MLリソース：肝性脳症
/hepatic encephalopathySupported by Nobelpharma Co.Ltd.
in a part.
■個別製品●[1191,1350]rifaximin(Xifaxan[Salix])
日本語版註）rifaximin(Xifaxan550[Salix])
【別名】A-0817185;L-105;NORMIX[Alfa];RIFACOL[Alfa] 【開発元】Alfa Wassermann S.p.A[伊] [DBR_ID]11766-6120
【化学名】(2S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26S,27S,28E)-5,6,21,23,25-pentahydroxy-27-methoxy-2,4,11,16,20,22,24,26-octamethyl-2,7-(epoxypentadeca-[1,11,13]trienimino)benzofuro[4,5-e]pyrido[1,2-a]-benzimidazole-1,15(2H)-dione,25-acetate.; C43H51N3O11 m.w.=785.9.; a semi-synthetic, non-systemic antibiotic.
【承認】FDA申請=24-Jun-2009、FDA承認勧告=23-Feb-2010、FDA承認=24-Mar-2010、米国発売=24-May-2010 ; 【製剤】１錠中rifaximin 550mg 【適応】(18 歳以上の肝性脳症患者に対する再発リスクの軽減) XIFAXAN 550 mg is indicated for reduction in risk of overt hepatic encephalopathy (HE) recurrence in patients nﾝ 18 years of age. 【用法用量】１回１錠を１日２回
【作用】For HE, rifaximin is thought to have an effect on the gastrointestinal flora. 【特徴】In the trials of XIFAXAN for HE, 91% of the patients were using lactulose concomitantly. Differences in the treatment effect of those patients not using lactulose concomitantly could not be assessed. XIFAXAN has not been studied in patients with MELD (Model for End Stage Liver Disease) scores > 25, and only 8.6% of patients in the controlled trial had MELD scores over 19. There is increased systemic exposure in patients with more severe hepatic dysfunction
【製品情報】www.xifaxan550.com 【添付文書】Xifaxan550-pI
【提携】 【EU】
【日本】L-105[あすか製薬]P1準備中(肝性脳症、IBS、クローン病)[導入契約2010.4.5] 【その他】過敏性腸症候群（IBS）については、第3相臨床試験（2 試験）において有意な結果であったことから申請準備段階。本剤の改良製剤も開発されており、クローン病（第3相臨床試験：欧州）およびその他の適応症について臨床試験が進行中。
日本語版註）rifaximin(Xifaxan[Salix])
【別名】A-0817185;L-105;NORMIX[Alfa];RIFACOL[Alfa] 【開発元】Alfa Wassermann S.p.A[伊] [DBR_ID]11766-6120
【化学名】(2S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26S,27S,28E)-5,6,21,23,25-pentahydroxy-27-methoxy-2,4,11,16,20,22,24,26-octamethyl-2,7-(epoxypentadeca-[1,11,13]trienimino)benzofuro[4,5-e]pyrido[1,2-a]-benzimidazole-1,15(2H)-dione,25-acetate.; C43H51N3O11 m.w.=785.9.; a semi-synthetic, non-systemic antibiotic.
【承認】FDA申請=21-Dec-2001、FDA承認=May 25, 2004、米国発売=2004.7.12[Salix; Alfa Wassermannから導入] ; 【製剤】Tablets -200mg 【適応】indicated for the treatment of patients (>12 years of age) with travelers' diarrhea caused by non-invasive strains of Escherichia coli. 【用法用量】１日３回各200mgを３日間 【作用】 【特徴】消化器官細菌感染に特化した抗菌剤 【製品情報】 【添付文書】Xifaxan Full prescribing information 【EU】イタリアで1987年以来販売され(Alfa Wassermann S.p.A)、世界17か国で承認 【日本】未開発 【その他】
【日本語版コメント1350～肝性脳症治療薬リファキシミン(Xifaxan 550 - Salix)】
肝性脳症の発症は, 腸管由来の有毒物質(脳症惹起因子)やアミノ酸インバランスあるいはGABA (γ-aminobutyric acid)作動性神経伝達の異常が考えられている. 脳症惹起因子としては, 主に腸内細菌によって産生されるアンモニア, 低級脂肪酸, メルカプタンがある. 治療では血液アンモニア濃度のコントロール, アミノ酸代謝異常の是正を目標に合成二糖類, 難吸収性抗菌薬, 特殊組成アミノ酸製剤(分岐鎖アミノ酸製剤)などが用いられているが, その効果は肝の重症度に大きく影響される. 肝不全が高度の例に対しては血液浄化療法, 肝移植も行われている.
日本ではアミノレバンEN配合散等特殊組成アミノ酸製剤が主に健保適応になっているが、欧州ではlactitol、米国では硫酸ネオマイシンが使われている。
【市場】 【開発中の新薬】 ●「治験」ホームページ[厚生労働省] - 開発中の新薬[＜情報提供：日本製薬工業協会＞] 会社別開発中新薬一覧。 検索機能なし。７９社から情報提供●New Medicines in Development[PhRMA 米製薬協]
治験薬記号(一般名)
および剤型予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名開発段階 その他 国内 海外 (地域) リファキシミン（rifaximin）[あすか製薬] 腸内細菌感染症
(非吸収性抗生物質)開発準備 伊Alfa Wassermann SpA社と導入契約締結[2010.4.5](日本におけるサブライセンス権付き独占的開発、販売権および製造権) 【メモ】本剤はリファマイシン系の非吸収性経口抗生物質であり、全身作用が少なく安全性の高い薬物。 既に欧州・米国等、世界28カ国にて腸内細菌感染症（旅行者下痢症）、憩室疾患、肝性脳症および結腸・直腸手術時の感染予防等の適応で販売されている。 さらに米国においては、2010年3月に18歳以上の肝性脳症患者に対する再発リスクの軽減についてFDAより販売承認され、また、過敏性腸症候群（IBS）については、第Ⅲ相臨床試験（2試験）において有意な結果であったことから申請準備段階にある。本剤の改良製剤も開発されており、クローン病（第Ⅲ相臨床試験：欧州）およびその他の適応症について臨床試験が進んでいる。 ＜海外開発状況＞ 肝性脳症 ：米国、欧州承認済 腸内細菌感染症（旅行者下痢症） ：米国、欧州承認済 結腸・直腸手術時の感染予防 ：欧州承認済 憩室疾患 ：欧州承認済 過敏性腸症候群（IBS） ：米国申請準備 C. difficile関連下痢 ：米国第Ⅲ相臨床試験中 クローン病 ：欧州第Ⅲ相臨床試験中 旅行者下痢症の予防 ：米国第Ⅲ相臨床試験終了 細菌性腟炎 ：欧州第Ⅱ相臨床試験中from Wolters Kluwer Health's Adis R&D Insight ■肝性脳症の適応症をもつ製品 /Medtrack 2011.2.8 ●lactulose Duphalac [Abbott Laboratories ] lic from Solvay S.A. 伊・ベルギー・瑞・オーストリア・ポーランド 豪・加 Duphalac [Choongwae Pharma Corporation] 韓国 モニラック原末[製造販売元／中外製薬株式会社] 高アンモニア血症に伴う下記症候の改善:精神神経障害、手指振戦、脳波異常 産婦人科術後の排ガス・排便の促進 小児における便秘の改善 ●lactitol Portolac[Novartis AG ]オーストリア・独・スイス OTC lic from Zyma (the OTC business of Ciba-Geigy, merged with Novartis) Ctri-Lactitol [BexPharm独自 ] 韓国 Importal[Gebro Pharma GmbH ]オーストリア Laxitol[Eskayef Bangladesh Limited ]バングラデシュ 2005.1.9発売 Oponaf[Juste S.A.Q.F. 独自]スペイン Speedon[Nang Kuang Pharmaceutical Co., Ltd.独自 ]台湾 ●valine;leucine;isoleucine Falkamin[Dr. Falk Pharma GmbH独自 ]独 ●ornithylaspartate(L-Ornithine L-Aspartate ) Livive[Emcure Pharmaceuticals Ltd.独自 ]ジェネリック インド Livogard[Lark Laboratories独自 ]ジェネリック インド ●neomycin sulfate Neomycin sulfate HI-TECH[Hi-Tech Pharmacal Co., Inc. ]米国 ～適応Suppression of Ammonia-Forming Bacteria in Hepatic Coma Neomycin sulfate TEVA[Teva Pharmaceutical Industries Ltd ]米国 承認1982.1.1 Mycifradin[Pfizer Inc ]販売中止 ●amino acids;chloride;sodium Aminoleban[Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. ]日本(発売1984)・タイ・パキスタン アミノレバンEN配合散[製造販売元／大塚製薬株式会社] 肝性脳症を伴う慢性肝不全患者の栄養状態の改善 ●arginine hydrochloride Arginine hydrochloride SPGC SINE PHARMA[SPGC Sine Pharma Laboratories ]中国 【解説資料】 ●メルクマニュアル家庭版第18版日本語版 肝性脳症 ●肝性脳症 - Wikipedia 【データ】 ●患者調査
Registered Name Company Status Indication 備考 米 K729 肝萎縮/肝壊死/肝細胞性黄疸/肝性昏睡/肝性脳症/肝不全 ●医療用医薬品添付文書
疾病分類名 (単位：千人) 1999年度 2002年度 2005年度 2008年度 Ｋ70 アルコール性肝疾患 (52) (54) (28) K700 アルコール性脂肪肝 1 0 1 K701 アルコール性肝炎 31 32 17 K702 アルコール性肝線維症および肝硬化症 - - 0 K703 アルコール性肝硬変 7 9 10 K704 アルコール性肝不全 0 0 0 K709 アルコール性肝疾患，詳細不明 13 13 7 Ｋ72 肝不全,他に分類されないもの (9) (7) (6) K720 急性および亜急性肝不全 4 4 3 K721 慢性肝不全 0 0 0 K729 肝不全，詳細不明 5 3 3 Ｋ74 肝線維症及び肝硬変 (89) (74) (61) K740 肝線維症 0 0 0 K741 肝硬化症 - - - K742 肝硬化症を伴う肝線維症 - - - K743 原発性胆汁性肝硬変 12 13 16 K744 続発性胆汁性肝硬変 - 0 - K745 胆汁性肝硬変，詳細不明 0 1 0 K746 その他および詳細不明の肝硬変 77 60 45 【臨床ガイドライン】 【総説記事・文献】 【ニュース・トピックス】 【リンク・リソース】 【主要サイト】
製品 組成 適応症 用法用量 備考 []
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●解説
■肝性脳症/hepatic encephalopathy
●概要
肝性脳症（かんせいのうしょう、hepatic encephalopathy）とは、肝臓の機能低下による意識障害である。別名を肝性昏睡（かんせいこんすい、Hepatic coma）とも、また門脈体循環性脳障害とも言う。肝硬変が進行した場合や劇症肝炎などの重篤な肝障害によって引き起こされる。まれに先天性尿路回路欠損を伴うことがある。
●分類
通常、5段階に分けられる。I:睡眠リズムの逆転、あるいは周囲に対する無関心など。
II:見当識の障害や、計算、書字などの障害が見られる。羽ばたき振戦(Asterixis, flapping tremor)と呼ばれる、腕を伸ばしたり手を広げたりしたときに、粗くゆっくりとした不規則な震えが起こるのが特徴。
III:ほとんど眠った状態になるが、外的刺激に対しては反応して目を覚ます。ときに譫妄状態になり、暴れたりする。
IV:完全に意識を消失するが、痛みに対しては反応する。
V:すべての刺激に対して反応しなくなる。
●疫学
●症状
●原因
直接の原因については不明な点が多いが、肝機能低下により血液中にタンパク質の分解生成物であるアンモニアなどが増えることにより引き起こされると考えられている。しかし、血中アンモニア濃度と症状の程度は必ずしも相関しないため、原因はアンモニアのみによるものではないことが示唆されている。アンモニア以外の原因物質としてメルカプタン、スカトール、インドール、単鎖脂肪酸、芳香族アミノ酸などが考えられている。腸から血流の中に吸収された物質は肝臓を通過し、このときに毒性物質が除去される。毒性物質の多くは普通のタンパク質が消化されてできた分解生成物。肝性脳症では、肝機能の障害のため毒性物質が血液中から除去されない。また肝臓の病気のために、肝臓に血液を供給する門脈系と静脈系（体循環）の間にバイパスが形成され、毒性物質がこの回路を通って肝臓を迂回してしまうことがある。門脈圧亢進症の治療のためのバイパス手術（門脈と体循環間のシャント）でも同様の影響が生じる。いずれの場合も結果として毒性物質が脳に入り、脳の機能に影響を与える。どの物質が脳に有毒であるのか、詳しいことは解明されていない。しかしアンモニアなど、タンパク質の分解生成物が血液中に高濃度で存在することが影響するとみられている。
長期にわたる肝臓の病気（慢性肝疾患）の患者では、急性の感染やアルコールの大量摂取など、肝臓にさらに損傷が加わる出来事が引き金となって、肝性脳症を発症するのが一般的。また、タンパク質を含む食品を食べすぎたために、タンパク質の分解生成物の血中濃度が高くなって発症することもある。食道静脈瘤からの出血など、消化管の出血でもタンパク質の分解生成物が蓄積し、脳に直接影響を及ぼすことがある。特定の薬が脳症を引き起こすことがあり、特に一部の鎮静薬、鎮痛薬、利尿薬ではそのおそれがある。こうした原因による脳症は、その原因が取り除かれれば治る。
●診断
肝性脳症の症状は、意識の障害をはじめとする脳の機能の低下である。発症初期の段階では論理的思考、人格や行動に微妙な変化が現れる。気分が変化したり、判断力が鈍ることもある。また正常な睡眠パターンが崩れる。息がカビ臭く甘ったるいにおいになることもある。腕を伸ばすと、手をじっと静止させていることができず、バタバタと羽ばたくような動きをする（羽ばたき振戦）。障害が進行するにつれて、一般に眠気や錯乱がみられるようになり、動作や発語が緩慢になる。多くの場合、見当識障害がみられる。脳症の患者は激高したり興奮したりすることもあるが、ごくまれである。けいれん発作もまれである。患者は徐々に意識を失い、昏睡に陥る。
●検査
脳波（EEG）(脳、脊髄、神経の病気の診断: 脳波検査を参照)は、早期の脳症を診断するのに役立つ。障害が軽度な場合でも脳波には異常がみられる。血液検査では、アンモニア値が異常に高くなる。高齢者では、肝性脳症の初期症状（睡眠のパターンの乱れや軽度の錯乱）が痴呆のせいにされたり、誤ってせん妄(せん妄と痴呆: はじめにを参照)とみなされやすく、このことが早期の診断を難しくしている。
●治療
内服薬や、特殊アミノ酸製剤などの注射薬で血液中のアンモニア濃度を低下させる。それとともにタンパク質摂取を制限する。また、血漿交換療法や吸着式血液浄化法が行われる。感染症や服用中の薬など、脳の機能低下の原因を見つけて取り除くための治療を行う。また食事制限などを行って腸から毒性物質を除去する。食事からのタンパク質摂取を制限または禁止し、代わりに主なカロリーの供給源として炭水化物を経口摂取するか静脈内に点滴する。その後、動物性タンパクよりも大豆タンパクなど植物性タンパクの摂取量を増やすことで、脳症を悪化させずにタンパク質のバランスを改善する。植物性の繊維質を多く含む食品は、腸内での食物の通過を速め、腸内の酸性度を変え、アンモニアの吸収を減らす。合成糖（ラクツロース）の経口摂取にも同様の効果があり、腸管の酸性度を変化させるほか、下剤のように作用して食物の腸内通過速度を速め、アンモニアの吸収量を減らす。腸洗浄を行うこともある。抗生物質のネオマイシンを服用することもある。ネオマイシンは、正常な状態ではタンパク質の消化を助けている腸内細菌の量を減らすが、長期間服用すると腎臓の機能障害や難聴を起こすことがある。
●薬物治療
●予後
肝性脳症は多くの場合、治療をすれば治る。特に脳症の原因が完全に取り除けるものであれば、元通りに回復することもある。ただし、急性肝炎が原因で重度の昏睡に陥った患者では現在も、集中治療を行っても致死率は80％にも上る。
●参考資料
●メルクマニュアル家庭版第18版日本語版 肝性脳症 ●肝性脳症 - Wikipedia
[参考]■急性脳症[Acute encephalopathy]
●概要
●分類
脳症（のうしょう、Encephalopathy）とは、疾病や高熱などが原因で、脳が意識障害などの機能不全に陥っている症状。 原因疾病は「脳症」とつかないものを含めて様々である。 急性脳症[Acute encephalopathy] けいれん重積型急性脳症(AESD;二相性けいれんと遅発性拡散能低下を呈する急性脳症)[Acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion、AESD] 突発性発疹[Exanthem subitum associated- encephalitis/encephalopathy]
名称 原因 概要 備考 ■ウイルス性 ウイルス性急性脳症/[] ウイルス ウイルス感染症の重篤な合併症で、中枢神経症状を主とするもの。 インフルエンザウイルスによる急性脳症が特に有名で、21世紀初頭に（特に日本で）社会問題化した。しかし、その他さまざまなウイルス（エンテロウイルス属、アデノウイルスなど）が急性脳症を引き起こす可能性がある。多くの場合、ウイルス性急性脳症の原因ウイルスは不明であり、｢ウイルス感染｣もあくまで推定、ということが多い。 麻疹、突発性発疹などでも中枢神経症状を合併することがあるが、髄液中の細胞数が増加し、髄液からウイルスを分離できることが多く、これらの場合は「ウイルス性脳炎」と呼んで区別することが多い。単純ヘルペスウイルスによる脳炎は頻度こそ少ないものの、重篤である。 インフルエンザ脳症/[Influenza-associated encephalopathy] インフルエンザウイルス インフルエンザウイルス感染に伴う発熱後、急速に神経障害・意識障害を伴う症候。病型は、急性壊死性脳症、ライ症候群、HSE症候群（hemorrhagic shock and encephalopathy syndrome、出血性ショック脳症症候群）などに分類されている。また、狭義の意味として「インフルエンザ脳症」=「急性壊死性脳症」という使い方もある。 うち急性壊死性脳症/[Acute Necrotizing Encephalopathy,ANE] A型インフルエンザ（A香港型）が原因のことが多い 狭義のインフルエンザ脳症。5歳以下（特に1～3歳）に好発し、A型インフルエンザ（A香港型）が原因のことが多い。 [急性壊死性脳症(ANE)診断基準 - ANE診断基準] うちライ症候群/[Reye's syndrome] 正確な原因はいまだ不明である。B型インフルエンザが原因のことが多い 6～12歳に好発し、B型インフルエンザが原因のことが多い。他、水痘・帯状疱疹ウイルスなどでも生じる。
インフルエンザや水痘などの感染後、特にアスピリンを服用している小児に、急性脳症、肝臓の脂肪浸潤を引き起こし、生命にもかかわる原因不明で稀な病気である。名前は研究者の人名に由来。うちHSE症候群(HSES/出血性ショック脳症症候群)/[hemorrhagic shock and encephalopathy syndrome] 出血性ショック 非常にまれな疾患であり，それまで健康であった小児に重度のショック，凝固障害，脳症，肝および腎機能障害が急に発生することを特徴とし，結果的に死亡または神経学的に悲劇的な転帰を迎える。 けいれん重積型急性脳症(AESD;二相性けいれんと遅発性拡散能低下を呈する急性脳症)/[Acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion、AESD] 原因病原体としてインフルエンザウイルス、HHV-6,7 の頻度が高い。 発熱24時間以内にけいれん（多くはけいれん重積）で発症。軽度精神発達遅滞（発語の低下、自発性の低下）から重度の精神運動障害まで予後は様々。 [AESD診断基準] 突発性発疹/[Exanthem subitum associated- encephalitis/encephalopathy] ヒトヘルペスウイルス6型(HHV-6)初感染による感染症。 ヒトヘルペスウイルス6型(HHV-6)初感染による感染症。一部、ヒトヘルペスウイルス7型(HHV-7)によるものも存在する。 「突発疹｣｢突発性発疹症｣とも。俗に「知恵熱」と呼ばれる。 [疫学] 進行性多巣性白質脳症/[progressive multifocal leukoencephalopathy; PML] ポリオーマウイルス科ポリオーマウイルス属に分類されるJCウイルスが原因となる。 免疫不全患者等においてJCウイルスによって発症する脱髄性疾患である。特定疾患に指定されている。 JCウイルスは成人の約70％に不顕性感染しており、普段は何の症状も起こさないが、AIDSや臓器移植等において免疫不全となることで発症する。JCウイルスは脳のオリゴデンドロサイトにおいて増殖し、細胞溶解を経て脱髄を引き起こす。ベースに細胞性免疫の抑制があるため炎症が認められず脳症となると考えられている。かつては極めて稀な疾患であったがHIV感染の増加とともに頻度が上昇している。実にAIDSの患者の5%にPMLが発症するという報告も存在する。JCウイルスが小児期に不顕性感染を起こしており、それが活性化して発症するという意味では麻疹後の亜急性硬化性全脳炎（SSPE）と同様に遅発性ウイルス疾患である。 [難病情報センター｜進行性多巣性白質脳症(PML) 診断・治療指針] ■非ウイルス性 肝性脳症/[hepatic encephalopathy] 肝機能低下により血液中にタンパク質の分解生成物であるアンモニアなどが増えることにより引き起こされると考えられている。 肝臓の機能低下による意識障害である。別名を肝性昏睡（Hepatic coma）とも、また門脈体循環性脳障害とも言う。肝硬変が進行した場合や劇症肝炎などの重篤な肝障害によって引き起こされる。まれに先天性尿路回路欠損を伴うことがある。 牛海綿状脳症/[Bovine Spongiform Encephalopathy, BSE] ウイルスなど核酸を有した病原体による病気ではなく、プリオンと呼ばれる蛋白質のみで構成された物質が原因だとする見解が主流であるが、有力な異論・異説も少数ながらあり、プリオン原因説は完全な定説とはなっていない。日本での発生原因は完全には解明されていないが、肉骨粉と同時に牛用代用乳がその原因として疑われている 牛の脳の中に空洞ができ、スポンジ（海綿）状になる病気である。一般的には狂牛病（Mad Cow Disease）として知られている。羊のスクレイピーや、鹿の慢性消耗病(CWD)、他、ヒトのクロイツフェルト・ヤコブ病(Creutzfeldt-Jakob disease, CJD) などを総称して伝達性（伝染性）海綿状脳症（Transmissible Spongiform Encephalopathy, TSE）と表記される場合もある。家畜伝染病予防法によって指定されている監視伝染病の一つ。 伝達性海綿状脳症/[Transmissible spongiform encephalopathy、略称TSE] 異常プリオン蛋白の増加。代謝異常説が提唱されている。 または伝播性海綿状脳症はプリオン病の別名。プリオン病は異常プリオン蛋白の増加による中枢神経疾患の総称である。代表的な疾患にヒトのヤコブ病、羊のスクレイピー、ウシの牛海綿状脳症などがある。 この疾患の脳組織には海綿状態が共通の特徴として見られる。光学顕微鏡で多数の泡の集まりのように見えるので海綿状の名がある。 伝達性ミンク脳症/[transmissible mink encephalopathy] スクレイピープリオンが原因と推定 スクレイピープリオンが原因と推定されるミンクのプリオン病。7-12か月の潜伏期の後、異常行動、運動失調、嗜眠状態に至り死亡する。病理組織学的検査および異常プリオンタンパク質の検出により診断する。治療法はない。 ウェルニッケ脳症/[Wernicke's encephalopathy] ビタミンB1（チアミン）の欠乏によって起こる脳症 ビタミンB1の欠乏だけでも発症するが、アルコール多飲者に多くおこるため、アルコールも複合的に影響しているといわれている。 ミトコンドリア脳筋症(ミトコンドリア脳症)/[Mitochondrial encephalopathy(MELAS syndrome)] mitochondrial DNA障害による代謝異常 Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes kｿ abbreviated to MELAS kｿ is one of the family of mitochondrial cytopathies, which also include MERRF, and Leber's Hereditary Optic Atrophy. It was first characterized under this name in 1984. A feature of these diseases is that they are caused by defects in the mitochondrial genome which is inherited purely from the female parent. The disease can manifest in both sexes.
[2008年4月2日]Sirtris Pharmaceuticals, Inc.は、MELAS症候群（ミトコンドリア性筋障害・脳症・乳酸アシドーシス・脳卒中様エピソード）の治療薬としてレスベラトロール（resveratrol）がアメリカFDAに希少薬指定されたと発表しました。グリシン脳症(高グリシン血症)/[Glycine encephalopathy] 体液・体組織内グリシンの大量蓄積による小児の代謝異常(遺伝子異常) Glycine encephalopathy, also known as non-ketotic hyperglycinemia or NKH, is a rare autosomal recessive inherited metabolic disorder (a.k.a. "inborn error of metabolism"). This disorder is characterized by abnormally high levels of the amino acid glycine in bodily fluids and tissues. Glycine encephalopathy is sometimes referred to as "nonketotic hyperglycinemia" (NKH), as a reference to the biochemical findings seen in patients with the disorder, and to distinguish it from the disorders that cause "ketotic hyperglycinemia" (seen in propionic acidemia and several other inherited metabolic disorders). To avoid confusion, the term "glycine encephalopathy" is often used, as this term more accurately describes the clinical symptoms of the disorder. 低酸素性虚血性脳症/[hypoxic-ischemic encephalopathy,HIE] 心筋梗塞，心停止，各種ショック，窒息 循環不全または呼吸不全などにより，十分な酸素供給ができなくなり脳に障害をきたした病態を低酸素脳症という。低酸素脳症には，通常，組織への血流量の低下（虚血）と，血液の酸素運搬能の低下（低酸素血症）の2つの病態が混在していることが多いため，低酸素性虚血性脳症（hypoxic-ischemic encephalopathy）とも呼ばれる。原因として，心筋梗塞，心停止，各種ショック，窒息などが挙げられる。心停止により脳への酸素供給が途絶えると，意識は数秒以内に消失し，3‐5分以上の心停止では，仮に自己心拍が再開しても脳障害（蘇生後脳症）を生じる。蘇生後脳症の転帰不良を予測する因子としては，自己心拍再開後24時間以内のミオクローヌス・てんかん重積状態の出現，瞳孔反応や角膜反射の消失，および3日後の運動反応の消失または四肢の異常伸展反応があげられる。 尿毒症性脳症/[Uremic encephalopathy] 腎不全 一般に急速に腎不全が進行した時に起こりやすく、多くは急性腎不全の患者さんにみられます。 脳症の原因は不明ですが、尿毒症に伴う毒性物質が神経伝達を損なったり、脳酸素の消費量を減少させたりすることによると考えられています。 Arising from high levels of toxins normally cleared by the kidneyskﾀrare where dialysis is readily available 非進行性脳症(停止性脳症)/[Static Encephalopathy] 各種 妊娠中のアルコール摂取等による脳の成長が止まってしまう発達障害 橋本脳症(橋本病)/[Hashimoto's encephalopathy] 甲状腺機能異常 甲状腺自己免疫疾患に関連した脳症である。甲状腺機能異常に伴う神経症状としては甲状腺機能低下症による意識障害、認知症、運動失調などを来す粘液水腫脳症、甲状腺機能亢進症に伴う痙攣、躁状態、妄想、不随意運動をきたす甲状腺中毒脳症などが知られている。 高血圧性脳症/[Hypertensive encephalopathy] 頭痛、視力障害、けいれん、意識障害などの症状が血圧上昇に伴って起こるものです 脳の血管には、血圧の上昇・下降に対して血管を収縮・拡張させて血管抵抗を増大・減少させ、脳の血流を一定に保とうとするはたらきがあります。これを脳血管の自動調節能といいます。しかしその調節能の範囲を超えて血圧が著しく上昇すると、脳血流は異常に増え、脳の毛細血管内から血管外へ血漿(けっしょう)成分がしみ出して脳にむくみを起こし、頭蓋内圧が亢進します。このような現象を高血圧性脳症といい、悪性高血圧や子癇(しかん)（一種の妊娠中毒症）などの際にみられます。 ライム脳症/[Lyme encephalopathy] ノネズミやシカ、野鳥などを保菌動物とし、マダニ科マダニ属 Ixodes ricinus 群のマダニに媒介されるスピロヘータの一種、Borrelia Burgdorferi(ボレリア・ブルグドルフェリ)菌の感染によって引き起こされる人獣共通感染症のひとつ。 日本ではシュルツェマダニからボレリア・ガリニと、ボレリア・アフゼリが検出されている。 中毒性脳症/[Toxic encephalopathy] 化学物質 リルテック錠による過量投与時に、急性中毒性脳症による昏迷、昏睡、その他の神経系及び精神系の症状、メトヘモグロビン血症が発現したとの報告がある。 メチル水銀を原因とする水俣病はその主要な症状としては、四肢末端優位の感覚障害、運動失調、求心性視野狭窄、聴力障害、平衡機能障害、言語障害、振戦（手足の震え）等がある。 中毒・代謝性脳症/[Toxic-Metabolic encephalopathy] A catch-all for brain dysfunction caused by infection, organ failure, or intoxication 代謝性脳症（Wilson病、 ウェルニッケ脳症、甲状腺疾患に伴う脳症、薬物中毒、リピドーシス等） 新生児脳症/[Neonatal encephalopathy] an obstetric form, often occurring due to lack of oxygen in bloodflow to brain-tissue of the fetus during labour or delivery 新生児脳症とその一型である低酸素性虚血性脳症は正期産および正期産に近い児において多数の病因をもって定義 てんかん性脳症/[epileptic encephalopathy ] 遺伝子異常など てんかん性脳症は、てんかんに伴い脳の働きが弱まり知的障害や運動障害などをきたす病気のグループで、それぞれの病気は年齢により特徴的な症状を示す。 てんかん性脳症に含まれる代表的な病気としては、ウエスト症候群(もしくは点頭てんかん）、大田原症候群(もしくは早期乳児てんかん性脳症）、早期ミオクロニー脳症、レンノックス症候群、乳児重症ミオクロニーてんかん、ランドー・クレフナー症候群、ミオクロニー失立発作てんかん、ミオクロニー欠神てんかん、などがあげられる。 てんかん性脳症は、脳の低酸素や感染症、事故などによる脳損傷によっても生ずるが、一部の患者では遺伝子配列の違い(変異)によっても生ずる。 /[]
●疫学
■患者調査
疾病分類名 1999年度 2002年度 2005年度 2008年度 Ａ81 中枢神経系のスローウイルス感染症 (-) (0) (0) A810 クロイツフェルト・ヤコブ病 0 0 0 A811 亜急性硬化性全脳炎＜ＳＳＰＥ＞ 0 0 0 A812 進行性多巣性白質脳症★ 0 0 0 A818 中枢神経系のその他のスローウイルス感染症 - - - A819 中枢神経系のスローウイルス感染症，詳細不明 - - 0 Ｂ08 皮膚及び粘膜病変を特徴とするその他のウイルス感染症,他に分類されないもの (12) (17) (16) B080 その他のオルソポックスウイルス感染症 - - - B081 伝染性軟属腫 9 13 12 B082 突発性発疹［第６病］★ 1 1 2 B083 伝染性紅斑［第５病］ 0 0 0 B084 発疹を伴うエンテロウイルス性水疱性口内炎 2 2 2 B085 エンテロウイルス性水疱性咽頭炎 0 1 0 B088 皮膚および粘膜病変を特徴とするその他の明示されたウイルス - - - Ｇ93 脳のその他の障害 (12) (12) (15) (15) G930 脳のう胞 1 1 1 2 G931 無酸素性脳損傷，他に分類されないもの 2 3 5 5 G932 良性頭蓋内圧亢進症 0 0 0 0 G933 ウイルス感染後疲労症候群 - - - 0 G934 脳症＜エンセファロパチー＞，詳細不明★
(急性脳症、代謝性脳症、脳症、白質脳症)2 2 2 3 G935 脳圧迫 0 0 0 0 G936 脳浮腫 0 0 0 0 G937 ライ症候群★ 0 0 0 0 G938 脳のその他の明示された障害 3 4 7 2 G939 脳の障害，詳細不明 4 2 1 3 Ｊ11 インフルエンザ,インフルエンザウイルスが分離されないもの (-) (3) (3) J110 肺炎を伴うインフルエンザ，インフルエンザウイルスが分離されないもの 0 0 0 J111 その他の呼吸器症状を伴うインフルエンザ，インフルエンザウイルスが分離されないもの 0 3 3 J118 その他の症状を伴うインフルエンザ，インフルエンザウイルスが分離されないもの
(インフルエンザ脳症★、インフルエンザ脳脊髄炎、インフルエンザ脊髄炎、インフルエンザ中耳炎、インフルエンザ性胃腸炎、インフルエンザ心筋炎)0 0 0 Ｋ70 アルコール性肝疾患 (52) (54) (28) K700 アルコール性脂肪肝 1 0 1 K701 アルコール性肝炎 31 32 17 K702 アルコール性肝線維症および肝硬化症 - - 0 K703 アルコール性肝硬変 7 9 10 K704 アルコール性肝不全 0 0 0 K709 アルコール性肝疾患，詳細不明 13 13 7 Ｋ72 肝不全,他に分類されないもの (9) (7) (6) K720 急性および亜急性肝不全 4 4 3 K721 慢性肝不全 0 0 0 K729 肝不全，詳細不明
(肝萎縮/肝壊死/肝細胞性黄疸/肝性昏睡/肝性脳症★/肝不全)5 3 3 Ｋ74 肝線維症及び肝硬変 (89) (74) (61) K740 肝線維症 0 0 0 K741 肝硬化症 - - - K742 肝硬化症を伴う肝線維症 - - - K743 原発性胆汁性肝硬変 12 13 16 K744 続発性胆汁性肝硬変 - 0 - K745 胆汁性肝硬変，詳細不明 0 1 0 K746 その他および詳細不明の肝硬変 77 60 45 Ｒ56 けいれん<痙攣>,他に分類されないもの (10) (10) (10) R560 熱性けいれん 3 3 2 R568 その他および詳細不明のけいれん 7 7 8 Ｒ57 ショック,他に分類されないもの (5) (7) (4) R570 心原性ショック 0 0 0 R571 循環血液量減少性ショック
(、出血性ショック★)0 0 0 R578 その他のショック
(エンドトキシン性ショック、デンタルショック、脊髄性ショック、疼痛性ショック)0 0 0 R579 ショック，詳細不明
(ショック、一過性ショック、一次性ショック、急性ショック、急性循環不全、二次性ショック、末梢循環不全)5 7 4
●症状
●原因
●診断
●検査
●治療
●薬物治療
●予後
●参考資料
(Encephalopathy OR AESD OR biphasic seizures OR Exanthem subitum)[ti] AND (diazepam OR midazepam OR benzodiazepines) (convulsive status epileptics OR Seizure status epileptics OR Seizure OR convulsion)[ti] AND (diazepam OR midazepam OR benzodiazepines) AND (mask OR masking OR continuous OR continuing OR continu* OR prolonged)[ti] (convulsive status epileptics OR Seizure status epileptics OR febrile Seizure OR febrile convulsion OR encephalopathy)[ti] AND (phenobarbital OR Fosphenytoin) AND (mask OR masking OR continuous OR continuing OR continu* OR prolonged)[ti] 急性脳症[Acute encephalopathy] けいれん重積型急性脳症(AESD;二相性けいれんと遅発性拡散能低下を呈する急性脳症)[Acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion、AESD] 突発性発疹[Exanthem subitum associated- encephalitis/encephalopathy] ●Wikipedia - ウイルス性急性脳症 脳症 - Wikipedia インフルエンザ脳症 - Wikipedia ●Wikipedia - Encephalopathy NINDS Encephalopathy Information Page ● インフルエンザ脳症ガイドライン[pdf,26p; 2005年11月] by 厚生労働省 インフルエンザ脳症研究班 インフルエンザ脳症ガイドライン 【改訂版の概要】[pdf,8p; 2009年9月] インフルエンザ脳症ガイドライン 【改訂版】[pdf,46p; 2009年9月] ●厚生労働科学研究（難治性疾患克服研究事業）重症・難治性急性脳症の病因解明と診療確立に向けた研究班（急性脳症研究班、水口班）平成22年度研究報告 東京大学大学院医学系研究科国際保健学専攻国際生物医科学講座発達医科学分野 水口 雅教授 急性脳症全国実態調査結果（平成22年度） 急性壊死性脳症(ANE)診断基準 遅発性拡散低下を呈する急性脳症(AESD、けいれん重積型）診断基準 可逆性脳梁膨大部病変を有する軽症脳炎・脳症(MERS)診断基準 ●日本ウイルス学会 学会誌「ウイルス」59(1)Jun 2009 - [第56回日本ウイルス学会シンポジウム特集]２．小児の急性脳炎・脳症の現状[pdf,8p][2008年10月26日～28日] 森島 恒雄(岡山大学大学院小児医科学); ウイルス 59(1)59-66,2009 W2-1 けいれん重積の治療ガイドライン(案) 大澤 真木子(東京女子医科大学小児科)ら；てんかん研究 24(3), 181, 2006-08-31欧米では第一選択はロラゼパム静注であるが、日本では導入されていない。本邦の小児のけいれん重積治療ガイドラインでは、第一選択はジアゼパム(DZP)静注で、無効な場合第2選択薬としてミダゾラム(MDL)が推奨されている。血管確保が困難な場合、MDLの口腔内/鼻腔内投与、筋注、DZP静注薬の注腸も有用である。この両者でけいれんが抑制できない場合はバルビタール剤持続静注に移行する。ガイドラインで推奨された以外の選択肢としてはフェニトイン静注、リドカイン持続静注、フェノバール大量療法、抱水クロラールがある。*けいれん性重積(convulsive status epileptics)
●データ
●臨床ガイドラインなど
●総説記事・文献
●ニュース・トピックス
●リンク＆リソース
●主要サイト
[1191,1350]●製品 rifaximin(Xifaxan[Salix])
日本語版註）rifaximin(Xifaxan[Salix])
【別名】A-0817185;L-105;NORMIX[Alfa];RIFACOL[Alfa] 【開発元】Alfa Wassermann S.p.A[伊] [DBR_ID]11766-6120
【化学名】(2S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26S,27S,28E)-5,6,21,23,25-pentahydroxy-27-methoxy-2,4,11,16,20,22,24,26-octamethyl-2,7-(epoxypentadeca-[1,11,13]trienimino)benzofuro[4,5-e]pyrido[1,2-a]-benzimidazole-1,15(2H)-dione,25-acetate.; C43H51N3O11 m.w.=785.9.; a semi-synthetic, non-systemic antibiotic.
【承認】FDA申請=21-Dec-2001、FDA承認=May 25, 2004、米国発売=2004.7.12[Salix; 1996年3月Alfa Wassermannから導入] ; 【製剤】Tablets -200mg 【適応】indicated for the treatment of patients (>12 years of age) with travelers' diarrhea caused by non-invasive strains of Escherichia coli. 【用法用量】１日３回各200mgを３日間
【作用】Rifaximin is a non-aminoglycoside semi-synthetic antibacterial derived from rifamycin SV. Rifaximin acts by binding to the beta-subunit of bacterial DNA-dependent RNA polymerase resulting in inhibition of bacterial RNA synthesis. Escherichia coli has been shown to develop resistance to rifaximin in vitro. However, the clinical significance of such an effect has not been studied. 【特徴】本剤はリファマイシン系の非吸収性経口抗生物質であり、全身作用が少なく安全性の高い薬物で、消化器官細菌感染に特化した抗菌剤 【製品情報】Xifaxan 【添付文書】Xifaxan Full prescribing information【提携】 【EU】イタリアで1987年以来販売され(Alfa Wassermann S.p.A)、既に欧州・米国等、世界28 カ国にて腸内細菌感染症（旅行者下痢症）、憩室疾患、肝性脳症および結腸・直腸手術時の感染予防等の適応で販売されている。 伊Normix[Alfa Wassermann S.p.A] /韓国Normix[HanAll Biopharma Co., Ltd. (formerly HanAll Pharmaceutical Co., Ltd.) ] /韓国Rifaximin HAINAN HAILING[Hainan Hailing Pharmaceutical Corporation Ltd. ]ジェネリック /オーストリアColidimin[Gebro Pharma GmbH独自]ジェネリック /チェコNormix[Medicom International s.r.o] /西Spiraxin/Zaxine[Alfa Wassermann S.p.A] /エジプト・サウジアラビアRifacol[Alfa Wassermann S.p.A] /韓国RedActive/Flonorm[] /米国・加Xifaxan[Salix] /英国・エジプト・サウジアラビアXifaxan[Norgine] /メキシコRedActive/Flonorm[Salix, GlaxoSmithKline and Schering-Plough] /伊Rifacol [Grunenthal-Formenti自社]ジェネリック /伊Rifaximin DOC[DOC Generici s.r.l.]ジェネリック2010.11.12発売 /インドRcifax[Lupin Ltd ] /インド・メキシコ・ケニアRifaximin TRIMED[Tri-Med Pty Ltd自社] /インドRifagut[Sun Pharmaceutical Inc.独自] /インドRixmin[Cipla Ltd独自]ジェネリック 【日本】未開発 【その他】
日本語版註）rifaximin(Xifaxan550[Salix])
【別名】A-0817185;L-105;NORMIX[Alfa];RIFACOL[Alfa] 【開発元】Alfa Wassermann S.p.A[伊] [DBR_ID]11766-6120
【化学名】(2S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26S,27S,28E)-5,6,21,23,25-pentahydroxy-27-methoxy-2,4,11,16,20,22,24,26-octamethyl-2,7-(epoxypentadeca-[1,11,13]trienimino)benzofuro[4,5-e]pyrido[1,2-a]-benzimidazole-1,15(2H)-dione,25-acetate.; C43H51N3O11 m.w.=785.9.; a semi-synthetic, non-systemic antibiotic.
【承認】FDA申請=24-Jun-2009、FDA承認勧告=23-Feb-2010、FDA承認=24-Mar-2010、米国発売=24-May-2010 ; 【製剤】１錠中rifaximin 550mg 【適応】(18 歳以上の肝性脳症患者に対する再発リスクの軽減) XIFAXAN 550 mg is indicated for reduction in risk of overt hepatic encephalopathy (HE) recurrence in patients nﾝ 18 years of age. 【用法用量】１回１錠を１日２回
【作用】For HE, rifaximin is thought to have an effect on the gastrointestinal flora. 【特徴】In the trials of XIFAXAN for HE, 91% of the patients were using lactulose concomitantly. Differences in the treatment effect of those patients not using lactulose concomitantly could not be assessed. XIFAXAN has not been studied in patients with MELD (Model for End Stage Liver Disease) scores > 25, and only 8.6% of patients in the controlled trial had MELD scores over 19. There is increased systemic exposure in patients with more severe hepatic dysfunction
【製品情報】www.xifaxan550.com 【添付文書】Xifaxan550-pI
【提携】 【EU】
【日本】L-105[あすか製薬]P1準備中(肝性脳症、IBS、クローン病)[導入契約2010.4.5] 【その他】過敏性腸症候群（IBS）については、第3相臨床試験（2 試験）において有意な結果であったことから申請準備段階。本剤の改良製剤も開発されており、クローン病（第3相臨床試験：欧州）およびその他の適応症について臨床試験が進行中。
●日本語版註）収録文献 ●非吸収性抗生物質「リファキシミン（rifaximin）」に関するライセンス契約を締結[あすか製薬2010.4.5] ●動物用医薬品評価書リファキシミン●11766-6120
A-0817185;L-105[=RIFAXIMIN];NORMIX;REDACTIV;RIFACOL;RIFAXIDIN;RIFAXIMIN[INN];RITACOR
《IT》NORMIX（ALFA FARMACEUTICI S.P.A.）-86＊∥RIFACOL（WASSERMANN A SPA）06-88＊∥REDACTIV（SCHIAPPARELLI SALUTE）08-93＊
★
★1350★26/22★10.11.01★087★肝性脳症治療薬リファキシミン(Xifaxan 550 - Salix)/2p●MLリソース：肝性脳症
【日本語版コメント1350～肝性脳症治療薬リファキシミン(Xifaxan 550 - Salix)】
肝性脳症の発症は, 腸管由来の有毒物質(脳症惹起因子)やアミノ酸インバランスあるいはGABA (γ-aminobutyric acid)作動性神経伝達の異常が考えられている. 脳症惹起因子としては, 主に腸内細菌によって産生されるアンモニア, 低級脂肪酸, メルカプタンがある. 治療では血液アンモニア濃度のコントロール, アミノ酸代謝異常の是正を目標に合成二糖類, 難吸収性抗菌薬, 特殊組成アミノ酸製剤(分岐鎖アミノ酸製剤)などが用いられているが, その効果は肝の重症度に大きく影響される. 肝不全が高度の例に対しては血液浄化療法, 肝移植も行われている.
日本ではアミノレバンEN配合散等特殊組成アミノ酸製剤が主に健保適応になっているが、欧州ではlactitol、米国では硫酸ネオマイシンが使われている。→詳細は参考資料●MLリソース：肝性脳症に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・低吸収性の経口抗菌薬リファキシミンの新規550 mg錠が、肝性脳症の再発予防薬として承認された。
・本剤は腸管におけるウレアーゼ産生菌を抑制することにより、肝性脳症の原因であるアンモニアの産生を抑制する。
・本剤は、消化管のpHの低下と瀉下作用により消化管からのアンモニアの吸収を低下させるラクツロースとの併用で、肝硬変患者の肝性脳症再発率を低下させる。
【日本語版コメント1191～旅行者下痢症治療薬リファキシミン (Xifaxan)】
患者調査2002年度によると腸管感染症(Ａ00－Ａ09)患者数10万人のうち「Ａ09 感染症と推定される下痢及び胃腸炎」患者数は94千人と大半を占める。 海外旅行での罹患が多いようだ。 米国CDCによると海外旅行者の20-50%、実数では1000万人が下痢を経験し、うち80%が細菌性と見られる。 最近のデータから、2003年に620万人が細菌性下痢の治療が必要と見込まれ、実際に医師の処方を受けたのは410万人と推定。腸管感染症に有効で適応を認可されている抗菌剤は多いが、耐性菌問題に配慮すると、このrifaximinのような腸管感染症専門の抗菌剤の存在価値もあろうかと思う。
→詳細は参考資料●MLリソース：抗生物質[個別製品]に纏めた。[日本語版要約]
・リファンピシン由来の非吸収性経口抗菌薬リファキシミンが、12歳以上の非侵襲性大腸菌株による旅行者下痢症の治療薬としてFDAに承認された。
・本剤は発熱や血便を伴う下痢症やCampylobacter jejuni感染には効果がない。
・重度の下痢症にはフルオロキノロンが推奨される。
・動物で催奇形性が認められているため、妊婦には使用しない。
●承認データ：FDA ●FDA Newsroom - FDA Press Releases FDA Approves New Use of Xifaxan for Patients with Liver Disease[March 24, 2010] ●Index to Drug-Specific Information ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
Drug Name(s) =XIFAXAN (RIFAXIMIN) FDA Application No. =NDA # 021361 Active Ingredient(s)=RIFAXIMIN Company =SALIX PHARMS Dosage Form/Route =TABLET; ORAL:200MG Strength = Label Information | Approval History - Approval Date=05/25/2004[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review 申請December 21, 2001 適応Xifaxan™ Tablets are indicated for the treatment of patients (≧12 years of age) with travelers’ diarrhea caused by noninvasive strains of Escherichia coli. Xifaxan™ Tablets should not be used in patients with diarrhea complicated by fever or blood in the stool or diarrhea due to pathogens other than Escherichia coli. Original Approval or Tentative Approval Date May 25, 2004 Chemical Type 1 New molecular entity (NME) Review Classification S Standard review drug FDA Application No. =NDA # 022554 Active Ingredient(s)=RIFAXIMIN Company =SALIX PHARMS Dosage Form/Route =TABLET; ORAL Strength =550MG - Approval Date=03/24/2010[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]| 申請June 24, 2009 適応for reduction in the risk of overt hepatic encephalopathy (HE) recurrence in patients nﾝ 18 years of age. Original Approval or Tentative Approval Date March 24, 2010 Chemical Type 6 New indication Review Classification P Priority review drug
●Electronic Orange Book Application Number: 021361 Active Ingredient : RIFAXIMIN Proprietary Name : XIFAXAN [SALIX PHARMS] TABLET; ORAL 200MG Approval Date : May 25, 2004 Exclusivity Data : NCE MAY 25,2009 Patent Data : 7045620 Jun 19, 2024 Y Y 7612199 Jun 19, 2024 Y Y Application Number: N022554 Active Ingredient : RIFAXIMIN Proprietary Name : XIFAXAN [SALIX PHARMS] TABLET; ORAL 550MG Approval Date : Mar 24, 2010 Exclusivity Data : ODE Mar 24, 2017 NP Mar 24, 2013 Patent Data : 7045620 Jun 19, 2024 Y
●FDA Advisory Committees 参考●ML資料：FDA諮問委員会～議題 FDA Advisory Committees CDER■Gastrointestinal Drugs - http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/GastrointestinalDrugsAdvisoryCommittee/default.htm ; Gastrointestinal Drugs 2010 | 2009 | 2008 | 2007 | 2006(案件なし) | 2005(案件なし) | 2004 | 2003 | 2002
ML 開催日 議題 備考 1350 2010.02.23 the efficacy and safety of new drug application (NDA) 22-554 for XIFAXAN (rifaximin) Tablets 550 mg, manufactured by Salix Pharmaceuticals, for the indication (use) of maintenance of remission of hepatic encephalopathy, a condition in which severe liver disease contributes to an accumulation of toxic substances that impair brain function. This indication is for patients 18 years of age and older
※資料Brief Information | Slides | 議事要旨Minutes | 議事録Trascripts※【審議結果】[有効性]Y=15,N=3,保留=0 [安全性]Y=12,N=6,保留=0 [用量と投与期間]Y=13,N=5,保留=0 [リスクベネフィット]Y=14,N=4,保留=0XIFAXAN (rifaximin)
●EU承認 ●ema - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] 非収録
●Salix Pharmaceuticals, Inc
- http://www.salix.com/index.asp ; NASDAQ; 米国Raleigh, North Carolina 消化器官用薬専門メーカー; ■Investors ●Financial Reports - 年報、SEQ 2009 Form 10-K[pdf,91p] 2008 Form 10-K[pdf,93p] 2007 Form 10-K[pdf,83p] ●NewsXIFAXAN@� 550 mg Tablets Demonstrated Significant Acute And Sustained Relief Of Irritable Bowel Syndrome Without Constipation According To Findings Published In The New England Journal Of Medicine[2011.1.5]
XIFAXAN 550 Mg (Rifaximin) Demonstrates Acute And Sustained Relief Of Non-Constipation Irritable Bowel Syndrome Symptoms: Data Presented At The 2010 American College Of Gastroenterology (ACG) Annual Meeting[2010.10.18]
Salix Pharmaceuticals Announces Extension of XIFAXAN550 sNDA PDUFA Goal Date to March 7, 2011[2010.10.4]
Salix Announces FDA Acceptance For Filing And Priority Review Designation For Xifaxan550 sNDA For The Treatment Of Non-Constipation Irritable Bowel Syndrome[2010.8.9]
Salix Pharmaceuticals Announces NDA Submission For Xifaxan550 For Treatment Of Non-Constipation Irritable Bowel Syndrome[2010.6.8]
XIFAXAN® (Rifaximin) 550 mg Tablets Now Available In U.S. Pharmacies[2010.5.24]
Salix Announces Issuance Of U.S. Patent For Rifaximin[2010.5.20]
XIFAXAN 550 MG (Rifaximin) Demonstrated Acute And Sustained Relief Of NonkｿConstipation Irritable Bowel Syndrome Symptoms; Data From Target 1&2 Presented At Digestive Disease Week (DDW) [2010.5.3]
H.E.L.P. Is On The Way For Patients With Hepatic Encephalopathy (HE)[2010.4.27]
XIFAXAN® 550 Mg Tablets Demonstrate Significant Reduction Of Risk For Episodes Of Overt Hepatic Encephalopathy According To Findings Published In The New England Journal Of Medicine[2010.3.25]
FDA Approves XIFAXAN® 550 Mg Tablets For Reduction In Risk Of Overt Hepatic Encephalopathy (HE) Recurrence[2010.3.24]
FDA Advisory Committee Recommends Approval Of XIFAXAN® (Rifaximin) Tablets, 550 Mg For Maintenance Of Remission Of Hepatic Encephalopathy[2010.2.23]
Salix Pharmaceuticals Reports Concurrence with FDA on Content and Format of the Pending Rifaximin NDA in the Treatment of Non-Constipation Irritable Bowel Syndrome[2009.12.10]
Salix Pharmaceuticals Announces Statistically Significant Results for Both the Primary and Key Secondary Analyses of Rifaximin in the Treatment of NonkｿConstipation Irritable Bowel Syndrome in Two Phase 3 Trials (TARGET 1 and TARGET 2) [2009.9.14]
Salix Pharmaceuticals Announces FDA Acceptance for Filing and Priority Review Designation for Rifaximin NDA for the Maintenance of Remission of Hepatic Encephalopathy[2009.8.24]
XIFAXAN(TM) Ships To Wholesale And Retail Customers[2004.7.13] - 発売2004.7.12; イタリアで1987年以来販売され(Alfa Wassermann S.p.A) 世界17か国で承認 FDA Grants Marketing Approval For Xifaxan(TM) (Rifaximin)
-- First Nonsystemic, Gastrointestinal Selective Antibiotic --[2004.5.26] Salix Receives FDA Notification That Rifaximin Amendment
Considered A Complete Response[2003.12.10] Salix Pharmaceuticals Submits Amendment For Rifaximin New Drug Application[2003.11.25] ●Products XIFAXAN (rifaximin), COLAZAL (balsalazide disodium) MoviPrep(PEG 3350, sodium sulfate, sodium chloride, potassium chloride, sodium ascorbate and ascorbic acid for oral solution) - 腸管洗浄剤; Low Volume Pres. High Volume Efficacy Osmoprep(sodium phosphate monobasic, USP, and sodium phosphate dibasic anhydrous, USP) Tablets. - 腸管洗浄剤; Reliable Tolerable Tablets Visicol(sodium phosphate monobasic monohydrate, USP, and sodium phosphate dibasic anhydrous, USP) Tablets. - 腸管洗浄剤; Tablets APRISO(TM)(mesalamine) - 潰瘍性大腸炎 Azasan(azathioprine) DIURIL®(chlorothiazide) Pepcid(famotidine) METOZOLV® ODT(metoclopramide HCl) ●製品売上高
($000) 2009 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 備考 Xifaxan 117,939[51%] 79,928[45%] 64,260[28%] 51,600(+72)[25%] 30,051 9,821 - - - 2004.7発売[rifamixin]旅行者用下痢
●Xifaxan(Rifaximin) ★特許
The patents for the rifaximin composition of matter (also covering a process of making rifaximin and using rifaximin to treat gastrointestinal infectious diseases) expired in May 2001 in the United States and Canada. In May 2006, a U.S. patent (composition of matter and process patent that covers several physical states of rifaximin) was issued that we believe extends the patent coverage of the current form of rifaximin until May 22, 2024. Alfa Wasserman S.p.a., the patent owner, has licensed rights to rifaximin in the United States to Salix. In July 2006, Salix entered into an agreement with Cedars-Sinai Medical Center for the right to use its patent and patent application relating to methods of diagnosis and treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial over growth.
【2009】
Xifaxan is a gastrointestinal-specific oral antibiotic that the FDA approved in May 2004 for the treatment of patients 12 years of age and older with travelers’ diarrhea caused by noninvasive strains of E coli. According to the Centers for Disease Control, each year between 30% and 50% of international travelers, an estimated 20.0 million people, develop diarrhea, with approximately 80% of the cases caused by bacteria. Approximately 5.3 million people sought treatment in the United States for infectious diarrhea in 2009 and approximately 3.5 million of those patients were prescribed a drug.We believe the advantages of Xifaxan to treat these infections are two-fold: (1) site-targeted antibiotic delivery; and (2) improved tolerability compared to other treatments. Less than 0.4% of the drug is absorbed into the bloodstream when it is taken orally. In addition, the drug might also cause fewer side effects or discomforts such as nausea, headache or dizziness than observed with currently available, more highly-absorbed antibiotics. We believe Xifaxan is also less likely to cause harmful interaction with other drugs a patient may be taking. We believe Xifaxan is unique because there is no other U.S.-approved oral antibiotic with its potential lack of systemic absorption and safety profile.
We launched Xifaxan in the United States in July 2004 using our own direct sales force. We are exploring potential additional indications, formulations, clinical trials and co-promotion arrangements to capitalize on the potential for Xifaxan, including our development programs in hepatic encephalopathy, irritable bowel syndrome and prevention of travelers’ diarrhea. Based on these potential indications, we believe Xifaxan can potentially compete in an annual U.S. market in excess of approximately $9.5 billion, comprised of over 4 million patient visits. While the potential market for Xifaxan is large, we expect to capture only a portion of each market due to competition, ability to capture share in each market, market acceptance and/or other factors.
The patents for the rifaximin composition of matter (also covering a process of making rifaximin and using rifaximin to treat gastrointestinal infectious diseases) expired in May 2001 in the United States and Canada. Rifaximin is a new chemical entity and was granted a five-year new chemical exclusivity by the FDA when it was approved in May 2004. Rifaximin, therefore, had data exclusivity to May 2009. In May 2006, U.S. Patent No. 7,045,620 (the ‘620 patent, which is a composition of matter and process patent that covers several physical states of rifaximin) was issued. We believe this patent extends the protection of the current form of rifaximin until June 2024. In November 2009, U.S. Patent No. 7,612,199 (the ‘199 patent) issued and should provide protection until June 2024. This patent provides further protection relating to U.S. Patent No. 7,045,620 that covers several physical states, or polymorphous forms, of rifaximin and provides protection for all indications currently marketed and being assessed. Alfa Wasserman S.p.a., the owner of the ‘620 and the ‘199 patents, has licensed the rights to Salix in the United States. In July 2006, Salix entered into an agreement with Cedars-Sinai Medical Center, or CSMC, for the right to use its patent and patent applications relating to methods of diagnosis and treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth. The CSMC agreement provides Salix the right to use U.S. Patent No. 7,452,857, which issued in November 2008, providing protection relating to rifaximin for treating irritable bowel syndrome, or IBS, caused by small intestinal bacterial overgrowth, and U.S. Patent No. 7,605,240, which issued in October 2009, providing protection relating to rifaximin for treating bloating caused by small intestinal bacterial overgrowth related to IBS, until August 2019. Below is a tabular summary of issued U.S. patents related to rifaximin that we own or have licensed.
* Licensed from Alfa Wasserman S.p.a.
U.S. Patent No. Issue Date Expiration
DateSubject 7,045,620* May 2006 June 2024 Composition of matter and process patent covering several physical states of rifaximin 7,452,857** November 2008 August 2019 Use of rifaximin for treating irritable bowel syndrome 7,605,240** October 2009 August 2019 Treatment of bloating caused by small intestinal bacterial overgrowth associated with irritable bowel syndrome 7,612,199* November 2009 June 2024 Covers several physical states, or polymorphous forms of rifaximin
** Licensed from Cedars-Sinai Medical CenterIn addition, we have filed applications for patents relating to additional indications using rifaximin and related chemical substances. In September 2009, Lupin Ltd. granted Salix the exclusive right in the United States to its bioadhesive drug delivery technology for use with rifaximin. In October 2009, Cipla, Limited granted Salix the exclusive rights in the United States to its amorphous rifaximin application PCT Patent Application No. PCT/GB2007/003629; WO 2008/035109.
★DEVELOPMENT PROGRAMS
We are committed to maximizing the commercial potential of our GI-targeted antibiotic, Xifaxan. We have prioritized our development efforts and have budgeted resources to expedite our late-stage trials in hepatic encephalopathy and irritable bowel syndrome. These studies are generating data that should provide the basis for forthcoming New Drug Applications.
Hepatic Encephalopathy
Hepatic encephalopathy, which encompasses a spectrum of reversible neuropsychiatric abnormalities that occur in patients with acute or chronic liver disease, is a serious medical condition that has no FDA-approved drug therapy available. In October 2008, we announced the successful completion and outcome of our pivotal Phase III trial to evaluate the efficacy, safety and tolerability of rifaximin in preventing hepatic encephalopathy, or HE. This study demonstrates that the protocolkｿspecified, intent-to-treat, primary endpoint comparison of a 6-month course of rifaximin at 550 mg dosed twice-a-day provides a highly statistically significant result in preventing HE, compared to placebo. This trial of 299 subjects demonstrated that rifaximin 550 mg dosed twice-a-day significantly reduced the risk of a breakthrough HE episode by 57.9% (p-value<0.0001) in cirrhotic patients with a history of two or more overt HE episodes within 12 months before study enrollment. The results seen with the primary endpoint are corroborated by the secondary endpoints. On June 24, 2009, we submitted an NDA for rifaximin tablets 550 mg for the maintenance of remission of hepatic encephalopathy. The FDA designated the NDA for Priority Review. A Priority Review classification is granted to drugs offering major advances in treatment, or providing a treatment where no adequate therapy exists. Based on this classification, the FDA issued an action date of December 24, 2009. In November 2009, the FDA informed the Company that they were extending the goal date by three months to provide time for a full review. The extended PDUFA action date is March 24, 2010. On February 23, 2010, the FDA convened a meeting of the Gastrointestinal Drugs Advisory Committee to discuss the efficacy and safety of the NDA for rifaximin in hepatic encephalopathy. The Gastrointestinal Drugs Advisory Committee recommended by a vote of 14 to 4 in favor of the approval of rifaximin 550mg dosed twice-a-day, for the maintenance of remission of hepatic encephalopathy.
Irritable Bowel Syndrome
Irritable bowel syndrome, characterized by abdominal pain, bloating and altered bowel habits, is one of the most common chronic medical conditions and is associated with substantial medical costs. In September 2009, we announced the successful completion and outcome of our two identical pivotal Phase III trials to evaluate the efficacy and safety of rifaximin 550 mg dosed three-a-day in the treatment of non-constipation irritable bowel syndrome (non-C IBS). In each trial rifaximin versus placebo treated patients demonstrated a statistically significant improvement for the primary endpoint of the adequate relief of IBS symptoms as assessed over a one-month period (weeks 3, 4, 5 and 6) following completion of a 14-day course of therapy (weeks 1 and 2). Consistent with the primary endpoint in each trial, the key secondary endpoint of relief of IBS-related bloating also demonstrated statistical significance of rifaximin versus placebo in each trial.
Prevention of Travelers’ Diarrhea
We have completed two Phase III trials to evaluate Xifaxan in the prevention of travelers’ diarrhea. In December 2008 we had a pre-NDA meeting with the FDA to discuss these data and potential next steps. During 2009 we decided to expedite the Company’s two highest priority clinical development programskｿrifaximin in the treatment of hepatic encephalopathy and irritable bowel syndrome. Consequently, further work on the prevention of travelers’ diarrhea has been suspended.
C. difficile-associated Diarrhea
In December 2008, we prematurely stopped patient enrollment (238 of the protocol-defined 300 patients) in our C. Difficile-associated diarrhea, or CDAD, trial and, therefore no longer consider this to be a Phase III trial. During 2009 we decided to expedite the Company’s two highest priority clinical development programskｿrifaximin in the treatment of hepatic encephalopathy and irritable bowel syndrome. Consequently, further work on C. difficileassociated diarrhea has been suspended.
●Alfa Wassermann S.P.A.[伊] - http://www.alfawassermann.it/index.php 設立 1948年。 Normix@� (Rifaximin) is one of the main products abroad and has significant growth prospects. The product internationalization plan is starting to give results. Rifaximin is today registered in 12 countries and in October 2004 the product, under the name Spiraxin@�, was introduced into the market in Spain by Bama-Geve S.L. and another Alfa Wassermann licensee company. But the most important goal was without doubt the launch of the drug on the USA market under the name Xifaxan・ ●Press Releases Alfa Wassermann: the consolidated balance sheet as of December 31, 2009[2010.7.15] FDA approves Rifaximin in Hepatic Encephalopathy (HE) treatment[2010.3.26] The FDA Advisory Committee recommends approval of Rifaximin in Hepatic Encephalopathy (HE)[2010.2.23] Rifaximin in the treatment of Irritable Bowel Syndrome (IBS). The Dark Side of IBS[2009.12.14] ALFA WASSERMANN, A NEW SCENARIO FOR RIFAXIMIN[2009.6.15] A PHASE III CLINICAL TRIAL HAS DEMONSTRATED THE EFFICACY OF RIFAXIMIN IN THE PREVENTION OF HEPATIC ENCEPHALOPATHY.[2008.11.27] FDA Approves rifaximin[2004.5.26]
●腸管感染症 ●参考資料 海外旅行後の下痢 主な細菌性中毒 東京都微生物検査情報 - 東京都における輸入細菌性下痢症、2001年（第23巻、2号）
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- 作成：2011.2.10 最終更新:2011.2.21 小菅博之
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- このページは［The Medical Letter日本語版］の補足データとして添付しています。 ［The Medical Letter］は新薬の厳正な評価誌であり、ここに収録される製品は新しくＦＤＡ承認された新薬に対する評価を中心としています。
- 企画意図の第一は、収録製品についての米国内・世界での背景情報です。 例えば、各製品の承認関連データ、競合品との、あるいは市場での位置づけ、疫学データなど。 第二は、日本での該当製品や市場の情報。 市場の主要製品売上、開発中の治験薬等。 調査項目としては、■製品■解説■データ■臨床ガイドラインなど■総説記事・文献■ニュース・トピックス■リンク■主要サイト