並びに糖尿病を合併した高コレステロール血症患者においても本剤の有効性、安全性が確認された。
なお、本剤の有効性は1,2,4mg/日投与において確認されており、開始用量を1～2mg/日として、血清脂質値の変化をみながら1,2,4mg/日の用量範囲で増減し、LDL-コレステロール値の低下が不十分な場合には4mg/日に増量することで十分な効果を発揮すると判断された。以上、リバロ錠1mg・同錠2mg の高コレステロール血症治療における有用性が確認されたことで2003 年7 月17 日製造承認の取得に至った。
本剤の医療現場での使用において、便宜性およびコンプライアンス向上の観点よりリバロ錠2mg に割線が必要との判断に至り、一部変更承認申請を行ない2007年9月28日に製造承認を取得した。

[1151]●ezetimibe (Zetia Tablets, 10 mg[Merck])
　日本語版註）ezetimibe (Zetia Tablets, 10 mg[Merck])エゼチミブ(ゼチーア)
　【別名】SCH 58235; EZETROL　【開発元】Schering-Ploughが創製　 [DBR_ID]x(2189)
　【化学名】1-(4-fluorophenyl)-3(R)-[3-(4-fluorophenyl)-3(S)-hydroxypropyl]-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone.
　【承認】FDA申請=27-Dec-2001、FDA承認=25-Oct-2002 ;Manufactured for:Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals By:Schering Corporation　【製剤】Tablets -10mg　【適応】★Primary Hypercholesterolemia[原発性高コレステロール血症]
　[単独療法] Zetia は，単独投与により原発性（ヘテロ接合体性家族性及び非家族性）高コレステロール血症患者で増加している総コレステロール，LDL コレステロール，アポB，及びトリグリセリドを減少させ，HDL コレステロールを増加させるための食事療法の補助療法として適応される。
　[HMG-CoA reductase阻害剤併用]Zetia は，HMG-CoA 還元酵素阻害剤との併用により，原発性（ヘテロ接合体性家族性及び非家族性）高コレステロール血症患者において増加した総コレステロール，LDL コレステロール，アポB，及びトリグリセリドを減少させ，HDL コレステロールを増加させるための食事療法の補助療法として適応される。
　[フェノフィブラートとの併用療法]Zetia は，フェノフィブラートとの併用により，複合型高脂血症患者において増加した総コレステロール，LDL コレステロール，アポB 及び非HDL コレステロールを減少させるための食事療法の補助療法として適応される。
★Homozygous Familial Hypercholesterolemia (HoFH)[[ホモ接合体性家族性高コレステロール血症HoFH]]：アトルバスタチン又はシンバスタチンとZetia との併用療法は，他の脂質低下治療（例えば，LDL アフェレーシス）の補助として，又はそれらの治療が有効でない場合に，HoFH 患者において増加した総コレステロール及びLDL コレステロール値を減少させるため適応される。
★Homozygous Sitosterolemia[ホモ接合体性高シトステロール血症]：Zetia はホモ接合体性家族性高シトステロール血症患者の増加したシトステロール及びカンペステロール値を減少させるための食事療法の補助療法として適応される。　脂質低下薬による治療は，高コレステロール血症によりアテローム動脈硬化性疾患のリスクが増大した患者に対するマルチプルリスクファクター介入の一つの要素とするべきである。脂質低下薬は適切な食事療法（飽和脂肪及びコレステロールの制限を含む）を行い，食事療法やその他の非薬物療法に対する反応が十分でない場合に，食事療法に加えて使用されるべきである。
　【用法用量】Zetia の投与を開始する前に，標準的なコレステロール含有量が少ない食事療法を実施し，Zetia 投与中も食事療法を継続すべきである。Zetia の推奨用法用量は，1 日1 回，10mg である。食事と関係なく服用できる。Zetia は，より高い効果を期待してHMG-CoA 還元酵素阻害剤と併用投与されることが考えられる。そのような場合には，患者の利便性を考慮して，併用するHMG-CoA 還元酵素阻害剤の推奨服用方法に従い，HMG-CoA 還元酵素阻害剤と同時にZetia の1 日量を服用しても構わない。
　【作用】コレステロール消化管吸収阻害　【特徴】　　【製品情報】http://www.zetia.com/　【添付文書】http://www.zetia.com/zetia/shared/documents/zetia_pi.pdf　【EU】Ezetrol[MSD-SP Ltd.] 独2002.10.17承認；2006 年9 月現在，エゼチミブは90 カ国以上で発売されている。原発性高コレステロール血症，ホモ接合体性家族性高コレステロール血症及びホモ接合体性シトステロール血症に対する単独療法及びHMG-CoA 還元酵素阻害剤との併用療法の適応で，販売承認を取得している。さらに，アメリカでは複合型高脂血症に対するフェノフィブラートとの併用療法の適応も取得している。　【適応～EU】1)原発性高コレステロール血症　2)ホモ接合体性家族性高コレステロール血症（HoFH）　3)ホモ接合体性シトステロール血症（フィトステロール血症）
　　【日本】ゼチーア錠10mg[製造販売元／シェリング・プラウ株式会社]　ゼチーア錠10mg[販売元／バイエル薬品株式会社製造販売元／シェリング・プラウ株式会社]承認2007.4.18|薬価収載2007.6.8|発売2007.6.11　【製剤～日本】　【適応～日本】高コレステロール血症，家族性高コレステロール血症，ホモ接合体性シトステロール血症　【用法用量～日本】通常，成人にはエゼチミブとして1回10mgを1日1回食後経口投与する。　【添付文書～日本】添付文書　|インタビューフォーム　　【その他】

●[1285,1091]colesevelam HCl (Welchol 375mg oral capsules, 625mg oral tablets[Daiichi-Sankyo])塩酸コレセベラム(ウェルコール)
　日本語版註）colesevelam HCl (Welchol 375mg oral capsules, 625mg oral tablets[Daiichi-Sankyo])塩酸コレセベラム(ウェルコール)
　【別名】GT31-104, 旧商品名CholestaGel　【開発】GelTex Pharmaceuticals,Inc.[US]は2000.12買収され　→Genzyme Corp　[DBR_ID]x
　【化学名】poly(allylamine hydrochloride) cross-linked with epichlorohydrin and alkylated with 1-bromodecane and (6-bromohexyl)-trimethylammonium bromide
　【承認】FDA申請=1999.7.30、FDA承認=2000.5.26[1S]、発売2000.9.19、[販売]Sankyo Parke-Davis→Sankyo 　【承認～糖尿病】FDA申請=2006.12.22、FDA承認=2008.1.18;
【適応】1)原発性高脂血症(Fredrickson Type IIa)患者の高LDLコレステロール低減のための食事療法・運動療法の補助　2)成人２型糖尿病患者の血糖管理のための食事療法・運動療法の補助　【用法用量】単独またはHMG-CoA還元酵素阻害剤との併用にかかわらず、１日１回６錠または１日２回各３錠。
　【作用】非吸収性胆汁酸吸着型の脂質・糖低下ポリマー; 　【特徴】臨床試験でプラセボ比でLDL-Cは単独で15%,18%低下、スタチン併用でスタチン単独より10%以上多くLDL-Cは42%,48%低下。　HBA1Cは0.5低下。
　【製品情報】welchol.com　【添付文書】WelChol Prescribing Information 　【EU】Cholestagel INN: colesevelam[Genzyme] 申請2002.9.26、EMEA承認2004.3.10、発売2007Q4(英・蘭) ；米国以外の権利は日本を含めてGenzymeが保持。　【EU製品】www.cholestagel.com　【日本】未開発　【その他】三共は、Welcholの次世代品GT102-279 (オメガジェル;現P2)の米日欧市場の販売オプション契約を締結。→2001年にGenzymeが開発中止
[1113]cerivastatin (Baycol Tablets[Bayer])

[]fluvastatin sodium (Lescol [Novartis])/ローコール[ノバルティス=田辺製薬]
[]pravastatin (Pravachol [BMS]) /メバロチン[三共] 
[1370]simvastatin (Zocor [Merck]) /リポバス[万有]
[]atorvastatin calcium (Lipitor[Warner Lambert/Pfizer]) /リピトール[山之内]薬価収載00.5.2、発売00.5.11
[]lovastatin (Mevacor[Merck])
【日本語版コメント1381～【短信】慢性腎臓病に対するエゼチミブ／シンバスタチン(Vytorin)】
In Brief: Ezetimibe/Simvastatin (Vytorin) in Chronic Kidney Disease
　FDAの諮問委員会は、エゼチミブ／シンバスタチン合剤（Vytorin － Merck；日本未開発）を透析を受けていない慢性腎臓病患者の主要心血管イベント予防薬として承認することを投票により決定した。　FDAがこの新適応について決定を下すのは2012年の第一四半期中の予定。
　メーカーによる新規効能追加の申請は、心筋梗塞または冠動脈血行再建術の既往のない慢性腎臓病患者9,270例を対象に、エゼチミブ10 mg＋シンバスタチン20 mg併用をプラセボと比較した二重盲検無作為化比較試験（SHARP）の結果に基づいている1。　試験開始時に約1/3の患者が既に血液透析を受けていた。　中央値4.9年で、主要アテローム性動脈硬化性イベント（主要エンドポイント）は、実薬群526例（11.3%）、プラセボ群619例（13.4%）に発生した。　ミオパチーの発生はエゼチミブ／シンバスタチン群9例（0.2%）、プラセボ群5例（0.1%）で、有意差には至らなかった。
　このような患者において、はるかに低コストのシンバスタチンが単剤で同様にアウトカムを改善するかどうかは明らかでない。　FDAの諮問委委員会は血液透析患者へのVytorinの使用を推奨していない2。　以前の研究で、血液透析中の末期腎疾患患者においてスタチン単剤を評価したところ臨床転帰に対する有意な効果は認められなかった3,4。
1. C Baigent et al. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2011; 377: 2181.
2. S Sutter. Merck's bid for Vytorin CV benefit claim muddled by earlier statin failures in dialysis patients. The Pink Sheet, November 7, 2011.
3. C Wanner et al. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2005; 353:238.
4. BC FellstrAzm et al. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis.N Engl J Med 2009; 360:1395.
【日本語版註】FDA承認は2012年1月24日

【日本語版コメント1378～ナイアシンについて】
　→詳細は参考資料●MLリソース:高脂血症治療薬に纏めた。
＜日本語版コメント要約＞
・強化スタチン療法へのナイアシン徐放剤の追加が心血管リスクをさらに低下するかを検証したAIM-HIGH試験の結果が発表された。
・ナイアシンはHDL-C増加、トリグリセライド低下、総コレステロールおよびLDL-C低下作用があり、small dense LDL粒子をlarge buoyant LDLに変化させる。
・試験対象の全例がスタチンを投与され、LDL-C低値（目標40～80 mg/dL）であった。
・ナイアシン追加の臨床的な有用性が認められなかったため、試験は早期に中止された。
　米国National Heart, Lung and Blood Institute（NHLBI）が実施したAIM-HIGH試験の結果がこのほど発表された1。　この試験の目的は、強化スタチン療法にナイアシンを追加することにより心血管疾患のリスクがさらに低下するかを検証することであった。　この試験は、ナイアシン追加の臨床的有用性が認められなかったため平均追跡期間3年で早期に中止された。
1. The AIM-HIGH Investigators. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med. 2011 Nov 15 (epub).

【日本語版コメント1370～シンバスタチンの投与量に関する新しい勧告】
　FDAは、ミオパチー抑制のためシンバスタチンのラベリングを変更すると発表した。　今回の変更には、シンバスタチンの最大用量80 mgの使用を、同用量を12ヶ月以上服用しておりミオパチーが見られない患者に限定することと、シンバスタチンと他の薬剤との併用に関する新しい勧告が含まれる1。　シンバスタチンには単剤（Zocor他；リポバス錠他）と、エゼチミブとの合剤（Vytorin；日本未開発)、ニコチン酸との合剤(Simcor；日本未開発）がある。
　→詳細は参考資料●MLリソース：高脂血症治療剤に纏めた。
＜日本語版コメント要約＞
・SEARCH試験の結果を受けて、シンバスタチンの投与量に関するラベル表示が変更された。
・最大用量80 mgは、同用量を12ヶ月以上投与し、ミオパチーが見られていない患者に限定される。
・シンバスタチン80 mgを投与しなくても、他のスタチンでLDL-Cを十分に低下させることができる。

【日本語版コメント1343～ピタバスタチン(Livalo)－7番目のスタチン】
　スタチン製剤は全世界市場規模250億ドル(2009年)と巨大で、日本でも高脂血症治療薬全体で年間3,746億円(2009年)。　トップ製品リピトール999億円、メバロチン(第一三共)国内分462億円、クレストール545億円(アストラゼネカ281、塩野義264)、リバロ392億円(興和創薬319、第一三共73)の順。　日本で2003年9月に発売された国産スタチン製剤が、米国で今年2010年6月28日に発売された。

【日本語版コメント1317～スタチンが無効の場合】
「動脈硬化性疾患予防ガイドライン2007年版」(日本動脈硬化学会(JAS))では，動脈硬化性疾患の診断基準および管理目標の指標が，これまでの総コレステロール(TC)からLDLコレステロール(LDL-C)に変更された。(LDL-Cは直接法を用いるかFriedewaldの計算式で計算する)　LDL-Cの直接測定法は国民健康・栄養調査や特定健康診査(特定健診)でも採用されるなど普及しているが、実用化後10年以上が経過する今なお，直接測定法によるLDL-Cの測定精度が疑問視されている。　LDL-C重視は、欧米を中心とした多数の大規模臨床試験において、スタチンを用いたLDLコレステロール(LDL-C)低下療法による心血管イベントの一次予防および二次予防効果の実証によるもの。
ガイドラインで示されている患者カテゴリー別管理目標値のうち、冠動脈疾患の既往がある患者の二次予防に挙げられているLDL-C値が100mg/dL未満であるけれども、急性心筋梗塞(AMI)または急性冠症候群(ACS)の入院患者のうち、約30％から40％でLDL-C値が100mg/dL以下だったとの報告もある(北光記念クリニック佐久間氏ら,2008)。
　今回採上げた記事は米NCEPのLDL-C目標100mg/dL未満、高リスク患者は70mg/dL未満について。
　→詳細は参考資料●MLリソース：高脂血症治療薬に纏めた。
＜日本語版コメント要約＞
・標準的用量のスタチンで目標LDL-C値を達成できない場合の治療法についてまとめた。
・最も有効な方法は、スタチンの増量か、より強力なスタチンの使用。
・スタチンとニコチン酸、胆汁酸結合薬またはエゼチミブの併用も有効である。

The National Cholesterol Education Program recommends that LDL-C be lowered to less than 100 mg/dL (2.6 mmol/L) and considers a value <70 mg/dL (1.8 mmol/L) a reasonable goal for patients at very high risk.
LDL-C TARGETS － A meta-analysis of 58 placebocontrolled, lipid-lowering trials showed that statins reduced ischemic heart disease events by 20%, 31% and 51% when mean reductions of LDL-C were 20 mg/dL (0.5 mmol/L), 40 mg/dL (1.0 mmol/L) and 62 mg/dL (1.6 mmol/L) respectively, and reduced strokes by 10% and 17% when LDL-C was lowered by 40 mg/dL (1.0 mmol/L) and 70 mg/dL (1.8 mmol/L) respectively.1 In a controlled trial, 2 years of treatment with 40 mg of rosuvastatin (Crestor) reduced LDL-C by 53% to 61 mg/dL and led to significant regression of coronary atherosclerosis.2
CONCLUSION － If standard statin dosage does not produce the recommended reduction of LDL-C plasma concentrations, the best-documented alternative, both for lowering LDL-C and decreasing cardiovascular risk, is to increase the statin dose or use a more potent statin such as atorvastatin or rosuvastatin. Combining the statin with niacin, a bile acid sequestrant or ezetimibe will also further reduce LDL-C concentrations and, although clinical outcomes data are lacking, will probably further reduce the incidence of cardiovascular events as well.
1. MR Law et al. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis. BMJ 2003; 326:1423.
2. SE Nissen et al. [ASTEROID]. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA 2006; 295:1556.

【日本語版コメント1311～フェノフィブリン酸/Fenofibric Acid (Trilipix -Abbott)】
「動脈硬化性疾患予防ガイドライン2007年版」は高脂血症の診断基準」を「脂質異常の診断基準」とし、動脈硬化性疾患リスクの高い集団のスクリーニングの診断基準としてLDLコレステロール140mg/dLを採用し、総コレステロールについては、むしろ診断基準から除去した。　患者カテゴリーは、A、B、Cという表記をあらため一次予防と二次予防に区別し、一次予防を低リスク、中リスク、高リスクと分類した。低リスクでは、生活習慣の改善を中心とするメッセージを重要視した。最近、動脈硬化発症・進展の重要リスクとして位置付けられた「メタボリックシンドローム」の章を新たに設けた。
従来高脂血症と呼ばれていた脂質異常症患者は、全国で1530万人(平成17年厚労省調べ)であり、潜在的患者を含めると約2000万人いるといわれる。しかし主傷病別に見た通院者率(人口千対)で第6位高脂血症(高コレステロール血症等)　27.5 (男22.2, 女32.5)、通院総数は347万人(男135.6, 女211.6)[平成16年国民生活基礎調査の概要]。　「患者調査」によると2005年度高脂血症患者数は153万人。　つまり際治療努力をしているのは１０％にしか過ぎない現実がある。
脂質異常症治療薬市場規模は依然巨大で2008年度で、世界約３兆円(300億ドル)日本3000億円。　スタチン製剤がジェネリックの出現にもかかわらずシェアは世界72%２.１兆円(210億ドル)、うちリピトール1.4兆円($14Billion)シェア47%(スタチンの67%)、日本でもスタチンのシェア80%、リピトール33%(同41%)。　スタチン製剤は高脂血症薬として金額面では大部分を占めるが、日本でも特許切れに伴い、プラバスタチン製剤メバロチン(2003.7以来ジェネリック32品目)、シンバスタチン製剤リポバス(2004.7以来ジェネリック23品目)は激しい競争にさらされている。
新薬としてゼチーア錠(一般名エゼチミブ)[シェリング・プラウ]が2007.6.11に発売され、これはコレステロール吸収阻害剤として海外では急成長し２２億ドル(2,200億円;2008年)の大型品だが、同系配合剤バイトリン(23.6億ドル2,360億円)の有効性疑義問題が発生し急成長が頓挫している。
他には高TG血症の第一選択のフィブラート系薬剤はシェア7%21億ドル(2,100億円)と堅調。　また日本では使われないニコチン酸徐放性剤Niaspan[アボット]が米国で786億円(7.86億ドル)も使われている。
　今後の新薬開発という側面から見ると、スタチン系ではスーパースタチンと呼ばれたロスバスタチン(クレストール)を最後に、新規探索は既に終了している。　コレステロール吸収阻害剤として世界売上第３位となったエゼチミブ(ゼチーア、Vytorin)はACAT阻害剤として開発がスタートしたもの(ACAT阻害剤としては効果が弱い)。　ACAT阻害剤は２０年にわたり各社が挑戦して次々と失敗を重ねてきた。　日本でも最近ではpactimibe(CS-505)[第一三共]、SMP-500,SMP-797[大日本住友製薬]が開発中止。　新系統ではCETP阻害薬，MTP阻害薬，SQS阻害薬，HM74aアゴニスト，Lp-PLA2阻害薬など様々な新規ターゲットを狙った薬剤が開発されている。　

【日本語版コメント1301-2～冠動脈疾患の一次予防におけるCRPとスタチン】
心筋梗塞・心臓発作等のリスク要因として高LDL-C値が定説であったのが、炎症マーカーHs-CRP（高感度C反応性タンパク)の方が重要だとの説が最近高まっている。(日本でも2003年に超早期に予知する方法として既に報告されていたが。)　スタチンがCRP低下に有効なので治療法に変化はない。　CRP検査自体はごく一般的な血液を検体とする生化学検査で、感染症、悪性腫瘍、自己免疫疾患、組織壊死、リウマチ等炎症性疾患などの指標として実施されてきたが健康診断の対象となるほど一般化していない。
　→詳細は参考資料●MLリソース：高脂血症治療薬に纏めた。
＜日本語版コメント要約＞
・JUPITER試験の結果が発表され、LDLコレステロール＜130 mg/dL、CRP＞2mg/Lの明らかに健康な正常の50歳以上の男性と、60歳以上の女性において、1.9年後の主要な心血管イベントの発現率はプラセボ群（2.8%）がロスバスタチン群（1.6%）よりも有意に高いことが示された。
・この試験結果から、それらの男女におけるCRP濃度の高い症例のスクリーニングとスタチン療法によって、心血管イベントの発現率が低下する可能性が示唆された。

【日本語版コメント1297～シンバスタチンの薬物相互作用】
　→詳細は参考資料●MLリソース：高脂血症治療薬に纏めた。
＜日本語版コメント要約＞
・シンバスタチンと緑茶の相互作用が原因と思われるミオパチーの1例が報告されたことから、シンバスタチンの薬物相互作用についてまとめた。
・シンバスタチンと緑茶の相互作用については、現時点では明確な判断はできず、今後適切な研究が行われれば明らかになるかもしれない。
・シンバスタチンは用量関連性のミオパチーを引き起こすことがあり、その作用は薬物相互作用によって悪化することがある。
・相互作用薬の併用は避けるべきだが、そうできない場合は相互作用薬の影響を受けにくい別のスタチンを代用してもよい。

【日本語版コメント1293～エゼチミブ再掲】
　ここ数ヶ月、一般メディアおよび一部の医学専門家から、汎用されている消化管からのコレステロール吸収阻害薬エゼチミブの有効性について、疑問の声が上がっている。　エゼチミブには、単剤のZetia(日本ではゼチーア錠10mg[シェリング・プラウ/バイエル薬品])と、シンバスタチン10,20,40,80mg（Zocor他；リポバス錠他）との配合剤のVytorin(日本未開発)がある。
　→詳細は参考資料●MLリソース：高脂血症治療薬に纏めた。
＜日本語版コメント要約＞
・一般メディアなどから、汎用されているコレステロール吸収阻害薬エゼチミブの有効性について、疑問の声が上がっている。
・これは、ENHANCE試験で、冠動脈アテローム性動脈硬化症のサロゲートマーカーである頸動脈内膜中膜厚に対するエゼチミブの追加効果は認められなかったため。
・現在、臨床的エンドポイントを用いた併用療法と単剤療法の比較試験が行われており、その結果を待つべきである。

【日本語版コメント1284～どのスタチン？】
　脂質異常症治療薬市場の大半を占めるスタチン剤(日本80%,世界70%)。　ジェネリック品(GE薬)の出現で市場は大混乱状態で、臨床現場でも健保でのGE薬使用推進による混乱が起きている。　日本の場合メバロチンとリポバスに多数のGE薬があるが、まだGE薬のないリピトール、クレストール、リバロ、ローコールらは安価なGE薬に優るメリットがあるのか、それが問題視されている。　メーカーはその点を明示する必要がある。
　→詳細は参考資料●MLリソース：高脂血症治療薬に纏めた。
＜日本語版コメント要約＞
・売上げ首位のスタチン、アトルバスタチンのジェネリック競合品が発売されることから、スタチンについてまとめた。
・高コレステロール血症患者のほとんどは、シンバスタチンまたはプラバスタチンを常用量で処方するのが妥当だろう。
・冠動脈疾患のある患者には、力価に優れ、臨床アウトカムに対する有効性が立証されており、用量関連性の毒性がないアトルバスタチンの最大量が望ましい。
Advertisements for atorvastatin (Lipitor), the market leader facing generic competition, have been in the news recently in the US. Lovastatin, pravastatin and simvastatin are all available generically at a much lower retail price or lower co-pay than atorvastatin.
STATINS － In addition to their effects on cholesterol, HMG-CoA reductase inhibitors (statins) have other benefits as well: they improve endothelial function, decrease platelet aggregation and reduce inflammation.
Statins must be taken indefinitely; if they are stopped, cholesterol levels return to baseline within a few weeks.
CLINICAL OUTCOMES － Each new statin was originally approved by the FDA based on its effectiveness in lowering serum cholesterol concentrations, which could be demonstrated in short-term studies. Subsequently, all except rosuvastatin (the newest) have been shown to decrease cardiovascular events and cardiovascular mortality in patients with hypercholesterolemia.1
HIGH VERSUS LOW DOSES － Intensive statin therapy was tested in 2 large trials in patients with acute coronary syndrome; the highest approved doses of atorvastatin and simvastatin were compared to moderate statin dosage. In the PROVE IT-TIMI 22 trial, atorvastatin 80 mg compared to pravastatin 40 mg reduced the incidence of death or a major cardiovascular event by 16%, which was statistically significant. The superiority of atorvastatin therapy was detectable as early as the first 30 days of the 2-year study.2
TOXICITY － Statins are generally well tolerated, but myalgia is common, myopathy can occur and rhabdomyolysis occurs rarely. Whether the risk and severity of these adverse effects are uniformly dose-related with all statins is unclear.7 In one study (A to Z), among 2265 patients receiving simvastatin 80 mg, 9 developed myopathy and 3 had rhabdomyolysis, compared to one with myopathy and none with rhabdomyolysis among 2232 patients receiving simvastatin 20 mg or placebo.3
DRUG INTERACTIONS － Statin-induced myopathy is often caused by drug interactions. Simvastatin and lovastatin undergo extensive first-pass metabolism by CYP3A4 in the liver, and their plasma concentrations can be increased dramatically by concurrent use of strong CYP3A4 inhibitors such as itraconazole (Sporanox), ketoconazole (Nizoral, and others), clarithromycin (Biaxin), nefazodone, and many HIV protease inhibitors. Grapefruit juice inhibits intestinal CYP3A4 and in large amounts (1 quart or more) may also increase plasma levels of simvastatin and lovastatin.
2. CP Cannon et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes (PROVE IT-TIMI 22). N Engl J Med 2004; 350:1495.
3. JA de Lemos et al. Early intensive vs. a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes (Phase Z of the A to Z trial). JAMA 2004; 292:1307.
4. LC LaRosa et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease (TNT). N Engl J Med 2005: 352:1425.
5. CTR Pedersen et al. High-dose atorvastatin vs. usual dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction (IDEAL). JAMA 2005; 294:2437.
6. P Cannon et al. Meta-analysis of cardiovascular outcomes trials comparing intensive versus moderate statin therapy. J Am Coll Cardiol 2006; 48:438.
7. MH Davidson and JG Robinson. Safety of aggressive lipid management. J Am Coll Cardiol 2007; 49:1753.

【日本語版コメント1283～Simcor：ニコチン酸／シンバスタチン配合剤(Abbott)】
脂質異常症治療薬市場規模は依然巨大で2007年度で、世界約３兆円(265億ドル)日本3000億円。　スタチン製剤がジェネリックの出現にもかかわらずシェアは世界70%２兆円、うちリピトール1.4兆円($12.675Billion)シェア48%(スタチンの68.8%)、日本でもスタチンのシェア81%、リピトール33%(同41%)。　スタチン製剤は高脂血症薬として金額面では大部分を占めるが、日本でも特許切れに伴い、プラバスタチン製剤メバロチン(2003.7以来ジェネリック31品目)、シンバスタチン製剤リポバス(2004.7以来ジェネリック25品目)は激しい競争にさらされている。
新薬としてゼチーア錠(一般名エゼチミブ)[シェリング・プラウ]が2007.6.11に発売され、これはコレステロール吸収阻害剤として海外では急成長し２４億ドル(2,655億円;2007年度+25%)の大型品だが、同系配合剤バイトリン(27.79億ドル3,065億円+42%)の有効性疑義問題が発生し急成長が頓挫している。
他には高TG血症の第一選択のフィブラート系薬剤はシェア7.1%(2,052億円)と堅調。　また日本では使われないニコチン酸徐放性剤Niaspan[アボット]が米国で726億円(6.58億ドル)も使われている。　今回採上げたSimcorはニコチン酸徐放性剤とシンバスタチンの配合剤である。
【日本語版コメント1225～心疾患または高コレステロール血症のない高リスク患者へのスタチンの使用】
スタチン製剤トップのリピトールが2005年度売上高122億ドル(約1.45兆円前年比+12%)を記録。　第二位ゾコール[Merck] 44億ドル(5280億円、-16%)以下を大きく引き離している。
スタチン製剤は高脂血症薬として金額面では大部分を占めるが、日本でも特許切れに伴い、メバロチン(2003.7以来ジェネリック32品目)、リポバス(2004.7以来ジェネリック21品目)は激しい競争にさらされている。
　今回採り上げたのは、心臓リスクに対するスタチンの使用の是非。　日本では適応として認められていないし、米国でもリピトールとリポバスのみ認可。　これに関連して、大規模臨床試験がスタチンで多く行われてきたが、最近日本の製薬業界に大きな衝撃を与え話題となった「ビッグ・ファーマ―製薬会社の真実」(マーシャ・エンジェル前NEJM編集長著、篠原出版新社)では、メーカー側により販売を目的として実施され、内容的に信用できないと厳しく批判している。　特にファーザー社は次々とメガトライアルを実施し、ここで採上げたASCOT-LLA(10,305例;心臓リスク予防適応追加2004.7.30用データ)、今年1月6日発表49件14,000人の安全性確認の臨床試験等、リピトールだけで患者８万人規模の臨床試験を組織してきた。
　→詳細は参考資料●MLリソース：高脂血症治療薬に纏めた。
【日本語版コメント1191～Vytorin：エゼチミブとシンバスタチンの配合剤】
　高脂血症分野の最近のトピックは、第一に虚血性心疾患リスクが数多くの研究で実証され、診療ガイドラインでの脂質管理を更に厳しくすることが要請されたこと。　ＡＴＰⅢの改訂案(2004)で、高リスク患者群ではＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ‐Ｃ）目標値を７０mg／dL未満など。　第二に第一選択剤であるスタチン製剤の世代交代。　国際的にはatorvastatin(リピトール)が2001年にsimvastatin(リポバス)を抜いて以来独走態勢にある(2003年売上１兆円=$9,231 million)。　日本ではプラバスタチン(メバロチン[三共])に続き、simvastatin(リポバス)も昨2003年後発品が数多く発売された。　日本では５種類のスタチンが販売されている。　第三世代スタチンで最も強力で相互作用も少ないとされるロスバスタチン(クレストール錠[アストラゼネカ]　塩野義製薬開発)が2004.10.18 薬事・食品衛生審議会医薬品第一部会を通過し、日本発売も間近い。
　今回採りあげたのは、コレステロール吸収阻害剤ezetimibeエゼチミブ(シェリングプラウが申請中)とHMG-CoA還元酵素阻害剤(スタチン製剤)simvastatin(リポバス[万有])の配合剤。　日本では配合剤への承認審査が厳しく、開発予定は立っていないようだ。
【日本語版コメント1182】
　今回問題として提起されたのは、LDL-C(low-density lipoprotein cholesterol) はLDLというリポ蛋白粒子に含まれるコレステロール。　肝臓のコレステロールを体の隅々まで運ぶ機能を果たすもので、俗に「悪玉コレステロール」と呼ばれ、高値は冠動脈疾患の危険因子。
　「動脈硬化性疾患診療ガイドライン2002年版」（2002.9刊行、日本動脈硬化学会。全文公開[pdf,61p]）によると、LDL-C ≧140 mg/dLを「高LDLコレステロール血症」と診断する。　そして冠動脈疾患(心筋梗塞、狭心症等)患者の場合、LDL-Cを＜100に下げることを推奨している。　しかし問題は、冠動脈疾患を持たない患者は、主要冠危険因子が３以上でも＜120で十分としている点にある。　これでは、まだリスクが高いというのだ。
Intensive versus Moderate Lipid Lowering with Statins after Acute Coronary Syndromes[NEJM 350(15)1495-1504,8-Apr-2004]; Intensive Statin Therapy - A Sea Change in Cardiovascular Prevention[NEJM 2004; 350(15)1562-1564,8-Apr-2004]
＜日本語版コメント用要約＞
・PROVE IT、REVERSAL、ARBITER、HPS試験などの結果から、冠動脈性心疾患の高リスク患者のLDLコレステロール値は60～80 mg/dLまで下げるべきであることが示された。
・いずれの試験でも、スタチン単独療法によりLDLコレステロールを非常に低濃度に抑えると、粥状硬化の伸展抑制や血管イベント発症率の低下が見られた。
・スタチン単独でLDLコレステロールを目標値まで下げられるのは、ベースライン時の値が既に低い場合のみと思われる。
・スタチンと他の脂質低下薬を併用した場合にどの程度のリスク低減効果があるかは、未だに確認されていない。

【日本語版コメント1167～ロスバスタチン－新しい脂質低下薬】
　高脂血症治療薬は、市場的には、欧米・日本ともスタチン系HMG-CoA還元酵素阻害剤が85%以上の圧倒的シェアを占める。　臨床的には「動脈硬化性疾患診療ガイドライン2002年版」によると、"LDLコレステロール低下薬"としてはスタチンを第一選択剤、"トリグリセリド低下薬"としてはフィブラート系薬を推奨。
　これらの薬剤は単なる脂質低下作用が問題になるだけでなく、心臓病リスクに対する評価も行われ、スタチン系薬剤にそうした効果が認められている。　最近開発されたものとしては、久しぶりの非スタチン製剤のコレステロール吸収阻害剤エゼチマイブEzetimibe (Zetia[Merck/Schering-Plough]；日本では、ゼチア[シェリングプラウ]P3; 2002年11月米国発売)が2003/1-9売上$305 millionと順調。　日本では国産スタチン製剤ピタバスタチンカルシウムpitavastatin calcium(JAN)(リバロLivalo[三共、興和])が2003.9.12発売。
　今回採上げたのは、国産ながら世界戦略商品として海外ライセンスし、スーパースタチンとして前評判の高かったロスバスタチンrosuvastatin calcium(クレストールCrestor [AstraZeneca])

【日本語版コメント1151～新規高脂血症治療薬3剤※エゼチマイブEzetimibe※徐放性ロバスタチンExtended-release lovastatin(Altocor[Andrx]；日本未開発)※徐放性ニコチン酸と(即放性)ロバスタチンの配合剤(Advicor[Kos]；日本未開発)】
　高脂血症治療薬は、市場シェアではスタチン系がほぼ支配しているのが現状(世界90%以上、日本80%以上)。
　日本では日本動脈硬化学会が「高脂血症診療ガイドライン」(1997.12)を改訂、「動脈硬化性疾患診療ガイドライン2002年版」（2002.9刊行、日本動脈硬化学会。全文公開[pdf,61p]）を発表。　米国では1988年「NCEP (National Cholesterol Education Program」が最初、改訂版「NCEP Adult Treatment Panel III(ATP-II)」(2001.5)、欧州では1992年EAS (European Atherosclerosis Society)からガイドラインが発表。
　今回採りあげたゼチアは、スタチン系、フィブラート系など既存の高脂血症治療薬とは全く異なり、腸内でのコレステロール吸収を阻害することによってコレステロールを低下させるというユニークな特徴をもち、１日１回投与の錠剤で、用量は10mgのみ。食事に関係なく服用できる。
【日本語版コメント1091～高コレステロール血症治療薬コレセベラム(Welchol)】
　高脂血症治療薬は、市場的にはスタチン系が大半、臨床的には高TG血症にフィブラート系薬剤が第一選択剤となっているわけで、胆汁酸排泄促進薬は影が薄い。　脂質吸収を抑制し、スタチン系と作用機序が違うことから併用による相乗効果が期待できるなど最近見直されているとのこと。
　今回採り上げた塩酸コレセベラムはこの系統。　しかし、この製品の第２世代改良品オメガジェルが既にフェーズ２終了し国際開発の段階にあり、コレスチラミンの1/5の少量で同等のLDL-C低下作用を発現、さらに腹部膨満感や便秘等の副作用も少ないということからショートリリーフと見られる。
　
【日本語版コメント1105～脂質低下薬の選択】
　高脂血症治療薬は、市場的にはスタチン系が大半、臨床的には高TG血症にフィブラート系薬剤が第一選択剤となっている。　もちろん各系統ともそれぞれの特徴を生かして使い分けがされているわけだが。　この分野は国際的な流れと日本という点で比較的違いがないように思う。
【市場】
AstraZeneca社 2006年度年次報告によると、
循環器薬剤世界市場規模　$137 billion
高血圧用薬世界市場規模　$48 billion
高脂血症薬世界市場規模　$35 billion
抗血栓(心筋梗塞発作・脳卒中含む)用薬剤世界市場規模　$17 billion
糖尿病薬世界市場規模　$20 billion
薬効の中でトップにランクした脂質調整薬は、主要な市場でシンバスタチンとプラバスタチンの特許期限が切れたにもかかわらず、7.5％増で352億ドルに達しました。新しいジェネリック医薬品の参入に加えて、クレストールRやバイトリンRなどの革新的な製品が成長し、アメリカのメディケア・パートＤの受給者の間で脂質調整薬の需要が伸びていることもあり、この薬効の売上高は上昇し続けています。
from ＩＭＳレポート:2006年の世界医薬品売上高は7％増の6430億ドル [2007.3.20]
2006年の主な成長要因の二つめは、価格の安いジェネリック医薬品に対する処方件数が増加したことです。処方件数が増加した治療分野はたくさんありますが、その中でも特に脂質調整薬、抗うつ剤、鼻用吸入ステロイド薬の新しいジェネリック医薬品の登場によって、これらの薬効群の薬剤は目覚しい2桁の伸びを記録しました。2006年にはノーブランドのジェネリック医薬品の処方件数は13％増加、売上は22％成長。成長の原動力になったのは、ゾコールRのジェネリック薬であるテバ社のシンバスタチン（売上9億1100万ドル）、プラビックスRのジェネリック薬であるアポテックス社のクロビドグレル（9億200万ドル）、ゾロフトRのジェネリック薬であるグリーンストーン社のセルトラリン（4億8000万ドル）です。特許権の保護の期限が切れ、ジェネリック医薬品薬との競争にさらされたブランドにはこの他、プラバコールR、フロナーゼR、モービックRがあります。
from IMSヘルスレポート:2006年の米処方薬売上高8.3％増の2749億ドルに[2007.3.8]

高脂血症治療薬市場規模は、世界で2008年約300億ドル(2.9兆円)、うちスタチンがシェア72%216億ドル(20,700億円)、コレステロール吸収阻害剤　15%46億ドル(4,400億円)、フィブラート系7%21億ドル(2000億円)。
●世界　主要製品売上高

製品名 億円 通貨 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999 1998 1997 備考
●HMG-CoA阻害剤　16,768億円[70.8%]
Crestor[AstraZeneca] 3,246億円 $ m 3,597(+26) 2,796(+38) 2,028(+60) 1,268(+38) 908(-) 129(-) - - - - - - rosuvastatin
Lipobay/Baycol[Bayer] - Euro m - - - - - - [販売中止]- ? 636(+82%) 345(+205) - - cerivastatin
Pravachol{BMS] 183億円 $ m 203(-54) 443(-63) 1,197(-47) 2,256(-14) 2,635(-7) 2827(+25) 2266(+8) 2101(+19) 1766(8%) 1637(+4%) 1643(+14%) - [pravastatin sodium]第一三共からバルク購入;特許失効2006
Zocor [Merck] 596億円 $ m 660.1(-25) 876.5(-69) 2,802.7(-36) 4,381.7(-16) 5,197(+4) 5011(-8) 5580(+6) 6670(+26) 5,300(+17%) - - - [simvastatin];米国特許失効2006.6
Mevacor [Merck] - $ m - - - - 26 67 110(-60) 510(-2) ? - - - lovastatin
Lescol [Novartis] 582億円 $ m 645(-9) 665(-8) 725(-5) 767(+1) 758(+3) 734(+27) 577(+10) 485(+12) 441(-4) 433(+7) - - [fluvastatin]Cholesterol reduction
Lipitor [Pfizer] 11,192億円 $ m 12,401(-2) 12,675(-2) 12,886(+6) 12,187(+12) 10,862(+18) 9231(+16) 7972(+24) 6448[+28] 5031[+33] 3795 2,208 859 [atorvastatin]LDLコレステロール低下;米国特許失効2010
メバロチン[第一三共] 608億円 億円 608 765(-18.3) 935.00(-34.7) 1,432(-14.1) 1,661 2,054 1,822 1,786 1,751 1,855 1,859 [89.3発売][pravastatin]
リバロ[第一三共] 61億円 億円 61 55(+6.3) 51(+23.9) 41(+95.2) 21 19 - - - - - - [03.9.12発売][pitavastatin] /興和㈱と共同
リバロ[興和㈱] 300億円 億円 *300 *240 *110 *100 *100 *67 *10 - - - - - [03.9.12発売][pitavastatin] /第一三共と共同
●フィブラート系　1,859億円[7.8%]
TriCor/Lipanthyl [Solvay S.A.] 649億円 Euro m 511(+18) 433(+5) 413(+123) 185(-) - - - - - - - - [fenofibrate]発売2004.7;Fournier製品
TriCor[Abbott] 1,210億円 $ m 1,341(+10.1) 1,218(+16.2) 1,048(+13.1) 927(+18.9) 779(+37.6) 566(+40.6) - 403(52.9) - 264(+74.1) -  (fenofibrate)米国内のみ
●コレステロール吸収阻害剤　4,116億円[17.4%]
Zetia [MSP] 1,986億円 $ m 2,201.1(-9) 2,407.1(+25) 1,928.8(+38) 1,397 1,032 471 - - - - - - [ezetimibe]高脂血症薬 コレステロール吸収阻害剤；米国発売=2002.11;世界70ヵ国
Vytorin [MSP] 2,130億円 $ m 2,360.0(-15) 2,779.1(+42) 1,955.3(+90) 1,028 132 - - - - - - - [ezetimibe/simvastatin] 単剤でコレステロールの産生と吸収の二重阻害によってLDLコレステロールを低下させる、初めてのコレステロール治療薬
●その他　954億円[4.0%]
Niaspan[米国][Abbott] 709億円 $ m 786(+19.4) 658(-) - - [Niacin]脂質低下剤;2006Q4 Kos Pharmaceuticals Inc買収に伴う
Niaspan[米国][Abbott旧Kos] -億円 $ m - - [Q2]131.0 435.2 319.1 226.5 145.6 [niacin]
Advicor[米国][Abbott旧Kos] -億円 $ m - - [Q1-2]142.6 w/+34.9 116.0 108.2 67.4 27.1 [niacin+losvastatin]
Welcholウェルコール[第一三共] 245億円 百万円 24,500 22,700(+17.8) 23,200(+56.8) 14,800(+17.5) 12,600 14,000 17,100 9,900 [コレセベラム、colesevelam HCl]高脂血症治療剤
　　　($ MIL) -億円 $ m 199(+0.2) 198(+48.1) 134 
●合計　23,697億円[100%]
$ m 

*MSP(Merck/Schering Plough) -合弁会社
[07.02.01]$[USD]=\121.96, Euro[EUR]=\158.99, ￡[GBP]=\241.55, SFr[CHF]=\98.060,豪$=95.76,カナダ$=104.48,NZ$=?
[08.01.04]$[USD]=\110.28, Euro[EUR]=\162.60, ￡[GBP]=\219.47, SFr[CHF]=\99.25,豪$=98.23,カナダ$=111.88,韓国W=11.90(),DKK=21.53 ,NZ$=83.20
[09.01.01]$[USD]=\90.25, Euro[EUR]=\127.02, ￡[GBP]=\130.08, SFr[CHF]=\85.19,豪$=62.38,カナダ$=74.05,韓国100W=6.38(),DKK=15.54 ,NZ$=52.13, 中国元=12.99, ロシアルーブル=2.70
 - Merck Reports First-Quarter 2008 Financial Results[2008.4.21]
     ZETIA (ezetimibe) 2008Q1世界売上$581.7 million(+7%),VYTORIN 2008Q1世界売上$651.2 million(+4%)


●日本市場
単位：億円

会社 製品名 10/3予 2009/3 2008/3 2007/3 2006/3 2005/3 2004/3 2003/3 2002/3 2001/3 2000/3 1999/3 発売 成分

第一三共 メバロチン 550 608 765(-18.3) 935.00(-34.7) 1,432(-14.1) 1,661 2,054 1,822 1,786 1,751 1,855 1,859 89.3 pravastatin
　国内 470 507 616(-9.1) 678(-9.9) 752.37(-8.8) 825.09 1,018 1,107 1,181 1,214 1,288 1,283
　(欧米) 25 40 67(+11.5) 60(+9.1) 55.09 104.90 85.00 73.00 50.00 
　輸出 20 32 50(-73.4) 198(-68.4) 645.11(-16.2) 770.56 983 658 570 537 566 576
リバロ 85 61 55(+6.3) 51(+23.9) 41(+95.2) 21 19 - - - - - 03.9.12 pitavastatin /興和㈱と共同
興和㈱ リバロ *300 *240 *110 *100 *100 *67 *10 - - - - 03.9.12 pitavastatin /第一三共と共同
武田薬品工業株式会社 セルタ - - - - - - - - - 173 99 - 99.5 cerivastatin*01.8.8回収
ﾊﾞｲｴﾙ薬品 バイコール - - - - - - - - - (90)? 55 - 99.5 (Bay-w-6228)
田辺三菱製薬 ローコール - 提携解消08.1 *60 *51 54(-1.4) 55(-6.8) 59(-8.9) 65(-8.1) 70(+8.1) 65 65 33 98.9 [fluvastatin]; 
ノバルティス ローコール *80 *85 *85 *90 *95 120 120 110 100 30 98.9 [fluvastatin]: ローコール錠10mg,20mg,30mg[製造／日本チバガイギー株式会社 販売／ノバルティスファーマ株式会社]
万有 リポバス *260 *302 *350 *385 *473 502(-6.4) 536(-6.1) 571(-6.9) 636 613 91.2 simvastatin
あすか製薬株式会社 ラミアン 予7.94(-0.2) 7.95(-13.5) 9.19(+24.3) 7.39 7.64 4.4 - - - - - [simvastatin]高脂血症治療薬；発売2003.7.7(製造販売元：大正薬品工業、発売元：あすか製薬)
アステラス製薬株式会社 リピトール 990(+3.9) 953(-2.5) 977(+3.2) 947(+3.4) 915(+7.0) 855 776 634 460 195 - - 00.5 atorvastatin
ファィザー リピトール - - - - - - 600? 550? 400 125 - - 00.5 atorvastatin
塩野義製薬 クレストール 230 177 104 25 1 - - - - - - - 2005.4.27 [ロスバスタチンカルシウム]高脂血症
●(statin計)HMG-CoA還元酵素阻害剤 (2,316) 2,395.95 (3042) (2968) (2767) (2543) (2243) (1959) 

持田 エパデール 372 366(-1) 371(+4) 357(+8) 330(+10) 299(+7) 280(+9) 258(-) 256(+4) 247(+9) 226 208 - EPA
キッセイ薬品工業株式会社 ベザトール 88.00(+0.1) 87.88(-6.8) 94.27(-3.7) 97.89 106.27(+1.4) 104.81 113.17(-0.1) 113.31(-13.1) 130.41 138.02 149.42 163 - [bezafibrate];ベザトールＳＲ錠１００ｍｇ／ベザトールＳＲ錠[製造発売元／キッセイ薬品工業株式会社;エフ・ホフマン・ラ・ロシュ社提携品](BM-15.075; Bezalip; Cedur; BM 15.075; BM15.075) Boehringer Mannheim社→現Rocheからライセンス
科研製薬 リパンチル - - - - - 37.00(+12.1) 33.00
旧29.09(+8.0) 26.93 24.57 19.20 12.00 - 99.5 [fenofibrate]高脂血症治療剤;提携／LaboratoiresFOURNIERS.A.*製造／グレラン製薬株式会社 販売／武田薬品工業株式会社と併売
あすか製薬株式会社 リピディル 予43.00(+14.7) 37.50(+7.6) 34.86(+29.6) 26.90 - - - - - - - 2005.3.1 [微粉化フェノフィブラート]高脂血症；販売:武田薬品;提携Fournier SA
科研製薬 リピディル 44 41.00 40.08(+3.3) 38.80(+10.6) 35.09(-6.7) [fenofibrate]高脂血症治療剤
*リピディル(2005.3.3発売)は微粉化fenofibrate製剤でリパンチルの代替品;[記事]
田辺三菱製薬 コレバイン *35 *36 38 35 39 38 13
*12 *25 24 - 99.7 [コレスチミド]高コレステロール血症治療剤;註）H13/3&14/3 *は旧三菱東京製薬の数字
アステラス製薬株式会社 コレバイン[Y] - - 販売契約終了2005.3 15 15 12 - 6 - - 99.7 [コレスチミド] 高コレステロール血症治療剤

●[国内]　合計 (2,883) 2,973.8 (3503) (3404) (3203) (2972) (2642) (2330)  メバロチン国内のみ


*は吉川医薬研究所による数値

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●市場調査レポート
Statins: The World Market 2010-2025
 - 発行日2010.8.2　133p;
 Statins constitute one of the most important sectors of the pharmaceutical industry
 , with total revenues exceeding $25 billion in 2009
Cholesterol Management[PipelineReview]
【 Datamonitor英文市場調査報告書 】異常脂質血症治療薬市場動向[2007.7]
【 Datamonitor英文市場調査報告書 】異常脂質血症薬 - ブランドスタチンにジェネリック薬の脅威迫る[2006.7]





●AstraZeneca Annual Report -Review by Therapeutic Area  2000 - 2001 - 2002
 --- IMS Data等を使用し、世界市場分析。　↓循環器官系

 World market                2000        2001         2002
 Cardiovascular therapies   $61 billion  $79 billion  $87 billion
                               (+11%)    (+11%)
 ACE inhibitors              15%(+7%)    11%(+4%)
 Angiotensin  II antagonists  5%(+53%)    6%(+44%)
 Statins                     26%(+22%)   21%(+21%)    $19 billion
                           (=$15,860 m) (=$16,590 m)
 Anti-thrombotics            11%(+22%)   10%(+17%)
 Beta-blockers                6%(+12%)    5%(+5%)
 Calcium antagonists         16%(+3%)    12%(+2)
 Nitrates                     3%(-8%)     2%(-7%)
 Drugs for Diabetes            -         13%(+22%)
 Others                      18%(+0%)    20%(+2%)
 * source: IMS Health,MAT Q3 2000/Q3 2001
【開発中の新薬】
　脂質異常症治療薬は市場規模も巨大なので、新薬開発もさかんであったが、高脂血症にはスタチンが主流となり、高TGにはフィブラートという位置づけが定まった。
　今後の新薬開発という側面から見ると、スタチン系ではスーパースタチンと呼ばれたロスバスタチン(クレストール)を最後に、新規探索は既に終了している。
　コレステロール吸収阻害剤として世界売上年間5700億円(2007)と第２位となったエゼチミブ(ゼチーア、Vytorin)はACAT阻害剤として開発がスタートしたもの(ACAT阻害剤としては効果が弱い)。　ACAT阻害剤は２０年にわたり各社が挑戦して次々と失敗を重ねてきた。　日本でも最近ではpactimibe(CS-505)[第一三共]、SMP-500,SMP-797[大日本住友製薬]が開発中止。
新系統ではCETP阻害薬，MTP阻害薬，SQS阻害薬，HM74aアゴニスト，Lp-PLA2阻害薬など様々な新規ターゲットを狙った薬剤が開発されている。　これら詳細については次の優れたレビューを参考にされたい。
●高脂血症治療薬の基礎―基礎：高脂血症治療薬の研究開発―
谷本達夫(三共株式会社第一生物研究所研究第二グループ) 日本薬理学雑誌 Vol. 129 (2007) , No. 4 267-270
これら新しい系統の中では、CEPT阻害剤の製品化見込みが最も高い。　MTP阻害薬、PPAR作動薬、Lp-PLA2阻害剤の見込みは臨床試験結果待ちだが、かなり困難だろう。
・既存薬の範疇では、Fenofibrateとの配合剤とナイアシンとの配合剤の開発が活発で、既に承認にこぎ着けている。
・胆汁酸吸着剤のジャンルで塩酸コレセベラム(ウェルコールDM[第一三共])が米国で販売されているが、このように独自の位置を占めていくものもある。
●開発中の新薬[＜情報提供：日本製薬工業協会＞]   /2009.8.17現在


治験薬記号(一般名)
 および剤型 予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名 開発段階 その他
国内 海外 (地域) 
クレストール(ロスバスタチン)[アストラゼネカ] 【効能追加】アテローム性動脈硬化の進展を抑制 FDA承認2007.11.9 自社開発;S-4522
　 【メモ】大阪で開催されている第73回日本循環器学会総会・学術集会で、日本人の安定期の冠動脈疾患を有する高コレステロール血症患者を対象に、クレストール（ロスバスタチン）による動脈硬化退縮効果を検討したCOSMOS（コスモス）試験が、本日、発表されました。COSMOS試験の結果、一次エンドポイントである冠動脈プラーク体積は5.07%の減少が確認されました（p<0.0001 vs 投与前）。これにより、クレストールは日本人の安定期冠動脈疾患患者において、初の動脈硬化退縮を実現させたことになります。 from 日本人の安定期冠動脈疾患患者において初めて動脈硬化退縮を実現－　クレストールCOSMOS試験　－[2009.3.22];
KRP-204　錠剤(旧N-5984)[杏林製薬] 抗肥満剤。選択性の高いβ３受容体作動薬｡ 第Ⅱ相
(06前期除外) 第Ⅱ相 ①日清ファルマと共同開発②導入品
　 【メモ】従来のβ３作動薬と比べて心への影響が少なく、肥満を改善することが期待される。高血糖及び耐糖能、高インスリン血症を改善すると共に血漿中TG、FFA を低下させる。
KRP-101 錠剤[杏林製薬] ＰＰＡＲαの選択的ａｇｏｎｉｓｔ。ＬＤＬコレステロールおよび中性脂肪を低下させ、ＨＤＬコレステロールを高めることにより、トータル的な脂質プロファイルの改善が期待できる。中性脂肪等脂質代謝改善作用に加えて、糖尿病に対する有効性が期待される。 
第Ⅱ相
①自社開発②自社品
リバロ；NK-104(ピタバスタチンカルシウム）：経口剤[興和] 脂質異常症
(HMG-CoA還元酵素阻害)  承認2008.9.28(中国)
米国発売2010.6.28
米国承認2009.8.3
米国申請2008.10.3
欧州承認2010.7.13
欧州申請2008.8.29 
【メモ】国内：リバロ + [IF][日産化学、興和、三共])申請=99.11.24、発売=2003.9

韓国：上市済み
三共USA：米国共同開発
ノバルティス：欧州共同開発中止
米国でリリーと共販
Lillyに中南米における独占的実施権を許諾[2009.12.24]

レバノンAlgorithm SAL社に中東・北アフリカにおける独占的実施権を許諾[2009.10.7]

台湾およびインドネシアにおけるライセンス契約締結[2009.8.18]～台湾台田薬品股ｫｩ有限公司およびインドネシアタナベインドネシアとの間で

ピタバスタチンカルシウムのカナダにおける独占的販売実施権を加Solvay Pharma Inc.へ許諾[2008.6.5]

リバロの韓国における製造承認取得[2005.1.24]



K-604：経口剤[興和] 動脈硬化症
(ACAT-1阻害)  第Ⅱ相(米国) 自社
TAK-085　（経口剤）(omega-3-acid ethyl esters)[武田薬品工業] 高トリグリセリド血症 第Ⅱ相 
導入品（Pronova社）
　 Pronova社がOmacorとして販売している本薬は、魚油より生成した高純度EPA（エイコサペンタエン酸）、DHA（ドコサヘキサエン酸）であり、トリグリセライド低下薬である。既に米国では「成人における高トリグリセリド血症」の効能で、欧州地域では同効能ならびに「心筋梗塞再発予防の補助療法」の効能で発売されている。；契約時期2005年11月；地域：日本（開発権・販売権）
FTY720(フィンゴリモド塩酸塩)　経口剤[M][田辺三菱製薬] スフィンゴリン1リン酸受容体作動剤(多発性硬化症) 第Ⅱ相 第3相(米国、欧州) オリジン:自社
国内開発:共同　ノバルディスファーマ/三井製糖
欧米導出先:ノバルティス(スイス)
　 【メモ】血液中および移植部位ヘのリンパ球の再循環を減少させる



ＪＴＴ－７０５（経口）[日本たばこ産業] 高脂血症(脂質代謝異常）、CETP（コレステリルエステル転送蛋白）阻害 第Ⅱ相 
自社開発；スイスのロシュ社へ日本を除く全世界の開発・商業化権を導出（2004年10月）
【メモ】HDL（高密度リポ蛋白：善玉コレステロール）中のコレステロールをLDL(低密度リポ蛋白：悪玉コレステロール）に転送するCETPを阻害することにより、血中HDLを増加させる脂質代謝異常治療薬
ＪＴＫ－１３０（経口）[日本たばこ産業] 高脂血症、MTP（ミクロソームトリグリセリド転送蛋白）阻害 第Ⅱ相 第Ⅱ相 自社開発
【メモ】MTPを阻害することにより、コレステロール及びトリグリセリドの吸収を抑制し、脂質値を低下させる高脂血症治療薬
ＪＴＴ－３０２（経口）[日本たばこ産業] 高脂血症（脂質代謝異常）、CETP（コレステリルエステル転送蛋白）阻害 
第Ⅱ相 自社開発
【メモ】HDL（高密度リポ蛋白：善玉コレステロール）中のコレステロールをLDL(低密度リポ蛋白：悪玉コレステロール）に転送するCETPを阻害することにより、血中HDLを増加させる脂質代謝異常治療薬
CI-1038(アムロジピン/アトルバスタチン)[ファイザー] 高血圧あるいは狭心症と高コレステロール血症あるいは家族性高コレステロール血症 申請中 



●表から削除～承認
リピディルカプセル67,100
(微粉化フェノフィブラート)[あすか製薬] フィブラート系抗高脂血症剤 承認=04.10.24
発売=05.03.03 承認 新剤型、導入(フランス・フルニエ)、フランス・アメリカはじめ世界74カ国で発売
クレストール(ロスバスタチン)[アストラゼネカ] 高コレスレロール血症，家族性高コレステロール血症（HMGCoA還元酵素阻害剤) 発売2005.4.27
承認=05.1.19 発売(欧米） 自社開発;S-4522
　 【メモ】JUPITER（ジュピター）試験全患者数の87％にあたる約15,500人のLDL-Cと高感度CRPの到達値に対する心血管イベントの発症抑制効果を解析した結果（サブ解析）、LDL-Cが70mg/dL未満に低下した群はプラセボ投与群に比べて55％（p<0.0001）の心血管イベント発症リスクの減少が示されました。また、LDL-Cが70mg/dL未満で、かつ高感度CRPが2mg/L未満まで低下した群は65％（p<0.0001）と心血管イベントの発症リスクが大きく減少していることがわかりました。/静脈血栓塞栓症リスクを43％減少－大規模無作為化前向き試験でスタチンとして初めて－JUPITER試験の新たな解析の結果、クレストール20mg/日投与群はプラセボ投与群に比べて静脈血栓塞栓症リスクを43％（p=0.007）有意に減少させました（二次エンドポイント）。 from 第58回米国心臓病学会(ACC)年次学術集会アップデートLDL-C値、高感度CRP値ともに低下すると心血管イベント発症リスクが65％減少－　クレストールJUPITER試験　－ [2009.4.2];
 from [];
「ゼチーア錠10mg」(Zetia(R)Tablets 10mg)（一般名：エゼチミブ)Sch58235[シェリング・プラウ] コレステロール吸収阻害剤
発売2007.6.11
承認2007.4.18 発売（米・欧） 自社
　 【メモ】山田信博 (筑波大 臨床医学系 内科) ,月刊メディカル･サイエンス･ダイジェスト Vol.31 No.9 Page.331-332 (2005.08.25)「新しい高脂血症剤-Ezetimibe-」
抄録：現在臨床開発が進められているEzetimibeについて解説した。ハイリスク患者では動脈硬化性疾患を予防するために,積極的な薬物療法の適応となる。高LDLコレステロール血症の治療ではスタチンに頼る場合が多く,また高LDLコレステロール血症に高トリグリセリド血症が合併する場合の薬物療法ではスタチンとフィブレートの相性が良くないことから十分な高脂血症治療に至っていない。新しいLDL低下薬であるエゼチミブの出現により,作用機序の異なる薬剤が新たに加わり,スタチンあるいはフィブレートとの併用療法も含めてさらにLDL低下療法の進歩が期待される。本稿では1)エゼチミブの作用機序,2)臨床試験成績,3)今後の展望,の各項目について解説した。

WelChol DM「ウェルコールDM」(塩酸コレセベラム)[S][第一三共] 糖尿病 － 承認2008.1.18（米）
申請2006.12.26（米） ・自社開発、導入品
・ウェルコール（コレステロール低下剤）の効追;Genzyme社から導入し米国で自社開発2000年9月発売；適応症追加;関連記事;高コレステロール血症治療薬（非吸収型胆汁酸吸着剤）
リバロ1mg,2mg[製造販売元／興和株式会社 販売元／第一三共株式会社 提携／日産化学工業株式会社]/NK-104（一般名ピタバスタチン）[S][第一三共] 高脂血症． 03/09発売 第Ⅱ相(米) 興和､日産化学から導入。米国で興和と共同開発。

リピトール錠;CP-529,414/(Atorvastatin)[ファィザー] 高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症 発売2000.5.11 


●表から削除～開発中止など
NK-104-LH：経口剤[興和] 低HDL-C血症 第Ⅱ相 
効能追加; [2006/7-2007/12期に削除]
K-111：経口剤(旧BM-17.0744)[興和] ２型糖尿病
高脂血症
(PPARα agonist,an insulin sensitizer) 第Ⅱ相 第Ⅱ相(欧/米) ロシュ社：導入品; [2006/7-2007/12期に削除]
ＣＳ－５０５（一般名：パクチミベ pactimibe）[京都薬品工業] 抗動脈硬化剤（ＡＣＡＴ阻害剤） 
ＰⅡ/Ⅲ（欧米） 三共へ導出; P2試験で効果立証失敗により開発中止2005.10
CS-505（一般名：パクチミベ pactimibe）[S][第一三共] 動脈硬化性心血管疾患
(ACAT阻害剤) 
第Ⅱ／Ⅲ相（欧米） 京都薬品と共同で創製; P2試験で効果立証失敗により開発中止2005.10
SMP-797（未定）錠剤[大日本住友製薬] 高コレステロール血症
(本剤は、ＡＣＡＴ（Acyl-CoA:Cholesterol O-acyltransferase）阻害作用と肝臓でのＬＤＬ受容体発現増強作用により、直接的な動脈硬化改善作用をあわせ持つ高コレステロール血症治療剤となることを期待している。) 第Ⅰ相
第Ⅱ相（欧州） 自社[住友];2007.3期Q2開発中止
TAK-475　錠剤(lapaquistat acetate)[武田薬品工業] 高コレステロール血症
(スクアレン合成酵素阻害薬) 第Ⅱ相 第Ⅲ相（米国）
第Ⅲ相（欧州） 自社開発、自社品、Multinational trial

　 【メモ】スクアレン合成酵素阻害作用に基づく新たな作用メカニズムを有する高コレステロール血症治療薬｡単独療法に加えてＨＭＧ-ＣＯＡ還元酵素阻害薬(スタチン)やフィブラート等の既存の高脂血症治療薬との併用療法によるより高い治療効果が期待される｡また､動物実験成績から､市場で主流となっているスタチンで懸念される横紋筋融解症のおそれが少ないことも期待された。
2007.10 肝機能ALT上昇例の発現頻度が高いこと、および重篤例も報告されたことに基づいてFDAから高用量試験の中止勧告。　本品はTAK-390MR(PPI),SYR-322(DPP-4阻害薬)と共に戦略４製品の後継大型候補と位置づけられていた。 ※高用量試験を中断するとともに、ＦＤＡより要請された追加臨床試験について現在協議中。→※開発中止2008.3.28[有効性・安全性の観点から、既存薬に対する優位性が認められないと判断]
R212(旧Ro 18-0647)（オルリスタット）(ゼニカル)[中外製薬] 肥満症　リパーゼ阻害剤 第Ⅱ相終了 
導入/ロシュ;2005.4開発中止
NS-220[日本新薬] 循環代謝系/高脂血症(HDL上昇剤、TG低下剤;選択的PPARαｰアゴニスト)(特徴：糖尿病に合併する高脂血症治療薬フィブラート剤に比べ大幅に少用量スタチンとの併用可能) 
第Ⅰ相（欧） 導出(スイス･ロシュ社);2006.12.15提携解消
ＪＴＴ－５５３（経口）[日本たばこ産業] 肥満症、DGAT1（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1）阻害  第Ⅰ相 自社開発；開発中止2008Q1
【メモ】トリグリセリドの合成に関わる酵素であるDGAT1を阻害することにより、小腸からの脂肪の吸収及び脂肪組織での脂肪の蓄積を抑制する肥満症治療薬
CP-529,414(トルセトラピブ)／アトルバスタチン[ファィザー] 高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症 第Ⅱ/Ⅲ相 
2006.7には収録
全臨床試験を中止2006.12
2006.11ニュース

高コレステロール血症治療薬 TAK-475の開発状況について[武田薬品2007.10.29]
 -FDAと承認申請に向けた協議を行っておりましたが、このたび、追加臨床試験の実施を
求められるとともに、高用量試験の中止を推奨されました。
今回のFDAの要請は、欧米で実施済みの第2相/第3相臨床試験の結果、TAK-475の高用量投
与群において、対照群と比較して、肝機能の指標の一つであるALT（アラニンアミノトラ
ンスフェラーゼ）の上昇例の発現頻度が高いこと、および重篤例も報告されたことに基づいています。

胆汁酸吸着剤HBS-107(万有、久光)がフェーズ２中止。
CS-514E(メバロチン高用量)[三共]P3中止
Gemfibrozil(ロピッド[三共、ファィザー]) 1977/3申請→一時取り下げ→98/12再申請→2002/12取り下げ
(海外でセリバスタチンナトリウム製剤との併用で重篤な副作用（横紋筋融解症）が報告され、安全性が問題視されたため)
ACAT阻害剤F-1394[富士レビオ]P2は2000年→ユーシービーに医薬事業部門譲渡時にDropout。
LPL活性上昇作用のあるNO-1886[大塚製薬工場]P2中止
胆汁酸再吸収阻害薬S-8921[塩野義]欧州：フェーズⅡa中止


●ACAT阻害剤
NEJM -- Failure of ACAT Inhibition to Retard Atherosclerosis
 NEJM 354(12):1307-1309(March 23, 2006)

Avasimibe(CI-1011)[Pfizer] 2002年P3中止
CI-976 (Pfizer)
CP-113818 (Pfizer)
FCE 27677
VULM 1457
SMP-500[大日本住友]
pactimibe(CS-505)[第一三共]　中止
F-1394 [富士レビオ]




●[PhRMA: 米国製薬協]New Medicines in Development[2008.3.28現在]
・スタチンの新規探索は既に終了
・新しい系統では、CEPT阻害剤の製品化見込みが最も高い。　MTP阻害薬、PPAR作動薬、Lp-PLA2阻害剤の見込みは
臨床試験結果待ち。
・既存薬の範疇では、Fenofibrateとの配合剤とナイアシンとの配合剤の開発が活発で、既に承認にこぎ着けている。

　詳細　→　【データ】部へ。







★DGDispatch: ASHP: Statins Use Poor in Patients Requiring Cholesterol Management
By Bonnie Darves :Special to DG News
ATLANTA, GA -- December 12, 2002 -- Patient education, provider knowledge of cli
nical guidelines and appropriately aggressive treatment of patients with dangero
usly high triglyceride levels are still generally lacking, despite the fact that
 reductions in cholesterol are known to reduce coronary heart disease (CHD) mortality.

CI-719（一般名；ゲムフィブロジル）の承認申請取り下げ[三共、2002.12.11]

●High Blood Cholesterol and Pharmaceutical Spending: Making the Most of New Treatments
 - 2003.11.7; 8p; by PhRMA[米製薬協]
　米国で死因第一位である心臓病のリスクファクターの最上位にあるのが高コレステロー
ルであることからはじまって、疫学・医療コストなど各種データを提示。
　薬物療法、診療ガイドライン[NHLBI-NCEP]の変遷について述べている。
新薬開発史上ではスタチン製剤のFDA初承認(1987)、コレステロール吸収阻害剤のFDA初承認(2002;ezetimibe)。
スタチンは高コレステロール患者の薬物療法を劇的に変えた。　スタチンは肝コレステロール合成の低下及び肝LDL受容体数の増加の双方を促進する働きをする。　結果的に血漿LDLコレステロール濃度低下がもたらされる。　更にスタチンは血中トリクリセライド濃度の低下と、HDL濃度の増加作用も持つ。

【解説】(追加)
　この分野は、スタチン系製剤が市場を制している感があるが、実際の処方上の制約がある。　アトルバスタチン（リピトール錠）の場合では、【禁忌・原則禁忌】妊婦；腎機能異常；肝代謝能低下患者～急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、肝癌、黄疸【慎重投与】肝障害、腎障害、糖尿病、状腺機能低下症、遺伝性の筋疾患（筋ジストロフィー等）、高齢者【原則併用禁忌】フィブラート系薬剤（ベザフィブラート等）。　この制約に該当する患者は間違いなくかなり多い。

【解説資料1091】
　高脂血症は「高コレステロール血症」と中性脂肪値の高い「高トリグリセライド(TG)血症」に分かれる。　スタチン系薬剤(HMG-CoA還元酵素阻害剤)は前者の第一選択剤でコレステロール合成を阻害し安全性の高い理想的な薬剤。　後者つまり中性脂肪に対してはフィブラート系薬剤が第一選択剤。
　胆汁酸排泄促進薬は、「胆汁酸（コレステロールからつくられる）の肝臓への再吸収を阻害することにより、肝臓におけるコレステロールから胆汁酸への合成を促進させる作用があります。その作用により、臨床的には血中の悪玉コレステロールであるＬＤＬコレステロールを著明に減少させ、善玉であるＨＤＬコレステロールを増加させる。　また同薬剤は体内に吸収されずに胆汁酸を吸着し、服薬した全量の薬剤とともに胆汁酸を便中に排泄。このため、重篤な副作用の可能性が少ないといわれる。」
　胆汁酸排泄促進薬は、コレスチラミン(クエストラン[BMS])が1985年8月に発売以来14年間唯一の薬剤だったが、服用量が多く水に懸濁して服用しなければならないなど不便があった。　そのためか年間売上も５億円程度だった。
　コレスチミド(コレバイン[三菱東京:山之内も共販)が1997年7月に発売され、コレスチラミンの1/4の服用量、剤型は錠剤と顆粒とするなど大幅に改善された。　2000/3月期決算での販売額は24億円（2001/3月期予想59億円）
　高脂血症の治療の基本は、食事療法と運動療法だが、「コレバイン」の作用メカニズムは、食事中に含まれるコレステロールの吸収も抑制することから、食事療法の強化が期待されている。
【解説資料】
●メルクマニュアル第17版日本語版 -第15章 高脂血症 | 201章 アテローム動脈硬化
【疫学資料】
　主傷病別に見た通院者率(人口千対)で第6位高脂血症(高コレステロール血症等)　27.5 (男22.2, 女32.5)、通院総数は347万人(男135.6, 女211.6)[平成16年国民生活基礎調査の概要]。　「患者調査」によると2005年度高脂血症患者数は153万人。
患者調査 1999&2002&2005

疾病分類名　　(単位：千人) 1999年度 2002年度 2005年度
Ｅ78　　リポたんぱく<蛋白>代謝障害及びその他の脂(質)血症 (1,141) (1,392) (1,529)
　E780　　純型高コレステロール血症 106 251 314
　E781　　純型高グリセリド血症 1 1 2
　E782　　混合型高脂（質）血症 0 0 0
　E783　　高カイロミクロン血症 - - -
　E784　　その他の高脂（質）血症 - 0 0
　E785　　高脂（質）血症，詳細不明 1,033 1,139 1,213
　E786　　リポたんぱく欠乏症 - - 0
　E788　　その他のリポたんぱく代謝障害 - 0 0
　E789　　リポたんぱく代謝障害，詳細不明 1 1 0


●平成１７年患者調査の概況[2006.12.7]
●厚生労働省統計表データベース
　
★平成17年 ３閲覧第９４表　総患者数，傷病基本分類別

平成17年 上巻第６５表　総患者数，性・年齢階級×傷病小分類別
[高脂血症]　　単位: 千人  

性 総数 0歳 1～4 5～9 10～14 15～19 20～24 25～29 30～34 35～39 40～44 45～49 50～54 55～59 60～64 65～69 70～74 75～79 80～84 85～89 90歳以上 不詳 65歳以上(再掲) 70歳以上(再掲) 75歳以上(再掲) 
総数 1,530 0 0 1 0 0 1 4 8 13 33 53 109 202 252 295 261 176 87 29 8 6 852 560 300
男 427 0 - 0 0 0 0 2 5 9 24 36 39 62 58 71 58 37 18 6 2 2 192 121 63
女 1,103 0 0 0 0 0 1 3 2 4 9 17 70 140 195 224 202 139 69 23 6 3 660 439 237


平成17年 閲覧第４表　推計患者数，性・年齢階級×傷病小分類別
[高脂血症]　　単位: 千人  

性 総数 0歳 1～4 5～9 10～14 15～19 20～24 25～29 30～34 35～39 40～44 45～49 50～54 55～59 60～64 65～69 70～74 75～79 80～84 85～89 90歳以上 不詳 65歳以上(再掲) 70歳以上(再掲) 75歳以上(再掲) 
総数 127.4 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.2 0.4 0.8 1.4 2.9 4.4 8.8 16.4 19.7 22.4 22.2 15.3 8.0 3.2 0.8 0.4 71.9 49.5 27.3
男 35.0 0.0 - 0.0 0.0 0.0 0.0 0.2 0.6 0.9 2.1 2.8 3.0 4.8 4.4 5.4 4.7 3.4 1.8 0.6 0.2 0.2 16.0 10.7 6.0
女 92.4 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.1 0.2 0.2 0.5 0.9 1.6 5.8 11.5 15.2 17.0 17.5 11.9 6.2 2.6 0.6 0.3 55.9 38.9 21.3



●平成16年　国民生活基礎調査の概況[05.7.6]
 - 通院者の傷病をみると、男女とも「高血圧症」が最も高くなっている。
（人口千対）高血圧症76.3, 腰痛症36.8 糖尿病35.9 ムシ歯35.9 歯肉炎・歯周疾患22.2 
 - 厚生労働省統計表データベースシステム - 国民生活基礎調査
[平成16年(954件)]
 - ３健康票第１巻第１０表　性・年齢階級別にみた傷病（複数回答）別通院者率（人口千対） 
[高脂血症(高コレステロール血症等)]　単位：人

傷病 総　数 ０～４歳 ５～14 15～24 25～34 35～44 45～54 55～64 65～74 75～84 85歳以上 (再掲)65歳以上 (再掲)70歳以上
総　数 27.5 0.2 0.1 0.6 2.0 8.5 26.4 59.3 76.2 61.3 33.6 67.4 62.9 
男 22.2 0.3 0.1 0.6 2.8 12.8 30.2 44.7 54.7 47.8 23.0 50.5 47.4 
女 32.5 0.2 0.2 0.6 1.2 4.4 22.7 73.2 95.0 70.5 38.5 80.3 73.8 

 - ３健康票第２巻第６８表　総傷病数，年齢（５歳階級）・傷病（複数回答）・性別
[高脂血症(高コレステロール血症等)]　単位： 千人

傷病 総　数 ０～４歳 ５～９ 10～14 15～19 20～24 25～29 30～34 35～39 40～44 45～49 50～54 55～59 60～64 65～69 70～74 75～79 80～84 85歳以上 不　詳 (再掲)65歳以上 (再掲)70歳以上
総　数 3,471 1 0 1 2 5 8 24 41 96 144 320 487 626 610 508 347 170 77 2 1,713 1,103
男 1,356 1 0 0 1 3 5 17 33 68 97 166 190 217 212 164 108 57 16 1 556 344
女 2,116 0 0 1 1 2 3 7 8 28 47 154 297 409 398 344 240 114 61 1 1,157 758 
平成１７年患者調査の概況 [] 平成14年患者調査の概況について[03.12.25]
平成１１年患者調査の概況[01.3.12]
厚生省・原発性高脂血症調査研究班[三共]
特定疾患情報：原発性高脂血症
厚生労働省・第5次循環器疾患基礎調査結果の概要[2001.6]
厚生労働省・第5次循環器疾患基礎調査結果の概要（平成12年11月実施）[三共]
■NCHS - FASTATS - Cholesterol[CDC]
Prevalence 100.8 million(cholesterol levels above 200)
★関連資格
日本糖尿病療養指導士認定機構
特定非営利活動法人　日本成人病予防協会～健康管理士一般指導員
特定非営利活動法人　日本ホリスティック医学協会～協会認定資格「生活習慣病予防士」「生活習慣病予防指導士」
★診療報酬
B001-03 生活習慣病管理料（処方せんを交付）（高血圧症を主病） 950点 平成18年4月1日 113003910 
B001-03 生活習慣病管理料（処方せんを交付）（高脂血症を主病） 900点 平成18年4月1日 113005810 
B001-03 生活習慣病管理料（処方せんを交付）（糖尿病を主病） 1,050点 平成18年4月1日 113005910 
B001-03 生活習慣病管理料（処方せんを交付しない）（高血圧症を主病） 1,310点 平成18年4月1日 113004010 
B001-03 生活習慣病管理料（処方せんを交付しない）（高脂血症を主病） 1,460点 平成18年4月1日 113006010 
B001-03 生活習慣病管理料（処方せんを交付しない）（糖尿病を主病） 1,560点 平成18年4月1日 113006110 
 FROM 診療報酬情報提供サービス




【臨床ガイドライン】
●「動脈硬化性疾患予防ガイドライン2007年版」
 （2007.4.25刊行、日本動脈硬化学会。制作：株式会社協和企画　A4判104頁　定価2,100円(本体2,000円＋税)
～第7回動脈硬化学会教育フォーラム(2007.2.4)で発表。
　「高脂血症の診断基準」を「脂質異常の診断基準」とし、動脈硬化性疾患リスクの高い集団のスクリーニングの
診断基準としてLDLコレステロール140mg/dLを採用し、総コレステロールについては、むしろ診断基準から除去した。
患者カテゴリーは、A、B、Cという表記をあらため一次予防と二次予防に区別し、一次予防を低リスク、中リスク、
高リスクと分類した。低リスクでは、生活習慣の改善を中心とするメッセージを重要視した。最近、動脈硬化発
症・進展の重要リスクとして位置付けられた「メタボリックシンドローム」の章を新たに設けた。
 - 動脈硬化学会：コレステロール判断基準変更へ[毎日新聞2007.2.4]
 - おくすり千一夜　第二百五十七話　高脂血症の診断基準漸く変更
　日本では日本動脈硬化学会が「高脂血症診療ガイドライン」(1997.12)を改訂、「動脈硬化性疾患診療ガイドライン2002年版」（2002.9刊行、日本動脈硬化学会。全文公開[pdf,61p]）を発表。　米国では1988年「NCEP (National Cholesterol Education Program」が最初、改訂版「NCEP Adult Treatment Panel III(ATP-III),2004 update」(2004)、欧州では1992年EAS (European Atherosclerosis Society)からガイドラインが発表。

　●高脂血症の基準値米国欧州日本単位(mg/dL)

　総コレステロール(TC) 240以上 200以上 220以上

　LDL-コレステロール(LDL-C) 160以上 135以上 140以上 Low-Density Lipoprotein悪玉

　トリグリセライド(TG) 400以上 200以上 150以上

　HDL-コレステロール 35未満 35未満(男)
42未満(女) 40未満

国際的には、米国NHLBI-NCEP ATPⅢ Reportが標準だったが、今年2003年国際動脈硬化症学会[IAS]が初のガイドラインを発表した。
■The International Atherosclerosis Society (IAS) -http://www.athero.org/
HARMONIZED CLINICAL GUIDELINES ON PREVENTION OF ATHEROSCLEROTIC VASCULAR DISEASE
- Executive Summary[2003.3.4; pdf,28p] - Full Reports[2003.4.30; pdf,74p] - Press release[pdf,4p]
- 範囲が動脈硬化性疾患全体と大きいためか、個別テーマについては"Goals and Principles"として指針を要約するにとどまり、実地診療向きに提示されていない。「高脂血症」関連でも目標値と、治療指針メモ程度。　詳細をAT-IIIに委ねる記述もある。
■Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP)　-Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III)[2004 update]
●MINDS 医療情報サービス：診療ガイドライン[日本医療機能評価機構] -
虚血性心疾患の一次予防ガイドライン（2006年改訂版）
【総説・文献】
●総コレステロール高値の治療者データを利用した高脂血症治療薬の死亡率への影響とその経済評価
亀千保子*1, 馬場園明*2, 山本英二*3
*1九州大学大学院医学系学府医療経営管理学専攻, *2九州大学大学院医学研究院医療経営管理学講座, *3岡山理科大学総合情報学部情報科学科
日本衛生学雑誌, 62(1) : 39-46, 2007.
米国のFramingham Study(1971年)(1)で血清総コレステロール値(以下TC値)が220mg/dlを超えると冠動脈疾患の発症が加速的に上昇することが明らかとなって30年以上になる。それ以前より, 高脂血症治療剤開発は始まっていたが, 心筋梗塞の1次, 2次予防効果, そして最終的な目的である総死亡率の減少に寄与する薬剤はなかなか開発されなかった(2-9)。1980年代後半にスタチン系薬剤が発売され, 1990年代には海外での大規模臨床試験(二重盲検試験)により, 心筋梗塞に対する1次, 2次予防効果と総死亡率減少を認めた研究が発表された。心筋梗塞に対する1次予防効果と総死亡率減少傾向(p=0. 051)を示した研究は, 西スコットランドで行なわれたWOSCOPS(West of Scotland Coronary Prevention Study)であり, これは, 45-64歳のTC値が272±23mg/dlと高めの男性6,595人を対象にプラバスタチンを1日40mg投与した際の効果をみた研究である(10)。
●高脂血症治療薬の基礎―基礎：高脂血症治療薬の研究開発―
谷本 達夫(三共株式会社 第一生物研究所 研究第二グループ) 日本薬理学雑誌 Vol. 129 (2007) , No. 4 267-270 
 - 最近の薬剤の開発状況を見るとCETP阻害薬，MTP阻害薬，SQS阻害薬，HM74aアゴニスト，Lp-PLA2阻害薬など様々
な新規ターゲットを狙った薬剤が開発されている。

脂質代謝異常－高脂血症・低脂血症－
　日本臨床　65(増刊号7), 2007.07 ; \15,120






【ニュース】
■エゼチミブの有効性問題
(別掲)

■医薬品安全性情報（海外規制機関）
●[FDA]Ezetimibe/simvastatin[Vytorin],ezetimibe[Zetia],simvastatin[Zocor]：ENHANCE 試験のデータレビューに関する更新情報[医薬品安全性情報Vol.7 No.04（2009/02/19）]
本試験の予備的結果では，ezetimibe/simvastatin 合剤のVytorin]はsimvastatin に比べてLDL コレステロ
ール値を大幅に低下させるものの，頚動脈の肥厚については[Vytorin]群とsimvastatin群で有
意差がないことが示された。頚動脈内膜中膜肥厚（carotid intima-media thickness：cIMT)とも呼ば
れる頚動脈の肥厚は，心血管疾患リスクの指標である。
FDA はENHANCE 試験の最終報告書のレビューを完了した。治療2 年後の頚動脈肥厚は
[Vytorin]群で0.011 mm，simvastatin 群で0.006 mm 増加したが，2 群間の差は統計的に有意
でなかった。しかし，LDL コレステロール値は[Vytorin]群で56%，simvastatin 群で39%低下し，
2 群間の差は統計的に有意であった。
LDL コレステロール値上昇は心血管疾患のリスク因子であり，LDL コレステロール値低下により
心血管疾患のリスクが低下するとのFDAの見解は，ENHANCE試験の結果を受けても変更はない。
現在得られているデータにもとづけば，[Vytorin]や他の高コレステロール血症治療薬を使用中
の患者は使用を中止すべきでなく，[Vytorin]や[Zetia]，またはENHANCE 試験について何
か質問がある場合は担当医に尋ねるべきである。

●[FDA]Ezetimibe/simvastatin[Vytorin]，simvastatin[Zocor]，ezetimibe[Zetia]：FDA による
SEAS 試験報告の検討に関する早期伝達[医薬品安全性情報 Vol.6 No.19（2008/09/18）
FDA は，[Vytorin]（simvastatin とezetimibe の合剤）の使用と癌の発現率上昇との関連性の
可能性について，SEAS（Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis）試験の報告を精査している。
FDA は最近，SEAS 試験の予備結果を入手した。この臨床試験は，大動脈弁狭窄症（心臓弁の
硬化）の患者において，[Vytorin]の投与でLDL コレステロールを低下させることにより，大動脈
弁置換やうっ血性心不全，虚血性心血管性イベントなどの主要な心血管系イベントのリスクが低下
するかについて検討したものである。[Vytorin]の投与による心血管系リスク全体の低下は認め
られなかった。一方，5 年の試験期間中に，[Vytorin]による治療群ではプラセボ群と比較して，
癌（全種類の合計，皮膚癌を含む）と診断された割合が高く，癌による死亡率も高いという知見がさ
らに得られた。
[Vytorin]に関する進行中の2 つの大規模な心血管系の試験であるSHARP 試験（Study of
Heart and Renal Protection）およびIMPROVE-IT 試験（Improved Reduction in High-Risk Subjects
Presenting with Acute Coronary Syndrome）からの中間データでは，simvastatin とezetimibe の併用
で癌のリスク上昇はみられていなかった。SHARP 試験は2010 年，IMPROVE-IT 試験は2012 年
前後に終了予定である。この2 試験からの安全性データは，独立したデータ・安全性モニタリング
委員会により定期的に評価されている。FDA は現在のところ，SEAS 試験における上記の結果およ
び進行中の2 試験からの中間データは，[Vytorin]やその他のコレステロール低下薬の使用中
止を促すものではないと結論している。

●Abbott Receives FDA Approval for SIMCOR(R) (Niaspan(R) / simvastatin),
 a Novel Combination Medicine for Comprehensive Cholesterol Management[2008.2.15]
 - 米アボット社ナイアスパン(徐放性ナイアシン製剤)とシンバスタチンの配合剤SIMCOR
のFDA承認取得。　ナイアスパンの2007年度売上高US$658 Million。

●アテローム性動脈硬化に及ぼす影響を検討するSATURN試験を開始[塩野義2008.1.21]

●米国における「クレストール(R)」後発品申請に対する特許侵害訴訟の提起について[2007.12.12]
 - 「クレストール(R)」（一般名：ロスバスタチンカルシウム）の後発品申請を米国食品
医薬品局（FDA）に行ったCobalt Pharmaceuticals, Inc.を含む計7社（*）に対し、塩野
義が米国にて保有する特許に基づいて、2007年12月11日、AstraZeneca社と共同で米国デ
ラウェア州地区連邦地方裁判所に特許侵害訴訟を提起いたしました。
（*）・ Cobalt Pharmaceuticals, Inc. ・ Aurobindo Pharma Ltd.
・ Apotex, Inc. ・ Par Pharmaceutical, Inc.
・ Mylan Pharmaceuticals Inc. ・ Sun Pharmaceutical Industries Ltd.
・ Sandoz Inc.
同社によると米国における物質特許は2016年、製剤特許は2020年迄有効。

●米国でクレストール(R)の新たな適応が承認：アテローム性動脈硬化の進展を抑制[2007.11.14]　-[同]
●リピトール(R)、脳卒中既往患者の腎機能を有意に改善／悪化を抑制[2007.11.19]
脳卒中または一過性脳虚血発作（TIA：Transient Ischemic Attack）の既往のある患者へのリピトール(R)（アトルバスタチンカルシウム）錠80mgの投与により、腎機能の悪化の抑制、または改善が認められたと発表しました。このような結果は、慢性腎臓病、メタボリック・シンドロームまたは2型糖尿病の有無を問わずに認められました。今回、画期的なSPARCL（Stroke Prevention by Aggressive Reduction of Cholesterol Lowering）試験（n=4,731）の事後解析で認められた。
●リピトール(R)、シンバスタチンより優れた効果を確認～一度心臓発作を発症した患者の心血管イベント再発を抑制[2007.11.19]
DEAL（Incremental Decreases through Aggressive Lipid Lowering）臨床試験の再解析において、リピトール(R)（アトルバスタチンカルシウム）錠（80mg）がシンバスタチン（20～40mg）と比べて心臓発作の既往のある患者の心血管疾患の再発の危険性低下に高い効果を発揮したことを発表しました。
●高脂血症患者を対象とした大規模臨床試験「JELIS」の新たな解析結果「エパデール」が
糖代謝異常症例において冠動脈イベントを抑制[2007.9.20]
 - JELISの登録症例において対照群の冠動脈イベント発症リスクは、血糖正常グループで
7,057例中185例（2.6％）、糖代謝異常グループで2,262例中139例（6.1%）であり、糖代謝
異常グループは血糖正常グループに比し、約1.7倍の冠動脈イベント発症リスクを示しました。
　この糖代謝異常グループにおける冠動脈イベントの発症は、エパデール投与群2,303例中
109例（4.7%）であり、対照群2,262例中139例（6.1%）に比し、エパデールは冠動脈イベント
の発症を有意に22%抑制しました。

●高脂血症治療剤「ゼチーア」 6月11日新発売 : バイエル薬品[2007.6.8]
 - 高脂血症治療剤「ゼチーア」-世界初の小腸コレステロールトランスポーター阻害剤－
シェリング・プラウとバイエル薬品が共同販売[2007.4.18]

●新薬13成分、８日に薬価収載－血管新生阻害剤が初登場[薬事日報2007.5.31]
高脂血症用剤の「ゼチーア錠」は、コレステロール吸収抑制作用を示し、「高コレステロール血症、家族性高コレ
ステロール血症、ホモ接合体性シトステロール血症」を効能効果とする新有効成分。４月18日承認。
類似薬効比較１で算定され、ホモ接合体性シトステロール血症の効能効果を有していることを踏まえ、有用性
２が適用された。算定薬価は、コレバイン錠を最類似薬として算定され、５％の有用性加算が適用された。比較薬
のコレバイン錠500㎎の１日薬価合わせに、「加算率Ａ＝５％」を適用して算出した結果、250.90円となった。
市場規模は初年度が５・１万人で４６・７億円、ピーク時の８年目が３０・６万人で２４２・９億円。 

●【英MHRA】フィブラート系薬剤：新たな処方情報
医薬品安全性情報Vol.6 No.01（2008/01/10）
MHRA は，心血管疾患および脂質異常症の治療におけるフィブラート系薬剤のリスク/ベネフィットの評価を行った。
フィブラート系薬剤は，血清トリグリセリドを30～50%低下させ，高比重リポ蛋白コレステロール（HDL-C）を2～20%上昇させる。総コレステロールおよび低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）に対しては，影響がないか，わずかに（約10%の範囲で）低下させる。
フィブラート系薬剤は脂質異常症（dyslipidaemia）＊1 の治療に長年用いられているが，最近は，新しいクラスの高脂血症治療薬（lipid-lowering drug）でスタチン系薬剤（HMG-CoA 還元酵素阻害薬）＊2 が，脂質異常症の第一選択薬となっている。
心血管系疾患の一次予防および二次予防においてスタチン系薬剤の役割が確立され，また，臨床試験データからフィブラート系薬剤に対する懸念が生じたことから，MHRAは，心血管疾患および脂質異常症の治療におけるフィブラート系薬剤のリスク/ベネフィットの評価を行った。
フィブラート系薬剤のベネフィット/リスクの評価では，心血管系疾患の一次予防および二次予防における同薬の長期の臨床的有用性を支持するデータは少ないと結論付けられた。上記の適応についてはスタチン系薬剤のエビデンスが確立されており，現在ではフィブラート系薬剤を第一選択薬とすることは適切ではない。しかし，フィブラート系薬剤が主としてトリグリセリドに効果を有し，他の脂質への影響は少ないことから，フィブラート系薬剤の有用性が得られる患者も存在すると考えられる。このような患者群では，対象とする適応に対するフィブラート系薬剤のベネフィット/リスク・バランスの総合的な判断ではベネフィットがリスクを上回っている。
【リソース・オンライン雑誌】
高脂血症関連リンク集[三共]

■MEDLINEplus: Cholesterol
Medscape Hyperlipedemia Resource Center
Medscape ALLHAT Resource Center[The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial]


【主要サイト】
■学会
日本動脈硬化学会
■NHLBI循環器情報センター］Cholesterol Information● Patients/General Public
European Atherosclerosis Society (EAS)
International Atherosclerosis Society

■メーカーサイト
Lipid Net[ファイザー]
[第一三共]MEGA Study
[1278]

[1278]●【短信】Zetia およびVytorin: ENHANCE試験

【日本語版コメント】
　→詳細は参考資料●MLリソース：高脂血症治療薬に纏めた。
■エゼチミブの有効性問題
2008.1.14に予備報告。　「動脈硬化症にも有効ですよ」のはずが、失敗したという結果報告。
2008.3.30に正式報告。American College of Cardiology Scientific Sessions発表
及び The New England Journal of Medicineのオンライン版で。
ENHANCE (Ezetimibe aNd simvastatin in Hypercholesterolemia enhANces atherosClerosis rEgression)
の命名通りの試験目的だった。
まあ、脂質異常症には効果があるんだから、いいじゃないか．．．

ところが事は大変な事態に発展。
市場調査会社ImpactRxが新規処方箋枚数が15%ダウンと発表。
グラスリー上院議員が、ENHANCE試験リーダーDr. John Kasteleinと二人のシェリング・プラウ社上層部との極秘メールの内容を暴露し、同社の事実隠匿疑惑。
さらにFDAは、この件について審議計画を発表した。

ACC: Senate Probe Finds Evidence that Drug Firms Worked to Delay ENHANCE Results[2008.3.31]

■Schering-Plough
Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals Comments on Results of the ENHANCE Study[2008.3.30]
 - 
Merck and Schering-Plough Respond To Issues Raised About ENHANCE Clinical Trial[2008.1.25]
 - 
Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals Provides Results of the ENHANCE Trial [2008.1.14]
 - 
★Ezetimibe/simvastatin['Vytorin'],ezetimibe['Zetia'],simvastatin['Zocor']：現在進行中のデータレビューに関する早期伝達
 - [医薬品安全性情報 Vol.6 No.04 (2008/02/21)]
 - Early communication about an ongoing data review for ezetimibe/simvastatin
〔marketed as ['Vytorin']], ezetimibe〔marketed as ['Zetia']], and simvastatin
 [marketed as ['Zocor']] Early Communication
通知日：2008/01/25
http://www.fda.gov/medwatch/safety/2008/safety08.htm#Ezetimibe
http://www.fda.gov/cder/drug/early_comm/ezetimibe_simvastatin.htm
2008年1月14日にMerck/Schering Plough Pharmaceuticals 社はプレスリリースを発表し，ENHANCE 試験（Effect of Combination Ezetimibe and High-Dose Simvastatin vs. Simvastatin Alone on the Atherosclerotic Process in Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia）の予備的結果を報告した。ENHANCE 試験は，ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（HeFH）患者720 名を対象とした2 年間の国際的な無作為化二重盲検試験であり， ezetimibe/simvastatin 合剤['Vytorin'］またはsimvastatin の投与を受けた患者において，超音波画像診断により頸動脈のアテローム性動脈硬化プラーク量を評価した。HeFH は非常に高い血中コレステロール値を呈する疾患であり，人口の約0.2%にみられる。ENHANCE 試験では，患者の半数がezetimibe 10 mg/simvastatin 80 mg，半数がsimvastatin 80 mg の投与を受けた。
本試験を実施したMerck/Schering Plough Pharmaceuticals 社は，LDL コレステロール（悪玉コレステロール）値の低下はsimvastatin 群よりもezetimibe/simvastatin 群で顕著であったが，頸動脈内壁のアテローム性動脈硬化プラーク量では群間に有意差はなかったと述べた。FDA は最終的な試験報告書を受けておらず，現時点において，ezetimibe/simvastatin 群ではsimvastatin 群と比較してLDL コレステロールが低い値であったにもかかわらず，プラーク量が減少しなかった理由は不明である。
LDL コレステロール値の上昇が心疾患のリスク因子であることは確立されており，多数の試験において，コレステロールが低下すると心臓発作および脳卒中のリスクが減少するという結論が支持されている。Ezetimibe には腸管のコレステロール吸収を阻害する作用があり，LDL コレステロールを低下させる医薬品として承認されている。Simvastatin['Zocor'］は，LDL コレステロール低下作用，HDLコレステロール（善玉コレステロール）上昇作用，および心臓発作や脳卒中等の心血管事象リスク減少の効果にもとづき承認されている高脂血症治療薬（スタチン系薬剤）である。
Ezetimibe/simvastatin['Vytorin'］は，LDL コレステロールを低下させ，HDL コレステロールを上昇させる医薬品として承認されている。
Ezetimibe 単独またはスタチン系薬剤との併用〔['Vytorin'］を含む]による投与では，心臓発作や脳卒中のリスクが減少することを実証する臨床試験データは得られていない。ENHANCE 試験における心血管事象の総発生率はezetimibe/simvastatin 群とsimvastatin 単剤群で同等であったが，患者数が不十分であったため，ezetimibe/simvastatin がsimvastatin 単剤に比較して心血管事象のリスクを減少させるかについて信頼性の高い解析を行うことができない。現在進行中のIMPROVE-IT 試験（Improved Reduction of Outcomes：Vytorin Efficacy International Trial）では，患者12,500 名を対象としてこの問題が検討されており，2011 年に試験完了の予定である。医師および患者は，個別の治療法の決定に際し，['Zetia'］および['Vytorin'］に関する入手可能なデータと最新の添付文書の記載内容を慎重に検討すべきである。
Merck/Schering Plough Pharmaceuticals 社は，ENHANCE 試験の開鍵後速やかにデータの解析を完了し，最終報告書をFDAに提出する予定である。最終報告書の受領後，FDAによるデータ評価の完了には約6 カ月を要する予定である。FDA はその後，LDL コレステロールの低下と心血管事象の減少との関連について他の入手可能なすべての情報を考慮した上で，['Zetia'］および['Vytorin'］に関するさらなる規制措置の必要性や，LDL コレステロール低下薬に対するFDA の現行のアプローチを変更する必要性の有無を判断する予定である。
患者はENHANCE 試験の情報について疑問がある場合には，医師に相談すること。
FDA は医療従事者および患者に対し，ezetimibe の使用に伴う副作用を，FDA のMedWatch 有害事象報告プログラム（AERS）に報告するよう要望する。
◎Ezetimibe〔エゼチミブ，コレステロール吸収阻害薬，高コレステロール血症治療薬]国内：発売済海外：発売済
◎Simvastatin〔シンバスタチン，HMG-CoA 還元酵素阻害薬，高コレステロール血症治療薬]国内：発売済海外：発売済
Ezetimibe/Simvastatin の合剤は海外で発売されているが，国内では発売されていない。
●ACC 2008.3.30

ACC: ENHANCE Data on Ezetimibe/Simvastatin (Vytorin) Reveal Wavy Bottom Line[2008.3.30]
 - これが一番公平な観方

ENHANCE Published, Presented, Discussed, and Debated: Experts Mull Over What the Findings Mean[Medscape 2008.3.30]
 - from Heartwire ― a professional news service of WebMD
記者Michael O'Riordan；反Ezetimibe記事。　内容に不徹底な部分があるが
末尾に関係者と製薬会社の関係データ掲載は評価する。

■ロイター
Vytorin expert panel says 'go back to statins'[Reuter 2008.3.30]
 - 反Ezetimibe記事
Vytorin study still leaves questions unanswered[Reuter 2008.3.30]
 - 
CHRONOLOGY-Key dates in Vytorin controversy[Reuter 2008.3.30]
 - 

■
シェリングとメルク株価急落、専門医から｢バイトリン｣支持得られず[ブルームバーグ2008.3.31]
 - 31日のニューヨーク市場で、米製薬大手のシェリング・プラウとメルクの株価が急落
した。両社が開発し、数百万人が服用するコレステロール降下剤「バイトリン」について、
専門医の委員会がより安価な従来医薬品の服用を勧告したことが背景。
シェリングの株価はニューヨーク時間午前９時45分（日本時間午後10時45 分）現在、前
週末比5.37ドル（28％）安の14.10ドル。メルク株は同7.69ドル（17％）下落し36.82ドル。
米シェリングとメルクの株価が急落、コレステロール薬に関する批判的見解で[日経2008.4.1]
 - レーリンク・スワンのアナリスト、シーマス・フェルナンデス氏は「バイトリンとゼ
チアの処方は米国で大幅に減少するとみられ、シェリング・プラウ（の株価）は少なくと
も６─９カ月は回復しない可能性が高い」と述べた。

Schering, Merck Defend Their Drugs As Stocks Suffer[WallStreet J-2008.4.1]
 - 

■ACC
ACC Statement on ENHANCE Trial[ACC 2008.1.15]
 - 

■NEJM
Simvastatin with or without Ezetimibe in Familial Hypercholesterolemia[JEJM 2008.4.3]
 - J.J.P. Kastelein and Others
Use of Ezetimibe in the United States and Canada[JEJM 2008.4.3]
 - C.A. Jackevicius and Others
[EDITORIAL]Does ENHANCE Diminish Confidence in Lowering LDL or in Ezetimibe?[JEJM 2008.4.3]
 - B.G. Brown and A.J. Taylor
[EDITORIAL]Cholesterol Lowering and Ezetimibe[JEJM 2008.4.3]
 - J.M. Drazen and Others

■FDA
FDA Issues Early Communication about an Ongoing Review of Vytorin[2008.1.25]
 - 
Early Communication about an Ongoing Data Review for Ezetimibe/Simvastatin
 (marketed as Vytorin), Ezetimibe (marketed as Zetia), and Simvastatin (marketed as Zocor)[2008.1.25]
 - 
Transcript of FDA Press Conference on Early Communication about an Ongoing Review of Vytorin[2008.1.25;pdf,31p]
 - 
[]
 - 






●Krumholz HM

●Harlan M. Krumholz, MD

Jackevicius CA, Tu JV, Ross JS, Ko DT, Krumholz HM.
Use of Ezetimibe in the United States and Canada.
N Engl J Med. 2008 Mar 30; [Epub ahead of print]
PMID: 18375999 [PubMed - as supplied by publisher]
　[背景]EzetimibeはLDLコレステロールを下げるが、米加のガイドラインでは
予防の第一選択剤として採択していない。
　[結論]ezetimibeは医療コストを増加させたが、臨床上の効果はuncertain。
[1196]

[1196]●スタチン製剤の安全性

【日本語版コメント1196】
　スタチン製剤は、高脂血症の第一選択薬として既に定着し、製薬会社にとっても世界市場規模$22 billion(約2兆3300億円;2003年)と巨大なもの。　しかし、同系のセリバスタチン(バイコール)が重篤な筋肉障害(横紋筋融解症)による死者が50人以上という被害をもたらし販売中止[2001.8]という問題もあった。
　ここで最新スタチン製剤ロスバスタチン(クレストール；日本では2004.10.18 薬事・食品衛生審議会医薬品第一部会通過)の安全性が大問題となっている。　発端は2004.11.18の米国上院財務委員会Vioxx(抗炎症剤COX2阻害剤)全世界回収ヒアリングにおいて、Dr David Graham がAstraZeneca社Crestorを含む５種類の脂質低下剤の安全性への疑義を提議した事。
　クレストールは、米国では安全性問題で承認が遅れていたが2003年8月にFDAが承認し、2003年9月に発売。医薬品監視を行う米国市民団体Public Citizenは、同会発行の医薬情報誌 Worst Pills Best Pills News2003年10月号で、クレストールを「用いるな」と厳しく評価、2004年10月29日にはFDAに市場回収要望書を提出(薬害オンブスパースン会議が邦訳)。　「クレストール」は、他のスタチン剤よりも腎障害の報告率が75倍高く、また横紋筋融解症の報告率は横紋筋融解症発生の多さで市場回収されたバイコールの相当時期の報告数に近いとのこと。　英国ランセット誌も、2003年10月25日号(362,1341.2003)でロスバスタチンの安全性に疑問を呈し、アストラゼネカの激しい売り込みを非難。
　横紋筋融解症を早期に発見する上で有効なマーカーは，血中クレアチンキナーゼ（CK）だが、臨床現場で検査が行われているかどうか大いに疑問だ。
　このような背景下でスタチン製剤の安全性を検証する。
　→詳細は参考資料●MLリソース：高脂血症治療薬に纏めた。

Myopathy
ミオパシー，筋障害（筋組織の異常状態，または疾患．一般に骨格筋を侵す疾患を示す）
＜日本語版コメント用要約＞
・新ガイドラインの勧告から、スタチンの使用頻度や高用量の投与が増加することが予測され、それに伴い副作用が増加する可能性が出てきた。
・ミオパシーはクレアチニンキナーゼ上昇の有無にかかわらず現れることがあり、高齢者やフィブラート系薬剤を服用している患者はこのリスクが高い。
・横紋筋融解症はまれであるが、それまで無症候であった患者に発生する可能性がある。
・スタチンが癌の発生率を増加させるかどうかは、未だ明らかではない。
●トピックス
Topics from AHA2004：急性冠動脈症候群後の高用量スタチン投与で、LDLコレステロール値は下げすぎても安全性に問題なし[2004.11.9]

セリバスタチン販売中止
スタチンによる横紋筋融解症
●CRESTOR問題

★英国ASTRAZENECAから
19 November 2004★CRESTOR(TM) STOCK EXCHANGE STATEMENT★During the course of testimony yesterday, to the Committee of Finance of the US Senate Hearing on the worldwide withdrawal of VIOXX, Dr David Graham raised the possibility of safety concerns surrounding five other products including AstraZeneca's lipid lowering medicine 'Crestor'.　2004.11.18の米国上院財務委員会Vioxx全世界回収ヒアリングにおいて、Dr David Graham がAstraZeneca社Crestorを含む５種類の脂質低下剤の安全性への疑義を提議した事へ反論する。
10 November 2004★CRESTOR(TM) HELPS MORE AFRICAN AMERICAN PATIENTS WITH HYPERCHOLESTEROLAEMIA ACHIEVE CHOLESTEROL GOALS★Results from the ARIES study presented today at the American Heart Association's Annual Scientific Sessions demonstrate that CRESTOR 10 and 20mg reduce LDL-cholesterol (LDL-C or "bad" � cholesterol) significantly more and raise HDL-cholesterol (HDL-C or "good" � cholesterol) more than atorvastatin 10 and 20mg in African Americans with hypercholesterolaemia, and enable more patients to achieve their US NCEP ATP III guideline LDL-C goals.
★米国ASTRAZENECAから
11/19/2004★Updated: AstraZeneca Reconfirms the Safety and Efficacy Benefits of CRESTOR(R)★高脂血症薬rosuvastatin(Crestor)
11/16/2004★New Data Demonstrates the Efficacy of CRESTOR(R) in Treating a Broad Range of Patient Populations For Elevated Cholesterol★高脂血症薬rosuvastatin(Crestor)
11/09/2004★AstraZeneca Presents New Data for CRESTOR(R) in African-American Patients with High Cholesterol at American Heart Association Annual Meeting★高脂血症薬rosuvastatin(Crestor)
★塩野義製薬から
2004.11.24★11月18日のマスコミ報道に関する見解[pdf]★11月18日の欧州並びに米国における報道に対する見解をお伝え致します。　ヨーロッパ時間、１１月１８日にＥＭＥＡ(欧州医薬品審査庁）が発表した声明は、ロスバスタチンカルシウム5ｍｇの添付文書上の用法･用量に関して、アストラゼネカ社とＥＵの相互認証参加国間で未だ合意に到っていないことに関するもので、新規データに基づくロスバスタチンカルシウムの安全性に対する議論ではございません。　また、同１１月１８日、米国ＦＤＡの担当官であるDavid Graham氏が、メルク社のバイオックスの回収に関する議論の中で、ロスバスタチンカルシウムを含む少なくとも５つの薬剤を注意深く見守っていく必要があるべきだと述べました。　しかしながら、FDAの公式ホームページでは、Graham氏の発言はFDAの見解を反映したものではなく、目下のところ前記５品目の安全性と有効性に問題はない、との声明を発表しており、アストラゼネカ社からも、現時点ではFDAからロスバスタチンカルシウムに関する重大な懸念を示唆するようなことは伝えられていないことを確認しております。
★関連記事
米国パブリック・シティズンがクレストールの市場撤去を重ねて要求[薬害オンブズパースン会議：注目情報]2004.11.26
クレストールは、米国では安全性問題で承認が遅れていましたが2003年8月にFDAが承認し、2003年9月に発売されました。医薬品監視を行っている米国の市民団体パブリック・シティズンは、同会発行の医薬情報誌 Worst Pills Best Pills News2003年10月号で、クレストールを「用いるな」と厳しく評価しています。理由は、ロスバスタチンには他剤にない重篤な腎毒性があり、承認前臨床試験で致死的な横紋筋融解症が示された唯一のスタチン剤であること、米国市場にはすでにロスバスタチンよりも安全で患者への有用性が証明されている3つのスタチン剤(ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン)があることです。パブリック・シティズンは、2004年3月4日にFDAに市場撤去を求める要望書を提出しています(※1)。
「クレストール」は、他のスタチン剤よりも腎障害の報告率が75倍高く、また横紋筋融解症の報告率は横紋筋融解症発生の多さで市場撤去されたバイコールの相当時期の報告数に近いことを指摘しています。
医薬品安全性情報 (海外規制機関)[国立医薬品食品衛生研究所] - 横紋筋融解と[Crestor]（rosuvastatin）との関連〔カナダ Health Canada][pdf,11p/19p;2004.7.8]
2. Health Canada Endorsed Important Safety Information on [ . Crestor . ] （ rosuvastatin ）
（2004/06/22）
Health Canada が[.Crestor.] (rosuvastatin)に関する重要な安全性情報を是認
Subject: Association of [.Crestor.]（rosuvastatin） with rhabdomyolysis
件名：横紋筋融解と[.Crestor.] (rosuvastatin)との関連
AstraZeneca 社はHealth Canada との協議を受けて，[.Crestor.]（rosuvastatin）と横紋筋融解の関連に関する重要な安全性情報を通知する。
・カナダにおいて，rosuvastatin は横紋筋融解の市販後報告に関連している。国際的に，すべてのスタチン系薬剤は横紋筋融解に関連している。
・スタチン系薬剤での治療中の筋関連の有害事象の発症は，スタチン系薬剤の用量と相関がある可能性がある。カナダにおいて，rosuvastatin での横紋筋融解の8 症例の報告のうち，2 症例が開始用量10mg/日で，5 症例が40mg/日で発症し，1 症例は用量が不明であった。
・カナダで報告されたすべての症例は，筋の有害事象を誘発するリスクファクターを保持していた。したがって，投与前からリスクファクターを有する患者において，またはスタチン系薬剤によるミオパシーや横紋筋融解のリスクが増加する薬剤との併用時にrosuvastatin を処方する場合は注意すべきである。
AstraZeneca 社は最近，英国および欧州において，[.Crestor.]（rosuvastatin）での治療中に横紋筋融解を生じることについてドクターレターで通知した。この通知では，rosuvastatin 治療をしている患者に有害事象が発生した症例では，開始推奨用量の10mg/日より高用量で開始されていることに言及した。米国FDA はPublic Health Advisory（公衆衛生勧告）により，ミオパシーのリスクを最小にするため，[.Crestor.]の処方時には現在のFDA が承認した製品モノグラフにまとめられた処方ガイドラインを遵守するよう，医師に対し通達した。
Rosuvastatin はスタチン系薬剤に分類される高脂血症薬で，カナダ国内では2003 年2 月に上市された。CADRMP（Canadian Adverse Drug Reactions Monitoring Program）のデータベースによれば，カナダ国内で市販後に8 症例のrosuvastatin に関連する横紋筋融解があった。5 症例は40mg/日のrosuvastatin で発症し，2 症例は通常の開始推奨用量である10mg/日で生じ，残りの1 症例は用量不明であった。関連する患者はすべて，スタチン系薬剤による筋毒性に対し投与前から1 つ以上のリスクファクターを有していた。10mg/日で発症した患者について，投与前から存在した筋毒性のリスクファクターは1 人の患者において慢性腎不全，もう1 人はその他のスタチン系薬剤で筋痛の既往があり，また多発性筋炎の可能性を含むその他のファクターもあり調査中である。
スタチン系薬剤によるミオパシーや横紋筋融解に対してリスクが高い患者がいる。スタチン系薬剤による治療に対して特定することができる筋事象の誘因となるリスクファクターは以下の通りである。
・腎不全
・甲状腺機能低下症
・遺伝的な筋疾患の既往および家族歴
・その他のスタチン系薬剤およびフィブラート系薬剤での筋毒性の既往
・アルコール中毒
・血中濃度が上昇する可能性のある状況
・日本人および中国人
・フィブラート系薬剤との併用
上記のリスクファクターのいずれかが存在する患者において，および上記の薬剤と併用して処方する場合，すべてのスタチン系薬剤で注意が必要である。綿密な管理とモニタリングが推奨される。
スタチン系薬剤での治療中の筋関連の有害事象の発生は用量依存的である可能性がある。すべてのスタチン系薬剤と同様にrosuvastatin 処方時には，開始推奨用量で開始し，最低有効量まで漸増すべきである。著しい心血管リスクのある患者において低用量で治療目標が達成できない場合のみ，承認された最高用量での治療を検討すべきであり，投与後も注意深い観察が必要である。
他のすべてのスタチン系薬剤と同様に，rosuvastatin の処方医は筋毒性や横紋筋融解の可能性を強く認識しつづけるべきである。懸念される特徴は，原因不明の筋骨格系疼痛および/または筋力低下，クレアチンキナーゼ（CK）上昇，クレアチニン上昇，ミオグロビン血症，ミオグロビン尿症および茶色や“コーラ”色の尿を含む。
筋痛，筋力低下や筋痙攣，および変色尿を生じた場合速やかに医師に報告するようすべての患者に伝えるべきである。症状が出た場合，CK 測定を行うべきである。ミオパシーの疑いおよび診断が出た場合，CK がULN（正常値上限）の10 倍を超える場合は，すべてのスタチン系薬剤と同様にrosuvastatin を速やかに中止すべきである。
Health Canada はrosuvastatin を含むスタチン系薬剤の安全性プロフィールのモニターを継続し，新規の安全性情報が出た場合はそれを検討する。一方では，筋毒性の可能性に注意を怠ることなく，可能性のあるいかなる症例も報告することが重要である。Health Canada はまたAstraZeneca 社より提出されたデータをレビューし，製品のラベリング改訂の必要性を決定する。
http://www.hc-sc.gc.ca/hpfb-dgpsa/tpd-dpt/crestor_hpc_e.html
◇関連情報
2004 年6 月21 日付けで，Health Canada よりAdvisory，“Health Canada is advising Canadians about a possible association between Crestor and rhabdomyolysis”が通達された。
http://www.hc-sc.gc.ca/english/protection/warnings/2004/2004_34.htm
◎ロスバスタチンカルシウム（Rosuvastatin Calcium，HMG-CoA 還元酵素阻害剤）
国内：申請中（2004/06/24）海外：発売済
 - 
●解説
■脂質異常症/dyslipidemia
●概要
高脂血症hyperlipidemia（高リポ蛋白血症）
血漿中のリポ蛋白濃度の上昇で，原発性のことも続発性のこともある。
高脂血症は生活習慣が要因となる「二次性高脂血症」と、遺伝性がその要因となる「家族性（原発性）高脂血症」の大きく2つに分類されます。
日本人の5人に1人に見られる高脂血症の多くは二次性高脂血症で、生活習慣の改善や治療によって大きく改善することが可能です。しかし家族性高脂血症は遺伝性の疾患のため、早いうちから発症し、完治は困難だと言われています。中でも家族性高脂血症に分類される「家族性高コレステロール血症」は日本人には比較的多く、5,000人に1人の割合で見られる病気です。
●分類

●Fredrickson分類 (WHO採択)
Fredrickson classification of Hyperlipidemias
Hyperlipoproteinemia Synonyms Problems Labs description Treatment

Type I Buerger-Gruetz syndrome, Primary hyperlipoproteinaemia, or Familial hyperchylomicronemia Decreased lipoprotein lipase (LPL) or altered ApoC2 Elevated Chylomicrons Diet Control

Type IIa Polygenic hypercholesterolaemia or Familial hypercholesterolemia LDL receptor deficiency Elevated LDL only Bile Acid Sequestrants, Statins, Niacin

Type IIb Combined hyperlipidemia Decreased LDL receptor and Increased ApoB Elevated LDL and VLDL and Triglycerides Statins, Niacin, Gemfibrozil

Type III Familial Dysbetalipoproteinemia Defect in ApoE synthesis Increased IDL Drug of choice: Gemfibrozil

Type IV Endogenous Hyperlipemia Increased VLDL production and Decreased elimination Increased VLDL Drug of choice: Niacin

Type V Familial Hypertriglyceridemia Increased VLDL production and Decreased LPL Increased VLDL and Chylomicrons Niacin, Gemfibrozil

タイプ高脂血症の分類臨床所見血清外観

Ⅰ 高ｶｲﾛﾐｸﾛﾝ血症
(ｶｲﾛﾐｸﾛﾝ) 発疹性黄色腫、
肝脾腫
腹痛、膵炎クリーム層と
透明部分

Ⅱa 高β-ﾘﾎﾟ蛋白血症
(LDL) 結節性黄色腫透明

Ⅱb 高preβ-β-ﾘﾎﾟ蛋白血症
(LDL+VLDL) 若年性角膜輪わずかに
混濁

Ⅲ floatingβ-ﾘﾎﾟ蛋白血症
(IDL) 結節性黄色腫
動脈硬化症
高尿酸血症白濁

Ⅳ 高preβ-ﾘﾎﾟ蛋白血症
(VLDL) 発疹性黄色腫
高尿酸血症白濁

Ⅴ 高ｶｲﾛﾐｸﾛﾝpreβ-ﾘﾎﾟ蛋白血症
(ｶｲﾛﾐｸﾛﾝ＋VLDL) 腹痛、膵炎
肝・脾腫
発疹性黄色腫
網膜脂血症
高尿酸血症クリーム層
と白濁

高脂血症高値を示す疾患低値を示す疾患

カイロミクロン Ⅰ型高脂血症
アルコール中毒
インスリン依存性糖尿病
全身性エリテマトーデス
急性膵炎 LDL欠損症
慢性肝炎
肝硬変
甲状腺機能亢進症
吸収不良症候群

VLDL Ⅳ型高脂血症
肥満症
甲状腺機能低下症
慢性腎不全
ネフローゼ症候群
Tangier病
LCAT欠損症

VLDL＋LDL Ⅱb型高脂血症

bload-β
（IDL） Ⅲ型高脂血症

カイロミクロン＋VLDL Ⅴ型高脂血症

HDL 高αリポタンパク血症
（長寿症候群） Tangie病

●原発性高脂血症の分類（厚生省原発性高脂血症調査研究班案）

病名概要疫学

<1>原発性高カイロミクロン血症原発性高カイロミクロン（食物由来の、中性脂肪に富む軽くて大きなリポ蛋白）血症の遺伝的原因として、カイロミクロンを分解する酵素であるリポ蛋白リパーゼ（LPL）、あるいはこの分解反応に必要なアポリポ蛋白CIIの先天的欠損症があります。また、原因不明の原発性V型高脂血症もあります。　[症状]血清トリグリセリドが3000mg/dlを超えると眼底に網膜脂血症（lipemia retinalis）を認め、さらにこの状態が長期に持続すると皮膚に発疹性黄色腫が出現します。カイロミクロンは肝臓や脾臓に取り込まれて処理されるので、しばしば肝臓や脾臓が腫れて大きくなります。また、脂肪塞栓による急性膵炎がおこることがあります。その主症状としては反復する上腹部痛があげられます。

(ｲ)家族性リポ蛋白リパーゼ(LPL)欠損症 100万人に1人といわれています。全ての病型を合わせても100人に1～2人程度と考えられます。

(ﾛ)アポリポ蛋白ＣⅡ欠損症

(ﾊ)原発性Ｖ型高脂血症

(ﾆ)その他の原因不明の高カイロミクロン血症

<2>原発性高コレステロール血症

(ｲ)家族性高コレステロール血症家族性高コレステロール血症は、体内におけるコレステロールの運搬に最も大切な低比重リポ蛋白（LDL）の受容体の欠損（ホモ接合体）あるいは半欠損（ヘテロ接合体）による疾患です。この病気の患者さんは血中のLDLを十分に利用できず、変性したLDLが血管組織に沈着した結果、若年から粥状動脈硬化をきたします。　[症状]アキレス腱の肥厚、結節性黄色腫、角膜輪などが特徴的で、高率に若年性粥状動脈硬化症をひきおこします。特に虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞）の危険性が高いといわれています。ヘテロ接合体（一方の親から異常遺伝子を受け継いだ患者さん）　約500人に1人
ホモ接合体（両親から異常遺伝子を受け継いだ患者さん）　100万人に1人

(ﾛ)家族性複合型高脂血症家族性複合型高脂血症も、ある種の遺伝子異常を背景として環境因子によって修飾されて発症すると考えられます。　[症状]肥満や耐糖能異常、高尿酸血症を伴うことが多く、虚血性心疾患になる危険性が高いといわれています。約100人に1人

(ﾊ)特発性高コレステロール血症特発性高コレステロール血症は前の二者を除いてなお原因不明の高コレステロール血症をいいますが、その原因の一つとしてアポ蛋白B100の遺伝子異常のためLDLが受容体と結合できない異常が最近発見されました。

<3>内因性高トリグリセライド血症

(ｲ)家族性Ⅳ型高脂血症家族性IV型高脂血症は、肝臓で作られ中性脂肪に富む超低比重リポ蛋白（VLDL）の増加を呈する高脂血症の一つですが、今のところ遺伝的な病因は明らかではありません。

(ﾛ)特発性高トリグリセライド血症特発性高トリグリセリド血症は、遺伝的異常のない原因不明の疾患ですが、自己免疫などの関与、肝性リパーゼの何らかの異常などが関係していると推測されています。

<4>家族性Ⅲ型高脂血症家族性III型高脂血症の遺伝的背景として、脂質の代謝に重要なアポリポ蛋白Eの異常のため、リポ蛋白がLDL受容体と結合しにくくなり、この状態に何らかの環境因子が加わって発症すると考えられています。　[症状]手掌線状黄色腫が特徴的で、虚血性心疾患や末梢動脈の動脈硬化を発症しやすいといわれています。 1万人に2～3人

<5>原発性高ＨＤＬ-コレステロール血症原発性高HDLコレステロール血症は高比重リポ蛋白（HDL）が増加する病気ですが、これにより粥状動脈硬化症を伴う家系があることが報告されています。その原因の一つとして、コレステロールエステル転送蛋白の異常が明らかになっています。

原発性高脂血症とは，明らかな原因疾患がありあるいは薬剤の服用に付随して生じる二次性高脂血症を除外した上で，未だ原因の明らかでない疾病をいい，既にある特定の遺伝子異常に起因するものが含まれてくる。

●病型別概要

疾病概要症状，徴候，診断予後と治療

I型高リポ蛋白血症
（外因性高トリグリセリド血症；家族性脂肪誘発性脂血症；高カイロミクロン血症）比較的まれな遺伝性のリポ蛋白リパーゼ活性，あるいはリパーゼ活性化蛋白であるアポリポ蛋白C-IIの欠損で，カイロミクロンとVLDLトリグリセリドの血中からの除去能力が損なわれている。　この疾患は小児あるいは若年成人において，膵炎のような腹痛；特に圧迫部位や伸展側皮膚表面の桃黄色丘疹状脂肪沈着（発疹状黄色腫）；網膜脂血症；および肝脾腫によって発症する。症状と徴候は，食物中脂肪量の増加によって悪化し，その脂肪はカイロミクロンとして循環血中に蓄積する。
　血漿中トリグリセリド濃度は著しく高値であり，著明な乳汁様の血漿となる。カイロミクロンは，光を反射し乳汁様になるが，血漿標本を4℃で一晩冷蔵すると，クリーム状の層として浮かぶ。透明である血漿の上にかぶさっているこのクリーム層はしばしば診断の決め手となる。なぜなら，これはヘパリン静注後のリポ蛋白リパーゼ活性の増加（ポストヘパリン脂肪分解活性）不全によるものであるから。クリーム層の下の血漿が混濁していると，VLDLトリグリセリドは上昇する（後述，V型高リポ蛋白血症参照）。　重要な続発症である急性膵炎が起こるのを避けるために，循環血液中のカイロミクロンを減少させることが目標である。脂肪を好きなだけ摂取している時期に再発する腹痛は激しく，ときには致命的な出血性膵炎の特徴的な症状を呈する。高トリグリセリド血症は脂肪の摂取によって起こるので，飽和，不飽和，多価不飽和のいずれかを問わず，全ての脂肪源を著しく制限した食事が効果的である。1日に20～40gの中鎖（C12またはそれ以下）トリグリセリドを用いることによってカロリーが補強され，味もよくなる。これらの脂肪酸はカイロミクロンを形成して輸送されるのではなく，アルブミンに結合し，門脈を経て肝臓へと向かう。I型高リポ蛋白血症が粥状動脈硬化症の危険因子であるという証拠はない。

II型高リポ蛋白血症低比重リポ蛋白（LDL）の上昇で，原発性のことも二次性のこともある。
家族性高コレステロール血症脂質代謝の遺伝性疾患で，血漿中総コレステロール濃度の上昇によって特徴づけられ，眼瞼黄色腫，腱および結節性黄色腫，若年性角膜環，粥状動脈硬化症の促進，心筋梗塞による早死などを合併する。
　この疾患の最もよくみられるものは，優性遺伝により100％の浸透度で家族性に現れるものであり，ホモ接合性の方がヘテロ接合性の場合に比べて，より一層激しい症状を呈する。この疾患はLDLレセプターの欠落または障害によって発症し，LDLクリアランスの遅延，血漿中LDLレベルの上昇，そしてLDLコレステロールのマクロファージ，関節，圧迫部位および血管内への蓄積を来す。　患者は無症状のこともあるし，前述の症状のどれかが生じることもある。黄色腫は通常，アキレス腱，膝蓋腱，および指伸腱に起こる。早発性冠動脈疾患（55歳以前）の家族歴があることもある。
　ヘテロ接合性の疑われる患者の血漿中TCレベルは正常値の2～3倍にもなりうるが，これはLDLの上昇による。LDLはその濃度にかかわらず光を反射せず，またトリグリセリド値は正常またはわずかに上昇するにすぎないので血漿は通常半透明である。この疾患では，まれにだがホモ接合性が疑われる場合があり，TCレベルが500～1200mg/dL（12.95～31.1mmol /L）を示し，通常10歳以前に黄色腫が合併する。遊離コレステロール/コレステロールエステル比が正常であることによって，この疾患は閉塞性肝疾患にみられる著明な高コレステロール血症（血漿は透明）と鑑別される。 [予後]　ヘテロ接合性が疑われる場合，黄色腫や他の外見上の徴候の発現は，10年毎に増加する。特に女性では，アキレス腱炎の再燃が問題となることがある。粥状動脈硬化症が，特に冠動脈において，著しく促進されるが，これは男性で特に顕著である。II型の男性患者においては，6人に1人が40歳までに，3人に2人が60歳までに心臓発作を起こす。ホモ接合性の場合，20歳前とさらに乳児期でさえも発症し，冠動脈疾患やその続発症によって死亡する。　[治療]　治療については，後述のLDL上昇の治療を参照されたい。
家族性複合型高脂血症遺伝性の脂質代謝異常で，血清中TC濃度の上昇とリポ蛋白の多彩なパターン（LDLまたはVLDLの過剰，あるいはその両者の過剰）が特徴である。　家族性複合型高脂血症は，ときに家族性高コレステロール血症と混同されることがある。優性遺伝性疾患であるが，青年期をすぎるまで血液化学的には発症してこないことがある。多数の遺伝子がリポ蛋白輸送の種々の段階に影響を及ぼし，この表現型が生じるものと思われる。遺伝子欠損の組み合せが多くの患者での原因と考えられる。この疾患の原因は，肝臓でのアポリポBの産生過剰によるもののようである。アポBはLDLとVLDLの主要な蛋白なので，この疾患はLDL，VLDL，またそれらの両方の過剰を招きやすいが，これは除去能力に依存している。同じ家族の異なった患者において異なったリポ蛋白パターンがみられることがある。家族性複合型高コレステロール血症では黄色腫は非常にめずらしいが，早発性CADの傾向は顕著である。
家族性アポリポ蛋白B欠損症家族性アポリポ蛋白B（アポB）欠損症は非常にまれな疾患で，アポB（LDLの蛋白成分）をコードする遺伝子の突然変異により，LDLレセプターがこの蛋白を十分に，または全く認識できなくなることから生じる。LDLレベルは家族性高コレステロール血症の場合よりも低値で，黄色腫はまれにしかみられない。この疾患の患者はCADのリスクが高い。
多遺伝子性高コレステロール血症多遺伝子性高コレステロール血症はおそらくこの疾患群の中のヘテロ接合性グループであり，遺伝性LDLの上昇の原因としては最も多い。多遺伝子性高コレステロール血症患者のほとんどにLDL除去の障害がみられる。
III型高リポ蛋白血症
（ブロードβ病；異常βリポ蛋白血症）血漿中のβ泳動性VLDLの蓄積が特徴である家族性のめずらしい疾患である。トリグリセリドやTCを多く含み，粟粒発疹性の本疾病に特有な扁平掌側黄色腫，早発性の重度の粥状動脈硬化症にきわめてかかりやすいという疾病素因をもっている。
　III型高リポ蛋白血症は必ずといっていいほど，アポリポ蛋白E（アポE）の異常と，VLDLの変換および血漿中からの除去の異常を合併している。通常，家族性ではあるが，このタイプの高リポ蛋白血症は，異常蛋白血症や甲状腺機能低下症においてみられることもある。　この疾患は通常，成年期初期の男性に，女性ではそれに10～15年遅れてみられる。跛行によって発見する末梢血管の疾患や肝や膝の粟粒性黄色腫が最初の徴候である。
　血漿は著しく混濁し，薄いカイロミクロン層を伴うことが多い。総コレステロールとトリグリセリドの濃度が等しく上昇する。軽い耐糖能障害と高尿酸血尿がみられることもある。今では，アポE2/E2診断として知られているパターンのある，アポEの表現型および遺伝子型解析により現在この異常の正確な診断が得られる。これに代わる診断方法は，超遠心分離と電気泳動によってコレステロールに富んだβ泳動性VLDLを証明することである。　重篤な冠動脈疾患および末梢動脈疾患を早期に発症する傾向が強い。治療によって高脂血症はほとんど正常となり，末梢血管の疾患も改善する。
　理想体重への減量およびコレステロール，飽和脂肪，炭水化物の食事制限は総コレステロールおよびトリグリセリド濃度を低下させ，黄色腫を著しく退縮または消失させる。この処置に十分に反応しない患者の場合，ナイアシン2～3g/日，ゲムフィブロジル1.2g/日，クロフィブラート2g/日，あるいはHMG-CoA還元酵素阻害薬のいずれかを経口投与することが最も効果的で，通常，血中脂質濃度を正常値にまで低下させる。
IV型高リポ蛋白血症
（内因性高トリグリセリド血症：高プレβリポ蛋白血症）家族性分布を示すことの多い一般的疾患であり，超低比重（プレβ）リポ蛋白に優位に含まれるトリグリセリドの血漿中濃度がさまざまな度合いに上昇すること，および，粥状動脈硬化症の発症の可能性が高いことが特徴である。
　内因性トリグリセリド濃度により定義されたIV型高リポ蛋白血症は，アメリカ人の中年男性によくみられる。　この脂血症は，しばしば軽度の耐糖能異常（インスリン抵抗性）および肥満を伴い，食物性脂肪が制限され，反対に炭水化物が（カロリー摂取は一定のままで）増量された場合，悪化することがある。血漿は混濁し，トリグリセリド濃度は不釣り合いな上昇を示す。総コレステロールは正常か，わずかに上昇（しばしばストレス，アルコール中毒，暴飲暴食に続発的に）し，高尿酸血症を伴うこともある。トリグリセリドの上昇によるLDL低値は，トリグリセリド濃度が低下すると正常化することがよくある。　予後はよくわかっていない。この疾患は早発性冠動脈疾患と関連がある可能性がある。
　体重減少とアルコール摂取の制限が，可能であれば最も有効な治療法であり，トリグリセリド濃度を正常値に低下させることがよくある。理想体重の維持および炭水化物とアルコールの食事制限が重要である。食事療法でトリグリセリド濃度がコントロールできなかった患者はナイアシン3g/日か，ゲムフィブロジル0.6～1.2g/日を，分割経口投与することによってさらに抑えることができる。高用量の魚油（8～20g/日）は，VLDL濃度の上昇による高トリグリセリド血症の治療に非常に効果的であることが多い。
V型高リポ蛋白血症
（混合性高トリグリセリド血症；混合性高脂血症；カイロミクロン血症を伴う高プレβリポ蛋白血症）まれな疾患であり，家族性のこともある。外因性，内因性のトリグリセリドの血液中からの除去能の欠損と生命をおびやかすような膵炎を発症する危険性を併う。　この疾患は通常，成年期初期に発症し，四肢の伸展側表面の発疹状黄色腫，網膜脂血症，肝脾腫大，および腹痛を併う。食物中脂肪やアルコールの摂取量が増加すると症状が悪化する。血漿トリグリセリド濃度は通常顕著に上昇するが，総コレステロール濃度の上昇は緩やかである。血漿は混濁し不透明で，その上部に明瞭なクリーム層が存在する。リポ蛋白リパーゼ活性は通常正常である。高尿酸血症，耐糖能異常，肥満がよくみられる。このパターンはアルコール摂取，ネフローゼ，飢餓の後の摂食再開，重篤なインスリン欠乏性糖尿病などに引き続いて発症する。　膵炎が主な危険因子である。脂肪の取りすぎによって膵炎が再発し，偽性嚢胞の形成，出血，そして死に至る。また異常感覚が特徴的な末梢神経障害が起こりうる。神経障害も膵炎も脂肪を制限することによって予防できる。V型高リポ蛋白血症は，I型と同様に粥状動脈硬化をあまり発症しない。
　III型およびIV型と同様に，体重の減量が非常に効果があり，アルコール摂取を禁止して，1日に摂取する全脂肪量を50g以下にする食事制限によって経過観察するべきである。ナイアシン3～6g/日の経口投与が効果的である。ゲムフィブロジル1.2g/日の経口投与もまた有用であろう。
二次性高トリグリセリド血症　臨床の場で最もよくみられる高トリグリセリド血症は原発性（家族性）のタイプではなく，他の疾患，例えば，アルコール摂取，慢性の重篤なコントロール不良の糖尿病（糖尿病原性脂血症），ネフローゼ，糖原病あるいは，薬物投与（例，エストロゲン，経口避妊薬，レチノイド，サイアザイド，コルチコステロイド）に起因する二次性のタイプである。胆汁酸陰イオン交換樹脂のコレスチポールとコレスチラミンも高トリグリセリド血症を発症または悪化させることがある。治療は基礎疾患の治療や，有害な薬物投与の中止である。
家族性レシチンコレステロール-アシルトランスフェラーゼ欠損症まれな疾患で，劣性遺伝する。血漿中コレステロールをエステル化する酵素の欠損が特徴で，高トリグリセリド血症を併った顕著な高コレステロール血症と高リン脂質血症（遊離コレステロールとレシチン）を示す。　家族性レシチンコレステロール‐アシルトランスフェラーゼ欠損症では，腎不全，肝不全，貧血，レンズ白濁がよくある所見である。治療としては，脂肪を制限した食事によって血漿中のリポ蛋白複合体の濃度を減少させ，腎の障害を防ぐ。腎不全には腎臓移植が有効である。

●疫学

●症状

●原因

コレステロール（総コレステロール［TC］）およびトリグリセリドを含めて，大部分の血漿中の脂質は血漿中を遊離した形で溶けて循環しているわけでなく，蛋白と結合し，リポ蛋白と呼ばれる巨大分子複合体として運搬されている。主要なリポ蛋白の各クラス――カイロミクロン，超低比重（プレβ）リポ蛋白（VLDL），低比重（β）リポ蛋白（LDL），そして高比重（α）リポ蛋白（HDL）――は，かなり密接な相互関係を有するのだが，通常は物理学的特徴（例，電気泳動距離や超遠心分離後の密度など）により分類される。トリグリセリドは血漿中を運搬される主要な脂質である。すなわち，1日に血漿中に出入りする量はコレステロールやリン脂質が1～2gであるのに対し，トリグリセリドは70～150gである。最大のリポ蛋白であるカイロミクロンは，外因性のトリグリセリドを小腸から胸管を経て静脈系へと運搬する。脂肪組織や筋肉組織の毛細血管内においては，カイロミクロングリセリドの90％が特異的なリパーゼによって除去される。脂肪酸とグリセロールは，カイロミクロンの加水分解によって生成されるのだが，脂肪細胞や筋細胞に貯蔵またはエネルギーとして利用されるために取り込まれる。肝臓はその後に残ったカイロミクロン粒子を除去する。VLDLは，内因性のトリグリセリドを主として肝臓から末梢部位（脂肪細胞や筋細胞）に貯蔵または利用するために運ぶ。カイロミクロンに対して作用したものと同一のリパーゼ類によって，内因性のトリグリセリドはただちにVLDLへと分解され，中間比重リポ蛋白（IDL）が生じるが，IDLはそのトリグリセリドと表層のアポ蛋白を取り除かれ大部分を失ったものである。2～6時間以内に，このIDLはさらにトリグリセリドを取り除かれて退縮し，LDLとなるが，これは2～3日の血漿中半減期を有する。VLDLは血漿中LDLの主要な供給源である。
　LDLの運命は明らかではない。肝臓はその約70％を血中より除去し，肝細胞の表面や他の細胞表面には活性化されたレセプター部位が見つかっており，これにアポリポ蛋白B（アポB，LDLに関与するリガンドでLDLレセプターと結合する）が特異的に結合し，大部分のLDLを血液中から除去する。少量ではあるが重要な量のLDLがレセプターを介さない機構によって血液中から除去される。このうちのあるものはマクロファージのスカベンジャーレセプターを介して貪食され，これが動脈壁中に移動して粥状硬化性病変の泡沫細胞となる。
　高コレステロール血症はVLDLの過剰生産，VLDLからLDLへの変換の増加，またはLDLの除去過程における欠陥などによって発症する。肥満，アルコールの過剰摂取，ネフローゼ症候群，糖尿病，または，遺伝性疾患によって肝臓からのVLDL分泌の増加が起こる。これらの病態では，LDLレベル，TCレベルが上昇しており，しばしば，高トリグリセリド血症も合併している。LDL除去過程の欠陥については，アポB（LDLのリガンド）の構造異常が遺伝学的に明らかにされており，それによって正常なLDLレセプターへのアポBの結合が減少するためであると思われる。反対に除去機能低下が，遺伝性または食物性の要因によるLDLレセプターの数の減少や機能異常（活性低下）による可能性もある。LDLレセプターの遺伝性の機能異常は通常，レセプターの蛋白構造における分子レベルでの欠陥――後述する遺伝性疾患の通常の作用機序――から生じる。
　（カイロミクロンレムナントの成分としての）食物中のコレステロールが肝臓に至ると，細胞内コレステロール（または肝細胞内のコレステロール代謝産物）の濃度が上昇して，LDLレセプターの合成を抑制する。この抑制はLDL遺伝子の転写段階で起こる。LDLレセプター数が減少し，その結果，血漿中LDLレベル，TCレベルが上昇することになる。飽和脂肪酸もまた，血漿中のLDLレベルおよびTCレベルを上昇させる。その機構は不明だが，LDLレセプター活性の減少が関与していると信じられている。米国においては，食物中のコレステロールと飽和脂肪酸の摂取量が多いために，血中LDLレベルの平均値が25～40mg/dL（0.65～1.03mmol/L）まで高くなっている――これは冠動脈疾患（CAD）のリスクを有意に増加させるに十分――と考えられている。
●診断

高リポ蛋白血症の診断では，正常の血漿中TCレベルの定義が難しい。前向き研究によってCADの発症率は血漿中TCに比例して上昇すること，そして，それまで米国において正常と思われてきた数値は，粥状動脈硬化症の発症率の少ない対照集団においてみられる数値に比べて高いということが示された。加えて，CAD患者ではTC（およびLDL）を米国の平均値にまで低下させるだけでも，CADの進行が遅延するか軽減することを示す（上手に計画された前向き臨床試験による）証拠がある。
　CADがない中年の成人の最適な血漿TCレベルは，おそらく200mg/dL以下（5.18mmol/L以下）である。高コレステロール血症は通常，人口に対する95パーセンタイル値以上の値として定義されてきた。その値は，20歳未満の米国人の210mg/dL（5.44mmol/L）という値から，同じく60歳以上の米国人の280mg/dL以上（7.25mmol/L以上）という値まで幅広い。しかし，これらの値は，その濃度における心血管系疾患のリスクからいって明らかに高すぎる。
　米国コレステロール教育プログラム（NCEP）の一致した意見では，TC濃度200mg/dL未満（5.18mmol/L未満）を望ましい値として，200～240mg/dL（5.18～6.22mmol/L）を高め境界値，240mg/dL以上（6.22mmol/L以上）を高値として定義している。
　冠動脈疾患や他の粥状動脈硬化症が認められない患者については，NCEPは少なくとも5年に1回のTCおよびHDLコレステロールの測定を含む検診を勧めている。高TC患者，低HDLコレステロール（35mg/dL未満[0.91mmol/L］）の患者，CADの危険因子（45歳以上の男性または55歳以上[またはエストロゲン補充療法を行っていない閉経後］の女性，高血圧，喫煙，糖尿病，HDLが35mg/dL未満，一親等の男性に55歳以前のCAD歴または一親等の女性に65歳以前のCAD歴）が少なくとも2つあるTCが境界値の患者については，さらなる検査が行われる。この検査では，空腹時のTC，トリグリセリド，HDL値も合わせて検査すべきである。LDLは公式[LDLコレステロール＝TC－HDLコレステロール－トリグリセリド/5］（この公式はトリグリセリドが400mg/dL未満[4.52mmol/L未満］の場合にのみ成立する）にあてはめることによって計算できる。高レベルのHDL（60mg/dL以上[1.55mmol/L以上］）は負の危険因子とみなされ，危険因子の数を1つ減らす。
　NCEPは治療の決定をその計算されたLDL値に基づいてなされるべきだと推奨している。LDLは上昇している（160mg/dL以上[4.14 mmol/L以上］）が，LDL上昇以外の危険因子は1つ以下で粥状動脈硬化症が認められない患者では，160mg/dL未満のLDL値が治療の目標となる。危険因子が他に少なくとも2つある患者では，130mg/dL未満（3.37mmol/L未満）のLDL値が治療の目標となる。食事療法を行ってもLDLレベルがなお160mg/dL以上であり，その患者が（高LDLに加えて）2つ以上の危険因子をもつ場合，あるいはLDLが依然190mg/dL以上（4.92mmol/L以上）である場合には，危険因子がなくとも薬物療法の追加が考慮されるべきである。
　CAD，末梢動脈疾患または脳血管疾患がある患者では，100mg/dL未満（2.59mmol/L未満）のLDLが治療の目標となる。
　冠動脈疾患，または他に粥状動脈硬化症が認められる患者は全員が，空腹時の血液標本によりTC，トリグリセリドおよびHDLの値を検査されるべきである。LDLについては前述の公式にしたがって再度計算される。
　血漿中TC値とは対照的に，血漿中トリグリセリドが独立した危険因子であるのかどうかは明らかではない；TC同様，血漿中トリグリセリド値は加齢によって変化する。200mg/dL（2.26mmol/L）未満のトリグリセリド値は正常，200～400mg/dL（2.26～4.52mmol/L）は高め境界値，400mg/dL以上（4.52mmol/L以上）は高値とみなされる。高トリグリセリド血症は糖尿病，高尿酸血症，および膵炎と関連がある（トリグリセリド値が600mg/dL[6.78 mmol/L]以上の場合）
　後にも指摘するように，血漿中TCを単にいくつかの脂質輸送の単位-リポ蛋白-の1つとして考えた方が，CADリスクについてより多くの情報が得られる。血漿中TCの60～75％はLDLとして輸送され，その濃度は，心血管系疾患のリスクとに直接相関している。HDLは，正常では血漿中TCの20～25％を占めるが，心血管系疾患とは逆相関関係がある。HDLレベルは，運動や適度なアルコール摂取，エストロゲン補充療法とは正の相関関係があるが，喫煙，肥満およびプロゲステロンを含んだほとんどの経口避妊薬の使用とは逆相関する。研究によれば，HDLレベルが30mg/dL（0.78mmol /L）である場合のCADの有病率は，60mg/dLの場合の2倍以上であり，LDLの高レベルまたはHDLの低レベルがそれぞれ独立してCADリスクの上昇と関係していることが示されている。それゆえ，TCレベルの上昇がLDLの上昇によるものか，あるいはHDLの上昇によるものかを決定する必要がある。ある種の国や集団（例，牛乳は飲んでいる菜食主義者やキリスト再臨論者など）においては，TCとLDLコレステロールはその食生活（全飽和脂肪とコレステロール摂取量が著しく少ない）のために低く，HDLレベルもしばしば比較的低く，かつCADのリスクも低い。しかしながら米国におけるフラミンガムの研究によると，比較的正常なLDLレベル（120～160mg/dL[3.11～4.14mmol　/L］）であっても，HDLが30mg/dL以下であるような（米国の典型的な高脂肪食を摂っている）男女ではCADのリスクが高いという。
●表1　高脂血症の診断基準（血清脂質値：空腹時採血）

高コレステロール血症、高LDLコレステロール血症、低HDLコレステロール血症、高トリ
グリセリド血症といった種類があり、WHOの基準に基づき日本動脈硬化学会が診断基準を定めている。

 高コレステロール血症
hypercholesterolemia 総コレステロールが≧220 mg/dL 血液中の総コレステロール値が高い（220mg/dL以上）タイプの脂質異常症である。生活習慣による脂質異常症の多くがこのタイプである。1997年の国民栄養調査では、日本人の男27%、33%が該当する。フラミンガムスタディにおいて使用されたためこの値と生活習慣病との関連が注目されたという意味で重要だが、最近ではLDLのほうがあきらかに心血管リスクとの相関度が高いのでこの値の重要度は廃れている。現在WHO、アメリカ、日本のガイドラインは、いずれも総コレステロール値に注目していない。
 高LDLコレステロール血症
LDLコレステロールが≧140 mg/dL コレステロールの担体である低比重リポ蛋白（LDL）が血液中に多く存在する（140mg/dL以上）タイプの脂質異常症である。現在世界最新のガイドラインである米国ATP-IIIによれば、コレステロールの検査値の中では唯一心血管疾患の絶対的リスクファクターであり、他の検査値であるHDL、トリグリセリドと比較して明らかに重要度が高い。
 低HDLコレステロール血症
HDLコレステロールが＜40 mg/dL 血液中の高比重リポ蛋白（HDL）が少ない（40mg/dL未満）タイプの脂質異常症である。特に女性において、心血管疾患の重要なリスクファクターとなりうる。1997年の国民栄養調査では、日本人の男16%、女5%が該当する。この症状は脂肪が足りなくて起こるため、高脂血症から脂質異常症へと改名される主な理由となった。
 高トリグリセリド血症
(高TG血症)
Hypertriglyceridemia トリグリセリドが≧150 mg/dL 血液中にトリグリセリドが多く存在する（150mg/dL以上）タイプの脂質異常症である。1997年の国民栄養調査では、日本人の男45%、女33%が該当する。内臓脂肪型肥満の人に多い。一時期(米国ATP-IIのころ)、その心血管疾患との関連が疑問視されたが、現在ではやはり関連はあると考える人が多い。RLP-C(Remnant-like lipoprotein particles-cholesterol)が、高TG血症における動脈硬化発症への関与が示唆されている。


●表2　患者をLDLコレステロール値以外の主要冠危険因子の数により分けた6群の患者カテゴリーと管理目標値


 患者カテゴリー
脂質管理目標値(mg/dL)
その他の冠危険因子の管理

 　 冠動脈
疾患^*
LDL-C以外の
  主要冠危険因子^** TC LDL-C HDL-C TG 高血圧 糖尿病 喫煙

 A なし 0 ＜240 ＜160 ≧40 <150 高血圧学会の
ガイドライン
による 糖尿病学会の
ガイドライン
による 禁煙

 B1 1 ＜220 ＜140

 B2 2

 B3 3 ＜200 ＜120

 B4 4以上

 C あり 　 ＜180 ＜100


TC：総コレステロール、LDL-C：LDLコレステロール、HDL-C：HDLコレステロール、TG：トリグリセリド


 ^* 冠動脈疾患とは、確定診断された心筋梗塞、狭心症とする。

 ^** LDL-C以外の主要冠危険因子

 　
加齢（男性≧45歳、女性≧55歳）、高血圧、糖尿病（耐糖能異常を含む）、喫煙、冠動脈疾患の家族歴、低HDL-C血症（＜40 
  mg/dL）


TC：総コレステロール、LDL-C：LDLコレステロール、HDL-C：HDLコレステロール、TG：トリグリセリド

* 冠動脈疾患とは、確定診断された心筋梗塞、狭心症とする。 
** LDL-C以外の主要冠危険因子 
 　 加齢（男性≧45歳、女性≧55歳）、高血圧、糖尿病（耐糖能異常を含む）、喫煙、冠
動脈疾患の家族歴、低HDL-C血症（＜40 mg/dL） 

・ 原則としてLDL-C値で評価し、TC値は参考値とする。 
・ 脂質管理は先ずライフスタイルの改善から始める。 
・ 脳梗塞、閉塞性動脈硬化症の合併はB4扱いとする。 
・ 糖尿病があれば他に危険因子がなくともB3とする。 
・ 家族性高コレステロール血症は別に考慮する。 
●検査

臨床的に有効な脂質の値は，通常患者が12時間以上の絶食後血漿中TC，HDLコレステロール，およびトリグリセリド濃度を測定することによってえられる。その試料は4℃で一晩冷蔵庫内に置いたのち，乳状のカイロミクロン層を観察するべきである。血漿中TCは，比色定量，気相-液相クロマトグラフィー，酵素法その他の自動化された“直接”法によって測定される。通常，酵素法が最も正確であり，ほぼすべての臨床検査で標準となっている。血漿中トリグリセリドは通常，比色定量，酵素法，蛍光測定法などのどれかによって，アルカリまたは酵素でグリセロールとホルムアルデヒドへと加水分解した後にグリセロールとして測定される。HDL値は，血漿中のVLDL，IDL，LDLを沈降させた後，酵素法によって測定される（LDLの推測方法については先述）。リポプロテイン電気泳動は，通常は異脂肪血症においてのみ有用であり，一般にはこれに代えてアポリポ蛋白の分析が行われている。
　多くの場合，TCおよびトリグリセリドの上昇は軽度であり，主として食物からの過剰摂取による。臨床上の特徴，予後，治療上の反応が異なるヘテロ接合性グループにおける高脂血症の発症の方がもっと重要である。どのようなリポ蛋白でも，血漿中の濃度が高ければ高コレステロール血症になりうる。同様にカイロミクロン，VLDLまたはその両方の値が上昇すれば，高トリグリセリド血症になりうる。このように，リポ蛋白のパターンを決定することは，特に適切な食事および薬物療法を選択する際に非常に重要である。表15-1には，5つのタイプの高リポ蛋白血症が記述してある。おのおののリポ蛋白は，TCとトリグリセリドに関して比較的定まった成分構成を有しているので，また粒子が最も大きい2つのタイプ（カイロミクロンとVLDL）は光を反射し，血漿が混濁するので，特異的なタイプの高リポ蛋白血症は血漿標本を4℃で24時間立てておいた後に観察することによって決定できることが多く，続いてより正確なTCおよびトリグリセリド検査を行うことができる。血漿の混濁はVLDLの増加によって引き起こされる。血漿が透明の場合，TCの上昇はLDLまたはHDLの上昇により生じる。クリーム状の層が形成された場合は，カイロミクロンの増加がその原因である。アポリポ蛋白の分析や電気泳動は通常は必要ない。
　リポ蛋白のパターンを決定することによって，診断上のプロセスを終えてしまうことはできない。高リポ蛋白血症は除外診断されるべき他の疾患（例，甲状腺機能低下症，アルコール中毒，腎疾患）に二次性に発症したものであるか，または原発性（通常家族性）に発症するものであるが，原発性の場合はスクリーニングを行ってその患者の家族のうち高リポ蛋白血症があるもの（しばしば無症状である）を同定しなければならない。
　脂質およびリポ蛋白測定値を評価するには，以下のことを知っておかなければならない。すなわち，（1）脂質およびリポ蛋白濃度は年齢とともに増加する。中年の成人には容認できるような値であっても，10歳の小児には警戒すべき高値である。（2）カイロミクロンは正常では食後2～10時間たってから血中に現れてくるものなので，絶食状態（12～16時間）の試料を用いるべきである。（3）リポ蛋白濃度はダイナミックな代謝調節機構のコントロール下にあるため，食事，病気，薬物，および体重の変動の影響を受けやすい。脂質の分析は定常状態においてなされるべきである。もし異常であっても，治療の選択の前に，最低でもさらに2回検査するべきである。（4）高リポ蛋白血症が他の疾患に二次性に起こっている場合，原疾患の治療は通常高リポ蛋白血症をも治す。
●原発性高リポ蛋白血症の特徴

●治療

（ほとんどの高脂血症患者の治療は後述の原発性II型高リポ蛋白血症の治療と同一である。）
治療の主な目的は，早発性の粥状動脈硬化症の発症を抑制し，冠動脈疾患と心筋梗塞の可能性を低下させることである。さらに，コレステロールが低下するに伴い黄色腫は成長を止め，減少し，消滅する。
　一般にLDLコレステロールの軽度または中等度の上昇については，通常食生活の変化で十分であり，これが第1段階の治療である。食事療法は通常，薬物療法の追加が必要であると決定する前に，最低でも6カ月は試みられるべきである。重症の高コレステロール血症（LDLが220mg/dL以上[5.70mmol/L以上］か，CAD，末梢血管疾患または脳血管疾患が認められる場合）については，ただちに薬剤を投与すべきである。家族性高コレステロール血症については，薬物療法がほとんど常に適応となり，小児期においても適応となることが多い。存在するリポ蛋白過剰の種類にもよるが，家族性複合型高コレステロール血症は，体重減少と飽和脂肪およびコレステロールの制限によく反応し，必要とあらばナイアシン3g/日，スタチン（後述）あるいは，コレスチラミンとナイアシンまたはゲムフィブロジルとの併用を処方する。多遺伝子性高コレステロール血症患者の中には，飽和脂肪やコレステロールの食事制限によく反応するものもいる。食事療法に失敗したときは，3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルCoA（HMG-CoA）還元酵素阻害薬（スタチン），コレスチラミンまたはナイアシンによる治療が，通常上昇したLDL濃度を正常値にまで下げる。

●食事療法飽和脂肪とコレステロールの摂取は肝臓のLDLレセプター活性を抑制し，それによってLDLの除去を遅らせ，血漿中のLDL濃度を上昇させる。食物中の飽和脂肪は次の4通りで減少させることができるだろう：すなわち，（1）飽和脂肪を単価不飽和脂肪におきかえる。これはHDL濃度を変えずにLDL濃度を低下させる。（2）飽和脂肪を多価不飽和脂肪におきかえる。多価不飽和脂肪は明らかにLDL濃度をさらに下げる効果があるが，過剰に摂取されると，HDL濃度を著しく低下させることがある。（3）飽和脂肪を炭水化物におきかえる。これはときにはトリグリセリド濃度を高濃度にまで上げ，しばしばHDL濃度も下げることがある。（4）肥満患者には，体重減量処方を勧める。肥満と過剰なカロリー摂取はHDL濃度を下げ，またLDLの前駆物質であるVLDLの分泌を促進し，LDL濃度をも増加させる。個人の文化的な嗜好によりこれらの選択肢から治療法が決められる。

第1段階の食事療法血清中LDLおよびTCを下げるのに最も効果的な方法は，コレステロールと飽和脂肪酸を含む食物を厳しく避けることである。米国心臓病学会とNCEPが勧める第1段階の食事療法では平均的な成人の場合，脂肪分摂取量は1日カロリー摂取量の30％以下に限られるべきである。コレステロール摂取は300mg/日に，飽和脂肪はカロリーの10％におさえるべきである。肉（特に臓物肉および明らかな脂肪），卵黄，牛乳，クリーム，バター，チーズ，ラード，その他の食物中の飽和脂肪は削減されるべきであり，かわりに飽和脂肪とコレステロールの少ない食物（例，魚，野菜，鶏肉）を摂る。油で揚げたものは制限されるべきである。食物を揚げる場合は，飽和脂肪が少なく，比較的単価不飽和脂肪および多価不飽和脂肪に富んでいるオリーブ油，コーン油，紅花油などの植物油を使用すべきである。動物性脂肪とココナツ油やパーム油などの比較的飽和脂肪に富んでいる植物油は使用すべきではない。

第2段階の食事療法第2段階の食事療法ではさらにコレステロール摂取を減らして200mg/日とし，飽和脂肪をカロリー中の5％におさえる。LDLレベルが第1段階の食事療法の後にも上昇したままである患者に対しては，さらに厳格な食事療法が勧められる。患者の理解と受け入れを促すためには管理栄養士の指導を受けるのがよい。

●薬物療法上昇したLDLコレステロール値を下げる作用機序のわかっている薬は数種類ある。（1）胆汁酸陰イオン交換樹脂（コレスチラミン，コレスチポール）と，（2）スタチンとしても知られているHMG-CoA還元酵素阻害薬は，主にレセプターを介した作用機序によってLDL除去を刺激するが，スタチンを投与した一部の患者でVLDLとIDLの分泌の低下も報告されている。（3）ニコチン酸（ナイアシン）は，LDLの前駆物質であるVLDLの合成速度を低下させる。（4）フィブラート誘導体（米国ではゲムフィブロジルとクロフィブラート，欧州ではフェノフィブラートとベザフィブラート）はVLDLの除去を促進する。臨床試験では胆汁酸陰イオン交換樹脂，スタチン，ニコチン酸およびゲムフィブロジルは冠動脈疾患を予防することが示されており，ニコチン酸とスタチンは全体的に死亡率を低下させることが示されている。

コレスチラミンとコレスチポール特に食事療法と併用した場合に血清中LDLを効果的に下げ，冠動脈疾患の発症数（例，運動負荷テストが陽性になる，狭心症発作，心不全による突然死など）を減少させる。8～32g/日のコレスチラミンを2～4回にわけて経口投与すると，LDLレベルを15～30％下げることができる。副作用（便秘など）や口あたりがよくないために患者の受容が制限されることがある。

HMG-CoA還元酵素阻害薬（スタチン） LDLレベルを著しく低下させる。スタチンを用いてコレステロールを積極的に低下させると，不安定狭心症とMIが防止され，冠状動脈の外科的血行再建術の必要性が低下することが示されている。それぞれのスタチンは副作用の面で似ており，最大効力だけが異なっているようである。最高用量のシンバスタチン（80mg）はLDLを45～50％低下させることができる。その有効性は，コレスチラミンと/またはナイアシンとの併用によりさらに増強される（後述参照）。スタチンの明らかな副作用は少ないが，肝炎や筋炎などがある。注意：筋炎と横紋筋融解症（腎不全の危険性を増す）が発症する危険性は，スタチンがシクロスポリン，ゲムフィブロジル，クロフィブラート，あるいはナイアシンと併用されると増加する。そのため，これを行う正当な理由がある特別な状況においてのみ，そして注意深い監督，監視下においてのみ，これらの併用療法を行うべきである。

ナイアシン（ニコチン酸） LDL濃度の上昇に対して有効であるが，多量の投与量が必要（2～9g/日を各食事とともに分けて経口投与）であり，その高用量では副作用（例，胃の不快感，高尿酸血症，高血糖，顔面潮紅，およびそう痒感）を伴うために，しばしば使用が制限される。ナイアシンは家族性高コレステロール血症の重症のヘテロ接合性患者に対して，コレスチラミンと併用されると最も効果的である。

d-サイロキシンこのような甲状腺ホルモン類似物は効果的にLDLを下げるが，心臓病が疑われる患者，またはすでに心臓病がある患者には禁忌である。

フィブリン酸誘導体 II型高リポ蛋白血症における血漿中TCまたはLDLレベルの低減にはほとんど効果がなく，胆石形成や，他の代謝異常を引き起こすことがあるので通常は適応とされない。その他の薬は，厳格な食事療法に比べて一般に効果が少ない。

●薬物治療

●主要薬剤

/2008.4.7/ ●医薬品添付文書

製品組成適応症用法用量発売備考

●ブタの膵臓から得た酵素；動脈壁への脂肪沈着を抑制

エラスチーム錠
[製造販売元／エーザイ株式会社]Elaszym １錠中にエラスターゼES 1,800エラスターゼ単位高脂血症成人には１日量３錠を３回に分服 1984年６月

エラスチーム錠1800
[製造販売元／エーザイ株式会社]Elaszym １錠中にエラスターゼES 1,800エラスターゼ単位高脂血症成人には１日量３錠を３回に分服 1984年６月

●

シンレスタール錠、細粒50%
[製造販売元／第一三共株式会社]Sinlestal 1錠中プロブコール250mg、細粒1g中プロブコール500mg 高脂血症（家族性高コレステロール血症，黄色腫を含む。）通常成人1日量500mgを2回に分服、錠1985年2月
細粒2002年9月

ロレルコ錠250mg、細粒50％
[製造販売元／大塚製薬株式会社]Lorelco １錠中プロブコール250mg、細粒１g中プロブコール500mg 高脂血症（家族性高コレステロール血症、黄色腫を含む。）成人1日量500mgを2回に分服 1985年2月

ロレルコ／ロレルコ細粒
[製造販売元／大塚製薬株式会社]Lorelco ロレルコ1錠中プロブコール250mg、ロレルコ細粒1g中プロブコール500mg 1985年2月

●不飽和脂肪酸系

エパデールS300,S600,Ｓ900
[製造販売元／持田製薬株式会社]EPADEL S 軟カプセル剤1包中日局イコサペント酸エチル 300mg,600mg,900mg 1)閉塞性動脈硬化症に伴う潰瘍、疼痛及び冷感の改善　2)高脂血症成人1回600mgを1日3回 1999年1月[S300,S600]
2004年7月[S900] ●

エパデールカプセル300
[製造販売元／持田製薬株式会社] 軟カプセル剤1カプセル中日局イコサペント酸エチル 300mg 1990年6月

●ニコチン酸系

コレキサミン錠
[輸入販売元／杏林製薬株式会社]CHOLEXAMIN 1錠中日局　ニコモール200mg 1)高脂血症　2)下記疾患に伴う末梢血行障害の改善：凍瘡、四肢動脈閉塞症（血栓閉塞性動脈炎・動脈硬化性閉塞　症）、レイノー症候群成人1回200～400mgを1日3回食後 1971年6月 ●

●フィブラート系

ベザトールＳＲ錠100mg,200mg
[製造販売元／キッセイ薬品工業株式会社エフ・ホフマン・ラ・ロシュ社提携品]BEZATOL SR １錠中ベザフィブラート徐放錠100mg,200mg 高脂血症（家族性を含む）成人１日400mgを2回に分服 [100mg]1995年6月
[200mg]2004年8月

ベザリップ錠100mg,200mg
[製造販売元／中外製薬株式会社]Bezalip 1錠中ベザフィブラート　100mg,200mg 高脂血症（家族性を含む）通常、成人1日400mgを2回に分服 [100mg]1995年6月
[200mg]1995年4月

トライコアカプセル67mg,100mg
[製造販売元／大正薬品工業株式会社販売／帝人ファーマ株式会社提携／LaboratoiresFOURNIERS.A.]Tricor 1カプセル中フェノフィブラート（微粉化したもの）67mg,100mg 高脂血症（家族性を含む）通常、成人にはフェノフィブラート（微粉化したもの）として1日1回134mg～201mgを食後経口投与 2005年3月

リピディルカプセル67,100
[製造販売元／あすか製薬株式会社販売／武田薬品工業株式会社提携／LaboratoiresFOURNIERS.A.(France)]LIPIDIL 1カプセル中フェノフィブラート（微粉化したもの）　67mg,100mg 高脂血症（家族性を含む）通常、成人にはフェノフィブラート（微粉化したもの）として1日1回134mg～201mgを食後経口投与 2005年3月

リピディルカプセル67,100
[製造販売元／あすか製薬株式会社発売元／科研製薬株式会社提携／LaboratoiresFOURNIERS.A.(France)]

リポクリン錠200／リポクリン細粒
[製造販売元／大日本住友製薬株式会社]Lipoclin 1錠中クリノフィブラート200mg；細粒1g中クリノフィブラート400mg 高脂質血症通常、成人1日600mgを3回に分服 [錠]1981年9月
[細粒]1987年10月

●胆汁酸体外排出促進薬

クエストラン
[製造販売／サノフィ・アベンティス株式会社] 粉末９g中にコレスチラミン４g（無水物として）を含有 1)高コレステロール血症　2)レフルノミドの活性代謝物の体内からの除去１回４gを水約100mLに懸濁し、１日２～３回服用 1985年７月陰イオン交換樹脂

コレバイン錠500mg／コレバインミニ83％
[製造販売元／田辺三菱製薬株式会社] 1錠中コレスチミド　500mg、ミニ(粒)1g中コレスチミド　830mg 高コレステロール血症，家族性高コレステロール血症通常，成人にはコレスチミドとして1回1.5g（錠は3錠，ミニは1.81g）を1日2回，朝夕食前に水とともに経口投与する． [錠]1999年7月
[ミニ]2002年9月

●スタチン

クレストール錠2.5mg,5mg
[発売／塩野義製薬株式会社製造販売元／アストラゼネカ株式会社] 1錠中ロスバスタチン2.5mg,5mg（ロスバスタチンカルシウムとして2.6mg,5.2mg）高コレステロール血症，家族性高コレステロール血症 1日1回2.5mgより投与を開始、最大20mg迄 2005年4月

クレストール錠2.5mg,5mg
[製造販売元／アストラゼネカ株式会社]

メバロチン錠5,10／メバロチン細粒0.5％,1%
[製造販売元／第一三共株式会社]MEVALOTIN 1錠中にプラバスタチンナトリウム5mg,10mg;細粒1g中にプラバスタチンナトリウム5mg,10mg 1)高脂血症　2)家族性高コレステロール血症通常、成人1日10mgを1回または2回に分服 [錠5,細粒0.5%]1989年10月
[錠10,細粒1%]1991年12月

リバロ錠1mg,2mg
[製造販売元／興和株式会社販売元／三共株式会社提携／日産化学工業株式会社]LIVALO 1錠中　ピタバスタチンカルシウム　1.0mg,2.0mg 高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症通常、成人1～2mgを1日1回夕食後；最大1日4mg迄 2003年9月

リバロ錠1mg,2mg
[製造販売元／興和株式会社販売元／興和創薬株式会社提携／日産化学工業株式会社]

リピトール錠5mg,10mg
[製造販売／アステラス製薬株式会社販売提携／ファイザー株式会社]Lipitor 1錠中5.42mg,10.84mg（アトルバスタチンとして5mg,10mg）高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症通常、成人10mgを1日1回 2000年5月

リポバス錠５,１０,２０
[製造販売元／萬有製薬株式会社]LIPOVAS １錠中シンバスタチン5mg,10mg,20mg 高脂血症、家族性高コレステロール血症通常、成人5mgを1日1回 [5]1991年12月
[10,20]2002年6月

ローコール錠10mg,20mg,30mg
[製造販売／ノバルティスファーマ株式会社]LOCHOL １錠中フルバスタチンナトリウム10.53mg,21.06mg, 31.59mg（フルバスタチンとして10mg,20mg,30mg）高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症通常、成人１日１回夕食後20mg～30mg;最大60mg 2003年６月

●コレステロール吸収阻害

ゼチーア錠10mg
[製造販売元／シェリング・プラウ株式会社]
ゼチーア錠10mg
[販売元／バイエル薬品株式会社製造販売元／シェリング・プラウ株式会社]Zetia １錠中エゼチミブ10mg 高コレステロール血症，家族性高コレステロール血症，ホモ接合体性シトステロール血症通常，成人にはエゼチミブとして1回10mgを1日1回食後経口投与する。 2007年6月

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●予後
●参考資料
■メルクマニュアル日本語版第１７版 -第02節　内分泌・代謝疾患 第15章 高脂血症
■「動脈硬化性疾患診療ガイドライン2002年版」 （2002.9刊行、日本動脈硬化学会。）全文[pdf,61p]
[Wikipedia]脂質異常症
[Wikipedia]Dyslipidemia
[Wikipedia]Hyperlipidemia
難病情報センター｜原発性高脂血症 診断・治療指針
■動脈硬化

●概要

動脈壁が肥厚し弾力性を失う複数の疾患の総称である。
　血管疾患は脳，心臓，腎臓，その他の重要な臓器，および四肢を冒し，米国および多くの西洋諸国における罹病および死亡の主要な原因となっている。米国における1994年の血管疾患による死亡は，ほぼ100万人であった（癌死の2倍，事故死の10倍）。冠動脈疾患の予防および治療により，年齢補正死亡率は，1984年から1994年の間に28.6％低下したが，冠動脈疾患と虚血性脳卒中とを合わせると，先進西側諸国における死因の第1位であり，他の諸国でも罹患率は高くなってきている。
　白人男性の冠動脈疾患死亡率は，25～34歳で約1/10,000人；55～64歳でほぼ1/100人である；この年齢相関は，病変発症に要する期間または危険因子への暴露期間によるものと考えられる。35～44歳の白人男性の冠動脈疾患死亡率は，年齢が同一の白人女性の6.1倍である。理由は不明であるが，非白人での性差はさほど顕著ではない。
　アテローム硬化は最も頻度の高い重大な血管疾患である。非アテローム硬化には細動脈硬化およびメンケベルク動脈硬化などがある。
●アテローム硬化
アテローム硬化とは中程度の太さの動脈および太い動脈の内膜下における斑点状の肥厚（アテローム）を特徴とし，血流を減少または途絶する恐れがある。　女性では，アテローム硬化の臨床症状発現率が，一般に閉経後に上昇し，同年齢の男性に近づき始める。
動脈の内側に粥状（アテローム性）の隆起（プラーク）が発生する状態。プラークは長い時間をかけて成長し血液を流れにくくしてしまったり、突然プラークが破れて血管内で血液が固まり（血栓）、動脈の内腔（血液の流れるところ）を塞ぐ場合、あるいは血栓が飛んでさらに細い動脈に詰まる（塞栓）ことで、血流を遮断し重要臓器への酸素や栄養成分の輸送に障害を来すことがある。このような状態は発生した臓器ごとに脳梗塞、心筋梗塞などといい、心臓の場合、完全に血流が遮断されていない狭心症という状態も存在するため、心筋梗塞と併せて虚血性心疾患という病名が用いられることもある。
●分類

動脈硬化症動脈が肥厚し硬化した状態を動脈硬化といい、これによって引き起こされる様々な病態を動脈硬化症という。動脈硬化の種類にはアテローム性粥状動脈硬化、細動脈硬化、中膜硬化などのタイプがあるが、注記のない場合はアテローム性動脈硬化を指すことが多い。アテローム動脈硬化症は、高脂血症や糖尿病、高血圧、喫煙などの危険因子により生じると考えられ、最終的には動脈の血流が遮断されて、酸素や栄養が重要組織に到達できなくなる結果、脳梗塞や心筋梗塞などの原因となる。

閉塞性動脈硬化症
ArterioSclerosis Obliterance (ASO) 四肢の慢性虚血を起こす疾患の代表的なものが閉塞性動脈硬化症（以下ＡＳＯ）。この病気は全身に起こる動脈硬化症により下肢への決行が障害された状態であり、最近著明に増加してきた疾患の１つ。同様に四肢の慢性虚血を引き起こす病気に血栓性閉塞性血管炎（パージャー病）があるが、この場合は血行障害の原因は血管の炎症と血栓と考えられており、頻度的にはASOよりもかなり少なく、比較的若い人に多いこと、女性には稀なこと、ヘビースモーカーに多い事、等の特徴がある。すなわち慢性動脈閉塞症の症状で外来受診の大半はＡＳＯと考えられる。
一般に硬化した動脈により、脳動脈硬化症、冠動脈硬化症、大動脈硬化症、腎動脈硬化症
、末梢動脈硬化症などに分類されます。
●疫学

●症状

アテローム硬化は有意な狭窄，血栓，動脈瘤，塞栓が併発するまで，無症候であるのが特徴である。初期には，症状および徴候は罹患組織の需要に見合った血流量を供給できないために現れる（例，労作性狭心症，間欠性跛行）。症状および徴候は，一般に，アテロームがゆっくり血管内腔に向かって成長するにつれ，徐々に発現する。しかし，主要動脈が急性閉塞した場合は，症状および徴候は劇的に現れる。

●原因～病理と発生病理

動脈硬化発症には，血管壁の炎症と酸化LDLのマクロファージへの取り込みが重要である．
　アテローム性プラークは脂質の細胞内外への蓄積，平滑筋細胞，結合組織，グリコサミノグリカンからなる。最も早期に検出できるアテローム硬化病変は脂肪線条（単球として血中から内膜内皮下層に遊走したマクロファージである脂質を貪食した泡沫細胞からなる）であり，これは，その後，線維性プラーク（結合組織で覆われた内膜平滑筋細胞および細胞内外の脂質からなる）に発展する。
　アテローム硬化性血管では収縮期の拡張能が低下しており，異常に速い波が伝播する。また，高血圧患者の動脈硬化血管においても弾性が低下しており，アテローム硬化が生じると，弾性はさらに低下する。
　アテローム硬化の発生病理に関して，2つの主要な仮説が提唱されている：脂質仮説と慢性内皮損傷仮説である。これらはおそらく互いに関連していると考えられる。
　脂質仮説とは，血漿低比重リポ蛋白（LDL）濃度の上昇によりLDLが動脈壁内へ透過し，その結果，脂質の蓄積が平滑筋細胞内およびマクロファージ内（泡沫細胞）に生じるとする仮説である。LDLは，また，増殖因子に反応して起こる平滑筋細胞過形成，および内膜下および内膜領域への遊走を促進する。LDLは，この環境下で修飾または酸化され，アテロームをより形成しやすくなる。また，小型で密なLDLコレステロール粒子は，さらに修飾および酸化されやすい。修飾または酸化LDLは単球に対して走化性を示し，単球の内膜への遊走，脂肪線条への早期出現，マクロファージへの転換と内膜下への停留を促進する。マクロファージ表面上のスカベンジャー受容体は，酸化LDLの細胞内への移動を促進し，脂質を貪食したマクロファージおよび泡沫細胞に転換させる。また，酸化LDLは内皮細胞に対して細胞毒性があり，内皮細胞の機能低下や，さらに病変が進行した場合の内皮細胞喪失の原因と考えられている。
　アテローム硬化モデルが，高コレステロール飼料で飼育されたサルにおいて検討されている。高コレステロール血症誘発1～2週間以内に，特異的受容体の誘導により，単球が動脈内皮表面に接着し，内膜下に遊走し，脂質を蓄積する（その結果，泡沫細胞となる）。平滑筋細胞も増殖し，脂質を蓄積する。脂肪線条および線維性プラークが拡大し，内腔に隆起するにつれて，内皮の退縮部位や亀裂部位で内皮下層が血液に暴露され，血小板が凝集し，壁在血栓が形成される。凝集した血小板からの増殖因子の放出により，内膜での平滑筋増殖が促進される。ほかに，血栓が器質化され，アテローム性プラークへ取り込まれることもプラーク増大に寄与している。
　慢性内皮損傷仮説とは，各種メカニズムによる内皮損傷が，内皮喪失，血小板の内皮下層への接着，血小板凝集，単球/Tリンパ球走化性，および血小板由来増殖因子，単球由来増殖因子の遊離をもたらし，これらの増殖因子により平滑筋細胞が中膜から内膜へ遊走し，そこで分裂増殖し，結合組織およびプロテオグリカンを合成し，線維性プラークを形成するという仮説である。その他の細胞（例，マクロファージ，内皮細胞，動脈平滑筋細胞）も，平滑筋過形成および細胞外マトリックス産生に関与する増殖因子を産生する。
　これら2つの仮説は密接に関連しており，互いに矛盾するものではない。修飾LDLは培養内皮細胞に対して細胞毒性を示すことから，内皮を損傷し，単球およびマクロファージを走化し，平滑筋増殖を促進する。修飾LDLは，また，マクロファージの可動性を阻害するため，マクロファージが内皮下領域で泡沫細胞に転換すると，そこに補捉される。さらに，再生内皮細胞（損傷後の）は，機能が障害されており，血漿からのLDL取り込みが多くなる。
　アテローム性プラークは成長が緩徐であり，数十年かけて高度狭窄を生じ，完全動脈閉塞へと進行する。時間経過とともにプラークは石灰化する。プラークには安定しているものもあるが，不安定なものもあり，特に脂質や炎症性細胞（例，マクロファージ）が豊富で，薄い線維性被膜に覆われているプラークは自然に亀裂や破裂が生じ，プラーク内容物が血流に暴露される。これらのプラークは不安定または易破裂性と考えられており，急性虚血イベントの発症と密接な関係がある。プラーク破裂は血栓形成を促進する；血栓は，塞栓を生じ，急速に内腔を閉塞し，心臓発作や急性虚血症候群を誘発したり，または，プラーク内に徐々に取り込まれ，プラークの段階的成長に関与する。

●原因～危険因子

　アテローム硬化の是正できない主要危険因子には，年齢，男性，若年発症アテローム硬化の家族歴などがある。是正できる主要危険因子については後述する。また，運動不足と冠動脈疾患リスク上昇との相関も強く示唆されている。性格も危険因子といわれているが，その役割については論議のあるところである。
　血清脂質濃度の異常：LDL濃度の上昇およびHDL濃度の低下は，アテローム硬化を誘発する。血清総コレステロールおよびLDLコレステロール濃度と冠動脈疾患リスクとの相関は直接的かつ連続的である。HDL濃度と冠動脈疾患リスクとは負の相関を示す。HDL低下の主な原因は，喫煙，肥満，運動不足である。低HDLと男性ホルモンおよびそれに類するステロイド（蛋白同化ステロイドを含む），β遮断薬の使用，高トリグリセリド血症，遺伝的因子との間に相関が認められている。
　コレステロール濃度および冠動脈疾患罹患率は遺伝因子および環境因子（食事を含む）の影響を受ける。血清コレステロールが低い者が，冠動脈疾患罹患率の低い国から冠動脈疾患罹患率の高い国に移住し，食習慣が変わると，血清コレステロール濃度は上昇し，冠動脈疾患のリスクは高くなる。
　高血圧：拡張期または収縮期血圧の上昇は脳卒中，心筋梗塞，ならびに心不全および腎不全の危険因子である。コレステロール濃度の平均値が低い人々では，高血圧に伴うリスクは低い。
　喫煙：喫煙は，末梢動脈疾患，冠動脈疾患，脳血管疾患，および動脈血行再建術後のグラフト閉塞のリスクを上昇させる。喫煙は，特に心血管疾患のハイリスク患者には危険である。冠動脈疾患のリスクと1日の喫煙本数との間には用量相関が認められている。受動喫煙も，冠動脈疾患のリスクを上昇させる。男女ともリスクがあるが，女性の方がリスクが高い。ニコチン，その他のタバコ由来化学物質は血管内皮に対して毒性がある。
　喫煙はLDL濃度を上昇，HDL濃度を低下させ，血中一酸化炭素を上昇させ（このため，内皮低酸素状態をもたらすと考えられる），アテローム硬化により既に狭窄している動脈の血管収縮を促進する。また，血小板の反応性も高めるが，これは，血栓形成を促進し，血漿フィブリノーゲン濃度およびHctを上昇させ，その結果，血液粘性は上昇する。
　糖尿病：インスリン依存性およびインスリン非依存性糖尿病の両者において，血中脂質異常や結合組織の糖化などの広範な代謝異常の一部として，アテローム硬化のより早期のより広範な進展が認められる。高インスリン血症は血管内皮を損傷する。女性では，糖尿病は特に強力な危険因子であり，女性ホルモンの保護作用を明らかに打ち消す。
　肥満：肥満，特に男性における体幹の肥満は冠動脈疾患の独立した危険因子であることを認めた研究もある。高トリグリセリド血症は，一般に肥満，糖尿病，インスリン抵抗性と相関が認められ，低LDLまたはHDLの人，および非高齢者では，重要な独立した危険因子のようである。全てのトリグリセリドの上昇が必ずしもアテローム硬化を引き起こしやすいわけではない。より小型でより密な超低比重リポ蛋白粒子は，さらにリスクを高くする。
　運動不足：運動不足の日常生活と冠動脈疾患リスク上昇との間に相関を認めた研究がいくつかあり，また，定期的な運動による予防効果を認めた研究もある。
　高ホモシステイン血症：遺伝性のホモシステイン代謝低下による血中ホモシステイン濃度の上昇は，血管内皮損傷をもたらし，血管のアテローム硬化を生じやすくする（202章，および132章の「高ホモシステイン血症」参照）。
　肺炎クラミジア感染：肺炎クラミジア感染またはウイルス感染は内皮損傷および慢性血管炎に何らかの役割を果たし，アテローム硬化を引き起こす。

●診断

アテローム硬化は，危険因子および症状と徴候から疑われるが，これらがほとんど認められない場合もある。アテロームによる閉塞は，動脈造影またはドプラ超音波検査により確定診断が下されることが多い。特定の臨床所見による診断（例，冠動脈疾患）については，本書の別の個所で述べられている。
　高脂血症では，脳（一過性脳虚血発作，脳卒中），心臓（狭心症，心筋梗塞），腸，下肢（間欠性跛行）を冒す早発性閉塞性アテローム硬化の症状および徴候が出現することが多い。高脂血症，特に，家族性高脂血症では，黄色腫（手および肘のしわ，および腱鞘に沿って）および黄色板症が，認められることがある。アルコール症の有無にかかわらず，急性膵炎の発作が再発する場合は，高トリグリセリド血症が示唆される。高脂血症または60歳前の心血管疾患の発症の家族歴は，早発性アテローム硬化を検索する理由となる。

●検査

どの血管の動脈硬化症を診断するかによっても診断法は異なっており、血管撮影法以外に、脳動脈硬化症では眼底動脈検査・エックス線CT検査・超音波ドプラー法・超音波断層法・各種脳血流検査法、冠動脈硬化症では心電図や心筋シンチ法、腎動脈硬化症では腎機能検査・腎動脈ドプラー法、大動脈硬化症ではエックス線CT検査、末梢動脈硬化症ではアイソトープを用いた血管撮影法などが、それぞれ診断に用いられています。

検査機器検査項目説明備考

血管撮影血管造影検査はカテーテルと呼ばれる細いチューブを血管に挿入し、そこから造影剤を注入して血管内腔を撮影します。
通常のＸ線写真では血管は写らないため、その中にＸ線が透過しない物質である造影剤を注入して血管の形態や血流状態を連続的に撮影することにより、動脈あるいは静脈の病変を診断する検査です。
おもに行われるのは動脈の選択的血管造影で、カテーテルという管を血管内の任意の分岐まで進めていき、必要な領域のみに造影剤を注入して撮影を行います。また、検査だけではなく、心筋梗塞などで狭くなった血管や詰まってしまった血管に対して、バルーンカテーテルで血管を拡張させる血管形成術や、腫瘍などが栄養にしている血管を止めてしまう血管塞栓術や腫瘍近くの血管まで挿入して直接薬を流す動注化学療法などの治療（ＩＶＲ）も併行して行われることがあります。

冠動脈CT血管撮影（CTA）今では、造影剤を静脈注射するCT血管撮影（CTA）でもカテーテル法に近い画像が得られます。CTでは血管壁の石灰化プラーク（すでに説明した動脈硬化斑と呼ばれるかたまりに石灰が付いたもの）や、ステント（冠動脈の狭くなった部分を広げておく金網状の筒）が白く見えすぎて、その部分を調べにくいのが欠点ですが、おおよその血管の様子は同じように見えていることがおわかりいただけると思います。

UNEXEF18G[㈱ユネクス]等 FMD検査（血流依存性血管拡張反応検査）ベッドに仰向けで横になってもらい、右上腕部にカフを巻いて5分間完全駆血します。その後、駆血解除を行い、上腕血管の拡張具合をエコーで観察し、内皮機能の低下を評価します。　検査時間は15分程度です。
　カフにて5分間完全駆血後に血流を再開させると、血流が血管内皮を刺激し、血管拡張物質を放出します。それによって血管が拡張します。血管内皮機能が低下していると安静時と比べ血管の拡張具合に変化が見られません。このようにして血管内皮機能を検査することにより動脈硬化を評価します。

APGによる反応性充血検査（血管内皮機能検査）血管の障害の始まり、つまり「動脈硬化」の始まりが血管内皮機能の低下であることがわかっています。　この動脈硬化の初期段階である内皮機能異常を調べる検査がAPG（エアープレチスモグラフィ）による反応性充血検査です。検査時間は約10分程度です。

血圧脈派検査装置血圧脈波検査（PWV）血圧脈波検査は血管壁硬化度、つまり血管の硬さが分かるPWV（脈波伝播速度）と、血管のつまり具合が分かるABI（上腕と足首の血圧比）を測定します。 5分程度

頚動脈超音波検査頚動脈は首の左右に一本ずつあり、脳に血液を送っている血管で、動脈硬化の好発部位であることから、頚動脈の動脈硬化の程度から全身の動脈硬化の進行をおおむね把握することができます。　頚動脈超音波検査は早期の動脈硬化を発見し、心疾患・脳卒中の予防に極めて有用な検査方法です。
　超音波装置という機械で、頚動脈の血管壁の状態（厚み）、血管壁の変性（プラーク・血栓の有無）、血流速度や血流波形などを観察します。

血管内ＯＣＴイメージングシステム[株式会社　グッドマン] ＯＣＴ画像診断装置内部の光ファイバーから近赤外線を血管壁に照射する血管内光断層撮影用カテーテルを用いて、光干渉断層撮影法（OCT：Optical Coherence Tomography）により、冠動脈における血管内腔及び血管壁表層を画像化し検査する。血管内の観察にOCTを利用した本邦初の医療機器である。承認H19.9.28
;資料

血管内ＯＣＴイメージワイヤー[株式会社　グッドマン] 血管内光断層撮影用カテーテル

●予防

アテローム硬化による心血管と脳血管の合併症，およびそれに伴う動脈血栓を予防するには，アテローム硬化自体を予防することが最も効果的な方法である。アテローム硬化の可逆的危険因子には，血清脂質濃度の異常，高血圧，喫煙，糖尿病，肥満，運動不足，高ホモシステイン血症があり，また，おそらく肺炎クラミジア感染も危険因子である。これらの危険因子およびアテローム硬化の原因，発生病理，および経過におけるその役割に関する理解が進めば，不顕性または顕性のアテローム硬化性疾患に対して，より焦点を絞った介入が可能となり，ひいては，罹患率および死亡率のさらなる低下につながると考えられる。
　血清脂質濃度の異常：血清LDLコレステロール濃度を低下させると，冠動脈疾患の進行が遅くなり，あるいは退縮が起こり，冠動脈イベントが減少することが，少なくとも20以上の無作為臨床試験で認められている。冠動脈疾患リスクがより高い患者（すなわち，その他の危険因子，例えば，高血圧，喫煙習慣をもつ患者），またコレステロール濃度が最も高い患者で，有用性は最も大きい。また，冠動脈疾患患者では，血清LDL濃度の低下はたとえLDL濃度が上昇していなくとも有用である。最近の臨床試験では，コレステロールを下げるためにスタチン系薬剤を使用し，心血管死亡率および全死亡率の有意な低下を認めた。また，スタチン系薬剤は，動脈バイパスグラフト術後でLDLコレステロール濃度が高い患者の冠動脈疾患の進行を遅延させる（血管造影で示されている）。軽症，中等症，重症高コレステロール血症のスクリーニングおよび治療指針については，「高脂血症」で述べられている。
　高血圧：高血圧患者の治療は，脳卒中を減少させ全死亡率を低下させるが，冠動脈イベントに対する効果はさほど顕著でない。全ての降圧試験についてのプール分析結果では，リスク低下は，脳卒中40％，心筋梗塞8％，心血管死10％であった。
　喫煙：できる限り，禁煙を奨励するべきである。禁煙した人では，喫煙期間に関係なく，リスクは喫煙継続者の2分の1である。禁煙はまた，末梢血管疾患患者の罹患率および死亡率を低下させ，冠動脈バイパス術後および心筋梗塞既往患者の死亡率を低下させる。
　糖尿病：厳重な血糖値コントロールは糖尿病微小血管合併症のリスクを低下させるが，大血管疾患およびアテローム硬化に対する効果についてはよくわかっていない。糖尿病患者には，高脂血症および高血圧がよくみられるが，これらの危険因子は高インスリン血症とともに冠動脈疾患のリスクを上昇させる。
　肥満：減量はHDL濃度を上昇させるため，可能であれば減量を奨励すべきである。
　運動不足：定期的な適度の運動がハイリスク患者の臨床症状を軽減し死亡率を低下させることがいくつかの無作為臨床試験において認められている。また，定期的な運動は，心筋梗塞発症率および死亡率を低下させることが報告されているが，その相関に因果関係があるのか，あるいは，単に健康な者ほど，定期的に運動をすることを示しているに過ぎないのかは不明である。定期的な運動はHDL濃度を上昇させ，血圧を低下させる。
　高ホモシステイン血症：高ホモシステイン血症は，血漿ビタミンB濃度の低下の有無にかかわらず，また，ビタミンB補充の有無にかかわらず，葉酸投与によって是正される。しかし，この治療が有用か否かは不明である。
　肺炎クラミジア感染：アテローム硬化およびその合併症における感染および炎症の役割について，解明が進んでいる。抗生物質投与がこの感染の臨床症状を改善する効果があるかどうかを調べるために，現在臨床試験が行われている。

●治療

すでに起こってしまったアテローム硬化の治療は，その合併症に対して行われる（例，狭心症，心筋梗塞，不整脈，心不全，腎不全，虚血性脳卒中，末梢動脈閉塞）。
●LDLアフェレーシス[LDL吸着療法]
アフェレーシスとは，透析による治療方法で、血液中から病気の原因となる因子や細胞を除去し，病態の改善をはかる治療法のことである．LDLアフェレーシスとは，血液中の低比重リポ蛋白質（LDL：low density lipoprotein）を除去することにより，重度の冠動脈疾患や閉塞性動脈硬化症などの動脈硬化性疾患や，ネフローゼ症候群の治療を行う方法である．血液中のコレステロール量は急激に減少するがすぐに元に戻ってしまうため、2週間に1度は治療を行う必要がある。しかし、これも根本的な解決には至らない。
cf. 吸着型血漿浄化器リポソーバー LA-15[カネカメディックス]
CF. 日本アフェレシス学会
●PCI後再狭窄と薬剤溶出ステント
動脈硬化などで血流が阻害されると、心疾患、脳血管疾患を含め、全身に影響を及ぼす。そうした中、カテーテルを使って血栓にできた血流を再開、改善させるインターベンション治療が、低侵襲に治療効果が得られることなどから注目を集めている。 2004年3月に厚生労働省の薬事承認を得て、本邦での使用が可能になった薬剤溶出ステントは海外で実施された臨床試験等において、急性期だけでなく長期にわたる再狭窄の発生を継続して低減させることが報告されている。虚血性心疾患（狭心症など）の患者にとっても病気の再発のリスクが低減され、長期にわたり効果を継続できる治療法であると注目されている。冠動脈ステントは心臓病治療で最も一般的に使用されている医療機器であり、日本では全冠動脈治療術症例の約8割前後にステントが使用されている。しかしながら従来のステント治療では20%～40%の頻度で再狭窄が起こり、再治療が余儀なくされており、この「再狭窄」を減らすことがステント治療において大きな課題となっていた。そこで登場したのが薬剤溶出ステントで従来のステントに薬剤を塗布することにより、再狭窄の原因となる細胞の増殖を抑制する。その結果、再狭窄による再治療のリスクを低減することが可能となった。
海外において薬剤溶出ステントは、2002年4月より欧州にて販売開始され、2003年4月には米国での臨床使用が可能となっています。既に全世界80カ国で販売され、90万人(2004年11月)を超える患者の治療に薬剤溶出ステントが使用されている。
●血栓吸引カテーテル
今までの急性心筋梗塞症に対する冠動脈形成術は、冠動脈の閉塞部位を風船で広げ、多くの場合引き続いてステントとよばれる金属製のチューブを植え込み、血管を内側から支えるというものでした。もちろんこうした方法のみで良好な経過をたどる場合が多いのですが、なかには風船やステントが広がる時に生じる微細な血栓や粥腫が原因で、血液が心筋へきちんと流れなくなる現象（slow flowやno-reflow）が起こることがあります。末梢保護デバイスとは、血栓や粥腫が血管の末梢へ流れないようにあらかじめ病変部よりも先の方で別の風船を広げ、血液の流れをせき止めておいてから病変部を風船でふくらませたり、ステントを留置するものです。その結果生じた微細な血栓や粥腫は別の風船でせき止められたところに集まります。それらを吸引カテーテルで吸って体外に除去します。十分に吸入ところでせき止め用の風船をしぼませます。
　これに対して血栓吸引療法とは、せき止める風船を使用せず、吸引カテーテルを病変まで深く挿入して血管を閉塞している血栓を直接吸引し、体外に除去しようというものです。末梢保護デバイスに比べて、簡便で迅速に使用できるというメリットに加え、最近は以前のものよりも通過性や吸引力が増強されたものが市販されています。現在はこの血栓吸引療法を積極的に行い、ほぼすべての症例で良好な結果が得られています。

●薬物治療

●予後

●血管再生医療

血管の再生治療は，大別して血管新生因子による遺伝子治療と細胞移植治療に分けられる．両手法とも動物実験では有効な結果が得られ，ヒトでの臨床試験の段階に入っている．しかし一方で，前者は大規模臨床試験での効果が期待されていたほどではない例が多く，後者の効果は細胞移植により惹起されるサイトカイン分泌によるものであるという報告もある．それぞれの治療法について，その機序や効果をもう一度整理し直す時期に来ている．
本邦の心臓血管外科領域では，これまでに約80種もの人工血管が使用されているが，遠隔期の石灰化，再狭窄，抗血栓性，耐久性，生体適合性，安全性等において問題点があり，理想的な人工血管はいまだ開発されていない。
　そこで東京女子医科大学では，こうした問題点を克服すべく，ティッシュエンジニアリング技術を用いた再生血管の開発，臨床応用をめざし，基礎実験を継続してきた。　再生血管は自己細胞を用いて作成されるため，拒絶反応の可能性はなく，生きた自己細胞が存在するため，より長い耐久性が期待でき，最終的に異物が残存せず内腔も完全に内皮化されるため，移植後，長期間の抗凝固療法を必要としない。さらに，自己組織のため，成長の可能性が高く，理想的な血管であると考えている。
from 血管の再生 by 日比野成俊、新岡　俊治 (東京女子医科大学日本心臓血圧研究所・心臓血管外科 )

●非アテローム硬化性動脈硬化

大動脈およびその主要分枝における動脈硬化では，線維化および何らかの内膜肥厚が加齢とともに出現し，弾性板の脆弱化および破壊が起こる。中膜（平滑筋層）はある程度萎縮し，大動脈またはその1枝またはそれ以上の分枝の内腔は拡大する（拡張症）が，これから動脈瘤が生じる可能性がある。高血圧は大動脈アテローム硬化および動脈瘤形成に重要な役割を果たしている。内膜損傷，拡張症，潰瘍が生じる可能性があり，それが血栓形成，塞栓，血管完全閉塞を引き起こす場合がある。
　血管壁の全体的な弾性喪失は，血管を脆弱化し，血管壁の層に沿った血液の縦の解離を引き起こしやすくする。この過程は大動脈解離と呼ばれる。
　細動脈硬化とは，中膜の肥大および硝子様変性を伴う内膜下線維化で，細い筋性動脈や細動脈に出現する。高血圧は主要な因子である。
　メンケベルク動脈硬化（中膜石灰化硬化）では，長い年月をかけ中膜平滑筋に斑状変性が生じ，巣状石灰化を伴い，骨形成をも伴うこともある。ときに，血管の一部が内腔の狭窄を伴うことなく硬く石灰化した管に変化することがあるが，臨床的意義はほとんどない。
●参考資料
●メルクマニュアル第17版日本語版 -201章 アテローム動脈硬化
[Wikipedia]閉塞性動脈硬化症　ASO: arteriosclerosis obliterans
[Wikipedia]動脈硬化症
[Wikipedia]Arteriosclerosis
[Wikipedia]atherosclerosis
[Wikipedia]Intermittent claudication　間歇性跛行
特集　動脈硬化症　-成因解明と治療のフロンティア-[最新医学 61巻10号(通巻766号）,2006]
●データ

■Switch OTC
　英国で2004.7 Zocor Heart-Pro[Merck Sharp & Dohme]が発売された、これが世界初のスタチンOTC薬。
　米国では,FDA諮問委は2000.7の拒否に続き、2005.1でも再びMevacor Rx-To-OTC Switchを拒否。

●米国FDA諮問委


CDER■Endocrinologic and Metabolic Drugs
 - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder07.htm#EndocrinologicMetabolic
Endocrinologic and Metabolic Drugs 2006 | 2005 | 2004 | 2003 | 2002 | 2001
FDAAdvisorycommittee.com: Endocrinologic and Metabolic Drugs

ML 開催日 議題 備考
　 2005.01.14 Merck/J&J Mevacor Rx-To-OTC Switch Day 2
※[審議結果]OTC Switchは否認。　Mevacor Dailyの商品名で販売予定だった20mg製剤のOTCは、20-3で否認。　否認理由は、患者による治療の自己選択が不可、そして長期使用・試験への対応不可。 Mevacor
　 2005.01.13 Merck/J&J Mevacor Rx-To-OTC Switch Day 1 Mevacor
　 2000.07.14 Pravachol OTC Switch For Cholesterol Reduction
※[審議結果]OTC Switchは否認。 　
　 2000.07.13 Mevacor OTC Switch For Cholesterol Reduction
※[審議結果]OTC Switchは否認。 　





●学術雑誌

Are OTC Statins Ready for Prime Time?
 - Mike Mitka; JAMA 292(3)317-318(Jul 21,2004) 
Switching prescription drugs to over the counter 
 -Willingness to buy statin over the counter is not related to risk of heart disease 
 - BMJ  2005;330:905-906 (16 April),  Letter from editor
Statins and Over-the-Counter Availability
 - Brian L. Strom, M.D., M.P.H.  NEJM 352(14):1403-1405(April 7, 2005) 
   米国のスイッチOTC一覧あり(年度)


Over-The-Counter Statins: A New Controversy[2005.4.27]
 - Jonathan Abrams: Medscape




●ニュース

The worlds first OTC statin was launched in July 2004, with the approval of Zocor Heart-Pro in the UK. 
特許満了後 12 ヶ月におけるジェネリック・シンバスタチンの売上は、シンバスタチン
の POM（Pharmacist Only Medicines）売上の 80% を占めるまでになりました。
 FROM 市場調査報告書：英国のスタチンのスイッチ OTC 化[2004.11]
2006年の主な成長要因の二つめは、価格の安いジェネリック医薬品に対する処方件数が増加したことです。処方件数が増加した治療分野はたくさんありますが、その中でも特に脂質調整薬、抗うつ剤、鼻用吸入ステロイド薬の新しいジェネリック医薬品の登場によって、これらの薬効群の薬剤は目覚しい2桁の伸びを記録しました。2006年にはノーブランドのジェネリック医薬品の処方件数は13％増加、売上は22％成長。成長の原動力になったのは、ゾコールRのジェネリック薬であるテバ社のシンバスタチン（売上9億1100万ドル）、プラビックスRのジェネリック薬であるアポテックス社のクロビドグレル（9億200万ドル）、ゾロフトRのジェネリック薬であるグリーンストーン社のセルトラリン（4億8000万ドル）です。特許権の保護の期限が切れ、ジェネリック医薬品薬との競争にさらされたブランドにはこの他、プラバコールR、フロナーゼR、モービックRがあります。
from IMSヘルスレポート:2006年の米処方薬売上高8.3％増の2749億ドルに[2007.3.8]
薬効の中でトップにランクした脂質調整薬は、主要な市場でシンバスタチンとプラバスタチンの特許期限が切れたにもかかわらず、7.5％増で352億ドルに達しました。新しいジェネリック医薬品の参入に加えて、クレストールRやバイトリンRなどの革新的な製品が成長し、アメリカのメディケア・パートＤの受給者の間で脂質調整薬の需要が伸びていることもあり、この薬効の売上高は上昇し続けています。
from ＩＭＳレポート:2006年の世界医薬品売上高は7％増の6430億ドル [2007.3.20]
市場調査報告書：スイッチ OTC 薬（Rx-to-OTC）[2005.10]
　－Zocor Heart-Pro (simvastatin) in the UK
■海外の治験薬パイプライン
●[PhRMA: 米国製薬協]New Medicines in Development[2008.3.28現在]

・スタチンの新規探索は既に終了
・新しい系統では、CEPT阻害剤の製品化見込みが最も高い。　MTP阻害薬、PPAR作動薬、Lp-PLA2阻害剤の見込みは
臨床試験結果待ち。
・既存薬の範疇では、Fenofibrateとの配合剤とナイアシンとの配合剤の開発が活発で、既に承認にこぎ着けている。

★Hypercholesterolemia[11製品]17

●AEGR 733(BMS-201038) Bristol-Myers Squibb(Originator)/Aegerion Pharmaceuticals(Licensee) 米III Hypercholesterolemia
(治療が難しい遺伝性高コレステロール血症の患者の、有望な新しい治療法。　従来の治療法が有効でなく、ハイリスクの状態である、ホモ接合性家族性高コレステロール血症の患者の、悪玉 （ LDL ） コレステロール値を51%減少。ミクロゾームトリグリセリド転移蛋白阻害剤) MTP阻害薬
Atorvastatin/fenofibrate LifeCycle Pharma(Originator) 米II Hypercholesterolemia 
BTG 511 British Technology Group(Originator)/米BTG(Licensee) 米II Hypercholesterolemia 
DITPA Titan Pharmaceuticals(Originator) 米II Hypercholesterolemia
(経口甲状腺ホルモン誘導体；強力かつ心拍数増加のないコレステロール低下剤として開発) 
Ezetimibe Schering-Plough(Originator)/Merck & Co(Originator)/Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals(Licensee) 米III Hypercholesterolemia 
★FM VP4 Forbes Medi-Tech(Originator) 米欧II終了 Hypercholesterolemia
(コレステロール吸収阻害剤；9%のLDL cholesterol低下、安全性プロフィルは優れる) CETP阻害剤
●Laropiprant/niacin(MK0524A;CORDAPTIVE) Merck & Co(Originator) 米申請2007.8.29 Hypercholesterolemia
(メルク社では動脈硬化症治療薬と位置づけ) 配合剤see MK0524b
MD 0727 Microbia(Originator) 米II Hypercholesterolemia
(コレステロール吸収阻害剤;強力かつ安全) 
●mipomersen sodium(ISIS 301012) Isis Pharmaceuticals(Originator) 米II Hypercholesterolaemia
(コレステロールを運ぶのに必要なapoB-100の合成を阻害するアンチセンス阻害剤；高心管リスクの脂質低下剤としてブロックバスター期待) Genzymeが全世界権利
★Pitavastatin Nissan Chemical Industries(Originator)/Kowa(Licensee)/Daiichi Sankyo Company(Licensee) 米III Hypercholesterolemia 
Raloxifene Eli Lilly(Originator) 米Clinical Hypercholesterolemia 
■リスト除外(2007.6.4以降)
CDT-fenofibrate SCOLR 米I Hypercholesterolaemia
Lipofen(TM)/Fenofibrate Cipher Pharmaceuticals 米Preregistration Hypercholesterolaemia
HE 2200 Hollis-Eden Pharmaceuticals 米II Hypercholesterolaemia
Torcetrapib/atorvastatin Pfizer 米III中止 Hypercholesterolaemia 大型CETP阻害剤



★Hyperlipidemia[12製品]16

●Anacetrapib（MK-0859） Merck & Co(Originator) 米II Hyperlipidemia
血圧を上昇させることなくHDL-Cを上げ、かつLDLコレステロール（LDL-C）を下げることによって脂質管理を行う CETP阻害剤
●Choline fenofibrate(ABT-335) Solvay(Originator)/Abbott Laboratories(Licensee) 米申請 Hyperlipidemia
次世代enofibrate 
Dalcetrapib(JTT-705;R1658) Japan Tobacco(Originator) 米II Hyperlipidemia CEPT阻害薬
★Fenofibrate/pravastatin(Pravafen) Galephar Pharmaceutical Research(Originator)/Sciele Pharma
(Scieleが2007.2米加メキシコで独占開発権獲得) 米III Hyperlipidemia 
★Lapaquistat(TAK 475) Takeda(Originator)武田 米III Hyperlipidaemia
(HMG-CoA還元酵素の下流にある「スクワレン合成酵素」を抑制し、細胞内のコレステロール含量を減らしLDL受容体を up regulation させて、血液からのコレステロール取り込みを図る。)  
●Laropiprant/niacin/simvastatin(MK-0524B) Merck & Co(Originator) 米III Hyperlipidemia
(メルク社では動脈硬化症治療薬と位置づけ)
HDLコレステロール（HDL-C）を上昇させ、トリグリセリドを低下させる新しいアプローチを組み合わせた薬物候補。MK-0524Bの新薬承認申請は2008年に予定 配合剤see MK-0524A
MB 07811 Metabasis Therapeutics(Originator) 米I Hyperlipidemia 
MBX 8025 Ortho-McNeil(Originator)/Metabolex(Licensee) 米II Hyperlipidemia 

★Pitavastatin(NK-104) Nissan Chemical Industries(Originator)/Kowa(Licensee)/米Daiichi Sankyo Company(Licensee) 米III Hyperlipidemia 
RBx 10558 Ranbaxy Laboratories(Originator) 米I Hyperlipidemia 
Rimonabant sanofi-aventis(Originator) 米III Hyperlipidemia 
●Rosuvastatin/choline fenofibrate AstraZeneca(Originator)/Abbott Laboratories(Originator) 米III Hyperlipidemia Abbottが開発
■リスト除外(2007.6.4以降)
CP 778875 Pfizer 米II中止 Hyperlipidaemia
Docosahexaenoic acid Martek Biosciences 米Clinical Hyperlipidaemia
GW 501516 GSK 米II Hyperlipidaemia
(peroxisome proliferator-activator receptor (PPAR) agonist)
L 410198  米Clinical Hyperlipidaemia
Prasterone  米II Hyperlipidaemia
QC-BT16  米II Hyperlipidaemia
RWJ 800025  米I Hyperlipidaemia
Torcetrapib/atorvastatin Pfizer 米III中止 Hyperlipidaemia 大型CETP阻害剤
avasimibe Pfizer 米III中止 Hyperlipidaemia
(ACAT inhibitor)
PD-072953 (CI-1027) Pfizer 米II中止 Hyperlipidaemia
extended-releasr niacin/lovaststin Kos Pharmaceuticals 米申請中止 Hyperlipidaemia




★Hypertriglyceridaemia[2製品]

■リスト除外(2007.6.4以降)
Implitapide(BAY 13-9952,AEGR-427) Bayer/AEGERION PHARMACEUTICALS, INC 米II Hypertriglyceridaemia
(an inhibitor of microsomal triglyceride transfer protein (MTP), a key enzyme involved in the assembly and release of cholesterol and triglyceride from the liver and intestinal tract.)
Torcetrapib/atorvastatin Pfizer 米III中止 Hypertriglyceridaemia 大型




★Lipid metabolism disorders[4製品]17

KS 01017 Abbott Laboratories(Originator) 米I Lipid metabolism disorders 
R 1664 Roche(Originator) 米I Lipid metabolism disorders 
SLx 4090 Surface Logix(Originator) 米II Lipid metabolism disorders 
Sobetirome University of California at Los Angeles(Originator)/EndoChem(Originator) 米I Lipid metabolism disorders 
■リスト除外(2007.6.4以降)
Fenofibrate/rosuvastatin calcium - fixed dose combination  米Clinical Lipid metabolism disorders
GW 501516 GSK 米II Lipid metabolism disorders
(dyslipidemia(peroxisome proliferator-activator receptor[PPAR] delta agonist))
GW 590735 GSK 米II Lipid metabolism disorders
/Dyslipidemia(peroxisome proliferator-activator receptor (PPAR) agonist)
LY 518674 Lilly 米I/II Lipid metabolism disorders
MK 0354 Merck & Co 米II Lipid metabolism disorders
Muraglitazar
(Pargluva(R)) BMS 米Clinical 中止 Lipid metabolism disorders
(インスリン抵抗性を改善するPPARγと中性脂肪を下げるPPARαの両方を働きを期待されたが、PPARγ選択的な経口血糖降下薬塩酸ピオグリタゾン（アクトスR）より死亡及び心血管イベントの増加を理由に治験中止された。)
●Simcor(TM)/(Niacin/simvastatin)旧名KS 01-019 Abbott/Kos Pharmaceuticals→Abbottに買収 米承認2008.2.15 Lipid metabolism disorders
QRX 431  米I Lipid metabolism disorders




★Atherosclerosis[19製品]53

Anacetrapib（MK-0859） Merck & Co(Originator) 米II Atherosclerosis CETP阻害剤
CP 800569 Pfizer(Originator) 米I Atherosclerosis 
●Darapladib(SB-480848) Human Genome Sciences(Originator)/GlaxoSmithKline(Originator) 米II Atherosclerosis
an inhibitor of Lp-PLA2 (lipoprotein-associated phospholipase A2) for the treatment of atherosclerosis Lp-PLA2阻害剤
Fibroblast growth factor-2 Novartis(Originator) 米II Atherosclerosis 
GSK 856553 GlaxoSmithKline(Originator) 米I Atherosclerosis p38 kinase inhibitor
Irbesartan sanofi-aventis(Originator)/Bristol-Myers Squibb(Licensee) 米Clinical Atherosclerosis 
K 604 Kowa(Originator) 米I Atherosclerosis 
MK 0859 Merck & Co(Originator) 米II Atherosclerosis 
MK 0633 Merck & Co(Originator) 米II Atherosclerosis 
MK 6213 Merck & Co(Originator) 米I Atherosclerosis 
MK 1903 Merck & Co(Originator) 米I Atherosclerosis 
MLN 1202 Millennium Pharmaceuticals(Originator) 米II Atherosclerosis 
Niacin receptor agonist Arena Pharmaceuticals(Originator)/Merck & Co(Licensee) 米I Atherosclerosis 
PF 3185043 Pfizer(Originator) 米I Atherosclerosis 
Rifalazil(KRM-1648) Kaneka(Originator)/ActivBiotics 米II Atherosclerosis
(抗結核剤rifamycin誘導体；ActivBiotics社は、末梢動脈疾患（PAD）に関連する間欠性跛行に対するRifalazilの効果を評価するようにデザインされた2つの第3相試験の1つ・PROVIDENCE-1を開始) 
Rilapladib Human Genome Sciences(Originator)/GlaxoSmithKline(Originator) 米I Atherosclerosis Lp-PLA2阻害剤
Rimonabant sanofi-aventis(Originator) 米III Atherosclerosis
(抗肥満剤として承認) 
Succinobucol(AGI-1067) AtheroGenics(Originator) 米III Atherosclerosis
(&糖尿病P3;抗酸化・抗炎症；プラーク形成上の酸化LDL形成阻害作用) 
AGI-1067 Astrazeneca 欧米III中止 Atherosclerosis
(Anti.atherogenic) 2007.4 AtheroGenicsとの提携解消
Varespladib(LY315920-Na;S-5920) Shionogi(Originator)/Eli Lilly(Originator) 米II Acute lung injury(当初敗血症が主適応)
Atherosclerosis sPLA2阻害剤
VIA 2291 Abbott Laboratories(Originator)/VIA Pharmaceuticals 米II Atherosclerosis
(動脈硬化伸展上重要な炎症仲介物質ロイコトリエンの生合成における重要な酵素・5-LOの阻害剤;急性冠症候群と頚動脈内膜切除術患者を対象にしたVIA-2291の第2相試験) 
VT 111 Viron Therapeutics(Originator) 米II Atherosclerosis
(抗血管炎症；動脈硬化のプラーク形成抑制) 

■リスト除外(2007.6.4以降)
681323
(p38 kinase inhibitor) GlaxoSmithKline 米II Atherosclerosis
(also chronic obstructive pulmonary disease -COPD, neuropathic pain & rheumatoid arthritis) p38 kinase inhibitor
AC 3056 Amylin Pharmaceuticals 米I Atherosclerosis;atherosclerosis-related cardiovascular disease
APP 018  米I Atherosclerosis
AtherosclAerosis vaccine AVANT Immunotherapeutics 米II Atherosclerosis
Atorvastatin  米Clinical Atherosclerosis
AZD 2479(AVP-26452) Astrazeneca/Avanir Pharmaceuticals 米II中止 Atherosclerosis
(dyslipidaemia)
(reverse cholesterol transport enhancer) 契約2005.7解消2007.3
AZD 6610 Astrazeneca 欧米III中止 dyslipidaemia
(PPAR alpha with “partial gamma”)
C 6100  米I Atherosclerosis
C 6872  米I Atherosclerosis
C 8834 Merck 米II Atherosclerosis
CP 778875 Pfizer 米II中止 Atherosclerosis
ET 216 Pfizer 米II Atherosclerosis 2007H2中止
ET 642 Pfizer 米II Atherosclerosis 2007H2中止
ETC 1001 Pfizer 米I Atherosclerosis
ETC 588 Pfizer 米II Atherosclerosis
Goxalaplatib  米I Atherosclerosis
GW 501516 GSK 米II Atherosclerosis
Dyslipidemia/(peroxisome proliferator-activator receptor (PPAR) agonist)
GW 590735 GSK 米II Atherosclerosis
Dyslipidemia/(peroxisome proliferator-activator receptor (PPAR) agonist)
LXR 623  米I Atherosclerosis
LY 518674 Lilly 米II Atherosclerosis
MK 0354 Merck & Co 米I/II Atherosclerosis
Motexafin lutetium
(Antrin(R) Injection/Lu-Tex) Pharmacyclics, Inc 米II Atherosclerosis
(a photosensitizer that selectively accumulates in atheromatous plaque where it can be activated by far-red light.)
PF 3052334 Pfizer 米I中止 Atherosclerosis 2007H1中止
PF 3491165 Pfizer 米I中止 Atherosclerosis 2007H1中止
PF 807925 Pfizer 米I中止 Atherosclerosis 2007H1中止
QRX 401  米I Atherosclerosis
Terutroban sodium  米Clinical Atherosclerosis
Torcetrapib(CP-529414) Pfizer 米II中止 Atherosclerosis
(CETP阻害剤)リポ蛋白のLDLとHDLの間でコレステロールを交換するCETPを阻害し、HDLコレステロールを増やす薬。血圧が上がり心血管事故が増え、投与群の方が死亡（トルセトラピブRとリピトールRの併用群82例対リピトールR群51例、各群約7500名）が多かったので2006年（平成18年）12月開発が中止された。 大型CETP阻害剤
Zileuton   Atherosclerosis



★その他

●AB 335/rosuvastatin calcium - fixed dose combination Astrazeneca 米III(2009H2申請予定) dyslipidaemia  
AZD4121 Astrazeneca 欧米P2 dyslipidaemia
(cholesterol absorption inhibitor) 
  
■個別製品とメーカー戦略
●臨床成績からみた個別薬剤の効果

●血清脂質の低下率

製品 成分 TC LDL-C TG 備考
エラスチーム錠[製造販売元／エーザイ株式会社]Elaszym エラスターゼES 
シンレスタール錠、細粒50%[製造販売元／第一製薬株式会社]Sinlestal プロブコール 15-19% 20% 
エパデールカプセル300[製造販売元／持田製薬株式会社] イコサペント酸エチル 3-6% 14-20% 
コレキサミン錠[輸入販売元／杏林製薬株式会社]CHOLEXAMIN ニコモール 5-10% 
コレバイン錠500mg／コレバインミニ83％ [製造販売元／三菱ウェルファーマ株式会社] コレスチミド 12% 21.9% 

ベザトールＳＲ錠100mg,200mg [製造販売元／キッセイ薬品工業株式会社 エフ・ホフマン・ラ・ロシュ社提携品]BEZATOL SR ベザフィブラート徐放錠 11-19% 12-21% 30-57% 
トライコアカプセル67mg,100mg[製造販売元／大正薬品工業株式会社 販売／帝人ファーマ株式会社 提携／LaboratoiresFOURNIERS.A.]Tricor フェノフィブラート（微粉化したもの） 9-22% 17-29% 33-54% 
リピディルカプセル67,100[製造販売元／あすか製薬株式会社 販売／武田薬品工業株式会社 提携／LaboratoiresFOURNIERS.A.(France)]LIPIDIL フェノフィブラート（微粉化したもの） 9-22% 17-29% 33-54% 
リポクリン錠200／リポクリン細粒 [製造販売元／大日本住友製薬株式会社]Lipoclin クリノフィブラート 10-13% 25-35% 

クレストール錠2.5mg,5mg[発売／塩野義製薬株式会社 製造販売元／アストラゼネカ株式会社] ロスバスタチン 32-40% 45-58% 17-24% 
メバロチン錠5,10／メバロチン細粒0.5％,1%[製造販売元／三共株式会社]MEVALOTIN プラバスタチンナトリウム 
リバロ錠1mg,2mg[製造販売元／興和株式会社 販売元／三共株式会社 提携／日産化学工業株式会社]LIVALO ピタバスタチンカルシウム 28% 40% 
リピトール錠5mg,10mg[製造販売／アステラス製薬株式会社 販売提携／ファイザー株式会社]Lipitor アトルバスタチン 25-34% 32.0-49.5% 12.0-19.7% 
リポバス錠５,１０,２０[製造販売元／萬有製薬株式会社]LIPOVAS シンバスタチン 
ローコール錠10mg,20mg,30mg[製造販売／ノバルティスファーマ株式会社]LOCHOL フルバスタチンナトリウム 



TC=総コレステロール; LDL-C=LDL－コレステロール; TG=トリグリセライド[中性脂肪]







●代表的な予防試験の結果


 介入方法 タイプ 期間 対象人数
(実薬/プラセボ) コレステ
ロール 冠疾患
死R.R 実数
(実薬/プラセボ) 全死
R.R 実数
(実薬/プラセボ) 発表年

 食事

 Olso diet 食事療法/
コントロール S.U 5年 206/206 －14.4% 0.74 37/50 0.75 41/55 1970

 MRFIT 食事療法/
コントロール P.M 6.5年 6,428/6,438 －2% 0.93 115/124 1.02 265/260 1982

 　WHOcoll 食事療法/
コントロール P.M 5.5年 24,615/25,169 －1.0% 0.95 428/398 0.99 1,325/1,186 1986

 Minnesota 食事療法/
コントロール P.U 1.0年 4,541/4,516 －13.8% 1.12 61/54 1.08 269/248 1989

 STARS 食事療法/
コントロール S.U 3年 30/30 －11.1% 1/3 1/3 1992

 スタチン

 　4S Simva/pl S.U 5.4年 2,221/2,223 －26% 0.59 111/189 0.71 182/256 1994

 　MAAS Simva/pl S.U 4年 193/188 －22.7% 4/5 4/11 1994

 WOSCOPS Prava/pl P.U 4.9年 3,302/3,293 －20% 0.73 38/52 0.78 106/136 1996

 　KAPS Prava/pl S.U 3年 224/223 －20.1% 0/2 34 1996

 　CARE Prava/pl S.U 5年 2,081/2,078 －20% 0.81 96/116 0.92 180/196 1996

 　LIPID Prava/pl S.U 6.1年 4,512/4,502 －25% 0.76 287/373 0.78 498/633 1998

 フィブラート

 　CDP Clof/pl S.U 6.2年 1,103/2,789 －6.8% 0.85 195/583 0.98 281/723 1975

 　WHO Clof/pl P.U 5.3年 5,331/5,296 －9.0% 1.17 91/77 2.57 236/91 1978

 　Helsinki Gemf/pl P.U 5年 2,051/2,030 －10.1% 0.74 14/19 1.01 44/43 1957

 　BECAIT Bezaf/pl S.U 5年 42/39 －8.4% 2/0 2/0 1996

 レジン

 　LRC-CPPT レジン/pl P.U 7.4年 1,906/1,900 －8.5% 0.79 30/38 0.96 68/71 1984

 　STARS レジン/Diet S.U 3年 30/30 －23.8% 0/3 0/3 1992

 ニコチン酸

 　VA drug ナイアシン/pl S.U 3.2年 70/143 －13.2% 1.02 71/23 1.0 81/27 1968

 　CDP
ナイアシン/pl S.U 6.2年 1,119/2,789 －8.2% 203/583 273/723 1975

 S：二次予防，P：一次予防，U：一施設研究，M：多施設共同研究


　from [臨床研究の動向2000-2002]高脂血症・動脈硬化臨床研究の動向
　コレステロール(LDL)


●Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90?056 participants in 14 randomised trials of statins
The Lancet 366(9493):1267-1278(08 October 2005)

4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study.13 
WOSCOPS=West of Scotland Coronary Prevention Study.14 
CARE=Cholesterol And Recurrent Events.15 
Post-CABG=Post-Coronary Artery Bypass Graft.16 
AFCAPS/TexCAPS=Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study.17 
LIPID=Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease.18 
GISSI Prevention=Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico.19 
LIPS=Lescol Intervention Prevention Study.20 
HPS=Heart Protection Study.21 
PROSPER=PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk.22 
ALLHAT-LLT=Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial.23 
ASCOT-LLA=Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm.24 
ALERT=Assessment of Lescol in Renal Transplantation.25 
CARDS=Collaborative Atorvastatin Diabetes Study.26 
S=simvastatin. L=lovastatin. P=pravastatin. F=fluvastatin. A=atorvastatin. 

[Comment]Are lipid-lowering guidelines evidence-based?
The Lancet 369(9557):168-169(20 January 2007); by J Abramson (Harvard Medical School)

Primary prevention of cardiovascular disease with pravastatin in Japan (MEGA Study): a prospective randomised controlled trial.
 Lancet 368(9542): 1155-1163(30 September 2006)
Nakamura H(Mitsukoshi Health and Welfare Foundation)
3966 patients were randomly assigned to the diet group and 3866 to the diet plus pravastatin group.
Coronary heart disease was significantly lower in the diet plus pravastatin group than in the diet
 alone group (66 events vs 101 events; HR 0・67, 95% CI 0・49?0・91; p=0・01).

[Review]The safety of statins in clinical practice
Dr Jane Armitage FRCP; The Lancet Early Online Publication, 7 June 2007

●脂質異常症治療薬のメガ・スタディ～関連疾患への適応

薬剤名 対象疾患 ステージ 試験の名称 概要
(期間・規模・結果) 備考
フェノフィブラート 糖尿病網膜症 「FIELD」
(Fenofibrate Intervention＆Event Lowering in Diabetes) 9795例の2型糖尿病患者を対象に5年間にわたり高脂血症治療剤リピディル(R)/トライコア(R)（微粉化フェノフィブラート）を投与することで患者の血清脂質を是正することにより、非致死性心筋梗塞や総心血管イベントなどの心血管障害や、さらに、2型糖尿病に特有の合併症である糖尿病網膜症や糖尿病腎症といった細小血管障害の進展が有意に抑制されることが証明されました。
・糖尿病性眼疾患に対する最初のレーザー治療の必要性を有意に31%（p = 0.0002）低下させました。その中でも、失明の主な原因である黄斑症について31%（p = 0.002）、増殖網膜症については30%（p=0.015）、それぞれ低下させました。
・網膜症の既往歴のある患者における病態の進行を79％（p=0.004）低下させました。 第80回米国心臓協会(AHA)2007年11月6日
アトルバスタチン 高血圧 ASCOT-LLA
(Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial- Lipid Lowering Arm) 高血圧に加えて複数の心血管危険因子を有し、冠動脈疾患の既往がない患者１万人を対象として開始され、有効な降圧療法にリピトール(R)（一般名：アトルバスタチンカルシウム）錠を早期から併用することより、致死的・非致死的心臓発作の36％有意な相対リスク低下が5年間持続したことが、最近の解析により明らかとなりました。 European Heart Journal January 5, 2008
アトルバスタチン 心血管疾患、心臓発作または血管再建術 PharMetrics Patient-Centric Database 米国におけるマネージドケアの医療費請求に関する大規模なデータベースを用いた観察研究を行った結果、循環器疾患の既往がなく新規にスタチン製剤の服用を開始した患者について、リピトール(R)（一般名：アトルバスタチンカルシウム）錠を服用した患者は、シンバスタチンを服用した患者に比べて心血管疾患、心臓発作または血管再建術（心臓手術の1種）発症の相対リスクが有意に12％低いことが明らかとなりました。
2003年1月から2005年9月までにスタチン治療を開始し、米国の医療保険に登録された心血管疾患の既往がない患者219,631人に関する請求内容を調査しました（168,973人がリピトールR1日10mgまたは20mg、50,658人がシンバスタチン1日20mgまたは40mgの投与を受けました）。 Clinical Therapeutics Journal 2008.1
アトルバスタチン＋アムロジピン 冠動脈疾患および慢性安定狭心症の DUAAL試験
(Double-Blind Atorvastatin Amlodipine) ファイザー社は、慢性安定狭心症（胸痛）の患者さんにおいて、リピトール（一般名：アトルバスタチンカルシウム）80mgが心筋虚血（心臓への血液供給と酸素が不十分な状態）に対する想定以上に強力な減少効果を示したと、2008年4月7日米国心臓病学会（ACC）年次総会で発表した。リピトールは、試験開始より第18週目までの虚血性の心臓発作数を平均70％近く減らし、心臓発作の総持続時間を60％以上減らしました。また、こうした効果を試験の最終週である第26週まで維持しました。リピトール治療群に割付けられた患者の60％は、すべての虚血性の心臓発作が試験終了まで全くありませんでした。その結果、狭心症の発作が実質的に減少し、ニトログリセリン治療の必要性も大きく減少しました。 DUAAL試験は、無作為化・二重盲検・多国間試験であり、リピトール（n=103）とノルバスク（一般名：ベシル酸アムロジピン）（n=104）およびそれらの併用（n=104）を、冠動脈疾患および慢性安定狭心症の患者さんにおいて比較しました。 
クレストール(R)（ロスバスタチン） アテローム性動脈硬化 ASTEROID  2006年3月に発表されたASTEROID試験でクレストール(R)はスタチンとして世界で初めて冠動脈疾患患者の冠動脈内に形成されたアテローム性動脈硬化の退縮効果を示しました。これは血管内超音波法（IVUS）により評価したデータに基づくものでしたが、今回さらに、同試験で得られたQCAデータを解析した結果、冠動脈疾患患者507例を対象に24カ月間クレストール(R)40mgを投与し、LDL-C値を70 mg/dL以下まで低下、HDL-C値を有意に上昇させることで、血管径の狭窄率が低下、最小血管径の改善が認められました。これにより、スタチン単剤療法としては初めて大規模臨床試験でQCAデータに基づくアテローム性動脈硬化の退縮効果が示されたことになります。
・ 90%以上の患者においてアテローム性動脈硬化の進展抑制又は退縮が見られた。（%DS又はMLDによる評価） 第57回米国心臓病学会（ACC）年次学術集会2008.3.31
クレストール(R)（ロスバスタチン） 心血管疾患 JUPITER(Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) JUPITERはGALAXY(6.4万人)からの研究で２６ヵ国1200施設15,000人以上の試験でプラセボ対比で心血管疾患の罹患率・死亡率の減少というベネフィットを明確に証明した。
JUPITER was designed to determine if treating patients with no evidence of pre-existing cardiovascular disease and low to normal LDL-C but elevated C-reactive protein (CRP) with CRESTOR 20mg once daily would reduce major cardiovascular events. CRP is a recognized marker of inflammation and is associated with an increased risk of atherosclerotic cardiovascular events. 目的達成のため2008.3.29中止












●海外大手企業の製品と開発



●Pfizer
Lipitor
(2007) Lipitor, for the treatment of elevated LDL-cholesterol levels in the blood, is the most widely used treatment for lowering cholesterol and the best-selling pharmaceutical product of any kind in the world, with $12.7 billion in worldwide revenues in 2007, a decrease of 2% compared to 2006 despite the favorable impact of foreign exchange, which increased revenues by $360 million, or 3%. In the U.S., revenues of $7.2 billion in 2007 declined 8% compared to 2006. Internationally, Lipitor revenues in 2007 increased 9% compared to 2006, with 7% due to the favorable impact of foreign exchange.

落ち込みの大半は、simvastatin特許切れに伴うのジェネリック製品群との競争激化による。


On May 30, 2007, we announced the return of Lipitor to Express Scripts Inc.'s preferred list of drugs as of June 1, 2007, following our rebate agreement.

 	 
On March 5, 2007, Lipitor was approved by the FDA for five new indications in patients with clinically evident heart disease, thereby expanding the U.S. label from primary prevention in moderate-risk patients to include secondary prevention in high-risk patients. Lipitor is now the only cholesterol-lowering medicine approved for the reduction in risk of hospitalization due to heart failure. These new indications have been incorporated into promotional materials, including a new direct-to-consumer (DTC) advertising campaign, and support the incremental benefit and overall safety of using higher doses of Lipitor
Lipitor
(2006) ・Lipitor, for the treatment of elevated LDL-cholesterol levels in the blood, is the most widely used treatment for lowering cholesterol and the best-selling pharmaceutical product of any kind in the world, reaching about $12.9 billion in worldwide sales in 2006, an increase of 6% compared to 2005. In the U.S., sales of $7.8 billion represent growth of 6% over 2005. Internationally, Lipitor sales in 2006 increased 5% compared to 2005.
・The growth in Lipitor revenues was driven by a combination of factors, including dosage-form escalation and pricing (including a favorable development in a pricing dispute in the U.S.), as well as changes in rebate patterns. We continue to see aggressive competition from branded and generic agents, particularly when additional generic agents became available in the U.S. near the end of 2006. Lipitor began to face competition in the U.S. from generic pravastatin (Pravachol) in April 2006 and generic simvastatin (Zocor) in June 2006, as well as other competitive pressures. These launches have impacted the dynamics of the statin market and increased pressure on Lipitor. In October 2006, we launched a new advertising campaign for Lipitor that highlights its strong benefit profile, particularly its benefit in reducing the risk of heart attack and stroke in patients with multiple risk factors for heart disease. This builds on the consumer advertising that was implemented in April 2006. Scientific data continue to reinforce the trend toward the use of higher dosages of statins for greater cholesterol reduction.
Lipitor
(2002) Up to 150 million people worldwide with high cholesterol are either undiagnosed or failing to control their cholesterol.

Lipitor is the number one prescribed medicine for lowering cholesterol and the world's largest-selling drug, with worldwide sales in 2002 of $7.972 billion, up 24%. The safety and efficacy of Lipitor have been demonstrated in more than 400 ongoing and completed clinical trials involving over 80,000 patients. The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, involving nearly 20,000 patients with high blood pressure, showed that Lipitor provided a significant benefit in reducing fatal and nonfatal heart attacks and strokes. In 2002, the FDA approved two new starting doses of Lipitor, enabling physicians to better tailor individual therapy across a broad range of patients.

Pfizer is developing a novel therapy for atherosclerosis that combines Lipitor and CP-529,414, a compound that boosts HDL ('Good') cholesterol and lowers LDL ("Bad") cholesterol. The combination product could potentially raise HDL cholesterol by over 50% while lowering LDL cholesterol on the order of 70-80%. No other current combination of drugs has come close to achieving such results.
Caduet
(2007) 　(amlodipine+atorvastatin)
Caduet, a single pill therapy combining Norvasc and Lipitor, recorded worldwide revenues of $568 million, an increase of 54% for 2007, compared to 2006. This was largely driven by a more focused message platform and a highly targeted consumer campaign in the U.S. Caduet was launched in the U.S. in May 2004 and continues to grow at significantly higher rates than the overall U.S. cardiovascular market. However, with the introduction of generic amlodipine besylate, in addition to increased competition, growth has begun to slow. During 2007, Caduet was launched in France, Australia and Taiwan.
開発2007 大型CETP阻害剤Torcetrapib(CP-529414)が失敗。　数多く臨床検討されるもののめぼしいものはない。
開発2006 ・In June 2006, we entered into a license agreement with Bayer Pharmaceuticals Corporation (Bayer) to acquire exclusive worldwide rights to DGAT-1 inhibitors, an innovative class of compounds that modify lipid metabolism. The lead compound in the class, BAY 74-4113, is a potential treatment for obesity, type 2 diabetes and other related disorders

●Merck & Co.
Zocor 2007 ※[Zocor 2007]

Worldwide sales of Zocor, Merck’s statin for modifying cholesterol, declined 69% in 2007 and decreased 36% in 2006. Sales of Zocor in both periods were significantly negatively affected by the continuing impact of the loss of U.S. market exclusivity in June 2006. 
 
In February 2006, the Company entered into an agreement with Dr. Reddy’s that authorized the sale of generic simvastatin. Under the terms of the agreement, the Company was reimbursed on a cost-plus basis by Dr. Reddy’s for supplying finished goods and received a share of the net profits recorded by Dr. Reddy’s. In 2006, Merck recorded $208.9 million of revenue associated with the Dr. Reddy’s arrangement for simvastatin. Merck continues to manufacture simvastatin for branded Zocor, Vytorin and the Company’s investigational compound MK-0524B. 

Zocor 2006 2006年度通年の売上は、前年同期比36%減の28億ドル。米国におけるMerck & Co.のZOCORの独占販売権は2006年6月23日に満期終了。

Worldwide sales of Zocor,Merck’s statin for modifying cholesterol, were $2.8 billion in 2006, a decrease of 36% from 2005. Sales of Zocor were negatively affected by the loss of U.S. marketing exclusivity in June 2006. Global sales of Zocor are expected to be $0.6 billion to $0.9 billion in 2007.
In February 2006, the Company entered into an agreement with DRL that authorized the sale of generic
simvastatin. Under the terms of the agreement, the Company is reimbursed on a cost-plus basis by DRL for supplying finished goods and receives a share of the net profits recorded by DRL. Merck continues to offer branded Zocor and to manufacture simvastatin for branded Zocor, Vytorin and the Company's investigational compound MK-0524B. In 2006, Merck recorded $208.9 million associated with the DRL arrangement for simvastatin. This revenue is not expected to continue beyond 2006.


    Zocor, Merck’s statin for modifying cholesterol, achieved worldwide sales of  $4.4 billion in 2005, a decrease of 16% from 2004. Sales of Zocor were affected  by increased competition in the United States and generic competition in most  markets outside of the United States. Currently, Zocor is available for 93 percent  of managed care lives; and 100 percent of the targeted managed care contracts have  been renewed through 2006. In June 2006, Zocor will lose its market exclusivity  in the United States and the Company expects a significant decline in U.S. Zocor sales after that time. Global sales of Zocor are estimated to be $2.3 to $2.6 billion  for full-year 2006.
Zetia/Vytorin
(ezetimibe)
2007 ZETIA(R)とVYTORIN(R)の通年の全世界での年間売上は52億ドルで、前年比34%増でした。ZETIA(R)（米国外の製品名EZETROL(R)）の第4四半期の全世界での売上は、前年同期比27%増の6億7,900万ドルに達しました。通年の売上は前年比25%増の24億ドルでした。VYTORIN(R)（米国外の製品名INEGY(R)）の第4四半期ならびに通年の全世界での売上は、それぞれ7億7,600万ドルと28億ドルに達し、前年同期比で40%増と42%増でした。Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.は、同社とシェリング・プラウ社のパートナーシップの利益である2007年度第4四半期の5億3,800万ドルならびに通年の18億ドルを、関連会社からの持分収益として計上しました。

2008年1月14日、Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.とシェリング・プラウ社は、両社の薬剤VYTORIN(R)が関わるENHANCE臨床試験の結果を発表しました。発表後も当社は、コレステロール市場における処方データを引き続きモニターしています。


2007年12月から2008年1月にかけて、Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.とその合弁事業のパートナーであるシェリング・プラウ社は、ENHANCE臨床試験と両社のVYTORIN(R)の販売・宣伝における問題に関し、参考人事情聴取ならびに文書・情報の提供を求める下院エネルギー・通商委員会および下院監督・調査小委員会から4通の連名書簡を、また上院財政委員会より1通の書簡を受け取りました。2008年1月25日、両社およびその合弁会社は、ニューヨーク州検事総長事務局より同様の情報・文書を求める2通の召喚令状をそれぞれ受け取りました。当社はこれらの調査に協力し、またシェリング・プラウ社と共同で質問に回答しています。さらに、2008年1月中旬から、合弁事業の製品VYTORIN(R)およびZETIA(R)の販売・宣伝に関連し、コモン・ロー（common law）上と州の消費者に対する詐欺を申し立てる約50件のクラス・アクション民事訴訟について把握している、もしくは訴状の通達を受けています。


Global sales of Vytorin grew 42% in 2007 and 90% in 2006. Vytorin is the only combination tablet cholesterol treatment to provide LDL cholesterol lowering through the dual inhibition of cholesterol production and absorption. Global sales of Zetia increased 25% in 2007 and 38% in 2006. 


On January 14, 2008, the MSP Partnership announced the primary endpoint and other results of the ENHANCE (Effect of Combination Ezetimibe and High-Dose Simvastatin vs. Simvastatin Alone on the Atherosclerotic Process in Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia) trial. The MSP Partnership submitted an abstract on the ENHANCE trial for presentation at the American College of Cardiology meeting in March 2008 and was notified of its acceptance by the College. ENHANCE was a surrogate endpoint trial conducted in 720 patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia, a rare condition that affects approximately 0.2% of the population. All analyses were conducted in accordance with the original statistical analysis plan. The primary endpoint was the mean change in the intima-media thickness measured at three sites in the carotid arteries (the right and left common carotid, internal carotid and carotid bulb) between patients treated with ezetimibe/simvastatin 10/80 mg versus patients treated with simvastatin 80 mg alone over a two year period. There was no statistically significant difference between treatment groups on the primary endpoint. There was also no statistically significant difference between the treatment groups for each of the components of the primary endpoint, including the common carotid artery. Key secondary imaging endpoints showed no statistical difference between treatment groups. The overall incidence rates of treatment-related adverse events, serious adverse events or adverse events leading to discontinuation were generally similar between treatment groups. Both medicines were generally well tolerated. Overall, the safety profiles of ezetimibe/simvastatin and simvastatin alone were similar and generally consistent with their product labels. In the trial, there was a significant difference in low-density lipoprotein (“LDL”) cholesterol lowering seen between the treatment groups ? 58% LDL cholesterol lowering at 24 months on ezetimibe/simvastatin as compared to 41% at 24 months on simvastatin alone. This surrogate endpoint study was not powered nor designed to assess cardiovascular clinical event outcomes. The MSP Partnership is currently conducting the IMPROVE-IT trial, a large clinical cardiovascular outcomes trial comparing Vytorin (ezetimibe/simvastatin) and simvastatin and including more than 10,000 patients. Vytorin contains two medicines: ezetimibe and simvastatin. Vytorin has not been shown to reduce heart attacks or strokes more than simvastatin alone. 


During December 2007 and through February 26, 2008, the Company and its joint-venture partner, Schering-Plough, received several joint letters from the House Committee on Energy and Commerce and the House Subcommittee on Oversight and Investigations, and one letter from the Senate Finance Committee, collectively seeking a combination of witness interviews, documents and information on a variety of issues related to the ENHANCE clinical trial, the sale and promotion of Vytorin, as well as sales of stock by corporate officers. On January 25, 2008, the companies and the MSP Partnership each received two subpoenas from the New York State Attorney General’s Office seeking similar information and documents. Merck and Schering-Plough have also each received a letter from the Office of the Connecticut Attorney General dated February 1, 2008, requesting documents related to the marketing and sale of Vytorin and Zetia and the timing of disclosures of the results of ENHANCE. The Company is cooperating with these investigations and working with Schering-Plough to respond to the inquiries. In addition, since mid-January 2008, the Company has become aware of or been served with approximately 85 civil class action lawsuits alleging common law and state consumer fraud claims in connection with the MSP Partnership’s sale and promotion of Vytorin and Zetia. 


The Company has been closely monitoring sales of Vytorin and Zetia following the release of the ENHANCE clinical trial results in the press release on January 14, 2008. To date, sales of both products in the U.S. have been below the Company’s prior expectations. In addition, wholesalers in the U.S. have moderated their purchases of both products to reduce their inventory levels. 
Zetia/Vytorin
(ezetimibe)
2006 Global sales of Zetia increased 38% over 2005. Global sales of Vytorin increased 90% over 2005. Vytorin is the only single tablet cholesterol treatment to provide LDL cholesterol lowering through the dual inhibition of cholesterol production and absorption.

In June 2006, the MSP Partnership announced new data from two clinical trials. Data presented at the International Symposium on Atherosclerosis meeting showed that Vytorin was significantly more effective than Crestor in reducing LDL cholesterol across all study dose comparisons and an analysis of the data showed that, when averaged across all study doses, Vytorin brought more patients at high risk of cardiovascular disease to LDL cholesterol levels less than 70 mg/dl compared to Crestor. Also in June, new data released at the American Diabetes Association’s (“ADA”) 66th Annual Scientific Sessions showed that at the recommended usual starting doses, Vytorin was superior to Lipitor in the lowering of LDL cholesterol in patients with type 2 diabetes and high cholesterol. These data were also published in the December 2006 issue of Mayo Clinic Proceedings.

The results from the Company’s interest in the MSP Partnership are recorded in Equity income from affiliates. Merck recognized equity income of $1,218.6 million in 2006, $570.4 million in 2005 and $132.0 million in 2004.

As reported by the Merck/Schering-Plough partnership, global sales of Zetia and Vytorin in the aggregate reached $2.4 billion. Global sales of Zetia (marketed as Ezetrol outside the United States), the cholesterol-absorption inhibitor, reached $1.4 billion in 2005, a 33% increase over 2004. Global sales of Vytorin (marketed as Inegy outside the United States) reached $1.0 billion in 2005. Vytorin is the first single tablet cholesterol treatment to provide LDL cholesterol lowering through the dual inhibition of cholesterol production and absorption. Vytorin was approved in the United States in July 2004 and is demonstrating consistent growth. 

In November 2005, the Merck/Schering-Plough partnership announced the commencement of patient enrollment in its large-scale, clinical outcomes trial, IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial). This trial will evaluate the effectiveness of Vytorin compared to Zocor (simvastatin) alone in treating approximately 10,000 high risk patients with coronary artery disease presenting with acute coronary syndromes. Clinical trial sites are opening throughout North America and Europe.
Cordaptive(MK-0524A, ER niacin/laropiprant) 2007 In August 2007, the FDA accepted for standard review the NDA for Cordaptive (the proposed trademark for MK-0524A, ER niacin/laropiprant). Cordaptive is an investigational compound containing Merck’s own ER niacin and laropiprant, a novel flushing pathway inhibitor designed to reduce flushing often associated with niacin treatment. Niacin is widely recognized as an effective lipid-modifying therapy; however, treatment has been limited as a result of the flushing side effect. Data included in the application support the proposed use of Cordaptive, either alone or with a statin, as adjunctive therapy to diet for the treatment of elevated low-density lipoprotein cholesterol (“LDL-C” or “bad” cholesterol), low high-density lipoprotein cholesterol (“HDL-C” or “good” cholesterol) and elevated triglyceride levels. All are conditions associated with increased risk of heart disease. 
 
In September 2007, the Company announced Phase III clinical study results in which Cordaptive reduced LDL-C levels, increased HDL-C levels and reduced triglyceride levels compared to placebo. Patients treated with Cordaptive also reported significantly less flushing compared to those patients treated with ER niacin alone. Cordaptive was administered as 1- and 2- gram doses alone or added to ongoing statin therapy in patients with dyslipidemia. Across weeks 12 to 24 of the study, 2 grams (two 1-gram tablets) of Cordaptive produced significant percent changes from baseline in LDL-C levels (-18%), HDL-C levels (20%) and triglyceride levels (-26%) relative to placebo. In addition, patients treated with Cordaptive reported significantly less flushing both at the initiation of therapy and during maintenance therapy, compared to patients on ER niacin alone. Merck anticipates FDA action in April 2008. The Company is also moving forward with filings in countries outside the United States.


The Company currently has seven drug candidates in Phase III development and anticipates making NDA filings with respect to two of the candidates in 2008: 

 
MK-0524B is a drug candidate that combines the novel approach to raising HDL-C and lowering triglycerides from ER niacin combined with laropiprant with the proven benefits of simvastatin in one combination product. In November 2007, the Company presented results of a study at the American Heart Association 2007 Scientific Sessions which demonstrate ER niacin/laropiprant (Cordaptive) coadministered with simvastatin had significant additive effects on reducing LDL-C, increasing HDL-C and reducing triglyceride levels in a Phase III study with patients with primary hypercholesterolemia or mixed dyslipidemia. In the study, 2 g (two 1-gram tablets) of Cordaptive coadministered with simvastatin (pooled across 20 mg or 40 mg doses) reduced LDL-C by 48%, increased HDL-C by 28%, and reduced triglyceride levels by 33% following 12 weeks of treatment. The primary study endpoint was LDL-C reduction; secondary endpoints included increased HDL-C, triglyceride reduction and effects on other lipoproteins. A 1 g tablet of Cordaptive contains 1 g of Merck-developed ER niacin and 20 mg of laropiprant, a novel flushing pathway inhibitor that is designed to reduce the flushing associated with niacin. The Company plans to file MK-0524B with the FDA in 2008.  
開発2007 有望新薬が３品目ある。
FDAは、Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.の高LDLコレステロール・低HDLコレステロール・高トリグリセリドの治療を目的とする徐放性niacin/　laropiprant製剤CORDAPTIVE(TM)（MK-0524Aの商標案）の新薬承認申請を審査中です。2008年4月にはFDAの決定が下されると予想しています。Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.は、予定通り米国以外の各国でも承認申請を進めています。

2008年には、徐放性niacin/laropiprantとシンバスタチンの合剤MK-0524Bおよび開発中の肥満症治療薬MK-0364（taranabant）の新薬承認申請をFDAに提出する予定です。


以前発表したように、2008年には、通常CETPとして知られるコレステロールエステル転送タンパクの阻害剤である心血管系治療薬候補品、MK-0859（anacetrapib）の第III相臨床試験を引き続き開始する予定です。


Additionally, in December 2007, the Company announced it plans to initiate a sequenced Phase III program in 2008 for MK-0859, anacetrapib, its investigational selective cholesteryl ester transfer protein (“CETP”) inhibitor, to obtain additional clinical experience in patients before initiating an outcomes study. In October 2007, the Company presented results from a Phase IIb study demonstrating that MK-0859 significantly reduced LDL-C and Apolipoprotein B and increased HDL-C and Apolipoprotein A-1 both as monotherapy and in combination with atorvastatin 20 mg compared to placebo in patients with dyslipidemia. Anacetrapib produced these positive effects on lipids with no observed blood pressure changes. CETP inhibitors work by inhibiting CETP, a plasma protein that facilitates the transport of cholesteryl esters and triglycerides between the lipoproteins. 
開発2006 The Company has entered into Phase III clinical trials with MK-0524A and to support MK-0524B, investigational therapies for lipid management. MK-0524A represents a novel approach to lowering LDL-C, raising HDL-C and lowering triglycerides. 
MK-0524B combines MK-0524A with the proven benefits of simvastatin to potentially reduce the risk of coronary heart disease beyond what statins provide alone. The Company plans to file MK-0524A with the FDA in 2007 and to file MK-0524B in 2008.

In November 2006, the Company presented data from a Phase II study at the American Heart Association’s Scientific Sessions 2006 in Chicago that showed co-administration of MK-0524 with ER niacin significantly reduced flushing in patients with dyslipidemia compared to those patients who took ER niacin alone. Flushing, characterized by redness of the skin with warming or burning on the face and neck caused by the dilation of blood vessels near the skin, is a common niacin-induced side effect that can cause discomfort to patients and is a significant factor leading to discontinuation of niacin therapy.

●AstraZenaca
Crestor
(2007) クレストールの通年売上高は33％増の27億9,600万ドルで、米国で24％増でした。米国以外の市場では45%増でクレ
ストールの世界全体での売上高の半分を占めるまでになりました。2007年11月、クレストールは米国FDAから食事療
法に加えることにより高コレステロール血症患者のアテローム性動脈硬化の進展を抑制する新たな適応症の承認を
受けました。 
 米国のクレストールの通年売上高は前年比24%増の14億2,400万ドルでした。米国スタチン市場の総処方数は本年度
8%上昇し、クレストールの処方数は22%上昇しました。米国市場の総処方数に占めるクレストールのシェアは12月時
点で8.6%でした。第4四半期のクレストールの米国内売上高は8％上昇し、処方数の増加とほぼ一致しています。
・ 2007年11月、クレストールは米国FDAから食事療法に加えることにより高コレステロール血症患者のアテローム
性動脈硬化の進展を抑制する新たな適応症の承認を受けました。
・ 2008年1月15日に、当社は新たな臨床試験SATURNの開始を発表しました。SATURNでは、アテローム性動脈硬化の
進展抑制または退縮に対するクレストールの作用をアトルバスタチンと比較評価します。
・ 米国以外のクレストールの通年売上高は45％増加し、13億7,200万ドルでした。これは世界全体の売上高のほぼ
半分を占めます。欧州市場はフランスとイタリアでの好調な売上に牽引され、26％増加しました。カナダは成長率
は43％でした。日本でも発売以降、売上は順調に推移しており、2007年11月の数量ベースのシェアは8.8％でした。
・ 米国以外のクレストールの第4四半期売上高は38%増加しました。


Crestor has now been approved in 91 countries and launched in 76, including the US, Canada, Japan and the majority of EU countries. Crestor was launched in China in April 2007.


Dyslipidaemia is increasingly recognised as a major health issue. Of those people currently being treated for high cholesterol, only about half reach their cholesterol goal on existing treatments. In multiple clinical studies, Crestor has been shown to be highly effective in lowering low-density lipoprotein cholesterol or 'bad cholesterol’ (LDL-C), allowing the majority of patients to reach their LDL-C goals with the 10mg usual starting dose. Additionally, Crestor produces an increase in high-density lipoprotein cholesterol or 'good cholesterol’ (HDL-C), an effect that is observed across the 5, 10, 20 and 40mg doses. At its usual 10mg starting dose, Crestor has been shown to reduce LDL-C by up to 52% and raise HDL-C by up to 14%.


Our extensive, long-term global clinical research programme (GALAXY), which began in 2002, includes studies that investigate the effect of Crestor on CV risk reduction and patient outcomes. The programme involves over 63,000 patients in over 55 countries.


The GALAXY programme was designed to address important unanswered questions in statin research by investigating links between optimal lipid control, atherosclerosis and CV morbidity and mortality. So far, a number of the studies have been completed and we have seen data from three atherosclerosis studies, ORION, ASTEROID and METEOR. The ORION study examined the potential for Crestor to shrink the lipid-rich necrotic core of plaques and so improve their stability, while the ASTEROID study examined the effect of Crestor on coronary atherosclerosis. The METEOR data, reported in March 2007, showed that Crestor significantly slowed progression of atherosclerosis compared with placebo in people with early signs of carotid artery disease and at low risk of coronary heart disease. In November 2007, the US Food and Drug Administration approved Crestor as an adjunct to diet for slowing the progression of atherosclerosis in patients with elevated cholesterol. Crestor is the only statin with a broad atherosclerosis indication in the US (irrespective of disease severity or location and not restricted to patients with coronary heart disease), an important differentiation from other cholesterol-lowering products. In addition, the Crestor prescribing information in Europe was updated in July 2007 to incorporate positive atherosclerosis data from the METEOR study. In January 2008, we announced the launch of a new clinical trial for Crestor, called SATURN, designed to measure the impact of Crestor 40mg and atorvastatin (Lipitor.) 80mg on the progression of atherosclerosis in high-risk patients. The study is expected to enrol more than 1,000 patients across the world and should be completed in 2011.


Data from the CORONA multi-national study in patients with advanced heart failure were presented at the American Heart Association 2007 Scientific Sessions in November 2007. CORONA was a novel study that examined the effect of adding Crestor 10mg to optimised treatment on CV mortality and morbidity and overall survival in elderly patients with advanced heart failure who were not candidates for statin therapy. CORONA showed an 8% reduction in the combined primary endpoint of CV death, myocardial infarction or stroke in patients with heart failure taking Crestor 10mg, which did not reach statistical significance. This reduction was primarily driven by a decrease in atherosclerotic events, such as stroke and myocardial infarctions. In addition, significantly fewer hospitalisations occurred in patients on Crestor compared to placebo, whether due to any cause, cardiovascular causes, or worsening heart failure. Crestor 10mg was well-tolerated, with a safety profile similar to placebo in a very high-risk study population. Further clinical trials of Crestor as part of the GALAXY programme are continuing and are due to report over the next few years.


Data from two pharmacoepidemiological observational studies investigating the incidence of CV events in over 470,000 patients taking statins (including Crestor) in routine clinical practice were presented in October 2007. The results from one study, conducted in The Netherlands, with a median duration of therapy of 11 months suggest that patients taking Crestor had significantly fewer CV events compared to patients taking simvastatin and pravastatin. The results from the other study, conducted in the US, showed that Crestor users had a similar incidence of CV events to users of other statins at a median duration of therapy of 100 days. However, amongst patients who were on statin therapy for nine months or longer, the incidence of events was significantly lower in Crestor users. These studies have limitations typical of observational research. The large Crestor post-marketing surveillance programme in Japan was successfully completed in April 2007, when it was confirmed that the safety of Crestor for Japanese patients was in line with other statins.


In December 2007, we filed patent infringement actions against seven generic drug manufacturers in response to receiving notices stating that they had filed abbreviated new drug applications (ANDAs) in the US certifying their intent to market generic copies of Crestor before the 2016 expiry of our patent covering the active ingredient in Crestor. We did not file patent infringement actions against two other generic drug manufacturers that similarly filed ANDAs seeking approval to market generic copies of Crestor. Those ANDAs seek approval to market products only after expiration of the patent covering the active ingredient in 2016. Further information about the ANDAs in respect of Crestor is set out in Note 27 to the Financial Statements on page 158. We continue to have full confidence in our intellectual property protecting Crestor and will vigorously defend and enforce it. 
Crestor
(2006) Crestor has now been approved in 84 countries and launched in 74, including the US, Canada, Japan and the majority of EU countries. Dyslipidaemia is increasingly recognised as a major health issue. Of those people currently being treated for high cholesterol, only about half reach their cholesterol goal on existing treatments, whilst the other half remain at higher cardiovascular risk. More effective treatments, such as Crestor , continue to be required in this area.
In multiple clinical studies, Crestor has been shown to be highly effective in lowering low.density lipoprotein cholesterol or 'bad cholesterol’ (LDL.C), allowing the majority of patients to reach their LDL.C goals with the 10mg usual starting dose. Additionally, Crestor  produces an increase in high.density lipoprotein cholesterol or 'good cholesterol’ (HDL.C), an effect that is observed across the 5, 10, 20 and 40mg doses.

We have an extensive database of pre.and post.approval clinical trials experience involving more than 70,000 patients treated with Crestor and post.marketing surveillance involving more than 9.1 million patients treated with Crestor since its launch in 2003. These data and data from the ongoing pharmacoepidemiology programme support the favourable benefit/risk profile of  Crestor and confirm that the safety profile is in line with other marketed statins.

 Crestor provides significant reductions in LDL.C, with the additional benefits of raising HDL.C and lowering triglycerides. At its usual 10mg starting dose, Crestor has been shown to reduce LDL.C by up to 52% and to bring 8 out of 10 patients to their LDL.C goal.

Our extensive, long.term global clinical research programme (known as the GALAXY programme), which began in 2002, includes studies that investigate the effect of Crestor on cardiovascular risk reduction and patient outcomes with Crestor . The programme involves over 50,000 patients in over 50 countries. The GALAXY programme was designed to address important unanswered questions in statin research by investigating links between optimal lipids control, atherosclerosis and cardiovascular morbidity and mortality. So far, a number of the studies have been completed and we have seen data from two completed atherosclerosis studies: the ORION study, which in 2005 examined the potential for Crestor to shrink the lipid.rich necrotic core of plaques and so improve their stability; and the ASTEROID study, which in 2006 demonstrated that Crestor has significant effects on coronary atherosclerosis. The METEOR study has been completed and will be presented at the American College of Cardiology meeting in March 2007. METEOR is a placebo.controlled, long.term study in low.risk patients and forms the basis of a submission for an atherosclerosis label made to the Food and Drug Administration (FDA) and in the EU through the Mutual Recognition Procedure in January 2007. ASTEROID and ORION were included in the submission as supportive studies. The outcomes studies within the GALAXY programme will begin to deliver results in 2008.

The large Crestor post.marketing surveillance (PMS) programme in Japan has been successfully completed. An interim report received a positive response from the Pharmaceutical and Medical Devices Agency (a unit within the Japanese regulator), leading to a full launch of Crestor in Japan in September 2006. Promotional activities in Japan increased in September with an expansion of the number of sales representatives to 1,350 from AstraZeneca and 1,350 from Shionogi (who co.market the drug in Japan).

These representatives are calling on more than 30,000 healthcare professionals and we have reported commercial sales for Crestor in Japan in the second half of 2006.

Other launches of Crestor in 2006 included Australia and South Africa.

Since June, several companies have launched generic forms of simvastatin in the US, which will increase competition in the cholesterol treatment market. We believe the impact on Crestor will be modest.
開発2007 各種多数臨床検討されているが、有望新薬となると、AB 335/rosuvastatin calcium (P3)。あとはコレステロール吸収阻害剤AZD4121(P2)程度。
fixed-dose combination treatment of Abbott's next generation fenofibrate (ABT-335) and Crestor will progress into phase III development. The single pill would target all three major blood lipids: LDL-C 'bad cholesterol', HDL-C 'good cholesterol' and triglycerides.

In April 2007, we terminated our licensing and collaboration agreement with AtheroGenics, Inc. for AGI-1067. AGI-1067, an investigational anti-atherosclerotic agent, was studied in the ARISE phase III clinical outcomes trial involving more than 6,000 patients with coronary artery disease, but the trial failed to meet its primary endpoint.
開発2006
AGI-1067 AGI-1067 is an anti.atherosclerotic agent being studied for the treatment of patients with coronary artery disease (CAD), which is the subject of licence, collaboration and co.promotion agreements between AstraZeneca and AtheroGenics, Inc.
Existing cardiovascular treatments are effective at reducing risk, but morbidity and mortality associated with CV disease remain high. There is a need for new treatments that can provide further CV morbidity and mortality benefits, over and above those already provided by the current standard of care.

Current treatments are focused on treating the risk factors that contribute to plaque growth in the vessel wall. Studies conducted to date indicate that AGI.1067 appears to have effects on the oxidative.inflammatory process in the vascular wall, thereby potentially more directly influencing the disease process that leads to atherosclerotic plaque.

AGI.1067 is being evaluated in a Phase III clinical trial called ARISE (Aggressive Reduction of Inflammation Stops Events).

ARISE is a double.blind, placebo.controlled study designed to assess the safety and efficacy of AGI.1067 on top of current standard therapies in reducing CV morbidity and mortality in patients with CAD. The study involves more than 6,000 patients in over 250 cardiac centres in Canada, South Africa, the UK and the US. The science in this area is challenging: the mode of action of AGI.1067 is novel and, if successful, AGI.1067 would be the first drug of its type. The results from the pivotal ARISE trial, which are expected in early 2007, will characterise both the safety and efficacy of AGI.1067. Only when these results are available and have been fully evaluated can a meaningful assessment be made of the balance of risk and benefit for AGI.1067 and of the potential for regulatory approval and clinical use. 
開発2006
(Atherosclerosis) In order to provide effective therapy for all patients with any type of dyslipidaemia, new projects are underway to discover and develop medicines to be used as monotherapy or in combination with statins (such as Crestor ). The cholesterol absorption inhibitor project aims to provide additional LDL.C reduction when an absorption inhibitor is used in combination with a statin. Our development compound (AZD4121) is expected to enter clinical development during 2007. AZD6610 is a PPAR alpha compound with partial effect on gamma receptors and is in Phase II clinical testing for the treatment of combined dyslipidaemia (LDL.C and trygliceride elevation with low levels of HDL.C).
Patients with various mixed dyslipidaemias are expected to become more prominent segments of the dyslipidaemic population, due to increased prevalence of metabolic syndrome and diabetes. In July we signed an agreement with Abbott Laboratories to co.develop and co.promote a cholesterol treatment in the US to treat three important blood lipids . LDL.C, HDL.C and triglycerides .in a single pill. The fixed.dose combination therapy will combine  Crestor with either ABT 335, a next.generation fenofibrate currently under development by Abbott, or Abbott's currently marketed fenofibrate, TriCor.. Final selection between the two programmes will be based upon data generated from the initial studies, with an anticipated regulatory submission to the FDA in 2009. 
開発2006 
AZD 2479(AVP-26452) Astrazeneca/Avanir Pharmaceuticals 米II中止 Atherosclerosis
(dyslipidaemia)
(reverse cholesterol transport enhancer) 契約2005.7解消2007.3
AZD 6610 Astrazeneca 欧米III中止 dyslipidaemia
(PPAR alpha with “partial gamma”)
AGI-1067 Astrazeneca 欧米III中止 Atherosclerosis
(Anti.atherogenic) 2007.4 AtheroGenicsとの提携解消


●Novartis
開発2007 高脂血症薬のパイプラインはない。
 またLescol自体も2007年から戦略品目→成熟品目へと区分変更されている。
Lescol> ★高コレステロール血症治療薬「レスコール／ローコール (fluvastatin sodium)
　[2007]
ローコール（6億6500万米ドル、12%減）は、コレステロールを下げるために使用されるス
タチン系薬剤で、主に欧州での参考価格を下げる決定の影響を受けました。さらに、ジェ
ネリック医薬品の参入およびこのクラスの市場における非常に激しい競争が米国での売上
を圧迫しました。
Lescol (fluvastatin sodium) is a lipid-lowering drug used to reduce cholesterol. Lescol is indicated as an adjunct to diet for the treatment of hypercholesterolemia and mixed dyslipidemia, and to slow the progression of coronary atherosclerosis in patients with coronary heart disease. Lescol was first launched in 1994 and is available in more than 65 countries. 

Lescol.    The basic compound patents expires August 2008 in most European countries and October 2011 in US with pediatric exclusivity until April 2012. Generic manufacturers have filed for generic marketing authorization challenging validity of formulation patents for Lescol XL (expiry 2011/2020) in the US. The compound patent is not challenged. In Europe several generic manufacturers have challenged validity of formulation patents expiring in 2012 and 2017. 
　[2006]
Lescol XL is an extended-release formulation launched in 2000 to allow for once-daily
dosing. Lescol was first launched in the UK in 1993.
本剤はhyperlipidemia, dyslipidemia, atherosclerosisに有効なだけでなく
for secondary
prevention of major adverse cardiac events (cardiac death, non-fatal myocardial infarction and
coronary revascularization) in patients with coronary heart disease after coronary transcatheter
therapy.の適応もある。
　[2003]」(27%増、現地通貨ベース：18%増、米国：19%増)
　・ハイリスク患者における有用性が証明され、フランス、イタリア、スペインにおける
徐放性製剤の市場展開の成功、および米国における冠動脈イベントの二次予防に対する追
加適応が承認されたことによって、売上成長が加速。
　[2002]
高コレステロール血症治療薬「レスコール／ローコール」（18％増、米国：13％増）
・特にその優れた安全性と有効性のプロフィールと、XL 錠（徐放性製剤）の簡便性が支
　持され、ヨーロッパでダイナミックに伸び、他の地域でも堅調に推移。
・米国での売上は「バイコール」の販売中止により「レスコール／ローコール」への切替
　えがあった2001 年同期に比べると、その勢いが鈍った。
・血管形成術後患者における心血管イベントのリスクを「レスコール／ローコール」が減
少するという試験成績が発表され、米国で、この二次予防に対する適応追加を８月申請。
/2008.6.16/
製品・会社現況戦略後継製品備考

リポバス錠５,１０,２０[萬有製薬](シンバスタチン)Zocor [Merck] [5]1991年12月[10,20]2002年6月。　コレステロール低下剤ZOCORの2006年度通年の売上は、前年同期比36%減の28億ドル。米国におけるMerck & Co.のZOCORの独占販売権は2006年6月23日に満期終了。　2007年売上予測$0.6-0.7 billion 大規模臨床研究「J-LIT」のサブ解析（血圧と脳・心血管系疾患発症の関連）糖尿病を合併した高脂血症患者では、血圧管理をより厳格にする必要性 VytorinおよびMK-0524B 日本GE24社

ゼチーア錠10mg[製造販売元／シェリング・プラウ株式会社]
ゼチーア錠10mg[販売元／バイエル薬品株式会社製造販売元／シェリング・プラウ株式会社]発売2007年6月
Zetia [MSP][ezetimibe]
Vytorin [MSP][ezetimibe/simvastatin] 米国発売=2002.11;世界70ヵ国;Merck & Co.とシェリング・プラウ社との合弁、コレステロール吸収阻害剤ZETIAとVYTORINの2006年全世界での売上の合計は前年同期比60％増の39億ドル。 Vytorin is the only single tablet cholesterol treatment to provide LDL cholesterol lowering through the dual inhibition of cholesterol production and absorption.; 2006.6国際動脈硬化学会で２つの臨床試験でLDL cholesterol低下作用でクレストールに優ると発表

クレストール錠2.5mg,5mg[製造販売元／アストラゼネカ株式会社](ロスバスタチン) 発売 2005年4月 ●PRIME(8,795例)クレストールPMSで開始用量である本剤2.5ｍｇ投与により､LDL-コレステロール（以下LDL-C）約40％低下､HDL-コレステロール（以下HDL-C）5.6％上昇と優れた結果が示された。
●ASTEROID 試験によりアテローム性動脈硬化の大幅な退縮により、動脈病変部位の改善が示唆され、クレストールが動脈のリモデリングに効果があることを示す。さらに、ORION 試験から得られたデータは、高用量／低用量のロスバスタチンがプラークの性状に影響を与える可能性があることを示しています。

メバロチン錠5,10／メバロチン細粒0.5％,1%[製造販売元／第一三共株式会社](プラバスタチンナトリウム) 発売[錠5,細粒0.5%]1989年10月
[錠10,細粒1%]1991年12月；日本でもGEが出現。
●米国では占販売期間が2006年4月20日に終了することに伴ない、BMSはワトソン社（Watson Pharmaceuticals Inc.）との間で米国内でプラバコールの後発品を販売することを認めることで合意。特になし
●大規模臨床試験 MEGA Study(高脂血症患者約8,000名)・冠動脈疾患の発症を33%有意に抑制しました（ｐ＝0.010）。その中でも、心筋梗塞の発症を48%有意に抑制しました（ｐ＝0.03）。・冠動脈疾患に脳梗塞を加えた動脈硬化性疾患を30%有意に抑制しました（ｐ＝0.005）・総死亡を28%抑制しました（ｐ＝0.055）。後継品はない。(Welchol,リバロあり) 日本GE30社

リバロ錠1mg,2mg[製造販売元／興和株式会社販売元／第一三共株式会社提携／日産化学工業株式会社](ピタバスタチンカルシウム) 2003年9月

リピトール錠5mg,10mg[製造販売／アステラス製薬株式会社販売提携／ファイザー株式会社]Lipitor(アトルバスタチン) 2000年5月。　世界売上高は2006年度+5%増の$12.9 billion。　しかし米国ではpravastatin (Pravachol)が2006.4、simvastatin (Zocor)が2006.6にジェネリックが発売され影響が出始めた。 ※アトルバスタチン(リピトール)の重要な新展開-米国に次ぎ欧州において新たに心臓発作、脳卒中発症予防の適応症取得[2006.6.20]※リピトール心疾患患者を対象に新たに5つの適応症をFDAが承認[2007.3.15]。　ジェネリック出現に対してIn October 2006, we launched a new advertising campaign for Lipitor that highlights its strong benefit profile, particularly its benefit in reducing the risk of heart attack and stroke in patients with multiple risk factors for heart disease.
・アステラス製薬は中期計画でシェア５０％を目標。特になし
リピディルカプセル75,100[発売元／科研製薬株式会社製造販売元／あすか製薬株式会社提携／LaboratoiresFOURNIERS.A.(France) ]
(微粉化フェノフィブラートカプセル)
大規模臨床試験FIELD[あすか製薬株式会社、科研製薬株式会社、帝人ファーマ株式会社] - 関連記事
○ リピディル（高脂血症薬）の育成：エビデンスの確立
2005年11月発表（ｵｰｽﾄﾗﾘｱ、ﾌｨﾝﾗﾝﾄﾞ他）大規模臨床試験「ＦＩＥＬＤ」・Ⅱ型糖尿病10,000例
↓
2007年上期発表予定　ＦＩＥＬＤサブ解析　・メタボリックシンドロームへの効果
↓
2010年発表予定（アメリカ、カナダ）大規模臨床試験「ＡＣＣＯＲＤ」
・スタチンとの併用による有用性の確認（約6,000例）
GEなし
リピディルカプセル75,100[製造販売元／あすか製薬株式会社販売／武田薬品工業株式会社提携／LaboratoiresFOURNIERS.A.(France) ]
(微粉化フェノフィブラートカプセル)

ベザトールＳＲ錠100mg,200mg[製造販売元／キッセイ薬品工業株式会社エフ・ホフマン・ラ・ロシュ社提携品]
(ベザフィブラート徐放錠) 日本GE15社

ベザリップ錠100mg,200mg[製造販売元／中外製薬株式会社]
(ベザフィブラート徐放錠)

[]

[]

[]

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●臨床ガイドラインなど

国際的には、米国NHLBI-NCEP ATPⅢ Reportが標準だったが、今年2003年国際動脈硬化症学会[IAS]が初のガイドラインを発表した。
■The International Atherosclerosis Society (IAS) -http://www.athero.org/
HARMONIZED CLINICAL GUIDELINES ON PREVENTION OF ATHEROSCLEROTIC VASCULAR DISEASE
- Executive Summary[2003.3.4; pdf,28p] - Full Reports[2003.4.30; pdf,74p] - Press release[pdf,4p]

●Primary Care Clinical Practice Guidelines 3: Cholesterol

National Guideline Clearinghouse - Hypercholesterolemia and Heart Diseases

National Cholesterol Education Program (NCEP)
- Third Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III)
- Professionals
- Second Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (ATP II) - Circulation 1994 Mar; 89(3):1333-1445 abstract

Circulation. 1998 Sep;98:851-855 - Physician Noncompliance With the 1993 National Cholesterol Education Program (NCEP-ATPII) Guidelines
JAMA 1999 Dec 1 Reviews - An Evidence-Based Assessment of the NCEP Adult Treatment Panel II Guidelines - ABSTRACT - FULL TEXT - PDF

Figure. Adult Treatment Algorithm for Preference of Lipid-Lowering Therapy Based on Findings From Lipid Intervention Trials

Am Assoc of Clinical Endocrinologists - Clinical Practice Guidelines - Endocrine Practice 2000 Mar/Apr - Medical Guidelines for Clinical Practice for the Diagnosis and Treatment of Dyslipidemia and Prevention of Atherogenses - AACE Lipid Guidelines - PDF
Am Acad Ped - Position Statement 1998 Jan Cholesterol in Children
American Heart Association

Cholesterol in Children AHA Scientific Position (c) 1999
An office-based practical approach to the child with hypercholesterolemia (c) 1998

UCSD Outpatient Guidelines

Cholesterol Management - PDF
Cholesterol Management, Secondary Prevention - PDF

Alameda County Medical Center Pharmacy Newsletter Winter 1998 - HMG-CoA Reductase Inhibitors Usage Guidelines

Arch Fam Practice 2000 Feb - SOAP: Solutions of Often-Asked Problems - Hypertriglyceridemia and Coronary Heart Diseas - full text | PDF
Circulation 1998 Mar 17;97(10):946-52 - Cholesterol Reduction Yields Clinical Benefit Impact of Statin Trials
The Medical Letter

1998 Dec 18 (Issue 1042 p.117) - Choice of Lipid-Lowering Drugs - Subscriber PDF download
1999 June 18 (Issue 1055 p.56) - Cholesterol-lowering Margarines - Subscriber PDF download

Am Fam Physician 1998 May 1 - Management of Dyslipidemia in Adults with pt info handout
Am Fam Physician 2000 Feb 1 - Dietary Therapy for Children with Hypercholesterolemia
MEDLINEplus: Cholesterol National Library of Medicine

updated:2002 Jan 24, Jun 25, Jul 28,29

●日本動脈硬化学会　動脈硬化性疾患の治療ガイドラインを発表

薬事日報：02/07/29
　日本動脈硬化学会は十九日、動脈硬化治療の基準となる新しいガイドライン「動脈硬化性疾患治療ガイドライン二〇〇二年版」を発表した。
　新ガイドラインは、一九九七年に設定した現行ガイドラインに、新しく得られたエビデンスを反映させるためにまとめられた。改訂に当たっては高脂血症以外の危険因子にも十分配慮し、それらのリスクが集積された「マルチプルリスクファクター症候群」の把握にも着目。
　ＬＤＬコレステロール以外の主要冠動脈危険因子として、加齢（男性四十五歳以上、女性五十五歳以上）、高血圧、糖尿病、喫煙などを設定し、危険因子の有無によって、治療目標とする総コレステロール値を細かく設定している点が大きな特徴となっている。
　具体的には、総コレステロール値（単位はmg／dl）の目標を一八〇以下、二〇〇以下、二二〇以下、二四〇以下の四段階に設定。危険因子の多い患者ほど低い目標値を定め、きめ細かい管理を目指すとともに、リスクの軽減を目標にしている。
　また、今回のガイドライン改訂で注目されていた高コレステロール血症の診断基準値は、九七年版と同様に総コレステロール値二二〇に設定された。二二〇以上の患者数は二三七〇万人に上ると推定されている。なお同ガイドラインでは、薬物療法適応基準は設定されておらず、治療手段としてはライフスタイルの改善を優先させている。
●高脂血症の薬物療法
薬事日報：02/08/30
　自治医大大宮医療センター総合医学第一講座　櫻林　郁之介
　二〇〇二年七月に開催された日本動脈硬化学会において、動脈硬化性疾患診療ガイドライン二〇〇二年版を発表した。二〇〇二年版の特徴は薬物療法適応基準は設定せず、治療手段はライフスタイルの改善によることを優先したことであろう。また、冠動脈疾患の予防と治療を目的として、高脂血症の診断基準と患者カテゴリーと管理目標値を設定したところにその特徴がある。そこで、ここではそのガイドラインに沿って話を進めたい。
高脂血症の診断基準
　日本動脈硬化学会における高脂血症の診断基準は表１(PDF)に示すようである。この基準は日本動脈硬化学会が一九八七年に発表した診断基準に、九七年に同学会が出した管理基準のうち危険因子を持たない患者のものとして使用したＬＤＬコレステロール値を付け加えたものである。
患者カテゴリーと管理目標値
　表２(PDF)に示すように、患者を危険因子別にカテゴリーに分け、ＬＤＬコレステロール値を評価目標として設定している。
高脂血症の治療法の基本
　治療法について、ガイドラインを詳しく見てみると、以下のようになっている。すなわち、リスクファクターを持っているか、否かで治療開始値や管理値が異なる。
　(1)リスクファクターを持たない患者の治療目標値
　ガイドラインでは、Ａランクに相当する患者はＬＤＬコレステロール値が一六〇mg／dl以上、総コレステロール値でみると二四〇mg／dl以上で何らかの治療を開始するとある。
　ガイドラインがなぜＬＤＬコレステロールを重要視するかというと、二つの理由がある。一つはＬＤＬというリポ蛋白は動脈壁に進入したマクロファージにより貪食されて、泡沫化した結果が動脈硬化の始まりであることから、ＬＤＬは動脈硬化の直接的は危険因子であるため、臨床的にもＬＤＬコレステロールを測定すべきであるとの理由による。また、ＬＤＬコレステロールは、日本が世界に先駆けて、自動分析装置で測定できる試薬を開発したため、どこでも簡便にかつ正確に測定できるようになったためである。もう一つの理由は、総コレステロール値は当然のことながらＨＤＬコレステロール値にも影響を受けるため、ＨＤＬコレステロール値が高いと総コレステロール値が上昇して、誤った高脂血症として診断される可能性があり、逆にＨＤＬコレステロール値が低下している場合は、ＬＤＬコレステロール値が高くても総コレステロール値としては基準値内に入っているため、高脂血症として認識されない危険性があるためである。
　従って、今後は高コレステロール血症の診断にも、治療にもＬＤＬコレステロールを使用するように心がけるべきであろう。
　(2)危険因子を有する高脂血症患者の治療目標値
　危険因子がある患者はＢ１からＣランクまできめ細かく五段階に分け、管理目標値もそれぞれに設定している。危険因子としては、性別として男性、年齢は四十五歳以上、女性五十五歳以上、糖尿病、高血圧の有無、喫煙、冠動脈性疾患の家族歴、低ＨＤＬコレステロール血症を挙げていて、危険因子の数が多いほど管理目標値が低下する。このうち一つでも危険因子を有する高脂血症患者は、ＬＤＬコレステロール値が一四〇mg／dl以上で治療を開始する必要があるとしており、特に冠動脈性疾患の既往がある場合は、一〇〇mg／dl以上の目標値を設定している。しかし、ＨＤＬコレステロール値やトリグリセリド値はランクに関係なく一律である。また、高血圧、糖尿病に関してはそれぞれ学会の定めるガイドラインに沿って管理することにしている。
高脂血症の薬物療法の基本
(1)コレステロール高値
　コレステロールを下げる薬物療法の基本は遺伝性か否かで分けた方がよい。
　ａ、遺伝性家族性高脂血症（Ⅱａ型）、混合型家族性高脂血症（Ｉｉｂ型）
　診断されたら直ちに薬物療法を開始する。第一選択はＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害薬であるスタチン系薬剤を用いる。スタチン系薬剤は表３(PDF)に示すように多くのものがあり、そのうちの何を選択するかは、血中コレステロールの低下の度合いであり、二～三カ月の経過を見ながら薬剤の種類および量が決められる。
　家族性高コレステロール血症でも四〇〇mg／dlを超すような例では、現在最もコレステロール低下作用のあるアトルバスタチンを用いるが、経過により量を加減する。また、単独では効果が得られない場合は、副作用が最も少ないプラバスタチンとの併用がよい。スタチン系薬剤の最も注意すべき副作用は横紋筋融解症であるが、用量依存的に起こる可能性があるので、注意しながら徐々にコレステロールを低下させるよう心がける。
　また、スタチン系薬剤が、コレステロール低下作用ばかりでなく、炎症に対する効果、免疫抑制効果、抗癌作用のあることが報告されていて、今後の研究が注目される。
　ｂ、非遺伝性高コレステロール血症
　まず、食事療法でどの程度コレステロール値が低下するかを二カ月以上は見た上で、コレステロール低下作用の軽微な薬剤を選択して、二～三カ月低下の程度を見る。これで低下が見られない場合は、フィブラート系薬剤を選択する。これで満足すべき値が得られない場合は、スタチン系薬剤を選択する。基本的には、薬効の異なる薬剤を組み合わせることにより、一種類の薬剤の副作用を極力避けるようにする。
　(2)トリグリセリド高値
　現在血中トリグリセリドを低下させる薬剤は、コレステロール低下剤に比較して少なく、フィブラート系薬剤では、ベザフィブラートがある。コレステロール低下作用もあり、Ⅱｂ型高脂血症での第一選択薬剤である。その他の薬剤としては、その他のフィブラート系、ニコチン酸類がある。

●National Guideline Clearinghouse[NGC]

　hypercholesterolemia 19 / hyperlipidemia 44 / Cholesterol 93件のKeyword検索から
●Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III)
National Cholesterol Education Program - Federal Government Agency [U.S.]
National Heart, Lung, and Blood Institute (U.S.) - Federal Government Agency [U.S.]. 1993 Sep (updated 2001). Various pagings. NGC:002195
●AACE medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention of atherogenesis
American Association of Clinical Endocrinologists - Medical Specialty Society. 2000 Mar-Apr. 52 pages. NGC:001425
●Hyperlipidemia
University of Texas Medical Branch Correctional Managed Care - Academic Institution. 1998 Feb (revised 2002 Jul). 12 pages. NGC:002778
●Hyperlipidemia medical nutrition therapy protocol
American Dietetic Association - Professional Association. 2001 Jun. Various pagings. NGC:002521
●Lipids
National Committee on Cardiac Care (Singapore) - National Government Agency [Non-U.S.]
National Medical Research Council (Singapore Ministry of Health) - National Government Agency [Non-U.S.]
Singapore Cardiac Society - Medical Specialty Society
Singapore Ministry of Health - National Government Agency [Non-U.S.]. 2001 Jul. 52 pages. NGC:002301
●Lipids and the primary prevention of coronary heart disease. A national clinical guideline.
Scottish Intercollegiate Guidelines Network - National Government Agency [Non-U.S.]. 1999 Sep. 60 pages. NGC:002135
●Lipid management in adults
Institute for Clinical Systems Improvement - Private Nonprofit Organization. 1997 Oct (revised 2002 Jul). 61 pages. [NGC Update Pending] NGC:002636
●Management of dyslipidemia in adults with diabetes
American Diabetes Association - Professional Association. 1997 Nov (reviewed 2000; republished 2003 Jan). 4 pages. NGC:002800
●Screening and management of lipids
University of Michigan Health System - Academic Institution. 2000 May. 13 pages. NGC:001816
●Screening for lipid disorders in adults: recommendations and rationale
United States Preventive Services Task Force - Independent Expert Panel. 1996 (revised 2001 Apr). 5 pages. NGC:001887
●Treatment of hyperlipidaemia: aims and selection
Finnish Medical Society Duodecim - Professional Association. 2001 Jan 4 (revised 2001 Nov 4). Various pagings. NGC:002606
●VHA/DoD clinical practice guideline for the management of dyslipidemia in primary care
Department of Defense - Federal Government Agency [U.S.]
Department of Veterans Affairs - Federal Government Agency [U.S.]
Veterans Health Administration - Federal Government Agency [U.S.]. 2001 Dec. Various pagings. NGC:002413
●Weight management counseling of overweight adults
American College of Preventive Medicine - Medical Specialty Society. 2001 Jul. 6 pages. NGC:002380
●Second Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (ATP II)

NHLBI, NCEP, ATP II Report
The full report considers the latest scientific information available on blood cholesterol and heart disease and offers health professionals practical guidelines for detecting, evaluating, and treating patients with high blood cholesterol (180 pages, NIH Publication No. 93-3095). The Executive Summary presents a summary of the guidelines recommended in the full report (28 pages, NIH Publication No. 93-3096)
Price for printed copies of the executive summary (93-3096):
single copy, $2.00
Price for printed copies of the full report (93-3095):
single copy, $5.00
[Executive Summary, 66 K]
[Full Report, 527 K, ASCII document]

●HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS IN HYPERLIPIDEMIA
Pharmacy Newsletters-Pharmacy Department, Alameda County Medical Center

Excerpt from ●Alameda County Medical Center Pharmacy Newsletter-Winter, 1998 (All Rights Reserved)

Pharmacology
Adverse effects
Cost:effectiveness
Usage guidelines
Summary
Algorithm
Paul Hsiao, Pharm.D., Clinical Pharmacist Specialis
Peer Review Status:Internally Peer Reviewed by Judith Wofsy, M.D.; Chairperson, P&T Committee
Coronary heart disease (CHD) is the leading cause of death in American men and women, contributing to more than 500,000 deaths yearly. Controlling hyperlipidemia, a key factor in the development of atherosclerosis leading to coronary disease, is essential in preventing CHD. The second report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults reviewed medications available for treating elevated lipid concentrations to reduce CHD risk. Pharmacologic agents are recommended for consideration when diet and exercise fail to decrease serum lipids to specific targets. The available cholesterol-lowering agents include bile acid sequestrants such as cholestyramine and colestipol, niacin and HMG-CoA reductase inhibitors. (National Cholesterol Education Program Expert Panel. Second Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Circulation. 1994;89:1329-445.)

Bile acid sequestrants are especially valuable in persons with minimally or moderately elevated LDL cholesterol and in those without CHD. Niacin effectively lowers the serum concentrations of total cholesterol and triglycerides, while raising HDL cholesterol. Trials indicate that niacin may reduce mortality rate in persons with CHD. It's potential adverse effects, such as flushing, itching, gastrointestinal distress, and liver toxicity, limit its use in some patients and may reduce its cost-effectiveness. Fibric acids are not among NCEP's recommended major drugs because they usually do not reduce LDL-C substantially, although they do lower elevated triglyceride concentrations.

NCEP's second reports states that HMG-CoA reductase inhibitors are highly effective in decreasing LDL-C. At the time of the report's publication, 1993, drugs in this class had not yet been found to reduce the risk of death from CHD. Since then , the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) and the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) have shown that treatment with HMG-CoA reductase inhibitors improves overall survival and lower CHD risk in persons with elevated cholesterol with or without major cardiovascular disease.

●PHARMACOLOGY
The rate-limiting step in hepatic cholesterol synthesis is the conversion of HMG-CoA to mevalonic acid, a reaction catalyzed by the enzyme 3-hydroxy-3-methylglutaryl (HMG) coenzyme A reductase. HMG-CoA reductases, which are also called statins, exert a profound effect on blood cholesterol levels through a reduction in hepatic synthesis of VLDL cholesterol, the precursor of LDL. This action increases the synthesis of LDL receptors on the cellular membrane of both hepatic and extrahepatic tissues. Because the primary function of LDL receptors is to remove LDL from the circulation, the degree of LDL receptor increase appears to correlate with the degree of cholesterol reduction.

DOSE-RESPONSE RELATIONSHIP AND COSTS
Statins decrease LDL-C by 20-40%, TG by 10-25%, and increase HDL-C by 2-12%. Though the comparative ability to lower LDL-C to reach established treatment goal is controversial some comparisons are possible (Table 1). As approximately 75% of patients require a 20-30% reduction in LDL-C to reach established goal, clinicians should consider the ability of an agent to reach a specific patient's goal LDL-C when selecting therapy. As also illustrated in Table 1, the dose-response curve for all the statins is non-linear. Therefore, an increase in the dose of a statin typically leads to less than a proportional improvement in the lipid profile. All these agents have a dose-response curve that reaches a plateau. This ceiling effect is lowest for fluvastatin, with reduction in LDL-C around 26%-30% at the maximum recommended dosage (40 mg/day). The ceiling effect is higher for simvastatin, which reduces LDL-C by 40% to 47% at its maximum recommended dosage (80mg/day). Simvastatin produces the greatest reductions in total and LDL-C on a mg-per-mg basis; it appears to be twice as potent as pravastatin and lovatstatin, and approximately eight times as potent as fluvastatin. Simvatstin 10mg is therapeutically equivalent to the highest recommended dosage of fluvastatin, 40 mg/day. (*Atorvastatin is not currently on the Formulary.)

●ADVERSE EFFECTS
Statins are typically very well tolerated, with less than 2% dropout rates due to adverse effects in controlled trials. The long-term safety (three to five years) of lovastatin, pravastatin and simvastatin has been established in clinical trials. Less information is available for fluvastatin, though the drug appears to be safe and well tolerated. GI upset, headache, dizziness and mild skin rashes are among the most common adverse events. Elevation of AST and ALT have been associated with statin use. Risk factors include preexisting elevated liver enzymes, patient history of liver disease, and significant alcohol use. Each of these is a relative contraindication to statin use. Elevation in LFTs due to statins are usually asymptomatic, but anorexia, weakness, and/or abdominal pain may be present. Elevated LFTs usually fall to normal after discontinuation of the drug, but serious hepatoxicity is possible. Because of these risks, the product's labeling recommends monitoring of LFTs. After a baseline measurement, the recommendations are to check LFTs after six and 12 weeks of therapy and periodically thereafter. If persistent elevations in AST and/or ALT of greater than three times the upper limit of normal occur, the drug should be discontinued. Less severe elevations are common and need not result in drug discontinuation.

All statins may cause myopathies, including rare cases of rhabdomyolysis with resulting acute renal failure secondary to myoglobinuria. The risk of myopathy appears to be greater with combinations of a statin and certain other drugs, including gemfibrozil (5% incidence), niacin (2% incidence), and cyclosporin (30% incidence). However, the use of these agents with a statin is not absolutely contraindicated, and clinicians must carefully weigh the potential benefits versus risks. Patients should promptly report any unexplained muscle pain, tenderness, especially if accompanied by malaise or fever. The drug should be discontinued if myopathy is suspected or if elevations in creatinine phosphokinase (CKP) greater than 10 times normal occur.

●PHARMACOECONOMICS:COST-EFFECTIVENESS
The reason for obtaining and examining pharmacoeconomic data is to identify drug resources with the greatest benefits-in enhancing both patients' survival and quality of life- at the lowest cost and to compare their costs and benefits. The P&T Committee has historically evaluated safety, efficacy, and acquisition costs when considering whether to add a new drug to the medical center formulary. Today, the Committee is focusing on cost-effectiveness. Although exclusion of relatively expensive medications can maximize cost-effectiveness, the P&T Committee also must ensure that the quality of care is not compromised. Cost-effectiveness can be assessed by computing the cost of therapy per 1% change in LDL-C. The cost of treatment generally includes direct drug costs plus the cost of visits to health care professionals, laboratory tests, and other care associated with lipid-lowering therapy.

COMPARISON AMONG HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS
On the basis of drug manufacturing costs (and excluding costs of clinician visits and monitoring), Blum concluded that fluvastatin is the most cost-effective HMG-CoA reductase inhibitor for moderate degrees of LDL-C reduction (20-25%). Simvastatin is the most cost-effective drug in its class for higher degrees of reduction. Visits to health care professionals and ancillary care are likely cost about the same for all HMG-CoA reductase inhibitors and therefore would not affect the analysis. (Blum CB. Comparison of properties of four inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase. Am J Cardiol. 1994;73:3D-11D)

Preliminary calculations based on data from the 4 S and West of Scotland trials indicate that the ability of HMG-CoA reductase inhibitors to prolong life is likely to make them even more cost-effective in both primary and secondary CHD prevention. Schwartz et al. Found that the cost-effectiveness of simvastatin in the 4S trial was $7,800-$15,000 per year of life saved, making it highly cost-effective.

●USAGE GUIDELINES

The Pharmacy & Therapeutics Committee has determined that fluvastatin (Lescol), 20 to 40 mg daily, is highly cost effective and should be used as the first-line HMG-CoA reductase inhibitor for patients requiring a less than 30% reduction in LDL cholesterol at the medical center. Fluvastatin is also indicated to slow the progression of coronary atherosclerosis in patients with coronary heart disease as part of a treatment strategy to lower total and LDL cholesterol to target levels. (Oct, 1997:FDA)

THE 1998 P&T HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR USAGE GUIDELINES:
1. Fluvastatin:The first-line agent for patients requiring a less than 30% reduction in LDL cholesterol. Starting dosage: 20mg/day; Maximum Daily dosage: 40 mg
2. Simvastatin: (the 2nd-line HMG-CoA reductase Inhibitor)
a. For patients requiring a more than 30% reduction in LDL cholesterol; and
b. Failed fluvatsatin 40mg/day therapy; may start patients on 10 mg and titrate up to 80 mg/day based on therapeutic response.
3. Atorvastatin: (Non-Formulary Item) $$$ 20mg qd ($720/year); 40mg qd ($850/year)
a. For patients who have failed simvastatin 80mg/day therapy; or
b. Requires more than 45% reduction in LDL cholesterol
●TABLE 1 DOSE-RESPONSE RELATIONSHIPS AND COSTS OF THE HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS
DRUG DAILY DOSAGE LDL REDUCTION REPORTED* COST PER YEAR**
Fluvastatin 	20mg 19% to 26% $226
		40mg 24% to 38% $226
Simvastatin	 5mg 20% to 29% $259
		10mg 24% to 33% $321
		20mg 26% to 40% $595
		40mg 38% to 43% $599
		80mg 45% to 47% $597
*References
**Costs are based on PHS prices as of September, 1998.
●SUMMARY
In summary, all available HMG-CoA reductase inhibitors are an effective, well-tolerated class of agents. Although the lipid-lowering effects of both formularay statins (i.e., fluvastatin, simvatsatin) are comparable, subtle differences in efficacy, side effects, patient instructions, and cost exist. Clinicians must appreciate these differences when choosing a specific statin for a specific patient.

●References for Table 1 Dose-Response Relationship And Costs of the HMG-CoA Reductase Inhibitors
Sprecher DL, Abrams J, Allen JW, et al. Low-dose combined therapy with fluvastatin and cholestyramine in hyperlipidemia patients. Ann Int Med. 1994; 120:537-43.
Davidson MH. Fluvastatin Long-Term Extension Trial (FLUENT):summary of efficacy and safety. Am J Med. 1994;96(suppl 6A):55S-63S
Greten H, Beil FU, Schneider J. et al. Treatment of primary hycholesterolemia:fluvastatin versus benzafibrate. Am J Med. 1994;96(suppl 6A):55S-63S.
Holdaas H, Hartmann A, Stenstrom J, et al. Effect of fluvastatin for safely lowering atherogenic lipids in renal transplant patients receiving cyclosporine: Am J Cardiol. 1995;76:102A-6A.
Walker JF. HMG-CoA reductase inhibitors:current clinical experience. Drugs. 1988:36(suppl 3):83-6.
Tuomilehto J, Guimaraes AC, Kettner H, et al. Dose-response of simvastatin in primary hypercholesteromia, j Cardiovasc Pharmacol. 1994;24:941-9.
Malini PL, Ambrosioni E, De Divitiis O, el al. Simvastatin versus pravastatin: efficacy and tolerability in patients with primary hypercholesterolemia. Clin Therap/ 1992;14:276-91.
Miserez AR, Rossi FA, Keller U. Prediction of the therapeutic response to simvastatin in pretreatment lipid concentrations in 2082 subjects. Eur J Clin Pharmacol. 1994;46:107-14.
Stalenhoef AFH, Lansberg PJ, Kroon AA, et al. Treatment of primary hypercholesterolaemia:short-term efficacy and safety of increasing doses of simvastatin and pravastatin. A double-blind comparative study. J Int Med. 1993;234:77-82.
The Simvastatin Pravastatin Study Group. Comparison of the efficacy, safety, and tolerability of simvastatin and pravastatin for hypercholesterolemia. Am J Cardiol. 1993;71:1408-14.
Mol MJTM, Erkelens DW, Gevers Leuven JA. , el al. Simvastatin (MK-733): a potent cholesterol synthesis inhibitor in heterozygous familial hypercholesterolaemia. Atherosclerosis. 1988; 69:131-7.
Merck Sharp & Dohme LTD. Dose response in patients with primary hypercholesterolemia (Table1). Simvastatin (Zocor) 80mg tablets package Insert; July 1998.

●高脂血症の治療ガイドラインに則した投薬をしている医師は少ない

[1999年5月27日 (VOL.32 NO.21) p.20]
〔ニューヨーク〕心血管疾患（CVD）患者の血中コレステロールを適正値まで下げるために，ガイドラインで推奨されているスタチン系薬剤など抗高脂血症薬を処方している医師が予測よりも少ないことが，ミシガン大学医療センター（ミシガン州アナーバー）のJames B. Froelich博士らの研究で明らかになった。

循環器専門医でも17％
低比重リポ蛋白（LDL）コレステロール値を下げるためにこれらの薬剤を用いている循環器専門医は，一般内科医に比べれば多いものの，その使用程度はまだまだ低い。Froelich博士によると，循環器専門医でも，これらの薬剤を処方しているのは17％にすぎず，一般内科医においてはわずか11％だった。
今回の研究は，医師が日常診療でどの程度，治療ガイドラインを実行しているかを調べるために年に一度行われる全米外来医療調査の結果を解析したもの。同博士らは，同調査結果のうち1990～96年分，24万8,126件の外来診療に関するデータから，患者を，既にCVDと診断されている患者群と（診断はされていないが）CVD的症状を有する患者群の 2 群に分けて検討した。その結果，CVDと診断されていた群では14％が抗高脂血症薬の投与を受けていたのに対し，症状を有する患者群ではわずか 8 ％に処方されているにすぎなかった。

高リスク患者には薬物治療を
一方，コーネル大学Weill医療センター（ニューヨーク）のAntonio Gotto博士によると，全米コレステロール教育プログラムから出されている現行のコレステロール降下ガイドラインは，コレステロールの降下・維持のために万人に最良の方法は，健康的な食事と運動だとしている。しかし，CVDと診断された患者や同疾患のリスクが高い患者では，LDLコレステロール値が130mg/dl以上の場合，コレステロール降下薬を用いてLDLコレステロールを下げる必要があるとしており，その目的のための処方薬としてスタチン系薬剤が推奨されている，と同博士は語る。Froelich博士らの研究対象となった患者はすべて，このガイドラインの適応範囲に入っていた。
Gotto博士は，今回の研究やその他の研究から判断すると，現在米国では，450万～500万人が高コレステロール血症の治療を受けていると見積もられるが，コレステロール降下療法により恩恵の得られる患者は実は2,500万人いる，と指摘する。
さらに今回の研究によると，高コレステロール血症に対する受療状況は，患者の性別および人種によっても大きく異なる。白人のコレステロール降下治療受療率はアフリカ系米国人の 2 倍で，女性の受療率は男性に比べ低い。

“予防医療の重要性示した”
Froelich博士は，今回の研究はCVD患者またはCVDが疑われる患者における予防が大切なことを示した点で重要だと述べ，「もし医師が予防治療として知っていることを実行すれば，外科手術などのより侵襲性の高い治療を回避できるかもしれない」と強調した。また，予防的治療により「心疾患患者に対する医療を向上させる機会は非常に多い」と述べた。
マサチューセッツ総合病院（ボストン）予防循環器科のRichard Pasternak部長は，今回のような結果になった理由は，患者に適正な治療を行っていない医師だけではなく，他の要因もあると指摘する。医師と同時に患者側にも責任があると言う同部長は「患者が予防的治療に関心を持っていなかったり，その効果を信じていなかったりする」と語った。
またGotto博士は，心疾患の深刻さに対する一般の人々の認識も高くないと指摘し，「心臓発作や脳卒中に対し，癌に対するほどの恐怖心は持っていない」と述べた。
Froelich博士も，特に女性には，心疾患の危険性を認識していない者が多いと警告している。毎年，乳癌など他の主要疾患以上に多くの女性が，心疾患で命を奪われているにもかかわらず，「ほとんどの女性は年に一度の乳癌検査は受けるが，コレステロールや血圧の検査は受けない」と指摘した。

サポートプログラムを企画
健康的なライフスタイルに対する一般の意識を変えるには時間が必要だ。しかし，Froelich博士の研究チームは，彼らが所属するミシガン大学医療センターのプライマリケア部で既に実施した試験プログラムを用いて，医師の補佐をしようと考えている。医師が患者を診療する際に，米国心臓学会（ACC）や米国心臓協会（AHA）が作成したコレステロール降下療法に関するアルゴリズムを，コンピュータでのメッセージやメモ・カードの形で医師に伝え，患者を診る際，終日利用できるようにするというものだ。
　同博士によると，既に行った試験プログラムでは，試験終了時には開始時に比べて2.5倍の患者が脂質低下治療を受けるようになった。ただし，それでも受療率自体は，ガイドラインの勧告をまだはるかに下回っている。

●Lipid lowering therapy [full text]●

The Therapeutics Initiative's function is unbiased review and dissemination of therapeutic evidence. Our recommendations apply to most patients; exceptional patients require exceptional approaches. We are committed to evaluate the effectiveness of our educational activities using the Pharmacare/PharmaNet databases without identifying individual physicians, pharmacies or patients. The Therapeutics Initiative is funded through a 5-year grant to the University of British Columbia from the Government of British Columbia, Ministry of Health and Ministry Responsible for Seniors.
Therapeutics Letter, issue 24, April - May 1998
LIPID LOWERING THERAPY

This Letter is based primarily on 2 published meta-analyses¹^,² and an in-house systematic review
and critical appraisal of the large double-blind randomized
controlled trials (RCTs) examining the impacts of lipid lowering
therapy. Unpublished trials are not included. The data are
presented as absolute risk reduction (ARR) and number needed to
treat (NNT), these being judged the best estimates of the health
benefit.

The NNT_(year) is defined as the number of people that needs to be
 treated (for a specified number of years) to prevent one event. Whenever
 possible we have used a standard combined measure of benefit: definite
 myocardial infarction (MI) and/or cardiovascular (CV) death. This measure
 was used in the one meta-analysis¹; it captures
 most of the benefit (ARRs are near maximal), and it allows direct benefit
 comparisons between treatments and trials.

Trials involving patients
with coronary artery disease (angina or previous MI) are
designated secondary prevention. Trials involving patients
with no evidence of coronary artery disease are designated primary prevention.
What are the benefits of dietary therapy for secondary prevention?
In the Rembold meta-analysis¹ 11 RCTs were identified in which
various dietary therapies were compared to control. Four RCTs in
which the cholesterol reduction was <4% were excluded. In the
7 RCTs (2431 patients) where dietary treatment was successful,
dietary therapy was associated with a 12% reduction in total
cholesterol.

 Diet was also associated with a significantly lower incidence of MI and/or CV
 death, 21.2%, as compared to the control, 27.8%, ARR = 6.6%, NNT_{(5 yrs)} = 15.

What are the benefits of drug therapy for secondary prevention?
HMG-CoA reductase inhibitors (statins):
Two well-designed and carefully conducted large RCTs have shown that patients with angina or MI benefit from statins: the 4S³ and CARE⁴ trials. The 4S trial studied
simvastatin in 4444 men (82%) and women (18%) age 35 to 70, with
stable angina or previous myocardial infarction and total
cholesterol >5.5 mmol/L on a lipid-lowering diet. Simvastatin
was associated with statistically significant reductions in total
cholesterol (25%), non-fatal MI, CV and total mortality in men. Definite MI and/or CV death was 13.5% in patients taking simvastatin as compared to 21.5% in patients taking placebo (ARR = 8.0%, NNT_{(5 yrs)} = 13).
A subgroup analysis in women found a statistically significant reduction in non-fatal MI (ARR=6.8%, NNT_{(5 yrs)} = 15; p<0.05).⁵
However, women in the control and treatment groups differed at baseline; the baseline difference may explain some of the difference in non-fatal MI. Total mortality in women was similar in the simvastatin (6.9%) and placebo (6.0%) groups.

The CARE trial⁴ studied pravastatin in 4159 men
(86%) and women (14%) age 21 to 75 (mean age of 59), with previous MI and total cholesterol <6.2 mmol/L. Pravastatin was associated with a statistically significant reduction in total cholesterol (20%), MI and/or CV death (ARR=2.7%, NNT_{(5 yrs)} = 37). Total mortality was similar in the pravastatin (8.6%) and placebo (9.4%) groups. In a subgroup analysis there was a trend towards a greater reduction in major coronary events (non-fatal MI, death from CHD, CABG, and PTCA) in women as compared to men. Absolute reduction in major coronary events for patients age 60 to 75 (7%) was similar to patients <60 years (5%).

Niacin:
The Coronary Drug Project⁶ secondary prevention study compared niacin to placebo in men with CHD, age 30 to 64. Niacin reduced
total cholesterol by 10% and was associated with a statistically significant reduction in the incidence of definite MI and/or CV death (ARR=5.0%, NNT_{(6 yrs)} = 20). There were, however, statistically significant increases in side effects including flushing, cutaneous reactions, gastrointestinal problems, acute gout (Absolute Risk (AR)=2.1%, Number Needed to Harm (NNH)_{(6 yrs)} = 48) and atrial fibrillation (AR=1.8%, NNH_{(6 yrs)} = 56).

Fibrates (clofibrate, gemfibrozil, bezafibrate, and fenofibrate):
In the Coronary Drug Project⁶ RCT where niacin was found effective, clofibrate was not associated with any statistically significant reduction in MI and/or CV mortality. When one looks at all fibrate RCTs (both primary and secondary) non-fatal MI may be reduced, but total mortality is not.² This is likely due to the fact that fibrates are associated with a statistically significant increase in non-CHD mortality; in our meta-analysis of all fibrate RCTs (22,300 patients), fibrates were associated with an absolute risk increase for non-CHD death of 0.5%, NNH(5 yrs) = 200, (p < 0.05).
Resins:
These drugs have not been studied in any large secondary prevention trials.
What are the benefits of drug therapy for primary prevention?
The West of Scotland⁷ trial is the only published statin
RCT for primary prevention. This trial of pravastatin recruited
men from one of the populations with the highest incidence of
ischemic heart disease (IHD) mortality in the world (IHD
mortality rate in men of 6.9/1000 per year). This is 3 to 4 times
higher than the Canadian IHD mortality rates of 2.1/1000 per year
in men, and 1.1/1000 per year in women. The trial enrolled men
age 45 to 64 with mean total cholesterol levels of 7.0 mmol/L. Up
to 16% of the study participants were not necessarily
asymptomatic, as they had established angina or ECG abnormalities
at baseline. Pravastatin in this trial was associated with a
statistically significant reduction in total cholesterol (20%),
MI and/or CV death (ARR = 2.6%, NNT_{(5 yrs)} = 38). Because of the lower IHD mortality rate in Canada, smaller ARRs and larger NNTs would be expected in most asymptomatic Canadians.
In a meta-analysis¹ of the 7 main primary prevention studies (2 resins, 2 fibrates, 1 diet and 2 pravastatin) a
mean reduction in total cholesterol of 13% was associated with a
statistically significant reduction in MI and/or CV death, ARR = 1.4%, NNT _{(5 yrs)} = 71. Total mortality was not
significantly reduced. There are very little data on primary prevention for women or for patients over age 65.
Choosing a statin
The 6 statins available in Canada arranged from least to most potent are: fluvastatin, pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin and cerivastatin. The drugs with a lower potency require a higher dose to achieve the same reduction in cholesterol. No RCTs have established the effectiveness of cerivastatin, lovastatin, fluvastatin or atorvastatin in reducing CHD morbidity and mortality. Fluvastatin and lovastatin have been shown to produce statistically significant reductions in angiographic progression of CHD. There have been no health outcomes trials comparing the effect of the different statins.
What are the major adverse effects of statins?


In the 3 large statin trials ³^,⁴^,⁷ the overall incidence of adverse
events was similar in the statin group and the placebo group. The
incidence of a large elevation in creatine kinase concentration
in the 3 trials was 2.8/1000 in the statin group as compared to
1.1/1000 in the placebo group. Only one patient, a woman taking
20 mg of simvastatin, developed rhabdomyolysis; she recovered
when the drug was stopped. It is important to note that long-term risks, beyond the duration of the trials, are largely unknown at the present time.

Adherence to therapy
Adherence to dietary therapy outside of trials is poor unless there is high patient acceptance and incentive. A Saskatchewan analysis⁸ found that only 50% of patients
take their lipid lowering drugs for more than 4 months; at one
year, only 25% of patients were continuing their medications
(mostly statins). In contrast, clinical trials have achieved
adherence rates over 5 years of more than 94% in the CARE and 87%
in the 4S trials. Comparable adherence rates are likely necessary
to reproduce the trial benefits in the "real world". The NNT evidence in this article can be used to provide incentive for patients to adhere to both dietary and drug therapy.

Who will benefit most from therapy?
Patients are most likely to
adhere and benefit from therapy if they have a good understanding
of the rationale and evidence for the therapy. Those with the
greatest risk (men with previous MI or angina) have the greatest
likelihood of benefit, and should have the greatest incentive to
adhere to treatment. For primary prevention the likelihood of benefit is
 considerably less than for secondary prevention. Likewise when treating patients post-MI, the benefits are greater in those with elevated cholesterol (4S study³) than in those with average cholesterol (CARE study⁴) (see Table 1).
By how much should you reduce LDL levels?
There is evidence of a correlation between Relative Risk Reduction and percent cholesterol reduction.² In addition, the magnitude of the ARR for patients with similar percent reduction in cholesterol is greater the higher the baseline cholesterol. How much lipid levels should be reduced is still unclear. The incidence of major coronary events in the CARE⁴trial in patients with a low baseline LDL level of <3.2 mmol/L was unchanged by pravastatin, 22%, as compared to placebo, 21%. There is some controversy about whether the benefits are absent or simply diminished below an LDL of 3.2 mmol/L.⁹ However, in either case there is little rationale for attempting to reduce total cholesterol levels below 4.5 mmol/L or LDL levels below 3.2 mmol/L.

Summary

Lipid lowering dietary therapy can be effective and should be a component of all treatment regimens.
In secondary prevention, in men age 35 to 70, the benefits from using statins are clear. The absolute benefits are greater the higher the cholesterol. Treatment with niacin is also effective, but is associated with a significant increase in problematic side effects.
More secondary prevention data are needed for women and for all patients older than 70 years to be confident that the absolute benefit is the same in these groups.
Primary prevention with lipid lowering therapy in high risk men age 45 to 64 causes a statistically significant reduction in MI and/or CV death, however large numbers of patients have to be treated for 5 years to prevent one event (see Table 1).
Data are lacking for primary prevention for women and for all patients over age 65.

In a future Therapeutics Letter we plan to present an NNT analysis that will compare the benefits of other cardiovascular risk reducing therapies with that of lipid lowering therapy.

This Therapeutics Letter contains an assessment and synthesis of published (and whenever possible peer-reviewed) publications up to May 1,1998. We attempt to maintain the accuracy of the information contained in the Therapeutics Letter by extensive literature searches and verification by both the authors and the editorial board. In addition this Therapeutics Letter was submitted for review to 117 experts and primary care physicians in order to correct any identified shortcomings or inaccuracies and to ensure that the information is concise and relevant to clinicians. Newly published evidence on this topic will be presented as updates in future Therapeutics Letters.

Table 1. NNT analysis of lipid lowering therapy in secondary and primary prevention trials.

Secondary
Prevention

Drug

MI and/or CV death
Event incidence
Control | Active

ARR (%)

NNT

Average Duration
(yrs)
Meta-analysis¹ 23 trials, diet and various drugs
24.8%

18.4%

6.4

16

4.9
Coronary Drug Project⁶ Niacin
36.5%

31.5%

5.0

20

6.2
4S³ Simvastatin
21.5%

13.5%

8.0

13

5.4
8 statin trials except CARE¹ Simvastatin
Lovastatin
Pravastatin
19.9%

13.3%

6.3

16

4.1
CARE⁴ Pravastatin
13.7%

11.0%

2.7

37

5.0

Primary Prevention
Meta-analysis¹ 7 trials, diet and various drugs
5.4%

4.0%

1.4

71

4.9
West of Scotland⁷ Pravastatin
8.4%

5.8%

2.6

38

4.9

Table 2: Drugs, dose range and cost comparisons for statins and niacin

Drug

Trade Name

Daily Dose Range

Average Daily Cost ($)*
Fluvastatin
Lescol ｮ

20 - 80 mg

0.80 - 2.25
Pravastatin
Pravachol ｮ

10 - 40 mg

0.93 - 2.23
Lovastatin
Mevacor ｮ

20 - 80 mg

1.73 - 6.37
Simvastatin
Zocor ｮ

5 - 40 mg

0.93 - 2.79
Atorvastatin
Lipitor ｮ

5 - 80 mg

0.85 - 4.59
Cerivastatin
Baycol ｮ

0.2 - 0.3 mg

1.20 - 1.45**
Niacin
generic

2000 - 3000 mg

0.14 - 0.21

* Based on average cost to Pharmacare for 1996 and 1997. ** Based on manufacturer price and recommended daily dose. References:
Rembold CM. Number-needed-to treat analysis of the prevention of myocardial infarction and death by antidyslipidemic therapy. J Fam Pract 1996;42:577-586. Gould AL, Rossouw JE, Santanello NC, Heyse JF, Furberg CD. Cholesterol reduction yields clinical benefit. Impact of statin trials. Circulation 1998;97:946-52. The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383-9. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD, Cole TG et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996;335:1001-9. Miettinen TA, Py舁� K, Olsson AG, Musliner TA, Cook TJ, Faergeman O et al. Cholesterol lowering therapy in women and elderly patients with myocardial infarction or angina pectoris. Findings from the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Circulation 1997;96:4211-8. The Coronary Drug Project Research Group. Clofibrate and niacin in coronary heart disease. J Amer Med Assoc. 1975;231:360-381. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, Lorimer AR, Macfarlane PW et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995;333:1301-7. Health Services Utilization and Research Commission. Adherence to cholesterol-lowering drugs in Saskatchewan. Summary report No.9. September 1997. Grundy SM. Statin trials and goals of cholesterol-lowering therapy. Circulation 1998;97:1436-1439.
Please send feedback! Back to Therapeutics Letter. | Back to the Therapeutics Initiative Home Page. ｩTherapeutics Initiative. Last updated: June 3, 1998.

●総説記事・文献

●HMG-CoA reductase inhibitors: useful in stroke prevention?

From Drugs & Therapy Perspectives17 (2) 10-12, 29 January, 2001

Hypertension, age, smoking, obesity and diabetes mellitus are risk factors for both stroke and cardiovascular disease. Although hypercholesterolaemia is a characteristic risk factor for cardiovascular disease, there appears to be only a weak correlation between elevated serum cholesterol levels and stroke. Results from clinical trials are equivocal; a number of studies report an association between cholesterol levels and ischaemic stroke but this is not supported by other clinical trials. HMG-CoA reductase inhibitors (statins) have proven effective in preventing cardiovascular disease. Despite there being no firm correlation between cholesterol levels and stroke risk, these agents have also been associated with a reduction in nonfatal strokes. It is important to note that these positive results have been obtained in middle-aged patients with ischaemic heart disease (IHD). Therefore it has been hypothesised that the beneficial effects of HMG-CoA reductase inhibitors may be related to a beneficial cholesterol lowering effect on the carotid or coronary vasculature. Alternatively, it is possible that HMG-CoA reductase inhibitors may act via cholesterol independent effects on the cerebral vasculature. The role of HMG-CoA reductase inhibitors in elderly patients, among whom stroke occurs most frequently, remains to be defined.
HMG-CoA Reductase Inhibitors and the Risk of Fractures
JAMA. 2000;283:3205-3210
Christoph R. Meier, PhD, MSc; Raymond G. Schlienger, PhD; Marius E. Kraenzlin, MD; Brigitta Schlegel, MD; Hershel Jick, MD
Conclusions
  This study suggests that current exposure to statins is associated with a decr
eased risk of bone fractures in individuals age 50 years and older. This finding
 has a potentially important public health impact and should be confirmed furthe
r in controlled prospective trials.
●Past, present and future clinical trials of cardiovascular risk reduction - The hyperlipidemia perspective
Poulter, N (presenting)
Imperial College London , United Kingdom
13回国際動脈硬化学会学術会議[2003.9.28-10.2]
Clinical trials have demonstrated the benefits of statin therapy for the primary and secondary prevention of cardiovascular events in patients with stable coronary disease as well as acute coronary syndrome patients. These important benefits have been observed across a wide age range and among patients with total cholesterol (TC) concentrations that are much lower than average. Recently, 2 trials (ALLHAT and ASCOT-LLA) have evaluated the impact of statin treatment in patients with hypertension. ALLHAT demonstrated that pravastatin 40 mg produced nonsignificant reductions in coronary and stroke events compared with usual care. In contrast, ASCOT-LLA found that atorvastatin 10 mg significantly reduced coronary and stroke events by 36% and 27%, respectively, compared with placebo. The likely explanation for these conflicting results is that in ALLHAT, 28.5% of participants in the usual care group were receiving lipid-lowering drugs and 26.1% took a statin. As a result, the differences in TC (9.6%) and LDL-C (16.7%) between the pravastatin and usual care groups in ALLHAT were less than half the equivalent figures in ASCOT-LLA (24% and 35%, respectively). It follows that the apparently disappointing clinical benefits noted in ALLHAT may be attributable to the dose-response effect on cardiovascular events associated with achieved LDL-C reduction. The PROSPER trial was the first study to examine the effects of statin therapy in an exclusively elderly population (70-82 years at trial onset). Pravastatin 40 mg produced a 15% reduction in the primary endpoint of fatal and nonfatal coronary and stroke events (P=0.014) compared with placebo. Although several questions remain unanswered in other patient populations, it seems likely that, given the benefits and excellent safety profile of statins, this drug class may go 'over the counter' in the near future.

●The current status of lipid-lowering therapy for hyperlipidemia in Japan - Japan Lipid Assessment Program (J-LAP)
J-LAP Investigators, 1; Mabuchi, Hiroshi2 (presenting); Teramoto, Tamio3; Kashiwagi, Atsunori4
1 , Japan ;2Molecular Genetics of Cardiovascular Disorders, Graduate School of M, Japan
;3Internal Medicine, Teikyo University School of Medicine , Japan ;
4Third Department of Medicine, Shiga University of Medical Science , Japan
13回国際動脈硬化学会学術会議[2003.9.28-10.2]
Background: The Japan Atherosclerosis Society Guidelines for Diagnosis and Treatment of Atherosclerotic Cardiovascular Disease 2002 (JAS 2002) recommends the target levels for LDL-C and TC as follows: 160 and 240mg/dL for category A, 140 and 220 mg/dL for B1 and B2, 120 and 200mg/dL for B3 and B4, and 100 and 180mg/dL for C, respectively. Objectives: To investigate the current status of lipid-lowering therapy in hyperlipidemic patients based on JAS 2002. Methods: Physicians in 12,000 clinics from all over Japan were requested to participate in this mail-in survey study. Results: Mailed questionnaire responses regarding 25,000 subjects were collected from 2,500 physicians. Interim findings based on 17,330 subjects revealed that 16,723 (96.5%) had hyperlipidemia and 607 (3.5%) had familial hypercholesterolemia. Subjects were categorized based on JAS 2002: A (3.3%), B1 (22.4%), B2 (30.1%), B3 (24.1%), B4 (10.8%) and C (9.3%). The overall attainment rates were 64.0% for LDL-C and 54.0% for TC. The attainment rates in category A, B1, B2, B3, B4 and C were 88.2%, 74.4%, 77.7%, 51.6%, 53.5% and 28.9% for LDL-C and 79.4%, 62.3%, 66.6%, 41.2%, 45.7% and 26.7% for TC, respectively. Atorvastatin was found to control serum lipids better than other statins overall. Particularly in category C, atorvastatin's attainment rates were 40% for both LDL-C and TC. HDL-C level was well controlled with an overall attainment rate of over 90% and TG level was also well controlled. Conclusion: The current attainment rates of hyperlipidemia treatment target levels are high for subjects at low-risk, but low for high-risk subjects. Especially in category C, the rates were only 28.9% for LDL-C and 26.7% for TC. These findings suggest that more aggressive lipid-lowering therapy for high-risk groups is needed to attain goals proposed by JAS 2002.

●家族性複合型高脂血症の新診断基準による解析
A00039-00010-10330
荒井秀典（京都大学大学院加齢医学）
日本動脈硬化学会 第35回日本動脈硬化学会総会 2003,253
日本動脈硬化学会35回総会[2003.9.26-28]
【目的】平成12年度厚生労働省特定疾患原発性高脂血症研究班において新しい家族性複合型高脂血症の診断基準を作成した。この新診断基準を元に京都市において健康診断で高脂血症のため精密検査を行った352名につき解析を行った。【方法】京都予防医学センターにおいて平成13年1月より15年1月まで健診に訪れた人の中で、高脂血症に関して未治療で、糖尿病など二次性高脂血症が否定された352名につき解析した。総コレステロール、中性脂肪、HDLコレステロール（HDL-c）を測定し、中性脂肪が300mg/dlを超える場合には直接法でLDLコレステロール（LDL-c）を測定した。small dense LDL(sdLDL)の測定はポリアクリルアミド電気泳動にて行い、移動度が0.4以上の場合をsdLDL陽性と診断した。また、アポリポ蛋白B（ApoB）を測定し、ApoB/LDL-cを算出した。【結果】空腹時の再検査時における352名のWHO分類では、2a型38.1%、2b型15.1%、4型21.6%、正脂血症25.3%であった。家族性複合型高脂血症の新診断基準を満たすものは90名（25.5%）であり、ApoB/LDL-cが1以上のものが21名、sdLDL陽性のものが84名、いずれをも満たすものが15名であった。診断基準を満たすものの中で、2a型17.8%、2b型24.4%、4型48.9%で正脂血症であっても8.9%の人が基準を満たしていた。このうち家族歴が明らかであったものは15例にとどまった。【結語】新しい家族性複合型高脂血症の診断基準により、検診者における頻度を明らかにした。今後もこれらの症例のフォローアップが必要である。

●高脂血症に対する気管内投与による遺伝子治療の試み
A00039-00010-10311
高見澤格（国立循環器病センター動脈硬化代謝部門）
日本動脈硬化学会 第35回日本動脈硬化学会総会 2003,030
日本動脈硬化学会35回総会[2003.9.26-28]
[背景] 近年、ウィルスベクターによる遺伝子治療の安全性に疑問が深まる中、ウィルスに代わるベクターとして、カチオン性ポリマーやリポソームに関心が寄せられるようになってきた。これらの試薬はin vitroの遺伝子導入に対しては有用であるが、in vivoでの遺伝子導入に対しては充分な発現が得られないと言われている。我々は、ポリエチレンイミンをベクターとして遺伝子の気管内投与を行ったので報告する。[実験方法] 分岐鎖および線状ポリエチレンイミンを用い、リポーター遺伝子(pGL3-Control)とのコンプレックスを作製、陰性染色の後、透過電子顕微鏡にて観察した。ICRマウスに対し、気管内投与器具を用いてpGL3-Controlを投与した。1-2日後、肺をホモゲナイズし、ルミノメーターを用いてルシフェラーゼ活性を測定した。次に、アポEノックアウトマウスに対し、同様にアポE遺伝子を投与、血中コレステロール値を測定した。[実験結果] 分岐鎖ポリエチレンイミンはDNAと混合した時、凝集、沈澱を認めた。線状ポリエチレンイミンとDNAとのコンプレックスは、直径50nm前後の小粒子として観察された。分岐鎖および線状のポリエチレンイミンを用いたコンプレックスは、いずれも気管内投与により、肺に遺伝子発現を認めた。線状ポリエチレンイミンを用い、アポEノックアウトマウスに対し、アポE遺伝子を同様に投与したところ、血中コレステロール値の有為な低下を認めた。[結論]　線状ポリエチレンイミンを用いた気管内投与によるin vivo遺伝子導入法は有用であることが示唆された。

●高脂血症診療の進歩
A00039-00010-20038
佐々木淳（国際医療福祉大学　大学院　保健医療学）
日本動脈硬化学会 第35回日本動脈硬化学会総会 2003,E1-1
日本動脈硬化学会35回総会[2003.9.26-28]
HMG-CoA還元酵素阻害薬（スタチン）が世界に先駆けわが国で開発されたことにより、高コレステロール血症の治療は画期的な進歩を遂げた。また、海外においてスタチンを用いた多くの大規模臨床介入試験が実施され、冠動脈疾患のみならず脳梗塞をはじめとする動脈硬化性疾患の抑制効果および長期の安全性が確認されている。日本動脈硬化学会は高脂血症診療ガイドラインを５年ぶりに改訂し、昨年「動脈硬化性疾患診療ガイドライン」を発表した。新ガイドラインは高脂血症を中心とするガイドラインであるが、脂質以外の危険因子の重み付けが大幅になされ、マルチプルリスクファクター症候群の重要性が新たに追加された。新ガイドラインでは久山町研究に加えNIPPON DATA　80、3Mスタディなどの疫学調査、国産のプラバスタチンを用いたKyushu Lipid Intervention Study(KLIS) 、Pravastatin Anti- atherosclerosis Trial in the Elderly(PATE)などの介入試験結果が日本人のエビデンスとして追加された。これらのエビデンスから日本人においても血清コレステロール値の上昇に伴い冠動脈疾患の発症が高まることが再確認され、更に中高齢者においてスタチン治療により心血管イベントの抑制効果が得られることがある程度示された。シンバスタチンを投与下における大規模調査であるJapan Lipid Intervention Study(JLIT)の結果から、危険因子の重み付けに関するデータがある程度得られた。本セミナーでは日常臨床における新ガイドライン利用のポイントについて述べたい。

●西暦2000年日本人の血清脂質調査
A00039-00010-10258
荒井秀典（京都大学　大学院　加齢医学）
日本動脈硬化学会 第35回日本動脈硬化学会総会 2003,293
日本動脈硬化学会35回総会[2003.9.26-28]
目的】日本人における血清脂質の変化を調査するため、西暦2000から2001年にかけて血清脂質調査を行った。【方法】全国40施設において血清脂質及びインスリン、HbA1cを測定した。【結果】約１万３千名の検体を解析した。血清脂質レベルに関しては表に示すように総コレステロール平均値が201mg/dlであり、10年前と比べ、変化がなかった。また、HDLコレステロールも変化を認めなかった。ただ、男性の30歳代、40歳代の中性脂肪値が10年前に比べ、増加していた。RLPコレステロール、尿酸は男性において高い傾向にあった。【結語】2000年血清脂質調査において若年男性における中性脂肪の増加が懸念された。

●ニュース・トピックス

●スタチン系の後発品」新薬メーカー数社が販売
[薬事日報2003.6.16]
http://yakunet.yakuji.co.jp/yakunet/yakujinippo/y_y_right_view.asp?y_y_id=34135
中堅新薬メーカー６～７社がプラバスタチン（先発名：メバロチン＝三共）とシンバスタチン（リポバス＝万有製薬）の後発品に参入することが本紙の取材で明らかになった。プラバスタチンを発売するのは、協和発酵、科研製薬、日本ケミファ、エルメッド　エーザイ（エーザイのＧＥ子会社）の４社。同じくシンバスタチンは、明治製菓と旭化成の２社。また関係筋によると、帝国臓器製薬もシンバスタチンの発売準備を進めているという。いずれも他社（子会社含む）が製造承認を取得しており、新薬メーカーは販売のみを行う。

●「激化は必至、スタチン市場」プラバスタチンは２５社が承認取得
薬事日報　2003.6.16
http://yakunet.yakuji.co.jp/yakunet/yakujinippo/y_y_right_view.asp?y_y_id=34148
　プラバスタチン（先発品：メバロチン＝三共）とシンバスタチン（リポバス＝万有製薬）の物質特許切れに伴い、複数の中堅新薬メーカーが後発品（ＧＥ）市場へ参入する。製造承認を取得したメーカーはプラバスタチンが２５社、シンバスタチンが１２社。両製品を合わせると、先発品の国内市場規模は１６００億円に達する。プラバスタチンの発売を決めた企業では「市場規模が大きい方を選んだ」と回答したところが多く、シンバスタチンを選択した企業は「製造承認を取得した企業数が少なかったため」と答えた。
プラバスタチン、シンバスタチンへの参入が予想される新薬メーカー　メバロチンの２００２年度国内売上高は１１０７億円（決算ベース）だが、０３年度は１１・５％減の９８０億円と予想。「プラバスタチンの情報提供において、質・量とも当社を上回るところはない。今後も価格差以上の付加価値をつけていく」と三共。次期販売予想は、新薬メーカーがＧＥに参入することも折り込んだ数字だ。一方、リポバスの０２年度国内売上高は５０２億円（決算ベース）。０３年度予想は明らかにしていないが、万有製薬では「ＧＥ参入の影響を１０％以下に抑えたい」としている。
　【プラバスタチンを発売するメーカー】
　協和発酵は当初「プラバスタチンの原薬製造のみを手がける」と発表していたが、かつての子会社である模範薬品研究所から製品を受け、販売することを決めた。同社は降圧剤コニールを持っており、循環器領域には強い。ＧＥ製品としては、ドパミン製剤「プレドバ」、シスプラチン製剤「プラトシン」、ミノマイシン「ミノスタシン」、ＥＰＡ製剤「エメラドールカプセル」などを発売している。
　科研製薬はフィブラート系高脂血症治療薬リパンチルに注力しているものの、製品ラインナップにスタチン製剤がないことが悩みの種であり、プラバスタチンの発売を決めた。販売目標は初年度１０億円。２年目以降は売り上げが徐々に落ちると予想する。ＧＥ製品では抗アレルギー薬「ノスラン」（先発品インタール）などを発売しているものの、取り扱い製品は少なく、疾患領域も得意領域に集中させている。プラバスタチンの動向によっては、今後ＧＥ事業を路線変更する可能性もある。
　日本ケミファは新薬とＧＥを車の両輪になぞらえている。プラバスタチンの物質特許切れは、同社にとってビジネスチャンスと映ったようだ。販売目標は「初年度１２億円」と強気だ。
　エルメッド　エーザイは、親会社であるエーザイとの協力関係を活用する方針。今年から発売するシメチジンと合わせ、初年度１０億円弱の売り上げを見込んでいる（１１日付既報）
　【シンバスタチンを発売するメーカー】
　明治製菓はＧＥの導入・開発・販売計画の立案を行う「ＧＥ推進部」を設置しており、ＭＲは先発品とＧＥの両方をプロモーションしている。シンバスタチンの販売予想については「価格競争になる可能性が高く、予定を立てられない」としている。ＧＥ製品の０２年度売り上げ実績は２４～２５億円。得意分野の感染症領域でバンコマイシンやゾビラックスのＧＥを発売しているほか、循環器領域でエナラプリル（先発品レニベース）を発売中。今後もＧＥを確立した事業として育てる方針である。
　旭化成は、シンバスタチンの製造元も製品名も明らかにしていない。ＧＥ戦略については「当社の重点領域である内科戦略の中で検討する。今後、ＧＥを積極的に展開していく考えはないが、重点領域ではＧＥを販売する可能性がある」という。現在はロキソニン、アルツ、フサン等のＧＥを発売中。
　シンバスタチンの発売が噂されている帝国臓器製薬。山口隆社長は「今後３年間でＧＥの売り上げ構成比を１０％に押し上げる」と発表したが、疾患領域は、産婦人科、泌尿器科、内分泌領域に特化すると見られていた。プラバスタチンの発売はＧＥ事業への本格参入を意味するものなのか、今後の事業方針が注目される。
　【三和化学は申請延期】
　一方、三和化学研究所はプラバスタチン製剤「メバラス錠５mg」「同１０mg」の製造承認を取得しているものの、今年は薬価申請を見送る方針を固めた。「当社の製品構成上、優先順位をつけた。２５社もの企業がプラバスタチンの製造承認を取得しており、市場性から見て薬価申請の一時延期を決めた。来年以降の申請はあり得る」とのこと。
　ＧＥ発売に当たっては、先発企業との特許係争が懸念されているが、先発メーカーは製造元と販売元のどちらでも訴えることができる。三共は「後発品の技術が当社の特許を侵害しているか調査中」とし、万有製薬は「特許関係についてはまだ係争に至っておらず、コメントできない」としている。
　両社ともＧＥ参入の影響を１割以内にとどめたい考えだが、新薬メーカーは生粋のＧＥメーカーに比べて営業力が強いのも事実。特許戦略と営業戦略の両面で、先発メーカーがいかに迎え撃つかが注目される。

●HMG-CoA還元酵素阻害剤による高脂血症治療

薬事日報 01/02/16
馬渕　宏（金沢大学医学部第２内科）

　高コレステロール（CHOL）血症は動脈硬化症、特に冠動脈硬化症の原因疾患であり、CHOLは動脈硬化の原因物質と見なされている。CHOL合成酵素のうちHydroxymethylglutaryl（HMG）-CoA（HMG-CoA）還元酵素は律速酵素である。この酵素を抑制すれば、血清CHOLが低下することは容易に推測できる。HMG-CoA還元酵素阻害剤（スタチン）は、わが国で発見され（文献１）、世界的に最も広く使用されているCHOL低下剤である。

●HMG-CoA還元酵素阻害剤の臨床応用

　われわれは、家族性高コレステロール血症患者にHMG-CoA還元酵素阻害剤の原型であるコンパクチンを投与したところ、血清CHOL、LDL-CHOLは劇的に低下し、HDL-CHOLが若干増加した。

　この成績を一九八一年、N Engl J Medに発表した（文献２）ところ、翌日ボストン発ＡＰ通信で世界的なニュースとなり、New York Timesを初め世界中の新聞で報道され、医師および患者からの問い合わせが相次いだ。

　現在、わが国で市販されているHMG-CoA還元酵素阻害剤には、プラバスタチン（メバロチン）、シンバスタチン（リポバス）を初め、フルバスタチン（ローコール）、セリバスタチン（セルタ、バイコール）、アトロバスタチン（リピトール）が発売され、さらに二剤が治験中であり、いずれも強力なCHOL低下作用が期待できる[図１ PDF]。これらの薬剤の常用量での強弱は示すことができるが、優劣は表現しにくい。

●HMG-CoA還元酵素阻害剤により冠動脈疾患は半減するか？

　HMG-CoA還元酵素阻害剤により高CHOL血症を治療すれば、冠動脈硬化症の一次予防、二次予防のみならず、動脈硬化の退縮も可能である。いくつかの臨床試験を総括すると[図２ PDF]のようになる（文献３～６）

　最もコレステロール低下療法が効果的なものから順に、①高CHOL血症患者の二次予防②平均的なCHOLの患者の二次予防③高CHOL血症患者の一次予防④平均的なCHOLの患者の一次予防ということになる。

　HMG-CoA還元酵素阻害剤により、血清CHOLは確実に低下し、冠動脈疾患は一次予防で三一％、二次予防で三七％低下し、全体として冠動脈疾患が半減する日が到来することを期待してもよいであろう。

●HMG-CoA還元酵素阻害剤は骨粗鬆症にも効果的

　スタチンのCHOL低下以外の効果（pleiotropic effects）が多く報告されているが、特に臨床的に重要と思われるのは、骨に対する効果であろう。九九年にMundyら（文献７）は、ラットやマウスにおいて、ロバスタチンとシンバスタチンがbone morphogenetic protein-2（BMP-2）の合成を高め、骨形成を高めると報告した。

　現在市販されているビスフォスフォネート剤であるダイドロネルなどは、破骨細胞による骨吸収を強力に抑制するが、farnesyl pyrophosphate synthase抑制作用を持っている。

　スタチンはHMG-CoA還元酵素を抑制することにより、最終的にfarnesylated proteinを減少させ破骨細胞の作用を抑制すると考えられる。

　最近、スタチン系薬剤投与群では骨折が有意に減少することが報告され（文献８～１２）、骨粗鬆症の薬剤として大きな期待が寄せられている。

●HMG-CoA還元酵素阻害剤は免疫抑制剤か？
　Kobashigawaらは心臓移植患者にプラバスタチンを投与したところ、一年後の拒絶反応は有意に少なく、冠動脈疾患の頻度が有意に減少したと報告した（文献１３）。その結果から、スタチン剤の免疫抑制効果が期待されたが、最近まで注目されることはなかった。

　Kwakらは基礎的な実験により、スタチン系薬剤には免疫抑制効果があり、メバロン酸を投与すると解除されることを実証した（文献１４、１５）。動脈硬化性疾患だけではなく免疫抑制剤として臓器移植、慢性炎症、膠原病などの治療に適応が広がる可能性が期待されている。

●将来展望

　このように、CHOL低下療法の冠動脈疾患に対する有用性が実証されてくれば次なる関心は、現在最も頻繁に行われている冠動脈疾患のインターベンションと、CHOL低下療法がどのような症例でより適応となるかを検証すべき時代になってきた。

　九九年に発表されたAVERTによれば、一、二枝病変で心機能が保たれている症例に対しては、強力なCHOL低下療法の方がPTCAより心血管エベントが少ないと報告された（文献１６）。Am J Cardiolの編集主幹Roberts博士は、editorialのタイトルで以下のように述べている。
　“The underused miracle drugs: The statin drugs are to atherosclerosis what penicillin was to infectious disease."
　最近の情報では、米国の一部のスタチンがＯＴＣ（一般薬局用医薬品）となる可能性が高まっており、そうなればより安価なスタチンが得られ、全米の成人の半数が服用することになると予想されている（Yahoo News; June 29, 2000）

　九六年のScienceでCardiovascular Medicineの特集があり、冒頭のeditorialでBrown & Goldsteinは、次のようなタイトルを掲げて、HMG-CoA還元酵素阻害剤によるコレステロール低下療法の進歩を評価している。　Heart attacks: Gone with the century ?（文献１７）
　＜文　献＞[略]

●高血圧者、年齢が上がるほど増加　厚生労働省【厚労省が循環器疾患調査】

薬事日報：01/06/11

　厚生労働省は六日、十年ぶりに実施された「平成十二年第五次循環器疾患基礎調査」の結果を公表した。それによると高血圧者の割合は、年齢が上がるほど高く、男性の方が女性より高率だった。また高コレステロール血症の割合は、女性の五十歳代、六十歳代で四〇％を超えていた。

　同調査は、わが国における心臓病、脳卒中などの成人の循環器疾患及びその危険因子に関して、現状を把握し、今後の予防対策の検討に資することを目的に行われたもの。全国の三十歳以上の男女八三六九人を対象に、十二年十一月に実施された。

　調査結果によると、高血圧（最高血圧一四〇mmHg以上または最低血圧九〇mmHg以上）と分類された人の割合は、男性で五一・七％、女性で三九・七％だった。男女とも年齢が高くなるにつれて割合も増加し、七十歳以上の男性は六八・九％、女性は六四・九％となっていた。また、性別で比較するとすべての年齢階級で男性の方が女性より割合が高く、特に三十歳代で男性（二三・一％）は女性（七・六％）の約三倍だった。平成二年に実施された前回調査の結果を見ると、高血圧者の割合は男性で五〇・三％、女性で四四・〇％であり、男性が微増、女性は減少していた。

　一方、高コレステロール血症（総コレステロール値が二二〇mg／dl以上）の人の割合は、男性が二五・七％（前回二六・八％）、女性が三四・一％（三四・七％）で、男女とも今回の調査の方が低かった。男性では四十歳代で三二・〇％と高率になっていた。女性では、五十歳代以降は高率で、五十歳代で四四・四％、六十歳代で四五・一％だった。

　肥満に関しては、肥満症の判断基準であるＢＭＩが二五以上の人の割合が、男性では二八・二％、女性では二三・六％になっていた。三十歳代の女性では、低体重の基準数値であるＢＭＩ一八・五未満の人の割合の方が、肥満症の人の割合より多くなっていた。

●冠動脈疾患発症危険度調査「Ｊ‐ＬＩＴチャート」　動脈硬化学会、万有製薬主催記者会見

薬事日報：01/06/15
【馬渕金沢大教授が発表】

　金沢大学大学院医学系研究科血管病態制御学教授馬渕宏氏は八日、動脈硬化学会および万有製薬主催の記者会見で、日本人の冠動脈疾患発症の危険度を示した「Ｊ‐ＬＩＴチャート」を発表した。

　これは日本人約五万人の高脂血症患者を対象とした大規模追跡調査Ｊ‐ＬＩＴ（Japan Lipid Intervention Trial）のデータを基に、患者が六年以内に虚血性心疾患を発症する確率を推定したもの。発症率を患者の背景因子（性別、年齢、冠動脈疾患既往歴、喫煙習慣・高血圧・糖尿病の有無）およびＨＤＬ‐Ｃ値、ＬＤＬ‐Ｃ値別に示すことで、ＨＤＬ‐Ｃ、ＬＤＬ‐Ｃの治療目標値が一目で分かるようになっている。

　同チャートは、近く米国の医学誌で公開される予定。年内にはガイドラインが正式決定し、チャートが患者の手元に届く。

　馬渕氏は「このチャートではコレステロール値を細かく区切っているが、同様に血糖値や血圧をベースにしたチャートを作ることも可能である。糖尿病学会や高血圧学会もこうした疫学調査を行うべきである」と語った。

●三共　ゲノム創薬ビジョン「X-Ceptor社との共同研究に期待」

　
薬事日報01/04/13
【ポスト・メバロチンとして】

　三月下旬頃から三共とバイオベンチャーとの提携が活発になっている。三共専務取締役研究本部長平岡哲夫氏は六日に会見し、X-Ceptor社との肝臓Ｘ受容体に関する共同研究契約によって創製される新薬をポスト・メバロチンとして、またメタベイシス社との共同研究で開発している糖新生阻害剤Ｒ‐１３２９１７をポスト・ノスカールとして期待していると述べた。大～中型新薬として六～七年後の上市を目指す。
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【「６～７年後の上市を目指す」平岡研究本部長が抱負】
　三共には新薬の上市を急がねばならない事情がある。主力製品メバロチンの特許切れが迫っているのだ（日本では二〇〇二年、米国では〇五年、欧州では国により〇四～〇六年）。そのため同社では、二〇〇一～〇三年のゲノム関連予算として国内医薬品メーカーとしては多額の研究費二六〇億円を計上し、豊富な資金力を武器にバイオベンチャーなどとの戦略提携を急速に進めている。

　まず、①三月二十一日、米国メタベイシス社と糖新生阻害剤Ｒ‐１３２９１７の共同研究契約を延長（Ⅱ型糖尿病）②同三十日、雪印乳業から破骨細胞形成抑制因子の全世界開発権を取得（骨粗鬆症、慢性関節リウマチ）③四月三日、米国Gene Logic社と遺伝子発現データベースの利用契約締結④同四日、米国ArQule社とコンビナトリアル・ケミストリー共同研究契約延長と、同社低分子化合物ライブラリーの利用契約締結⑤同六日、米国X-Ceptor社と肝臓Ｘ受容体に選択的なリード化合物の探索契約（高脂血症、動脈硬化症）――と五件の提携を続けて発表。

　①は今年中にフェーズⅠに入る予定。⑤の研究はまだ初期段階だが、①⑤ともに中・大型新薬として六～七年後の上市を目指している。

　これらの研究は、重点領域もしくは準重点領域として扱われる。①～⑤の研究にかかる総費用は年間当たり数十億円とのこと。契約金等の詳細は明らかにされていない。ゲノム関連研究費二六〇億円のうち、約半分はランニングコストやＤＮＡチップ・試薬などに充てられ、残りの半分を新事業に投資する考えである。なおノスカールの再販売は考えていないことも再度表明した。

【「得意分野でバイオ研究」中村バイオ研究所長が方針示す】
　ゲノム関連プロジェクトは、三共の得意分野全領域を対象として進められている。

　陣頭指揮を執る同社バイオメディカル研究所長中村紀雄氏は今後の研究方針として、①ゲノム科学研究用新棟建設②探索目標の発見を継続③探索目標のバリデーションとスクリーニングの実施④ファーマコジェネティクス（SNPs）――の四点を挙げた。

　①は三共の他の生物系研究所と共同研究を進めるためのもので、四月中旬の竣工予定。

　②ではcDNAクローンの蓄積（ヒト・マウス・ラット等）、新マイクロアレイシステムの導入（Amersham社、Affymetrix社）、遺伝子発現プロファイルデータの蓄積と解析（動物・ヒト）、Quark Biotech社との共同研究（Ⅱ型糖尿病・自己免疫疾患等）などを継続する方針。

　③はバイオベンチャーとの共同研究を拡大し、Incyte社やGene Logic社の外部データベースを活用しながら機能解析を進める。また遺伝子組み換えマウスの需要増に対応した外部へのアウトソーシングも行う予定。

　④では、薬物動態遺伝子の自社研究を継続しつつ、臨床試験への導入を計画する。また日本製薬工業協会主導のファルマＳＮＰコンソーシアムでの共同活動にも協力していく。病態関連遺伝子探索としては、理化学研究所との共同研究（慢性関節リウマチの全ゲノムアプローチ）、徳島大ゲノム機能研究センターとの共同研究（糖尿病の候補遺伝子アプローチ）などを実施する。

　特許に関しては、米国などで早期の申請がなされていることから、最低限度の生物学術情報でも出願するようにしている。今後は特許獲得数の増加が想定され、取得数は近い将来に一〇〇を超える見込みだ。

●三共　ゲノム戦略活発、米ＸＣ社と共同研究契約

　
薬事日報01/04/13
　三共は六日、米国X-Ceptor社（ＸＣ社）と肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）に選択的なリード化合物を探索し、誘導体展開の共同研究を行う契約を三月十九日に締結したと発表した。三共では、高脂血症や動脈硬化症の新規治療剤となるものと期待している。

　ＬＸＲはコレステロール調節に関与することが分かっている。ＬＸＲに対するリガンドは、腸管へのコレステロール吸収を低減したり、高脂血症や動脈硬化症患者で発現するコレステロール蓄積を低減したりするため、高脂血症や動脈硬化症の治療が可能になる。

　ＸＣ社はオーファン核内受容体（リガンドが解明されていない核内受容体）の分野で優れた技術を有しており、それら受容体の低分子制御物質を確認し、最適化することを目的としたバイオベンチャーである。今回の契約は、ＸＣ社が保有するＬＸＲのスクリーニング系を利用し、ＬＸＲに選択的に作用するリード化合物の探索や、リード化合物の誘導体展開を行うもの。共同研究期間は三月十九日から三年間の予定。ＸＣ社と製薬メーカーの共同研究契約は世界で初めて。

　ＸＣ社は一九九九年設立、従業員数約四〇人。本社カリフォルニア州サンディエゴ。

●万有製薬　【短信】Ｊ‐ＬＩＴの結果報告で日米衛星通信説明会

薬事日報01/04/13
　日本人の高脂血症患者を対象とした長期大規模臨床試験「Ｊ‐ＬＩＴ」の結果が、米国心臓学会議（ＡＣＣ）年次学術集会で発表されたことを受け、三月二十一日に都内のホテルで、米国フロリダ州オーランドと東京を衛星でつないだ記者説明会を開催した。

　札幌医大第二内科教授島本和明氏は前日のＡＣＣで「日本人においても、総コレステロール（ＴＣ）二四〇mg／dl以上、ＬＤＬ‐Ｃ一六〇mg／dl以上で冠動脈イベントのリスクが高くなる」と発表。これに対して海外の専門家からは「日本人には欧米人の数分の一のシンバスタチン投与で効果を発揮する。治療状況が日本と欧米では違うのではないか」という意見が多く聞かれ、人種差を考慮しながらの治療が重要だとディスカッションされた。日本人の特徴について海外では意外に知られていないようだ。

●【山口大松崎益徳教授が６年間のＪ‐ＬＩＴを発表】　スタチンは冠動脈イベントを予防

薬事日報01/04/06
　シンバスタチンを使ったＪ‐ＬＩＴ（Japan Lipid Intervention Trial）の一次予防群（虚血性心疾患の既往なし）、二次予防群（虚血性心疾患の既往あり）の解析結果が三月三十日の記者会見で発表され、冠動脈疾患の予防に効果のあることが明らかにされた。発表したのはＪ‐ＬＩＴ中央委員会（委員長：板倉弘重東京大学先端科学技術センター教授）の委員である松崎益徳山口大学医学部内科学第二講座教授で、松崎教授は日本でスタチンを使った大規模トライアルは初めてであり、しかも六年間という長期にわたるものであることなど同トライアルの価値を強調した。
--------------------------------------------------------------------------------
　トライアルの目的は冠動脈疾患の予防に役立つかどうかという点であるが、六年間もプラセボを投与することは道義的にも許されないため、シンバスタチン投与を知ってもらった上でのオープントライアルであり、臨床試験ではなく、観察試験にしかならない。しかし、五万人を超える患者の登録、全国六四〇〇人の一般医師の参加という有意義なものである。調査は、万有製薬がスポンサーとなったが、実質的作業は各県に設けられた研究会が行った。投与量は、わが国で承認されている常用量の半分で、しかも臨床治験でも効果が認められている五㎎／日とした。

　対象は、三十五～七十歳の男性または閉経後の女性で、総コレステロール値（ＴＣ）二二〇㎎／dl以上の中等症以上の高脂血症登録患者合計五万二四二一例であり、まず一次予防に関しては、その中で登録時に虚血性心疾患を持たない四万二三六〇例を対象として、心筋梗塞の発症及び心臓疾患による突然死（冠動脈イベント）との関連を評価した。

　この解析で、冠動脈イベントは二〇九例で、心筋梗塞の非致死性一四七、致死性五一、心臓突然死一一であり、これは一〇〇〇人・年当たり〇・九一で、欧米の五分の一の数字である。コレステロール値依存でイベント増加の傾向があり、特にＬＤＬ‐Ｃ一八〇以上は冠動脈イベントが多く、一二〇～一三九の六倍程度である。また、加齢とともに心筋梗塞になりやすく、高血圧・糖尿病・家族歴・喫煙などが危険因子である。

　一方、二次予防に関しては、冠動脈疾患（心筋梗塞・狭心症）発症者の五一二七例中四六七三例を対象としたが、冠動脈イベントは一一〇例（心筋梗塞の非致死性六七、致死性三八、心臓突然死五）で、一〇〇〇人・年当たり四・四五となり、これは欧米の一次予防の値と同程度である。

　これらの調査結果から、ＴＣやＬＤＬ‐Ｃを適正な値まで引き下げることやＨＤＬ‐Ｃを引き上げることによって危険度に明らかな差が出ているが、松崎教授は「純粋な疫学調査ではないし、スタチンには抗炎症、血管平滑筋増殖抑制作用など多面的作用があり、付加作用が加味されている」ことも明らかにした。

●フルニエジャパン　フェノフィブラートの臨床試験結果をランセット誌に掲載
薬事日報01/04/18
　フルニエジャパン（所長ブリュノ・カミュゼ氏）のプレスリリースによると、高脂血症治療剤フェノフィブラート（日本での販売名「リパンチル」、グレラン製薬と科研製薬の共同販売＝二〇〇〇年売上高二六億円）が、２型糖尿病患者における動脈硬化の進行を抑制することを示した臨床試験「DAIS(The Diabetes Atherosclerosis Intervention Study)」結果が、このほどランセット誌に掲載された。仏フルニエ社がスポンサーとなる欧州での試験結果によるもの。

　ＤＡＩＳ試験は、世界保健機関と協力のもと実施された臨床試験で、２型糖尿病患者における脂質代謝異常の正常化がもたらす効果を，プロスペクティブ血管造影を用いて評価した大規模試験。男女四一八人の２型糖尿病患者を対象にカナダ、フィンランド、フランス、スウェーデンの一一施設で実施された。

　その結果、フェノフィブラートの治療により、プラセボ投与と食事療法のみの治療に対して、平均血管内径狭窄度の進行を四二％抑制、平均最小血管内径の減少を四〇％抑制、平均血管内径の減少を二五％抑制した。問い合わせはフルニエジャパン（TEL ０３・３２３５・１４１３、FAX 同１４８５、担当川田氏）まで。
●リンク＆リソース

●リンク集～海外
Google Directory: Atherosclerosis[13]
Google Directory: Hyperlipidemia[6]
Google Directory:  Nutrition and Metabolism Disorders > Cholesterol and Other Fats
●主要リソースサイト
Medscape ResourceCenter: Hyperlipidemia
Medscape ResourceCenter: ALLHAT
 -The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial
●MEDLINEplus: Cholesterol
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・ Heart Diseases
・ Nutrition
 ・ Blood/Lymphatic System
・ Food, Nutrition and Metabolism
・ Heart and Circulation

●Latest News
Statin Drugs Fail Half U.K. Heart Patients (10/06/2003, Reuters Health)
Low-Sodium Diet Does Not Raise Blood Cholesterol Levels (09/25/2003, American Heart Association)
S.Korean Study Links Low Cholesterol to Suicide (09/23/2003, Reuters Health)
Metabolic Syndrome Puts Some Teens At Risk (09/09/2003, American Diabetes Association)
FDA Approves New Drug for Lowering Cholesterol (08/12/2003, Food and Drug Administration)

●From the National Institutes of Health
Cholesterol Counts for Everyone (National Heart, Lung, and Blood Institute)
Facts about ALLHAT: New Findings about Drugs to Lower High Blood Pressure and Cholesterol (National Heart, Lung, and Blood Institute)
High Blood Cholesterol: What You Need to Know (National Heart, Lung, and Blood Institute)
Live Healthier Live Longer (National Cholesterol Education Program)

●General/Overviews
Cholesterol (American Heart Association)
High Blood Cholesterol (National Women's Health Information Center)
Keeping Cholesterol Under Control (Food and Drug Administration)
Managing Cholesterol (Patient Education Institute) - requires Flash plug-in
Also available in:  Spanish

●Clinical Trials
ClinicalTrials.gov: Hypercholesterolemia (National Institutes of Health)

●Disease Management
Coronary Heart Disease Explained (National Heart, Lung, and Blood Institute)
How You Can Lower Your Cholesterol Level: Virtual Fitness Room (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)
Talk to Your Doctor--Be Part of Your Health Care Team (National Heart, Lung, and Blood Institute)

●Nutrition
Clarification of Association's Recommendations on Egg Consumption (American Heart Association)
Coconut: Is It High in Cholesterol? (Mayo Foundation for Medical Education and Research)
DASH Hypertension Diet Also Lowers Cholesterol, Finds New NHLBI-Funded Study (National Heart, Lung, and Blood Institute)
Fats & Cholesterol -- The Good, The Bad, and The Healthy Diet (Harvard School of Public Health)
Heart-Healthy Home Cooking: African American Style (National Heart, Lung, and Blood Institute)
How Can I Lower High Cholesterol? , (American Heart Association)
Also available in:  Spanish
Tips for Eating Out (American Heart Association)

●Prevention/Screening
Cholesterol Test (American Association for Clinical Chemistry)
Cholesterol: What You Can Do to Lower Your Level (American Academy of Family Physicians)
FDA Clears New Palm Test For Skin Cholesterol (Food and Drug Administration)
HDL Cholesterol Test (American Association for Clinical Chemistry)
LDL Cholesterol Test (American Association for Clinical Chemistry)
Simple Steps to Help Reduce Your Risk (National Heart, Lung, and Blood Institute)
Time to Prevent Cardiovascular Disease Is Now (American Heart Association)

●Research
Cholesterol-lowering Drugs Safe and Effective in Children (American Heart Association)
Different Cholesterol Predicts Heart Risk Too, New Target for Drugs? (American Heart Association)
Fish-rich Tribal Diet Linked with Low Leptin Levels (American Heart Association)
High Cholesterol Elevates Women's Risk of Stroke Death (American Heart Association)
Low-Sodium Diet Does Not Raise Blood Cholesterol Levels (American Heart Association)
Muscle Abnormalities in Four Patients Taking Statins To Treat Unfavorable Cholesterol Levels (American College of Physicians)
New Drug Raises "Good" Cholesterol (American Heart Association)
Statins before Procedures Reduce Cardiovascular Events and Deaths, Primarily for Patients with Inflammation (American Heart Association)
Treating Cholesterol in Patients with Mild Kidney Disease (American College of Physicians)
Women Urged to Reduce Heart Disease Risk Before Me
nopause (American Heart Association)

●Specific Conditions/Aspects
Cholesterol, Triglycerides, and Diabetes (American Diabetes Association)
Also available in:  Spanish
Risk Assessment Tool for Estimating Your 10-Year Risk of Having a Heart Attack (National Heart, Lung, and Blood Institute)
What Every Consumer Should Know about Trans Fatty Acids (Food and Drug Administration)
What's the Difference between LDL and HDL Cholesterol? (American Heart Association)

●Treatment
Cholesterol Lowering Medicines (National Heart, Lung, and Blood Institute)
Facts about ALLHAT: New Findings about Drugs to Lower High Blood Pressure and Cholesterol (National Heart, Lung, and Blood Institute)
FDA Approves New Drug for Lowering Cholesterol (Food and Drug Administration)
How Cholesterol-Lowering Drugs Work (Mayo Foundation for Medical Education and Research)
Statin Drugs: Potential Side Effects? (Mayo Foundation for Medical Education and Research)
Statins: Powerful Drugs for Lowering Cholesterol (American Heart Association)

●Organizations
American Heart Association
National Heart, Lung, and Blood Institute

●Statistics
Cholesterol (National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion)
FASTATS: Cholesterol (National Center for Health Statistics)
High Blood Cholesterol and Other Lipids: Biostatistical Fact Sheets (American Heart Association)
State-Specific Trends in High Blood Cholesterol Awareness Among Persons Screened - United States, 1991-1999 (Centers for Disease Control and Prevention)

●Children
Cholesterol and Your Child (Nemours Foundation)
Cholesterol: Diet Tips for Children with High Cholesterol (American Academy of Family Physicians)
NHLBI Study Shows Reduced Fat Intake To Lower Cholesterol Is Safe and Beneficial for Children (National Heart, Lung, and Blood Institute)
What's Cholesterol? (Nemours Foundation)

●Seniors
Cholesterol Screening Coverage Under Medicare (American Heart Association)

●Teenagers
What Is Cholesterol? (Nemours Foundation)

●Information from the Medical Encyclopedia:
Cholesterol
Interactive Tutorial
View slideshow on: Managing Cholesterol
Page last updated: 07 October 2003
Topic last reviewed: 23 June 2003
●主要サイト

●日本動脈硬化学会
 - http://jas.umin.ac.jp/; メルマガ配信
機関誌
 - 「動脈硬化」(会誌)は、vol.29 no.3(2001)で休刊→英文会誌「JAT」に統合
 　「JAT - Journal of Atherosclerosis and Thrombosis」年６回(目次のみ公開)
35回総会[2003.9.26-28]抄録公開
13回国際動脈硬化学会学術会議[2003.9.28-10.2]抄録公開
動脈硬化性疾患ガイドライン[全文]公開
●International Atherosclerosis Society[IAS]
 -http://www.athero.org/
 IAS Newsletter, commentaries等; 要登録[無料]; 参加学会51, 会員10,265
 [Members]傘下団体リンク　[LINK]関連各国学会
●guidelines
HARMONIZED CLINICAL GUIDELINES ON PREVENTION OF ATHEROSCLEROSIS VASCULAR DISEASE
 EXECUTIVE SUMMARY[pdf,28p] (as of March 4, 2003)
 FULL REPORT[pdf,]  (as of April 30, 2003)
 PRESS RELEASE[pdf,4p]
●European Atherosclerosis Society (EAS)
 - http://www.eas-society.org/
機関誌Atherosclerosis[月刊] - 抄録公開、全文有償
　他にNewsletter

●ガイドライン
Prevention of coronary heart disease in clinical practice.  European Atherosclerosis Society - Professional Association
European Heart Network - Professional Association
European Society of Cardiology - Medical Specialty Society
European Society of General Practice/Family Medicine - Medical Specialty Society
European Society of Hypertension - Disease Specific Society
International Society of Behavioural Medicine - Professional Association.
  1998.  70 pages.    NGC:001149
  全文は→European Society of Cardiology (ESC)
●[ Cardiovascular Information ]［NHLBI循環器情報センター］●Cholesterol Information● Patients/General Public
High Blood Cholesterol--What You Need to Know
Facts About Blood Cholesterol
Expanded Cholesterol Interactive Site: Live Healthier, Live Longer
Cholesterol Education Month Kit
Stay Young at Heart Recipes
Check Your Cholesterol and Heart Disease IQ
Facts About Heart Disease and Women: Reducing High Blood Cholesterol
Live Healthier, Live Longer: Lowering Cholesterol for the Person With Heart Disease
  See also: National Cholesterol Education Program (NCEP)

●Cholesterol Information● Health Care/Other Professionals
Clinical Guidelines on  Cholesterol Management in Adults (ATP III)
Recommendations on Lipoprotein Measurement
Cholesterol Education Month Kit
Recommendations Regarding Public Screening for Measuring Blood Cholesterol
See also:
National Cholesterol Education Program (NCEP) 


●NHLBI :Third Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III)

●Professionals
※The Guidelines[2001.5]
ATP III Executive Summary
ATP III Full Report (coming soon)
ATP III At-A-Glance: Quick Desk Reference
※Related Tools
ATP III Slide Show
Palm OS Interactive Tool
10-year Risk Calculator (online version)
10-year Risk Calculator (downloadable version)
NCQA/NHLBI Conference Web site

●Patients
※Related Information for Patients
Live Healthier, Live Longer Web site (updated based on ATP III)
High Blood Cholesterol - What You Need to Know
10-year Risk Calculator(online version)
All Cholesterol Related Information

●Media
Press Release
ATP III Panel Members
Speaker Remarks
　　Claude Lenfant, M.D.
　　Scott M. Grundy, M.D., Ph.D.
　　James I. Cleeman, M.D.
Video Clips of the Press Conference
Palm OS Interactive Tool
ATP III Executive Summary
ATP III Slide Set
High Blood Cholesterol - What You Need to Know
ATP III At-A-Glance: Quick Desk Reference

=========================================
■Interactive Site: Lowering Cholesterol for People with Heart Disease
CHD Explained★Coronary Heart Disease?とは？[1p]
NHLBI CHD--Frequently Asked Questions
Why Lower Your Cholesterol Level?
NHLBI-CHD How to Lower Your Cholesterol Level
Health Tip of the Month
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●NHLBI-CHD Cholesterol Lowering Medicines

To reach an LDL-cholesterol goal of 100 mg/dL or below, you may need to take a cholesterol-lowering medicine in addition to making the life habit changes already mentioned. Heart disease patients need to lower their LDL more than people without heart disease. As a result, medications are more often used by patients with heart disease than by those who do not have heart disease.

Cholesterol-Lowering Medications and You
If you have an LDL level of 130 mg/dL or greater, you will generally need to take medicine. If your LDL level is 100 to 129 mg/dL, your doctor will consider all the facts of your case in deciding whether to prescribe medication. If you have been hospitalized for a heart attack, your doctor may choose to start you on a medication at discharge if your LDL-cholesterol is 130 mg/dL or greater. Also, if your LDL-cholesterol is far above the goal level of 100 mg/dL when first measured, your doctor may choose to start a cholesterol-lowering medication together with diet and physical activity right from the beginning of treatment. If your doctor prescribes medicine, you also will need to:
Follow your cholesterol-lowering diet.
Be more physically active.
Lose weight if overweight.
Control all of your other heart disease risk factors, including smoking, high blood pressure, and diabetes.
Taking all these steps together may lessen the amount of medicine you need or make the medicine work better--and that reduces your risk for a hear attack. The following is a description of cholesterol-lowering medicines.
●
Statins
●
Bile Acid Resins
●
Nicotinic Acid

Other Drugs
●
Fibrates
●
Hormone Replacement Therapy
●
Combination Drug Therapy
●
Other medications commonly prescribed for heart disease
Also see the
Tipsheets How to Stay on Your Cholesterol-Lowering Medication and
Next Steps
--------------------------------------------------

●NHLBI-CHD Cholesterol Lowering Medicines: Statines

There are currently six statin drugs on the market in the United States: lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, and cerivastatin. The major effect of the statins is to lower LDL-cholesterol levels, and they lower LDL-cholesterol more than other types of drugs. Statins inhibit an enzyme, HMG- CoA reductase, tha controls the rate of cholesterol production in the body. These drugs lower cholesterol by slowing down the production of cholesterol and by increasing the liver's ability to remove the LDL-cholesterol already in the blood. Statins were used to lower cholesterol levels in both the 4S and CARE studies. The large reductions in total and LDL-cholesterol produced by these drugs resulted in large reductions in heart attacks and heart disease deaths. Thanks to their track record in these studies and their ability to lower LDL-cholesterol, statins have become the drugs most often prescribed when a person with heart disease needs a cholesterol- lowering medicine.

Studies using statins have reported 20 to 60 percent lower LDL-cholesterol levels in patients on these drugs. Statins also produce a modest increase in HDL- cholesterol and reduce elevated triglyceride levels.
The statins are usually given in a single dose at the evening meal or at bedtime. It is important that these medications be given in the evening to take advantage of the fact that the body makes more cholesterol at nigh than during the day.

You should begin to see results from the statins after several weeks, with a maximum effect in 4 to 6 weeks. After about 6 to 8 weeks, your doctor can do the first check of your LDL-cholesterol while on the medication. A second measurement of your LDL-cholesterol level will have to be averaged with the first for your doctor to decide whether your dose of medicine should be changed to help you meet your goal.

The statins are well tolerated by most patients, and serious side effects are rare. A few patients will experience an upset stomach, gas, constipation, and abdominal pain or cramps. These symptoms usually are mild to moderate in severity and generally go away as your body adjusts. Rarely a patient will develop abnormalities in blood tests of the liver. Also rare is the side effect of muscle problems. The symptoms are muscle soreness, pain, and weakness. If this happens, or you have brown urine, contact your doctor right away to get blood tests for possible muscle problems.

●その他の関連団体
●Heart UK -http://www.heartuk.org.uk/
 - 2002.6 British Hyperlipidaemia Association[BHA]とThe Family Heart Associationが合併してできた。
 　テーマとしては高脂血症関連中心。　会誌の発行はない。
 - Heart UK News
   - News - 関連ニュース
   - Digest Magazine Articles -書籍紹介が多い
   - Event Calender - 関連学会予定リンク

●Primary Care Cardiovascular Society
 - British Journal of Cardiology[月刊] -要有料登録 (発行MediNews (Cardiology) Limited)
[1311]●製品フェノフィブリン酸/Fenofibric Acid (Trilipix -Abbott)

　日本語版註）フェノフィブリン酸/Fenofibric Acid (Trilipix -Abbott)
　【別名】choline fenofibrate[INN/USAN];コリンフェノフィブラート;; ABT-335; SLV348[Solvay]　【開発元】Solvay S.A. & Abbott共同開発　 [DBR_ID]15823-218B
　【化学名】ethanaminium, 2-hydroxy-N,N,N-trimethyl,2-{4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy]-2-methylpropanoate ;CAS=856676-23-8(choline fenofibrate);CAS=42017-89-0(Fenofibric acid)
　【承認】FDA申請=7-Dec-2007、FDA承認=15-Dec-2008、米国発売=2008.12 ;　【製剤】Each delayed release capsule contains choline fenofibrate, equivalent to 45 mg or 135 mg of fenofibric acid.　【適応】Trilipix is a peroxisome proliferator receptor alpha (PPARα) activator indicated: 1)In combination with a statin to reduce TG and increase HDL-C in patients with mixed dyslipidemia and CHD or a CHD risk equivalent who are on optimal statin therapy to achieve their LDL-C goal. 2)As monotherapy to reduce TG in patients with severe hypertriglyceridemia. 3)As monotherapy to reduce elevated LDL-C, Total-C, TG and Apo B, and increase HDL-C in patients with primary hyperlipidemia or mixed dyslipidemia　【用法用量】1)Mixed dyslipidemia: １日１回135mg　2)Hypertriglyceridemia: １日１回45-135mg　3)Renally impaired patients: １日１回45m　/１日１回最大135mg　/スタチンと併用で用いる。
　【作用】Fenofibric Acid, an Active Form of Fenofibrate, Increases Apolipoprotein A-I?Mediated High-Density Lipoprotein Biogenesis by Enhancing Transcription of ATP-Binding Cassette Transporter A1 Gene in a Liver X Receptor?Dependent Manner.; The active moiety of Trilipix is fenofibric acid. The pharmacological effects of fenofibric acid in both animals and humans have been extensively studied through oral administration of fenofibrate. The lipid-modifying effects of fenofibric acid seen in clinical practice have been explained in vivo in transgenic mice and in vitro in human hepatocyte cultures by the activation of peroxisome proliferator activated receptor α (PPARα). Through this mechanism, fenofibric acid increases lipolysis and elimination of triglyceride-rich particles from plasma by activating lipoprotein lipase and reducing production of Apo CIII (an inhibitor of lipoprotein lipase activity). The resulting decrease in TG produces an alteration in the size and composition of LDL from small, dense particles (which are thought to be atherogenic due to their susceptibility to oxidation), to large buoyant particles. These larger particles have a greater affinity for cholesterol receptors and are catabolized rapidly. Activation of PPARα also induces an increase in the synthesis of HDL-C and Apo AI and AII.　【特徴】　
【製品情報】www.trilipix.com　【添付文書】Trilipix -PI
　【提携】　【EU】　
【日本】未開発　　【その他】
US Pharmacopeial Commission
AMA: United States Adopted Names
 - CHOLINE FENOFIBRATE
BIAM
 --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順
NLM: MeSH HOme
 ---MeSH Online search
●15823-218B　FENOFIBRIC ACID[FORM　by HOECHST AG[WG] in 1973(ARZNEIM -FORSCH 23:1353(SEP 73))
FENOFIBRIC ACID[FORMER INN][NFN];HCG 004;HOE-41004

【日本語版コメント1312～フェノフィブリン酸/Fenofibric Acid (Trilipix -Abbott)】
「動脈硬化性疾患予防ガイドライン2007年版」は高脂血症の診断基準」を「脂質異常の診断基準」とし、動脈硬化性疾患リスクの高い集団のスクリーニングの診断基準としてLDLコレステロール140mg/dLを採用し、総コレステロールについては、むしろ診断基準から除去した。　患者カテゴリーは、A、B、Cという表記をあらため一次予防と二次予防に区別し、一次予防を低リスク、中リスク、高リスクと分類した。低リスクでは、生活習慣の改善を中心とするメッセージを重要視した。最近、動脈硬化発症・進展の重要リスクとして位置付けられた「メタボリックシンドローム」の章を新たに設けた。
従来高脂血症と呼ばれていた脂質異常症患者は、全国で1530万人(平成17年厚労省調べ)であり、潜在的患者を含めると約2000万人いるといわれる。しかし主傷病別に見た通院者率(人口千対)で第6位高脂血症(高コレステロール血症等)　27.5 (男22.2, 女32.5)、通院総数は347万人(男135.6, 女211.6)[平成16年国民生活基礎調査の概要]。　「患者調査」によると2005年度高脂血症患者数は153万人。　つまり際治療努力をしているのは１０％にしか過ぎない現実がある。
脂質異常症治療薬市場規模は依然巨大で2008年度で、世界約３兆円(300億ドル)日本3000億円。　スタチン製剤がジェネリックの出現にもかかわらずシェアは世界72%２.１兆円(210億ドル)、うちリピトール1.4兆円($14Billion)シェア47%(スタチンの67%)、日本でもスタチンのシェア80%、リピトール33%(同41%)。　スタチン製剤は高脂血症薬として金額面では大部分を占めるが、日本でも特許切れに伴い、プラバスタチン製剤メバロチン(2003.7以来ジェネリック32品目)、シンバスタチン製剤リポバス(2004.7以来ジェネリック23品目)は激しい競争にさらされている。
新薬としてゼチーア錠(一般名エゼチミブ)[シェリング・プラウ]が2007.6.11に発売され、これはコレステロール吸収阻害剤として海外では急成長し２２億ドル(2,200億円;2008年)の大型品だが、同系配合剤バイトリン(23.6億ドル2,360億円)の有効性疑義問題が発生し急成長が頓挫している。
他には高TG血症の第一選択のフィブラート系薬剤はシェア7%21億ドル(2,100億円)と堅調。　また日本では使われないニコチン酸徐放性剤Niaspan[アボット]が米国で786億円(7.86億ドル)も使われている。
　今後の新薬開発という側面から見ると、スタチン系ではスーパースタチンと呼ばれたロスバスタチン(クレストール)を最後に、新規探索は既に終了している。　コレステロール吸収阻害剤として世界売上第３位となったエゼチミブ(ゼチーア、Vytorin)はACAT阻害剤として開発がスタートしたもの(ACAT阻害剤としては効果が弱い)。　ACAT阻害剤は２０年にわたり各社が挑戦して次々と失敗を重ねてきた。　日本でも最近ではpactimibe(CS-505)[第一三共]、SMP-500,SMP-797[大日本住友製薬]が開発中止。　新系統ではCETP阻害薬，MTP阻害薬，SQS阻害薬，HM74aアゴニスト，Lp-PLA2阻害薬など様々な新規ターゲットを狙った薬剤が開発されている。　
　→詳細は参考資料●MLリソース：高脂血症治療薬に纏めた。
＜日本語版コメント要約＞
・FDAは、冠動脈性心疾患またはそのリスクを有する至適用量のスタチン投与下の混合型脂質異常症患者において、トリグリセリドを低下させ、HDL-Cを増加させる薬剤として、フェノフィブリン酸を承認した。
・フェノフィブリン酸はフェノフィブラートの活性代謝物で、本剤はフェノフィブリン酸の活性コリン塩を吸収のよい時限放出型カプセル製剤としたもの。
・スタチンとの併用療法において、本剤と他のフィブラート系薬剤を比較したデータはない。
・フェノフィブラートとスタチンの併用療法により冠イベントの発生が減少するとのエビデンスもない。
●承認データ：FDA

●Approved Risk Evaluation and Mitigation Strategies (REMS)

Name Application Date REMS Approved REMS Components(All REMS include timetable for assessment)
Trilipix (fenofibric acid) Delayed-Release Capsules[pdf] NDA 22-224 12/15/2008 medication guide



●2004.5.1 以降　Drugs@FDA

★Drug Name(s)        =TRILIPIX  (CHOLINE FENOFIBRATE) 
FDA Application No. =(NDA) 022224
Active Ingredient(s)=CHOLINE FENOFIBRATE 
Company             =ABBOTT LABS  
Dosage Form/Route   =CAPSULE, DELAYED RELEASE; ORAL 
Strength            =EQ 45MG,135MG FENOFIBRIC ACID 
 - Approval Date=12/15/2008[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review |Summary Review
　　申請December 7, 2007　　適応1)In combination with a statin to reduce TG and
 increase HDL-C in patients with mixed dyslipidemia and CHD or a CHD risk 
equivalent who are on optimal statin therapy to achieve their LDL-C goal.
2)As monotherapy to reduce TG in patients with severe hypertriglyceridemia.
3)As monotherapy to reduce elevated LDL-C, Total-C, Triglycerides and Apo B, and
 to increase HDL-C in patients with primary hypercholesterolemia or mixed dyslipidemia.
Original Approval or Tentative Approval Date December 15, 2008 
Chemical Type 2  New ester, new salt, or other noncovalent derivative
Review Classification S  Standard review drug    



●Electronic Orange Book

Application Number: 022224
Active Ingredient : CHOLINE FENOFIBRATE 
Proprietary Name  : TRILIPIX [ABBOTT LABS]  CAPSULE, DELAYED RELEASE; ORAL    EQ 45MG,135MG FENOFIBRIC ACID  
Approval Date     : Dec 15, 2008 
Exclusivity Data  : NE  Dec 15, 2011 
Patent Data       : 7259186 Jan 7, 2025 Y  

/2009.8.13/

Appl
No TE Code RLD Active
Ingredient Dosage Form;
Route Strength Proprietary
 Name Applicant 承認日 特許 先発権
022224 Yes CHOLINE FENOFIBRATE CAPSULE, DELAYED RELEASE; ORAL EQ 45MG,135MG FENOFIBRIC ACID TRILIPIX ABBOTT LABS Dec 15, 2008 2025 2011
021612 No FENOFIBRATE CAPSULE; ORAL 50MG,100MG,150MG LIPOFEN CIPHER Jan 11, 2006 2015 -
075868 AB No FENOFIBRATE CAPSULE; ORAL 67MG,134MG,200MG FENOFIBRATE (MICRONIZED) IMPAX LABS Oct 27, 2003 - -
021695 No FENOFIBRATE CAPSULE; ORAL 43MG,130MG ANTARA (MICRONIZED) OSCIENT Nov 30, 2004 2020 2008
075753 AB No FENOFIBRATE CAPSULE; ORAL 67MG,134MG,200MG FENOFIBRATE (MICRONIZED) TEVA Apr 9, 2002[134MG,200MG]
Sep 3, 2002[67MG] - -
021656 No FENOFIBRATE TABLET; ORAL 48MG,145MG TRICOR ABBOTT Nov 5, 2004 2011-2020 -
076509 AB No FENOFIBRATE TABLET; ORAL 54MG,160MG FENOFIBRATE IMPAX LABS Mar 26, 2008 - -
076635 AB No FENOFIBRATE TABLET; ORAL 54MG,107MG,160MG FENOFIBRATE RANBAXY Oct 31, 2005 - -
022118 No FENOFIBRATE TABLET; ORAL 40MG,120MG FENOGLIDE SCIELE PHARMA INC Aug 10, 2007 - -
021350 No FENOFIBRATE TABLET; ORAL 50MG,160MG TRIGLIDE SKYEPHARMA AG May 7, 2005 2021 -
076433 AB No FENOFIBRATE TABLET; ORAL 54MG,160MG FENOFIBRATE TEVA May 13, 2005 - -







●EU承認

●EMEA - Human Medcines
●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目]
該当なし
●Abbott

●Press release
[FACT SHEET]TRILIPIX(TM) (fenofibric acid) delayed-release capsules[]
Abbott and AstraZeneca Extend Relationship to Include Co-promotion of TRILIPIX(R) (fenofibric acid)[2009.6.4]
Abbott and AstraZeneca Submit New Drug Application to the FDA for CERTRIAD(TM), an Investigational Treatment for Mixed Dyslipidemia[2009.6.4]
New Data for Abbott's TRILIPIX(TM) (fenofibric acid) in Combination with Rosuvastatin Calcium Shows Improvement on Key Lipids for Cholesterol Management[2009.3.29]
- TRILIPIX has now been studied in combination with the most commonly used doses of rosuvastatin calcium (5 mg, 10 mg, 20 mg) in patients with mixed dyslipidemia
Abbott Receives FDA Approval for TRILIPIX(TM) (fenofibric acid), First and Only Fibrate Indicated for Use in Combination with a Statin for Cholesterol Management[2008.12.15]
- New Therapy in Combination with a Statin Helped Patients Improve HDL and LDL Cholesterol and Triglycerides in Clinical Studies
Abbott's Phase III Sub-Group Analysis Shows Investigational TriLipix(TM) in Combination with CRESTORR Improves Key Lipids in Patients with Mixed Dyslipidemia and Type 2 Diabetes[2008.6.7]
- TriLipix in Combination with CRESTOR (rosuvastatin calcium) Demonstrates Similar Lipid Effects in Patients with Diabetes and Overall Study Population
Phase III Study of Abbott's TriLipix(TM) in Combination With AstraZeneca's CRESTOR(R) Meets Primary Endpoints on LDL, Triglycerides and HDL[2008.3.31]
- Data Show Investigational TriLipix (ABT-335) in Combination With CRESTOR (rosuvastatin calcium) Improved All Three Key Lipids and Had Reported Safety Consistent With the Monotherapies
Abbott's Phase III Studies of Investigational TriLipix(TM) (ABT-335), in Combination With Statins, Meets Primary Endpoints on Improving LDL, Triglycerides and HDL[2008.3.31]
- TriLipix in Combination With Statins Improved All Three Key Lipids and Had Reported Safety Consistent With TriLipix or Statin Monotherapies
●Products

■Investor Relations
●SEC Filings
10-K[2009.2.20] - [pdf,318p] - [doc] - [xls]
10-K[2008.2.19] - [pdf,137p]
10-K[2007.2.23] - [pdf,250]
10-K[2006.2.22] - [pdf] - [xls]
10-K[02/25/04]

●IR Fact Book

●Annual Report
 ---Annual Report には製品個別やOperation reviewはあるが売り上げのデータ記載なし




★疾病サイト
Pediatric Health
Men's Health
Women's Health
Diabetes
HIV Horizon
Respiratory Infections
Pain Management
Animal Health

●Abbott Lab Online
 - http://www.rxabbott.com/




●
Abbott's Trilipix, a next-generation product for management of triglycerides and the first product approved for use in combination with a statin was launched in 2008.




●アボット ジャパン

 - http://www.abbott.co.jp
 2003年２月１日、ダイナボット(株)と北陸製薬(株)が合併し、アボット ジャパン(株)設立
アボット ジャパン株式会社（ダイナボット（株）と北陸製薬（株）が合併）

●医療関係者の皆様
★医療用医薬品
★血糖測定器


●プレスリリース
アボット ジャパン(株)、4月から医療用医薬品の自社販売を開始[2006.3.31]
 - 1953年、アボット（米国）の子会社であるアボットジャパン　（旧ダイナボット(株
)）と大日本住友製薬株式会社（旧大日本製薬(株)）との間で、アボット製品の国内にお
ける総代理店契約が締結され、旧大日本製薬がアボット製品の販売を始めました。　両社
の販売提携契約は、2006年3月31日をもって契約期間満了により終結いたします。
アボット ジャパン(株)と大日本住友製薬(株)販売提携契約を満了[2006.3.27]






●Tap Pharmaceutical Products Inc.[US]

 - http://www.tap.com/

1977年Abbott Laboratoriesと武田薬品工業の合弁会社として設立。
2008.5.1  武田薬品と米Abbottは合弁事業TAPを終了。
2008.7.1  Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.[TPNA]及びTakeda Global
 Research & Development Center, Inc[TGRD]がTap Pharmaceutical Products Inc.と合併
 従業員数3,000人(2006末)、年間売上(2006) $3,362 Million

●Products
Prevacid

●Prescribing Information


●Diseases & Conditions




●Solvay S.A.

●Sitemap
●Presse -http://www.solvaypress.com/
 - Solvay welcomes FDA approval for Trilipix(TM) (fenofibric acid) [2008.12.16]
 - Phase III study of investigational TRILIPIX(TM) (SLV348/ABT-335), in combination with Astrazeneca's CRESTOR(R) meets primary endpoints on key lipids [2008.6.2]
 - TriLipix はAbbottとSolvayによる共同開発。
 - Phase III studies of investigational Trilipix(TM) (SLV348/ABT-335), in combination with statins, meets primary endpoints on improving LDL, triglycerides and HDL[2008.3.31]
 - FDA approval of Abbott's SIMCOR(R) marks start of co-promotion with Solvay[2008.3.12]
 - Fournier Laboratories Ireland Ltd and Laboratoires Fournier SA filed patent infringement actions against Teva in the USA[2008.3.3]
 - Fournier Laboratories Ireland Ltd was informed of anda filing for generic Tricor(R) in the USA[2008.1.23]
 - Abbott and Solvay Pharmaceuticals to co-promote Abbott's SIMCOR(R) in the United States [2007.10.22]
 - Solvay submits Synordia(R) (fenofibrate/ metformin) for EU approval [2006.7.19]
 - Solvay welcomes Abbott & Astrazeneca deal to develop for the United States a new single pill combination therapy for comprehensive lipid management[2006.7.5]
 - 
 - 2008 Results[2009.2.19]
 - 2007 Results[2008.2.15]
 - New records for Solvay in 2005, after excellent results in 2004[2006.2.16]
 - Final 2003 results[2004.3.26]
 - Solvay Group preliminary 2003 results[2004.2.13]
 - February 11, 2003 SOLVAY GROUP HAS EXCELLENT YEAR IN 2002[2003.2.11]
 - Preliminary 2002 results[pdf,32p]

●Products -Pharmaceuticals
●Investors
★Annual Reports
Annual Report 2008[pdf,166p]
Annual Report 2007[pdf,162p]
Annual Report 2006[pdf,150p]
Annual Report 2005[pdf,116p]
★Library～過去の年報など



(Euro milllion) Market 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000
TriCor/Lipanthyl Global 511(+18) 433(+5) 413(+123)[16%] 185(-)[8%] [fenofibrate]発売2004.7;Fournier製品
【2008】Sales in cardiometabolics improved by 12% in EUR. Earnings from fenofibrate (TrilipixTM, TriCorR, LipanthylR) amounted to EUR 511 million, up by 18% (+24% at constant exchange rates). In the United States, sales of TriCorR 145mg NFE and TrilipixTM (USD 1,341 million) recorded by Abbott improved by 10% in 2008 and 16% in the fourth quarter. It should be noted that the approval of TrilipixTM at mid-December generated revenues of EUR 39 million as a result of sales in the United States among others in order to fill the distribution network. Outside the United States, sales of fenofibrate were sharply up in other countries such as Australia, Turkey, Romania and Italy.





●Solvay Pharmaceuticals

 - http://www.solvaypharmaceuticals.com/; ベルギー
●Products

●News




●Solvay Pharmaceuticals-US

 - http://www.solvaypharmaceuticals-us.com/
●Products

●Press Releases





●ソルベイ製薬株式会社

 - http://www.solvay.jp/

●製品情報


●お知らせ
フルボキサミンマレイン酸塩に新規格、75mg錠を発売[2008.6.24]
[1283]●製品 simvastatin/niacin extended-release tablet (Simcor[Abbott])徐放性ニコチン酸／シンバスタチン配合剤(シムコール)

　日本語版註）simvastatin/niacin extended-release tablet (Simcor[Abbott])徐放性ニコチン酸／シンバスタチン配合剤(シムコール)
　【別名】KS-01-019　【開発元】Abbott　 [DBR_ID]
　【承認】FDA申請=April 17, 2007、FDA承認=Feb 15, 2008、米国発売(Solvayと共販);　【製剤】持効錠-ニコチン酸／シンバスタチンを各500MG;20MG/750MG;20MG /1GM;20MG　【適応】1)原発性高コレステロール血症および混合型脂質異常症患者でシンバスタチンまたは徐放性ニコチン酸単独療法が不十分なとき、総C, LDL-C, Apo B, non-HDL-C, TGを低下させ、あるいはHDL-Cを上昇させる。　2)高トリグリセリド血症(フレデリクソンIV型高脂血症)患者でシンバスタチンまたは徐放性ニコチン酸単独療法が不十分なとき、TGを低下させる　【用法用量】１日１回500/20mg～2000/40mgを服用　【作用】　【特徴】SEACOAST試験でシンバスタチン単独投与群に比べ、7-25%HDLコレステロール値の改善効果が得られた; 　【製品情報】www.simcortablets.com　【添付文書】Simcor-PI　【EU】未開発　
【日本】未開発　【その他】米国はSolvayと共販(2007.10.22契約)
【日本語版コメント1283～Simcor：ニコチン酸／シンバスタチン配合剤(Abbott)】
脂質異常症治療薬市場規模は依然巨大で2007年度で、世界約３兆円(265億ドル)日本3000億円。　スタチン製剤がジェネリックの出現にもかかわらずシェアは世界70%２兆円、うちリピトール1.4兆円($12.675Billion)シェア48%(スタチンの68.8%)、日本でもスタチンのシェア81%、リピトール33%(同41%)。　スタチン製剤は高脂血症薬として金額面では大部分を占めるが、日本でも特許切れに伴い、プラバスタチン製剤メバロチン(2003.7以来ジェネリック31品目)、シンバスタチン製剤リポバス(2004.7以来ジェネリック25品目)は激しい競争にさらされている。
新薬としてゼチーア錠(一般名エゼチミブ)[シェリング・プラウ]が2007.6.11に発売され、これはコレステロール吸収阻害剤として海外では急成長し２４億ドル(2,655億円;2007年度+25%)の大型品だが、同系配合剤バイトリン(27.79億ドル3,065億円+42%)の有効性疑義問題が発生し急成長が頓挫している。
他には高TG血症の第一選択のフィブラート系薬剤はシェア7.1%(2,052億円)と堅調。　また日本では使われないニコチン酸徐放性剤Niaspan[アボット]が米国で726億円(6.58億ドル)も使われている。　今回採上げたSimcorはニコチン酸徐放性剤とシンバスタチンの配合剤である。
　→詳細は参考資料●MLリソース：高脂血症治療薬に纏めた。
＜日本語版コメント要約＞
・FDAは、ニコチン酸の徐放性製剤（Niaspan）とジェネリックのスタチンの配合剤としては2番目の薬剤の販売を承認した。
・本剤は、LDL-Cおよびトリグリセリドを低下させ、HDL-Cを増加させる。
・本配合剤は、混合型脂質異常症の一部の患者に適しており、服用しやすいと思われる。
●承認データ：FDA

●2004.5.1 以降　Drugs@FDA

Drug Name(s)        =SIMCOR  (NIACIN; SIMVASTATIN)
FDA Application No. =(NDA) 022078
Active Ingredient(s)=NIACIN; SIMVASTATIN
Company             =ABBOTT
Dosage Form/Route   =TABLET, EXTENDED RELEASE; ORAL 
Strength            =500MG;20MG  /750MG;20MG /1GM;20MG
 - Approval Date=02/15/2008[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|
Original Approval or Tentative Approval Date February 15, 2008 
Chemical Type 4  New combination
Review Classification S  Standard review drug    



●Electronic Orange Book

Application Number: 022078
Active Ingredient : NIACIN; SIMVASTATIN 
Proprietary Name  : SIMCOR [ABBOTT]  TABLET, EXTENDED RELEASE; ORAL  500MG;20MG  /750MG;20MG /1GM;20MG 
Approval Date     : Feb 15, 2008 
Exclusivity Data  : NC  Feb 15, 2011 
Patent Data       : 6080428 May 27, 2017   U-862  
                    6129930 Sep 20, 2013  Y U-862  
                    6406715 Sep 20, 2013  Y   
                    6469035 Mar 15, 2018   U-863  
                    6676967 Sep 20, 2013   U-862  
                    6746691 Sep 20, 2013  Y   
                    6818229 Feb 15, 2014  Y   
                    7011848 Sep 20, 2013   U-862 



Application Number: 021249
Active Ingredient : LOVASTATIN; NIACIN 
Proprietary Name  : ADVICOR [ABBOTT]  TABLET, EXTENDED RELEASE; ORAL  20MG;500MG/20MG;750MG /20MG;1GM /40MG;1GM 
Approval Date     : Dec 17, 2001 [20MG;500MG/20MG;750MG /20MG;1GM]; Apr 27, 2006 [40MG;1GM]
Exclusivity Data  : -
Patent Data       : 6406715 Sep 20, 2013  Y   
                    6469035 Mar 15, 2018   U-768 



Application Number: 020381
Active Ingredient : NIACIN
Proprietary Name  : NIASPAN [ABBOTT]  TABLET, EXTENDED RELEASE; ORAL  500MG  /750MG/1GM
Approval Date     : Jul 28, 1997 
Exclusivity Data  : -
Patent Data       : 6080428 May 27, 2017   U-331  
                    6129930 Sep 20, 2013   U-354  
                    6406715 Sep 20, 2013   U-450  
                    6469035 Mar 15, 2018   U-768  
                    6676967 Sep 20, 2013   U-548  
                    6746691 Sep 20, 2013   U-586  
                    6818229 Feb 15, 2014  Y   
                    7011848 Sep 20, 2013   U-712 



Application Number: 040378
Active Ingredient : NIACIN
Proprietary Name  : NIACOR [UPSHER SMITH]  TABLET; ORAL  500MG  
Approval Date     : May 3, 2000 
Exclusivity Data  : -
Patent Data       : -



Application Number: 081134
Active Ingredient : NIACIN
Proprietary Name  : NIACIN [WOCKHARDT]  TABLET; ORAL  500MG  
Approval Date     : Apr 28, 1992 
Exclusivity Data  : -
Patent Data       : -



●EU承認

●EMEA - Human Medcines
●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目]
なし
●Abbott

●Press release
Abbott Reports 16.1 Percent Sales Growth in Fourth Quarter[2008.1.23]
Abbott Receives FDA Approval for SIMCOR(R) (Niaspan(R) / simvastatin), a Novel Combination Medicine for Comprehensive Cholesterol Management[2008.2.15]
Abbott's Investigational SIMCOR(R) Offers Comparable LDL Lowering to Simvastatin and Significantly Raises HDL and Lowers Triglycerides in Phase III Study [2007.11.4]
ProductList ---名前順(明細なし)
Pharmaceuticals --各製品サイトへ

●Investor Relations
★SEC Filings
10-K[2008.2.19] - [pdf,137p]
★IR Fact Book
★Annual Report
 ---Annual Report には製品個別やOperation reviewはあるが売り上げのデータ記載なし
 - Abbott Reports Strong Fourth-Quarter Results and Record Operating Cash Flow in 2006 [2007.1.24]
 - 2006 Annual Report - [pdf]




★疾病サイト
Pediatric Health
Men's Health
Women's Health
Diabetes
HIV Horizon
Respiratory Infections
Pain Management
Animal Health

●Abbott Lab Online
 - http://www.rxabbott.com/





●アボット ジャパン

 - http://www.abbott.co.jp
 2003年２月１日、ダイナボット(株)と北陸製薬(株)が合併し、アボット ジャパン(株)設立
アボット ジャパン株式会社（ダイナボット（株）と北陸製薬（株）が合併）

●医療関係者の皆様
★医療用医薬品
★血糖測定器


●プレスリリース
アボット ジャパン(株)、4月から医療用医薬品の自社販売を開始[2006.3.31]
 - 1953年、アボット（米国）の子会社であるアボットジャパン　（旧ダイナボット(株
)）と大日本住友製薬株式会社（旧大日本製薬(株)）との間で、アボット製品の国内にお
ける総代理店契約が締結され、旧大日本製薬がアボット製品の販売を始めました。　両社
の販売提携契約は、2006年3月31日をもって契約期間満了により終結いたします。
アボット ジャパン(株)と大日本住友製薬(株)販売提携契約を満了[2006.3.27]





●その他

FDA approval of Abbott's SIMCOR(R) marks start of co-promotion with Solvay[2008.3.12]
 - SolvayはTriCorでも共同販売している。
またSolvayは次世代フェノフィブラートSLV348/ABT 335(TRILIPIX(TM))をP3開発中。
Abbott and Solvay Pharmaceuticals to co-promote Abbott's SIMCOR(R) in the United States[2007.10.22]
 - 米国でSimcorをSolvayとAbbottで共同販売
[1191]●製品 ezetimibe+simvastatin(Vytorin Tabs[MSP Syngapore])

　日本語版註）ezetimibe+simvastatin(Vytorin Tabs[MSP Syngapore])バイトリン
　【別名】　【開発元】Merck/Schering-Plough　 [DBR_ID]x
　【化学名】[ezetimibe] 1-(4-fluorophenyl)-3(R)-[3-(4-fluorophenyl)-3(S)-hydroxypropyl]-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone. [simvastatin]butanoic acid, 2,2-dimethyl-,1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-dimethyl-8-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)-ethyl]-1-naphthalenyl ester, [1S-[1α,3α,7β,8β(2S*,4S*),-8aβ]]
　【承認】FDA申請=24-Sep-2003、FDA承認=23-Jul-2004 (Merck & Co., Inc.とSchering-Plough Corporationの合弁会社であるMerck/Schering-Plough Pharmaceutical);
　【承認～腎不全患者への適応追加】FDA申請=24-Mar-2011、FDA承認=24-Jan-2012
　【製剤】Tablets -ezetimibe and simvastatin 10mg:10mg, 10mg:20mg, 10mg:40mg, 10mg:80mg,
　【適応】1)Primary Hypercholesterolemia　2)Homozygous Familial Hypercholesterolemia (HoFH)
　VYTORIN, which contains a cholesterol absorption inhibitor and an HMG-CoA reductase inhibitor (statin), is indicated as adjunctive therapy to diet to:
・ reduce elevated total-C, LDL-C, Apo B, TG, and non-HDL-C, and to increase HDL-C in patients with primary (heterozygous familial and non-familial) hyperlipidemia or mixed hyperlipidemia. (1.1)
・ reduce elevated total-C and LDL-C in patients with homozygous familial hypercholesterolemia (HoFH), as an adjunct to other lipidlowering treatments. (1.2)
　【用法用量】初回１日10/20mg推奨。　１日量10/10mg～10/80mg
　【作用】[ezetimibe]コレステロール吸収阻害、[simvastatin]HMG-CoA還元酵素阻害剤　【特徴】VYTORINは肝臓でのコレステロールの合成を阻害し、小腸ではコレステロールの吸収を阻害することにより、２つのコレステロールの供給源をブロックし血中のコレステロール値を下げる画期的な薬剤です。いわゆるDual inhibitorとして高コレステロール血症治療薬の領域では、世界で初めて承認された唯一の薬剤です。
　【製品情報】www.vytorin.com　【添付文書】Vytorin Full perscribing information
　【提携】　【EU】ドイツでは「INEGY」の商品名で、またメキシコ、シンガポール、ブラジルでは「ZINTREPID」「VYTORIN」として発売
　【日本】未開発　【その他】[製造]MSD Technology Singapore Pte. Ltd.Singapore、[販売]MERCK/Schering-Plough Pharmaceuticals(米国)
【日本語版コメント1381～【短信】慢性腎臓病に対するエゼチミブ／シンバスタチン(Vytorin)】
In Brief: Ezetimibe/Simvastatin (Vytorin) in Chronic Kidney Disease
　FDAの諮問委員会は、エゼチミブ／シンバスタチン合剤（Vytorin － Merck；日本未開発）を透析を受けていない慢性腎臓病患者の主要心血管イベント予防薬として承認することを投票により決定した。　FDAがこの新適応について決定を下すのは2012年の第一四半期中の予定。
　メーカーによる新規効能追加の申請は、心筋梗塞または冠動脈血行再建術の既往のない慢性腎臓病患者9,270例を対象に、エゼチミブ10 mg＋シンバスタチン20 mg併用をプラセボと比較した二重盲検無作為化比較試験（SHARP）の結果に基づいている1。　試験開始時に約1/3の患者が既に血液透析を受けていた。　中央値4.9年で、主要アテローム性動脈硬化性イベント（主要エンドポイント）は、実薬群526例（11.3%）、プラセボ群619例（13.4%）に発生した。　ミオパチーの発生はエゼチミブ／シンバスタチン群9例（0.2%）、プラセボ群5例（0.1%）で、有意差には至らなかった。
　このような患者において、はるかに低コストのシンバスタチンが単剤で同様にアウトカムを改善するかどうかは明らかでない。　FDAの諮問委委員会は血液透析患者へのVytorinの使用を推奨していない2。　以前の研究で、血液透析中の末期腎疾患患者においてスタチン単剤を評価したところ臨床転帰に対する有意な効果は認められなかった3,4。
1. C Baigent et al. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2011; 377: 2181.
2. S Sutter. Merck's bid for Vytorin CV benefit claim muddled by earlier statin failures in dialysis patients. The Pink Sheet, November 7, 2011.
3. C Wanner et al. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2005; 353:238.
4. BC FellstrAzm et al. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis.N Engl J Med 2009; 360:1395.
【日本語版註】FDA承認は2012年1月24日
　→詳細は参考資料●MLリソース：高脂血症治療薬に纏めた。
An FDA advisory committee has voted in favor of approving ezetimibe/simvastatin (Vytorin － Merck) for prevention of major cardiovascular events in patients with chronic kidney disease who are not on dialysis.
★★1381★28/01★12.01.09★004★【短信】慢性腎臓病に対するエゼチミブ／シンバスタチン(Vytorin)/1p●MLリソース:高脂血症治療薬

【日本語版コメント1191～Vytorin：エゼチミブとシンバスタチンの配合剤】
　高脂血症分野の最近のトピックは、第一に虚血性心疾患リスクが数多くの研究で実証され、診療ガイドラインでの脂質管理を更に厳しくすることが要請されたこと。　ＡＴＰⅢの改訂案(2004)で、高リスク患者群ではＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ‐Ｃ）目標値を７０mg／dL未満など。　第二に第一選択剤であるスタチン製剤の世代交代。　国際的にはatorvastatin(リピトール)が2001年にsimvastatin(リポバス)を抜いて以来独走態勢にある(2003年売上１兆円=$9,231 million)。　日本ではプラバスタチン(メバロチン[三共])に続き、simvastatin(リポバス)も昨2003年後発品が数多く発売された。　日本では５種類のスタチンが販売されている。　第三世代スタチンで最も強力で相互作用も少ないとされるロスバスタチン(クレストール錠[アストラゼネカ]　塩野義製薬開発)が2004.10.18 薬事・食品衛生審議会医薬品第一部会を通過し、日本発売も間近い。
　今回採りあげたのは、コレステロール吸収阻害剤ezetimibeエゼチミブ(シェリングプラウが申請中)とHMG-CoA還元酵素阻害剤(スタチン製剤)simvastatin(リポバス[万有])の配合剤。　日本では配合剤への承認審査が厳しく、開発予定は立っていないようだ。
　→詳細は参考資料●MLリソース：高脂血症治療薬に纏めた。
＜日本語版コメント用要約＞
・コレステロール吸収阻害薬エゼチミブとHMG-CoA還元酵素阻害薬シンバスタチンの配合剤Vytorinが、高コレステロール血症の治療薬としてFDAに承認された。
・スタチンに作用機序の異なる薬剤を追加することで、LDL-Cをよりいっそう低下させることができ、その効果はスタチンを倍量に増量した場合よりも大きい。
・本配合剤は、各薬剤を別々に服用した場合よりも簡便で、安価である。
・臨床アウトカムに関するデータはない。
●承認データ：FDA


●FDA Newsroom - FDA Press Releases
FDA Issues Early Communication about an Ongoing Review of Vytorin[2008.1.25]
FDA announces safety changes in labeling for some cholesterol-lowering drugs [2012.2.28]
コレステロール血症治療薬として知られるスタチン系薬剤に関し、重要な安全性情報の改訂を発出した。これはスタチン系薬剤の安全かつ効果的な使用のための情報提供に向けてのもので、スタチン系薬剤に関するＦＤＡの包括的なレビューに基づいたもの。
まず肝酵素のモニタリングに関し、スタチン系薬剤を服用する患者の定期的な肝酵素のモニタリングの必要性については削除するとし、肝酵素テストはスタチン治療の開始前に行うよう勧告した。ＦＤＡではスタチン系薬剤による重篤な肝障害は、まれで予測不可能なものであると結論、定期的な肝酵素モニタリングは有効でないと考えられるとした。また有害事象に関しては、非重篤で可逆的な認知副作用（記憶喪失、混乱など）及び血糖値、糖化ヘモグロビン (HbA1c) 値の増加に関する報告について製品ラベルへの追記を行ったとしている。なおＦＤＡではこれら軽微なリスク増加よりも、引き続きスタチン系薬剤のベネフィットが上回るとしている。さらに薬物間相互作用に関しては、ロバスタチンについて新たな「禁忌」の追加及び特定の薬剤との併用による筋損傷リスク増加の可能性による「容量制限」に関し改訂したとのこと。ＦＤＡでは医療提供者に対し、スタチン系薬剤の最新の推奨事項について製品ラベルを参照するよう勧告、患者に対してはスタチン系薬剤に関し何らかの疑問がある場合は医療提供者とコンタクトを取るよう勧告している。
●Index to Drug-Specific Information
Vytorin (ezetimibe/simvastatin)


●2004.5.1 以降　Drugs@FDA
Drug Name(s)        =VYTORIN  (EZETIMIBE; SIMVASTATIN) 
FDA Application No. =NDA # 021687
Active Ingredient(s)=EZETIMIBE; SIMVASTATIN 
Company             =MSD International GmbH　←MSP SINGAPORE
Dosage Form/Route   =TABLET; ORAL:10MG; 10MG ;10MG; 20MG ;10MG; 40MG ;10MG; 80MG 
Strength            =
Label Information | Approval History
 - Approval Date=07/23/2004[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review
　　申請September 24, 2003　　適応for the use of Vytorin for the following indications:
as adjunctive therapy to diet, to reduce elevated total-C, LDL-C, Apo B, TG, and non-HDL-C,
and to increase HDL-C in patients with primary (heterozygous familial and non-familial)
hypercholesterolemia or mixed hyperlipidemia and
for the reduction of elevated total-C and LDL-C in patients with homozygous familial
hypercholesterolemia, as an adjunct to other lipid-lowering treatments (e.g., LDL apheresis) or
alone, if such treatments are unavailable.
Original Approval or Tentative Approval Date= July 23, 2004 
Chemical Type= 4  New combination
Review Classification= S  Standard review drug    
 - Approval Date=03/16/2006[006/013][Comparative Efficacy Claim]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|
　　申請May 16, 2005,　　適応Supplement-006 provides for changes to the CLINICAL STUDIES, Primary Hypercholesterolemia,
Vytorin subsection of the package insert to add efficacy data for the ezetimibe/simvastatin combination
product and for an atorvastatin product on LDL-C and other lipid parameters in patients with
hypercholesterolemia.
 - Approval Date=10/03/2006[011][Comparative Efficacy Claim]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|
　　申請December 2, 2005　　適応This supplemental new drug application provides for changes to the CLINICAL STUDIES, Primary
Hypercholesterolemia, Vytorin subsection of the package insert to add efficacy data for the
ezetimibe/simvastatin combination product and for a rosuvastatin product on LDL-C and other lipid
parameters in patients with hypercholesterolemia.
 - Approval Date=01/24/2012[039][Efficacy Supplement with Clinical Data to Support]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|
　　申請March 24, 2011　　適応This “Prior Approval” supplemental new drug application
 provides for changes to the HIGHLIGHTS and FULL PRESCRIBING INFORMATION
  parts of the Package Insert for Vytorin; specifically in the DOSAGE AND ADMINIS
  TRATION, WARNINGS AND PRECAUTIONS, ADVERSE REACTIONS, USE IN SPECI
  FIC POPULATIONS, and CLINICAL STUDIES sections to reflect the results of the 
  Study of Heart and Renal Protection (SHARP) trial.



●Electronic Orange Book

Application Number: 021687
Active Ingredient : EZETIMIBE; SIMVASTATIN 
Proprietary Name  : VYTORIN  [MSP SINGAPORE]  TABLET; ORAL    10MG;10MG  10MG;20MG 10MG;40MG 10MG;80MG 
Approval Date     : Jul 23, 2004 
Exclusivity Data  : NCE   OCT 25,2007 
Patent Data       : 4444784   DEC 23,2005    Y    Y    U-592  
                    5846966   SEP 21,2013       Y    U-593  
                    RE37721   JUN 16,2015    Y    Y  




●FDA Advisory Committees



参考●ML資料：FDA諮問委員会～議題
FDA Advisory Committees
CDER■Endocrinologic and Metabolic Drugs
 - http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/default.htm
[2011] - [2010] - [2009] - [2008] - [2007] - 2006 - 2005 - 2004

ML 開催日 議題 備考
1381 2011.11.02 s-NDA21-687 and 21-445, VYTORIN (ezetimibe/simvastatin) and ZETIA (ezetimibe) tablets, respectively, MSP (Merck/Schering-Plough) Singapore Company, LLC. Simvastatin lowers lipids (fats that circulate in the bloodstream, including cholesterol) by inhibiting 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA reductase, which is an enzyme involved in producing lipids in the body, and ezetimibe lowers lipids by inhibiting the absorption of cholesterol from the intestine. The proposed indication (use) of ZETIA in combination with simvastatin or VYTORIN is to reduce major cardiovascular events in patients with chronic kidney disease based on the results of the Study of Heart and Renal Protection (SHARP). SHARP was a clinical trial that studied the effect of VYTORIN compared with placebo on the occurrence of major cardiovascular events in patients with chronic kidney disease who did not have a history of myocardial infarction or coronary revascularization (heart bypass surgery or opening heart vessels with a balloon or stents). The primary outcome of major cardiovascular events was defined as the first occurrence of either nonfatal myocardial infarction, cardiac death, stroke, or coronary or noncoronary revascularization (including nontraumatic amputation). The primary analysis demonstrated that assignment to VYTORIN significantly reduced the relative risk of a major cardiovascular event by 16% compared to placebo.　
※資料Brief Information | Slides | 議事要旨Minutes | 議事録Trascripts※【審議結果】[Vytorinの心管系イベント予防の有効性と安全性～透析前慢性腎不全患者]Y16,N0　[Vytorinの心管系イベント予防の有効性と安全性～透析を受ける末期腎不全患者]Y6,N10 VYTORIN (ezetimibe/simvastatin) and ZETIA (ezetimibe)
●MSP Singapore Company, LLC
 - a joint venture between Schering Corporation and Merck & Co.






●Merck & Co.

★ニュースhttp://www.merck.com/newsroom/
New FDA Approved Labeling For VYTORIN® (Ezetimibe/Simvastatin) Includes Results From the Study of Heart and Renal Protection (SHARP) in Patients With Moderate to Severe Chronic Kidney Disease[2012.1.25]
Full Prescribing Information
メルク（米国・カナダ以外ではＭＳＤ）は、コレステロール低下薬「バイトリン」（エゼチミブ／シンバスタチン配合剤）10/20 mg に関し、慢性腎疾患患者9000人以上を対象としたSHARP臨床試験における結果についての製品ラベルへの追記を米国食品医薬品局（ＦＤＡ）が承認したと発表。SHARP臨床試験においてバイトリン10/20 mgは、中等度～重度腎疾患患者のコレステロール値を低減、またバイトリン治療群ではプラセボ対照群に比べ、非致死性心臓発作や心臓死、脳卒中、血管再生施術など主要な血管イベント発生も抑制させたとしている。SHARP臨床試験はLDLコレステロールを低下させることによって主要な血管イベント発生でのベネフィットを評価する初めてのプロスペクティブ試験で、試験開始時に患者の３分の1は腎疾患末期段階の透析療法を受けていた。なおバイトリンはエゼチミブ／シンバスタチンの配合剤であるが、配合剤としての評価が行われたということから、エゼチミブ（製品名：ゼチーア）単独でのラベル改訂は含まれないとのこと。
FDA Advisory Committee Unanimously Recommends Approval of Merck's VYTORIN® (ezetimibe/simvastatin) for Use in Patients with Pre-Dialysis Chronic Kidney Disease[2011.11.2]
コレステロール低下薬「バイトリン」（エゼチミブ／シンバスタチン配合剤）に関し、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）内分泌・代謝用薬諮問委員から透析前の慢性腎疾患患者への使用について、満場一致で承認するとの肯定的見解を受けたと発表。透析治療を受けている末期腎疾患患者への使用については、承認を支持するのに十分なエビデンスがあるかどうかについては「賛成しない」が過半数となり票が割れたとのこと。メルクではSHARP（Study of Heart and Renal Protection）臨床試験の結果に基づき、バイトリンとゼチーア（それぞれシンバスタチン併用）による慢性腎疾患患者の心血管イベントリスク低減を効能とした開発を進めている。

●VYTORIN^TM (ezetimibe/simvastatin)
★Full Prescribing Information★Patient Product Information
23 Jul 2004★FDA Approves VYTORIN(TM)(ezetimibe/simvastatin), the First and Only Product to Deliver Powerful LDL Cholesterol Reduction Through Dual Inhibition of the Two Sources of Cholesterol in One Tablet
23 Jul 2004★Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals to Conduct Conference Call and Webcast Regarding
U.S. Approval of VYTORIN
●ZETIA^TM (ezetimibe)
★Full Prescribing Information★Patient Product Information
13 Aug 2004★ZETIA™ (ezetimibe) Named "Cardiovascular Compound of the Year" at 2004 Pharmaceutical Achievement Awards
●Schering-Plough

●www.vytorin.com
July 26, 2004★This Release Was Previously Issued: FDA Approves VYTORIN -TM- -ezetimibe/simvastatin-, the First and Only Product to Deliver Powerful LDL Cholesterol Reduction Through Dual Inhibition of the Two Sources of Cholesterol in One Tablet★高脂血症薬VYTORIN (ezetimibe/simvastatin)
July 23, 2004★Media Alert: Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals to Conduct Call for Journalists Regarding U.S. Approval of VYTORIN★高脂血症薬VYTORIN (ezetimibe/simvastatin)
July 23, 2004★Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals to Conduct Conference Call and Webcast Regarding U.S. Approval of VYTORIN★高脂血症薬VYTORIN (ezetimibe/simvastatin)
July 23, 2004★FDA Approves VYTORIN (ezetimibe/simvastatin), the First and Only Product to Deliver Powerful LDL Cholesterol Reduction Through Dual Inhibition of the Two Sources of Cholesterol in One Tablet★高脂血症薬VYTORIN (ezetimibe/simvastatin)
April 02, 2004★INEGY-TM- -ezetimibe/simvastatin- Approved in Germany for Treatment of Elevated Cholesterol★高脂血症薬VYTORIN (ezetimibe/simvastatin)
March 19, 2004★Schering-Plough and Merck Announce First Global Marketing Approval of Ezetimibe/Simvastatin Tablet in Mexico for Treatment of Elevated Cholesterol Levels★高脂血症薬VYTORIN (ezetimibe/simvastatin)
March 10, 2004★Adding ZETIA to Statin Therapy Produced Significant Reductions in LDL-Cholesterol in Community-Based Trial of More Than 3,000 Patients★高脂血症薬VYTORIN (ezetimibe/simvastatin)
March 08, 2004★Ezetimibe with Simvastatin Provided Significantly Greater Reductions in LDL Cholesterol Compared to Lipitor and Zocor Across Dosing Ranges, New Studies Showed★高脂血症薬VYTORIN (ezetimibe/simvastatin)
●シェリング・プラウ



●プレスリリース
2004年7月29日★高コレステロール血症治療薬 新配合剤「VYTORIN」、米国（FDA）において承認取得
Merck & Co., Inc.とSchering-Plough Corporationの合弁会社であるMerck/Schering-Plough Pharmaceuticalは、高コレステロール血症治療薬「ゼチア」（一般名：Ezetimibe エゼチミブ）とMerckのスタチン系高コレステロール血症治療剤「ZOCOR」（一般名：Simvastatin）」の有効成分を1錠にした配合剤「VYTORIN」が、2004年7月23日付でFDAの承認を取得したと発表しました。
体内のコレステロールは、主に小腸での吸収(食事由来)と肝臓での合成により供給されていますが生活習慣の乱れや加齢などにより、このコレステロールの供給が過剰になり高コレステロール血症を発症します。
VYTORINは肝臓でのコレステロールの合成を阻害し、小腸ではコレステロールの吸収を阻害することにより、２つのコレステロールの供給源をブロックし血中のコレステロール値を下げる画期的な薬剤です。いわゆるDual inhibitorとして高コレステロール血症治療薬の領域では、世界で初めて承認された唯一の薬剤です。これらの２つの作用により既存のスタチン剤に比較してLDLコレステロール値をより確実に低下させることが可能になりました。
すでに、ドイツでは「INEGY」の商品名で、またメキシコ、シンガポール、ブラジルでは「ZINTREPID」「VYTORIN」として発売しています。
なお、「ゼチア」は、Schering-Plough Corporationの創製で、Merck & Co., Inc.との間で日本を除く全世界での共同開発、共同販売の提携契約が結ばれ、腸管からのコレステロール吸収阻害により血中のコレステロールを低下させるというユニークな薬理作用に基づく高コレステロール治療薬として、主要国（日本を除く）において発売しております。日本では、シェリング･プラウ株式会社による開発で、現在承認申請中にあります。

[1151]●製品ezetimibe (Zetia Tablets, 10 mg[Merck])

　日本語版註）ezetimibe (Zetia Tablets, 10 mg[Merck])エゼチミブ(ゼチーア)
　【別名】SCH 58235; EZETROL　【開発元】Schering-Ploughが創製　 [DBR_ID]x(2189)
　【化学名】1-(4-fluorophenyl)-3(R)-[3-(4-fluorophenyl)-3(S)-hydroxypropyl]-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone.
　【承認】FDA申請=27-Dec-2001、FDA承認=25-Oct-2002 ;Manufactured for:Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals By:Schering Corporation　【製剤】Tablets -10mg　【適応】★Primary Hypercholesterolemia[原発性高コレステロール血症]
　[単独療法] Zetia は，単独投与により原発性（ヘテロ接合体性家族性及び非家族性）高コレステロール血症患者で増加している総コレステロール，LDL コレステロール，アポB，及びトリグリセリドを減少させ，HDL コレステロールを増加させるための食事療法の補助療法として適応される。
　[HMG-CoA reductase阻害剤併用]Zetia は，HMG-CoA 還元酵素阻害剤との併用により，原発性（ヘテロ接合体性家族性及び非家族性）高コレステロール血症患者において増加した総コレステロール，LDL コレステロール，アポB，及びトリグリセリドを減少させ，HDL コレステロールを増加させるための食事療法の補助療法として適応される。
　[フェノフィブラートとの併用療法]Zetia は，フェノフィブラートとの併用により，複合型高脂血症患者において増加した総コレステロール，LDL コレステロール，アポB 及び非HDL コレステロールを減少させるための食事療法の補助療法として適応される。
★Homozygous Familial Hypercholesterolemia (HoFH)[[ホモ接合体性家族性高コレステロール血症HoFH]]：アトルバスタチン又はシンバスタチンとZetia との併用療法は，他の脂質低下治療（例えば，LDL アフェレーシス）の補助として，又はそれらの治療が有効でない場合に，HoFH 患者において増加した総コレステロール及びLDL コレステロール値を減少させるため適応される。
★Homozygous Sitosterolemia[ホモ接合体性高シトステロール血症]：Zetia はホモ接合体性家族性高シトステロール血症患者の増加したシトステロール及びカンペステロール値を減少させるための食事療法の補助療法として適応される。　脂質低下薬による治療は，高コレステロール血症によりアテローム動脈硬化性疾患のリスクが増大した患者に対するマルチプルリスクファクター介入の一つの要素とするべきである。脂質低下薬は適切な食事療法（飽和脂肪及びコレステロールの制限を含む）を行い，食事療法やその他の非薬物療法に対する反応が十分でない場合に，食事療法に加えて使用されるべきである。
　【用法用量】Zetia の投与を開始する前に，標準的なコレステロール含有量が少ない食事療法を実施し，Zetia 投与中も食事療法を継続すべきである。Zetia の推奨用法用量は，1 日1 回，10mg である。食事と関係なく服用できる。Zetia は，より高い効果を期待してHMG-CoA 還元酵素阻害剤と併用投与されることが考えられる。そのような場合には，患者の利便性を考慮して，併用するHMG-CoA 還元酵素阻害剤の推奨服用方法に従い，HMG-CoA 還元酵素阻害剤と同時にZetia の1 日量を服用しても構わない。
　【作用】コレステロール消化管吸収阻害　【特徴】　　【製品情報】http://www.zetia.com/　【添付文書】http://www.zetia.com/zetia/shared/documents/zetia_pi.pdf　【EU】Ezetrol[MSD-SP Ltd.] 独2002.10.17承認；2006 年9 月現在，エゼチミブは90 カ国以上で発売されている。原発性高コレステロール血症，ホモ接合体性家族性高コレステロール血症及びホモ接合体性シトステロール血症に対する単独療法及びHMG-CoA 還元酵素阻害剤との併用療法の適応で，販売承認を取得している。さらに，アメリカでは複合型高脂血症に対するフェノフィブラートとの併用療法の適応も取得している。　【適応～EU】1)原発性高コレステロール血症　2)ホモ接合体性家族性高コレステロール血症（HoFH）　3)ホモ接合体性シトステロール血症（フィトステロール血症）
　　【日本】ゼチーア錠10mg[製造販売元／シェリング・プラウ株式会社]　ゼチーア錠10mg[販売元／バイエル薬品株式会社製造販売元／シェリング・プラウ株式会社]承認2007.4.18|薬価収載2007.6.8|発売2007.6.11　【製剤～日本】　【適応～日本】高コレステロール血症，家族性高コレステロール血症，ホモ接合体性シトステロール血症　【用法用量～日本】通常，成人にはエゼチミブとして1回10mgを1日1回食後経口投与する。　【添付文書～日本】添付文書　|インタビューフォーム　　【その他】
Molecule of the Month - April 2001: Ezetimibe
【日本語版コメント1151】
　高脂血症治療薬は、市場シェアではスタチン系がほぼ支配しているのが現状(世界90%以上、日本80%以上)。
　日本では日本動脈硬化学会が「高脂血症診療ガイドライン」(1997.12)を改訂、「動脈硬化性疾患診療ガイドライン2002年版」（2002.9刊行、日本動脈硬化学会。全文公開[pdf,61p]）を発表。　米国では1988年「NCEP (National Cholesterol Education Program」が最初、改訂版「NCEP Adult Treatment Panel III(ATP-II)」(2001.5)、欧州では1992年EAS (European Atherosclerosis Society)からガイドラインが発表。
　今回採りあげたゼチアは、スタチン系、フィブラート系など既存の高脂血症治療薬とは全く異なり、腸内でのコレステロール吸収を阻害することによってコレステロールを低下させるというユニークな特徴をもち、１日１回投与の錠剤で、用量は10mgのみ。食事に関係なく服用できる。
　→詳細は参考資料●リソース：高脂血症治療薬に纏めた。
＜日本語版コメント用要約＞
・抗高脂血症薬3剤が新たに承認された。
・エゼチマイブは腸内でのコレステロール吸収を阻害する新しいタイプの薬剤で、一般に忍容性が良い。スタチンに追加するとより効果的に血清脂質を低下することができる。
・徐放性ロバスタチンは従来の即放性ロバスタチンの新しい剤形で、有効性は即放性製剤と同等だが、コストは大幅に安い。
・徐放性ニコチン酸とロバスタチンの配合剤は抗高脂血症薬初の配合剤。臨床試験で脂質低下作用は認められたが、配合比が決まっているため初期治療には向かない。
●承認データ：FDA

	
情報ソース●CDER New and Generic Drug Approvals: 1998-2003
Zetia (ezetimibe) Tablets, 10 mg, Rx MSP Singapore Company, LLC
Application #=NDA 21-445
Approval Date=10/25/02
Letter Posted=10/30/02
Label Posted =10/25/02
Review Posted=2/3/03


　 ●NME Approved in Calendar Year 2002


●NME Approved in Calendar Year 2002
ML NDA Number Generic Name Trade Name Dosage Form Applicant 分類 Approval Date
 1151 21-445 Ezetimibe Zetia Tablet MSP Singapore 1S 10-25-02


●NDA APPROVALS FOR CALENDAR YEAR 2002


●NDA APPROVALS FOR CALENDAR YEAR 2002
ML NDA NUMBER DRUG NAME GENERIC NAME APPLICANT/ 
SPONSOR CT TC APPROVAL DATE
 1151 21445 Zetia Ezetimibe MSP Singapore 1 S 25-Oct-02




●Electronic Orange Book

Application Number: 021445
Active Ingredient : EZETIMIBE
Proprietary Name  : Zetia
Exclusivity Data  : OCT 25,2007
Patent Data       : 5846966  SEP 21,2013  /RE37721  JUN 16,2015



●Zetia Consumer Information

 - http://www.fda.gov/cder/consumerinfo/druginfo/zetia.htm


  Zetia(R)
  Brand Name: Zetia(R)
  Active Ingredient:   ezetimibe
  Strength(s): 10 mg 
  Dosage Form(s):   Tablet
  Company Name:    Merck.Schering-Plough Pharmaceuticals
  Availability:
        Prescription only
  *Date Approved by the FDA:   October 25, 2002
  *Approval by FDA does not mean that the drug is available for consumers at this time.





  What is Zetia used for? 
   Zetia is a medicine used to lower levels of total cholesterol and LDL (bad) cholesterol in the blood. It is used for patients who cannot control their cholesterol levels by diet alone. It can be used by itself or with certain other medicines to treat high cholesterol. 
    You should stay on a cholesterol-lowering diet while taking this medicine. Zetia works by reducing the amount of cholesterol your body absorbs. Zetia does not help you lose weight. 
   Who should not take Zetia?
   Do not take Zetia if you are allergic to ezetimibe, the active ingredient in Zetia, or to any of the inactive ingredients in
  Zetia. 
   Do not take Zetia with other cholesterol-lowering medicines called statins if you have active liver disease. 
What should I tell my health care provider? 
Tell your doctor if you: 
  

have or had liver problems 
are pregnant, plan to become pregnant, or are breastfeeding 
 
Tell your health care provider about all your medical conditions.
Tell your health care provider about all the medicines you take, including prescription and non-prescription medicines, vitamins, and herbal supplements.  Some medicines may affect how Zetia works, or Zetia may affect how your other medicines work. 
What are some possible side effects of Zetia? (This is NOTa complete list of side effects reported with Zetia. Your health care provider can discuss with you a more complete list of side effects.)   
Side effects include: 
  stomach pain 
tiredness 
  
  For more detailed information about Zetia, ask your health care
  provider or pharmacist.
Zetia's approved label and patient information 
Date Posted: 1/3/03




●EU承認

●EMEA - Human Medcines
●Product Information★承認新薬
・Authorised Products(Modular EPAR)
European Public Assessment Reports (EPARs)[A-Z 承認品目]
■メーカーサイト

●Merck & Co.
ZETIA(TM) Added to Ongoing Statin Treatment Provided 25 Percent Additional LDL
 Cholesterol Reduction vs. 4 Percent With Addition of Placebo, Study in American Journal of Cardiology Showed[2002.11.18]
FDA Approves ZetiaTM (ezetimibe) for Cholesterol Reduction[2002.10.25]
Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals Announces Marketing Approval in Germany of
 Ezetimibe for Treatment of Elevated Cholesterol Levels[2002.10.17]
●Schering-Plough
●製品
http://www.zetia.com/
●ニュースリリース
August 13, 2004★ZETIA (ezetimibe) Named Cardiovascular Compound of the Year at 2004 Pharmaceutical Achievement Awards ★高脂血症薬ZETIA (ezetimibe)
-------
November 18, 2002 -New Data Show Hospital Adherence to Chest Pain Guidelines Reduced Risk of Death by Nearly Half
November 18, 2002 -Despite Treatment, Many Heart Disease Patients with Elevated Cholesterol Still Not Reaching Recommended Cholesterol Goals
November 18, 2002 -ZETIA Added to Ongoing Statin Treatment Provided 25 Percent Additional LDL Cholesterol Reduction vs. 4 Percent with Addition of Placebo, Study in American Journal of Cardiology Showed
October 25, 2002 -Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals to Conduct Conference Call and Webcast Regarding FDA Approval of ZETIA (ezetimibe)
October 25, 2002 -FDA Approves ZETIA (Ezetimibe) for Cholesterol Reduction
October 17, 2002 -Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals Announces Marketing Approval in Germany of Ezetimibe for Treatment of Elevated Cholesterol Levels
May 9, 2002 -New Studies Showed Administering ZETIA with
Statin Therapy Provided Additional LDL Cholesterol Reductions
May 7, 2002 -Previewed in Circulation:Investigational Study Showed ZETIA Plus Statin Therapy Provided Additional LDL Cholesterol Reductions in Patients with Homozygous Familial Hypercholesterolemia
March 18, 2002 -Studies Showed Adding ZETIA (ezetimibe) to Statin Therapy Provided Additional LDL Cholesterol Reductions
March 1, 2002 - Merck/Schering-Plough Reports NDA for ZETIA Accepted for Standard Review
January 2, 2002 - Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals Submits U.S. Application For Zetia™ (Ezetimibe) for Treatment of Elevated Cholesterol
December 19, 2001 -Schering-Plough and Merck Expand Partnership Worldwide to Develop and Market New Cholesterol Medicines
May 23, 2000 -Schering-Plough and Merck Announce Agreements to Develop New Products in Cholesterol-Management and Respiratory Areas
May 21, 2001 -Study Showed Ezetimibe Significantly Reduced Levels of LDL Cholesterol or "Bad" Cholesterol in Patients
●シェリング・プラウ

●2004年9月13日★コレステロール吸収阻害剤「ゼチア®」（一般名：エゼチミブ）の日本での共同販売契約に合意
●高脂血症治療薬ZETIA「ゼチア」(一般名：Ezetimibe エゼチマイブ)、米国(FDA)において承認取得 [2002.12.26]
Merck & Co., Inc.とSchering-Plough Corporationの合弁会社であるMerck/Schering-Plough Pharmaceuticalは、腸内でのコレステロール吸収を阻害する新しいタイプの高脂血症治療薬「ゼチア」（一般名：Ezetimibe エゼチマイブ）が、2002年10月25日付でFDAの承認を取得したと発表しました。
ゼチアは昨年12月27日にFDAへ申請され、約10カ月で承認されたもので、ヨーロッパにおいては既にドイツでEZETROL(TM)という商品名で発売されています。
ゼチアは、スタチン系、フィブラート系など既存の高脂血症治療薬とは全く異なり、腸内でのコレステロール吸収を阻害することによってコレステロールを低下させるというユニークな特徴をもっています。
１日１回投与の錠剤で、用量は10mgのみ。食事に関係なく服用できます。
なお、エゼチマイブ（ゼチアの一般名）は、Schering-Plough Corporationの創製で、Merck & Co., Inc.との間で全世界（日本を除く）での共同開発、共同販売の提携契約が結ばれています。
日本では、シェリング･プラウ株式会社による開発がフェーズIII段階にあります。
[1167]●製品 rosuvastatin calcium (Crestor [AstraZeneca])

　日本語版註）ロスバスタチンrosuvastatin calcium(クレストールCrestor [AstraZeneca])
　【別名】ZD4522;S-4522　【開発元】塩野義製薬　 [DBR_ID]x
　【化学名】(3R,5S,6E)-7-[4-(p-Fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(N-methylmethane sulfonamido)-5-pyrimidinyl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid. CAS-287714-14-4
　【承認】FDA申請=2001.6、FDA承認=2003.8.12、発売=2003.9.16 ;【製剤】Tabs -5,10,20,40mg　【適応】・原発性高コレステロール血症（家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体及び非家族性高コレステロール血症）患者及び複合型脂質異常症(Ⅱa 型又はⅡb 型)患者における、食事療法に対する補助療法として、総コレステロール、LDL-コレステロール、アポ蛋白B、非HDL-コレステロール、トリグリセリドの低下、及びHDL-コレステロールの増加
・高トリグリセリド血症患者（Ⅳ型）における、食事療法に対する補助療法として、トリグリセリド低下
・家族性高コレステロール血症ホモ接合体患者における、他の脂質低下療法（LDL-アフェレーシス等）に対する補助療法として、又は他に治療法がない場合の、LDL-コレステロール、総コレステロール、及びアポ蛋白B の低下
・アテローム性動脈硬化の進展抑制食事療法に対する補助的療法として、総コレステロールおよびLDL-コレステロールを管理目標値に到達させることによるアテローム性動脈硬化の進展抑制
　【用法用量】・5～40mg を1 日1 回経口投与する。
・通常の推奨開始用量は1 日10mgである。
・積極的なLDL-C の低下をそれほど必要としない患者、あるいはミオパシーが発現しやすい素因を有する患者、シクロスポリン服用患者、アジア人、および重度腎障害患者には、初回用量としてクレストール1日1回5mgの投与を考慮すること。　【作用】ロスバスタチンカルシウムは、肝臓内に能動的に取り込まれ、肝臓でのコレステロール生合成系の律速酵素であるHMG-CoA 還元酵素を選択的かつ競合的に阻害し、コレステロール生合成を強力に抑制する。その結果、肝臓内のコレステロール含量が低下し、これを補うためLDL 受容体の発現が誘導される。このLDL 受容体を介して、コレステロール含有率の高いリポ蛋白であるLDL の肝臓への取り込みが増加し、血中コレステロールが低下する。本薬は、肝臓では主として能動輸送系を介して取り込まれ、脂質親和性が比較的低いため、能動輸送系をもたない他の臓器には取り込まれにくく、肝特異的なHMG-CoA 還元酵素阻害薬であると考えられる。　【特徴】　
　【製品情報】www.crestor.com　【添付文書】http://www.astrazeneca-us.com/pi/crestor.pdf
　【EU】申請=2001.6; 海外においては、2002年11月6日にヨーロッパ相互認証の幹事国であるオランダを初めとして、2007年11月現在、90ヵ国以上で承認及び70ヵ国以上で販売されている。
　【日本】クレストール錠2.5mg,5mg[発売／塩野義製薬株式会社製造販売元／アストラゼネカ株式会社]　クレストール錠2.5mg,5mg[製造販売元／アストラゼネカ株式会社]　アストラゼネカ社2002年4月24日申請　2005.1.19承認　薬価収載2005年3月18日　発売2005年4月27日、A社S社併販；　＊2004.10.18 薬事・食品衛生審議会医薬品第一部会で　(1)クレストール錠２・５mg、同５mg、同１０mg（アストラゼネカが輸入、一般名ロスバスタチンカルシウム）が審議され、承認勧告。薬事･食品衛生審議会薬事分科会[2004.12.24]で審議、承認勧告　【製剤～日本】1錠中ロスバスタチン2.5mg,5mg（ロスバスタチンカルシウムとして2.6mg,5.2mg）　【適応～日本】高コレステロール血症，家族性高コレステロール血症　【用法用量～日本】通常，成人にはロスバスタチンとして1日1回2.5mgより投与を開始するが，早期にLDL-コレステロール値を低下させる必要がある場合には5mgより投与を開始してもよい。なお，年齢・症状により適宜増減し，投与開始後あるいは増量後，4週以降にLDL-コレステロール値の低下が不十分な場合には，漸次10mgまで増量できる。10mgを投与してもLDL-コレステロール値の低下が十分でない，家族性高コレステロール血症患者などの重症患者に限り，さらに増量できるが，1日最大20mgまでとする。　【製品情報～日本】クレストール錠　【添付文書～日本】クレストール錠添付文書　インタビューフォーム　【その他】HMGCoA reductase inhibitor; ［塩野義製薬］1998年４月導出；欧州１３カ国，シンガポール，カナダで承認。カナダ，オランダ，イギリスでは発売。/スーパースタチン。既発売類薬と比較して脂質低下作用が優れている
●2002 USP DICTIONARY SUPPLEMENT 1[Vol.28,No.3 May-June 2002]
Rosuvastatin. C22H28FN3O6S. (3R,5S,6E)-7-[4-(p-Fluorophenyl)-
6-isopropyl-2-(N-methylmethane sulfonamido)-5-pyrimidinyl]-
3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid. CAS-287714-14-4. INN
●2000 USP DICTIONARY SUPPLEMENT 2[Vol.27,No.1 Jan.-Feb 2001]
Rosuvastatin Calcium [2000] [roe soo' va sta tin].
2C22H27FN3O6S・Ca. 1001.14. [1] 6-Heptenoic acid, 7-[4-[4-
fluorophenyl]-6-[1-methylethyl]-2-
[methyl[methylsulfonyl]amino]-5-pyrimidinyl]-3,5-dihy-
droxy-, calcium salt [2:1], [3R,5S,6E]-; [2] [S-[R*,S*-[E]]]-
7-[4-[4-Fluorophenyl]-6-[1-methylethyl]-2-
[methyl[methylsulfonyl] amino]-5-pyrimidinyl]-3,5-dihy-
droxy-6-heptenoic acid, calcium salt [2:1]. CAS-147098-
20-2. Antihyperlipidemic [HMGCoA reductase inhibitor].
[AstraZeneca Pharmaceuticals LP] ZD4522 [calcium
salt]; S-4522
AMA-USAN:rosuvastatin calcium
●日本語版註）収録文献
[ROSUVASTATIN　━　A NEW LIPID-LOWERING DRUG]
★PH Jones et al [STELLAR Trial], Am J Cardiol 2003; 92(2):152-160(15 July 2003)
Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial)
★DB Hunninghake et al, Diabetes 2001; 50 suppl 2:A143, abstract 574-P

★JW Blasetto et al, Am J Cardiol 2003; 91(5) suppl:3C(6 March 2003)

★PN Durrington et al, Diabetologia 2001; 44 suppl 1:A165, abstract 631

★DM Capuzzi et al, Am J Cardiol 2003; 91(11):1304-1310(1 June 2003)
Beneficial effects of rosuvastatin alone and in combination with extended-release niacin in patients with a combined hyperlipidemia and low high-density lipoprotein cholesterol levels

【日本語版コメント1167】
　高脂血症治療薬は、市場的には、欧米・日本ともスタチン系HMG-CoA還元酵素阻害剤が85%以上の圧倒的シェアを占める。　臨床的には「動脈硬化性疾患診療ガイドライン2002年版」によると、"LDLコレステロール低下薬"としてはスタチンを第一選択剤、"トリグリセリド低下薬"としてはフィブラート系薬を推奨。
　これらの薬剤は単なる脂質低下作用が問題になるだけでなく、心臓病リスクに対する評価も行われ、スタチン系薬剤にそうした効果が認められている。　最近開発されたものとしては、久しぶりの非スタチン製剤のコレステロール吸収阻害剤エゼチマイブEzetimibe (Zetia[Merck/Schering-Plough]；日本では、ゼチア[シェリングプラウ]P3; 2002年11月米国発売)が2003/1-9売上$305 millionと順調。　日本では国産スタチン製剤ピタバスタチンカルシウムpitavastatin calcium(JAN)(リバロLivalo[三共、興和])が2003.9.12発売。
　今回採上げたのは、国産ながら世界戦略商品として海外ライセンスし、スーパースタチンとして前評判の高かったロスバスタチンrosuvastatin calcium(クレストールCrestor [AstraZeneca])
　→詳細は参考資料●リソース：高脂血症治療薬に纏めた。
＜日本語版コメント用要約＞
・HMG-CoA還元酵素阻害剤のロスバスタチンが脂質低下薬としてFDAに承認された。
・本剤はLDLコレステロール、トリグリセリドを低下させ、HDLコレステロールを増加させる。
・多くの短期比較試験で、本剤はアトルバスタチンよりはわずかに有効だが、他のスタチンよりも有効であることが示されている。
・アジア人は本剤の血中濃度が高いとの報告があることから、十分なデータが得られるまでアジア人に対して使用すべきではない。
●承認データ：FDA

	
情報ソース●CDER New and Generic Drug Approvals: 1998-2003
Crestor (Rosuvastatin Calcium) Tablets, 5, 10, 20 & 40mg, Rx Astra Zeneca 
Application #=NDA 21-366
Approval Date=8/13/03
Letter Posted=8/14/03
Label Posted =8/14/03
Review Posted=


	
情報ソース●NDA APPROVALS FOR CALENDAR YEAR 2003
NDA NUMBER       =21366
DRUG NAME        =Crestor
GENERIC NAME     =Rosuvastatin Calcium
APPLICANT/SPONSOR=IPR
CHEMICAL TYPE    =1
THERAPEUTIC CLASS=S
APPROVAL DATE    =08-12-03


	
情報ソース●NME Approved in Calendar Year 2003
NDA Number       =21366
Generic Name     =Rosuvastatin Calcium
Trade Name       =Crestor
Dosage Form      =Tablet
Applicant        =IPR
Classification   =1S
Approval Date    =08-12-03


●Electronic Orange Book

Application Number: 021366
Active Ingredient : ROSUVASTATIN CALCIUM 
Proprietary Name  : CRESTOR [ASTRAZENECA] Tablet; Oral  5,10,20,40MG  
Approval Date     : AUG 12, 2003
Exclusivity Data  : NCE  AUG 12,2008  
Patent Data       : #6316460  AUG 04,2020   
                    #6589959  DEC 23,2019   
                    #RE37314  JUN 12,2012  
# represents patent information submitted prior to August 18, 2003 



●FDA Advisory Committees

参考●ML_ADD資料：FDA諮問委員会～議題
FDA Advisory Committees
FDAAdvisorycommittee.com

CDER■Endocrinologic and Metabolic Drugs
 - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder03.html#EndocrinologicMetabolicDrugs
FDAAdvisorycommittee.com: Endocrinologic and Metabolic Drugs



ML 開催日 議題 備考
1167 2003.7.09 AstraZeneca Crestor For Hypercholesterolemia, Mixed Dyslipidemia
※腎機能モニタリングを条件に全員一致で承認勧告
※"approvable" letter 2002.5に対して、同社は2003.2.12にデータ提出(10mg,20mg,40mg)。2003.8中頃がUser Feeゴール。　80mgにはBaycol同様にrhabdomyolysis and renal impairmentのため開発中止 (rosuvastatin)




●EU承認

●EMEA - Human Medcines
●Product Information★承認新薬
・Authorised Products(Modular EPAR)
European Public Assessment Reports (EPARs)[A-Z 承認品目]
●AstraZeneca
●News - AstraZeneca International - News
8 September 2004★CRESTOR(TM)(ROSUVASTATIN) REACHES 10 MILLION PRESCRIPTION MILESTONE★AstraZeneca today announced that CRESTOR(TM)(rosuvastatin), its statin indicated for the treatment of dislipidaemia, has reached the significant milestone of 10 million prescriptions worldwide.
6 September 2004★CRESTOR(TM)TAKES LEAD IN INTERNATIONAL STUDY OF STATIN TREATMENT FOR PATIENTS WITH THE METABOLIC SYNDROME★New data from the first international prospective study of statin treatment in people with the metabolic syndrome show that AstraZeneca's CRESTOR(TM)(rosuvastatin) achieves excellent results for this important and growing group of patients. The results presented today at the 40th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes (EASD), Munich, Germany, show that CRESTOR lowers LDL-cholesterol (LDL-C, or 'bad' cholesterol) and raises HDL-cholesterol (HDL-C, or 'good' cholesterol) significantly more than another commonly prescribed statin, atorvastatin, in patients with the metabolic syndrome and high cholesterol.
19 April 2004★NEW STUDIES CONFIRM SUPERIORITY OF CRESTOR(TM)COMPARED TO ATORVASTATIN IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES AND DYSLIPIDAEMIA★New data released at the European Atherosclerosis Society (EAS) Congress in Seville show that CRESTOR(TM)(rosuvastatin) significantly reduces LDL-cholesterol (LDL-C or 'bad' cholesterol) in patients with type 2 diabetes and dyslipidaemia (high cholesterol) more than atorvastatin.
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13 August 2003★CRESTOR(R) RECEIVES FDA APPROVAL★CRESTOR Significantly Lowers LDL Cholesterol by As Much As 63%　AstraZeneca announced today that its new cholesterol-lowering medication, CRESTOR(R) (rosuvastatin calcium), which has been shown to lower LDL-cholesterol by up to 63 percent, has received approval from the U.S. Food and Drug Administration (FDA) as an adjunct to diet for the treatment of various lipid disorders including primary hypercholesterolemia, mixed dyslipidemia and isolated hypertriglyceridemia. This follows the successful Advisory Committee Meeting held in the US on 9th July 2003 where the Committee voted unanimously to recommend the approval of CRESTOR.
10 July 2003★FDA ADVISORY COMMITTEE UNANIMOUSLY RECOMMENDS APPROVAL OF CRESTOR(R) (rosuvastatin calcium)★AstraZeneca announced today that the Endocrinologic and Metabolic Advisory Committee to the U.S. Food and Drug Administration (FDA) unanimously voted to recommend approval for CRESTOR(R) (rosuvastatin calcium) as an adjunct to diet for the treatment of various lipid disorders including hypercholesterolemia, mixed dyslipidemia and isolated hypertriglyceridemia. The FDA will now review the Committee's recommendation and make its final decision on granting marketing approval for CRESTOR.
22 May 2003★ASTRAZENECA OPENS NEW US$145M (￡90M) BULK MANUFACTURING FACILITIES FOR CRESTOR(R)AT AVLON WORKS, BRISTOL, UK★New bulk drug manufacturing facilities, worth a total of around US$145 million (￡90 million), were officially opened today at AstraZeneca's Avlon Works near Bristol
20 May 2003★CRESTOR(R)- NEW DATA AND REGULATORY UPDATE★AstraZeneca announced today that an updated review of the safety profile for CRESTOR(R)(rosuvastatin) 10-40mg in over 15,000 patients, will be presented as a poster at the 2nd annual meeting of the Asia Pacific Scientific Forum, in Honolulu; June 8-10, 2003. The
2 April 2003★NEW CRESTOR(R)DATA AT ACC MEETING CONFIRM SUPERIOR PRODUCT PROFILE★AstraZeneca today announced results from two international, large-scale clinical studies which further confirm that CRESTOR(R)(rosuvastatin) lowers LDL (or 'bad') cholesterol, raises HDL (or 'good') cholesterol, enabling more patients to achieve their cholesterol goals; better than the same and even some higher doses of other currently available treatments, including atorvastatin. Both studies, which add to the wealth of evidence in favour of CRESTOR, were presented at the American College of Cardiology (ACC) Congress in Chicago.
24 March 2003★NEW DATA BEING PRESENTED ON CRESTOR AND EXANTA: IMPORTANT DIARY DATE★Data on two of AstraZeneca's exciting new products, Crestor (rosuvastatin) and Exanta (ximelagatran), will be presented during the ACC (American College of Cardiology Congress) Wednesday 2 April 2003.
※10 March 2003★SUCCESSFUL OUTCOME OF THE MUTUAL RECOGNITION PROCEDURE FOR CRESTOR(R) IN EUROPE★AstraZeneca announced today that it has successfully completed the Mutual Recognition Procedure (MRP) in Europe for CRESTOR(R) (rosuvastatin) 10-40 mg for the management of primary hypercholesterolaemia and mixed dyslipidaemia. The Netherlands acted as the reference member state for the MR procedure, and CRESTOR has been launched in that market. National marketing authorisations in an additional 13 countries will be issued in the coming months. more
3 March 2003★FIRST EUROPEAN LAUNCH FOR CRESTOR(R) IN THE NETHERLANDS★AstraZeneca announced today it has launched CRESTOR(R) (rosuvastatin) 10-40 mg for the management of primary hypercholesterolaemia and mixed dyslipidaemia in the Netherlands, the first European market to launch CRESTOR. more
19 February 2003★ASTRAZENECA'S NEW STATIN, CRESTOR(TM) RECEIVES APPROVAL IN CANADA - COMPANY INTENDS IMMEDIATE LAUNCH★AstraZeneca announced today it has received approval for CRESTOR(TM)(rosuvastatin) 10-40 mg from the Therapeutic Products Directorate of Health Canada for the management of primary hypercholesterolaemia, mixed dyslipidaemia, and familial hypercholesterolaemia in Canada. The company will launch CRESTOR in Canada immediately. more
13 February 2003★ASTRAZENECA SUBMITS INFORMATION AMENDMENT FOR CRESTOR(R) (ROSUVASTATIN CALCIUM) NDA TO FDA★AstraZeneca announced today the submission of an information amendment to its New Drug Application (NDA) for CRESTOR(R) (rosuvastatin calcium) Tablets in response to the US Food and Drug Administration (FDA) approvable letter of May 2002. more
7 November 2002★ASTRAZENECA'S NEW STATIN, CRESTOR(TM) RECEIVES FIRST APPROVAL IN EUROPE - Other European markets should follow in 2003★AstraZeneca announced today it has received the first approval for CRESTOR(TM)(rosuvastatin) 10-40 mg from the Medicines Evaluation Board (MEB) in the Netherlands for the management of primary hypercholesterolaemia and mixed dyslipidaemia. more
1 September 2002★NEW DATA SHOW CRESTOR(R) MORE EFFECTIVE THAN ATORVASTATIN ACROSS A WIDE RANGE OF DOSES★AstraZeneca announced today that data presented at the European Society of Cardiology Meeting in Berlin, show that Crestor(R) (rosuvastatin) consistently achieved a significantly greater reduction in LDL-Cholesterol (LDL-C) levels when compared to atorvastatin across the dose range tested. This marks the first presentation of data demonstrating the superior LDL-C lowering capability of 'Crestor' when compared with atorvastatin across a range of doses. Previously presented data have been individual dose comparisons or titration studies. AstraZeneca also announced the implementation of the GALAXY programme, which is a long-term comprehensive global research initiative to investigate cardiovascular risk reduction with 'Crestor'. more
6 August 2002★ASTRAZENECA UPDATE ON CRESTOR★Following a constructive meeting with the US Food and Drug Administration (FDA) to discuss the company's response to the approvable letter for Crestor (rosuvastatin calcium), AstraZeneca has undertaken to provide further information from its ongoing study programme to supplement that already submitted. more
9 July 2002★WEALTH OF NEW DATA CONFIRMS EFFICACY AND SUITABILITY OF CRESTOR(TM)IN A WIDE-RANGE OF PATIENT POPULATIONS. More Patients Reach Target LDL-Cholesterol When Compared to Atorvastatin★AstraZeneca announced today that the results of 14 data presentations for 'restor' (rosuvastatin) are being unveiled at the 73rd European Atherosclerosis Society congress in Salzburg, Austria this week. These include studies in comparisons with existing statins, which demonstrate that more patients reach target cholesterol levels with 'Crestor', in addition to other trials in a variety of patient populations. more
5 June 2002★ASTRAZENECA RECEIVES FDA 'APPROVABLE' LETTER FOR CRESTOR(TM)★AstraZeneca today confirms that it has received an "approvable" letter from the U.S. Food and Drug Administration (FDA) in response to its New Drug Application (NDA) for 'Crestor' (rosuvastatin). The Company is reviewing its contents, and has no further comment at this time. more
16 May 2002★ASTRAZENECA AND SHIONOGI TO CO - MARKET CRESTOR(TM)－A NEW CHOLESTEROL LOWERING TREATMENT －IN JAPAN★AstraZeneca and Shionogi & Co. Ltd. today announced an agreement to co-market CRESTOR(TM) a new treatment for dyslipidaemia, in Japan. more
6 May 2002★CRESTOR(TM)DATA AT WORLD CONGRESS OF CARDIOLOGY REINFORCE STRONG PRODUCT PROFILE★AstraZeneca today announced from the XIV World Congress of Cardiology in Sydney, Australia, that phase III data on 'Crestor'(rosuvastatin) reinforced the drug's outstanding performance in lowering LDL-C, raising HDL-C and getting more patients to LDL-C goals, as defined by the revised US National Cholesterol Education Programme Adult Treatment Panel (NCEP ATP-III) guidelines, than other currently available and widely prescribed statins. more

●AstraZeneca-US
●米国サイト
【製品情報】www.crestor.com
●添付文書
Crestor Full Prescribing Infprmation

●News
09/16/2003★CRESTOR(R) (rosuvastatin calcium) Now Available Nationwide For Treatment Of Elevated Cholesterol
08/12/2003★AstraZeneca's CRESTOR^(R) (rosuvastatin calcium) Receives FDA Approval
07/09/2003★FDA Advisory Committee Unanimously Recommends Approval of CRESTOR(R) (rosuvastatin calcium)
05/19/2003★AstraZeneca Confirms Advisory Committee for CRESTOR(R)
04/02/2003★New Data For Crestor(R) From Stellar Trial Presented At American College Of Cardiology Annual Scientific Session
03/18/2003★AstraZeneca Announces Initiation of Largest Long-Term Study to Determine the Effects of CRESTOR(R) and C-Reactive Protein on Cardiovascular Disease Risk Reduction
02/12/2003★AstraZeneca Submits Information Amendment for CRESTOR(R) (rosuvastatin calcium) NDA to FDA
11/07/2002★AstraZeneca's New Statin, CRESTOR(R) (rosuvastatin), Receives First Approval in Europe

●アストラゼネカ[AstraZeneca]
2003/10/01 ロスバスタチンが心血管疾患のリスク指標を改善★2003年9月29日　午前9時30分　日本、京都発】第13回国際動脈硬化学会学術会議（ISA）において、アストラゼネカ社の新しいスタチン製剤であるロスバスタチンに関する２つの成績が報告されました。そのひとつは、大規模臨床試験STELLARによるもので、現在広く利用されている他のスタチン製剤をロスバスタチンと同量またはそれ以上の用量で投与した場合に比べ、ロスバスタチンがアポ蛋白および脂質比を有意に改善することを示しました。　他のひとつは、大規模臨床試験MERCURY Iの結果であり、他のスタチン製剤を投与されていた患者からロスバスタチンに切り替えると、アポ蛋白および脂質比がさらに改善することが明らかになりました。

●塩野義製薬
●ニュースリリース
2003年7月24日★ロスバスタチンカルシウムの上市予定時期変更について★ロスバスタチンの上市予定を2004 年度上半期に変更
2002年5月16日★新しい高脂血症治療薬「ロスバスタチンカルシウム」共同販売★アストラゼネカ株式会社と塩野義製薬株式会社は、アストラゼネカ株式会社が2002年４月23日に厚生労働省に高コレステロール血症・家族性高コレステロール血症の適応で輸入承認申請した「ロスバスタチンカルシウム(一般名)」に関する共同販売契約を締結。

●クレストールを共同販売　アストラゼネカ、塩野義製薬

薬事日報：02/05/20
　　アストラゼネカと塩野義製薬は十六日、大阪市北区のリーガロイヤルホテルで記者会見を開き、新しい高脂血症治療薬「クレストール」（一般名ロスバスタチンカルシウム）の日本国内における共同販売契約を締結したと発表した。
　同剤は既存のスタチン製剤に比べ、優れたＬＤＬ‐Ｃ低下作用を示すことから、両社は今後の成長の原動力となる大型製品の一つに位置づけている。日本ではアストラゼネカが製造元となり、アストラゼネカと塩野義が「クレストール」の単一ブランドで共同販売する。世界のスタチン製剤市場は現在二〇〇億ＵＳドル、毎年二〇％ずつ伸長している。日本は二九〇〇億円。
　クレストールは一九九八年四月、英国アストラゼネカが塩野義製薬からライセンス導入して、世界各国で開発を推進。二〇〇一年に欧米で承認申請され、米国では二〇〇二年第４四半期に承認される見込み。日本では今年四月二十三日、厚生労働省に高コレステロール血症・家族性高コレステロール血症の適応で輸入承認申請、来年後半には承認が得られるものと見込んでいる。
　スタチン製剤市場は、日本も海外同様に競争が激しいが、アストラゼネカのマーティン・ライト社長は、共同販売先として塩野義を選んだ理由について、「塩野義はマーケティング、営業力で高い評価を受けており、クレストールの生みの親でもある」と説明。「発売後は二社が協力し、日本のスタチン市場で大きな一角を占めるように育てていきたい」と抱負を述べた。
　一方、塩野義製薬の塩野元三社長も、「クレストールは当社の研究所で創製され、フェーズⅡの段階でアストラゼネカに導出した。アストラゼネカの要望もあり、日本での販売権もライセンスアウトしたが、今回、国内での共同販売契約を締結するに至った」とこれまでの経緯を話した。「国際的にも高い評価を得ており、今回の共同販売契約は、両社の発展に大きな意義を持つものと受け止めている」とし、クレストールへの強い期待感を表明した。
　なおアストラゼネカのＭＲ数は一二五〇人、今年秋には新入社員二五〇人を含めて一五〇〇人体制をとる。クレストール発売後は、同剤担当ＭＲ一一〇〇人、がん領域担当ＭＲ四〇〇人に分かれる。塩野義製薬のＭＲ数は一三五〇人。

●Study Confirms Benefit Of New Statin, Crestor (Rosuvastatin), In 'Real Life Setting'

- Doctor's Guide -DGNews October 8, 2003
開業医220施設、冠動脈硬化性心疾患(CHD: coronary heart disease)患者８万人の研究で、旧いスタチン製剤がコレステロールのコントロールに失敗する事が確認されたと、National Service Framework (NSF)が報告。
　Primary Care Cardiovascular Society (PCCS)年次総会()
2. Brady AJB, Norrie J and Ford I. Failure to achieve cholesterol targets with statins in UK general practice - the Performance for Life study. Abstract presented at PCCS, 6 October 2003
A new British study of over 80,000 CHD patients and 220 GPs confirms the ongoing failure of older statins to get patients to cholesterol targets set out in the National Service Framework (NSF) for coronary heart disease (CHD).1 The results of the Performance for Life study, which was conducted by Dr Adrian Brady, consultant cardiologist at Glasgow Royal Infirmary, were announced at the weekend at the annual meeting of the Primary Care Cardiovascular Society (PCCS) in Dublin. The study revealed that only 48 per cent of CHD patients who qualified for the analysis* achieved these cholesterol targets leaving more than half exposed to the risk of further cardiovascular events.2 Furthermore, many patients never get beyond the starting dose of their statin. The Performance for Life study was conducted before a new high performance statin, CrestorR (rosuvastatin) became available.
The results of a separate clinical study, DISCOVERY, which was carried out in the setting of UK primary care, reflecting 'real life' practice, were also presented at the PCCS meeting. They showed that substantially more patients (more than three quarters) achieved the recommended NSF for CHD cholesterol targets1 when treated with rosuvastatin compared to other statins. Of patients receiving rosuvastatin 10mg, 75.1 per cent had their total cholesterol lowered to below 5mmol/l and by 25 per cent, as recommended in the NSF for CHD. Comparatively, only 59 per cent of patients receiving atorvastatin 10mg and only 50.7 per cent of those receiving simvastatin 20mg reached the target reduction of 25 per cent.3 (See notes to editor for further details on DISCOVERY).
Dr Ahmet Fuat, GP and DISCOVERY investigator noted: "Guidelines are getting tougher, and if NSF targets follow the new European cholesterol targets, which recommend that total cholesterol levels should be below 4.5mmol/l and LDL cholesterol below 2.5mmol/l, UK GPs will come under even greater pressure. The option to prescribe high performance statins will be essential if we are to tackle CHD efficiently and effectively in Britain."
The Performance For Life Study
The Performance for Life study, is a two-part study designed to assess GPs' perceptions of how they are managing their patients' cholesterol, and the real-life performance of statin treatment in general practice throughout the UK. The study analysed the feedback of 220 GP questionnaires and the records of over 80,000 patients with established CHD**, 14,424 of whom were prescribed statins available at the time ? atorvastatin, fluvastatin, pravastatin or simvastatin.
A total of 220 completed GP questionnaires revealed that in evaluating their own performance, GPs perceive that 80% of patients achieve cholesterol targets. A key finding from the analysis of patient records following statin treatment, however, shows that in reality this is far from the case.
Additionally, over two thirds of GPs (67 per cent) felt that a great deal of time is taken up reviewing treatments of high cholesterol patients, and more than half (52 per cent) admitted they did not have time to identify and review patients potentially at risk of a cardiovascular event.4 Nearly all GPs stated that the resulting direct costs to their practice and supporting laboratories were substantial. In addition, over two thirds expressed concern about extra drug costs incurred when increasing doses and changing statin therapy.4
More than half (57 per cent) of GPs surveyed expressed concern about the potential side effects when higher doses of older statins are required to reduce cholesterol to within recommended NSF for CHD cholesterol targets.1,4
The reality for patients was revealed following the analysis of over 14,000 British patient records. Less than two-thirds of patients had their cholesterol levels rechecked within three months of starting statin treatment,2 leaving patients open to the potential risks of sub-optimal cholesterol management. Of the patients on older statins that had their cholesterol levels checked, less than half (48 per cent) achieved the recommended 25 per cent reduction in cholesterol specified in the NSF for CHD1 and one in three patients had not even succeeded in reducing their total cholesterol to the guideline target of below 5 mmol/l.2
However, even when these adjustments took place, only 56 per cent finally achieved a cholesterol reduction of 25 per cent.2 Diabetic patients who failed initial statin therapy were even less successful.5 Fewer than 10 per cent eventually reached their target cholesterol reduction despite a change in statin dose or a switch to an alternative statin.5
Dr Adrian Brady concluded, "To improve this country's poor performance on CHD management, and put us on a par with our European and American counterparts, we need to better manage our patients on older statins, or quickly start taking advantage of new treatments such as rosuvastatin."
Crestor is a Trade Mark of the AstraZeneca group of companies and is made in the UK.
* IMS Research Database analysis of records from 80,096 patients registered with CHD, of whom 14,424 were on statins and 8,434 qualified for analysis.
** Patient records analysed in the Performance for Life study were those of patients registered on the IMS database.
References
2. Brady AJB, Norrie J and Ford I. Failure to achieve cholesterol targets with statins in UK general practice - the Performance for Life study. Abstract presented at PCCS, October 2003
3. Middleton A, Fuat A, Strang C on behalf of UK DISCOVERY investigators. Treating patients to lipid targets: first results of the DISCOVERY study. (supply publication details eg, abstract in PCCS book.)
4. Brady AJB, Norrie J and Ford I. Failure to achieve cholesterol targets with statins in UK General Practice - the Performance for Life study. Poster presented at PCCS, October 2003.
5. Brady AJB, Norrie J and Ford I. Failure to achieve cholesterol targets with statins in UK diabetics - the Performance for Life Diabetes substudy. Abstract presented at PCCS, October 2003.

SOURCE: Burson-Marsteller

[1167]●製品 PLAC [diaDexus] 体外診断薬Lp-PLA2測定用

　日本語版註）PLAC [diaDexus] 体外診断薬Lp-PLA2測定用
　【別名】　【開発元】diaDexus,Inc.　 [DBR_ID]x
　【キット】Materials supplied with the kit: (Sufficient for 96 wells)
　・Antibody Coated Strips 12 each …Mouse monoclonal anti-Lp-PLA2 (2C10) antibody coated microtiter stripwells
　・Calibrators 1-6 1 set, Lyophilized …(0, 10, 25, 50, 100 and 200 ng/mL) …diaDexus recombinant Lp-PLA2 antigen (DDX-RA) in a protein stabilizing diluent (fetal calf serum)
　・Reconstitution Buffer 4 mL, Blue color …Buffered reagent
　・Sample Diluent 23 mL, Green color …Buffered reagent with bovine serum albumin
　・Assay Buffer 23 mL, Colorless …Buffered reagent with bovine serum albumin and mouse serum
　・Conjugate 23 mL, Red color …Mouse monoclonal anti-Lp-PLA2 (4B4) antibody conjugated to horseradish peroxidase in a buffered reagent with carrier proteins (fetal calf serum and mouse IgG)
　・TMB Reagent 11 mL …3,3',5,5'-tetramethylbenzidine in a mildly acidic buffer
　・Stop Solution 11 mL …1N HCl
　【承認】FDA申請=、FDA承認=July 18, 2003 ;【製剤】体外診断薬　【適応】[INTENDED USE] The diaDexus PLAC. test is an enzyme immunoassay for the quantitative determination of Lp-PLA2 (lipoprotein-associated phospholipase A2) in human plasma, to be used in conjunction with clinical evaluation and patient risk assessment as an aid in predicting risk for coronary heart disease.　【製品情報】http://www.plactest.com/　【添付文書】PLAC Package Insert　【EU】　【日本】未開発　【その他】
リポ蛋白 ホスホリパーゼＡ2(ＰＬＡ2)

SmithKlineとIncyte Genomicsの合弁会社DiaDexus社があり、心臓病のマーカーとなりう
る、Lp-PLA2と呼ばれる肥満蛋白を見出した。


●富士レビオ -http://www.fujirebio.co.jp/
トピックス
 - 米国ダイアデキサス社と新規癌マーカーの開発発/事業化で提携[富士レビオ 2001.8.10]
 - インフルエンザ簡易測定試薬の新発売について[2002.9.19]
エスプライン　インフルエンザA&B
●日本語版註）収録文献
[Lp-PLA2: A NEW MARKER OF VASCULAR RISK]
★MH Shishehbor et al, Cleve Clin J Med 2003; 70(7):634-640, Jul 2003
[Review]Using C-reactive protein to assess cardiovascular disease risk[pdf,7p]
★CJ Packard et al, N Engl J Med 2000; 343:1148-1155, Oct 19, 2000
Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 as an Independent Predictor of Coronary Heart Disease
★CM Ballantyne et al, American College of Cardiology, 52nd Annual Meeting, Late Breaking Clinical Trials, April 2003, Chicago;
ARIC Study: Lipoprotein-Associated Phospholipase A2, High-Sensitivity C-Reactive Protein, and Risk for Incident Coronary Heart Disease in Middle-Aged Men and Women in the Atherosclerosis Risk in Communities.
★GJ Blake et al, J Am Coll Cardiol 2001; 38(5):1302-1306,1 November 2001
A prospective evaluation of lipoprotein-associated phospholipase A2 levels and the risk of future cardiovascular events in women

【日本語版コメント】
血管炎症を示す患者は冠動脈イベントリスクが高いことが示唆されており、その炎症を反映するマーカーとして、高感度CRP（hs-CRP）が注目されている。　hs-CRP値によって、冠動脈疾患の発症を予測しうることが報告されている。
2003年1月、AHA/CDCは、心臓・血管が中程度のリスク状態にあると考えられる患者の診断にhs（高感度）-CRP試験の利用を推奨することを発表。　日本でも大手臨床検査センターが受託している。
　CRP同様に心臓病のマーカーとなりうるLp-PLA2と呼ばれる肥満蛋白の検査キットがFDA承認された。
　→詳細は参考資料●リソース：高脂血症治療薬に纏めた。
＜日本語版コメント用要約＞
・Lp-PLA2濃度を測定するための新しいアッセイ法 PLAC (diaDexus, Inc.)が発売された。
・Lp-PLA2はリポ蛋白の酸化損傷修復に関与している酵素で、アテローム性動脈硬化症に関連した炎症メディエーターを放出させる。
・臨床成績からは、LDLコレステロール正常患者の冠動脈リスク予測因子であるという報告もあるが、CRPよりも優れた成績は得られていない。
・価格もCRPの約3倍と高い。
●承認データ：FDA

情報ソース●510(k) Premarket Notification Database
Device Classification Name       test,system,immunoassay,lipoprotein-associated 
                                 phospholipase a2 
Regulation Number                866.5600 
510(k) Number                    K030477 
Device Name                      diadexus plac test 
Applicant                        diadexus, inc. 
                                   343 oyster point blvd. 
                                   south san francisco, CA 94080  
Contact                          Robert L Wolfert 
Product Code                     NOE 
Date Received                    02/13/2003 
Decision Date                    07/18/2003 
Decision                         substantially equivalent (SE) 
Classification AdvisoryCommittee Immunology  
Review Advisory Committee        Clinical Chemistry  
Statement/Summary/Purged Status  Summary only  
summary                          summary
FDA Review                       Decision Summary (WORD Document)  
Type                             Traditional  
Reviewed by Third Party          No  
Expedited Review                 No  


●トピック

●FDA Clears New Lab Test to Help Predict Those at Risk of Coronary Heart Disease
 - FDA Talkpaper July 18, 2003
●New Test Predicts Heart Risk
 - FDA Consumer magazine September-October Issue
●diaDexus,Inc.
 - http://www.diadexus.com/

●製品サイト
http://www.plactest.com/


●Press release
July 18, 2003 >>
diaDexus Receives FDA Marketing Clearance for PLAC™ Test
The PLAC™ Test Identifies Patients at Risk for Coronary Heart Disease

April 2, 2003 >>
Late-Breaking Clinical News Presented at the American College of Cardiology
New Data Show Lp-PLA2 And CRP Associated With Incidence Of Coronary Heart Disease

March 28, 2003 >>
diaDexus Will Supply Analyte Specific Reagents* for Use in a Test to Measure Lp-PLA2 in Blood

March 5, 2003 >>
diaDexus Announces Submission of 510 (k) Pre-Market Notification

February 19, 2003 >>
diaDexus Appoints Robert Stein to Board of Directors

February 12, 2003 >>
diaDexus Exclusively Licenses Rights Related to Testisin, a Novel Serine Protease Cancer Target, from Queensland Institute of Medical Research

January 29, 2003 >>
Medarex and diaDexus Form Collaboration for the Development of Fully Human Antibody Therapeutics

September 9, 2002 >>
diaDexus and Emory University Enter Cancer Research Collaboration Targeting Nox-1 Enzyme

September 4, 2002 >>
diaDexus and the University of Michigan Enter Proteomics Collaboration to Identify Cancer Drug Targets and Biomarkers

April 17, 2002 >>
diaDexus Collaborates With Mayo Medical Laboratories and Mayo Clinic To Expand Clinical Applications for Cardiovascular Risk Assessment Test

March 5, 2002 >>
diaDexus Names Jacqueline Papkoff, Ph.D. Vice President of Discovery

February 19, 2002 >>
Beyond Genomics and diaDexus Enter Research and License Agreement to Identify and Develop Cancer Biomarkers and Drug Targets

January 16, 2002 >>
Compugen and diaDexus Announce Agreement for Identification of New Diagnostic Markers and Therapeutic Targets

December 6, 2001 >>
diaDexus Grants License to Quest Diagnostics for Novel Genomics-Based Colorectal Cancer Diagnostic Test

November 21, 2001 >>
diaDexus Grants License to Quest Diagnostics for Novel Genomics-Based Osteoporosis Diagnostic Test

August 9, 2001 >>
diaDexus and Fujirebio announce collaboration for development and commercialization of novel cancer tests

June 19, 2001 >>
diaDexus Appoints Two New Members to Its Board of Directors

May 23, 2001 >>
diaDexus Announces Patent for Uterine Cancer Test

March 21, 2001 >>
diaDexus Announces Issued U.S. Patent for Atherosclerosis Diagnostic Test

November 30, 2000 >>
diaDexus Appoints New Research and Development Executives

November 20, 2000 >>
diaDexus, Inc. Files For Initial Public Offering
October 23, 2000 >>
diaDexus to use Agilent Technologies' DNA Microarrays to Further Cancer Research
October 18, 2000 >>
diaDexus Develops Test for Novel, Independent Risk Factor
June 20, 2000 >>
diaDexus Names Patrick Plewman as Chief Executive Officer
April 11, 2000 >>
diaDexus Closes $102.5 Million Private Placement
September 2, 1997 >>
SmithKline Beecham and Incyte Announce the Formation of diaDexus, a Joint Venture in Molecular Diagnostics

ARTICLES

Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 as an Independent Predictor of Coronary Heart Disease (111K) [pdf]

●高脂血症の検査
健康講座　第２回　高脂血症■　高脂血症の臨床検査について
 - by 国立病院岡山医療センター　臨床検査科
病気と検査 高脂血症
 - by 株式会社いかがく;　「CRP定量」を受託
SRL:検査項目レファレンス/C-反応性蛋白(CRP) 定量 [5200-7]
 - 
三菱BCL:検査項目解説：0201  CRP《定量》
 - 
三菱BCL:検査項目解説：0152  CRP《定性》
 - 代表的な急性相反応物質。炎症性疾患や体内組織の崩壊がある場合に血中で増加し、
 炎症マーカーとして用いられる。
三菱BCL:検査項目解説：0108  HDL-コレステロール(HDL-Cho)
 - HDLというリポ蛋白の粒子に含まれるコレステロール。一般に善玉コレステロールと呼
 ばれ、低値は動脈硬化の危険因子。
三菱BCL:検査項目解説：1995  LDL-コレステロール(LDL-Cho)
 - 冠動脈疾患の危険因子。LDL-Cが高値の場合は脳梗塞、心筋梗塞、肺梗塞などの動脈硬
 化性疾患のリスクが高い。


 - 
●炎症マーカーCRP
[英文市場調査報告書]C-反応性タンパク質試験の市場：AHA/CDC新ガイドラインの影響
 - 出版日: 2003/03　/出版社 : Datamonitor /販売代理店 : グローバルインフォメーション
   定価US $ 1600 (PDF) 
  アテローム性動脈硬化症や血栓症の発病学において、炎症の役割が注目され始め、C-反
  応性タンパク質(CRP)は冠状動脈疾病のマーカーとして見直されてきております。2003
  年1月、AHA/CDCは、心臓・血管が中程度のリスク状態にあると考えられる患者の診断に
  利用されるhs（高感度）-CRP試験に対するリコメンデーションを発表。

炎症マーカー（hs-CRP）と冠動脈イベント
 - ◆ 血管炎症を示す患者は冠動脈イベントリスクが高いことが示唆されており、その炎症を反映するマーカーとして、高感度CRP（hs-CRP）が注目されている 
   ◆ hs-CRP値によって、冠動脈疾患の発症を予測しうることが報告されている 

心血管事故のマーカー：CRP vs LDL
 - NEJM Vol 347:1557-1565, 2002
  CRPとLDLコレステロールのベースラインデータを27,939名の米国女性で測定し、8年間
  追跡し、心筋梗塞、虚血性脳卒中、冠動脈再灌流療法、心血管死の発生を検討した。2
  つのマーカーの心血管イベント発生の予測における意義を検討した
●ニュース
発病前診断- 遺伝子マーカーの新しい検査法が、命を救い、利益を膨らます[(Business Week;2001年2月12日号)]
 - DiaDexus (Santa Clara) Lp-PLA2  心臓病 
 SmithKlineとIncyte Genomicsの合弁会社DiaDexus社があり、心臓病のマーカーとなりう
る、Lp-PLA2と呼ばれる肥満蛋白を見出した。

ヒューマン・ゲノム・サイエンシズがグラクソからマイルストーン・ペイメントを取得[2003.2.27]
 - Human Genome Sciences（HGSI) &英GlaxoSmithKline（GSK）
  両社の共同プログラムで見つかったlipoprotein-associated phospholipase A2
  （Lp-PLA2）阻害剤「659032」の治験をグラクソが開始したため。Lp-PLA2はアテローム
  斑の形成に関与する酵素。

[英文市場調査報告書]バイオマーカーBiomarkers
 - 出版日: 2003/07; US $ 3200 (ハードコピー) 
Proteins As Indicators Of Heart Disease
 - 4(47)- May 2, 2003 
   心臓疾患の指標蛋白は、Lp-PLA2と高感度C-Reactive Protein (hs-CRP)の２つ。
   12,819人調査に基づく研究報告。
New Marker for Heart Disease [2003.4.2]
 - New Marker For Heart Disease: Lp-PLA2 - Late Breaking Clinical News from ACC 
New Data Show Lp-PLA2 and CRP 
Associated with Incidence of Coronary Heart Disease 
[1343]●製品ピタバスタチンカルシウムpitavastatin calcium(JAN)(リバロLivalo[第一三共、興和])

　日本語版註）ピタバスタチンカルシウムpitavastatin calcium(JAN)(リバロLivalo[第一三共、興和])
　【別名】NK-104; NKS104; イタバスタチン; itavastatin　【開発元】日産化学工業が創製、興和と共同開発　 [DBR_ID]
　【化学名】2(+)-monocalcium bis｛(3 R,5 S,6 E)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)-3-quinolyl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate｝(IUPAC) CAS-147526-32-7
　【承認】FDA申請=2008.10.3、FDA承認=2009.8.3[Kowa]、発売=2010.6.28、(米国で興和とリリーが共販) ;　【製剤】Tablets: 1 mg, 2 mg, and 4 mg pitavastatin calcium　【適応】(原発性高脂血症、混合型脂質異常症)LIVALO is a HMG-CoA reductase inhibitor indicated for:
kﾎ Patients with primary hyperlipidemia and mixed dyslipidemia as an adjunctive therapy to diet to reduce elevated total cholesterol (TC), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), apolipoprotein B (Apo B), triglycerides (TG), and to increase high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) 　【用法用量】1日１回1-4mg
　【作用】ピタバスタチンカルシウムは、コレステロール合成の主要臓器である肝臓に選択的に分布し、コレステロール合成の律速酵素であるHMG－CoA 還元酵素を特異的かつ拮抗的に阻害する。肝細胞内のコレステロール含量低下により、LDL 受容体の発現を促進し、血液中のLDL-コレステロールの取り込みが増加し、その結果血清コレステロールが低下する。　また、ピタバスタチンカルシウムは持続的なコレステロール合成阻害作用を有するため、肝臓からのVLDL 分泌を抑制することも認められている。
　【特徴】(1)国産初の全合成HMG-CoA 還元酵素阻害剤である。　(2)LDL-コレステロールは40％、総コレステロールは28％の低下を示した。また、HDL-コレステロールは11％の増加を示した。　(3)糖尿病・高血圧などの動脈硬化のリスクファクターをあわせ持った患者でも、優れたLDL-コレステロール値の低下を示した。　(4)CYP3A4 などのチトクロームP450 が関与する代謝をほとんど受けない薬剤である。(CYP2C9でわずかに代謝される。）　(5)承認時までに実施された臨床試験で、886 例中197 例(22.2％)に副作用が認められた。　自他覚症状の副作用は50 例(5.6％)で、主な症状は腹痛、発疹、倦怠感、しびれ、そう痒などであった。臨床検査値に関する副作用は167 例(18.8％)で、主なものはγ-GTP 上昇、CK(CPK)上昇、血清ALT(GPT)上昇、血清AST(GOT)上昇などであった。（承認時）使用成績調査において、安全性解析対象症例20,002 例中1,210 例(6.0％)に副作用が認められた。（第5 回安全性定期報告時）　重大な副作用として、横紋筋融解症、ミオパシー、肝機能障害、黄疸、血小板減少、間質性肺炎があらわれることがある。　
【製品情報】www.livalorx.com　【添付文書】Livalo
　【提携】三共USA：米国共同開発;ノバルティス：欧州共同開発中止
米国でリリーと共販;Lillyに中南米における独占的実施権を許諾[2009.12.24];レバノンAlgorithm SAL社に中東・北アフリカにおける独占的実施権を許諾[2009.10.7];台湾およびインドネシアにおけるライセンス契約締結[2009.8.18]～台湾台田薬品股ｫｩ有限公司およびインドネシアタナベインドネシアとの間で;ピタバスタチンカルシウムのカナダにおける独占的販売実施権を加Solvay Pharma Inc.へ許諾[2008.6.5];リバロの韓国における製造承認取得[2005.1.24]
　【EU】NKS104[Novartis]P2(適応Dyslipidemia)2005 EU申請予定→ノバルティス：欧州共同開発中止→第一三共で欧米P3→　欧州申請2008.8.29　興和株式会社は、2008年8月に100%子会社である英国Kowa Pharmaceutical Europe Co. Ltd.（(KPE)を通じて、英国医薬品審査局(MHRA)に対して原発性高脂血症および混合型脂質異常症治療剤「ピタバスタチンカルシウム」の新薬販売許可申請を非中央審査方式により行っていたが、2010年7月13日（現地時間）付で承認合意の通知を受領した。　これを受けて全申請16加盟国において、販売承認手続きが開始された。　欧州におけるピタバスタチンの販売については、KPE および伊レコルダッチ社にて行なう。　KPE およびレコルダッチ社は、ピタバスタチンの欧州市場への浸透ならびに売り上げの最大化を図るべく販売体制を早期に整え、各国からの販売許可の取得後すみやかに販売を開始する予定。欧州においては2015年に500億円の売上を目指す。　Recordati社はKPEから欧州の大半についてサブライセンスを受けており、欧州でLivazo®, Alipza®等の商品名で販売する。　2010.4.7に Recordati社はスペイン大手製薬会社Dr Esteve SA社と共販契約締結。
【日本】リバロ錠1mg／リバロ錠2mg[製造販売元／興和株式会社販売元／興和創薬株式会社提携／日産化学工業株式会社] & リバロ錠1mg／リバロ錠2mg[製造販売元／興和株式会社販売元／第一三共株式会社提携／日産化学工業株式会社]LIVALO 申請=99.11.24、承認=2003.7.17、薬価収載=2003.9.12、発売=2003.9.12　【製剤～日本】錠-ピタバスタチンカルシウム1mg,2mg;　【適応～日本】高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症　【用法用量～日本】成人-１日１回1-2mg　【製品情報～日本】www.livalo.com　【添付文書～日本】リバロ添付文書 - インタビューフォーム
　【開発の経緯】リバロ錠1mg・同錠2mg（一般名：ピタバスタチンカルシウム）は日産化学工業（株）が原体を合成し、興和（株）が製剤開発を行ったHMG-CoA 還元酵素阻害剤である。本剤は、薬理試験において強力なHMG-CoA 還元酵素阻害作用を示すとともに、持続的な総コレステロールの低下作用が確認されている。
臨床試験の結果、本剤の強力なLDL-コレステロール低下作用および総コレステロール低下作用に加えHDL-コレステロール上昇作用を有することが確認された。副作用発現率や内容は既存HMG-CoA 還元酵素阻害剤と変わらず、重篤な副作用の発現は認められなかった。長期間投与時においては、副作用発現率の上昇や重篤化、新たな副作用の発現は認められず、本剤の安全性が確認された。さらに、家族性高コレステロール血症患者、高齢の高コレステロール血症患者並びに糖尿病を合併した高コレステロール血症患者においても本剤の有効性、安全性が確認された。
なお、本剤の有効性は1,2,4mg/日投与において確認されており、開始用量を1～2mg/日として、血清脂質値の変化をみながら1,2,4mg/日の用量範囲で増減し、LDL-コレステロール値の低下が不十分な場合には4mg/日に増量することで十分な効果を発揮すると判断された。以上、リバロ錠1mg・同錠2mg の高コレステロール血症治療における有用性が確認されたことで2003 年7 月17 日製造承認の取得に至った。
本剤の医療現場での使用において、便宜性およびコンプライアンス向上の観点よりリバロ錠2mg に割線が必要との判断に至り、一部変更承認申請を行ない2007年9月28日に製造承認を取得した。
●2002 USP DICTIONARY SUPPLEMENT 1[28(3)-May/Jun 2002]
Pitavastatin. C25H24FNO4. 421.46. (3R,5S,6E)-7-[2-Cyclopropyl-
4-(p-fluorophenyl)-3-quinolyl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid.
CAS-147511-69-1. INN. [Name previously used: Itavastatin]

●(Rec. INN): List 45[WHO Drug Information 15(1),2001]
pitavastatin
(3R,5S,6E)-7-[2-cyclopropyl-4-(p-fluorophenyl)-3-quinolyl]-3,5-dihydroxy-
6-heptenoic acid
治験薬記号(一般名)
および剤型予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名開発段階その他

国内海外 (地域)

リバロ；NK-104(ピタバスタチンカルシウム）：経口剤[興和] 脂質異常症
(HMG-CoA還元酵素阻害) 承認2008.9.28(中国)
米国発売2010.6.28
米国承認2009.8.3
米国申請2008.10.3
欧州承認2010.7.13
欧州申請2008.8.29

【メモ】国内：リバロ + [IF][日産化学、興和、三共])申請=99.11.24、発売=2003.9
韓国：上市済み
三共USA：米国共同開発
ノバルティス：欧州共同開発中止
 米国でリリーと共販
 Lillyに中南米における独占的実施権を許諾[2009.12.24]
レバノンAlgorithm SAL社に中東・北アフリカにおける独占的実施権を許諾[2009.10.7]
台湾およびインドネシアにおけるライセンス契約締結[2009.8.18]～台湾台田薬品股ｫｩ有限公司およびインドネシアタナベインドネシアとの間で
ピタバスタチンカルシウムのカナダにおける独占的販売実施権を加Solvay Pharma Inc.へ許諾[2008.6.5]
リバロの韓国における製造承認取得[2005.1.24]

【日本語版コメント1343～ピタバスタチン(Livalo)－7番目のスタチン】
　スタチン製剤は全世界市場規模250億ドル(2009年)と巨大で、日本でも高脂血症治療薬全体で年間3,746億円(2009年)。　トップ製品リピトール999億円、メバロチン(第一三共)国内分462億円、クレストール545億円(アストラゼネカ281、塩野義264)、リバロ392億円(興和創薬319、第一三共73)の順。　日本で2003年9月に発売された国産スタチン製剤が、米国で今年2010年6月28日に発売された。
　→詳細は参考資料●MLリソース：高脂血症治療剤に纏めた。
＜日本語版コメント要約＞
・米国で7番目のスタチン、ピタバスタチンが、原発性高脂血症または混合型脂質異常症の治療薬として承認された。
・ピタバスタチンは血清脂質低下効果を他の同種薬と比較した臨床試験により上市されるが、臨床アウトカムに対する有効性を示すデータはない。
・本剤のLDL-C低下効果は従来のスタチンと同程度。
・メカニズムは不明だが、多くの薬剤との相互作用に注意が必要。
★★1343★26/15★10.07.26★057★ピタバスタチン(Livalo)－7番目のスタチン/2p●MLリソース：高脂血症治療剤
●承認データ：FDA


●FDA Newsroom - FDA Press Releases
FDA Approves New Cholesterol-Lowering Drug[2009.8.3] - Livalo (pitavastatin)

●Index to Drug-Specific Information



●2004.5.1 以降　Drugs@FDA

★Drug Name(s)        =LIVALO  (PITAVASTATIN CALCIUM) 
FDA Application No. =(NDA) 022363
Active Ingredient(s)=PITAVASTATIN CALCIUM
Company             =KOWA
Dosage Form/Route   =TABLET; ORAL
Strength            =EQ 1MG,2mg,4mg BASE
 - Approval Date=08/03/2009[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|
　　申請October 1, 2008　　適応for the use of Livalo (pitavastatin) Tablets for patients with primary hyperlipidemia and mixed dyslipidemia as an adjunctive therapy to diet to reduce elevated total cholesterol (TC), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), apolipoprotein (Apo) B, and triglycerides (TG) and to increase high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C).
Original Approval or Tentative Approval Date August 3, 2009 
Chemical Type 1  New molecular entity (NME)
Review Classification S  Standard review drug    



●Electronic Orange Book

Application Number: N022363
Active Ingredient : PITAVASTATIN CALCIUM
Proprietary Name  : LIVALO [KOWA] TABLET; ORAL EQ 1MG,2mg,4mg BASE 
Approval Date     : Aug 3, 2009
Exclusivity Data  : NCE  Aug 3, 2014 
Patent Data       : 5753675 May 19, 2015 Y  Y U - 998 
                           5854259 Dec 29, 2015  Y   
                           5856336 Jan 5, 2016 Y   U - 998  
                           6465477 Dec 20, 2016  Y   
                           7022713 Feb 19, 2024   U - 998 



●FDA Advisory Committees


参考●ML資料：FDA諮問委員会～議題
FDA Advisory Committees

該当なし



●[PMDA]新薬の承認審査に関する情報



販売名 承認取得者名 一般名 審査報告書 申請資料概要 承認年月又は報告年月 部会審議／報告の別
リバロ錠1mg、リバロ錠2mg 興和（株） ピタバスタチンカルシウム 表示 表示 平成15年7月 部会審議







●EU承認

●ema - Human Medcines
●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目]
該当なし

●[EU Referrals] human medicinal products[医薬品のReferralリスト]Refferal=紹介の意だが、国別審査方式による製品リスト
●第一三共株式会社

 - http://www.daiichisankyo.co.jp/


●医療従事者
リバロ錠1mg,2mg - 添付文書[pdf] | インタビューフォーム[pdf]

●ニュースリリース
★年別　2009 | 2008 | 2007 | 2006 | 2005[2005.09.28～]
★カテゴリ別
統合関連 | IR関連 | その他

■投資家向け情報　－IR公表資料
●中期経営計画
第１期中期経営計画説明会（2007年2月14日開催） 
●決算短信
2009年3月期　決算短信（2009年5月12日発表）　決算短信　|補足資料

●説明会資料
2009年3月期　決算説明会資料

●事業報告書
●有価証券報告書

2004年度　有価証券報告書　三共[pdf,125p] |第一製薬[pdf,p]
2003年度　有価証券報告書　三共[pdf,p] |第一製薬[pdf,p]
●アニュアルレポート
●決算公告


●グローバル品売上

(百万円) 11/3予想 2010/3 2009/3 2008/3 2007/3 2006/3 2005/3 2004/3 2003/3 2002/3 2001/3 00/3 発売 成分
メバロチン(連結計)[S] 44,000(-20.0) 55,000(-9.6) 60,800(-20.5) 76,500(-18.3) 93,500(-34.7) 143,200(-14.1) 166,100 205,400 182,200 178,600 175,100(-5.6%) 185,500 [pravastatin]高脂血症
　(国内) 37,000(-19.9) 46,200(-8.9) 50,700(-17.6) 61,600(-9.1) 67,800(-9.9) 75,237(-8.8) 82,509 101,800 110,700 118,100 121,400(-5.7) 128,800
　(欧米) - 予2,500(-37.0) 4,000(-40.7) 6,700(+11.5) 6,000(+9.1) 5,509 10,490 8,500 7,300 5,000 
　(輸出) - 予2,000(-37.0) 3,200(-36.6) 5,000(-73.46) 19,800(-68.4) 62,500
旧64,511(-16.2) 77,056 98,300 65,800 57,000 53,700(-5.1) 56,600
　アジア・中南米子会社 - 予3,500(+17.9) 3,000(-7.2) 3,200 - 
　その他子会社/輸出等 7,000(-20.6) 8,800(-12.8) 

●製品売上

(百万円) 11/3予想 2010/3 2009/3 2008/3 2007/3 2006/3 2005/3 2004/3 2003/3 2002/3 2001/3 00/3 発売 成分

■国内
メバロチン(連結計)[S] 55,000 60,800 76,500(-18.3) 93,500(-34.7) 143,200(-14.1) 166,100 205,400 182,200 178,600 175,100(-5.6%) 185,500 [pravastatin]高脂血症;自社品
メバロチン(単体計)[S] 予87,400 139,748 159,566 200,200 176,500 175,100 175,100(-5.6%) 185,500 [pravastatin]高脂血症
　(国内) 37,000(-19.9) 46,200(-8.9) 50,700(-17.6) 61,600(-9.1) 67,800(-9.9) 75,237(-8.8) 82,509 101,800 110,700 118,100 121,400(-5.7) 128,800
　(輸出) 予2,000(-37.0) 3,200(-36.6) 5,000(-73.4) 21,600(-66.6) 64,511(-16.2) 77,056 98,300 65,800 57,000 53,700(-5.1) 56,600
　(海外) 予5,200(-5.5) 5,509 10,490 8,500 7,300 5,000 






●興和㈱

●リバロ -http://www.livalo.com/
 - 製品情報　－添付文書、インタビューフォーム、等

●プレスリリース
原発性高脂血症および混合型脂質異常症治療剤「ピタバスタチンカルシウム」の欧州における新薬販売許可の承認合意の通知を受領[2010.7.21]
原発性高脂血症および混合型脂質異常症治療剤「ピタバスタチンカルシウム」の米国販売開始について[2010.6.14]
原発性高脂血症および混合型脂質異常症治療剤「ピタバスタチンカルシウム」の米国における独占的共同販売促進実施権の許諾について[2009.12.24]
原発性高脂血症および混合型脂質異常症治療剤「ピタバスタチンカルシウム」の中南米における独占的実施権の許諾について[2009.12.24]
高コレステロール血症治療剤「ピタバスタチンカルシウム」の中東・北アフリカにおける独占的実施権の許諾について[2009.10.7]
高コレステロール血症治療剤「ピタバスタチンカルシウム」台湾およびインドネシアにおけるライセンス契約締結のお知らせ[2009.8.18]
原発性高コレステロール血症および混合型脂質異常症治療剤「ピタバスタチンカルシウム」の米国における販売許可取得について[2009.8.4]
中国における高コレステロール血症治療剤ピタバスタチンの新発売記念講演会開催のお知らせ[2009.7.1]
中国における高コレステロール血症治療剤ピタバスタチンの輸入承認取得について[2008.11.4]
欧米における高コレステロール血症治療剤ピタバスタチンの販売承認申請について[2008.10.27]
高コレステロール血症治療剤「一般名ピタバスタチンカルシウム」のカナダにおける独占的販売実施権をSolvay Pharma Inc.に許諾しました。[2008.6.5]
リバロの韓国における製造承認取得[2005.1.24]
平成15年7月17日★高コレステロール血症治療剤「リバロ錠」製造承認取得のお知らせ★本剤は国産では初めての全合成のHMG-CoA還元酵素阻害剤であり、総合臨床成績ではLDL－コレステロールを40％、総コレステロールを28％低下させるなど優れたコレステロール低下作用を示しています。しかも、糖尿病・高血圧などの動脈硬化のリスクファクターをあわせ持った患者さんに対しても、優れたコレステロール値の低下を示しました。
　さらに、リバロ錠は主な肝薬物代謝酵素であるCYP3A4などのチトクロームP450が関与する代謝をほとんど受けないという特長を持っています。
●日産化学工業株式会社

●IR情報


●ニュースリリース
「リバロ」の韓国における製造承認取得について[2005.1.24]
韓国における「リバロ錠」のライセンス契約締結について[2003.8.19]
高コレステロール血症治療剤「リバロ錠」製造承認取得のお知らせ[2003.7.17]
高脂血症治療剤 NK-104の現況について[2002.8.23]
興和㈱および日産化学工業㈱が、共同開発中の高脂血症治療剤の国内における並行販売権を三共㈱に許諾したことについて[1999.5.14]
●Kowa Pharmaceuticals America, Inc.
●Products
www.livalorx.com

●NewsRoom
Kowa Pharmaceuticals America and Lilly Announce U.S. Availability of Livalo[2010.1.21]
Lilly, Kowa and Kowa Pharmaceuticals America Announce Co-Promotion and Licensing Agreement[2009.12.23] - Livalo
FDA Approves LIVALO@� for Primary Hypercholesterolemia and Combined Dyslipidemia[2009.8.3]





●田辺三菱製薬

●ニュースリリース
高コレステロール血症治療剤「ピタバスタチンカルシウム」台湾およびインドネシアにおけるライセンス契約締結のお知らせ[2009.8.18]




●Lilly

●News
Kowa Pharmaceuticals America and Lilly Announce U.S. Availability of LIVALO[2010.6.21]
Eli Lilly and Company - Lilly, Kowa and Kowa Pharmaceuticals America Announce Co-Promotion and Licensing Agreement [2009.12.23]
[1113]●製品cerivastatin (Baycol Tablets[Bayer])

SUBSTITUTING FOR CERIVASTATIN (BAYCOL)
Full-page newspaper advertisements are urging patients with high cholesterol levels who are stopping Baycol (cerivastatin) to ask their doctors about Pravachol (pravastatin), Lipitor (atorvastatin), Zocor (simvastatin) or Lescol (fluvastatin). Some advertisements come with a coupon for free medication. Lovastatin (Mevacor, and others), which is available generically, has not appeared in similar advertisements. Cerivastatin was withdrawn from the market on August 8 because of post-marketing reports of 31 cases of fatal rhabdomyolysis.

RISK OF MYOPATHY ━"Statins" lower cholesterol levels by blocking HMG-CoA reductase, the enzyme that catalyzes the rate-limiting step of cholesterol synthesis. Myalgia, muscle weakness and increases in creatinine kinase, rarely progressing to rhabdomyolysis, myoglobinemia and renal failure, have occurred with all of them. The mechanism of myopathy, and whether any particular statin is less likely to cause it, are unknown. Myopathy also occurs with other types of lipid-lowering drugs such as fibrates and niacin. More rhabdomyolysis-related deaths have been reported with some statins than with others, but the numbers of patients who have taken each drug are unclear. In placebo-controlled studies of 19,000 patients treated with 40 mg of pravastatin, no cases of rhabdomyolysis were observed (E Braunwald et al, presented at the XIV International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism, Sept 9-12, 2001, New York). However, rhabdomyolysis and myoglobinemia also were not reported during clinical trials with cerivastatin, even with the higher-than-original dose of 0.8 mg approved by the FDA in 2000 (Medical Letter 1998; 40:13; W Insull et al, J Int Med Res 2000; 28:47).

　日本語版註）rhabdomyolysis=横紋筋融解〔症〕（骨格筋の急性かつ電撃性の致命的になりうる疾患．骨格筋の崩壊は必然的であり，ミオグロビン血症およびミオグロビン尿症により証明される）
MYOPATHY =ミオパシー，筋障害（筋組織の異常状態，または疾患．一般に骨格筋を侵す疾患を示す）

　日本語版註）cerivastatin (Baycol Tablets[Bayer])
　【別名】Bay-w-6228, Lipobay　【開発】Bayer　[DBR_ID]43281(218H)
　【化学名】
　【承認】FDA申請=、FDA承認=26-JUN-97 ;　【適応】Adjunct to diet for the reduction of elevated total and LDL cholesterol levels in patients with primary hypercholesterolemia and mixed dyslipidemia (Frederickson Types IIa and IIb) when the response to dietary restriction of saturated fat and cholesterol and other non-pharmacological measures alone has been inadequate　【製品情報】http://www.baycol.com/　【添付文書】　【EU】　【日本】バイコール[バイエル薬品],セルタ[武田薬品];日本では承認1999年3月12日、薬価収載1999.5.7、発売1999年5月12日
BAY-W-6228;CERIVASTATIN SODIUM[USAN][BAN]

《JA》BAY-W-6228（武田薬品工業㈱）IN IU＊93/12∥BAY-W-6228（バイエル薬品㈱）IN IU＊93/12
【日本語版コメント】
　セリバスタチンが市場回収された。
Lipobay / Baycol の2000年売上  Euro 636 million(+ 82%;<1999>345)
　日本では、販売実績： 約３２０億円（平成12年度、薬価ベース金額）
推定使用患者数： 約５３万人（平成12年度）
横紋筋融解症国内報告件数：８４件（平成11年５月以降）症状としては四肢の脱力、痛み、赤色尿等がある。

重篤な筋肉障害(横紋筋融解症)の報告が続いたため、FDA Medwatch 2001 :Baycol ---2001.6.26 添付文書改訂
　しかし製造元バイエル社は、死亡例が52人に達することを重視し、日本を除く全世界で
の市場回収を決定。[2001.8.8](Bayer AG - News Special Lipobay/Baycol)
(FDA Baycol Information[2001.8.8])
Patient Information Baycol/Lipobay: Baycol Information for the United States:International Hotlines
　日本の厚生労働省では、環境の違いもあり、いったんは様子見を決定。
(セリバスタチンナトリウム製剤に関する供給企業への指導について[厚生労働省医薬局安全対策課; 01.8.16])
　しかし、メーカー側では、最終的判断として日本でも市場回収を決定し、厚生労働省も
了承した。(高コレステロール血症治療剤セリバスタチンナトリウム製剤の自主的な販売中止・回収について[2001.8.23])

　セリバスタチンは現在の脂質低下剤の主流をなすスタチン系薬剤に属する。
　では他のスタチン製剤に同様の副作用はないのか？
　これを検証しようというのが、今回のテーマ。
　因みに厚生労働省薬事・食品衛生審議会医薬品等安全対策部会(2001.9.14)の審議結果
は、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤に関する安全性について[pdf]2p
●承認データ：FDA
情報ソース●CDER New and Generic Drug Approvals: 1998-2003
Baycol (cerivastatin) Tablets, 0.4 mg, Rx
Bayer Corporation
Application #=NDA 20-740/S-002
Approval Date=5/25/99
Letter Posted=5/26/99

Baycol (cerivastatin) Tablets, 0.8 mg, Rx
Bayer Pharmaceutical Division
Application #=NDA 20-740/S-008, S-013
Approval Date=7/23/00
Letter Posted=7/25/00
Baycol Indication: S-008 - reduction of elevated LDL-C in a new, higher strength tablet, 0.8mg, and for extension of the dosage range to 0.8mg daily.

S-013 - increasing HDL-cholesterol in patients with primary hypercholesterolemia and mixed dyslipidemias.
	情報ソース●FDA Drug Approvals for June 1997
Original New Drug Applications
Original Application #: 020740
Approval Date: 26-JUN-97
Trade Name: BAYCOL Chemical Type: 1
Therapeutic Potential: S Dosage Form: TABLET
Applicant: BAYER CORP
Active Ingredient(s):CERIVASTATIN SODIUM
OTC/RX Status: RX
Indication(s): Adjunct to diet for the reduction of elevated total and LDL cholesterol levels in patients with primary hypercholesterolemia and mixed dyslipidemia (Frederickson Types IIa and IIb) when the response to dietary restriction of saturated fat and cholesterol and other non-pharmacological measures alone has been inadequate

●FDA Medwatch 2001 :Baycol
Baycol (cerivastatin sodium tablets)

Audience: Primary Care Physicians and other health professionals
  Bayer Corporation has notified healthcare professionals of changes in the pres
cribing information for Baycol, providing more specific guidance on initiating t
herapy and dose adjustment in order to reduce the risk of myopathy and rhabdomyolysis.
[June 26, 2001 Letter - Bayer Corp.] PDF version
[June 26, 2001 Revised Label]



●FDA Baycol Information

FDA announced on August 8, 2001 that Bayer Pharmaceutical Division is voluntarily
 withdrawing Baycol (cerivastatin) from the U.S. market because of reports of so
metimes fatal rhabdomyolysis, a severe muscle adverse reaction from this cholest
erol-lowering (lipid-lowering) product. The FDA agrees with and supports this decision.

Baycol Talk Paper (8/8/2001)
Baycol Questions and Answers (8/8/2001)
Dear Healthcare Professional Letter (8/8/2001)
FDA/Center for Drug Evaluation and Research
Last Updated: August 08, 2001
■メーカーサイトから

●Bayer AG - News Special Lipobay/Baycol
 I N T E R V I E W
"We will do everything in our power to get the company back on course"
Interview with Dr. Schneider on the consequences of the LipobayR/Baycol R withdrawal
   C U R R E N T  N E W S
 Bayer withdraws cholesterol-lowering drug in Japan too[23-Aug-2001]
 Bayer postpones listing on Wall Street[16-Aug-2001]
Now scheduled for February 2002 / Review of pharmaceuticals strategy takes priority
 Bayer says claims are without foundation
 In response to German Health Ministry's Press Conference:Bayer rejects criticism
Last updated: September 14, 2001
---------------------------------------------
●Bayer withdraws cholesterol-lowering drug in Japan too[23-Aug-2001]

Leverkusen - Bayer has decided to withdraw the cholesterol-lowering drug Baycol from the Japanese market, too, in the interest of patient safety after being informed by the Japanese health authorities that gemfibrozil will soon be registered there. Concomitant use of Baycol and gemfibrozil can in rare cases lead to muscle weakness.

Japan had initially been omitted from the worldwide withdrawal of the cholesterol-lowering drug because gemfibrozil is currently not marketed there.

The withdrawal of the product in Japan will have a negative effect of up to EUR 150 million on operating result for the year.
---------------------------------------------
"We will do everything in our power to get the company back on course"

●Interview with Dr. Schneider on the consequences of the LipobayR/Baycol R withdrawal
At present 52 fatalities, including five in Germany, have been reported worldwide that are said be associated with the use of Bayer's product and the occurrence of rhabdomyolysis. Is it possible to reliably establish whether these deaths could have been attributable to LipobayR/ BaycolR?

How do you plan to compensate for the loss of LipobayR/BaycolR?

It will be a difficult loss to bear. We cannot yet say whether it will be possible to market the active ingredient again in the future. But we have some very promising products in the pipeline: vardenafil, a drug to treat erectile dysfunction, which is due on the market in 2002, along with a new antibiotic and two cancer drugs which we plan to launch within two to three years. But they cannot compensate for the loss of LipobayR/BaycolR. For the medium term we are optimistic: We have 42 products in the pipeline, of which 18 are in clinical trials. Over the past three years we have doubled the productivity of our pharmaceutical research.
Stockholders' Newsletter 2001 :Special Issue: Withdrawal of Lipobay/Baycol as PDF download
●Patient Information Baycol/Lipobay: Baycol Information for the United States:International Hotlines
http://www.baycol.com/

●関連サイト
Baycol Recall News
 ----http://www.baycol-information.com/news.cfm; by Saunders, Walker & Coleman, P.A.
●高コレステロール血症治療剤セリバスタチンナトリウム製剤の自主的な販売中止・回収について[2001.8.23]

バイエル薬品株式会社（本社：大阪市淀川区、社長：アンソニー・ウィン）と武田薬品工業株式会社（本社：大阪市中央区、社長：武田國男）は、高コレステロール血症治療剤セリバスタチンナトリウム製剤（商品名：「バイコール」(バイエル薬品)、「セルタ」（武田薬品））について、本日、自主的に販売を中止し、市場より回収することといたしました。

　平成13年8月8日、ドイツ・バイエル社が日本を除く諸外国で本製剤の販売中止と市場在庫の回収を決定いたしました。このような自主的な販売中止決定の背景は、添付文書の改訂やドクター・レターの配布等、注意喚起を図ったにもかかわらず、ゲムフィブロジル製剤（フィブラート系高脂血症用剤、日本未承認）と併用されたり、不適切に高用量で治療を開始された患者さん（特に0.8mg/日から開始した場合）において、本製剤投与例で筋障害（横紋筋融解症）の副作用報告が、引き続きなされていたことにあります。

　日本では、現在、ゲムフィブロジル製剤は未承認で販売されていないため、併用されるおそれはほとんどないと考えられること、また、本製剤の承認用量が諸外国と比較して低用量（0.15mg～0.3mg/日）であることから、今後とも、低用量から投与を開始し、「使用上の注意」を遵守して使用いただくことを医療機関等にお願いしてまいりました。

　しかしながら、ゲムフィブロジル製剤は世界の多くの国で販売されており、本製剤を投与されている患者さんが海外旅行された折など、ゲムフィブロジル製剤と併用される可能性を完全に避けることは困難であり、また、将来的に同製剤が日本でも販売される可能性も予測されます。人々の健康を守ることを使命とする両社は、このような状況を総合的に勘案した結果、安全性確保について更に万全を期すために、本製剤の販売を自主的に中止すべきであると判断いたしました。
●セリバスタチンナトリウム製剤に関する供給企業への指導について[厚生労働省医薬局安全対策課; 01.8.16]

本日、医薬局安全対策課は、セリバスタチンナトリウム製剤の国内供給企業であるバイエル薬品株式会社及び武田薬品工業株式会社に対し、別添のとおり指導を行った。

１指導に至った経緯
（１）今月８日、独バイエル社は、セリバスタチンナトリウム製剤と高脂血症用剤であるゲムフィブロジル製剤（日本では未承認）との併用例で、横紋筋融解症の報告数が増加していることを踏まえ、我が国を除く諸外国においてセリバスタチンナトリウム製剤を自主的に回収する旨の記者発表を行った。

（２）今月９日、米国FDAは、
(1) セリバスタチンナトリウム製剤が他のスタチン系薬剤に比べて、重篤な横紋筋融解症の報告件数が多い
(2) セリバスタチンナトリウム製剤の使用に関連した重篤な横紋筋融解症に起因する３１例の国内死亡例の報告を受けており、そのうち１２症例においてゲムフィブロジル製剤が併用されていた
(3) 高用量の場合、高齢者の場合及びゲムフィブロジル製剤と併用した場合に、重篤な横紋筋融解症が報告されている
旨言及し、独バイエル社の自主回収の決定に同意し、支持している。

（３）我が国においては、諸外国と異なり、
(1) ゲムフィブロジル製剤が未承認で販売されておらず、併用されるおそれが少ない
(2) 承認されている１日用量が0.15～0.3mgである（参考；米国では１日用量0.4～0.8mg）
　しかしながら、ゲムフィブロジル製剤（日本では未承認であるが、海外では広く使用されている。）を併用していない場合でも横紋筋融解症の報告があることを踏まえ、当面の措置として今回、供給企業へ以下２の指導を行った。
　なお、厚生労働省としては、引き続き国内外の情報収集に努め、セリバスタチンナトリウム製剤の安全性について検討を行う予定。

２指導の内容
（１）セリバスタチンナトリウム製剤を購入している医療機関及び薬局をはじめとした全医療機関等に対し、今回独バイエル社が公表した措置の内容及び我が国では同様の措置を講じなかった経緯等の情報を提供すること

（２）セリバスタチンナトリウム製剤の用法及び用量並びに使用上の注意（腎障害のある患者、フィブラート系薬剤との併用、高齢者に係る注意等）について、医療機関及び薬局に対し、徹底を図ること
　なお、フィブラード系薬剤の一つであるゲムフィブロジル製剤については、国内では未承認であるものの、海外渡航者等による個人的な使用の可能性が否定できないため、併用しないようセリバスタチンナトリウム製剤を処方・調剤する医療機関及び薬局に対し、処方・調剤時の注意喚起の徹底を図ること
（参考１）セリバスタチンナトリウム製剤の概要
一般名： セリバスタチンナトリウム
販売名： (1)バイコール錠0.1mg、(2)同錠0.15mg、(3)同錠0.3mg
(4)セルタ錠0.1、(5)同錠0.15、(6)同錠0.3
(1)、(2)、(4)及び(5)は平成11年３月承認、同年５月販売
(3)及び(6)は平成13年２月承認、未発売
供給企業： （(1)～(3)）バイエル薬品株式会社、
（(4)～(6)）武田薬品工業株式会社
薬効分類： 高脂血症用剤
販売実績： 約３２０億円（平成12年度、薬価ベース金額）
推定使用患者数： 約５３万人（平成12年度）
横紋筋融解症国内報告件数：８４件（平成11年５月以降）
（参考２）
横紋筋融解症： 骨格筋の融解、壊死により筋細胞成分が血液中へ流出した病態で、自覚
症状としては四肢の脱力、痛み、赤色尿等がある。
（供給企業照会先）
バイエル薬品株式会社 社長室／ 広報 ０６－６３９８－１０３６
武田薬品工業株式会社 広報室 （大阪）０６－６２０４－２０６０
（東京）０３－３２７８－２０３９
■一般サイトから

●HMG-CoA還元酵素阻害薬[くすり薬クスリ]

コレステロール生合成系の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を特異的かつ拮抗的に阻害する薬物。主に血清総コレステロール値を低下させる。特徴的な副作用は横紋筋融解症（症状：筋肉の痛み）がある。横紋筋融解症はフィブラート系の薬剤との併用により出現率が上昇しやすい。最近では、「スタチン系」と呼ぶ傾向にある。最近、第二世代のスタチン系薬剤としてアトルバスタチン（リピトール）が発売された。第二世代の特徴として、トリグリセリド（中性脂肪）と総コレステロールの両方を低下させることと、用量依存的にコレステロール値が低下させることが出来ることが挙げられる。「コレステロールにはスタチン系、中性脂肪にはフィブラート系」と、いう流行があったが、スタチン系とフィブラート系の併用は原則禁忌となった。そのため薬剤の使用が困難になった。

　しかし、第二世代の登場でその制限も幾分やわらいだ感じがする。アトルバスタチンの他、コレステロールと中性脂肪の両方を下げる薬物として、第二世代フィブラート系のフェノフィブラート（リパンチル）と第一世代フィブラート系ではあるが、ダブルの作用を持つことが明らかになったベザフィブラート（ベザトールSR）がある。しかし、アトルバスタチンは他のスタチン系よりも副作用が多い事や、切れ味が鋭すぎる（コレステロール値を下げる力が強すぎる）事が欠点とも言われている。ちなみに日本で行われているシンバスタチン（リポバス）の大規模臨床試験において、総コレステロール値は、血液100mLあたり180～240mgが適正で、それより高くても低くても死亡の危険性が高まる傾向にあるということだ。しかしその報告は、患者のスクリーニングに問題があるとの声も聞きました。

　プラバスタチン（メバロチン）はこれ自体代謝産物であるため、これにより肝臓に対する負担も少なく、他のスタチン系よりも理論上相互作用も少ない。さらに、「代謝物＝水溶性が高い」事が神経系に対する副作用も少ない。ちなみに、スタチン系の副作用に抑うつ状態や自殺企図の副作用もあるそうだ。もう一つ加筆すれば、プラバスタチンは肝細胞への選択性が高くなっている。
　セリバスタチン（バイコール、セルタ）は桁違いの低用量で効果を発揮するため、生体に負担をかけない事が特徴とされる。
　フルバスタチン（ローコール）は、抗酸化作用を併せ持つスタチン系薬物。そのため、特に閉経後の女性に対する効果が期待できる。

　個人的な薬物の作用の強さの順位をつけるならアトルバスタチン>>シンバスタチン>セリバスタチン>プラバスタチン>フルバスタチンといった感じ。でもアトルバスタチン以外はほとんど変わらないような・・・。あくまでも個人的なイメージですが、先日メールで、セリバスタチンはプラバスタチンよりも有意に強い効果があるとのことで、もう一度論文を確かめました。以前はセリバスタチン0.15mg錠で比較していましたが、0.3mg錠で評価し直しました。安全性と実績から考えればプラバスタチンが最優秀でしょう。　しかしながら、先日セリバスタチンがゲムフィブロジルと併用すると横紋筋融解症の副作用の為、海外で回収することになりました。でも、これは以前から知られている副作用・・・残念です。セリバスタチンはプラバスタチンよりも安全性が高いということも耳にしましたし、大規模臨床試験の方はどうなってしまうのでしょうか？スタチン系とフィブラート系の相互作用はもう教科書レベルの副作用なはずでは？
[1285,1091]●製品 colesevelam HCl (Welchol 375mg oral capsules, 625mg oral tablets[Daiichi-Sankyo])塩酸コレセベラム(ウェルコール)

[1285,1091]
　日本語版註）colesevelam HCl (Welchol 375mg oral capsules, 625mg oral tablets[Daiichi-Sankyo])塩酸コレセベラム(ウェルコール)
　【別名】GT31-104, 旧商品名CholestaGel　【開発】GelTex Pharmaceuticals,Inc.[US]は2000.12買収され　→Genzyme Corp　[DBR_ID]x
　【化学名】poly(allylamine hydrochloride) cross-linked with epichlorohydrin and alkylated with 1-bromodecane and (6-bromohexyl)-trimethylammonium bromide
　【承認】FDA申請=1999.7.30、FDA承認=2000.5.26[1S]、発売2000.9.19、[販売]Sankyo Parke-Davis→Sankyo 　【承認～糖尿病】FDA申請=2006.12.22、FDA承認=2008.1.18;
【適応】1)原発性高脂血症(Fredrickson Type IIa)患者の高LDLコレステロール低減のための食事療法・運動療法の補助　2)成人２型糖尿病患者の血糖管理のための食事療法・運動療法の補助　【用法用量】単独またはHMG-CoA還元酵素阻害剤との併用にかかわらず、１日１回６錠または１日２回各３錠。
　【作用】非吸収性胆汁酸吸着型の脂質・糖低下ポリマー; 　【特徴】臨床試験でプラセボ比でLDL-Cは単独で15%,18%低下、スタチン併用でスタチン単独より10%以上多くLDL-Cは42%,48%低下。　HBA1Cは0.5低下。
　【製品情報】welchol.com　【添付文書】WelChol Prescribing Information 　【EU】Cholestagel INN: colesevelam[Genzyme] 申請2002.9.26、EMEA承認2004.3.10、発売2007Q4(英・蘭) ；米国以外の権利は日本を含めてGenzymeが保持。　【EU製品】www.cholestagel.com　【日本】未開発　【その他】三共は、Welcholの次世代品GT102-279 (オメガジェル;現P2)の米日欧市場の販売オプション契約を締結。→2001年にGenzymeが開発中止

【日本語版コメント1285】
　→詳細は参考資料●MLリソース:高脂血症治療薬に纏めた。
●承認データ：FDA
●2004.5.1 以降　Drugs@FDA
Drug Name(s)        =WELCHOL  (COLESEVELAM HYDROCHLORIDE)
FDA Application No. =NDA # 021141　　→現在中止 
Active Ingredient(s)=COLESEVELAM HYDROCHLORIDE
Company             =DAIICHI SANKYO
Dosage Form/Route   =CAPSULE; ORAL: 375MG
Strength            =
 - Approval Date=05/26/2000[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review to Geltex
Original Approval or Tentative Approval Date  	May 26, 2000
Chemical Type 	3  New formulation
Review Classification 	S  Standard review drug  
申請Jul 30,1999；　[適応] for the use of Welchol(colesevelam HCl) tablets and
apsules, alone or in combenation with an HMG-CoA reductase inhibitor, for the
 reduction of elevated LDL-cholesterol in patients with primary hypercholesterolemia.(Frederickson Type IIa)



FDA Application No. =NDA # 021176
Active Ingredient(s)=COLESEVELAM HYDROCHLORIDE
Company             =DAIICHI SANKYO
Dosage Form/Route   =TABLET; ORAL: 625MG
Strength            =
 - Approval Date=05/26/2000[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review to GelTex 
Original Approval or Tentative Approval Date  	May 26, 2000
Chemical Type 	1  New molecular entity (NME)
Review Classification 	S  Standard review drug
申請Jul 30,1999；　[適応] for the use of Welchol(colesevelam HCl) tablets and
apsules, alone or in combenation with an HMG-CoA reductase inhibitor, for the
 reduction of elevated LDL-cholesterol in patients with primary hypercholesterolemia.(Frederickson Type IIa)
 - Approval Date=9/06/2006[014][Efficacy Supplement with Clinical Data to Support]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|
 - Approval Date=01/18/2008[017][New or Modified Indication]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|
申請Dec 22,2006；　[適応追加]as an adjunct to diet and exercise to improve
 glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus.



	
情報ソース●Drug Approvals Part  (T-Z)
Welchol (colesevelam hydrochloride),375mg oral capsules, 625mg oral tablets, Rx
GelTex Pharmaceuticals Inc.
Application #=NDA 21-141/NDA 21-176
Approval Date=5/26/00
Letter Posted=6/6/00※承認書
Label Posted =6/6/00※添付文書



●Electronic Orange Book

Application Number: 021176
Active Ingredient : COLESEVELAM HYDROCHLORIDE
Proprietary Name  : WELCHOL [DAIICHI SANKYO] TABLET; ORAL 625MG
Approval Date     : May 26, 2000
Exclusivity Data  : I-553 Jan 18, 2011
Patent Data       : 5607669 Jun 10, 2014 U-323 
                    5679717 Apr 29, 2014 U-323 
                    5693675 Dec 2, 2014 Y 
                    5917007 Apr 29, 2014 Y U-323 
                    5919832 Apr 29, 2014 Y 
                    6066678 Apr 29, 2014 Y U-323 
                    6433026 Apr 29, 2014 Y 
                    6784254 Apr 29, 2014 Y Y 
                    7101960 Apr 29, 2014 Y Y U-757 
                    7229613 Apr 17, 2022 U-851






●EU承認

●EMEA - Human Medcines
●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目]

★Cholestagel INN: colesevelam (Rev. 2) - Published 07/07/06
1. Summary for the public
2. All Authorised Presentations
3. Scientific Discussion
4. Procedural steps taken before authorisation
5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation

Product Information, please see below
Annex I - Summary of product Characteristics 
Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release
Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation
Annex IIIA - Labelling 
Annex IIIB - Package Leaflet

[Name of the Medicinal Product] 
Cholestagel 

[Marketing Authorisation Holder] 
Genzyme Europe B.V.
Gooimeer 10
1411 DD Naarden
The Netherlands 
 
[Active Substance] 
Colesevelam hydrochloride 
 
[Pharmaco-therapeutic Group] 
Bile acid sequestrants 
 
[ATC Code] 
C10AC04 
 
[Therapeutic Indication] 
Cholestagel co-administered with an HMG-CoA reductase inhibitor (statin) is indicated as adjunctive therapy to diet to provide an additive reduction
 in LDL-cholesterol (LDL-C) levels in patients with primary hypercholesterolaemia who are not adequately controlled with a statin alone.
Cholestagel as monotherapy is indicated as adjunctive therapy to diet for reduction of elevated total and LDL-cholesterol in patients with isolated
 primary hypercholesterolaemia, in whom a statin is considered inappropriate or is not well tolerated
 
[Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union] 
10 March 2004  
●弊社の米国子会社における導入品(WelChol：ウェルコール)が米国における販売承認を取得したことについて[2000年6月2日]

弊社の米国子会社である三共ファルマインク(Sankyo Pharma Inc. ニューヨーク市社長：中村皖一)が、1999年11月にジェルテックス社(マサチューセッツ州社長兼 CEO：マーク・スカレッツキー)から導入いたしました高脂血症治療剤WelChol(一般名：塩酸コレセベラム)は、去る5月26日にFDA(米国食品医薬品局)より販売を承認されましたので、お知らせします。
WelCholは、腸管内で胆汁酸に変換されたコレステロールと選択的に結合し、体内に再吸収させることなく体外に排泄する作用機序を持ちます。これにより血中のコレステロールを低下させます。HMG-CoA還元酵素阻害剤(スタチン系高脂血症治療剤)では効果不十分な患者への併用療法、スタチン系高脂血症治療剤を服用できない患者や軽症高脂血症患者における単独療法として、貢献できることを期待しております。
なおWelCholはこの秋に発売を予定しており、三共パークデービス社(Sankyo Parke Davis ニュージャージー州社長：J.F.ピエロニ)が販売いたします。同社は販売開始に向け、現在約210名の営業担当者を約250名に増強する予定です。

・胆汁酸吸着型のコレステロール低下剤
・[適応症]原発性高コレステロール血症のLDLコレステロール降下のための食事療法・運動療法の補助
・[FDA] 申請99.7、承認2000.5.26[1S]、発売2000.9.19
・三共は、Welcholの次世代品GT102-279 (オメガジェル;現P2)の米日欧市場の販売オプション契約を締結。
・2000/11/9発表によると、同社はGenzyme社により買収された。

●Geltex Partnering agreement
Renagel (sevelamer;人工透析患者の血清燐化合物の低減。欧米では発売[FDA承認=Oct 98]、日本P3) に関して中外、キリンとライセンス契約。日本化薬とはポリアミン系制癌剤diethylnorspermine ("DENSPM"; 現P2)をライセンス。

●WelChol(TM)(Colesevelam HCl)Now Available for Treatment of Elevated Cholesterol[Sept.19,2000]
本日発売
[特徴1]Unlike the most frequently prescribed cholesterol- lowering drugs,WelChol is nonsystemic,which means it is not absorbed into the bloodstream and does not travel throughout the body.
[特徴2]WelChol has a favorable safety profile.The most common side effects (>5%)are gas, constipation,infection,upset stomach and headache.
[特徴3]WelChol also has a favorable drug- drug interaction profile.

●GelTex Pharmaceuticals,Inc.and Sankyo Parke Davis Announce FDA Marketing Approval for Welchol TM (Colesevelam HCL),a Novel,Non- Systemic Lipid Lowering Agent[30-May-00]
●Nonabsorbed Polymer Approved for Reducing High Cholesterol Levels[ASHP, 20 June 2000]
●Genzyme Corporation

●関連会社
 Genzyme Biosurgery -医療用具
 Genzyme Diagnostics -診断薬
 Genzyme Genetics -ゲノム
 Genzyme Molecular Oncology -癌関連製品[癌ワクチン等]
 Genzyme Pharmaceuticals -医薬原料

●Products



●News
 - ４タイプのニュースがあるが、全体ニュースは、All News
Genzyme Launches Cholestagel(R) in Europe
 - New Therapy Helps Lower Cholesterol in Primary Hypercholesterolemia Patients[2007.10.23]
 - 今四半期に英・蘭・スカンジナビア諸国で発売予定。
他の欧州は来年予定。南米・カナダ・アジア太平洋も販売予定。




●Investors
★News
★Research Pipeline
★Financial Reports～Annual Reports
★SEC Filings
10-K Annual report[2007.3.1]
10-K Annual report[2006.3.10]








●ジェンザイム・ジャパン

 - http://www.genzyme.co.jp/
●新着情報
★欧州でCholestagelR承認申請[2002.9.26]
ジェンザイム・ジェネラルは、欧州当局に対し、CholestagelR (塩酸colesevelam)の承認申請を行いました。
CholestagelRは主に高コレステロール血症を対象とする新しい非吸収性コレステロール低下剤です。単剤並びに
HMG-CoA還元酵素阻害剤（スタチン）併用での承認を申請しています。
　8月30日に欧州医薬品審査庁(EMEA)に対し申請を行いました。申請は不備なく受理され、審査が開始されることが確認されました。
欧州医薬品審査庁(EMEA)に属する欧州医薬品委員会(CPMP)が欧州15カ国での承認を審査します。
委員会の最終的な見解は2003年末には得られるものと期待されます。
　塩酸Colesevelamは米国ではWelchol(R) という製品名で当社の販売提携先であるSankyo Pharma社が2年前から発売しています。


●第一三共株式会社

 - http://www.daiichisankyo.co.jp/

●ニュースリリース
★年別　2008 | 2007 | 2006 | 2005[2005.09.28～]
★カテゴリ別
統合関連 | IR関連 | その他
高コレステロール血症治療薬「ウェルコール」の2型糖尿病に関する適応追加承認取得について[2008.1.21]
高コレステロール血症治療薬「ウェルコール」の2型糖尿病に関する適応追加申請について[2007.1.5]


■投資家向け情報　－IR公表資料
●中期経営計画
第１期中期経営計画説明会（2007年2月14日開催） 
●決算短信
2008年3月期　決算短信（2008年5月13日発表）　決算短信　|補足資料
2007年3月期　決算短信（2007年5月15日発表）　決算短信 |補足資料
2007年3月期　中間決算短信　（2006年11月6日発表）　中間決算短信[pdf,p] |　決算短信補足資料[pdf,p]
2006年3月期　決算短信（2006年5月12日発表）　第一三共[pdf,49p]  |補足資料[pdf,76p](新薬バイブライン変更等)|三共[pdf,68p] |第一製薬[pdf,59p]
2004年度決算　三共[pdf,34p] |第一製薬[pdf,59p]
　他に2002年度以降データあり。

●説明会資料
2008年3月期　決算説明会資料
2007年3月期　決算説明会資料
2007年3月期　中間決算説明会　（2006年11月7日開催）説明会資料[pdf,24p]
2006年3月期　決算説明会（2006年5月15日開催）説明会資料[pdf,p]
2006年　R&D説明会 （2006年3月28日開催）説明会資料(第1部)[pdf,16p] |説明会資料(第2部)[pdf,27p] |パイプライン[pdf,1p]

●事業報告書
●有価証券報告書

2004年度　有価証券報告書　三共[pdf,125p] |第一製薬[pdf,p]
2003年度　有価証券報告書　三共[pdf,p] |第一製薬[pdf,p]
●アニュアルレポート
●決算公告




●Daiichi Sankyo, Inc[米国]

●Our Products
www.welchol.com
●製品:他のスタチン製剤

●製品fluvastatin sodium (Lescol [Novartis])

　日本語版註）fluvastatin sodium (Lescol [Novartis])
　【別名】ローコール、Xu62-320　【開発】Novartis　[DBR_ID]27214
　【化学名】[R*,S*-(E)]-(±)-7-[3-(4-fluorophenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-indol-2- yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid, monosodium salt.
　【承認】FDA申請=、FDA承認=31-Dec-1993、発売1994.5.23 ;【製剤】Caps-20mg,40mg; XL Tabs-80mg　【適応】Therapy with lipid-altering agents should be a component of multiple risk factor intervention in those individuals at significantly increased risk for atherosclerosis vascular disease due to hypercholesterolemia. 1)Hypercholesterolemia (heterozygous familial and non familial) and Mixed Dyslipidemia 2)Atherosclerosis　【用法用量】　【作用】　【特徴】既存のHMG-CoA 還元酵素阻害剤が微生物の代謝物由来であったのに対し、本剤は初めて化学合成により見出された薬剤であり、既存薬とは異なる骨格を有している。本剤はインドール環を基本骨格とし、側鎖にHMG-CoA 還元酵素の基質となるHMG-CoA と一部化学構造が類似するヘプテン酸残基を有しており、主として肝臓におけるコレステロール合成において、律速酵素であるHMG-CoA 還元酵素を特異的に阻害しLDL 受容体活性を高める。この結果、血中のLDL を減少させ、血中総コレステロール、LDL コレステロールを低下させる。　　【製品情報】　【添付文書】Full Prescribing Information　【EU】1994.1.31英国初上市、独1994.9.1、仏1996.7.31ほか約90ヶ国　【日本】ローコール錠[製造販売／ノバルティスファーマ株式会社]LOCHOL製造承認2003.2.6、薬価2003.6.13、発売2003.6.26　ローコールカプセル承認1998.6、薬価1998.8、発売1998.9→販売中止　【製剤～日本】１錠中フルバスタチンナトリウム 10.53mg,21.06mg,31.59mg（フルバスタチンとして10mg20mg,30mg）　【適応～日本】高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症　【用法用量～日本】フルバスタチンとして、通常、成人には１日１回夕食後20mg～30mgを経口投与する。なお、投与は20mgより開始し、年齢・症状により適宜増減するが、重症の場合は１日60mgまで増量できる。　【製品情報～日本】ローコール　【添付文書～日本】ローコール錠添付文書　インタビューフォーム　　【その他】
●承認データ：FDA
情報ソース●CDER New and Generic Drug Approvals: 1998-2003
Lescol XL (fluvastatin sodium) Extended release Tablets, Rx
Novartis Pharmaceutical Corporation
Application #=NDA 21-192
Approval Date=10/6/00
Letter Posted=10/20/00

Lescol (fluvastatin sodium) capsules,Rx
Novartis Pharmaceutical Corporation
Application #=NDA 20-261/S-018 S-022
Approval Date=3/8/99
Letter Posted=
Label Posted =
Review Posted=6/3/99
Lescol Supplement-018
provides for a new indication, the reduction of triglycerides and ApoB in patients with primary hypercholesterolemia and mixed dyslipidemia

Lescol Supplement-022 provides for a reduction in the recommended frequency of Liver Function Testing (LFT) and eliminates periodic, i.e., semi-annual, LFT monitoring

Lescol (fluvastatin sodium) Capsules, Rx
Novartis Pharmaceutical Corporation
Application #=NDA 20-261/S-024
Approval Date=10/23/00
Letter Posted=11/27/00
Label Posted =11/27/00
Lescol Supplement-024
as an adjunct to diet to reduce elevated total cholesterol (total-C), LDL-C, TG, and Apo B levels, and to increase HDL-C in patients with primary hypercholesterolemia and mixed dyslipidemia (Frederickson Type IIa and IIb) whose response to dietary restriction of saturated fat and cholesterol and other nonpharmacological measures has not been adequate
●Electronic Orange Book

Application Number: 020261
Active Ingredient : FLUVASTATIN SODIUM
Proprietary Name  : LESCOL [Novartis] Capsule; Oral  EQ 20MG,40MG BASE
Approval Date     : DEC 31, 1993
Exclusivity Data  : I-394  MAY 27,2006
Patent Data       : #5354772  OCT 11,2011  U-413/U-109
                    #5356896  DEC 12,2011
                    # represents patent information submitted prior to August 18, 2003


Application Number: 021192
Active Ingredient : FLUVASTATIN SODIUM
Proprietary Name  : LESCOL XL[Novartis] Tablet, Extended Release; Oral  80MG
Approval Date     : OCT 06, 2000
Exclusivity Data  : I-394  MAY 27,2006
                    NDF  OCT 06,2003
Patent Data       : #5354772  OCT 11,2011  U-413/U-109
                    #5356896  DEC 12,2011
                    #6242003  APR 13,2020
                    # represents patent information submitted prior to August 18, 2003



●Novartis

●Lescol(R)
(fluvastatin sodium capsules)
Used in the treatment of atherosclerosis vascular disease.
 - Full Prescribing Information
●Lescol(R) XL
(fluvastatin sodium extended-release tablets)
Used in the treatment of atherosclerosis vascular disease
 - Full Prescribing Information



●

●添付文書
ローコール錠（6月26日発売）　HTML | WORD | PDF
ローコールカプセル 　　　　　HTML | WORD | PDF
●インタビューフォーム
ローコールカプセル[PDF]
●発売
ローコールカプセル[10,20,30MG]
薬価収載 1998年８月
販売開始 1998年９月
国際誕生 1993年８月

ローコール錠[10,20,30MG]
薬価収載 2003年６月
販売開始 2003年６月
国際誕生 1993年８月
●製品pravastatin (Pravachol [BMS])

　日本語版註）pravastatin sodium(Pravachol [BMS])
　【別名】メバロチン,CS-514　【開発】三共　[DBR_ID]23208
　【化学名】1-Naphthalene-heptanoic acid,1,2,6,7,8,8a-hexahydro-β,δ,6-trihydroxy-2-methyl-8-(2-methyl-1-oxobutoxy)-, monosodium salt, [1S-[1α(βS*,δS*),2α,6α,8β(R*),8aα]]-
　【承認】FDA申請=、FDA承認=31-Oct-1991 ;【製剤】Tabs-10,20,40,80mg(成人1日10mgを1回または2回に分け経口投与)　【適応】心血管イベントの一次予防～臨床的に冠動脈疾患の既往のない高脂血症の患者で
1．心筋梗塞のリスク減少
2．血行再建術施行リスクの減少
3．心血管系以外による死亡の増加なしに心血管系
死亡率のリスクを減少
心血管イベントの二次予防～臨床的に冠動脈疾患の既往のある患者で
1．心血管死の減少による総死亡率の減少
2．心筋梗塞のリスク減少
3．血行再建術施行リスクの減少
4．脳卒中と一過性脳虚血発作（TIA）のリスク減少
5．冠動脈硬化の進展抑制
高脂血症
1．原発性高コレステロール血症及び複合型高脂血
症（Ⅱa、Ⅱb）
2．原発性高トリグリセライド血症（Ⅳ）
3．原発性βリポ蛋白代謝異常症（Ⅲ）
　【用法用量】通常1日1回就寝時に10～80mg経口投与。用量は4週間の間隔で必要な場合調節する。初回用量としては、1日40mgが推奨される。初回用量としては、1日1回10mgが腎機能障害患者又は肝機能障害患者及び高齢者の場合推奨される。もし、1日用量40mgでコレステロール低下が不十分な場合には、1日80mgへの増量が推奨される。
　【作用】（1）コレステロール生合成系の律速酵素であるHMG-CoA 還元酵素を特異的に阻害し、血中コレステロールを速やかにかつ持続的に低下させる。　（2）LDL レセプター活性を増強することにより、リポ蛋白代謝を改善させる。　（3）消化管より速やかに吸収され、主にコレステロール合成の主要臓器である肝臓、小腸において選択的に作用する。　【特徴】三共株式会社（現：第一三共株式会社）では1970 年（昭和45 年）当初より、コレステロールの生合成を抑制する新しい物質を微生物に求めてスクリーニングを開始し、昭和48 年～53 年にかけて検索した多くの微生物の中から、強力なコレステロール合成阻害活性物質を産生する微生物を見出した。この物質は、コレステロール合成の律速酵素であるHMG-CoA（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A）還元酵素の特異的かつ強力な拮抗阻害剤であり、構造的にも本酵素の基質であるHMG-CoA のHMG 部分と類似した側鎖を持つ物質である。　　【製品情報】Pravachol(R) (pravastatin sodium) Tablets　【添付文書】Pravachol(R) (pravastatin sodium) Tablets
　【EU】伊90.4以来英90.9、仏・独91.1、米91.11で発売;2006年3月時点で、アメリカ、イギリスほか世界95ヵ国で承認されている。
　【日本】メバロチン錠5・錠10・細粒0.5%・細粒1%[製造販売元／第一三共株式会社](メバロチン錠5・細粒0.5％)承認2001.7.17、薬価2001.9.7、発売1989.10.2　(メバロチン錠10・細粒1％)承認1991.9.4、薬価1991.12.6、発売1991.12.6　【製剤～日本】1錠中にプラバスタチンナトリウム（日局）5mg10mgを含有;細粒1g中にプラバスタチンナトリウム（日局）5mg,10mgを含有　【適応～日本】高脂血症、家族性高コレステロール血症　【用法用量～日本】通常、成人にはプラバスタチンナトリウムとして、1日10mgを1回または2回に分け経口投与する。なお、年齢・症状により適宜増減するが、重症の場合は1日20mgまで増量できる。　【添付文書～日本】添付文書　インタビューフォーム　　【その他】HMG-CoA阻害剤

●承認データ：FDA
情報ソース●CDER New and Generic Drug Approvals: 1998-2003
Pravachol/Pravastatin Sodium Tablets, Rx
Bristol-Myers Squibb
Application #=NDA 19-898/S034
Approval Date=10/14/99
Letter Posted=10/15/99
Review Posted=2/22/00

Pravachol (pravastatin) tablets, Rx
Bristol-Myers Squibb
Application #=NDA 19-898/S-032
Approval Date=2/10/00
Letter Posted=2/14/00
Pravachol Indications: This supplemental new drug application provides for a new indication, based on the results of the Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) study, for the use of pravastatin in patients with evident coronary heart disease to reduce the risk of total mortality by reducing coronary death. In addition, this supplemental application provides for changes to the CLINICAL PHARMACOLOGY and PRECAUTIONS sections of the Pravachol package insert.

Pravachol (pravastatin) Tablets, Rx
Bristol-Myers Squibb
Application #=NDA 19-898/S-031
Approval Date=6/9/00
Letter Posted=6/12/00
Pravachol Indications: This supplemental new drug application provides for the additional indication of increasing HDL-C in patients with primary hypercholesterolemia (heterozygous familial and nonfamilial) and mixed dyslipidemia (Frederickson Types IIa and IIb).

Pravachol/Pravastatin Sodium Tablets, Rx
Bristol-Myers Squibb
Application #=NDA 19-898/S021
Approval Date=8/17/98
Letter Posted=12/14
Letter Posted=12/14

Pravachol/Pravastatin Sodium Tablets, Rx
Bristol-Myers Squibb
Application #=19-898/S026, S027, S029, S030
Approval Date=1/18/00
Letter Posted=1/21/00
Label Posted =
Pravachol Indications: These supplemental new drug applications provide for new indications for the use of Pravachol (pravastatin) tablets in the treatment of patients with Frederickson Type IV (S-026) and in the treatment of patients with Frederickson Type III (S-027). In addition, they provide for an optional starting dose of 40 mg/day (S-029) and for a change in the recommended time of dosing from administration at bedtime to administration at any time of day with or without food (S-030). 5. It is a prescription drug.

Pravachol (Pravastatin) Tablets, Rx
Bristol-Myers Squibb
Application #=19-898/S034
Approval Date=10/14/99
Letter Posted=
Label Posted =
Review Posted=7/6/00

Pravachol (Pravastatin) Tablets, Rx
Bristol-Myers Squibb
Application #=19-898/S037
Approval Date=6/23/00
Letter Posted=
Label Posted =
Pravachol Indications: Change to the Clinical Pharmacology, Pharmacokinetics/Metabolism subsection regarding age-relatd differences in mean AUC and mean cumulative urinary excretion of pravastatin and for the addition of a "Geriatric Use" subsection to the Precautions section of the Provachol package insert.
●Electronic Orange Book

Application Number: 019898
Active Ingredient : PRAVASTATIN SODIUM
Proprietary Name  : PRAVACHOL[BMS] Tablet; Oral  10,20,40,80MG
Approval Date     : OCT 31, 1991(10mg,20mg)/ DEC 18, 2001(80mg)/ MAR 22, 1993(40mg)
Exclusivity Data  : I-281  JUN 09,2003
                    D-51  JAN 18,2003
                    I-286  JAN 18,2003
                    I-287  FEB 10,2003
                    PED  APR 29,2006
                    I-370  OCT 29,2005
                    PED  JUN 18,2005
                    PED  JUL 18,2003
                    PED  JUN 18,2005
                    PED  AUG 10,2003
                    PED  JUL 18,2003
                    PED  JUL 18,2003
                    PED  DEC 09,2003
                    D-70  DEC 18,2004
                    I-304  JAN 18,2003
Patent Data       : #4346227  OCT 20,2005
                    #4346227*PED  APR 20,2006
                    #5030447  JUL 09,2008
                    #5030447*PED  JAN 09,2009
                    #5180589  JUL 09,2008
                    #5180589*PED  JAN 09,2009
                    #5622985  APR 22,2014  U-335
                    #5622985*PED  OCT 22,2014  U-335



●BMS

 -http://www.bms.com/
●製品サイト
Pravachol(R) (pravastatin sodium) Tablets
 - http://www.pravachol.com/
Pravigard(TM) PAC (buffered aspirin and pravastatin sodium) Tablets
 -http://www.pravigardpac.com/
●添付文書
Pravachol(R) (pravastatin sodium) Tablets
[1370]●製品simvastatin (Zocor [Merck])

　日本語版註）simvastatin (Zocor [Merck])
　【別名】リポバス,MK-733; L-644,128　【開発】Merck　[DBR_ID]21622
　【化学名】butanoic acid, 2,2-dimethyl-,1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-dimethyl-8-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)-ethyl]-1-naphthalenyl ester, [1S-[1α,3α,7β,8β(2S*,4S*),-8aβ]].
　【承認】FDA申請=、FDA承認=23-Dec-1991 ;【製剤】Tabs-5,10,20,40,80mg
　【適応】
冠動脈疾患死、心血管系イベントのリスク低下
冠動脈疾患、糖尿病、末梢血管障害、脳卒中やその他の脳血管疾患の既往などにより冠動脈イベント発症リスクが高い患者において、ZOCORは以下の効果を示す。
・冠動脈疾患死の減少による総死亡率の低下
・非致死性心筋梗塞もしくは脳卒中のリスク低下
・冠動脈もしくは冠動脈以外での血行再建術施行のリスク低下
血清脂質の改善を必要とする高コレステロール血症患者
ZOCORは以下の効果を示す。
・原発性高コレステロール血症患者(ヘテロ接合型家族性、非家族性)および混合型高脂血症患者(Ⅱa、Ⅱb型)における、総コレステロール(TC)、LDLコレステロール(LDL-C)、アポB、トリグリセライド(TG)の低下およびHDLコレステロール(HDL-C)の上昇
・高TG血症(Ⅳ型)患者の治療
・原発性Ⅲ型高脂血症患者の治療
・ホモ接合型家族性高コレステロール血症患者における、他の脂質低下療法(LDLアフェレーシスなど)の補助として、または他の脂質低下療法を施行できない場合の、TCおよびLDL-C低下
青年期のヘテロ接合型家族性高コレステロール血症(HeFH)患者
青年期(年齢10～17歳)の少年および初潮後少なくとも1年を経過した少女のHeFHにおいて、適切な食事療法を試みても以下の所見を示す場合、食事療法の補助として、ZOCORはTC、LDL-C、アポB値を低下させる。
1.LDL-Cが190mg/dL以上；または
2.LDL-Cが160mg/dL以上でかつ「早発性心血管系疾患(CVD)の家族歴」を有する、または「青年期の患者がその他2つ以上のCVD危険因子」がある。
　【用法用量】
患者にはまずコレステロールを低下させる標準的な食事療法を行うべきである。冠動脈疾患(CHD)患者やCHDリスクが高い患者では、食事療法と同時にZOCORを投与できる。用量は治療目標値および患者の反応性に応じて個々に考慮すること。用量範囲は5～80mgである。
推奨される通常の初回投与量は20～40mg(1日1回夜)である。CHDや糖尿病、末梢血管障害を有する患者、脳卒中や他の脳血管障害の既往のある患者のようなCHD発症リスクが高い患者での推奨初回投与量は1日40mgである。投与4週後およびその後は定期的に脂質検査を行うこと。特別な患者における推奨用量もしくは他剤を併用している患者については以下を参照すること。
ホモ接合型家族性高コレステロール血症
推奨用量は1日40mg(夜)、もしくは80mgの1日3分割投与(20mg、20mg、40mg(夜))である。他の脂質低下療法(例えばLDLアフェレーシス)の補助として、あるいは他の脂質低下療法を施行できない場合に用いること。
青年期(10～17歳)のヘテロ接合型家族性高コレステロール血症
推奨される通常初回投与量は10mg(1日1回夜)である。推奨される用量範囲は1日10～40mgであり、推奨最大用量は40mgである。投与量は推奨される治療目標値に応じて個々に考慮すること。用量調節は4週以上の間隔で実施すること。
ゲムフィブロジル、他のフィブラート系薬剤、ナイアシン(1日1g以上)を投与中の患者
1日10mgを超えないこと。
シクロスポリン投与中の患者
1日5mgから開始し、1日10mgを越えないこと。
アミオダロンもしくはベラパミル投与中の患者
1日20mgを超えないこと。
腎機能低下患者
腎排泄率が高くないため、軽度から中等度の腎障害患者での用量調節は必要ない。しかし、重度の腎障害患者では場合注意が必要であり、このような患者では1日5mgから投与を開始し、注意深く観察すること。
　【作用】シンバスタチンは吸収後、コレステロール合成の主要臓器である肝臓に選択的に分布し、活性型のオープンアシド体に加水分解される。オープンアシド体はコレステロール生合成系の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を特異的かつ拮抗的に阻害し、肝臓のLDL受容体活性を増強させることによって、血清総コレステロールを速やかにかつ強力に低下させる。　(1)コレステロール合成阻害作用　(2)脂質低下作用　(3)動脈硬化進展抑制作用　(4)外因性コレステロール吸収抑制作用　【特徴】　　【製品情報】http://www.zocor.com/　【添付文書】http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/z/zocor/zocor_pi.pdf
　【EU】1988年スエーデン発売以来米国89年発売など117カ国で発売
　【日本】リポバス錠 5・10・20[製造販売元／萬有製薬株式会社]LIPOVAS　(5mg)承認1991.10.4、薬価1991.11.29、発売1991.12.5　(10mg,20mg)承認2001.12.26、薬価2002.6.14、発売2002.6.21　【製剤～日本】１錠中シンバスタチン 5mg,10mg,20mg　【適応～日本】高脂血症，家族性高コレステロール血症　【用法用量～日本】通常、成人にはシンバスタチンとして5mgを1日1回経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、LDL-コレステロール値の低下が不十分な場合は1日20mgまで増量できる　【添付文書～日本】リポバス錠 5・10・20　インタビューフォーム　【その他】
【日本語版コメント1370～シンバスタチンの投与量に関する新しい勧告】
　FDAは、ミオパチー抑制のためシンバスタチンのラベリングを変更すると発表した。　今回の変更には、シンバスタチンの最大用量80 mgの使用を、同用量を12ヶ月以上服用しておりミオパチーが見られない患者に限定することと、シンバスタチンと他の薬剤との併用に関する新しい勧告が含まれる1。　シンバスタチンには単剤（Zocor他；リポバス錠他）と、エゼチミブとの合剤（Vytorin；日本未開発)、ニコチン酸との合剤(Simcor；日本未開発）がある。
　→詳細は参考資料●MLリソース：高脂血症治療剤に纏めた。
＜日本語版コメント要約＞
・SEARCH試験の結果を受けて、シンバスタチンの投与量に関するラベル表示が変更された。
・最大用量80 mgは、同用量を12ヶ月以上投与し、ミオパチーが見られていない患者に限定される。
・シンバスタチン80 mgを投与しなくても、他のスタチンでLDL-Cを十分に低下させることができる。
●承認データ：FDA

●2004.5.1 以降　Drugs@FDA

Drug Name(s)        =ZOCOR  (SIMVASTATIN)
FDA Application No. = (NDA) 019766
Active Ingredient(s)=SIMVASTATIN
Company             =MERCK
Dosage Form/Route   =TABLET; ORAL
Strength            =5mg,10mg,20mg,40mg,80mg
 - Approval Date=:2/23/1991[000]Approva
Original Approval or Tentative Approval Date  	December 23, 1991
Chemical Type 	1  New molecular entity (NME)
Review Classification 	S  Standard review drug 
 - Approval Date=:06/30/1995[011]New or Modified Indication
 - Approval Date=:10/31/1997[021]New or Modified Indication
 - Approval Date=:03/31/1998[027]New or Modified Indication:|Letter[承認書]|Review
	申請1997.8.12：	[追加適応] To reduce thr risk of stroke or transient ischemic attack
 - Approval Date=07/10/1998[028][New Dosage Regimen]:|Letter[承認書]|Review
 - Approval Date=07/10/1998[026][New or Modified Indication]:|Letter[承認書]|Review
	申請1997.8.4：	[追加適応]These supplemental new drug applications provide for the use of a new dosage strength and dosing regimen (80 mg per day) of Zocor, (S-028) and for a new indication for the treatment of patients with homozygous familial hypercholesterolemia (S-026).
 - Approval Date=11/22/1999[034][New or Modified Indication]:|Review
	申請1999.1.21：	[追加適応] This supplemental new drug application provides for a new indication for the treatment of patients with isolated hypertriglyceridemia(Frederickson Type V)(S-24) and for a new indication for the treatment of Type III hyperlipoproteinemia (S-036)
 - Approval Date=11/22/1999[036][New or Modified Indication]:|Review
 - Approval Date=03/21/2002[052][Efficacy Supplement with Clinical Data to Support]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review
 - Approval Date=04/16/2003[058][New or Modified Indication]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review
	申請2002.6.18：	[追加適応] This supplemental new drug application provides for a new indication, based on the results of the
Heart Protection Study (HPS), for the use of simvastatin in patients at high risk of coronary events
because of existing coronary heart disease, diabetes, peripheral vessel disease, history of stroke or
other cerebrovascular disease to reduce the risk of total mortality by reducing coronary death, to reduce
the risk of non-fatal myocardial infarction and stroke, and to reduce the need for coronary and noncoronary
revascularization procedures. In addition, this supplemental application provides for changes
to the CLINICAL PHARMACOLOGY, INDICATIONS AND USAGE, WARNINGS,
PRECAUTIONS, ADVERSE REACTIONS, and DOSAGE AND ADMINISTRATION sections of
the ZOCOR package insert
情報ソース●CDER New and Generic Drug Approvals: 1998-2003
Zocor (Simvastatin) Tablets, Rx
Merck
Application #=NDA 19-766/S-027
Approval Date=3/31/98
Letter Posted=5/6

Zocor (simvastatin) Tablets, Rx
Merck
Application #=NDA 19-766/S-026, S-028
Approval Date=7/10/98
Letter Posted=7/10
Label Posted =
Review Posted=11/12
Zocor indication: These supplemental new drug applications provide for the use of a new dosage strength and dosing regimen (80 mg per day) of Zocor, (S-028) and for a new indication for the treatment of patients with homozygous familial hypercholesterolemia (S-026).

Zocor (simvastatin) Tablets, Rx
Merck
Application #=NDA 19-766/S-029
Approval Date=6/29/98
Letter Posted=
Label Posted =
Review Posted=10/23

Zocor (simvastatin) Tablets, Rx
Merck
Application #=NDA 19-766/S-032
Approval Date=8/5/99
Letter Posted=8/6/99
Label Posted =
Zocor Indication (S32): This supplemental new drug application provides for the additional indication of increasing HDL-C in patients with primary hypercholesterolemia (heterozygous familial and nonfamilial) and mixed dyslipidemia (Frederickson Types IIa and IIb). The revised first paragraph of the "Hyperlipidemia" subsection of INDICATIONS AND USAGE will state "Zocor is indicated as an adjunct to diet to reduce elevated total-C, LDL-C, Apo B, and TG levels, and to increase HDL-C in patients with primary hypercholesterolemia (heterozygous familial andnonfamilial) and mixed dyslipidemia (Frederickson Types IIa and IIb)."

Zocor (simvastatin) Tablets, Rx
Merck
Application #=NDA 19-766/S-034 & S-036
Approval Date=11/22/99
Letter Posted=
Label Posted =
Review Posted=7/6/00 ,
7/6/00

Zocor (simvastatin) Tablets, Rx
Merck
Application #=NDA 19-766/S-040
Approval Date=4/27/00
Letter Posted=4/28/00

Zocor (simvastatin) Tablets, Rx
Merck
Application #=NDA 19-766/S-042
Approval Date=11/7/00

Letter Posted=
Label Posted =
●Electronic Orange Book

Application Number: 019766
Active Ingredient : SIMVASTATIN
Proprietary Name  : ZOCOR [Merck] Tabs-5,10,20,40,80mg
Approval Date     : DEC 23, 1991[5,10,20,40mg] / JUL 10, 1998[80mg]
Exclusivity Data  : I-278  NOV 22,2002
                    I-390  APR 16,2006
                    PED  APR 18,2006
                    I-350  OCT 18,2005
                    PED  MAY 22,2003
                    PED  MAY 22,2003
                    PED  FEB 05,2003
                    I-273  AUG 05,2002
                    I-277  NOV 22,2002
Patent Data       : #4444784  DEC 23,2005  U-59
                    #4444784*PED  JUN 23,2006  U-59
                    #RE36481  JUL 10,2007  U-300
                    #RE36481*PED  JAN 10,2008  U-300
                    #RE36520  MAY 26,2009  U-300
                    #RE36520*PED  NOV 26,2009  U-300
# represents patent information submitted prior to August 18, 2003



●Merck & Co.

●ZOCOR (simvastatin)　添付文書
 Full Prescribing Information
 Brief Summary of Prescribing Information

●http://www.zocor.com/



●万有製薬

●添付文書
リポバス錠 5・10・20

　　　　　5mg　　　　　　　10mg　　　　　　 20mg
承認番号　20300AMZ00735000 21300AMZ00847000 21300AMZ00848000
薬価収載　1991年11月　　　　2002年6月　　　　2002年6月
販売開始　1991年12月　　　　2002年6月　　　　2002年6月
用法追加　2001年12月

HMG‐CoA 還元酵素阻害剤
【効能・効果】
高脂血症，家族性高コレステロール血症
【用法・用量】
通常，成人にはシンバスタチンとして5mg を1 日1 回経口投与す
る。なお，年齢，症状により適宜増減するが，LDL-コレステロー
ル値の低下が不十分な場合は1 日20mg まで増量できる。
●製品atorvastatin calcium (Lipitor[Pfizer])アトルバスタチンカルシウム水和物

　日本語版註）atorvastatin calcium (Lipitor[Pfizer])アトルバスタチンカルシウム水和物
　【別名】YM548/CI-981　【開発】Warner Lambert(現Pfizer)　[DBR_ID]40805,39027
　【化学名】[R-(R*, R*)]-2-(4-fluorophenyl)-s, δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid,calcium salt (2:1) trihydrate.
　【承認】FDA申請=1996.6、FDA承認=17-Dec-1996(原発性高コレステロール血症及び混在性異脂肪血症の治療)
　【承認】FDA申請=1997.7.16、FDA承認=1998.7.10(高TG)(Fredrickson Type IV);
　【承認】FDA申請=1997.7.22、FDA承認=1998.7.10(Fredrickson Type III)
　【承認】FDA申請=1999.3.3、FDA承認=1999.12.2(Fredrickson Types IIa and IIb);
　【承認】FDA申請=2003.9.30、FDA承認=2004.7.30(心臓リスク予防)
　【承認】FDA申請=2004.12.17、FDA承認=2005.9.21(心筋梗塞・脳卒中リスク予防)
　【承認】FDA申請=2006.5.4、FDA承認=2007.3.2(心疾患患者における非致死性心臓発作、致死性・非致死性脳卒中、血行再建術、心不全による入院および狭心症のリスク予防)５5 zk
　【製剤】Tabs-10,20,40,80mg
　【適応】
リピトールは、原発性高コレステロール血症（ヘテロ接合型家族性および非家族性）患者および複合型高脂血症（フレデリクソンⅡａおよびⅡｂ型）患者における食事療法の補助として総コレステロール、ＬＤＬ－コレステロール、アポリポたん白Ｂ、トリグリセリドを低下させ、ＨＤＬ－コレステロールを上昇させる。
リピトールは、血清トリグリセリドレペルが高値（フレデリクソンIV型）の患者を治療する食寮療法の補助療法として使用する。
リピトールは、食事療法に対する反応が不十分な原発性高βリポたん白血症（フレデリクソンⅢ型）患者の治療に使用する。
リピトールはさらに、ホモ接合型家族性高コレステロール血症患者の総コレステロールおよびＬＤＬ－コレステロールを低下させる目的で、その他の脂質低下療法｛ＬＤＬ－アフェレーシス等）の補助として、あるいはそれらの治療法が実施不能の場合に使用する。
リピト－ルは、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症の10～17歳の少年および初潮後少女において、適切な食事療法を試みても、以下の所見を示す場合、食事療法の補助として総コレステロール、ＬＤＬコレステロールおょぴアポリポたん白Ｂを低下させる。
ａ：ＬＤＬ－コレステロール値が190ｍｇ／ｄＬ以上または
ｂ：ＬＤＬ－コレステロール値が160ｍｇ／ｄＬ以上、かつ「早期心血管病の家族歴」がある、または「2つ以上の心血管病のリスクファクター」を有する。★[2006-略]
★[Prevention of Cardiovascular Disease]
In adult patients without clinically evident coronary heart disease, but with multiple risk factors for coronary heart disease such as age, smoking, hypertension, low HDL-C, or a family history of early coronary heart disease, LIPITOR is indicated to:
. Reduce the risk of myocardial infarction
. Reduce the risk of stroke
. Reduce the risk for revascularization procedures and angina
In patients with type 2 diabetes, and without clinically evident coronary heart disease, but with multiple risk factors for coronary heart disease such as retinopathy, albuminuria, smoking, or hypertension, LIPITOR is indicated to:
. Reduce the risk of myocardial infarction
. Reduce the risk of stroke
In patients with clinically evident coronary heart disease, LIPITOR is indicated to: . Reduce the risk of non-fatal myocardial infarction . Reduce the risk of fatal and non-fatal stroke . Reduce the risk for revascularization procedures . Reduce the risk of hospitalization for CHF . Reduce the risk of angina ★[Hypercholesterolemia]
LIPITOR is indicated:
1. as an adjunct to diet to reduce elevated total-C, LDL-C, apo B, and TG levels and to increase HDL-C in patients with primary hypercholesterolemia (heterozygous familial and nonfamilial) and mixed dyslipidemia (Fredrickson Types IIa and IIb);
2. as an adjunct to diet for the treatment of patients with elevated serum TG levels(Fredrickson Type IV);
3. for the treatment of patients with primary dysbetalipoproteinemia (Fredrickson Type III) who do not respond adequately to diet;
4. to reduce total-C and LDL-C in patients with homozygous familial hypercholesterolemia as an adjunct to other lipid-lowering treatments (eg, LDL apheresis) or if such treatments are unavailable;
5. as an adjunct to diet to reduce total-C, LDL-C, and apo B levels in boys and postmenarchal girls, 10 to 17 years of age, with heterozygous familial hypercholesterolemia if after an adequate trial of diet therapy the following findings are present:
a. LDL-C remains >= 190 mg/dL or
b. LDL-C remains >= 160 mg/dL and:
. there is a positive family history of premature cardiovascular disease or
. two or more other CVD risk factors are present in the pediatric patient
　【用法用量】
高コレステロール血症（ヘテロ接合型家族性およぴ非家族性）およぴ複合型高脂血症（フレデリクソンⅡａおよびⅡｂ型）患者で推奨されるリピトールの初回用量は１日１回10～20ｍｇである。大きなLDL-C低下(45％超)が必要な患者では１日１回40mgで開始しても良い。用量範囲は１日１回10一80mgとする。投与時間は、食後、空腹にかかわらず、１日のうちいつでもよい。初回用量および維持用量は、治療目標および患者の反応性に介わせて個別に調節すること。ホモ接合型家族性高コレステロール血症患者のリピトールの用量は10～80mg／日である。小児（10～17才）のヘテロ接合型家族性高コレステロール血症患者で推奨されるリピピトールの初回用量は10ｍｇである。推奨される最大用量は9ｍｇである（この患者群では20ｍｇを超える用量での検討はない）。用量は、治療目標および患者の反応性に合わせて個別に調節すること。調節は4週間以上の間隔で実施されるべきである。
　【作用】アトルバスタチンは血液中のコレステロール量を調節する主要臓器である肝臓のHMG-CoA還元酵素を選択的かつ競合的に阻害し、アトルバスタチンと同程度の活性を有する代謝物とともに、肝臓のコレステロール合成を抑制する。その結果、アトルバスタチンは肝臓のLDL受容体数を増加させ、かつリポたん白分泌を抑制することにより血中脂質量を低下させる。また、アトルバスタチンは血中脂質動態を改善して、高コレステロール血症に伴う動脈硬化の発症を抑制する　【特徴】1）血清総コレステロール低下率30％、LDL-コレステロール低下率41％、と優れた効果を示しました（承認時）。　（2）1日1回10mg投与により、81.4％の患者を総コレステロール値で220mg/dL＊未満に、85.1％の患者をLDL-コレステロール値で140mg/dL＊未満に到達させました（承認時）。
　【製品情報】http://www.lipitor.com/　【添付文書】http://www.pfizer.com/download/uspi_lipitor.pdf
　【EU】英・独発売96.12,米国発売97.2で111カ国以上で発売(2007年4月現在）。
　【日本】リピトール錠5mg,10mg[製造販売／アステラス製薬株式会社販売提携／ファイザー株式会社]承認2000.3.10、薬価収載2000.5.2、発売2000.5.11　【製剤～日本】錠-5mg,10mg　【適応～日本】高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症　【用法用量～日本】[高コレステロール血症]通常、成人にはアトルバスタチンとして10mgを1日1回経口投与。重症の場合は1日20mg迄増量可。　[家族性高コレステロール血症]通常、成人にはアトルバスタチンとして20mgを1日1回経口投与。重症の場合は1日40mg迄増量可。　【添付文書～日本】添付文書　添付文書　インタビューフォーム　【その他】
リピトール心疾患患者を対象に新たに5つの適応症をFDAが承認[2007.3.15]
●承認データ：FDA

●2004.5.1 以降　Drugs@FDA

Drug Name(s)        =LIPITOR
FDA Application No. =NDA # 020702
Active Ingredient(s)=ATORVASTATIN CALCIUM 
Company             =PFIZER
Dosage Form/Route   =TABLET; ORAL: EQ 10MG BASE; EQ 20MG BASE; EQ 40MG BASE; EQ 80MG BASE 
Strength            =
 - Approval Date=12/17/1996[000]	:[Approvals]
 - Approval Date=10/28/1997[002]	:|Review[Labeling Revision]
 - Approval Date=02/02/1998[004]	:|Review[Labeling Revision]
 - Approval Date=07/10/1998[003]	:|Letter[承認書]|Review[New or Modified Indication]
                                     申請日=1997.7.16;　[追加適応]as an adjunct to diet for the treatment of patients with elevated serum TG
		levels(Fredrickson Type IV);
 - Approval Date=07/10/1998[005]	:|Letter[承認書]|Review[New or Modified Indication]
                                     申請日=1997.7.22;　[追加適応]for the treatment of patients with primary dysbetalipoproteinemia (Fredrickson Type
		III) who do not respond adequately to diet;
 - Approval Date=08/28/1998[014]	:|Review[Labeling Revision]
 - Approval Date=12/02/1999[018]	:|Letter[承認書]|Review[New or Modified Indication]
                                     申請日=1999.3.3;　[追加適応]For the additional indications of increasing HDL-C in patients with primary hypercholesterolemia
		 (heterozygous familial and nonfamilial) and mixed dyslipidemia (Fredrickson Types IIa and IIb);
		 The first indication for the use of LIPITOR will state "Lipitor is indicated as an adjunct to diet to reduce elevated total-C, LDL-C, apo B, and TG levels and to
		increase HDL-C in patients with primary hypercholesterolemia (heterozygous familial and nonfamilial) and mixed dyslipidemia (Fredrickson Types IIa and IIb);
 - Approval Date=06/08/2001[025]	:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review[Efficacy Supplement with Clinical Data to Support]
 - Approval Date=04/22/2002[029]	:Label[添付文書]|Letter[承認書]|[Efficacy Supplement with Clinical Data to Support]
 - Approval Date=07/30/2004[039]	:|Letter[承認書]|[New or Modified Indication]
                                     申請日=2003.9.30;　[追加適応]new indications, based on the results of the
		Anglo--Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA), for the use of atorvastatin in adult patients without
		 clinically evident coronary heart disease (but with multiple risk factors for
		coronary heart disease such as age >= 55 years, smoking, or hypertension, low HDL-C or a family history of early coronary heart disease), to reduce the risk
		of myocardial infarction, and to reduce the risk of for revascularization procedures and angina.  In addition, this supplemental application provides 
		for changes to the CLINICAL PHARMACOLOGY, INDICATIONS AND USAGE and ADVERSE EVENTS sections of the LIPITOR package insert.
 - Approval Date=09/21/2005[042]	:Label[添付文書]|Letter[承認書]|[New or Modified Indication]
                                     申請日=2004.12.17;　[追加適応]new indications, based on the results of the
		Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), for the use of atorvastatin in adult patients with
		type 2 diabetes and without clinically evident coronary heart disease (but with multiple risk factors for
		coronary heart disease such as retinopathy, albuminuria, smoking, or hypertension), to reduce the risk
		of myocardial infarction and stroke. In addition, the use of atorvastatin is indicated to reduce the risk of
		stroke in adult patients without clinically evident coronary heart disease but with multiple risk factors
		for coronary heart disease such as age, smoking, hypertension, low HDL-C, or a family history of early
		coronary heart disease.
		In addition, to the Postintroduction Reports, subsection of the ADVERSE REACTIONS section of
		the label, the post-marketing adverse event “fatigue” was added. 
 - Approval Date=03/02/2007[047][New or Modified Indication]	:Label[添付文書]|Letter[承認書]|
	 申請日=2006.5.4;　[追加適応]This supplemental new drug application provides for new indications, based on the results of the
Treating to New Targets Study (TNT), for the use of atorvastatin in adult patients with clinically
evident coronary heart disease to reduce the risk of non-fatal myocardial infarction, fatal and non-fatal
stroke, angina, revascularization procedures, and hospitalization for congestive heart failure.


Drug Name(s)        =CADUET
FDA Application No. =NDA # 021540
Active Ingredient(s)=AMLODIPINE BESYLATE; ATORVASTATIN CALCIUM 
Company             =PFIZER
Dosage Form/Route   =  TABLET; ORAL: EQ 10MG BASE; EQ 10MG BASE/; EQ 10MG BASE; EQ 20MG BASE/; EQ 10MG BASE; EQ 40MG BASE/; EQ 10MG BASE; EQ 80MG BASE/
                             ; EQ 2.5MG BASE; EQ 10MG BASE/; EQ 2.5MG BASE; EQ 20MG BASE/; EQ 2.5MG BASE; EQ 40MG BASE/
		; EQ 5MG BASE; EQ 10MG BASE/; EQ 5MG BASE; EQ 20MG BASE/; EQ 5MG BASE; EQ 40MG BASE/; EQ 5MG BASE; EQ 80MG BASE 
Strength            =
 - Approval Date=01/30/2004[000]	:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review
情報ソース●CDER New and Generic Drug Approvals: 1998-2003
Lipitor (atorvastatin calcium) tablets, Rx
Parke-Davis Pharmaceutical Research, agent for Warner-Lambert Export, Limited
Application #=NDA 20-702/S-003/S-005
Approval Date=7/10/98
Letter Posted=7/10
Label Posted =
Review Posted=11/12
Lipitor Indications: S-003 provides for the use of Lipitor as an adjunctive therapy to diet for the treatment of patients with elevated serium triglyceride levels (Frederickson Type IV). S-005 provides for the use of Lipitor by patients with primary dysbetalipoproteinemia (Frederickson Type III) who do not respond adequately to diet.

Lipitor (atorvastatin calcium) tablets, Rx
Parke-Davis Pharmaceutical Research, agent for Warner-Lambert Export, Limited
Application #=NDA 20-702/S-004
Approval Date=2/2/98
Letter Posted=
Review Posted=10/23

Lipitor (atorvastatin calcium) tablets, Rx
Parke-Davis Pharmaceutical Research, agent for Warner-Lambert Export, Limited
Application #=NDA 20-702/S-14
Approval Date=8/28/98
Letter Posted=
Label Posted =
Review Posted= >12/14

Lipitor (atorvastatin calcium) tablets, Rx
Parke-Davis, agent for Warner-Lambert Export, Limited
Application #=NDA 20-702/S-18
Approval Date=12/2/99
Letter Posted=12/29/99
●Electronic Orange Book

Application Number: 020702
Active Ingredient : ATORVASTATIN CALCIUM
Proprietary Name  : LIPITOR [Pfizer] Tabs-10,20,40,80mg
Approval Date     : DEC 17, 1996[Tabs-10,20,40mg]/ APR 07, 2000[80mg]
Exclusivity Data  : PED  JUN 02,2003
                    D-77  APR 22,2005
                    PED  APR 18,2006
                    I-350  OCT 18,2005
                    I-281  DEC 02,2002
Patent Data       : #4681893  SEP 24,2009  U-161
                    #4681893*PED  MAR 24,2010  U-161
                    #5273995  DEC 28,2010  U-162
                    #5273995*PED  JUN 28,2011  U-162
                    #5686104  NOV 11,2014  U-213
                    #5686104*PED  MAY 11,2015  U-213
                    #5969156  JUL 08,2016
                    #5969156*PED  JAN 18,2017
                    #6126971  JAN 19,2013
                    #6126971*PED  JUL 19,2013
# represents patent information submitted prior to August 18, 2003



●Pfizer

●News
New Torcetrapib/Atorvastatin Research Further Supports Raising "Good" HDL Cholesterol[2006.3.14]
"Only Lipitor has Demonstrated Significant LDL Reductions and Cardiovascular Benefits For A Wide Range Of Patients, with an Excellent Efficacy and Safety Profile Across the Full Dose Range"[2006.3.13]
Lipitor Demonstrates Improvement in Kidney Function in Patients with Coronary Heart Disease, New Analysis Shows[2006.3.13]
Finland Court Enjoins Ranbaxy from Marketing Generic Lipitor[2006.2.21]
Lipitor's Safety Again Confirmed in Extensive Analysis of 49 Clinical Trials, Pfizer Says[2006.1.17]

●製品サイト
http://www.lipitor.com/
●添付文書
Lipitor(R) (atorvastatin calcium) tablets
     Full U.S. Prescribing Information (PDF)



●アステラス製薬株式会社

●疾患ナビ

●ニュースリリース
「アトルバスタチン（リピトール）」に関する臨床試験の解析結果が米国心臓病学会誌に掲載[2006.1.20]
★旧山之内製薬[1998-2005]
★旧藤沢製薬[1996-2005]

●医療関係者向け
リピトール錠5mg・錠10mg - 添付文書


■IR情報
●決算・財務情報
決算情報/事業報告書/有価証券報告書/アニュアルレポート
旧山之内製薬/旧藤沢製薬 分含む
●説明会資料
●IRライブラリー
旧山之内製薬
決算短信[2000.3-]/有価証券報告書[2002.3-]/アニュアルレポート[2000.3-]/事業報告書[2000.3]/説明会資料[]
旧藤沢製薬
決算短信[2001.3-]/有価証券報告書[2003.3-]/アニュアルレポート[2001.3-]/ご報告[2002.3]/説明会資料[2001.3-]
●製品lovastatin (Mevacor[Merck])

　日本語版註）lovastatin (Mevacor[Merck])
　【別名】MK-803; L-154803　【開発元】Merck&Co.　 [DBR_ID]16822
　【化学名】[1S-[1α(R*),3α,7β,8β(2S*,4S*), 8aβ]]-1,2,3,7, 8,8a-hexahydro-3,7-dimethyl-8-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-1-naphthalenyl 2-methylbutanoate.
　【承認】FDA申請=、FDA承認=31-Aug-1987 ;【製剤】Tablets -10,20,40mg　【適応】Therapy with MEVACOR should be a component of multiple risk factor intervention in those individuals with dyslipidemia at risk for atherosclerotic vascular disease. MEVACOR should be used in addition to a diet restricted in saturated fat and cholesterol as part of a treatment strategy to lower total-C and LDL-C to target levels when the response to diet and other nonpharmacological measures alone has been inadequate to reduce risk. (1)Primary Prevention of Coronary Heart Disease (2)Coronary Heart Disease　【製品情報】　【添付文書】http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/m/mevacor/mevacor_pi.pdf　【EU】　【日本】未開発　【その他】
lovastatin[INN] =16822

EXCEL;L 154803;LOVASTATIN[INN];MEVACOR;MEVINACOR;MEVINOLIN;MK-803;MONACOLIN K;ﾛﾊﾞｽﾀﾁﾝ

《JA》MONACOLIN K（旭電化工業㈱）IN IU＊∥《US》MEVACOR（MERCK SHARP & DOHME）11-87＊∥《WG》MEVINACOR（MERCK SHARP & DOHME）04-89＊
●承認データ：FDA
情報ソース●CDER New and Generic Drug Approvals: 1998-2003
Mevacor (lovastatin) tablets, Rx
Merck Research Laboratories
Application #=NDA 19-643/S-055
Approval Date=3/11/99
Letter Posted=
Label Posted =
Review Posted=5/17/00
Mevacor Indication: Provides for a new indication for the use of Mevacor in the primary prevention of coronary heart disease in patients without symptomatic cardiovascular disease who have average to moderately elevated total-C and LDL-C and below average HDL-C.

●Electronic Orange Book
Application Number: 019643
Active Ingredient : lovastatin
Proprietary Name  : Mevacor [Merck]
Approval Date     : AUG 31, 1987[Tabs-20mg]/ DEC 14, 1988[Tabs-40mg]/ MAR 28, 1991[Tabs-10mg]
Exclusivity Data  : I-250  MAR 11,2002  /I-350  FEB 14,2005
                    PED  AUG 14,2005  /PED  SEP 11,2002
Patent Data       : -



●FDA-CDER Generic Drug Approvals

 - http://www.fda.gov/cder/ogd/approvals/default.htm
 [Approvals][First Generics][Tentative Approvals 仮承認]
 *A Tentative Approval ;特許失効、先発権失効以前に付与される仮承認
First-Time Generics - December 2001

Approval Date Drug Name Brand Name ANDA Number Applicant
12/17/01 LOVASTATIN TABLETS, USP 10 MG, 20 MG, AND 40 MG MEVACOR TABLETS 75-300 GENEVA PHARMACEUTICALS, INC.
●Merck & Co.

MEVACOR (lovastatin) Tablets
 Full Prescribing Information
■lovastatinジエネリック
●承認データ：FDA

	
情報ソース●CDER New and Generic Drug Approvals: 1998-2003
Altocor (lovastatin) Extended-Release Tablets, Rx Andrx Laboratories, Inc.
Application #=NDA 21-316/S1
Approval Date=9/11/02
Letter Posted=9/18/02
Label Posted =9/12/02
Review Posted=

Altocor (lovastatin) Extended-Release Tablets, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 60 mg, Rx Aura Laboratories, Inc
Application #=NDA 21-316
Approval Date=6/26/02
Letter Posted=7/2/02
Label Posted =6/27/02
Review Posted=

Advicor (Niacin & Lovastatin) Tablets, Rx Kos Pharmaceuticals, Inc.
Application #=NDA 21-249
Approval Date=12/17/01
Letter Posted=9/13/02
Label Posted =9/13/02
Review Posted=9/13/02



●NDA APPROVALS FOR CALENDAR YEAR 2002
ML NDA NUMBER DRUG NAME GENERIC NAME APPLICANT/ 
SPONSOR CT TC APPROVAL DATE
 1151 21-316 Altocor Lovastatin Aura Labs 3 S 26-Jun-02
●NDA Approvals for Calendar Year 2001
 
1151 21-249 Advicor Lovastatin and Niacin Kos 4 S 17-Dec-01**
株式会社メドレット Medlet Japan KK
〒101-0024 東京都中央区日本橋小舟町１２－１０共同ビル（掘留）５Ｆ　久永&Co気付
tel.03-3664-2020 fax.03-3666-3188　URL:www.medmk.com/mm/ 　E-Mail: support@medmk.com

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●2012●---------------------
★★1381★28/01★12.01.09★004★【短信】慢性腎臓病に対するエゼチミブ／シンバスタチン(Vytorin)/1p●MLリソース:高脂血症治療薬
●2011●---------------------
★★1370★27/16★11.08.08★061★シンバスタチンの投与量に関する新しい勧告/2p●MLリソース：高脂血症治療剤
★★1378★27/24★11.11.28★093★ナイアシンについて/2p●MLリソース:高脂血症治療薬
●2010●---------------------
★★1343★26/15★10.07.26★057★ピタバスタチン(Livalo)－7番目のスタチン/2p●MLリソース：高脂血症治療剤
●2009●---------------------
★★1311★25/09★09.05.04★033★フェノフィブリン酸/Fenofibric Acid (Trilipix -Abbott)/2p●MLリソース:高脂血症治療薬
★★1317★25/15★09.07.27★058★スタチンが無効の場合/2p●MLリソース：高脂血症治療薬
●2008●---------------------
★★1278★24/02★08.01.28★005★【短信】Zetia およびVytorin: ENHANCE試験/1p●MLリソース:高脂血症治療薬
★★1283★24/07★08.04.07★025★Simcor：ニコチン酸／シンバスタチン配合剤(Abbott)/2p●MLリソース：高脂血症治療薬
★★1284★24/08★08.04.21★029★どのスタチン？/2p●MLリソース：高脂血症治療薬
★★1285★24/09★08.05.05★033★【短信】Colesevelam (Welchol)の追加適応/2p●MLリソース:高脂血症治療薬
★★1293★24/17★08.08.25★067★エゼチミブ再掲/2p●MLリソース:高脂血症治療薬
★★1297★24/21★08.10.20★083★シンバスタチンの薬物相互作用/2p●MLリソース：高脂血症治療剤
★★1301-2★24/25-6★08.12.15★097★冠動脈疾患の一次予防におけるCRPとスタチン/2p●MLリソース：高脂血症治療薬
●2006●---------------------
★★1225★22/01★06.01.02★001★心疾患または高コレステロール血症のない高リスク患者へのスタチンの使用/2p●MLリソース：高脂血症治療薬
★★1243★22/19★06.09.11★075★【短信】脳卒中予防薬アトルバスタチン/1p●MLリソース：高脂血症治療薬
●2005●---------------------
★★1203★21/05★05.02.28★017★[短信]：エゼチミブによる横紋筋融解症/1p●リソース：高脂血症治療薬
★★1221★21/23★05.11.07★091★高トリグリセリド血症治療薬オメガ-3多価不飽和脂肪酸（Omacor）/2p●MLリソース:高脂血症治療薬
●2004●---------------------
★★1182★20/10★04.05.10★037★高リスク患者のコレステロールについての再考/2p●MLリソース:高脂血症治療薬
★★1191★20/19★04.09.13★073★Vytorin：エゼチミブとシンバスタチンの配合剤/2p●MLリソース:高脂血症治療薬
★★1196★20/24★04.11.22★093★積極的スタチン療法の安全性/2p●MLリソース：高脂血症治療剤
●2003●---------------------
★★1151★19/05★03.03.03★017★新規高脂血症治療薬3剤※エゼチマイブEzetimibe (ez et' i mibe; Zetia[Merck/Schering-Plough]；日本では、ゼチア[シェリングプラウ]P3)※徐放性ロバスタチンExtended-release lovastatin(Altocor[Andrx]；日本未開発)※徐放性ニコチン酸と(即放性)ロバスタチンの配合剤(Advicor[Kos]；日本未開発)/2p●リソース：高脂血症治療薬
★★1167★19/21★03.10.13★081★ロスバスタチン－新しい脂質低下薬/2p●MLリソース：高脂血症治療剤
●2001●---------------------
★★1105★17/11★01.05.28★043★脂質低下薬の選択/6p●1091,1105追加メモ:高脂血症治療薬[158KB]
★★1113★17/19★01.09.17★079★セリバスタチン（BAYCOL）の代替薬/2p●リソース：高脂血症治療剤[177KB]
●2000●---------------------
★★1091★16/23★00.10.30★102★高コレステロール血症治療薬コレセベラム(Welchol)/2p●1091追加メモ:高脂血症治療薬[120KB]
●1999●---------------------
1055★15/13★99.06.18★055★肥満治療薬オリスタット/2p●1055追加メモ[300KB]
1055★15/13★99.06.18★057★コレステロール低下マーガリン/2p
●1998●---------------------
1018★14/02★98.01.16★013★高コレステロール血症に対するセリバスタチン/2p●1018追加メモ
1022★14/06★98.03.13★032★肥満に対するシブトラミン●1022追加メモ
1028★14/12★98.06.05★059★アテローム性動脈硬化の発症減少に対するクロピドグレル/2p●1028追加メモ
1030★14/14★98.07.03★068★高トリグリセリド血症に対するフェノフィブラート/2p●1030追加メモ
1042★14/26★98.12.18★117★脂質低下薬の選択/6p●1042追加メモ
●1997●---------------------
0997★13/07★97.03.28★029★アトルバスタチン－新しい脂質低下薬
●1996●---------------------
0979★12/15★96.07.19★064★肥満に対するデキスフェンフルラミン
0980★12/16★96.08.02★067★脂質低下薬の選択 /4p
--------------------------------------
作成：2000.12.1　最終更新:2012.04.14　小菅博之
The Medical Letter日本語版
●追加メモ to 1091,1105,1113,1151,1167,1221,1225,1278,1283,1284,1285,1293,1297,1301-2,1311,1317,1343,1370,1378,1381
On Drugs and Therapeutics

このページは［The Medical Letter日本語版］の補足データとして添付しています。　［The Medical Letter］は新薬の厳正な評価誌であり、ここに収録される製品は新しくＦＤＡ承認された新薬に対する評価を中心としています。
　企画意図の第一は、収録製品についての米国内・世界での背景情報です。　例えば、各製品の承認関連データ、競合品との、あるいは市場での位置づけ、疫学データなど。　第二は、日本での該当製品や市場の情報。　市場の主要製品売上、開発中の治験薬等。　調査項目としては、■製品■解説■データ■臨床ガイドラインなど■総説記事・文献■ニュース・トピックス■リンク■主要サイト

製品名	億円	通貨	2008	2007	2006	2005	2004	2003	2002	2001	2000	1999	1998	1997	備考
●HMG-CoA阻害剤　16,768億円[70.8%]
Crestor[AstraZeneca]	3,246億円	$ m	3,597(+26)	2,796(+38)	2,028(+60)	1,268(+38)	908(-)	129(-)	-	-	-	-	-	-	rosuvastatin
Lipobay/Baycol[Bayer]	-	Euro m	-	-	-	-	-	-	[販売中止]-	?	636(+82%)	345(+205)	-	-	cerivastatin
Pravachol{BMS]	183億円	$ m	203(-54)	443(-63)	1,197(-47)	2,256(-14)	2,635(-7)	2827(+25)	2266(+8)	2101(+19)	1766(8%)	1637(+4%)	1643(+14%)	-	[pravastatin sodium]第一三共からバルク購入;特許失効2006
Zocor [Merck]	596億円	$ m	660.1(-25)	876.5(-69)	2,802.7(-36)	4,381.7(-16)	5,197(+4)	5011(-8)	5580(+6)	6670(+26)	5,300(+17%)	-	-	-	[simvastatin];米国特許失効2006.6
Mevacor [Merck]	-	$ m	-	-	-	-	26	67	110(-60)	510(-2)	?	-	-	-	lovastatin
Lescol [Novartis]	582億円	$ m	645(-9)	665(-8)	725(-5)	767(+1)	758(+3)	734(+27)	577(+10)	485(+12)	441(-4)	433(+7)	-	-	[fluvastatin]Cholesterol reduction
Lipitor [Pfizer]	11,192億円	$ m	12,401(-2)	12,675(-2)	12,886(+6)	12,187(+12)	10,862(+18)	9231(+16)	7972(+24)	6448[+28]	5031[+33]	3795	2,208	859	[atorvastatin]LDLコレステロール低下;米国特許失効2010
メバロチン[第一三共]	608億円	億円	608	765(-18.3)	935.00(-34.7)	1,432(-14.1)	1,661	2,054	1,822	1,786	1,751	1,855	1,859		[89.3発売][pravastatin]
リバロ[第一三共]	61億円	億円	61	55(+6.3)	51(+23.9)	41(+95.2)	21	19	-	-	-	-	-	-	[03.9.12発売][pitavastatin] /興和㈱と共同
リバロ[興和㈱]	300億円	億円	*300	*240	*110	*100	*100	*67	*10	-	-	-	-	-	[03.9.12発売][pitavastatin] /第一三共と共同
●フィブラート系　1,859億円[7.8%]
TriCor/Lipanthyl [Solvay S.A.]	649億円	Euro m	511(+18)	433(+5)	413(+123)	185(-)	-	-	-	-	-	-	-	-	[fenofibrate]発売2004.7;Fournier製品
TriCor[Abbott]	1,210億円	$ m	1,341(+10.1)	1,218(+16.2)	1,048(+13.1)	927(+18.9)	779(+37.6)	566(+40.6)	-	403(52.9)	-	264(+74.1)	-		(fenofibrate)米国内のみ
●コレステロール吸収阻害剤　4,116億円[17.4%]
Zetia [MSP]	1,986億円	$ m	2,201.1(-9)	2,407.1(+25)	1,928.8(+38)	1,397	1,032	471	-	-	-	-	-	-	[ezetimibe]高脂血症薬コレステロール吸収阻害剤；米国発売=2002.11;世界70ヵ国
Vytorin [MSP]	2,130億円	$ m	2,360.0(-15)	2,779.1(+42)	1,955.3(+90)	1,028	132	-	-	-	-	-	-	-	[ezetimibe/simvastatin] 単剤でコレステロールの産生と吸収の二重阻害によってLDLコレステロールを低下させる、初めてのコレステロール治療薬
●その他　954億円[4.0%]
Niaspan[米国][Abbott]	709億円	$ m	786(+19.4)	658(-)	-	-									[Niacin]脂質低下剤;2006Q4 Kos Pharmaceuticals Inc買収に伴う
Niaspan[米国][Abbott旧Kos]	-億円	$ m	-	-	[Q2]131.0	435.2	319.1	226.5	145.6						[niacin]
Advicor[米国][Abbott旧Kos]	-億円	$ m	-	-	[Q1-2]142.6 w/+34.9	116.0	108.2	67.4	27.1						[niacin+losvastatin]
Welcholウェルコール[第一三共]	245億円	百万円	24,500	22,700(+17.8)	23,200(+56.8)	14,800(+17.5)	12,600	14,000	17,100	9,900					[コレセベラム、colesevelam HCl]高脂血症治療剤
($ MIL)	-億円	$ m		199(+0.2)	198(+48.1)	134
●合計　23,697億円[100%]
		$ m

会社	製品名	10/3予	2009/3	2008/3	2007/3	2006/3	2005/3	2004/3	2003/3	2002/3	2001/3	2000/3	1999/3	発売	成分

第一三共	メバロチン	550	608	765(-18.3)	935.00(-34.7)	1,432(-14.1)	1,661	2,054	1,822	1,786	1,751	1,855	1,859	89.3	pravastatin
	国内	470	507	616(-9.1)	678(-9.9)	752.37(-8.8)	825.09	1,018	1,107	1,181	1,214	1,288	1,283
	(欧米)	25	40	67(+11.5)	60(+9.1)	55.09	104.90	85.00	73.00	50.00
	輸出	20	32	50(-73.4)	198(-68.4)	645.11(-16.2)	770.56	983	658	570	537	566	576
	リバロ	85	61	55(+6.3)	51(+23.9)	41(+95.2)	21	19	-	-	-	-	-	03.9.12	pitavastatin /興和㈱と共同
興和㈱	リバロ		*300	*240	*110	*100	*100	*67	*10	-	-	-	-	03.9.12	pitavastatin /第一三共と共同
武田薬品工業株式会社	セルタ	-	-	-	-	-	-	-	-	-	173	99	-	99.5	cerivastatin*01.8.8回収
ﾊﾞｲｴﾙ薬品	バイコール	-	-	-	-	-	-	-	-	-	(90)?	55	-	99.5	(Bay-w-6228)
田辺三菱製薬	ローコール	-	提携解消08.1	*60	*51	54(-1.4)	55(-6.8)	59(-8.9)	65(-8.1)	70(+8.1)	65	65	33	98.9	[fluvastatin];
ノバルティス	ローコール			*80	*85	*85	*90	*95	120	120	110	100	30	98.9	[fluvastatin]: ローコール錠10mg,20mg,30mg[製造／日本チバガイギー株式会社販売／ノバルティスファーマ株式会社]
万有	リポバス			*260	*302	*350	*385	*473	502(-6.4)	536(-6.1)	571(-6.9)	636	613	91.2	simvastatin
あすか製薬株式会社	ラミアン		予7.94(-0.2)	7.95(-13.5)	9.19(+24.3)	7.39	7.64	4.4	-	-	-	-	-		[simvastatin]高脂血症治療薬；発売2003.7.7(製造販売元：大正薬品工業、発売元：あすか製薬)
アステラス製薬株式会社	リピトール	990(+3.9)	953(-2.5)	977(+3.2)	947(+3.4)	915(+7.0)	855	776	634	460	195	-	-	00.5	atorvastatin
ファィザー	リピトール	-	-	-	-	-	-	600?	550?	400	125	-	-	00.5	atorvastatin
塩野義製薬	クレストール	230	177	104	25	1	-	-	-	-	-	-	-	2005.4.27	[ロスバスタチンカルシウム]高脂血症
●(statin計)HMG-CoA還元酵素阻害剤			(2,316)	2,395.95				(3042)	(2968)	(2767)	(2543)	(2243)	(1959)

持田	エパデール	372	366(-1)	371(+4)	357(+8)	330(+10)	299(+7)	280(+9)	258(-)	256(+4)	247(+9)	226	208	-	EPA
キッセイ薬品工業株式会社	ベザトール	88.00(+0.1)	87.88(-6.8)	94.27(-3.7)	97.89	106.27(+1.4)	104.81	113.17(-0.1)	113.31(-13.1)	130.41	138.02	149.42	163	-	[bezafibrate];ベザトールＳＲ錠１００ｍｇ／ベザトールＳＲ錠[製造発売元／キッセイ薬品工業株式会社;エフ・ホフマン・ラ・ロシュ社提携品](BM-15.075; Bezalip; Cedur; BM 15.075; BM15.075) Boehringer Mannheim社→現Rocheからライセンス
科研製薬	リパンチル	-	-	-	-	-	37.00(+12.1)	33.00 旧29.09(+8.0)	26.93	24.57	19.20	12.00	-	99.5	[fenofibrate]高脂血症治療剤;提携／LaboratoiresFOURNIERS.A.*製造／グレラン製薬株式会社販売／武田薬品工業株式会社と併売
あすか製薬株式会社	リピディル		予43.00(+14.7)	37.50(+7.6)	34.86(+29.6)	26.90	-	-	-	-	-	-	-	2005.3.1	[微粉化フェノフィブラート]高脂血症；販売:武田薬品;提携Fournier SA
科研製薬	リピディル	44	41.00	40.08(+3.3)	38.80(+10.6)	35.09(-6.7)									[fenofibrate]高脂血症治療剤
*リピディル(2005.3.3発売)は微粉化fenofibrate製剤でリパンチルの代替品;[記事]
田辺三菱製薬	コレバイン			*35	*36	38	35	39	38	13 *12	*25	24	-	99.7	[コレスチミド]高コレステロール血症治療剤;註）H13/3&14/3 *は旧三菱東京製薬の数字
アステラス製薬株式会社	コレバイン[Y]	-	-	販売契約終了2005.3			15	15	12	-	6	-	-	99.7	[コレスチミド] 高コレステロール血症治療剤

●[国内]　合計			(2,883)	2,973.8				(3503)	(3404)	(3203)	(2972)	(2642)	(2330)		メバロチン国内のみ

治験薬記号(一般名) および剤型	予定される効能又は効果、対象疾患名および症状名	開発段階		その他
治験薬記号(一般名) および剤型	予定される効能又は効果、対象疾患名および症状名	国内	海外 (地域)	その他
クレストール(ロスバスタチン)[アストラゼネカ]	【効能追加】アテローム性動脈硬化の進展を抑制		FDA承認2007.11.9	自社開発;S-4522
	【メモ】大阪で開催されている第73回日本循環器学会総会・学術集会で、日本人の安定期の冠動脈疾患を有する高コレステロール血症患者を対象に、クレストール（ロスバスタチン）による動脈硬化退縮効果を検討したCOSMOS（コスモス）試験が、本日、発表されました。COSMOS試験の結果、一次エンドポイントである冠動脈プラーク体積は5.07%の減少が確認されました（p<0.0001 vs 投与前）。これにより、クレストールは日本人の安定期冠動脈疾患患者において、初の動脈硬化退縮を実現させたことになります。 from 日本人の安定期冠動脈疾患患者において初めて動脈硬化退縮を実現－　クレストールCOSMOS試験　－[2009.3.22];
KRP-204　錠剤(旧N-5984)[杏林製薬]	抗肥満剤。選択性の高いβ３受容体作動薬｡	第Ⅱ相 (06前期除外)	第Ⅱ相	①日清ファルマと共同開発②導入品
	【メモ】従来のβ３作動薬と比べて心への影響が少なく、肥満を改善することが期待される。高血糖及び耐糖能、高インスリン血症を改善すると共に血漿中TG、FFA を低下させる。
KRP-101 錠剤[杏林製薬]	ＰＰＡＲαの選択的ａｇｏｎｉｓｔ。ＬＤＬコレステロールおよび中性脂肪を低下させ、ＨＤＬコレステロールを高めることにより、トータル的な脂質プロファイルの改善が期待できる。中性脂肪等脂質代謝改善作用に加えて、糖尿病に対する有効性が期待される。		第Ⅱ相	①自社開発②自社品
リバロ；NK-104(ピタバスタチンカルシウム）：経口剤[興和]	脂質異常症 (HMG-CoA還元酵素阻害)		承認2008.9.28(中国) 米国発売2010.6.28 米国承認2009.8.3 米国申請2008.10.3 欧州承認2010.7.13 欧州申請2008.8.29
リバロ；NK-104(ピタバスタチンカルシウム）：経口剤[興和]	【メモ】国内：リバロ + [IF][日産化学、興和、三共])申請=99.11.24、発売=2003.9 韓国：上市済み三共USA：米国共同開発ノバルティス：欧州共同開発中止米国でリリーと共販 Lillyに中南米における独占的実施権を許諾[2009.12.24] レバノンAlgorithm SAL社に中東・北アフリカにおける独占的実施権を許諾[2009.10.7] 台湾およびインドネシアにおけるライセンス契約締結[2009.8.18]～台湾台田薬品股ｫｩ有限公司およびインドネシアタナベインドネシアとの間でピタバスタチンカルシウムのカナダにおける独占的販売実施権を加Solvay Pharma Inc.へ許諾[2008.6.5] リバロの韓国における製造承認取得[2005.1.24]
K-604：経口剤[興和]	動脈硬化症 (ACAT-1阻害)		第Ⅱ相(米国)	自社
TAK-085　（経口剤）(omega-3-acid ethyl esters)[武田薬品工業]	高トリグリセリド血症	第Ⅱ相		導入品（Pronova社）
	Pronova社がOmacorとして販売している本薬は、魚油より生成した高純度EPA（エイコサペンタエン酸）、DHA（ドコサヘキサエン酸）であり、トリグリセライド低下薬である。既に米国では「成人における高トリグリセリド血症」の効能で、欧州地域では同効能ならびに「心筋梗塞再発予防の補助療法」の効能で発売されている。；契約時期2005年11月；地域：日本（開発権・販売権）
FTY720(フィンゴリモド塩酸塩)　経口剤[M][田辺三菱製薬]	スフィンゴリン1リン酸受容体作動剤(多発性硬化症)	第Ⅱ相	第3相(米国、欧州)	オリジン:自社国内開発:共同　ノバルディスファーマ/三井製糖欧米導出先:ノバルティス(スイス)
	【メモ】血液中および移植部位ヘのリンパ球の再循環を減少させる
ＪＴＴ－７０５（経口）[日本たばこ産業]	高脂血症(脂質代謝異常）、CETP（コレステリルエステル転送蛋白）阻害	第Ⅱ相		自社開発；スイスのロシュ社へ日本を除く全世界の開発・商業化権を導出（2004年10月）
	【メモ】HDL（高密度リポ蛋白：善玉コレステロール）中のコレステロールをLDL(低密度リポ蛋白：悪玉コレステロール）に転送するCETPを阻害することにより、血中HDLを増加させる脂質代謝異常治療薬
ＪＴＫ－１３０（経口）[日本たばこ産業]	高脂血症、MTP（ミクロソームトリグリセリド転送蛋白）阻害	第Ⅱ相	第Ⅱ相	自社開発
	【メモ】MTPを阻害することにより、コレステロール及びトリグリセリドの吸収を抑制し、脂質値を低下させる高脂血症治療薬
ＪＴＴ－３０２（経口）[日本たばこ産業]	高脂血症（脂質代謝異常）、CETP（コレステリルエステル転送蛋白）阻害		第Ⅱ相	自社開発
	【メモ】HDL（高密度リポ蛋白：善玉コレステロール）中のコレステロールをLDL(低密度リポ蛋白：悪玉コレステロール）に転送するCETPを阻害することにより、血中HDLを増加させる脂質代謝異常治療薬
CI-1038(アムロジピン/アトルバスタチン)[ファイザー]	高血圧あるいは狭心症と高コレステロール血症あるいは家族性高コレステロール血症	申請中
●表から削除～承認
リピディルカプセル67,100 (微粉化フェノフィブラート)[あすか製薬]	フィブラート系抗高脂血症剤	承認=04.10.24 発売=05.03.03	承認	新剤型、導入(フランス・フルニエ)、フランス・アメリカはじめ世界74カ国で発売
クレストール(ロスバスタチン)[アストラゼネカ]	高コレスレロール血症，家族性高コレステロール血症（HMGCoA還元酵素阻害剤)	発売2005.4.27 承認=05.1.19	発売(欧米）	自社開発;S-4522
	【メモ】JUPITER（ジュピター）試験全患者数の87％にあたる約15,500人のLDL-Cと高感度CRPの到達値に対する心血管イベントの発症抑制効果を解析した結果（サブ解析）、LDL-Cが70mg/dL未満に低下した群はプラセボ投与群に比べて55％（p<0.0001）の心血管イベント発症リスクの減少が示されました。また、LDL-Cが70mg/dL未満で、かつ高感度CRPが2mg/L未満まで低下した群は65％（p<0.0001）と心血管イベントの発症リスクが大きく減少していることがわかりました。/静脈血栓塞栓症リスクを43％減少－大規模無作為化前向き試験でスタチンとして初めて－JUPITER試験の新たな解析の結果、クレストール20mg/日投与群はプラセボ投与群に比べて静脈血栓塞栓症リスクを43％（p=0.007）有意に減少させました（二次エンドポイント）。 from 第58回米国心臓病学会(ACC)年次学術集会アップデートLDL-C値、高感度CRP値ともに低下すると心血管イベント発症リスクが65％減少－　クレストールJUPITER試験　－ [2009.4.2]; from [];
「ゼチーア錠10mg」(Zetia(R)Tablets 10mg)（一般名：エゼチミブ)Sch58235[シェリング・プラウ]	コレステロール吸収阻害剤	発売2007.6.11 承認2007.4.18	発売（米・欧）	自社
	【メモ】山田信博 (筑波大臨床医学系内科) ,月刊メディカル･サイエンス･ダイジェスト Vol.31 No.9 Page.331-332 (2005.08.25)「新しい高脂血症剤-Ezetimibe-」抄録：現在臨床開発が進められているEzetimibeについて解説した。ハイリスク患者では動脈硬化性疾患を予防するために,積極的な薬物療法の適応となる。高LDLコレステロール血症の治療ではスタチンに頼る場合が多く,また高LDLコレステロール血症に高トリグリセリド血症が合併する場合の薬物療法ではスタチンとフィブレートの相性が良くないことから十分な高脂血症治療に至っていない。新しいLDL低下薬であるエゼチミブの出現により,作用機序の異なる薬剤が新たに加わり,スタチンあるいはフィブレートとの併用療法も含めてさらにLDL低下療法の進歩が期待される。本稿では1)エゼチミブの作用機序,2)臨床試験成績,3)今後の展望,の各項目について解説した。
WelChol DM「ウェルコールDM」(塩酸コレセベラム)[S][第一三共]	糖尿病	－	承認2008.1.18（米）申請2006.12.26（米）	・自社開発、導入品・ウェルコール（コレステロール低下剤）の効追;Genzyme社から導入し米国で自社開発2000年9月発売；適応症追加;関連記事;高コレステロール血症治療薬（非吸収型胆汁酸吸着剤）
リバロ1mg,2mg[製造販売元／興和株式会社販売元／第一三共株式会社提携／日産化学工業株式会社]/NK-104（一般名ピタバスタチン）[S][第一三共]	高脂血症．	03/09発売	第Ⅱ相(米)	興和､日産化学から導入。米国で興和と共同開発。
リピトール錠;CP-529,414/(Atorvastatin)[ファィザー]	高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症	発売2000.5.11
●表から削除～開発中止など
NK-104-LH：経口剤[興和]	低HDL-C血症	第Ⅱ相		効能追加; [2006/7-2007/12期に削除]
K-111：経口剤(旧BM-17.0744)[興和]	２型糖尿病高脂血症 (PPARα agonist,an insulin sensitizer)	第Ⅱ相	第Ⅱ相(欧/米)	ロシュ社：導入品; [2006/7-2007/12期に削除]
ＣＳ－５０５（一般名：パクチミベ pactimibe）[京都薬品工業]	抗動脈硬化剤（ＡＣＡＴ阻害剤）		ＰⅡ/Ⅲ（欧米）	三共へ導出; P2試験で効果立証失敗により開発中止2005.10
CS-505（一般名：パクチミベ pactimibe）[S][第一三共]	動脈硬化性心血管疾患 (ACAT阻害剤)		第Ⅱ／Ⅲ相（欧米）	京都薬品と共同で創製; P2試験で効果立証失敗により開発中止2005.10
SMP-797（未定）錠剤[大日本住友製薬]	高コレステロール血症 (本剤は、ＡＣＡＴ（Acyl-CoA:Cholesterol O-acyltransferase）阻害作用と肝臓でのＬＤＬ受容体発現増強作用により、直接的な動脈硬化改善作用をあわせ持つ高コレステロール血症治療剤となることを期待している。)	第Ⅰ相	第Ⅱ相（欧州）	自社[住友];2007.3期Q2開発中止
TAK-475　錠剤(lapaquistat acetate)[武田薬品工業]	高コレステロール血症 (スクアレン合成酵素阻害薬)	第Ⅱ相	第Ⅲ相（米国）第Ⅲ相（欧州）	自社開発、自社品、Multinational trial
	【メモ】スクアレン合成酵素阻害作用に基づく新たな作用メカニズムを有する高コレステロール血症治療薬｡単独療法に加えてＨＭＧ-ＣＯＡ還元酵素阻害薬(スタチン)やフィブラート等の既存の高脂血症治療薬との併用療法によるより高い治療効果が期待される｡また､動物実験成績から､市場で主流となっているスタチンで懸念される横紋筋融解症のおそれが少ないことも期待された。 2007.10 肝機能ALT上昇例の発現頻度が高いこと、および重篤例も報告されたことに基づいてFDAから高用量試験の中止勧告。　本品はTAK-390MR(PPI),SYR-322(DPP-4阻害薬)と共に戦略４製品の後継大型候補と位置づけられていた。 ※高用量試験を中断するとともに、ＦＤＡより要請された追加臨床試験について現在協議中。→※開発中止2008.3.28[有効性・安全性の観点から、既存薬に対する優位性が認められないと判断]
R212(旧Ro 18-0647)（オルリスタット）(ゼニカル)[中外製薬]	肥満症　リパーゼ阻害剤	第Ⅱ相終了		導入/ロシュ;2005.4開発中止
NS-220[日本新薬]	循環代謝系/高脂血症(HDL上昇剤、TG低下剤;選択的PPARαｰアゴニスト)(特徴：糖尿病に合併する高脂血症治療薬フィブラート剤に比べ大幅に少用量スタチンとの併用可能)		第Ⅰ相（欧）	導出(スイス･ロシュ社);2006.12.15提携解消
ＪＴＴ－５５３（経口）[日本たばこ産業]	肥満症、DGAT1（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1）阻害		第Ⅰ相	自社開発；開発中止2008Q1
	【メモ】トリグリセリドの合成に関わる酵素であるDGAT1を阻害することにより、小腸からの脂肪の吸収及び脂肪組織での脂肪の蓄積を抑制する肥満症治療薬
CP-529,414(トルセトラピブ)／アトルバスタチン[ファィザー]	高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症	第Ⅱ/Ⅲ相		2006.7には収録全臨床試験を中止2006.12 2006.11ニュース

疾病分類名　　(単位：千人)	1999年度	2002年度	2005年度
Ｅ78　　リポたんぱく<蛋白>代謝障害及びその他の脂(質)血症	(1,141)	(1,392)	(1,529)
E780　　純型高コレステロール血症	106	251	314
E781　　純型高グリセリド血症	1	1	2
E782　　混合型高脂（質）血症	0	0	0
E783　　高カイロミクロン血症	-	-	-
E784　　その他の高脂（質）血症	-	0	0
E785　　高脂（質）血症，詳細不明	1,033	1,139	1,213
E786　　リポたんぱく欠乏症	-	-	0
E788　　その他のリポたんぱく代謝障害	-	0	0
E789　　リポたんぱく代謝障害，詳細不明	1	1	0

性	総数	0歳	1～4	5～9	10～14	15～19	20～24	25～29	30～34	35～39	40～44	45～49	50～54	55～59	60～64	65～69	70～74	75～79	80～84	85～89	90歳以上	不詳	65歳以上(再掲)	70歳以上(再掲)	75歳以上(再掲)
総数	1,530	0	0	1	0	0	1	4	8	13	33	53	109	202	252	295	261	176	87	29	8	6	852	560	300
男	427	0	-	0	0	0	0	2	5	9	24	36	39	62	58	71	58	37	18	6	2	2	192	121	63
女	1,103	0	0	0	0	0	1	3	2	4	9	17	70	140	195	224	202	139	69	23	6	3	660	439	237

傷病	総　数	０～４歳	５～14	15～24	25～34	35～44	45～54	55～64	65～74	75～84	85歳以上	(再掲)65歳以上	(再掲)70歳以上
総　数	27.5	0.2	0.1	0.6	2.0	8.5	26.4	59.3	76.2	61.3	33.6	67.4	62.9
男	22.2	0.3	0.1	0.6	2.8	12.8	30.2	44.7	54.7	47.8	23.0	50.5	47.4
女	32.5	0.2	0.2	0.6	1.2	4.4	22.7	73.2	95.0	70.5	38.5	80.3	73.8

●高脂血症の基準値	米国	欧州	日本	単位(mg/dL)
総コレステロール(TC)	240以上	200以上	220以上
LDL-コレステロール(LDL-C)	160以上	135以上	140以上	Low-Density Lipoprotein悪玉
トリグリセライド(TG)	400以上	200以上	150以上
HDL-コレステロール	35未満	35未満(男) 42未満(女)	40未満

ML	開催日	議題	備考
	2005.01.14	Merck/J&J Mevacor Rx-To-OTC Switch Day 2 ※[審議結果]OTC Switchは否認。　Mevacor Dailyの商品名で販売予定だった20mg製剤のOTCは、20-3で否認。　否認理由は、患者による治療の自己選択が不可、そして長期使用・試験への対応不可。	Mevacor
	2005.01.13	Merck/J&J Mevacor Rx-To-OTC Switch Day 1	Mevacor
	2000.07.14	Pravachol OTC Switch For Cholesterol Reduction ※[審議結果]OTC Switchは否認。
	2000.07.13	Mevacor OTC Switch For Cholesterol Reduction ※[審議結果]OTC Switchは否認。

●AEGR 733(BMS-201038)	Bristol-Myers Squibb(Originator)/Aegerion Pharmaceuticals(Licensee)	米III	Hypercholesterolemia (治療が難しい遺伝性高コレステロール血症の患者の、有望な新しい治療法。　従来の治療法が有効でなく、ハイリスクの状態である、ホモ接合性家族性高コレステロール血症の患者の、悪玉（ LDL ）コレステロール値を51%減少。ミクロゾームトリグリセリド転移蛋白阻害剤)	MTP阻害薬
Atorvastatin/fenofibrate	LifeCycle Pharma(Originator)	米II	Hypercholesterolemia
BTG 511	British Technology Group(Originator)/米BTG(Licensee)	米II	Hypercholesterolemia
DITPA	Titan Pharmaceuticals(Originator)	米II	Hypercholesterolemia (経口甲状腺ホルモン誘導体；強力かつ心拍数増加のないコレステロール低下剤として開発)
Ezetimibe	Schering-Plough(Originator)/Merck & Co(Originator)/Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals(Licensee)	米III	Hypercholesterolemia
★FM VP4	Forbes Medi-Tech(Originator)	米欧II終了	Hypercholesterolemia (コレステロール吸収阻害剤；9%のLDL cholesterol低下、安全性プロフィルは優れる)	CETP阻害剤
●Laropiprant/niacin(MK0524A;CORDAPTIVE)	Merck & Co(Originator)	米申請2007.8.29	Hypercholesterolemia (メルク社では動脈硬化症治療薬と位置づけ)	配合剤see MK0524b
MD 0727	Microbia(Originator)	米II	Hypercholesterolemia (コレステロール吸収阻害剤;強力かつ安全)
●mipomersen sodium(ISIS 301012)	Isis Pharmaceuticals(Originator)	米II	Hypercholesterolaemia (コレステロールを運ぶのに必要なapoB-100の合成を阻害するアンチセンス阻害剤；高心管リスクの脂質低下剤としてブロックバスター期待)	Genzymeが全世界権利
★Pitavastatin	Nissan Chemical Industries(Originator)/Kowa(Licensee)/Daiichi Sankyo Company(Licensee)	米III	Hypercholesterolemia
Raloxifene	Eli Lilly(Originator)	米Clinical	Hypercholesterolemia
■リスト除外(2007.6.4以降)
CDT-fenofibrate	SCOLR	米I	Hypercholesterolaemia
Lipofen(TM)/Fenofibrate	Cipher Pharmaceuticals	米Preregistration	Hypercholesterolaemia
HE 2200	Hollis-Eden Pharmaceuticals	米II	Hypercholesterolaemia
Torcetrapib/atorvastatin	Pfizer	米III中止	Hypercholesterolaemia	大型CETP阻害剤

●Anacetrapib（MK-0859）	Merck & Co(Originator)	米II	Hyperlipidemia 血圧を上昇させることなくHDL-Cを上げ、かつLDLコレステロール（LDL-C）を下げることによって脂質管理を行う	CETP阻害剤
●Choline fenofibrate(ABT-335)	Solvay(Originator)/Abbott Laboratories(Licensee)	米申請	Hyperlipidemia 次世代enofibrate
Dalcetrapib(JTT-705;R1658)	Japan Tobacco(Originator)	米II	Hyperlipidemia	CEPT阻害薬
★Fenofibrate/pravastatin(Pravafen)	Galephar Pharmaceutical Research(Originator)/Sciele Pharma (Scieleが2007.2米加メキシコで独占開発権獲得)	米III	Hyperlipidemia
★Lapaquistat(TAK 475)	Takeda(Originator)武田	米III	Hyperlipidaemia (HMG-CoA還元酵素の下流にある「スクワレン合成酵素」を抑制し、細胞内のコレステロール含量を減らしLDL受容体を up regulation させて、血液からのコレステロール取り込みを図る。)
●Laropiprant/niacin/simvastatin(MK-0524B)	Merck & Co(Originator)	米III	Hyperlipidemia (メルク社では動脈硬化症治療薬と位置づけ) HDLコレステロール（HDL-C）を上昇させ、トリグリセリドを低下させる新しいアプローチを組み合わせた薬物候補。MK-0524Bの新薬承認申請は2008年に予定	配合剤see MK-0524A
MB 07811	Metabasis Therapeutics(Originator)	米I	Hyperlipidemia
MBX 8025	Ortho-McNeil(Originator)/Metabolex(Licensee)	米II	Hyperlipidemia
★Pitavastatin(NK-104)	Nissan Chemical Industries(Originator)/Kowa(Licensee)/米Daiichi Sankyo Company(Licensee)	米III	Hyperlipidemia
RBx 10558	Ranbaxy Laboratories(Originator)	米I	Hyperlipidemia
Rimonabant	sanofi-aventis(Originator)	米III	Hyperlipidemia
●Rosuvastatin/choline fenofibrate	AstraZeneca(Originator)/Abbott Laboratories(Originator)	米III	Hyperlipidemia	Abbottが開発
■リスト除外(2007.6.4以降)
CP 778875	Pfizer	米II中止	Hyperlipidaemia
Docosahexaenoic acid	Martek Biosciences	米Clinical	Hyperlipidaemia
GW 501516	GSK	米II	Hyperlipidaemia (peroxisome proliferator-activator receptor (PPAR) agonist)
L 410198		米Clinical	Hyperlipidaemia
Prasterone		米II	Hyperlipidaemia
QC-BT16		米II	Hyperlipidaemia
RWJ 800025		米I	Hyperlipidaemia
Torcetrapib/atorvastatin	Pfizer	米III中止	Hyperlipidaemia	大型CETP阻害剤
avasimibe	Pfizer	米III中止	Hyperlipidaemia (ACAT inhibitor)
PD-072953 (CI-1027)	Pfizer	米II中止	Hyperlipidaemia
extended-releasr niacin/lovaststin	Kos Pharmaceuticals	米申請中止	Hyperlipidaemia

■リスト除外(2007.6.4以降)
Implitapide(BAY 13-9952,AEGR-427)	Bayer/AEGERION PHARMACEUTICALS, INC	米II	Hypertriglyceridaemia (an inhibitor of microsomal triglyceride transfer protein (MTP), a key enzyme involved in the assembly and release of cholesterol and triglyceride from the liver and intestinal tract.)
Torcetrapib/atorvastatin	Pfizer	米III中止	Hypertriglyceridaemia	大型

KS 01017	Abbott Laboratories(Originator)	米I	Lipid metabolism disorders
R 1664	Roche(Originator)	米I	Lipid metabolism disorders
SLx 4090	Surface Logix(Originator)	米II	Lipid metabolism disorders
Sobetirome	University of California at Los Angeles(Originator)/EndoChem(Originator)	米I	Lipid metabolism disorders
■リスト除外(2007.6.4以降)
Fenofibrate/rosuvastatin calcium - fixed dose combination		米Clinical	Lipid metabolism disorders
GW 501516	GSK	米II	Lipid metabolism disorders (dyslipidemia(peroxisome proliferator-activator receptor[PPAR] delta agonist))
GW 590735	GSK	米II	Lipid metabolism disorders /Dyslipidemia(peroxisome proliferator-activator receptor (PPAR) agonist)
LY 518674	Lilly	米I/II	Lipid metabolism disorders
MK 0354	Merck & Co	米II	Lipid metabolism disorders
Muraglitazar (Pargluva(R))	BMS	米Clinical 中止	Lipid metabolism disorders (インスリン抵抗性を改善するPPARγと中性脂肪を下げるPPARαの両方を働きを期待されたが、PPARγ選択的な経口血糖降下薬塩酸ピオグリタゾン（アクトスR）より死亡及び心血管イベントの増加を理由に治験中止された。)
●Simcor(TM)/(Niacin/simvastatin)旧名KS 01-019	Abbott/Kos Pharmaceuticals→Abbottに買収	米承認2008.2.15	Lipid metabolism disorders
QRX 431		米I	Lipid metabolism disorders

Anacetrapib（MK-0859）	Merck & Co(Originator)	米II	Atherosclerosis	CETP阻害剤
CP 800569	Pfizer(Originator)	米I	Atherosclerosis
●Darapladib(SB-480848)	Human Genome Sciences(Originator)/GlaxoSmithKline(Originator)	米II	Atherosclerosis an inhibitor of Lp-PLA2 (lipoprotein-associated phospholipase A2) for the treatment of atherosclerosis	Lp-PLA2阻害剤
Fibroblast growth factor-2	Novartis(Originator)	米II	Atherosclerosis
GSK 856553	GlaxoSmithKline(Originator)	米I	Atherosclerosis	p38 kinase inhibitor
Irbesartan	sanofi-aventis(Originator)/Bristol-Myers Squibb(Licensee)	米Clinical	Atherosclerosis
K 604	Kowa(Originator)	米I	Atherosclerosis
MK 0859	Merck & Co(Originator)	米II	Atherosclerosis
MK 0633	Merck & Co(Originator)	米II	Atherosclerosis
MK 6213	Merck & Co(Originator)	米I	Atherosclerosis
MK 1903	Merck & Co(Originator)	米I	Atherosclerosis
MLN 1202	Millennium Pharmaceuticals(Originator)	米II	Atherosclerosis
Niacin receptor agonist	Arena Pharmaceuticals(Originator)/Merck & Co(Licensee)	米I	Atherosclerosis
PF 3185043	Pfizer(Originator)	米I	Atherosclerosis
Rifalazil(KRM-1648)	Kaneka(Originator)/ActivBiotics	米II	Atherosclerosis (抗結核剤rifamycin誘導体；ActivBiotics社は、末梢動脈疾患（PAD）に関連する間欠性跛行に対するRifalazilの効果を評価するようにデザインされた2つの第3相試験の1つ・PROVIDENCE-1を開始)
Rilapladib	Human Genome Sciences(Originator)/GlaxoSmithKline(Originator)	米I	Atherosclerosis	Lp-PLA2阻害剤
Rimonabant	sanofi-aventis(Originator)	米III	Atherosclerosis (抗肥満剤として承認)
Succinobucol(AGI-1067)	AtheroGenics(Originator)	米III	Atherosclerosis (&糖尿病P3;抗酸化・抗炎症；プラーク形成上の酸化LDL形成阻害作用)
AGI-1067	Astrazeneca	欧米III中止	Atherosclerosis (Anti.atherogenic)	2007.4 AtheroGenicsとの提携解消
Varespladib(LY315920-Na;S-5920)	Shionogi(Originator)/Eli Lilly(Originator)	米II	Acute lung injury(当初敗血症が主適応) Atherosclerosis	sPLA2阻害剤
VIA 2291	Abbott Laboratories(Originator)/VIA Pharmaceuticals	米II	Atherosclerosis (動脈硬化伸展上重要な炎症仲介物質ロイコトリエンの生合成における重要な酵素・5-LOの阻害剤;急性冠症候群と頚動脈内膜切除術患者を対象にしたVIA-2291の第2相試験)
VT 111	Viron Therapeutics(Originator)	米II	Atherosclerosis (抗血管炎症；動脈硬化のプラーク形成抑制)
■リスト除外(2007.6.4以降)
681323 (p38 kinase inhibitor)	GlaxoSmithKline	米II	Atherosclerosis (also chronic obstructive pulmonary disease -COPD, neuropathic pain & rheumatoid arthritis)	p38 kinase inhibitor
AC 3056	Amylin Pharmaceuticals	米I	Atherosclerosis;atherosclerosis-related cardiovascular disease
APP 018		米I	Atherosclerosis
AtherosclAerosis vaccine	AVANT Immunotherapeutics	米II	Atherosclerosis
Atorvastatin		米Clinical	Atherosclerosis
AZD 2479(AVP-26452)	Astrazeneca/Avanir Pharmaceuticals	米II中止	Atherosclerosis (dyslipidaemia) (reverse cholesterol transport enhancer)	契約2005.7解消2007.3
AZD 6610	Astrazeneca	欧米III中止	dyslipidaemia (PPAR alpha with “partial gamma”)
C 6100		米I	Atherosclerosis
C 6872		米I	Atherosclerosis
C 8834	Merck	米II	Atherosclerosis
CP 778875	Pfizer	米II中止	Atherosclerosis
ET 216	Pfizer	米II	Atherosclerosis	2007H2中止
ET 642	Pfizer	米II	Atherosclerosis	2007H2中止
ETC 1001	Pfizer	米I	Atherosclerosis
ETC 588	Pfizer	米II	Atherosclerosis
Goxalaplatib		米I	Atherosclerosis
GW 501516	GSK	米II	Atherosclerosis Dyslipidemia/(peroxisome proliferator-activator receptor (PPAR) agonist)
GW 590735	GSK	米II	Atherosclerosis Dyslipidemia/(peroxisome proliferator-activator receptor (PPAR) agonist)
LXR 623		米I	Atherosclerosis
LY 518674	Lilly	米II	Atherosclerosis
MK 0354	Merck & Co	米I/II	Atherosclerosis
Motexafin lutetium (Antrin(R) Injection/Lu-Tex)	Pharmacyclics, Inc	米II	Atherosclerosis (a photosensitizer that selectively accumulates in atheromatous plaque where it can be activated by far-red light.)
PF 3052334	Pfizer	米I中止	Atherosclerosis	2007H1中止
PF 3491165	Pfizer	米I中止	Atherosclerosis	2007H1中止
PF 807925	Pfizer	米I中止	Atherosclerosis	2007H1中止
QRX 401		米I	Atherosclerosis
Terutroban sodium		米Clinical	Atherosclerosis
Torcetrapib(CP-529414)	Pfizer	米II中止	Atherosclerosis (CETP阻害剤)リポ蛋白のLDLとHDLの間でコレステロールを交換するCETPを阻害し、HDLコレステロールを増やす薬。血圧が上がり心血管事故が増え、投与群の方が死亡（トルセトラピブRとリピトールRの併用群82例対リピトールR群51例、各群約7500名）が多かったので2006年（平成18年）12月開発が中止された。	大型CETP阻害剤
Zileuton			Atherosclerosis

●AB 335/rosuvastatin calcium - fixed dose combination	Astrazeneca	米III(2009H2申請予定)	dyslipidaemia
AZD4121	Astrazeneca	欧米P2	dyslipidaemia (cholesterol absorption inhibitor)

製品	成分	TC	LDL-C	TG	備考
エラスチーム錠[製造販売元／エーザイ株式会社]Elaszym	エラスターゼES
シンレスタール錠、細粒50%[製造販売元／第一製薬株式会社]Sinlestal	プロブコール	15-19%		20%
エパデールカプセル300[製造販売元／持田製薬株式会社]	イコサペント酸エチル	3-6%		14-20%
コレキサミン錠[輸入販売元／杏林製薬株式会社]CHOLEXAMIN	ニコモール	5-10%
コレバイン錠500mg／コレバインミニ83％ [製造販売元／三菱ウェルファーマ株式会社]	コレスチミド	12%	21.9%

ベザトールＳＲ錠100mg,200mg [製造販売元／キッセイ薬品工業株式会社エフ・ホフマン・ラ・ロシュ社提携品]BEZATOL SR	ベザフィブラート徐放錠	11-19%	12-21%	30-57%
トライコアカプセル67mg,100mg[製造販売元／大正薬品工業株式会社販売／帝人ファーマ株式会社提携／LaboratoiresFOURNIERS.A.]Tricor	フェノフィブラート（微粉化したもの）	9-22%	17-29%	33-54%
リピディルカプセル67,100[製造販売元／あすか製薬株式会社販売／武田薬品工業株式会社提携／LaboratoiresFOURNIERS.A.(France)]LIPIDIL	フェノフィブラート（微粉化したもの）	9-22%	17-29%	33-54%
リポクリン錠200／リポクリン細粒 [製造販売元／大日本住友製薬株式会社]Lipoclin	クリノフィブラート	10-13%		25-35%

クレストール錠2.5mg,5mg[発売／塩野義製薬株式会社製造販売元／アストラゼネカ株式会社]	ロスバスタチン	32-40%	45-58%	17-24%
メバロチン錠5,10／メバロチン細粒0.5％,1%[製造販売元／三共株式会社]MEVALOTIN	プラバスタチンナトリウム
リバロ錠1mg,2mg[製造販売元／興和株式会社販売元／三共株式会社提携／日産化学工業株式会社]LIVALO	ピタバスタチンカルシウム	28%	40%
リピトール錠5mg,10mg[製造販売／アステラス製薬株式会社販売提携／ファイザー株式会社]Lipitor	アトルバスタチン	25-34%	32.0-49.5%	12.0-19.7%
リポバス錠５,１０,２０[製造販売元／萬有製薬株式会社]LIPOVAS	シンバスタチン
ローコール錠10mg,20mg,30mg[製造販売／ノバルティスファーマ株式会社]LOCHOL	フルバスタチンナトリウム

	介入方法	タイプ	期間	対象人数 (実薬/プラセボ)	コレステロール	冠疾患死R.R	実数 (実薬/プラセボ)	全死 R.R	実数 (実薬/プラセボ)	発表年
食事
Olso diet	食事療法/ コントロール	S.U	5年	206/206	－14.4%	0.74	37/50	0.75	41/55	1970
MRFIT	食事療法/ コントロール	P.M	6.5年	6,428/6,438	－2%	0.93	115/124	1.02	265/260	1982
WHOcoll	食事療法/ コントロール	P.M	5.5年	24,615/25,169	－1.0%	0.95	428/398	0.99	1,325/1,186	1986
Minnesota	食事療法/ コントロール	P.U	1.0年	4,541/4,516	－13.8%	1.12	61/54	1.08	269/248	1989
STARS	食事療法/ コントロール	S.U	3年	30/30	－11.1%		1/3		1/3	1992
スタチン
4S	Simva/pl	S.U	5.4年	2,221/2,223	－26%	0.59	111/189	0.71	182/256	1994
MAAS	Simva/pl	S.U	4年	193/188	－22.7%		4/5		4/11	1994
WOSCOPS	Prava/pl	P.U	4.9年	3,302/3,293	－20%	0.73	38/52	0.78	106/136	1996
KAPS	Prava/pl	S.U	3年	224/223	－20.1%		0/2		34	1996
CARE	Prava/pl	S.U	5年	2,081/2,078	－20%	0.81	96/116	0.92	180/196	1996
LIPID	Prava/pl	S.U	6.1年	4,512/4,502	－25%	0.76	287/373	0.78	498/633	1998
フィブラート
CDP	Clof/pl	S.U	6.2年	1,103/2,789	－6.8%	0.85	195/583	0.98	281/723	1975
WHO	Clof/pl	P.U	5.3年	5,331/5,296	－9.0%	1.17	91/77	2.57	236/91	1978
Helsinki	Gemf/pl	P.U	5年	2,051/2,030	－10.1%	0.74	14/19	1.01	44/43	1957
BECAIT	Bezaf/pl	S.U	5年	42/39	－8.4%		2/0		2/0	1996
レジン
LRC-CPPT	レジン/pl	P.U	7.4年	1,906/1,900	－8.5%	0.79	30/38	0.96	68/71	1984
STARS	レジン/Diet	S.U	3年	30/30	－23.8%		0/3		0/3	1992
ニコチン酸
VA drug	ナイアシン/pl	S.U	3.2年	70/143	－13.2%	1.02	71/23	1.0	81/27	1968
CDP	ナイアシン/pl	S.U	6.2年	1,119/2,789	－8.2%		203/583		273/723	1975
S：二次予防，P：一次予防，U：一施設研究，M：多施設共同研究

薬剤名	対象疾患	ステージ	試験の名称	概要 (期間・規模・結果)	備考
フェノフィブラート	糖尿病網膜症		「FIELD」 (Fenofibrate Intervention＆Event Lowering in Diabetes)	9795例の2型糖尿病患者を対象に5年間にわたり高脂血症治療剤リピディル(R)/トライコア(R)（微粉化フェノフィブラート）を投与することで患者の血清脂質を是正することにより、非致死性心筋梗塞や総心血管イベントなどの心血管障害や、さらに、2型糖尿病に特有の合併症である糖尿病網膜症や糖尿病腎症といった細小血管障害の進展が有意に抑制されることが証明されました。・糖尿病性眼疾患に対する最初のレーザー治療の必要性を有意に31%（p = 0.0002）低下させました。その中でも、失明の主な原因である黄斑症について31%（p = 0.002）、増殖網膜症については30%（p=0.015）、それぞれ低下させました。・網膜症の既往歴のある患者における病態の進行を79％（p=0.004）低下させました。	第80回米国心臓協会(AHA)2007年11月6日
アトルバスタチン	高血圧		ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial- Lipid Lowering Arm)	高血圧に加えて複数の心血管危険因子を有し、冠動脈疾患の既往がない患者１万人を対象として開始され、有効な降圧療法にリピトール(R)（一般名：アトルバスタチンカルシウム）錠を早期から併用することより、致死的・非致死的心臓発作の36％有意な相対リスク低下が5年間持続したことが、最近の解析により明らかとなりました。	European Heart Journal January 5, 2008
アトルバスタチン	心血管疾患、心臓発作または血管再建術		PharMetrics Patient-Centric Database	米国におけるマネージドケアの医療費請求に関する大規模なデータベースを用いた観察研究を行った結果、循環器疾患の既往がなく新規にスタチン製剤の服用を開始した患者について、リピトール(R)（一般名：アトルバスタチンカルシウム）錠を服用した患者は、シンバスタチンを服用した患者に比べて心血管疾患、心臓発作または血管再建術（心臓手術の1種）発症の相対リスクが有意に12％低いことが明らかとなりました。 2003年1月から2005年9月までにスタチン治療を開始し、米国の医療保険に登録された心血管疾患の既往がない患者219,631人に関する請求内容を調査しました（168,973人がリピトールR1日10mgまたは20mg、50,658人がシンバスタチン1日20mgまたは40mgの投与を受けました）。	Clinical Therapeutics Journal 2008.1
アトルバスタチン＋アムロジピン	冠動脈疾患および慢性安定狭心症の		DUAAL試験 (Double-Blind Atorvastatin Amlodipine)	ファイザー社は、慢性安定狭心症（胸痛）の患者さんにおいて、リピトール（一般名：アトルバスタチンカルシウム）80mgが心筋虚血（心臓への血液供給と酸素が不十分な状態）に対する想定以上に強力な減少効果を示したと、2008年4月7日米国心臓病学会（ACC）年次総会で発表した。リピトールは、試験開始より第18週目までの虚血性の心臓発作数を平均70％近く減らし、心臓発作の総持続時間を60％以上減らしました。また、こうした効果を試験の最終週である第26週まで維持しました。リピトール治療群に割付けられた患者の60％は、すべての虚血性の心臓発作が試験終了まで全くありませんでした。その結果、狭心症の発作が実質的に減少し、ニトログリセリン治療の必要性も大きく減少しました。 DUAAL試験は、無作為化・二重盲検・多国間試験であり、リピトール（n=103）とノルバスク（一般名：ベシル酸アムロジピン）（n=104）およびそれらの併用（n=104）を、冠動脈疾患および慢性安定狭心症の患者さんにおいて比較しました。
クレストール(R)（ロスバスタチン）	アテローム性動脈硬化		ASTEROID	2006年3月に発表されたASTEROID試験でクレストール(R)はスタチンとして世界で初めて冠動脈疾患患者の冠動脈内に形成されたアテローム性動脈硬化の退縮効果を示しました。これは血管内超音波法（IVUS）により評価したデータに基づくものでしたが、今回さらに、同試験で得られたQCAデータを解析した結果、冠動脈疾患患者507例を対象に24カ月間クレストール(R)40mgを投与し、LDL-C値を70 mg/dL以下まで低下、HDL-C値を有意に上昇させることで、血管径の狭窄率が低下、最小血管径の改善が認められました。これにより、スタチン単剤療法としては初めて大規模臨床試験でQCAデータに基づくアテローム性動脈硬化の退縮効果が示されたことになります。・ 90%以上の患者においてアテローム性動脈硬化の進展抑制又は退縮が見られた。（%DS又はMLDによる評価）	第57回米国心臓病学会（ACC）年次学術集会2008.3.31
クレストール(R)（ロスバスタチン）	心血管疾患		JUPITER(Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin)	JUPITERはGALAXY(6.4万人)からの研究で２６ヵ国1200施設15,000人以上の試験でプラセボ対比で心血管疾患の罹患率・死亡率の減少というベネフィットを明確に証明した。 JUPITER was designed to determine if treating patients with no evidence of pre-existing cardiovascular disease and low to normal LDL-C but elevated C-reactive protein (CRP) with CRESTOR 20mg once daily would reduce major cardiovascular events. CRP is a recognized marker of inflammation and is associated with an increased risk of atherosclerotic cardiovascular events.	目的達成のため2008.3.29中止

製品・会社	現況	戦略	後継製品	備考
リポバス錠５,１０,２０[萬有製薬](シンバスタチン)Zocor [Merck]	[5]1991年12月[10,20]2002年6月。　コレステロール低下剤ZOCORの2006年度通年の売上は、前年同期比36%減の28億ドル。米国におけるMerck & Co.のZOCORの独占販売権は2006年6月23日に満期終了。　2007年売上予測$0.6-0.7 billion	大規模臨床研究「J-LIT」のサブ解析（血圧と脳・心血管系疾患発症の関連）糖尿病を合併した高脂血症患者では、血圧管理をより厳格にする必要性	VytorinおよびMK-0524B	日本GE24社
ゼチーア錠10mg[製造販売元／シェリング・プラウ株式会社] ゼチーア錠10mg[販売元／バイエル薬品株式会社製造販売元／シェリング・プラウ株式会社]発売2007年6月 Zetia [MSP][ezetimibe] Vytorin [MSP][ezetimibe/simvastatin]	米国発売=2002.11;世界70ヵ国;Merck & Co.とシェリング・プラウ社との合弁、コレステロール吸収阻害剤ZETIAとVYTORINの2006年全世界での売上の合計は前年同期比60％増の39億ドル。	Vytorin is the only single tablet cholesterol treatment to provide LDL cholesterol lowering through the dual inhibition of cholesterol production and absorption.; 2006.6国際動脈硬化学会で２つの臨床試験でLDL cholesterol低下作用でクレストールに優ると発表
クレストール錠2.5mg,5mg[製造販売元／アストラゼネカ株式会社](ロスバスタチン)	発売 2005年4月	●PRIME(8,795例)クレストールPMSで開始用量である本剤2.5ｍｇ投与により､LDL-コレステロール（以下LDL-C）約40％低下､HDL-コレステロール（以下HDL-C）5.6％上昇と優れた結果が示された。 ●ASTEROID 試験によりアテローム性動脈硬化の大幅な退縮により、動脈病変部位の改善が示唆され、クレストールが動脈のリモデリングに効果があることを示す。さらに、ORION 試験から得られたデータは、高用量／低用量のロスバスタチンがプラークの性状に影響を与える可能性があることを示しています。
メバロチン錠5,10／メバロチン細粒0.5％,1%[製造販売元／第一三共株式会社](プラバスタチンナトリウム)	発売[錠5,細粒0.5%]1989年10月 [錠10,細粒1%]1991年12月；日本でもGEが出現。 ●米国では占販売期間が2006年4月20日に終了することに伴ない、BMSはワトソン社（Watson Pharmaceuticals Inc.）との間で米国内でプラバコールの後発品を販売することを認めることで合意。	特になし ●大規模臨床試験 MEGA Study(高脂血症患者約8,000名)・冠動脈疾患の発症を33%有意に抑制しました（ｐ＝0.010）。その中でも、心筋梗塞の発症を48%有意に抑制しました（ｐ＝0.03）。・冠動脈疾患に脳梗塞を加えた動脈硬化性疾患を30%有意に抑制しました（ｐ＝0.005）・総死亡を28%抑制しました（ｐ＝0.055）。	後継品はない。(Welchol,リバロあり)	日本GE30社
リバロ錠1mg,2mg[製造販売元／興和株式会社販売元／第一三共株式会社提携／日産化学工業株式会社](ピタバスタチンカルシウム)	2003年9月
リピトール錠5mg,10mg[製造販売／アステラス製薬株式会社販売提携／ファイザー株式会社]Lipitor(アトルバスタチン)	2000年5月。　世界売上高は2006年度+5%増の$12.9 billion。　しかし米国ではpravastatin (Pravachol)が2006.4、simvastatin (Zocor)が2006.6にジェネリックが発売され影響が出始めた。	※アトルバスタチン(リピトール)の重要な新展開-米国に次ぎ欧州において新たに心臓発作、脳卒中発症予防の適応症取得[2006.6.20]※リピトール心疾患患者を対象に新たに5つの適応症をFDAが承認[2007.3.15]。　ジェネリック出現に対してIn October 2006, we launched a new advertising campaign for Lipitor that highlights its strong benefit profile, particularly its benefit in reducing the risk of heart attack and stroke in patients with multiple risk factors for heart disease. ・アステラス製薬は中期計画でシェア５０％を目標。	特になし
リピディルカプセル75,100[発売元／科研製薬株式会社製造販売元／あすか製薬株式会社提携／LaboratoiresFOURNIERS.A.(France) ] (微粉化フェノフィブラートカプセル)		大規模臨床試験FIELD[あすか製薬株式会社、科研製薬株式会社、帝人ファーマ株式会社] - 関連記事 ○ リピディル（高脂血症薬）の育成：エビデンスの確立 2005年11月発表（ｵｰｽﾄﾗﾘｱ、ﾌｨﾝﾗﾝﾄﾞ他）大規模臨床試験「ＦＩＥＬＤ」・Ⅱ型糖尿病10,000例 ↓ 2007年上期発表予定　ＦＩＥＬＤサブ解析　・メタボリックシンドロームへの効果 ↓ 2010年発表予定（アメリカ、カナダ）大規模臨床試験「ＡＣＣＯＲＤ」・スタチンとの併用による有用性の確認（約6,000例）		GEなし
リピディルカプセル75,100[製造販売元／あすか製薬株式会社販売／武田薬品工業株式会社提携／LaboratoiresFOURNIERS.A.(France) ] (微粉化フェノフィブラートカプセル)				GEなし
ベザトールＳＲ錠100mg,200mg[製造販売元／キッセイ薬品工業株式会社エフ・ホフマン・ラ・ロシュ社提携品] (ベザフィブラート徐放錠)				日本GE15社
ベザリップ錠100mg,200mg[製造販売元／中外製薬株式会社] (ベザフィブラート徐放錠)				日本GE15社
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Name	Application	Date REMS Approved	REMS Components(All REMS include timetable for assessment)
Trilipix (fenofibric acid) Delayed-Release Capsules[pdf]	NDA 22-224	12/15/2008	medication guide

Appl No	TE Code	RLD	Active Ingredient	Dosage Form; Route	Strength	Proprietary Name	Applicant	承認日	特許	先発権
022224		Yes	CHOLINE FENOFIBRATE	CAPSULE, DELAYED RELEASE; ORAL	EQ 45MG,135MG FENOFIBRIC ACID	TRILIPIX	ABBOTT LABS	Dec 15, 2008	2025	2011
021612		No	FENOFIBRATE	CAPSULE; ORAL	50MG,100MG,150MG	LIPOFEN	CIPHER	Jan 11, 2006	2015	-
075868	AB	No	FENOFIBRATE	CAPSULE; ORAL	67MG,134MG,200MG	FENOFIBRATE (MICRONIZED)	IMPAX LABS	Oct 27, 2003	-	-
021695		No	FENOFIBRATE	CAPSULE; ORAL	43MG,130MG	ANTARA (MICRONIZED)	OSCIENT	Nov 30, 2004	2020	2008
075753	AB	No	FENOFIBRATE	CAPSULE; ORAL	67MG,134MG,200MG	FENOFIBRATE (MICRONIZED)	TEVA	Apr 9, 2002[134MG,200MG] Sep 3, 2002[67MG]	-	-
021656		No	FENOFIBRATE	TABLET; ORAL	48MG,145MG	TRICOR	ABBOTT	Nov 5, 2004	2011-2020	-
076509	AB	No	FENOFIBRATE	TABLET; ORAL	54MG,160MG	FENOFIBRATE	IMPAX LABS	Mar 26, 2008	-	-
076635	AB	No	FENOFIBRATE	TABLET; ORAL	54MG,107MG,160MG	FENOFIBRATE	RANBAXY	Oct 31, 2005	-	-
022118		No	FENOFIBRATE	TABLET; ORAL	40MG,120MG	FENOGLIDE	SCIELE PHARMA INC	Aug 10, 2007	-	-
021350		No	FENOFIBRATE	TABLET; ORAL	50MG,160MG	TRIGLIDE	SKYEPHARMA AG	May 7, 2005	2021	-
076433	AB	No	FENOFIBRATE	TABLET; ORAL	54MG,160MG	FENOFIBRATE	TEVA	May 13, 2005	-	-

(Euro milllion)	Market	2008	2007	2006	2005	2004	2003	2002	2001	2000
TriCor/Lipanthyl	Global	511(+18)	433(+5)	413(+123)[16%]	185(-)[8%]						[fenofibrate]発売2004.7;Fournier製品
【2008】Sales in cardiometabolics improved by 12% in EUR. Earnings from fenofibrate (TrilipixTM, TriCorR, LipanthylR) amounted to EUR 511 million, up by 18% (+24% at constant exchange rates). In the United States, sales of TriCorR 145mg NFE and TrilipixTM (USD 1,341 million) recorded by Abbott improved by 10% in 2008 and 16% in the fourth quarter. It should be noted that the approval of TrilipixTM at mid-December generated revenues of EUR 39 million as a result of sales in the United States among others in order to fill the distribution network. Outside the United States, sales of fenofibrate were sharply up in other countries such as Australia, Turkey, Romania and Italy.

ML	NDA Number	Generic Name	Trade Name	Dosage Form	Applicant	分類	Approval Date
●NME Approved in Calendar Year 2002
1151	21-445	Ezetimibe	Zetia	Tablet	MSP Singapore	1S	10-25-02

ML	NDA NUMBER	DRUG NAME	GENERIC NAME	APPLICANT/ SPONSOR	CT	TC	APPROVAL DATE
●NDA APPROVALS FOR CALENDAR YEAR 2002
1151	21445	Zetia	Ezetimibe	MSP Singapore	1	S	25-Oct-02

Zetia(R)
Brand Name:	Zetia(R)
Active Ingredient:	ezetimibe
Strength(s):	10 mg
Dosage Form(s):	Tablet
Company Name:	Merck.Schering-Plough Pharmaceuticals
Availability:	Prescription only
*Date Approved by the FDA:	October 25, 2002
*Approval by FDA does not mean that the drug is available for consumers at this time.

販売名	承認取得者名	一般名	審査報告書	申請資料概要	承認年月又は報告年月	部会審議／報告の別
リバロ錠1mg、リバロ錠2mg	興和（株）	ピタバスタチンカルシウム	表示	表示	平成15年7月	部会審議

(百万円)	11/3予想	2010/3	2009/3	2008/3	2007/3	2006/3	2005/3	2004/3	2003/3	2002/3	2001/3	00/3	発売成分
メバロチン(連結計)[S]	44,000(-20.0)	55,000(-9.6)	60,800(-20.5)	76,500(-18.3)	93,500(-34.7)	143,200(-14.1)	166,100	205,400	182,200	178,600	175,100(-5.6%)	185,500	[pravastatin]高脂血症
(国内)	37,000(-19.9)	46,200(-8.9)	50,700(-17.6)	61,600(-9.1)	67,800(-9.9)	75,237(-8.8)	82,509	101,800	110,700	118,100	121,400(-5.7)	128,800
(欧米)	-	予2,500(-37.0)	4,000(-40.7)	6,700(+11.5)	6,000(+9.1)	5,509	10,490	8,500	7,300	5,000
(輸出)	-	予2,000(-37.0)	3,200(-36.6)	5,000(-73.46)	19,800(-68.4)	62,500 旧64,511(-16.2)	77,056	98,300	65,800	57,000	53,700(-5.1)	56,600
アジア・中南米子会社	-	予3,500(+17.9)	3,000(-7.2)	3,200	-
その他子会社/輸出等	7,000(-20.6)	8,800(-12.8)

Approval Date	Drug Name	Brand Name	ANDA Number	Applicant
12/17/01	LOVASTATIN TABLETS, USP 10 MG, 20 MG, AND 40 MG	MEVACOR TABLETS	75-300	GENEVA PHARMACEUTICALS, INC.

ML	NDA NUMBER	DRUG NAME	GENERIC NAME	APPLICANT/ SPONSOR	CT	TC	APPROVAL DATE
●NDA APPROVALS FOR CALENDAR YEAR 2002
1151	21-316	Altocor	Lovastatin	Aura Labs	3	S	26-Jun-02
●NDA Approvals for Calendar Year 2001
1151	21-249	Advicor	Lovastatin and Niacin	Kos	4	S	17-Dec-01**