MLリソース：ハンチントン病

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■個別製品収録

[1304]●テトラベナジンtetrabanazine（Xenazine[TM] 25 [Cambridge Labs]）

　日本語版註）テトラベナジンtetrabanazine（Xenazine[TM] 25 [Cambridge Labs]）
　【別名】　【開発元】Roche[SZ]で創製開発販売。その後Cambridge Labsが1996年にRocheから全権買収　 [DBR_ID]39612-1240
　【化学名】2H-Benzo(a)quinolizin-2-one, 1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-; CAS=58-46-8(TETRABENAZINE)
　【承認】FDA申請=2005.4.26[Prestwick Pharmaceuticals, Inc]、FDA承認=2008.8.15[Biovail America]、発売2008.12.1(販売Ovation Pharmaceuticals) ;　【製剤】１錠中tetrabanazine 12.5mg or 25mg　【適応】the treatment of chorea associated with Huntington's disease　【用法用量】初回量は１日１回朝12.5mg。１週後に１日25mgに増量。単回投与の最大量は25mg。　１日37.5mg-50mgの場合、３回に分服。　１日50mg以上はCYP2D6遺伝子多型解析を行う。

　【作用】中枢作用はレセルピンに類似。　しかしレセルピンは末梢作用がより弱く、短時間作用の点が異なる。a synthetic benzoquinolizine derivative。　脳・神経疾患に伴う運動障害をコントロールする。　【特徴】
　【EU】世界で英国が最初にNitoman[Roche]として1971年に発売。その後Cambridge Labsが1996年にRocheから全権買収。　仏はOPi SAが2005.11承認、2006.8発売。　独はTemmler Pharmaが2007.1.19承認、2007.3発売。　尚南アフリカとニュージーランド(AFT Pharmaceuticals社)ではXenazineで販売。スペインはUCB社が販売。UCBとは他にポルトガルもライセンス。　尚最近ライセンス契約を締結したのは、フィンランドはMediFront社に、台湾はGiddi Pharma社。カナダはBiovail Corporationにより販売予定。理由は米国提携先のPrestwick PharmaceuticalsがBiovailに買収されたため。　全てCambridge Labsからライセンス。
【適応～英国】1)Movement disorders associated with organic central nervous system conditions, e.g. Huntington's chorea, hemiballismus and senile chorea. 2)Xenazine[TM]25 is also indicated for the treatment of moderate to severe tardive dyskinesia, which is disabling and/or socially embarrassing　【用法用量～英国】成人の場合初回量は１日３回25mgずつ。３－４日毎に１日25mg増量可。最大１日200mg。　Tardive Dyskinesiaには、初回１日12.5mgから開始。
　【製剤～英国】１錠中25mg Tetrabenazine　【添付文書～英国】Xenazine[TM] 25
　【日本】未開発(数十年前に武田薬品が向精神薬として販売)　【その他】本剤Huntington's diseaseハンチントン病、dystoniaジストニー(失調症：組織における緊張亢進または緊張低下状態)、hemiballismus(片側バリスム=不随意痙攣)、Tourette's syndrome(チック障害)、 myoclonus (ミクローヌス＝筋間代)、senile chorea(老年（老人）舞踏病)を含む広範囲な消耗性症状の適応でライセンスされている



【日本語版コメント1304～テトラベナジン】
ハンチントン病(旧ハンチントン舞踏病)は舞踏様運動と進行性知能低下とを特徴とする常染色体優性遺伝疾患で，通常は中年期（35～50歳）に発症する。　日本では特定疾患に指定され医療受給者は2007年度728人で、我が国の有病率は人口10万人あたり0.5人で、欧米の約1/10。　これまで治療薬がなかった。
今回評価したtetrabanazineは約50年前に向精神薬として開発発売されたが、効果が乏しく国際的に販売中止されていたものをケンブリッジ社がハンチントン病治療薬として再開発したもの。ハンチントン病の唯一の治療薬。 


【市場】

【開発中の新薬】
●「治験」ホームページ[厚生労働省]
  - 開発中の新薬[＜情報提供：日本製薬工業協会＞]
  会社別開発中新薬一覧。　検索機能なし。６８社から情報提供



治験薬記号(一般名)
 および剤型 		予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名		開発段階その他


国内海外 (地域) 




●New Medicines in Development[米製薬協]
http://www.phrma.org/newmedicines/ ;検索
Huntington's Chorea
Huntington's Disease
いずれも該当なし。
Tradive Dyskinesia分類なし
Dyskinesiaは、Talampanel　P2のみ。



【解説資料】
(舞踏運動)
ハンチントン病（HD）は、脳内の線条体と呼ばれる部分にある細胞が失われることによっ
て、症状が引き起こされる疾患です。通常は中年期（35歳から50歳）の間に発症し、症状
は次第に進んでいきます。

●治療法
　遺伝性疾患であり、病勢を止める治療法はまだ開発されていない。舞踏運動に対しては
ハロペリドール、パーフェナジンなどが有効であり、これらの抗精神病薬は精神症状にも有効である。

※ハンチントン舞踏病　→ハンチントン病 ヘ名称変更
特定疾患治療研究事業の 実務上の取り扱いについて[2002.6.3]

●メルクマニュアル第17版日本語版
ハンチントン病


●General Practice Notebook - Huntington’s chorea section.
 -� a UK medical encyclopedia on the world wide web.Last accessed 29/9/04.




【データ】
●難病情報センター
 - [診断 治療指針]ハンチントン病
 - 特定疾患医療受給者証交付件数一覧
    - H19年度　728人



●患者調査



疾病分類名　　(単位：千人)1999年度2002年度2005年度


■神経系の疾患(G00-G99)()()()


●錐体外路障害及び異常運動(Ｇ20－Ｇ26)(158)(160)


Ｇ20　　パーキンソン病(141)(145)


　G20　　　パーキンソン病141145


Ｇ21　　続発性パーキンソン症候群(4)(3)


　G210　　悪性症候群00


　G211　　その他の薬物誘発性続発性パーキンソン症候群31


　G212　　その他の外因による続発性パーキンソン症候群--


　G213　　脳炎後パーキンソン症候群00


　G218　　その他の続発性パーキンソン症候群11


　G219　　続発性パーキンソン症候群，詳細不明01


Ｇ22* 　他に分類される疾患におけるパーキンソン症候群(-)(-)


Ｇ23　　基底核のその他の変性疾患(1)(2)


　G230　　ハラーフォルデン・シュパッツ病-0


　G231　　進行性核上性（眼筋）麻痺［スチール・リチャードソン・オルツェウスキー病]11


　G232　　線条体黒質変性（症）00


　G238　　基底核のその他の明示された変性疾患00


　G239　　基底核の変性疾患，詳細不明01


Ｇ24　　ジストニー(3)(4)


　G240　　薬物誘発性ジストニー--


　G241　　特発性家族性ジストニー00


　G242　　特発性非家族性ジストニー--


　G243　　けい性斜頚11


　G244　　特発性口顔面ジストニー00


　G245　　眼瞼けいれん12


　G248　　その他のジストニー00


　G249　　ジストニー，詳細不明11


Ｇ25　　その他の錐体外路障害及び異常運動(9)(6)


　G250　　本態性振戦96


　G251　　薬物誘発性振戦--


　G252　　その他の明示された型の振戦-0


　G253　　ミオクローヌス00


　G254　　薬物誘発性舞踏病--


　G255　　その他の舞踏病00


　G256　　薬物誘発性チックおよびその他の器質的原因によるチック--


　G258　　その他の明示された錐体外路障害および異常運動00


　G259　　錐体外路障害および異常運動，詳細不明0-









【臨床ガイドライン】
WFN/IHA発症前遺伝子診断についてのガイドライン全文訳
World Federation of Neurology /International Huntington Association,1994
Journal of Medical Genetics (1994;31:555-559)
Neurology (1994;44:1533-1536)
武藤香織　訳

The Maudsley 2005 Prescribing Guidelines 8th Edition




【総説記事・文献】



【ニュース・トピックス】



【リンク・リソース】
[Medlineplus]Huntington's Disease
[NLM]Genetics Home Reference:  Huntington disease



【主要サイト】
日本ハンチントン病ネットワーク
 - 390-8621 長野県松本市旭3-1-1　信州大学医学部保健学科武藤研究室内　JHDN事務局宛
　e-mail: jhdn@mbd.nifty.com; 　FAX: 0263-37-2369

Huntington's Disease Society of America[HDSA]

Hereditary Disease Foundation[HDF] -http://www.hdfoundation.org/
 - 遺伝性疾患財団。1968年 Dr.Milton Wexlerにより設立。同博士の妻と３人の兄弟が
ハンチントン舞踏病に犯された。　ハンチントン舞踏病の国際会議開催、研究支援など
 - Hereditary Disease Foundation Symposium[2004.8.12-15]
 - Tetrabenazineを最新療法として紹介
HD Blog　-http://www.huntingtons.info/
 - Huntington's Disease News & Commentary
The Huntington's Disease Association[UK]
 - 関連団体
International Huntington Association 
 - http://www.huntington-assoc.com/　



●解説


■ハンチントン病/Huntington' diseases
●概要

ハンチントン舞踏病；慢性進行性舞踏病；遺伝性舞踏病）
舞踏様運動と進行性知能低下とを特徴とする常染色体優性遺伝疾患で，通常は中年期（35～50歳）に発症する。

常染色体優性遺伝様式をとり、舞踏病運動を主体とする不随意運動と精神症状、認知症を主症状とする慢性進行性神経変性疾患である。浸透率は100％とされる。主として成人に発症するが、発症年齢は小児から老齢期にまで分布する。病因遺伝子産物はhuntingtinとよばれ、第４染色体短腕4ｐ16.3のIT15(interesting transcript 15)領域にあり、不安定な三塩基配列CAGの異常伸長を有する、CAGはエクソンの中にあってグルタミンをコードし、グルタミンが異常に長く繰り返し発現する疾患群をポリグルタミン病と呼ぶ、ハンチントン病はポリグルタミン病の代表的疾患の一つである。臨床症状とhuntingtinのCAGリピート数との間には、関連があることが知られており、リピート数が多いほうが若年に発症し、かつ重篤である。罹病期間は一般に10～20年である。

●分類



●疫学

厚生省特定疾患受給者証から調査した我が国の有病率は、人口10万人あたり0.5人で、欧米の約1/10である。
約10％の症例は20歳以下で発症し、若年型ハンチントン病と呼ぶ。

●症状

症候は潜行的に発症する。痴呆または，無関心や過敏性から完全な双極性または精神分裂病様疾患まで広範にわたる精神障害が運動障害に先行したり，その経過中に発症する。無快感症または反社会的行動が最初の行動症状のことがある。運動系症状としては，はじくような四肢の動き，浮くような軽い足取り，動作維持困難（挺舌などの動作を持続できない），しかめ面，運動失調，ジストニアがある。
　本症は絶えず進行的に経過する。患者は最終的には，肉体的にも精神的にも自己管理ができなくなる。歩行不能，嚥下困難，高度の痴呆に陥る。末期には，ほとんどの患者が特殊施設へ収容されることになる。したがって，人生の終末看護について早期に話し合っておくことが重要である。

多くの症例で舞踏運動を中心とする不随意運動、精神症状を様々な程度で認める。臨床像は家系内でも一定ではない。発症早期には巧緻運動障害と軽微な不随意運動、遂行運動の障害、うつ状態もしくは易刺激性などを認めるのみである。やや進行すると舞踏運動が明らかとなり、随意運動も障害される。不随意運動はジストニアやアテトーゼ、ミオクローヌス、振戦であることもある。さらに進行すると構音、構語障害が目立つようになり、人格の障害や認知障害が明らかとなる。最終的には日常生活全てに要介助、次いで失外套状態となる。

１）舞踏運動など不随意運動および随意運動症状：

舞踏運動などの不随意運動は、随意運動や精神的緊張により誘発、増悪する傾向がある。発症早期には不随意運動は神経質な印象や“くせ”とみなされることも少なくない。四肢の舞踏運動と同時に、口唇を中心とした歪め運動grimaceが見られることが多い。病像の増悪に伴い、舞踏運動が明らかとなる。舌および、口唇にも舞踏運動はみられ、これにより嚥下運動、構音、構語が障害される。進行すると不随意運動は強くなるが、末期には目立たなくなることも少なくない。深部反射は1/3の症例で亢進する。

２）精神症状、認知障害：

中核症状は人格の変化と認知障害である。人格の変化はより早期に認められる。感情面では情動の不安定さ、短気、易刺激性、不機嫌さが目立ち、精神面での抑制困難とされる。若年型でより著しい、バランスを欠き、社会的良識を欠いた行動を示すこともある。その他、易疲労性、不眠、うつ状態も頻度の高い症状である。自殺企図も少なくなく、発症早期に見られることが多く、注意が必要である。進行期には頻度は低いがけいれん発作を示すこともある。

知的機能低下については記銘力低下、判断力低下、学習機能低下などを主体とする。思考の柔軟性、思考の構築障害、注意力の低下、論理性の低下もみられる。病状が進行すると、失外套状態となる。

３）若年型ハンチントン病：

20歳以下で発症した群を若年型ハンチントン病、別名Westphal variantと称する。成人期以降に発症する群よりも、臨床像が多彩で精神症状としてけいれん発作、知的機能障害が目立ち、不随意運動では舞踏運動の他に振戦、ミオクローヌス、ジストニアを示し、筋トーヌスは固縮を示す症例の頻度が高い。構語障害も著明で、次第にmutismを呈する。けいれん発作は1/3の症例で認められる。固縮型は若年型の1/3を占める。

●原因

ハンチントン病の遺伝子（IT-15）は，染色体4の短腕の先端に位置している。遺伝子突然変異はコード化領域に生じ，不安定な伸長トリヌクレオチド反復（シトシン-アデノシン-グアノシン）を引き起こし，伸長したグルタミン酸配列をもった蛋白が生じる。この蛋白（ハンチンチンと呼ばれる）の正常および異常な機能は不明である。異常ハンチンチン蛋白は，遺伝子導入マウスのニューロン核に蓄積するようにみえるが，この蓄積とニューロン死の因果関係は不明である。

ハンチントン病はポリグルタミン病の一つである。第４染色体短腕4ｐ16.3のIT15(interesting transcript 15)領域の不安定な三塩基配列CAGの異常伸長が病因遺伝子である。遺伝子産物であるhuntingtinのCAG繰り返し回数は健常人では12～30回であるが、HD発症者では36～121回に伸長している。繰り返し数と臨床像との関係では、繰り返し数が多いほど発症年齢が若く、かつ重症である。すなわち、若年型HDでは成人発症群よりも繰り返し数が多い。また、世代を経るごとに繰り返し数は増加する傾向があり（表現促進現象：anticipation）、病因遺伝子が父親由来の際に著しい。この父親由来での繰り返し数の増大の要因として、精母細胞での繰り返し数がより不安定であることが推定されている。huntingtinは様々な組織で発現されているが、現時点ではhuntingtinの機能は不明である。

人種差と遺伝子変異との関係では、コーカソイドでは繰り返し数29～35回の中間型を示す頻度が健常人で１％と高頻度であることが、有病率の多さと関連するとされる。その他の人種での中間型の頻度は明らかとされていない。

●診断

男女両性に同様に発症する。尾状核が萎縮し，小細胞群が変性し，神経伝達物質であるγアミノ酪酸（GABA）およびP物質が減少する。この変性により，CTスキャンでみられる特徴的な「有蓋貨車側脳室」が生じる。

家族歴、臨床像により臨床診断は可能であるが、遺伝子診断により確定診断が得られる。画像所見では、ＭＲＩなどで尾状核の萎縮、側脳室の拡大が見られ、病気の進行とともに脳萎縮が高度となる。

未発症者では、原則として遺伝子診断は行わない。遺伝子診断を実施する場合には、倫理的配慮および診断確定後のケアーが不可欠で、日本神経学会遺伝子診断のガイドラインを参照されたい。 

代表的な鑑別すべき疾患を列挙する。 
１） 脳血管障害（多発性脳梗塞、脳出血、硬膜下血腫、もやもや病、脳動静脈奇形など）に伴う舞踏運動
２） 薬物性舞踏運動（抗精神病薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン病薬など） 
３） 中毒性疾患（一酸化炭素中毒、有機水銀中毒、無酸素脳症、タリウム中毒、有機溶剤中毒など）
４） 脳腫瘍に伴う舞踏運動 
５） 老人性舞踏病 
６） 神経変性疾患に伴う舞踏運動 やPKAN:Pahtothenate kinase associated neurodegeneration (Hallervorden Spatz syndrome)などもこの群に含まれる。
　　　（１） ハンチントン病類症型Huntington disease-like2
　　　　　　(CAG/CTG繰り返しを41回以上junctophilin-3遺伝子に認める)
　　　（２） neuroacanthocytosis
　　　　 　 (Levin-Critchley症候群,McLeod症候群,PKAN:Pahtothenate kinase associated neurodegeneration (Hallervorden Spatz syndrome)など)
　　　（３） DRPLA
　　　（４） SCA17
　　　（５） neuronal ceroid lipofuscinoses
　　　（６） 捻転ジストニア 
　　　（７） ミオクローヌスてんかんを来たす疾患群
　　　（８） その他 
７） 不随意運動を主症状とする代謝性疾患 
　　　（１） Lesch-Nyhan症候群 
　　　（２） Wilson病 
　　　（３） ライソゾーム病
　　　（４） ポルフィリア 
　　　（５） その他 
８） 顔面・舌ジスキネジア 
９） 全身性エリテマトーデス 
１０） 妊娠性舞踏病 
１１） 電解質異常にともなう舞踏病 
１２） 多血症


●検査



●治療

テトラベナジンが唯一の治療薬で、他の治療方法はない。舞踏病や激しい行動は，主としてドパミン受容体遮断作用を示す抗精神病薬（例，クロルプロマジン100～900mg/日経口またはハロペリドール10～90mg/日経口）あるいはレセルピン0.1mg/日経口から始め，嗜眠，低血圧，パーキンソン病などの副作用が現れるまで増量することにより，ある程度抑えることができるだけである。脳内に蓄積したGABAを置換する治療法が試みられたが，効果はなかった。N-メチル-D-アスパラギン酸受容体を介したグルタミン酸神経伝達を減少させ，ミトコンドリアエネルギー産出を強化する，試験的な治療法が行われている。これらの治療法を評価するためには，長期間の臨床試験が必要である。その他、クレアチン、Ｃo Q10、リルゾール、胆汁酸誘導体、多糖体などの投与が試みられているが、現在のところ有効性は確立されていない。

●薬物治療



●予後

慢性進行性に増悪し、罹病期間は10～20年である。死因は低栄養、感染症、窒息などである。

親が患者の場合，その子供の半分は危険性があり，しかもこの疾患は本人が成長して子供をもつ年齢に達するまで臨床的に明らかにならないので，遺伝検査と遺伝カウンセリングがきわめて重要である。ハンチントン病になる危険があってまだ症状のない人は，遺伝検査を受けることがある。しかし，このような検査に関しては複雑な倫理的かつ心理的問題があるため，危険性がある人は，適切な専門知識を有し心理社会的な施設が整っている専門機関に紹介されるべきである。

●参考資料

●メルクマニュアル第17版日本語版
ハンチントン病
●難病情報センター
 - [診断 治療指針]ハンチントン病






●データ








●臨床ガイドラインなど








●総説記事・文献








●ニュース・トピックス








●リンク＆リソース








●主要サイト














[1304]●製品 テトラベナジンtetrabanazine（Xenazine[TM] 25 [Cambridge Labs]）


　日本語版註）テトラベナジンtetrabanazine（Xenazine[TM] 25 [Cambridge Labs]）
　【別名】　【開発元】Roche[SZ]で創製開発販売。その後Cambridge Labsが1996年にRocheから全権買収　 [DBR_ID]39612-1240
　【化学名】2H-Benzo(a)quinolizin-2-one, 1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-; CAS=58-46-8(TETRABENAZINE)
　【承認】FDA申請=2005.4.26[Prestwick Pharmaceuticals, Inc]、FDA承認=2008.8.15[Biovail America]、発売2008.12.1(販売Ovation Pharmaceuticals) ;　【製剤】１錠中tetrabanazine 12.5mg or 25mg　【適応】the treatment of chorea associated with Huntington's disease　【用法用量】初回量は１日１回朝12.5mg。１週後に１日25mgに増量。単回投与の最大量は25mg。　１日37.5mg-50mgの場合、３回に分服。　１日50mg以上はCYP2D6遺伝子多型解析を行う。

　【作用】中枢作用はレセルピンに類似。　しかしレセルピンは末梢作用がより弱く、短時間作用の点が異なる。a synthetic benzoquinolizine derivative。　脳・神経疾患に伴う運動障害をコントロールする。　【特徴】
　【EU】世界で英国が最初にNitoman[Roche]として1971年に発売。その後Cambridge Labsが1996年にRocheから全権買収。　仏はOPi SAが2005.11承認、2006.8発売。　独はTemmler Pharmaが2007.1.19承認、2007.3発売。　尚南アフリカとニュージーランド(AFT Pharmaceuticals社)ではXenazineで販売。スペインはUCB社が販売。UCBとは他にポルトガルもライセンス。　尚最近ライセンス契約を締結したのは、フィンランドはMediFront社に、台湾はGiddi Pharma社。カナダはBiovail Corporationにより販売予定。理由は米国提携先のPrestwick PharmaceuticalsがBiovailに買収されたため。　全てCambridge Labsからライセンス。
【適応～英国】1)Movement disorders associated with organic central nervous system conditions, e.g. Huntington's chorea, hemiballismus and senile chorea. 2)Xenazine[TM]25 is also indicated for the treatment of moderate to severe tardive dyskinesia, which is disabling and/or socially embarrassing　【用法用量～英国】成人の場合初回量は１日３回25mgずつ。３－４日毎に１日25mg増量可。最大１日200mg。　Tardive Dyskinesiaには、初回１日12.5mgから開始。
　【製剤～英国】１錠中25mg Tetrabenazine　【添付文書～英国】Xenazine[TM] 25
　【日本】未開発(数十年前に武田薬品が向精神薬として販売)　【その他】本剤Huntington's diseaseハンチントン病、dystoniaジストニー(失調症：組織における緊張亢進または緊張低下状態)、hemiballismus(片側バリスム=不随意痙攣)、Tourette's syndrome(チック障害)、 myoclonus (ミクローヌス＝筋間代)、senile chorea(老年（老人）舞踏病)を含む広範囲な消耗性症状の適応でライセンスされている



【日本語版コメント1304～テトラベナジン】
ハンチントン病(旧ハンチントン舞踏病)は舞踏様運動と進行性知能低下とを特徴とする常染色体優性遺伝疾患で，通常は中年期（35～50歳）に発症する。　日本では特定疾患に指定され医療受給者は2007年度728人で、我が国の有病率は人口10万人あたり0.5人で、欧米の約1/10。　これまで治療薬がなかった。
今回評価したtetrabanazineは約50年前に向精神薬として開発発売されたが、効果が乏しく国際的に販売中止されていたものをケンブリッジ社がハンチントン病治療薬として再開発したもの。ハンチントン病の唯一の治療薬。 
　→詳細は参考資料●MLリソース：ハンチントン病に纏めた。
＜日本語版コメント要約＞
・統合失調症の治療薬として50年前に合成された古い薬剤テトラベナジンが、ハンチントン病に伴う舞踏病の治療薬としてFDAに承認された。
・本剤はvesicle monoamine transporter type 2（VMAT-2）の可逆的阻害薬で、ハンチントン病に伴う舞踏病の長期治療に有効。
・抑うつの悪化と自殺リスクの増加がみられるため、抑うつ傾向や精神病の既往のある患者には注意が必要。
・有害事象の認知機能障害は、ハンチントン病の進行時にも認められることがある。



●承認データ：FDA




●FDA Newsroom - FDA Press Releases
FDA Approves First Drug for Treatment of Chorea in Huntington's Disease[2008.8.15]

●Index to Drug-Specific Information



●2004.5.1 以降　Drugs@FDA

★Drug Name(s)        =XENAZINE
FDA Application No. =(NDA) 021894
Active Ingredient(s)=TETRABENAZINE
Company             =BIOVAIL AMERICAS
Dosage Form/Route   =TABLET; ORAL 
Strength            =12.5MG ,25mg
 - Approval Date=08/15/2008[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review
　　申請23-Sep-2005　　適応the treatment of chorea associated with Huntington's disease
Original Approval or Tentative Approval Date August 15, 2008 
Chemical Type 1  New molecular entity (NME)
Review Classification P  Priority review drug /O Orphan drug  
承認条件がいくつか。
REQUIRED PEDIATRIC ASSESSMENTS
POSTMARKETING REQUIREMENTS UNDER 505(0)
1.Complete the ongoing 2-year carcinogenicity study in male rats to identify the
unexpected serious risk of carcinogenicity.
Final Report Submission: by March 2009
2.Conduct a 2-year carcinogenicity study in female rats to identify the unexpected serious risk of carcinogenicity.
Protocol Submission: by September 2009
Study Start Date: by January 2010
Final Report Submission: by January 2013
3.Conduct a nonclinical toxicity study of fertility and early embryonic development (to implantation) to identify the unexpected serious risk of adverse effects on reproduction.
Protocol Submission: by September 2008
Study Start Date: by January 2009
Final Report Submission: by September 2009
4.Submit in vivo metabolism data in the animal species used in the nonclinical studies of tetrabenazine, particularly the reproductive toxicology and the carcinogenicity studies.
Final Report Submission: by October 2008
5.Conduct a neurotoxicity study of tetrabenazine using methodology and a multiple dose regimen similar to Satou T et al. Exp Toxicol Pathol 53(4):303-308, 2001. Consideration should be given to including a group in which tetrabenazine is administered i.p. as in Satou et al. (2001) in order to facilitate comparisons between studies. Ideally, tetrabenazine should be tested at several dose levels with the high dose being a maximum tolerated dose.
Protocol Submission: by September 2008
Study Start Date: by January 2009
Final Report Submission: by January 2010
6. Conduct an in vitro metabolism study to characterize the potential serious safety risk of the inhibitory effect of tetrabenazine, α-HTBZ, and β-HTBZ on CYP2B6.
Protocol Submission: by September 2008
Study Start Date: by January 2009
Final Report Submission: by April 2009
RISK EVALUATION AND MITIGATION STRATEGY (REMS) REQUIREMENTS★



★www.fda.gov/orphan/designat/allap.rtf　オーファン医薬品
List of All Orphan Products Designations and Approvals
	Total Number of Active Designations  	1494
	Generic Name/	Date Designated = DD
	Trade Name (if present):	Designation:	Date Approved= MA 	Sponsor and Address
Tetrabenazine	Treatment of Huntington's disease.	DD: 12/11/1997	Prestwick Pharmaceuticals, Inc
	Xenazine	MA: 	1825 K Street NW Suite 1475, Washington DC  20006 
Tetrabenazine	Treatment of moderate/severe 	DD: 5/12/1998	Prestwick Pharmaceuticals, Inc.
	tardive dyskinesia.	MA: 	1825 K Street, NW






●Electronic Orange Book



Application Number: 021894
Active Ingredient : TETRABENAZINE
Proprietary Name  : XENAZINE [BIOVAIL AMERICAS]  TABLET; ORAL  12.5MG  ,25mg
Approval Date     : Aug 15, 2008 
Exclusivity Data  : ODE  Aug 15, 2015 
                    NCE  Aug 15, 2013 
Patent Data       : -




●FDA Advisory Committees



参考●ML_ADD資料：FDA諮問委員会～議題
FDA Advisory Committees
FDAAdvisorycommittee.com
CDER■Peripheral and Central Nervous System Drugs



ML開催日議題備考


　2007.12.06tetrabenazine[Prestwick Pharmaceuticals Inc] NDA 21-894 - indication to treat chorea associated with Huntington's disease
※資料Briefing Information - ※slide | 議事録Minutes		　








●英国



英国●Electronic Medicines Compendium (Datapharm Communications Ltd) 
Xenazine 25 [Tetrabenazine]
[適応]
Movement disorders associated with organic central nervous system conditions, e.
g. Huntington's chorea, hemiballismus and senile chorea.

  Xenazine 25 is also indicated for the treatment of moderate to severe tardive 
dyskinesia, which is disabling and/or socially embarrassing. The condition shoul
d be persistent despite withdrawal of antipsychotic therapy, or in cases where w
ithdrawal of antipsychotic medication is not a realistic option; also where the 
condition persists despite reduction in dosage of antipsychotic medication or sw
itching to atypical antipsychotic medication.





●EU承認



データ皆無







●Cambridge Laboratories Ltd



 - http://www.camb-labs.com/　　英国。　非上場
1987  独立系私企業として創業。
1996  現経営陣により買収。

●Product Portfolio -Therapeutic Areas
 - CNS(47%), 腫瘍(30%)、その他Niche hospital用医薬品
Gelclair
 - PVP (polyvinylpyrrolidone) and sodium hyaluronate含有ゲル液。化学療法・放射線療法による口腔内粘膜炎
ImmuCyst(R) 81mg (BCG)-膀胱癌
Nabilone Capsules(合成cannabinoid)制吐剤　－2007.2 Valeant Pharmaceuticals に売却。
Xenazine(TM), Nitoman(TM)(tetrabenazine)ハンチントン舞踏病





●Press Area
Cambridge Laboratories Announces Approval of Tetrabenazine in Spain[2008.12.8]
 - スペインはUCB社が販売。UCBとは他にポルトガルもライセンス。
　尚最近ライセンス契約を締結したのは、フィンランドはMediFront社に、台湾はGiddi Pharma社
ニュージーランドはAFT Pharmaceuticals社
Cambridge Laboratories announces launch of XENAZINE(R) (tetrabenazine) in the US [2008.12.1]
 - OvationはMR 48人体制で販売。
Cambridge Laboratories announces new marketing arrangements for XENAZINE(R) in North America[2008.9.17]
 - 販売は米国はOvation Pharmaceuticals, Inc.、カナダはBiovail Corporationにより販売予定。
理由は米国提携先のPrestwick PharmaceuticalsがBiovailに買収されたため。
Biovail will pay Cambridge Laboratories a variable supply price
ranging from 50% to 67% of net sales. Biovail will also supply XENAZINER to Ovation for a
variable percentage of the product’s annual net sales, and will in turn pay a supply price of
50% of net sales to Cambridge.
Cambridge Laboratories announces FDA approval of XENAZINER (tetrabenazine) in the US[2008.8.18]
 - Prestwick Pharmaceuticals, Incが米国承認。米諮問委(2007.12)では全員一致で承認勧告。
Cambridge Laboratories' NITOMANR (tetrabenazine) launched in Germany[2007.3.7]
 - Cambridge Laboratories' announces today that its distribution partner in 
Germany, Temmler Pharma, has now launched NITOMAN(R) (tetrabenazine, also known 
as XENAZINE(R) in the US and certain other markets) following its approval from 
the Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) on 19 January 2007
 適応症は、ハンチントン病と遅発性ジスキネジア。　Temmler Pharmaはドイツとオース
トリアのライセンス契約でオーストリアは、これから。　フランス発売(2006)に続く欧州
大陸２ヵ国目。
因みに、
Cambridge Laboratories' NITOMAN(R) (Tetrabenazine) Receives Marketing Approval in Germany[2007.2.14]
 - 2007.1.19にドイツで承認。
Cambridge Laboratories XENAZINE(R) 25 mg launched in France[2006.8.24]
 - Cambridge Laboratories, the specialist pharmaceuticals company, today announces that its partner, OPi SA, has launched XENAZINER 25mg (tetrabenazine) in France
適応症はハンチントン病とhemiballismus(片側バリスム)。　承認は2005年後半、ライセンス契約は2003年。
ハンチントン病患者はフランスに６０００人。
Cambridge Laboratories signs exclusive marketing agreement for NITOMAN(R) (Tetrabenazine) with Temmler Pharma in Germany and Austria[2006.5.24]
 - Cambridge Laboratories signs exclusive marketing agreement for NITOMAN(R) (Tetrabenazine) with Temmler Pharma in Germany and Austria
NITOMANの市場は２ヵ国２適応で５年間で約Euro 25 million。　契約ではケンブリッジ社が製造、全売上高の収入は折半。
現在８ヵ国で承認、６ヵ国で申請。
Cambridge Laboratories' XENAZINE(R) (Tetrabenazine) Receives FDA Approvable Letter for Treatment of Chorea Associated with Huntington's disease[2006.4.3]
 - Cambridge Laboratories' XENAZINE(R) (Tetrabenazine) Receives FDA Approvable Letter for Treatment of Chorea Associated with Huntington's disease
ハンチントン病患者は米国に３０、０００人。
Study Published in Neurology Shows XENAZINER (Tetrabenazine) Significantly Improves Debilitating Movement Disorder Caused by Huntington’s Disease[2006.2.15]
 - Study published in Neurology shows Xenazine(R) (Tetrabenazine) significantly improves debilitating movement disorder caused by Huntington's Disease
OPi receives marketing authorisation for Xenazine(R) 25mg in France[2005.11.3]
 - 
IDM and Cambridge Laboratories sign an exclusive marketing agreement for Junovan TM (Mepact) in the United Kingdom and Ireland[2005.6.21]
 - IDM (Immuno-Designed Molecules)社は非上場バイオ製薬企業で最近Epimmune Inc. (N
asdaq: EPMN)と合併契約したが、Junovan (Mepact or L-MTP-PE)の英国とアイルランドの
独占販売権に関してCambridge Labと契約。　Junovan(商品名)は癌免疫賦活剤でP3 RCT
664例のnon-metastatic osteosarcoma患者で顕著な効果を示した。
Aloxi Launched in the UK[2005.6.6]
 - 本日Aloxi(R) (palonosetron)を英国で発売。化学療法による嘔吐・めまい抑制剤。
Xenazine(TM) � effective in relieving symptoms of Huntington's chorea[2004.10.4]
 - 米国神経学会第129回で新しいP3研究成果を発表。　プラセボ対比で84例で有意な効果。
　英国にはハンチントン病患者が6000人。
Helsinn and Cambridge announce a license agreement for Palonosetron in the UK[2004.9.3]
Gelclair® now available to all cancer patients[2003.9.15]
Volplex® 2002 Launched for the treatment of Hypovolaemic shock[2002.11.1]
ImmuCyst®81mg launched for the treatment of superficial bladder cancer in the UK[201.9.28]
Cambridge Announces New Brand Name Xenazine™ 25 for its Lead Product, Tetrabenazine, and a New Indication for Tardive Dyskinesia[2000.9.6]
 - 
Cambridge Announces the Launch of Actidose-Aqua Advance™ (activated charcoal suspension)[2000.9.6]






●Prestwick Pharmaceuticals, Inc.



 -http://www.ovationpharma.com/
  CNS専門開発メーカー

[Hoover online]Prestwick Pharmaceuticals, Inc.
 - (2004年度末)　売上高$0.5million /従業員数29
[Yahoo! Finance]Prestwick Pharmaceuticals, Inc.

★開発品目
tetrabenazine　NitomanとしてCanada発売
lisuride　強力なパーキンソン病薬
D-Serine　統合調整症
PPI-03306　sleep apnea




(WEBSiteは現在作業中)
●Products

●Newsroom

Prestwick Pharmaceuticals, Inc. Submits New Drug Application With The FDA To Market
 Tetrabenazine For The Treatment Of Chorea Associated With Huntington's Disease[Biospace 2005.4.26]
 - 現在米国にはこの適応のFDA承認薬はない
*Chorea
舞踏病，ヒョレア（四肢や顔面筋の不規則な痙攣様の不随意運動．しばしば筋緊張低下を
伴う．原因となる大脳病変部位は知られていない．＝Ｓｙｄｅｎｈａｍ’ｓ　ｃｈｏｒｅａ






●OPi SA



 - http://www.orphan-opi.com/ ; 難病治療薬専門
OPi recorded revenues of Euro 18 M in 2006, a sales growth of 69% over 2005 and 209% over 2004.
EUSA Pharma Inc to acquire OPi SA, creating a transatlantic specialty pharma company[2007.3.1]
EUSA PHARMA、リヨン企業OPIを買収
英米系企業で創立されて間もないEUSA Pharma Incが、リヨンに拠点を置くバイオファーマシー企業、OPi SAを買収
した。買収額は1億ユーロに上る。 この提携により、病院で使用される薬を専門に扱う製薬会社が誕生し、北米と
ヨーロッパに進出する。 2006年には、OPiは売上高1800万ユーロを達成した。これは、前年比69％、2004年比で209
％の売上増となる。このEUSA Pharmaとの提携によって、Opiは目標とする世界規模での展開に必要な資金を確保する。 


●Products
Kidrolase(R) (L-asparaginase)  - ALL(急性リンパ性白血病)
Erwinase(R) (crisantaspase) - ALL(急性リンパ性白血病)
FOMEPIZOLE OPi(INN: fomepizole)　－Ethylenglycol中毒
XENAZINE(R)(INN: tetrabenazine) - ハンチントン病と片側バリスム


●R&D Pipeline

●Press Release







●Temmler Pharma



 - 1917年創立。　売上高50%が受託製造。　４０製品を製造。

●Product news



株式会社メドレット Medlet Japan KK
〒103-0024 東京都中央区日本橋小舟町１２－１０共同ビル（掘留）５Ｆ　久永&Co気付
tel.03-3664-2020 fax.03-3666-3188　URL:www.medmk.com/mm/ 　E-Mail: support@medmk.com
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■2009 -------------------------------
★★1304★25/02★09.01.26★007★ハンチントン舞踏病治療薬テトラベナジン（Xenazine）/2p●MLリソース：ハンチントン病
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作成：2008.7.25　最終更新:2009.4.13　小菅博之
The Medical Letter日本語版
●追加メモ to 1304
On Drugs and Therapeutics

このページは［The Medical Letter日本語版］の補足データとして添付しています。　［The Medical Letter］は新薬の厳正な評価誌であり、ここに収録される製品は新しくＦＤＡ承認された新薬に対する評価を中心としています。
　企画意図の第一は、収録製品についての米国内・世界での背景情報です。　例えば、各製品の承認関連データ、競合品との、あるいは市場での位置づけ、疫学データなど。　第二は、日本での該当製品や市場の情報。　市場の主要製品売上、開発中の治験薬等。　調査項目としては、■製品■解説■データ■臨床ガイドラインなど■総説記事・文献■ニュース・トピックス■リンク■主要サイト