MLリソース：逆流性食道炎




●個別収録製品
[1249-50]内視鏡誘導高周波（RF）エネルギー照射装置Stretta（Curon Medical）
[1164]GERDの外科手術 /laparoscopic fundoplication 腹腔鏡下皺襞形成術
[1083,1129]pantoprazole sodium (Protonix [Wyeth-Ayerst])
[1103]esomeprazole magnesium (Nexium Delayed-Release Capsules[AstraZeneca])
[1347]●ナプロキセン/エスオメプラゾール合剤naproxen and esomeprazole magnesium(Vimovo - AstraZeneca)

　日本語版註）ナプロキセン/エスオメプラゾール合剤naproxen and esomeprazole magnesium(Vimovo - AstraZeneca)
　【別名】PN400　【開発元】POZEN Inc/AstraZeneca　 [DBR_ID]x
　【承認】FDA申請=2009.6.30、FDA承認=2010.4.30 ;　【製剤】Delayed release tablets: 375 mg/20 mg or 500 mg/20 mg of naproxen and esomeprazole magnesium　【適応】Relief of signs and symptoms of osteoarthritis, rheumatoid arthritis, and ankylosing spondylitis and to decrease the risk of developing gastric ulcers in patients at risk of developing NSAID associated gastric ulcers　【用法用量】１錠を１日２回
　【作用】VIMOVO consists of an immediate-release esomeprazole magnesium layer and an enteric-coated naproxen core. As a result, esomeprazole is released first in the stomach, prior to the dissolution of naproxen in the small intestine. The enteric coating prevents naproxen release at pH levels below 5.5.　【特徴】　
【製品情報】www.vimovo.com　【添付文書】VIMOVO-PI
　【提携】2006.8.2にPOZENは米国の開発・販売、AstraZenecaは米国外の開発・販売で共同開発契約締結。　【EU】 VIMOVO (naproxen/ esomeprazole magnesium) [ASTRAZENECA]EU申請2009.10.16 - 承認2010.10.11　
【日本】未開発　【その他】


[1308]j●デクスランソプラゾールdexlansoprazole(Kapidex[Takeda])

　日本語版註）デクスランソプラゾールdexlansoprazole(Kapidex[Takeda])
　【別名】TAK-390MR　【開発元】武田薬品工業株式会社　 [DBR_ID]
　【化学名】(+)-2-[(R)-{[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl] methyl} sulfinyl]-1H-benzimidazole
　【承認】FDA申請=2007.12、FDA承認=2009.1.30、米国発売2009.2.23 ;　【製剤】30mg，60mg徐放性カプセル　【適応】逆流性食道炎の治療および維持療法，非びらん性胃食道逆流性疾患に関連した胸焼け　【用法用量】30mg１日１回
　【作用】プロトンポンプ阻害剤（lansoprazoleの光学異性体;the R-enantiomer of lansoprazole (a racemic mixture of the R- and S-enantiomers)）　【特徴】武田薬品が創製し､現在､世界約100ケ国で販売されているランソプラゾールの光学異性体を、同社独自の製剤技術により有効血中濃度を持続させた1日1回経口投与の薬剤。本剤にはプロトンポンプ阻害剤（PPI）では初めてとなる当社独自のデュアル・ディレイド・リリース（Dual Delayed ReleaseTM）技術が使用されており、酸分泌抑制効果を長時間持続させるために、薬剤が二段階で放出される設計になっている。プレバシドの後継品として米国市場への投入を急いでいた製品。　
【製品情報】www.kapidex.com　【添付文書】Kapidex-PI
　【EU】　【日本】TAK-390MR[武田薬品] P2　【その他】


●[1206]omeprazole immediate-release (Zegerid [Santarus])
　日本語版註）omeprazole immediate-release (Zegerid [Santarus])
　【別名】　【開発元】Santarus, Inc.　 [DBR_ID]
　【化学名】5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole, a racemic mixture of two enantiomers
　【承認】FDA申請=2003.8.14、FDA承認=Jun 15, 2004[20MG] ;　【承認～40mg】FDA申請=2004.2.25、FDA承認=Dec 21, 2004[40MG] ;　【製剤】powder for oral suspension,supplied in unit dose packets as an immediate-release formulation. Each packet contains 40 or 20 mg of omeprazole and the following excipients: sodium bicarbonate, xylitol,sucrose, sucralose, xanthan gum, and flavorings.　【適応】1)十二指腸潰瘍の短期治療　2)胃潰瘍　3)Gastroesophageal Reflux Disease (GERD)(a]Symptomatic GERD b]びらん性食道炎Erosive Esophagitis)　【用法用量】1)十二指腸潰瘍の短期治療…１日１回20mgを４週間。一部追加４週間。　2)胃潰瘍…１日１回40mgを４～８週間。　3)Gastroesophageal Reflux Disease (GERD)(a]Symptomatic GERD)…１日１回20mgを４週間以内。　 b]びらん性食道炎Erosive Esophagitis…１日１回20mgを４～８週間。その後維持量として１日20mg　【作用】　【特徴】the First and only Immediate- Release oral PPI　【製品情報】www.zegerid.com　【添付文書】Zegerid-PI　【EU】　【日本】未開発　【その他】

Teva Announces Final Approval of Nizatidine Capsules[2002.9.12]
 --- Teva[イスラエル]は世界最大のジェネリックメーカーで、2002.9.12 FDAからニザチ
 ジンの製造承認取得。　先発品Axid [Lilly] 2001年度売上 $225 million。

●薬種商情報ネット
指定医薬品リスト/一般用医薬品
　指定医薬品－薬種商が取り扱うことができないものとして厚生大臣が指定した医薬品
CDER■Gastrointestinal Drugs

ML開催日議題備考
1083
1129		2002.06.21AstraZeneca/Proctor & Gamble Prilosec Rx-to-OTC Switch(omeprazole)
1083
1129		2000.10.20AstraZeneca Prilosec Rx-to-OTC Switch(omeprazole)




【日本語版コメント1361～【短信】PPIと低マグネシウム血症】
　日本では「DSU（医薬品安全対策情報）」 No.200(2011年6月)でオメプラゾール等で、「骨粗鬆症に伴う股関節骨折、手関節骨折、脊椎骨折のリスク増加」、副作用に「劇症肝炎、肝機能障害、低マグネシウム血症」を追加が添付文書改訂された。　詳細な説明はなく、扱いも事務的。 
　→詳細は参考資料●MLリソース：胃食道逆流症（GERD)治療薬に纏めた。


●医薬品安全性情報Vol.9 No.07（2011/03/31）
 - [FDA]プロトンポンプ阻害薬（PPI）：長期服用による低マグネシウム血症との関連 ..............................6
Vol.9（2011） No.07（03/31）R03
【 米FDA 】
€kﾎ プロトンポンプ阻害薬（PPI）：長期服用による低マグネシウム血症との関連
Low magnesium levels can be associated with long-term use of Proton Pump Inhibitor drugs （PPIs）
Drug Safety Communication
通知日：2011/03/02
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm245011.htm
（抜粋）
FDAは，プロトンポンプ阻害薬（PPI）処方箋薬の長期服用（ほとんどの場合1年以上）が，血清中マグネシウム濃度低下（低マグネシウム血症）を引き起こす可能性があることについて，一般に通知する*1。レビューした症例の約4分の1では，マグネシウム補充のみでは低マグネシウム血症が改善せず，PPIの服用中止が必要となった。
PPIには胃酸の量を減少させる作用があり，胃食道逆流性疾患（GERD），胃や小腸の潰瘍，食道の炎症といった症状の治療に使用されている。2009年に米国では，約2,100万人の患者が外来薬局でPPI処方の調剤を受けた。PPI処方箋薬を服用する患者の平均服用期間は約180日（6カ月）である。
PPI処方箋薬には，esomeprazole magnesium［‘Nexium’］，dexlansoprazole［‘Dexilant’］，omeprazole［‘Prilosec’］，omeprazole/炭酸水素ナトリウム合剤［‘Zegerid’］，lansoprazole［‘Prevacid’］，pantoprazole sodium［‘Protonix’］，rabeprazole sodium［‘AcipHex’］等がある。また，［‘Vimovo’］はPPIを含有する合剤（esomeprazole magnesium/naproxen）の処方箋薬である。PPIのOTC薬には，omeprazole［‘Prilosec OTC’］，omeprazole/炭酸水素ナトリウム合剤［‘Zegerid OTC’］，lansoprazole［‘Prevacid 24HR’］等がある。
PPI処方箋薬とは異なり，PPIのOTC薬は低用量で市販されており，その用法は1回14日間を年3回以下に限定している。FDAは，PPIのOTC薬は添付文書の指示にしたがって服用すれば，低マグネシウム血症のリスクはほとんどないと考えている。
血清中マグネシウム濃度の低下は，筋痙縮（テタニー），不規則な心拍（不整脈），痙攣等の重篤な有害事象に至ることがある。ただし，これらの症状が患者に必ず見られる訳ではない。低マグネシウム血症の治療には，一般にマグネシウム補充が必要となる。PPIを服用中の患者が低マグネシウム血症を起こした場合の治療には，PPIの服用中止も必要となることがある。
医療従事者は，PPIを長期服用することが予測される患者，およびPPIをdigoxin，利尿薬または低マグネシウム血症を引き起こす可能性がある薬剤と併用する患者では，PPI処方箋薬による治療を開始する前に，血清中マグネシウム濃度の測定を検討すべきである。強心薬のdigoxinを使用中の患者では，マグネシウム濃度低下により重篤な副作用が起こる可能性が高まるため，治療開始前のマグネシウム濃度測定が特に重要である。医療従事者は，これらの患者で定期的なマグネシウム濃度測定を検討すべきである。
全PPI処方箋薬の添付文書の「警告および使用上の注意」に，PPIによる血清中マグネシウム濃度低下のリスクに関する情報を追加する予定であるA。

◇患者向け追加情報

・PPIを服用中に，心拍数や心拍リズムの異常，あるいは頻脈，動悸，筋痙縮，振戦，痙攣等の症状が現れた場合は，直ちに治療を受けること。小児では，心拍異常は，疲労感，胃腸の不調，浮動性めまい，朦朧状態を引き起こすことがある。
・以前に血中マグネシウム濃度が低いと言われたことがある場合や，digoxin，利尿薬，または低マグネシウム血症を引き起こす可能性がある薬剤を使用している場合は，担当の医療従事者に伝えること。

◇医療従事者向けの追加情報

・低マグネシウム血症は，ループ利尿薬（furosemide，bumetanide，torsemide，ethacrynic acid）でも，チアジド系利尿薬（chlorothiazide，hydrochlorothiazide，indapamide，metolazone）でも起こることがある。これらの薬剤は，単剤使用時，あるいは他の降圧薬（例：β遮断薬，アンジオテンシン受容体遮断薬，アンジオテンシン変換酵素阻害薬）との併用時に低マグネシウム血症を引き起こすことがある。
・患者に対し，PPI服用中に不整脈，テタニー，振戦，痙攣が起きた場合は，直ちに医療従事者による治療を受けるよう助言すること。これらは低マグネシウム血症の徴候の可能性がある。
・臨床的に低マグネシウム血症の症状や徴候がある患者では特に，原因の1つとしてPPIを検討すること。
・PPIのOTC薬を，消費者が自分の判断で，または医療従事者の助言にしたがって，添付文書の指示を超える期間で服用している可能性があることを認識すること。これは適応外使用とみなされる。患者にPPIのOTC薬の長期服用を助言する場合，医療従事者は低マグネシウム血症のリスクを患者に伝えること。

◇データの概要

FDAは，PPI長期服用患者での低マグネシウム血症について，AERS（有害事象報告システム），医学文献，およびPSUR（定期的安全性最新報告書）からの症例報告をレビューした。本レビューは，AERSの38例と文献報告の23例（AERSで特定した症例が8例以上含まれている）に焦点を絞って行った1-8）。AERS症例では，利尿薬を使用中の患者を除外した。文献で報告された症例は，利尿薬を使用中で，（a）利尿薬を変更しても血清中マグネシウム濃度に改善が見られなかった症
------------------------------- A PPIのOTC薬については，添付文書の変更は行われない予定である。

例，および（b）PPIの服用中止の記録と同時に血清中マグネシウム濃度の増加が見られた症例であった。FDAのレビューでは，低マグネシウム血症が関係する重篤な有害事象とPPIの長期服用との関連性が示唆された。しかしながら，低マグネシウム血症については認識不足により過少報告される傾向があるため，得られたデータは，PPI療法による低マグネシウム血症の発生率を求めるには不十分であった。
低マグネシウム血症は，PPIを3カ月以上服用中の成人患者で報告されているが，大半の症例は1年の治療の後に発生していた。これらの症例の約4分の1は，マグネシウム補充に加えPPIの服用中止を必要とした。一部の症例には，positive dechallenge（PPI服用中止による低マグネシウム血症からの回復）と，positive rechallenge（PPI服用再開による低マグネシウム血症の再発）の記載があった。PPI服用中止後にマグネシウム濃度が正常化するのに要した期間の中央値は1週間であった。PPI服用再開後に低マグネシウム血症が再発した期間の中央値は2週間であった。レビューした症例の大半で，患者は低マグネシウム血症の治療後にPPIの服用を中止していた。
Positive dechallengeの症例として63歳の女性患者と67歳の男性患者の例を示す。両者はそれぞれPPIを6年間と11年間服用していた。どちらの患者も痙攣と低マグネシウム血症を呈した。二人ともマグネシウムの静脈内補充により低マグネシウム血症が部分的に改善したが，症状の持続とマグネシウム喪失を阻止するためにはPPIの服用中止が必要であった。
臨床的に重篤な有害事象は，低マグネシウム血症でよく報告される徴候・症状と一致していたが，これらは低カルシウム血症で報告される徴候・症状と類似している。重篤な事象には，テタニー，痙攣，振戦，手足痙攣，心房細動，上室性頻拍，異常なQT間隔が含まれていた。低マグネシウム血症は副甲状腺ホルモンの分泌障害も引き起こし，さらに低カルシウム血症に至る可能性がある。包括的な臨床検査データが得られた症例では，大半の患者が低カルシウム血症を併発していたが，副甲状腺ホルモン濃度は正常であった。したがって，これらの所見により，主要な原因が低マグネシウム血症であることを確認できる。
PPIの長期服用と関連して低マグネシウム血症が発生する機序は不明であるが，PPIの長期服用は，マグネシウム腸管吸収の変化と関連する可能性がある5）。

文 献

1） Broeren MA, Geerdink EA, Vader HL, van den Wall Bake AW. Hypomagnesium induced by several proton-pump inhibitors. Ann Intern Med （ 2009）. 151（10）; 755-756.
2） Cundy T, Dissanayake A. Severe hypomagnesemia in long-term users of proton-pump inhibitors. Clinical Endocrinology （2008）. 69; 338-341.
3） Epstein M, McGrath S, Law F. Proton-pump inhibitors and hypomagnesemic hypoparathyroidism. NEJM. October 26, 2006. 355;17:1,834-1,836.
4） Hoorn EJ, MD, van der Hoek J, de Man RA, Kuipers EJ, et al. A case series of proton pump inhibitor€kｿinduced hypomagnesemia. Am J Kidney Dis. February 25 2010. （epub）.
5） Kuipers MT, Thang HD, Arntzenius AB. Hypomagnesaemia due to use of proton pump inhibitors€kﾀa review. Neth J Med （2009）. 67（5）;169-172.
6） Metz DC, Sostek MB, Ruszniewski P, Forsmark CE, et al. Effects of esomeprazole on acid output in patients with Zollinger-Ellison syndrome or idiopathic gastric acid hypersecretion. Am J Gastroenterol. （2007）. 102（12）; 2648-2654.
7） Shabajee N, Lamb E, Sturgess I, Sumathipala R. Omeprazole and refractory hypomagnesemia. BMJ （2008）: 337; 173-175.
8） Mackay JD and Bladon PT. Hypomagnesaemia due to proton-pump inhibitor therapy: a clinical case series. QJ Med 2010; 103:387-395.

参考情報

＊1： 本件に関するSafety Informationが同日付で公表されている。
http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm245275.htm
◆関連する医薬品安全性情報
【オランダLareb】Vol.8 No.15（2010/07/22）, 【NZ MEDSAFE】Vol.8 No.15（2010/07/22）
◎Esomeprazole〔エソメプラゾール，プロトンポンプ阻害薬（PPI）〕国内：申請中（2011/01/07現在） 海外：発売済
◎Dexlansoprazole〔デクスランソプラゾール，プロトンポンプ阻害薬（PPI）〕国内：PhaseⅡ（2011年3月現在） 海外：発売済
◎Omeprazole〔オメプラゾール，プロトンポンプ阻害薬（PPI）〕国内：発売済 海外：発売済
◎Lansoprazole〔ランソプラゾール，プロトンポンプ阻害薬（PPI）〕国内：発売済 海外：発売済
◎Pantoprazole〔パントプラゾール，プロトンポンプ阻害薬（PPI）〕海外：発売済
◎Rabeprazole〔ラベプラゾール，Sodium Rabeprazole，ラベプラゾールナトリウム（JAN）
プロトンポンプ阻害薬（PPI）〕国内：発売済 海外：発売済
※国内においては，プロトンポンプ阻害薬の3成分（オメプラゾール，ランソプラゾール，ラベプラゾールナトリウム）は，処方せん医薬品のみである。
The FDA has warned that prolonged use of a proton pump inhibitor (PPI) can lead to hypomagnesemia.1
Normal serum concentrations of magnesium are 0.7-1.0 mmol/L. About 30 cases of severe hypomagnesemia (<0.5 mmol/L) have been reported in long-term PPI users; when the PPI was stopped, serum magnesium levels returned to normal in less than 2 weeks.2-5
1. FDA Drug Safety Communication: Low magnesium levels can be associated with long-term use of proton pump inhibitor drugs (PPIs). Available at www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm245011.htm. Accessed March 28, 2011.
★★1361★27/07★11.04.04★025★【短信】PPIと低マグネシウム血症/1p●MLリソース：胃食道逆流症（GERD)治療薬

【日本語版コメント1347～ナプロキセン/エスオメプラゾール合剤(Vimovo - AstraZeneca)】
「患者調査」によると1996年(H8)→1999年(H11)→2002年(H14)→2005年(H17)→2008年(H20)の１3年間で胃潰瘍及び十二指腸潰瘍患者は約116万人→96.8万人→78.4万人→63.0万人→52.2万人に半減、逆に胃食道逆流症患者は4.9万人→6.9万人→13.1万人→19.7万人→20.9万人へと激増した。　GERDの適応症をもつ薬剤は主にH2受容体拮抗薬とPPI。　胃食道逆流症（GERD）診療ガイドライン(2009)が発行され指針が整備統一され、これによるとGERD治療の第一選択はPPIとしている。　しかしGERDの70%が非びらん性胃食道逆流症(NERD)で、NERDの50%がPPIに反応しない。

【日本語版コメント1308～GERDおよびびらん性食道炎治療薬デクスランソプラゾール(Kapidex - Takeda)】
　「患者調査」によると1996年(H8)→2005年(H17)の１０年間で胃潰瘍及び十二指腸潰瘍患者は約116万人→62万人に半減、逆に胃食道逆流症(K21)患者は4.9万人→19.7万人へと４倍増した。　胃食道逆流症患者が急増したのは病名の認知のせいだろう。　因みに99%は食道炎を伴う。予想外に多い。　治療方法としてはプロトンポンプ阻害剤[PPI]やH2受容体拮抗剤などの薬物療法と、外科手術がある。　薬物療法の有効率はPPI 80%, H2B 50%とされるが半永久的に内服し続けなければならない。

GERDという疾病が注目されて、胃食道逆流症、逆流性食道炎も一括して扱われていた感があるが、認知が深まるにつれて、次のように明確に定義された。
酸性の胃内容物が食道内へ逆流しておこる病態である胃食道逆流症（GERD:gastroesophageal reflux disease）は、(1)逆流性食道炎と、(2)非びらん性胃食道逆流症とに分類される。そのうち非びらん性胃食道逆流症は、胸やけを中心とする逆流症状が認められるものの、食道に明らかな病変を発見できない病態であり、日本ではGERD例の半数以上を占める。　日本の場合、「逆流性食道炎」については、PPIおよびH2拮抗剤ともに発売当初から胃・十二指腸潰瘍と同時に適応症を認可されてきた。

　しかし一方では、「非びらん性胃食道逆流症」(NERD;non-erosive reflux disease)は、胃酸などの胃内容物が食道内へ逆流することにより、胸やけ、胃液逆流感等の酸逆流症状を呈するものの、内視鏡所見においては、食道粘膜傷害(びらんや潰瘍等)が認められない疾患で、逆流性食道炎の軽症例、俗に「胸焼け(Heart Burn)」として扱われていたが、胸やけ症状の程度は必ずしも食道粘膜傷害の程度と相関せず、新たに治療すべき疾患として臨床的に位置づけられるようになった。　海外では既に認可済みだが、日本ではランソプラゾールが2006年6月、オメプラゾールが2007.5と主要PPIが追加適応として認可されたがラベプラゾールは2009年再申請予定。

抗潰瘍・胃食道逆流症薬の世界市場規模は、2008年度約１．５兆円($16.5 Billion)と推定される。　　Nexium [AstraZenaca;esomeprazole;日本P3] 4,693億円($5,200milllion;-2%) 、ランソプラゾール製剤 3,300億円(タケプロン[武田]2,714億円、Prevacid[TAP Pharm]586億円,$649m) 、Pantoprazole製剤2,396億円(Pantoloc/Protozol[Nycomed] 1,669億円 Euro 1,314m,-22.0%; Protonix[Wyeth] 356億円,$395m,-79.3%; Protonix Generic[Wyeth] 371億円, $412m;日本未開発) 、パリエット[エーザイ;ラベプラゾール]1,599億円 (-9.1%)、以上４品計11,988億円で80%を占める。　一方日本では、2008年度市場規模2,500億円と推定。　タケプロン[武田]707億円(+9.1)、パリエット[エーザイ] 446億円(+20.1)がPPI。　しかしH2拮抗剤も依然繁用されガスター[アステラス;ファモチジン] 530億円(-12.9)、アシノン[ゼリア新薬；ニザチジン] 69億円(-7.5) か使われる。

武田薬品にとってランソプラゾール(タケプロン)は国際戦略４製品の一つで年間2,714億円(2008年)の稼ぎ手だが、主力市場米国の物質特許が2008.9.3に失効、関連特許の大半は2010年迄には失効しジェネリック品の出現は不可避。　今回採りあげたデクスランソプラゾールはランソプラゾールの後継品で持続性を高めた1日1回経口投与薬剤。

【日本語版コメント1255】

　GERDという疾病が注目されて、胃食道逆流症、逆流性食道炎も一括して扱われていた感があるが、認知が深まるにつれて、次のように明確に定義された。
酸性の胃内容物が食道内へ逆流しておこる病態である胃食道逆流症（GERD※）は、①逆流性食道炎と、②非びらん性胃食道逆流症とに分類されます。そのうち非びらん性胃食道逆流症は、胸やけを中心とする逆流症状が認められるものの、食道に明らかな病変を発見できない病態であり、日本ではGERD例の半数以上を占める疾患。
GERD※：gastroesophageal reflux disease
日本の場合、「逆流性食道炎」については、PPIおよびH2拮抗剤ともに発売当初から胃・十二指腸潰瘍と同時に適応症を認可されてきた。　しかし一方では、「非びらん性胃食道逆流症」(NERD;non-erosive reflux disease)は、胃酸などの胃内容物が食道内へ逆流することにより、胸やけ、胃液逆流感等の酸逆流症状を呈するものの、内視鏡所見においては、食道粘膜傷害(びらんや潰瘍等)が認められない疾患で、逆流性食道炎の軽症例、俗に「胸焼け(Heart Burn)」として扱われていましたが、胸やけ症状の程度は必ずしも食道粘膜傷害の程度と相関せず、新たに治療すべき疾患として臨床的に位置づけられるようになった。　海外では既に認可済みだが、日本ではランソプラゾールが昨2006年6月、ラベプラゾールが2007.1、オメプラゾールが2007.5とPPI全部が追加適応として認可されるようになったばかり。

【日本語版コメント1249-50】
「患者調査2005」によると、Ｋ21胃食道逆流症19.7万人(2002年13.1万人/1999年6.9万人;急増したのは病名の認知のせいだろう)　因みに99%は食道炎を伴う。予想外に多い。　治療方法としてはプロトンポンプ阻害剤[PPI]やH2受容体拮抗剤などの薬物療法と、外科手術がある。　薬物療法の有効率はPPI 80%, H2B 50%とされるが半永久的に内服し続けなければならない。
樋口和秀(大阪市大)によると、「そこで，考え出されてきたのが，内視鏡をつかったEndoluminal Techniqueで逆流性食道炎を治療しようとする試みであり，欧米を中心として盛んに行われつつある．方法としては，縫合法，焼灼法，局注法の三種類があり，本邦においては，縫合法，焼灼法が導入されている。　手術に比較して低侵襲であること，再治療が可能であることをモットーとし，臨床応用され，約50～70％ の患者は薬物治療から離脱できており，画期的なことである。」　GERDへの内視鏡的手技は「欧米を中心にすでに1 万例以上に実施,普及しつつある。　下部食道括約帯(LES)近傍の縫合法はEndoCinch(Bard 社),full thicknessplication(Plicator,NDO Surgical 社),焼灼法はradiofrequency(Stretta, Curon Medical 社), 局注法としてEnteryx(BostonScientific 社),Gatekeeper(Medtronic 社)などがある」(竹下公矢)
　今回採り上げたのは、焼灼法によるStretta法(Curon Medical社)。　米国では2000年に承認されているが、日本では、岡崎博俊[大阪市立大学医学部　消化器器官制御内科学]が第77回日本消化器内視鏡学会近畿地方会(2006年9月23日)でStrettaの本邦初の試みとして４例の良好な成績を報告している。全例とも約1ヵ月後の自覚症状は著明に改善とのことは朗報だ。


【市場】 　抗潰瘍・胃食道逆流症薬の世界市場規模は、2008年度約１．５兆円($16.5 Billion)と推定される。

　Nexium [AstraZenaca;esomeprazole;日本P3] 4,693億円($5,200milllion;-2%) 、ランソプラゾール製剤 3,300億円(タケプロン[武田]2,714億円、Prevacid[TAP Pharm]586億円,$649m) 、Pantoprazole製剤2,396億円(Pantoloc/Protozol[Nycomed] 1,669億円 Euro 1,314m,-22.0%; Protonix[Wyeth] 356億円,$395m,-79.3%; Protonix Generic[Wyeth] 371億円, $412m;日本未開発) 、パリエット[エーザイ;ラベプラゾール]1,599億円 (-9.1%)、以上４品計11,988億円で80%を占める。　一方日本では、2008年度市場規模2,500億円と推定。　タケプロン[武田]707億円(+9.1)、パリエット[エーザイ] 446億円(+20.1)がPPI。　しかしH2拮抗剤も依然繁用されガスター[アステラス;ファモチジン] 530億円(-12.9)、アシノン[ゼリア新薬；ニザチジン] 69億円(-7.5) か使われる。

●参考
The GERD market
　Nature Revews Drug Discovery 5, 277-278 (April 2006) 




●世界のメーカー



製品億円単位200920082007200620052004200320022001200019991998備考


Nexium [AstraZenaca]4,693$ milllion4,959(-5)5,200(-2)5,216(+1)5,182(+12)4,633(+18)3,883(+15)3,302(+62)1,978(-)568(-)17(-)--[esomeprazole]PPI;


Losec/Prilosec [AstraZenaca]952$ milllion946(-10)1,055(-14)1,143(-17)1,371(-7)1,652(-17)1,947(-30)2,565(-49)4,623(-18)5,578(-7)6,260(+9)5,909(+24)4,799[omeprazole]初のPPI


Zantac [GSK]-￡milllion-168(-28)232(-5)244(-12)273(-12)328(-13)382(-21)505(-11)575(-11)ranitidine


　　米￡milllion-33(-54)72(+24)58(-19)


　　欧￡milllion-42(-19)52(-19)64(-15)


　　他￡milllion-93(-14)108(-11)122(-6)


Pantoprazole [Altana AG自社]-Euro milllion--1,551(+14)1,361(+12)[57.6%]1,216[57.6%]1,113[26.2%]966680(Protozol)潰瘍


Pantoprazole [Altana AG世界売上]-Euro milllion--2,882(+4)2,768(+12)2,481(+6)2,350(+17)2,0071,326650


Pantoloc/Protozol　[Nycomed[DE]]1,669Euro milllion1,2161,314(-22.0)1,685(+6.2)1,551(+14)[69%]1,361(+12)[57.6%]1,216[57.6%]1,113[26.2%]966680[Pantoprazole]潰瘍/GERD


Pepcid [Merck & Co.]-$ milllion------?55(-80)355(-58)-famotidine-


Protonix [Wyeth]356$000-394,871(-79.3)1,911,247(+6.5)1,795,011(+6.5)1,684,903(+5.9)1,590,6041,493,299(+39.5)1,070,804(+90.8)561,261(287.07)145,002(+100)---pantoprazole;PPI 米国のみ/[米特許]2010迄


Protonix Generic米国内[Wyeth]371$000-411,569(-)


ZOTON [Wyeth]-$000-－－130,829(-65.2)375,740(-16.1)447,700363,185(+17.4)309,404(+8.9)284,061(+21.47)233,858(12.17)208,469lansoprazole*米国外のみ


Prevacid　米国のみ[TAP Pharm]586$ milllion-[1-4月]6492,2752,600(+4.0)2,5012,592(-18.7)3,190(+1.0)3,157(7.0)2,951(+7.7)2,739[Lansoprazole]潰瘍


製品(億円)単位2010/32009/32008/32007/32006/32005/32004/32003/32002/32001/300/399/3備考


タケプロン　*Takeda[武田薬品]億円4,007(+2.8)3,897(+4.4)3,7354,5904,7134,2123,382(+18.7)2,848lansoprazole


タケプロン　*連結[武田薬品]2,714億円2,714(+82.5)1,487(-1.41,507(-5.7)1,599(-0.1)1,6001,5601,3331,143944-lansoprazole


　Prevacid-TAP（海外）億円----326041694371394232282745


　　　　日本億円707(+9.1)648(+11.8)579(+5.3)550(+16.0)475 422340270153103[92.12]


　　　　米州億円1,731(+283.0)452(-9.9)502
旧2,995(+4.5)		573
旧2,868(+6.4)		26963705396435922961[95.6発売]


　　　　欧州億円243(-31.6)356(-9.9)395(-12.1)449(-16.4)538441390330245[91.12発売]


　　　　アジア億円32(+5.2)31(-0.4)31
旧37(+24.6)		26
旧30(+15.4)		2623202023[94.8発売]


註)*連結=持ち分比率に応じた連結全世界売上高;　*Takeda=連結対象外関係会社を含む


ガスター連結[アステラス製薬]億円720?785841886933108910871069[Famotidine]H2拮抗剤


　自社販売計[Y]億円756796833869885838773


　　国内(OTC含む)[Y]億円745785820854870825761


　　　ガスター　(医)[Y]530億円530(-12.9)609(-2.2)622(-9.6)688(-5.8)731753789827847812738


　　　ガスターD錠[Y]億円429?42038230817544--


　　アジア[Y]億円15?10111315141312


　バルクロイヤルティ[Y]億円18?29455264204249296


ガスター１０[アステラス製薬]億円-3630313026231222H2受容体拮抗剤


セルベツクス[エーザイ]160億円160(-12.1)182(-5.8)193(-11.0)217(-4.4)228(-6.7)244(-8.9)268(-11.0)301(1.2)297298301[テプレノン]胃炎・胃潰瘍治療剤


パリエット[エーザイ]億円446(+20.1)371(+21.0)307(+11.3)276(+42.2)194(+32.7)146(+151.3)58(+6.8)54(-14.8)636056[sodium rabeprazole]プロトンポンプ阻害剤


　　　世界1,599億円1,5991,7591,7431,5451323(+2.6)1290(+9.9)1174(+19.0)98854718466


アシノンカプセル[ゼリア新薬]68.6億円68.60(-7.5)74.19(-1.1)74.98(-9.4)82.79(-3.1)85.41(-9.7)94.62(-10.6)105.87(-10.2)117.88(-5.7)124.98(+3.6)120.63(+13.6)106.19[nizatidine]H2受容体拮抗剤


プロマック顆粒[ゼリア新薬]56.14億円56.14(+4.8)53.58(+16.3)46.07(+7.7)42.77(+3.4)41.38(-0.9)41.76(+2.5)40.75(-0.4)40.90(+0.4)40.74(+6.6)38.23(+14.7)33.33[polaprezinc]潰瘍


マーズレン－Ｓ顆粒[ゼリア新薬]56.09億円56.09(-15.3)66.26(-2.9)68.22(-14.5)79.75(-10.3)88.89(-3.8)92.44(-14.1)107.66(-14.5)125.84(-5.8%)133.60(-6.0)142.15(-4.6)148.97/・ES錠


　小計13,810.83億円





[09.01.01]$[USD]=\90.25, Euro[EUR]=\127.02, ￡[GBP]=\130.08, SFr[CHF]=\85.19,豪$=62.38,カナダ$=74.05,韓国100W=6.38(),DKK=15.54 ,NZ$=52.13, 中国元=12.99, ロシアルーブル=2.70

ALTANA AG completes sale of pharmaceuticals business to Nycomed[2006.12.29]

★Nexium
[2005]
・ Nexiumの米国での年間売上高は15%増の31億2,500万ドルに達しました。米国PPI市場の
総処方数に占めるNexiumのシェアは、前年12月から3.4ポイント増の30.3%を記録しました。
Nexiumは2005年にPPI市場でシェアを拡大した唯一の先発品です。 
・ 米国以外の市場におけるNexiumの売上高は通年で15億800万ドル（25%増）に達し、市
場シェアも2ポイント上昇しました。
・６０ヵ国患者７．３万人の大規模臨床試験により有効性・安全性を実証。
・スエーデン2000.8発売を皮切りに100ヵ国で販売され、2005年末まで3.4億人に処方。
・ジェネリック関連では、Dr.Reddy's Labsが2004.3にFDA Drug Master Fileをオープン、
2005.10 Ranbaxy PharmaceuticalsがANDA申請。　2006.1 IVAXがANDA申請。
★Prilosec
[2005]
・ Prilosecの米国での年間売上高は28%減少しました。米国以外の市場でもLosecの売り
上げは15%減少しましたが、日本では25%増、中国では16%増を記録しました。 



■日本のメーカー



(億円)11/3予2010/32009/32008/32007/32006/32005/32004/32003/32002/32001/300/399/3備考


アルタット[あすか製薬]-36.36予37.1041.29(-12.5)47.2(-16.0)56.166270[塩酸ロキサチジンアセタート]消化性潰瘍・胃炎治療剤;H2ブロッカー


ガスター連結[アステラス製薬]720?785841886933108910871069[Famotidine]H2拮抗剤


　自社販売計[Y]756796833869885838773


　　国内(OTC含む)[Y]745785820854870825761


　　　ガスター　(医)[Y]414(-17.1)499(-5.9)530(-12.9)609(-2.2)622(-9.6)688(-5.8)731753789827847812738


　　　ガスターD錠[Y]429?42038230817544--


　　アジア[Y]15?10111315141312


　バルクロイヤルティ[Y]18?29455264204249296


ガスター１０[アステラス製薬]-3630313026231222H2受容体拮抗剤


セルベツクス[エーザイ]120142(-11.0)160(-12.1)182(-5.8)193(-11.0)217(-4.4)228(-6.7)244(-8.9)268(-11.0)301(1.2)297298301[テプレノン]胃炎・胃潰瘍治療剤


パリエット[エーザイ]550538(+20.7)446(+20.1)371(+21.0)307(+11.3)276(+42.2)194(+32.7)146(+151.3)58(+6.8)54(-14.8)636056[sodium rabeprazole]プロトンポンプ阻害剤


　　　世界1,3401,480(-7.4)1,5991,7591,7431,5451323(+2.6)1290(+9.9)1174(+19.0)98854718466


アシノンカプセル[ゼリア新薬]66.66(-2.9)68.60(-7.5)74.19(-1.1)74.98(-9.4)82.79(-3.1)85.41(-9.7)94.62(-10.6)105.87(-10.2)117.88(-5.7)124.98(+3.6)120.63(+13.6)106.19[nizatidine]H2受容体拮抗剤


プロマック顆粒[ゼリア新薬]57.79(+2.9)56.14(+4.8)53.58(+16.3)46.07(+7.7)42.77(+3.4)41.38(-0.9)41.76(+2.5)40.75(-0.4)40.90(+0.4)40.74(+6.6)38.23(+14.7)33.33[polaprezinc]潰瘍


マーズレン－Ｓ顆粒[ゼリア新薬]49.88(-1.1)56.09(-15.3)66.26(-2.9)68.22(-14.5)79.75(-10.3)88.89(-3.8)92.44(-14.1)107.66(-14.5)125.84(-5.8%)133.60(-6.0)142.15(-4.6)148.97/・ES錠


[S]タガメット[大日本住友]2427(-16.1)3339465451.36(-13.1)59.10(-23.5)77.25(+694.1)972(-)-[cimetidine]H2受容体拮抗剤


タケプロン　*Takeda[武田薬品]4,007(+2.8)3,897(+4.4)3,7354,5904,7134,2123,382(+18.7)2,848lansoprazole


タケプロン　*連結[武田薬品]2,181(-19.6)2,714(+82.5)1,487(-1.41,507(-5.7)1,599(-0.1)1,6001,5601,3331,143944-lansoprazole


　Prevacid-TAP（海外）-----326041694371394232282745


　　　　日本743(+5.0)707(+9.1)648(+11.8)579(+5.3)550(+16.0)475 422340270153103[92.12]


　　　　米州1,190(-31.2)1,731(+283.0)452(-9.9)502
旧2,995(+4.5)		573
旧2,868(+6.4)		26963705396435922961[95.6発売]


　　　　欧州212(-13.1)243(-31.6)356(-9.9)395(-12.1)449(-16.4)538441390330245[91.12発売]


　　　　アジア37(+13.2)32(+5.2)31(-0.4)31
旧37(+24.6)		26
旧30(+15.4)		2623202023[94.8発売]


註)*連結=持ち分比率に応じた連結全世界売上高;　*Takeda=連結対象外関係会社を含む


タケプロン[武田薬品]743(+5.0)707(+9.1)648(+11.8)579(+5.3)550(+16.0)475422340270153(+47.3)103[92.12][lansoprazole]


アルタット[武田薬品]------65728092100(-2.5)102[86.10][roxatidine](あすか製薬)


ガスロンＮ[日本新薬]42.0040.80(+0.4)40.64(+11.3)36.53(-1.4)37.03(+2.3)36.1835.15(+-5.7)37.27(-10.1)41(-2.3)[マレイン酸イルソグラジン]胃炎・胃潰瘍治療剤



　上の表から日本の2008年度分　計2,127.99億円。

【開発中の新薬】



●開発中の新薬[＜情報提供：日本製薬工業協会＞]	/2010.12.3



治験薬記号(一般名)
 および剤型 		予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名		開発段階その他


国内海外 (地域) 


オメプラゾール [アストラゼネカ株式会社]3剤併用によるヘリコバクター・ピロリの除菌療法に係わ追加適応（プロトンポンプ阻害剤）承認2010.6.18
申請2009.10.1		   9社共同開発


【メモ】 武田薬品工業株式会社（本社：大阪府、社長：長谷川閑史）、アストラゼネカ株式会社（本社：大阪府、社長：加藤益弘）、田辺三菱製薬株式会社（本社：大阪府、社長：土屋裕弘）、エーザイ株式会社（本社：東京都、社長：内藤晴夫）は、このたび、各社が日本において製造・販売しているプロトンポンプ阻害薬（3成分・4ブランド）について、アモキシシリン水和物（一般名）、及びクラリスロマイシン（一般名）又はメトロニダゾール（一般名）を用いた3剤併用による胃MALTリンパ腫*1、特発性血小板減少性紫斑病*2及び早期胃癌に対する内視鏡的治療後胃におけるヘリコバクター・ピロリ除菌療法に係る追加適応承認を取得しました。


 近年、ヘリコバクター・ピロリ感染が胃癌を含む様々な疾患の病因・病態に重要な役割を担っていることが明らかにされてきましたが、除菌療法の保険適用上の対象疾患は胃潰瘍又は十二指腸潰瘍に限定されていました。2008年12月に、日本ヘリコバクター学会は、「胃MALTリンパ腫、特発性血小板減少性紫斑病（ITP）、早期胃癌の内視鏡的治療後の異時性胃癌発生抑制に対して、3剤併用療法が有効であることは、多くの臨床研究等によって確認されている」として、これら3疾患におけるヘリコバクター・ピロリ除菌療法の早期承認を求める要望書を厚生労働大臣に提出しました。これを受けて、関連する各社（9社*3）は、平成11年（1999年）2月1日付研第4号、医薬審第104号「適応外使用に係る医療用医薬品の取扱いについて」に基づき、公知の文献等を科学的根拠として、2009年9月30日に医薬品製造販売承認事項一部変更の承認申請を行っておりました。


 プロトンポンプ阻害薬を製造販売する4社では、承認された3疾患の適応追加によって、より幅広い患者様のQOL（クオリティ・オブ・ライフ）の向上、生命予後の改善に大きく貢献できるものと期待しています。

以　上 

 *1 胃MALTリンパ腫とは、粘膜とリンパ球の複合組織（Mucosa-Associated Lymphoid Tissue：MALT、マルト）から発生するB細胞性リンパ性腫瘍（MALTリンパ腫）のうち、胃に発生するものを指します。

*2 特発性血小板減少性紫斑病とは、明らかな基礎疾患・原因薬剤の関与なく血小板数が減少し、種々の出血症状をひき起こす病気のことをいいます。 

*3 武田薬品工業株式会社、アストラゼネカ株式会社、田辺三菱製薬株式会社、エーザイ株式会社、協和発酵キリン株式会社、アステラス製薬株式会社、大正製薬株式会社、アボット ジャパン株式会社、塩野義製薬株式会社
＜参考資料＞
 今回、承認事項の一部変更が承認された製品名等は下記の通りです。
※（　）内は一般名、＜　＞内は製造販売会社 
1)プロトンポンプ阻害薬 ・ タケプロンカプセル15、30、同OD錠15、30（ランソプラゾール）＜武田薬品工業株式会社＞ 
・ オメプラール錠10、20（オメプラゾール）＜アストラゼネカ株式会社＞ 
・ オメプラゾン錠10mg、20mg（オメプラゾール）＜田辺三菱製薬株式会社＞ 
・ パリエット錠10mg（ラベプラゾールナトリウム）＜エーザイ株式会社＞ 
2)アモキシシリン水和物製剤 ・ パセトシンカプセル125、250、同錠250 ＜協和発酵キリン株式会社＞ 
・ サワシリンカプセル250、同錠250 ＜アステラス製薬株式会社＞ 
・ アモリンカプセル125、250、同細粒10% ＜武田薬品工業株式会社＞ 
3)クラリスロマイシン製剤 ・ クラリス錠200 ＜大正製薬株式会社（発売：大正富山医薬品株式会社）＞ 
・ クラリシッド錠200mg ＜アボット　ジャパン株式会社＞ 
4)メトロニダゾール製剤 ・ フラジール内服錠250mg ＜塩野義製薬株式会社＞ 
5)組合せ製剤 ・ ランサップ400、800　＜武田薬品工業株式会社＞ 




エソメプラゾール[アストラゼネカ株式会社]胃・食道逆流症　(GERD)申請2010.2発売（欧米）自社開発;第一三共とコ・プロモーション契約締結[2010.10.29] - [本社版]


非ステロイド性消炎鎮痛剤(NSAID)継続投与患者を対象とする追加適応 （プロトンポンプ阻害剤）申請2010FDA承認2004.11.29
欧2004.9.16


低用量アスピリン潰瘍発症予防（効能追加）プロトンポンプ阻害剤第Ⅲ相米CRL2010.6.1
米申請2009.4.30


3剤併用によるヘリコバクター・ピロリの除菌療法に係る追加適応 (プロトンポンプ阻害剤）申請2010


【メモ】エソメプラゾールマグネシウム水和物は、逆流性食道炎をはじめとする胃酸関連疾患を適応症として開発中の1日1回投与のプロトンポンプ阻害剤です。現在では、世界中の120以上の国と地域で販売されており、欧米での製品名はNEXIUMです。

Nexium[esomeprazole magnesium]    - スエーデン初承認2000.3.13 - NEXIUM ANDA[2005.10.18] - Ranbaxyを提訴[2005.11.22] - IVAXを提訴[2006.3.9] - 2010.6.17 カナダ連邦裁esomeprazoleジェネリックルール裁定 - Tevaと特許係争で和解[2010.1.7] -  - 

 NEXIUM注 (esomeprazole magnesium)　 - FDA申請2003.9.11 - FDA承認2005.4.1 - スエーデン初承認2003.8.27

AXANUM (aspirin/esomeprazole magnesium) tablets. - 米申請2009.4.30 - 米CRL2010.6.1 - EU申請2010.6.4[相互承認方式]

VIMOVO™ (enteric-coated naproxen/immediate release esomeprazole magnesium, formerly known as PN 400) tablets - [2006.8.1] Pozen Incと共同開発 - FDA申請2009.6.30 - FDA受付2009.8.31 - FDA承認2010.4.30 - EU申請2009.10.16[相互承認方式] - EU承認勧告2010.10.11 ; - [2008.12.3]P3試験報告 - [2009.10.19]Showed Decrease in incidence of NSAID Associated Ulcers - [2008.10.17]AstraZeneca and POZEN Informed of FDA Internal Review of Gastric Ulcers as a Primary Endpoint in Trials


英アストラゼネカ社が開発した光学異性体の一方のみからなる世界で初めての第2世代プロトンポンプ阻害剤(カプセル)。既存のPPIに比べ胃酸分泌抑制効果において優れた特徴を有し、効果発現が早い。胃・食道逆流症(GERD)に伴う消化器症状の改善が速やかで8週間投与での治癒率は95％以上。また、ヘリコバクターピロリ除菌の補助にアモキシシリンなど抗生物質との併用で切れ味の良い除菌効果を示す。2001年2月20日、米でGERDとピロリ菌除菌の適応で承認取得、3月に発売。EUでは2000年7月に承認、ノルウェーで2000年にGERD、十二指腸潰瘍、消化性潰瘍で発売、英でも2000年10月に同適応で発売。2004年11月にはNSAID胃潰瘍でも米承認取得。2005年PPI剤としてトップになる。2003年8月1日1回投与の静注剤(Nexium IV、エソメプラゾールナトリウム)が欧で承認取得。2005年3月31日Nexium IVがカプセルの服用不可能なびらん性食道炎の病歴のある逆流性食道炎(GERD)患者に対する10日間までの短期間投与で米FDAより承認取得。ネキシウムの米国特許失効は2014年。日本国内では胃・食道逆流症(GERD)を予定適応症とし2007年フェーズ1開始、2010年2月26日付けで申請。2010年10月アストラゼネカは第一三共とコ・プロモーション契約締結、アストラゼネカが製造・開発、第一三共が流通・販売を担当する。日経産業新聞(2010.11.2)Am.J.Gastroenterol.96(3)656,(2001.3)●ニューカレント13(13)p46


【非ステロイド性消炎鎮痛剤(NSAID)継続投与患者を対象とする追加適応】

海外では胃・食道逆流症(GERD)、ヘリコバクターピロリ除菌で発売済み。2010年アストラゼネカは本適応症で国内承認申請した。


【低用量アスピリン潰瘍発症予防（効能追加）】

既存のPPIに比べ胃酸分泌抑制効果において優れた特徴を有し効果発現が早い。GERDとピロリ菌除菌の適応でEUで2000年7月承認、米で01年2月承認。04年11月NSAID胃潰瘍でも米で承認取得。03年8月1回投与の静注剤(Nexium IV、エソメプラゾールナトリウム)が欧承認。05年3月Nexium IVがカプセルの服用不可能なびらん性食道炎の病歴のある逆流性食道炎(GERD)患者に対する10日間までの短期間投与で米承認。ネキシウムの米国特許失効は2014年。アストラゼネカは2010年4月までに低用量アスピリン潰瘍発症予防で国内フェーズ3開始。


【3剤併用によるヘリコバクター・ピロリの除菌療法に係る追加適応】

海外では胃・食道逆流症(GERD)、ヘリコバクターピロリ除菌で発売済み。日本ではGERDの適応症で2010年2月申請した。アストラゼネカはヘリコバクターピロリ除菌では2010年中に追加申請する予定。





「パリエット(R)」E3810(ラベプラゾールナトリウム)　錠[[エーザイ株式会社]]【効能追加】非びらん性GERD(胃食道逆流症)
本剤は国内においてすでに胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、Zollinger - Ellison症候群の承認を取得。；逆流性食道炎維持療法(長期投与)は2003.7効能追加承認		承認2010.6.24
申請2009.9.29
←申請取下げ2008.2→再申請予定
申請2006.3.27		承認[米欧]自社;胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎、ヘリコバクター・ピロリ除菌などの効能・効果取得済み


【用法・用量追加】逆流性食道炎の用法・用量追加申請2010.5.6　


【効能追加】プロトンポンプ阻害薬（3成分・4ブランド）について、アモキシシリン水和物（一般名）、及びクラリスロマイシン（一般名）又はメトロニダゾール（一般名）を用いた3剤併用による胃MALTリンパ腫、早期胃癌に対する内視鏡的治療後胃、及び特発性血小板減少性紫斑病におけるH.pyloriの除菌療法／プロトンポンプ阻害剤承認2010.6.18
申請2009.10.1		　


【逆流性食道炎の用法・用量追加】
エーザイ株式会社は、2010.5.6、プロトンポンプ阻害剤「パリエット(R)」（一般名：ラベプラゾールナトリウム）について、日本で逆流性食道炎に関する1回10mg 1日2回および1回20mg 1日2回投与の用法・用量の追加を申請した。　今回の申請は、難治性の逆流性食道炎を対象として、「パリエット(R)」20 mg錠の1日1回投与を対照に、「パリエット(R)」10 mg錠又は20 mg錠を1日2回投与した際の有効性及び安全性を検討した二重盲検比較試験をもとに行ったた。


【メモ】本剤は、1997年に日本で最初に発売され、1998年には欧州、1999年には米国で「アシフェックス(R)」の商品名にて販売を開始し、現在、世界99カ国で承認されています。日本では、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍におけるヘリコバクター・ピロリの除菌の補助などの効能・効果を有しています。 


アシフェックス・エクステンド・リリース50 mg（E3810）錠(ラベプラゾールナトリウム)[[エーザイ株式会社]]長時間作用型製剤　米申請2010.6.3　


【メモ】米国における逆流性食道炎（GastroEsophageal Reflux Disease以下、ＧＥＲＤ）の患者数は約３,９００万人と推定されています。しかし、その約３分の１の患者様は Ｈ2ブロッカーと ＰＰＩを併用しており、依然としてアンメット・メディカル・ニーズの高い領域です。当社は持続性の高い胃酸分泌抑制効果によりＰＰＩ製剤の中で最長の胃内ｐＨ保持時間を維持することで、ＧＥＲＤ患者様の胸やけ症状に高い効果が期待される、ベスト・イン・クラスのＰＰＩ製剤をめざして、本剤の開発を進めてきました。本剤は既存のPPI製剤に比べ、長時間作用型のため持続的に有効血中濃度が維持されることにより、１日１回の簡便な投与で、強い酸分泌抑制効果を発現します。


　現在、米国での「アシフェックス®」は20 mg錠ですが、本剤は1カプセル中にラベプラゾール・ナトリウム50 mgを含有するタブレット・イン・カプセル製剤（１カプセル中に10 mg普通錠１錠、10 mg徐放錠４錠を含む）です。２種類の異なる薬剤放出メカニズムをもつ錠剤を１カプセル中に含有する、新規性の高い製剤技術を使用しています。今回の申請は、軽度～中等度ＧＥＲＤ、中等度～重度ＧＥＲＤ、ＧＥＲＤ維持療法、そして症候性ＧＥＲＤの６つのフェーズIII試験のデータをもとに行いました。なお、欧州では、申請手続き中です。


　「アシフェックス®／パリエット®」は、プロトンポンプ阻害剤として、胃酸分泌の最終段階にある酵素の活性を阻害することにより、胃酸の分泌を抑制します。本剤は、1997年に日本、1998年には欧州、1999年に米国で発売しており、現在、世界90カ国以上で承認されています。なお、米国では、オルソ・マックニール・ヤンセン・ファーマシューティカルズ社の一部門であるプライキャラとコ・プロモーションを行っています。米国では、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍におけるヘリコバクター・ピロリの除菌の補助などの効能・効果を有しています。



「プロテカジン錠5・10」FRG-8813(ラフチジン）錠剤[大鵬薬品工業株式会社]【適応追加】逆流性食道炎承認2010.3.12



【メモ】「プロテカジン錠5・プロテカジン錠10」は、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、急性胃炎、慢性胃炎の急性増悪期及び麻酔前投薬に対して有用性が確認され、2000年1月に製造承認を取得した。承認後は使用成績調査を実施、2009年3月30日付けで再審査結果が通知された。



TAK-390MR/DEXILANT(TM)/KAPIDEX(R旧)　カプセル(一般名：デクスランソプラゾール/dexlansoprazole)逆流性食道炎の治療およびその維持療法・非びらん性胃食道逆流症
（プロトンポンプ阻害薬）		第Ⅱ相米国発売2009.2.23
米国承認2009.1.30
米国審査終了延期081020
米国申請2007.12		自社開発、自社品


【メモ】当社が創製し､現在､世界約100ケ国で販売されているランソプラゾールの光学異性体を、当社独自の製剤技術により有効血中濃度を持続させた1日1回経口投与の薬剤。本剤にはプロトンポンプ阻害剤（PPI）では初めてとなる当社独自のデュアル・ディレイド・リリース（Dual Delayed ReleaseTM）技術が使用されており、酸分泌抑制効果を長時間持続させるために、薬剤が二段階で放出される設計になっている。プレバシドの後継品として米国市場への投入を急いでいる製品。
本薬の第１相臨床試験の成績に基づき､ＴＡＰ社が､米国食品医薬品局(ＦＤＡ)と開発計画について協議した結果､ランソプラゾールでの臨床使用実績をふまえ､第Ⅱ相試験を実施することなく、第Ⅲ相試験を開始することで合意を得た.
米国における逆流性食道炎治療剤「KAPIDEX(TM)」の製品名変更について[2010.3.5]



「ランピオン(R)パック」(ランソプラゾール、アモキシシリン、メトロニダゾールの3製剤の配合剤)[武田薬品工業]「胃潰瘍・十二指腸潰瘍におけるヘリコバクター・ピロリ除菌療法」承認2010.7.16
申請2009.3.18
自社開発、自社品


【メモ】


プロトンポンプ阻害薬(ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾールナトリウム)とアモキシシリン水和物（一般名）、及びクラリスロマイシン（一般名）又はメトロニダゾール（一般名）を用いた3剤併用[武田薬品工業]「胃MALTリンパ腫、早期胃癌に対する内視鏡的治療後胃、及び特発性血小板減少性紫斑病におけるヘリコバクター・ピロリの除菌療法」承認2010.6.18
申請2009.10.1
自社開発、自社品;9社共同(武田薬品、アストラゼネカ、田辺三菱製薬、エーザイ、協和発酵キリン、アステラス製薬、大正製薬、アボットジャパン、塩野義製薬)


【メモ】武田薬品工業、アストラゼネカ、田辺三菱製薬、エーザイは、各社が日本において製造・販売しているプロトンポンプ阻害薬（3成分・4ブランド）について、アモキシシリン水和物（一般名）、及びクラリスロマイシン（一般名）又はメトロニダゾール（一般名）を用いた3剤併用による胃MALTリンパ腫[※1]、早期胃癌に対する内視鏡的治療後胃、及び特発性血小板減少性紫斑病[※2]におけるヘリコバクター・ピロリの除菌療法に係る効能・効果追加を、3剤併用療法に係る9 社[※3]共同で申請した。


近年、ヘリコバクター・ピロリ感染が胃癌を含む様々な疾患の病因・病態に重要な役割を担っていることが明らかにされてきましたが、日本では除菌療法の保険適用上の対象疾患は胃潰瘍又は十二指腸潰瘍に限定されています。2008年12月に、日本ヘリコバクター学会は、「胃MALTリンパ腫、特発性血小板減少性紫斑病（ITP）、早期胃癌の内視鏡的治療後の異時性胃癌発生抑制に対して、3剤併用療法が有効であることは、多くの臨床研究等によって確認されている」として、これら3疾患におけるヘリコバクター・ピロリ除菌療法の早期承認を求める要望書を厚生労働大臣に提出していました。これを受けて、関連する各社は、平成11年（1999年）2月1日付研第4号、医薬審第104号「適応外使用に係る医療用医薬品の取扱いについて」に基づき、公知の文献等を科学的根拠として、医薬品製造販売承認事項一部変更の申請に至りました。


[※1]胃MALTリンパ腫とは、粘膜とリンパ球の複合組織（Mucosa-Associated Lymphoid Tissue：MALT、マルト）から発生するB細胞性リンパ性腫瘍（MALTリンパ腫）のうち、胃に発生するものを指します。

[※2]特発性血小板減少性紫斑病とは、明らかな基礎疾患・原因薬剤の関与なく血小板減少が発症し、種々の出血症状をひき起こす病気のことをいいます。

[※3]武田薬品工業株式会社、アストラゼネカ株式会社、田辺三菱製薬株式会社、エーザイ株式会社、協和発酵キリン株式会社、アステラス製薬株式会社、大正製薬株式会社、アボット ジャパン株式会社、塩野義製薬株式会社



「タケプロン(R)カプセル15」、「タケプロン(R)OD錠15」（一般名：ランソプラゾール)　/AG-1749/Prevacid(米)ほか[武田薬品工業]【効能追加】「低用量アスピリン投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の発症抑制」(プロトンポンプ阻害薬）承認2010.7.23
申請2009.3.26
自社開発、自社品、米国を初め世界約100ケ国で発売、胃潰瘍他で承認済


【効能追加】「非ステロイド性抗炎症薬投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の発症抑制」(NSAIDs潰瘍)(プロトンポンプ阻害薬）承認2010.8.20
申請2009.11.25


【メモ】強力な胃酸分泌抑制作用を有するプロトンポンプ阻害薬。胃壁細胞のプロトンポンプを阻害することにより、胃酸分泌を抑制し､抗潰瘍作用を発揮する。既に消化性潰瘍治療薬として世界約100ｶ国で発売済。
剤型追加として、日本で注射剤(上部消化管出血)が承認された(06年10月)。効能追加として、日本で非びらん性胃食道逆流症の効能を取得済(06年6月)。また､ヘリコバクターピロリ2次除菌を追加効能として申請済(8月)。 NSAIDs潰瘍は2009.11.25申請。



オメプラゾン（オメプラゾール）　経口剤 [M][田辺三菱製薬]【効能追加】ヘリコバクター・ピロリ除菌治療の補助に伴う3疾患:①胃MALTリンパ腫②早期胃癌に対する内視鏡的治療後胃③特発性血小板減少性紫斑病承認2010.6.18
申請2009.9
導入品:アストラゼネカ(英)/共同開発:アストラゼネカ社



sTU-199(テナトプラゾール)[田辺三菱製薬]プロトンポンプ阻害剤(胃食道逆流症) 第1/2相（欧州）導出先:ネグマ(シデム)(仏)




●表削除～発売


オメプラール錠10,20(オメプラゾール)[アストラゼネカ株式会社]【効能追加】非びらん性胃食道逆流症（symptomatic GERD)　（プロトンポンプ阻害剤）
【既適応】胃潰瘍，十二指腸潰瘍，吻合部潰瘍，逆流性食道炎，Zollinger-Ellison症候群		承認2007.5.28発売（欧米）共同開発　田辺三菱製薬


【メモ】スウェーデンのアストラグループ・Astra Ha¨ssle 社（現AstraZeneca 社）は、1967年より従来のものとは異なる新しい作用機序による胃酸分泌抑制剤をめざして研究を進めた結果、ベンズイミダゾール誘導体が強力かつ持続的な胃酸分泌抑制作用を持っていることを発見した。さらにこれらの誘導体の作用機序を詳細に研究したところ、本誘導体が、胃酸分泌の最終過程においてプロトンポンプと呼ばれる酵素、H+,K+-ATPase を阻害することにより強力な胃酸分泌抑制作用を示すことが明らかにされ、1979年、一連の誘導体の中からこれまでにない強力な胃酸分泌抑制剤としてオメプラゾールが選ばれた。


1982年より藤沢アストラ株式会社（現アストラゼネカ株式会社）、他2社と共同でオメプラゾール製剤の前臨床試験を開始し、その後臨床試験により本剤の1日1回20mg での有効性、安全性ならびに有用性が確認され、1991年1月に製造承認を取得し発売するに至った。発売後、オメプラゾール製剤として全国の医療機関2,774施設から14,118例の調査票を収集し、安全性解析対象例は13,847例、有効性解析対象例は10,588例の使用成績調査解析結果を基に、1997年3月に再審査申請を行った。その結果、1999年3月に薬事法第14条第2項各号（承認拒否事由）のいずれにも該当しないとの再審査結果を得られ、「効能又は効果」ならびに「用法及び用量」は承認事項のとおり、変更は無い旨通知された（1999年3月3日付厚生省医薬安全局長通知）。


その後、海外での使用成績及び国内での臨床試験成績に基づき、2000年12月に「再発・再燃を繰り返す逆流性食道炎の維持療法」の用法・用量が追加となり、2001年2月にオメプラール錠10が発売された。

尚、オメプラール錠10の発売に伴い、2000年9月19日付医薬安全局通知「医療事故を防止するための医薬品の表示事項及び販売名の取り扱いについて」に基づき、「オメプラール錠※（20mg 錠）」の「名称変更に関わる代替新規申請」を実施し、2001年1月19日に承認を受け、本剤の名称を「オメプラール錠20」に変更した。※ オメプラール錠は2002年3月31日経過措置終了


2002年4月、オメプラール錠10及び20とアモキシシリン水和物及びクラリスロマイシンを用いた「胃潰瘍又は十二指腸潰瘍におけるヘリコバクター・ピロリの除菌の補助」の効能・効果が追加承認され、2007年1月には「用法・用量」の一部変更（クラリスロマイシン用量の変更）が承認された。

2007年5月、オメプラール錠10に「非びらん性胃食道逆流症」の効能・効果が追加承認され、2007年8月には、オメプラール錠10及び20とアモキシシリン水和物及びメトロニダゾールを用いた二次除菌療法の「用法・用量」の追加が承認された。

なお、「再発・再燃を繰り返す逆流性食道炎の維持療法」は、2008年6月に薬事法第14条第2項第3号イからハまで（承認拒否事由）のいずれにも該当しないとの再審査結果を得られ、「効能又は効果」、「用法及び用量」は承認事項のとおり、変更は無い旨通知された（2008年6月17日付厚生労働省医薬食品局長通知）。

また、「ヘリコバクター・ピロリの除菌の補助」について、2009年3月に薬事法第14条第2項第3号イからハまで(承認拒否事由)のいずれにも該当しないとの再審査結果が得られ、「効能又は効果」、「用法及び用量」は承認事項のとおり、変更は無い旨通知された（2009年3月30日付厚生労働省医薬食品局長通知）。 from オメプラール錠インタビューフォーム;


「アシフェックス(R)」（一般名：ラベプラゾールナトリウム、日欧での製品名「パリエット(R)」）E3810　錠[エーザイ株式会社]【効能追加】青年期（12～16歳）逆流性食道炎における短期治療（上限8週間） 米国承認2008.6.30
米国申請2008.2.29		自社


【効能追加】Ｈ.ピロリ二次除菌(抗生剤との併用療法)
H.ピロリ二次除菌（一次除菌不成功の場合に抗生剤の組み合わせをかえて実施する除菌療法）の効能追加。		承認2007.8.24
申請2006年8月
自社


【効能追加】Ｈ.ピロリ除菌(抗生剤との併用療法)
本剤は国内においてすでに胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、Zollinger - Ellison症候群の承認を取得済。		承認2007.1.30
申請2005年3月
自社


【効能追加】H.ピロリ除菌の効能追加(抗生物質との併用療法)米承認2002.11.14
米国申請2002.1		自社


【効能追加】逆流性食道炎米承認2002.2
EU承認2001.8		自社


【効能追加】逆流性食道炎維持療法(長期投与)承認2003.7
申請2002.1		自社


【効能追加】症候性胃食道逆流症オン・デマンド療法欧州承認2004.4自社


【効能追加】症候性胃食道逆流症の間歇療法の効能追加
本剤は米国においてすでに十二指腸潰瘍、逆流性食道炎およびその維持療法、Zollinger-Ellison症候群治療剤、H.ピロリ除菌としての承認を取得していますが、症候性胃食道逆流症の間歇療法の効能追加に向けたフェーズⅡが進行中です。　→2007.3期開発中止		米国P2自社


【効能追加】ゾリンジャー・エリソン症候群の適応追加欧承認2004.7
欧州申請2003年12月		自社；2004.7.7　EU承認取得


【メモ】[開発の経緯]

弊社では，H2受容体拮抗薬に優る消化性潰瘍治療薬の開発を目標に，1984年にH+，K+－ATPase阻害作用を有する胃酸分泌抑制薬の開発に着手した。スクリーニングにおいては，H+，K+－ATPase阻害活性を有するとともに，H2受容体拮抗薬が抑制効果を示さないジブチリルサイクリックAMPによる刺激酸分泌を抑制し，さらに，酸分泌の回復に優れる特徴を有する化合物を検索した。すなわち，臨床的にH2受容体拮抗薬に比べて消化性潰瘍の治癒及び自他覚症状の消失が早く，H2受容体拮抗薬に抵抗性を示す疾患に対しても有効であり，無酸症や高ガストリン血症等を引き起こしにくいことが期待できる薬剤を目指した。約3年間にわたる化合物の合成と薬理試験を中心としたスクリーニングの結果，1986年に所期の目標に合致する化合物としてラベプラゾールナトリウムを見出した。1988年7月より臨床試験を開始し，「胃潰瘍，十二指腸潰瘍，吻合部潰瘍，逆流性食道炎，Zollinger-Ellison症候群」に対する有効性，安全性並びに有用性が確認され，1993年12月に申請し，1997年10月に製造販売承認を取得し発売するに至った。その後，再審査期間（1997年10月～2003年10月）に実施した製造販売後調査等により，「胃潰瘍，十二指腸潰瘍，吻合部潰瘍，逆流性食道炎，Zollinger-Ellison症候群」に対する有用性が確認され，2008年2月に再審査結果が通知された。

2001年12月には「再発・再燃を繰り返す逆流性食道炎の維持療法」に関する用法追加に伴う承認事項の一部変更申請を行い，2003年7月に承認されるに至った。

2005年3月には「胃潰瘍又は十二指腸潰瘍におけるヘリコバクター・ピロリの除菌の補助」に関する効能追加に伴う承認事項の一部変更申請を行い，2007年1月に承認され，さらに，2006年8月には本剤とアモキシシリン及びメトロニダゾールによるヘリコバクター・ピロリの除菌の補助に関する用法・用量追加に伴う承認事項の一部変更申請を行い，2007年8月に承認されるに至った。

2008年5月現在，イギリス，ドイツ，アメリカ等多数の国で発売されている。
 from パリエット(R)インタビューフォーム; 症候性胃食道逆流症のFDA承認2002.2.15; 


アシノン錠/Z-101(ニザチジン) 錠剤[ゼリア新薬工業]【剤型追加】　錠剤
(胃・十二指腸潰瘍,逆流性食道炎・胃炎)		発売2007.11.9
①自社開発　②導入品


「タケプロン」ランソプラゾール　/AG-1749[武田薬品工業株式会社]【効能追加】ヘリコバクターピロリ２次除菌(プロトンポンプ阻害薬）承認2007.8.24
申請2007.3Q3
自社開発、自社品、米国を初め世界約100ケ国で発売、胃潰瘍他で承認済


「タケプロンカプセル15および同OD錠15」ランソプラゾール　カプセル[武田薬品工業株式会社]【効能追加】非びらん性胃食道逆流症プロトンポンプ阻害薬）承認2006.6.15
自社開発、自社品、米国を初め世界約100ケ国で発売、胃潰瘍他で承認済


「タケプロン静注用３０㎎」ランソプラゾール　注射剤[武田薬品工業株式会社]経口投与不可能な下記の疾患：出血を伴う胃潰瘍、十二指腸潰瘍、急性ストレス潰瘍及び急性胃粘膜病変（プロトンポンプ阻害薬）承認2006.10.20、発売2006.12.7
自社開発、自社品、米国を初め世界約100ケ国で発売、胃潰瘍他で承認済


　【既適応症】/2009.7.10現在/[タケプロンカプセル30,OD錠30]胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、Zollinger-Ellison症候群、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍におけるヘリコバクター・ピロリの除菌の補助

[タケプロンカプセル15,OD錠15]+非びらん性胃食道逆流症

[タケプロン静注用30mg]経口投与不可能な下記の疾患：出血を伴う胃潰瘍、十二指腸潰瘍、急性ストレス潰瘍及び急性胃粘膜病変;


オメプラゾン（オメプラゾール）　経口剤 [M][田辺三菱製薬]【効能追加】二次除菌。プロトンポンプ阻害薬。承認2007.8.24
共同開発
アストラゼネカ社


【効能追加】非びらん性胃食道逆流症。プロトンポンプ阻害薬。
【既適応】胃潰瘍，十二指腸潰瘍，吻合部潰瘍，逆流性食道炎，Zollinger-Ellison症候群		承認2007.5.24
共同開発
アストラゼネカ社



●表削除～開発中止


YM1170(ファモチジン）　経口[アステラス製薬株式会社]【適応拡大】非びらん性胃食道逆流症（NERD）（既適応：1)胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、上部消化管出血（1)消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎による）、逆流性食道炎、Zollinger-Ellison症候群　2)下記疾患の胃粘膜病変（びらん、出血、発赤、浮腫）の改善：急性胃炎、慢性胃炎の急性増悪期）申請取下
自社；申請取下2007.11


MKC-733セロトニン3作動剤(夜間性胃食道逆流症)[田辺三菱製薬] 第1相（米国）導出先:ダイノジェン(米) ；中止2009.3期
【解説資料】
■胃食道逆流症
■NIDDK: What Is Gastroesophageal Reflux?
■Understanding GERD[ACG: American College of Gastroenterology]
【疫学資料】
　「患者調査」によると1996年(H8)→2005年(H17)の１０年間で
胃潰瘍及び十二指腸潰瘍患者は約116万人→62万人に半減、
逆に胃食道逆流症患者は4.9万人→19.7万人へと激増した。



消化器系の疾患(K00-K93)患者数：千人1999200220052008


●食道,胃及び十二指腸の疾患(Ｋ20－Ｋ31)()(1636)()()


Ｋ20　　食道炎(4)(2)(2)(2)


　K20　　　食道炎4222


Ｋ21　　胃食道逆流症(69)(131)(197)(209)


　K210　　食道炎を伴う胃食道逆流症69129195204


　K219　　食道炎を伴わない胃食道逆流症0225


Ｋ22　　食道のその他の疾患(8)(3)(3)(3)


　K220　　アカラシア1010


　K221　　食道潰瘍5212


　K222　　食道閉塞0011


　K223　　食道穿孔0000


　K224　　食道ジスキネジ－00--


　K225　　後天性食道憩室0---


　K226　　食道胃接合部裂傷出血症候群1100


　K228　　食道のその他の明示された疾患0000


　K229　　食道の疾患，詳細不明1000


Ｋ23* 　他に分類される疾患における食道の障害(-)(-)(-)(-)


Ｋ25　　胃潰瘍(735)(651)(531)(438)


　K250　　急性，出血を伴うもの[胃潰瘍(K25)]1101


　K251　　急性，穿孔を伴うもの---0


　K252　　急性，出血および穿孔の両者を伴うもの----


　K253　　急性，出血または穿孔を伴わないもの39635639


　K254　　慢性または詳細不明，出血を伴うもの1816148


　K255　　慢性または詳細不明，穿孔を伴うもの1100


　K256　　慢性または詳細不明，出血および穿孔の両者を伴うもの00--


　K257　　慢性，出血または穿孔を伴わないもの206270230178


　K259　　急性または慢性の別不明，出血または穿孔を伴わないもの470300231212


Ｋ26　　十二指腸潰瘍(187)(110)(86)(66)


　K260　　急性，出血を伴うもの[十二指腸潰瘍(K26)]0000


　K261　　急性，穿孔を伴うもの00-0


　K262　　急性，出血および穿孔の両者を伴うもの----


　K263　　急性，出血または穿孔を伴わないもの4552


　K264　　慢性または詳細不明，出血を伴うもの2232


　K265　　慢性または詳細不明，穿孔を伴うもの3121


　K266　　慢性または詳細不明，出血および穿孔の両者を伴うもの0000


　K267　　慢性，出血または穿孔を伴わないもの32262111


　K269　　急性または慢性の別不明，出血または穿孔を伴わないもの146765850


Ｋ27　　部位不明の消化性潰瘍(46)(23)(13)(18)


　K270　　急性，出血を伴うもの0-0-


　K271　　急性，穿孔を伴うもの[部位不明の消化性潰瘍(K27)]----


　K272　　急性，出血および穿孔の両者を伴うもの----


　K273　　急性，出血または穿孔を伴わないもの2100


　K274　　慢性または詳細不明，出血を伴うもの0000


　K275　　慢性または詳細不明，穿孔を伴うもの0000


　K276　　慢性または詳細不明，出血および穿孔の両者を伴うもの--0-


　K277　　慢性，出血または穿孔を伴わないもの8639


　K279　　急性または慢性の別不明，出血または穿孔を伴わないもの3616109


Ｋ28　　胃空腸潰瘍(2)(1)(0)(0)


　K280　　急性，出血を伴うもの[胃空腸潰瘍(K28)]----


　K281　　急性，穿孔を伴うもの----


　K282　　急性，出血および穿孔の両者を伴うもの----


　K283　　急性，出血または穿孔を伴わないもの-000


　K284　　慢性または詳細不明，出血を伴うもの000-


　K285　　慢性または詳細不明，穿孔を伴うもの----


　K286　　慢性または詳細不明，出血および穿孔の両者を伴うもの----


　K287　　慢性，出血または穿孔を伴わないもの----


　K289　　急性または慢性の別不明，出血または穿孔を伴わないもの2100


Ｋ29　　胃炎及び十二指腸炎(864)(704)(719)(583)


　K290　　急性出血性胃炎5211


　K291　　その他の急性胃炎62605245


　K292　　アルコール性胃炎0-00


　K293　　慢性表層性胃炎0-00


　K294　　慢性萎縮性胃炎4466


　K295　　慢性胃炎，詳細不明688582605494


　K296　　その他の胃炎29171610


　K297　　胃炎，詳細不明75393927


　K298　　十二指腸炎1000


　K299　　胃十二指腸炎，詳細不明0000
National Heartburn Alliance[NHBA]: 2003 Surveyによると米国では成人の26%(5400万人)が慢性的な胸やけに苦しんでいるという。
【臨床ガイドライン】
胃食道逆流症（GERD）診療ガイドライン[2009;日本消化器病学会ガイドライン]
定価 3,150円 （本体3,000円＋税） ;ISBN 978-4-524-26219-9 ;発行年月 2009年11月 ;判型 B5 ページ数 144

★GERD研究会がGERD Guideline 2002を改訂。
GERDガイドライン策定に向けて(2007年07月) 1,890円

★米国消化器病学会[ACG] - Updated guidelines for the diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease[1999]　外科手術では別に★Guidelines for surgical treatment of gastroesophageal reflux disease (GERD). Society of American Gastrointestinal Endoscopic Surgeons 1998 Feb (revised 2001 Jun). 6 pages. が制定。



【総説・文献】

●Meteo-Intergate






出典文献タイトル形態金額著者機関備考


日本臨床内科医会会誌, 21(2) : 170-175, 2006GERDの診断と治療pdf\578春間賢*1, 楠裕明*1, 塩谷昭子*1, 鎌田智有*2, 眞鍋紀明*3, 草加勝康*4*1川崎医科大学食道・胃腸内科, *2川崎医科大学健康管理学, *3川崎医科大学内規鏡・超音波センター, *4草加病院




【ニュース】
消化性潰瘍治療剤タケプロン(カプセル15、OD錠15)の非びらん性胃食道逆流症の効能取得について[2006.6.16]
 -タケプロンは、1992年に日本で発売され、胃潰瘍や十二指腸潰瘍、また、胃潰瘍・十二指腸潰瘍におけるヘリコ
バクター・ピロリの除菌の補助などの効能が認められています。非びらん性胃食道逆流症の効能については、2004
年9月、医薬品製造承認事項の一部変更承認を申請していましたが、今回の承認により、タケプロンが日本で初めて
同効能を取得した薬剤となりました。
当社では、タケプロンにおいて非びらん性胃食道逆流症の効能が日本で初めて承認された効能であることから、特
定使用成績調査および製造販売後臨床試験を実施します。
酸性の胃内容物が食道内へ逆流しておこる病態である胃食道逆流症（GERD※）は、①逆流性食道炎と、②非びらん
性胃食道逆流症とに分類されます。そのうち非びらん性胃食道逆流症は、胸やけを中心とする逆流症状が認められ
るものの、食道に明らかな病変を発見できない病態であり、日本ではGERD例の半数以上を占める疾患です。
GERD※：gastroesophageal reflux disease
タケプロンは、当社が創製したプロトンポンプインヒビターであり、1991年に欧州、1995年に米国で発売され、現
在、世界90カ国以上で販売されています。

プロトンポンプ阻害型抗潰瘍剤「パリエット」国内で非びらん性胃食道逆流症の効能・効果の追加を申請[2006.3.27]
 - 本日申請。本疾患は、食道に粘膜傷害を有する逆流性食道炎と同様に、強い胸やけと顕著なＱＯＬの低下を認めることが特徴。
当社は、欧米ではすでに本疾患の効能・効果* を取得(* 欧米での効能・効果は「Symptomatic GERD」)。
「パリエット」は、現在の効能・効果である、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎などに関して、効果発現時間
の速さと確実な酸分泌抑制作用を示すことが臨床で確認されています。

「パリエット」、欧州で症候性胃食道逆流症のオン・デマンド療法の承認取得[2004.4.21]

「パリエット錠10mg」、逆流性食道炎維持療法の追加承認取得[2003.7.18]
 -本日、プロトンポンプ阻害剤「パリエット錠10mg」について、2003年7月17日付の逆流性食道炎維持療法を認める
用法・用量の一部変更承認書を受領しました。「パリエット錠10mg」はすでに逆流性食道炎の適応症を取得してい
ますが、投与期間が8週間までとなっています。今回、再発・再燃を繰り返す逆流性食道炎の維持療法を承認取得し
たことにより、8週間を超える投与が可能になります。なお「パリエット」は米国（製品名：アシフェックス）・欧
州において、すでに維持療法の承認を取得しています。
「パリエット」は1997年に日本で最初に発売され、1998年には欧州、1999年には米国で販売を開始しました。現在では世界70カ国で販売されています。

オメプラゾール10mg製剤新効能・効果および新用法・用量の承認について[2007.5.28]
（２００７年５月２８日、当社とアストラゼネカとの共同発表）
非びらん性胃食道逆流症の効能追加2007.5.24、但し10mg製剤のみ。
オメプラソールは、スウェーデンのアストラヘスレ社(現アストラゼネカ社)により開発された酸分泌
抑制薬で、胃壁細胞内のプロトンポンプを阻害することにより、胃酸分泌を抑制します。　日本では、
1991年1月18日に胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、Zollinger-Ellison症候群
の効能効果で承認され、その後、逆流性食道炎の維持療法、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍における
ヘリコバクター・ピロリの除菌の補助で承認されました。
非びらん性胃食道逆流症(以下、ＮＥＲＤ: non-erosive reflux disease)は、胃酸などの胃内容物
が食道内へ逆流することにより、胸やけ、胃液逆流感等の酸逆流症状を呈するものの、内視鏡所
見においては、食道粘膜傷害(びらんや潰瘍等)が認められない疾患です。
NERDは従来、逆流性食道炎の軽症例として扱われていましたが、胸やけ症状の程度は必ずしも
食道粘膜傷害の程度と相関せず、また胸やけ症状によってＮＥＲＤ患者さんの生活の質が大きく低
下していることから、単に逆流性食道炎の軽症例としてではなく、新たに治療すべき疾患として臨
床的に位置づけられるようになりました。
オメプラソールは、米国、スウェーデン、英国をはじめ110カ国以上で抗潰瘍薬等として承認されて
おり、非びらん性胃食道逆流症については、英国をはじめ60力国以上で承認されています。


第93回日本消化器病学会総会[2007年4月19日～4月21日]で
日本人逆流性食道炎患者10,000例規模のQOL大規模調査の全容が発表予定。

RELIANT PHARMACEUTICALS ANNOUNCES THE SALE OF AXIDR ORAL SOLUTION TO BRAINTREE LABORATORIES[2005.6.30]
 - Reliant Pharmaceuticals, Inc.は本日 Axid(R) (nizatidine) Oral Solutionの米国の全権をBraintree Laboratories, Inc.に売却。
Axid Oral Solution はReliantが開発、12才以上の適応でFDA承認を取得したもの。Reliant社は1999.8設立
Axid CapsuleはReliantが継続販売。




【リソース・オンライン雑誌】
■MEDLINEplus: Gastroesophageal Reflux/Hiatal Hernia
■MedWebPlus: Subject: Diseases and Conditions: Digestive System Diseases: Gastroesophageal Reflux

【主要サイト】
International Foundation for Functional Gastrointestinal Disorders[IFFGD]
www.aboutgerd.org
Gastrosource
GERD Information Resource Center
 Hosted by AstraZeneca Pharmaceuticals L.P.
Medscape Resource Center: Gastroesophageal Reflux Disease






[1164]●GERDの外科手術


LAPAROSCOPIC VS. OPEN SURGERY　 腹腔鏡下手術と開腹手術
laparoscopic fundoplication 腹腔鏡下皺襞形成術
laparoscopic anti-reflux surgery
cardioplasty 噴門形成術　(cardia 噴門)
【日本語版コメント】
　胃食道逆流症(GERD:逆流性食道炎)は、俗に"胸やけ(Heartburn)"だが、日本では6.9万人が病医院で治療を受けている(患者調査1999)。予想外に多い。　治療方法としてはプロトンポンプ阻害剤[PPI]を中心とした薬物療法と、外科手術がある。

　東京慈恵会医科大学付属青戸病院で昨2002年11月、前立腺がん摘出の腹腔鏡手術を受けた患者が止血ミスのため脳死状態になり、１カ月後に死亡する事故があった。最近2003年9月に担当医３名が逮捕され、社会問題化する事で「腹腔鏡手術」が一般に知られるに至った。

「腹腔鏡手術」は、腹部に５～１０ミリの穴を数個開け、内視鏡の一種でレンズがついた腹腔鏡と、細長い器具を挿入し、モニターを見ながら行う手術。1987年にフランスで初めて実施され、1989年にアメリカで胆嚢摘出手術の実施が報告されると、全米で爆発的に流行。GERD Antireflux手術だと週末入院(２日)で済む手軽さが人気。 日本では1990年に帝京大溝口病院山川達郎教授が胆嚢摘出手術に初めて導入、傷跡が小さく術後回復が早いことから日本でも急速に普及し、1996年4月に胃や腸の切除など適用範囲がかなり広くなった。　臓器を直接触らないために熟練が必要とされ、日本内視鏡外科学会は1992年、執刀するには「助手として１０例以上の経験を積んでいること」など５項目の条件を挙げている。また、2004年4月の導入を目指し、診療科目ごとに技術認定制度を検討中。

GERD腹腔鏡下手術については、柏木秀幸(東京慈恵会医科大学柏病院外科)「逆流性食道炎に対する内視鏡下手術の現況」 日本消化器内視鏡学会雑誌44(12)2059(2002）-によると、"逆流性食道炎を含め，胃食道逆流症に対する腹腔鏡下噴門形成術は，標準的な外科治療として定着してきた．手術適応の中では，PPI維持療法に対する代替え治療としての位置付けが重要である．開腹手術と同等の治療成績が得られるようになってきているが，噴門形成術としては全周性のNissen法と後壁２/３周のToupet法が多く用いられている"とのこと。 

　→詳細は参考資料●リソース：逆流性食道炎に纏めた。
＜日本語版コメント用要約＞
・低侵襲性の腹腔鏡下胃底皺襞形成術が導入され、GERDの手術を求める患者が増加している。
・開腹手術と内科的療法の比較では、外科的療法のほうがGERD症状のコントロール効果が高いことが示されている。
・開腹手術と腹腔鏡下手術の比較では、腹腔鏡下手術の経過のほうが良好であった。
・しかし本法は嚥下障害や鼓脹、下痢、おくび・嘔吐不能、手術部位の解剖学的変形による再手術など、欠点も多い。



●各種資料

消化器疾患最新の治療２００３－２００４[南江堂]
 発行日 : 2003.3.10.ページ数 : 464 ISBNコード : 4-524-23533-7 価格 : 10,000円

●カプセル型内視鏡　Capsule Endoscope 

★ニュース
飲むだけのカプセル型内視鏡[2003.3.9]
RF Systemニュースリリース
NTT東日本関東病院　内視鏡センター
大腸.com: カプセル内視鏡
Colon Rectal Surgery Center PC: CAPSULE ENDOSCOPY
★製品
カプセル内視鏡Norika[株式会社アールエフ]
Given M2A[Given Imaging]
 - FDA承認データ -2001.8.1承認
 既に患者5.2万人に使用された。丸紅、スズケンと共同で日本法人を設立!!

●関連サイト
The National Registry for Antireflux Surgery and Barrett's Esophagus
Advanced Surgery Center of Georgia -http://www.advancedsurgerycenter.com/
 -Outpatient surgery center. World renown surgeons who perform video laser laproscopic surgery for conditions such as heartburn, GERD, endometriosis, orthopedics,incontinence, prostate, gallbladder,and hiatal hernia 
Stony Brook State Univ of NY
Society of Laparoendoscopic Surgeons [SLS]
http://www.laparoscopy.net/
laparoscopy.com
 - General site with case reports, information, and images
Aesculap
 - Endoscopy > Laparoscopy 
New England Laparoscopic Institute[NELI]
webGerd.com -http://www.webgerd.com/
 - Surgery & Endoscopy
関西腹腔鏡研究会
 - The Kansai Meeting on Laparoscopy
日本消化器内視鏡学会 -http://www.jges.net/
日本内視鏡外科学会 -http://www.jses.org/
 - 会誌、総会要旨WEB非公開。

●資料
[英文市場調査報告書]欧州における硬性内視鏡検査[2003.4]
 - Rigid Endoscopy - are you tough enough to compete?
Laparoscope Index(腹腔鏡インデックス)
 - 
消化器内視鏡関連の偶発症に関する 第 2回全国調査報告- 1988年より 1992年までの 5年間 -
Laparoscopic Nissen Fundoplication for GERD[2001.2.22]
Dysphagia After Laparoscopic Fundoplication[2001.11.30]
Using the Veterans Health Administration Inpatient Care Database:
 Trends in the Use of Antireflux Surgery[7p]
 - http://www.acponline.org/journals/ecp/mayjun02/finlayson.htm
   米国内科学会 Effective Clinical Practice, May/June 2002
Risks and benefits of surgical management of gastroesophageal reflux in neurologically impaired children
 - Surg Endosc. 2003 May;17(5):708-10
   GERD併発neurologically impaired children患者の死亡率は高いが、
   Laparoscopic fundoplicationは安全
Long-term results of antireflux surgery indicate the need for a randomized clinical trial
 - British Journal of Surgery　89(2)225 - February 2002
   230例で、GERDの開腹手術と腹腔鏡手術とを比較。　腹腔鏡手術が優れるという結論は
   でなかった。

●病院の説明例
The Cliveland Clinic: Laparoscopic Antireflux Surgery
 - 入院日数２日(開腹手術５－６日)。　出血・感染リスクが少ない
 (ベッド数2,957　年間外来患者数200万人)

●[総説]逆流性食道炎に対する内視鏡下手術の現況

 -http://www.jges.net/jges-z/sust/su441201.html
 東京慈恵会医科大学柏病院外科　柏木秀幸
 日本消化器内視鏡学会雑誌Vol.44　No.12（2002）- 2059頁
　逆流性食道炎を含め，胃食道逆流症に対する腹腔鏡下噴門形成術は，標準的な外科治療として定着してきた．手術適応の中では，PPI維持療法に対する代替え治療としての位置付けが重要である．開腹手術と同等の治療成績が得られるようになってきているが，噴門形成術としては全周性のNissen法と後壁２/３周のToupet法が多く用いられている．Nissen法が標準的な術式となっているが，短食道症例では，Collis胃形成術の付加が必要であり，腹腔鏡下や胸腔鏡下にCollis胃形成術が行われるようになってきている．噴門形成術の各手技の細かい点についての検討や改良が行われているが，再発や嚥下困難などにより，再手術を必要とする症例が見られている．その原因としては，手術適応や術式選択の問題もあるが，手技の習熟度が関係することが指摘されている．近年話題となる経口的経食道的なラジオ波治療や経口的内視鏡下の噴門縫縮治療は，逆流症状やQOLの改善を示しているが，24時間pHモニタリングによる酸逆流防止効果は弱い．その適応は限られるが，魅力的な治療であり，今後の評価が待たれる．

●[資料]腹腔鏡検査の適応と有用性の動向に関する調査

 -http://www.jges.net/jges-z/siryo/si430801.html
愛媛大学　第３内科　河相恵子　ほか
 日本消化器内視鏡学会雑誌Vol.43　No.8（2001）- 1312頁
　腹腔鏡検査の有用性と今後の適応の検討を目的として，愛媛県下の腹腔鏡検査を行っている主要病院10施設にアンケートを行った．腹腔鏡検査件数は1995年をピークに減少する傾向にあった．減少した原因として生検を要する慢性ウイルス肝炎患者数の減少，他の画像診断の発達，多忙による検査時間の減少，侵襲が大きいなどがあげられた．適応となる疾患は原発性胆汁性肝硬変（PBC），自己免疫性肝炎（AIH），代謝性肝疾患，原因不明の肝障害はよい適応であるという回答が得られた．当科のPBC，AIH，原因不明の肝障害の検討においても，病変の偏在があるため生検のみでは診断困難な例が存在し，これらの疾患の診断には腹腔鏡検査は有用であると考えられた．

●腹腔鏡検査 Laparoscopy

ｌａｐａｒｏｓｃｏｐｙ（ｌａｐ‐ａ‐ｒｏｓ′ｋｏ‐ｐｅ）．腹腔鏡検査〔法〕，ラパロスコピー（腹壁を通した腹腔鏡を用いて腹膜腔の内容を調べる手技．ｐｅｒｉｔｏｎｅｏｓｃｏｐｙ）．腹腔鏡は一種の内視鏡で，１５０年前にはランプの光を腹腔内に反射させる硬い管であった．内視鏡が臨床的に使用可能となったのは，１９６０年代に光ファイバーを，さらに１９７０年代に高出力，低温のハロゲンランプを使用するようになってからである．定型的な腹腔鏡検査では，最初に二酸化炭素を用いて腹部を膨満させた後，腹壁に小切開を置いて腹腔鏡を挿入する．この方法は子宮内膜症，骨盤の炎症性疾患が考えられる場合や，癒着による卵管閉塞のための不妊が疑われる場合など女性生殖器を観察する際，よく利用される．物を把持したり切開する器具を用いれば，小手術，生検や，卵巣から卵子をとり出すこと（配偶子卵管内移植のように）も可能である．外来通院で行うことが多いため，近代外科に革命をもたらした新しい手術手技の１つといえる．

ｆｕｎｄｏｐｌｉｃａｔｉｏｎ（ｆｕｎ′ｄｏ‐ｐｌｉ‐ｋａ′ｓｈｕｎ）［ｆｕｎｄｕｓ＋Ｌ．　ｐｌｉｃｏ，　ｔｏ　ｆｏｌｄ］．フンドプリケーション，胃底皺襞形成〔術〕（横隔膜ヘルニアの手術で，逆流を防ぐために，食道を巻くように胃底部を縫合すること）．＝Ｎｉｓｓｅｎ’ｓ　ｏｐｅｒａｔｉｏｎ．

●[総説]消化器内視鏡と社会医学的評価―内視鏡治療の医療効果に関する考察―

 -http://www.jges.net/jges-z/sust/su420901.html
　東邦大学　病院管理学研究室　鈴木荘太郎　ほか
 日本消化器内視鏡学会雑誌 Vol.42　No.9（2000）- 1803頁
消化器内視鏡治療法の発達がもたらした効果に関する社会医学的な考察を試みた．現在までに，消化管出血の内視鏡止血により，患者の在院日数の短縮と治療費の削減効果が明らかであることを報告した．1990年代より，食道表在癌と早期胃癌に対する内視鏡的切除術（EMR）が広く臨床応用され，医学的評価が明らかにされた．筆者らはEMRにより，従来の外科切除に比較して，低侵襲であり，重症併存疾病により切除適応外であった患者に対する治療適応の拡大，さらに患者のQOL（quality of life）においても有効であることを報告した．一方，治療期間（平均在院日数）の短縮および治療費の削減効果などが明らかであった．現在，わが国の少子高齢化ならびに，経済状況の逼迫により，現行の医療保険制度の改革が進行している．　今回検討した，消化器内視鏡治療は医学的有効性と社会的有用性が客観的に評価しうる領域である．現在，欧米の医療保険制度（DRG/PPS）を参考として，医療保険制度の検討が進められているが，わが国独自の制度を保持しながら改革を実施するには，現状に対応した評価基準が必要である．最近，注目されているクリティカル・パス（パス法）やE・ B・ M・などの観点より，消化器内視鏡における診療評価基準（ガイドライン）を専門の学会が主導権を発揮して作成する意義があると考えられる．


●医療事故：腹腔鏡手術で止血ミス　３医師を立件へ　警視庁

 - http://www.mainichi.co.jp/news/selection/archive/200309/25/20030925k0000m040144001c.html
 毎日新聞　2003.9.25

●関連記事
医療事故：腹腔鏡手術、事前手続きを“無視”　青戸病院[毎日2005.9.25]
医療事故：慈恵医大青戸病院の医師３人を逮捕　警視庁[毎日2003.9.25]
・　東京慈恵会医科大学付属青戸病院（東京都葛飾区、落合和彦院長）で昨年１１月、前立腺がん摘出の腹腔（ふっくう）鏡手術を受けた千葉県松戸市内の患者の男性（当時６０歳）が、止血ミスのため脳死状態になり、１カ月後に死亡する事故があった。警視庁捜査１課と亀有署は、この手術は同病院で初めてだったにもかかわらず、経験の乏しい医師だけで手術に踏み切った過失があったとみて、泌尿器科の医師３人を、近く業務上過失致死容疑で立件する方針を固めた

・　腹腔鏡手術　腹部に５～１０ミリの穴を数個開け、内視鏡の一種でレンズがついた腹腔鏡と、細長い器具を挿入し、モニターを見ながら行う手術。８７年にフランスで初めて実施され、日本では９０年に導入、傷跡が小さく術後回復が早いことから急速に普及した。臓器を直接触らないために熟練が必要とされ、日本内視鏡外科学会は９２年、執刀するには「助手として１０例以上の経験を積んでいること」など５項目の条件を挙げている。また、来年４月の導入を目指し、診療科目ごとに技術認定制度を検討中。





●解説

●消化器疾患［エーザイ「疾患別患者様向け情報」］

 - 慢性胃炎 Select
 - 神経性胃炎 Select
 - 胃･十二指腸潰瘍 Select
 - 逆流性食道炎 Select


●胃食道逆流症

- ここでは内服治療について解説します。　最も強力で効果が高いクスリはプロトンポンプ阻害剤（PPI）で、次がH ２ 受容体拮抗剤と消化管運動改善剤（シサプリドなど）です。
胃食道逆流症（GERD）について

胸やけや胸痛はよく見られる症状で、15～20％の方に認められたとの調査報告があります。このような場合、内視鏡検査を行い食道の下部にただれなどの食道炎の所見があれば、食道内に胃酸が逆流するために生じた逆流性食道炎と診断していました。しかし30～40％の割合で異常が認められないため、最近では食道炎の有無に関わらず食道内への胃酸などの胃内容物逆流による症状があれば胃食道逆流症（GERD、gastroesophageal
reflux diseaseの略）と呼ぶようになりました。高齢者の増加、食生活の欧米化により今後さらに患者数が増加することが予想されます。さらには、今話題のピロリ菌の除菌治療後には胃酸の分泌能が改善するため、患者数の増加を助長する可能性もあります。

１）症　　状

胸やけは最も一般的ですが、それ以外にも狭心症様の胸痛、喘息様症状、咽頭痛、嗄声、耳痛など症状は多彩です。そのため、耳鼻科や呼吸器科などを受診したり、また消化器科を受診していても診断が遅れることがあります。医師もたえず念頭に置き、患者さんも自覚している症状をすべて医師に話すことが大切です。

２）原　　因

食道と胃の境界部にある下部食道括約筋LESは弁の働きを有しており、胃の内容物が食道内に逆流しないような仕組みになっています。健康な方でも食事摂取時には嚥下運動とともに一過性にLESが弛緩して食べ物が胃の中に入りますが、GERDでは胃の伸展刺激や胃からの排泄遅延が加わることでこの一過性LES弛緩現象の頻度が多くなり、症状が出現すると考えられています。

３）検査方法

内視鏡検査は必ず必要で、食道に炎症があればGERDの１つである逆流性食道炎と診断できますが、すべてに炎症所見が認められるわけではありません。この場合胃内容物の逆流を証明する方法として最も有効なのは食道内pHモニタリングですが簡単な方法ではないため、症状のある方に次に述べる治療を行い効果があればGERDと診断するのが現実的です。他に同じような症状を起こす病気がないことを確認しておくことも必要です。

４）治療方法（内服治療を中心に）

ライフスタイルの改善と胃酸分泌抑制剤の内服を中心とした内科治療が基本で、これで効果がなく症状が強い場合には手術を考慮します。ライフスタイルの改善については次に述べますので、ここでは内服治療について解説します。
最も強力で効果が高いクスリはプロトンポンプ阻害剤（PPI）で、次がH２受容体拮抗剤と消化管運動改善剤（シサプリドなど）です。PPIはほぼ１日中胃酸の分泌を抑制し、しかも食後の胃酸逆流も抑制するため最もよく使用されますが、８週間の使用制限があります。治療のスケジュールとしては、弱いクスリから徐々に強いクスリに切り替えるstep-up therapyと、最初に強力なPPIを使用して徐々に弱いクスリに切り替えるstep-down therapyの２つがあり、step-down therapyの方が治療期間が短くてすみますが、現在はstep-up therapyが主流です。いずれにしても、症状が改善後もしばらくの間は維持治療が必要です。

５）ライフスタイルの改善

ライフスタイルの改善が最も大切であり　一生続けていくのが理想です。なぜなら、改善がなければ治療にも限界があり、また内服中止後に再発する危険性があるからです。
・肥満や便秘は腹圧を上昇させ、逆流を起こしやすくします。同様にベルトやコルセットを強く締め付けると腹圧が上昇するので、ゆるめにしてください。
・胃を圧迫するような前屈み姿勢は逆流を起こすため、長時間にわたる前屈みでの作業は控えてください。
・横になると胸やけがする場合には、枕や座布団で上半身を高くしてください。また食後２時間ほどは横にならない方がよいでしょう。
・食べ過ぎ、早食い、夜食は控えてください。
・アルコールはLESを弛緩させます。特にビールやシャンパンは胃の中で炭酸ガスが発生して胃を膨らませるため、控えてください。
・脂肪の多い食事、香辛料、コーヒー、たまねぎ、かぼちゃ、さつまいも、トマト、チョコレート、ケーキ、甘味和菓子は胸やけを起こしやすく、控えたほうがよいと思います。それ以外でも個人差があるため、食べて胸やけを起こしたものは避けてください。
・高血圧治療薬のCa拮抗剤や喘息治療薬のテオフィリンは逆流を起こすことがあります。これらのクスリを飲んで症状が出たり、強くなった場合には医師に相談してください。
presented by Kagajo
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■病気の知識

食道、胃腸の病気
急性虫垂炎（盲腸炎）について… 15人に１人は一生のうちに一度はなると言われています。
食中毒(O-157)について…食材の「水洗い」を心がけてください。
胃食道逆流症（GERD）について…胸やけや胸痛の原因になる新しい疾患概念です。

呼吸器の病気
急性上気道炎（かぜ）について…かぜの症状と治療について。
自然気胸について…急に肺がしぼんで胸が痛くなったり、息が苦しくなる病気です。

病気の予防
生活習慣病（成人病）の防ぎ方…７つの健康習慣を身につけましょう。
乳がんの自己検診法…乳がんの第１発見者はあなた自身です。

病気の治療
出血性潰瘍に対する止血術…内視鏡（胃カメラ）を用いた方法を紹介します。現在多くの方法があり、いずれも成績は良好です。



●Kitasato Univ. Electronic Textbook: imd00103.html[食道炎・食道潰瘍]

- http://www.ahs.kitasato-u.ac.jp:8080/docs/qrs/imd/imd00103.html
真船健一

概論

本疾患は食道の炎症性病変であるが、組織欠損を伴わないものやこれが上皮内のびらんにとどまるものを食道炎、組織欠損が粘膜下層・固有筋層に及ぶものを食道潰瘍としている。しかし、実際に両者を厳密に鑑別することは難しく、病因も共通しているので、食道炎のなかに食道潰瘍を含めて扱うことも多い。本疾患の病因は多彩で、感染、化学的刺激、外傷、全身性疾患、その他に大きく分類される（表１）。臨床的に最も多く認められるものは、胃液の逆流刺激により発生する逆流性食道炎である。なお逆流性食道炎は、食道裂孔ヘルニアに合併することが多いことから、高齢者、腹圧の上昇する肥満者、脊柱後彎を有する者などに多くみられる。また妊娠時に腹圧がきわめて上昇するため女性に多い傾向がある.

表１　食道炎の病因分類
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　１．感染 ①細菌（結核など）、②真菌（カンジダなど）、③ウイルス（ヘルペスなど）、④スピロヘータ（梅毒など）
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　２．化学的刺激 ①逆流（胃酸、胆汁）、②薬剤（腐食性化学物質、アルコールなど）、③異所性胃粘膜・Barrett上皮
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　３．外傷　①器材・挿管、②異物、③熱傷、④放射線照射、⑤狭窄・圧排
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　４．全身疾患、その他　①クローン病、② 膠原病（ベーチェット病、PSSなど）、③静脈うっ滞（心不全、門脈圧亢進症など）、④粘膜皮膚病（天疱瘡など）、⑤Plummer-Vinson症候群
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臨床症状

主症状は、胸やけ、前胸部痛、食道狭窄感、胃内容逆流感などであり、摂食時、腹部圧迫時、夜間就寝時に多くみられる。軽症の場合は無症状のこともあるが、急性期に吐血をきたしたり、瘢痕狭窄のため嚥下障害をきたす症例もある。疼痛の程度はさまざまで、背部・左上肢などに放散することもあり、疼痛のため食欲不振を訴える場合も多い。

検査所見 （表２）
表２　　食道炎・食道潰瘍の検査所見
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　食道造影検査　粘膜皺襞の不整・ひきつれ、辺縁の鋸歯状化、ニッシェ（比較的浅く小さい）、境界の不明瞭な狭窄像など。
　　＜逆流性食道炎＞主に下部食道中心。造影剤の逆流。食道裂孔ヘルニア合併も多い。

　　＜腐食性食道炎＞頻度：気管分岐部、食道入口部、横隔膜食道裂孔部の順。
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　内視鏡検査　食道粘膜上皮の発赤、びらん、肥厚、浮腫、白濁、白苔、多発性小隆起、潰瘍、瘢痕狭窄などさまざまな様相。粘膜上皮は脆弱、易出血性。癌との鑑別：ルゴール散布法や生検。
　　＜逆流性食道炎＞下部食道を中心に、食道・胃接合部から口側へ縦走する数条の多発生発赤・びらんが特徴的。潰瘍：浅く平坦、周堤（－）。
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
　食道機能検査

　①食道内pH測定：胃酸の逆流によるpHの低下（酸性）、胆汁の逆流によるpHの上昇（アルカリ性）など。２４時間持続測定：夜間の逆流などの確認。
　②食道内圧測定：下部食道括約筋圧（LESP）の低下（逆流性食道炎）。
　③酸洗浄テスト：食道の洗浄能力低下。例：全身性進行性硬化症（PSS）。
　④胃・食道シンチグラム：放射性同位元素の胃から食道への逆流（逆流性食道炎）。
　⑤酸散布試験：疼痛などの食道刺激症状。
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－

①食道造影検査：食道炎・食道潰瘍の病変は表在性であるため、粘膜上皮の不整としてと　らえられることが多いが、描出が困難な場合も少なくない。食道潰瘍は、浅く小さな円　形ないし楕円形のニッシェとして描出されるが、瘢痕化によって粘膜上皮のひきつれ像　や狭窄像をしばしば呈する。このような食道潰瘍の狭窄像は、辺縁が比較的平滑で境界　が不明瞭なことが多いが、ときには癌との鑑別が難しい場合もある。逆流性食道炎は、　下部食道を中心に、中下部食道に認められる。特に、造影剤の逆流や食道裂孔ヘルニア　が認められるときは、逆流性食道炎が強く疑われる。腐食性食道炎は、気管分岐部、食　道入口部、横隔膜食道裂孔部の順に多い。瘢痕狭窄は比較的辺縁平滑であるが、末期に　は食道短縮、食道裂孔ヘルニア、噴門閉鎖不全をきたすことがある。

②内視鏡検査：食道炎は内視鏡検査によってほぼ診断が確定される。逆流性食道炎の内視　鏡所見は、食道疾患研究会編・食道炎の内視鏡診断基準で、色調変化型、びらん・潰瘍　型、隆起肥厚型をあげているようにさまざまな様相を呈する（表３）。このなかでも特　に下部食道を中心とした縦走する多発性の発赤・びらんが特徴的な所見である。食道潰　瘍は比較的浅く平坦で、白苔で披露された潰瘍底の辺縁に充血・発赤所見が多く見られるが、はっきりとした周堤は形成しない。なお食道癌との鑑別のため、ルゴール散布法や生検が併せて行われる。

③食道機能検査：診断の補助として行われることが多いが、特に逆流性食道炎に有用であ　る。

a.食道内pH測定：pH電極を食道内に挿入し、pHを測定。これによって、胃酸（酸性）や胆汁（アルカリ性）の逆流を診断できる。最近しばしば24時間持続測定も行われ、夜間の逆流なども確認できる。

b.食道内圧測定：下部食道括約筋圧（lower esophageal sphincter　pressure:LESP）の　低下が逆流性食道炎の最大の要因とされており、本検査でLESPの低下による逆流の有無　をみる。

c.酸洗浄テスト：pH測定と同時に、0.1N塩酸15mlを食道内に注入し、塩酸消失までの嚥下　回数から食道の洗浄能力をみる。食道の洗浄能力低下が逆流と同時に存在すると食道炎　をきたしやすい。

d.胃・食道シンチグラム：放射性同位元素を含む溶液を経管的に胃内に注入し、これをス　キャンして、逆流の程度をみる。

e.酸散布試験：0.1N塩酸を食道に注入した際の食道刺激症状によって、食道炎の存在を確　認する。これらの機能検査中、pH測定や内圧測定が多く施行されている。

表３　食道炎の内視鏡分類

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　　　　1.色調変化型　discoloring type
　　　　　食道粘膜面の色調変化（発赤、白色混濁など）を主とするもの。
　　　　2.びらん・潰瘍型　erosive and/or ulcerative type
　　　　　食道粘膜面の欠損を主病変とするもの。
　　　　3.隆起肥厚型　uneven type
　　　　　食道粘膜の多発性小隆起もしくは肥厚を主体とするもの。
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
　　食道疾患研究会編：食道炎の内視鏡診断基準（1973年10月）より引用


●Understanding GERD[ACG: American College of Gastroenterology]

[Free Video on GERD]| [The Word on Gerd]
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●[The Word on Gerd]

OVER 60 MILLION AMERICANS experience heartburn once a month and it is estimated that 15 million have symptoms every day.
Heartburn is caused when a muscular valve at the lower end of the esophagus relaxes. Normally, this valve (known as the lower esophageal sphincter or "LES" muscle) keeps acid down in the stomach. When not functioning properly, the LES muscle allows the acid to flow upward, or reflux, into the esophagus.
Heartburn is a common, but not trivial, condition. If you suffer infrequent heartburn, antacids or the new over-the-counter remedies now available without a prescription may provide the relief you need.
But if you are experiencing heartburn more than twice a week, or still have symptoms on your current medication, it may be more serious. You may have acid reflux disease (also known as GERD) which is potentially serious if not treated appropriately.

If you are self-medicating for heartburn more than 2 times a week, or you're still having symptoms on your over-the-counter or prescription medication, you need to see your doctor. You might be referred to a gastroenterologist, a doctor who specializes in digestive diseases.

GERD has a physical cause that is not your fault and can only be treated by a physician. Using the range of prescription medications and other treatments available today, you can become symptom free, avoid potential complications and restore the quality of life you deserve.



●解説書

●胃・食道pHモニタリング―最新の話題[日本メディカルセンター]
帝京大学第三内科中村　孝司【編集】 【本体価格】　\5,000（税別） 1999年4月刊 B5判183頁 ISBN4-88875-110-2
pHモニタリングによるHelicobactor pyloriと胃酸分泌，投薬法の選択と胃内pHの関係，
難治療性潰瘍および胃食道逆流症（GERD）とpHなど，最新の研究成果をまとめた． 

●ICHガイドラインと関連情報 http://www.nihs.go.jp/dig/ich/ichindex.htm
E9.「臨床試験のための統計的原則」について[46p]http://www.nihs.go.jp/dig/ich/efficacy/e9/e9j.pdf
 3.1.1 並行群間比較計画 12p
 検証的試験で最もよく用いられる試験計画は並行群間比較計画である。被験者はそれぞ
れ異なる試験治療が割り当てられている二つ以上の群の一つにランダムに割付けられる。
これらの試験治療は、一つ又は複数の用量の被験薬を含み、プラセボ若しくは実薬など一
つ又は複数の対照治療も含むものであろう。並行群間比較計画の基礎となる仮定は、他の
ほとんどの計画における仮定に比べ複雑ではない。しかし、他の計画と同様に試験の解析
と解釈を複雑にする別な側面（例えば、共変量、経時的繰り返し測定、要因間の交互作用、
治験実施計画書違反、脱落（用語集参照）及び試験治療の中止）が存在することがある。



●Barrett's Esophagus/パレット食道

★Cancer.gov - Gastric Cancer (PDQR): Prevention
　過去20年間において、胃噴門部の腺癌の罹患率は上昇している。胃噴門部の腺癌の疫学
は下部食道の腺癌の疫学とほぼ同じであると思われる 。
　バレット食道を引き起す逆流性胃炎が腺癌の発生に役割を演じているのではないかと
疑われているが、因果関係は明らかにされていない。

★ＧＥＲＤに対する治療戦略：アジア地域におけるバレット食道の内視鏡的検討（集計結果より）
 in 第88回日本消化器病学会総会[2002.4.24-26]
パネルディスカッション5
ＧＥＲＤに対する治療戦略
司会：青木照明 / 本郷道夫
PD-5-01追加 アジア地域におけるバレット食道の内視鏡的検討（集計結果より）
PD-5-02追加 PPI長期投与の必要性からみたGERD治療の予測因子の解析
PD-5-03 プロトンポンプ阻害剤・H2受容体拮抗剤各種投与法における夜間酸分泌に関する検討
PD-5-04 GERD患者におけるPPI長期投与中の夜間酸分泌抑制効果の検討
PD-5-05 遺伝子情報からみたPPIによる逆流性食道炎の治療戦略
PD-5-06 治療法選択の判断基準-軽症型逆流性食道炎への対応-
PD-5-07 GERDに対する内科的治療の検討及びGERDとH.pylori感染の関連について
PD-5-08 GERDに対する内科的治療選択-PPI維持療法の有効性-
PD-5-09 食道粘膜内細胞増殖能およびタイト結合蛋白発現様式からみた内視鏡陰性GERDの病態の検討
PD-5-10 術後食道炎再発症例の検討と外科的治療の在り方
PD-5-11追加 内視鏡所見に基づいたGERDの治療戦略-費用効果の観点から-







●データ

●主要製品

■医療用医薬品添付文書 /2010.12.14
製品組成適応備考
アシノン錠75mg,150mg[製造販売元／ゼリア新薬工業株式会社]Acinon
発売2007年11月(150,75)		1錠中ニザチジン75mg,150mg1)胃潰瘍，十二指腸潰瘍，逆流性食道炎(75,150)
2)下記疾患の胃粘膜病変（びらん，出血，発赤，浮腫）の改善：急性胃炎，慢性胃炎の急性増悪期(75)
アシノンカプセル75,150[製造販売元／ゼリア新薬工業株式会社]Acinon
発売1990年9月(150),1997年7月(75)		1カプセル中ニザチジン75mg,150mg1)胃潰瘍，十二指腸潰瘍，逆流性食道炎(75,150)
2)下記疾患の胃粘膜病変（びらん，出血，発赤，浮腫）の改善：急性胃炎，慢性胃炎の急性増悪期(75)		販売中止
アルタットカプセル37.5,75[製造販売元／あすか製薬株式会社 販売／武田薬品工業株式会社]ALTAT
発売1986年10月(75mg)1998年7月(37.5mg)		1徐放カプセル中日局ロキサチジン酢酸エステル塩酸塩37.5mg,75mg1)胃潰瘍，十二指腸潰瘍，吻合部潰瘍，逆流性食道炎　2)Zollinger-Ellison症候群 　3)麻酔前投薬　4)下記疾患の胃粘膜病変(びらん，出血，発赤，浮腫)の改善：急性胃炎，慢性胃炎の急性増悪期 1993年6月効能追加(胃炎)
オメプラゾン錠10mg,20mg[製造販売元／田辺三菱製薬株式会社 提携／アストラゼネカ社]
発売1991年4月(20mg)2001年2月(10mg)		1錠中オメプラゾール　10mg,20mg[錠10mg]**胃潰瘍，十二指腸潰瘍，吻合部潰瘍，逆流性食道炎，非びらん性胃食道逆流症，Zollinger-Ellison症候群，胃潰瘍又は十二指腸潰瘍におけるヘリコバクター・ピロリの除菌の補助
[錠20mg]胃潰瘍，十二指腸潰瘍，吻合部潰瘍，逆流性食道炎，Zollinger-Ellison症候群，胃潰瘍又は十二指腸潰瘍におけるヘリコバクター・ピロリの除菌の補助
効能又は効果追加承認年月（最新）**2007年5月（オメプラゾン錠10mg），2002年4月（オメプラゾン錠20mg）
ガスターD錠10mg,20mg[製造販売／アステラス製薬株式会社]GasterD
発売2000年9月		口腔内崩壊錠1錠中ファモチジン10mg,20mg1)胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、上部消化管出血（消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎による）、逆流性食道炎、Zollinger-Ellison症候群　2)下記疾患の胃粘膜病変（びらん、出血、発赤、浮腫）の改善：急性胃炎、慢性胃炎の急性増悪期
ガスター散2%,10％[製造販売／アステラス製薬株式会社]Gaster
発売1985年7月(10%)1994年7月(2%)		1g中ファモチジン20mg,100mg
ガスター錠10mg,20mg[製造販売／アステラス製薬株式会社]
発売1985年7月(20mg)1988年9月(10mg)		1錠中ファモチジン10mg,20mg
ザンタック錠75,150[グラクソ・スミスクライン株式会社]ZANTAC
発売1984年11月(150mg)1992年7月(75mg)		1錠中の日局塩酸ラニチジン（ラニチジンとして）含量84mg(75mg),168mg(150mg)1)*胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、Zollinger-Ellison症候群、逆流性食道炎、上部消化管出血（消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、急性胃粘膜病変による）
2)*下記疾患の胃粘膜病変（びらん、出血、発赤、浮腫）の改善 ；急性胃炎、慢性胃炎の急性増悪期
　3)*麻酔前投薬
タガメット錠200mg,400mg／タガメット細粒20%[製造販売元／大日本住友製薬株式会社]Tagamet
発売1982年1月(錠200mg,細粒)1987年12月(錠400mg)		1錠中シメチジン　200mg,400mg；細粒1g中シメチジン　200mg1)胃潰瘍、十二指腸潰瘍
2)吻合部潰瘍、Zollinger-Ellison症候群、逆流性食道炎、上部消化管出血（消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎による）
3)下記疾患の胃粘膜病変（びらん、出血、発赤、浮腫）の改善 ：急性胃炎、慢性胃炎の急性増悪期
タケプロンＯＤ錠１５,３０[製造販売元／武田薬品工業株式会社]Takepron OD Tablets
発売２００２年６月		腸溶性細粒を含む口腔内崩壊錠　１錠中ランソプラゾール15mg,30mg［ＯＤ錠１５、カプセル１５］胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、Zollinger-Ellison症候群、非びらん性胃食道逆流症、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍におけるヘリコバクター・ピロリの除菌の補助　
［ＯＤ錠３０、カプセル３０］胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、Zollinger-Ellison症候群、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍におけるヘリコバクター・ピロリの除菌の補助		効能又は効果追加承認年月（最新）２００６年６月（カプセル１５のみ）
タケプロンカプセル１５,３０[製造販売元／武田薬品工業株式会社]Takepron capsules
発売１９９２年１２月		１カプセル中ランソプラゾール15mg,30mg
タケプロン静注用３０mg[製造販売元／武田薬品工業株式会社]Takepron
発売２００６年１２月		１バイアル中ランソプラゾール30mg経口投与不可能な下記の疾患：出血を伴う胃潰瘍、十二指腸潰瘍、急性ストレス潰瘍及び急性胃粘膜病変
パリエット錠10mg[製造販売元／エーザイ株式会社]Pariet
発売1997年12月		１錠中にラベプラゾールナトリウム10mg**胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、Zollinger‐Ellison症候群、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍におけるヘリコバクター・ピロリの除菌の補助 効能又は効果追加承認年月（最新）**2007年１月
パリエット錠20mg[製造販売元／エーザイ株式会社]Pariet
発売1997年12月		１錠中にラベプラゾールナトリウム20mg胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、Zollinger‐Ellison症候群
[]
発売



●米製薬協：開発中の新薬
PhRMA :New Medicines in development

●http://www.phrma.org/newmedicines/newmedsdb/drugs.cfm?indicationcode=GERD|110">GERD[2003.9.24]

Drug Name
(Proprietary name/Generic name)		Indications AddressedCompanyDevelopment StatusNotes
Nexium
none / esomprazole magnesium		GERDAstraZeneca
Wilmington, DE		Phase I1 month- 16 years 
Prilosec
Prilosec / omeprazole		GERDAstraZeneca
Wilmington, DE		application submitted1 month - 16 years 

●米製薬協：開発中の新薬
PhRMA :New Medicines in development

●http://www.phrma.org/newmedicines/newmedsdb/drugs.cfm?indicationcode=Gastroesophageal Reflux Disease|346">Gastroesophageal Reflux Disease[2003.9.24]

Drug Name
(Proprietary name/Generic name)		Indications AddressedCompanyDevelopment StatusNotes
Aciphex
Aciphex / rabeprozole		Gastroesophageal Reflux DiseaseEisai
Teaneck, NJ		Phase I7-16 years 
anti-gastrin therapeutic vaccine, neutralizes hormones G17
none / none		Gastroesophageal Reflux DiseaseAphton
Miami, FL		Phase II completed 

●米製薬協：開発中の新薬
PhRMA :New Medicines in development

●http://www.phrma.org/newmedicines/newmedsdb/drugs.cfm?indicationcode=Heliobacter Pylori|122">Heliobacter Pylori[2003.9.24]

Drug Name
(Proprietary name/Generic name)		Indications AddressedCompanyDevelopment StatusNotes
H. pylori vaccine
none / none		Heliobacter PyloriAcambis
Cambridge, MA		Phase II 
H. pylori vaccine
none / none		Heliobacter PyloriChiron
Seattle, WA		Phase I 
Helicide
Helicide / none		Heliobacter PyloriAxcan Pharma
Mont. St. Hilaire, Quebec		application submitted 
HELIVAX
HELIVAX / none		Heliobacter PyloriAntex Biologics
Gaithersburg, MD		Phase II 






●臨床ガイドラインなど

●GERD研究会
 - http://www.gerdsociety.com/index.asp
 - GERD Guideline 2002
 　WEBでは簡単に要約

セラピューティック　リサーチ vol.24 no.5(2003 ライフサイエンス出版)
　－GERD研究会第七回学術集会
GERD Guideline Workshop Report 2002 by 本郷　道夫
（GERDガイドラインWorking Group委員長・東北大学医学部附属病院総合診療部)



●National Guideline Clearinghouse■逆流性食道炎７

★Guidelines for surgical treatment of gastroesophageal reflux disease (GERD). Society of American Gastrointestinal Endoscopic Surgeons - Medical Specialty Society. 1998 Feb (revised 2001 Jun). 6 pages. NGC:002373

★Guidelines for evaluation and treatment of gastroesophageal reflux in infants and children. North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition - Professional Association. 2001. 31 pages. NGC:002819

★Management of gastroesophageal reflux disease (GERD). University of Michigan Health System - Academic Institution. 2002 Mar. 9 pages. NGC:002598

★Dyspepsia. Institute for Clinical Systems Improvement - Private Nonprofit Organization. 1998 Oct (revised 2003 Jan). 48 pages. NGC:002890

★Evaluation of dyspepsia. American Gastroenterological Association - Medical Specialty Society. 1997 Nov 8 (reviewed 2001). 17 pages. NGC:000529

★Guidelines on the use of esophageal pH recording. American Gastroenterological Association - Medical Specialty Society. 1996 Feb 3 (reviewed 2001). 16 pages. NGC:000531

★American Gastroenterological Association medical position statement on treatment of patients with dysphagia caused by benign disorders of the distal esophagus. American Gastroenterological Association - Medical Specialty Society. 1998 Nov 8 (reviewed 2001). 4 pages. NGC:002290

●関連

★Guideline for diagnostic laparoscopy. Society of American Gastrointestinal Endoscopic Surgeons - Medical Specialty Society. 1998 Apr. 4 pages. NGC:001087 


●主要学会
★Society of American Gastrointestinal Endoscopic Surgeons(SAGES)
 - http://www.sages.org/; 
★American Gastroenterological Association
 -http://www.gastro.org/ ; 機関誌 Gastroenterology[W.B.Saunders] 抄録公開、全文有料
	The American Gastroenterological Association standards for office-based
	 gastrointestinal endoscopy services
	Gastroenterology 2001 121: 440-443. 
	ABSTRACT FULL TEXT
	Hospital Credentialing Standards for Physicians Who Perform Endoscopies
	Gastroenterology 1993 104: 1563. 
	ABSTRACT FULL TEXT

★American College of Gastroenterology[ACG]
 - http://www.acg.gi.org/; 機関誌Am J Gastroenterol
 - Practice Guidelines - GERD
	DeVault KR, Castell DO.
	Updated guidelines for the diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease.
	Am J Gastroenterol. 94(6):1434-1442(Jun 1999). または別サイト






●Primary Care Clinical Practice Guidelines 9

 9 - GI - Gastrointestinal system


2002 May 18
http://medicine.ucsf.edu/resources/guidelines/guide9.html






●総説記事・文献


●第８９回日本消化器病学会総会[2003.4.24-26 埼玉]

 - http://www2.convention.co.jp/jsge89/;抄録公開

●[ワークショップ2]逆流性食道炎：難治例の病態と治療




W2-02PPI治療時の難治性逆流性食道炎の病態―CYP2C19遺伝子多型に関して―


東北大学消化器病態学
川村昌司，大原秀一，小池智幸




W2-03難治性逆流性食道炎の臨床像とその病態


1広島大大学院分子病態制御内科学，2川崎医大内科学消化器II
眞部紀明1，春間　賢2，茶山一彰1




W2-04強皮症における逆流性食道炎の重症例の病態生理に関する検討


岐阜大学第一内科
加藤則廣，内木隆文，森脇久隆




W2-05閉経後女性の逆流性食道炎難治化における多発脊椎圧迫骨折の関与


愛仁会高槻病院内科
松森良信，大橋　一，山口　徹




W2-06PPI抵抗性逆流性食道炎の病態因子の検討


国立国際医療センター消化器科
秋山純一，藤澤智雄，上村直実




W2-07当科における難治性GERDの病態と治療についての検討―内視鏡的噴門形成術の試みも含めて―


大阪市立大学大学院消化器器官制御内科学
藤原靖弘，富永和作，樋口和秀




W2-08

指定		逆流性食道炎難治例に対する腹腔鏡下手術


慶應義塾大学外科
小澤壯治，北島政樹




W2-09胃食道逆流症に対する逆流防止手術の再発例の要因とその対応


1東京慈恵会医科大学柏病院外科，2東京慈恵会医科大学外科
柏木秀幸1，小村伸朗2，矢野文章2




W2-10胃切後の難治性逆流性食道炎の病態とその予防術式の検討


愛知医科大学外科
宮地正彦，西山元治，清田義治



■GERD-1
座長：荒川　哲男（大阪市立大学）



303ラット実験モデルを用いた逆流性食道炎の発症・進展の経時的な組織学的観察


順天堂大学医学部医学科
浅岡大介，三輪洋人，黒澤明彦，川辺正人，大草敏史，広瀬美代子，吉川睦子，佐藤信紘




304慢性逆流性食道炎に対する蛋白分解酵素阻害剤（camostat mesilate）の有効性に関する実験的検討


京都府立医科大学第一内科
内山和彦，内藤裕二，高木智久，磯崎　豊，堅田和弘，黒田雅昭，坂元直行，東原博司，今本栄子，戸祭直也，古倉　聡，市川　寛，吉田憲正，吉川敏




305慢性逆流性食道炎に対するCOX2選択性非ステロイド性抗炎症薬（meloxicam）の有効性に関する実験的検討


京都府立医科大学第一内科
黒田雅昭，内藤裕二，高木智久，内山和彦，磯崎　豊，堅田和弘，坂元直行，霜澤　真，東原博司，今本栄子，戸祭直也，古倉　聡，市川　寛，吉田憲正，吉川敏一



■GERD-2
座長：三輪　晃一（金沢大学）



306GERDにおける食道粘膜でのケモカイン発現とPPI投与による影響


1京都府立医科大学第一内科，2武田病院消化器内科
内山和彦1，吉田憲正1，堅田和弘1，黒田雅昭1，坂元直行1，磯崎　豊1，霜澤　真1，東原博司1，今本栄子1，戸祭直也1，高木智久1，古倉　聡1，市川　寛1，高橋周史2，内藤裕二1，竹村俊樹2，吉川敏一1




307十二指腸―胃逆流を伴う進展した萎縮性胃炎症例の胃液内トリプシン活性


1和歌山県立医科大学第二内科，2東京大学医学部消化器内科
出口久暢1，柳岡公彦1，島本実香1，曲里浩人1，向林知津1，玉井秀幸1，有井研司1，清水靖仁1，中田博也1，北内信太郎1，矢作直久2，一瀬雅夫1




308Hericobacter Pylori（HP）感染陽性逆流性食道炎の胃炎に関する検討


1島根医科大学第二内科，2島根医科大学光学医療診療部，3島根医科大学病理部
三原崇文1，足立経一1，駒澤慶憲1，藤代浩史1，宮岡洋一1，結城崇史1，吉野生季三1，石村典久1，門脇秦憲1，石原俊治1，天野祐二2，須山亜寿香3，吉田　学3，丸山理留敬3，木下芳一1



■GERD-3
座長：星野恵津夫（帝京大学）



309逆流性食道炎患者の自覚症状消失速度に関する3種のPPIの比較検討


1公立雲南総合病院内科，2島根医科大学第二内科，3平田市立病院内科，4益田医師会病院内科，5島根県成人病予防センター，6六日市病院外科
橋本朋之1，足立経一2，濱本直治3，平川和也4，新垣昌利2，三宅達也5，谷浦博之6，小野正博4，鍜治武和4，末次　浩2，八木　順子2，駒澤　慶憲2，三原　崇文2，勝部　知子2，藤代　浩史2，雫　　稔弘3，山本　　俊3，服部　修三1，木下芳一2




310NABに対するH2受容体拮抗薬の効果


1東京女子医科大学，2東京大学医学部
斉藤寿仁1，大塚洋子1，福嶋康之2，平川順子1，森　治樹1，小俣政男2，大川真一郎1




311健常男子にみるOmeprazole服用時のnocturnal gastric acid breakthrough発生の検討


1山口大学医学部第一内科，2山口大学医学部臨床検査部
齋木泰彦1，吉田智治1，岡澤　正1，谷岡ゆかり1，矢川智仁1，竹尾さおり1，原田稔也2，沖田　極1



■GERD-4
座長：藤本　一眞（佐賀医科大学）



312逆流性食道炎患者の人間ドック成績表


1三戸町立中央病院内科，2弘前大学第1内科，3弘前大学第2病理
木村聖路1，鈴木和夫1，相沢　中1，田中宗雄2，田中正則3




313健常者，逆流性食道炎患者の胃食道逆流のメカニズム


日本医科大学第3内科
林　良紀，岩切勝彦，琴寄　誠，杉浦敏昭，川上明彦，坂本長逸




314幽門側胃切後の逆流性食道炎の発生と予防


1慶應義塾大学医学部外科，2慶応義塾大学医学部内視鏡センター，3慶応義塾大学医学部救急部
高橋常浩1，吉田　昌1，大谷吉秀1，久保田哲朗1，熊井浩一郎2，才川義朗1，菅沼和弘1，石川秀樹3，北島政樹1


●Systematic review of PPI and H2A in Reflux oesophagitis

Contents 
Systematic review of PPI and H2A in GORD
Reflux oesophagitis: quantitative systematic review of the evidence of effectiveness of proton pump inhibitors and histamine antagonists
Introduction
WHAT IS REFLUX OESOPHAGITIS?
Symptoms
Risk factors
Oesophageal damage
Oesophagitis and cancer
Cause of reflux
PREVALENCE AND NATURAL HISTORY
Prevalence
Natural history
TREATMENT OPTIONS
Lifestyle change
Antacids and alginates
Mucoaprotective agents
Motility stimulants
Suppression of acid secretion
Antireflux surgery
Treatment choices
Maintenance
Systematic review methods
LAbbé plot
NNT
SEARCHING
DATA ABSTRACTION
Data analysis
Systematic review results
SHORT-TERM HEALING
Omeprazole compared with ranitidine
Omeprazole compared with cimetidine
Lanzoprazole compared with ranitidine
Healing - All PPI vs all H2A
Adverse events - All PPI vs all H2A
PPI - other comparisons with H2A
PPI comparisons
PPI comparisons with placebo
H2A comparisons with placebo
LONG-TERM HEALING
Omeprazole compared with ranitidine
Omeprazole compared with placebo
Lanzoprazole compared with placebo
Systematic review discussion
Short-term healing
Long-term maintenance
References
 Contents
●Reflux oesophagitis: quantitative systematic review of the evidence of effectiveness of proton pump inhibitors and histamine antagonists

R A Moore DScP Wiffen BPharmHJ McQuay, DMPain Research &Nuffield Department of AnaestheticsOxford radcliffe HospitalThe ChurchillHeadingtonOxfordandC Phillips PhDDepartment of Nursing, Midwifery & Healthcare

University of Wales, SwanseaSingleton ParkSwansea

●IntroductionThis systematic review was prompted by a Bandolier article inlate 1994 which examined a comparative trial of omeprazole and ranitidine inreflux oesophagitis healing [1]. This was at a time where thenumber-needed-to-treat (NNT) was just beginning to be used byBandolier and others, and the NNT of 3 generated by the data fromthe Dent paper could still not be put into perspective. Reflux healing andmaintenance seemed to be an important area, with good trials, and where asystematic review with economic evaluation was needed.Two years or so later we have done that. The change in systematic reviewmethods that has occurred during those two years has been significant in thearea of treatments where most patients have the expected event. We understandNNTs much better, and we have a better handle on using economic evaluations.

●WHAT IS REFLUX OESOPHAGITIS?Gastro-oesophageal reflux is the process of reflux of stomach contents into theoesophagus. The consequence is a chemical insult from acid and enzymes. Refluxhappens commonly but infrequently in many people, and it does not cause majorharm because the natural peristalsis of the oesophagus clears the refluxateback into the stomach. In others where acid reflux from the stomach ispersistent, the result is damage to the oesophagus causing symptoms ormacroscopic oesophageal damage, and here gastro-oesophageal reflux disease

(GORD) can be said to be present [2].

●Symptoms
GORD produces a characteristic set of symptoms, though significant oesophagitiscan be present without symptoms. Heartburn is most common; it is oftendescribed as gnawing or burning pain behind the sternum, and it may be severeenough to radiate to the arm or jaw. Usually occurring within an hour or so ofa meal it can be made worse by lying down. Heartburn can wake the patient atnight, and is most frequent in those with the most severe disease. Heartburnoccurs occasionally in many people after a fatty or spicy meal, but in GORD thesymptoms occur frequently after any sort of meal. Alcohol and coffee alsoinduce symptoms. Antacids relieve symptoms.Other symptoms include painful swallowing - when hot liquids or spicyfoodstuffs pass over inflamed oesophageal tissue. Regurgitation is common.Other symptoms are cause for alarm. These include difficulty in swallowing(dysphagia), weight loss, and anaemia. Dysphagia may be due to severeoesophagitis causing a stricture, and these symptoms if severe suggest urgentreferral to a gastroenterologist.Atypical symptoms may also occur. They include oesophageal spasm which causespain similar to ischaemic heart disease radiating to the arm or jaw, pulmonarysymptoms like hoarseness, nocturnal wheezing or coughing (associated withaspiration while supine), or bronchitis, pneumonia and lung abscesses.

●Risk factors

Lifestyles which predispose to GORD include smoking, fatty foods, alcohol andcoffee. Obesity is a risk factor, as is work or hobbies that require stoopingor lying down, like gardening or car maintenance. Hiatus hernia increases therisk of reflux. Use of non-steroidal anti-inflammatory drugs is also associatedwith oesophageal erosion, or with development stricture (reviewed in [3]).

●Oesophageal damage The lining of the oesophagus is ill-equipped to resist stomach acids. Thestomach has cells which produce a bicarbonate-mucus barrier which protects themfrom stomach acid: oesophagus does not have this protective barrier. The resultof refluxed acid stomach acid is to damage the lining of the oesophagus. Thisdamage can be microscopic, but is often macroscopic and seen on endoscopy.Endoscopic oesophageal damage is graded on a scale of 1-4 with increasingseverity of damage.

Grade 0 is given to normal oesophagus with no macroscopic damage.Grade 1 describes an oesophagus with a few areas of erythema, mucosal friability and contact bleeding. These are minor changes regarded as being present in normal oesophagus by some gastroenterologists.Grade 2 oesophagitis has small superficial linear erosions. These tend to lie on the crests or tops of the mucosal folds and may have some surface exudate.

Grade 3 describes the condition when these erosions coalesce and join around the circumference of the oesophagus. A cobblestone appearance is created by islands of oedematous tissue between the erosions.

Grade 4 is characterised by extensive mucosal damage with deep ulcers. Strictures may develop, and where this happens there may be less damage above the stricture because the stricture forms a barrier to stomach acids.The correlation between endoscopic grading and symptoms is not good. Severesymptoms can occur with low grade oesophagitis, and conversely severeoesophageal damage can sometimes occur with few symptoms.

●Oesophagitis and cancerLong standing oesophagitis may be associated with the development of Barrett'soesophagitis. A study of 428 patients with chronic gastrointestinal refluxsymptoms who received endoscopy as an initial screening procedure showed anincidence of Barrett's oesophagitis of 13% (and of oesophageal cancer of 0.5%)[4].In Barrett's oesophagitis the normal whitish/grey squamous epithelium of theoesophagus is replaced by red columnar gastric epithelium in the loweroesophagus. Deep ulcers may develop which can cause frank bleeding orperforation. Barrett's oesophagitis is associated with an increased risk ofdeveloping oesophageal cancer, which has been estimated as occurring 30-40times more frequently in Barrett's oesophagitis [2]. More recently a systematicreview has shown that Barrett's oesophagitis is also associated with afive-fold increased risk of colon cancer (95% confidence interval 2.4-12)[5].

●Cause of reflux

An abnormally high level of episodic exposure of the oesophagus to gastriccontents is due mostly to abnormal neural control of the lower oesophagealsphincter. Most reflux occurs when this sphincter relaxes, though subsequentclearance of gastric contents from the oesophagus can also be impaired in thosewith established oesophagitis.

●PREVALENCE AND NATURAL HISTORY

●PrevalenceIndigestion occurs in most people at some time or other. Many individuals willsuffer mild or sporadic symptoms, some will have symptoms sufficientlytroublesome to consult a general practitioner, and a few will have symptomssufficiently severe to need specialist consultation. A good review of theepidemiology looking at the numbers in each of these groups has been done bySontag [3].Surveys in the USA have indicated that 44% of the adult population hasheartburn at least once a month. Six out of ten of these never consult a GPabout it. About 13% of the adult population take some type of indigestion aidat least twice a week. There seem to be few reliable figures on the numbers ofpatients who present to GPs with reflux symptoms, but a health authority withan adult population of 470,000 will have an estimated 7,500 patients seeing GPswith dyspepsia and almost 3,000 having an endoscopy, over half for oesophagealor gastrointestinal problems, including suspected ulcer [6].The prevalence of endoscopic oesophagitis in the community has been estimated

in a number of studies. A review of the Swedish National Register estimated theprevalence of oesophagitis to be less than 5% in the 55 year old group [7]. Twoother reports have estimated the prevalence to be of the order of 2% [8][9].Clearly symptoms of reflux are up to an order of magnitude higher than theprevalence of endoscopic oesophagitis, probably reflecting the proportion whohave endoscopy.How many patients presenting to the GP with symptoms are likely to haveendoscopic oesophagitis? Several studies of patients presenting to GPs withsymptoms show rates of oesophagitis in the range 40 - 65% [10][4][11]. Openaccess endoscopy in the UK presents a somewhat different picture. InGloucestershire the proportion of patient referred by GPs found to haveoesophagitis rose from 7% in 1977, rising to 19% by 1987 [12]; it is not clearwhether this increasing referral rate is a consequence of reduced ulcerprevalence. A retrospective review of the results of over 8,000 diagnosticendoscopies in Hampshire showed that GORD accounted for 23% of all uppergastrointestinal conditions diagnosed [13].

●Natural historyThe natural history of oesophageal reflux is not well studied, and thefrequency of spontaneous remission remains unclear. There is a spectrum ofepisodic symptoms with periods of remission, through to constant symptomsneeding ongoing treatment.

●TREATMENT OPTIONS

There are a number of treatment options, which will be reviewed here onlybriefly. There are useful reviews [3][14][15].

●Lifestyle changeChanges in behaviour suggested to patients involve avoiding large meals andprovocative food and drink and physical activities. These are probably moreuseful than stopping smoking, losing weight and raising the bedhead. All ofthese may be difficult for the patient to follow and are of unproven benefit.Even if the patient is successful in changing lifestyle, only about one in fivewill benefit [16].

●Antacids and alginatesAlginates seem to be more useful than antacids in controlling symptoms, but noplacebo-controlled study has shown healing of oesophagitis with either of theseclasses [15].

●Mucoaprotective agentsPreparations such as sucralfate act locally by shielding damaged mucosa orstimulating local defence mechanisms. A problem is that swallowing inducesoesophageal peristalsis so reducing mucosal protective time. There seems to belittle enthusiasm for this mode of treatment [14].

●Motility stimulantsCisapride is the one stimulant that is well studied, with a principal effect onoesophageal acid clearance. It appears to be effective in grades 1 and 2oesophagitis but efficacy on more severe disease is not proven [14].

●Suppression of acid secretion

Inhibition of gastric acid secretion makes gastric juice less injurious to theoesphageal mucosa, but does not stop reflux. The effectiveness of histamineH2-receptor antagonists (H2A) and proton pump inhibitors (PPI) has beenreviewed [14][3], though both include non-randomised studies and thosepublished only in abstract form. Systematic review of randomised comparisons ofH2A and PPI is the subject of this review.Both classes of drug can be effective and doses are flexible to cope withdiffering severity of disease. However, as many as 15% of patients will fail toheal even on the highest dose of the most effective drug. This suggests thatfactors other than refluxed acid are important in the development ofoesophagitis.

●Antireflux surgeryAntireflux surgery involves creating an artificial sphincter by drawing up partof the stomach wall around the lower part of the oesophagus. Surgery is notcommon, though there is optimism about the potential of laparoscopic techniques[3][2]. The evidence is not yet in for the place of newer surgical methods tobe ascertained with certainty. It may be considered for younger patients withproven reflux who seem likely to need lifelong drug therapy [15].

●Treatment choicesMost authorities suggest a graded response of treatment to symptom severity,using the lowest dose of any therapy that is likely or proven to be effective.

Dent [2], for example suggests the following treatment responses to increasinglevels of reflux symptoms:-Low antacids, non-drug measuresMiddle Normal dose of H2A, cisapride or sucralfateUpper 2-4 times normal dose of H2A, omeprazole 10 mg, lanzoprazole 15 mgHighest omeprazole 20 mg, lanzoprazole 30 mg, antireflux surgery

●MaintenanceDrug treatments are aimed at oesophageal healing, with treatment lasting fourto 12 weeks. After complete healing with H2A or PPI, symptomatic recurrencewithin six months occurs in some 80% of patients [3]. Because symptoms ofreflux rarely disappear completely, most patients will continue to take somemedication for long periods, at least intermittently. The choice of ongoingtreatment will depend on the severity and frequency of symptoms, but willinclude alginates, H2A and PPI.

●Systematic review methodsReports were sought of comparisons between any proton pump inhibitor (PPI) andany histamine-2 antagonist (H2A) in reflux oesophageal disease with endoscopichealing as the outcome measure. Both short-term healing and long-termmaintenance were included.The tools used in this systematic review include the L'Abbé plot of thedata [17], and the calculation of the number-needed-to-treat (NNT) as well asthe calculation of relative risk to establish statistical significance. Somewords of explanation may aid understanding of the review that follows.

●LAbbé plot

This is simply a scattergram of the raw data from all the trials included in aparticular comparison. Summary data concerning a particular outcome (endoscopichealing in this instance) for each treatment comparison is plotted for eachtrial, so that each point is the data from one trial. At 45deg. is drawn theline of equality. The distribution of the points on one side or other of theline of equality gives a simple visual presentation of the benefit (if any) ofone treatment over another, together with an indication of how consistentresults are between the different trials.

●NNTThe NNT is a measure of the treatment-specific benefit of one patientover another using any clinical end-point chosen. The simple formula tocalculate it is given in Figure 1. The best NNT for a treatment would be 1, andthe lower the NNT the greater the treatment-specific effect. Because fewcomparisons have treatments which are 100% effective and controls that are 0%effective, NNT values are usually higher than 1.Low NNTs of the order of 1 can be found for antimicrobial treatments ofsusceptible pathogens (for antibiotic eradication of Helicobacter pylori, for instance [6]). Effective interventions for treatments (ratherthan prophylaxis) are usually in the range of 2 - 4.

●SEARCHINGMEDLINE was searched electronically (Knowledgeserver vXX) between 1980 and 1996

(date of last search May 1996). A number of sensitive strategies were employed,using MeSH terms "gastroesophageal reflux disease" and treatment", as well assearches for individual therapies - "omeprazole", "lanzoprazole", "cimetidine","ranitidine", "nizatidine" and "famotidine". Electronic abstracts were read,and hard copies were obtained of papers which may have been randomisedcomparisons of any PPI with any H2A, or were considered to have any economicanalysis data. Independent searches were conducted by the medical informationservice of Astra Pharmaceuticals Ltd. In addition, reference lists of reviewsand reports were examined for additional papers. Only full published articles,not abstracts, were sought. Neither authors nor manufacturers were contacted.Papers were included in the systematic review of effectiveness if they fulfilled the following criteria:-
Full journal publicationRandomised trialCompared PPI with H2A, orCompared either PPI or H2A with placeboExamined gastro-oesophageal reflux disease (GORD), erosive oesophagitis or gastritis, or reflux oesophagitisHad endoscopic healing as an outcome orHad adverse event outcomesHad short-term outcomes at 4 and/or 8 weeks, orHad long-term maintenance outcomes at 6 or 12 months

●DATA ABSTRACTIONEach report which could possibly be described as an RCT was read independentlyby each of the authors and scored using a three item quality scale [18]. The

scale takes into account proper randomisation, double-blinding and reporting ofdrop-outs and withdrawals. The minimum score of an included RCT was 1, themaximum score 5. There was a pre-hoc agreement that trials withoutrandomisation or with an inadequate randomisation method (without concealmentof treatment allocation) would be excluded from further analysis. Consensus wasthen achieved. Pre-hoc validity criteria were number of patients per treatmentgroup >= 10 [17], pre-treatment endoscopic oesophagitis grade 1 or more, andstandardised methods of measuring endoscopic healing.Information was taken from each report on the number and conditions of thepatients, design of the trial, dose of drug and duration of treatment andoutcomes. For short-term healing studies the number of patients in eachtreatment group healed at four and eight weeks was abstracted (defined asoesophagitis grade 1 or less, or reduction in grade to 1), together with anydrug-related adverse-event study withdrawals. For long-term studies the outcomechosen was the number of patients in endoscopic remission at 12 months.Data abstraction was performed so that the analysis could be done on anintention-to-treat basis. Since authors had variable views as to the definitionof intention-to-treat analysis we imposed the most conservative definition -that the denominator in any trial was all patients randomised, irrespective ofreasons for study withdrawal or lack of follow-up data.

●Data analysis

Relative risk estimates were calculated with 95% confidence intervals (CI)using a random effects model [19]; the random effects model was chosen because,while data sets were predominantly homogeneous, this produced the mostconservative estimate. Number-needed-to-treat and 95% confidence intervals werecalculated by the method of Cook & Sackett [20]. A statisticallysignificant difference from control was assumed when the 95% confidenceintervals of the relative risk did not include 1. Calculations were performedusing Excel v 5.0 on a Macintosh 7100/80.

●Systematic review results

●SHORT-TERM HEALINGTwenty-three reports with 5,118 patients fulfilled the inclusion criteria anddetails of the reports are shown in Table 1. One report [21] was had noendoscopic healing data, but did have adverse event information. Of the reportswith endoscopic healing, ten (1393 patients) compared omeprazole withranitidine, two reports (339 patients) omeprazole with cimetidine and threereports (525 patients) lanzoprazole with ranitidine. The following comparisonswere found in one trial each: nitazidine and placebo, ranitidine and placebo,omeprazole and placebo, lanzoprazole and omeprazole, omeprazole with ranitidineplus metoclopramide, omeprazole with ranitidine or famotidine and omeprazole atdifferent doses.Quality scores were high. Four studies had a score of 2, three of 3, eleven of4 and five of 5. The median score was 4.

The most commonly used doses of drugs used were: omeprazole 20 mg daily (15studies) and 40 mg (four studies); ranitidine 300 mg daily (usually in adivided dose, 14 studies); cimetidine 1600 mg daily (divided dose);lanzoprazole 30 mg daily.

●Omeprazole compared with ranitidineTen studies examined endoscopic healing. Omeprazole 20 mg was compared withranitidine 300 mg in six trials [23][24][26][30][31][33]. Omeprazole 40 mg wascompared with ranitidine 300 mg in one study [25]. Omeprazole 40 mg wascompared with ranitidine 600 mg by Lundell and colleagues [29]. Green andcolleagues [43] used starting doses of 20 mg omeprazole and 300 mg ranitidine,withn doubled doses in thiose who had not healed at 4 weeks. Omeprazole 60 mgwas compared with ranitidine 300 mg in one study [22].There was no simple relationship obvious between dose and outcome (Figure 2)and so these studies were combined. Relative risks for individual trials areshown in Figure 2; nine of the ten trials had a lower 95% confidence intervalwhich did not include 1 and therefore showed omperazole to be statisticallysuperior to ranitidine.Healing occurred faster and more extensively with omeprazole than withranitidine, and the extent of the superiority of omeprazole was the same atboth times.Healed with omeprazoleHealed with ranitidineRR (95%CI)NNT (95%CI)4weeks410/696(62%)206/695(30%)2.0(1.7 - 2.5)3.5(2.9 - 4.0)8weeks520/696(78%)310/695(44%)1.7(1.5 - 2.0)3.3(2.9 - 4.0)

●Omeprazole compared with cimetidineOne study [27] compared omeprazole 20 mg with cimetidine 1600 mg and another[28] compared omeprazole 40 mg with cimetidine 1600 mg. Healing occurred fasterand more extensively with omeprazole than with cimetidine, and the extent ofthe superiority of omeprazole was the same at both times.Healed with omeprazoleHealed with cimetidineRR (95%CI)NNT (95%CI)4weeks93/169(54%)43/170(25%)2.2(1.6 - 2.9)3.4(2.5 - 5.1)8weeks117/169(68%)53/170(27%)2.3(1.5 - 3.5)2.6(2.1 - 3.5)

●Lanzoprazole compared with ranitidineTwo studies [42][41] compared lanzoprazole 30 mg (192 treated patients) withranitidine 300 mg (204 treated patients) and showed that healing occurredfaster and more extensively with lanzoprazole than with ranitidine, and theextent of the superiority of lanzoprazole was the same at both times.Healed with lanzoprazoleHealed with ranitidineRR (95%CI)NNT (95%CI)4weeks157/192(82%)93/204(44%)1.8(1.4 - 2.4)2.8(2.2 - 3.6)8weeks175/192(91%)123/204(58%)1.5(1.4 - 1.7)3.2(2.6 - 4.3)

●Healing - All PPI vs all H2AThe data from all these studies for healing at eight weeks are combined inFigure 3. Overall eight week healing with PPIs was 78% compared with 44% forH2As. For all PPIs compared with all H2A at eight weeks, the relative risk was1.7 (1.6 - 1.8) and the NNT 3.2 (2.8 - 3.6).

This means that for every three patients with reflux oesophagitis treated witha proton pump inhibitor, one more will have their oesophagitis healed who wouldnot have done had they been treated with a histamine antagonist.

●Adverse events - All PPI vs all H2AThe rate of occurrence of study withdrawals because of drug-related adverseevents is shown in Figure 4. For PPI, the rate of adverse event withdrawals was2.5%, and for H2A it was 4.2%. This tendency for fewer adverse eventwithdrawals with PPI was significant - relative risk 0.61 (0.41 - 0.91). TheNNH was 50 (26 - 251). This means for every fifty patients with refluxoesophagitis treated with a proton pump inhibitor, one will not have a serioustreatment-related complication who would have done had they been treated with aH2A.

●PPI - other comparisons with H2AAn open study (Marks et al, 1994) compared omeprazole 20 mg with eitherranitidine 300 mg or famotidine 40 mg daily in 36 dysphagic patients withpeptic stricture and erosive oesophagitis. The outcome was endoscopic healing(grade 0) at 6 weeks. All 18 patients given omeprazole were healed comparedwith 10 of 18 patients given ranitidine or famotidine.In another open study, Robinson et al (1993) compared omeprazole 20 mg withranitidine 300 mg plus 40 mg metoclopramide daily in 184 patients with refluxoesophagitis grade 2-4. The end point was endoscopic healing at grade 0 or 1.

At eight weeks 75/92 patients given omeprazole had healed compared with 42/92patients given ranitidine plus metoclopramide.

●PPI comparisonsBate et al [38] investigated 313 patients with reflux oesophagitis grade 2-4.This parallel-group study was open-label for the first four weeks withomeprazole 20 mg daily. In the second four week block, patients having beenrandomised at study entry to either 20 mg or 40 mg omeprazole if they were notheales and symptom free at four weeks. At eight weeks, 103 of 158 patients withthe lower dose schedule had endoscopic healing grade 0, compared with 114/155patients given the higher dose schedule.Hatlebakk et al [36] investigated 229 patients with reflux oesophagitis grade 1and 2 (75% grade 1) given either omeprazole 20 mg or lanzoprazole 30 mg daily.At eight weeks endoscopic healing occurred in 96/113 patients given omeprazoleand 95/116 patients given lanzoprazole.

●PPI comparisons with placeboSontag et al [35] randomised 230 patients with reflux oesophagitis grade 2 orabove to omeprazole 20 or 40 mg daily, or placebo. At eight weeks, endoscopichealing grade 0 or 1 had occurred in 7/46 patients given placebo, 68/93patients given omeprazole 20 mg and 66/91 patients given omeprazole 40 mg.Healing with both doses was similar. Combining both omeprazole doses andcomparing the combined group with placebo produced a relative risk of 4.8 (2.4- 9.5) and a NNT of 1.7 (1.4 - 2.2).

●H2A comparisons with placeboRoufail et al [34] randomised 342 patients with reflux oesophagitis grade 2-4to ranitidine 600 mg or 1200 mg daily or placebo. At eight weeks, endoscopichealing to grade 0 or 1 occurred in 68/109 patients given ranitidine 600 mg,73/120 patients given ranitidine 1200 mg and 30/113 patients given placebo.Healing with both doses was similar. Combining both ranitidine doses andcomparing the combined group with placebo produced a relative risk of 2.4 (2.2- 2.7) and a NNT of 4.8 (4.3 - 5.4).

●LONG-TERM HEALINGSeven reports with 1,635 patients fulfilled the inclusion criteria, and detailsare shown in Table 2. Four reports (1094 patients) compared omeprazole withranitidine, one omeprazole with placebo, one lanzoprazole with placebo and oneomeprazole and ranitidine alone and in combination with cisapride. Two studieshad a quality score of 3, four of 4 and one of 5.The most commonly used doses were omeprazole 20 mg and ranitidine 300 mgdaily.

●Omeprazole compared with ranitidineData on the long-term effectiveness of daily omeprazole 20 mg (583 treatedpatients) against ranitidine 300-600 mg (446 treated patients) were obtainedfrom five studies. Remission rates at 1 year were higher with omeprazole(average 70%) than ranitidine (30%), and are shown for individual trials inFigure 5. For all trials combined the relative risk was 2.3 (1.6 - 3.5) and the

NNT 2.8 (2.3 - 3.4).Adverse events sufficiently severe to cause drug withdrawal occurred in 32 of534 patients given omeprazole (4.2%) and 35 of 357 patients given ranitidine(8.4%). The relative risk was 0.83 (0.28 - 2.49).

●Omeprazole compared with placeboBate et al [47] randomised 193 patients with healed reflux oesophagitis and whowere asymptomatic to omeprazole 10 mg daily, 20 mg daily or placebo. At 12months, endoscopic remission was apparent in 9 of 62 patients given placebo, 30of 60 patients given omeprazole 10 mg and 50 of 68 patients given omeprazole 20mg. Combining the omeprazole patients produced a relative risk of 4.3 (2.3 -8.0) and a NNT of 2.1 (1.7 - 2.8).

●Lanzoprazole compared with placeboRobinson et al [49], in a similar study but with lanzoprazole, randomised 173patients with documented healing of erosive oesophagitis to lanzoprazole 15 or30 mg daily or placebo. At 12 months, endoscopic remission was apparent in 14of 57 patients given placebo, 47 of 60 patients given lanzoprazole 15 mg and 50of 56 patients given lanzoprazole 30 mg. Combining the patients produced arelative risk of 3.4 (2.1 - 5.4) and a NNT of 1.7 (1.4 - 2.2).

●Systematic review discussionA notable feature of this systematic review was the methodological quality ofthe studies included. Khan et al [50] in a review of anti-oestrogens in male

infertility have pointed out that, using the same validated quality inclusionscale as in this review, scores of 3 and above are indicative of higher qualityand less bias. Only four of the studies included here had a score of 2; theothers had scores of 3 and above, and the median score was 4. This means thatthe results of the review should not be subject to significant bias.

●Short-term healingHealing at four and eight weeks was consistently higher with PPIs than withH2As. There was consistency between the trials whatever the comparison drugs,and whether low or high doses were used. The NNT for PPI compared with H2A wasapproximately 3 for all comparisons. This means that for every three patientswith reflux oesophagitis treated with a proton pump inhibitor, one more willhave their oesophagitis healed who would not have done had they been treatedwith a histamine antagonist.This NNT of 3 was produced with the most conservative estimate, namely theintention to treat analysis which includes patients randomised but not actuallytreated. It should be compared with NNTs of a similar order for effectivetreatments. For example, in acute pain of moderate to severe intensity the bestanalgesics have an NNT of 3 in producing at least 50% pain relief compared withplacebo [51].The NNT refers to the treatment-specific action of PPIs compared with H2As.H2As themselves produce a significant healing effect. That means that PPIs are

very efficient at producing short term healing of reflux oesophagitis. InFigure 3 the 8 week healing rate with PPIs can be seen to be in the region of60-90% compared with 20-70% with H2As.Particularly interesting was the adverse event picture that emerged from thesystematic review (Figure 4) using drug-related patient withdrawal from a trialas a measure of severity. While there was considerable scatter of results, PPIsnever produced a drug-related withdrawal rate of more than 7%, while with H2Asit was up to 12%. The increased withdrawal rate with H2As was statisticallysignificant, with a number-needed-to-harm of 50.

●Long-term maintenanceLong-term maintenance with omeprazole or ranitidine show rather variableresults (Figure 5), but with clear advantages for omeprazole. One yearremission with omeprazole was between 50 and 90%, compared with 10 - 50% withranitidine. The resultant NNT of 2.8 shows omeprazole to be an effectivetreatment for long-term maintenance in those patients who need it. There werefew adverse effects with omeprazole, and again ranitidine had about twice therate of drug-related adverse-event withdrawal, though this did not achievestatistical significance with this sample.

●References[51文献略]
（以下略）









●ニュース・トピックス

●『「ガスター１０」で死亡例』厚労省へ報告怠る　山之内製薬

薬事日報 2003.6.27
http://yakunet.yakuji.co.jp/yakunet/yakujinippo/y_y_right_view.asp?y_y_id=34341
一般薬として販売されている胃腸薬「ガスター１０」（一般名ファモチジン）について、薬事法で緊急報告が義務づけられている重篤・中等度等の副作用症例１５件を、販売元の山之内製薬が期限内に厚生労働省へ報告していなかったことが２４日明らかになった。そのうち２例が死亡しているが、うち１例は同剤を多量に服用したことによる肝不全が原因であった。厚労省は近く山之内に対し、未知の副作用情報を収集し、必要に応じて使用上の注意改訂を検討するなど、安全性確保に努めるよう指導する方針だ。

　厚労省によると、ガスター１０が発売された１９９７年７月から今年１月３１日までの間、山之内のお客様相談窓口に同剤の服用者から３０３件の副作用報告が寄せられた。しかし同社は、その報告の中に１５日または３０日以内に報告が義務づけられている重篤、未知・中等度の副作用症例が１５例含まれており、うち２例は死亡例であったにもかかわらず、それらを副作用として捉えず厚労省へ報告していなかった。

　死亡した２人のうち１人は、胃潰瘍の入院歴がある患者で、胃の調子が悪いときにガスター１０を服用、急性心筋梗塞で入院した後に急性腎不全を併発し、４９日後に死亡した。もう１人は同剤を多量に服用したことが原因で肝不全を起こして入院、２日後に死亡したという。回復した症例でも、アレルギー症状や白血球減少、貧血、血便、吐血、黒色便、下血、嘔吐、視力低下、排尿困難、口腔内の腫れといった副作用症状が現れていた。

　厚労省は同社に対し、①お客様相談窓口に寄せられた安全性情報について、可能な限り詳細情報の収集に努め、副作用情報として集積、管理することにより、医薬品の適正使用に活用する体制を確立する②嘔吐など使用上の注意に記載のない副作用について、引き続き情報収集に努め、必要に応じて使用上の注意改訂を検討するなど、一般用医薬品としての安全性確保に努める――ことを指導する方針。

【新たな方式で情報収集を開始】

　本紙の取材によると山之内製薬では、お客様相談窓口に寄せられた情報のうち、医療機関を受診し、かつ受診記録が得られた患者の症例のみを社内での評価対象とし、厚労省に報告していた。同社では、ガスター１０による副作用の多くが、薬剤に起因するというより、消化管出血などを伴う消化性潰瘍など原疾患との関連性を疑わせるものであり、安全上の措置を必要とする事例ではなく、報告遅延により特段の健康被害を生じたとは考えていないとの見解を示している。

　厚労省医薬局安全対策課の池田年仁安全対策企画官は、「山之内製薬では、お客様相談窓口に寄せられたガスター１０に関する副作用情報が、社内の市販後安全対策部門に伝達されていなかったようだ」として、同社の情報伝達システムに問題があったという認識を示した。また、「患者が未知の副作用かもしれない症状を訴えてきたのに、企業が追跡調査を行えるような対応を取っていなかったことが問題」とも指摘した。

　山之内製薬によると、社内体制の見直しの一環として、４月１日から新基準の下で、ガスター１０の副作用情報収集体制をスタートさせている。新基準は、同剤による因果関係が否定できない副作用は、全て副作用関連情報として扱うというもので、患者からの電話による問い合わせの際、情報が不足している場合には患者の連絡先や通院医療機関名を聞くなど、副作用の追跡調査ができる体制を整備したとしている。

●逆流性食道炎治療の費用分析 ---プロトンポンプ阻害薬に軍配

　from日経メディカル　医学界トピックス[1998年5月号]
「内視鏡所見に基づいた逆流性食道炎治療の費用効果分析」 大阪府済生会野江病院・消化器科　羽生泰樹，ほか [消化器科 第36巻 第1号,2003]に最新データ掲載

逆流性食道炎の初期治療に使用する抗潰瘍薬は，H2拮抗薬よりもプロトンポンプ阻害薬の方が，1年間の累積医療費でみると安くなるという分析結果が発表された。1日当たりの薬価で比べるとプロトンポンプ阻害薬の方が100円以上高いが，治癒率の高さから，長期的にみればプロトンポンプ阻害薬の方が安くつくことを示した初めてのデータだ。大阪府済生会野江病院消化器科の羽生泰樹氏らが，第84回日本消化器病学会総会で報告した。

最初にオメプラゾール（20mg/日）またはファモチジン（40mg/日）を4週間投与し，治癒しない例はさらに4週間延長する。この8週間の初期治療でも治癒しない例は，ファモチジンによる維持療法を行いながら，再発例には初期治療で使用した抗潰瘍薬を投与する。このようなモデルを羽生氏らは設定，治療にかかる医療費をシュミレーションした。

治癒率や再発率は，同施設の治療成績を用いた。オメプラゾール処方4週間後の治癒率は67％，8週間後で95％，ファモチジン処方4週間後の治癒率は25％，8週間後で67％。逆流性食道炎の再発率は75％とした。

その結果，オメプラゾール治療では，年間の無病日数が296日となり，総医療費は10万8203円となった。一方のファモチジン治療では無病日数は178日と短く，総医療費も12万6169円と逆に高くなった。

分析にあたった羽生氏は「実際には，初期8週間を過ぎても連続投与が認めらるH2拮抗薬を処方する医師も多い。しかし，治癒率が高く，対費用効果が優れるという点からも，初期治療薬としてプロトンポンプ阻害薬を選択する方が合理的であることがはっきりした」と語っている。

●第11回世界消化器病会議

- 出典●Medical Tribune[1998年11月26日号／（VOL.31 NO.49）]

胃食道逆流症を巡り最新の知見を討議
～シンポジウム「胸やけおよびdyspepsiaの管理に向けた戦略」～
第11回世界消化器病会議が先ごろオーストリア・ウィーンで開催され，「胸やけおよびdyspepsiaの管理に向けた戦略」と題するシンポジウム（Astra主催）が持たれた。シンポジウムでは，日本では疾患としての概念が十分に浸透していない胃食道逆流症（GERD）の主症状である胸やけとdyspepsiaについて診断・治療法，とりわけプロトンポンプ阻害薬（PPI）の効果などが報告された。

多い胸やけ患者
米ミネソタ大学のM. Shaw氏は，GERDの疫学と病態，およびQOLに及ぼす影響を概説した。それによると，GERDの有症率は米国人の40％にも達し，ある地域の調査では成人の60％が過去 1 年間に胸やけや胃酸の逆流を経験していた。ただし，それらのすべてが必ずしも病的というわけではないという。

同氏は，GERDを胃食道逆流が原因で食道炎を起こす危険にさらされているか，臨床上，胃食道逆流により派生した症状のために著しくQOLが損なわれた経験を有するものと定義した。

QOLは心理的一般健康度指数（PG WB）などによって数量的に評価するもので，その良否は症状の重さ（頻度，持続性，強度）と密接に関係しているという。上記の調査では40％が少なくとも10年間にわたって逆流に伴う症状を自覚していたが，重篤な食道炎への悪化率は10％以下と，それほど多くはなかった。

次いで，米ノースウエスタン大学内科のP. Kahrilas教授は，GERDを攻撃因子（酸逆流）と防御因子（粘膜の抵抗力）のバランスの破綻として捉える最近の仮説を紹介した。

胃食道逆流の背景には，げっぷ，高脂肪食の摂取，喫煙，胃の拡張などに伴う下部食道括約筋（LES）圧の一過性の弛緩が関与するとされる。特に，裂孔ヘルニアを抱えた症例ではLES圧，横隔膜括約筋圧の低下に相応して逆流が起きる。

逆流の発生時，食道は唾液中の重炭酸塩が酸を完全に中和させるまで蠕動運動を続けるが，食道炎症例の50％で酸のクリアランス時間の遅延が見られる。なかでも，裂孔ヘルニアは蠕動運動不全や再逆流を起こしやすく，25％は軽度の，50％が高度の食道炎を来すと言われる。さらに，唾液の減少はクリアランスの悪化要因の 1 つで，事実，GERDの症状は入眠時や睡眠中に多く出現し，胃液中のペプシンもpH依存的に食道粘膜に傷害を及ぼすという。
これに対し，粘膜細胞の内部ではNa＋／H＋交換系とCl－／HCO3－交換系が作動，酸の攻撃を跳ね返そうとする。したがって，食道炎とはpHの維持システムが破綻し，細胞が浮腫状になり，形態学的には上皮固有層の肥厚を認めるものとなる，と同教授は指摘した。
症状分析のみで診断は可能

表


オーストラリア・王立アデレード病院消化器科のJohn Dent教授は，逆流性疾患の診断に際し，患者の症状に注目するよう注意を促した。また，そうした症状を正確に把握する意味で調査研究用に開発された質問票を使う方法が有用であると述べた（表）。

内視鏡検査は確定的な診断を導くうえで有用だが，症状を自覚しているにもかかわらず，異常所見を検出できないケースも少なくない。そこで，内視鏡所見が陰性の症例や症状が非典型の症例，PPIに十分に反応しない症例には24時間pHモニタリングを適用するのも，1 つの方法だと述べた。このほか，dyspepsiaのなかには胃での消化の遅延に伴い，症状が現れる例があり，こうした症例については胃が空になるまでの時間を計測しておくことが望ましいとしている。

図1


なお，PPIに対する反応の良さはGERDであるとの診断を強く裏づける。PPIを 1 日 2 回，1 ～ 2 週間の投与で有用性が確認されたという。

また，米オレゴン健康科学大学消化器部門のB. Fennerty氏はGERDの治療に関して「以前は食道炎の有無という点からGERDの治療を捉えていた。しかし，最近では治療上の必要条件およびそれに対する反応性は食道炎とは無関係であることが明らかにされ，症状の軽減が第一義となってきた」と指摘した。

ただし，治療の基本とされているライフスタイルの改善については，有効性を証拠立てるデータは乏しいのが現状だとした。制酸剤も他の薬剤との併用を要するなど問題が残るという。使用頻度が最も高いのはH2受容体拮抗薬だが，50％ほどの患者にしか効果を示さず，症状の軽減や治癒に時間がかかるばかりか，用量や投与回数が増すにつれて効果が薄れるという難点がある。消化管運動機能改善薬も，有効率はやはり50％程度にすぎないという。

これらに対してPPIは有効率が80％と高く，速やかに症状を抑える。また，内視鏡で異常所見の見られない逆流症（NERD）については従来P
PIを必要とせず，H2受容体拮抗薬で十分にコントロールが可能と言われてきたが，最近のデータはこの見解を否定し，NERDでも症状の抑制や緩和にPPIが要求されると結論づけている（図 1 ）。
機能的dyspepsiaでは除菌の利点なし
デンマーク・オーゼンセ大学病院消化器部門のK. Lauritsen准教授は，NERDに関する最新データを紹介した。対象となったのは，PPIを用いた 3 つの試験である。その 1 つ，スカンジナビア諸国で実施されたPILOT試験（症例数：197例）では，吐き気のある症例や夜間に上腹部痛を自覚する症例にはPPI（20mg/日）の効果をあまり期待できないとの結果が導かれた。また，より大規模なOPERA／BOND試験（1,262例）によると，reflux-like dyspepsia症例のうち症状が完全に回復したのは，PPI 20mg投与群54％，同10mg投与群45％，プラセボ群で23％，ulcer-like dyspepsiaは同じく40％，35％，27％であった。
図2


Helicobacter pylori（H.pylori）陽性の機能性dyspepsia患者においてH. pyloriの除菌が症状の改善をもたらすかどうかについては議論のあるところとされる。この点を明らかにするため，4 つの試験（ORCHID，OC AY，FROSCH，UK MRC）が行われた。機能性dyspepsia患者を大別し，一方にはPPI＋抗菌薬または抗原虫薬を投与，もう一方にはPPIまたはプラセボを投与して 6 ～12か月後に改善効果を比較した。その結果，うち 3 つの試験では両群間で有意差はなかった。

同准教授は「機能性dyspepsia患者におけるH.pyloriの除菌のメリットはないと思われる」としている。

オーストラリア・ネピアン病院内科のNicholas J. Talley教授は，dys-pepsiaを上腹部を中心とする痛みまたは不快感と定義し，上腹部痛を伴う疾患としてはGERDや機能性dyspepsiaのほか，消化性潰瘍および悪性腫瘍なども念頭に置く必要があると指摘した。また，ことに高齢になってから初めて症状が現れたり，体重の減少や嚥下障害，嘔吐，出血ないし貧血が見られるなど緊急症状が見られたとき，50歳以上の患者，長期間非ステロイド系抗炎症薬を使用している患者などは内視鏡検査を実施すべきだとした（図 2 ）。

なお，H.pylori感染のないulcer-like dyspepsiaにはPPIが第 1 選択になるが，上腹部痛がなく，膨満感やもたれなどを主症状としているケースでは消化管運動機能改善薬を投与，効果が見られないようならPPIを追加するといった手順が考えられるという。
　最近の無作為抽出・二重盲検法による試験は，PPIによる症状改善をGERDやdyspepsiaの診断の目安とする方法の妥当性を支持しつつある。ただし，他の文化圏における応用に当たっては，前向き試験で確認する必要がある，と同教授は指摘した。

●H. pylori感染の診断と治療のガイドライン[薬事日報00/08/25]

　日本ヘリコバクター学会ガイドライン作成委員会
　ヘリコバクター（Ｈ）・ピロリ除菌治療を承認して差し支えないとの結論が中央薬事審議会医薬品特別第二部会でまとめられ、近く医療保険の適応となる予定だ。胃・十二指腸潰瘍などＨ・ピロリがかかわっている疾患に関しては除菌治療が世界的なコンセンサスで、一九九六年にまとめられた欧州のガイドラインでは、胃・十二指腸潰瘍ばかりでなく、高度の胃炎、非ステロイド性抗炎症薬の使用、ＭＡＬＴリンパ腫に加えて、早期胃がんの切除後にも除菌治療の適応を拡大している。まだ、科学的な確認が済んでいない部分もあるが、欧州のガイドラインではそれらを分類して、「確認できないが除菌治療を行った方が望ましい」という基準も設けている。日本ヘリコバクター学会ではそうした世界的な状況を受けて、「H.pylori感染の診断と治療のガイドライン」をまとめた。日本のガイドラインでは、Ｈ・ピロリの除菌治療が勧められる疾患を、確実な証拠が得られている「胃・十二指腸潰瘍」に絞っているのが特徴。日本ではＨ・ピロリ感染者が多く、そのすべてに除菌治療を行うにはコストがかかりすぎること、またＨ・ピロリ感染者の大多数が消化性潰瘍や胃がんなどに罹患することなく生涯を終えることから、対象疾患を限定した指針となっている。ガイドラインでは除菌治療の意義が検討中の疾患も盛り込まれており、今後、研究が進展すればガイドラインの改訂も行っていく予定。以下にその概要を紹介する。
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Ⅰ　H.pylori除菌治療の適応疾患
＜補足１＞
（１）胃潰瘍、十二指腸潰瘍
　H.pylori除菌により維持療法なしに潰瘍再発が抑制されることは世界的にはコンセンサスが得られている。わが国においても同様の成績が蓄積されており、プロトンポンプ阻害薬と抗生物質一剤による活動期潰瘍を対象とした大規模多施設除菌治験により、除菌の潰瘍再発抑制効果が明らかにされている。また、医療経済学的見地に立っても除菌治療による医療費削減効果は明らかである。従って、H.pylori陽性の胃潰瘍、十二指腸潰瘍はすべて除菌治療の適応となる。

（２）Non Steroidal Anti-Inflammatory Drugs（NSAIDs）
　ＮＳＡＩＤｓ長期投与が予定されている潰瘍歴のあるH.pylori陽性者ＮＳＡＩＤｓ長期服用者の潰瘍発生および出血の予防にH.pylori除菌が有効であるとする報告があり、ＮＳＡＩＤｓ服用前に除菌が勧められている。しかし、除菌治療を無効とする報告もあり、さらに、H.pylori除菌がＮＳＡＩＤｓ胃潰瘍の治癒を遅延させるとする報告もある。従って、H.pylori除菌の意義は不明確であり、わが国においても十分に評価できる臨床治験とさらなる検討が必要である。

＜補足２＞
　低悪性度胃MALTリンパ腫
　H.pylori陽性低悪性度胃ＭＡＬＴリンパ腫の約五〇～八〇％はH.pylori除菌によって病理組織学的改善、内視鏡的改善、リンパ腫の退縮がみられ、H.pylori除菌治療を第一選択の治療法とすべきである。わが国においては大規模多施設除菌治験が進行しておらず、科学的根拠は不十分であり、また、一部に除菌後に増悪する症例も報告されている。

　従って、現時点では病理組織学的診断、超音波内視鏡を含む内視鏡的診断、遺伝子解析などを十分に行い、厳重な経過観察が可能な専門施設でのみ除菌がなされるべきである。

＜補足３＞
（１）胃癌に対する内視鏡的粘膜切除術後胃および胃癌術後残胃

　H.pylori除菌が早期胃癌の内視鏡的粘膜切除術後胃の異時性発癌に対して抑制効果があるとする報告があり、除菌が胃癌の発生、進展に関与している可能性が推定される。胃癌術後残胃に関しては十分な成績はない。全体としては科学的根拠は不十分である。病態の重大性を考慮すると早急に十分にコントロール、ランダマイズされた臨床治験の実施が必要である。

（２）過形成性ポリープ、胃腺腫
　ランダマイズされた介入試験によってH.pylori除菌が過形成性ポリープを縮小させることが報告され、除菌成功例の七五～八〇％に縮小がみられる。しかし、除菌治療を第一選択とする社会的合意は得られておらず、また非縮小例もみられ、したがって、H.pylori除菌の意義についてはさらに検討が必要である。

　過形成性ポリープに比較すると低率であるが、H.pylori除菌が胃腺腫も縮小させるとの報告がある。しかし、縮小例において組織学的には改善は明らかでなく、H.pylori除菌の意義についてはさらに検討が必要である。

（３）慢性萎縮性胃炎

　わが国においては慢性萎縮性胃炎の大部分はH.pylori胃炎である。H.pylori除菌によって組織学的胃炎が改善することは明らかであり、除菌の意義は明白である。

　しかし萎縮性変化のどの段階までが除菌により可逆的であるかは不明であり、介入試験により明らかにされるべきである。H.pylori感染慢性萎縮性胃炎が分化型、未分化型を問わず胃癌の高危険群であり、癌予防の見地からもきわめて重要であり、除菌治療の有効性についてはさらなる検討が必要とされる。

（４）Non-ulcer dyspepsia（NUD）

　ＮＵＤにおけるH.pylori除菌治療による意義については世界的にも合意が得られていない。わが国においても十分にコントロール、ランダマイズされた臨床治験に基づき除菌治療の意義が検討されるべきである。

（５）H.pylori陽性Gastro-Esophageal Reflux Diseases（GERD）

　プロトンポンプ阻害薬を長期投与されているH.pylori陽性ＧＥＲＤ症例においてはプロトンポンプ阻害薬が胃粘膜萎縮を進展させるので除菌すべきであるとする報告もあるが、ＦＤＡは支持しておらず、現時点では結論が出ていない。一方、H.pylori除菌によりＧＥＲＤの増悪、あるいは食道バレットの増加、それを背景に下部食道腺癌の増加の可能性も推測されているので、現時点では本疾患を除菌治療の対象とするには慎重を期すべきである。
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Ⅱ　H.pylori感染診断と除菌判定

　H.pylori感染診断は除菌治療を前提として行われるべきである。したがって、H.pylori感染診断を除菌前の診断と除菌判定とに分けて述べる。

　除菌前のH.pylori感染診断

　（１）H.pylori感染の診断に当たっては、次記の検査法のいずれかを用いる（複数であればさらに精度が高くなる）。それぞれの検査法には長所や短所があるので、その特徴を理解した上で選択する（補足事項参照）

　（２）検査法
　内視鏡による生検組織を必要とする検査法：①迅速ウレアーゼ試験②鏡検法③培養法
　内視鏡による生検組織を必要としない検査法：①抗体測定②尿素呼気試験
　除菌治療後のH.pylori感染診断（除菌判定）
（１）除菌判定は、次記の検査法のいずれかを用いて行われる（複数であれば除菌判定の精度はさらに高くなる）
（２）検査法
　内視鏡による生検組織を必要とする検査法：①迅速ウレアーゼ試験②鏡検法③培養法
　内視鏡による生検組織を必要としない検査法：①尿素呼気試験②抗体測定

（３）除菌判定は治療薬中止後四週以降に行う。尿素呼気試験を含むことが望ましい。

＜補足事項＞
（１）生検部位に関しては、H.pyloriの胃内分布に不均一性をみることがあること、また、幽門前庭部では腸上皮化生により偽陰性になりやすいので、幽門前庭部大彎と胃体上部～中部大彎の二カ所からの生検が望ましい。

（２）除菌治療後では、菌数が減少するので偽陰性となる可能性がある。疑わしい場合は、可能な限り、経過観察を行い再検することが望ましい。

（３）診断法の特徴

　（a）迅速ウレアーゼ試験：迅速性に優れ、簡便で精度は高いが、検査結果を保存することはできない。一般的に治療後の感度には限界がある。迅速ウレアーゼ試験を行う場合は、鏡検用の生検組織の採取を同時に行うことが望ましい。迅速ウレアーゼ試験陽性の場合はH.pylori感染陽性と判定して差し支えない。迅速ウレアーゼ試験陰性の場合は、組織鏡検を併用することが望ましい。

　（b）鏡検法：検査結果の保存性が高く、H.pyloriの存在の他に組織診断（炎症、腸上皮化生、萎縮の程度の評価や疾患の組織診断）を合わせてできる。H.pyloriの鏡検に当たっては、H.pylori感染胃粘膜に認められる上皮細胞の変化、慢性炎症性細胞を背景にした好中球浸潤が参考となる。好中球浸潤がみられるにもかかわらずＨ＆Ｅ標本でH.pylori陰性の場合には特殊染色（ギムザ染色、ヒメネス染色変法、鍍銀染色、免疫染色など）を併用することが望ましい。除菌治療後の判定では、胃内にH.pylori以外の細菌を認める場合があることに注意する。H.pyloriと他の細菌の鑑別やcoccoid formの診断には、免疫染色が有用である。

　（c）培養法：H.pyloriの唯一の直接的証明法である。特異性に優れ、菌株の保存が可能で、菌株のタイピングや抗菌薬の感受性試験検査が可能である。判定結果までに時間を有し、培養条件や培地によって生育状況が変わるため、施設間で精度が異なる。再除菌を考慮する場合には用いた方がよい。

　（d）尿素呼気試験：非侵襲的、簡便で感度、特異度ともに高い。小児の検査が可能である。尿素呼気試験陰性の場合は、除菌成功の信頼性は高い。潰瘍治療薬剤（ＰＰＩ）の服用中および服用中止直後には偽陰性をみることが少なくない点に注意する。

　（e）抗H.pylori抗体測定（血清、全血、尿、唾液）：抗H.pylori抗体は、血清、全血、尿あるいは唾液を用いて測定可能である。抗体が陰性の時は、免疫不全などの特殊な場合を除き、H.pylori感染陰性と診断できる。小児では、精度が低下する。除菌成功後も抗体の陰性化あるいは有意な低下には一年以上を要することがあるため、除菌の成否を早く知りたい場合には適さない。しかし、抗体の陰性化が証明できれば除菌成功の可能性はより高いと判断できる。

　（f）その他：糞便中のH.pylori抗原を検出する方法が開発されており、現在精度が検討されている。
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Ⅲ　治療

　除菌治療の第一選択薬：プロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）＋アモキシシリン（ＡＭＯＸ）＋クラリスロマイシン（ＣＡＭ）を一週間投与する三剤併用療法を、第一選択とする。

＜補　足＞
　現時点での第一選択薬は、以下のものである。
①ランソプラゾール（三〇mg）一カプセルを一日二回
②アモキシシリン（二五〇mg）三カプセルを一日二回
③クラリスロマイシン（二〇〇mg）一錠または二錠を一日二回

　以上①～③の三剤を朝、夕食後に一週間投与する。

　欧米では現在ＰＰＩを用いた（PPI-based)triple therapyが、H.pylori除菌治療の主流である。本邦でもPPI-based triple therapyが検討され、高い除菌率が得られることが報告されるようになっている。ＰＰＩの投与量については、わが国におけるランソプラゾール（ＬＰＺ）とＡＭＯＸのdual therapyの臨床試験から、ＬＰＺ二倍量（六〇mg）の方が常用量に比べ除菌率が高く、また、triple therapyでも有意ではないが、倍量の方が常用量に比べ除菌率がやや高い傾向にある。投与期間については、一週間法と二週間法の間に有意差はない。ＡＭＯＸ＋ＣＡＭの組み合わせに、酸分泌抑制薬としてH2‐blocker二倍量もＰＰＩ二倍量と同等な除菌率であり、投与量からみると酸分泌抑制薬としてＰＰＩが望ましいという報告はない。本邦で使用可能なＰＰＩ三剤（オメプラゾール、ＬＰＺ、ラベプラゾール）を用いた除菌療法の比較検討では、それぞれの除菌率に差がないことが報告されている。

　ＰＰＩ＋ＡＭＯＸ＋ＣＡＭによる除菌治療では、ＰＰＩ＋ＣＡＭ＋メトロニダゾール（ＭＮＺ）よりも、除菌不成功後のＣＡＭに対する耐性獲得が少ないことが最近報告されている。以上より、ＰＰＩにＡＭＯＸとＣＡＭを併用する三剤併用療法が、first-line therapyの候補としてあげられる。

×　×　×
　二〇〇〇年三月に、本邦におけるＬＰＺ＋ＡＭＯＸ＋ＣＡＭの三剤によるH.pylori陽性の消化性潰瘍に対する第Ⅲ相二重盲検比較試験が終了した。一週間のＬＰＺ三〇mg bid（Ａ群）、ＬＰＺ三〇mg bid＋ＡＭＯＸ七五〇mg bid+ＣＡＭ二〇〇mg bid（Ｂ群）ないし＋ＣＡＭ四〇〇mg bid（Ｃ群）のFull Analysis Setの除菌率は、それぞれ胃潰瘍で〇％、八七・五％、八九・二％、十二指腸潰瘍で四・四％、九一・一％、八三・七％であった。本試験は大規模な多施設二重盲検比較であることにより、信頼性はきわめて高いと考えられる。従って、今回のガイドラインでは、ＰＰＩとしてＬＰＺのみを記載することとした。この後、わが国において臨床試験が遂行され、その有効性が証明されれば、漸次ガイドラインに追加していく予定である。

　副作用の報告
　除菌治療に伴う副作用が一四・八～四五・一％に報告されている。最も多いものが下痢、軟便で約一〇～三〇％、味覚異常、舌炎、口内炎が五～一五％、皮疹二～五％、その他腹痛、放庇、腹鳴、便秘、頭痛、頭重感、肝機能障害、めまい、掻痒感等の報告がある。下痢が心配な症例では、整腸剤を併用すると下痢の予防効果があると思われる。また、二～五％に治療中止となるような、程度の強い副作用が発生している（下痢、発熱、発疹、喉頭浮腫、出血性腸炎）

　除菌にかかわる問題点
　本邦ではＣＡＭ耐性菌の頻度は五～一〇％とされており、近年増加傾向にある。耐性菌感染例では除菌率が低下し、除菌不成功後にはＣＡＭ耐性獲得が生じることが報告されており、安易に不十分な除菌治療が行われることは、耐性菌の出現を増加させることが考えられる。除菌後に、逆流性食道炎が新たに発生する症例がわが国では約一〇％に報告されており、注意を要する。

　ＰＰＩ＋ＣＡＭ＋ＡＭＯＸで除菌が不成功に終わった場合のsecond-line therapyやＣＡＭ耐性菌感染例の治療法については、専門施設への紹介が望ましいと考える。

　なお、除菌治療だけでは活動性潰瘍が治癒に至らない場合があるので、活動性潰瘍では前記の除菌治療期間を含め四～八週間の酸分泌抑制薬投与を行い、潰瘍の治癒を確認することが望ましい。



●ＰＰＩ「オメプラゾール」に逆流性食道炎の維持療法追加　アストラゼネカ、ウェルファイド

- 薬事日報00/12/18

　アストラゼネカ、ウェルファイドの二社は十二日、同日付で両社が一物二名称で並行販売するプロトンポンプ阻害薬「オメプラール錠：アストラゼネカ」、「オメプラゾン錠：ウェルファイド」（一般名：オメプラゾール）」に対して、「再発・再燃を繰り返す逆流性食道炎の維持療法においては、一日一回一〇～二〇mgを経口投与する」と用法・用量の追加にかかわる承認を厚生省から受けたと、それぞれ発表した。

　同剤の用法・用量については、これまで逆流性食道炎と胃潰瘍には八週間まで、十二指腸潰瘍には六週間までの投与期間の制限があった。今回、追加承認を受けた「再発・再燃を繰り返す逆流性食道炎の維持療法」については，投与期間の制限なしに用いることが可能になる。

　逆流性食道炎は一度治癒しても再発を繰り返すことが多い疾患。ＰＰＩを第一選択薬とする治療法が用いられているが八週間の投与制限があり、その後はＨ2ブロッカーなどの別治療法で継続投与が行われている。「今回の承認は、再発を繰り返す逆流性食道炎患者のＱＯＬを高めると同時に、治療にあたる医師の要望に応えたもの」（アストラゼネカ）としている。同剤は二〇mg錠のみを販売していたが、今回の用法・用量の追加に伴い、一〇mg錠も同時に承認された。一〇mg錠は来年二月に発売を予定。

　同剤は、既に胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎を適応症として一〇六カ国で承認。逆流性食道炎の維持療法は英国、米国、フランス、ドイツをはじめ四八カ国で承認（二〇〇〇年五月現在）されている。
--------------------------------------------------------------------------------
　【タケプロンにも維持療法承認】

　武田薬品は十二日、同日付でランソプラゾール（販売名・タケプロンカプセル１５、同３０）に再発・再燃を繰り返す逆流性食道炎の維持療法が認められたことを明らかにした。

　同薬剤はこれまで、逆流性食道炎の患者に対しては通常八週間までとの投与期間の制限があった。だが、今回の承認により、再発・再燃を繰り返す逆流性食道炎の患者への維持療法が可能となり、ＱＯＬの改善に大きく寄与できるとしている。

　承認された用法用量は、逆流性食道炎に対して、成人は一回三〇mgを一日一回投与する。通常八週間までの投与とする。さらに再発・再燃を繰り返す場合の維持療法では、一回一五mgを一日一回経口投与するが、効果不十分の場合は一日一回三〇mgを経口投与できるというもの。

　同疾患は、胃酸を中心とした胃内容物の食道内への逆流によって生じる食道局所の粘膜病変を伴う病態を指し、自覚症状は胸やけや呑酸など。わが国における一九九四年までの報告では、逆流性食道炎の発生頻度は、上部消化管検査受診者の一・六～五・四％と高い頻度ではないが、近年の調査によると、一一・八～一六・三％と報告されており、増加傾向がみられる。

●プロトンポンプ阻害剤「オメプラール注用２０」 【アストラゼネカが発売】

- 薬事日報：01/06/08

　アストラゼネカは、プロトンポンプ阻害剤「オメプラール注用２０（一般名：オメプラゾールナトリウム）」を一日、薬価基準収載と同時に発売した。
　同剤はオメプラゾールの注射製剤で、経口投与不可能な出血を伴う胃潰瘍、十二指腸潰瘍、急性ストレス潰瘍、急性胃粘膜病変、並びに経口投与不可能なZollinger-Ellison症候群を適応症として、今年四月に製造承認を取得した。同剤はすでにドイツ、イギリス、スウェーデン、フランスなど世界七〇カ国以上で承認されている。プロトンポンプ阻害剤では日本初の注射剤となる。

　オメプラゾールはアストラヘレス社（現アストラゼネカ社）で合成されたベンズイミダゾール誘導体で、胃酸分泌の最終過程を担うプロトンポンプを阻害することで、胃酸分泌を抑制する作用を有するという。同剤には水溶性の高いオメプラゾールのナトリウム塩を使用、作用機序はオメプラゾールと同じ。

　上部消化管出血の止血において胃内pHのコントロールが非常に重要で、胃内pHが五・四以下になると、血小板凝集能が著しく低下し、またpH四以下になると胃液中のペプシンが活性化され、血小板凝集塊を破壊するため再出血が起こりやすくなることが報告されている。出血を伴う消化性潰瘍などの薬物療法の基本はいかに確実に、また持続的に胃酸分泌を抑制するかにあるという。

　オメプラール注用２０は、国内の臨床試験において持続的で優れた胃内のpHコントロールにより、経口投与不可能な出血を伴う胃潰瘍、十二指腸潰瘍、急性ストレス潰瘍、急性胃粘膜病変に対する高い止血効果を有することが確認されている。
　包装は10バイアル（20mg×10瓶）、薬価は20mg1瓶=720.00円。



●大型薬の特許切れで期待の代替製品　アストラゼネカ社

- 薬事日報01/02/19

　世界の五大製薬会社に入るアストラゼネカ社が最近スウェーデンでアナリストに対して年次研究開発の説明を行った。一部出資者はジェネリック競合品が米国で「プリロゼック」（オメプラゾール）の売り上げを奪うと見る同社の予想に懐疑的であった。

　この潰瘍及び胸やけの治療薬は世界でベストセラーの処方せん薬で、一九九九年の販売額は六〇億ドル近く、アストラゼネカの総売り上げのほとんど四〇％を占めた。同品は二〇〇一年に米国で特許権保護を失ない、より安いジェネリック薬のために道を開く。

　アストラゼネカはプリロゼックの代替役を果たす数種の製品に期待している。その中には「ネキシアム」（プリロゼックの改良版）、「クレスター」（コレステロール降下薬）、さらにデュポン社の「クマジン」（ワルファリン）との競合品を含む。

　既に上市した製品の中で、同社は「アタカンド」（高血圧用）、「カソデックス」（前立腺癌用）、「セロクエル」（精神分裂病用）に最も大きな望みをかけている。（ＷＣＧ通信）

●胸やけ用のＯＴＣ薬を承認　ＦＤＡ

- 薬事日報01/02/07

　胃酸過多による消化不良を止める配合胸やけ薬「ペプシッド・コンプリート」錠が最近ＦＤＡによりＯＴＣ薬として承認された。ジョンソン・エンド・ジョンソン社（Ｊ＆Ｊ）及びメルク・コンシューマー・ファーマシューティカルズ社（ＭＣＰ）は一回の服用で安全かつ効果的に胃酸過多による消化不良を迅速に止め、長時間持続性の緩和をもたらす錠剤を共同開発した。

　その処方内容は炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム及びファモチジン（「ペプシッド」）を配合したものである。（ＷＣＧ通信）









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●Latest News

Genes Significant in Getting Heartburn (07/16/2003, United Press International)


●From the National Institutes of Health

Heartburn, Hiatal Hernia, and Gastroesophageal Reflux Disease (GERD) (National Digestive Diseases Information Clearinghouse)


●General/Overviews

Gastroesophageal Reflux Disease (Patient Education Institute) - requires Flash plug-in

Also available in:  Spanish

Gastroesophageal Reflux Disease (Society of Thoracic Surgeons)

What Is a Hiatal Hernia? (Mayo Foundation for Medical Education and Research)


●Clinical Trials

ClinicalTrials.gov: Gastroesophageal Reflux (National Institutes of Health)


●Diagnosis/Symptoms

Esophageal Muscle Test (Manometry) (Mayo Foundation for Medical Education and Research)

Gastric Analysis (National Institutes of Health, Clinical Center)

Radiography - Upper GI Tract (American College of Radiology, Radiological Society of North America)


●Research

Esophageal Cancer Is Uncommon, Heartburn Common (American Cancer Society)

Similar Long-Term Outcomes Between Surgery and Medical Treatment for GERD (American Medical Association)


●Specific Conditions/Aspects

Barrett's Esophagus (National Digestive Diseases Information Clearinghouse)

Dyspepsia--What It Is and What to Do about It (American Academy of Family Physicians)

Heartburn (American Gastroenterological Association)


●Treatment

FDA Approves an Implant for Gastroesophageal Reflux Disease (Food and Drug Administration)

Information about Anti-Reflux Surgery (Mayo Foundation for Medical Education and Research)


●Dictionaries/Glossaries

Digestive Diseases Dictionary (National Digestive Diseases Information Clearinghouse)


●Directories

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Society of Thoracic Surgeons


●Children

FAQ on Infant Gastroesophageal Reflux (La Leche League International)

Gastroesophageal Reflux Disease (GERD) (Nemours Foundation)

Gastroesophageal Reflux in Children (American Medical Association)

Have You Heard of GERD? (Nemours Foundation)

Spitting Up in Babies (American Academy of Family Physicians)


●Teenagers

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FDA Approves Prilosec OTC to Treat Frequent Heartburn (06/20/2003, Food and Drug Administration)


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Digestive Diseases Dictionary (National Digestive Diseases Information Clearinghouse)

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●Directories

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Upper GI Series (National Digestive Diseases Information Clearinghouse)
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Barrett's Esophagus (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)
Schatzki Ring (MedicineNet, Inc.)

●Dictionaries/Glossaries
Digestive Diseases Dictionary (National Digestive Diseases Information Clearinghouse)

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GI Physician Locator (American College of Gastroenterology)
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American Gastroenterological Association
National Digestive Diseases Information Clearinghouse
National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases

●Children
Esophageal Atresia and Tracheoesophageal Fistula (American Academy of Family Physicians)
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■MedWebPlus: Subject: Diseases and Conditions: Digestive System Diseases: Gastroesophageal Reflux




Subject:
Diseases and Conditions
:Digestive System Diseases
:Gastroesophageal Reflux :
Showing Web Sites : 'AmericanCollege of Gastroenterology 	Understanding GERD	' -> 'NationalInstitute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases 	Gastroesophageal Reflux Disease (Hiatal Hernia and Heartburn) (NIH publication ; no. 94-882. September 1994; e-text posted: 12 February 1998)': (1 -> 2 of 2)
Related Terms:
Deglutition Disorders

Web Sites:
GO	American College of Gastroenterology :Understanding GERD

GO	National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases :Gastroesophageal Reflux Disease (Hiatal Hernia and Heartburn) (NIH publication ; no. 94-882. September 1994; e-text posted: 12 February 1998)
Version 2.0 © 1997, 1998, 1999, 2000
y-DNA, inc. All rights reserved.
























●主要サイト




●NIDDK Health Information: Digestive Diseases




Facts & Fallacies About Digestive Diseases
Why Do I Have Gas?Easy-to-ReadGastroesophageal Reflux Disease (Hiatal Hernia and Heartburn)
Digetive Diseases Statistics









●National Digestive Diseases Information Clearinghouse




●NDDIC Publications List

	
米国立消化器病情報クリアリングハウスThe National Digestive Diseases Information Clearinghouse (NDDIC)出版物。　ファクトシートを数多く発行するが、データが旧いのが残念。消化器病だけでなく肝臓疾患、膵臓疾患、免疫疾患などをカバー
Gastroesophageal Reflux Disease (Hiatal Hernia and Heartburn),  1994 (DD-160)











●eBMJ -- Collected Resources: Drugs: gastrointestinal system




Oesophagus
Gastro-oesophageal reflux
Drugs: gastrointestinal system
Oesophagus
Gastro-oesophageal reflux



























[1308]●製品 デクスランソプラゾールdexlansoprazole(Kapidex[Takeda])




　日本語版註）デクスランソプラゾールdexlansoprazole(Kapidex[Takeda])

　【別名】TAK-390MR　【開発元】武田薬品工業株式会社　 [DBR_ID]

　【化学名】(+)-2-[(R)-{[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl] methyl} sulfinyl]-1H-benzimidazole

　【承認】FDA申請=2007.12、FDA承認=2009.1.30、米国発売2009.2.23 ;　【製剤】30mg，60mg徐放性カプセル　【適応】逆流性食道炎の治療および維持療法，非びらん性胃食道逆流性疾患に関連した胸焼け　【用法用量】30mg１日１回

　【作用】プロトンポンプ阻害剤（lansoprazoleの光学異性体;the R-enantiomer of lansoprazole (a racemic mixture of the R- and S-enantiomers)）　【特徴】武田薬品が創製し､現在､世界約100ケ国で販売されているランソプラゾールの光学異性体を、同社独自の製剤技術により有効血中濃度を持続させた1日1回経口投与の薬剤。本剤にはプロトンポンプ阻害剤（PPI）では初めてとなる当社独自のデュアル・ディレイド・リリース（Dual Delayed ReleaseTM）技術が使用されており、酸分泌抑制効果を長時間持続させるために、薬剤が二段階で放出される設計になっている。プレバシドの後継品として米国市場への投入を急いでいた製品。　

【製品情報】www.kapidex.com　【添付文書】Kapidex-PI

　【EU】　【日本】TAK-390MR[武田薬品] P2　【その他】


US Pharmacopeial Commission
AMA: United States Adopted Names
BIAM
 --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順
NLM: MeSH HOme
 ---MeSH Online search











【日本語版コメント】

　「患者調査」によると1996年(H8)→2005年(H17)の１０年間で胃潰瘍及び十二指腸潰瘍患者は約116万人→62万人に半減、逆に胃食道逆流症(K21)患者は4.9万人→19.7万人へと４倍増した。　胃食道逆流症患者が急増したのは病名の認知のせいだろう。　因みに99%は食道炎を伴う。予想外に多い。　治療方法としてはプロトンポンプ阻害剤[PPI]やH2受容体拮抗剤などの薬物療法と、外科手術がある。　薬物療法の有効率はPPI 80%, H2B 50%とされるが半永久的に内服し続けなければならない。


GERDという疾病が注目されて、胃食道逆流症、逆流性食道炎も一括して扱われていた感があるが、認知が深まるにつれて、次のように明確に定義された。

酸性の胃内容物が食道内へ逆流しておこる病態である胃食道逆流症（GERD:gastroesophageal reflux disease）は、(1)逆流性食道炎と、(2)非びらん性胃食道逆流症とに分類される。そのうち非びらん性胃食道逆流症は、胸やけを中心とする逆流症状が認められるものの、食道に明らかな病変を発見できない病態であり、日本ではGERD例の半数以上を占める。　日本の場合、「逆流性食道炎」については、PPIおよびH2拮抗剤ともに発売当初から胃・十二指腸潰瘍と同時に適応症を認可されてきた。


　しかし一方では、「非びらん性胃食道逆流症」(NERD;non-erosive reflux disease)は、胃酸などの胃内容物が食道内へ逆流することにより、胸やけ、胃液逆流感等の酸逆流症状を呈するものの、内視鏡所見においては、食道粘膜傷害(びらんや潰瘍等)が認められない疾患で、逆流性食道炎の軽症例、俗に「胸焼け(Heart Burn)」として扱われていたが、胸やけ症状の程度は必ずしも食道粘膜傷害の程度と相関せず、新たに治療すべき疾患として臨床的に位置づけられるようになった。　海外では既に認可済みだが、日本ではランソプラゾールが2006年6月、オメプラゾールが2007.5と主要PPIが追加適応として認可されたがラベプラゾールは2009年再申請予定。


抗潰瘍・胃食道逆流症薬の世界市場規模は、2008年度約１．５兆円($16.5 Billion)と推定される。　　Nexium [AstraZenaca;esomeprazole;日本P3] 4,693億円($5,200milllion;-2%) 、ランソプラゾール製剤 3,300億円(タケプロン[武田]2,714億円、Prevacid[TAP Pharm]586億円,$649m) 、Pantoprazole製剤2,396億円(Pantoloc/Protozol[Nycomed] 1,669億円 Euro 1,314m,-22.0%;  Protonix[Wyeth] 356億円,$395m,-79.3%;  Protonix Generic[Wyeth] 371億円, $412m;日本未開発) 、パリエット[エーザイ;ラベプラゾール]1,599億円 (-9.1%)、以上４品計11,988億円で80%を占める。　一方日本では、2008年度市場規模2,500億円と推定。　タケプロン[武田]707億円(+9.1)、パリエット[エーザイ] 446億円(+20.1)がPPI。　しかしH2拮抗剤も依然繁用されガスター[アステラス;ファモチジン] 530億円(-12.9)、アシノン[ゼリア新薬；ニザチジン]  69億円(-7.5) か使われる。


武田薬品にとってランソプラゾール(タケプロン)は国際戦略４製品の一つで年間2,714億円(2008年)の稼ぎ手だが、主力市場米国の物質特許が2008.9.3に失効、関連特許の大半は2010年迄には失効しジェネリック品の出現は不可避。　今回採りあげたデクスランソプラゾールはランソプラゾールの後継品で持続性を高めた1日1回経口投与薬剤。

　→詳細は参考資料●MLリソース：胃食道逆流症（GERD)治療薬に纏めた。


＜日本語版コメント要約＞

・ランソプラゾールの遅延放出型製剤デクスランソプラゾールが、びらん性食道炎の治療および維持療法薬ならびに非びらん性GERDに伴う胸やけの治療薬として承認された。

・ランソプラゾールは今年後半にもジェネリック化される見込み。

・本剤は異なるpHで溶解する2種類の腸溶コーティング顆粒を用い、最初に小腸の近位、次に遠位で溶解するよう設計されている。

・びらん性食道炎の治療に対する本剤の承認用量は、60 mg 1日1回最大8週間投与（ランソプラゾールの2倍）。









●承認データ：FDA






●2004.5.1 以降　Drugs@FDA

★Drug Name(s)        =KAPIDEX  (DEXLANSOPRAZOLE) 
FDA Application No. =(NDA) 022287
Active Ingredient(s)=DEXLANSOPRAZOLE
Company             =TAKEDA PHARMS
Dosage Form/Route   =CAPSULE, DELAYED RELEASE; ORAL 
Strength            =30MG, 60MG
 - Approval Date=01/30/2009[000][Approval]:|Letter[承認書]|
　　申請28-Dec-2007　　適応for the use of Kapidex (dexlansoprazole) Delayed 
Release Capsules 30 mg for maintaining healing of erosive esophagitis, and for 
treating heartburn associated with non-erosive gastroesophageal reflux disease 
(GERD). This new drug application also provides for the use of Kapidex 
(dexlansoprazole) Delayed Release Capsules 60 mg for healing of all grades of
 erosive esophagitis.

Original Approval or Tentative Approval Date January 30, 2009 
Chemical Type 2  New ester, new salt, or other noncovalent derivative
Review Classification S  Standard review drug    




●Electronic Orange Book



Application Number: 022287
Active Ingredient : DEXLANSOPRAZOLE
Proprietary Name  : KAPIDEX [TAKEDA PHARMS]  CAPSULE, DELAYED RELEASE; ORAL  30MG ,60MG 
Approval Date     : Jan 30, 2009 
Exclusivity Data  : PED  Jul 30, 2012 
                    NP  Jan 30, 2012 
Patent Data       : 5045321 Sep 3, 2008  Y   
                    5045321*PED Mar 3, 2009     
                    5093132 Sep 3, 2008  Y U-949  
                    5093132 Sep 3, 2008  Y U-950  
                    5093132 Sep 3, 2008  Y U-951  
                    5093132*PED Mar 3, 2009     
                    5433959 Sep 3, 2008  Y U-949  
                    5433959 Sep 3, 2008  Y U-950  
                    5433959 Sep 3, 2008  Y U-951  
                    5433959*PED Mar 3, 2009     
                    6462058 Jun 15, 2020 Y  Y U-949  
                    6462058 Jun 15, 2020 Y  Y U-950  
                    6462058 Jun 15, 2020 Y  Y U-951  
                    6462058*PED Dec 15, 2020     
                    6664276 Jun 15, 2020 Y  Y U-949  
                    6664276 Jun 15, 2020 Y  Y U-950  
                    6664276 Jun 15, 2020 Y  Y U-951  
                    6664276*PED Dec 15, 2020     
                    6939971 Jun 15, 2020   U-949  
                    6939971 Jun 15, 2020   U-950  
                    6939971 Jun 15, 2020   U-951  
                    6939971*PED Dec 15, 2020     
                    7285668 Jun 15, 2020 Y     
                    7285668*PED Dec 15, 2020 


●参考　/2009.7.10/
Application Number: 020406
Active Ingredient : LANSOPRAZOLE
Proprietary Name  : PREVACID [TAKEDA PHARMS NA]  CAPSULE, DELAYED REL PELLETS; ORAL  15MG  ,30MG
Approval Date     : May 10, 1995 
Exclusivity Data  : M-85  Oct 28, 2011 
                    PED  Apr 28, 2012 
Patent Data       : 4628098 May 10, 2009     
                    4628098*PED Nov 10, 2009     
                    5013743 Feb 12, 2010   U-452  
                    5013743*PED Aug 12, 2010     
                    5026560*PED Dec 25, 2008     
                    5045321 Sep 3, 2008     
                    5045321*PED Mar 3, 2009     
                    5093132 Sep 3, 2008     
                    5093132*PED Mar 3, 2009     
                    5433959 Sep 3, 2008     
                    5433959*PED Mar 3, 2009 


Application Number: 021428
Active Ingredient : LANSOPRAZOLE
Proprietary Name  : PREVACID [TAKEDA PHARMS]  TABLET, DELAYED RELEASE, ORALLY DISINTEGRATING; ORAL  15MG  ,30MG
Approval Date     : Aug 30, 2002 
Exclusivity Data  : M-85  Oct 28, 2011 
                    PED  Apr 28, 2012 
Patent Data       : 4628098 May 10, 2009     
                    4628098*PED Nov 10, 2009     
                    5013743 Feb 12, 2010   U-452  
                    5013743*PED Aug 12, 2010     
                    5026560*PED Dec 25, 2008     
                    5045321 Sep 3, 2008     
                    5045321*PED Mar 3, 2009     
                    5093132 Sep 3, 2008     
                    5093132*PED Mar 3, 2009     
                    5433959 Sep 3, 2008     
                    5433959*PED Mar 3, 2009     
                    5464632 Nov 7, 2012     
                    5464632*PED May 7, 2013     
                    6328994 May 17, 2019     
                    6328994*PED Nov 17, 2019     
                    7399485 May 26, 2018  Y   
                    7399485*PED Nov 26, 2018     
                    7431942 May 17, 2019  Y   
                    7431942*PED Nov 17, 2019 


Application Number: 021566
Active Ingredient : LANSOPRAZOLE
Proprietary Name  : PREVACID IV [TAKEDA PHARMS NA]  INJECTABLE; INTRAVENOUS  30MG/VIAL  
Approval Date     : May 27, 2004 
Exclusivity Data  : -
Patent Data       : 4628098 May 10, 2009 Y     
                    4628098*PED Nov 10, 2009     
                    7396841 Aug 17, 2021  Y U-947  
                    7396841*PED Feb 17, 2022 


Application Number: 021507
Active Ingredient : LANSOPRAZOLE; NAPROXEN 
Proprietary Name  : PREVACID NAPRAPAC 500 (COPACKAGED) [TAKEDA PHARMS]  CAPSULE, DELAYED REL PELLETS, TABLET; ORAL  15MG,N/A;N/A,500MG  
Approval Date     : Nov 14, 2003 
Exclusivity Data  : -
Patent Data       : 4628098 May 10, 2009 Y     
                    4628098*PED Nov 10, 2009     
                    5045321 Sep 3, 2008  Y   
                    5045321*PED Mar 3, 2009     
                    5093132 Sep 3, 2008  Y   
                    5093132*PED Mar 3, 2009     
                    5433959 Sep 3, 2008  Y   
                    5433959*PED Mar 3, 2009 


Application Number: 050757
Active Ingredient : AMOXICILLIN; CLARITHROMYCIN;LANSOPRAZOLE
Proprietary Name  : PREVPAC [TAKEDA PHARMS NA]  CAPSULE, TABLET, CAPSULE, DELAYED REL PELLETS; ORAL  500MG,N/A,N/A;N/A,500MG,N/A;N/A,N/A,30MG  
Approval Date     : Dec 2, 1997 
Exclusivity Data  : -
Patent Data       : 4628098 May 10, 2009 Y     
                    4628098*PED Nov 10, 2009     
                    5013743 Feb 12, 2010   U-452  
                    5013743*PED Aug 12, 2010     
                    5045321 Sep 3, 2008  Y   
                    5045321*PED Mar 3, 2009     
                    5093132 Sep 3, 2008  Y   
                    5093132*PED Mar 3, 2009     
                    5433959 Sep 3, 2008  Y   
                    5433959*PED Mar 3, 2009 







●EU承認



●EMEA - Human Medcines
●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目]
該当なし














●武田薬品工業株式会社



●医療用医薬品情報

●ニュースリリース
米国における消化性潰瘍治療剤KAPIDEX（TAK-390MR）のプロモーション活動開始について[2009.2.24]
米国における消化性潰瘍治療剤KAPIDEX（TAK-390MR）の販売許可取得について[2009.1.31]
[]




●研究開発パイプライン

■株主・投資家向け情報
★財務ハイライト
★決算データ
2009年3月期決算短信（連結）[pdf,52p] - データブック[pdf,38p] - 決算説明資料[pdf,20p]
2008年3月期決算短信（連結）[pdf,56p] - データブック[pdf,37p] - 決算説明資料[pdf,22p]
平成19年3月期決算(連結)決算短信
平成19年3月期　データブック
平成19年3月期決算説明資料

★プレゼンテーション
メリルリンチ・カンファレンス（ 2007年2月6日開催 ）
06-10中期計画説明会[2006.5.11,pdf,22p]
06-10中期計画について～「日本発の世界的製薬企業」の創生～[2006.5.11]

★有価証券報告書
第130期 有価証券報告書（2006年4月1日～2007年3月31日）

★アニュアルレポート
アニュアルレポート2006

★事業活動報告

●金融庁電子開示システム（EDINET) - 有価証券報告書(EDINETコード：266002)





治験薬記号(一般名)
 および剤型 		予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名		開発段階その他


国内海外 (地域) 


TAK-390MR/KAPIDEX(R)　カプセル(dexiansoprazole)[武田薬品工業]びらん性・非びらん性食道炎
（プロトンポンプ阻害薬）		第Ⅱ相米国発売2009.2.23
米国承認2009.1.30
米国審査終了延期081020
米国申請2007.12		自社開発、自社品


　【メモ】当社が創製し､現在､世界約100ケ国で販売されているランソプラゾールの光学異性体を、当社独自の製剤技術により有効血中濃度を持続させた1日1回経口投与の薬剤。本剤にはプロトンポンプ阻害剤（PPI）では初めてとなる当社独自のデュアル・ディレイド・リリース（Dual Delayed ReleaseTM）技術が使用されており、酸分泌抑制効果を長時間持続させるために、薬剤が二段階で放出される設計になっている。プレバシドの後継品として米国市場への投入を急いでいる製品。
本薬の第１相臨床試験の成績に基づき､ＴＡＰ社が､米国食品医薬品局(ＦＤＡ)と開発計画について協議した結果､ランソプラゾールでの臨床使用実績をふまえ､第Ⅱ相試験を実施することなく、第Ⅲ相試験を開始することで合意を得た.








●Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. 



●Products
KAPIDEX(dexlansoprazole) Prescribing Information


●Newsroom
KAPIDEX(TM) (dexlansoprazole) delayed release capsules Now Available for the Treatment of GERD [2009.2.23]
FDA Approves KAPIDEX(TM) (dexlansoprazole) delayed release capsules for the Treatment of GERD [2009.1.30]





●


























[1249-50]内視鏡誘導高周波（RF）エネルギー照射装置Stretta（Curon Medical）




[1249-50]●製品 内視鏡誘導高周波（RF）エネルギー照射装置Stretta（Curon Medical）




　日本語版註）Stretta（Curon Medical）

　【別名】　【開発元】　 [DBR_ID]

　【化学名】

　【承認】FDA申請=、FDA承認= ;　【製剤】　【適応】　【用法用量】　【作用】　【特徴】　【製品情報】　【添付文書】　【提携】　【EU】　【日本】[]　【製剤～日本】　【適応～日本】　【用法用量～日本】　【製品情報～日本】　【添付文書～日本】　【その他】












【日本語版コメント】

「患者調査2005」によると、Ｋ21胃食道逆流症19.7万人(2002年13.1万人/1999年6.9万人;急増したのは病名の認知のせいだろう)　因みに99%は食道炎を伴う。予想外に多い。　治療方法としてはプロトンポンプ阻害剤[PPI]やH2受容体拮抗剤などの薬物療法と、外科手術がある。　薬物療法の有効率はPPI 80%, H2B 50%とされるが半永久的に内服し続けなければならない。

樋口和秀(大阪市大)によると、「そこで，考え出されてきたのが，内視鏡をつかったEndoluminal Techniqueで逆流性食道炎を治療しようとする試みであり，欧米を中心として盛んに行われつつある．方法としては，縫合法，焼灼法，局注法の三種類があり，本邦においては，縫合法，焼灼法が導入されている。　手術に比較して低侵襲であること，再治療が可能であることをモットーとし，臨床応用され，約50～70％ の患者は薬物治療から離脱できており，画期的なことである。」　GERDへの内視鏡的手技は「欧米を中心にすでに1 万例以上に実施,普及しつつある。　下部食道括約帯(LES)近傍の縫合法はEndoCinch(Bard 社),full thicknessplication(Plicator,NDO Surgical 社),焼灼法はradiofrequency(Stretta, Curon Medical 社), 局注法としてEnteryx(BostonScientific 社),Gatekeeper(Medtronic 社)などがある」(竹下公矢)

　今回採り上げたのは、焼灼法によるStretta法(Curon Medical社)。　米国では2000年に承認されているが、日本では、岡崎博俊[大阪市立大学医学部　消化器器官制御内科学]が第77回日本消化器内視鏡学会近畿地方会(2006年9月23日)でStrettaの本邦初の試みとして４例の良好な成績を報告している。全例とも約1ヵ月後の自覚症状は著明に改善とのことは朗報だ。

　→詳細は参考資料●MLリソース：胃食道逆流症（GERD)治療薬に纏めた。


＜日本語版コメント要約＞

・胃食道逆流症（GERD）の新規治療法Stretta 法を取り上げた。

・本法は内視鏡を用いて下食道括約筋に高周波（RF）エネルギーを照射するもので、外科的処置よりも侵襲性が低い。

・裂孔ヘルニアや食道炎のある患者など、治療の難しい患者における評価は行われていない。

・本法とプロトンポンプ阻害薬、H2-拮抗薬、その他の外科的処置や内視鏡的処置を比較した試験はない。









●承認データ：FDA



●FDA > CDRH > 510(k) Premarket Notification Database Search


510(k) Premarket Notification Database





Device Classification Nameelectrosurgical, cutting & coagulation & accessories


510(k) NumberK000245


Regulation Number878.4400


Device NameCSM STRETTA SYSTEM


ApplicantCONWAY STUART MEDICAL, INC.
555 thirteenth st. n.w.
washington, DC 20004 1109


Contactjonathan s kahan


Classification Product CodeGEI


Date Received01/27/2000


Decision Date 04/18/2000


Decisionsubstantially equivalent (SE)


Classification Advisory CommitteeGeneral & Plastic Surgery


Review Advisory CommitteeGeneral & Plastic Surgery


Statement/Summary/Purged StatusSummary/purged 510(k)


summarysummary


TypeTraditional

Reviewed by Third PartyNo


Expedited Review No



Database Updated 2/21/2007 
★Conway Stuart Medical, Inc. Changes Name, Becomes Curon Medical, Inc[2000.3.14]




●CDRH Consumer Information - Gastroesophageal Reflux Disease



On March 20, 2000, FDA cleared C.R. Bard’s Endoscopic Suturing System 
(FDA #K994290) to treat chronic, severe 
heartburn, a chronic digestive condition in which the stomach acid backs 
up into the esophagus and causes severe heartburn.

The endoscopic suturing procedure involves inserting a thin, flexible 
endoscopic tube down the patient’s throat. The end of the scope holds 
a tiny device, much like a miniature sewing machine, which places stitches 
in two different locations near the lower esophageal sphincter, a valve 
near the gastroesophageal junction. The suturing material is tied to effectively 
tighten the valve and prevent stomach contents from flowing back up into 
the esophagus. The procedure requires no incisions and usually no general 
anesthesia. It is performed on an outpatient basis and patients can generally 
return to work the next day.

On April 18, 2000, FDA cleared Curon Medical, Inc.’s CSM Stretta 
System (FDA #K000245). This system 
is for use in the electrosurgical coagulation of tissue and intended for 
use specifically in the treatment of GERD.

The Stretta Procedure was developed as an alternative treatment for patients 
with GERD, whose current options are lifetime drug therapy or surgery. 
The procedure takes less than an hour and is performed under conscious 
sedation on an outpatient basis. Patients go home after a few hours and 
return to normal activity the following day.

There is no long term data, more than six months, regarding how long 
the benefits of these interventions (decreased GERD symptoms, etc.) will 
last post-procedure. For further information on these devices, please 
contact the manufacturers at:

Curon Medical, Inc.
735 Palomar Avenue
Sunnyvale, CA 94085 408-733-9910
C.R. Bard, Inc.
129 Concord Rd., Bldg. 3
Billerica, MA 01821-7031

Updated 6/13/2000
















●Hi-Tech Hope for Heartburn Sufferers


 from FDA Updates--July-August 2000 FDA Consumer

	The burning, bubbling, boiling sensation can last for minutes, hours, even days. It's often worse after eating. You can feel it, the sensation of stomach acid eating away at the esophagus. Heartburn. The American College of Gastroenterology estimates that more than 60 million Americans suffer heartburn at least once a month, and that more than 15 million Americans have the symptoms every day. If the heartburn is severe, or if it happens at least twice a week, you may have Gastroesophageal Reflux Disease, or GERD, a serious disorder that can lead to esophageal cancer.


	Scientists believe GERD develops when the muscular valve at the lower end of the esophagus, where it connects to the stomach, malfunctions. The muscle relaxes too often and too easily, allowing stomach acid to flow up into the esophagus. Typically, GERD is treated with behavior modifications such as weight loss and dietary changes, antacids and other medications, and surgery.


	But now, sufferers have available an entirely new approach. In April the Food and Drug Administration cleared for marketing two new medical devices that promise to control many of the symptoms related to gastric reflux. The devices, the Stretta System by Conway Stuart (now called "Curon") and the Bard Endoscopic Suturing System (BESS), provide potential alternatives to drugs and more invasive surgery for GERD by fixing the loosened muscle valve. Both use an endoscope, a tube with a built-in camera, inserted through the throat to provide the specific therapy to the area that joins the esophagus to the stomach. The two devices tighten the valve in different ways.


	The Stretta System uses a radio frequency energy generator to heat the tissue, shrinking the valve opening. The manufacturer, Curon, markets similar devices for tissue coagulation to treat snoring.


	The BESS places small sutures, or "stitches," in the soft tissues of the esophagus and stomach. This tightens the valve, preventing stomach contents from flowing up into the esophagus.


	Both procedures can be performed on an outpatient basis because they require no incisions and usually no general anesthesia. It's not known how long the benefits of treatment will last with either device, says Brian E. Harvey, M.D., the senior medical officer in FDA's Center for Devices and Radiological Health who reviewed the two device applications. Patients may need to be retreated if the acid reflux symptoms return.


	The Bard Endoscopic Suturing System is manufactured by C.R. Bard, Inc., of Murray Hill, N.J. The SDM Stretta System is manufactured by Curon Medical, Inc., of Sunnyvale, Calif.








●Curon Medical, Inc



 -http://www.curonmedical.com/

735 Palomar Avenue Sunnyvale, California 94086 U.S.A
1997.5  Conway-Stuart Medical Incとして設立(Delaware州)
2000.3  Curon Medical, Incに社名変更。

●Stretta System
 - 当社第１号製品
2000.4 FDA承認、米国発売2000.5



●

●
10-K Annual Filing[2006.3.30]



●

●

●





●関連データ



●市場調査報告書：胃腸内視鏡装置：米国

●文献
胃食道逆流症の最新の診断
日本消化器病学会雑誌 Vol. 102 (2005) , No. 12 pp.1493-1502 

胃食道逆流症の内視鏡的治療
日本消化器病学会雑誌 Vol. 102 (2005) , No. 12 pp.1503-1511 ;小澤 壯治(慶應義塾大学医学部外科)
要旨：  胃食道逆流症の内視鏡的治療には現在6種類の方法が発表され，3つのカテゴリーに分類できる．第一のカ
テゴリーは噴門部に雛壁を形成する方法でEndoCinch法（ELGP法），Full Thickness Plicator法，Endoscopic Sutu
ring Device（ESD）法が，第二のカテゴリーはLES領域の筋層を変性させる方法でStretta法が，第三のカテゴリー
はLES領域に異物を挿入する方法でEnteryx法とGatekeeper法がある．治療成績については，症状と酸逆流の改善は
ほぼすべての方法で認められるが，食道内圧所見まで改善しているのは第三のカテゴリーである．PPI中止率は70％
前後の成績が多い．今後は耐久性に関する長期的な観察と，重篤な合併症の防止対策が必要である．

逆流性食道炎の内視鏡治療手技
外科 67巻13号 (2005) p.1700-1705 ; 竹下公矢
胃食道逆流症(GERD)に対して,酸分泌抑制薬を中心の薬物療法,腹腔鏡下の逆流防止手術以外の治療法として,なんら
かの内視鏡的手技により逆流現象を緩和することを目的に,欧米を中心にすでに1 万例以上に実施,普及しつつある
経口的内視鏡治療につき紹介した.下部食道括約帯(LES)近傍の縫合法はEndoCinch(Bard 社),full thicknessplicat
ion(Plicator,NDO Surgical 社),焼灼法はradiofrequency(Stretta, Curon Medical 社), 局注法としてEnteryx(Bo
stonScientific 社),Gatekeeper(Medtronic 社)などがある.これらの実施状況については,現在までEndoCinch,Stre
tta,Enteryx の3 法が多数を占めていると思われる.問題点として,内服治療の離脱率は初期には良好であるが,術後
2 年を経過した後はその率が低下することである.今後さらに手技の改善が得られ,臨床的に普及することに期待したい.

GERD（逆流性食道炎）に対する内視鏡的治療
Gastroenterological Endoscopy Vol.48　No.12（2006）- 2763頁; 樋口和秀(大阪市立大学大学院 消化器器官制御内科学・内視鏡センター)
逆流性食道炎の治療のFirst choiceは，薬物治療であるが，半永久的に内服し続けなければならない．そこで，考
え出されてきたのが，内視鏡をつかったEndoluminal Techniqueで逆流性食道炎を治療しようとする試みであり，欧
米を中心として盛んに行われつつある．方法としては，縫合法，焼灼法，局注法の三種類があり，本邦においては，
縫合法，焼灼法が導入されている．手術に比較して低侵襲であること，再治療が可能であることをモットーとし，
臨床応用され，約50～70％ の患者は薬物治療から離脱できており，画期的なことである．今後は，長期予後が課題
とされており，さらなる工夫が必要と考えられる．

GERDに対する新しい内視鏡治療ーラジオ波焼灼術（Stretta）の本邦初の試み
岡崎博俊[大阪市立大学医学部　消化器器官制御内科学]
第77回　日本消化器内視鏡学会　近畿地方会(2006年9月23日)
【目的】GERDに対する内視鏡治療であるStretta procedureも欧米において良好な成績が報告されている。今回4症
例経験したので検討する。【症例】症例1は50歳、男性。3ヶ月前より胸焼け出現。pHモニタリング検査においてFra
ction Time pH＜4.0が3.6％と酸逆流は認めなかったが、PPIでは症状が消失しないためStretta procedureをおこな
った。症例2は62歳、男性。8年前にGERDと診断され、PPIを内服していた。Fraction Time pH＜4.0は42.5%であった。
薬剤の離脱目的に治療した。症例3は76歳、女性。胸焼けに対してPPI内服するも症状消失しないため治療した。Fra
ction Time pH＜4.0は30.1%であった。症例4は76歳、男性。約1年前より胸焼け出現。Fraction Time pH＜4.0は4.6
%であった。【成績】全例において、約1ヵ月後の自覚症状は著明に改善していた。【結論】経過観察期間が1ヶ月で
はあるが、Stretta procedureは全例に有効であるとともに、重篤な合併症は認めなかった。今後、自覚症状だけで
なく24時間pHモニタリング検査も行いその有効性について報告する。


























[1206]●製品 omeprazole immediate-release (Zegerid [Santarus])




　日本語版註）omeprazole immediate-release (Zegerid [Santarus])

　【別名】　【開発元】Santarus, Inc.　 [DBR_ID]

　【化学名】5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole, a racemic mixture of two enantiomers

　【承認】FDA申請=2003.8.14、FDA承認=Jun 15, 2004[20MG]  ;　【承認～40mg】FDA申請=2004.2.25、FDA承認=Dec 21, 2004[40MG]  ;　【製剤】powder for oral suspension,supplied in unit dose packets as an immediate-release formulation. Each packet contains 40 or 20 mg of omeprazole and the following excipients: sodium bicarbonate, xylitol,sucrose, sucralose, xanthan gum, and flavorings.　【適応】1)十二指腸潰瘍の短期治療　2)胃潰瘍　3)Gastroesophageal Reflux Disease (GERD)(a]Symptomatic GERD b]びらん性食道炎Erosive Esophagitis)　【用法用量】1)十二指腸潰瘍の短期治療…１日１回20mgを４週間。一部追加４週間。　2)胃潰瘍…１日１回40mgを４～８週間。　3)Gastroesophageal Reflux Disease (GERD)(a]Symptomatic GERD)…１日１回20mgを４週間以内。　 b]びらん性食道炎Erosive Esophagitis…１日１回20mgを４～８週間。その後維持量として１日20mg　【作用】　【特徴】the First and only Immediate- Release oral PPI　【製品情報】www.zegerid.com　【添付文書】Zegerid-PI　【EU】　【日本】未開発　【その他】













【日本語版コメント】


　→詳細は参考資料●MLリソース：胃食道逆流症（GERD)治療薬に纏めた。










●承認データ：FDA



●2004.5.1 以降　Drugs@FDA

Drug Name(s)        =Zegerid Rx
FDA Application No. =NDA # 021636[20MG] /NDA # 021706[40MG]
Active Ingredient(s)=OMEPRAZOLE
Company             =SANTARUS
Dosage Form/Route   =FOR SUSPENSION; ORAL    20MG,40MG/PACKET  
Strength            =
 - Approval Date=[20MG]Jun 15, 2004 	:Label[添付文書]|Letter[承認書]|
 - Approval Date=[40MG]Dec 21, 2004 	:Label[添付文書]|Letter[承認書]|




●Electronic Orange Book



Application Number: 021636 Rx
Active Ingredient : OMEPRAZOLE
Proprietary Name  : ZEGERID [SANTARUS]  FOR SUSPENSION; ORAL    20MG/PACKET  
Approval Date     : Jun 15, 2004 
Exclusivity Data  : -
Patent Data       : 5840737   JUL 16,2016          U-588  
                    6489346   JUL 16,2016    Y    Y    U-588  
                    6645988   JUL 16,2016    Y    Y     
                    6699885   JUL 16,2016          U-588  
                    6780882   JUL 16,2016    Y    Y  

Application Number: 021706 Rx
Active Ingredient : OMEPRAZOLE
Proprietary Name  : ZEGERID [SANTARUS]  FOR SUSPENSION; ORAL    40MG/PACKET  
Approval Date     : Dec 21, 2004 
Exclusivity Data  : -
Patent Data       : 5840737   JUL 16,2016    Y       U-624  
                    5840737   JUL 16,2016    Y       U-623  
                    6489346   JUL 16,2016    Y    Y    U-624  
                    6489346   JUL 16,2016    Y    Y    U-623  
                    6645988   JUL 16,2016    Y    Y     
                    6699885   JUL 16,2016          U-623  
                    6699885   JUL 16,2016          U-624  
                    6780882   JUL 16,2016    Y    Y 

















●Santarus, Inc.



 - http://www.santarus.com/; NASDAQ "SNTS"
10590 West Ocean Air Drive,Suite 200,San Diego, CA 92130

●PRODUCTS
http://www.zegerid.com/(omeprazole/sodium bicarbonate)


■Investor Relations

●News

●Annual Reports
2005 Annual Report


●SEC Filings
10-K Annual Filings[03/07/06] - [pdf]



























[1083,1129]●製品 pantoprazole sodium (Protonix [Wyeth-Ayerst])





PANTOPRAZOLE IV (PROTONIX IV)


An IV formulation of pantoprazole sodium (Protonix IV － Wyeth-Ayerst), a benzimidazole proton pump inhibitor (PPI), has been approved by the FDA for short-term treatment of Zollinger-Ellison Syndrome (ZES) and gastroesophageal reflux disease (GERD) in patients who cannot take oral drugs. Pantoprazole is the first PPI to be approved for IV use in the US.


CONCLUSION ━Pantoprazole IV, the first IV proton pump inhibitor (PPI) to become available in the US, is safe and effective in patients unable to take an oral PPI for short-term treatment of gastroesophageal reflux disease (GERD) and Zollinger-Ellison Syndrome (ZES).

It is also being used, although not yet approved by the FDA, for treatment of upper gastrointestinal bleeding and for stress ulcer prophylaxis in intensive care units.


静注パントプラゾール（PROTONIX IV）


　ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害薬（proton pump inhibitor; PPI）パントプラゾール・ナトリウムの静注製剤（Protonix IV － Wyeth-Ayerst）が、ゾリンジャー・エリソン症候群（Zollinger-Ellison Syndrome; ZES）および 胃食道逆流症（gastroesophageal reflux disease; GERD）で経口薬を服用することができない患者に対する短期治療薬としてFDAに承認された。　パントプラゾールは米国で静注薬として承認された最初のPPI。






　日本語版註1129）パントプラゾール pantoprazole sodium (PROTONIX(R) I.V.[Wyeth])

　【別名】ＤＺ－２３５２ａ,B-8610-23[AS SODIUM];BY 1023;DZ-2352A[AS SODIUM];EUPANTOL;INIPOMP;PANTOLOC;PANTOPRAZOL;PANTOZOL;PANTOLOC[;BYK-GULDEN];PANTOPRAZOLE[USAN];PROTIUM TABLETS;RIFUN;RIFUN[;SCHWARZ PHARM-WG];SKF 96022;SKF 96022Z[AS SODIUM]　【開発元】Altana Pharma AG[旧Byk-Gulden AG]　[DBR_ID]32676

　【化学名】sodium 5-(difluoromethoxy)-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl] sulfinyl]-1H-benzimidazole sesquihydrate
　【承認】FDA申請=、FDA承認=2001.3.22[GERD短期];2001.10.19[ZES] ;【製剤】vials-40mg;1日1回　【適応】(1)Treatment of Gastroesophageal Reflux Disease Associated With a History of Erosive Esophagitis (2)Pathological Hypersecretion Associated with Zollinger-Ellison Syndrome 　【製品情報】　【添付文書】http://www.wyeth.com/products/wpp_products/protonix_pi.asp　【EU】独1994　【日本】未開発　【その他】





　日本語版註1129）パントプラゾール pantoprazole sodium (PROTONIX(R) Delayed Tablets[Wyeth])

　【承認】FDA申請=、FDA承認=2000.2.2[短期GERD];2002.4.19[長期GERD,ZES] , 発売=May-2000;【製剤】Tablets-40mg;1日1回,ZES 2回　【適応】(1)Short-term Treatment of Erosive Esophagitis Associated with Gastroesophageal Reflux Disease(GERD) (2)Maintenance of Healing of Erosive Esophagitis (3)Pathological Hypersecretory Conditions including Zollinger-Ellison Syndrome 　【製品情報】　【添付文書】http://www.wyeth.com/products/wpp_products/protonix_pi.asp　【日本】未開発　【その他】







【日本語版コメント】

　PPIは、適応としては主に消化性潰瘍とGERD。　特に最近米国を中心にGERDが注目されている。　PPI製剤の2001年度世界市場は、1.5兆円という巨額なものだが、日本では、学術的評価にもかかわらず何故か人気がなくて、400億円強程度。
　今回採りあげたpantoprazoleは市場第３位の製品で、初めての静注剤。









　日本語版註1083）パントプラゾール pantoprazole sodium (Protonix [Wyeth-Ayerst])

　;【別名】ＤＺ－２３５２ａ,B-8610-23[AS SODIUM];BY 1023;DZ-2352A[AS SODIUM];EUPANTOL;INIPOMP;PANTOLOC;PANTOPRAZOL;PANTOZOL;PANTOLOC[;BYK-GULDEN];PANTOPRAZOLE[USAN];PROTIUM TABLETS;RIFUN;RIFUN[;SCHWARZ PHARM-WG];SKF 96022;SKF 96022Z[AS SODIUM]　	[DBR_ID]32676 ;【化学名】sodium 5-(difluoromethoxy)-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl] sulfinyl]-1H-benzimidazole sesquihydrate

　【承認】FDA申請=、FDA承認=02-Feb-2000, 発売=May-2000 ;日本では第一P2,独ピックグルデン社より【適応】For short-term treatment (up to 8 weeks) in the healing and symptomatic relief of erosive esophagitis　【製品情報】FDA Consumer Drug Information: ProtonixR|■American Home Products - Key Events

　【添付文書】2/7/00　【他】US Patent No. 4,758,579; under license from Byk Gulden Pharmaceuticals, D78467 Konstanz, Germany

●[98世界売上Zurcal/Pantoloc(Nycomed)]￡8.4m+99.1%=20億円

　肝のチトクロームＰ４５０依存型酵素の阻害作用が弱く、オメプラゾールと異なり、ジアゼパムのような他剤との相互作用がより少ないことが報告されている。海外ではすでに８カ国で承認されており、オーストラリア、南アフリカでは抗菌薬二剤との併用でＨＰ感染症を適応として承認されている。





【日本語版コメント】

　GERDの適応では、米国初の静注PPI。

　抗潰瘍剤については→1066号参照のこと。









●承認データ：FDA



	
情報ソース●Drug Approvals for February 2000

Original Application #: 020987
Approval Date: 02-FEB-00
Trade Name: PROTONIX
Chemical Type: 1
Therapeutic Potential: S
Dosage Form: TABLET
Applicant: WYETH AYERST LABORATORIES INC
Active Ingredient(s): PANTOPRAZOLE SODIUM
OTC/RX Status: RX
Indication(s): For short-term treatment (up to 8 weeks) in the healing and symptomatic relief of erosive esophagitis

	
情報ソース●Drug Approvals for July 1999
Original Application #: 020988
Approvable Date: 20-JUL-99
Trade Name: PROTONIX
Dosage Form: INJECTABLE
Applicant: WYETH AYERST LABORATORIES INC
Active Ingredient(s): PANTOPRAZOLE SODIUM SESQUIHYDRATE
OTC/RX Status: RX

	
情報ソース●Drug Approvals for June 1999
Original Application #: 020987
Approvable Date: 30-JUN-99
Trade Name: PROTONIX
Dosage Form: TABLET, DELAYED RELEASE
Applicant: WYETH AYERST LABORATORIES INC
Active Ingredient(s): PANTOPRAZOLE SODIUM
OTC/RX Status: RX


	
情報ソース●Drug Approvals P
Protonix I. V. (pantoprazole sodium) Injection, Rx [Wyeth-Ayerst Laboratories]
Application #=NDA 20-988/S3
Approval Date=10/18/01
Letter Posted=11/6/01
Label Posted =11/6/01
Review Posted=

Protonix I. V. (pantoprazole sodium) Injection, Rx [Wyeth-Ayerst Laboratories]
Application #=NDA 20-988
Approval Date=3/22/01
Letter Posted=4/4/02
Label Posted =4/4/02
Review Posted=4/4/02
  Protonix Indication: Short-term treatment (7 to 10 days) of gastroesophageal reflux disease GERD).

Protonix (pantoprazole sodium) Delayed-Release Tablets, 20 & 40 mg, Rx [Wyeth-Ayerst Laboratories]
Application #=NDA 20-987S7
Approval Date=4/19/02
Letter Posted=5/2/02
Label Posted =4/22/02
Review Posted=

Protonix (pantoprazole sodium) Delayed-Release Tablets, 40 mg, Rx [Wyeth-Ayerst Laboratories]
Application #=NDA 20-987S1 & S2
Approval Date=6/12/01
Letter Posted=11/6/01
Label Posted =
Review Posted=
  Protonix Indication: Maintenance of Healing of Erosive Esophagitis and control
  of daytime and nighttime heartburn symptoms in gastroesophageal reflux disease (GERD).

Protonix (pantoprazole sodium) Delayed-Release Tablets [Wyeth-Ayerst Laboratories]
Application #=NDA 20-987
Approval Date=2/2/00
Letter Posted=2/3/00
Label Posted =2/7/00
Review Posted=6/18/01
  Protonix Indication: Short-term treatment of erosive esophagitis associated wi
  th gastroesophageal reflux disease GERD).



●FDA Consumer Information : Protonix(R)



Brand Name: Protonix
Active Ingredient:   pantoprazole
Strength(s):  40 mg
Dosage Form(s):   Delayed-release tablet
Company Name:    Wyeth-Ayerst Laboratories
Availability:         Prescription only
*Date Approved by FDA:   February 2, 2000
*Approval by FDA does not mean that the drug is available for consumers at this time.
--------------------------------------------------------------------------------



★What is Protonix used for?

 Protonix is used for the short-term (up to 8 weeks) healing of a gradual breakdown (erosion) or sore (ulceration) in the esophagus which may be caused by the backward flow of gastric acid from the stomach into the esophagus (gastroesophageal reflux disease or GERD). For people who have not healed after 8 weeks of treatment, an additional 8 week course of Protonix may be considered.

General Information about Protonix:



Protonix does not work for everyone. Improvement in your symptoms does not prevent you from having other stomach-related medical conditions.



★How should I take Protonix?



Swallow Protonix delayed-release whole. Do not split, crush, or chew Protonix tablets. They are specially formulated to release slowly in your body.

You can take Protonix with or without food.

Antacids do not affect the amount of Protonix that is absorbed.



★What should I avoid while taking Protonix?



Because Protonix lowers the level of acid in your stomach, Protonix may interfere with the absorption of drugs such as ketoconazole, ampicillin, and iron salts.

Tell your health care provider if you are trying to become pregnant, are already pregnant, or are breast-feeding.



★What are some possible side effects of Protonix?

 (This is NOT a complete list of side effects reported with Protonix. Your health care provider can discuss with you a more complete list of side effects.)



Protonix is generally well tolerated. The most common side effect is headache. Your health care provider can discuss with you a complete list of possible side effects.



For more detailed information about Protonix, ask your health care provider.

Link to the Protonix Label

Posted 4/21/00














■Wyeth




 American Home Productsは、2002年Wyethに改名。


●Protonix(R) (pantoprazole sodium)



Wyeth:All products(A-Z)
Protonix(R) (pantoprazole sodium)
      Product Information      Prescribing Information


ProtonixR (pantoprazole sodium) 

is a proton pump inhibitor licensed from Byk Gulden for the U.S. market to treat erosive esophagitis. The I.V. form is also approved to treat Zollinger-Ellison syndrome. Additional efforts are under way to extend the indications for the product.


●ProtonixR (PANTOPRAZOLE SODIUM) Delayed-Release Tablets Approved for Long-Term Treatment of Zollinger-Ellison Syndrome[2002.5.3]

First and Only PPI with IV and Oral Formulations Approved to Treat This Serious Acid-Related Disease


Madison, N.J., May 3, 2002 - Wyeth (NYSE: WYE) announced that PROTONIXR  (pantoprazole sodium) Delayed-Release Tablets were approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) for the long-term treatment of pathological hypersecretory conditions, including Zollinger-Ellison Syndrome, on April 19, 2002.  PROTONIXR is the first and only proton pump inhibitor (PPI) with both oral and intravenous (IV) formulations approved in the U.S. for the treatment of this chronic and potentially fatal disease.  PROTONIXR I.V. was approved for treatment of this condition on October 19, 2001. PROTONIXR is marketed in the U.S. by Wyeth Pharmaceuticals.


"Zollinger-Ellison Syndrome is a painful and potentially deadly disease," says Victoria Kusiak, M.D., Vice President and Medical Director for Wyeth Pharmaceuticals North America.  "Both PROTONIXR I.V. and tablets are now approved for this condition.  Patients can now use the tablets for their long-term treatment and can be treated with the I.V. formulation for up to six days when appropriate."


About Zollinger-Ellison Syndrome

Zollinger-Ellison Syndrome is a rare disease typically affecting people between the ages of 30 and 50.  It is caused by a neuroendocrine tumor called a gastrinoma that is usually located in the pancreas or the duodenum, a portion of the small intestine.  As a result of the tumor, there are high circulating levels of the hormone gastrin, which result in the stimulation of the parietal cell to produce excessive levels of gastric acid secretion.  Zollinger-Ellison patients often suffer from severe ulceration of the upper gastrointestinal tract.  Symptoms of Zollinger-Ellison Syndrome include burning pain in the abdomen, diarrhea, nausea, fatigue, and weight loss.  With this disease, acid levels are not controlled easily by standard treatment and may lead to serious complications.


About the Clinical Trial

The FDA approved PROTONIXR Delayed-Release Tablets for this indication based primarily on a multicenter, phase III study of 35 patients who had either Zollinger-Ellison Syndrome (26 patients) or other hypersecretory conditions (9 patients).  Results showed that acid output was controlled for most patients for up to six months, regardless of disease progression.  At six months, 94 percent of patients had responded to treatment. Adverse events reported in the trial were consistent with the safety profile of the drug in other populations.

The dosage of PROTONIXR in patients with pathological hypersecretory conditions varies with the individual patient.  The recommended adult starting dose is 40 mg twice daily.  Dosage regimens should be adjusted to individual patient needs and should continue for as long as clinically indicated.  Doses up to 240 mg daily have been administered.  Some patients have been treated continuously with PROTONIXR for more than two years.


About PROTONIXR Delayed-Release Tablets

PROTONIXR is the first and only PPI in the U.S. available in both oral and intravenous formulations.  PROTONIXR Delayed-Release Tablets are indicated for (1) the short-term treatment (up to 8 weeks) in the healing and symptomatic relief of erosive esophagitis associated with gastroesophageal reflux disease (GERD). For those patients who have not healed after 8 weeks, an additional 8-week course of PROTONIXR may be considered; (2) maintenance of healing of erosive esophagitis and reduction in relapse rates of daytime and nighttime heartburn symptoms in patients with GERD. Controlled studies did not extend beyond 12 months; and now (3), the long-term treatment of pathological hypersecretory conditions, including Zollinger-Ellison Syndrome.


There are no known clinically relevant drug interactions with PROTONIXR.  (Please see Clinical Pharmacology and Precautions Sections of full Prescribing Information). The most frequently reported adverse events with PROTONIXR Delayed-Release Tablets are headache and diarrhea. Symptomatic response to therapy does not preclude the presence of gastric malignancy. PROTONIXR is contraindicated in patients with known hypersensitivity to any component of the formulation.  Please see full Prescribing Information.


About PROTONIXR I.V.

The FDA first approved PROTONIXR I.V. in March 2001 for the short-term treatment (seven to 10 days) of patients having GERD with a history of erosive esophagitis, as an alternative to oral therapy in patients who are unable to continue taking PROTONIXR Delayed-Release Tablets.  PROTONIXR I.V. received expedited FDA approval for the Zollinger-Ellison Syndrome indication in October 2001. The drug is indicated for the treatment of pathological hypersecretory conditions associated with Zollinger-Ellison Syndrome or other neoplastic conditions.


In clinical trials, the most frequently reported adverse events with PROTONIXR I.V. were injection site reactions (including thrombophlebitis and abscess), headache, diarrhea, nausea, and dyspepsia.  PROTONIXR I.V. is contraindicated in patients with known hypersensitivity to any component of the formulation. Anaphylaxis has been reported. Treatment with PROTONIXR I.V. should be discontinued as soon as the patient is able to be treated with PROTONIXR Delayed-Release Tablets. Please see full Prescribing Information.


Safety and efficacy of PROTONIXR I.V. as an initial treatment of patients having GERD with a history of erosive esophagitis have not been demonstrated.  PROTONIXR I.V. has been used in more than 1.3 million patients worldwide and is approved in 52 countries.  There are no known clinically relevant drug interactions with PROTONIXR I.V.  (Please see Clinical Pharmacology and Precautions Sections of full Prescribing Information.)


Background Information

Proton pump inhibitors are one of the most widely prescribed classes of medications in the United States.  The first proton pump inhibitor was launched in the U.S. in 1989.  Since 1994, pantoprazole delayed-release tablets have been marketed in 92 countries by Byk Gulden, of Konstanz, Germany, the originator of the compound.  To date, pantoprazole delayed-release tablets have been prescribed to more than 60 million patients worldwide.






●PROTONIX I.V. (pantoprazole sodium)添付文書から



PROTONIX I.V. (pantoprazole sodium) for Injection
http://www.fda.gov/cder/foi/label/2001/20988s3lbl.pdf



INDICATIONS AND USAGE

Treatment of Gastroesophageal Reflux Disease Associated With a History of Erosive Esophagitis

PROTONIX I.V. for Injection is indicated for short-term treatment (7 to 10 days) of patients having gastroesophageal reflux disease (GERD) with a history of erosive esophagitis, as an alternative to oral therapy in patients who are unable to continue taking PROTONIX (pantoprazole sodium) Delayed-Release Tablets. Safety and efficacy of PROTONIX I.V. for Injection as an initial treatment of patients having GERD with a history of erosive esophagitis have not been demonstrated.


Pathological Hypersecretion Associated with Zollinger-Ellison Syndrome

PROTONIX I.V. for Injection is indicated for the treatment of pathological hypersecretory conditions associated with Zollinger-Ellison Syndrome or other neoplastic conditions.


★DOSAGE AND ADMINISTRATION

PROTONIX I.V. for Injection admixtures should be administered intravenously through a dedicated line, using the in-line filter provided. The filter must be used to remove the precipitate that may form when the reconstituted drug product is mixed with I.V. solutions. Studies have shown that filtration does not alter the amount of drug that is available for administration. If administration through a Y-site is desirable, the in-line filter must be positioned below the Y-site that is closest to the patient. The intravenous line should be flushed before and after administration of PROTONIX I.V. for Injection with either 5% Dextrose Injection, USP, 0.9% Sodium Chloride Injection, USP, or Lactated Ringer’s Injection, USP. PROTONIX I.V. for Injection should not be simultaneously administered through the same line with other intravenous solutions.


Treatment with PROTONIX I.V. for Injection should be discontinued as soon as the patient is able to resume treatment with PROTONIX Delayed-Release Tablets. Also, data on the safe and effective dosing for conditions other than those described in INDICATIONS AND USAGE, such as life-threatening upper gastrointestinal bleeds, are not available. PROTONIX I.V. 40 mg once daily does not raise gastric pH to levels sufficient to contribute to the treatment of such life-threatening conditions.

Parenteral routes of administration other than intravenous are not recommended.
No dosage adjustment is necessary in patients with renal impairment, hepatic impairment, or for elderly patients. No dosage adjustment is necessary in patients undergoing hemodialysis.


Treatment of Gastroesophageal Reflux Disease Associated With a History of Erosive Esophagitis

The recommended adult dose, as an alternative to continued oral therapy, is 40-mg pantoprazole given once daily by intravenous infusion for 7 to 10 days. Safety and efficacy of PROTONIX I.V. for Injection as a treatment of patients having GERD with a history of erosive esophagitis for more than 10 days have not been demonstrated (see INDICATIONS AND USAGE).

PROTONIX I.V. for Injection should be reconstituted with 10 mL of 0.9% Sodium Chloride Injection, USP, and further diluted (admixed) with 100 mL of 5% Dextrose Injection, USP, 0.9% Sodium Chloride Injection, USP, or Lactated Ringer’s Injection, USP, to a final concentration of approximately 0.4 mg/mL. The reconstituted solution may be stored for up to 2 hours at room temperature prior to further dilution; the admixed solution may be stored for up to 12 hours at room temperature prior to intravenous infusion. Neither the reconstituted solution nor the admixed solution need to be protected from light.

PROTONIX I.V. for Injection admixtures should be administered intravenously over a period of approximately 15 minutes at a rate not greater than 3 mg/min (7 mL/min).


HOW SUPPLIED
PROTONIX I.V. for Injection is supplied as a freeze-dried powder containing 40 mg of pantoprazole per vial.
PROTONIX I.V. for Injection is available as follows:
NDC 0008-0923-03 One carton containing 25 vials of PROTONIX I.V. for Injection
(each vial containing 40-mg pantoprazole) and 25 required in-line filters (1.2 μm pore
size).


Dedicated[ddkitid]
(理想・仕事・目的などに)打ち込んでいる,ひたむきな,専念した(～to)
Filter[<米>fltr,<英>flt]
水こし,ろか器(写真の)フィルター,露光板
(水などを)こす,ろかする;しみでる,もれる

2002.4.26 新医薬品が薬価収載
レミケード点滴静注用１００
中等度から重度の活動期にある患者：体重１ｋｇ当たり５ｍｇを１回点滴静注する。
外瘻を有する患者：体重１ｋｇ当たり５ｍｇを３回（初回、２週後、６週後）点滴静注する。
  なお、本剤投与時には、１．２ミクロン以下のメンブランフィルターを用いたインラインフィルターを通して投与すること。












●Wyeth: Therapy Area: Gastrointestinal Diseases




       WYETH has a long history of treating gastrointestinal diseases that
        can affect millions of people every day. These diseases include
        gastrointestinal reflux disease (GERD), ulcers, irritable bowel
        syndrome, and many more. Our gastrointestinal product line continues
        to grow with our commitment to improving the quality of health care.


        

  Gastrointestinal Diseases Products        
Gastrointestinal Diseases Health Links


        Protonix
        (pantoprazole sodium), a valuable therapeutic option for the short-term
        treatment of erosive esophagitis associated with GERD, is just
        one example of how our products help people lead healthier lives.
        

        The most frequently reported side effects with Protonix are headache and diarrhea. Relief of your symptoms while on Protonix does not mean that
        stomach cancer is not present. Patients who are allergic to any
        ingredient of Protonix should not take it.
        Protonix can be used for up to 16 weeks.



        
Gastrointestinal Diseases Product List

        

Protonix® (pantoprazole sodium)

Product Information
Prescribing Information
        

        

        

Reglan® (metoclopramide HCl)

Prescribing Information
        

         


        
Gastrointestinal Diseases Health Links

        
The following list of outside health sites is provided to you as a
        resource for additional information.
    

American College of Gastroenterology

American Gastroenterological Association (AGA)

American Journal of Physiology — Gastrointestinal and Liver Physiology

American Society of Gastrointestinal Endoscopy (ASGE)

Gastro-Intestinal Research Foundation of Chicago (GIRF)

International Foundation for Functional Gastrointestinal Disorders (IFFGD)

National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)
        

      








●Pantoprazole Better Than Ranitidine For Preventing Erosive Esophagitis Relapse



PHOENIX, AZ. -- October 21, 1999 -- Oral pantoprazole (ProtonixR), an investigational proton pump inhibitor, prevents relapse of healed erosive esophagitis (EE) more effectively than the popular acid-control drug ranitidine, according to data presented today at the annual meeting of the American College of Gastroenterology.



The year-long study sought to determine how well the two agents prevented relapse and provided symptom relief in patients who had recovered from a bout of EE. The investigators found that treatment with the most powerful dose of pantoprazole (40 mg once a day) prevented relapse in 86 percent of study subjects, compared with 35 percent who received the standard dose of ranitidine (150 mg twice a day). The difference was highly statistically significant.



"Erosive esophagitis is one of the more serious complications of reflux disease," said Thomas Kovacs, MD, CURE/Veterans Administration West Los Angeles Healthcare Center. "Unfortunately, many patients with EE tend to relapse, even when they continue on therapy with H2 receptor antagonists such as ranitidine. Our results suggest that pantoprazole may be significantly more effective than those agents in preventing relapse and thereby reducing the risk of potentially life-threatening outcomes."



Gastroesophageal reflux disease (GERD) is a common condition that affects up to 10 percent of the general population on a daily basis and 40 percent of the adult population on an occasional or intermittent basis. The major symptom of GERD is heartburn, a burning pain behind the breastbone caused by gastric acid reflux into the esophagus. The disease often is chronic and relapsing, requiring long-term therapy. Symptoms vary widely in presentation and intensity among patients and include acid regurgitation, dysphagia (difficulty swallowing or a feeling of food sticking in the throat or chest), or water brash (a sudden filling of the mouth with salty or sour saliva). Damage of the esophagus caused by untreated GERD could lead to EE, which can be a precursor of serious esophageal disease, including cancer.



Pantoprazole is an investigational new drug currently being reviewed, in both oral and intravenous (IV) formulations, by the U.S. Food and Drug Administration for the treatment of EE and gastroesophageal reflux disease (GERD). If approved, it will be the first of the popular proton pump inhibitors approved for IV administration.























[1347]●製品 ナプロキセン/エスオメプラゾール合剤naproxen and esomeprazole magnesium(Vimovo - AstraZeneca)




　日本語版註）ナプロキセン/エスオメプラゾール合剤naproxen and esomeprazole magnesium(Vimovo - AstraZeneca)

　【別名】PN400　【開発元】POZEN Inc/AstraZeneca　 [DBR_ID]x

　【承認】FDA申請=2009.6.30、FDA承認=2010.4.30 ;　【製剤】Delayed release tablets: 375 mg/20 mg or 500 mg/20 mg of naproxen and esomeprazole magnesium　【適応】Relief of signs and symptoms of osteoarthritis, rheumatoid arthritis, and ankylosing spondylitis and to decrease the risk of developing gastric ulcers in patients at risk of developing NSAID associated gastric ulcers　【用法用量】１錠を１日２回

　【作用】VIMOVO consists of an immediate-release esomeprazole magnesium layer and an enteric-coated naproxen core. As a result, esomeprazole is released first in the stomach, prior to the dissolution of naproxen in the small intestine. The enteric coating prevents naproxen release at pH levels below 5.5.　【特徴】　

【製品情報】www.vimovo.com　【添付文書】VIMOVO-PI

　【提携】2006.8.2にPOZENは米国の開発・販売、AstraZenecaは米国外の開発・販売で共同開発契約締結。　【EU】 VIMOVO (naproxen/ esomeprazole magnesium) [ASTRAZENECA]EU申請2009.10.16 - 承認2010.10.11　

【日本】未開発　【その他】


US Pharmacopeial Commission
AMA: United States Adopted Names
BIAM
 --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順
NLM: MeSH HOme
 ---MeSH Online search




	
★★1347★26/19★10.09.20★074★ナプロキセン/エスオメプラゾール合剤(Vimovo - AstraZeneca)/2p●MLリソース：胃食道逆流症（GERD)治療薬







【日本語版コメント1347～ナプロキセン/エスオメプラゾール合剤(Vimovo - AstraZeneca)】

「患者調査」によると1996年(H8)→1999年(H11)→2002年(H14)→2005年(H17)→2008年(H20)の１3年間で胃潰瘍及び十二指腸潰瘍患者は約116万人→96.8万人→78.4万人→63.0万人→52.2万人に半減、逆に胃食道逆流症患者は4.9万人→6.9万人→13.1万人→19.7万人→20.9万人へと激増した。　GERDの適応症をもつ薬剤は主にH2受容体拮抗薬とPPI。　胃食道逆流症（GERD）診療ガイドライン(2009)が発行され指針が整備統一され、これによるとGERD治療の第一選択はPPIとしている。　しかしGERDの70%が非びらん性胃食道逆流症(NERD)で、NERDの50%がPPIに反応しない。

　→詳細は参考資料●MLリソース：胃食道逆流症（GERD)治療薬に纏めた。


＜日本語版コメント要約＞

・NSAIDのナプロキセンとPPIエスオメプラゾールの配合剤Vimovoが承認された。

・適応症は、変形性関節症、関節リウマチ、強直性脊椎炎の症状軽減と、NSAID関連潰瘍のリスクが高い患者における胃潰瘍発症リスクの低減を適応症。

・本配合剤はNSAIDを長期間連日服用しなければならない患者において、ナプロキセン単剤よりも内視鏡的に検出された胃潰瘍を予防することが示されているが、本剤が出血や他の重篤な潰瘍合併症を予防するかどうかは未確立。









●承認データ：FDA




●FDA Newsroom - FDA Press Releases


●Index to Drug-Specific Information
Vimovo  (esomeprazole magnesium/naproxen)



●2004.5.1 以降　Drugs@FDA

★Drug Name(s)        =VIMOVO  (ESOMEPRAZOLE MAGNESIUM; NAPROXEN) 
FDA Application No. =(NDA) 022511
Active Ingredient(s)=ESOMEPRAZOLE MAGNESIUM; NAPROXEN
Company             =ASTRAZENECA LP
Dosage Form/Route   =TABLET, DELAYED RELEASE; ORAL 
Strength            =EQ 20MG BASE; 500MG /EQ 20MG BASE; 375MG 
 - Approval Date=04/30/2010[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書 TO Pozen]|
　　申請June 30, 2009　　適応for the use of Vimovo (naproxen/esomeprazole magnesium)
Delayed Release Tablets, 375 mg/20 mg and 500 mg/20 mg for relief of signs and symptoms of
osteoarthritis, rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis, and to decrease the risk of
developing gastric ulcers in patients at risk of developing Non-Steroidal Anti-inflammatory Drug
(NSAID) associated gastric ulcers.
Original Approval or Tentative Approval Date April 30, 2010 
Chemical Type 4  New combination
Review Classification S  Standard review drug    




●Electronic Orange Book



Application Number: 22511
Active Ingredient : ESOMEPRAZOLE MAGNESIUM; NAPROXEN
Proprietary Name  : VIMOVO [ASTRAZENECA LP] TABLET, DELAYED RELEASE; ORAL EQ 20MG BASE;500MG/EQ 20MG BASE;375MG
Approval Date     : Apr 30, 2010
Exclusivity Data  : NC  Apr 30, 2013 
Patent Data       : 5714504 Feb 3, 2015  Y U - 1053  
                           5900424 May 4, 2016 Y   U - 1053  
                           6369085 May 25, 2018 Y  Y U - 1053  
                           6875872 May 27, 2014 Y     
                           6926907 Feb 28, 2023  Y U - 1052  
                           7411070 May 25, 2018 Y   U - 1053  
                           7745466 Oct 13, 2018  Y U - 1053 



Appl
No		TE CodeRLDActive
Ingredient		Dosage Form;
Route		StrengthProprietary
 Name		Applicant承認日先発権特許


N021153NoESOMEPRAZOLE MAGNESIUMCAPSULE, DELAYED REL PELLETS; ORALEQ 20MG,40MG BASENEXIUMASTRAZENECAFeb 20, 2001Oct 28, 20092014


N022101NoESOMEPRAZOLE MAGNESIUMFOR SUSPENSION, DELAYED RELEASE; ORALEQ 10MG BASE/PACKETNEXIUMASTRAZENECAFeb 27, 2008Oct 11, 20092014


N021957NoESOMEPRAZOLE MAGNESIUMFOR SUSPENSION, DELAYED RELEASE; ORALEQ 20MG,40MG BASE/PACKETNEXIUMASTRAZENECAOct 20, 2006Oct 28, 20092014


N022511NoESOMEPRAZOLE MAGNESIUM; NAPROXENTABLET, DELAYED RELEASE; ORALEQ 20MG BASE;375MG/EQ 20MG BASE;500MGVIMOVOASTRAZENECA LPApr 30, 2010Apr 30, 20132014


N021689YesESOMEPRAZOLE SODIUMINJECTABLE; INTRAVENOUSEQ 20MG,40MG BASE/VIALNEXIUM IVASTRAZENECAMar 31, 2005-2014




















●POZEN Inc





●Product Candidates
Tremimet(TM)[GSK]片頭痛　発売
PN400(AZN) 　　P3　関節リウマチ
PA32540　　　　P2　アスピリン製剤
PA08140　　　　P1　NSAIDS併用
PA32520/50040　P1準備　癌性疼痛

●Press Releases

POZEN Announces Achievement of $25 Million Milestone For VIMOVO(TM)[2010.11.12]

POZEN Statement on FDA Gastrointestinal Drugs Advisory Committee Meeting[2010.11.5]

Positive Agreement Received For Approval of Vimovo In Europe [2010.10.11]

POZEN Reports Second Quarter Profit; Results Reflect $20 Million Milestone Payment For VIMOVO(TM)[2010.8.3]

POZEN Announces Receipt of $20 Million Milestone Payment from AstraZeneca[2010.5.25]

FDA Approved VIMOVO(TM) for Arthritis Patients At Risk of Developing NSAID-Associated Gastric Ulcers[2010.4.30]

Patients Taking VIMOVO(TM) Showed Decrease in incidence of NSAID Associated Ulcers[2009.10.19]

AstraZeneca Submits Marketing Authorisation Application to European Union for VIMOVO[2009.10.16]

POZEN Announces FDA Acceptance of NDA For VIMOVO(TM)[2009.8.31]

POZEN Submits New Drug Application For VIMOVO(TM) (PN 400)[2009.6.30]

POZEN Receives Decision from AstraZeneca to File PN 400 NDA[2009.5.13]

POZEN Informed by FDA That Endoscopic Gastric Ulcer Incidence Continues to Be an Acceptable Primary Endpoint[2009.1.29]

POZEN/AstraZeneca Announce Start of the PN 400 Phase III Program[2007.9.7]

POZEN and AstraZeneca Announce Global Collaboration to Co-Develop and Commercialize Fixed Dose Combinations of Naproxen and Esomeprazole for the Treatment of Pain[2006.8.2]～POZENは米国の開発・販売、AstraZenecaは米国外の開発・販売




■Investors
●Fact Sheets
VIMOVO(TM) Fact Sheet
Treximet(TM) Fact Sheet
●Annual and Quarterly Reports
2009 Annual Report

●SEC Filings
10-K Annual Filings[2010.3.9] - [pdf] - [doc] - [xls]





●VIMOVO(naproxen and esomeprazole magnesium)


【2009】
Under our PN program, we have completed formulation development and clinical studies for several combinations of a PPI and a NSAID in a single tablet intended to provide effective management of pain and inflammation associated with chronic conditions such as osteoarthritis, and intended to have fewer gastrointestinal complications compared to a NSAID taken alone in patients at risk for developing NSAID associated gastric ulcers. We initially conducted studies with two PN product formulations in this program - PN 100, a combination of the PPI lansoprazole and the NSAID naproxen, and PN 200, a combination of the PPI omeprazole and naproxen, prior to entering into our collaboration with AstraZeneca. Our present development and commercialization efforts under the PN program are covered under our exclusive collaboration agreement with AstraZeneca, which we entered into on August 1, 2006 and which was amended in September 2007 and October 2008. Under our agreement with AstraZeneca, we are co-developing with AstraZeneca, and AstraZeneca will commercialize, proprietary fixed dose combinations of the PPI esomeprazole magnesium with the NSAID naproxen in a single tablet. The initial product to be developed under the agreement, VIMOVO® (formerly PN 400), is being studied for the treatment of the signs and symptoms of osteoarthritis, rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis in patients at risk of developing NSAID-associated gastric ulcers. On March 2, 2007, we filed an IND with the FDA for VIMOVO and in April 2007, the first Phase 1 study was initiated.


           In discussions with the FDA during 2005 regarding our development plans for studies to pursue FDA approval of PN 100 and PN 200, the FDA agreed that by including naproxen as the NSAID within the PN formulation, we could expect that all indications for chronic use of naproxen in adults would accrue to the PN product, if clinical trials successfully demonstrated improved safety (lower incidence of gastric ulcers) of the PN product compared with naproxen alone and the PN formulation was shown to be bioequivalent to marketed formulations of enteric-coated, or EC, naproxen. Prior to entering into our collaboration agreement with AstraZeneca, we completed a study designed to demonstrate the bioequivalence of the naproxen component of our PN 200 product candidate development formulation to EC naproxen. This study demonstrated that the PN 200 product was bioequivalent to the reference drug, EC Naprosyn®, with respect to the naproxen component.


In early 2006, we submitted a Special Protocol Assessment, or SPA, to the FDA for our pivotal Phase 3 clinical trials for PN 200. The SPA is a process in which the FDA provides evaluations and guidance on clinical trial protocols for pivotal Phase 3 clinical trials. In April 2006, we announced that we had reached an agreement with the FDA on the Phase 3 pivotal clinical trials for PN 200 for the treatment of the signs and symptoms of osteoarthritis, rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis in patients at risk of developing NSAID-associated gastric ulcers. We also reached agreement with the FDA that the development program and study design proposed for PN 200 would be applicable to a product that contained an isomer of omeprazole combined with naproxen. In light of our collaboration agreement with AstraZeneca, we, along with AstraZeneca have met with the FDA and confirmed the core development program and the principles in the SPA already agreed upon do apply to the new product consisting of proprietary fixed dose combinations of esomeprazole magnesium with naproxen.


In the third quarter of 2006, we began recruiting subjects for a six month comparative trial of PN 200 as compared to EC naproxen in patients requiring chronic NSAID therapy. The primary endpoint for the trial was the cumulative incidence of gastric ulcers over six months of treatment. Because we did not have final results until the fourth quarter of 2007, we, together with AstraZeneca reviewed the interim results of this trial prior to commencing Phase 3 studies of VIMOVO in September 2007. This study has now been completed and the results which have been presented publicly, indicated significantly fewer endoscopically confirmed gastric ulcers during the six month treatment period in subjects on PN 200 compared to subjects receiving enteric-coated naproxen alone. We conducted two Phase 3 pivotal trials of VIMOVO in patients who are at risk for developing NSAID-associated gastric ulcers, the primary endpoint for which is the reduction in endoscopic gastric ulcers. In October 2008, the FDA informed us that it was conducting an internal review of the acceptability of using endoscopic gastric ulcers as a primary endpoint in clinical trials. In late January 2009, the FDA informed us that it had completed its internal discussions and that there was no change to previous agreements that gastric ulcer incidence was an acceptable primary endpoint for our clinical programs. The two pivotal trials have been completed and met their primary endpoints. In both trials, patients taking VIMOVO experienced significantly (p<0.001) fewer endoscopically confirmed gastric ulcers compared to subjects receiving enteric-coated naproxen during the six-month treatment period, with gastric ulcer incidence rates of 4.1 and 7.1% for VIMOVO and 23.1 and 24.3% for enteric-coated naproxen in studies 301 and 302, respectively. Data combined from both studies showed that in patients taking low dose aspirin (n=201), the incidence of gastric ulcers in the VIMOVO arm was 3.0% compared to 28.4% for those taking EC naproxen (p<0.001) and patients taking VIMOVO who were not taking low dose aspirin (n=653) experienced a 6.4% incidence of gastric ulcers compared to 22.2% among those taking EC naproxen (p<0.001). Additional analyses examined the incidence of endoscopically confirmed duodenal ulcers among patients taking VIMOVO. In study 301, patients taking VIMOVO experienced a 0.5% incidence of duodenal ulcers compared to 5.1% taking EC naproxen (p=0.003), and in study 302, patients taking VIMOVO experienced a 1.0% incidence of duodenal ulcers, compared to 5.7% incidence among patients taking EC naproxen (p=0.007). The most frequently reported adverse events among patients taking both VIMOVO and enteric coated naproxen in the pivotal trials were GI disorders, including dyspepsia, erosive esophagitis and erosive duodenitis. In addition, we are conducting a long-term, open label safety study for VIMOVO. We have terminated a non-pivotal smaller study in patients at high risk (i.e., previous bleeding from a gastric ulcer) of gastrointestinal related events from NSAIDs which is not required for approval. We have conducted additional studies at AstraZeneca’s expense. The NDA for VIMOVO was submitted on June 30, 2009 and was accepted for filing in August 2009. POZEN received a $10.0 million milestone payment from AstraZeneca in September 2009 for the achievement of such milestone.


In 2005, we also had discussions with the FDA concerning the implications of the FDA’s guidance issued in June 2005 concerning labeling of NSAID-containing products, which resulted from an FDA advisory committee meeting held in February 2005. The advisory committee addressed the safety of NSAIDs, and, in particular, the cardiovascular risks of COX-2 selective NSAIDs. Based on our discussions with the FDA reviewing division for PN products, we believe that, unless new information about naproxen safety concerns becomes available, long-term cardiovascular safety studies will not be required at this time for FDA approval of our PN product candidates containing naproxen. However, we cannot guarantee that such studies will not be required. We will continue to evaluate and review with the FDA its expectations and recommendations regarding the efficacy and safety requirements and study design necessary to support approval of NDAs for our PN product candidates.


Additionally, we have met with four national European regulatory agencies to discuss the proposed development program for PN. Under our agreement with AstraZeneca, AstraZeneca has responsibility for the development program for PN products outside the U.S., including interactions with regulatory agencies. In October 2009, AstraZeneca submitted a MAA for VIMOVO in the European Union via the Decentralized Procedure and plans to file for approval in a number of other countries which are not covered by the Decentralized Procedure.


We cannot reasonably estimate or know the amount or timing of the costs necessary to obtain regulatory approval of VIMOVO. Nor can we reasonably estimate or know the amount or timing of the costs necessary to continue exploratory development and/or complete the development of any PN product candidates we may seek to develop or when, if and to what extent we will receive cash inflows from any PN products. The additional costs that may be incurred include expenses relating to clinical trials and other research and development activities and activities necessary to obtain regulatory approvals.


We incurred direct development costs associated with the development of our PN program of $7.2 million for the fiscal year ended December 31, 2009, of which, $5.5 million was funded by development revenue from AstraZeneca. We incurred total direct development cost of $95.7 million associated with the development of our PN program. Our direct development costs do not include the cost of research and development personnel or any allocation of our overhead expenses.


AstraZeneca AB (AstraZeneca)


In August 2006, we entered into a collaboration and license agreement dated as of August 1, 2006 and effective September 7, 2006 with AstraZeneca, a Swedish corporation, regarding the development and commercialization of proprietary fixed dose combinations of the PPI esomeprazole magnesium with the NSAID naproxen, in a single tablet for the management of pain and inflammation associated with conditions such as osteoarthritis and rheumatoid arthritis in patients who are at risk for developing NSAID associated gastric ulcers. Under the terms of the agreement, we granted to AstraZeneca an exclusive, fee-bearing license, in all countries of the world except Japan, under our patents and know-how relating to combinations of gastroprotective agents and NSAIDs (other than aspirin and its derivatives). AstraZeneca had the right, which has now expired, to elect to include Japan in the licensed territory within two years after the effective date of the agreement. Pursuant to the terms of the agreement, we received an upfront license fee of $40.0 million from AstraZeneca following termination of the waiting period under the Hart-Scott-Rodino notification program.


In September 2007, we agreed with AstraZeneca to amend our collaboration and license agreement effective as of September 6, 2007. Under the terms of the amendment, AstraZeneca has agreed to pay us up to $345.0 million, in the aggregate, in milestone payments upon the achievement of certain development, regulatory and sales events. In September 2007 we received a $10.0 million payment upon execution of the amendment and a $20.0 million payment in recognition of the achievement of the primary endpoints for the PN400-104 study, a study which compared acid suppression of different doses of VIMOVO (formerly PN 400), and achievement of the interim results of the PN200-301 study, a six month comparative trial of PN 200 as compared to EC naproxen in patients requiring chronic NSAID therapy, meeting mutually agreed success criteria. An additional $55.0 million will be paid upon achievement of certain development and regulatory milestones, and $260.0 million will be paid as sales performance milestones if certain aggregate sales thresholds are achieved. Under the original agreement, we were to have received development and regulatory milestones totaling $160.0 million, of which $20.0 million was to be paid upon the successful completion of the proof of concept studies, and sales performance milestones totaling $175.0 million.


In addition, the amendment revised the royalty rates we were to have received under the original agreement. Under the original agreement, we were to receive a royalty based on annual net sales by AstraZeneca, its affiliates or sublicensees during the royalty term. The royalty rate varied based on the level of annual net sales of products made by AstraZeneca, its affiliates and sublicensees, ranging from the mid-single digits to the mid-teens. Under the amendment, we will now receive a flat, low double digit royalty rate during the royalty term on annual net sales of products made by AstraZeneca, its affiliates and sublicensees, in the U.S. and royalties ranging from the mid-single digits to the high-teens on annual net sales of products made by AstraZeneca, its affiliates and sublicensees outside of the U.S. The amendment also revises the rate of reduction to the royalty rate based upon loss of market share due to generic competition inside and outside of the U.S. to account for the new royalty structure.


Our right to receive royalties from AstraZeneca for the sale of such products under the collaboration and license agreement, as amended, expires on a country-by-country basis upon the later of (a) expiration of the last-to-expire of certain patent rights relating to such products in that country, and (b) ten years after the first commercial sale of such products in such country.


We further amended the collaboration and license agreement effective October 1, 2008 to shorten the timing of AstraZeneca’s reimbursement obligation for certain development expenses incurred by us under the agreement and to update the description of the target product profile studies (as defined in the agreement) for VIMOVO.


We retain responsibility for the development and filing of the NDA for the product in the U.S. AstraZeneca is responsible for all development activities outside the U.S., as well as for all manufacturing, marketing, sales and distribution activities worldwide. We have agreed to bear all expenses related to certain specified U.S. development activities. All other development expenses, including all manufacturing-related expenses, will be paid by AstraZeneca. The agreement established joint committees with representation of both us and AstraZeneca to manage the development and commercialization of the product. The committees operate by consensus, but if consensus cannot be reached, we generally will have the deciding vote with respect to development activities required for marketing approval of the product in the U.S. and AstraZeneca generally will have the deciding vote with respect to any other matters.


The agreement, unless earlier terminated, will expire upon the payment of all applicable royalties for the products commercialized under the agreement. Either party has the right to terminate the agreement by notice in writing to the other party upon or after any material breach of the agreement by the other party, if the other party has not cured the breach within 90 days after written notice to cure has been given, with certain exceptions. The parties also can terminate the agreement for cause under certain defined conditions. In addition, AstraZeneca can terminate the agreement, at any time, at will, for any reason or no reason, in its entirety or with respect to countries outside the U.S., upon 90 days’ notice. If terminated at will, AstraZeneca will owe us a specified termination payment or, if termination occurs after the product is launched, AstraZeneca may, at its option, under and subject to the satisfaction of conditions specified in the agreement, elect to transfer the product and all rights to us.


Competition


The competition for our PN products that receive regulatory approval will come from the oral anti-arthritic market, or more specifically the traditional non-selective NSAIDs (such as naproxen and diclofenac), traditional NSAID/gastroprotective agent combination products or combination product packages (such as Arthrotec® and Prevacid® NapraPACTM ) and the only remaining COX-2 inhibitor, Celebrex®. The U.S. prescription market for oral solid NSAIDs was approximately $2.6 billion in 2009, of which 72% was accounted for by Celebrex, according to IMS. This market is continuing to undergo significant change, due to the voluntary withdrawal of Vioxx® by Merck & Co. in September 2004, the FDA-ordered withdrawal of Bextra® by Pfizer in April 2005 and the issuance of a Public Health Advisory by the FDA in April 2005 stating that it would require that manufacturers of all prescription products containing NSAIDs provide warnings regarding the potential for adverse cardiovascular events as well as life-threatening gastrointestinal events associated with the use of NSAIDs. Moreover, subsequent to the FDA advisory committee meeting in February 2005 that addressed the safety of NSAIDs, and, in particular, the cardiovascular risks of COX-2 selective NSAIDs, the FDA has indicated that long-term studies evaluating cardiovascular risk will be required for approval of new NSAID products that may be used on an intermittent or chronic basis. However, based on a meeting with the FDA in September 2005, we believe, although we cannot guarantee, that long-term cardiovascular safety studies may not be required at this time for FDA approval of our PN product candidates containing naproxen.








●AstraZenaca



●Investors
★SEC FILINGS
20-F[2010.3.25] - [pdf,309p] - [doc] - [xls]

★Annual Reports
2009 Annual report and 20-F Information 2009


●Research
AstraZeneca pipeline summary


●AstraZeneca製品サイト


●News
 - AstraZeneca PLC Fourth Quarter and Full Year Results 2009 [2010.1.28]

Positive agreement received for approval of VIMOVO in Europe[2010.10.11]

AstraZeneca and POZEN Inc. today announced that VIMOVO (naproxen/ esomeprazole magnesium) 500/20 mg modified-release tablets has cleared an important regulatory milestone by receiving positive agreement for approval in 23 countries across the European Union (EU). This follows all 22 Concerned Member States agreeing with the assessment of the Netherlands Health Authority (MEB), acting as the Reference Member State for the Decentralised Procedure (DCP).  It also results in a harmonised Summary of Product Characteristics (SmPC). The Member States will now pursue pricing and reimbursement and national approvals.


FDA approved VIMOVO for arthritis patients at risk of developing NSAID-associated gastric ulcers[2010.4.30]

AstraZeneca and POZEN Inc. today announced the US Food and Drug Administration (FDA) has approved VIMOVO (naproxen and esomeprazole magnesium) delayed-release tablets for the relief of signs and symptoms of osteoarthritis, rheumatoid arthritis, and ankylosing spondylitis, and to decrease the risk of developing gastric ulcers in patients at risk of developing NSAID-associated gastric ulcers.


AstraZeneca Submits Marketing Authorisation Application to European Union for VIMOVO€mV [2009.10.16]

AstraZeneca and POZEN, Inc. today announced that they have submitted a Marketing  Authorisation Application (MAA) in the European Union via the Decentralised Procedure (DCP) for VIMOVO.


Patients Taking VIMOVO(TM) Showed Decrease in incidence of NSAID Associated Ulcers [2009.10.19]

AstraZeneca and POZEN Inc. today announced pivotal data from two POZEN clinical trials that were presented at the American College of Rheumatology (ACR) 2009 Annual Scientific Meeting in Philadelphia, PA.


AstraZeneca Announces FDA Acceptance of New Drug Application for VIMOVO[2009.8.31]

AstraZeneca today announced that the US Food and Drug Administration (FDA) has accepted the New Drug Application (NDA) submitted on 30 June 2009 by its development partner, POZEN, Inc., for VIMOVO (enteric-coated naproxen/immediate release esomeprazole magnesium, formerly known as PN400) tablets.

AstraZeneca Development Partner, Pozen, Inc., Submits New Drug Application for PN400 [2009.6.30]

AstraZeneca today announced that its development partner, Pozen, Inc., has submitted a New Drug Application to the US Food and Drug Administration for VIMOVO (PN400) (enteric coated naproxen /esomeprazole magnesium) tablets, a product under investigation for the treatment of the signs and symptoms of osteoarthritis, rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis in patients who are at risk of developing NSAID-associated ulcers.






●AstraZeneca-US



●米国サイト
Products
●News






●アストラゼネカ[AstraZeneca]




■日本サイト

●プレスリリース




●製品情報
 - 添付文書など

●専門情報
※全領域
※VRI（Virtual Research Institute）










●製品売上高



($ milllion)200920082007200620052004200320022001200019991998備考


★Gastrointestinal6,011(-5)6,344(-4)6,443(-3)6,631(+4)6,355(+5)5,918(-4)5,943(-16)6,664(+7)6,190(+2)6,322(+9)5,957(+24)4,845


Nexium4,959(-5)5,200(-2)5,216(+1)5,182(+12)4,633(+18)3,883(+15)3,302(+62)1,978(-)568(-)17(-)--[esomeprazole]PPI;


Losec/Prilosec946(-10)1,055(-14)1,143(-17)1,371(-7)1,652(-17)1,947(-30)2,565(-49)4,623(-18)5,578(-7)6,260(+9)5,909(+24)4,799[omeprazole]初のPPI


その他106(+19)89(+6)84(+8)78(+4)70(+5)88(+9)76(+13)63(+43)44




●消化器
★Nexium
[2008]
GI Sales for 2008 were down 2% on a reported basis to $6,344 million from $6,443 million in 2007

Global Nexium sales were down 2%, excluding the effects of exchange, to $5,200 million from $5,216 million the
previous year. The decline was driven by the decrease in the US of 8% to $3,101 million, however this was largely mitigated by sales in other
markets increasing by 9% to $2,099 million. In the US, dispensed retail tablet volumes increased by 2% and Nexium was the only major PPI
brand to do so in 2008< In the Rest of World, growth in Canada (9%), Japan (5%) and Emerging Markets (20%) more than offset the 5% decline
in Western European sales

Nexium is an effective, long-term therapy for patients with GERD. For the treatment of active peptic ulcer disease, seven-day Nexium triple
therapy (in combination with two antibiotics for the eradication of H.pylori) heals most patients without the need for follow-up anti-secretory
therapy. Since it was first launched in 2000, Nexium has been used in the treatment of acid-related diseases in over one billion patient
treatments.

Nexium is available in approximately 100 countries for the treatment of acid-related diseases. In the US and EU, Nexium is also approved for the
treatment of children aged 12 to 17 years with GERD and in 2008 was approved for use in these countries in children aged one to 11 years old.

Nexium is also approved in the US, the EU, Canada and Australia for the treatment of patients with the rare gastric disorder, Zollinger-Ellison
syndrome. In Europe, Nexium is approved for the healing and prevention of ulcers associated with non-steroidal anti-inflammatory drug
(NSAID) therapy including Cox2 inhibitors. In the US, Nexium is approved for reducing the risk of gastric ulcers associated with continuous
NSAID therapy in patients at risk of developing gastric ulcers.

Nexium IV, which is used when oral administration is not suitable for the treatment of GERD and upper GI side effects induced by NSAIDs, is
approved in 86 countries including the US and all EU countries.

During 2008, we announced the submission of a supplemental new drug application (sNDA) to the FDA for Nexium IV (esomeprazole sodium)
injection, seeking approval for use in patients with peptic ulcer bleeding following therapeutic endoscopy. This was followed by an EU submission
for Nexium IV and tablets, seeking approval for the short-term maintenance of haemostasis and prevention of re-bleeding in patients with peptic
ulcer bleeding following therapeutic endoscopy.

In late November 2008, we received the FDA Complete Response Letter regarding our Nexium IV sNDA for peptic ulcer bleed. The application
has not received FDA approval in its present form. We are reviewing their comments and will respond in due course. The EU submission is still
being reviewed by the European regulatory authorities.

Data from the Nexium IV Peptic Ulcer Bleed study (a multinational, randomised trial of 767 patients with peptic ulcer bleeding) is the basis for
submissions in the US and EU referred to above. The study shows that use of Nexium IV for three days, followed by oral Nexium therapy for
27 days, was statistically more effective in reducing gastric ulcers compared to placebo after both three and 30 days.

On 15 April 2008, AstraZeneca announced it had settled its Nexium patent infringement litigation against Ranbaxy Pharmaceutical Industries and
affiliates (Ranbaxy). As a consequence of the settlement, the patent litigation filed by AstraZeneca following Ranbaxy’s submission to the FDA of an
ANDA for a generic version of Nexium has been dismissed. Under the settlement Ranbaxy concedes that all six patents asserted by AstraZeneca in
the patent litigation are valid and enforceable. Ranbaxy also accepts that four of the patents would be infringed by the unlicensed sale of Ranbaxy’s
proposed generic product. The settlement agreement allows Ranbaxy to commence sales of a generic version of Nexium under a licence from
AstraZeneca from 27 May 2014, the expiry date of US Patent Numbers 5,877,192 and 6,875,872. We are co-operating fully with the Federal Trade
Commission inquiry regarding this settlement.

AstraZeneca’s Nexium patent infringement litigation against Teva/IVAX and Dr Reddy’s Laboratories remains ongoing. No trial date has been set in
either case.

During 2008, we received additional notices that patent challenges had been filed by generic drug manufacturers in respect of 20mg and 40mg
delayed-release esomeprazole magnesium capsules. Details of these filings and of new and continuing litigation are set out in Note 25 to the
Financial Statements on page 153.

The European Patent Office ruled in 2007 that the European process patent for Nexium and the European patent for the multiple unit pellet
(MUPS) formulations of PPI, which expire in 2015, are valid in amended form following post-grant oppositions. These decisions are now subject to
appeal proceedings.

Further, the European Patent Office granted a new European patent on 19 November 2008 for the MUPS formulations of esomeprazole and
omeprazole, which expires in 2015.

We continue to have full confidence in our intellectual property protecting Nexium and will vigorously defend and enforce it.

The decision of the European Court of First Instance on our appeal against the European Commission’s Decision in 2005 to impose fines on us
totalling .60 million ($75 million) for alleged infringements of European competition law relating to certain omeprazole intellectual property and
regulatory rights is still pending.

[2007]
Nexiumの通年売上高はわずかに減少し、2%減の52億1,600万ドルでした。米国内の売上高は4％減でした。Nexiumは
米国PPI市場の先発医薬品部門で依然シェアを拡大していますが、オメプラゾールの後発品の継続的な堅調な伸びと
Nexiumの実質価格の下落がマイナスに作用しました。米国以外の市場でのNexiumの売上高は2％増でした。
 Nexiumの米国の通年売上高は4%減の33億8,300万ドルでした。本年度の数量ベースでの推定売上成長率は2％でした。
PPIの先発品市場に占めるNexiumのシェアは、本年度1.5ポイント上昇し、主要先発製品のなかで唯一シェアを拡大
しました。しかし、PPI市場におけるオメプラゾール後発品のシェアは2007年12月までに27.4％増加しており、2006
年12月からほぼ7ポイントの成長です。Nexiumの実勢価格は1年間に約8％低下しました。 
・ 米国以外のNexiumの売上高は新興市場での伸びが欧州の売上減を上回り、通年売上高は2%増の18億3,300万ドルでした。
・ 2008年のNexiumの売上高は2007年を下回ると予想しています。
・ 米国のPrilosec（オメプラール）の通年売上高は3%減少し、米国以外でのLosecの売上高は24%減少しましたが、
日本と中国では伸長しました。 

[2006]
・ Nexiumの米国での年間売上高は13%増の35億2,700万ドルに達しました。Nexium錠の処方量は年間で17%増加したのに対して、
他のPPIクラスの製品は全体で4%の減少を示しました。 
・ Nexiumの米国での第4四半期売上高は17%増でした。Nexium錠の処方量は当四半期で13％増加しました。米国国防省TRICARE
開業薬局処方プログラム（Deparent of Defence TRICARE Retail Pharmacy Prescription Program：DoD/TRRx）に関連する引
当金の解除により、当四半期は価格が上昇しました。 
・ 米国以外の市場でのNexiumは、フランスおよびイタリアでの良好な売上成長がドイツでの大幅な価格崩壊を補い、年間売上
高は10%増の16億5,500万ドルでした。第4四半期の米国以外の売上高は5%増加しました。 
・ 2006年12月、欧州特許庁（EPO）はドイツのジェネリック製造業者からの訴えを受け、Nexiumの欧州物質特許の1つを却下す
ることを決めました。EPOの決定は残念ですが、当社はNexiumを保護する一連の知的財産の正当性を確信しています。この知的
財産には製法、用途および別の物質特許などがあり、有効期限は2009年から2019年です。Nexiumに関する欧州物質特許の1つが
却下されたとはいえ、当社が米国内でNexium特許権を擁護し、行使する能力には何ら影響ありません。当社はNexiumに関する
米国特許をいくつか取得しており、いずれの権利も、無効と認められた欧州特許とは異なるものです。 
[2005]
・ Nexiumの米国での年間売上高は15%増の31億2,500万ドルに達しました。米国PPI市場の
総処方数に占めるNexiumのシェアは、前年12月から3.4ポイント増の30.3%を記録しました。
Nexiumは2005年にPPI市場でシェアを拡大した唯一の先発品です。 
・ 米国以外の市場におけるNexiumの売上高は通年で15億800万ドル（25%増）に達し、市
場シェアも2ポイント上昇しました。
・６０ヵ国患者７．３万人の大規模臨床試験により有効性・安全性を実証。
・スエーデン2000.8発売を皮切りに100ヵ国で販売され、2005年末まで3.4億人に処方。
・ジェネリック関連では、Dr.Reddy's Labsが2004.3にFDA Drug Master Fileをオープン、
2005.10 Ranbaxy PharmaceuticalsがANDA申請。　2006.1 IVAXがANDA申請。
[2003]
・ Nexium の米国における通年の売上は62％増の24億7,700万ドルでした。Nexium の
総処方件数は46％増、米国PPI市場の総処方のシェアは年間を通じ5％近く増加し、
12月には25.3％に達しました。
・ Nexium の米国以外の地域での通年の売上は、欧州の主要国、特にフランス、ドイツ、
英国での大幅な売上増とオーストラリアにおける好業績により、60％増でした。
※2000年にスウェーデン、英、独発売。米国は2001.3発売
・ 当社は、Nexiumの注射製剤の欧州相互承認手続きが完了したことを2004年1月14日に
発表しました。米国においては現在FDAによる承認審査中です。

★Prilosec
[2008]
Since its launch in 1988, we estimate that patients have benefited from over 900 million treatments with Losec/Prilosec. We continue to maintain
patent property covering Losec/ Prilosec.

For the full year, sales of Losec fell 14% to $1,055 million. Prilosec sales in the US were down 25% as a result of generic competition for the
40mg dosage form in the second half of the year. In the Rest of World, sales declined by 11%, despite increases in China (19%) and Japan
(5%).

[2007]
For the full year, Losec sales declined by 20% to $1,143 million. Prilosec sales in the US were down 3% to $226 million. Losec sales in other
markets were down 24%, although sales increased in Japan and China; sales in these two markets accounted for almost 30% of the brand’s
performance.

[2006]
・ 米国でのPrilosec（オメプラール）の年間売上高は12%減少し、他市場でのLosecの売上高は17%減少しました。 
[2005]
・ Prilosecの米国での年間売上高は28%減少しました。米国以外の市場でもLosecの売り
上げは15%減少しましたが、日本では25%増、中国では16%増を記録しました。 
[2003]
・ Prilosec の米国における売上は、処方減を反映し、通年で70％減でした。年末の時点
で、オメプラゾールの処方総数におけるPrilosec のシェアは27.4％まで減少しましたが、
売上減少分は後発品が占めています。 ※オメプラゾールの後発品が2002.12月8日米国で発売。
※1999年ドイツでジェネリック品との競合で27%低減、しかし同年度米+33%,仏+51%(NSAIDS
併用による増加)と好調だった。
・ 米国以外の市場では、Losec の売上は日本で引き続き大幅に伸長（39％増）しましたが
、日本以外では全ての主な市場で売上は減少し、全体としては16％減でした。





●









●









●

























[1103]●製品esomeprazole magnesium (Nexium Delayed-Release Capsules[AstraZeneca])




　日本語版註）esomeprazole magnesium (Nexium Delayed-Release Capsules[AstraZeneca])	[es oh me' pray zol]

　【別名】H199/18 magnesium trihydrate; perprazole ;S-Omeprazole【開発元】AstraZeneca [DBR_ID]x

 【化学名】bis(5-methoxy-2-[(S)-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole-1-yl)magnesium trihydrate　; CAS-217087-09-7

FDA申請=6-Dec-99、FDA承認=20-FEB-01 ;【適応】[N21-153] 1) healing of erosive esophagits; 2) maintenance of healing of erosive esophagitis; and 3) treatment of symptomatic gastroesophageal reflux disease. [N21-154] Nexium in combination with clarithromycin and amoxicillin for the eradication of Helicobacter pylori in patients with duodenal ulcer disease or a history of duodenal ulcer disease.

　【製品情報】http://www.nexium-us.com/　; http://www.astrazeneca.com/Products/Nexium_(esomeprazole).htm　;http://www.astrazeneca.com/WebSites/Nexium_(esomeprazole)_web_sites.htm【添付文書】NEXIUM　【日本】　【その他】




●ESOMEPRAZOLE
A. Esomeprazole (formerly known as perprazole) is a proton-pump inhibitor; it is an isomer of omeprazole.
A. Manufactured in the US by AstraZeneca (Nexium(R)).
B. SYNONYMS :
1.  H 19918
2.  Nexium
3.  Perprazole
4.  S-Omeprazole

●Drug Standard Pharmacopeil forum Vol. 27, No. 1 Jan-Feb 2001
2000 USP DICTIONARY SUPPLEMENT 2

Esomeprazole Magnesium [1999] [es oh me' pray zol].
C34H36MgN6O6S2・3H2O. 767.20. [1] 1H-Benzimidazole, 5-methoxy-2-[[S]-[[4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-, magnesium salt, trihydrate; [2] 5-Methoxy-2-[[S]-[[4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazole, magnesium salt [2:1], trihydrate. CAS-217087-09-7. Gastric acid secretion inhibitor. Nexium [AstraZeneca LP A.S.P.S.A. (France)]
H199/18 magnesium trihydrate












【日本語版コメント】

 Nexiumは米国発売2001.3, 年内に20カ国、2002年初めに伊仏で発売予定。

Nexiumはomeprazoleを上回るPPIの新標準。 20か国3万人以上の臨床試験が効果を実証。

EU承認はJuly-00, 2000年度中にEU 10か国で発売。米国では2001.3.18発売。



　日本では00.12.12にオメプラゾール錠(20mg)に「逆流性食道炎の維持療法」が適応追加。

また投与期間の制限もない。　また10mg錠が2001.2発売。

　同剤は、既に胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎を適応症として106カ国で承認。逆流性食道炎の維持療法は英国、米国、フランス、ドイツをはじめ48カ国で承認（2000年5月現在）。　また注射剤が01.6.1薬価収載と同時に発売。

ランソプラゾール(タケプロンカプセル15,30[武田])も00.12.12に「逆流性食道炎の維持療法」が適応追加。



　国際潮流と異なり、日本ではPPIは潰瘍・GERDとも余り使われていなかった。

しかし、2000年度PPIのH.pyroli療法とGERD再発への適応が正式承認されたので、大きく変化するかもしれない。

※GERD [Gastroesophageal Reflux Disease ;胃食道逆流症]

　










●承認データ：FDA



 - 情報ソース●Drug Approvals Part 3 (L-O)
Nexium (esomeprazole magnesium) Delayed-Release Capsules, Rx
AstraZeneca L.P.
NDA 21-153 & 21-154
2/20/01
Nexium Indications: N21-153: 1) healing of erosive esophagits; 2) maintenance of healing
      of  erosive esophagitis; and 3) treatment of symptomatic
      gastroesophageal reflux disease.

      N21-154: Nexium in combination with clarithromycin and amoxicillin for the
      eradication of Helicobacter pylori in patients with duodenal ulcer disease
      or  a history of duodenal ulcer disease.








	
情報ソース●Drug Approvals for February 2001

Original Application #: 021154
Approval Date: 20-FEB-01
Trade Name: NEXIUM
Chemical Type: 2
Therapeutic Potential: S
Dosage Form: CAPSULE
Applicant: ASTRAZENECA LP
Active Ingredient(s): ESOMEPRAZOLE MAGNESIUM
OTC/RX Status: RX
Indication(s): In combination with clarithromycin and amoxicillin for the eradic
ation of Helicobacter pylori in patients with duodenal ulcer disease or a histor
y of duodenal ulcer disease

Original Application #: 021153
Approval Date: 20-FEB-01
Trade Name: NEXIUM
Chemical Type: 2
Therapeutic Potential: S
Dosage Form: CAPSULE
Applicant: ASTRAZENECA LP
Active Ingredient(s): ESOMEPRAZOLE MAGNESIUM
OTC/RX Status: RX
Indication(s): Healing of erosive esophagitis; maintenance of healing of erosive
 esophagitis; treatment of symptomatic gastroesophageal reflux disease











●FDA APPROVES ASTRAZENECA'S NEXIUM(TM) WITH COMPREHENSIVE SET OF INDICATIONS[21 February, 2001]



London - AstraZeneca confirms it will launch Nexium(TM) during March in the US, following its approval by the US Food and Drug Administration (FDA) and the announcement of the catalogue price to wholesalers.



Tom McKillop, Chief Executive of AstraZeneca said, "We are delighted to receive FDA approval for all indications sought for Nexium(TM). The US label compares favourably with both the US Prilosec(R) label and with those received so far in Europe for Nexium(TM) which has had launches among the best in the pharmaceutical industry's history. Nexium(TM) will be available on prescription in the US in March.



We are very well prepared to launch Nexium(TM) in the US and with this label we are confident of retaining our global leadership of the gastro-intestinal market".



The FDA has approved Nexium(TM) with a comprehensive set of indications as follows:



　・Heartburn and other symptoms associated with gastro-esophageal reflux disease (GERD).

　・The healing and symptom resolution of erosive esophagitis, a potentially serious condition associated with GERD.

　・The maintenance of both healing and symptom resolution of esophagitis.

　・The eradication of Helicobacter pylori infection in patients with duodenal ulcer disease in 10 days, in combination with certain antibiotics.

The label confirms that Nexium(TM) 40mg demonstrates higher healing rates in erosive esophagitis than Prilosec(R) 20mg (the approved dose for this indication). In three studies, Nexium(TM) 40mg consistently demonstrated higher healing rates than Prilosec(R) 20mg and two of these studies were statistically significant. Healing rates achieved for Nexium(TM) 20mg were between those achieved with Nexium(TM) 40mg and Prilosec(R) 20mg.



Sustained resolution of heartburn was achieved in 5 days for Nexium(TM) 40mg; 7-8 days for Nexium(TM) 20mg against 7-9 days for Prilosec(R) 20mg. After four weeks of 40mg Nexium(TM) treatment, a higher percentage of patients achieved sustained resolution of heartburn than with Prilosec(R) 20mg.



In clinical trials, the safety profile of Nexium(TM) was similar to that of Prilosec(R). The most frequently occurring side effects were headache, diarrhoea and abdominal pain.



The catalogue price to wholesalers has been set at $3.33 for either a Nexium(TM) 20mg or Nexium(TM) 40mg capsule. The catalogue price to wholesalers of Prilosec(R) 20mg is $3.45.











●AstraZeneca submits drug application for Nexium



Breaking News December 6, 1999

AstraZeneca of Wilmington submitted a New Drug Application with the Food and Drug Administration for the use of Nexium as a treatment of certain gastrointestinal acid-related disorders. Nexium, developed by researchers at the company's facility in Wayne is derived from the proton pump inhibitor Prilosec. Both Nexium and Prilosec block the final step of acid production by inhibiting an enzyme system at the secretory surface of the stomach's parietal cell.









■AstraZeneca: Gastrointestinal medicines


Overview|Cardiovascular|CNS|Gastrointestinal|Infection|Oncology

Pain control & anaesthesia|Respiratory|By brand|By generic|Non-pharmaceutical



A world leader in gastrointestinal medicines

 Acid-related diseases, such as peptic ulcer, gastroesophageal reflux disease (GERD), and dyspepsia, represent a major healthcare problem. AstraZeneca is the world leader in the treatment of acid-related diseases, with our proton-pump inhibitors, Nexium (esomeprazole) and Losec (omeprazole). The latest addition to our portfolio is Nexium (esomeprazole), the first proton pump inhibitor (PPI) developed as an isomer. Nexium is currently available in Sweden, the UK, Denmark, Finland, Germany, the Netherlands, Norway, Ireland, Iceland, Luxembourg, Switzerland and in the USA where it was launched on 19 March 2001.

Additionally, we offer Entocort (budesonide) for the treatment of inflammatory bowel diseases, such as Crohn's disease and ulcerative colitis, which represent significant healthcare burdens.


AstraZeneca also has an active research programme in this area.
 Click below:
For more information for patients and families
To visit the web area listing our family of product and educational sites
Key products
 More
information about our products is available by clicking on the buttons next to the product
names below. 
 
 Nexium (esomeprazole): The latest addition to our portfolio and the
first proton pump inhibitor (PPI) developed as an isomer.
 Losec (omeprazole): a proton-pump inhibitor for acid-related
diseases, which is currently the world's largest-selling pharmaceutical.
 Entocort (budesonide): a glucocorticosteroid for inflammatory bowel diseases.










●Nexium (esomeprazole) web sites



Nexium (esomeprazole) web sites

Gastrosource

 GastroSource is an international professional resource for physicians with a special interest in gastroenterology. It contains: scientific information, publication services, news, congress information, Slide resources and our latest information about our products.

Gastrosource web site

Nexium Press Office









●Digestive tract (gastrointestinal) web sites





Digestive tract (gastrointestinal) web sites



● 24-hour Acid Control Infocenter

This is a user-friendly web site for patients suffering from frequent heartburn. Visitors to the site can learn more about their condition, understand the basics of 'acid-reflux disease', read helpful tips on diet, and register for a free information kit. The site is written in English, hosted by AstraZeneca Pharmaceuticals L.P., and is intended for US residents only.

24-hour Acid Control Infocenter Home Page

Intended for US residents only



●Gastrosource

 GastroSource is an international professional resource for physicians with a special interest in gastroenterology. It contains: scientific information, publication services, news, congress information, Slide resources and our latest information about our products.

Go to the Gastrosource web site



● GERD Information Resource Center

 Hosted by AstraZeneca Pharmaceuticals L.P., this site provides information on gastroesophageal reflux disease (GERD) for healthcare professionals and the general public, and is intended for US residents only. The site is written in English, and includes a useful multimedia-based introduction to GERD, frequently asked questions about GERD, and two databases for professionals focusing on the most important references to GERD in the medical literature.

GERD Information Resource Center Home Page

Intended for US residents only



●Gastranet

 This site is aimed at primary care physicians and gastroenterologists, and provides a host of useful Internet resources. Gastranet is written in French and is hosted by AstraZeneca France. Part of the site is password-protected for physicians.

Gastranet Home Page



●Gastroenterologia Contemporanea

 This site provides a forum for Brazilian gastroenterologists, and is sponsored by AstraZeneca Brazil. The site, which is written in Portuguese, includes a history of gastroenterology, a diary of international gastroenterology events, and other topics of clinical interest.

Gastroenterologia Contemporanea Home Page



●Gastromed

 This site provides information on research topics, membership of Gastromed (an organisation representing the interests of Swiss gastroenterologists), and links to other Swiss and international organisations. It is written in French and German, and is co-sponsored by AstraZeneca Switzerland.

Gastromed Home Page



●Halsbrann

 Halsbrann.com is a Norwegian heart-burn site for patients and healthcare professionals. The site raises awareness of the symptoms of heartburn.

Halsbrann.com Home Page



●Nexium Press Office

 An international resource for journalists requiring information on Nexium. It provides news releases, abstracts, image and document libraries and is updated with interviews and Nexium information around major gastroentereology conferences.









●AstraZeneca US : News : FDA APPROVES ASTRAZENECA'S NEXIUM(TM)(esomeprazole magnesium) FOR ACID REFLUX DISEASE



New Proton Pump Inhibitor Gives Alternative Treatment Option to Millions Suffering from Frequent and Persistent Heartburn

WILMINGTON, DE (Feb. 21, 2001)

— With more than 21 million Americans believed to suffer from gastroesophageal reflux disease (GERD)1, characterized by frequent and persistent heartburn, new NEXIUM (esomeprazole magnesium) may represent an important treatment alternative. NEXIUM will be available by prescription in March.



 AstraZeneca announced today that the U.S. Food and Drug Administration (FDA) has approved NEXIUM, a proton pump inhibitor, for heartburn and other symptoms associated with gastroesophageal reflux disease (GERD) and for the healing of erosive esophagitis, a potentially serious condition associated with GERD. The FDA also approved NEXIUM for maintenance of healing of erosive esophagitis and, in combination with amoxicillin and clarithromycin, for eradication of Helicobacter pylori infection in patients with duodenal ulcer disease.



 "There are millions of patients who suffer needlessly from GERD symptoms, the most common of which is frequent and persistent heartburn," said Peter Kahrilas, M.D., chief, Division of Gastroenterology and Hepatology, Northwestern University Medical School and the principal investigator of a large clinical study involving the drug. "NEXIUM can provide patients with relief from their chronic heartburn symptoms, while healing damage to the esophagus. I'm particularly encouraged by the clinical studies that indicate nearly 9 out of 10 patients with erosive esophagitis were healed when treated with this drug for eight weeks."



 AstraZeneca, the maker of PRILOSEC(omeprazole), developed NEXIUM as an optical isomer, the first proton pump inhibitor (PPI) to be developed in this way. NEXIUM is derived from PRILOSEC, which is a mixture of two molecules with identical molecular structure but different 3-dimensional orientations in space - that is the two molecules are mirror images of each other. NEXIUM is one of these two molecules.



 Both NEXIUM, a new prescription product, and PRILOSEC block the final step of acid production in the stomach by inhibiting the acid-producing cells known as parietal cells. PRILOSEC, the first and most prescribed PPI on the market, has been available in the U.S. since 1989. The total dollar value in 2000 of the U.S. PPI market was an estimated $8.3 billion.



 The wholesaler acquisition cost (WAC) for NEXIUM is $3.33/capsule for either a NEXIUM 20 mg or 40 mg capsule. The WAC is the catalog price at which AstraZeneca sells NEXIUM capsules to wholesalers. The actual acquisition cost for individual pharmacies and patients may vary.



 NEXIUM 40 mg or 20 mg is indicated for the short-term (4 to 8-weeks) treatment of diagnosed erosive esophagitis (EE). The healing rates of NEXIUM 40 mg and NEXIUM 20 mg were evaluated against PRILOSEC 20 mg (the approved dose for acid-related diseases) in patients with diagnosed EE in four multi-center, double-blind, randomized studies.



 NEXIUM is the first PPI to be approved by the FDA, using another PPI as an active control in its pivotal, clinical trials. Results from these trials showed that NEXIUM 40 mg and 20 mg provided excellent healing rates (89.9% to 94.1%) and resolution of heartburn symptoms in erosive esophagitis patients.



 In clinical trials, the safety profile of NEXIUM was similar to that of PRILOSEC. While NEXIUM is generally well tolerated, it is not for everybody. The most frequently occurring side effects were headache (5.5 for NEXIUM 20 mg, 5.0 for NEXIUM 40 mg, and 3.8 for PRILOSEC 20 mg) and diarrhea. Nausea, flatulence, abdominal pain, constipation and dry mouth occurred at similar rates among patients taking NEXIUM or PRILOSEC. Biaxin(clarithromycin), should not be used in pregnant women except in circumstances where no alternative therapy is appropriate.



 Biaxin is marketed by Abbott Laboratories. Amoxicillin is contraindicated in patients with a history of allergic reaction to any of the penicillins.



 This press release contains forward-looking statements with respect to AstraZeneca's business. By their nature, forward-looking statements and forecasts involve risks and uncertainties. For a discussion of those risks and uncertainties, please see the company's Annual Report/Form 20-F for 1999. 1. GERD in America, 1997: A Two Year Follow-up Study, Louis Harris and Associates, Inc.

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 Additional Background for Editors:



 ABOUT GASTROESOPHAGEAL REFLUX DISEASE (GERD)



 As many as 25 million adults experience heartburn on a daily basis. Although heartburn is the most common symptom of GERD, the condition is also often marked by other symptoms - such as a sour taste in the mouth or difficulty swallowing - related to the backing up of harsh stomach acid into the esophagus.



 When this acid reflux damages the lining of the esophagus, it may lead to a potentially more serious condition called erosive esophagitis that can lead to narrowing or ulceration of the esophagus. Click here for a picture of NEXIUM(TM)(esomeprazole magnesium) 40 mg and 20 mg 30-count capsule bottles.











●NEXIUM - http://www.nexium-us.com/




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Click here for the Nexium™ (ESOMEPRAZOLE MAGNESIUM) approval news release











●AstraZeneca AnnualReport 2000 -Review by Therapeutic Area :Gastrointestinal (GI)





AstraZeneca is the world leader in the treatment of GI diseases, in particular acid-related disorders. Key products include Losec, the world's best-selling pharmaceutical and Nexium, launched in 2000 in its first ten markets, including the UK, Germany and Sweden. The Company is committed to advancing the treatment and prevention of gastro-oesophageal reflux disease (GERD), peptic ulcers, dyspepsia, inflammatory bowel diseases (IBD) and irritable bowel syndrome (IBS).





In the western world, some 40% of the adult population experience heartburn, the principal symptom of GERD, and up to half of these patients also have oesophagitis. Between 5% and 10% of the world's population suffer at least once from peptic ulcers. Infection with the bacteria Helicobacter pylori (H.pylori) is the major cause of peptic ulcer disease and is a risk factor for gastric cancer.


AstraZeneca aims to build on its leading position in gastro-enterology through the successful launch of Nexium worldwide, coupled with high-quality innovation and productivity in research, development and commercialisation of new approaches to unmet medical needs in GI disease. The Company will continue to defend its Losec patent property.


Key products

Losec (Prilosec), the first proton pump inhibitor (PPI), has become the global standard in short and long-term treatment of acid related diseases. Losec has benefited patients in 530 million patient treatments worldwide since its launch in 1988. Losec is the world's largest-selling pharmaceutical, with continued demand for the product in a very competitive market.  The global and US share of the combined PPI and H2 receptor antagonist market by sales value, are 40% and 47% respectively.


Losec MUPS tablet is an innovative presentation which offers increased convenience, flexibility and predictability over Losec capsules. During 2000, Losec was granted licences for extended use in key markets, such as Japan and Italy, including maintenance treatment for reflux oesophagitis.


Patents protecting omeprazole, the active substance in Losec, have now expired in all major markets but patent term extensions extend substance patent protection until April 2001 in the US and 2004 in Japan, and supplementary protection certificates (SPCs) extend substance patent protection until 2002-2005 in most of Europe. Patents protecting the salt in Losec MUPS expire in Europe in 2004 and in the US in 2005. Formulation patents relating to Losec remain until 2007 in most major markets. AstraZeneca has filed for paediatric use in the US and anticipates receiving an additional six months' marketing exclusivity for the product (up to October 2001).


For further details on the Losec patent position, see Notes 36.


Nexium is the first PPI to offer significant clinical improvements over Losec in terms of acid control and clinical efficacy, shown in clinical studies involving over 30,000 patients performed across 20 countries. It is expected to establish a new, improved treatment standard for the PPI class.


Nexium offers more effective acid inhibition than other PPIs and in the treatment of reflux oesophagitis, provides healing and symptom relief in more patients and in a shorter period of time than Losec. It is an effective, long-term therapy for GERD patients and can be taken when needed (on demand) to prevent relapse. For the treatment of active duodenal ulcers, seven-day Nexium triple therapy (in combination with two antibiotics for the eradication of H.pylori) heals most patients without the need for follow-up antisecretory monotherapy.


EU approval for Nexium in a broad range of indications was granted in July 2000. The product was launched in its first 10 European markets, during 2000, in the UK, Germany, Sweden, Ireland, Norway and Denmark and in January to February 2001 in Finland, Iceland, the Netherlands and Luxembourg. It has been well received by patients and physicians in these first countries and early sales are favourable compared with other major, successful product launches. Nexium is used to treat a wide range of patients, including both the newly diagnosed and patients switched from other therapies such as Losec, other PPIs and H2 receptor antagonists. The most valued clinical benefits of Nexium among physicians are efficacy related, such as fast onset of symptom relief and high healing rates. 


AstraZeneca will launch Nexium in the US in March 2001, following its approval by the Food and Drug Administration (FDA) on February 20, 2001, with a label that confirms Nexium achieves better healing and faster resolution of heartburn in patients with erosive oesophagitis than Losec.


Further Nexium launches are planned in 20 markets in 2001, including Canada, Spain, Switzerland and Belgium and in early 2002 in France and Italy. 


Entocort is a locally acting topical steroid for the treatment of IBD with better tolerability than other steroids and greater efficacy than aminosalicylic acid medicines. Filing for approval in the US was submitted in January 2001. 


R&D portfolio

R&D is focused on the development of novel approaches to treat GERD, H.pylori infection, peptic ulcer disease, dyspepsia, IBD and IBS. 


Reversible acid pump inhibitor (AR-H047108) is based on a new concept of acid inhibition which provides fast and highly effective
inhibition of gastric acid secretion. 


Reflux inhibitor (AZD3355) is a new approach to the treatment of GERD which improves the function of the lower oesophageal sphincter (LOS) by action on peripheral receptors responsible for opening and closure of this sphincter. This leads to a reduction of the abnormal, transient LOS relaxations typically associated with GERD. 


Rofleponide is an oral steroid in development for the treatment of IBD. It has a potent action at the site of inflammation and low systemic availability suggesting decreased risk of cortisone-like side-effects compared with current steroids in clinical use.









●Europe Approves Nexium (Esomeprazole) For Gastroesophageal Reflux Disease[13-Jul-00]



AstraZeneca社は、「Nexium（Ｒ）」（esomeprazole）が、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の治療に、欧州連合で承認を受けたと発表した。 「Nexium（Ｒ）」は、異性体として開発された最初のプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）で、ビラン性、再発予防等、ＧＥＲＤの広範囲の適用を承認されている。まもなく欧州連合の加盟１５ヶ国と、 ノルウェー、アイスランドで利用可能となる。








株式会社メドレット
			Medlet Japan KK

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作成：2000.8.29　最終更新:2011.08.15　小菅博之


          
The Medical Letter日本語版
●追加メモ to 1083,1103,1129,1162,1164,1206,1249-50,1255,1308,1347,1361

On Drugs and Therapeutics



	
このページは［The Medical Letter日本語版］の補足データとして添付しています。　［The Medical Letter］は新薬の厳正な評価誌であり、ここに収録される製品は新しくＦＤＡ承認された新薬に対する評価を中心としています。
	
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