MLリソース：慢性閉塞性肺疾患[COPD]治療薬
■個別収録製品●[1274]Formoterol fumarate Nebulizer（Perforomist－ Dey)
日本語版註）COPD治療薬ホルモテロールFormoterol fumarate Nebulizer（Perforomist－ Dey）
●[1264]Arformoterol tartrate (Brovana － Sepracor)アルフォルモテロール
【別名】ATOCK;BD-40A;CGP-25827A-E;EFORMOTEROL FUMARATE[BAN];EOLUS;FORADIL;Foradil P;FORMOTEROL FUMARATE[INN];YM-08316 【開発元】DEY, L.P [DBR_ID]15941
【化学名】N-[2-hydroxy-5-[(RS)-1-hydroxy-2-[(RS)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethylamino] ethyl]phenyl]formamide hemifumarate monohydrate
【承認】FDA申請=June 28, 2006、FDA承認=May 11, 2007、米国発売=2007.10.8 ; 【製剤】Inhalation Solution ; Vials - 2mL of solution composed of formoterol fumarate dihydrate equivalent to 20 mcg of formoterol fumarate in an isotonic. 【適応】 indicated for the long-term, twice-daily (morning and evening) administration in the maintenance treatment of bronchoconstriction in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) including chronic bronchitis and emphysema. 【用法用量】12時間毎に20mcg/2mLバイアル１個をエアコンプレッサーに接続した標準ネブライザーを使用 【作用】即効性で持続性β2-agonist 【特徴】既存のForadil(Novartis)がドライバウダーで世界で２０年間使用されているのに対し、本剤はネブライザー 【製品情報】http://www.perforomist.com/ 【添付文書】PERFOROMIST(TM)-PI 【EU】未開発、しかしDPI製剤Foradil Aerolizerは世界85カ国使用 【日本】未開発、しかしアトック錠、DS[アステラス製薬]あり 【その他】
日本語版註）Arformoterol tartrate (Brovana － Sepracor)アルフォルモテロール
[1183]tiotropium bromide (Spiriva HandiHaler [Boehringer Ing])スピリーバ
【別名】(R,R)-enantiomer of formoterol L-tartrate; R,R-formoterol 【開発元】Sepracor Inc. [DBR_ID]
【化学名】formamide, N-[2-hydroxy-5-[(1R)-1-hydroxy-2-[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenyl]-, (2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioate (1:1 salt),
【承認】FDA申請=Dec 8, 2005、FDA承認=Oct 6, 2006 、米国発売2007.4.11 ; 【製剤】Inhalation Solution; Each unit-dose vial contains 15 mcg of arformoterol (equivalent to 22 mcg of arformoterol tartrate) in a sterile, isotonic saline solution, pH-adjusted to 5.0 with citric acid and sodium citrate 【適応】(慢性気管支炎、慢性肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患の気管支れん縮に対する長期管理) indicated for the long term, twice daily (morning and evening) maintenance treatment of bronchoconstriction in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD), including chronic bronchitis and emphysema. BROVANA is for use by nebulization only. 【用法用量】１日２回(朝晩)各15mcg吸入 nebulizer使用 【作用】選択的β２受容体刺激薬（長時間作用型）a selective long-acting beta2-adrenergic receptor agonist (beta2-agonist) that has two-fold greater potency than racemic formoterol (which contains both the (S,S) and (R,R)-enantiomers). 【特徴】持続性気管支拡張剤としては初めてのネブライザー使用製品 【製品情報】www.brovana.com 【添付文書】Brovana-PI 【EU】未開発 【日本】未開発 【その他】FDA Dockets 2007E-0132(April 6, 2007) Patent Extension Application for BROVANA (arformoterol tartrate), U.S. Patent No. 6,589,508
【別名】BA-679-BR 【開発元】Boehringer Ing [DBR_ID]43813-1240
【化学名】(1α,2s,4s,5α,7s)-7-[(Hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy]-9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo[3.3.1.02,4]nonane bromide monohydrate. 24
【承認】FDA申請=12-Dec-2001、FDA承認=30-Jan-2004、発売=2004.5.25 ; 【製剤】[吸入]専用に開発された吸入器ハンディへラーとドライパウダー0.018MGを含むカプセルで構成 【適応】慢性気管支炎および肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患(COPD)に伴う気管支けいれん対する１日１回の長期維持療法 【用法用量】１日１回吸入 【作用】作用持続型抗コリン性気管支拡張剤; M3受容体拮抗剤としてコリン作動経路に作用し、アセチルコリンの受容体への結合を阻害することで気管支収縮を抑制する、革新的なCOPD治療剤 【特徴】1日1回の吸入で24時間にわたり持続的に気管支を拡張させ、COPD患者の息切れ（呼吸困難）を改善 【製品情報】www.spiriva.com(tiotropium Br) 【添付文書】Spiriva-PI 【提携】Pfizerと全世界共同販売 【EU】EU承認=2002.4(European Mutual Recognition Procedure[MRP]);欧州においては2000 年12 月にオランダを審査調整国 (Reference Member State) とする相互認証方式により承認申請が行われ，オランダでは2001 年10 月に承認された。欧州関係加盟国(Concerned Member State) においては2001 年12 月から承認申請が行われ，2002 年4 月に相互認証方式の手続きが終了した。;世界40カ国以上でスピリーバを発売 【日本】スピリーバ(R)吸入用カプセル１８μｇ[製造販売元（輸入発売／日本ベーリンガーインゲルハイム 販売提携／ファイザー株式会社]Spiriva Inhalation Capsules 申請2002.6.28;製造販売承認2004.10.22 薬価基準収載年月2004年12月8日 販売開始年月2004年12月10日;承認後ファイザー株式会社と共同プロモーション 【製剤～日本】１カプセル中チオトロピウム 18μg（臭化チオトロピウム水和物として22.5μg） 【適応～日本】慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎、肺気腫）の気道閉塞性障害に基づく諸症状の緩解 【用法用量～日本】通常、成人には１回１カプセル（チオトロピウムとして18μg）を１日１回本剤専用の吸入用器具（ハンディヘラー）を用いて吸入する。 【製品情報～日本】SpiNet COPD情報サイト 【添付文書～日本】スピリーバ吸入用カプセル18μｇ - [html]| インタビューフォーム 【その他】
関連●MLリソース：喘息[1044_add]
【日本語版コメント1274】
GOLD Guidelines for COPD treatment[WHO,2006]が推奨するⅡ～Ⅳ期(中等症～最重症)のCOPDにおける薬物療法のq第一選択は、長時間作用型吸入気管支拡張薬の定期使用であるが、効果に応じて複数の気管支拡張薬を併用する。
しかし長時間作用型吸入気管支拡張薬となると日本の場合選択肢が狭く、長時間型抗コリン系気管支拡張剤チオトロピウム(スピリーバ)と長時間型β2作動薬サルメテロール(セレベントロタディスク,デイスカス)の２種類のみ。 ホルモテロールは海外と異なり錠剤・ドライシロップしかない。 ホルモテロールは欧米等87ヵ国以上でDPI吸入剤として承認されているが、今回採上げたのはネブライザー製剤のPerforomist[Dey]。
【日本語版コメント1264】
最近注目されている疾患として、現在HIV/AIDSと並び、死亡原因の世界第4番目にあるCOPD（Chronic Obstructive Pulmonary Disease：慢性閉塞性肺疾患）は、ゆるやかに進行する呼吸器系の病気で、従来の肺気腫・慢性気管支炎という亜分類をひとまとめにしたもの。 特に肺気腫(肺を構成する肺胞壁が破壊される疾病)は増加し、重症例の５年生存率が男性で42％，女性で53％(在宅酸素療法を開始した時点からの)。
COPDによる死亡は全世界で増加しており、WHOは、2020年頃にCOPDが全世界での死亡原因の第3位、身体障害の原因として第5位になると推測。COPDの主要な原因は喫煙(約80%)で、別名たばこ病ともいうが、喫煙習慣がなければ安全というわけでもない。
日本では大規模疫学調査により530万人以上、40歳以上の8.5％がCOPDに罹患していると推計されたが実際に治療を受ける患者数は約22万人(厚生労働省患者調査)。国際診療ガイドラインとしては唯一GOLD -Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease(2003年改訂)があり公開。 日本でも「COPD診断と治療のためのガイドライン第2版」[2004.1,日本呼吸器学会]が策定。
呼吸機能検査（スパイロ検査）による重症度(Stage 0,I,Ⅱab,Ⅲ)に応じて治療方法を推奨しているが、気管支拡張剤(抗コリン剤、β2作動剤、キサンチン系)による薬物治療が基本。 各ガイドラインとも個別薬剤の選択まで踏み込んでいないのが残念。COPD治療薬の世界市場規模は約1.5兆円(2006年;喘息の適応での売上分含む)だが、吸入ステロイド＋β2作動剤が最大シェアを占め、Seretide/Advair/アドエア[GSK] 6734億円(￡3,313m)(fluticasone/salmeterol)、Symbicort/日本申請中[AstraZeneca] 1,396億円($1,184m)(budesonide/formoterol)が各第１位、第３位。 第２位は抗コリン剤Spiriva/スピリーバ [BoehringerIng] 1,937億円(Euro 1,381m)(tiotropium bromide) 。 第４位はβ2 作動剤＋抗コリン剤Combivent/日本未開発[BoehringerIng] 936億円(Euro 671m)(ipratropium bromide/salbutamol) 。 β2 作動剤単独療法は世代交代しておりXopenex Inhalation/日本未開発[Sepracor]654億円($ 554m)(levalbuterol)がトップ(全体第５位)、次いで急減するSerevent/セレベント [GSK] 591億円(￡m 291) (salmeterol xinafoate)、Foradil/アトック[Novartis] 390億円($m 331)(formoterol)と続く。
次世代新薬として期待される経口PDE-IV阻害薬は最も開発が盛んだがcilomilast(Ariflo[GSK])は長期安全性試験を要求されて却下され、roflumilast(Daxas[Nycomed-Altana])はEU申請後取り下げ、共にブロックバスターと期待されていた、等と未だ難関を越えられないでいる。 改善型として長時間作用型のベータ作動薬としてArformoterol /Indacaterol(QAB149[Novartis])P2 等が開発中。
【日本語版コメント1183】
今回採りあげたアルフォルモテロールArformoterol tartrate (Brovana － Sepracor)は、持続性気管支拡張剤としては初めてのネブライザー使用製品である選択的β２受容体刺激薬（長時間作用型）。
最近注目されている疾患として、現在HIV/AIDSと並び、死亡原因の世界第4番目にあるCOPD（Chronic Obstructive Pulmonary Disease：慢性閉塞性肺疾患）は、ゆるやかに進行する呼吸器系の病気で、従来の肺気腫・慢性気管支炎という亜分類をひとまとめにしたもの。 特に肺気腫(肺を構成する肺胞壁が破壊される疾病)は増加し、重症例の５年生存率が男性で42％，女性で53％(在宅酸素療法を開始した時点からの)。
COPDによる死亡は全世界で増加しており、WHOは、2020年頃にCOPDが全世界での死亡原因の第3位、身体障害の原因として第5位になると推測。COPDの主要な原因は喫煙(約80%)で、別名たばこ病ともいうが、喫煙習慣がなければ安全というわけでもない。
日本では大規模疫学調査により530万人以上、40歳以上の8.5％がCOPDに罹患していると推計されたが実際に治療を受ける患者数は約22万人(厚生労働省患者調査)。国際診療ガイドラインとしては唯一GOLD -Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease(2003年改訂)があり公開。 日本でも「COPD診断と治療のためのガイドライン第2版」[2004.1,日本呼吸器学会]が策定。
呼吸機能検査（スパイロ検査）による重症度(Stage 0,I,Ⅱab,Ⅲ)に応じて治療方法を推奨しているが、気管支拡張剤(抗コリン剤、β2作動剤、キサンチン系)による薬物治療が基本。
今回採りあげたチオトロピウムは、24時間以上の作用時間を有する長時間作用型抗コリン剤系気管支拡張剤として大きく注目されている。 尚、日本で初めてCOPDの適応症も取得し、最近日本で発売されたキシナホ酸サルメテロールドライパウダーインヘラー(セレベント50ディスカス[GSK]薬価収載2004.6、発売2004.6.25)は１日２回ながら従来のロタディスクとは異なり、薬剤を詰め替えずに６０回(１カ月分)連続使用できる。因みにCOPDに使用する薬物だが、国際－日本の違いがかなりある。 COPD治療薬の世界市場規模は約１兆円(2003年;喘息の適応での売上分含む)だが、その半分を占めるβ2 作動剤と抗コリン剤の上位成分がSalmeterol(セレベント)868億円は当然としても、ipratropium(アトロベント)、salbutamol(ベネトリン他)641億円、ipratropium/salbutamol配合剤969億円、formoterol(アトック)436億円等と旧世代製品で占められていることだ。 尚残り半分とは吸入ステロイド＋β2作動剤で、Seretide/Advair[GSK] 4241億円(fluticasone/salmeterol)、Symbicort[AstraZeneca] 585億円(budesonide/formoterol)。
【市場】[07.01.01]$[USD]=\117.91, Euro[EUR]=\139.53, ￡[GBP]=\203.26, SFr[CHF]=\? ,豪$=86.48,カナダ$=100.47,NZ$=79.40 1184 ■日本の製品売上高
製品 億円 単位 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999 1998 備考 ★吸入ステロイド＋β2 作動剤 Seretide/Advair [GSK] 6,734 ￡m 3,313(+10) 3,003(+22) 2,441(+19) 2,214(+39) 1,631(+96) 850(>100) 208(+>100) fluticasone/salmeterol Symbicort[AstraZeneca] 1,396 $m 1,184(+18) 1,006(+22) 797(+32) 549(+61) 299(+) 83(-) --- - - [budesonide/formoterol]喘息・COPD 小計 8,130 ★β2 作動剤 Atmadisc [Schwarz Pharma] 66 Euro m 47.1 44.4 36.3 29.6 27.7 Salmeterol Xinafoate /喘息 Serevent [GSK] 591 ￡m 291(-12) 330(-7) 349(-15) 433(-15) 523(-17) 645(+1) 622(+8) salmeterol xinafoate Ventolin [GSK] - ￡m - - - 265(-1) 265(-10) 306(-9) 343(-7) albuterol Oxis[AstraZeneca] 104 $m 88(-3) 91(-14) 101(-24) 120(-12) 120(-9) 127(+15) 116(+48) 87(+107) 44 [formoterol]喘息・COPD；β作動薬 Foradil [Novartis] 390 $m 331(-) 332(+3) 321(+11) 289(+10) 262(+4) 232(+18) 221(+25) 170(+21) [formoterol]Respiratory Proventil[Schring-P] - $m - - 125(-2) 128(-44) 230[+17] 197[-21] 251 albuterol 吸入用 Xopenex Inhalation[Sepracor] 654 $000 554,999(+30) 428,506(+34) 319,781(+11.5) 286,819 190,227 122,200 55,100 14,100 (発売1999.5)levalbuterol HCl Xopenex HFA[Sepracor] 48 $000 40,968(+243) 11,958(-) 0 - - - - - (発売2005.12)levalbuterol HCl;MDI剤型 小計 1,853 ★β2 作動剤＋抗コリン剤 Combivent [BoehringerIng] 936 Euro m 671(+19.6) 561(+9.8) 511(+17) 471 606 650 590 456 ipratropium bromide/salbutamol DuoNeb[Merck KGaA] - Euro m - - 129(+96) - - ipratropium+albuterol/発売2001.6 小計 936 ★抗コリン剤 Spiriva [BoehringerIng] 1,937 Euro m 1,381(+45.2) 951(+81.2) 525(>100) 232 239 39 - - tiotropium bromide [COPD]/Pfizerと併販 Atrovent [BoehringerIng] 367 Euro m 263(+5.4) 247(+0.7) 246(-22) 328 434 509 602 653 ipratropium bromide 小計 2,304 ★ 合計 13,223 see ●MLリソース：喘息[1044_add] [吉川医薬経済レポート]SpirivaとCOPD(慢性閉塞性肺疾患)[2003.8] [IMS Therapy Report]Asthma and COPD[2006.11] - Asthma COPD Executive Summary[8p] . 150m people are estimated to have asthma worldwide, although estimates from some epidemiological studies range as high as 300m . By 2025, this number is expected to rise by at least another 100m . In 2002, 240,000 people died from asthma . but 90% of asthma deaths are considered to be preventable . The global anti-asthma/COPD market grew 16% per annum between 2000 and 2005 to more than double in size; it was worth $20.8bn in 2005 . The US is the biggest anti-asthma/COPD market with a 47% global market share, followed by Japan and the UK . GSK is the world’s leading anti-asthma/COPD product manufacturer with a 37% global market share; its closest rivals are Merck & Co, BI and AstraZeneca . The world’s single bestselling anti-asthma/COPD product is GSK’s Seretide (called Advair in the US ), a combination bronchodilator (salmeterol) and corticosteroid (fluticasone). Mostly indicated for ast hma, Seretide is also used off-label for COPD; in some markets it has gained specific COPD indications . Merck & Co’s Singulair (montelukast) is the world’s bestselling leukotriene modifier . AstraZeneca’s Pulmicort (budesonide) is the leading single-ingredient corticosteroid . Boehringer Ingelheim’s Spiriva (tiotropium bromide) is both the leading anticholinergic and number-one COPD-indicated drug . Novartis’ Zaditen (ketotifen) is the leading NSAID for asthma inflammation; it is sold primarily in Japan . Kowa’s Theo-Dur (theophylline) is the leading xanthine class bronchodilator but it ranks outside the global top 20 products 喘息および慢性閉塞性肺疾患（COPD）のための創薬動向[2006.8 Espicom] 市場調査報告書：喘息／COPD治療薬 市場調査報告書：喘息／慢性閉塞性肺疾患（COPD）：創薬[2006.8] 喘息および慢性閉塞性肺疾患市場は現在200億米ドル規模であり、2005年には上位12の医薬品が総売上157億米ドルを達成しました。 Six brands had sales in excess of US$1 billion. Combined sales of the top ten products were 21.1% higher than in 2004. PDE-IV阻害薬 - Ariflo(cilomilast) /Daxas 長期作用のベータ作動薬 - Arformoterol /Indacaterol /GSK 159797 長期作用のムスカリン性拮抗薬 - NVA237 喘息/COPD 治療薬市場分析[2005/01] [現在の市場発展促進因子] SABA(短時間作用性吸入ベータ2刺激薬)/LABA(長時間作用性吸入ベータ2刺激薬) ICS（吸入ステロイド）治療 キサンチン誘導体 経口コルチコステロイド 組み合せ療法 抗コリン薬とロイコトリエン拮抗薬 慢性閉塞性肺疾患(COPD)：疾患別新薬開発レポート「ファーマコー [2006.4] 喘息／慢性閉塞性肺疾患（COPD）：創薬[2006/08] 喘息および慢性閉塞性肺疾患市場は現在200億米ドル規模であり、2005年には上位12の医薬品が総売上157億米ドルを達成しました。 短期作用のベータ2作動薬 /Xopenex 吸入型コルチコステロイド /Flixotide/Flovent /Pulmicort /Asmanex /Alvesco ムスカリン性拮抗薬 /Spiriva 併用療法 -Ceretide/Advair -Symbicort ロイコトリエン受容体拮抗薬 /Singulair 抗免疫グロブリンE療法 /Xolair [開発中の薬剤] PDE-IV阻害薬 /Ariflo /Daxas 長期作用のベータ作動薬 /Arformoterol /Indacaterol /GSK 159797 長期作用のムスカリン性拮抗薬 /NVA237 COPD: A New Market Emerges[IMS 2003.5.9] 【開発中の新薬】 ●「治験」ホームページ[厚生労働省] - 開発中の新薬[＜情報提供：日本製薬工業協会＞] /2007.7.2
(億円) 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999 発売 備考 ●吸入ステロイド フルタイド[GSK] 150 135 110 75 35 98.11 [プロピオン酸フルチカゾン] フルナーゼ[GSK] 70 60 60 55 45 94.9 [プロピオン酸フルチカゾン] アルデシン[シェリングプラウ] 35 50 65 70 75 78.3 [プロピオン酸ベクロメタゾン] パルミコート[アストラゼネカ] 20 10 - - - 02.1 [ブデソニド] キュバール[大日本住友] 20 10 - - - 02.8 [プロピオン酸ベクロメタゾン] キュバール[シェリングプラウ] 15 14 - - - 02.8 [プロピオン酸ベクロメタゾン] ベコタイド[GSK] 10 20 25 35 50 78.3 [プロピオン酸ベクロメタゾン] ベコナーゼ[GSK] 10 10 10 10 10 82.2 [プロピオン酸ベクロメタゾン] 吸入ステロイド 計 330 310 270 250 215 [] ●β2刺激剤 ホクナリン[アボット] 110 90 101 72 30 81.9 [塩酸ツロブテロール] メプチン[大塚] 73 79 98 103 98 81.1 [塩酸ツロブテロール] ホクナリンテープ[マルホ] 60 50 40 25 10 98.12 [ツロブテロール] セレベント[GSK] 40 10 - - - 02.6 [salmeterol xinafoate] スピロペント[帝人] 16 18 19 20 21 86.6 [塩酸クレンブテロール]気管支拡張剤 サルタノール[GSK] 15 15 20 20 20 78.6 [硫酸サルブタモール] ベネトリン[第一三共] 5 5 10 10 15 73.9 [硫酸サルブタモール] ベラチン[興和創薬] 5 5 5 5 10 81.9 [塩酸ツロブテロール] ベロテック[日本BI] 5 5 5 5 15 85.2 [臭化水素酸フェノテロール] β2刺激剤 計 360 320 300 280 260 [] ●キサンチン誘導体 テオドール[興和創薬] 139 163 193 201 203 84.4 [テオフィリン] テオロング[エーザイ] 30 20 20 20 25 87.10 [テオフィリン] ユニフィル[大塚] 20 20 20 20 20 94.12 [テオフィリン] ネオフィリン[エーザイ] 10 10 10 10 10 50.10 [テオフィリン] スロービッド[ファィザー] 5 5 5 5 5 87.10 [テオフィリン] ユニコン[日医工] 2 2 2 2 2 84.12 [テオフィリン] キサンチン誘導体 計 230 250 270 280 290 [] ●抗コリン剤 スピリーバ[日本BI] 92 42 - - - - - 04.12 [臭化チオプロニウム] ● [] [] ●New Medicines in Development[PhRMA 米製薬協] /2007.7.2
治験薬記号(一般名)
および剤型予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名開発段階 その他 国内 海外 (地域) GPD－１１１６経口剤[あすか製薬] 気管支喘息（ＣＯＰＤ）及び慢性閉塞性肺疾患
(PDE4阻害剤)第Ⅰ相（ヨーロッパ） 創製品 ST [アストラゼネカ];Budesonide/formoterol(Symbicort) 喘息（吸入ステロイド/即効性・長時間作用性ベータ2刺激剤） 申請中 発売(欧)
承認2006.7.21(米)自社開発 ST [アストラゼネカ];Budesonide/formoterol(Symbicort) COPD（慢性閉塞性肺疾患）（吸入ステロイド/即効性・長時間作用性ベータ2刺激剤） 第Ⅱ相 発売（欧） 自社開発 アドエア GW815SF(サルメテロール/フルチカゾン配合剤）ドライパウダー[グラクソ･スミスクライン] 持続性β2受容体作動薬（気管支拡張薬）/合成副腎皮質ホルモン剤。気管支喘息 発売2007.6.8 発売中 自社品 GW815SF(サルメテロール/フルチカゾン配合剤）ドライパウダー[グラクソ･スミスクライン] 持続性β2受容体作動薬（気管支拡張薬）/合成副腎皮質ホルモン剤。慢性閉塞性肺疾患（COPD） 申請中 発売中 自社品 SB207499(シロミラスト）錠剤[グラクソ･スミスクライン] PDE-Ⅳ阻害。慢性閉塞性肺疾患（COPD） 第Ⅱ相 発売中 自社品 APTA-2217(ロフルミラスト）[田辺製薬] PDEⅣ阻害剤（喘息) 第Ⅱ/Ⅲ相 オリジン：独 アルタナファーマ社
開発：独 アルタナファーマ社との共同APTA-2217(ロフルミラスト）[田辺製薬] PDEⅣ阻害剤（COPD) 第Ⅱ/Ⅲ相 オリジン：独 アルタナファーマ社
開発：独 アルタナファーマ社との共同TA-2005（カルモテロール）[田辺製薬] 長時間作用性β2刺激薬（喘息、COPD） 第Ⅱ相/欧 オリジン：自社
開発：伊 キエージー社ChiesiQAB149(indacaterol)[ノバルティス] 気管支喘息
(初の1日1回投与の長時間作用型ベータ作動薬を目指しているQAB149は、24時間の気管支拡張作用を持ち、かつ効果発現時間が早く、単剤もしくは他剤と併用する呼吸器疾患治療薬として開発されています。2006年第4四半期に、慢性閉塞性肺疾患（COPD）の患者さんを対象とした52週間にわたる単剤でのフェーズIII試験が開始されました。QAB149 と1日1回型の吸入用コルチコステロイドmometasone (AsmanexR) との配合剤であるQMF149の試験が2007年に開始される予定で、最初の承認申請は2010年を目指しています。)第Ⅱ相 QAB149(indacaterol)[ノバルティス] 慢性閉塞性肺疾患 第Ⅱ相 ●表から削除 ONO-1078 カプセル剤[小野薬品工業] 【効能追加】慢性閉塞性肺疾患 第Ⅱ相 自社 既承認=気管支喘息､アレルギー性鼻炎；2006年前期削除 ONO-6126 錠剤[小野薬品工業] 慢性閉塞性肺疾患 第Ⅱ相 自社；2006年前期削除 CS- 003/CS-003 吸入剤[第一三共] 気管支喘息 慢性閉塞性肺疾患． 第Ⅱ相（欧米） ●Target COPD[ABPI] ●Nycomed[DE] ★roflumilast (Daxas) - COPD治療薬 (Eur1 Billion予想)革新的PDE4阻害剤 [2005 Altana] 2005年11月15日、ALTANA社は欧州でのDaxas (roflumilast) の承認申請を取り下げたと発表。 [2004 Altana] 申請済み(2004) --- EU2004.2 臨床試験(2004) 米国Pfizerは喘息・COPDでP3試験実施、日本の田辺は 喘息でBridging studyを開始。 [2003 Altana] ・COPDは"Smoker's lung"として知られ、世界４位の死因。 ・特異的PDE阻害剤で抗炎症作用がある。 COPDと喘息の療法に有効であることを実証した最初の特異的PDE4阻害剤 ・2002年以来Pfizerと共同開発。日本は田辺製薬と共同開発・共同販売 ・RECORD studyを2003.9開始。 有効性・安全性のため。 【解説資料】 ・主症状…咳・痰・呼吸困難 ・ ●メルクマニュアル第版日本語版 第 068章 慢性閉塞性気道疾患[ 慢性閉塞性気道疾患] [難病情報センター]若年性肺気腫 【データ】 現在、世界でHIV/AIDSと並び、死亡原因の第4番目にあるCOPD（Chronic Obstructive Pulmonary Disease：慢性閉塞性肺疾患）は、ゆるやかに進行する呼吸器系の病気。 COPDによる死亡は全世界で増加しており、WHOは、2020年頃にCOPDが全世界での死亡原因 の第3位、身体障害の原因として第5位になると推測。COPDの主要な原因は喫煙。 日本では大規模疫学調査により530万人以上、40歳以上の8.5％がCOPDに罹患していると推 計されたが実際に治療を受ける患者数は約22万人(厚生労働省患者調査)。 米国では2,400万人がCOPD罹患者と推計されるのに、1400万人は未治療。 革新的なCOPD治療剤スピリーバRハンディヘラーR、米国で発売開始[2004.5.31] 「患者調査2002,2005」
Registered Name Company Indication Status 656933 GlaxoSmithKline Chronic obstructive pulmonary disease 米PI ABN 912 Chronic obstructive pulmonary disease 米PI Aclidinium bromide Almirall Chronic obstructive pulmonary disease
(a New Long-Acting Muscarinic Antagonist)米PIII Pulmolytic(TM)/AER 002 Aerovance Chronic obstructive pulmonary disease 米PII Anti-interleukin-8 monoclonal antibody Chronic obstructive pulmonary disease 米PII Brovana(TM)(Arformoterol) Sepracor Chronic obstructive pulmonary disease 米承認 Budesonide/formoterol(Symbicort) AstraZeneca Chronic obstructive pulmonary disease 米PIII CHF 5188 Chronic obstructive pulmonary disease 米PII Ariflo(R)(Cilomilast) GlaxoSmithKline Chronic obstructive pulmonary disease 米申請2002.12
EU申請2003.12003.9.5 FDA諮問委は長期試験の追加を要請して却下 CJ 13610 Chronic obstructive pulmonary disease 米PII CS 003 Daiichi-Sankyo Chronic obstructive pulmonary disease 米PII EPI 12323 EpiGenesis Pharmaceuticals Chronic obstructive pulmonary disease 米PII Fandosentan Chronic obstructive pulmonary disease 米PI Hydroxychloroquine inhalation APT Pharmaceuticals/Aradigm Chronic obstructive pulmonary disease 米PII Indacaterol(QAB149) Novartis Chronic obstructive pulmonary disease 米PII Indacaterol/mometasone(QMF149) Novartis Chronic obstructive pulmonary disease 米Clinical Infliximab Chronic obstructive pulmonary disease 米PII Asmanex(mometasone furoate inhalation powder) Schering-Plough Chronic obstructive pulmonary disease 米申請準備 喘息FDA承認2005.3.31 O-desulfated heparin ParinGenix Chronic obstructive pulmonary disease 米PII Oglemilast Glenmark Chronic obstructive pulmonary disease 米PII Phosphodiesterase IV inhibitor Celltech/Merck Chronic obstructive pulmonary disease 米PI Research programme: long-acting muscarinic antagonists GlaxoSmithKline/Theravance Chronic obstructive pulmonary disease 米PI Daxas (Roflumilast) Altana Pharma Chronic obstructive pulmonary disease 米PIII Salmeterol MDI dose counter GlaxoSmithKline Chronic obstructive pulmonary disease 米PIII Tetomilast(OPC-6535) Otsuka Chronic obstructive pulmonary disease
主に潰瘍性大腸炎米PII
米PIIITofimilast Pfizer Chronic obstructive pulmonary disease 米PII Trospium chloride inhalation Chronic obstructive pulmonary disease 米PI/II Zileuton Chronic obstructive pulmonary disease 米PClinical Advair Diskus(R) (fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder) GSK COPD 米非承認レター07.8.8 Foradil Aerolizer Novartis Pharmaceuticals COPD 米承認 2002.11米国はSchering-Ploughが独占販売権獲得 【臨床ガイドライン】 ●COPD診断と治療のためのガイドライン第2版[2004.1,日本呼吸器学会] - 印刷物頒布およびWEB有償→Meteo -MedicalOnline - [ポケットガイド][pdf,25p]～公開 [薬物療法] ★ I 期（軽症）のCOPDでは、禁煙に加え、症状の軽減を目 的に必要に応じて短時間作用型気管支拡張薬の使用が 推奨される。 ★ II期（中等症）のCOPDでは、症状の軽減に加え、QOLの 改善、運動耐容能の改善などが主な目標となる。長時 間作用型気管支拡張薬の定期的な投与、呼吸リハビリ テーションが推奨される。 ★ II ～IV期（中等症～最重症）のCOPDにおける薬物療法の 主体は、長時間作用型気管支拡張薬の定期使用である が、効果に応じて複数の長時間作用型気管支拡張薬を 併用する。喀痰調整薬の有用性の評価については、今 後さらに検証が必要である。 ★ III 、IV期（重症、最重症）のCOPDでは、増悪の予防が大 きな課題となる。増悪を繰り返す症例（例えば、過去3 年間で3回の増悪を繰り返す）では、吸入ステロイド薬 を追加することにより増悪の頻度を減少させ、QOLの 悪化を抑制することが期待できる。 ●国際ガイドラインGOLD -Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease～Guideline公開(2006.11改訂版) Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD NHLBI/WHO Workshopをもとに、製薬企業連合が設立した財団が作成した慢性閉塞性肺疾患 （COPD）に対する世界標準診療ガイドライン。GINAに比べると急性増悪時の診療に関する 記載は少ないが、喘息との治療法の違い（経口ステロイド、抗菌化学療法の併用など） を理解するのに有用。毎年更新。 － 気管支拡張剤がCOPD対症治療の中心となる。 － 長時間作用性気管支拡張剤による維持治療は、短時間作用性気管支拡張剤に比べて効 果が高く、使いやすくもあるが、値段が高い。 － 長時間作用性抗コリン作用剤チオトロピウムは、24時間以上の作用時間を有する。 － 疾患の重症度に応じ、治療を段階的に強化していく必要がある。 ・None of the existing medications for COPD have been shown to modify the long-term decline in lung function that is the hallmark of this disease (Evidence A). Therefore, pharmacotherapy for COPD is used to decrease symptoms and/or complications. ・Bronchodilator medications are central to the symptomatic management of COPD (Evidence A). They are given on an as-needed basis or on a regular basis to prevent or reduce symptoms and exacerbations. ・The principal bronchodilator treatments are β2-agonists, anticholinergics, and methylxanthines used singly or in combination (Evidence A). ・Regular treatment with long-acting bronchodilators is more effective and convenient than treatment with short-acting bronchodilators (Evidence A). ・The addition of regular treatment with inhaled glucocorticosteroids to bronchodilator treatment is appropriate for symptomatic COPD patients with an FEV1 < 50% predicted (Stage III: Severe COPD and Stage IV: Very Severe COPD) and repeated exacerbations (Evidence A). ・Chronic treatment with systemic glucocorticosteroids should be avoided because of an unfavorable benefit-to-risk ratio (Evidence A). ・In COPD patients influenza vaccines can reduce serious illness (Evidence A). Pneumococcal polysaccharide vaccine is recommended for COPD patients 65 years and older and for COPD patients younger than age 65 with an FEV1 < 40% predicted (Evidence B). ・All COPD patients benefit from exercise training programs, improving with respect to both exercise tolerance and symptoms of dyspnea and fatigue (Evidence A). ・The long-term administration of oxygen (> 15 hours per day) to patients with chronic respiratory failure has been shown to increase survival (Evidence A). ●NICE Guideline: COPD[2004.2] ●GINA - the Global Initiative For Asthma - GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention[2006.11] ●小児気管支喘息の薬物療法における適正使用ガイドライン[2006.7] 平成17年度の医薬品等適正使用推進事業として、作成が進められた「小児気管支喘息の薬物療法における適正使用ガイドライン」 ●[EMEA]喘息・COPD申請ガイドライン[2007.10] GUIDELINE ON THE REQUIREMENTS FOR CLINICAL DOCUMENTATION FOR ORALLY INHALED PRODUCTS (OIP) INCLUDING THE REQUIREMENTS FOR DEMONSTRATION OF THERAPEUTIC EQUIVALENCE BETWEEN TWO INHALED PRODUCTS FOR USE IN THE TREATMENT OF ASTHMA AND CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD) 【総説記事・文献】 ★日本呼吸器学会 - 学会講演会抄録集 [第46回(2006年,2006.6.1-3) -COPD 107件] EL7 COPDコホート研究の現状と展望 by 植木 純(順天堂大学医療看護学部専門基礎内科学) WS5-3 慢性閉塞性肺疾患（COPD） by 山縣俊之(和歌山県立医科大学内科学第三講座) LS21 COPD合併喘息に対する吸入ステロイド療法― GINAとGOLDの本質的な差異 ― by 寺本信嗣(東京大学加齢医学講座) COPD治療において長時間作用型β2刺激薬とグルココルチコイドの併用による気管支拡張作用の増強や，気道の抗炎症作用の増強が注目されており大規模臨床試験（TORCHなど）が進んでいる．今後は，長時間作用型気管支拡張薬の併用について，ステロイド薬の位置づけが重要になる．しかし，COPDにおける気道収縮の病因の中心はアセチルコリンによる気道収縮であることから，吸入抗コリン薬が治療の基本であることに変わりがない．特に，欧米の気管支炎の要素が強いCOPD患者を多数含んだCOPD患者に対する治療方針と，肺気腫が圧倒的に優位な日本のCOPDとでは，自ずと治療選択も異なる筈である．近年のevidence-based medicineの乱用は，大規模試験とメジャージャーナルの論文のみを重用する結果となり，違った人種の違った環境での個々人に最適の医療（本来的なテーラーメイド医療）を実施すべき医療の本質を捉えているとは考えにくい．我々の成績では，COPD患者の治療として吸入ステロイド薬hydrofluoroalkane-134a beclomethasone dipropionate（HFA-BDP）は，通常は減少する一秒量をむしろ回復させる場合がある．したがって吸入ステロイド薬定期吸入は，COPDの気道炎症の軽減が期待できることから治療の重要な選択肢はある．GINAとGOLDの本質的な差異について私見を述べつつ，COPD合併喘息，喘息合併COPDに対する吸入療法について報告する．
疾病分類名 (単位：千人) 1999年度 2002年度 2005年度 ●慢性下気道疾患(Ｊ40－Ｊ47) (1,364) (1395) Ｊ40 気管支炎,急性又は慢性と明示されないもの (57) (64) J40 気管支炎，急性または慢性と明示されないもの 57 64 Ｊ41 単純性慢性気管支炎及び粘液膿性慢性気管支炎 (-) (0) J410 単純性慢性気管支炎 - 0 J411 粘液膿性慢性気管支炎 0 - J418 単純性および粘液膿性混在型慢性気管支炎 - - Ｊ42 詳細不明の慢性気管支炎 (122) (114) J42 詳細不明の慢性気管支炎 122 114 Ｊ43 肺気腫 (75) (81) J430 マクロード症候群 0 - J431 汎小葉性肺気腫 - - J432 中心小葉性肺気腫 0 - J438 その他の肺気腫 - - J439 肺気腫，詳細不明 75 81 Ｊ44 その他の慢性閉塞性肺疾患 (14) (28) J440 急性下気道感染症を伴う慢性閉塞性肺疾患 - - J441 急性増悪を伴う慢性閉塞性肺疾患，詳細不明 - 0 J448 その他の明示された慢性閉塞性肺疾患 6 5 J449 慢性閉塞性肺疾患，詳細不明 8 23 Ｊ45 喘息 (1063) (1083) J450 アレルギー性喘息を主とする疾患 6 9 J451 非アレルギー性喘息 4 7 J458 混合型喘息 0 0 J459 喘息，詳細不明 1,053 1067 Ｊ46 喘息発作重積状態 (6) (9) J46 喘息発作重積状態 6 9 Ｊ47 気管支拡張症 (27) (25) J47 気管支拡張症 27 25 ES2-2 COPDの実態と今後の展望 by 永井厚志(東京女子医科大学第一内科)- COPDは吸入性傷害物質によりもたらされた肺の慢性炎症性疾患であり，限られた範囲内ではあるが様々な程度の可逆性を有する気流閉塞が進行性にみられる．発症，増悪要因である喫煙により肺に異常な炎症が生じた結果，気道や肺胞領域にそれぞれsmall airway diseaseや肺気腫などの特有な病変が形成され，これらが複合的に働き気流閉塞がもたらされる．本邦での罹患数は500万人を越えると推定されているが，症状の発現形態も一因となり受療率は少ない．診断は1秒率70％未満が基準となるが診断率は極めて低い．呼吸機能検査をプライマリケアに求めるかが論争となっている現状からは診断率向上についての新たな対策が求められる．治療は呼吸困難などの症状に対して気管支拡張薬の使用が主体となっている．しかし診断法の進歩や病態の解明がさらに進めば，再び気道型と肺胞型としてCOPDの亜分類がなされ，異なる病態を有する患者に対して個別的な治療が行われるであろう．MS3 COPD患者における短時間作用型抗コリン薬→スピリーバへの切り替え効果 by 塩田哲広(赤穂市民病院呼吸器科) - スピリーバにはレスポンダーとノンレスポンダーが存在する．レスポンダーでは，スピリーバ の効果はFEV1.0よりもFVCの改善が顕著であり，その効果は6ヵ月後も持続しており，COPD患者には 極めて有効な薬剤である． MS4 COPDに対する長時間作用型気管支拡張薬Titropium Bromideによる呼吸機能及びQOLに対する臨床的効果 by 江口陽介(大阪市立大学呼吸器病態制御内科学) - 結語：COPD患者においてTB短期間吸入により，安静時呼吸機能を改善するのみならず肺動的過膨張を抑制しQOLの改善を認めた [第45回(2005年,2005.4.14-16) -COPD 79件] MS1-2 COPDに対する抗炎症薬治療の可能性―マウスモデルにおけるPDE4阻害薬と好中球エラスターゼ阻害薬の効果― by 石井芳樹(獨協医科大学呼吸器・アレルギー内科) 好中球エラスターゼ阻害薬ONO-6818 【総括】抗炎症薬がCOPDの進展阻止に有用である可能性が示唆された． MS1-5 AHRQエビデンスリポートに見るCOPD急性増悪の管理 ―日本呼吸器学会ガイドラインとの比較検討― by 田坂定智(日本ベーリンガーインゲルハイム（株）医薬開発本部) ES12-2 COPD治療薬の今，そして by 近藤哲理(東海大学大磯病院呼吸器内科)ガイドラインではCOPDに日常的に用いる薬剤は長時間作用型気管支拡張薬が推奨され，第一選択は吸入薬である．高々10%の1秒量増加が呼吸困難を改善するのは肺の過膨張軽減によると推論されている．現在はβ2刺激薬のサルメテロール（Salm）と抗コリン薬のチオトロピウム（Tio）が使用可能で，長期効果と作用時間の点でTioが若干優れている．喘息に効果の乏しい抗コリン薬がCOPDに有効な理由は，気道の受容器分布や神経調節の関与が推測されている．抗コリン薬の中でTioは作用時間の長さとM3受容体への選択性が優れている．COPDでは吸入β2刺激薬と抗コリン薬の効果は用量依存的ではなく，単剤で効果不十分な場合は併用を行う．高齢者や脳血管障害等を伴うCOPD患者には，吸入よりも内服や貼付剤が適しており，ツロブテロール貼付剤は振戦や動悸が少なく，夕方に貼付で翌日の活動時間に高濃度が得られる．急性増悪の反復や喘息成分を伴う症例には，長時間作用型気管支拡張剤に吸入ステロイドを追加する．Salmとフルチカゾンの合剤は簡便であり，長期効果も単独より優れている．ステロイド吸入が適切にできない患者でも，急性増悪時以外は内服ステロイドは避けるべきである．高齢者や脳血管障害等など，吸入後のうがいが十分できない患者に対して，副作用の少ないシクロセナイドに期待が持たれる．また，選択的フォスフォジエステラーIV阻害薬の抗炎症作用も期待される．[第44回(2004年,2004.3.31-4.2) -COPD 65件] [教育講演EL2]COPDの病態と診断・治療 by 相澤久道（久留米大学内科学第一） [LS17]COPD（慢性閉塞性肺疾患）の治療の考え方―長期管理の観点から― by 平田一人(大阪市立大学呼吸器病態制御内科学) [LS27-2]COPDの診断の進め方 by 平田一人(大阪市立大学呼吸器病態制御内科学) [LS18]COPDの薬物療法―短時間作用型β2刺激薬（SABA）の使い方― by 寺本信嗣(東京大学加齢医学講座) [LS24]COPD研究の動向 ―GOLDガイドラインUPDATE― by 長瀬隆英(東京大学呼吸器内科学) [ES1-3]COPDにおけるLABAと吸入ステロイドの併用療法 by 一ノ瀬正和(和歌山県立医科大学内科学第三講座) [ES3-3]NPPV療法の導入とケア―COPDの適応と条件設定― by 石原英樹(大阪府立呼吸器・アレルギー医療センター呼吸器内科・集中治療科) ●特集 COPD診断と治療のためのガイドラインをめぐって[Pharma Medica 26巻12号 (2008)] 【ニュース・トピックス】 ●Advair Diskus, Advair HFA, Brovana, Foradil, Serevent Diskus, and Symbicort Information(Long Acting Beta Agonists)[FDA 2006.10.16] - FDAは2005.11.18 長時間作動型β2 刺激薬[LABA]のwheezing (bronchospasm) - 喘鳴(気管支痙攣) リスクに関 連して医療従事者と患者に警告した。 2006.3.2 FDAはSerevent Diskus (salmeterol xinafoate) and Advair Diskus (fluticasone propionate; salmeterol xinafoate)の新しいラベルとMedication Guidesを承認。 2006.6.19 Foradil (formoterol fumarate), and Advair HFAについても承認。 2006.7.21 Symbicort Inhalation Aerosol についても承認。 ●[厚生労働省]薬事食品衛生審議会医薬品等安全対策部会 平成１８年７月６日資料 - 議事録 資料No.２－５ 外国における新たな措置の報告状況 外国における新たな措置の報告状況（平成１８年１月１日～平成１８年３月３１日）資料No.２－６ 研究報告の報告状況 研究報告の状況（平成１８年１月１日～平成１８年３月３１日）
一般名 措置概要 措置国 3 塩酸クレンブテロール FDAは、全ての長時間作用型β2アドレナリン作動薬のラベリングを修正し、重度の喘息悪化および喘息関連死亡のリスク上昇の可能性に関する多くの情報を提供するよう要求した。また、患者および介護者に対するこれらのリスクに関する情報を含むMedication Guide を処方毎に配布することも要求した。 米国 79 塩酸クレンブテロール FDAはキシナホ酸サルメテロールおよび プロピオン酸フルチカゾン/キシナホ酸サルメテロールの新たな安全性に関する表示記載および患者向けMedication Guideを承認した。 米国 [議事録] ○事務局 資料2-5、外国における新たな措置の報告状況についてでございます。資料 は報告順に医薬品ごとの成分名と報告内容を示しております。報告の大半は、日本にお ける影響がなく対応不要なもの、日本においては副作用報告がないもの、又は日本にお いては既に添付文書等の記載があるもの等でございます。今回の報告のうち、実際に措 置が採られたものについて一部紹介させていただきます。 一番目の塩酸ミルナシプランにつきましては、今年１月に「使用上の注意」の改訂を 指示しているところでございます。三番目にございます塩酸クレンブテロールにつきま しては、資料1-2の４月28日付けになりますが、No.06-002におきまして「使用上の注 意」の改訂を指示しているところでございます。いずれにしても、こうした措置報告に つきましては医薬品医療機器総合機構、薬事・食品衛生審議会の委員の意見を聴きつつ 対応を行っているところでございます。 資料2-6、研究報告の状況についてでございます。本資料につきましても報告順に医 薬品、成分名、報告内容を示しております。こちらにつきましても、日本におきまして は添付文書自体に記載があるもの、情報不足等で因果関係が評価できないものが多数含 まれております。 今回の報告におきまして、実際に改訂を行った事例といたしまして、11番のアスピリ ンにつきましては、先ほど資料1-2で説明しましたように、３月24日付けで出産予定前 12週の妊婦を禁忌にする等の指示を行っております。３ページの41番のキシナホ酸サ ルメテロールにつきましては、３月24日付けのNo.05-176におきまして、抗炎症剤との 併用に関する注意とSMART試験結果について追記するように指示をしているところでご ざいます。６ページの103番のヘパリンナトリウムにつきましては、３月24日付けでＨ ＩＴに関連する注意喚起を指示しているところでございます。また、10ページの173番、 塩酸パロキセチン水和物につきましても、６月２日付けのNo.06-011におきまして、成人 における自殺行動のリスクが高くなる旨の注意喚起を指示しているところでございま す。 このように、研究報告につきましても随時専門委員に聞きつつ対応を行っているとい う状況でございます。以上でございます。 平成１８年３月２４日資料 - 議事録 資料No.２－５ 外国での新たな措置の報告状況 [25]キシナホ酸サルメテロール /カナダ 米国の安全性委員会において、サルメテロール含有製剤の安全性について検討が行われ、 これら薬剤は販売を継続して問題ないとの採決がなされた。カナダにおいてサルメテロ ールを含む製剤の添付文書に大規模市販後臨床試験（SMART試験）の結果について添付 文書へ追記され、医療機関向け安全性情報が配布された。 [35]フマル酸ホルモテロール /カナダ 米国の安全性委員会において、サルメテロール含有製剤の安全性について検討が行われ 、これら薬剤は販売を継続して問題ないとの採決がなされた。カナダにおいてサルメテ ロールを含む製剤の添付文書に大規模市販後臨床試験（SMART試験）の結果について添付 文書へ追記され、医療機関向け安全性情報が配布された。 [59]フマル酸ホルモテロール /カナダ カナダにおいて、米国で実施された試験結果をもとに、長時間作用型β2作動薬に分類 される喘息治療薬の使用により、喘息関連の死亡リスクが増加する危険性があることを 国民に対して勧告された。併せて長時間作動型β2作動薬の適正な使用方法についても 注意喚起を行われた。 [113]キシナホ酸サルメテロール /米国 米国の安全性委員会において、長時間作動型β2刺激薬の安全性について検討が行われ、 「喘息治療における第一選択薬であってはならない。」、「喘息治療において、他の長 期管理薬に十分な反応を示さなかった患者に対する追加療法として用いる」などの勧告がなされた。 [議事録] 今回、実際に措置をとられた例について一部紹介させていただきます。25、59、113 に掲げていますキシナホ酸サルメテロールに関しますSMART試験、及びβ刺激薬として の使用方法等に関する添付文書の改訂でございますけれども、本件につきましては本日 付けで添付文書の改訂の指示を出したところでございます。 ●医薬品・医療機器等安全性情報 [225]平成18年6月22日:2.使用上の注意の改訂について（その１７６）塩酸クレンブテロール他（２件） 1 〈気管支拡張剤〉 塩酸クレンブテロール，ツロブテロール，塩酸ツロブテロール，塩酸プロカテロール（経口剤），フマル酸ホルモテロール，塩酸マブテロール ［販売名］ スピロペント顆粒，同錠（帝人ファーマ）他 ホクナリンテープ0.5mg，同テープ１mg，同テープ２mg（アボットジャパン） ベラチン錠，同ドライシロップ（三菱ウェルファーマ），ホクナリン錠１mg，同ドライシロップ0.1％小児用（アボットジャパン）他 メプチン顆粒，同ミニ錠，同錠，同シロップ，同ドライシロップ0.005％（大塚製薬）他 アトック錠40μg，同ドライシロップ（アステラス製薬） ブロンコリン錠25，同錠50（科研製薬） ［重要な基本的注意］ 気管支喘息治療における長期管理の基本は，吸入ステロイド剤等の抗炎症剤の使用であり，吸入ステロイド剤等に より症状の改善が得られない場合，あるいは患者の重症度から吸入ステロイド剤等との併用による治療が適切と判 断された場合にのみ，本剤と吸入ステロイド剤等を併用して使用すること。 本剤は吸入ステロイド剤等の抗炎症剤の代替薬ではないため，患者が本剤の使用により症状改善を感じた場合であ っても，医師の指示なく吸入ステロイド剤等を減量又は中止し，本剤を単独で用いることのないよう，患者，保護 者又はそれに代わり得る適切な者に注意を与えること。 気管支喘息治療の長期管理において，本剤の投与期間中に発現する急性の発作に対しては，短時間作動型吸入β2刺 激薬等の他の適切な薬剤を使用するよう患者，保護者又はそれに代わり得る適切な者に注意を与えること。 また，その薬剤の使用量が増加したり，効果が十分でなくなってきた場合には，喘息の管理が十分でないことが考 えられるので，可及的速やかに医療機関を受診し治療を受けるよう患者，保護者又はそれに代わり得る適切な者に 注意を与えると共に，そのような状態がみられた場合には，生命を脅かす可能性があるので，吸入ステロイド剤等 の増量等の抗炎症療法の強化を行うこと。 [224]平成18年5月25日:3.使用上の注意の改訂について（その１７５） 4 〈気管支拡張剤〉 キシナホ酸サルメテロール ［販売名］ セレベント25ロタディスク，同50ロタディスク，同50ディスカス（グラクソ・スミスクライン） ［重要な基本的注意］ 気管支喘息治療の基本は，吸入ステロイド剤等の抗炎症剤の使用であり，吸入ステロイド剤等により症状の改善が 得られない場合，あるいは患者の重症度から吸入ステロイド剤等との併用による治療が適切と判断された場合にの み，本剤と吸入ステロイド剤等を併用して使用すること。 本剤は吸入ステロイド剤等の抗炎症剤の代替薬ではないため，患者が本剤の使用により症状改善を感じた場合であ っても，医師の指示なく吸入ステロイド剤等を減量又は中止し，本剤を単独で用いることのないよう，患者，保護 者又はそれに代わり得る適切な者に注意を与えること。 本剤の投与期間中に発現する急性の発作に対しては，短時間作動型吸入β2刺激薬等の他の適切な薬剤を使用するよ う患者，保護者又はそれに代わり得る適切な者に注意を与えること。 また，その薬剤の使用量が増加したり，効果が十分でなくなってきた場合には，喘息の管理が十分でないことが考 えられるので，可及的速やかに医療機関を受診し治療を受けるよう患者，保護者又はそれに代わり得る適切な者に 注意を与えると共に，そのような状態がみられた場合には，生命を脅かす可能性があるので，吸入ステロイド剤等 の増量等の抗炎症療法の強化を行うこと。 ［その他の注意］ 米国で実施された喘息患者を対象とした28週間のプラセボ対照多施設共同試験において，主要評価項目である呼吸 器に関連する死亡と生命を脅かす事象の総数は，患者集団全体ではサルメテロール（エアゾール剤）群とプラセボ 群の間に有意差は認められなかったものの，アフリカ系米国人の患者集団では，サルメテロール群に有意に多かっ た。また，副次評価項目の１つである喘息に関連する死亡数は，サルメテロール群に有意に多かった。 〈参 考〉 Nelson，H.S.，et al.：Chest 2006；129：15-26 ●セレベント ロタディスク・ディスカスの使用上の注意を改訂[GSK,2006.3.30] ＜改訂理由＞ 本邦において、これまでも本剤は抗炎症剤ではないことから、ステロイド剤のような抗炎症剤の併用を考慮 する旨記載して注意喚起をしておりました。 一方、米国で実施された喘息患者を対象としたサルメテロールの多施設共同喘息調査試験（SMART 試験：次 頁参照）において、プラセボ群と比較してサルメテロール群において喘息に関連する死亡数の増加が示唆され たため、米国食品医薬品局（FDA）において、サルメテロールを含む長時間作動型β2 刺激薬（LABA）の安全 性に関する検討が行われていました。その結果、2006 年3 月、米国添付文書が改訂され、喘息治療において、 1）サルメテロールのようなLABA は喘息関連死のリスクを増大させる可能性があること、2）本剤は吸入ステ ロイド剤（ICS）等の抗炎症剤と併用して使用すること、3）低～中用量のICS 等により症状の改善が得られな い場合あるいは患者の重症度からICS 等との併用による治療が適切と判断された場合にのみ使用すること等に ついて記載されました。 上記の海外の状況を踏まえ、本邦においても2006 年3 月24 日付厚生労働省の指示により、SMART 試験結果 について「その他の注意」の項に記載するとともに、ICS 等との併用ならびに対象患者に関する注意喚起を強 化すべく「重要な基本的注意」の記載を変更しました。 SMART 試験（Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial）1）の概要 26,355 例を対象 結論として、主要評価項目の安全性においてSLM(サルメテロール)群とプラセボ群の両群間で有意な差は認められなかった。 副次評価項目では、SLM群において「喘息に関連する死亡」および「喘息に関連する生命を脅かす事象」の総数、 「呼吸器に関連する死亡数」および「喘息に関連する死亡数」にわずかではあるが有意な増加が認められた。 【リンク・リソース】 【主要サイト】 日本呼吸器学会 - 学会講演会抄録集 COPD情報ネット COPD情報サイト：SpiNet by Nippon Boehringer Co & Pfizer Japan Inc
一般名 報告の概要 41 キシナホ酸サルメテロール 喘息患者における本剤の安全性検討のための大規模市販後臨床試験（SMART試験）の結果、呼吸器関連の死亡数、喘息関連の死亡数がプラセボ郡と比較して本剤使用郡において有意に多かった。特に、層別解析の結果アフリカ系アメリカ人においてそのリスクが高かった。
●解説
■慢性閉塞性肺疾患（COPD）
●概要 気道閉塞性疾患のなかで、おおざっぱに言えば、「慢性閉塞性肺疾患」とは「肺気腫(emphysema)」および「慢性気管支炎」等を含む疾患。
慢性気管支炎または肺気腫，一般的に進行性の気道閉塞として特徴づけられる疾患には，気道過敏症が伴うことがあり，一部可逆性のものもある。
慢性気管支炎は，連続した2年間の各年において3カ月以上続く慢性湿性咳により特徴づけられ，結核菌などの感染，肺癌，慢性心不全などの他の原因は除外されている。
肺気腫は，肺胞壁の破壊性変化を伴い，明らかな線維症のない，終末細気管支より遠位の気腔の異常な永続的腫大である。破壊とは，呼吸性気腔の不規則な腫大として定義される；肺細葉とその成分の規則正しい外観が破壊され，失われることもある。
喘息は，様々な刺激に対する気道の過剰反応性を示す気道の炎症，自発的あるいは治療によって元に戻る気道閉塞（一部可逆的ではない）だといえる；一部の患者では，可逆性が不完全なことがある。
慢性閉塞性肺疾患（COPD），慢性気管支炎，肺気腫，喘息の間の相互関係が図68-1に示されている。慢性気管支炎か肺気腫の特徴を有し，気道閉塞のない患者には，これらの疾患が1つか2つがあるが，COPDはない。定義されている気道閉塞のあるCOPD患者の大半が，慢性気管支炎と肺気腫の両疾患の特徴を有する。気道閉塞が完全に可逆的ではない特徴を有する喘息患者は，可逆性の気管支閉塞と気道過敏性を伴う慢性気管支炎と肺気腫のある患者と区別できないことが多いため，それらの患者はCOPDの1つの形態（米国では，喘息性気管支炎または喘息性COPDと呼ばれている）と考えられる。慢性気管支炎，肺気腫の特徴がない完全に可逆性の気道閉塞を有する患者には喘息があるが，COPDはない。
喘息とCOPDは明らかに異なるため，診断可能な喘息はCOPDには含まれない。
※表 喘息と慢性閉塞性肺疾患の組織学的差異
IL＝インターロイキン。
指標 喘息 COPD 好酸球 増加 正常 好中球 正常 増加 CD4：CD8リンパ球の比 4:01 1:04 IL-4およびIL-5の遺伝子発現 増加 増加しない ※図68-1 慢性閉塞性肺疾患(COPD)，慢性気管支炎，肺気腫および喘息の相互関係
このベン図における区分域は実際の区分サイズには比例していない。3つ重なっている円は，慢性気管支炎，肺気腫または喘息のある患者を表している。斜線部分はCOPDのある患者を表している。気流閉塞が完全に可逆性である喘息患者（区分9）は，COPDがあるとは考えられない。しばしば，気流閉塞が完全に寛解しない喘息のある患者は，部分的に可逆性の気流閉塞と気道過敏症がある慢性気管支炎および肺気腫を有する患者から区別することがほとんど不可能である。したがって，寛解しない喘息がある患者は，COPD（区分6，7，8）があるものとして分類される。気流閉塞を伴う慢性気管支炎と肺気腫は通常同時に起こり（区分5），喘息ももつ患者もいる（区分8）。煙草の煙によるように，慢性刺激に暴露されている喘息の患者は，慢性気管支炎の特徴の慢性湿性咳を発現することがある（区分6）。米国において，そのような患者は，しばしば喘息性気管支炎または喘息性COPDを有するといわれている。気流閉塞がなく，慢性気管支炎または肺気腫のある患者（区分1，2，および11）はCOPDがあるものとしての分類はされない。嚢胞性線維症または細気管支炎線維症の閉塞（区分10）など，知られた病因または特別な病理のある疾患に起因した気道閉塞がある患者はこの定義に含まれない。米国胸部学会："Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease." を改変。American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 1995;152:S77-S120; より許可を得て使用。
●疫学 米国では，1994年，推定1600万人にCOPDがあり，1982年と比べて60％増加している。1993年にはCOPDは死因の第4位であり，95,910人が死亡し，1979年の47,335人の2倍以上になった。1979年から1993年までの間に，年齢を調整したCOPDの死亡率は約50％上昇し（14％から20％），全ての原因による死亡率は11％減少し，心血管系疾患に起因する死亡も減少した。以上のデータは，心血管系死亡率とは対照的に，COPDの死亡率が最近の禁煙に比較的低感度であることを表している。
COPDの有病率，発現率，死亡率は年齢が高くなるとともに上昇する。有病率と死亡率は女性よりも男性，非白人よりも白人で高い。発現率と死亡率はホワイトカラーよりはブルーカラー労働者，学校教育の年数が長い人よりはその年数が短い人で高い。COPDは，α1アンチトリプシン（α1アンチプロテアーゼ阻害物質）欠損症とは関係なく，家族集積性のようである。
●危険因子 米国では，喫煙と加齢がCOPD発症リスク要因の85％以上を占めている。非喫煙者と比較して，喫煙者は高いCOPD死亡率，高い有病率，湿性咳やその他の呼吸器症状の高い発現率を有す：肺活量測定法で示される気道閉塞は喫煙量に関連している。理由はわかっていないが，臨床上問題となるCOPDを発症するのは喫煙者のうちわずか15％前後である。
高レベルの大気汚染は慢性心疾患や肺疾患のある人に害を及ぼす。COPD発症における大気汚染の役割は厳密に理解されていないが，喫煙におけるそれと比較して小さい。適切な換気を行わないで料理や加熱に固体燃料を使用すると，高いレベルの室内汚染を招き，COPDの発現を招くことになる。
空気中の化学煙霧や生物学的に不活性の塵で汚染された環境での作業は，慢性気道閉塞の有病率，FEV1の低下発現率，COPDの死亡率を上昇させる。喫煙とシリカ，綿塵などの有害塵暴露との相互作用が，COPDの頻度をさらに上昇させる。しかし，全ての試験において，職業の影響よりも喫煙の影響の方が遥かに大きい。
気道過敏症――アトピー（アレルギー）状態か，非特異的気道過敏性（通常，メタコリン吸入に対する反応性として測定する）――は喫煙者を気道閉塞にかかり易くする。しかし，喘息のない喫煙者におけるCOPDの症状と標準化IgE，好酸球，アレルゲンに対する皮膚試験反応性のレベルとの関係を証明した研究はない。COPDのある喫煙者では，気道過敏性とFEV1が逆相関にあり，FEV1の低下率の増大が予想される。しかし，気道過敏性が気道閉塞を招くのか，それが喫煙に関連する気道炎症や閉塞の結果であるのかは不明である。非特異的気道過敏症は，男性よりも女性により多くみられる。
ホモ接合型α1アンチトリプシン欠損症は，ほとんどが肺気腫を伴うが，肝疾患との関連性は低い。α1アンチトリプシンは，肺をはじめとする全身の細胞外および細胞内液中に認められる糖蛋白である。それは，数種のセリンプロテアーゼ，主に好中球エラスターゼを阻害する。それは，第14染色体上の遺伝子にコードされている。そのプロテアーゼ阻害剤の表現型（PI*）は，両親の対立遺伝子の相互優性発現により決定される。
●病態生理と病因 喫煙者の初期の病変である軽症呼吸細気管支炎では病変が重症化するまで気道を閉塞することはなく，終末細気管支炎を伴う。終末細気管支炎と同時に，肺気腫も明らかになる。COPDの進行に伴って，両病態の重症度も確実に上昇する。末期COPDを呈する大半の患者では肺気腫が最も主要な病変であり，機械的に，また気管支筋の収縮を引き起こすメディエーターの生成により気道閉塞の可逆性の要素に寄与している細気管支炎を伴う。気管支腺の腫大が気道内腔を軽度に侵害し，よって気道閉塞とはほとんど関連していない。
肺気腫では，肺実質内エラスチン線維が破裂し，ぼろぼろになる。エラスターゼ-アンチエラスターゼ仮説によると，正常ならばα1アンチトリプシンに拮抗されている好中球エラスターゼが拮抗されずに弾性線維が消化される結果，肺気腫が生ずる。ホモ接合性α1アンチトリプシン欠損症のある患者では，肺気腫の早期発生がよくみられる。
α1アンチトリプシンが適切な防御レベルにある喫煙者では，エラスターゼ-アンチエラスターゼのバランス異常が肺気腫の原因となることがある。肺洗浄液から得られる好中球の総数は，好中球の割合が類似する場合であっても（1～3％），非喫煙者と比べて喫煙者で約5倍の高い値である。in vitroにおいて，α1アンチトリプシンは，喫煙または好中球のミエロペルオキシダーゼ系に由来する酸素ラジカルにより酸化的に不活化されうる。エラスチン分解の生物学的マーカー（尿中デスモシン，血漿または尿中エラスチンペプチド）のレベルは，喫煙経験のない者に比べて喫煙者で高く，COPDのある者で最も高い。免疫超微細構造学的試験は喫煙者の肺でエラスチンに結合するエラスターゼを示すようである。
したがってCLEは，軽症ではコラーゲン過剰が特徴で，エラスチンの喪失は重症例に限られることから，炎症，線維化，エラスターゼ-アンチエラスターゼバランスの異常の組み合わせに起因すると考えられるのに対して，軽症であってもエラスチン喪失を特徴とするPAEは最後の因子のみに起因するようである。
慢性気管支炎では炎症細胞は著明な特徴ではないが，急性増悪期の気管支壁や粘液にはこうした細胞が存在する。好中球やその他の炎症細胞由来のセリンプロテアーゼは強力な分泌促進物質であり，慢性の気管支損傷の原因となる；セリンプロテアーゼは，気管支腺で分泌される蛋白である分泌性ロイコプロテアーゼ阻害物質に阻害される。したがって，肺気腫と同様に，慢性気管支炎ではプロテアーゼ-アンチプロテアーゼのバランス異常が何らかの役割を果たしているようである。 慢性気管支炎の肉眼的変化は，おびただしい粘液からなる気道分泌物や膿を伴うことのある紅斑性浮腫性粘膜などである。長年喫煙している者の気道では，COPDに特異的ではない慢性気管支炎の組織学的変化が起こる。粘膜下の腺は腫大し，その管腔は拡張している。局所的に，偏平上皮化生が多列円柱上皮にとって代わっている。好中球やリンパ球が粘膜に浸潤しているが，まばらである。気道平滑筋が肥厚していることがある。終末および呼吸細気管支は分泌物で様々な程度に閉塞され，杯細胞の化生，マクロファージが優勢の炎症，平滑筋の増加，線維症や肺胞接着の損失によるゆがみを呈する。
●症状および徴候 1日に20本以上喫煙し，20年以上喫煙した患者は，40歳代または50歳代のはじめに湿性咳を発症することがある。通常，COPD患者では50歳代から60歳代の半ばになるまで，労作時呼吸困難が医者に行かなければならないほどに重症になることはない。喀痰産生は，発症時には潜行性でまず朝に限り起こる。1日量はまれに60mLを超える。喀痰は通常粘性であるが，増悪中に化膿性になる。
ホモ接合性α1アンチトリプシン欠損症（PI*ZZ）患者では，早期に重症肺気腫が発生する；これらの患者の約半数で慢性気管支炎が発生する。喫煙は疾患の発現を加速する；喫煙者では中央値40歳，これに対して非喫煙者では中央値53歳で呼吸困難が始まる。
咳の増加，化膿性の喀痰，喘鳴，呼吸困難，ときに発熱として特徴づけられる胸部の急性病態が徐々に起こってくることがある。（喘鳴や呼吸困難の既往歴から，誤って喘息の診断が下されることがある。）COPDが進行するに従って，急性増悪の間隔が短くなる傾向を示す。疾患晩期には，増悪がチアノーゼを伴う重症低酸素血症を引き起こし，赤血球増加症がある場合にこれが増強される。朝の頭痛が高炭酸ガス血症を意味することがある。より重度の低酸素症を伴い，ときに赤血球増加症を伴う高炭酸ガス血症は，末期の疾患でよくみられる。体重減少が起こる患者もいる。
喀血がある場合，COPDのある喫煙者で増えている気管支原性癌が，胸部X腺，気管支内視鏡およびその他の検査によって除外されるべきである。しかし，通常慢性気管支炎における喀血は，米国において喀血の最も一般的原因である粘膜のびらんが原因している。
COPDの初期に，胸部理学検査は呼気喘鳴が聴かれるほかに特別な所見を示さない。気道閉塞が進行するに従って，肺の過膨張が明らかになってくる。肺が完全吸気に近づき，肺気腫が全肺気量を増加させるため，胸部の前後径が増える。横隔膜は押し下げられ，その運動は限られてくる。呼吸音は減少し，心音が遠くなる。心臓と前胸壁間に気腫性肺組織が入り込んでいるため，通常肺高血圧や右室肥大の徴候が検出されない。しばしば肺基底部で若干の水泡音が聴かれる。腫大し，圧痛のある肝臓は心不全を意味している。胸腔内圧が上昇するため，心不全がないなかで，特に呼息中，頸静脈拡張が起こることがある。アステリクシスは重症高炭酸ガス血症を併発することがある。
末期のCOPD患者は，しばしば劇的な外観を呈する――腕をいっぱいに伸ばし，掌で体重を支え，前方によりかかり，カウンターの前に立っている。頸部と上肢帯の補助呼吸筋が完全に利用される。唇をすぼめた呼吸がしばしばみられる。胸部は過度に膨張しているようにみられ，しばしば下位の間空の逆説的内方牽引を伴う。チアノーゼがあることもある。
●合併症 肺胞換気の軽度の低下は睡眠中正常で，PaCO2が5～6mmHg上昇し，PaO2は若干大きな低下を示す。これらの変化は健康な人よりもCOPD患者で大きい多くのCOPD患者において，覚醒時のPaO2はオキシヘモグロビン解離曲線の肩の所にあるため，睡眠中のO2の脱飽和が健康な人よりははるかに大きい。おそらく分泌物の貯留や換気/血流関係の悪化により，レム（REM）睡眠中，特に深夜になるほどPaO2レベルの低下が最大になる。COPD患者は呼吸低下を呈することがあるが，健康な人ほど無呼吸発作は頻繁ではない。睡眠の質が障害される。重症夜間低酸素血症は，赤血球増加症，肺高血圧，ECGの変化（QT時間延長，ST-T低下，脚ブロック）を伴う心室偏位の増大に合併する。
COPDにおける急性呼吸不全は，PaO2が50mmHg未満または，PaCO250mmHg以上が増悪として定義される。急性の下気道感染症，呼吸を抑制する薬物，腹部または胸部手術，あるいは気胸などの合併症が促進因子である。O2療法を受けているにもかかわらず，まれにPaCO2が80mmHgを超えることがある。患者の臨床状態は様々である。覚醒，不安，興奮，窮迫から傾眠，昏迷，昏睡まで精神状態は様々である。O2療法を受けているにもかかわらず，通常，チアノーゼがある。発汗や高心拍出量性循環が一般的である。呼吸は努力性で，補助呼吸筋が最大に利用される。
慢性肺性心は，肺高血圧に起因する右室肥大である。低酸素血症で，高炭酸ガス血症患者では，それは右側心不全，浮腫とともに起こる。COPD患者では肺気腫による毛細血管床の損失が肺高血圧に寄与することがあるが，主因は低酸素性血管収縮である。
局所性ブラのある若者で起こる良性の単純自然気胸とは異なり，COPDにおける気胸はしばしば重症呼吸困難や急性呼吸不全を急激に惹起する。肺の状態が突然悪化した患者では気胸を疑うべきである。
●臨床検査所見 COPDの早期には，動脈血ガス測定は軽症または中等症低酸素血症を示し，高炭酸ガス血症はない。疾患が進行するにつれて，低酸素血症が重症化し，高炭酸ガス血症が併発してくる。FEV1が1L未満まで低下すると高炭酸ガス血症が頻発してくる。急性増悪期に血液ガス異常が悪化し，運動中や睡眠中に悪化することもある。機能的残気量と残気量が増加する；肺活量が減少する。
健康な人では，赤血球造血反応がPaO2に比例するが，COPD患者ではその反応はまちまちである。例えば，COPD患者では，PaCO2が海面レベルで55mmHg以上では臨床上問題のある赤血球増加症はまれであり，PaO2が55mmHg未満に下がった場合の方がよくみられる。
安定慢性気管支炎患者の喀痰は粘性である。通常，増悪中は喀痰は化膿性になり，好中球の集結を伴う。グラム染色は通常，しばしば微生物の混在を示し，それはしばしばグラム陽性双球菌（肺炎レンサ球菌のような）と多形態性グラム陰性桿菌（インフルエンザ菌のような）である。これらは，喀痰から培養される最も一般的な病原体である。ときに増悪の原因となるモラクセラ（ブランハメラ）-カタラーリスなどのその他の口腔咽頭常在菌叢も培養されうる。入院患者のグラム染色および培養がグラム陰性桿菌か，まれにブドウ球菌を証明することがある。
■診 断 病歴と身体診察はCOPDの可能性を示唆する。胸部X線と肺機能検査が診断確定を助ける。 早期に発症したCOPD患者やCOPDのある非喫煙者は，血清中α1アンチトリプシン濃度を測定し，引き続き確認のための表現型決定（PI*）により診断されるα1アンチトリプシン欠損症について検査を受けるべきである。胸部X線上肺基底部気腫の優位占拠は，50歳未満の人における寛解しない喘息か，明らかな危険因子のない人における硬変にみられるような遺伝的欠陥を示唆している。
右心カテーテル法を行なわなければ，COPD患者における肺高血圧や肺性心の診断は困難である。ECG上では，V 1誘導でRまたはR’波がS波と同様の大きさか，それよりは大きく，V 6誘導でR波がS波よりは小さく，右脚ブロックを伴わない右軸の偏位が110°を超えると，肺性心の診断が裏付けられる。平均肺動脈圧を推定する特に食道トランスジューサーを用いた二次元心エコー，パルスドプラ法が，肺高血圧や左室機能の評価に利用されうる。その他の心臓異常がないCOPD患者では，一般的に左室の大きさや性能は正常である。右心室駆出率が異常のことが多く，特に運動中にみられる。
●画像診断
1. 胸部単純X線
2. 胸部CT画像診断は気道閉塞を呈する他の疾患との鑑別診断に有用である。また，CT特にHRCTは，病理学的な肺気腫の程度を良好に反映し，呼吸機能とも良い相関を示すことから，COPDの診断の補助になると考えられる。特にHRCTは呼吸機能では明らかな異常を呈さない軽度の症例でも，肺気腫を指摘する可能性があり，患者の診断や処置に有用と考えられる。また，ブラの切除や気腫肺のvolume reduction surgeryの術前には，切除部位の決定などに胸部CTが有用である。
胸部X線は，同様の症状を示す結核や肺癌などの他の疾患を除外する上で役立ち，最もはっきりした肺気腫の診断学的証拠を与えてくれる。X線検査では，肺気腫が重症である場合に確実に診断され，中等度に重症の場合は約半数，軽症の場合は診断されない。重症疾患では，前面像で低く平坦な横隔膜により，側面像で広がった胸骨後含気腔，胸骨と横隔膜のなす角度が鋭角から90°以上に広がることにより，持続性で顕著な肺の過剰拡張が示される。心臓の陰影は長く，狭まる傾向を示す。血管陰影の過剰に急速な先細化は気腫の徴候であるが，明らかに透過性亢進の肺が認められない限り同定が困難なことがある。PI*ZZ患者では，PAEが優勢で，通常は肺基底部で始まっている。
直径1cmを超える放射線透過領域とアーチ状の細い線に囲まれた領域に現れるブラは，肺気腫の証明になる。しかし，それらは局所的重症疾患を示しているだけで，必ずしも肺気腫の拡大を示すものではない。特に高分解能CT（1～2mm厚の断面）は，低血管領域や肺気腫のブラを明確に示すが，日常的な管理ではそのような詳細は必要ではない。
COPDに合併する左室肥大（肺性心）は，胸部X線上で心臓の横断面の直径を著しく増大させない；しかし，過去の胸部X線と比較して，正常域のままであった場合であっても，横断面の心臓影は以前のものよりは大きくなっている。心臓は前方に拡大するため，その陰影が胸骨後腔を妨げることがある。肺門血管陰影が顕著である。
●呼吸機能検査（スパイロ検査）
1. 気流制限（閉塞性換気障害）
2. 肺気量分画と肺弾性収縮圧の異常
3. ガス交換障害COPDの重症度は、スパイロメーターによる検査によってわかる％1秒量（％FEV1.0）に基づいて分類される。
FEV1.0(Forced Expiratory Volume in one second): 1秒量; FVC(Forced Vital Capacity): 努力肺活量
重症度 特徴 リスクを有する状態 スパイロメトリーは正常
慢性症状（セキ、タン）軽症 FEV1.0 / FVC＜70％; FEV1.0≧80％予測値
慢性症状（セキ、タン）をともなう、またはともなわない中等症 FEV1.0 / FVC＜70％; 50％≦FEV1.0＜80％予測値
慢性症状（セキ、タン）をともなう、またはともなわない重症 FEV1.0 / FVC＜70％; 30％≦FEV1.0＜50％予測値
慢性症状（セキ、タン）をともなう、またはともなわない最重症 FEV1.0 / FVC＜70％; FEV1.0＜30％予測値、またはFEV1.0＜50％予測値で慢性呼吸不全
GOLD慢性閉塞性肺疾患の診断、管理、予防のグローバルストラテジー （2003年 改訂版）肺機能検査は，COPDを診断し，重症度を評価し，進行を追跡する上で有用である。努力呼気スパイロメトリーは気道閉塞を定量化する。気道閉塞は，症候性呼吸不全や血液ガス異常の可能性の重要な指標である。COPDの重症度が増すに従って，FEV1やFEV1/FVCが進行的に低下する。FEV1は他の気道力学的測定値よりはバラツキが少なく，年齢，性別，身長からより正確に予測できる。努力呼気流量-容量曲線からは大体同様の情報が得られる。これらの検査は慢性気管支炎と肺気腫を識別できない。動脈血ガス分析は低酸素血症や高炭酸ガス血症を検出し，その重症度を判定する。
気腫が肺胞血管床を破壊するため，肺気腫の重症度と比例して1回呼吸一酸化炭素拡散能（DLCO）が低下する。しかし，この試験は特異的ではなく，軽症肺気腫を検出できない。DLCOは，COPD患者の運動中脱飽和予測に利用されうる。DLCOが予測値の55％未満である場合に限り，脱飽和が起こる。拡散能，肺容積，運動に対する生理学的反応の測定は，通常診断が疑われるか手術の危険度を評価する場合でない限り，ほとんど足しにならない。
●運動負荷・呼吸筋試験・睡眠時検査
1. 運動負荷
2. 呼吸筋試験
3. 睡眠時検査★ 1. 運動負荷
COPD患者の安静時肺機能と運動能力（peak VO2）の関係については、換気障害の程度とpeak VO2は有意な相関を示すが相関係数は低く、安静時肺機能から運動能力を正確に知ることはできない。
cf.[フクダ電子]負荷心電図検査★ 2. 呼吸筋試験
★ 3. 睡眠時検査●動脈血ガス分析 1. 動脈血ガス分析
2. パルスオキシメトリー(経皮酸素分圧モニタリング)★ 1. 動脈血ガス分析
空気を吸っている状態での動脈血ガス分析の結果によって，呼吸不全が定義。 動脈血酸素分圧(PaO2)は，若年の健康な人では100Torr，健康でも加齢によってやや低下し，80Torrくらいまでになることがある。 動脈血二酸化炭素分圧(PaCO2)は，正常では40Torr程度。
2. パルスオキシメトリー(経皮酸素分圧モニタリング)
●予後と経過 気道閉塞の重症度がCOPD患者の生存率に影響を及ぼす。FEV1が予測値の50％以上の患者における死亡率は一般人と同様である。10年後，FEV1が予測値の35～50％以上の患者の死亡率が若干上昇する。FEV1が0.75L未満（予測値の20％）の患者におけるおおよその死亡率は1年後に30％，10年後に95％である。高炭酸ガス血症は不良な予後因子である。最近のデータは，気道閉塞の著しい可逆性が良好な予後因子であることを示唆している。
COPD患者における死亡は，一般的に，急性呼吸不全，重症肺炎，気胸，心臓不整脈，肺塞栓などの合併症が原因となる。重症気道閉塞のある一部の患者が，最長15年と平均を超える長期生存を示す。
α1アンチトリプシン欠損症のあるCOPD患者の自然歴は完全にはわかっていない。PI*ZZ患者では，肺気腫がよくみられる。PI*ZZ喫煙者の余命はPI*ZZ非喫煙者より短く，PI*ZZ非喫煙者のそれはPI*MM非喫煙者および喫煙者よりは短い。肺疾患の重症度には大きなバラツキがある；PI*ZZ喫煙者でも肺機能は良好に保持されている者もいるが，PI*ZZ非喫煙者で重度に障害されている者もいる。非指標PI*ZZ個体（一般人口調査で同定された人）は，喫煙の有無にかかわらず，指標個体（肺疾患があるために同定された人）より良好な肺機能を有する傾向にあり，70歳代か，80歳代まで生きている者もいる。女性より男性，喘息，再発性気道感染症，肺疾患の家族歴のある人において，気道閉塞がより高頻度である。α1アンチトリプシン欠損症における最も一般的な死因は，肺気腫，次いで硬変，しばしば肝癌がある。
■治 療 COPD患者の外来管理には，特異的療法，対症療法，二次療法などがある。治療は重症度に左右される。米国胸部学会による重症度ステージングは，COPDにおける罹患率や死亡率と最もよく相関するFEV1を基にしている。
特異的療法：COPDの原因がターゲットとされる。例えば，仕事場やその他の場所の環境刺激物が評価され，患者はそれらを避ける方法に関して助言を受ける。これらの患者では，インフルエンザの重篤な合併症の危険が大きいため，毎年インフルエンザワクチンが投与されるべきである。肺炎球菌ワクチンは1回投与され，その6年後に再び投与されることもある。
特に気道閉塞が軽度か，中等度である場合，禁煙は極めて重要である。多面的戦略が最も効果的である；禁煙する日の設定，行動を変える技術，グループでの話し合い，経皮的ニコチン投与，吸入スプレーか，チューイングガムでのニコチン摂取が有用である。禁煙プログラムに参加した患者のうち，25～40％が1年前から喫煙しておらず，5年以上禁煙している患者は22％に達した。禁煙時にはいくつかの試みが必要となることがある。
喫煙習慣をやめると，FEV1は数年間で若干上昇し，その後，非喫煙者と類似する道をたどる。禁煙後，数カ月で咳と痰が減少する。喀痰はより粘性になる。失われた肺の機能は再び取り戻すことができないが，喫煙を止めることが労作性呼吸困難の発現を遅延させ，COPDによる死亡の危険を軽減する。
●薬物療法
対症療法：所定の薬剤が，細気管支の炎症，管内分泌物，平滑筋けいれんなどの気道閉塞の可逆性を標的にしている。
気管支拡張薬：COPDの気道閉塞の大半が固定され，非可逆性であるが，定量噴霧吸入器を介するβ2アドレナリン作動薬投与後に少しであるが一部回復するのが一般的である。検査室における単回気管支拡張薬投与に対する反応がないことが，気管支拡張薬療法を中止することを正当だと理由づけるものではない。気管支拡張薬に対して最大の反応を示す患者は，年間のFEV1低下率が最も低く，5年生存率が最も高い。常用的気管支拡張療法が肺の機能の悪化を遅くするとの証明はない。
メタプロテレノール，アルブテロール，テルブタリン，ピルブテロールなどのβ2刺激薬は，所定量の気管支拡張をもたらしつつ，より選択性の低いβ刺激薬よりは心臓促進作用が弱い。経口投与と比較して，吸入法はより速い作用発現とより大きな血管拡張効果をもたらし，骨格筋の震えなどの副作用が少ない。優先される投与法は定量噴霧式である。患者は，安静にして終末呼気位で，完全に吸入した最後に少し息を止めて，エアゾルをゆっくりと吸入するよう教えられる。協調性を欠く患者は，小さいチャンバー（スペーサー）内にそれを出した後にエアゾルを吸入するようにする。
抗コリン薬の作用機序は明確に理解されていない；それらは，正常なコリン作動性経路を介する気管支運動緊張を阻害することによって作用するものと考えられる。四級アンモニウム化合物，臭化イプラトロピウムはほとんど吸収されず，粘膜線毛の清掃能を傷害せず，副作用が少ない。比較試験では，COPD患者においてイプラトロピウムが全体的にβ2刺激薬よりは統計学的に有意に大きな血管拡張効果を与えたが，これは試験のために選択された投与であったためであろう。イプラトロピウムは，2～4パフを4～6時間毎に投与する固定スケジュールで処方されるべきである。イプラトロピウムの作用発現が遅いため，必要に応じてβ2刺激薬を併用する。COPDでは，副作用が起こらない限り，β2刺激薬の処方がまず優先されるようである。
テオフィリンは平滑筋のけいれんを減少させ，粘膜線毛の清掃能を促進し，右室機能を改善し，肺血管抵抗や動脈圧を低下させる。作用機序はあまり理解されてないが，β2刺激薬や抗コリン薬とは異なるようである。運動中の横隔膜の機能や呼吸不全の改善における役割には異論が唱えられている。
テオフィリンの毒性とその血中値との関係は弱い。血中値＜20mg/L（＜111μmol/L）でしばしば不眠やGI障害が起こるが，時間とともに消失しやすい。血中値＞20mg/Lで，上室不整脈や心室不整脈，発作などより重篤な副作用が起こりやすい。しかし，血中値が＞30mg/L（＜166μmol/L）でもほとんど副作用がみられない患者もある；その他，特に60歳を超える場合，20mg/Lをわずかに超える血中値でも多くの患者が重篤な副作用を経験する。軽度の副作用が主要副作用よりは先に現れるとは限らない。
テオフィリンの肝排泄には大きな変動があり，遺伝因子，年齢，喫煙，食事，肝機能不全，重症低酸素血症，数種の薬物の影響を受ける。定常状態を達成後，通常2～4日後に，血中テオフィリン濃度が測定され，その濃度が治療域（10～12mg/L［56～67μmol/L］）にあるのかが確認される必要がある。安定した外来患者では，血中値測定が頻繁に行われる必要はないが，患者の臨床状態か，治療法が大きく変わるときには必須である。投与頻度を減らさなければならない低速で吸収されるテオフィリン経口剤は，コンプライアンスを向上させる。吸入β2刺激薬と低用量テオフィリンを併用することによって，毒性を小さくさせうる。気管支拡張作用は相加的で，相乗的ではない。
慢性で安定したほとんどのCOPD患者では，コルチコステロイドは有益ではない。しかし，15～20％の患者では，コルチコステロイドを投与後に，換気機能が確実に改善する。奏効者は，概してβ2刺激薬のエアゾルを吸入後に，FEV1が25％以上改善した者である。すでにその他の最適な治療法を受けている患者に限り，経口コルチコステロイドの試行（例，2～4週間プレドニゾンを0.5mg/kg［またはこれと同等の治療］）が行われるべきである。肺機能検査により評価した他覚的改善が起こる場合に限り，コルチコステロイドが継続されるべきである。その後，改善を維持しうる最低用量まで減量されるべきである。確立されていないが，COPD患者における噴霧式コルチコステロイドの使用が集中的に検討されている；多くの医師が，経口コルチコステロイドの使用を最低限にしようとする努力のなかで，COPD患者に噴霧式コルチコステロイドを処方している。経口コルチコステロイドの短期（5～7日間），迅速減量法が，しばしばCOPDの急性増悪期に有益である。
抗菌薬：多くのCOPD増悪において，化膿性喀痰の発生により表される気管支炎症が感染症によるものであるのか，その他の因子（重度に汚染された空気に数日間暴露されるなど）が原因しているのはわからない。さらに，増悪の約25％がウイルスに起因すると考えられているものの，その感染症が細菌性であるのか，ウイルス性かも通常は明らかでない。しかしながら，ほとんどの臨床家がこれらの増悪に対して抗菌薬を処方する。対照を設けた試験では，プラセボで治療した例の増悪に比べ，抗菌薬で治療した例の増悪は概して軽く，重篤な結果を招く可能性が低い。特に咳，喀痰産生，呼吸困難が増えるか，発熱のある患者では，治療を開始する前にルーチン培養やグラム染色は必要とされない。患者は，粘性から化膿性の喀痰に変化することを認識し，自分で10～14日間コースの抗菌薬療法を開始することを教えられる。抗菌薬の間欠的治療法を使用している期間中に増悪が頻発する患者に限り，抗菌薬による長期予防療法が考慮されるべきである。
効果が高く，低費用であるため，COPD増悪の管理には，まずトリメトプリム/スルファメトキサゾール（TMP-SMX）160mg/800mg1日2回で治療するのが好ましい。アンピシリン250から500mgを1日4回，テトラサイクリン250mgを1日4回，ドキシサイクリン100から200mg/日が用いられることもある。テトラサイクリン耐性肺炎レンサ球菌の高い有病率，低いものの有病率が上昇しているアンピシリン耐性インフルエンザ菌（両者がβラクタマーゼと非βラクタマーゼに関連する）はTMP-SMXを用いることのもう一つの理由である。アモキシシリン/クラブラン酸250～500mgを1日3回，オフロキサシン400mgを1日2回，セフロキシムアキセチル250～500mgを1日2回も，インフルエンザ菌やM. カタラーリスのβラクタマーゼ産生株に対して効果があるが，これらの薬物はTMP-SMXより高額であるため，最も重篤な疾患の患者のためにとっておくべきである。
■非薬物療法 ★気道分泌物の除去
分泌物の低粘稠化および流動化：末梢気道における粘性分泌物は，COPDの気道閉塞の重要な機序である。低粘稠の分泌物を効果的に取り除く薬物は，経口薬，吸入薬のいずれにもない。脱水は分泌物を粘稠にするため，患者は良好な水分補給を維持するべきである。最初の朝の排尿を除いて，色の薄い尿を維持するために，十分に水分を摂取するよう患者に勧めることが妥当である。浴室のシンクで熱いお湯の湯気を吸入すると，喀痰排出の助けになる患者もある。深吸息後に2～3回続けて咳をする咳のコントロールが，喀痰を流れを助ける。困難な症例には，手を合わせて胸部をたたくか，電気機械打診槌が喀痰の流動化に役立つことがある。しかし，COPDではその有効性は証明されていない。
●酸素療法
酸素療法：長期O2療法は，低酸素症のあるCOPD患者の寿命を延長する。12時間の夜間治療法よりは24時間の療法の方がよい。この治療法は，ヘマトクリットを正常な水準へと減少させ，神経心理学因子を適切に改善し，肺の血行動態学的異常を改善する。肺O2毒性は問題にならず，高炭酸ガス症患者におけるPaCO2の上昇を軽減する。
退院時に，基準を満足する全ての患者に長期O2療法が処方されるべきである――例，低水準の運動中にPaCO2が55mmHg以下（SaO2が88％以下）へと脱飽和する。30日後に，室内の空気でPaO2が再評価され，患者が依然として基準を満たすのかが判定されるべきである。 長期O2療法の基準を満たさないが，臨床評価が低酸素血症の有害作用を示唆している進行COPD患者には睡眠試験が考慮されるべきである。睡眠試験が5分間88％以下へと一時的脱飽和を示す場合，夜間O2療法が処方されることがある；そのようなエピソードを問題なしと評価するのは軽率である。
安静時の患者でPaO2が60mmHgを超える（SaO2が90％を超える），通常3L/分以下の流速で，鼻カニューレによりO2が投与される。液体O2システムか，圧縮ガスのシリンダーにより，電動式のO2濃縮器により，O2が供給される。家庭で大半を過ごす患者には，活動性を制限するが，最も安価な濃縮器が好ましい。これらの患者は，電気が故障した場合や歩行中に携帯使用できるバックアップとして，小さいO2タンクが必要である。
家庭の外で大半の時間を過ごす患者には，液体システムが好ましい。液体O2キャニスターは持ち運びが簡単で，圧縮ガスの携帯シリンダーよりはO2の容量が大きい。圧縮空気の大シリンダーはO2供給の最も高価な方法で，その他の酸素源が利用できない場合に限り，使用される。全ての患者が，O2を使用中に喫煙することの危険性を教えられなければならない。
様々な装置が，リザーバーシステムを使用するか，吸気中のみにO2を送るようにすることにより，患者によって使用されるO2量を節約できる。これらの装置は，連続流システムと同様に効果的に低酸素血症を補正する。
飛行機で旅行中，補充O2が必要になるCOPD患者もいる。旅客機の中のフライトキャビンの圧力は高度5,000～10,000フィートの気圧と同等であるため，搭乗するCOPD患者は吸気O2分圧が大きく低下するという追加ストレスを経験する。O2の吸気分画濃度（FIO2）は高度5,000フィートで17.1％，10,000フィートで13.9％である。COPD患者は安静時の換気を増加する能力に限界があるため，低いFIO2は低酸素血症をかなり悪化させる。海面レベルでPaO2が68mmHgを超える呼吸が正常なCOPD患者は，一般的に機内のPaO2が50mmHgを超え，補充O2は必要ない。高炭酸ガス症，問題となる貧血（ヘマトクリット＜30），心疾患または脳血管疾患を併発している全てのCOPD患者が，長期のフライト中に補充O2を利用し，予約を行うときに，航空会社に通知するべきである。患者が自分のO2を用いることは許されない。航空会社は，化学的に発生させるO2システムを備えている。通常航空会社はフェイスマスクしか用意していないので，患者は自分の鼻プロングを持参するべきである。
●換気補助療法
1. 非侵襲的陽圧換気療法[NIPPV]
2. 侵襲的陽圧換気療法[IPPV]●栄養管理
栄養：進行したCOPD患者の多くが，ゆっくりだが，大きな体重減少を経験し，明らかな悪液質に陥る者もいる。その他の患者では，体重減少が段階的に起こり，重複する急性疾患または入院によって一見加速される。これらの患者で蛋白不足の証拠は示さない；除脂肪体重は保たれ，血清アルブミンは正常である。しかし，過剰な体重減少のために呼吸筋強度が低下する。過剰な体重減少の原因は主に安静時エネルギー消費の15～25％増大であり，おそらく呼吸作業の大きな増大が原因しているのであろう。食後の代謝や熱生成が一層上昇し（食事誘発性の熱発生），日々の活動におけるエネルギー失費が上がり，必要量に相応するカロリー摂取が減少することが重要な要因となることがある。
栄養の改善が呼吸，一般的な筋肉の強さ，耐久力を回復させうる。管理された院内環境のみにおいて明快に達成しえた体重増加後に限りそのような改善が起こるが，家庭で生活している患者で成功例はほとんどない。
●外科療法～肺移植
肺移植：肺移植を受けているCOPD患者の大半に，α1アンチトリプシン欠損症がある。1989年以来，これらの患者では，両肺移植からより簡単な移植法である片肺移植術へと大きく変わってきた。両肺移植と比較して，片肺移植の結果，手術，早期および晩期罹患率が低下し；死亡率が低下し；室内の空気を呼吸中のFVC，FEV1およびPaO2が低下した。通常，心臓バイパス術は必要ない。長期にわたる免疫抑制療法が必要とされる。
●外科療法～肺容量減少術[LVRS]
肺容量減少術：比較的機能しない領域を両側切除することによって，肺気腫における肺容積を減少する方法は，実験的段階にある。高度に選択された患者を対象にした予備報告は，手術による死亡が5％であることを示している。ほとんどの患者において，手技後にFEV1が適度に改善し，全肺気量が減少し，運動耐容能，呼吸困難，生活の質のよりはっきりした改善がもたらされる。多くの患者がO2療法を必要としなくなる。肺移植よりは低い改善が最長1年以上持続することが証明されている。改善の機序は，肺の反動力が促進され，横隔膜の機能や換気/血流関係が改善されることによると信じられている。現在，米国においてこの手技には保険制度による払い戻しはされない。
★呼吸リハビリテーション
★運動療法
運動：運動中に呼吸困難に陥りやすいか，呼吸不全で長期間入院していたために座りがちの患者は，重症骨格筋の脱条件づけを生ずる。その結果，運動中に換気と心血管系の需要が増大する。段階的運動プログラムを用いると，これらの作用が軽減されうる。重度の脱条件づけを来した末期COPD患者は，通常O2補充療法が必要である。呼吸筋の訓練には，全ての人の運動トレーニングを上回る長所はほとんどない。脚運動に比較してはるかに低いO2取り込みで，支持のない腕の運動をすると呼吸困難や疲労を招くため，腕の運動は呼吸困難の軽減には役立つようである。
● COPDにおける急性呼吸不全のための最初の目標は低酸素血症を改善し，組織低酸素症を防止することである。PaO2を60mmHg（SaO2が90％を上回る）まで上昇させるのに十分低くコントロールした濃度のO2を投与することによって，この目標がすぐに達成されることがあり，組織低酸素症は防止されるが，低酸素性換気駆動は完全に除かれない。オキシヘモグロビン解離曲線上の急勾配部分で，PaO2の軽度の上昇が起こり，O2飽和の大きな上昇が得られる。24～28％のO2を投与するベンチュリー・マスクか，1～2L/分のO2流での鼻プロングが用いられる。PaCO2が若干上昇するが，通常慢性高炭酸ガス症に反応して血中二酸化炭素濃度が上昇するため，pHが7.25未満に下がらなければ，酸性血症はわずかに悪化するだけで，耐容される。
次に，気道閉塞の可逆性を目標にした治療が開始される。治療には，水分補給，アミノフィリン静注，コルチコステロイド，β2刺激薬または臭化イプラトロピウムの吸入療法などがある。グラム染色や培養のための喀痰試料採取後に，適切な抗菌薬療法が開始される。患者は臨床的な再評価を受け，少なくとも4時間毎に血液ガスが測定される。pHとPaCO2が綿密にモニタリングされる。
患者の大半は従来の治療法で管理されうる。低酸素血症や酸性血症の軽度の悪化は，臨床状態が安定していたり，改善している限り，人工呼吸器の必要性を示すものではない。鼻またはフェイスマスクによる二相性陽圧換気（BiPAP）を用いた人工呼吸における非侵襲的方法の役割が検討されている。特に進行性の疲労や協力困難な臨床状態にあり，血液ガス濃度が悪化した場合に，気管内挿管や人工呼吸が適応になる。急性呼吸不全が起こる前に，COPD患者が人工呼吸を希望しているのかどうか，および，気管開口術や人工呼吸器に依存するようになる危険が判定されるべきである。ホスピスケアや安楽死を希望する患者もある（294章参照）。人工呼吸器に依存するリスクの最も高い患者は，重度に運動が制限されている患者，家に閉じ込められている患者，呼吸不全発作がエスカレートしている患者，FEV1が最も低い患者（＜0.5L），血液ガスがほぼ異常を呈する（安定した室内空気で安静時にPaO2が海面レベルで50mmHg未満，PaCO2が60mmHg以上）患者である。重度の悪液質も不良な予後を示している。
機械による人工呼吸は，急速なPaCO2低下を引き起こさないよう，極端に積極的であってはいけない。通常血中炭酸ガス濃度が高いため，PaCO2の急速な低下がけいれん，昏睡，死亡を伴う重症アルカリ血症を招くことがある。適切な栄養法が必須である。気管内挿管は3～4週間利用可能であるが，その後は気管開口術が必要とされる。しかし，できる限り早期に，通常は数日以内に，人工呼吸器から患者を離脱させる必要がある。良好なリハビリテーションプログラムを用いて，多くの患者が以前の機能性水準を取り戻すことができる。
※表68-8 慢性閉塞性肺疾患の重症度の分類
*基準はthe American Thoracic Societyによるものである。
診断と治療 ステージI（FEV1が予測値の50％以上） ステージII（FEV1が予測値の35～49％） ステージIII（FEV1が予測値の35％未満） 付加的な肺機能検査 ABGは必要でない（低酸素血症は軽度） 低酸素血症の検出および低酸素血症と高炭酸ガス血症の重症度判定のためにABGは必須 気管支拡張薬投与後のスパイロメトリーは任意 気管支拡張薬投与後のスパイロメトリーはコルチコステロイド使用の決定のために有用 肺気量と拡散能の検査は任意 胸部X線後前像および
側面像肺癌および肺炎などの他の疾患を除外するために必要 禁煙プログラム 有意義 感染予防 インフルエンザワクチンは年1回投与されるべきであり，肺炎球菌ワクチンは1回接種し，できれば6年後に繰り返す 薬物療法 MDIによるβ2刺激薬，または吸収の遅い経口テオフィリン MDIによるβ2刺激薬および経口テオフィリンに加えて，イプラトロピウムMDIを試みてもよい。気管支拡張反応が予測値の25％以上なら経口コルチコステロイドが投与される；増悪時には患者が自ら抗生物質を開始する 長期酸素療法 必要でない まれに必要 必要なことが多い リハビリテーション
プログラム必要でない 医師による定期的な運動および他のリハビリテーション要素に関する教育と指示で通常は十分である 分泌物の移動を補助するための胸部理学療法を含む，集学的リハビリテーションプログラムが必要である 医師の専門性 一般医 呼吸器専門医による評価，続いて一般医，必要に応じてコンサルテーションを行う 一般的には，呼吸器専門医 呼吸器専門医へのコンサルテーションを要する状況 喀血，自然気胸，重症肺炎，または急性呼吸不全
ABG＝大気呼吸時の動脈血ガス測定；MDI＝定量噴霧吸入器。
Snider GL: "Chronic obstructive pulmonary disease", in Stein JH編: Internal Medicine, 第5版, St. Louis, 1998; Mosby-Year Book, Inc.を改変；許可を得て使用。
●参考資料
●参考資料 [メルクマニュアル日本語版第17版]：慢性閉塞性肺疾患 検査と診断：COPD-info.net 画像診断ガイドライン-2003[日本放射線科専門医会] -胸部 3-H COPD[pdf,30p/34p] ●メーカー フクダ電子 - [製品情報>臨床部門別]呼吸機能検査室 - 心肺機能測定装置、総合呼吸機能自動解析システム、電子スパイロメータ 、睡眠ポリグラフィ、ホルター記録器 [日本光電]呼吸検査機器
■COPDに一般的に用いる薬剤
MDI=Metered-Dose-Inhaler; DPI=Dry-Powder-Inhaler
薬剤 吸入剤
(μg)ネブラ
イザー
(mg/ml)経口剤 注射用
(mg)持続時間
(時間)日本製品 適応症～日本 備考 ●β2作動薬～短時間型 fenoterol 100-200(MDI) 1 0.05%(Syrup) 4-6 ベロテックエロゾル100[日本ベーリンガーインゲルハイム] 下記疾患の気道閉塞性障害に基づく呼吸困難など諸症状の緩解：気管支喘息、慢性気管支炎、肺気腫、塵肺症 他に錠 salbutamol 100,200(MDI&DPI) 5 5mg(Pill)
Syrup 0.024%0.1,0.5 4-6 サルタノールインヘラー[GSK]他 下記疾患の気道閉塞性障害に基づく諸症状の緩解：気管支喘息、小児喘息、肺気腫、急・慢性気管支炎、肺結核 terbutaline 400,500(DPI) - 2.5,5(Pill) 0.2,0.25 4-6 ブリカニール錠[アストラゼネカ株式会社]他 下記疾患の気道閉塞性障害に基づく呼吸困難等の諸症状の緩解：気管支喘息、慢性気管支炎、喘息性気管支炎、気管支拡張症及び肺気腫 他に注射剤 *硫酸オルシプレナリン アロテツク吸入液2%[日本ベーリンガーインゲルハイム] 下記疾患に基づく気管支痙攣の緩解：気管支喘息、慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張症 他に錠 *塩酸プロカテロール メプチンエア[大塚製薬]他 下記疾患の気道閉塞性障害に基づく諸症状の緩解：気管支喘息、慢性気管支炎、肺気腫 *塩酸ツロブテロール ホクナリン錠／ホクナリンドライシロップ[アボット] 下記疾患の気道閉塞性障害に基づく呼吸困難など諸症状の緩解：気管支喘息，急性気管支炎，慢性気管支炎，喘息性気管支炎，肺気腫，珪肺症，塵肺症 ●β2作動薬～長時間型気管支拡張剤 formoterol 4.5-12(MDI&DPI) アトック錠40μg[山之内] 下記疾患の気道閉塞性障害に基づく呼吸困難など諸症状の緩解：気管支喘息、急・慢性気管支炎、喘息性気管支炎、肺気腫 他にドライシロップ salmeterol 25-50(MDI&DPI) セレベントロタディスク,デイスカス[GSK] 下記疾患の気道閉塞性障害に基づく諸症状の緩解：気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎、肺気腫 ●抗コリン剤～短時間型 ipratropium Br 20,40(MDI) 0.25-0.5 6-8 アトロベントエロゾル20μg[帝人ファーマ株式会社] 下記疾患の気道閉塞性障害に基づく呼吸困難など諸症状の緩解：気管支喘息、慢性気管支炎、肺気腫 oxitropium Br 100(MDI) 1.5 7-9 テルシガンエロゾル[日本べーリンガーインゲルハイム] 下記疾患の気道閉塞性障害に基づく呼吸困難など諸症状の緩解：気管支喘息、慢性気管支炎、肺気腫 *臭化フルトロピウム フルブロン[エスエス] 1.下記疾患の気道閉塞性障害に基づく呼吸困難など諸症状の緩解：気管支喘息、慢性気管支炎、肺気腫 2.アレルギー性鼻炎、血管運動性鼻炎 ●抗コリン気管支拡張剤～長時間型 tiotropium 18(DPI) 24+ スピリーバ吸入用カプセル18μg[製造販売元（輸入発売／日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社 販売提携／ファイザー株式会社] 慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎、肺気腫）の気道閉塞性障害に基づく諸症状の緩解 ●短時間型β2作動薬＋抗コリン剤配合(吸入) fenoterol/
ipratropium200/80(MDI) 1.25/0.5 6-8 [] salbutamol/
ipratropium75/15(MDI) 0.75/4.5 6-8 [] ●メチルキサンチン aminophylline 200-600mg(Pill) 240mg -24
各種アミノフィリン錠[] 気管支喘息、喘息性（様）気管支炎、閉塞性肺疾患（肺気腫、慢性気管支炎など）における呼吸困難、肺性心、うっ血性心不全、心臓喘息（発作予防） theophylline 100-600mg(Pill) -24
各種テオロング錠[エーザイ]他 気管支喘息、喘息性（様）気管支炎、慢性気管支炎、肺気腫 ●吸入ステロイド beclomethasone 100,250,400(MDI&DPI) 0.2-0.4 ベコタイド100インヘラー[GSK]他 下記の気管支喘息：全身性ステロイド剤依存の患者におけるステロイド剤の減量又は離脱：ステロイド剤以外では治療効果が十分得られない患者 budesonide 100,200,400(DPI) 0.20,
0.25
,0.5パルミコート100,200,200μgタービュヘイラー112,56,112吸入[アストラゼネカ株式会社]
パルミコート100,200タービュヘイラー
パルミコート吸入液0.25mg,0.5mg気管支喘息 fluticasone 50-500(MDI&DPI) フルタイド50,100エアー[グラクソ・スミスクライン株式会社]
フルタイド50,100,200ディスカス
フルタイド50,100,200ロタディスク気管支喘息 triamcinolone 100(MDI) 40 40 [] ●長時間型β2作動薬＋ステロイド配合(吸入剤) formoterol/
budesonide4.5/80,160(DPI)(9/320)(DPI) [] salmeterol/
fluticasone50/100,250,500(DPI)
25/50,125,250(MDI)アドエア100,250,500ディスカス[グラクソ・スミスクライン株式会社] 気管支喘息（吸入ステロイド剤及び長時間作動型吸入β2刺激剤の併用が必要な場合） ●全身用ステロイド prednisolone 10-2000mg 5-60mg(Pill)
4,8,16mg(Pill)[] methylprednisolone []
出典：GOLDの表Figure 5 Commonly Used Formulations of Drugs for COPD
に、日本製品の項目附加。 *印 当方で追加した製品
●医療用医薬品添付文書
●
薬剤 Spiriva(tiotropium Br) セレベント25,50ロタディスク／セレベント50ディスカス 効果 臨床試験でスピリーバは、試験期間中にわたり継続的に有意な気管支拡張効果を示した。スピリーバとイプラトロピウム（従来までCOPD治療剤の主流であった短時間作用型抗コリン剤）を比較した複数の1年間にわたる比較試験で、スピリーバは試験期間にわたって有意にイプラトロピウムより優れた肺機能の改善を示した。また、複数の1年間にわたるプラセボ対照試験では、スピリーバ投与群で有意に頓用治療剤の使用が減少。 ●1. 成人気管支喘息/2. 小児気管支喘息[略]
●3. 慢性気管支炎及び肺気腫
※(1) ドライパウダーインヘラーの臨床成績
慢性気管支炎及び肺気腫患者10例に対する本剤の有効率（中等度改善以上）は、本剤1回50μg1日2回で40.0%（4/10）である。
※(2) エアゾールの臨床成績
比較試験における慢性気管支炎及び肺気腫患者117例に対する本剤の有効率（中等度改善以上）は、本剤1回25μg1日2回で17.5%（7/40）、本剤1回50μg1日2回で39.5%（17/43）、本剤1回100μg1日2回で32.4%（11/34）である。副作用 承認時までの調査症例1308例中、口渇が最も一般的で3.1%(28/906)、抗コリン作用による便秘、心拍数増加等 [成人]
承認時までの成人を対象とした調査症例1293例中、100例（7.7%）に臨床検査値異常を含む副作用が報告された。その主なものは心悸亢進23例（1.8%）、振戦11例（0.9%）、口腔咽頭刺激感（咽頭異和感、咽頭痛）10例（0.8%）であった（承認時）。
[小児]
承認時までの小児を対象とした調査症例322例中、10例（3.1%）に臨床検査値異常を含む副作用が報告された。その主なものは頭痛3例（0.9%）であった（承認時）。備考
●データ
FDA諮問委員会 CDER■Pulmonary-Allergy Drugs
- http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder07.htm#PulmonaryAllergy Pulmonary-Allergy Drugs 2006 | 2005 | 2004 | 2003 | 2002 FDAAdvisorycommittee.com: Pulmonary-Allergy Drugs
※
開催日 議題 備考 2007.05.01 the benefit to risk considerations for the approved product Advair Diskus 500/50 (fluticasone propionate/salmeterol inhalation powder) to increase survival and reduce exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) (NDA 21-077 efficacy supplement).
※Brief Information※[審議結果]1)Advair DiskusがCOPD患者の慢性治療による延命への寄与について説得力のある証拠を提供しているか？ Yes=2/No=9
2)Advair DiskusがCOPD患者の慢性治療によりCOPDの悪化を臨床的に改善しているか？ Yes=11/No=0
3)Advair Diskusは、COPD患者の治療にsalmeterol単独療法より実質的利点があるか？ Yes=11/No=0
4)これらの研究データに観察された呼吸器感染症と肺炎の増加は、追加評価を示すか？ Yes=11/No=0Advair Diskus[GSK] 2006.01.24 OTC Epinephrine Metered-Dose Inhaler Essential Use Of CFC Propellants
※Brief Information※[審議結果]2005.07.14 Essential Use Designations For Asthma & COPD Therapies
Azmacort, Alupent, Intalが"Essential" Drugsの地位に留まるかの審議※Brief Information※[審議結果]諮問委は７品目を審議、Boehringer Ingelheim's Alupent (metaproterenol), 3M's Maxair (pirbuterol), Forest's Aerobid (flunisolide), Kos' Azmacort (triamcinolone), King's Intal (cromolyn), Tilade (nedocromil), and Combivent。 最後のCombivent (albuterol/ipratropium)は5-5で評決が別れた。2005.07.13 Long-Acting Beta-Agonist Safety Data
GSK's Serevent (salmeterol), Advair (fluticasone propionate/salmeterol) and Novartis' Foradil (formoterol)の３品目を市場回収すべきかが審議。※Brief Information※[審議結果]Foradilは黒枠警告を表示。 Sereventは"could be a class effect"。2005.06.06 Chiron Pulminiq For Lung Transplant Rejection
肺移植での免疫抑制剤、承認されれば、この適応では初の薬剤。※Brief Information※[審議結果]8-8で評決は別れた。延命効果について疑問視する声も多かったということ。Pulminiq(ciclosporinエアゾール) 2004.06.10 Albuterol MDI Essential Use Exemption Removal
※chloroflurocarbons[CFC]等のオゾン消費推進剤を使用しないようにする審議。 現在CFC-free albuterol inhalersは２種類で、Ventolin HFA[GSK] and Proventil HFA[Schering-Plough]。 CFC含有アルブテロールのジェネリック剤が市場の90%を占める。
※Brief Information | Slide[ppt,31p](CFC問題の規制、関連製品の切換状況、問題点等の優れた報告書)(Albuterol) 2003.9.5 GlaxoSmithKline Ariflo For COPD
※2002.12申請、欧州は2004申請予定。phosphodiesterase-4 inhibitor。
※効果の大きさと確実性が不十分との結論[7-3]で、長期試験の追加を要請(cilomilast) 1163 2003.05.15 Genentech/Novartis/Tanox Xolair Will Be Considered For Allergic Asthma
※(中・重症)アレルギー喘息を適応とする初の生物製剤。Genentechが2000.6申請、2002.12 Genentech/Novartis両社がUser Fee利用で申請修正
※結果は(11-0)で承認勧告(omalizumab) 1183 2002.09.6 Boehringer-Ingelheim/Pfizer Spiriva Review
※当初喘息薬として開発されていたが効果が乏しく開発を中断していた気管支拡張剤で、COPD治療薬として2001.12.13 FDA申請。本諮問委では承認勧告。しかしCOPDに伴うDyspnea(呼吸困難)は否認。 ベーリンガー社開発品で欧州では発売(tiotropium) 1147 2002.04.22 Schering-Plough Claritin Rx-to-OTC Switch Applications (loratadine) 2002.01.17 Flovent/Advair Review For COPD Flovent[Pfizer](Fluticasone Propionate)
Advair[GSK](Fluticasone Propionate/Salmeterol Xinafoate)2001.05.11 Allegra, Claritin, Zyrtec OTC Switch
●臨床ガイドラインなど
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[1264]●製品 Arformoterol tartrate (Brovana － Sepracor)アルフォルモテロール
日本語版註）Arformoterol tartrate (Brovana － Sepracor)アルフォルモテロール
【別名】(R,R)-enantiomer of formoterol L-tartrate; R,R-formoterol 【開発元】Sepracor Inc. [DBR_ID]
【化学名】formamide, N-[2-hydroxy-5-[(1R)-1-hydroxy-2-[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenyl]-, (2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioate (1:1 salt),
【承認】FDA申請=Dec 8, 2005、FDA承認=Oct 6, 2006 、米国発売2007.4.11 ; 【製剤】Inhalation Solution; Each unit-dose vial contains 15 mcg of arformoterol (equivalent to 22 mcg of arformoterol tartrate) in a sterile, isotonic saline solution, pH-adjusted to 5.0 with citric acid and sodium citrate 【適応】(慢性気管支炎、慢性肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患の気管支れん縮に対する長期管理) indicated for the long term, twice daily (morning and evening) maintenance treatment of bronchoconstriction in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD), including chronic bronchitis and emphysema. BROVANA is for use by nebulization only. 【用法用量】１日２回(朝晩)各15mcg吸入 nebulizer使用 【作用】選択的β２受容体刺激薬（長時間作用型）a selective long-acting beta2-adrenergic receptor agonist (beta2-agonist) that has two-fold greater potency than racemic formoterol (which contains both the (S,S) and (R,R)-enantiomers). 【特徴】持続性気管支拡張剤としては初めてのネブライザー使用製品 【製品情報】www.brovana.com 【添付文書】Brovana-PI 【EU】未開発 【日本】未開発 【その他】FDA Dockets 2007E-0132(April 6, 2007) Patent Extension Application for BROVANA (arformoterol tartrate), U.S. Patent No. 6,589,508
US Pharmacopeial Commission AMA: United States Adopted Names BIAM --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順 NLM: MeSH HOme ---MeSH Online search
【日本語版コメント1264】
最近注目されている疾患として、現在HIV/AIDSと並び、死亡原因の世界第4番目にあるCOPD（Chronic Obstructive Pulmonary Disease：慢性閉塞性肺疾患）は、ゆるやかに進行する呼吸器系の病気で、従来の肺気腫・慢性気管支炎という亜分類をひとまとめにしたもの。 特に肺気腫(肺を構成する肺胞壁が破壊される疾病)は増加し、重症例の５年生存率が男性で42％，女性で53％(在宅酸素療法を開始した時点からの)。
COPDによる死亡は全世界で増加しており、WHOは、2020年頃にCOPDが全世界での死亡原因の第3位、身体障害の原因として第5位になると推測。COPDの主要な原因は喫煙(約80%)で、別名たばこ病ともいうが、喫煙習慣がなければ安全というわけでもない。
日本では大規模疫学調査により530万人以上、40歳以上の8.5％がCOPDに罹患していると推計されたが実際に治療を受ける患者数は約22万人(厚生労働省患者調査)。国際診療ガイドラインとしては唯一GOLD -Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease(2003年改訂)があり公開。 日本でも「COPD診断と治療のためのガイドライン第2版」[2004.1,日本呼吸器学会]が策定。
呼吸機能検査（スパイロ検査）による重症度(Stage 0,I,Ⅱab,Ⅲ)に応じて治療方法を推奨しているが、気管支拡張剤(抗コリン剤、β2作動剤、キサンチン系)による薬物治療が基本。 各ガイドラインとも個別薬剤の選択まで踏み込んでいないのが残念。COPD治療薬の世界市場規模は約1.5兆円(2006年;喘息の適応での売上分含む)だが、吸入ステロイド＋β2作動剤が最大シェアを占め、Seretide/Advair/アドエア[GSK] 6734億円(￡3,313m)(fluticasone/salmeterol)、Symbicort/日本申請中[AstraZeneca] 1,396億円($1,184m)(budesonide/formoterol)が各第１位、第３位。 第２位は抗コリン剤Spiriva/スピリーバ [BoehringerIng] 1,937億円(Euro 1,381m)(tiotropium bromide) 。 第４位はβ2 作動剤＋抗コリン剤Combivent/日本未開発[BoehringerIng] 936億円(Euro 671m)(ipratropium bromide/salbutamol) 。 β2 作動剤単独療法は世代交代しておりXopenex Inhalation/日本未開発[Sepracor]654億円($ 554m)(levalbuterol)がトップ(全体第５位)、次いで急減するSerevent/セレベント [GSK] 591億円(￡m 291) (salmeterol xinafoate)、Foradil/アトック[Novartis] 390億円($m 331)(formoterol)と続く。
次世代新薬として期待される経口PDE-IV阻害薬は最も開発が盛んだがcilomilast(Ariflo[GSK])は長期安全性試験を要求されて却下され、roflumilast(Daxas[Nycomed-Altana])はEU申請後取り下げ、共にブロックバスターと期待されていた、等と未だ難関を越えられないでいる。 改善型として長時間作用型のベータ作動薬としてArformoterol /Indacaterol(QAB149[Novartis])P2 等が開発中。
今回採りあげたアルフォルモテロールArformoterol tartrate (Brovana － Sepracor)は、持続性気管支拡張剤としては初めてのネブライザー使用製品である選択的β２受容体刺激薬（長時間作用型）。→詳細は参考資料●MLリソース：慢性閉塞性肺疾患[COPD]治療薬●MLリソース:喘息治療薬[1044_add]●MLリソース:喘息治療薬[個別薬剤]に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・長時間作用型β2-作動薬、酒石酸アルホルモテロールのネブライザー吸入薬が、慢性閉塞性肺疾患（COPD）に伴う気管支収縮の治療薬としてFDAに承認された。
・アルホルモテロールはホルモテロールの（R,R）-エナンチオマーである。
・臨床試験ではサルメテロールと同等の有用性が示されている。
・ドライパウダー吸入薬を使用できない患者にとっては、ネブライザーで吸入する本剤は有用かもしれない。
●承認データ：FDA ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
Drug Name(s) =BROVANA (ARFORMOTEROL TARTRATE) FDA Application No. =(NDA) 021912 Active Ingredient(s)=ARFORMOTEROL TARTRATE Company =SEPRACOR Dosage Form/Route =SOLUTION; INHALATION EQ 0.015MG BASE/2ML Strength = - Approval Date=10/06/2006[000] :Label[添付文書]|Letter[承認書]| Original Approval Date October 6, 2006 Chemical Type 3 New dosage form Review Classification S Standard review drug
●Electronic Orange Book Application Number: 021912 Active Ingredient : ARFORMOTEROL TARTRATE Proprietary Name : BROVANA [SEPRACOR] SOLUTION; INHALATION EQ 0.015MG BASE/2ML Approval Date : Oct 6, 2006 Exclusivity Data : NP OCT 06,2009 Patent Data : 5795564 APR 03,2012 U-793 6068833 APR 03,2012 U-793 6589508 APR 03,2012 U-793 6866839 APR 03,2012 U-793
●EU承認 ●EMEA - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] 該当なし
●Sepracor Inc. ●Marketed Products Lunesta(TM)(eszopiclone)...睡眠薬 Xopenex HFA(levalbuterol tartrate)...喘息 Xopenex(levalbuterol HCl)...喘息 BROVANA(TM) (arformoterol)...COPD ●Products & Pipeline ●Therapeutic Area ■Investor Information ●Annual Reports Annual Report 2006[pdf,p] Annual Report 2005[pdf,p] Annual Report 2004[pdf,74p] Annual Report 2003[pdf,56p] Annual Report 2002[pdf,60p] ★Fact Sheet[pdf,4p]～喘息薬、睡眠剤などの市場規模データ ●SEC Filings 10-K Annual report[2007.3.1] - [pdf,155p] 10-K Annual report[2006.3.16] - [pdf,161p] 10-K Annual report[2005.3.16] - [pdf] 10-K Annual report[2004.3.15] - [pdf] 10-K Annual report[2003.3.31] - [pdf] 10-K Annual report[2002.4.1] - [pdf] 10-K Annual report[2001.3.28] - [pdf] ★Press Release Sepracor Inc. Announces Second Quarter 2007 Results and Significant Milestone Events[2007.7.27] Sepracor commercially introduced BROVANA, a new long-term, twice-daily maintenance treatment of bronchoconstriction in patients with COPD, in April 2007 and had revenues of $5.5 million for the quarter. A significant portion of patients with COPD are Medicare beneficiaries, and the majority of BROVANA revenues are expected from non-retail channels such as home health care. In June 2007, the Durable Medical Equipment Program Safeguard Contractors (DME-PSCs) that manage reimbursement for respiratory medications under the Medicare Part B benefit, announced the coverage criteria and instructions for billing BROVANA claims. In addition, during the second quarter CMS announced its preliminary determination that BROVANA Inhalation Solution should be awarded a unique reimbursement, or J Code, for billing purposes under the Medicare Part B benefit. The final determination is expected in the fourth quarter of 2007 and, if favorable, would become effective on January 1, 2008. Prior to that time, CMS has instructed providers to bill BROVANA reimbursement claims under a miscellaneous J Code.
Sepracor Announces Fourth Quarter and Full Year 2005 Results; Sepracor Reports04/11/07★BROVANA(TM) Inhalation Solution Now Available by Prescription for Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)★米国発売2007.4.11。 ネブライザー使用の長時間持続性気管支拡張剤としては初承認。 米国ではCOPD患者中約25%がネブライザー使用。 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) guidelinesはCOPD維持療法に持続性気管支拡張剤を推奨。 米国COPD患者数は1200万人。
First Profitable Year; 2005 Product Revenues Increase by 116% Over 2004[2006.1.31] Sepracor Announces Fourth Quarter and Full Year 2004 Operating Results[2005.1.27] Sepracor Announces Fourth Quarter and Full Year 2003 Operating Results[2004.1.22]
10/23/06★BROVANA(TM) (Arformoterol Tartrate) Inhalation Solution Study Data Presented at American College of Chest Physicians Annual Conference
10/17/06★BROVANA(TM) (Arformoterol Tartrate) Inhalation Solution Data to Be Presented at American College of Chest Physicians Annual Meeting
10/06/06★FDA Approves Sepracor's BROVANA(TM) (Arformoterol Tartrate) Inhalation Solution for Chronic Obstructive Pulmonary Disease
09/05/06★Arformoterol Study Data Presented at European Respiratory Society Annual Congress
08/29/06★Sepracor Announces Presentation of Arformoterol Data at the European Respiratory Society Annual Congress
05/24/06★Sepracor Presents Arformoterol Data at American Thoracic Society International Conference
05/15/06★Sepracor to Present Arformoterol Phase III Data at American Thoracic Society Annual Conference
02/13/06★Sepracor's Arformoterol NDA Filed by FDA; Drug Candidate for Chronic Obstructive Pulmonary Disease Moves Into Formal Review
12/13/05★Sepracor Announces Submission of Arformoterol NDA to FDA for Chronic Obstructive Pulmonary Disease
12/12/05★XOPENEX HFA(TM) Metered-Dose Inhaler Now Available by Prescription for Patients with Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) Symptoms
●10-K Annual report[2007.3.1] - [pdf,155p]
p26●BROVANA will only compete in the COPD market, as it does not have an asthma indication. Competitive products include all nebulized products used in the treatment of COPD including albuterol, ATROVENT(R) (ipratropium bromide) and DUONEB. Even though BROVANA is a nebulized product, it also faces competition from long-acting beta-agonists and anticholinergics delivered by MDI and DPI including SEREVENT(R), SPIRIVA(R) and FORADIL(R). BROVANA will also compete with combination therapy products used for COPD including ADVAIR(R) (salmeterol and fluticasone) and soon to be commercialized SYMBICORT(R) (formoterol and budesonide). We are also aware of products in clinical development for treatment of COPD that, if approved, will compete with BROVANA. To be successful in the marketing of BROVANA, we must demonstrate that patients with COPD who use a nebulizer will benefit by adding BROVANA as adjunctive therapy.
p9■BROVANA(TM)
★Overview
BROVANA (arformoterol tartrate) Inhalation Solution is a long-term, twice-daily (morning and evening), maintenance treatment of bronchoconstriction in patients with COPD, including chronic bronchitis and emphysema. BROVANA is the first long-acting bronchodilator to be approved as an
inhalation solution for use with a nebulizer. According to the National Center for Health Statistics, COPD is the fourth leading cause of death in the United States, and in 2004, approximately 12 million adults in the United States were reported to have COPD. Approximately 24 million adults have evidence of impaired lung function, which may indicate that COPD is under-diagnosed, according to the National Heart, Lung, and Blood Institute, or NHLBI. COPD is a slowly progressive disease of the airways that is characterized by a gradual loss of lung function.
In October 2006, we received approval from the FDA for our NDA for BROVANA. We expect to commercially introduce BROVANA in the second quarter of 2007, and we expect that it will account for less than 5% of our overall revenues in 2007.
★Intellectual Property Position
We have four issued U.S. patents covering the approved therapeutic use of BROVANA Inhalation Solution, all expiring on April 3, 2012. We have applied for a patent term extension of 745 days for one of these patents. We also have an issued U.S. patent covering the API of BROVANA, which expires on November 9, 2021.
★Manufacturing and Product Supply
We manufacture the API for BROVANA at our manufacturing facility in Nova Scotia, Canada. We currently have one qualified manufacturer of finished commercial supplies of BROVANA, Cardinal Health－Sterile Technologies, a division of Cardinal Health, Inc., based near Chicago, Illinois. Any future change to manufacturers or the manufacturing process requires regulatory approval. We seek to maintain sufficient inventories of API and finished products to protect against supply disruptions but cannot guarantee we will not have product shortages.
★Competition
BROVANA will only compete in the COPD market, as it does not have an asthma indication. Competitive products include all nebulized products used in the treatment of COPD including albuterol, ATROVENT(R) (ipratropium bromide) and DUONEB. Even though BROVANA is a nebulized product, it also faces competition from long-acting beta-agonists and anticholinergics delivered by MDI and dry-powder inhaler, or DPI, including SEREVENT(R), SPIRIVA(R) and FORADIL(R). BROVANA will also compete with combination therapy products used for COPD including ADVAIR(R) (salmeterol and fluticasone) and soon to be commercialized SYMBICORT(R) (formoterol and budesonide). We are also aware of products in clinical development for treatment of COPD that, if approved, will compete with BROVANA. To be successful in the marketing of BROVANA, we must demonstrate that patients with COPD who use a nebulizer will benefit by adding BROVANA as adjunctive therapy.
●参考 [IngentaConnect] Arformoterol: (R,R)-Eformoterol, (R,R)-Formoterol, Arformoterol Tartrate, Eformoterol-Sepracor, Formoterol-Sepracor, R,R-Eformoterol, R,R-Formoterol Author: Adis International Limited Source: Drugs in R&D, Volume 5, Number 1, 2004 , pp. 25-27(3) Publisher: Adis International In 1995, Sepracor acquired New England Pharmaceuticals, a manufacturer of metered-dose and dry powder inhalers, for the purpose of preparing formulations of levosalbutamol and arformoterol. In October 2002, Sepracor stated that two pivotal phase III studies were ongoing in 1600 patients. Sepracor estimates that its NDA submission for arformoterol, which is projected for the first half of 2004, will include approximately 3000 adult subjects. Sepracor stated in July 2003 that it had completed more than 100 preclinical studies and initiated or completed 15 clinical studies for arformoterol inhalation solution for the treatment of bronchospasm in patients with COPD. In addition, Sepracor stated that the two pivotal phase III studies in 1600 patients were still progressing. In 1995, European patents were granted to Sepracor for the use of arformoterol in the treatment of asthma, and the US patent application was pending.
[1183]●製品 tiotropium bromide (Spiriva HandiHaler [Boehringer Ing])スピリーバ
日本語版註）tiotropium bromide (Spiriva HandiHaler [Boehringer Ing])スピリーバ
【別名】BA-679-BR 【開発元】Boehringer Ing [DBR_ID]43813-1240
【化学名】(1α,2s,4s,5α,7s)-7-[(Hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy]-9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo[3.3.1.02,4]nonane bromide monohydrate. 24
【承認】FDA申請=12-Dec-2001、FDA承認=30-Jan-2004、発売=2004.5.25 ; 【製剤】[吸入]専用に開発された吸入器ハンディへラーとドライパウダー0.018MGを含むカプセルで構成 【適応】慢性気管支炎および肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患(COPD)に伴う気管支けいれん対する１日１回の長期維持療法 【用法用量】１日１回吸入 【作用】作用持続型抗コリン性気管支拡張剤; M3受容体拮抗剤としてコリン作動経路に作用し、アセチルコリンの受容体への結合を阻害することで気管支収縮を抑制する、革新的なCOPD治療剤 【特徴】1日1回の吸入で24時間にわたり持続的に気管支を拡張させ、COPD患者の息切れ（呼吸困難）を改善 【製品情報】www.spiriva.com(tiotropium Br) 【添付文書】Spiriva-PI 【提携】Pfizerと全世界共同販売 【EU】EU承認=2002.4(European Mutual Recognition Procedure[MRP]);欧州においては2000 年12 月にオランダを審査調整国 (Reference Member State) とする相互認証方式により承認申請が行われ，オランダでは2001 年10 月に承認された。欧州関係加盟国(Concerned Member State) においては2001 年12 月から承認申請が行われ，2002 年4 月に相互認証方式の手続きが終了した。;世界40カ国以上でスピリーバを発売 【日本】スピリーバ(R)吸入用カプセル１８μｇ[製造販売元（輸入発売／日本ベーリンガーインゲルハイム 販売提携／ファイザー株式会社]Spiriva Inhalation Capsules 申請2002.6.28;製造販売承認2004.10.22 薬価基準収載年月2004年12月8日 販売開始年月2004年12月10日;承認後ファイザー株式会社と共同プロモーション 【製剤～日本】１カプセル中チオトロピウム 18μg（臭化チオトロピウム水和物として22.5μg） 【適応～日本】慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎、肺気腫）の気道閉塞性障害に基づく諸症状の緩解 【用法用量～日本】通常、成人には１回１カプセル（チオトロピウムとして18μg）を１日１回本剤専用の吸入用器具（ハンディヘラー）を用いて吸入する。 【製品情報～日本】SpiNet COPD情報サイト 【添付文書～日本】スピリーバ吸入用カプセル18μｇ - [html]| インタビューフォーム 【その他】
【日本語版コメント1183】
最近注目されている疾患として、現在HIV/AIDSと並び、死亡原因の世界第4番目にあるCOPD（Chronic Obstructive Pulmonary Disease：慢性閉塞性肺疾患）は、ゆるやかに進行する呼吸器系の病気で、従来の肺気腫・慢性気管支炎という亜分類をひとまとめにしたもの。 特に肺気腫(肺を構成する肺胞壁が破壊される疾病)は増加し、重症例の５年生存率が男性で42％，女性で53％(在宅酸素療法を開始した時点からの)。
COPDによる死亡は全世界で増加しており、WHOは、2020年頃にCOPDが全世界での死亡原因の第3位、身体障害の原因として第5位になると推測。COPDの主要な原因は喫煙(約80%)で、別名たばこ病ともいうが、喫煙習慣がなければ安全というわけでもない。
日本では大規模疫学調査により530万人以上、40歳以上の8.5％がCOPDに罹患していると推計されたが実際に治療を受ける患者数は約22万人(厚生労働省患者調査)。国際診療ガイドラインとしては唯一GOLD -Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease(2003年改訂)があり公開。 日本でも「COPD診断と治療のためのガイドライン第2版」[2004.1,日本呼吸器学会]が策定。
呼吸機能検査（スパイロ検査）による重症度(Stage 0,I,Ⅱab,Ⅲ)に応じて治療方法を推奨しているが、気管支拡張剤(抗コリン剤、β2作動剤、キサンチン系)による薬物治療が基本。
今回採りあげたチオトロピウムは、24時間以上の作用時間を有する長時間作用型抗コリン剤系気管支拡張剤として大きく注目されている。 尚、日本で初めてCOPDの適応症も取得し、最近日本で発売されたキシナホ酸サルメテロールドライパウダーインヘラー(セレベント50ディスカス[GSK]薬価収載2004.6、発売2004.6.25)は１日２回ながら従来のロタディスクとは異なり、薬剤を詰め替えずに６０回(１カ月分)連続使用できる。因みにCOPDに使用する薬物だが、国際－日本の違いがかなりある。 COPD治療薬の世界市場規模は約１兆円(2003年;喘息の適応での売上分含む)だが、その半分を占めるβ2 作動剤と抗コリン剤の上位成分がSalmeterol(セレベント)868億円は当然としても、ipratropium(アトロベント)、salbutamol(ベネトリン他)641億円、ipratropium/salbutamol配合剤969億円、formoterol(アトック)436億円等と旧世代製品で占められていることだ。 尚残り半分とは吸入ステロイド＋β2作動剤で、Seretide/Advair[GSK] 4241億円(fluticasone/salmeterol)、Symbicort[AstraZeneca] 585億円(budesonide/formoterol)。
→詳細は参考資料●MLリソース：COPD治療薬に纏めた。＜日本語版コメント用要約＞
・長時間作用型抗コリン薬、臭化チオトロピウムの粉末吸入剤が、慢性閉塞性肺疾患（COPD）に基づく気管支痙攣に対する維持療法薬として、FDAに承認された。
・本剤は、1日1回の吸入で、肺機能、症状、QOLを改善し、増悪回数を減少させる。
・本剤は臭化イプラトロピウムよりも作用の持続時間が長く、サルメテロールなどの長時間作用型β2作動薬よりも長期にわたり持続的な効果を得ることができる。
●承認データ：FDA ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
情報ソース●CDER New and Generic Drug Approvals: 1998-2004 Spiriva HandiHaler (tiotropium bromide inhalation powder), Boehringer Ingelheim Application #=NDA 21-395 Approval Date=1/30/04 Letter Posted=3/16/04 承認書 Label Posted =4/5/04 添付文書 Review Posted=
●Electronic Orange Book Application Number: 021395 Active Ingredient : TIOTROPIUM BROMIDE MONOHYDRATE Proprietary Name : SPIRIVA [BOEHRINGER INGELHEIM] CAPSULE; INHALATION EQ 0.018MG BASE Approval Date : Jan 30, 2004 Exclusivity Data : NCE 1/30/2009 Patent Data : 5610163 MAR 11,2014 Y Y U-566
●FDA Advisory Committees 参考●ML_ADD資料：FDA諮問委員会～議題 FDA Advisory Committees FDAAdvisorycommittee.com CDER■Pulmonary-Allergy Drugs - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder03.html#Pulmonary/AllergyDrugs
開催日 議題 備考 2003.9.5 GlaxoSmithKline Ariflo For COPD
※2002.12申請、欧州は2004申請予定。phosphodiesterase-4 inhibitor。
※効果の大きさと確実性が不十分との結論[7-3]で、長期試験の追加を要請(cilomilast) 1183 2002.09.6 Boehringer-Ingelheim/Pfizer Spiriva Review
※当初喘息薬として開発されていたが効果が乏しく開発を中断していた気管支拡張剤で、COPD治療薬として2001.12.13 FDA申請。本諮問委では承認勧告。しかしCOPDに伴うDyspnea(呼吸困難)は否認。 ベーリンガー社開発品で欧州では発売(tiotropium) 2002.01.17 Flovent/Advair Review For COPD Flovent[Pfizer](Fluticasone Propionate)
Advair[GSK](Fluticasone Propionate/Salmeterol Xinafoate)
●Boehringer Ingelheim ●Products Chronic Obstructive Pulmonary Disease Respimat(R) Soft Mist(TM) Inhaler～ - Spiriva(tiotropium Br) ●News Release 26 May 2004★New data show Spiriva(R) significantly reduced air trapping in the lungs and improved exercise endurance in patients with COPD ★COPD治療薬チオトロピウム(スピリーバ)
24 May 2004★Novel treatment for COPD, Spiriva(R) HandiHaler(R)now available to COPD patients ★COPD治療薬チオトロピウム(スピリーバ)
24 May 2004★New data show Spiriva(R) significantly reduced exacerbations and related health care utilization in patients with COPD ★COPD治療薬チオトロピウム(スピリーバ)
09 March 2004★Largest COPD outcomes study completes patient recruitment★COPD治療薬チオトロピウム(スピリーバ)
02 February 2004★FDA approves SPIRIVA(R) HandiHaler(R) for the treatment of COPD★COPD治療薬チオトロピウム(スピリーバ)
30 September 2003★Age-related screening to help tackle COPD★COPD治療薬チオトロピウム(スピリーバ)
29 September 2003★Winner of the third ERS COPD Research Award 2003 comes from Spain★COPD治療薬チオトロピウム(スピリーバ)
30 July 2003★Spiriva(R) - a Boehringer Ingelheim success story. Strong euro depresses sales / vigorous personnel growth★COPD治療薬チオトロピウム(スピリーバ)
5 May 2003★New data show Spiriva(R)improves key measures of lung function more effectively than salmeterol in COPD patients★COPD治療薬チオトロピウム(スピリーバ)
19 November 2002★Launch of the Boehringer Ingelheim COPD Communication Award "Eloquium" for journalists★COPD治療薬チオトロピウム(スピリーバ)
16 September 2002★SPIRIVA(R)(tiotropium) offers important new treatment option for patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)★COPD治療薬チオトロピウム(スピリーバ)
16 September 2002★Boehringer Ingelheim, Pfizer to conduct long-term study with SPIRIVA(R)(tiotropium) for Chronic Obstructive Pulmonary Disease★COPD治療薬チオトロピウム(スピリーバ)
6 September 2002★Boehringer Ingelheim`s SPIRIVA(R)Received Recommendation for Approval by FDA Advisory Committee★COPD治療薬チオトロピウム(スピリーバ)
16 July 2002★New study on tiotropium (SPIRIVA(R)) versus salmeterol and placebo in patients with COPD presented in peer-reviewed journal★COPD治療薬チオトロピウム(スピリーバ)
3 June 2002★SPIRIVA(R)(Tiotropium) introduced in first countries★COPD治療薬チオトロピウム(スピリーバ)
21 May 2002★Tiotropium (Spiriva(R)) has positive impact on exercise endurance in patients with COPD, new data demonstrate ★COPD治療薬チオトロピウム(スピリーバ)
18 April 2002★Boehringer Ingelheim receives European Approval of SPIRIVA(R)for the treatment of COPD★COPD治療薬チオトロピウム(スピリーバ)
8 February 2002★New Study Compares Tiotropium (SPIRIVA(R)) to ATROVENT(R)in Treating Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) ★COPD治療薬チオトロピウム(スピリーバ)
24 September 2001★New Study Compares Tiotropium (SPIRIVA(R)) To Salmeterol In Treating Chronic Obstructive Pulmonary Disease★COPD治療薬チオトロピウム(スピリーバ)
29 May 2001★New Data Demonstrate Efficacy of Tiotropium (Spiriva (R)) in treating COPD★COPD治療薬チオトロピウム(スピリーバ)
●日本ベーリンガーインゲルハイム ●プレスリリース 2004年5月31日★革新的なCOPD治療剤スピリーバRハンディヘラーR、米国で発売開始
2004年5月28日★40代以上の喫煙者8人にひとりに肺の生活習慣病ＣＯＰＤの可能性
2004年5月27日★スピリーバR、肺の生活習慣病COPDにともなうエア･トラッピングを有意に減少
2004年5月25日★スピリーバR、肺の生活習慣病COPDの急性増悪を有意に減少
2004年4月15日★ベーリンガーインゲルハイム、引き続き市場を上回る成長 日本ベーリンガーインゲルハイムはグループ全体の売上の8%に貢献
2004年3月10日★COPDで最大規模のアウトカムスタディへの患者登録が終了★COPD治療薬チオトロピウム(スピリーバ)
2004年2月3日★米国食品医薬品局（FDA）がCOPD治療剤スピリーバ®ハンディヘラー®を承認★COPD治療薬チオトロピウム(スピリーバ)
2003年11月17日★世界COPDデー推進日本大会 COPDチェックイベント 速報！ ～ 452名の喫煙歴や肺機能、症状をチェック ～★COPD治療薬チオトロピウム(スピリーバ)
2003年11月13日★たばこ病COPDの3大自覚症状、息切れ、咳、痰はあっても疾患の認識は低いとの実態が把握される★COPD治療薬チオトロピウム(スピリーバ)
2003年9月30日★COPD対策の一環として、スクリーニング検査の重要性が確認される★COPD治療薬チオトロピウム(スピリーバ)
2003年9月29日★世界的に深刻さを増す肺疾患
2003年9月26日★日本ベーリンガーインゲルハイムとファイザーのCOPD疾患啓発活動に大きな反響★COPD治療薬チオトロピウム(スピリーバ)
2003年9月5日★社会的なCOPD対策の重要性が提唱される－ISPOR国際学会のサテライトシンポジウムで－★COPD治療薬チオトロピウム(スピリーバ)
2003年8月27日★経済的負荷の高い喫煙関連疾患として注目されるCOPD★COPD治療薬チオトロピウム(スピリーバ)
2003年7月11日★最新のCOPD国際ガイドラインが新規治療薬を推奨★COPD治療薬チオトロピウム(スピリーバ)
2003年6月4日★「日本におけるCOPDの経済的負荷」京都大学経済学部 西村周三教授による最新のCOPD医療経済研究が、先の米国胸部学会で発表★COPD治療薬チオトロピウム(スピリーバ)
2003年5月13日★スピリーバ®（一般名:チオトロピウム）はサルメテロールと比べより有効にCOPD患者の肺機能を改善－新たなデータが示す★COPD治療薬チオトロピウム(スピリーバ)
2003年3月6日★日本ベーリンガーインゲルハイム、2003年の「COPD」社会啓発活動を開始★COPD治療薬チオトロピウム(スピリーバ)
2002年9月17日★ベーリンガーインゲルハイムとファイザー社、COPD治療剤スピリーバ®の長期臨床試験を開始★COPD治療薬チオトロピウム(スピリーバ)
2002年7月19日★スピリーバ®はCOPD患者の肺機能と息切れ（呼吸困難）を長時間にわたり顕著に改善 医学雑誌CHEST誌に掲載のチオトロピウム（スピリーバ®）、サルメテロール、プラセボの比較臨床研究について★COPD治療薬チオトロピウム(スピリーバ)
2002年6月28日★日本ベーリンガーインゲルハイム、COPD治療剤スピリーバ®を日本で承認申請★COPD治療薬チオトロピウム(スピリーバ)
2002年5月21日★チオトロピウム（SPIRIVA®）がCOPD患者の運動能を改善 － 最新のデータが示す －★COPD治療薬チオトロピウム(スピリーバ)
2002年5月13日★市民公開講座「肺の健康を考えるシンポジウム2002」に協賛
2002年4月23日★ベーリンガーインゲルハイム、COPD（慢性閉塞性肺疾患）治療剤 SPIRIVA ®の欧州での承認を取得★COPD治療薬チオトロピウム(スピリーバ)
2002年2月14日★COPD治療におけるtiotropium（SPIRIVA®）とipratropium（ATROVENT®）の新しい比較試験★COPD治療薬チオトロピウム(スピリーバ)
●Pfizer ●Press release February 2, 2004★FDA Approves Spiriva HandiHaler for the Treatment of COPD★COPD治療薬tiotropium(Spiriva)
●ファイザー株式会社 ●COPD情報ネット -http://www.copd-info.net/ ●プレスリリース 2004年05月31日★革新的なCOPD治療剤スピリーバ(R)ハンディヘラー(R)、米国で発売開始
2004年05月28日★40代以上の喫煙者8人にひとりに肺の生活習慣病COPDの可能性
2004年05月27日★スピリーバ(R)、肺の生活習慣病COPDにともなうエア･トラッピングを有意に減少
2004年05月25日★スピリーバ(R)、肺の生活習慣病COPDの急性増悪を有意に減少
2004年02月03日★米国食品医薬品局（FDA）がCOPD治療剤スピリーバ(R)ハンディヘラー(R)を承認★COPD治療薬tiotropium(Spiriva)
2003年11月14日★COPDチェックイベント 速報！～ 452名の喫煙歴や肺機能、症状をチェック ～★COPD治療薬tiotropium(Spiriva)
2003年11月13日★たばこ病COPDの3大自覚症状、息切れ、咳、痰はあっても疾患の認識は低いとの実態が把握される-「喫煙経験のある市民のCOPD意識調査」より-★COPD治療薬tiotropium(Spiriva)
2003年07月11日★最新のCOPD国際ガイドラインが新規治療薬を推奨 －改訂「GOLD」ガイドラインがCOPD維持治療の第一選択薬としてチオトロピウムを推奨－★COPD治療薬tiotropium(Spiriva)
2003年06月04日★「日本におけるCOPDの経済的負荷」 京都大学経済学部 西村周三教授による最新のCOPD医療経済研究が、先の米国胸部学会で発表★COPD治療薬tiotropium(Spiriva)
2001年04月12日★ベーリンガーインゲルハイム社、ファイザー社 COPD治療薬「SPIRIVA」でコ・プロモーション★COPD治療薬tiotropium(Spiriva)
株式会社メドレット Medlet Japan KK
〒103-0024 東京都中央区日本橋小舟町１２－１０共同ビル（掘留）５Ｆ 久永&Co気付
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★1264★23/14★07.07.02★053★COPD治療薬Arformoterol tartrate (Brovana － Sepracor)/2p●MLリソース：慢性閉塞性肺疾患[COPD]治療薬●MLリソース:喘息治療薬[1044_add]●MLリソース:喘息治療薬[個別薬剤]
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- 作成：2004.07.15 最終更新:2008.1.18 小菅博之
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On Drugs and Therapeutics
- このページは［The Medical Letter日本語版］の補足データとして添付しています。 ［The Medical Letter］は新薬の厳正な評価誌であり、ここに収録される製品は新しくＦＤＡ承認された新薬に対する評価を中心としています。
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