MLリソース：抗てんかん剤
■個別収録製品[1315]●ラコサミド lacosamide(Vimpat[UCB Pharma]
日本語版註）ラコサミド lacosamide(Vimpat[UCB Pharma]
【別名】SPM 927; ADD 243037 【開発元】独Schwarz Pharma, Ltd→現UCBに九州 [DBR_ID]x
【化学名】(R)-2-acetamido-N-benzyl-3methoxypropionamide(IUPAC). CAS=175481-36-4
【承認】FDA申請=28-Sep-2007、FDA承認=2008.10.28、米国発売2009.6 ; 【製剤】VIMPAT tablets contain 50mg, 100mg, 150mg, 200mg lacosamide. VIMPAT injection is a clear, colorless, sterile solution containing 10 mg lacosamide per mL for intravenous infusion. One 20-mL vial contains 200 mg of lacosamide drug substance. 【適応】(１７才以上の部分発作患者の併用療法) Partial-onset seizures: Tablets are indicated for adjunctive therapy in patients ≧17 years. Injection is indicated as short term replacement when oral administration is not feasible in these patients. 【用法用量】(部分発作)内服時には初回50mgを１日２回、以降１日200mg-400mg迄１週毎に増量可。 または30-60分で静注。 (経口－静注切替)経口剤から静注に切り替えるとき、初回用量は同量とする。
【作用】The precise mechanism by which VIMPAT exerts its antiepileptic effects in humans remains to be fully elucidated. In vitro electrophysiological studies have shown that lacosamide selectively enhances slow inactivation of voltage-gated sodium channels, resulting in stabilization of hyperexcitable neuronal membranes and inhibition of repetitive neuronal firing. Lacosamide binds to collapsin response mediator protein-2 (CRMP-2), a phosphoprotein which is mainly expressed in the nervous system and is involved in neuronal differentiation and control of axonal outgrowth. The role of CRMP-2 binding in seizure control is unknown. 【特徴】新系統の抗てんかん薬。 既存薬難治1300例で発作頻度低減率33.3% and 36.8%(プラセボ18.4%)
【製品情報】www.vimpat.com 【添付文書】Vimpat-PI
【EU】Vimpat[UCB Pharma SA]申請2007.5.24 承認勧告2008.6.26 承認29 Aug 2008 【製剤～EU】Each film-coated tablet contains 50 mg lacosamide 【適応～EU】for the adjunctive treatment of partial onset seizures with or without secondary generalization in patients with epilepsy, age 16 and over. 【用法用量～EU】初回50mgを１日２回、１週後100mg１日２回に増量し、最大200mgを１日２回迄可。 【添付文書～EU】SmPC VimpatR (EU)
【日本】未開発 【その他】
[1309]●バルプロ酸時限放出型製剤valproic acid delayed release Softgel capsules(Stavzor -Noven Therapeutics)日本語版註）バルプロ酸時限放出型製剤valproic acid delayed release Softgel capsules(Stavzor -Noven Therapeutics)
【別名】 【開発元】Banner Pharmacaps Inc [DBR_ID]
【化学名】Stavzor (valproic acid) delayed release capsules are for oral administration and are provided as orange-colored, oval-shaped capsules in 3 dosage strengths: 125 mg, 250 mg,500 mg of valproic acid.
【承認】FDA申請=22-Dec-2006、FDA承認=Jul 29, 2008(Banner Pharmacaps Inc)、発売Aug 2008(by Noven Pharmaceuticals, Inc); 【製剤】Delayed Release Softgel Capsules: 125 mg, 250 mg, 500 mg(ゼラチン軟カプセルでEnteriCare(TM)技術を使用) 【適応】Stavzor is indicated for: (1) Acute treatment of manic episodes(躁病) associated with bipolar disorder (2) Monotherapy and adjunctive therapy of complex partial seizures and simple and complex absence seizures(欠神発作); adjunctive therapy in patients with multiple seizure types that include absence seizures (3) Prophylaxis of migraine headaches 【用法用量】Safety of doses above 60 mg/kg/day is not established; divide daily dosage above 250mg in separate doses
(1) Bipolar Disorder, Mania: Start at 750 mg daily, in divided doses, increasing rapidly to achieve lowest therapeutic dose or desired plasma level
(2) Complex Partial Seizures: Start at 10 to 15 mg/kg/day, increasing at 1 week intervals by 5 to 10 mg/kg/day to achieve optimal clinical response; if response is not satisfactory, check valproate plasma level; see full prescribing information for conversion to monotherapy
(3) Absence Seizures: Start at 15 mg/kg/day, increasing at 1 week intervals by 5 to 10 mg/kg/day until seizure control or limiting side effects
(4) Migraine: 250mg twice daily
【作用】 【特徴】小型カプセル(Depakoteの40%)で、飲みやすく、先進腸溶技術(食道逆流・胃腸障害を減少させた)
【製品情報】www.stavzor.com 【添付文書】Stavzor-PI
【提携】 【EU】
【日本】未開発 【その他】
[]●バルプロ酸ナトリウムdivalproex sodium delayed-release tablets(Depakote [Abbott])日本語版註）バルプロ酸ナトリウムdivalproex sodium delayed-release tablets(Depakote [Abbott])
【別名】valproic acid semisodium; ABBOTT-50711 【開発元】Abbott [DBR_ID]20582-1130
【化学名】Divalproex sodium is a stable co-ordination compound comprised of sodium valproate and valproic acid in a 1:1 molar relationship and formed during the partial neutralization of valproic acid with 0.5 equivalent of sodium hydroxide. Chemically it is designated as sodium hydrogen bis(2-propylpentanoate).
【承認～徐放錠】FDA承認=1983.3.10; 【承認～徐放カプセル】FDA承認=1989.9.12; 【承認～ER錠】FDA申請=30-Sep-1999、FDA承認=2000.8.4; 【製剤】DEPAKOTE tablets are supplied in three dosage strengths containing divalproex sodium equivalent to 125 mg, 250 mg, or 500 mg of valproic acid 【適応】(1)Mania～for the treatment of the manic episodes associated with bipolar disorder. (2)Epilepsy～indicated as monotherapy and adjunctive therapy in the treatment of patients with complex partial seizures that occur either in isolation or in association with other types of seizures. (3)Migraine～indicated for prophylaxis of migraine headaches 【用法用量】(1)Mania～初回１日750mgを分服、最大60mg/kg/day (2)Epilepsy～(10歳上)複雑部分てんかん～新規10-15mg/kg/dayから開始、5-10mg/kg/week毎増量、60mg/kg/day迄。 複雑部分てんかん～切替10-15mg/kg/dayから開始、5-10mg/kg/week毎増量、60mg/kg/day迄 複雑部分てんかん～併用10-15mg/kg/dayから開始、5-10mg/kg/week毎増量、60mg/kg/day迄。 単純・複雑欠神発作～10-15mg/kg/dayから開始、5-10mg/kg/week毎増量、60mg/kg/day迄。 (3)Migraine～
【作用】 【特徴】
【添付文書】Depakote(R) (divalproex sodium delayed-release tablets) | Depakote(R) ER (divalproex sodium extended-release tablets) | Depakote(R) Sprinkle Capsules (divalproex sodium coated particles in capsules)
【提携】 【EU】
【日本】未開発 【その他】
[]●バルプロ酸ナトリウムvalproic acid sodium(Depakene [Abbott])日本語版註）バルプロ酸ナトリウムvalproic acid sodium(Depakene [Abbott])
【別名】VPA;A-44089[AS BASE];ABBOTT-44090; 【開発元】Berthier-Derol[仏]→現Sanofi-Aventis [DBR_ID]02729-1130/31636-1130(-SR)
【化学名】Monosodium 2－propylpentanoate; CAS 1069－66－5
【承認～カプセル・内服液】FDA承認=1978.2.28; 【承認～静注】FDA承認=1996.12.30; 【製剤】Each soft elastic capsule contains 250 mg valproic acid. The syrup contains the equivalent of 250 mg valproic acid per 5 mL as the sodium salt. Depaconは5ml静注用バイアルで、valproate sodium equiv. to 100mg valproic acid per 1ml 【適応】DEPAKENE (valproic acid) is indicated as monotherapy and adjunctive therapy in the treatment of patients with complex partial seizures that occur either in isolation or in association with other types of seizures. DEPAKENE (valproic acid) is indicated for use as sole and adjunctive therapy in the treatment of simple and complex absence seizures, and adjunctively in patients with multiple seizure types which include absence seizures./ DEPACON is indicated as monotherapy and adjunctive therapy in the treatment of patients with complex partial seizures that occur either in isolation or in association with other types of seizures. DEPACON is also indicated for use as sole and adjunctive therapy in the treatment of patients with simple and complex absence seizures, and adjunctively in patients with multiple seizure types that include absence seizures. 【用法用量～内服】(10歳上)複雑部分てんかん～新規10-15mg/kg/dayから開始、5-10mg/kg/week毎増量、60mg/kg/day迄。 複雑部分てんかん～切替10-15mg/kg/dayから開始、5-10mg/kg/week毎増量、60mg/kg/day迄 複雑部分てんかん～併用10-15mg/kg/dayから開始、5-10mg/kg/week毎増量、60mg/kg/day迄。 単純・複雑欠神発作～10-15mg/kg/dayから開始、5-10mg/kg/week毎増量、60mg/kg/day迄。(１日250mg超の場合分服) 【用法用量～静注】60分かけて静注する。 投薬量は内服と同じ。
【作用】[作用部位]網様体下行系及び辺縁系（海馬及び扁桃核）を中心とする皮質下と推定される。 [作用機序]本剤の投与により脳内GABA（γ－アミノ酪酸）濃度、ドパミン濃度の上昇とともに、セロトニン代謝が促進されることが認められている。これらの事実から、本剤の抗てんかん作用は神経伝達物質の作用を介した脳内の抑制系の賦活作用に基づくと推定されている。抗躁作用についてもGABA神経伝達促進作用が寄与している可能性が考えられている。 [最高血中濃度到達時間]デパケン錠100・200単回投与時：2～5時間、デパケンR錠100・200単回投与時：8～12時間 【特徴】・全般てんかんに対し単剤投与で高い有効性を示し、第一選択薬として使用できる。/・発作抑制以外に、てんかんに伴う性格行動障害の改善にも効果を有する。/・躁病及び躁うつ病の躁状態に対する有効性を示し、米国では第一選択薬に位置付けられている（米国エキスパートコンセンサスガイドライン）。/・デパケンR錠は、薬物血中濃度（定常状態）の日内変動が少ない。また、1日の投与回数が１～２回であり、コンプライアンスの向上が期待できる。/・多種の剤形があり、年齢等に応じて選択ができる。
【添付文書】Depakene(R) (valproic acid capsules and oral solution, USP) | Depacon(R) (valproate sodium injection)
【提携】 【EU】バルプロ酸製剤は欧米を中心に100ヵ国以上で販売されている。発売時期は米1978、仏1968、独1973、英1974年
【日本】デパケン錠100･200、Ｒ錠100･200、細粒20％･40％、ロップ5％ [協和発酵キリン]錠200(承認1974.5.24、発売1975.3.5)、錠100(承認1981.1.14、発売1981.9.1)、R錠100,200(承認1990.9.28、発売1991.1.21)、細粒40%(承認1984.2.7、発売1984.6.4)、細粒20%(承認1986.4.17、発売1987.10.1)、シロップ5％(承認1974.5.24、発売1975.3.5) 【製剤～日本】錠100,200-100mg,200mg；R錠100・200(徐放錠)-100mg,200mg；細粒20%,40%-200mg/g,400mg/g；シロップ剤：50mg/mL バルプロ酸ナトリウム 【適応～日本】各種てんかん（小発作・焦点発作・精神運動発作ならびに混合発作）およびてんかんに伴う性格行動障害（不機嫌・易怒性等）の治療。躁病および躁うつ病の躁状態の治療。 【用法用量～日本】[デパケン錠100、デパケン錠200、デパケン細粒20%、デパケン細粒40%]通常1日量バルプロ酸ナトリウムとして400～1200mgを１日２～３回に分けて経口投与する。ただし、年令・症状に応じ適宜増減する。 [デパケンシロップ5%]通常1日量8～24mL（バルプロ酸ナトリウムとして400mg～1200mg）を１日２～３回に分けて経口投与する。ただし、年令・症状に応じ適宜増減する。 [デパケンR錠100、デパケンR錠200]通常1日量バルプロ酸ナトリウムとして400～1200mgを1日1～2回に分けて経口投与する。ただし、年令・症状に応じ適宜増減する。 【製品情報～日本】デパケン 【添付文書～日本】デパケン 添付文書 - インタビューフォーム
【日本】セレニカＲ錠200mg,400mg、R顆粒40%[興和創薬](錠200mg)承認2004.2.27、発売2004.7.28、(錠400mg)承認2006.2.3、発売2006.7.19、(顆粒)承認1991.9(2005.9.15)、発売1991.12.6 【製剤～日本】セレニカＲ錠200mg,400mg：1 錠中バルプロ酸ナトリウム200mg,400mg 含有；徐放性顆粒剤1g 中バルプロ酸ナトリウム400mg含有 【適応～日本】各種てんかん（小発作・焦点発作・精神運動発作ならびに混合発作）およびてんかんに伴う性格行動障害（不機嫌・易怒性等）の治療。 躁病および躁うつ病の躁状態の治療。 【用法用量～日本】通常、バルプロ酸ナトリウムとして400～1200mg を１日１回経口投与する。ただし、年齢、症状に応じ適宜増減する。 【添付文書～日本】セレニカR錠200mg,400mg - インタビューフォーム セレニカR顆粒40% - インタビューフォーム
【開発の経緯～デパケン】バルプロ酸は、1882年に合成され、当初は溶媒として使用されていた。1963年H.Meunierがウサギに誘発させたペンテトラゾール痙攣をバルプロ酸が抑制することを見出して以来抗てんかん薬としての研究が進められ、1967年フランスで抗てんかん薬として承認された。
本邦においては当社が1967年からデパケンの開発に着手し、抗てんかん薬の各種薬理学的スクリーニングによって幅広い抗てんかんスペクトルを示すことが確認されると同時に、臨床的にも各種てんかん（特に全般てんかん）に高い有効性が認められ、1974年デパケン錠、デパケンシロップの承認を得た。その後、臨床的必要性を考慮し各種含量製剤・各種剤形の追加を行った。
他方、バルプロ酸ナトリウムの普通（非徐放性）製剤は他の抗てんかん薬と比較して血中濃度半減期が8～15時間と短く徐放性製剤の開発が望まれていた。デパケンR錠100・200はこのような臨床現場のニーズに応えるべく協和発酵の製剤技術を駆使して開発したマトリクスタイプの徐放性製剤であって1990年に承認を得た。
バルプロ酸の向精神作用、特に急性躁病に対する有効性は1966年にフランスで最初に報告され、その後もバルプロ酸の有用性を示す報告が相次いだ。1990年代には米国で二重盲検比較試験が実施され、バルプロ酸は双極性障害の躁状態に対する治療薬として1995年にFDAにより認可され、現在ではリチウムと並んで第一選択薬として広く用いられている。本邦においては比較試験は実施されていないが、バルプロ酸の躁病及び躁うつ病の躁状態に対する有用性は既に「医学薬学上公知」の事実と認められ、2002年に追加適応症としての承認を得た。
【開発の経緯～セレニカ】バルプロ酸ナトリウムの抗けいれん作用は、1963年にH.Meunier1)によって確認され、各種てんかん発作に広範な抑制作用を有する薬剤として本邦においても古くから製剤化されている。バルプロ酸ナトリウムの経口投与による生物学的半減期は、他の抗てんかん薬と比較すると短く、有効血中濃度は、個体差があるものの一般に40～120μg/mL とされている。
非徐放性製剤は１日数回の分割投与を要し、また、疾病の性質上、抗てんかん薬は長期投与となり、就学中の患者または有職患者にとっては、昼の服薬は精神的負担が大きく、結果的にてんかん患者のコンプライアンス（服薬履行）は、必ずしも良くないと言われている2)。
以上の問題を考慮し、小児から高齢者まで広範囲の患者に服薬しやすく、１日１回投与で有効血中濃度を維持可能とした膜制御拡散型徐放性顆粒剤「セレニカＲ顆粒」が開発され、1991年9月に承認を得た。 更に5,147 例の使用成績調査を実施し、1994年12月に再審査申請を行った結果、1996年12月薬事法第14条第2項各号（承認拒否事由）のいずれにも該当しないとの再審査結果を得た。
一方、米国、英国、仏国などの諸外国においてバルプロ酸は、双極性障害の躁状態の治療薬として1995年にFDAにより認可され、リチウムとともに第一選択薬として使用されていた。日本では適応外使用であったが、2000年11 月に日本神経精神薬理学会、12月に日本臨床精神神経薬理学会からそれぞれ、バルプロ酸ナトリウムの双極性障害の躁状態に対する早期適応取得を求めた要望書が厚生省（当時）に提出された。本邦においては、厚生省「適応外使用に係る医療用医薬品の取扱いについて（研第４号・医薬審第104号）」通知に該当する医療用医薬品として承認され、「躁病および躁うつ病の躁状態の治療」の効能･効果が2002年9月に追加となった。 また、2000年9月19日付医薬発第935号「医療事故を防止するための医薬品の表示事項及び販売名の取り扱いについて」に基づき、2005年9月「セレニカＲ顆粒40%」として代替新規承認され、同年12月に変更販売名にて薬価収載された。
また、小学校就学以前の小児においてはシロップ剤、顆粒剤の方が服薬しやすいが、就学等により外出する機会が増えてくると、携帯に便利な錠剤を希望する傾向がある。現在販売されている徐放性錠剤は非徐放性錠剤に比べ大型化しており、小学生が服薬することを想定すると、小型の方が服薬しやすいと考えられた。そのため、弊社の製剤及び徐放性技術を応用し、小学生就学児童から高齢者までの患者を想定して1 日1 回投与の小さい錠剤の開発に着手し、2004年に膜制御型徐放性錠剤「セレニカＲ錠200mg」の承認を得た。
さらに、1 錠中に含有する有効成分量を増やすことにより服薬錠数を減らすことは、20歳以上の患者にとって大きな長所になると考えた。そして、セレニカＲ錠200mg と生物学的に同等の溶出性を示す錠剤の開発に着手し、2006年2月に1錠中にバルプロ酸ナトリウムを400mg 含有する徐放性錠剤「セレニカＲ錠400mg」の承認を得た。
●[1217,1270]pregabalin(Lyrica[Pfizer])プレガバリン(リリカ[ファイザー社])
日本語版註）pregabalin(Lyrica[Pfizer])プレガバリン(リリカ[ファイザー社])
【別名】CI-1008; S-[+]-3-isobutylGABA 【開発元】Pfizer(Parke Davis社創製) [DBR_ID]43484-1130
【化学名】S-[+]-3-isobutyl-gamma-aminobutyric acid
【承認～糖尿病性神経因性疼痛】FDA申請=30-Oct-2003、FDA承認=Dec 30, 2004 ; 【承認～帯状疱疹を伴う神経因性疼痛】FDA申請=30-Oct-2003、FDA承認=Dec 30, 2004 ; 【承認～てんかん】FDA申請=30-Oct-2003、FDA承認=Jun 10, 2005 ; 【承認～線維筋痛症】FDA申請=20-Dec-2006、FDA承認=21-Jun-2007
【製剤】CAPSULE;ORAL 25MG,50MG,75MG,100MG,150MG,200MG,225MG,300MG 【適応】(線維筋痛症)for the management of fibromyalgia; (糖尿病性末梢神経疾患を伴う神経因性疼痛)for the management of neuropathic pain associated with diabetic peripheral neuropathy; (帯状疱疹を伴う神経因性疼痛)for the management of postherpetic neuralgia.; (成人部分てんかん発作の併用療法)as adjunctive therapy for adult patients with partial onset seizures。(汎発性不安障害[GAD]は否認) 【用法用量】中止時は最低１週間かけて徐々に中止すること。 (部分てんかん)初回１日75mgx2回または50mgx3回で開始し推奨用量１日150-600mgを2-3回に分服。 (DPN神経痛)初回１日50mgx3回で開始し推奨用量１日300mgを3回に分服。 (帯状疱疹神経痛)初回１日75mgx2回または50mgx3回で開始し推奨用量１日150-300mgを2-3回に分服。 (線維筋痛症)初回１日75mgx2回で開始し推奨用量１日300-450mgを2-3回に分服。
【作用】Gabapentin誘導体で薬理学profileは同様。主な作用機序は、過剰に興奮した神経系において、各種神経伝達物質の放出を抑制することで鎮痛作用を発揮すると考えられている。 【特徴】現在世界110の国と地域で承認され（2010年7月現在）、国際疼痛学会をはじめとする主要学会において神経障害性疼痛の第一選択薬に推奨されている。1)抗てんかん作用はgabapentinの10倍(前臨床)。 2)依存性が少なく即効性[1h]がある 3)副作用は一過性の(ataxia, dizziness, headache and somnolence)
【製品情報】www.lyrica.com 【添付文書～米国】Lyrica Full Prescribing Information - 患者向け 【添付文書～英国】Lyrica
【EU】Lirica[Pfizer] -EU申請=2003.3(神経性疼痛治療とてんかん追加療法);EMEA Review採択2004.3.24、承認=2004.7.6; Review期間200日。 英・独=発売2004.7; EMEA製品情報[pdf,147p] 【EU～適応】[Neuropathic Pain] Lyrica is indicated for the treatment of peripheral neuropathic pain in adults. [Epilepsy] Lyrica is indicated as adjunctive therapy in adults with partial seizures with or without secondary generalisation
【日本】リリカ®カプセル[製造販売：ファイザー株式会社/販売提携：エーザイ株式会社]承認2010.4.16[帯状疱疹後神経痛]、発売2010.6.22；適応追加承認2010.10.27[糖尿病性末梢神経障害] 【製剤～日本】1カプセル中プレガバリン25mg,75mg,150mg含有 【適応～日本】末梢性神経障害性疼痛 （注：帯状疱疹後神経痛から変更） 【用法用量～日本】通常、成人には初期用量としてプレガバリン1日150mgを1日2回に分けて経口投与し、その後1週間以上かけて1日用量として300mgまで漸増する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、1日最高用量は600mgを超えないこととし、いずれも1日2回に分けて経口投与する。 【添付文書～日本】リリカカプセル添付文書 - インタビューフォーム 【その他】gabapentinのジェネリックが出現し、gabapentin後継品。
【開発の経緯】プレガバリンは、米国のノースウェスタン大学で開発されたγ-アミノ酪酸（GABA）の誘導体の一つで ある。 プレガバリンの作用機序は、過剰に興奮した興奮性神経系において、電位依存性カルシウムチャネル の補助サブユニットであるα2δ蛋白と高い親和性で結合し、神経前シナプスにおけるカルシウムの流 入を低下させ、各種興奮性神経伝達物質の放出を抑制することにより鎮痛作用を発揮すると考えられ ている。プレガバリンは構造上GABAに類似するが、GABA（GABAA、GABAB、ベンゾジアゼピン）受容体 に結合せず、GABAの代謝やGABA取り込みへの急性的な作用はない。 さらに、NMDA、AMPA、カイニン酸、グリシン受容体などの各種興奮性アミノ酸受容体ならびに電位依 存性カルシウムチャネル、ナトリウムチャネル、クロライドチャネル、カリウムチャネルに作用する 分子（ガバペンチンは除く）の結合部位にも活性がないことが確認されている。 プレガバリンは、リリカの販売名で2010年7月現在、米国、欧州連合諸国、オーストラリア、カナダ を含む世界110の国と地域において神経障害性疼痛などの適応で承認されている。プレガバリンは、 欧州では2004年7月に末梢性神経障害性疼痛の適応で初めて承認され、米国では2004年12月に帯状 疱疹後神経痛及び糖尿病性末梢神経障害に伴う神経障害性疼痛の適応で承認された。さらに欧州では 2006年9月に中枢性神経障害性疼痛の適応が追加承認された。 日本では、1998年より第Ⅰ相試験が開始された。国内外の臨床試験の結果、帯状疱疹後神経痛に対す る有効性と安全性が認められ、2010年4月に末梢性神経障害性疼痛のうちの「帯状疱疹後神経痛」を 効能・効果として承認された。 また、帯状疱疹後神経痛を対象とした国内外の臨床試験に加え、糖尿病性末梢神経障害に伴う疼痛を 対象とした国内外の臨床試験においても、有効性と安全性が認められ、2010年10月に「末梢性神経 障害性疼痛」の効能・効果への変更が承認された。
●[1180]gabapentin(Neurontin[Pfizer]) ガバペンチン(ニューロンチン)日本語版註）gabapentin(Neurontin[Pfizer] ガバペンチン(ニューロンチン)
【別名】CI-945 【開発元】Pfizer [DBR_ID]22132-1130
【化学名】1-(aminomethyl)cyclohexaneacetic acid
【承認】FDA申請=、FDA承認=Dec 30, 1993[製造Pfizer Pharmaceuticals, Ltd.、販売はPfizer IncのParke Davis事業部]錠・カプセル 【承認～経口液】FDA申請=14-Dec-1999、FDA承認=12-Oct-2000 【承認～小児(3才以上)】FDA申請=14-Dec-1999、FDA承認=11-Oct-2000 【承認～帯状疱疹後神経痛の適応追加】FDA申請=2001.8.6、FDA承認=2002.5.24 ;【製剤】Tabs-600mg,800mg; Capsules-100mg,300mg,400mg; Oral Solution-250mg/5mL 【適応】1)帯状疱疹後神経痛 2)１２才以上の部分発作(二次性全般発作の有無にかかわらず)の併用療法 3)小児3-12才の部分発作の併用療法 ★1) Postherpetic Neuralgia - Neurontin (gabapentin) is indicated for the management of postherpetic neuralgia in adults. 2) Epilepsy - Neurontin (gabapentin) is indicated as adjunctive therapy in the treatment of partial seizures with and without secondary generalization in patients over 12 years of age with epilepsy. Neurontin is also indicated as adjunctive therapy in the treatment of partial seizures in pediatric patients age 3 - 12 years. 【用法用量】[帯状疱疹後神経痛]成人初回、１日目１日１回300mg、２日目600mgを２分服、３日目900mgを３分服、以降１日量最大1800mg迄 [てんかん]年齢１２才超の場合、初回１日300mgx３回投与、１日1800mg迄増量可。 年齢3-12才児の場合、１日10-15mg/体重Kgを３分服。 【作用】GABA(γ-アミノ 酪酸)を調整することによってナトリウム・イオン・チャネルを抑制、 カルシウム・イオン・チャネル活動性を調整 【特徴】「帯状疱疹後神経痛」適応取得は米国経口剤初。 【製品情報】Neurontin(R) (gabapentin) 【添付文書】Neurontin Full U.S. Prescribing Information[pdf,27p] 【EU】世界60カ国以上で承認[neuropathic pain conditions]。 【日本】ガバペン錠200mg,300mg,400mg[製造販売／ファイザー株式会社]GABAPEN Tablets/CI-945;申請2004.4.28、承認06.7.26、薬価収載=06.09、発売06.9.25 【製剤～日本】1錠中ガバペンチン200mg,300mg,400mg 【適応～日本】他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）に対する抗てんかん薬との併用療法 【用法用量～日本】通常、成人にはガバペンチンとして初日1日量600mg、2日目1日量1200mgをそれぞれ3回に分割経口投与する。3日目以降は、維持量として1日量1200mg～1800mgを3回に分割経口投与する。なお、症状により適宜増減するが、1日最高投与量は2400mgまでとする。 【添付文書～日本】ガバペン錠添付文書、インタビューフォーム 【その他】
●[1089]ゾニサミド(ゾネグランカプセル[大日本USA])/ zonisamide( Zonegran Capsules 100mg[Dainippon Pharmaceutical-USA] )1089日本語版註）ゾニサミド(ゾネグランカプセル[大日本USA]) /zonisamide( Zonegran Capsules 100mg[Dainippon Pharmaceutical-USA] )
【別名】AD-810;CI-912;EXCEGRAN ｴｸｾｸﾞﾗﾝ;SULFAMOYLMETHYL-BENZISOXAZOLE;ZNA;ZONISAMIDE[INN][USAN];ｴｸｾｸﾞﾗﾝ;ｿﾞﾆｻﾏｲﾄ 【開発元】大日本製薬 [DBR_ID]17978
【化学名】1,2-benzisoxazole-3-methanesulfonamide
【承認】FDA申請=97.3 →内定98.3 →承認2000.3.27 [1S]; 販売元 Elan Pharmaceuticals→エーザイが権利継承(2004.3.30) 【適応～米国】Provides for the use of Zonegran capsules as adjunctive therapy in the treatment of partial seizures in adults with epilepsy 16才以上のてんかん患者の部分発作治療の併用療法 【用法用量～米国】16以上の成人に初回１日100mgを１～２回分服。 ２週間後に１日200mgを２週間、以後最高600mg迄。 【適応～日本】部分てんかんおよび全般てんかんの下記発作型 １）部分発作～a)単純部分発作〔焦点発作(ジャクソン型を含む)，自律神経発作，精神運動発作〕b)複雑部分発作〔精神運動発作，焦点発作〕c)二次性全般化強直間代けいれん〔強直間代発作(大発作)〕 ２）全般発作～a)強直間代発作〔強直間代発作(全般けいれん発作，大発作)〕b)強直発作〔全般けいれん発作〕c)非定型欠神発作〔異型小発作〕 ３）混合発作〔混合発作〕 【用法用量～日本】ゾニサミドとして，通常，成人は最初1日100～200mgを1～3回に分割経口投与する．以後1～2週ごとに増量して通常1日量200～400mgまで漸増し，1～3回に分割経口投与する．なお，最高1日量は600mgまでとする． 小児に対しては，通常，最初1日2～4mg／kgを1～3回に分割経口投与する．以後1～2週ごとに増量して通常1日量4～8mg／kgまで漸増し，1～3回に分割経口投与する．なお，最高1日量は12mg／kgまでとする． 【作用】 【特徴】 【製品情報】 【添付文書】http://www.fda.gov/cder/foi/label/2000/20789lbl.pdf |Approved Zonegran P.I.[Eisai] 【EU】Elan社がEMEA申請(2003.11)→エーザイが権利継承(2004.3.30) 【日本】エクセグラン錠100mg／散20% Excegran[大日本住友製薬] - [錠]薬価収載89.5、発売89.6 [散]薬価収載2004、発売2004 【製剤～日本】1錠中ゾニサミド100mg／散20%1g中ゾニサミド200mg 【適応～日本】部分てんかんおよび全般てんかんの下記発作型 1)部分発作 -a)単純部分発作〔焦点発作(ジャクソン型を含む)，自律神経発作，精神運動発作〕 -b)複雑部分発作〔精神運動発作，焦点発作〕 -c)二次性全般化強直間代けいれん〔強直間代発作(大発作)〕 2)全般発作 -a)強直間代発作〔強直間代発作(全般けいれん発作，大発作)〕 -b)強直発作〔全般けいれん発作〕 -c)非定型欠神発作〔異型小発作〕 3)混合発作〔混合発作〕 【用法用量～日本】ゾニサミドとして，通常，成人は最初1日100～200mgを1～3回に分割経口投与する．以後1～2週ごとに増量して通常1日量200～400mgまで漸増し，1～3回に分割経口投与する． なお，最高1日量は600mgまでとする． 小児に対しては，通常，最初1日2～4mg／kgを1～3回に分割経口投与する．以後1～2週ごとに増量して通常1日量4～8mg／kgまで漸増し，1～3回に分割経口投与する．なお，最高1日量は12mg／kgまでとする． 【添付文書～日本】エクセグラン錠100mg／散[pdf] - インタビューフォーム 【その他】●[1076]oxcarbazepine (Trileptal tabs[Novartis])
1076日本語版註）オクスカルバゼピン(トリレプタル錠[ノバルティス]); oxcarbazepine (Trileptal tabs[Novartis; www.novartis.com])
【別名】GP-47680;KIN493;OXCARBAZEPINE[INN];OX-CBZ;ｵｸｽｶﾙﾊﾞｾﾞﾋﾟﾝ 【開発元】Novartis [DBR_ID]17220
【化学名】10,11-Dihydro-10-oxo-5H-dibenz[b, f]azepine-5-carboxamide
【承認】[FDA] 申請98.9.25 →勧告99.10 →承認2000.1.14 [1S], 【承認～経口懸濁液】[FDA] 申請2000.7.28 承認2001.5.25 【製剤】1錠中150mg,300mg,600mg; 経口懸濁液300MG/5ML 【適応】てんかんの部分発作の単独治療および併用療法; For use as monotherapy or adjunctive therapy in the treatment of partial seizures in children ages 4-16 with epilepsy, 【用法用量】1)単独療法時、成人初回1日600mg(２分服)で開始。３日目毎に1日300mg増量し、１日1200mg迄可。但し4-16才は、体重により8-10mg/Kg/dayで開始、増量は5mg/kg/day。 2)併用時、成人初回1日600mg(２分服)で開始。１週間毎に1日600mg増量し、１日1200mg迄可。但し4-16才は、体重により8-10mg/Kg/dayで開始、最大600mg/day。 【作用】 【特徴】 【製品情報】www.trileptal.com 【添付文書】1/19/00※Trileptal®(oxcarbazepine) Tablets[pdf,25p] 【EU】EUに関しては、Trileptal Tabletを1998年に申請し、 1999.8 デンマークで承認が最初。 ついで1999.11.30 相互承認手続き完了。 2000-Q1 に独・英で販売。 2001.8 Trileptal Oral suspentionの相互承認手続き完了。- [Epsicom Business Intelligence] Novartis[pdf,189] 179p 【日本】KIN-493[キッセイ]PIIb(糖尿病性神経障害に伴う疼痛緩和剤)2004.3期開発中止 【その他】●[1205]carbamazepine Extended release capsules(Equetro Capsules[Shire])
日本語版註）carbamazepine Extended release capsules(Equetro Capsules[Shire])
【別名】SPD417 ; Bipotrol 【開発元】Shire Pharmaceuticals Group plc[UK] [DBR_ID]
【化学名】5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide
【承認】FDA申請=2004.2.13、FDA承認=Dec 10, 2004、米国発売=2005.4 【製剤】100 mg, 200 mg and 300 mg extended-release capsules of carbamazepine, USP.; EQUETRO(TM) is a multi-component capsule formulation consisting of three different types of beads: immediate-release beads, extended-release beads, and enteric-release beads. The three bead types are combined in a specific ratio to provide twice daily dosing of EQUETRO(TM). 【適応】indicated for the treatment of acute manic and mixed episodes associated with Bipolar I Disorder. 【用法用量】初回量は、１日400mgを２回に分服。 至適用量は１日200mg。 １日1600mgを超えた研究はされていない。 【作用】 【特徴】徐放性製剤。１日２回 【製品情報】x 【添付文書】Equetro-PI 【EU】 【日本】未開発 【その他】●[1076]levetiracetam (Keppra tabs[UCB Pharma])
日本語版註）levetiracetam (Keppra tabs[UCB Pharma])
【別名】UCB L059 【開発元】UCB [DBR_ID]29398
【化学名】(-)-(S)-a-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidine acetamide, its molecular formula is C8H14N2O2
【承認】FDA申請=1-FEB-99,FDA承認=30-NOV-99,米国発売=2000.4 【承認(小児)】FDA申請=2004.12.20,FDA承認=06/21/2005 【製剤】Oral solution -100MG/ML /TABLET -250MG ;500MG ;750MG 【適応】成人および４才以上小児のてんかん患者の部分発作の併用療法 Keppra(R) (levetiracetam) is indicated as adjunctive therapy in the treatment of partial onset seizures in adults and children 4 years of age and older with epilepsy. 【用法用量】１６才以上は、初回１日1000mgを２回に分服。２週間毎に１日1000mgずつ、最大3000mg迄増量可。 ４才以上１６才未満では、初回体重別に１日20mg/Kgを２回に分服、２週間毎に１日20mg/Kgずつ、最大60mg/Kg迄増量可。 【作用】 【特徴】吸収が速く他の抗てんかん剤との相互作用がない、などが特徴。 【製品情報】www.keppra.com 【添付文書】Keppra Full prescribing information[pdf,5p] |12/29/99 【EU】Keppra INN: levetiracetam[UCB] EMEA申請=1999.1、MAA取得=2000.10; スイス承認=2000.4 【日本】[ユーシービージャパン]P3 【その他】●[1024]tiagabine HCl(Gabitril - Abbott)
日本語版註）tiagabine HCl(Gabitril - Abbott)
【別名】 【開発元】Novo Nordisk A/S [DBR_ID]28360
【化学名】(-)-(R)-1-[4,4-Bis(3-methyl-2-thienyl)-3-butenyl]nipecotic acid hydrochloride
【承認】FDA申請=、FDA承認=30-Sept-1997[Abbott]→現在Cephalon Incが製品譲受 ;【製剤】Tablets-2mg,4mg,12mg,16mg, and 20mg 【適応】indicated as adjunctive therapy in adults and children 12 years and older in the treatment of partial seizures. 【用法用量】１２才以上１日１回4mgから開始、１週間毎に１日4-8mg増量し、最大１日32mg迄可。その時１日2-4回に分服。 【作用】a GABA uptake inhibitor 【製品情報】GABITRIL 【添付文書】GABITRIL full prescribing information[pdf,20p] 【EU】1996.6.17,フランスで初承認。2002.1時点でGABITRILは現在２３か国で販売、２５か国で承認待ち。 【日本】未開発 【その他】1990にNovoはAbbott社と開発・販売契約(米国・カナダ・メキシコ)。 1997.12.3,NovoはAbbottに中南米を付加。 1997.12.3,Novo社はSanofi社に対してGabitrilに関して、米大陸と日本を除く全世界の開発・販売権をライセンス。 2000年NovoはCephalonに米国・カナダ・中南米・メキシコを除く全世界のライセンス供与。 Cephalon Inc.はGabitril販売権をSanofi-Synthelaboから$20.5 million で譲受、地域は、カナダ・中南米・日本を除く全世界。(2002.1.8)。 2001.1にAbbott社から、米国のGabitril販売権のサブライセンスを譲受している。●[1001][1201]topiramate(Topamax [Ortho McNeil])
日本語版註）topiramate(Topamax [Ortho McNeil])
【別名】McN-4853,RWJ-17021 【開発元】Ortho McNeil [DBR_ID]19549
【化学名】2,3:4,5-Di-O-isopropylidene-β-D-fructopyranose sulfamate
【承認(錠)】FDA申請=1994.8.18、FDA承認=Dec 24, 1996; 【承認(カプセル)】FDA申請=1997.7.31、FDA承認=Oct 26, 1998 ; 【承認(2-16才児童の部分発作)】FDA申請=1997.7.31[錠]1999.1.29[カプセル]、FDA承認=07/23/1999 【承認(突発性全身性強直-間代性発作)】FDA申請=1997.7.31[錠]1999.4.1[カプセル]、FDA承認=10/01/1999 【承認(レノックスガストー症候群に伴う２才以上のてんかん発作)】FDA申請=1997.7.31[錠]2001.6.7[カプセル]、FDA承認=08/28/2001 【承認(片頭痛)】FDA申請=2004.2.13、FDA承認=08/11/2004 【承認(てんかん単独療法)】FDA申請=2002.10.29、FDA承認=06/29/2005 【製剤】Tablets-25mg, 100mg, and 200mg; Sprinkle capsules -15mg and 25mg
【適応】★1)(てんかん単独療法－１０才以上の患者の部分発作または原発性全般強直－間代性発作) Monotherapy Epilepsy --- TOPAMAX(R) (topiramate) Tablets and TOPAMAX(R) (topiramate capsules) Sprinkle Capsules are indicated as initial monotherapy in patients 10 years of age and older with partial onset or primary generalized tonic-clonic seizures.
Effectiveness was demonstrated in a controlled trial in patients with epilepsy who had no more than 2 seizures in the 3 months prior to enrollment. Safety and effectiveness in patients who were converted to monotherapy from a previous regimen of other anticonvulsant drugs have not been established in controlled trials. ★2)(てんかん併用療法－成人および２～１６才の小児患者の部分発作または原発性全般強直－間代性発作。 および２才以上のレノックスガストー症候群を伴う発作。)Adjunctive Therapy Epilepsy --- TOPAMAX(R) (topiramate) Tablets and TOPAMAX(R) (topiramate capsules) Sprinkle Capsules are indicated as adjunctive therapy for adults and pediatric patients ages 2-16 years with partial onset seizures, or primary generalized tonic-clonic seizures, and in patients 2 years of age and older with seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome. ★3)(片頭痛の予防－成人)Migraine --- TOPAMAX(R) (topiramate) Tablets and TOPAMAX(R) (topiramate capsules) Sprinkle Capsules are indicated for adults for the prophylaxis of migraine headache. The usefulness of TOPAMAX(R) in the acute treatment of migraine headache has not been studied.
【用法用量】1)[てんかん]成人の部分発作には１日量200-400mgを２回分服、成人の全身発作には１日量400mgを２回分服。小児には１日量5～9mg/kgを２回分服。 2)[片頭痛]成人１日量100mgを２回分服。 【作用】a sulfamate-substituted monosaccharide 【特徴】 【製品情報】http://www.topamax.com/ 【添付文書】Topamax full prescribing information[pdf,7p] 【EU】成人の部分発作に対する付加療法剤として1995年7月18日に英国で承認されて以来、2006年7月までにフランス、米国およびドイツなどの主要国を含む世界の102ヵ国で承認され、96ヵ国で上市されている。 【日本】トピナ錠50mg,100mg[製造販売元／協和発酵工業株式会社]TOPINA Tablets /KW-6485/申請[2004.7] - 発売2007.9.26 - >承認2007.7.31 lic from スイスCilag 【製剤～日本】1錠中トピラマート50mg,100mg 【適応～日本】他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）に対する抗てんかん薬との併用療法 【用法用量～日本】通常、成人にはトピラマートとして1回量50mgを1日1回又は1日2回の経口投与で開始する。以後、1週間以上の間隔をあけて漸増し、維持量として1日量200～400mgを2回に分割経口投与する。なお、症状により適宜増減するが、1日最高投与量は600mgまでとする。 【添付文書～日本】トピナ(R)錠50mg,100mg添付文書 - インタビューフォーム 【その他】●[0944]lamotrigine (Lamictal[GSK]) ラモトリギン
日本語版註）lamotrigine (Lamictal[GSK]) ラモトリギン
【別名】BW430C 【開発元】GSK [DBR_ID]24310
【化学名】3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-as-triazine
【承認】FDA承認=Dec 27, 1994(成人の部分発作に対する併用療法) 【承認～チュアブル錠】FDA申請=1996.9.16、FDA承認=1998.8.24 【承認～成人および小児(16才以上)のLennox-Gastaut症候群の全般発作に対する追加療法】FDA申請=1996.9.16、FDA承認=1998.8.24 【承認～成人の部分発作に対する単独療法】FDA申請=1997.2.24(錠)1998.9.4(チュアブル錠)、FDA承認=1998.12.14 【承認～２才以上の小児の部分発作に対する追加療法】FDA申請=、FDA承認=2003.1.17 【承認～双極性障害】FDA申請=2002.6.5、FDA承認=2003.6.20 ; 【製剤】錠 -25mg,100mg,150mg,200mg；Chewable錠 -2mg,5mg,25mg 【適応】1)Epilepsy -a)成人・２才以上の小児の部分発作、および成人・２才以上の小児のLennox-Gastaut syndromeでの併用療法 -b)carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, primidone, or valproateによる治療を受けている成人の部分発作の単独療法 2)Bipolar Disorder - Bipolar I Disorderの維持療法として、急性気分障害[mood episodes]を標準療法により治療を受けている患者で気分障害(depression, mania, hypomania, mixed episodes)の発症時間を遅らせる 【用法用量】[添付文書を参照] 【作用】従来と違うphenyltriazine classの抗てんかん剤 【特徴】 【製品情報】http://www.lamictal.com/ 【添付文書】Lamictal 添付文書(lamotrigine)[pdf,55p] 【EU】 【日本】BW430C(ラモトギン）錠剤[GSK]申請中 【その他】●[1332]vigabatrin (Sabril [Aventis])ビガバトリン
日本語版註）vigabatrin (Sabril [Sanofi-Aventis])ビガバトリン
【別名】g-vinyl GABA; GVG; MDL-71754 ; RMI-71754 【開発元】Sanofi-Aventis [DBR_ID]15993-1130
【化学名】4-amino-5-hexenoic acid ; CAS 60643-86-9
【承認】FDA承認=26-Nov-1997(Aventis)→現在米国ではOvation Pharmaceuticals, Inc社が北米のライセンスを受け、2008.2.27 FDA申請→2009.1.7&8 FDA諮問委承認勧告→FDA承認2009.8.21[Lunbeck]→米国発売2009.9[Lunbeck]
【製剤】１錠中vigabatrin 500mg; 【適応～錠】Refractory Complex Partial Seizures in Adults. It should be used as adjunctive therapy in patients who have responded inadequately to several alternative treatments. 【適応～内服液】Infantile Spasms (IS) - 1 Month to 2 Years of Age 【用法用量～錠】初回は１回500mgを１日２回、推奨用量は１回1.5gを１日２回 【用法用量～内服液】初回は１回25mg/kgを１日２回、最大用量は１日150mg/kg迄
【作用】a selective irreversible inhibitor of GABA-transaminase 【特徴】
【製品情報】http://24.249.12.134/ 【添付文書】Sabril Tabs | Sabril for Oral Solution
【EU】世界５０か国で承認(英国、カナダ、メキシコ含む)、英1989年が最初。
【製剤～英国】Sachets 500mg and Tablets 500mg vigabatrin 【適応～英国】1)治療抵抗性の部分発作(二次性全般発作の有無を問わず)の併用療法 2)点頭痙攣(West症候群)の単独治療 【用法用量～英国】１日２回または２回に分服。 [成人]初回１日1g、週単位で500mg増量、最大3g迄 [小児]初回40mg/kg/day、維持量体重10-15kg=0.5-1g/day; 15-30kg=1-1.5g/day; 30-50kg=1.5-3g/day; >50kg=2-3g/day; [乳児]点頭痙攣(West症候群)での推奨開始用量50mg/kg/day、１週毎に測定し増量、最大150mg/kg/day迄 【添付文書～英国】Sabril Sachets 0.5g and Tablets 500mg[英国Sanofi-Aventis]
【日本】未開発(日本では1990年からビガバトリンの臨床治験が始まり、200人前後の難治てんかん患者がこれに参加した。しかし不幸なことに、1996年にビガバトリンによる視野狭窄が報告されたことを契機に日本での治験は中止された。)
【その他】同薬剤は1980年代後半に発売されたてんかん治療用"Wonder drug"で、強力な効果を持つが、発売後に重篤な視力障害の副作用が発生し、数例は失明した。 集団訴訟には６０名の原告を含み、Aventis Pharmaを告訴している。 この失明等の視力障害の副作用関連訴訟が未解決。 Aventis社の年報等に本製品の言及はゼロ。
●[]felbamate (Felbatol [MedPointe Pharmaceuticals])
日本語版註）felbamate (Felbatol [MedPointe Pharmaceuticals])
【別名】 【開発元】MedPointe Pharmaceuticals(旧Carter-Wallace) [DBR_ID]24498-
【化学名】2-phenyl-1,3-propanediol dicarbamate.
【承認】FDA申請=、FDA承認=Jul 29,1993、発売=1993.8 ; 【製剤】錠剤400mg,600mg、経口suspension-600mg/5mL 【適応】1)１４才以上の部分発作および強直性間代性痙攣の単独治療および併用療法 2)小児２－１４才で部分発作およびLennox-Gastaut syndromeに伴うatonic(弛緩性・無緊張性)発作を含む全般発作に対する併用療法
【用法用量】[成人]初回１日600mg-1200mgを3～4回に分服、7-14日毎に１日600mg-1200mg増量 [小児６才以上]初回１日15mg/kgを3～4回に分服、通常維持量は１日15-45mg/Kg を3～4回に分服 【作用】 【特徴】 【製品情報】 【添付文書】[RxList]Felbatol 【EU】 【日本】未開発 【その他】1978年のValproate以来15年ぶりの新薬で3000例の臨床試験では忍容性がよく、危険な副作用がないということで大歓迎をうけ、1993.9-1994.8の１年間に１５万人が使用、うち５万人が長期服用した。 ところが1994.8に危険な副作用が発見され、使用は激減した。 骨髄不全(再生不良性貧血)や肝不全などで、1994年9月迄にfelbamateによる再生不良性貧血24例、肝不全8例が発症。 合計32例中11人が死亡。 そのリスクにもかかわらず１．０～１．２万人が服用を続けた。 他の薬剤による失敗例に奏功したからだ。●[]fosphenytoin sodium (Cerebyx [Parke Davis])
日本語版註）fosphenytoin sodium (Cerebyx [Parke Davis])
【別名】ACC 9653;CEREBYX;CI 982;FOSPHENYTOIN SODIUM;PHENYTOIN PHOSPHORYLMETHYL DISODIUM;PROPHENYTOIN 【開発元】Parke Davis(現Pfizer子会社) [DBR_ID]19829/37657
【化学名】5,5-diphenyl-3-[(phosphonooxy)methyl]-2,4-imidazolidinedione disodium salt
【承認】FDA申請=、FDA承認=Aug 5, 1996(Distributed by Parke Davis, & Marketed by Eisai) ; 【製剤】静注vials - 75mg/ml 【適応】1)phenytoin投与が不可・不適切。不利益の短期間治療 2)generalized convulsive status epilepticus[全般痙攣性てんかん重積持続状態]のコントロール 3)神経外科手術時の発作の予防と治療 4)経口phenytoinの短期の代用として 【用法用量】1)Status Epilepticus(てんかん重積持続状態) : The loading dose of Cerebyx is 15-20mg PE/kg administered at 100-150mg PE/min. 2)Nonemergent Loading and Maintenance Dosing: The loading dose of Cerebyx is 10-20mg PE/kg given IV or IM. 初回１日用量は4-6mg PE/kg/day. 3)IM or IV Substitution For Oral Phenytoin Therapy：経口フェニトインの代用として用いる時はPhytoin sodiumと同一１日用量。 【作用】a prodrug of phenytoin 【特徴】 【製品情報】- 【添付文書】[Pfizer]Cerebyx Prescribing Information - [Eisai]CEREBYX Package Insert 【提携】Eisaiは2002.7米国での独占販売権を取得。 【EU】 【日本】未開発 【その他】Teva社がFDAにANDA申請し受理[2004.11.21]
●[]piracetam (Nootropil [UCB])ミオカーム内服液[製造元=ユーシービージャパン、販売元=大鵬薬品]
日本語版註）piracetam (Nootropil [UCB])ミオカーム内服液[製造元=ユーシービージャパン、販売元=大鵬薬品]
【別名】KT-801 【開発元】UCB [DBR_ID]17447-1130
【化学名】2-oxo-1-pyrrolidineacetamide; CAS=7491-74-9
【承認】FDA申請=x、FDA承認=x(米国では未承認) ; 【適応～ドイツ】1)一次変性痴呆、多発梗塞性痴呆及びこれらの混合型の症状改善 2)頸動脈領域の虚血性脳梗塞（脳卒中）慢性期の支持療法 3)主要症状（眩暈、頭痛）を伴う脳振盪後症候群の支持療法 4)無酸素脳症後のミオクローヌス 5)知的発達障害によらない小児の学習障害の支持療法 【適応～英国】1)皮質性ミオクローヌス 2)他の抗ミオクローヌス療法との併用 【適応～ベルギー】1)痴呆と確定診断はできないが記憶障害、知的機能障害を有する患者における症状の改善 2)皮質性ミオクローヌス 【作用】1967年にベルギーUCB社で合成された環状γ-アミノ酪酸（cyclic GABA）の誘導体。 【特徴】1)皮質性ミオクローヌスを抑制し、QOLを改善する。 2)尿素誘発ミオクローヌスモデルにおいて、自発性ミオクローヌスを抑制すると同時に、脳波の高振幅律動性徐波を抑制し、低電位速波化した（ラット）。 3)経口投与後速やかに吸収され、体内でほとんど代謝を受けずにほぼ全量が尿中に排泄された。 4)副作用は36.2％（21例／58例）に認められた。主な副作用は下痢・軟便12.1％、嘔気・嘔吐3.4％、食欲不振3.4％等の消化器症状、眠気5.2％、白血球減少5.2％、倦怠感3.4％等 【製品情報】 【添付文書】Nootropil[英国] 【提携】 【EU】本剤はヨーロッパ、中近東、中南米、アジア諸国にて、記憶障害、眩暈、注意力・集中力の低下、情緒不安定等の改善の適応で使用され、その後、ミオクローヌス治療剤として1992年12月に英国、1993年8月ドイツ、1996年11月にベルギーの承認取得。2005年1月現在ミオクローヌスの承認取得状況：86カ国 【日本】ミオカーム内服液[製造元=ユーシービージャパン、販売元=大鵬薬品]承認=1999.9.22、薬価収載=1999.11.19、発売=1999.11.19/Myocalm 、本剤は1993年11月に希少疾病用医薬品（Orphan Drug）の指定を受けている。 【製剤～日本】内服液１mL中ピラセタム333.3mg 【適応～日本】皮質性ミオクローヌスに対する抗てんかん剤などとの併用療法 【用法用量～日本】通常、成人は１回１２mL（ピラセタムとして４g）を１日３回、３～４日間経口投与。なお、１回１５～２１mL（ピラセタムとして５～７g）、１日３回まで漸増するが、最高量は１回２１mL（ピラセタムとして７g）、１日３回まで 【添付文書～日本】ミオカーム内服液 [添付文書pdf,3p] | [インタビューフォームpdf,49p] - [製品情報概要pdf,10p]; 医薬品機構添付文書 - 審査報告書[pdf,6p] 【その他】Brain tonicと呼ばれる。 Down's syndromeに有効な貴重な薬剤ともいわれる。 ミオクローヌスは、「しゃっくり」のように"ピクッ"と突然起こる筋肉の不随意運動であって、覚醒時に起こります。ミオクローヌス自体は致死的な症状ではありませんが、ミオクローヌスが起こると、日常生活に欠かせない歩く、掴む、飲む、食べる、話す、書くなどの動作に著しい支障をきたし、患者さんにとっては非常に苦しい状態が続きます。 ミオクローヌスを起こす疾患としては、「てんかん性ミオクローヌス」ではヤンツ症候群（若年性ミオクローヌス）、「症候性ミオクローヌス」では進行性ミオクローヌスてんかん（Lance-Adams症候群）、アルツハイマー病などが挙げられます。いずれも遺伝的背景を伴った難治性・進行性疾患であり、かつ希な疾患です。
●[]iomazenil-123Iイオマゼニル(123I)(ベンゾダイン注[日本メジフィジックス]) 【別名】123I-IMZ 【開発元】Mallinkrodt/Nihon Mediphysics [DBR_ID]35142-4300 【承認】FDA申請=、FDA承認= ;【製剤】 【適応～日本】外科的治療が考慮される部分てんかん患者におけるてんかん焦点の診断 【作用】脳疾患診断薬；中枢性ベンゾジアゼピン受容体シンチグラフィにより、てんか んにおけるてんかん焦点の検出に用いられる新有効成分含有医薬品。これまでに類薬はな く、原体が毒薬、製剤が劇薬に指定される。再審査期間は６年。 【EU】Iomazenil (I123) Injection[スイス・マリンクロット社]発売(添付文書) 【日本】ベンゾダイン注[日本メジフィジックス]医薬品第一部会審議2004.2.26、薬事 分科会審議2004.3.22で承認された。、製造承認2004.4.23、薬価収載2004.6.18、 発売2004.6.28日 【その他】125I-iomazenil (Ro 16-0154) 各々の抗てんかん薬の有効血中濃度は、目安であり、個人差があるため、絶対的なもので はありません。副作用の出現にも個人差があるため、少量の抗てんかん薬で発作が抑制さ れない場合には副作用が出現しない最大許容量まで増量する必要があります。 ★デパケンR錠100／デパケンR錠200 [効能又は効果] 各種てんかん（小発作・焦点発作・精神運動発作ならびに混合発作）およびてんかんに伴 う性格行動障害（不機嫌・易怒性等）の治療。 *躁病および躁うつ病の躁状態の治療。 [用法及び用量] 通常1日量バルプロ酸ナトリウムとして400～1200mgを1日2～3回に分けて経口投与する。 ただし、年令・症状に応じ適宜増減する [副作用等発現状況の概要] ○各種てんかんおよびてんかんに伴う性格行動障害 錠（200mg）、シロップによる承認時及び1977年12月までの副作用頻度調査において、 10,563例中、副作用の発現例は1,529例（発現率14.5%）で、2,141件であった。 主な副作用は傾眠582件（5.5%）、失調・ふらつき383件（3.6%）、嘔気・悪心・嘔吐274 件（2.6%）、食欲不振182件（1.7%）、胃腸障害157件（1.5%）、全身けん怠感73件（0.7%）等であった。 [臨床成績]★テグレトール錠100mg／テグレトール錠200mg／テグレトール細粒[ノバルティスファーマ] [効能又は効果] 1. 精神運動発作、てんかん性格及びてんかんに伴う精神障害、てんかんの痙攣発作：強 直間代発作（全般痙攣発作、大発作） 2. 躁病、躁うつ病の躁状態、精神分裂病の興奮状態 3. 三叉神経痛 [用法用量] 1.精神運動発作、てんかん性格及びてんかんに伴う精神障害、てんかんの痙攣発作：強直 間代発作（全般痙攣発作、大発作）の場合 カルバマゼピンとして通常、成人には最初１日量200～400mgを１～２回に分割経口投与し、 至適効果が得られるまで(通常１日600mg）徐々に増量する。症状により１日1,200mgまで 増量することができる。 小児に対しては、年齢、症状に応じて、通常１日100～600mgを分割経口投与する。 2. 躁病、躁うつ病の躁状態、統合失調症の興奮状態の場合 カルバマゼピンとして通常、成人には最初１日量200～400mgを１～２回に分割経口投与し、 至適効果が得られるまで(通常１日600mg）徐々に増量する。症状により１日1,200mgまで 増量することができる。 3. 三叉神経痛の場合 カルバマゼピンとして通常、成人には最初１日量200～400mgからはじめ、通常１日600mg までを分割経口投与するが、症状により１日800mgまで増量することができる。 小児に対しては、年齢、症状に応じて適宜減量する。 [副作用等発現状況の概要] 副作用調査例数1,613例中614例（38.1％）に1,282件の副作用が認められ、主な症状とし ては眠気223件（13.8％）、めまい146件（9.1％）、ふらつき137件（8.5％）、けん怠・ 易疲労感56件（3.5％）、運動失調56件（3.5％）、脱力感50件(3.1％）、発疹46件（2.9 ％）、頭痛・頭重43件（2.7％）、立ちくらみ40件（2.5％）、口渇34件（2.1％）等がみ られている。(効能追加承認時まで、剤形追加承認時まで及び文献の集計） また、臨床検査値異常としてγ-GTP上昇18.1％（53/293）、AST（GOT）上昇4.5％（15/33 5）、ALT（GPT）上昇7.7％（26/336）、Al-P上昇5.5％（18/325）、白血球減少3.7％（12 /321）等がみられている。（効能追加承認時までの集計） * 本剤は多くの薬物と相互作用を引き起こす。 また血液障害、不整脈、三環系抗うつ薬過敏症患者には禁忌
てんかん型 単独使用例
有効率（有効例/症例数）他剤併用例
有効率（有効例/症例数）全般てんかん 87.7%（128/146） 69.1%（414/599） 部分てんかん 75.7%（28/37） 65.4%（134/205） その他＊ 80.4%（37/46） 70.5%（189/268）
【日本語版コメント1332～てんかん治療薬ビガバトリン(Sabril -Lundbeck)】
点頭てんかん(ウエスト症候群)は稀少疾患で、発症率は、フィンランドの調査では14歳までの累積で0.6%、日本では長崎の調査では出生1万に対し3．1人であり、やや男児に多い。ほとんどの例が3歳以下であり、特に3か月から9か月に多い。 抗てんかん薬としては、クロナゼパムやバルプロ酸が比較的よく使われるが、有効例が2から3割程度と低い。 ビガバトリンは本疾患、特に結節性硬化症が原因の群に特に有効で、ヨーロッパでは第一選択となっているが、米国では2009年9月発売、日本では未開発で、ビガバトリンのない日本国内では、ACTHがほぼ唯一効果的な治療薬。
【日本語版コメント1315～てんかん治療薬ラコサミド(Vimpat － UCB Pharma）】
「患者調査2005年度」によると、てんかん患者数は27.3万人と増加傾向にある。 治療薬は日本でも新世代品ガバペン(R)錠(ガバペンチン)、トピナ(R)錠(トピラマート)、ラミクタール(R)錠(一般名：ラモトリギン)の３製品が2006-2008年にかけて続々発売されドラッグラグが大きく改善された。
抗てんかん薬2008年度世界市場規模は推定150億ドル(約1兆3540億円)。 第１位Topamax([J&J]トピナ錠(トピラマート))$2,731(+11.3)Million(2,465億円)、第２位Lyrica([Pfizer]Pregabalin;日本未開発)$2,573(+41)million(2,322億円)、第３位Keppra([UCB]レベチラセタム;日本で大塚/UCB申請中)Eur 1,266m(1,608億円)、第４位Depakote([Abbott]divalproex)$1,364(-13.4)m(1,231億円)、第５位Lamictal([GSK]ラモトリギン;「ラミクタール錠」)￡926(-16)m(1,205億円)
日本未発売で欧米承認品目はレベチラセタム、スチリペントール(以上は日本開発中)、rufinamide、eslicarbazepine、oxcarbazepine、pregabalin、それに今回評価したLacosamide。
【日本語版コメント1309～バルプロ酸の時限放出型製剤(Stavzor -Noven Therapeutics)】
最近抗てんかん薬も新世代品としてガバペン(R)錠(ガバペンチン)、トピナ(R)錠(トピラマート)、ラミクタール(R)錠(一般名：ラモトリギン)の３製品が2006-2008年にかけて続々発売されたが、これらはまだ難治性てんかんに適用制限されており、てんかん治療薬として部分発作にはカルバマゼピン、全般発作にはバルプロ酸が第1選択薬としてガイドラインは推奨しており従来品の重要性がすぐに減退するわけではない。
米国で昨2008年8月バルプロ酸時限放出型製剤Stavzor(開発Banner Pharmacaps Inc、販売Noven Pharmaceuticals, Inc)が発売された。ゼラチン軟カプセルで先進腸溶技術EnteriCare(TM)(食道逆流・胃腸障害を減少させた)を使用した小型カプセル(Depakoteの40%)で、適応症は、双極性障害を伴う躁病、複雑部分発作および単純・複雑欠神発作の単独療法・併用療法、および片頭痛予防の３つ。
日本ではバルプロ酸ナトリウム(デパケン等)の適応は各種てんかんおよび躁病だが米国は複雑部分てんかんおよび単純・複雑欠神発作の二つ。 米国ではバルプロ酸ナトリウム(Monosodium)よりも、バルプロ酸セミナトリウム(別名divalproex sodium;製品Depakote[Abbott])のほうが圧倒的に多く使われ、こちらの適応症は複雑部分てんかん、単純・複雑欠神発作に加えて、双極性障害を伴う躁病および片頭痛予防と広範囲であるという実態がある。
【日本語版註 1284～【短信】カルバマゼピン誘発性Stevens-Johnson症候群の遺伝子検査】
このFDA Alert(2007.12.12)は日本でも2008年5月に添付文書改訂。 また日本人のHLA-B＊1502保有率は1%。 なおHLA-B*1502遺伝子検査は日本では三菱化学メディエンス等の特殊検査ラボでしか受託できない。→詳細は参考資料●MLリソース：抗てんかん剤に纏めた。●DSU（医薬品安全対策情報） - No.169[2008.5]～カルバマゼピンカルバマゼピン錠・細粒「アメル」（共和薬品工業） テレスミン錠・細粒（田辺三菱製薬＝吉富薬品） テグレトール錠・細粒（ノバルティスファーマ） レキシン錠・細粒（藤永製薬＝第一三共） ●テレスミン錠200mg・細粒50%適正使用のお願い(カルバマゼピンの米国添付文書改訂のお知らせ)[田辺三菱製薬2007.12]
カルバマゼピン １１３ 抗てんかん剤 改訂箇所 改訂内容 ［副作用］の「重大な副作用」一部改訂 「皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壊死症（Lyell症候群）、紅皮症（剥脱性皮膚炎）：重篤な皮膚症状があらわれることがあるので、観察を十分に行い、発熱、眼充血、顔面の腫脹、口唇・口腔粘膜や陰部のびらん、皮膚や粘膜の水疱、紅斑、咽頭痛、そう痒、全身けん怠感等の異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
また、これらの症状のほとんどは本剤の投与開始から３ヵ月以内に発症することから、特に投与初期には観察を十分に行うこと。」［その他の注意］ 追記 「漢民族（Han-Chinese）を祖先にもつ患者を対象としたレトロスペクティブな研究において、カルバマゼピンによる皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）及び中毒性表皮壊死症（Lyell症候群）発症例のHLA型を解析した結果、ほぼ全例がHLA-B＊1502保有者であったとの報告がある。なお、HLA-B＊1502の保有率はフィリピン、タイ、香港、マレーシアでは15％以上、台湾では約10％、日本と韓国では１％未満である。また、日本人における皮膚粘膜眼症候群、中毒性表皮壊死症とHLA-B＊1502保有の関連性については不明である。」 〈参考〉 Chung,W.H.,et al.:Nature 2004;428(6982):486
Hung,S.I.,et al.:Pharmacogenetics and Genomics 2006;16:297-306
このたび、カルバマゼピンにつきまして、2007年12月12日に米国食品医薬品局（FDA）により、FDA Alert1）が発出され、同時に、米国添付文書の改訂が行われました。
Alert及び米国添付文書2）改訂の概略は以下のとおりです。なお、改訂の全文は次ページ以降に記載致しました。
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・中毒性表皮壊死症（TEN）及びスティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）を含む重篤な皮膚反応は主に“Caucasian”の国では10,000人中、1～6人の割合で発現すると推定されるが、アジアの一部の国におけるリスクは約10倍高いと推定される。
・中国系の祖先をもつ患者における研究では、SJS/TENの発現のリスクと、HLA-B遺伝子座の変異型対立遺伝子であるHLA-B*1502との間に強い関連性が認められた。
・HLA-B*1502の保有率には地域間で大きくばらつきがある。香港、タイ、マレーシア、フィリピンの一部では15％以上が陽性、台湾では10％、中国北部では4％、南アジアでは2～4％、日本と韓国では1％未満と報告されている。アジア系以外ではほとんど認められていない。
・遺伝子的にリスクのある祖先を持つ患者は、カルバマゼピンによる治療開始前にHLA-B*1502の存在を検査すべきである。この対立遺伝子が陽性であった患者は、治療上の有益性が危険性を明らかに上回らない限り投与すべきではない。
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日本人における、SJS/TENの発現のリスクとHLA-B*1502の関連性については不明ですが、2例のSJSを含む重篤な皮膚症状が発現した計22例の患者の遺伝子を調べたところ、HLA-B*1502を保有する患者はなかったとの報告があります。3）
また、日本人のHLA-B*1502の保有率は1％未満であるとの報告もあります。4）
SJS/TENの発現時期は、90％以上がカルバマゼピン投与開始から数ヶ月以内であり、これらの重篤な皮膚反応を発現することなく、それ以上の期間カルバマゼピンの継続投与を受けている患者におけるSJS/TENの発現リスクは、一般的に低いと考えられます。
【参考文献等】
1）http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/carbamazepine/
2）http://www.fda.gov/cder/foi/label/2007/016608s098lbl.pdf（米国カルバマゼピン製剤Tegretolの添付文書）
3）Masaaki Muramatsu et al, : アレルギー ; 第57回日本アレルギー学会秋季学術大会（2007. 11. 1, 2, 3）, 56（8, 9）951, 2007
4）S Saito et al, : Tissue Antigens, 56（6）, 522-529, 2000
■メーカー テグレトールの米国添付文書改訂のお知らせ[2008.1 ノバルティス ファーマ] テグレトール 使用上の注意改訂のお知らせ[2008.5 ノバルティス ファーマ] ■FDA 【米FDA】Carbamazepine 治療：重篤な皮膚反応発生のリスクと人種または遺伝子型の関係[海外医薬品安全性情報Vol.6 No.02（2008/01/24）] ■文献 SJSに対する遺伝的マーカー(SJSの予知に関連して)[2004.7.12 薬害オンブズパースン会議] ■遺伝子検査 ワクナガMPH-2 HLAタイピング試薬[湧永製薬] ～ヒト白血球抗原（HLA）の型を遺伝子レベルで判別する研究用試薬です。 HLA遺伝子型判定(B Locus) [三菱化学メディエンス株式会社]Genetic Test for Carbamazepine-Induced Stevens-Johnson SyndromeCarbamazepine (Tegretol, Carbatrol, Equetro, and others), which is now used to treat not only epilepsy but also trigeminal neuralgia and manic episodes in patients with bipolar disorder,1 is a known cause of Stevens-Johnson syndrome (SJS). The incidence of carbamazepine-induced SJS in countries with mainly white populations is 1 to 6 per 10,000 new users of the drug, but Asian patients have a 10-fold higher incidence of this reaction. An association has been found between the human leukocyte antigen (HLA)-B*1502 allele and carbamazepine-induced SJS in a Chinese population.2 This allele occurs almost exclusively in Asians.3,4 The FDA is now recommending that Asian patients be tested for genetic susceptibility to carbamazepine-induced SJS before starting the drug. The genetic test should be available in most clinical chemistry labs.
1, Extended-release carbamazepine (Equetro) for bipolar disorder. Med Lett Drugs Ther 2005; 47:27.
【日本語版コメント1205】
2. WH Chung et al. Medical genetics: a marker for Stevens-Johnson syndrome. Nature 2004; 428:486.
3. C Lonjou et al. A marker for Stevens-Johnson syndrome.... : ethnicity matters. Pharmacogenomics J 2006; 6:265.
4. A Alfirevic et al. HLA-B locus in Caucasian patients with carbamazepine hypersensitivity. Pharmacogenomics 2006; 7:813.
「双極性障害」の適応をもつ医薬品は、日本ではまだ販売されていない。 今回抗てんかん剤カルバマゼピンが「双極性障害の急性躁および混合エピソード」の新薬としてFDA承認を受けた。 日本では、抗てんかん剤のいくつか、カルバマゼピン(テグレトール)、パルプロ酸Na(デパケン)、同徐放剤(セレニカR)が、「躁病および躁鬱病の躁状態」の適応を取得している。
Equetroを開発したシャイア社は、米国カルバマゼピン市場の46%を占める最大手。
【日本語版コメント1180】
「てんかん」は、社会的・政治的差別の歴史をもつ疾患で、さすがに公共施設への立ち入り制限や結婚禁止の法令はなくなったが、現在でも就労制限(理容師・美容師・調理師・運転免許等資格取得制限)や母性保護法(1996年優性保護法が名称変更)の制約がある。 当然ながら法令以外での誤解や差別は多い。日本で25.9万人(2002; 米国230万人、世界5000万人)のてんかん患者がいて、うち30%が難治性てんかん患者。 まず薬物療法が治療の中心となる。
日本の場合、日本神経学会「てんかん治療ガイドライン(2000)」によると薬物療法は明確で、部分発作にはカルバマゼピン、全身発作にはバルプロ酸を第一選択薬として推奨。 もちろん症状や病態によるし、抗てんかん薬に相互作用が多く、血中濃度の個人差が大きいく管理が難しいという問題がある。
薬物に反応しない場合(10-20%)に側頭葉先端部等切除の外科手術を行うパターンが定着。
日本では特殊な歴史的事情により難治性てんかんに対する外科的治療の役割が過小評価されてきた傾向があったが、最近の診断検査におけるめざましい進歩、手術手技の改良に加え、いろいろな手術治療の成果が国際的に認められるようになって、日本でもてんかん診療における外科的治療の重要性が注目されるようになってきた。 手術で全体の９５％は発作が以前より少なくなり、その８―９割は発作が完全に消えるという。 手術できる患者は国内で年３０００―４０００人に上るとされるが、年間手術数は５００件程度にとどまる。 その他、体内埋込型の迷走神経刺激装置VNS Therapy System[米サイベロニクス社]が、てんかん部分発作を3分の1に減少させるものとして米欧など世界24か国で2.2万人に使用されているが、日本では1998年2月に申請されたままの状態。「てんかん」の診断・治療の進歩はあるものの、診療機器や新薬が日本で認可されないという問題は大きい。
日本てんかん学会が、厚生労働省大臣宛に提出した請願書の中で「現在約20種類の抗てんかん薬があるが多くはかなり以前に承認され、過去30年間に承認されたのは、バルプロ酸(1975年)、クロナゼパム(1981年)、ゾニサミド(1989年)、クロバザム(2000年)の４種類のみ。 一方欧米では、1989年以降felbamate,gabapentin,lamotrigine,levetiracetam,excarbazepine,tiagabine,topiramate,fosphenytoin,vigabatrinといった新薬が次々と承認されたが、日本ではいずれも未発売。 日本は欧米だけでなくアジア諸国に比べて１０年の遅れ。」とあり、新しい抗てんかん薬の早期承認を請願。抗てんかん薬の市場は、世界全体で8500億円(2003年)とかなりの規模だが、日本は約300億円と小規模で、世界の主要新薬の導入も全くなく放置された感がある。
今回採りあげたのは、世界トップ抗てんかん薬のガバペンチンの適応症「帯状疱疹後神経痛」を含む慢性疼痛。 本剤については、Warner Lambert社が販売していた1996年に内部告発と提訴をきっかけに、全米各地で団体訴訟が発生。 これは同社MRが承認外の１１の適応症に効くと病医院医師に宣伝し、Off-Label使用を勧めていたことに関するもの。 誇大宣伝等のAntitrust法違反で政府調査が実施され、この結果、ファィザー社は昨2003年末に４億ドル以上の巨額の引当金を計上している。 これには2002.5.24にFDA承認を取得した「帯状疱疹後神経痛」も含む。 ニュースにも取り上げられ話題ともなった１件。
他の抗てんかん薬については、ラモトリギン(Lamictal[GSK])が双極性障害の適応認可(2003.6.20)、oxcarbazepine(Trileptal[Novartis])がNeuropathic painの適応開発中 P3、levetiracetam(Keppra[UCB])が帯状疱疹後神経痛(P3)、社会不安障害[SAD]P3、レボドパ誘発Diskynesia P2等。
【日本語版コメント】←1076号再録修正
因みに、てんかんの適応症に関して、特に米国の場合、新薬の大半がまず「成人の部分発作に対する併用療法」に限定。 単独療法、小児への適応症認可はかなり明確な臨床試験データが必要。 oxcarbazepine(Trileptal[Novartis])が2003年8月に「部分的発作」治療剤として４才以上に単独・併用療法が認可(唯一の薬剤)。
WHO推計によれば、世界のてんかん患者総数は4000-5000万人。 米国では患者は230万人以上で50%しか完全にコントロールできていないという。 日本でも患者調査では31万人だが、一説では約９６万人いると推計され、かなり多い病気。大半は１５歳までに発症し、特に乳幼児期に多い。
地味な市場だが、日本ではクロバザム(マイスタン[大日本、アズウェル])が00.05.29発売、米国ではオクスカルバゼピン(トリレプタル錠[ノバルティス]; FDA承認14-Jan-00)、levetiracetam (Keppra tabs[UCB];,FDA承認30-NOV-99)、と今回のゾニサミドが製品化。 大日本製薬開発のゾネグランが米国で1998年承認内定から正式承認まで２年間を要したのは、重篤な皮膚症状（スチーブンス・ジョンソン症候群;SJS）と中毒性表皮壊死症(TEN)が問題となったため（日本での１１年間に上記２種の副作用で７例死亡）。
【市場】2008年、主要7か国における抗てんかん薬の売上高は136億ドルに達し、製薬部門でも最大の領域のひとつとなりました。第二世代抗てんかん薬のジェネリック薬流入が今後も新規参入の障害となりそうですが、巨額の利益が望める当領域には収益を最大化できる商業機会が存在しています。 from コマーシャルインサイト： 抗てんかん薬 － てんかん以外の適応拡大にブロックバスターの機会があります[Datamonitor 2009.10.08] - [英文]
市場首位であるUCB社の抗てんかん薬Keppra (levetiracetam)の売上持続などに支えられ、2007年主要7か国の抗てんかん薬売上は年間成長率11.7%、ほぼ38億ドルに達しました。 UCB社のbrivaracetamはUnverricht Lundborg病（進行性家族性ミオクローヌスてんかん）第3相治験で主要評価項目を達成できなかったものの難治性の部分発作起始患者に対する使用の増加が予想されます。 主要オピニオンリーダーらは依然brivaracetamの将来性を評価しています。2008年8月、Valeant社がGlaxoSmithKline社と提携し、さらに9月には第3相治験における有望なデータが発表されたことからデータモニターはretigabineのてんかん適応の売上予測を上方修正しました。 しかし、同薬は1日3回投与型となることが予想されるため、患者および医師には不評と思われます。 D-Pharm社のDP-VPA（バルプロ酸のプロドラッグ）の臨床開発は2006年以来進展が報告されていません。 このため、DP-VPAの上市は、前回のデータモニターてんかん市場報告書上の予想時期よりもさらに1年遅れとなりそうです。したがって同薬のてんかん適応に限定した売上予測も下方修正されました。 from フォーカストインサイト： てんかん - 新薬上市を受け、市場予測を上方修正[Datamonitor 2008.12.23]
New Drugs Balance Genericisation of Epilepsy[IMS Global Insight, Dec 2004] 抗てんかん薬の市場は、世界全体で一兆円(2004年;8,500億円,2003年)とかなりの規模だ が、日本は約300億円と小規模で、世界の主要新薬の導入も殆どなく放置された感がある。 (millions) 億円 2004 2003 2002 2001 ------------------------------------------------------------------------------------------------ Neurontin[Pfizer] 2836 $ 2723(+1) 2702(+19) 2269(+30) 1751[+31] gabapentine 抗てんかん Topamax[J&J] 1468 $ 1410(+35) 1043(+52) 687(+44) 477 topiramate/抗てんかん(Janssen) Lamictal[GSK] 1329 ￡ 678(+32) 556(+31) 438(+27) 355[+20] lamotrigine 抗てんかん剤 (双極性障害2003.6.20 FDA認可) Depakote[Abbott] 1070 $ 1027 927 898 908 (divalproex sodium)抗てんかん剤 Keppra[UCB] 576 Eur 417(+33) 314(+36) 231(+89) 122(+) [levetiracetam]Anti-epileptics Trileptal[Novartis] 539 $ 518(+31) 397(+42) 279(+73) 149(+84) [oxcarbazepine]Epilepsy Tegretol[Novartis] 412 $ 396(-2) 384(+5) 364(-17) 407(-3) [carbamazepine]Epilepsy Depakine[Sanofi-S] 418 Eur 303(+9.4) 277(+3.7) 267(+11) 240(+15) [valproate de sodium]抗てんかん剤デパケン Zonegran[Elan] 43 $ 41.2 80.7(+87) 43.1 - (zonisamide)てんかん [米国・欧州]大日本から;米国発売2000.5;エーザイに売却(2004.3.30;北米と欧州) Gabitril[Cephalon] 98 $ 94.2(+48) 63.7(+31) 48.8 (tiagabine HCl)抗てんかん剤,from Novo *Cephalon Inc.はGabitril販売権をSanofi-Synthelaboから$20.5 million で譲受。 2001.1にAbbott社から、米国のGabitril販売権を譲受 エクセグラン[大日本] 33億円 33 34 32 33 [zonisamide] 計 8822億円 [05.01.05]$[USD]=\104.14, Euro[EUR]=\138.08, ￡[GBP]=\196.07, SFr[CHF]=\89.09 , DKK=\18.58 ★日本 (億円) 2004/3 2003/3 2002/3 2001/3 デパケン[協和発酵] 98 96 96 95 [パルプロ酸ナトリウム] セレニカＲ[日研化学] 13.2(-0.6) 14.1(+0.1) 14.0 - [パルプロ酸ナトリウム] エクセグラン[大日本製薬]国内 34 32 33 31 [89.6発売][zonisamide] ◆Epilepsy Still a large unmet medical need Most common serious neurological disorder ・ Recurrent seizures resulting from excessive electrical activity in the brain Prevalence: 5.3 million people in major markets ・ 2.2 million in Europe ・ 2.1 million in U.S.A. ・ 0.9 million in Japan Market size Eur 2.3 billion (2005) (in epilepsy only) Estimated CAGR*: 3% (2004 to 2014) 25 - 35% of patients are inadequately controlled from UCB GROUP Company Presentation September 2007[2007.9.20;pdf,43p] てんかん患者数： 主な世界医薬品市場7カ国合計 約520万人 米国 約200万人 欧州 （主要5カ国） 約220万人 日本 約100万人 （エーザイ自社調査による） てんかん市場規模： 主な世界医薬品市場7カ国合計 約40億ドル 米国 約22億ドル 欧州 （主要5カ国） 約16億ドル 日本 約2億ドル （エーザイ自社調査による） from 新規抗てんかん剤ルフィナマイドに関するライセンス契約をノバルティス社と締結[2004.2.9] =================================================[09.01.01]$[USD]=\90.25, Euro[EUR]=\127.02, ￡[GBP]=\130.08, SFr[CHF]=\85.19,豪$=62.38,カナダ$=74.05,韓国100W=6.38(),DKK=15.54 ,NZ$=52.13, 中国元=12.99, ロシアルーブル=2.70 ■Novo-Nordisk ●Ovation Pharmaceuticals, Inc 2004.4.8 Aventisより2つの抗てんかん薬・Sabril (vigabatrin) と Frisium (clobazam) を獲得； 対象：北米 2002.8.22 AbbottよりTranxene(clorazepate dipotassium) and Desoxyn (methamphetamine hydrochloride；肥満減少剤)取得 2003.4.3 Abbott Laboratories より３品目取得。 Peganone, 抗てんかん薬 Nembutal, 抗てんかん薬・睡眠薬 Panhematin, 高血圧治療剤 2003.8.7 Sanofi-Synthelabo より３品目取得。米国での権利 Mebaral(mephobarbital), 不安症、てんかん Chemet(succimer), Winstrol(stanozolol, USP), ■Roche AG Product(CHF m) 2003 2002 2001 2000 1999 ●協和発酵
製品名 億円 単位 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999 1998 1997 備考 Depakote[Abbott] 1,231 $m 1,364(-13.4) 1,575(+20.4) 1,308 1,096 1,027 927 898 869(+12.0) 39(+1.9) [divalproex sodium]抗てんかん剤 米国 $m 1,262(-14.8) 1,480(+20.3) 1,230(+18.5) 1,037(+6.1) 978(+10.4) 886(+2.9) 861(-0.9) 海外 $m 102(+7.4) 95(+21.7) 78(+24.8) 59(+20.3) 49(+18.2) 41(+12.3) 37(-3.6) GABITRIL[Cephalon Inc] 55 $m 60.697 57.310(-3) 59.287(-18) 72.258(-23) 94.164(+48) 63.7(+31) 48.8(+) 24.6 - (tiagabine HCl)抗てんかん剤from Abbott 米国 $m 52.441 50.642(-8) 54.971(-17) 66.517(-24) 87.349 欧州 $m 8.256 6.668(+54) 4.316(-25) 5.741(-16) 6.815 While applicable laws and regulations prevent us from promoting our products for uses beyond those contained in the approved label, our analysis of prescription data in the United States for GABITRIL indicates that many physicians have elected to prescribe the product to treat conditions outside of its currently labeled indication. In February 2005, working with the FDA, we updated our prescribing information for GABITRIL to include a bolded warning describing the risk of new onset seizures in non-induced patients without epilepsy. Following this update, we actively communicated this risk to physicians and otherwise limited our sales and marketing efforts for GABITRIL. These actions have led to a decrease in prescriptions and sales of GABITRIL.
In June 2006, we announced that data from our Phase 3 clinical program evaluating GABITRIL for the treatment of generalized anxiety disorder (“GAD”) did not reach statistical significance on the primary study endpoints. We have no plans to continue further study of GABITRIL for the treatment of GAD or any other disease or disorder.
Intellectual Property Position
GABITRIL is our trademark that is used in connection with pharmaceuticals containing tiagabine as the active drug substance. This product is covered by U.S. and foreign patents that are held by Novo-Nordisk A/S. The U.S. patents have been licensed in the United States exclusively to Abbott Laboratories. We have an exclusive sublicense from Abbott to these patents in the United States and exclusive licenses from Novo-Nordisk to corresponding foreign patents.
There are four U.S. composition-of-matter patents covering the currently approved product: a patent claiming tiagabine, the active drug substance in GABITRIL; a patent claiming crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate and its use as an anti-epileptic agent; a patent claiming the pharmaceutical formulation and a patent claiming anhydrous crystalline tiagabine hydrochloride and processes for its preparation. These patents currently are set to expire in 2011, 2012, 2016 and 2017, respectively. Supplemental Protection Certificates based upon corresponding foreign patents covering this product are set to expire in 2011. We also hold rights to the GABITRIL trademark.
Zonegran[Elan Corporation, plc] $m - - - - 41.2 80.7 80.7(+87) 43.1 37.8 12.6 (zonisamide)てんかん[米国・欧州]大日本から;米国発売2000.5;エーザイに売却(2004.3.30;北米と欧州) Lamictal[GSK] 1,205 ￡m 926(-16) 1,097(+10) 996(+17) 849(+24) 677(+32) 556(+31) 438(+27) 355(+20) 289(+28) lamotrigine 抗てんかん剤 米 ￡m 711(-20) 892(+17) 765(+35) 568(+36) 欧 ￡m 147(+3) 145(-17) 175(-23) 226(+3) 他 ￡m 68(+10) 60(+7) 56(+2) 55(+15) Topamax[Johnson & Johnson] topiramate/抗てんかん(Janssen)[特許/NDA]Ortho-McNeil 2006.9 US $m 2,250(+12.2) 2,006(+23.1) 1,629(+26) 1,290(+18) 1090(+36) 804(+52) 528(+47) 358 Intl $m 481(+7.6) 447(+12.3) 398(+1) 390(+22) 320(+34) 239(+50) 159(+34%) 119 WW 2,465 $m 2,731(+11.3) 2,453(+21.0) 2,027(+21) 1,680(+19) 1410(+35) 1043(+52) 687(+44) 477 Trileptal[Novartis] 300 $m 332(-52) 692(-4) 721(+17) 615(+19) 518(+31) 397(+42) 279(+73) 149(+84) 83(+178) - [oxcarbazepine]Epilepsy 米国内 $m 135(-73) 500(-9) 549(+19) 462(+18) 391(+28) 305(+43) 米国外 $m 197(-2) 192(+4) 172(+11) 153(+17) 127(+30) 92(+27) Tegretol[Novartis] 407 $m 451(+9) 413(+6) 391(-1) 393(-1) 396(+3) 384(+5) 364(-17) 407(-3) 430(+2) 406(+4) [carbamazepine]Epilepsy 米国内 $m 146(+19) 123(+2) 120(+10) 109(+6) 106(-16) 122(+1) 米国外 $m 305(+1) 290(+1) 271(-5) 284(-5) 293(+5) 262(-1) Lyrica[Pfizer] 2,322 $m 2,573(+41) 1,829(+58) 1,156(+297) 291(-) 13(-) - - - - - - - [Pregabalin]てんかん/post-herpetic neuralgia/糖尿病性神経障害 米国内 $m 1,449(+38) 1,048(+46) 717 米国外 $m 1,124(+44) 781(+78) 438 Neurontin[Pfizer] 349 $m 387(-10) 431(-13) 496(-22) 639(-77) 2,723(+1) 2,702(+19) 2,269(+30) 1,751[+31] 1,334{+46] 913 514 292 [gabapentine] 抗てんかん/post-herpetic neuralgia 米国内 $m 69(-9) 76(-16) 91 米国外 $m 318(-10) 355(-13) 405 [S]Depakineデパケン[Sanofi-Aventis] 418 Eur m 329(+4.1) 316(+5.0) 301(-5.3) 318(+4.6) 304(+9.4) 277(+3.7) 267(+11) 240(+15) 211(+9) [valproate de sodium]抗てんかん剤 欧 Eur m 219(+3.3) 216(+2.4) 210(-10.3) 235(+4.0) 米 Eur m - - - - 他 Eur m 110(+17.0) 100(+13.6) 91(+8.3) 83(+6.4) CARBATROL[Shire Pharmaceuticals Group plc] 69 $m 75.9(+5) 72.3(+6) 68.3(-5) 72.1(+33) 54.3(+4) 52.4(+16) 45.3 [CARBAMAZEPINE]抗てんかん剤 [carbamazepine市場] $m 42% 42% 46% 43% 36% 米国各12月シェア Keppra[UCB] 1,608 Eur m 1,266 1,026(+35) 761(+36) 560(+34) 417(+33) 314(+36) 231(+89) 122(+) 31 [levetiracetam]Anti-epileptics 米 Eur m 768 645(+34) 482(+35) 356(+32) 270(+29) 209(+53) 164 96 29 米発売2000.4;米シェア21%(2003.11);初AED；てんかん 欧 Eur m 437 340(+88) 251(+34) 187(+37) 137(+38) 100(+52) 66 26 2 SZ 2000.4 他 Eur m 60 41(+14) 27(+67) 16(+67) 10 5 1 - - Nootropil[UCB] 118 Eur m 93 101(+2) 99(-4) 103(+0) 103(-11) 115 129 136(+) 130 - - [piracetam]皮質性ミオクローヌスに対する抗てんかん剤などとの併用療法 欧 Eur m 69(-8) 75 [] 他 Eur m 24(-8) 26 [] Vimpat 2.5 Eur m 2 - - - [lacosamide]てんかん薬 合計 10,550 億円 - - - ●大日本住友製薬株式会社
億円 08/3予 2007/3 2006/3 2005/3 2004/3 2003/3 2002/3 2001/3 1999/3 備考 デパケン 102 102 102 101 98 96 96 95 94 90 [パルプロ酸ナトリウム]抗てんかん剤 ●日研化学株式会社
(億円) 08/3予 2007/3 2006/3 2005/3 2004/3 2003/3 2002/3 2001/3 2000/3 [発売][成分] [D]エクセグラン 37 44 60 63 59 65 33 31(+6.9) 29 [89.6][zonisamide]抗てんかん薬 [D] 国内 35 36 36 35 34 32 33 31(+6.9) 29 [89.6] [D] 輸出 2 8 24 28 25 33 【開発中の新薬】 ●日本国内/2009.7.21 - 開発中の新薬[会社別開発中新薬一覧]
(百万円) 2006/3 2005/3 2004/3 2003/3 2002/3 2001/3 備考 セレニカＲ 1,607 1,494 1,321(-6.0) 1,406(+0.1) 1,404(-4.5) 1,411 [sodium valproate]抗てんかん薬 ●New Medicines in Development[PhRMA 米製薬協] /2007.11.13 [MemberArea]New Medicines in Development[PhRMA 米製薬協]
治験薬記号(一般名)
および剤型予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名開発段階 その他 国内 海外 (地域) 「Zebinix(R)」（一般名：eslicarbazepine acetate）錠剤[エーザイ] 成人の部分てんかん（二次性全般化を含む）における他の抗てんかん薬との併用療法 EU承認2009.4.21
申請2008.3(欧)Bial - Portela & Ca 社[ポルトガル]から欧州販売権獲得(2009.2.20) 【メモ】「Zebinix(R)」は、Bial 社が開発した１日１回型のてんかん治療剤で、電位依存性ナトリウムチャネルを阻害することにより、抗てんかん作用を示すと考えられています。他の抗てんかん薬との併用における「Zebinix(R)」の有用性は、1000名以上の難治性部分てんかんの患者様を対象に23カ国で実施された３つのフェーズIII試験（多施設、二重盲検、平行群間、プラセボ対照試験）において認められています。そのフェーズIII試験において、「Zebinix(R)」投与群では、てんかん発作頻度の有意な減少が認められるとともに、responder rate（発作頻度が50％以上減少した症例の割合）が有意に増加しました。フェーズIII試験に引き続いて実施された長期の非盲検試験において、「Zebinix(R)」は、部分てんかんの患者様の発作頻度の減少を長期間（1年間）維持するとともに、健康関連QOLも有意に改善することが認められています。 「BANZEL(TM)バンゼル/米」イノベロン(E2080)（一般名：ルフィナマイドrufinamide） 錠/Inovelon[エーザイ] 抗てんかん剤
幅広い抗てんかん作用を有し、新規構造をもつ抗てんかん剤です。レノックス・ガストー症候群(LGS)および成人の部分てんかんの併用療法で申請中。米承認2008.11.14[LGS]
発売2007.6(独など)
承認2007.1.16(欧)[LGS]
欧州2005年3月申請
米再申請2005.11.16[AED&LGS]
米申請2005.9.13[AED&LGS]ノバルティス; 【メモ】2004.2.9 エーザイはNovartis Pharma AGから全世界ライセンスを獲得。;他剤との併用で難治性のてんかんにも効果を示す新規構造を持つ抗てんかん剤。既存のてんかん治療剤とは類似性のない新規構造のトリアゾール誘導体で、てんかん発作の原因となる過剰電荷を帯びている脳内ナトリウムチャネルの活動を調節することにより、幅広い抗てんかん作用を示すと考えられている。 欧州ではオーファン指定を受けたレノックス・ガストー症候群の併用療法の効能で承認。 米国ではオーファン指定を受けたレノックス・ガストー症候群および成人の部分てんかんの併用療法に関して、申請を一旦取り下げたが、データを整えて再提出した。（米国でのブランド名はBANZEL(TM)）本剤は、幅広い抗けいれん作用を有する新規構造のトリアゾール誘導体で、小児の早期から発症する重篤なてんかんであるレノックス・ガストー症候群（LGS：Lennox-Gastaut Syndrome）の併用療法として2007年1月、欧州委員会（EC：European Commission）より承認を取得している。なお、本剤は欧州においてLGSに特化して承認を取得した初の治療薬です。 現在、欧州におけるLGSの患者数は約11,000人といわれています。 販売をドイツで2007.6開始しました。本剤はすでにデンマーク、フィンランド、スウェーデン、ノルウェーでも販売を開始しており、今後、他の欧州諸国においても順次発売していきます。 米承認2008.11.14[LGS]は「4歳以上の小児および成人におけるレノックス・ガストー症候群（Lennox - Gastaut Syndrome: LGS）に伴うてんかん発作の併用療法」を効能・効果として承認を取得したが、同時申請した「成人および12歳以上の青年期における、二次性全般化を伴うもの、伴わないものを含む、部分てんかんの併用療法」の効能・効果について、FDAより Complete Response Letter を受領した。；
「ゾネグラン」（一般名：ゾニサミド）E2090 カプセル剤[エーザイ] 【適応追加】単剤療法
(抗てんかん剤幅広い抗てんかんスペクトルを有し、忍容性の高い抗てんかん剤。米国では既に販売中。)第Ⅲ相(欧) 大日本製薬
大日本製薬とエーザイ契約[2005.3.29]【適応追加】小児適応
(抗てんかん剤幅広い抗てんかんスペクトルを有し、忍容性の高い抗てんかん剤。米国では既に販売中。)第Ⅲ相(欧) 【適応追加】全般性てんかん
(抗てんかん剤幅広い抗てんかんスペクトルを有し、忍容性の高い抗てんかん剤。米国では既に販売中。)第Ⅲ相(欧) 「Keppra(R)ケプラ（一般名：レベチラセタム）」[大塚製薬] てんかん
(抗てんかん薬)2009年初申請予定 米1999承認
欧2000承認ユーシービーと大塚製薬と共同開発[2008.6.10] 「ラミクタール(R)錠」（一般名：ラモトリギン）BW430C 錠剤[GSK] 他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の下記発作に対する抗てんかん薬との併用療法；部分発作（二次性全般化発作を含む）、強直間代発作、 Lennox-Gastaut症候群における全般発作てんかん
(ナトリウム･チャネル阻害剤)発売2008.12.12
承認2008.10.16発売中 自社品 【メモ】抗てんかん薬 「ラミクタール(R)錠小児用2mg」、「ラミクタール(R)錠小児用5mg」、「ラミクタール(R)錠25mg」、「ラミクタール(R)錠100mg」（一般名：ラモトリギン）について2008.10.16製造販売承認を厚生労働省より取得した。「ラミクタール(R)錠」は、成人および小児で、他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん発作に対する併用療法に使用されます。
本剤は、GSKが開発した新規抗てんかん薬で、神経細胞膜に存在するナトリウムイオンチャネルを頻度依存的かつ電位依存的に抑制することによって神経膜を安定化させ、グルタミン酸等の興奮性神経伝達物質の遊離を抑制することにより抗痙攣作用を示します。
「ラミクタール(R)錠」は、本邦で近年発売された新規抗てんかん薬の中で唯一、成人に加え小児の適応を有し、様々なタイプの発作に効果を示します。また小児に発症するてんかんのなかで極めて難治性のLennox-Gastaut（レノックス・ガストー）症候群への適応を取得した本邦初の抗てんかん薬です。本剤は、アイルランドで1990年に成人部分てんかん患者に対する併用療法薬として承認を取得して以来、成人については105カ国以上、小児については94カ国以上で承認されており、既に世界中で500万人以上のてんかん患者さんに使用されています。米国エキスパートコンセンサスガイドラインにおいて、部分てんかん及び全般てんかんにおける併用療法の第一選択薬の一つとして高く評価されています。【適応追加】双極性障害
(ナトリウム･チャネル阻害剤)第Ⅲ相 発売中 自社品 「トレリーフ(R)錠25mg」(一般名：ゾニサミド)/トレモード錠 Tremode/AD-810N（ゾニサミドzonisamide） 錠剤[大日本住友製薬] 【適応症追加】パ－キンソン病 発売2009.3.13
承認2009.1.21自社開発品
既承認適応症：てんかん(製品名エクセグラン)銘柄別申請【メモ】1989年6月、抗てんかん剤として発売（製品名「エクセグラン」）。ドーパミン受容体作用薬に代表される従来の抗パーキンソン病薬と異なるメカニズムでパーキンソン病の症状を改善すると考えられる。 CI-945（ガバペンチン）[ファイザー] （小児の用法用量追加）小児てんかん患者の部分発作に対する抗てんかん薬との併用療法 第Ⅱ/Ⅲ相 「DIACOMIT」（一般名：スチリペントール）[明治製菓] 乳児重症ミオクロニーてんかん 欧州承認2007.1 仏バイオコデックス社から導入 【メモ】乳児重症ミオクロニーてんかん（Dravet's症候群、SMEI）は、原因不明のてんかん症候群であり、発生頻度は２-４万人に一人とされ、発達遅滞や知的障害を伴う、小児てんかんの中でも極めて治療が困難な疾患です。日本では乳児重症ミオクロニーてんかんには有効な既存治療がないため、未承認薬使用問題検討会議での検討結果を受け、厚生労働省が開発企業を募集していた医薬品のひとつです。 「Keppra(R)（一般名：レベチラセタム）」[ユーシービージャパン] てんかん
(抗てんかん薬)2009年申請 米1999承認
欧2000承認ユーシービーと大塚製薬と共同開発[2008.6.10] 【効能追加】成人及び６歳以上の特発性全般てんかん(IGE)患者における原発性強直間代(PGTC)発作の併用療法
(抗てんかん薬)米国承認2007.3.20 ユーシービーと大塚製薬と共同開発[2008.6.10] 【メモ】ヨーロッパでは、Keppraを成人および4歳以上の小児のてんかん患者の部分発作治療の補助治療薬として二次性全般発作の有無にかかわらず適応としています。また、成人および12歳以上の若年性ミオクローヌスてんかん(JME)患者のミオクローヌス発作の治療薬としています。加えて、2006年3月:点滴静注用Keppraが、成人および4歳以上のてんかん患者の二次性全般化発作を伴う、または伴わない部分発作の治療薬として欧州委員会に承認されたことで、Keppraは経口剤と静注剤の双方の剤形を持つ新規抗てんかん薬(AED)になりました。
米国では、成人および4歳以上の小児のてんかん患者の部分発作治療の併用治療薬としています。 2005年8月:Keppraの注射剤(静注用製剤)が成人のてんかん患者における部分発作のアドオン治療薬としてFDAに承認されました。
Keppraと関連のある有害事象として中枢神経系では、眠気、倦怠感、行動障害、また血液学的異常などが報告されています。成人患者では、協調運動障害もKeppraと関連性があるとされます。また成人患者で、Keppraと他の抗てんかん薬を併用した場合に関連する有害事象では、眠気、無気力、感染、目眩がもっとも多くみられます。4～16歳の小児患者では、眠気、傷害、敵意、神経過敏、無気力がKeppraと他の抗てんかん薬に関連する有害事象としてもっとも多くみられます。各国の処方情報については、医師にご相談下さい。米国での処方情報は、www.keppra.com（英語）でご覧いただけます。【若年性ミオクローヌス】UCBは、米国食品医薬品局(FDA)がKeppra (ケプラ、一般名：レベチラセタム)を成人および12歳以上の若年性ミオクローヌスてんかん(JME)患者のミオクロニー発作のアドオン治療薬（他の抗てんかん薬との併用薬）として承認したと2006年８月23日ベルギーで発表した。Keppraは、成人および4歳以上のてんかん患者の部分てんかん発作のアドオン治療薬として幅広く処方されています。今回の新適応は、てんかん患者の中で全般性発作の治療薬としては、米国で最初の承認を取得したこととなります。 若年性ミオクローヌスてんかんは、通常12歳から18歳の間に発症する一般的なてんかん症候群で、全てんかん症例の約10％を占めています。すべての患者においてミオクロニー性れん縮が起こることが特徴で、多くの患者は全般性強直間代性発作と欠神発作を伴います。若年性ミオクローヌスてんかんはしばしば誤診され、不適切な治療を受けることがあります。 UCBは、欧州委員会が成人および12歳以上の若年性ミオクローヌスてんかん(JME)患者のミオクローヌス発作の治療薬としてKeppra (ケプラ、一般名：レベチラセタム)を承認したと2006年5月15日に発表しました。Keppraは、JMEのミオクローヌス発作の治療に適応される、欧州で初めてで唯一の新規抗てんかん薬となります。
【静注剤】米国で2005年8月:Keppraの注射剤(静注用製剤)が成人のてんかん患者における部分発作のアドオン治療薬としてFDAに承認されました。 2006年3月:点滴静注用Keppraが、成人および4歳以上のてんかん患者の二次性全般化発作を伴う、または伴わない部分発作の治療薬として欧州委員会に承認されたことで、Keppraは経口剤と静注剤の双方の剤形を持つ新規抗てんかん薬(AED)になりました。;
●リスト除外品目～承認 「ノーベルバール(R)静注用250mg」（一般名：フェノバルビタールナトリウム）[アルフレッサ ファーマ] 新生児けいれん及びてんかん重積 発売2008.12.16 [製造販売元]ノーベルファーマ株式会社 「ゾネグラン」（一般名：ゾニサミド）E2090 カプセル剤[エーザイ] 抗てんかん剤幅広い抗てんかんスペクトルを有し、忍容性の高い抗てんかん剤です。米国では既に販売中です。 英独発売2005.6
EU承認2005.3.10大日本製薬
大日本製薬とエーザイ契約[2005.3.29] - 抗てんかん剤「ゾネグラン」の北米および欧州地域における戦略的製品買収に関する契約を締結[2004.3.31]「トピナ(R)錠50mg,100mg」KW-6485(Topiramate)[協和発酵キリン] 抗てんかん剤 発売2007.9.26
承認2007.7.31導入(スイスCilag) バレリン
VALERIN
錠剤(バルプロ酸ナトリウム
sodium valproate)[大日本住友製薬]適応症追加(躁病および躁うつ病の躁状態) 2002.9承認 主な既承認適応症：てんかん
10社共同申請[大日本]「セレニカR錠400㎎」/NIK-313（バルプロ酸ナトリウム徐放性錠剤）[興和創薬] 【剤型追加】 発売2006.7.19
承認2006.2.3抗てんかん・躁状態で承認済[既]錠200mg,顆粒40% 「ガバペン(R)錠 200mg/300mg/400mg」/CI-945(ガバペンチン)[ファイザー] てんかん 承認06.7.26
発売06.9.25●リスト除外品目～開発中止等 【解説資料】 ■メルクマニュアル[万有製薬] - メルクマニュアル第17版日本語 - [172章]けいれん性疾患 & [260章]新生児のけいれん性疾患 - メルクマニュアル医学情報・家庭版 - てんかん ■NINDS Epilepsy Information Page[NINDS]詳細な解説(用語集付き) ■Diagnosis and management of epilepsy Warren T. Blume CMAJ 168(4)441-448(18 Feb 2003) ■実態調査他 [日本てんかん学会]てんかん外来治療実態調査結果報告書[pdf,16p,2002] 抗てんかん薬の服薬順守の実態 : 小児科外来アンケート調査による検討 高屋 淳二(中野小児病院:関西医大小児科)ら；日本てんかん学会プログラム・予稿集No.26(19921001) p. 166 ■市場調査レポート 調査レポート「3章 抗てんかん剤市場」ai Report - 発行2007.7.27; 21,000 円/PDF(税込み) by 株式会社シーマ・サイエンスジャーナル Commercial Insight: Epilepsy - Companies committed to the cause will reap the benefits - [紹介] - 26 September 2007; $15,200; by Datamonitor; 「てんかん治療薬市場」 The current epilepsy market boasts a wide range of treatment options and has recently reached a state of maturity. The market value across the 7MM grew by just 2.3% from 2005 to $3.2 billion in 2006. However, imminent change to the market in the near to mid term will be brought about by the occurrence of key patent expiries and new drugs launches. Epilepsy Forecast - 26 September 2007; $15,200; by Datamonitor The seven major epilepsy market has plateaued over the past two years, with epilepsy-specific revenue of anticonvulsants growing by just 2.3% from 2005 to $3.2 billion in 2006. The US accounted for 70.2% of the 7MM total in 2006, while in the 5EU, Germany is the largest market for epilepsy-specific sales of anticonvulsants. Pipeline Insight: Epilepsy - Pipeline drugs struggle to outshine their marketed predecessors - 25 October 2003; $11,400; by Datamonitor; [サマリー] ■図書 特集 : 必携！ けいれん、意識障害―その時どうする[小児内科 38/2 2006年2月号]東京医学社 - 価格（税込） : 5,500円 【疫学資料】 「患者調査」2005年度調査によると、てんかん[G40]患者数は27.3万人(2002年度25.9万人)。
Registered Name Company Indication Status 備考 Brivaracetam(UCB-34714;Rikelta(TM)) UCB Epilepsy 米III Myoclonic seizures 米III Carabersat(SB-204269;204269) GSK Epilepsy 米II Carbamazepine intravenous OVATION Pharmaceuticals Epilepsy 米III Carisbamate(YKP 509;RWJ-333369) Johnson & Johnson/SK-Bio Pharmaceuticals Epilepsy 米II/III YKP509, a novel broad acting antiepileptic agent, has shown potent anticonvulsant activity against electrically and chemically induced seizures in rodents. This compound elevates the seizure threshold and dampens seizure propagation. Although the mode of action of YKP509 has not been completely established, experimental results indicate that YKP509 may be useful in the treatment of tonic-clonic seizures, complex partial seizures, and status epilepticus. YKP509 has been licensed to Ortho-McNeil Pharmaceuticals, a subsidiary of Johnson & Johnson, and is currently undergoing further development. CO 102862(V102862) Epilepsy 米I ; a potent, broad-spectrum state-dependent blocker of mammalian voltage-gated sodium channels.; an orally active anticonvulsant with robust activity in a variety of rodent models of epilepsy. The mechanism of action was not known. We used whole-cell patch-clamp techniques to study the effects of V102862 on native and recombinant mammalian voltage-gated Na+ channels. Gabapentin extended-release(Gabapentin GR(TM)) Depomed Epilepsy 米I ICA 105665 Icagen, Inc Epilepsy 米I Lacosamide(Vimpat®) UCB Epilepsy EU申請
米II/IIIDiabetic neuropathiesはEU申請2007.8.17 | Neuropathic pain & Migraine P3 | Fibromyalgia P2 Lamotrigine controlled-release(Lamictal XR) GSK Tonic-clonic seizures 米III Levetiracetam(Keppra(R)) UCB Epilepsy 米Preregistration
単独療法EU承認2006.8.18Gilles de la Tourette's syndrome 米III Myoclonic seizures 米Preregistration
EU承認2006.5.15Tonic-clonic seizures FDA承認2007.3.20
EU承認2007.1.16Anxiety disorders 米II Neuropathic pain 米II Keppraは1999年に米国で「成人の部分てんかんの追加療法」で承認。欧州では同じ適応症で2000年に承認。 現適応「add-on therapy in the treatment of partial-onset seizures in children four years of age and older with epilepsy.」
小児てんかん：４才～16才FDA承認2005.6.24 - EU承認2005.9.22
注射剤(静注)FDA承認2006.8.2 - 米国申請2004.12 - EU承認2006.3 - EU申請2005.3Perampanel(E2007, ER-155055-90) エーザイ Epilepsy 米II [エーザイ R＆Dミーティング2007.3,p16]グルタミン酸受容体のサブタイプであるAMPA受容体に選択的に拮抗;パーキンソン病P3(欧米)、てんかん・神経因性疼痛・多発性硬化症治療剤、片頭痛予防P2(欧米) Retigabine Valeant Pharmaceuticals Epilepsy 米II Rufinamide(Xilep,CGP 33101) Eisai[Novartisから取得] Epilepsy 米Preregistration T 2000 Epilepsy 米I Talampanel(Amparel) Teva Epilepsy 米II ;創製IVAX;an orally active antagonist of the alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionate (AMPA) neuronal excitatory glutamate receptor. In pre-clinical studies, talampanel showed activity in epilepsy as well as in various models for neurodegenerative diseases, in which neuronal injury may occur via glutamate excitotoxicity. Valproic acid oral Banner Pharmacaps Epilepsy 米Preregistration Vigabatrin(Sabril(R)) sanofi-aventis Epilepsy 米Preregistration 米 ＊G404は、ヒプサルスミア 、レノックス・ガストー症候群 、症候性早期ミオクローヌス性脳症 、点頭てんかん 、乳児点頭痙攣 、拝礼発作 を含む 2005年 ３閲覧第 ９４表 総患者数，傷病基本分類別 (138p) 2002年 ３閲覧第 ９４表 総患者数，傷病基本分類別 (138p) 1999年 ３閲覧第 ９７表 総患者数，傷病基本分類別 (138p) ●平成１４年患者調査 調査時点： 平成１４年１０月 表の単位： 千人 上巻第６５表 総患者数，性・年齢階級×傷病小分類別 [てんかん]
疾病分類名 (単位：千人) 1999年度 2002年度 2005年度 Ｇ40 てんかん (235) (259) (273) G400 局在的に発症する発作を伴う（巣状）（部分）特発性てんかん及びてんかん(性)症候群 - - - G401 単純部分発作を伴う（巣状）（部分）症候性てんかんおよびてんかん(性)症候群 0 1 0 G402 複雑部分発作を伴う（巣状）（部分）症候性てんかんおよびてんかん(性)症候群 1 2 1 G403 全身性特発性てんかんおよびてんかん（性）症候群 0 1 1 G404 その他の全身性てんかんおよびてんかん（性）症候群 2 2 2 G405 特殊なてんかん症候群 0 0 0 G406 大発作，詳細不明（小発作を伴うものまたは伴わないもの） 0 1 0 G407 小発作，詳細不明，大発作を伴わないもの 0 0 0 G408 その他のてんかん 25 32 31 G409 てんかん，詳細不明 207 220 238 Ｇ41 てんかん重積(状態) (0) (-) (0) G410 大発作性てんかん重積（状態） - - - G411 小発作てんかん重積（状態） - - - G412 複雑性部分てんかん重積（状態） - - 0 G418 その他のてんかん重積（状態） - - - G419 てんかん重積（状態），詳細不明 0 0 0 因みに、日本てんかん協会の一部ページ等で「てんかん患者数」１００万人という数字 が散見されるが、人口1/120という比率によるもので論拠に乏しい。 [eMedicine]Seizures And Epilepsy - Complex Partial Seizures - 部分てんかんは全てんかんの35%。 [お気楽薬剤師]てんかん ・局所関連性てんかん（部分てんかん） …約３５％ ・特発性全般てんかん（原発性全般てんかん）…約６０％ ・症候性全般てんかん（続発性全般てんかん）…約５％ [長崎てんかんグループ]てんかんＱ＆Ａ－Q: 薬はどれくらい効果がありますか? －大部分のてんかん発作は医師によって処方される抗てんかん薬で抑えられます.約５０ ％の人で発作が完全に消失し,３０％で普通に生活し働けるレベルまで発作の強さや頻度 が減少します.残りの２０％では発作が薬物抵抗性であったり,副作用に耐えられないほど 大量の薬でないと発作を充分に抑えられないために部分的な発作抑制にとどまるようです(難治てんかん). ■WHO FactSheet#165: Epilepsy: Aetiology, Epidemiology and Prognosis[Feb 2001] - 世界でてんかん経験者は5000万人。 世界人口の5%が一生のうち１度は発作を経験。 てんかん患者は1000人中8.2人。 年間発生率は10万人中先進国50人、途上国100人。 70%は治療に反応する。 - 詳細疫学情報あり ■WHO FactSheet#168: Epilepsy: Historical Overview[Feb 2001] ■WHO FactSheet#167: Epilepsy: scientific and medical advances[Feb 2001] -[検査]MRIによりてんかんの構造的脳異常を測定可。 PET,SPECT,EEG,MEG,MRS -[薬物治療]早期治療により新規患者の70%がコントロール可。 薬物治療で75%の患者をコントロール可 -[外科手術]この２０年間で、薬物治療無効症例に外科手術が有効として定着 ■WHO FactSheet#166: Epilepsy: social consequences and economic aspects[Feb 2001] -[法制面]米国では1956年迄「てんかん」を優生保護法の対象。1970年代まで18州でてん かん患者のレストラン、劇場など公共施設への立ち入りを禁止。1980年迄結婚禁止の州があった。 -[雇用面]独・伊・米で、てんかん患者の就業40-60%、失業15-20%、早期引退20% ■CDC: Epilepsy -米国患者数230万人、毎年18.1万人の新患刊、医療コスト年間$12.5 billion 、 85才までに米国人の10%が一度は発作を経験、4%が"てんかん"の診断を受ける。 発病率は人口1000人当10人、小児は7.7人。 疫学情報詳細はLiving Well with Epilepsy[2003,pdf,52p]の13-16p 一研究(s=220)によると、薬剤抵抗性てんかんは36%。 [市場調査報告書] 中枢神経疾患用医療機器[2003/06] ● 平成１５年社会医療診療行為別調査結果の概況[2004.9.22] 平成15年社会医療診療行為別調査 調査時点： 平成15年6月審査分 ３下巻 医科診療 第２９表(１総数) 薬剤点数，診療行為区分、入院―入院外、薬効(中分類)、一般医療―老人医療・年齢階級別 （表別：総数*総数） [113抗てんかん剤] 表の単位：千点
性別 総数 0歳 1～4 5～9 10～14 15～19 20～24 25～29 30～34 35～39 40～44 45～49 50～54 55～59 60～64 65～69 70～74 75～79 80～84 85～89 90歳以上 不詳 65歳以上(再掲) 70歳以上(再掲) 75歳以上(再掲) 総数 258 1 8 15 17 16 17 20 21 17 15 17 21 16 15 14 12 9 4 1 1 0 41 27 15 男性 133 0 4 8 9 9 8 11 11 10 8 8 10 9 8 7 7 4 2 0 1 0 20 13 6 女性 124 0 4 7 8 7 9 10 10 7 7 9 11 8 7 7 5 5 3 1 1 0 21 14 9 平成15年社会医療診療行為別調査 調査時点： 平成15年6月審査分 表の単位：千点 ４閲覧 第２１表(１総数) 医科薬剤 薬剤点数，政管健保―組合健保―国保、診療行為区分、薬効(中分類)、入院―入院外、診療所診療科別 （表別：総 数*総 数*総 数） [113 抗てんかん剤]
総数 一般医療 老人医療 0～4歳 5～9 10～14 15～19 20～24 25～29 30～34 35～39 40～44 45～49 50～54 55～59 60～64 65～69 70～74 75～79 80～84 85歳以上 不詳 65～74歳(再掲老人医療) 75歳以上(再掲) 後発医薬品(再掲) 79,012 65,002 14,009 1,505 1,864 2,737 4,700 2,595 6,061 6,040 5,417 5,271 5,165 7,319 6,112 5,953 5,720 4,867 3,899 2,331 1,454 - 6,324 7,685 7,939 平成15年社会医療診療行為別調査 調査時点： 平成15年6月審査分 表の単位： 千点 ４閲覧 第２０表(１総数) 医科薬剤 薬剤点数，政管健保―組合健保―国保、診療行為区分、薬効(中分類)、入院―入院外、施設種類別 [113 抗てんかん剤]
総数 内科 精神科又は神経科 小児科 外科 整形外科 皮膚科 泌尿器科 産婦人科 眼科 耳鼻咽喉科 その他 9,259 4,324 2,109 514 1,841 301 1 22 74 - 17 56 平成15年社会医療診療行為別調査 調査時点： 平成15年6月審査分 ４閲覧 第１８表(１総数) 医科薬剤 件数・１件当たり薬剤種類数，診療行為区分、入院―入院外、傷病(中分類)、一般医療―老人医療・年齢階級別 [てんかん]
区分 総数 病院 精神病院 結核療養所 特定機能病院 療養病床を有する病院 一般病院 診療所 有床診療所 無床診療所 総数 79,012 69,752 13,037 - 6,033 8,902 41,780 9,259 3,234 6,025 入院 15,877 15,648 4,116 - 675 2,579 8,278 229 229 - 入院外 63,134 54,104 8,922 - 5,358 6,323 33,502 9,030 3,005 6,025 平成15年社会医療診療行為別調査 調査時点： 平成15年6月審査分 ３下巻 医科診療 第２６表(１総数) 件数・１件当たり薬剤種類数，診療行為区分、入院―入院外、傷病(中分類)、薬剤種類数階級別 [てんかん]
区分 件数 １件当たり薬剤種類数 総数 一般医療 老人医療 0～4歳 5～9 10～14 15～19 20～24 25～29 30～34 35～39 40～44 45～49 50～54 55～59 60～64 65～69 70～74 75～79 80～84 85歳以上 不詳 65～74歳(再掲老人医療) 75歳以上(再掲) 総数 後発医薬品(再掲) 総数 142,821 121,226 21,596 6,447 4,779 8,002 9,505 6,828 9,789 10,735 9,621 6,055 6,516 13,194 11,026 10,375 9,538 9,416 6,720 3,676 599 - 10,600 10,996 3.80 0.44 入院 9,415 6,706 2,710 828 596 172 954 256 293 391 625 225 322 783 528 477 256 1,374 622 538 176 - 1,374 1,336 9.71 1.54 入院外 133,406 114,520 18,886 5,619 4,183 7,830 8,552 6,572 9,496 10,344 8,996 5,830 6,194 12,411 10,498 9,898 9,282 8,042 6,098 3,138 424 - 9,226 9,660 3.38 0.36 平成15年社会医療診療行為別調査 調査時点： 平成15年6月審査分 １上巻 医科診療 第 ４表 医科診療件数・診療実日数・実施件数・回数・点数，入院―入院外、一般医療―老人医療、傷病(中分類)、診療行為(大分類)別 [てんかん]
区分 件数 １件当たり薬剤種類数 総数 １種類 ２種類 ３種類 ４種類 ５種類 ６種類 ７種類 ８種類 ９種類 １０種類以上 総数 後発医薬品(再掲) 総数 142,821 37,330 23,612 19,246 21,666 12,055 7,689 7,375 4,478 1,946 7,424 3.80 0.44 入院 9,415 111 597 525 382 876 854 641 623 787 4,020 9.71 1.54 入院外 133,406 37,220 23,015 18,722 21,284 11,179 6,835 6,734 3,855 1,159 3,404 3.38 0.36 【臨床ガイドライン】 ■てんかん治療ガイドライン[日本神経学会.2002] 日本てんかん学会 - 光感受性てんかんの診断・治療ガイドライン[pdf,2005.11] - 新皮質てんかんの外科治療ガイドライン[pdf,2005.11] ■American Academy of Neurology■Official AAN Guidelines: Epilepsy Efficacy and Tolerability of the New Antiepileptic Drugs, II: Treatment of Refractory Epilepsy[2004.4,pdf,13p] Efficacy and Tolerability of the New Antiepileptic Drugs, I: Treatment of New Onset Epilepsy[2004.4,pdf,9p]ほか各種 ●EFNS guideline on the management of status epilepticus[pdf,6p] European Journal of Neurology 2006, 13: 445.450 【総説・文献】←1076号 てんかん治療の最前線 by Dr.久郷敏明 [最新医療]進むてんかん手術治療成績飛躍的向上[読売新聞2004.3.30] epilepsy.com - Epilepsy News - The Epilepsy Pojectによる運営サイトのニュースで月20件以上のてんかん関連ニュース配信。 ★総説論文 [Cochrane Review] Cochrane Epilepsy Group [Cochrane Review]Anticonvulsant therapy for status epilepticus[2006 Issue 2] [Cochrane Review]Treatment of infantile spasms[2006 Issue 2] ★総説論文～比較 New Antiepileptic Drugs for the Treatment of Epilepsy - Mark S. Yerby M.D., M.P.H.(North Pacific Epilepsy Research) Drug selection for the newly diagnosed patient: When is a new generation antiepileptic drug indicated? - Torbjorn Tomson , J Neurol 251:1043-1049, 2004 Management of Seizures - Current Concepts[1997,Medical College of Georgia] ★印刷物 医薬ジャーナル：特集１：てんかん研究と治療～最近の進歩～[2002年2月号(Vol.38 No.2),p65-111] ●特集 てんかんの最新情報[Pharma Medica 26巻10号 (2008)] 【ニュース】 ●ＦＤＡ 抗てんかん剤に自殺念慮・企図の危険性ありと警告発出
区分 件数 診療実日数 総数 初・再診 指導管理等 在宅医療 検査 画像診断 投薬 注射 リハビリテーション 精神科専門療法 処置 手術 麻酔 放射線治療 入院料等 入院基本料(再掲) 特定入院料(再掲) 短期滞在手術基本料１(再掲) 短期滞在手術基本料２(再掲) 入院基本料加算(再掲) 診断群分類による包括評価等 入院時食事療養(別掲：円) 実施件数 回数 点数 実施件数 回数 点数 実施件数 回数 点数 実施件数 回数 点数 実施件数 回数 点数 実施件数 回数 点数 実施件数 回数 点数 実施件数 回数 点数 実施件数 回数 点数 実施件数 回数 点数 実施件数 回数 点数 実施件数 回数 点数 実施件数 回数 点数 実施件数 回数 点数 実施件数 回数 点数 実施件数 回数 点数 実施件数 回数 点数 実施件数 回数 点数 実施件数 回数 点数 実施件数 回数 点数 実施件数 回数 点数 実施件数 回数 金額 総数*総数 360,850 704,904 360,850 12,160,033 666,896,501 339,387 482,791 47,474,555 270,796 397,987 96,644,111 2,086 3,052 3,164,804 77,579 492,697 66,177,327 23,277 62,458 37,267,799 333,670 10,297,348 127,352,602 14,149 47,254 13,177,648 5,545 48,065 7,252,260 18,769 61,917 19,556,427 8,334 62,723 4,867,215 271 290 1,533,807 1,306 1,838 864,725 - - - 11,037 201,295 240,795,301 10,103 184,294 181,917,919 1,045 17,002 30,650,001 - - - - - - 10,126 ... 28,227,381 40 320 767,920 10,437 191,618 422,460,774 総数*一般医療 312,248 580,101 312,248 10,048,054 516,396,069 299,492 426,121 42,383,143 232,616 342,892 84,382,036 1,186 1,486 1,783,222 66,883 388,048 54,553,334 16,806 40,829 27,883,272 290,305 8,552,536 103,531,469 10,637 29,348 6,462,026 3,634 28,484 4,714,037 17,443 54,543 17,182,931 5,638 40,689 3,068,321 121 140 551,857 788 815 764,588 - - - 7,441 141,802 168,367,913 6,635 128,859 119,592,592 886 12,943 25,516,780 - - - - - - 6,948 ... 23,258,541 40 320 767,920 6,965 137,119 299,327,867 総数*老人医療 48,602 124,803 48,602 2,111,979 150,500,432 39,896 56,669 5,091,411 38,180 55,095 12,262,075 900 1,566 1,381,582 10,696 104,649 11,623,993 6,471 21,628 9,384,527 43,365 1,744,812 23,821,133 3,512 17,906 6,715,622 1,910 19,581 2,538,223 1,326 7,374 2,373,496 2,696 22,033 1,798,895 150 150 981,950 518 1,023 100,137 - - - 3,596 59,494 72,427,387 3,468 55,435 62,325,327 158 4,059 5,133,221 - - - - - - 3,177 ... 4,968,840 - - - 3,472 54,499 123,132,907 入院*総数 11,037 201,615 11,037 1,158,565 313,685,771 1,578 1,578 730,795 6,389 10,649 4,786,669 71 71 178,972 7,991 131,718 18,301,698 5,153 23,112 10,353,012 9,140 642,978 9,739,250 5,606 29,765 10,871,897 1,742 28,552 4,699,580 2,344 28,734 5,547,091 5,139 59,346 4,696,698 221 240 1,498,357 182 209 718,532 - - - 11,037 201,295 240,795,301 10,103 184,294 181,917,919 1,045 17,002 30,650,001 . . . - - - 10,126 ... 28,227,381 40 320 767,920 10,437 191,618 422,460,774 入院*一般医療 7,441 142,122 7,441 803,633 215,709,289 757 757 410,372 4,172 7,769 3,523,759 20 20 163,822 5,291 75,852 12,569,437 2,903 11,572 6,183,197 6,603 471,512 7,262,330 3,535 14,368 4,906,915 843 17,666 2,763,977 1,968 23,622 4,580,371 3,154 38,023 2,938,888 121 140 551,857 182 209 718,532 - - - 7,441 141,802 168,367,913 6,635 128,859 119,592,592 886 12,943 25,516,780 . . . - - - 6,948 ... 23,258,541 40 320 767,920 6,965 137,119 299,327,867 入院*老人医療 3,596 59,494 3,596 354,932 97,976,482 820 820 320,423 2,217 2,880 1,262,910 51 51 15,150 2,700 55,865 5,732,261 2,249 11,540 4,169,815 2,536 171,466 2,476,920 2,071 15,397 5,964,982 898 10,886 1,935,603 376 5,112 966,720 1,985 21,322 1,757,811 100 100 946,500 - - - - - - 3,596 59,494 72,427,387 3,468 55,435 62,325,327 158 4,059 5,133,221 . . . - - - 3,177 ... 4,968,840 - - - 3,472 54,499 123,132,907 入院外*総数 349,813 503,289 349,813 11,001,468 353,210,730 337,810 481,213 46,743,760 264,407 387,338 91,857,442 2,016 2,981 2,985,832 69,588 360,980 47,875,629 18,124 39,345 26,914,787 324,531 9,654,369 117,613,352 8,543 17,490 2,305,752 3,803 19,513 2,552,680 16,425 33,183 14,009,336 3,195 3,377 170,517 50 50 35,450 1,124 1,629 146,193 - - - - - - . . . . . . - - - . . . . . . . . . . . . 入院外*一般医療 304,807 437,979 304,807 9,244,421 300,686,780 298,735 425,364 41,972,772 228,444 335,123 80,858,277 1,166 1,466 1,619,400 61,592 312,196 41,983,897 13,903 29,257 21,700,075 283,702 8,081,024 96,269,139 7,102 14,980 1,555,111 2,791 10,818 1,950,060 15,475 30,921 12,602,560 2,484 2,666 129,433 - - - 606 606 46,056 - - - - - - . . . . . . - - - . . . . . . . . . . . . 入院外*老人医療 45,006 65,310 45,006 1,757,047 52,523,950 39,075 55,849 4,770,988 35,964 52,215 10,999,165 850 1,515 1,366,432 7,996 48,784 5,891,732 4,221 10,088 5,214,712 40,829 1,573,345 21,344,213 1,441 2,510 750,641 1,012 8,695 602,620 950 2,262 1,406,776 711 711 41,084 50 50 35,450 518 1,023 100,137 - - - - - - . . . . . . - - - . . . . . . . . . . . .
FDA Alerts Health Care Providers to Risk of Suicidal Thoughts and Behavior with Antiepileptic Medications[FDA News Jan 31, 2008]
米国食品医薬品局(FDA)は1月31日、てんかん、双極性障害、片頭痛などの治療に使用される抗てんかん剤を服用した患者に、自殺念慮や自殺企図の危険性が増加する可能性があるとして、医療提供者に警告を発出した。プラセボ対象臨床試験の結果を受けてのもので、抗てんかん剤服用群がプラセボ群に対し、約２倍の自殺念慮・企図のリスクを負ったとしている。
対象となる薬剤（一般名）は以下の通り：カルバマゼピン、フェルバメート、ガバペンチン、ラモトリギン、レベチラセタム、オクスカルバゼピン、プレガバリン、チアガビン、トピラマート、バルプロエート、ゾニサミド。
●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧 ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date CHMP Press Release from the November meeting [2006.11.17] - Inovelon (rufinamide)を承認勧告。 ・Inovelon (rufinamide), from Eisai Ltd, is intended for the treatment of seizures associated with Lenn ox-Gastaut syndrome, one of the most severe forms of childhood epilepsy. EMEA review time was 208 days. Inovelon is the 34th orphan medicinal product to receive a positive CHMP opinion. - Keppra (levetiracetam)適応追加を承認勧告。 ・Keppra (levetiracetam), from UCB S.A., to include the treatment of primary generalised tonic-clonic seizures as adjunctive therapy in adults and adolescents from 12 years of age with idiopathic generali sed epilepsy. Keppra was first granted a marketing authorisation in the European Union on 29 September 2000 and is currently indicated to treat partial onset seizures and myoclonic seizures in patients with epilepsy. Inovelon INN: Rufinamide Keppra INN: Levetiracetam 【リソース】 ■MEDLINEplus: Epilepsy 【主要サイト～日本】 ■日本てんかん学会 - 設立1966。正会員：1538名（2003年12月20日現在） 認定医（臨床専門医）制度は、1998.10開始、309名(2003年末) 国際抗てんかん連盟（International League Against Epilepsy：ILAE）およびアジ ア・太平洋てんかん組織（Asian and Oceanian Epilepsy Organization：AOEO）の日本支部 - 「てんかん研究」[年３回] - Journal of the Japan Epilepsy Society - 学術集会 - 第37回日本てんかん学会(2003.10.30-31,仙台) -Pのみ公開 - 情報サービス - 国際てんかん連盟てんかん発作とてんかんの診断大要案[2003,pdf,10p] - てんかん外来治療実態調査結果報告書[2002,pdf,16p] - 学校や施設での非医療者による抗てんかん薬等の与薬と座薬挿入について[2002,pdf] - 新しい抗てんかん薬の承認についてのお願い[2003.3.20,pdf]厚生労働省大臣宛 -現在約20種類の抗てんかん薬が多くはかなり以前に承認され、過去30年間に承認された のは、バルプロ酸(1975年)、クロナゼパム(1981年)、ゾニサミド(1989年)、クロバザム(2 000年)の４種類のみ。一方欧米では、1989年以降felbamate,gabapentin,lamotrigine,lev etiracetam,excarbazepine,tiagabine,topiramate,fosphenytoin,vigabatrinといった新 薬が次々と承認されたが、日本ではいずれも未発売。日本は欧米だけでなくアジア諸国に比べて１０年の遅れ。 - 日本てんかん外科学会 - 第２７回日本てんかん外科学会[2004.4.21-22,奈良] ■日本神経学会 - 神経内科医 9000人会員。 - [解説]てんかん - てんかん治療ガイドライン[2002] - 「臨床神経学」[月刊]ISSN：0009-918X～目次公開・抄録(要ID) - 第４５回日本神経学会総会[2004.5.11-14,東京] - ■関連サイト 社団法人 日本てんかん協会 - 患者団体。会員数7000人。 WEB情報は少ない - 抗てんかん薬の早期承認への要望書[2005.5.31] - 新しい抗てんかん薬の早期承認に向けて 要望書[PDF] 関西てんかんセンターホームページ - てんかんについて（治療・日常生活・社会生活など）の情報提供 てんかん情報 TOKYOWAVE（日本てんかん協会東京支部） JEPNETてんかんネットワーク - Q&A など。視聴覚資料。 by 日本てんかん協会鹿児島支部 みちのくてんかん治療ネットワーク[広南病院脳神経外科] - 東北地方のてんかん専門施設と一般医家の先生方及び患者さんとをつなぐネットワーク - [外科治療] [医学・福祉情報] [モニタリング・ユニット] 長崎てんかんグループ[長崎大学] - 小児と成人難治てんかんの種々問題に対して学際的アプローチによる治療プログラムを提供 独立行政法人国立病院機構 静岡てんかん・神経医療センター[旧 国療静岡神経医療センター] - [てんかん情報室]てんかん豆辞典、成人難治てんかん、てんかん発作介助、リンク、書籍 - 脳波、筋電図、誘発電位、脳磁図（高度先進医療）、終夜ポリグラフ、ＣＴ、ＭＲＩ、ＳＰＥＣＴ などの検査が可能 国立西新潟中央病院てんかんセンター - Q&A,説明など 国立精神・神経センター武蔵病院 - むさしの国分寺クリニック（東京都国分寺市） - - 【主要サイト～国際】 ●World federation of neurology[WFN] 世界神経学会 ★WFN Publications - Journal of the Neurological Sciences[年22回]ISSN: 0022-510X～抄録公開・全文有償 - WFN Seminars～全文公開 - World Neurology[季刊]～全文公開[各pdf,15p] Research Advances in Neurology～レビユー・シリーズ WFN Reports～研究報告・アンケート調査 - ●American Academy of Neurology - 会員18,000～神経科学でもっとも権威ある学会 - AAN Practice Guidelines - Neurology[年24回+S6]～抄録公開・全文有償 -published by Lippincott, Williams &Wilkins - Press Releases - - ●American Epilepsy Society - 会員2500; - Link [Education & Publications] - Epilepsy Current[隔月刊]～全文公開 - AES News[季刊]～全文公開 - AES Abstract Archives～総会抄録検索[2001-2003]～無償公開 [Patient & Practice] - Drug Alert - Directory of Prescription Drug Assistance Programs for Patients with Epilepsy～製薬会社別 - Anti-Epileptic Drug Information～抗てんかん薬モノグラフ - Epilepsy Foundation of America[US] - 1968設立。てんかんの啓蒙目的。※各種解説資料、オンライン雑誌によるニュース等充実 International League Against Epilepsy (ILAE) - 設立1909。世界各国てんかん関連団体が会員、WHO連携。 Annual Reportsあり。 - Epilepsia[月刊]－発行Blackwell - Links International Bureau for Epilepsy (IBE) Asian & Oceanian Epilepsy Association (AOEA) European Epilepsy Academy (EUREPA) - 活発な活動を行う；機関誌はない。 International Epilepsy Resource Center (IERC) -http://www.ibe-ilae-irc.ch/ - IBE and ILAE により設立。視聴覚資材など発行。 National Epilepsy Association of Australia -http://www.epilepsy.org.au/ - 啓蒙団体 ●National Society for Epilepsy (NSE)[英国] -http://www.epilepsynse.org.uk/ - てんかん医療関係者と患者に情報とサポートを提供 - Epilepsy Information～各種出版物 - Useful Addresses～関連機関、クリニック、医療機器会社ほか - ★For Professionals -http://www.e-epilepsy.org.uk/ - Epilepsy news[月刊]～文献速報 - Literature reviews - Anti-epileptic drug information～医薬品集[メーカー添付文書にリンクなど] - NSE research British Epilepsy Association - BEA[英国] Epilepsy Canada - ニュース、パンフレット、解説資料(Fact Data含む)。リンク Canadian League Against Epilepsy - Canadian Epilepsy Research Initiative[CLAE-CERI] - http://www.ceri-icre.mcgill.ca/default.aspx ●Epilepsy.com -ポータル。Epilepsy Newsが充実 【てんかん学術専門誌～国際】 Epilepsia[月刊] Print ISSN: 0013-9580/Online ISSN: 1528-1167～抄録公開・全文有償 - edited by International League Against Epilepsy (ILAE) ; published by Blackwell - バックナンバー ISI Journal Citation Reports Ranking: 2003: 13/135 (Clinical Neurology) Impact Factor: 3.549 Epilepsies[季刊]フランス語 ISSN number:1149-6576～一部抄録公開・全文有償 - edited & published by John Libbey Eurotext Epilepsy Abstracts[季刊]～有償 - edited & published by Elsevier; 抄録データ誌 Epilepsy Current[隔月刊]～全文公開 - edited & published by American Epilepsy Society Epilepsy and Behavior[年８回] ISSN:1525-5050～抄録公開・全文有償 - edited & published by Elsevier;Imprint: ACADEMIC PRESS - バックナンバー Epilepsy Research[年15回] ISSN:0920-1211～全文公開 - edited & published by Elsevier; Impact factors(2003): 2.430 ; -バックナンバー Seizure- European Journal of Epilepsy [年８回] ISSN:10591311～抄録公開・全文有償 - edited by National Society for Epilepsy (NSE) - Epilepsy Action ; published by Elsevier ;Saunders Ltd - バックナンバー
●解説
■てんかんの診断と治療
●てんかんの分類
けいれんの症状は、短期間で小規模の発作から、長期間で命の危険におよぶ激しいけい れんまで、幅広くあります。てんかんにおけるけいれん発作は、通常2つに大別されます。 一つは、部分発作で、片方の大脳半球で電気的発射が起こります。もう一つは全般発作で、 両側大脳半球で電気的発射が起こります。けいれん障害を持つ患者様の約60%が部分発作 を起こします。部分発作は最も一般的なてんかんとして知られていますが、コントロール が非常に困難です。 ●表1．てんかん発作の国際分類（ILAE：1981） 「てんかん治療ガイドライン」から I．部分（焦点，局所）発作 A．単純部分発作（意識障害はない） １．運動徴候を有するもの ２．体性感覚あるいは特殊感覚徴候を持つもの（単純幻覚，すなわちピリピリ感，ピカ ピカ感，ブンブン感） ３．自律神経症状あるいは徴候を持つもの（心窩部不快感，顔面蒼白，発汗，紅潮，立 毛，瞳孔散大を含む） ４．精神症状を持つもの（高位大脳機能の障害） B．複雑部分発作（意識障害を伴う：ときに単純部分発作症状で始まりうる） １．単純部分発作で始まり，意識障害がこれに続くもの a)単純部分発作で始まり，意識障害がこれに続くもの b)自動症を伴うもの ２．意識障害で始まるもの a)意識障害のみを伴うもの b)自動症を伴うもの C．部分発作から二次性全般発作に進展するもの（全般強直・間代性，強直性，間代性発作がありうる） １．単純部分発作から全般発作に進展するもの ２．複雑部分発作から全般発作に進展するもの ３．単純部分発作から複雑部分発作へさらに全般発作へと進展するもの II．全般発作（けいれん性あるいは非けいれん性） Ａ．1．欠神発作 absence seizures (いわゆる小発作) 2．非定型欠神発作 Ｂ．ミオクロニー発作 Ｃ．間代性発作 clonic seizures Ｄ．強直性発作 tonic seizures Ｅ．強直性間代性発作 tonic-clonic seizures (いわゆる大発作) Ｆ．脱力発作（失立） III．未分類てんかん発作（不十分か不完全なデータのため） ●表2．てんかんおよびてんかん症候群の新しい国際分類（ILAE: 1989）と本邦における頻度 1．局在関連性（焦点性，局所性，部分性）てんかんおよびてんかん症候群 1．1 特発性（年齢関連性に発症する）‥‥‥0.4% ・中心・側頭部に棘波をもつ良性小児てんかん ・後頭部に突発波をもつ小児てんかん ・原発性読書てんかん 1．2 症候性‥‥‥49.5% ・小児慢性進行性持続性部分てんかん ・特異な発作誘発様式をもつてんかん ・側頭葉てんかん (temporal lobe epilepsy) ・前頭葉てんかん (frontal lobe epilepsy) ・頭頂葉てんかん (parietal lobe epilepsy) ・後頭葉てんかん (occipital lobe epilepsy) 1．3 潜因性（症候性であるが病因不明のもの）‥‥‥0.4% 2．全般てんかんおよびてんかん症候群 2．1 特発性（年齢関連性に発症するもので年齢順に列挙）‥‥‥25.2% ・良性家族性新生児けいれん ・良性新生児けいれん ・乳児期良性ミオクローヌス性てんかん ・小児期欠神てんかん（ピクノレプシー） ・若年性ミオクローヌス性てんかん（衝撃小発作） ・覚醒時大発作てんかん ・上記以外の特発性全般てんかん ・特異な発作誘発様式を持つてんかん 2．2 潜因性あるいは症候性（年齢順に列挙）‥‥‥6.2% ・West症候群（infantile spasms，電撃・点頭・礼拝けいれん） ・Lennox-Gastaut症候群 ・ミオクローヌス性_失立発作てんかん ・ミオクローヌス性欠神てんかん 2．3 症候性‥‥‥10.3% 2．3．1 非特異的病因 ・早期ミオクローヌス脳症 ・suppression-burstを伴う早期乳児期てんかん性脳症 ・上記以外の症候性全般てんかん 2．3．2 特異的症候群 3．焦点性か全般性か決定できないてんかんおよびてんかん症候群‥‥‥7.6% 3．1 全般発作と焦点発作を併せ持つてんかん ・新生児発作 ・乳児期重症ミオクローヌス性てんかん ・徐波睡眠中に持続性棘徐波を持つてんかん ・獲得性てんかん性失語症（Landau-Kleffner症候群） ・上記以外の未決定てんかん 3．2 全般あるいは焦点発作の明確な特徴を持たないてんかん 4．特殊症候群 4．1 状況関連性発作（機会発作） ・熱性けいれん ・弧発性発作あるいは弧発性てんかん重積 ・アルコール，薬物，子かん，非ケトン性高グリシン血症などの急性代謝性あるいは 中毒性障害のある場合にのみ見られる発作 ■てんかん治療ガイドライン[日本神経学会.2002] 国際てんかん連盟てんかん発作とてんかんの診断大要案[pdf,10p] -日本てんかん学会分類・用語委員会訳 2003 てんかん研究 2003；21：242-251
●てんかんの疫学
●てんかんの症状と徴候 症状発現はけいれんのタイプにかかっており，それは部分性と全身性に分類される。部分発作では，過剰ニューロン放電が脳皮質の1つの領域内に存在する。全身発作では，放電は両側性で，全ての皮質全体に広く行き渡っている。時々半球の一部の巣状病変があまりに急激に全大脳を両側で活性化させるので，局所性徴候が現れる前に全身性強直間代発作を引き起こす。
前兆は，複雑部分性または全身性強直間代発作の直前に起こる感覚性または精神的症状発現であり，発作開始を示す。発作後状態が発作（最も一般的には全身性発作）の後に続くことがある。これは，深睡眠，頭痛，錯乱，筋痛などを特徴とする。
単一部分発作 意識を喪失することなく，運動，感覚，精神運動徴候からなる。特異徴候は，脳の侵された領域を反映する。ジャクソン発作では，焦点性運動症状は1つの手で始まり，それから上下肢に行進する。他の焦点性発作は，第一に顔面領域を侵し，それから身体の下部へ広がり，腕や，ときには肢も巻き込む。部分性発作の中には，腕を持ち上げたり，頭部を運動部分に向かって回したりすることで発症するものがある。ある患者では，続いて全身性けいれんが始まる。 複雑部分発作 患者は1～2分の間，周囲との関連感を喪失する。最初，患者は目が据わり，無意識の意味のない動きをし，何が言われているのか理解することなく，訳のわからない声を張り上げ，手を貸す人に抵抗する。発作の運動成分が治まった後，精神錯乱が1～2分続く。これらの発作は年齢を問わず発現する。構造上の病因（例，正中側頭硬化症，低分化星状細胞腫）の可能性を除外しなければならない。複雑部分発作は，側頭葉から始まる例が多いが，いずれの脳葉からでも始まる可能性がある。 複雑部分発作 挑発的な攻撃的行動なしに特徴づけられることはない。しかし，もしも複雑部分性発作の間に抑えつけられると，全身性発作の後の発作後意識不鮮明状態の患者がするように，患者は彼を抑えつけている人に飛びかかることがある。発作と発作の間，側頭葉てんかんの患者は，一般の人よりも精神医学障害の発生率が高い；33％に心理的障害があり，10％に精神分裂病型または抑うつ性精神病の症状があることがある。 全般てんかん 発症時から意識消失および運動機能喪失を引き起こす。このような発作はしばしば遺伝性および代謝性原因をもっている。それらは一次性全身性（発症時，両側脳皮質が関与）のこともあり，二次全身性（局所皮質性に発症し，これに続いて両側びまん性）のこともある。全身性発作のタイプには，乳児けいれんおよび欠神，強直間代性発作，弛緩性発作，それに筋間代発作がある。 点頭てんかん 急激な両腕の屈曲，体幹の前方への屈曲，そして両脚の伸展を特徴とする原発性全身けいれんである。けいれんは数秒間続き，1日に何回も繰り返す。これらの発作は，生後最初の3年間だけ発症し，それ以後は他のタイプの発症にとってかわられる。進行性の異常が，通常明白である。 欠神てんかん（以前は小発作と呼ばれた） 10～30秒間の意識消失，断続的な体軸筋の緊張低下，眼瞼が3秒の割合でピクピクすることによってそれとわかる短い一次性全身けいれんからなる。発作を起こした患者は転倒したりけいれんを起こしたりはしない；患者はいきなり活動を停止し，そして発作後は何の症状もなく，発作が起きたという意識さえもなく，また突然に再び活動を続ける。欠神てんかんは遺伝性であり，主として小児に発症する。治療しないと，このような発作は1日に何回も発症するようである。発作は，患者が静かに座っているときに発現したり，過呼吸により誘発されたりする。この発作は運動中には発症することはまれである。 全身性強直間代てんかん 典型例では叫び声とともに始まる；この発作には，意識消失と転倒，四肢，体幹，頭部の筋肉の間代的な攣縮が続く。尿便失禁が起こることがある。けいれんは通常1～2分続く。二次性の全身性強直間代てんかんは，単一部分性または複雑部分性発作で発症する。 脱力発作 小児における短い原発性全身発作である。これは筋緊張および意識の完全消失を特徴とする。小児は地面に転倒または卒倒するため，重傷，特に頭部外傷の危険性がある。 ミオクローヌスてんかん 四肢の1つ，四肢のいくつか，体幹の短い稲妻のような攣縮である。このけいれんは反復性であり，強直間代性けいれんを導く。意識の喪失はない。 熱性けいれん 頭蓋内感染の所見がなく発熱と関連している。この発作は，生後3カ月から5歳までの小児のほぼ4％にみられる。良性の熱性けいれんは，短時間で単発性であり，全身性強直間代性である；複雑熱性けいれんは，局所性で15分以上続くか，24時間以内に2回またはそれ以上再発する。概して，熱性けいれんは，2％の発生率でその後のてんかんの発症に結びついている；複雑熱性けいれんの小児，神経学的検査異常が存在する小児，1歳以前に発症した小児，てんかんの家族歴がある小児では，てんかんの発生率や熱性発作の危険率はかなり高い。 てんかん重積状態 正常な神経機能が介入する期間がない程に，発作が次々と起こる。全身けいれん性てんかん重積状態は死に至ることがある。それは，抗けいれん薬を急に使用中止することに起因することがある。錯乱は，複雑部分性または欠神てんかん重積状態の唯一の症状発現であることがあり，発作の強さを診断するために脳波が必要となることがある。 持続性部分てんかん まれな局所性（通常頭部および顔面）運動けいれんの一型であり，発作が数秒または数分間隔で繰り返し，数日から数年間続く。成人の場合，それは通常卒中のような構造病変によるものである。小児の場合，それは通常慢性ウイルス感染，または自己免疫過程によって引き起こされると考えられている局所性脳皮質の炎症過程（ラスムッセン脳炎）によるものである。 レノックス・ガストー症候群 （Lennox-Gastaut syndrome）全般てんかんの重篤な状態で、脳出血、脳炎、脳の発育不全、脳の代謝異常など種々の脳障害により、小児の早期から発症します。発育遅延、行動障害、および持続して筋肉が収縮する強直（きょうちょく）発作を主体とする一方、複数の発作型を示すのもレノックス・ガストー症候群の特徴です。例えば、一部の筋肉が短時間不随意に収縮するミオクロニー発作や、短時間意識が消失する欠神発作などがあります。薬物療法でコントロールが難しい場合は、まれに外科手術が行なわれることがあります。 部位別にみた部分発作の症状 メルクマニュアル第17版日本語 - [172章]けいれん性疾患
焦点症状 機能不全部位 両側性の緊張姿勢 前頭葉（補足運動野） 咀嚼運動または唇を鳴らす 前側頭葉 複雑な自動行動 側頭葉 局所的しびれ感または刺痛 頭頂葉（感覚野） 局所的筋収縮（ジャクソン発作） 前頭葉（運動野） 幻嗅 前内側側頭葉 幻視（閃光） 後頭葉 幻視（形のある像） 後側頭葉
●てんかんの原因 ●「てんかんとは？」 WHOの定義。[Fact sheet #165] 「神経学的異常の一つで、再発する発作を繰り返し、必然性のない発作を特徴とする。 発作は、脳神経細胞の過剰な放電から生じ、放電は脳の異なる部位で発生する」 ●原因 ★てんかんの基本素因 脳の中には、微小な電気（脳波）が流れており、誰しもてんかん発作を起こす素質を持ち 合わせています。その中で、素質（素因）の強い人が発病する率が高くなります。 てんかんは、通常、けいれん発作として解釈されますが、繰り返し脳の電気的発射が起 こり、神経系機能が一時的に断絶されることに関係する神経障害です。電気エネルギーの 間欠的なバーストが、けいれんを引き起こし、意識、体の動きや感覚に影響します。小児 におけるてんかんの原因には幾つかの原因があり、頭部外傷、出生時の酸欠、脳腫瘍、感 染（髄膜炎、脳炎）、高熱などが考えられます。10人のてんかん患者のうち、約7人につ いて、医師はてんかんの原因を特定できないでいます。 ★一次性の原因（原発性、特発性） (80%) 遺伝的素因によるものが考えられている。 ５～19才までの小児期から思春期にかけて発生頻度が高い ★二次性の原因（続発性、症候性） (20%) 脳に器質的な病変などがある場合。 たとえば、出産時の障害（低酸素性脳障害、頭蓋内出血など）、頭部外傷、脳奇形、脳炎 や髄膜炎の後遺症など。脳の器質的障害が重度（広範囲）なほど、てんかん発作も難治性 になりやすい傾向がある。 症候性全般てんかんは、ウェスト症候群（点頭てんかん）やレンノックス症候群のよう な難治性てんかん群が含まれており、発作頻度が多く脳波所見も悪いのが特徴。
てんかん発作の原因 メルクマニュアル第17版日本語 - [172章]けいれん性疾患 ●資料 [病態生理]てんかん [尼崎医療生協病院の障害児（者）医療]てんかん 新規てんかん原因遺伝子の発見－てんかん・熱性けいれんのより良い診断／治療への新たな一歩－[理化学研究所/福岡大学2001.5.18] - Ｒ１８７Ｗ変異が熱性痙攣から非熱性のてんかん発作に進展する特定の型のてんかん の原因となっていること、ひいては“αサブユニット２型ナトリウムチャネル”の異常が てんかんの発症につながりうることが世界で初めて示されました。
疾患 例 脳浮腫 子癇，高血圧性脳症 脳低酸素症 アダムス・ストークス症候群，息止め，一酸化炭素中毒，頸動脈洞過敏症，脳梗塞 脳外傷 出生時損傷，頭蓋骨折 中枢神経系の感染症 AIDS，脳膿瘍，脳嚢虫症，脳炎，熱帯熱マラリア，髄膜炎，神経梅毒，狂犬病，破傷風，トキソプラズマ症 先天性または発生時の脳欠損 ニューロン遊走性疾患 拡張性脳病変 頭蓋内出血，新生物 異常高熱 急性全身感染症，熱中症 代謝障害 高血糖，高ナトリウム血症，低カルシウム血症，低血糖，低マグネシウム血症，低ナトリウム血症，副甲状腺機能低下症，フェニルケトン尿症 けいれん性または毒性のある薬物の使用 アルコール，カンフル，クロロキン，コカイン，鉛，ペンチレンテトラゾール，ピクロトキシン，ストリキニーネ
●てんかんの検査 1回の脳波検査で，てんかんを持つ成人患者の29～38%にてんかん様異常波型がみられる。 繰り返し脳波を記録することで，59～77%までその異常頻度は増加するが5回以降での増 加はない。 一方脳波を記録すると，今まで一度もてんかんを発症してない人の1.8～4% にてんかん様異常波型はみられるとされている。 「てんかん治療ガイドライン」では、「CTスキャンは機器も広く普及し使いやすいが， 経済的に許されればMRIが望ましい。」とする。 ⑧脳波検査 [ビデオ脳波同時記録装置] 脳波：脳の神経細胞が発する微量な電気を感知して、増幅して記録するものです てんかんは大脳神経細胞の過剰発射に由来します → 脳波検査は必要不可欠 a)頭の表皮に電極をつけるもの ← 殆どはこちらです b)頭蓋骨の中に電極をいれるもの← 手術前に行われることがあります 脳波検査は繰り返し受ける必要があります 間隔：初期・薬の変更時期は頻回に行われます 落ち着いていても半年～１年に１回は実施されます ← 年令や睡眠の状態で変化するため （→血液検査やレントゲンとの違い） ⑨脳波以外の生理検査 音に対する脳の反応：聴性脳幹反応 ＡＢＲ 光に対する脳の反応：聴覚誘発電位 ＶＥＰ 高次な機能に対する（字を読むなど）脳の反応：事象関連電位 ＥＲＰ ⑩画像検査 ＣＴ （放射線を利用して脳の形態異常を検査） ＭＲＩ （磁力を利用して脳の形態異常を検査） ＳＰＥＣＴ（放射性物質を利用して脳の血流を検査） てんかん発作時、発作間欠時などの脳血流を測定し、てんかん焦点の同定 などに用います。 ＰＥＴ （放射性物質を利用して脳の代謝機能を検査） ⑪新しい検査 a)脳磁図：[MEG] 神経細胞の活動を、電気ではなく磁気の変化として捉えます 脳からでる磁気を測定し、てんかん波の特徴､精密な位置を決めます。 b)双極子追跡法：脳波の結果を複雑なコンピュータ解析を行って分析します c)機能ＭＲＩ d)光トポグラフィー：脳血流を測定し、てんかん焦点の同定などに用います。 ●資料 てんかんの検査[日本てんかん協会茨城支部] [静岡てんかん・神経医療センター]診療機器
●てんかんの診断 「てんかん」患者であるという診断は、総合的に行われる必要がある。 紛らわしい症状が多く、既往歴や検査を通じて診断が確定される。 ●一過性の意識消失発作で初診患者 その病歴と身体所見（神経所見を含む）だけで患者の85%が診断できるとされる。 しかし時には診断が困難で，てんかん専門医がビデオ・脳波同時モニタリングや心電図 を，また偽性てんかん発作などとの鑑別のためプロラクチン定量を診断に要することもある。 てんかんと鑑別が必要な疾患は，急性症候性けいれん，失神発作（主に血管迷走神経性 失神），偽性てんかん発作，片頭痛，一過性脳虚血発作，不随意運動，チック，夜驚症な どがある． 突然発症の意識消失で救急外来を訪れる患者では血管迷走神経性失神が40%と多く，て んかんは29%とされる。 血管迷走神経性失神では誘因として，暑さ，疲労，恐怖，疼痛，蹲り姿勢，背伸び，立 位，排尿および咳嗽などがあることを念頭に入れておくのがよい。 ●心因性非てんかん発作 は偽性てんかん発作，ヒステリー性てんかん発作とも呼ばれ，てんかんの診断のついた 患者でもみられる。 女性，幼児期性的虐待，性的不適応や鬱・不安症状などがその素因 となりうる。 ●発作誘発因子 発作誘発因子としては，視覚刺激，薬物服用，睡眠不足および，低ナトリウム血症，低 血糖や低カルシウム血症などの代謝性異常がある。 最近話題になったテレビ漫画ポケモ ンによる視覚性反射性てんかんはその一つ。 てんかん発作はアルコール濫用と関連しており，とくにアルコール禁断に関連すること が多い。 発作促進薬物としては，アミノフィリン，アミトリプチリン，抗コリン薬，気 管支拡張薬，抗ヒスタミン薬，クロルプロマジン，コカイン，インスリン，イソニアジド， 塩酸メペリジン，ペニシリン，パーフェナジン，プロクロルペラジンなどがある。
●てんかんの治療法～薬物療法 「てんかん治療ガイドライン」による推奨。
現在本邦で一般に使用可能な抗てんかん薬は次のとおりである． フェニトイン（phenytoin, PHT），カルバマゼピン（carbamazepine, CBZ），バルプロ酸 （valproic acid, VPA），エトスクシミド（ethosuximide, ESM），トリメタジオン（tri methadione, TMD），フェノバルビタール（phenobarbital, PB），プリミドン（primidon e, PRM）， クロバザム（clobazam, CBM），ゾニサミド（zonisamide, ZNS），クロナゼ パム（clonazepam, CZP），ジアゼパム（diazepam, DPM），ニトラゼパム（nitrazepam, NZP），スルチアム（sultiame, STM）である
てんかんの種類 第一選択薬 二次選択薬 部分発作 副作用と薬価をバランスにかけると，カルバマゼピンは部分発作に対して，第1選択薬として推賞される カルバマゼピンにより望ましくない副作用がみられた患者にはバルプロ酸かフェニトイン（またはラモトリギン）で治療する 全般発作 全般性発作にはバルプロ酸を第1選択薬とすべきである バルプロ酸が副作用で使えない患者では，第2選択薬はその発作型，てんかん症候群により決定する。
・エトスクシミド（またはラモトリギン）は欠神発作に推賞できる
・クロナゼパム（またはラモトリギン）はミオクローヌス性発作，脱力発作に推賞できる未分類てんかん発作 未分類てんかん発作では，25歳未満で発症したものはバルプロ酸，25歳以降発症ならカルバマゼピンを使用することが勧められる ●薬剤別特徴
「てんかん治療ガイドライン」から
薬剤名 長所 短所 備考 バルプロ酸 全ての全般発作に効果的 カルバマゼピン 単純および複雑部分発作患者にはバルプロ酸より効果があるとされる ・欠神発作，ミオクローヌス性発作には効果がなく，若年性ミオクローヌス性てんかんでみられる全般性強直性間代性発作にも比較的効果は少ない
・長期服用による副作用はバルプロ酸の副作用（体重増加，振戦，脱毛症）より少ないが，短期の副作用である皮疹の頻度は多いフェニトイン ・欠神発作，ミオクローヌス性発作には効果がなく，若年性ミオクローヌス性てんかんでみられる全般性強直性間代性発作にも比較的効果は少ない
・相当な副作用（眠気，記銘力障害，運動失調，霧視，複視，歯肉増殖，ニキビ，容貌変化，肝機能障害など）があり，これらの副作用と服薬効果とを考慮すべきであり，特に若い女性では美容上の配慮が必要エトスクシミド 欠神発作には効果的 強直性間代性発作には効かない クロナゼパム ミオクローヌス性発作と強直性間代性発作の両者に有効である 鎮静効果の可能性があり，また薬物耐性の出現と関係する ラモトリギン（lamotrigine）
*日本未発売効果がカルバマゼピンと同等であり，副作用が少なく，薬物途中中止例も少ない その薬価はカルバマゼピンの約10倍高いとされ，両者を処方できる外国でも安いカルバマゼピンの方が使用頻度は高い ■けいれん治療に用いられる薬
Copyright 1999 BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD. All Rights Reserved. ●抗てんかん剤の種類
薬剤名 発作のタイプ 起こりうる副作用 備考 カルバマゼピン 全身発作、部分発作 白血球数、赤血球数の減少 エソスクシミド 小発作 白血球数、赤血球数の減少 ギャバペンチン 部分発作 鎮静 ラモトリギン 全身発作、部分発作 発疹 フェノバルビタール 全身発作、部分発作 鎮静 フェニトイン 全身発作、部分発作 歯肉の腫脹 プリミドン 全身発作、部分発作 鎮静 バルプロ酸 点頭てんかん、小発作 体重増加、脱毛 ●抗痙攣薬の作用機序 いずれの抗てんかん薬も発作の焦点部位の活動電位を抑制して発作を抑える。
グループ 特徴 薬剤名 作用 バルビツール酸誘導体 barbiturates 最も古くからある抗てんかん薬であり、全般発作および部分発作の双方に有効である。 GABAa受容体-クロールイオンチャネル複合体のピクロトキシン結合部位に結合してクロールイオンチャネルを開口 する。 フェノバルビタール ヒダントイン誘導体 hydantoins 軸索や細胞体へのNa流入および樹状突起へのCa 流入を抑制する。 フェニトイン phenytoin ベンゾジアゼピン誘導体 シナプス膜のベンゾジアゼピン受容体に結合してGABA受容体の結合力を高める。 ジアゼパム diazepam GABAトランスアミナーゼ阻害薬 GABA分解酵素であるGABAトランスアミナーゼを阻害し、抑制性シナプスでのGABA濃度を上昇させる。 バルプロ酸 valproate 全般発作の第1選択薬。催奇性を持ち、特に脊髄髄膜瘤を起こしやすい。 イミノスチルベン誘導体 カルバマゼピン carbamazepine Naチャネルを阻害して発作時の反復的な脱分極を抑制する。 部分発作の第1選択薬となる。 サクシニド誘導体 エトサクシミド ethosuximide ペンテトラゾール痙攣に拮抗する薬理作用をもち、てんかんでは特に欠伸発作に著効する。 ベンズイソキサゾール誘導体 ゾニサミド zonisamide スルホンアミド基を持つが、ウレイド構造を含まない。 欠伸発作やミオクローヌス発作を除く全般発作および部分発作に有効である。
GABAa受容体におけるClチャネル機能促進 GABAa受容体のαサブユニットにはベンゾジアゼピン結合部位が、βサブユニットにはGABA結合部位が存在する。 それぞれ2個ずつのサブユニットが集合してClチャネルを形成する。 Clチャネルの近傍にあるピクロトキシン結合部位にバルビツール酸誘導体やフェニトイン が結合するとClチャネルが開口し、Clの流入が起こる。
こうして抑制性ニューロンであるGABAニューロンの機能を亢進させて痙攣を抑制する。膜イオン透過性の抑制 Naチャネルの遮断 フェニトインやバルビツール酸誘導体は軸索や細胞体へのNa流入および樹状突起への Ca 流入を抑制する。 トリマタジオンやエトスクシミドはK透過性を変化
●てんかんの治療法～外科的療法 患者の約10～20％は，内科的治療に抵抗性のけいれんを起こす。異常脳機能の局所的部 位がけいれんの原因となっている大部分の患者は，てんかん病巣の外科的除去によって著 しく改善する。完全に治癒する患者もいる。強力な監視と熟練した内科，外科のチームワ ークが必要とされるので，これらの患者の治療は専門のセンターで行うのが望ましい。 外科手術は、薬物治療に反応しない場合に行うのが通例。 米国では年間2500例しか実施されていない。 手術は脳の病変を切除したり、異常な電気信号が出る部位（側頭葉先端部等）を切断し たりする。 日本では特殊な歴史的事情により難治性てんかんに対する外科的治療の役割が過小評価 されてきた傾向があったが、最近の診断検査におけるめざましい進歩、手術手技の改良に 加え、いろいろな手術治療の成果が国際的に認められるようになって、日本でもてんかん 診療における外科的治療の重要性が注目されるようになってきた。 手術で全体の９５％ は発作が以前より少なくなり、その８―９割は発作が完全に消えるという。 手術できる 患者は国内で年３０００―４０００人に上るとされるが、年間手術数は５００件程度にとどまる。
●てんかんの治療法～迷走神経刺激 ペースメーカーのような装置が埋め込んである左迷走神経の断続的，電気的な刺激は， 部分性発作を3分の1に減少させる。その装置がセットされた後では，患者は発作が起ころ うとしているのを感じたとき，マグネットでその装置を始動させることができる。迷走神 経刺激は，抗けいれん薬の補助的療法として行われる。副作用に，刺激中声が低くなるこ と，せき，嗄声がある。合併症は最少である。効果の期間は十分に確立されていない。 Cyberonics Inc.サイベロニクス社のVNS Therapy System[vagus nerve stimulation (VNS)迷走神経刺激装置] - FDA承認=1997.7.16。 EUも承認、世界２４カ国で販売、てんかん患者２．２万人に使用。 日本では、1993.7に臨床試験が開始、1998.2に厚労省に申請。 ●参考資料 [東京大学医学部付属病院脳神経外科]難治性てんかんの外科的適応 東京都立神経病院<診療実績> -代表的手術(平成13年度の実績)
メルクマニュアル[万有製薬] - メルクマニュアル第17版日本語 - [172章]けいれん性疾患 & [260章]新生児のけいれん性疾患 - メルクマニュアル医学情報・家庭版 - てんかん てんかん epilepsy[小児科学ノート by 立川察理] [Kitasato Univ. Electronic Textbook: imd00235.html]てんかん 抗てんかん薬の研究開発[新薬の開発承認促進プロジェクト委員会]
術式 疾病 件数 てんかん手術等
（皮質焦点切除術、脳葉切除術、脳梁離断術、ＭＳＴ（軟膜下皮質多切術）、機能的半球離断術、電極挿入術など）複雑部分発作、転倒発作、単純部分発作、全身けいれんなど種々のタイプの難治てんかん発作。特に、小児期の難治てんかん発作。 89 定位脳手術等
（定位的脳深部電極刺激挿入術、定位的視床破壊術、定位的淡蒼球破壊術刺激器埋込み術等）パーキンソン病（視床下核刺激、視床腹中間核刺激術）、 ジストニア（淡蒼球刺激術）、 卒中後の痛み（視床感覚核刺激術） 63
■てんかん重積 / Status Epilepticus
●概要
てんかん重積状態status epilepticus とは,一つのてんかん発作が完全に回復しないうちに次の発作が起きる状態,または発作が止まらずに長時間(通常5分以上)続く状態を指す。
●分類
発作型により強直間代発作重積,単純部分発作重積,複雑部分発作重積,そして欠神発作重積の四つに分類される。
てんかん発作とてんかんの診断大要案
けいれん性てんかん重積状態
Convulsive SE全般性てんかん重積状態
Generalized SE(GCSE)非けいれん性てんかん重積状態
Non-Covulsive SE(NCSE)焦点性てんかん重積状態
Focal SE単純性部分てんかん重積
Simple partial SE複雑性部分てんかん重積
Complex partial SE早期てんかん重積
Subtle SE全般性てんかん重積状態
Generalized SE定型欠神発作
Typical absence SE非定型欠神発作
Atypical absence SE遅発性欠神発作
Late onset absence●ILAE分類(2006)～Status epilepticus
from ILAE Classification
● 焦点性てんかん重積状態 I. Epilepsia partialis continua (EPC) 持続性部分てんかん A. As occurs with Rasmussen syndrome Rasmussen 脳炎 B. As occurs with focal lesions C. As a component of inborn errors of metabolism 先天代謝異常 II. Supplementary motor area (SMA) status epilepticus 補足運動野てんかん重積状態 III. Aura continua 持続性前兆 IV. Dyscognitive focal (psychomotor, complex partial) status epilepticus A. Mesial temporal 内側側頭葉 B. Neocortical 新皮質てんかん重積 ● 全般性てんかん重積状態 V. Tonic-clonic status epilepticus 強直間代てんかん重積状態 VI. Absence status epilepticus 欠伸てんかん重積状態 A. Typical and atypical absence status epilepticus B. Myoclonic absence status epilepticus VII. Myoclonic status epilepticus ミオクロニーてんかん重積状態 VIII. Tonic status epilepticus 強直てんかん重積状態 IX. Subtle status epilepticus 早期てんかん重積状態
- Report of the ILAE Classification Core Group[2006]
Engel J (2006); Epilepsia, Vol. 47, No. 9, 2006
●疫学
SEの発生頻度 単位１０万人/年
出典 地域 総数 小児 成人 高齢者 ピーク年齢 男女比 白人：非白人 DeLorenzo RJ(1996) Richmond
(Virginia/米国)41 38 27 86 <1,>60 - 3:1 Hesdorffer DC(1998) Rochester
(Minnesota/米国)- 24 6 62 <1,>65 2:1 - Knake S,(2001) Hessen
(ドイツ)15.8 - 4 54 >60 2:1 - Coeytaux A(2000) French-speaking Cantons
(スイス)9.9 21 5 15 - 2:1 - Wu YW(2002) California
(米国)6.8 3.86 4.58 14.6 <5,>60 1:1 2:1 Chin RF(2003) North London
(英国)- 18 - - <5 1.3:1 2.6:1 各出典は以下の通り
各出典は以下の通り
出典 地域 総数 小児 成人 高齢者 ピーク年齢 男女比 白人：非白人 Sadarangani,M(2008) Kenya - 35 - - Rosenow F(2007) ドイツ 20
Incidence and outcome of convulsive status epilepticus in Kenyan children: a cohort study
Manish Sadarangani,a *Claire Seaton,a *J Anthony G Scott,ab *Bernhards Ogutu,a *Tansy Edwards,c *Agnes Prins,d *Hellen Gatakaa,a *Richard Idro,a *James A Berkley,a *Norbert Peshu,a *Brian G Neville,e and Charles R Newtonae*(a*Centre for Geographic Medicine ResearchkﾀCoast (CGMRC), Kenya Medical Research Institute (KEMRI), Kilifi, Kenya;b*Nuffield Department of Clinical Medicine, University of Oxford, UK )
Lancet Neurol. 2008 February; 7(2): 145kｿ150★ケニアThe epidemiology of convulsive and nonconvulsive status epilepticus.
Rosenow F, Hamer HM, Knake S
Epilepsia. 2007;48 Suppl 8:82-4. Review. Erratum in: Epilepsia. 2007 Dec;48(12):2384
PMID: 18330009 [PubMed - indexed for MEDLINE]-★独
●症状
●原因
●診断
●検査
●治療
●薬物治療
●予後
●参考資料
●疫学文献 /2008.8.6;/ status epilepticum/epidemiology
小児のけいれん重積に対する薬物療法のエビデンスに関する臨床研究 : 平成16年度総括・分担研究報告書 : 厚生労働科学研究費補助金小児疾患臨床研究事業. -- [東京] : [大澤真木子], 2005.3. -- 185p,p653-1011 ; 30cm
■文献未依頼>
JP: 20786777
小児のけいれん重積に対する薬物療法のエビデンスに関する臨床研究 : 総合研究報告書(H14～16年度) : 厚生労働科学研究費補助金小児疾患臨床研究事業. -- [東京] : [大澤真木子], 2005.3. -- 1009p ; 30cm
JP: 20786781
小児のけいれん重積に対する薬物療法のエビデンスに関する臨床研究 : 平成15年度総括・分担研究報告書 : 厚生労働科学研究費補助金効果的医療技術の確立推進臨床研究事業. -- 東京 : 小児のけいれん重積に対する薬物療法のエビデンスに関する臨床研究班, 2004.3. -- 119p ; 30cm
JP: 20605896
7 ) Hesdorffer DC, Logroscino G, Cascino G et a1 : Neurology 50 : 735-741,1998
8 ) Minicucci F, Muscas G, Perucca E et a1 : Epilepsia 47 : 9-15, 2006
- Treatment_of_Status_Epilepticus_In_Adults:Guidelines_of_the_Italian_League_Against_Epilepsy
9) Treiman DM : The Treatment of Epilepsy. (Wyllia E ed) Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2001, PP681-697
■帯状疱疹後神経痛[PHN]postherpetic neuralgia
●帯状疱疹後神経痛とは 帯状疱疹は大きな痛みを伴う病気ですが、一般に帯状疱疹の皮膚病変は3週間前後で治癒し、その頃には痛みもなくなります。
しかし痛みだけが後遺症として残ることがあり、これを帯状疱疹後神経痛と呼ばれています。
●症状 痛みは鈍い、あるいは鋭い灼熱感、または突き刺すような痛みで、程度は軽度のものから、夜も眠れないほど激烈なものまでさまざま。
持続的または発作的に起こる。 衣服などが触れると痛むこともあり、知覚低下、筋力低下を伴うこともあります。
年余にわたって疼痛が続く場合があり、3ヶ月以上続く疼痛を特に帯状疱疹後神経痛と云うようになっています。
●疫学 帯状疱疹後神経痛の発生率は約3%で、患者の７０％は60歳以上の高齢者。
初期重症な者ほど移行しやすいと云われ、初期の抗ウイルス薬投与の重要性が叫ばれております。
●原因 炎症により末梢神経に脱随がみられ変性してしまうと痛みが慢性化するといわれています。
若年者は免疫能力が高齢者にくらべ高いので、このことが帯状疱疹後神経痛に関与していると考えられています。
●治療法
帯状疱疹後神経痛を残さないための初期治療が大切ですが、残してしまった例では、いろいろな治療法があります。帯状疱疹後神経痛患者の末梢神経は、脱随がみられ変性しております。その変化を戻すことは、至難の技で、長期間を要します。
これは良い治療法がなく、引き裂かれるような、えぐられるような、焼けるような痛みがあるといわれ、鎮痛剤もあまり効果がありません。が、うつ病の患者さんに使われる抗うつ剤という薬が効くことがあります。また、トウガラシの有効成分であるカプサイシンの塗り薬や皮膚の血管を拡張させて血流を良くする貼り薬、カイロやお風呂に入って温めるといたみが軽くなることもあります。帯状疱疹後神経痛の時期にはもうウィルスは活動していないので抗ウィルス剤は効きません。
帯状疱疹後神経痛（ＰＨＮ）は水痘・帯状疱疹ウィルス（ＶＺＶ）の再活性化によって引き起こされ発症しますが、現時点ではＶＺＶの再活性化を防ぐ事は不可能です。しかし、ＶＺＶの増殖に伴って神経に炎症が生じておこる痛みは局所麻酔による神経ブロックや鎮痛薬などを用いて、急性期の痛みを徹底的に押さえる事はできます。
痛みが発生する経路は次の通りで、知覚→交感→運動神経→に過剰な緊張を生み、局所の血流を減少させます。この局所の血流低下は神経組織の性質の変化を援護し“痛みの悪循環”を形成します。つまり帯状疱疹後神経痛を防ぐポイントは局所の血流を減少させない事です。血流を改善する基本は交感神経の緊張を緩め、血管を弛緩させることで、神経ブロックはもちろん、入浴が有効です。
●神経ブロック
痛みを引き起こしている神経に局所麻酔薬を注射し痛みの伝達を遮断（ブロック）する方法です。
神経ブロックにより痛みが和らぐとともに筋肉の緊張がとれ、組織の血流が良くなります。よく行われる神経ブロックに以下のようなものがあります。
・星状神経節ブロック
頭頚部、顔面、上肢の症状が対象となります。患側の頚部（第６頚椎横突起）に注射し、星状神経節という交感神経の集まりをブロックします。
・硬膜外ブロック
首から下の痛みが対象となります。
痛みのあるレベルの脊椎間から針を刺し、硬膜外腔に薬液を注入します。
ここに入った薬液は速やかに広がり付近の神経をブロックします。
・三叉神経ブロック
三叉神経領域の痛みが対象となります。
三叉神経が脳から出て顔面に達するまでのいろいろな部位でブロックできます。
●薬物療法
痛みについてよくお聞きし、合併疾患（持病）についても考慮した上で一人一人の患者さんに適切なくすりを処方します。
1） 抗うつ薬（アミトリプチリンなど） ※
2） 非ステロイド抗炎症薬（アセトアミノフェンなど）
3） 漢方薬（桂皮加求附湯など※）
4） 塩酸メキシレチン ※
5) カプサイシン、アスピリン、硝酸イソソルビドなど外用 ※
※…保険適応外●オントフォレーシス ※
薬液を含ませたパッドを痛みのある部位に貼り、電気を流すことによって薬液を皮膚に浸透させる方法です。
※…保険適応外●低出力レーザー ※
※…保険適応外帯状疱疹後神経痛は難治性ですが以上のような治療で徐々に痛みの軽減が得られます。けれども大事なのは帯状疱疹の痛みに対する治療を早期に開始し、帯状疱疹後神経痛への移行を防ぐことです。
●参考資料 ●患者数 ICD10 G530 帯状疱疹後神経痛 患者数は- 帯状疱疹[B02]患者数 3.8万人(2002年) ●「帯状疱疹後神経痛」の適応症をもつ薬剤 ノイロトロピン錠[製造販売元／日本臓器製薬株式会社] [適応症]帯状疱疹後神経痛、腰痛症、頸肩腕症候群、肩関節周囲炎、変形性関節症 *帯状疱疹後神経痛に用いる場合は、帯状疱疹痛発症後6ヵ月以上経過した患者を対象と すること。（帯状疱疹痛発症後6ヵ月未満の患者に対する効果は検証されていない。） ●データ NTT東日本関東病院・ペインクリニック科 - 当科では主に神経ブロック(総件数130万件)による治療を行っています。 帯状疱疹や帯状疱疹後神経痛による痛み（5000例） ●参考資料 帯状疱疹後神経痛[愛媛県立中央病院麻酔科ペインクリニック] [日本皮膚科学会 皮膚科Q&A]第5回ヘルペス～帯状疱疹後神経痛 多施設合同による帯状疱疹の年間統計解析の試み(2000年4月～2001年3月) by 石川 博康(山形県立中央病院皮膚科)ら：(日皮会誌：113(8)1229-1239,2003) ●ニュース [医療ルネサンス]ヘルペス感染症:皮膚症状消えても神経痛[読売新聞2002.11.13] ●リンク 日本ペインクリニック学会
●データ
●英国の第二世代抗てんかん剤の適応症
薬剤 適応症 備考 Trileptal Trileptal is indicated for the treatment of partial seizures with or without secondarily generalised tonic-clonic seizures.
Trileptal is indicated for use as monotherapy or adjunctive therapy in adults and in children of 6 years of age and above.Neurontin ★1)Neuropathic Pain
★2)Epilepsy-12才以上(Neurontin is an anti-epileptic drug indicated as add-on therapy for partial seizures and partial seizures with secondary generalisation in patients who have not achieved satisfactory control with or who are intolerant to standard anticonvulsants used alone or in combination.)
★3)Epilepsy-6-12才(Neurontin may be used as add-on therapy for partial seizures and partial seizures with secondary generalisation, in children aged between 6-12 years, who have not achieved satisfactory control with, or who are intolerant to, standard anticonvulsants used alone or in combination, if the benefit: risk is considered favourable. Neurontin should be initiated and supervised by a neurological specialist.)Lamictal ★1)Epilepsy: Monotherapy in adults and children over 12 years of age:
Simple partial seizures
Complex partial seizures
Secondarily generalised tonic-clonic seizures
Primary generalised tonic-clonic seizures
Monotherapy in children under 12 years of age is not recommended until such time as adequate information is made available from controlled trials in this particular target population.
★2)Add-on therapy in adults and children over 2 years of age
Simple partial seizures
Complex partial seizures
Secondarily generalised tonic-clonic seizures
Primary generalised tonic-clonic seizures
★3)Lamictal is also indicated for the treatment of seizures associated with Lennox-Gastaut Syndrome.Topamax ★1)Epilepsy
Topamax is indicated as monotherapy in adults and children aged 6 years and above with newly diagnosed epilepsy who have generalised tonic-clonic seizures or partial seizures with or without secondarily generalised seizures.
Topamax is indicated as adjunctive therapy for adults and children over 2 years of age who are inadequately controlled on conventional first line antiepileptic drugs for: partial seizures with or without secondarily generalised seizures; seizures associated with Lennox Gastaut Syndrome and primary generalised tonic-clonic seizures.
The efficacy and safety of conversion from adjunctive therapy to Topamax monotherapy has not been demonstrated.
★2)MigraineKeppra Keppra is indicated as adjunctive therapy in the treatment of partial onset seizures with or without secondary generalisation in patients with epilepsy.
●術後てんかん発作 Postoperative Epilepsy[Seizures] 2008.6.26 ■脳外科手術件数 ～開頭手術は年間7.7万件。 厚生労働省：平成１７年医療施設（静態・動態）調査・病院報告の概況[2006.11.30] - 表1～28 -表18(麻酔及び手術件数)/表20(検査件数) [開頭手術] 2005年9月中 一般病院 施設数1,098(2002年1,161 ;-5.4%) １施設当たり実施件数 5.9(5.3件+0.6%) 実施件数 6,463(6,122 ;+5.6%) ※一般診療所の開頭手術件数は統計にない。 [第9-10表]診療科目別にみた施設数 2005.10.1現在
■関連文献 ～PubMed 検索式 postoperative[ti] (seizures[ti] OR epilepsy[ti]) 件数 107件 26:Koh S, Nguyen S, Asarnow RF, LoPresti C, Yudovin S, Shields WD, Vinters HV, Mathern GW. Five or more acute postoperative seizures predict hospital course and long-term seizure control after hemispherectomy. Epilepsia. 2004 May;45(5):527-33. PMID: 15101834 [PubMed - indexed for MEDLINE] Acute postoperative seizures (APOSs) の発現率は大脳半球切除術(hemispherectomy) 患者の22.6%。 ★30:Manaka S, Ishijima B, Mayanagi Y. Postoperative seizures: epidemiology, pathology, and prophylaxis. Neurol Med Chir (Tokyo). 2003 Dec;43(12):589-600; discussion 600. Review. PMID: 14723265 [PubMed - indexed for MEDLINE] → J-Stage全文★参考になる
一般病院 精神病院 一般診療所 2005 2002 2005 2002 2005 2002 総数 7,952(-0.6%) 7,999 1,073(-0.3%) 1,076 97,442(+0.9%) 94,819 脳神経外科 2,426(+1.3%) 2,395 6(-25.0%) 8 1,450(+6.2%) 1,212 精神科 1,503(+1.4%) 1,482 1,072(-0.3%) 1,075 5,144(+5.7%) 4,352 神経科 635(-4.4%) 664 910(+1.0%) 901 2,839(+3.1%) 2,590 神経内科 1,828(+4.9%) 1,742 80(-9.1%) 88 2,422(+4.7%) 2,109
●臨床ガイドラインなど
■てんかん治療ガイドライン[日本神経学会.2002] ■American Academy of Neurology■Official AAN Practice Statements: Epilepsy Efficacy and Tolerability of the New Antiepileptic Drugs, II: Treatment of Refractory Epilepsy[2004.4,pdf,13p] Efficacy and Tolerability of the New Antiepileptic Drugs, I: Treatment of New Onset Epilepsy[2004.4,pdf,9p]ほか各種
■Primary Care Clinical Practice Guidelines 6
National Guideline Clearinghouse - Nervous System Diseases NEW: 10-27 CPG Infobase - NEW: 10-31 Neurology American Academy of Neurology resources and guidelines Merck Manual 17 ed - FIG. 165-1. Mini-Mental Status Examination form NEW: 11-22 ●Seizure American Academy of Neurology - Neurology 1996 Aug;47:600-602 Practice Parameter:
A guideline for discontinuing antiepileptic drugs in seizure-free patients--Summary Statement - PDF format Am Family Physician 1998 Apr 1 Management of Seizures and Epilepsy with pt info handout article Am Fam Physician 1998 Feb 1 Newer Antiepileptic Drugs: Gabapentin, Lamotrigine, Felbamate, Topiramate and Fosphenytoin NEW: 7-1 Southern Clinical Neurological Society - Neurology 1998 Nov - Am Fam Physician
1999 May 1 Special Medical Reports (see second report)
Neurologic Group Develops Recommendations for Management of Epilepsy BMJ 1999 Jan 1 Clinical review - Fortnightly review - Drug treatment of epilepsy NEW: 7-15 Driver Licensing NEW: 3-3 Am Fam Physician 1999 Jan 1 - Curbside Consultation - Epilepsy, Driving and the Law Epilepsy Foundation of American - Driver's Licensing Laws with information by State MEDLINEplus: Epilepsy National Library of Medicine NEW: 8-9 2000 Mar 3 UCSF
■Newer Antiepileptic Drugs: Gabapentin, Lamotrigine, Felbamate, Topiramate and Fosphenytoin
[American Family Physician] February 1, 1998
Clinical Pharmacology Newer Antiepileptic Drugs:
Gabapentin, Lamotrigine, Felbamate, Topiramate and Fosphenytoin
WILLIAM J. CURRY, M.D., and DAVID L. KULLING, M.D.
Milton S. Hershey Medical Center, Hershey, Pennsylvania
Richard W. Sloan, M.D., R.PH., coordinator of this series, is chairman and residency program director of the Department of Family Medicine at York (Pa.) Hospital and clinical associate professor in family and community medicine at the Milton S. Hershey Medical Center, Pennsylvania State University, Hershey, Pa.
Twenty-five to 40 percent of patients with epilepsy continue to have seizures despite optimal treatment with traditional antiepileptic drugs. Treatment with standard anticonvulsants such as phenytoin, carbamazepine, valproic acid and phenobarbital is often complicated by side effects and by failure to adequately control seizures. Up to 61 percent of patients with seizures report having side effects with antiepileptic drugs. After a 15-year hiatus since the last new antiepileptic drug was marketed, five new drugs have been approved by the U.S. Food and Drug Administration for the control of seizures. Three of these, gabapentin, lamotrigine and topiramate, are approved for use in adults with partial seizures with or without generalization. Felbamate is approved for the above indication and also for use in children with Lennox-Gastaut syndrome, a rare childhood seizure disorder. Felbamate and lamotrigine have the potential of significant side effects and should be prescribed by physicians experienced in managing patients with complicated epilepsy. Fosphenytoin is a parenteral prodrug of phenytoin that is more tolerable than parenteral phenytoin.
Newer antiepileptic drugs may control seizures more effectively, but their significant potential for serious side effects requires a thorough knowledge of the drugs and careful consideration of the risks and benefits.
★Gabapentin
Gabapentin (Neurontin) has been approved as adjunctive therapy in adults
with partial seizures with or without secondary generalization (Table 1). A gamma-aminobutyric acid (GABA) analog, gabapentin does not interact with GABA receptors. Its mechanism of action is unknown.
Gabapentin is well absorbed orally, circulates mostly unbound in the plasma
and is excreted unchanged in the kidneys without appreciable metabolism in the
body. Oral bioavailability is approximately 60 percent and is not affected by
food. The half-life is five to seven hours and is related to the creatinine
clearance. Therefore, excretion is decreased in patients with renal impairment
and decreased cardiac function, and in elderly patients.1 Gabapentin can be removed from the system through hemodialysis.
TABLE 1 Comparison of Newer Anticonvulsant Drugs[略]
[略]
In clinical studies,2 gabapentin was found to be effective in adults with refractory partial seizures and was also effective in preventing the progression of partial seizures to generalized tonic-clonic seizures.
Because gabapentin has no known pharmacokinetic interactions with any other antiepileptic drugs, it is useful in patients taking other antiepileptic medication.
The only known contraindication to gabapentin is hypersensitivity to the
drug. As with any antiepileptic drug, withdrawal should be gradual, performed
over a minimum of one week to minimize the risk of withdrawal seizures and
status epilepticus. Side effects include somnolence, fatigue, ataxia,
dizziness, gastrointestinal upset, dyspnea and a sense of
well-being.3 Patients should be counseled that these effects could impair driving and the ability to safely operate complex machinery. Use of alcohol can magnify these effects.
[略]
Gabapentin has been found to be useful in the treatment of neuropathic pain.
It is effective in decreasing intractable pain at antiepileptic dosages with
minimal side effects and minimal drug interactions,5 although it currently is not officially indicated for this use.
The usual dosage is 900 to 1,800 mg daily, divided into three doses. Dosing
should begin with 300 mg daily and increase by an additional 300 mg every one
to three days.1 Dosages up to 3,600 mg have been given. The dosage should be adjusted according to creatinine clearance.
Gabapentin is available in 100-mg, 300-mg and 400-mg capsules3 (Table 1). The average cost of 30 days of
treatment at the lowest recommended dosage is approximately $88.6
Gabapentin may be used as adjunctive therapy in adults with poorly controlled partial seizures. In the future, gabapentin may become first-line therapy in patients with newly diagnosed epilepsy. At present, it has not been approved by the U.S. Food and Drug Administration for use in children. Gabapentin is easy to use and has relatively mild side effects. Lack of drug-drug interactions make it an attractive therapy.
★Lamotrigine
Lamotrigine (Lamictal) is included in the phenyltriazine class. It is used
as adjunctive therapy or monotherapy in adults with partial seizures with or
without secondary generalization. The mechanism of action is unknown.
Lamotrigine has been shown to act at voltage-sensitive sodium channels,
stabilizing neural membranes and inhibiting the release of excitatory neural
transmitters.2
TABLE 2 Effects of Newer Anticonvulsants on Drug Levels of Standard Anticonvulsants[略]
Lamotrigine is well absorbed orally, with up to 98 percent bioavailability. Absorption is not affected by food. Approximately 55 percent of the drug is protein bound; therefore, clinical interaction with other protein-bound drugs is unlikely. Ninety percent of the drug undergoes glucuronic acid conjugation in the liver, with the conjugate and the remaining 10 percent of unmetabolized drug excreted in the urine.7 Clearance is markedly increased by the co-administration of other antiepileptic drugs that induce hepatic enzymes. These include carbamazepine (Tegretol), phenobarbital, phenytoin (Dilantin) and primidone (Mysoline). The half-life of lamotrigine may be reduced by about 50 percent with concomitant use of one or more of these medications (Tables 2 and 3). However, when combined with valproic acid, its elimination is decreased, and its half-life may be more than doubled. Lamotrigine does not impair cognition and has a relatively broad spectrum of activity against multiple types of seizures. Three multicenter clinical studies have demonstrated its efficacy as adjunctive therapy in adults with refractory partial seizures.2The only contraindication to lamotrigine is hypersensitivity to the drug. The need for monitoring drug levels has not been established. The most frequently encountered adverse reactions include dizziness, ataxia, somnolence, headache, blurred vision, nausea, vomiting and rash. Up to 10 percent of patients discontinue lamotrigine therapy because of side effects. One case of acute hepatic failure has been reported. Because lamotrigine depresses the central nervous system, patients who are taking it should be cautioned about driving or operating complex machinery.
TABLE 3 Effects of Standard Anticonvulsants on Drug Levels of Newer Anticonvulsants[略]
A macular, papular or erythematous rash may develop in approximately 10 percent of patients during the first four to six weeks of treatment with lamotrigine. Although the rash often resolves with continued use, it may sometimes be indicative of serious systemic involvement. The occurrence of a rash or systemic symptoms such as fever or lymphadenopathy necessitates prompt discontinuation of the drug and medical evaluation. One in every 1,000 adults treated with lamotrigine develops severe, life-threatening rashes such as Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis and angioedema with fever, facial swelling and lymphadenopathy. This risk is increased more than threefold with co-administration of valproic acid.
In children, the risk of developing a life-threatening rash is one in 50.
Hence, use of lamotrigine is not indicated in children under 16 years of
age.7 The risk of rash may increase if
lamotrigine is given at higher than recommended dosages or if initial dosing is
accelerated over recommendations provided by the manufacturer.2
Because of the potential for severe life-threatening skin reactions, the FDA has required that the manufacturer of lamotrigine publish a special warning on the label of this product.
There is a risk of withdrawal seizures if therapy is discontinued abruptly; thus, gradual tapering of the medication over a two-week period is recommended. Caution is advised in patients with conditions that could affect elimination such as renal or hepatic impairment or the co-administration of valproic acid. Dosage reduction is mandated in patients with significant renal impairment.
Lamotrigine binds to melanin-containing tissues such as the iris of the eye, but the long-term effects of this binding and accumulation are unknown. Use in pregnant patients is recommended only if the benefit outweighs the potential risks. Lamotrigine is classified as a category C medication during pregnancy. A registry of pregnant patients using lamotrigine is maintained by the manufacturer. The drug is found in breast milk; thus nursing is not recommended during treatment. Lamotrigine is contraindicated for use in patients under the age of 16 because of the increased risk of developing a life-threatening rash.
Overdoses of up to 10 times the usual daily dosage have been reported. Recovery occurred with supportive care. There is no specific antidote.
The starting dosage in patients who are not taking valproic acid should be
50 mg daily for two weeks, increasing to 50 mg twice daily for an additional
two weeks, and then increasing by 100 mg per day weekly to a maintenance level
of 150 to 250 mg twice daily.2
In patients who are taking valproic acid plus other anticonvulsant drugs that induce hepatic enzymes, the initial starting dosage should be reduced to 25 mg every other day for two weeks, then increased to 25 mg daily for two weeks. The dosage may be increased by 25 to 50 mg daily every one to two weeks up to a maximum of 75 mg twice daily.
It is generally recommended that lamotrigine not be combined with valproic
acid in a two-drug regimen. Lamotrigine is available in 25-mg, 100-mg, 150-mg
and 200-mg tablets (Table 1). The cost of one month of therapy at the
lowest recommended dosage is approximately $111.6
★Felbamate
Felbamate (Felbatol) is approved for adjunctive or monotherapy in adults with partial seizures with or without secondary generalization. It is also approved for use in children with Lennox-Gastaut syndrome, a childhood disorder with multiple seizure types, slow spike-wave electroencephalograms, mental retardation and resistance to standard therapy with antiepileptic drugs. The mechanism of action is not known, but it has been shown to have weak inhibitory effects on GABA receptor binding sites. Because of serious potential toxicity, felbamate should be reserved for rare, compassionate use by physicians experienced in treating patients with epilepsy that is difficult to control.
[略]
The most common side effects include anorexia, vomiting, insomnia, nausea,
headache, dizziness and somnolence.10 One overdose has been reported. The patient improved with supportive care. Clinical effects of overdose included epigastric distress and tachycardia.
After initial marketing of the drug, two very serious toxic effects appeared: aplastic anemia and hepatic failure. The risk of aplastic anemia in patients taking felbamate is 100 times greater than it is in the general population. One in every 3,600 to 5,000 patients taking felbamate will have aplastic anemia. The fatality rate of this complication approaches 30 percent. Aplastic anemia may not manifest itself until several months after initiation of treatment, and patients may remain at risk for an undetermined amount of time after treatment is discontinued. The syndrome may begin without warning and may not be reliably detected by routine testing. Patients taking felbamate should remain alert for signs of infection, bleeding and easy bruising, or symptoms of anemia such as fatigue or weakness.1,8 Hepatotoxicity leading to hepatic failure is estimated to occur in one in every 24,000 to 34,000 patients taking felbamate. Felbamate should not be used in patients with a history of hepatic dysfunction.1,8The need for monitoring drug levels has not been established. However, baseline laboratory testing should include a complete blood count, platelet count and reticulocyte count, as well as determination of liver enzyme levels. Hematologic evaluations should be performed frequently during treatment and after discontinuation of treatment. Liver enzyme levels should be determined every one to two weeks, and felbamate therapy should be discontinued if the aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase or bilirubin levels increase above baseline.
Because of serious side effects, felbamate is not recommended as first-line
therapy in the treatment of seizures. The manufacturer recommends its use only
in patients who do not adequately respond to alternative therapy and whose
epilepsy is so severe that the substantial risks of aplastic anemia and hepatic
failure are deemed acceptable.8 Its use requires that the physician be thoroughly familiar with the drug. The manufacturer recommends that written consent be obtained before initiation of therapy.
Monotherapy in adults should begin with 1,200 mg of felbamate daily, given in divided doses every six to eight hours. Daily dosages should increase by 600 mg every two weeks to a total daily dosage of 2,400 to 3,600 mg. As adjunctive therapy, treatment should begin at 1,200 mg daily, given in divided doses every six to eight hours. If the patient is taking phenytoin, valproic acid or carbamazepine, a 20 to 35 percent reduction in the dosage of these drugs is recommended during felbamate therapy. Levels of antiepileptic drugs should be followed as the dosage of felbamate is increased to 2,400 to 3,600 mg daily.
The beginning dosage of felbamate in children aged two to 14 years with
Lennox-Gastaut syndrome is 15 mg per kg, given in three to four divided doses.
Dosages of other antiepileptic drugs should be reduced by 20 percent, with
further reductions based on side effects or drug levels. The daily dosage of
felbamate should increase by 15 mg per kg weekly, to a maximum of 45 mg per
kg.9
Felbamate is available in 400-mg and 600-mg tablets, and as a suspension of
600 mg per 5 mL (Table 1). The cost of one month of treatment at the
lowest recommended maintenance dosage is approximately $52.6
★Topiramate
Topiramate (Topamax) has been approved for adjunctive treatment in adults
with partial seizures. It has a novel chemical structure derived from
D-fructose that blocks voltage-sensitive sodium channels, enhances the activity
of GABA, an inhibitory neurotransmitter, and blocks the action of glutamate, an
excitatory neurotransmitter. It is also a weak carbonic anhydrase
inhibitor.11
Topiramate is well absorbed orally with a bioavailability of 80 percent. It is less than 20 percent protein bound. When used alone, 20 percent of the drug is metabolized. With concurrent use of other antiepileptic drugs, 50 percent of the drug is metabolized. Excretion is primarily renal, with 50 to 80 percent of each dose excreted unchanged. The half-life is 20 to 30 hours.
A 30 percent and 48 percent median reduction in seizure frequency occurs at
dosages of 200 mg and 400 mg per day, respectively. No improvement in seizure
reduction occurs at dosages above 400 mg.12
The only known contraindication is hypersensitivity to the drug. Side effects
include dizziness and somnolence (which are not dose related), ataxia, impaired
concentration, confusion, fatigue, paresthesias, speech difficulties, diplopia
and nausea.13 There is an increased risk of
nephrolithiasis, which may be due to carbonic anhydrase inhibition.14 Concomitant use of topiramate with other carbonic anhydrase inhibitors such as dichlorphenamide (Daranide) or acetazolamide (Diamox) should be avoided.
[略]
Topiramate increases phenytoin concentration by 25 percent and decreases
valproic acid concentration by 11 percent (Table 2). Topiramate does not change the concentration of carbamazepine, phenobarbital or primidone when coadministered. Concentrations of topiramate decrease up to 48 percent when phenytoin is coadministered, up to 40 percent with coadministration of carbamazepine and up to 14 percent with valproic acid.
Topiramate is classified as a category C medication during pregnancy. It is not known if it is excreted in human breast milk.
Overdoses have been managed to date with prompt induction of emesis or lavage. Topiramate is effectively removed by hemodialysis.
The starting dosage is 50 mg per day given in the evening, increasing by 50 mg per week until a dosage of 200 mg given twice daily is reached. It is not necessary to monitor drug levels. Dosing beyond 400 mg per day does not increase efficacy. Topiramate can be taken with food, if desired. Patients with impaired renal function should use one half the recommended dosage.
Topiramate is available in 25-mg, 100-mg and 200-mg coated tablets. The cost
of one month's therapy at 400 mg per day is approximately $181.6
★Fosphenytoin
Fosphenytoin (Cerebyx) is a phenytoin precursor that is rapidly converted
after parenteral administration. It is indicated for short-term parenteral use
when the oral form is unavailable or less advantageous.15 In addition to its use as a short-term substitute for oral phenytoin, fosphenytoin can be used to control status epilepticus and to prevent and control seizures during neurosurgery.
The use of parenteral phenytoin is complicated by poor solubility, high alkalinity, hypotension, cardiac arrhythmias and the potential for soft tissue injury with extravasation. However, fosphenytoin can be administered intravenously or intramuscularly with a low risk of tissue irritation. No significant electrocardiographic changes have been noted with either intravenous or intramuscular administration. Mild decrements in mean systolic blood pressure have been reported with intravenous administration.
Therapeutic serum levels of phenytoin are attained within 10 minutes of
infusion of intravenous fosphenytoin.16 Peak serum phenytoin levels are attained 90 minutes after intramuscular administration. Fosphenytoin administered intravenously or intramuscularly is 100 percent bioavailable and is 90 to 95 percent protein bound. A 1.5-mg dose of fosphenytoin is equivalent to 1 mg of phenytoin.
Fosphenytoin is contraindicated in patients with hypersensitivity to
phenytoin or other hydantoins, and in patients with sinoatrial block, second-
and third-degree atrioventricular block and Stokes'-Adams syndrome.13
Common adverse effects include pruritus, nystagmus, dizziness, somnolence, ataxia, nausea, tinnitus and hypotension. Up to 64 percent of patients experience groin discomfort on intravenous administration, which usually dissipates within 60 minutes.
Concomitant use with carbamazepine or diazepam (Valium) has shown no effect on fosphenytoin binding. Fosphenytoin binding did decrease in patients with excessive concentrations of phenobarbital or valproic acid.
For patients with status epilepticus, 22.5 to 30 mg per kg of fosphenytoin
should be administered intravenously at a rate of 100 to 150 mg per minute. For
nonemergent therapy or to prevent seizures, 15 to 30 mg per kg can be
administered intravenously or intramuscularly in a loading dose, followed by a
daily maintenance dosage of 6 to 12 mg per kg. Patients who are already at
therapeutic levels of oral phenytoin can be given fosphenytoin at 1.5 times the
daily oral phenytoin dose. The approximate cost of a 10-mL vial of 750 mg of
fosphenytoin is $54.6
★The Authors[略]
REFERENCES[略]
●総説記事・文献
■米国神経学会による抗てんかん剤評価
■American Academy of Neurology■Official AAN Practice Statements: Epilepsy Efficacy and Tolerability of the New Antiepileptic Drugs, II: Treatment of Refractory Epilepsy[2004.4,pdf,13p] Efficacy and Tolerability of the New Antiepileptic Drugs, I: Treatment of New Onset Epilepsy[2004.4,pdf,9p]ほか各種 1987-2003年の文献を精査。 米国神経学会と米国てんかん学会合同委員会による。 ●副作用* Predominantly children ●相互作用
薬剤名 重大な副作用 重大でない副作用 gabapentin なし 体重増加、末梢性浮腫、Behavioral changes* lamotrigine 発疹(Steven Johnson,中毒性表皮壊死症含む)；過敏症(肝・腎不全、DIC、関節炎含む) Tics*、不眠 levetiracetam なし Irritability(被刺激性)、Behavioral changes oxcarbazepine 低ナトリウム血症、発疹 なし tiagabine 昏迷、棘徐波昏迷 Weakness topiramate 腎石症、開放〔隅〕角緑内障、Hypohidrosis* 代謝アチドーシス、体重減少、言語障害 zonisamide 発疹、腎臓結石、Hypohidrosis* Irritability(被刺激性)、Photosensitivity, 体重減少 ●薬物動態
薬剤名 経口避妊薬 Warfarin 他の薬剤 酵素誘導? 酵素阻害? 臨床ノート gabapentin (-) (-) Maalox-TCで効果減弱 (-) (-) 他のAEDとの相互作用は未報告 lamotrigine (+)血中濃度が低下 (-) (+/-) (-) バルプロ酸血漿濃度低下；Cytochrome p450 isoenzymeとの相互作用なし levetiracetam (-) (-) (-) (-) 他のAEDとの相互作用は未報告 oxcarbazepine (+)Ethinylestradiol血中濃度低下 (-) felodipine血中濃度低下；verapamilによりMHD増加；Erythromycinとの相互作用なし (+/-) (+) CYP3A4誘導と用量反応、CYP2C19阻害により血中フェニトイン、フェノバルビタール上昇 tiagabine (-) (-) Erythromycinとの相互作用なし (-) (-) 蛋白結合displacement topiramate (+)Ethinylestradiol血中濃度低下 (-) haloperidol,lithium,digoxin血中濃度低下 (+/-) (+) CYP3A4誘導でピル効果減弱、CYP2C19阻害により血中フェニトイン上昇 zonisamide (-) (-) (-) (-) 酵素誘導AEDによりClearanceが増加 ●抗テンカン薬ガイドライン要約(新患での使用)
薬剤名 蛋白結合% 排泄T1/2,h 排泄部位 臨床ノート gabapentin 0 4-6 腎,100% 用量依存吸収 lamotrigine 55 15-30 肝,90% 酵素誘導AEDによりClearance増加、VPAにより低下；代謝物は不活性 levetiracetam 0 6-8 腎,66%;acetamide水解物,34% 肝臓での代謝なし；代謝物は不活性 oxcarbazepine 40 4-9 肝,70% 主要活性代謝物10-Hydroxycarbazepine(MHD)に基づく tiagabine 96 4-7 肝,98% Oxidative metabolism to inactive metabolites topiramate 9-17 15-23 腎,40-70% Fraction hepatically metabolized; 酵素誘導AEDにより増加；代謝物は不活性 zonisamide 40-60 24-60 肝,70% 酵素誘導AEDによりClearance増加 * FDA未承認
薬剤 単独療法 欠神発作 gabapentin ○* Ｘ lamotrigine ○* ○* levetiracetam Ｘ* Ｘ oxcarbazepine ○ Ｘ tiagabine Ｘ Ｘ topiramate Ｘ Ｘ zonisamide Ｘ Ｘ
●FDA APPROVES NEW EPILEPSY DRUG
FDA TALK PAPER Food and Drug Administration U.S. Department of Health and Human Services Public Health Service 5600 Fishers Lane Rockville, MD 20857 FDA APPROVES NEW EPILEPSY DRUG FDA has approved Keppra (levetiracetam), a new epilepsy drug that controls partial onset seizures in adults--seizures that affect one area of the brain -- when used with other epilepsy medications. The following may be used to respond to enquiries. About 2 million people in the United States are affected by epilepsy, a neurological condition that can produce brief disturbances in the brain's electrical function. These disturbances, known as seizures, occur when nerves in the brain fire spontaneously, causing symptoms ranging from shaking of a single arm to loss of consciousness and generalized spasms. Partial onset seizures occur when abnormal electrical activity only involves one area of the brain. Keppra, chemically unrelated to most currently marketed antiepileptics, provides a new treatment option for these patients. Unlike most epilepsy drugs, Keppra as well as Neurontin (gabapentin), another approved epilepsy drug, do not interfere with the body metabolism of other epilepsy drugs. Studies have indicated that because the drug is not metabolized through the liver, it is unlikely to cause interactions with other epilepsy drugs or commonly used drugs such as oral contraceptives. In addition, no serious blood or liver related toxicities were seen in clinical trials of more than 1300 patients with epilepsy. Three multi-center clinical studies in about 900 patients demonstrated Keppraﾃﾔ effectiveness as adjunctive therapy for adults who experience partial onset seizures. Patients should be advised that Keppra may cause dizziness and somnolence (sleepiness).The new drug will be manufactured and distributed by UCB Pharma, Inc., Smyrna, Ga. About two dozen different drugs are available for the treatment of epilepsy. Gabatril (tiagabine) was the latest, approved for epilepsy in l997.
■New Therapies for Seizures[Epilepsy Foundation: Information & Education]
●new medications, surgery for epilepsy has improved;
a specialized therapeutic diet for children with hard to control seizures is being used more widely and with greater success;
two new ways to treat prolonged seizures are now available, including a home based therapy, and an entirely new way of preventing seizures has been introduced.
●Medications
The first of the newly approved drugs was felbamate (Felbatol), which came on the market in July, 1993. This drug helped a lot of people, especially those with partial seizures and seizures related to the Lennox-Gastaut syndrome. However, its use had to be limited because of serious side effects.
The end of 1993 saw FDA approval of gabapentin (Neurontin) as an add-on drug for partial seizures. The following year, lamotrigine (Lamictal), was approved, also for treatment of partial seizures. Topiramate (Topamax) arrived on the market in late 1996, followed by tiagabine (Gabitril) .
While these new drugs were approved for treatment of one type of seizure, research continues on all of them to see whether they are effective in other forms of epilepsy as well.
Extended use forms of carbamazepine (TegretolXr and Carbatrol) have also been approved within the past two years. A rectal gel form of diazepam (Diastat) is now available for use at home to stop seizure clusters or, if the doctor recommends it, prolonged seizures. Finally, fosphenytoin (Cerebyx) has been developed to treat status epilepticus (non-stop seizures) in a hospital setting.
●Surgery
As new imaging and seizure recording techniques have been developed, it has become easier to identify areas of the brain where seizures begin. This development has led to greater success with the type of brain surgery called lobectomies.
Other operations in greater use are: corpus callosotomy (which stops seizure spread by cutting connections between one half of the brain and the other); multiple subpial transection (which severs nerve connections in vital areas that cannot be removed) and hemispherectomies, which remove one half of the brain in cases where brain disease is severe and isolated to that area.
●Ketogenic Diet
Almost 80 years ago, a doctor devised a strict diet that tricked the body into burning fat for energy instead of glucose. The diet had the effect of preventing seizures in children, but fell out of use as new medications were developed. Over the past few years, largely through the efforts of Hollywood producer Jim Abrahams, whose son Charlie was helped dramatically by the diet, and the continued commitment of enthusiastic parents and physicians who believed in its potential, the ketogenic diet has re-emerged as a treatment when childhood seizures are hard to control. More research is being done to learn about the underlying reasons for the diet's effect. When carefully monitored by a medical team, the diet helps between one to two-thirds of the children who are tried on it.
●Electronic stimulation
The FDA approved an entirely new type of therapy in 1997, called vagus nerve stimulation (VNS). It consists of a small programmable pulse generator (a type of battery) that is implanted under the skin of the left upper chest, with electrodes which run under the skin and are connected to the vagus nerve in the neck. The physician programs the device to deliver short bursts of electrical energy to the brain via the vagus nerve. The patient or a companion can use a magnet to stimulate the generator if a seizure seems imminent. Most side effects seen so far have been hoarseness and a change in voice quality.
All in all, the last decade has produced many advances in the treatment of seizures and seizure disorders. As we begin a new century, the promise is bright of even more effective treatments -- and even a cure -- in the future.
■Medicines for Seizures[Epilepsy Foundation]
For more than 80 years, the most effective treatment for people with epilepsy (seizure disorders) has been use of seizure-preventing medications called anticonvulsant or antiepileptic drugs (AEDs). Introduction The Right Medicine Side Effects Other Medicines Generics Pregnancy Children Elderly Taking Control Other Treatments Identification ChartWhile the medications do not cure epilepsy, they make it possible for many people to live normal, active lives completely free of seizures. Others may continue to have seizures, but less frequently.
If the drugs are not effective, other treatment methods may be used. In children, the ketogenic diet (a high fat, low carbohydrate, restricted calorie diet prescribed by the doctor) may be an option. For some people, surgery may be recommended, or treatment with a device that delivers electrical signals to the brain.
●ニュース・トピックス
■抗てんかん剤による自殺問題
●FDA ●ＦＤＡ 抗てんかん剤に自殺念慮・企図の危険性ありと警告発出
FDA Alerts Health Care Providers to Risk of Suicidal Thoughts and Behavior with Antiepileptic Medications[FDA News Jan 31, 2008]
米国食品医薬品局(FDA)は1月31日、てんかん、双極性障害、片頭痛などの治療に使用される抗てんかん剤を服用した患者に、自殺念慮や自殺企図の危険性が増加する可能性があるとして、医療提供者に警告を発出した。プラセボ対象臨床試験の結果を受けてのもので、抗てんかん剤服用群がプラセボ群に対し、約２倍の自殺念慮・企図のリスクを負ったとしている。
対象となる薬剤（一般名）は以下の通り：カルバマゼピン、フェルバメート、ガバペンチン、ラモトリギン、レベチラセタム、オクスカルバゼピン、プレガバリン、チアガビン、トピラマート、バルプロエート、ゾニサミド。
●Suicidal Behavior and Ideation and Antiepileptic Drugs[2009.5.5] ～本問題の総括ページ FDA諮問委/CDER Advisory Committee■Peripheral and Central Nervous System Drugs - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder09.html#PeripheralCentralNervousSystem Peripheral and Central Nervous System Drugs 2008 | 2007
ML 開催日 議題 備考 2008.07.10 抗てんかん薬の自殺等のリスク(精神薬理諮問委合同)
※資料Briefing Information | 議事録Transcript | 審議結果Minutes
●EMEA ●CHMP Press Releases ★PRESS RELEASE/Meeting highlights from the CHMP, 15-18 December 2008 Update of product information recommended for anti-epileptic medicines
The CHMP recommended updating the product information of the centrally authorised antiepileptic medicines Keppra (levetiracetam), Lyrica (pregabalin), Vimpat (lacosamide) and Zonegran (zonisamide) with information on available evidence on the risk of suicidal thought and behaviour and the advice to monitor patients for suicidal ideation or behaviour during treatment.
The CHMP recommendation follows a review of the Pharmacovigilance Working Party (PhVWP) of all antiepileptic medicines available in the European Union. Having reviewed the available evidence, the PhVWP concluded that the benefits of these medicines continue to outweigh their risks and that patients should continue to take antiepileptic medicines as prescribed. However, treatment with antiepileptic medicines is associated with a small risk of suicidal thoughts and behaviour, and therefore the product information of all antiepileptic medicines in the EU should be updated with appropriate information.
●MHRA - UK The Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) ●[Safety information]Antiepileptics A European review of antiepileptic medicines has concluded that any medicine in this class may be associated with a small risk of suicidal thoughts and behaviour. This review assessed clinical trial data, spontaneous reports of adverse drug reactions received after marketing, and literature reports of suicidal thoughts and behaviour associated with the following antiepileptic medicines: carbamazepine; divalproex sodium; felbamate; gabapentin; lamotrigine; levetiracetam; oxcarbazepine; pregabalin; tiagabine; topiramate; vigabatrin; and zonisamide.
医薬品添付文書改訂基準[2008.7] ★[MHRA] Drug Safety Update 2(1),Aug 2008 ～英国安全性情報 p2 Antiepileptics: risk of suicidal thoughts and behaviour
●
●医薬品安全性情報（海外規制機関） ●医薬品安全性情報 Vol.7 No.02 （ 2009/01/22 ） 【米FDA（U. S. Food and Drug Administration）】 ﾙ� 抗てんかん薬による自殺行動/自殺念慮のリスク上昇に関する更新情報 ................................... 7 Vol.7（2009） No.02（01/22）R04 【 米FDA 】 ﾙ� 抗てんかん薬による自殺行動/自殺念慮のリスク上昇に関する更新情報 A Suicidal behavior and ideation and antiepileptic drugs FDA Alert （Information for Healthcare Professionals） 通知日：2008/12/16 http://www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/antiepileptics200812.htm http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/antiepileptics/default.htm FDA 警告の更新 *1 FDA は，てんかん，精神疾患，その他の疾患B の治療に用いられる11 種の医薬品（下記のリス トを参照）のプラセボ対照試験で認められた自殺傾向（自殺行動や自殺念慮）の報告の解析を完 了した。この解析結果にもとづきFDA は，2007 年のFDAAA（Food and Drug Administration Amendments Act：FDA 改革法）で認められた権限により，これら医薬品のすべての製造業者に対 し，添付文書を改訂して自殺行動/念慮に関する警告を追加するとともに，これら医薬品を処方さ れた患者に自殺行動/念慮のリスクがあることを知らせるためのMedication Guide（患者向け医薬品 ガイド）を作成するよう要請する。 上記措置の対象となる医薬品は通常，抗てんかん薬や抗痙攣薬と呼ばれている。11 種の抗て んかん薬が単剤療法および補助療法として使用された199 の臨床試験をFDA が統合解析した結 果，いずれか1 種の抗てんかん薬投与群に無作為割付された患者の自殺行動/念慮のリスクは， プラセボ群の患者（0.24%）よりも2 倍近く（0.43%）高いことが示された。この自殺行動/念慮のリスク 上昇は，抗てんかん薬による治療を受けている患者530 人につき，自殺行動/念慮の症例が約1 人増加することを示している。 自殺行動/念慮のリスクは，解析した11 種の抗てんかん薬でほぼ共通して認められ，てんかん， 精神疾患，その他の疾患の治療を受けている患者で観察された。自殺行動/念慮の相対リスクは， てんかんの臨床試験の方が精神疾患やその他の疾患の臨床試験よりも高かった。しかし，絶対リ スク差は，てんかんの臨床試験と精神疾患の臨床試験でほぼ同じであった。自殺行動/念慮のリス ク上昇は，抗てんかん薬による治療開始1 週後から早くも認められ，観察した治療期間を通じて認 められた。 自殺行動/念慮のリスク上昇は，作用機序が異なる11 種の抗てんかん薬において，適応症の範 A 原文にはこの更新情報に関する説明として以下の内容が記載されている。 「本情報は，これらの医薬品について入手したデータのFDA による現時点での解析結果を反映している。本情 報の公表は，これらの医薬品と新たに提起された安全性問題に因果関係があるとFDA が結論したことを示すも のではない。また，FDA がこれらの医薬品を処方しないよう医療従事者に勧告するものでもない。新たな情報や 解析結果が得られた場合，FDA は本情報を更新する予定である。」 B 本記事の「背景およびデータの概要」の項に，その他の疾患とは「片頭痛，神経障害性疼痛症候群など」である と記載されている。 囲全体でほぼ共通して認められた。この結果は，自殺行動/念慮のリスクが，適応症を問わずすべ ての抗てんかん薬にあることを示唆している。 以上の結果から，適応症を問わず抗てんかん薬を使用中または使用開始するすべての患者に おいて，自殺行動/念慮やうつ病の発現・悪化を示唆する顕著な行動の変化がみられないかモニ タリングすべきである。不安，激越，攻撃性，敵意，躁病，不眠症などの症状は，自殺傾向の徴候 である可能性がある。 ◇解析対象となった抗てんかん薬＊ ・ Carbamazepine ［‘Carbatrol’］，［‘Equetro’］，［‘Tegretol’］，［‘Tegretol XR’］ ・ Divalproex sodium ［‘Depakote’］，［‘Depakote ER’］ ・ Felbamate ［‘Felbatol’］ ・ Gabapentin ［‘Neurontin’］ ・ Lamotrigine ［‘Lamictal’］ ・ Levetiracetam ［‘Keppra’］ ・ Oxcarbazepine ［‘Trileptal’］ ・ Pregabalin ［‘Lyrica’］ ・ Tiagabine ［‘Gabitril’］ ・ Topiramate ［‘Topamax’］ ・ Zonisamide ［‘Zonegran’］ ＊：これらのうち，一部はジェネリック医薬品としても販売されている。 ◆医師および他の医療従事者の留意事項 （抜粋） 医師および他の医療従事者は，抗てんかん薬の添付文書が改訂されることに留意すべきである。 改訂事項としては，自殺行動/念慮に関する新たな項が「警告」に追加され，患者や介護者と話し 合う際の自殺行動/念慮に関する情報が「患者向け情報」の項に追加される。 またFDA は，REMS（Risk Evaluation and Mitigation Strategy：リスク評価・軽減対策）の一環とし て，抗てんかん薬の製造業者に対し，添付文書の一部としてMedication Guide を作成するよう要 請している。Medication Guide は，抗てんかん薬の安全で効果的な使用を促進し，患者に自殺行 動/念慮のリスクを知らせるため，処方時毎に患者に配布すべきである。 ◇背景およびデータの概要 （抜粋） FDA は，抗てんかん薬による自殺行動（自殺既遂，自殺企図および準備行動）や自殺念慮の発 現について調べるため，199 のプラセボ対照試験で得られたデータのレビューと解析を完了した。 これらの試験では，てんかん，精神疾患（双極性障害，うつ病，不安障害など），その他の疾患（片 頭痛，神経障害性疼痛症候群など）の単剤療法および補助療法として使用された11 種の抗てん かん薬の有効性が検討され，計43,892 人（抗てんかん薬投与群27,863 人，プラセボ群16,029 人） の5 歳以上の患者が含まれていた。 いずれか1 種の抗てんかん薬投与群に無作為割付された患者の自殺行動/念慮のリスクは，プ ラセボ群の患者よりも2 倍近く高かった〔調整済み相対リスク1.8，95%CI［1.2～2.7］〕。自殺行動/ 念慮の推定発生率は，プラセボ群（16,029 人）の0.24%に対し，抗てんかん薬群（27,863 人）は 0.43%であった。この自殺行動/念慮のリスク上昇は，抗てんかん薬による治療を受けている患者 530 人につき，自殺行動/念慮の症例が約1 人増加することを示している。 自殺行動/念慮の相対リスクは，てんかん患者の臨床試験の方が精神疾患患者やその他の疾患 患者の臨床試験よりも高かった（下表参照）。自殺行動/念慮のリスク上昇は，抗てんかん薬による 治療開始1 週後に認められ，試験の治療期間を通じて認められた。これらの試験における治療期 間の中央値は12 週であった。ほとんどの試験が24 週までに終了しているため，24 週を超えるリス クについては信頼性の高い評価が行えなかった。 抗てんかん薬群では患者4 人が自殺したのに対し，プラセボ群では自殺した患者はいなかった。 しかし，自殺した患者数が少なすぎるため，自殺既遂に対する抗てんかん薬の影響については結 論が得られなかった。 表：適応症別の自殺傾向の絶対リスクと相対リスク** 臨床試験の適応症 1,000 人あたりの自殺傾向が認められた患者数 相対リスク プラセボ群 抗てんかん薬群 リスク差 てんかん 1.0 3.4 2.4 3.5 精神疾患 5.7 8.5 2.9 1.5 その他の疾患 1.0 1.8 0.9 1.9 全体 2.4 4.3 1.9 1.8 **： 各数値は小数第1 位で四捨五入している。 ◇関連するFDA からの通知 本件に関連して，以下の通知がFDA から公表されている。 ・ FDA News http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2008/NEW01927.html ・ 公衆衛生勧告（Public Health Advisory） http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/antiepileptics.htm ・ 製造業者への通知（Template Letter to Sponsors） http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/antiepileptics/letter.pdf ・ FDA による解析結果および評価の詳細 （Statistical Review and Evaluation: Antiepileptic Drugs and Suicidality） http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/08/briefing/2008-4372b1-01-FDA.pdf 参考情報 ＊1： 前回のFDA 警告については，下記のサイトおよび医薬品安全性情報【米FDA】Vol.6 No.05 （2008/03/06）を参照。 http://www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/antiepilepticsHCP.htm ◎Carbamazepine〔カルバマゼピン，抗てんかん薬，躁状態治療薬，三叉神経痛治療薬〕 国内：発売済 海外：発売済 ◎Valproate Semisodium〔Divalproex Sodium（USAN），抗てんかん薬〕海外：発売済 ◎Felbamate〔抗てんかん薬〕海外：発売済 ◎Gabapentin〔ガバペンチン，抗てんかん薬〕国内：発売済 海外：発売済 ◎Lamotrigine〔ラモトリギン，抗てんかん薬〕国内：発売済 海外：発売済 ◎Levetiracetam〔レベチラセタム，抗てんかん薬〕国内：申請中（2009/01/15 現在） 海外：発売済 ◎Oxcarbazepine〔オクスカルバゼピン，抗てんかん薬〕海外：発売済 ◎Pregabalin〔プレガバリン，抗てんかん薬，神経因性疼痛治療薬，全般性不安障害治療薬〕 国内：申請中（帯状疱疹後神経痛），PhaseII/III（末梢神経障害性疼痛）（2009/01/05 現在） 海外：発売済 国内では抗てんかん薬として開発されていない（2009/01/22 確認）。 ◎Tiagabine〔タイアガビン，抗てんかん剤〕海外：発売済 ◎Topiramate〔トピラマート，抗てんかん薬〕国内：発売済 海外：発売済 ◎Zonisamide〔ゾニサミド，抗てんかん薬〕国内：発売済 海外：発売済 【 カナダHealth Canada 】 該当情報なし 【 豪TGA 】 該当情報なし ● 医薬品安全性情報 Vol.6 No.06 （ 2008/03/19 ） 【NZ MEDSAFE】 kﾎ 抗てんかん薬による自殺傾向のリスク増加に注意喚起...............................................................19 Vol.6（2008） No.06（03/19）R11 【NZ MEDSAFE】 kﾎ 抗てんかん薬による自殺傾向のリスク増加に注意喚起 Medsafe alert of risk from anti-epileptic medicines Media Releases 通知日：2008/02/01 http://www.medsafe.govt.nz/hot/media/2008/Anti-epileptics.asp Medsafe は，医療従事者に対し，抗てんかん薬を使用している患者で自殺傾向（自殺念慮や自 殺行動）のリスクが僅かに増加することについて注意喚起する。この注意喚起は，米国FDA の同 様の勧告＊ を受けたものである。 Medsafe は，ニュージーランドで抗てんかん薬を販売している企業と協力し，医療従事者に最新 情報の提供を続けるとともに，自殺傾向のリスクに関する警告を添付文書に追加する予定である。 FDA の勧告については，3 月に開催されるMARC（Medicines Adverse Reactions Committee：医 薬品副作用委員会）で検討される予定である。 ニュージーランドで承認されている抗てんかん薬は以下の通りである。 phenobarbital ， phenytoin sodium， ethosuximide ， carbamazepine ， oxcarbazepine ， sodium valproate ， tiagabine ， vigabatrin ， gabapentin ， topiramate ， lamotrigine ， levetiracetam ， pregabalin，primidone 参考情報 ＊：詳細は医薬品安全性情報Vol.6 No.05（2008/03/06）のFDA の項を参照。 ◎Phenobarbital〔フェノバルビタール，抗てんかん薬〕国内：発売済 海外：発売済 ◎Phenytoin〔フェニトイン，抗てんかん薬〕国内：発売済 海外：発売済 ◎Ethosuximide〔エトスクシミド，抗てんかん薬〕国内：発売済 海外：発売済 ◎Carbamazepine〔カルバマゼピン，抗てんかん薬，躁状態治療薬，三叉神経痛治療薬〕 国内：発売済 海外：発売済 ◎Oxcarbazepine〔オクスカルバゼピン，抗てんかん薬〕海外：発売済 ◎Valproic Acid〔バルプロ酸，Sodium Valproate（JAN），抗てんかん薬〕国内：発売済 海外：発売済 ◎Tiagabine〔タイアガビン，抗てんかん剤〕海外：発売済 ◎Vigabatrin〔抗てんかん薬〕海外：発売済 ◎Gabapentin〔ガバペンチン，抗てんかん薬〕国内：発売済 海外：発売済 ◎Topiramate〔トピラマート，抗てんかん薬〕国内：発売済 海外：発売済 ◎Lamotrigine〔ラモトリギン，抗てんかん薬〕国内：申請中（2008/02/18） 海外：発売済 ◎Levetiracetam〔レベチラセタム，抗てんかん薬〕国内：PhaseIII（2008/02/18） 海外：発売済 ◎Pregabalin〔プレガバリン，抗てんかん薬，神経因性疼痛治療薬，全般性不安障害治療薬〕 国内：PhaseII/III（帯状疱疹後神経痛/糖尿病性末梢神経障害性疼痛）（2008/01/07 現在） 海外：発売済 ◎Primidone〔プリミドン，抗てんかん薬〕国内：発売済 海外：発売済 【 豪TGA 】 該当情報なし Vol.6（2008） No.06（03/1 ● 医薬品安全性情報 Vol.6 No.05 （ 2008/03/06 ） 【英MHRA】 kﾎ 抗うつ薬による自殺念慮および自殺行動に関する警告を改訂.....................................................6 【米FDA】 kﾎ 抗てんかん薬による自殺傾向のリスク増加に注意喚起.................................................................8 Vol.6（2008） No.05（03/06）R02 【 英MHRA 】 kﾎ 抗うつ薬による自殺念慮および自殺行動に関する警告を改訂 Implementation of warnings on suicidal thoughts and behaviour in antidepressants 通知日：2008/02/04 http://www.mhra.gov.uk/NewsCentre/CON2033960 MHRA は，抗うつ薬の製造販売承認取得者（MAH）に対し，EU の合意に従い，抗うつ薬による 自殺念慮および自殺行動に関する製品概要（SPC）を改訂するため，Type II の変更申請を求める レターを送付した。各MAH は，2008 年3 月3 日までに申請書を提出すること。 ◇背 景 EMEA の医薬品安全性監視作業部会（PhVWP）は，成人患者を対象としたSSRI および他の抗 うつ薬の臨床試験データに関して，FDAが先ごろ完了したメタアナリシスの結果について検討*1 し た。FDA がレビューした抗うつ薬には，bupropion，citalopram，duloxetine，escitalopram，fluoxetine， fluvoxamine ，mirtazapine ， nefazodone ， paroxetine ， sertraline ， venlafaxine が含まれていた。 PhVWP は検討の結果，FDA が行ったレビューは質が高いものであり，一般成人集団における SSRI 等の抗うつ薬の使用による自殺傾向のリスク増加を示唆するエビデンスは得られなかったも のの，若年層の方が高齢層よりも推定オッズ比が高いという明確な年齢効果*2 が認められたとして いる。FDA のレビューの結果からは，自殺念慮や自殺行動のリスクに関して，抗うつ薬のクラス間 で顕著な差は認められなかった。PhVWP は，FDA のレビューを検討した結果，2005 年10 月付の 「SSRI および関連物質のEU 製品概要雛型（EU core SPC）」を改訂するとともに，対象をすべての 抗うつ薬に拡大すべきであるとの合意に達した。特に，若年成人における自殺傾向のリスク増加お よび患者を慎重にモニタリングする必要性に関する記載を改訂する必要があり，この改訂はSSRI だけでなくすべての抗うつ薬に適用される予定である。 SPC の記載方法*3 については，主要製品のMAH と関連業界との協議により，EU レベルで合 意に達している。また，医療従事者，患者および介護者が，上記の重要な安全性情報をできるだ け早く受け取ることができるよう，施行の日程についてもEU レベルで合意が得られている。 参考情報 ＊1：PhVWP が検討結果をまとめた報告書は，以下のリンクを参照のこと。 http://www.mhra.gov.uk/home/idcplg?IdcService=GET_FILE&dDocName=CON2033964&Re visionSelectionMethod=LatestReleased ＊2：年齢層別の自殺傾向のオッズ比（PhVWP の報告書*1 より） （抗うつ薬投与群のプラセボ群に対するオッズ比） ＊3：記載方法およびMAH 向けのQ&A は，以下のリンクを参照のこと。 http://www.mhra.gov.uk/home/idcplg?IdcService=GET_FILE&dDocName=CON2033963&Re visionSelectionMethod=LatestReleased http://www.mhra.gov.uk/home/idcplg?IdcService=GET_FILE&dDocName=CON2033961&Re visionSelectionMethod=LatestReleased ◆関連する医薬品安全性情報 【米FDA】Vol.5 No.10（2007/05/17） ◎Bupropion〔ブプロピオン，NDRI（norepinephrine dopamine reuptake inhibitor）〕 国内：PhaseIII（2008/03/05 現在） 海外：発売済 ◎Citalopram 〔シタロプラム，SSRI〕海外：発売済 ◎Duloxetine〔デュロキセチン，SNRI，糖尿病性神経因性疼痛治療剤，腹圧性尿失禁治療剤〕 国内：申請中（うつ病治療），PhaseIII（糖尿病性神経因性疼痛治療）（2008/01 現在） 海外：発売済 ◎Escitalopram〔エスシタロプラム，SSRI〕国内：PhaseIII 準備中（2008/01/07 現在） 海外：発売済 ◎Fluoxetine〔フルオキセチン，SSRI〕海外：発売済 ◎Fluvoxamine〔フルボキサミン，SSRI〕国内：発売済 海外：発売済 ◎Mirtazapine〔ミルタザピン，四環系抗うつ剤〕国内：申請中（2008/01/07 現在） 海外：発売済 ◎Nefazodone〔ネファゾドン，フェニルピペラジン系抗うつ剤〕海外：発売済 医薬品安全性情報Vol.6 No.05（2008/03/06） 8 ◎Paroxetine〔パロキセチン，SSRI〕国内：発売済 海外：発売済 ◎Sertraline〔セルトラリン，SSRI〕国内：発売済 海外：発売済 ◎Venlafaxine〔ベンラファキシン，SNRI〕申請中（2008/02/21 現在） 海外：発売済 Vol.6（2008） No.05（03/06）R03 【 米FDA 】 kﾎ 抗てんかん薬による自殺傾向のリスク増加に注意喚起 Suicidality and antiepileptic drugs FDA Alert 通知日：2008/01/31 http://www.fda.gov/medwatch/safety/2008/safety08.htm#Antiepileptic http://www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/antiepilepticsHCP.htm FDA は，てんかんや精神疾患等の治療に用いられる11 種の薬剤（下記のリストを参照）のプラ セボ対照試験で認められた自殺傾向（自殺行動や自殺念慮）の報告を解析した。これらの薬剤は 一般に抗てんかん薬と呼ばれている。FDA の解析では，抗てんかん薬投与群における自殺行動 や自殺念慮のリスク（0.43%）はプラセボ群（0.22%）の約2 倍であった。自殺行動や自殺念慮のリス ク増加は，抗てんかん薬の投与開始1 週後から認められ，少なくとも24 週間は継続した。以上の結 果は，11 種の抗てんかん薬でほぼ共通していた。プラセボ群に比べて，抗てんかん薬群（てんか ん，精神疾患，その他の疾患）の患者はいずれも自殺傾向のリスクが高い状態にあり，抗てんかん 薬群内にリスク増加の原因となりうる特定の人口統計学的サブグループは見いだされなかった。ま た，てんかん患者の自殺傾向の相対リスクは，精神疾患およびその他の疾患の患者と比べて高か った。 抗てんかん薬を使用中または使用を開始するすべての患者において，自殺行動や自殺念慮， うつ病の発現または悪化を示唆する異常な行動変化がないかを慎重にモニタリングすること。 ◇解析対象となった抗てんかん薬＊ ・ Carbamazepine ［‘Carbatrol’］，［‘Equetro’］，［‘Tegretol’］，［‘Tegretol XR’］ ・ Felbamate ［‘Felbatol’］ ・ Gabapentin ［‘Neurontin’］ ・ Lamotrigine ［‘Lamictal’］ ・ Levetiracetam ［‘Keppra’］ ・ Oxcarbazepine ［‘Trileptal’］ ・ Pregabalin ［‘Lyrica’］ ・ Tiagabine ［‘Gabitril’］ ・ Topiramate ［‘Topamax’］ ・ Valproate ［‘Depakote’］，［‘Depakote ER’］，［‘Depakene’］，［‘Depacon’］ ・ Zonisamide ［‘Zonegran’］ ＊：これらのうち，一部はジェネリック医薬品としても販売されている。 解析対象となった抗てんかん薬は上記の11 種であるが，FDA は，自殺傾向のリスク増加がすべ ての抗てんかん薬に共通すると考えており，抗てんかん薬全般の添付文書を改訂する予定であ る。 ◇医師および他の医療従事者の留意事項 11 種の抗てんかん薬に関する199 のプラセボ比較対照試験のデータから，自殺行動（自殺既遂， 自殺企図および準備行動）や自殺念慮の報告についてレビューおよび解析を行った。これらの試 験では，てんかん，精神疾患（例：双極性障害，うつ病，不安障害），その他の疾患〔例：片頭痛， 神経因性疼痛（神経障害性疼痛）症候群〕に対する薬剤の有効性が検討された。5 歳以上の患者 計43,892 人（抗てんかん薬投与群27,863 人，プラセボ群16,029 人）について解析を行った。 抗てんかん薬群に無作為割付けされた患者では，プラセボ群に比べて，自殺行動や自殺念慮 のリスクが統計的に有意に高かった。これらの自殺に関連するリスクは，プラセボ群に比べ約2 倍 高いと推定された。また，抗てんかん薬群で自殺行動や自殺念慮が認められた患者数は，プラセ ボ群に比べて，1,000 人あたり2.1 人〔95% CI［0.7～4.2］〕多いと推定された。 プラセボ群で自殺した患者はいなかったが，抗てんかん薬群では4 人の患者（11 種の抗てんか ん薬のうち1 種を使用）が自殺した。自殺行動や自殺念慮のリスクの増加は，抗てんかん薬の投与 開始1 週後から認められ，少なくとも24 週間は継続した。解析を行ったほとんどの試験が試験期間 を24 週以下としていたため，24 週を超えた期間における自殺行動や自殺念慮のリスクについては 信頼性の高い分析を行うことができなかった。 FDA は，抗てんかん薬を販売している製造業者と協力し，上記の情報を各製品の添付文書に 追加する予定である。またFDA は，次回の諮問委員会で上記のデータについて検討することも計 画している。 抗てんかん薬を使用しているすべての患者について，自殺傾向や異常な行動変化の有無を慎 重にモニタリングすること。不安，激越，敵意，躁病，軽躁といった症状は，自殺傾向発現の前兆の 可能性がある。 ◇抗てんかん薬を処方する医療従事者の留意事項 ・ 抗てんかん薬の臨床的な必要性と自殺傾向のリスクのバランスを考慮すること。 ・ 抗てんかん薬の使用により，うつ病の発現または悪化，自殺傾向，異常な行動変化が起こる 可能性を認識すること。 ・ 患者，家族，介護者が異常な行動変化に気づいて医療従事者に報告できるように，自殺傾 向のリスク増加の可能性について説明すること。 ◇患者，家族，介護者向け情報 ・ 抗てんかん薬の使用により，自殺念慮や自殺行動のリスクが増加する可能性がある。 ・ 担当医に相談することなく，処方された用法・用量を変更しないこと。 ・ 日々の気分や振舞い，行動の変化に細心の注意を払うこと。これらの変化は急に起こることが あり，突然の変化に注意することが重要である。 ・ 自殺のリスクを示唆する一般的な徴候に注意すること。以下にその一部を示す。 ○ 自傷や自殺の願望について話したり考えたりする。 ○ 友人や家族を避けるようになる。 ○ 気分が落ち込んだり，うつ病が悪化したりする。 ○ 死や死ぬことが頭から離れなくなる。 ○ 大切にしていた物を人に与えたりする。 上記の徴候やその他の心配な行動が新たに認められた場合は，直ちに担当医に連絡する こと。 ◇背景およびデータの概要 2005 年3 月，数種の抗てんかん薬に関するデータの予備解析結果から，自殺傾向のリスク増加 が示唆された。FDA は，抗てんかん薬と自殺傾向発現の関連性をレビューするため，抗てんかん 薬を販売している製造業者に対し，適切にデザインされた比較対照試験のデータを提出するよう 要請した。さらにFDA は，レビューにあたり最も完全かつ正確なデータを入手するため，2006 年と 2007 年に製造業者に対し，試験に関する追加の情報および資料の提出も要請した。今回の解析 は，FDA が先ごろ数年かけて実施した抗うつ薬に関する解析と類似のものである。 11 種の抗てんかん薬に関する199 のプラセボ比較対照試験について，主解析を実施した。これ らの試験の対象疾患は，てんかん，特定の精神疾患，その他の適応症（片頭痛および神経因性疼 痛症候群を含む）であった。5 歳以上の患者を解析対象とし，抗てんかん薬投与群は27,863 人， プラセボ群は16,029 人であった。自殺行動や自殺念慮のイベントの特定は，FDA の指示にもとづ き，各製造業者が自社のデータベースを用いて行った。 解析の結果，抗てんかん薬群で自殺既遂が4 件認められたが，プラセボ群では認められなかっ た。全体では，抗てんかん薬群の患者の0.43%に自殺行動や自殺念慮がみられたのに対し，プラ セボ群では0.22%であり，抗てんかん薬群で自殺行動や自殺念慮がみられた患者数は，プラセボ 群に比べて，1,000 人あたり2.1 人〔95% CI［0.7～4.2］〕多いと推定された（表1）。 今回の解析では，てんかん患者の自殺念慮や自殺行動の相対リスクは，精神疾患やその他の疾 患の患者よりも高かった（表1）。自殺行動や自殺念慮のリスクの増加は，抗てんかん薬の投与開 始1 週後から認められ，少なくとも24 週間は継続した。以上の結果は，11 種の抗てんかん薬で 表1：臨床試験における適応症別の自殺傾向の相対リスクとリスク差 自殺傾向が認められた患者数（1,000 人中） 適応症 プラセボ群 抗てんかん薬群 相対リスク （抗てんかん薬群／ プラセボ群） リスク差 （薬剤使用者1,000 人 あたりの超過事象数） てんかん 1.0 3.5 3.6 2.5 精神疾患 5.2 8.3 1.6 3.1 その他の疾患 0.8 2.0 2.3 1.1 全体* 2.2 4.3 2.0 2.1 ＊：上記3 つの適応症を合わせた解析。 ほぼ共通しており，いずれの人口統計学的サブグループでも認められた。患者の年齢層とリスクに は，明確なパターンが認められなかった。 今回のレビューでは11 種の抗てんかん薬を解析対象としたが，FDA は，自殺傾向のリスク増加 がすべての抗てんかん薬に共通すると考えており，抗てんかん薬全般の添付文書が改訂される予 定である。 ◎Carbamazepine〔カルバマゼピン，抗てんかん薬，躁状態治療薬，三叉神経痛治療薬〕 国内：発売済 海外：発売済 ◎Felbamate〔抗てんかん薬〕海外：発売済 ◎Gabapentin〔ガバペンチン，抗てんかん薬〕国内：発売済 海外：発売済 ◎Lamotrigine〔ラモトリギン，抗てんかん薬〕国内：申請中（2008/02/18） 海外：発売済 ◎Levetiracetam〔レベチラセタム，抗てんかん薬〕国内：PhaseIII（2008/02/18） 海外：発売済 ◎Oxcarbazepine〔オクスカルバゼピン，抗てんかん薬〕海外：発売済 ◎Pregabalin〔プレガバリン，抗てんかん薬，神経因性疼痛治療薬，全般性不安障害治療薬〕 国内：PhaseII/III（帯状疱疹後神経痛/糖尿病性末梢神経障害性疼痛）（2008/01/07 現在） 海外：発売済 ◎Tiagabine〔タイアガビン，抗てんかん剤〕海外：発売済 ◎Topiramate〔トピラマート，抗てんかん薬〕国内：発売済 海外：発売済 ◎Valproic Acid〔バルプロ酸，Sodium Valproate（JAN），抗てんかん薬〕国内：発売済 海外：発売済 ◎Zonisamide〔ゾニサミド，抗てんかん薬〕国内：発売済 海外：発売済 ● ●
■各種ニュース
●進むてんかん手術 治療成績 飛躍的向上
[最新医療]進むてんかん手術 治療成績 飛躍的向上[読売新聞2004.3.30] という記事を読んだ。 "無断転載禁止"とあるので詳細は控えるが。 「抗てんかん薬は効かず、仕事を辞めざるを得なかった。ところが昨年１０月、国立精 神・神経センター武蔵病院（東京・小平）で、側頭葉先端部の切除手術を受け、完全に発 作が消えた。」症例の紹介があった。「抗てんかん薬は患者の３分の２に有効とされる。だが、薬で改善しない場合を難治性てんかんと呼び、人口の０・１％程度いる。手術は脳の病変を切除したり、異常な電気信号が出る部位を切断したりする。手術で全体の９５％は発作が以前より少なくなり、その８―９割は発作が完全に消えるという。手術できる患者は国内で年３０００―４０００人に上るとされる。だが、年間手術数は５００件程度にとどまる。」
「 手術で改善しやすいのは、脳中心部の海馬と呼ばれる部位に委縮や硬化が見られる「内側型側頭葉てんかん」や、腫瘍や大脳の形成異常が原因のものなど。画像で異常が見つかる場合が多い。手術自体は数十年前から行われていたが、治療成績はここ１０年ほどで飛躍的に向上している。画像診断の進歩で、てんかんの原因となる病変が正確に特定されやすくなったためだ。」（石塚 人生）
●日本てんかん学会認定医のいる主な手術実施施設（主に脳神経外科）
下の日本てんかん学会にリストあり。●「VIII．てんかんの外科的治療
抗てんかん薬治療に抵抗し十分な効果がみられないてんかん患者に対しては，外科的治療の可能性を考慮すべきである．特に海馬硬化症を病因とする内側側頭葉てんかんは薬物治療に抵抗することが多く，扁桃体[amygdaloid body]・海馬切除術，側頭葉前部切除術により改善がみられる1)2)3)4)．側頭葉以外の局在関連性てんかんでは，新皮質切除術，病変切除術，軟膜下多切裁術が適応となることがある．頻回の転倒を伴う脱力発作には脳梁離断術が効果のあることがある．外科的治療の術前検査として，MRIとビデオ・脳波同時モニタリングが有用であることが多い．必要に応じて脳機能画像（SPECT，PETなど），Wadaテスト，神経心理学的検査（WAIS-R，WMS-Rなど），精神症状の評価，頭蓋内電極脳波検査を行う。」
from 日本神経学会 - てんかん治療ガイドライン
手術で後顧の憂いなく完全治癒するのなら、素晴らしい。 しかし、扁桃体・海馬，側頭葉前部というのは不要なものなのか？ 切除する事による障害とかはないのか？ 機能は解明されているのか？ もちろん、手術の失敗リスクはどうなのか？ ●参考資料 日本てんかん学会 - 309名の認定医一覧[勤務先含む] 日本神経学会 - てんかん治療ガイドライン
●第２７回日本てんかん外科学会[2004.4.21-22,奈良] 第27回日本てんかん外科学会 会長 星田 徹 「ご挨拶」
わが国の神経疾患の中でてんかんは、日常遭遇することの多い疾患であり、てんかんに対する治療は格段の発展進歩を遂げています。 新しい抗けいれん剤の治験が進んでいる一方、てんかんに対する外科治療にも著しい進歩が認められています。
10年前に主題としました「側頭葉外てんかんの手術と小児てんかんへの展望」は、今なおわれわれが取り組みを続けているテーマであります。 この間、MSTの手術法とともに迷走神経刺激術、ガンマナイフ治療、さらに脳深部刺激療法などが新たな治療法として確立しつつあります。
しかしながら、てんかん外科手術に関わる諸問題が解決されているでしょうか。
例えば側頭葉てんかんの手術で、標準的な側頭葉前部切除術や選択的扁桃体海馬切除術が行われ、様々な手術アプローチが報告されていますが、側頭葉皮質切除の範囲や海馬切除の長さはいかにして決定しているのでしょうか？
どのようにすれば手術を安全に行うことができるのでしょうか？
側頭葉以外のてんかん手術ではどうでしょうか？
これからてんかん外科をめざす若い先生方のためにも、さまざまな手術方法について各施設のノウハウをもっと論議すべきではないでしょうか？
切除中および切除後の皮質脳波はどのように活用しているのでしょうか？
その場合、どのような麻酔がてんかん焦点同定に有用になるのでしょうか？
てんかん焦点の病理で認められるmicrodysgenesisとはいかなる所見でしょうか？
所見としてのコンセンサスは得られているのでしょうか？
様々な疑問が残っています。これらの疑問点を少しでも解決して、てんかん外科を始めたばかりやこれから始めようとしている先生方のみならず、十分にてんかん外科の鍛練を積まれた先生方にも、再度新たな眼で振り返っていただくのはいかがでしょうか。 そこで第27回日本てんかん外科学会のテーマを「てんかん外科治療法の確立をめざして」に致しました。
●世界で初めて、光を利用したてんかんの検査方法を開発
－無侵襲な検査により、被検者の負担を大幅に低減－ 平成９年７月１０日 東京警察病院 株式会社日立製作所 東京警察病院脳神経外科と日立製作所は、このたび、世界で初めて、光を利用し た無侵襲な脳計測により、てんかんの発生場所を発見する方法を開発しました。本 検査方法は、微弱な近赤外線(*１)を頭皮上から照射して脳内の２次元画像を得る 「光トポグラフィ(*２)」を利用し、てんかん発作に伴う脳内の異常活動を検知す るものです。 今回、本検査方法で計測したてんかん発作時の血液量の増加部位が、従来検査方 法によるてんかん焦点位置と一致することが確認されたことで、患者に負担の少な いてんかん検査方法の道を拓くことになります。 現在、投薬でも治療困難な難治性のてんかんの場合、外科手術により脳内のてん かん発生場所(てんかん焦点)を除去する治療が採用されており、その際には除去す べき焦点位置を明らかにする必要があります。しかし、通常てんかんなどの脳の病 気を検査するためには、脳波計が頻繁に用いられるものの、空間分解能が低く、左 右どちらの半球に位置するかを決定することが困難な例が多数あります。 そこで、現在では、てんかん焦点位置を調べるために、以下の２つの方法が採用 されています。 (１)手術により頭蓋骨を開け、大脳の表面または脳の深部に電極を複数挿入し、発 作中の脳波パターンの空間分布を計測。 (２)血液中に放射性同位元素を注射するＳＰＥＣＴ(*３)を用いた核医学的な画像検 査により、発作中における脳内血液量変化の空間分布を計測。 しかし、これらの方法では、あらかじめ手術の必要や放射線被曝の問題がある など、患者の負担が極めて大きいという問題点がありました。そこで、患者に 負担をかけず、てんかん焦点位置を検査する方法が望まれていました。 東京警察病院と日立は、このようなニーズに対応し、共同で近赤外分光法を利用 したてんかん焦点診断に取り組んできました。近赤外線は、人体に対する透過性が 比較的高く、頭皮・頭蓋骨を透過して、大脳で反射した光を効率よく検出できます。 そして、血液中に含まれる色素タンパク質であるヘモグロビンの光吸収特性を利用 し、脳の活動に伴う血液量の変化を計測することが可能です。今回、日立はこの原 理を応用し、てんかん発作時の脳内血流変化を左右同時に、リアルタイムで画像計 測可能な多チャンネルてんかん検査装置を開発しました。 [略]
●厚生労働省・審議会
労働基準局
会議名 掲載案件名 開催日 精神・神経の障害認定に関する専門検討会 報告書 第５回資料 03/05/07 第５回開催について 03/05/07 精神・神経の障害認定に関する専門検討会
（精神分科会）第１８回資料 03/03/12 第１８回開催について 03/03/12 第１７回資料 02/12/11 第１７回開催について 02/12/11 第１６回資料 02/11/13 第１６回開催について 02/11/13 第１５回資料 02/09/11 第１５回開催について 02/09/11 精神・神経の障害認定に関する専門検討会
（神経分科会）第２１回資料 03/04/16 第２０回資料 03/03/05 第２０回開催について 03/03/05 第１９回資料 02/12/18 第１９回開催について 02/12/18 第１８回資料 02/11/20 第１８回開催について 02/11/20 第１７回資料 02/09/26 第１７回開催について 02/09/26
●日本電気株式会社 トロント小児病院と共同で脳機能解析ソフトが小児てんかんの治療に応用できることを実証 NEC: News Release 98/9/4
平成１０年９月４日
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ＮＥＣはこのたび、カナダ・トロント小児病院（院長：ヒュー・オブロドヴィッチ博士、所在地：カナダ・オンタリオ州トロント）と共同で、ＮＥＣが開発した脳内活動部位を簡単な操作で高精度に推定できるパソコン用ソフト「ＳｙｎａＰｏｉｎｔ」（サイナポイント）が、生体に傷をつけずにてんかんの発生源を特定することに有用であることを実証いたしました。
「ＳｙｎａＰｏｉｎｔ」は、基本ソフト（ＯＳ）に「Ｗｉｎｄｏｗｓ９５」（注１）を採用したコンピュータで稼働するソフトであり、脳細胞（数百億個のニューロン）の電気的な活動に起因して頭皮上で観測される脳波から、患者の生体に傷を付けずに脳内活動の場所を推定できるＮＥＣのソフトであります。
今回の実証は、ＮＥＣとトロント小児病院が共同で、良性ローランドてんかん（注２）２例、前頭葉てんかん（注３）１例、慢性限局性脳炎（注４）１例の計４例の小児てんかん患者のスパイク状異常脳波（注５）の検査に「ＳｙｎａＰｏｉｎｔ」を適用したものであります。その結果、それぞれの患者の頭皮上で観測された異常脳波から推定された発生源（活動源）が、外科的手術により直接脳に電極を配置する脳内電極により確認された発生部位や、機能的磁気共鳴画像（ＦＭＲＩ）装置で測った脳内血流量変化量から確認された発生部位と同じ位置であることを確認いたしました。
この結果により、「ＳｙｎａＰｏｉｎｔ」のてんかん発作起源推定における信頼性の評価基準が確立され、患者の生体に傷を付けないてんかん治療の支援に同ソフトを応用できることが実証されました。
てんかんの原因は脳細胞の異常な電気的活動だと言われております。一般に、てんかん患者は全世界の人口のうち小児で１から２％、成人では０．５から１％程度と推定されております。日本における患者数も現在約１００万人と推定されており、決して珍しい病気ではありません。てんかんの大半は小児期に発症し、薬で多くの発作が止まりますが、薬では直らない難治性のものもあり、その発作を止めるには、異常な活動が認められる脳病巣の外科的な治療を検討する必要があります。
このようなてんかんの外科的治療が必要と診断された場合、最も大切なことは、その発生源（てんかん焦点）が脳内のどこにあるかを知ることであります。通常、手術前に、てんかん焦点部位を電気生理学的に同定するために、脳内に電極を挿入し、１～２週間程度のモニターが行われます。しかしながら、この方法は、患者への精神的な負担や脳損傷及び感染の恐れがあるため、患者や医療の現場からは、患者への負担が少なく、安全に検査が行える技術が求められておりました。
ＮＥＣとトロント小児病院では、このような要望に応えるために、昨年９月から共同で研究・開発を続けてまいりましたが、この度、「ＳｙｎａＰｏｉｎｔ」を用いることで、患者に負担がかからず安全に検査ができることの実証に成功したものであります。
なお、ＮＥＣでは今回の成果を、本年９月９日から１１日まで、石川県金沢市の金沢大学角間キャンパスにおいて開催される学会「第１３回生体・生理工学シンポジウム」において、９日に発表いたします。
「ＳｙｎａＰｏｉｎｔ」の概要については、別紙をご参照下さい。
以 上
-------------------------------------------------------------------------------- （注２） 良性ローランドてんかん： 小児における良性の複雑部分発作を伴うてんかん （注３） 前頭葉てんかん： 小児における複雑部分発作を伴うてんかん （注４） 慢性限局性脳炎： 原因不明のゆっくりと進行する脳炎でてんかんや片麻痺を伴う脳炎 （注５） スパイク状異常脳波： 通常の脳波から明確に区別される一過性の電位変化で、てんかんの発作と発作の間などに観測される。 -------------------------------------------------------------------------------- ＜本件に関するお客様からのお問い合わせ先＞ ＮＥＣ研究開発企画室 広報グループ 電話 ： ０４４－８５６－２０３３ （直） 電子メール ： koho@cl.nec.co.jp
●Cyberonics サイバロニクス社 Focus on ... Cyberonics
サイバロニクス社はテキサス州ヒューストンに本拠を置く米国企業で、1987年の設立以来、てんかんやその他治療の困難な神経疾患の治療に関する特許技術の開発・製造・販売を行なっています。
同社の埋め込み型迷走神経電気刺激装置（NCP）は、ペースメーカー様の電気信号発生器と刺激リード線からなっています。頸部の迷走神経に接続して間欠的な電気刺激を脳に与えることで、てんかんを広く抑える効果を生み出すものです。これは、難治てんかんの全般発作（ヨーロッパのみ）や部分発作への補助的療法として活用されています（米国内では12歳以上に限定）。難治てんかんとは、外科治療や薬物治療が効果をあげなかったり、適していない場合をいいます（世界のてんかん患者は約5千万人です）。
同社は初め、スイスにヨーロッパ業務の拠点を置いていましたが、立地・ロジスティクス・税制上の理由から、1993年にブリュッセル空港近くのザーベンタムに移転しました。現在同オフィスでは、合衆国と南米をのぞく全地域の流通・マーケティング・販売・コミュニケーションを司っています。
NCPシステムは米国内で製造され、DHL社によってザーベンテムまで空輸されます。DHLには輸送のほか在庫管理とロジスティクスも委託されています。NCPの売上はおよそ年率50%の割合で伸びており、さらに新たな治療製品もラインアップに加わる予定です。
サイバロニクスにはまだ製品が1種類しかありませんが、他の医療研究分野に手を広げる予定はありません。同社では、他の神経疾患に対する新たな迷走神経療法の開発を目指しています。
●フランダースの医療機器[ベルギー・フランダース政府企業誘致局] ■Cyberonics Inc. - http://www.cyberonics.com/ 設立1987年。NASDAQ: CYBX; 従業員450。 ４月決算。 ●決算 ($) 2003/4 2002/4 2001/4 Net sales $104,466,998 70,111,293 53,567,994 --------------------------------------------------------------- --------------------------------------------------------------- Cost of sales 16,066,229 13,616,374 14,338,769 Gross Profit 88,400,769 56,494,919 39,229,225 Net Earnings (Loss) 5,184,931 (26,119,905)(25,157,228) It is estimated that approximately 2.8 million individuals in the U.S. have epilepsy, with approximately 150,000 new cases diagnosed each year, and that there are in excess of 3.3 million individuals with epilepsy in Western Europe and Japan, with over 210,000 new cases diagnosed each year. In addition, it is estimated that approximately 50% of patients with epilepsy suAer from partial onset seizures and that over 20% of these patients continue to suAer from seizures in spite of treatment with antiepileptic drugs. ★薬物療法 First-line治療法。 副作用は、drowsiness, confusion, 認知障害のような中枢神経系のものから、致命的な血液障害や肝不全まで幅広い。 妊婦には先天異常リスクもある。 ★外科手術 薬物治療に反応しない場合に行う。 米国では年間2500例しか実施されていない。 ★Press Room ★VNS Therapy System [vagus nerve stimulation (VNS)] - FDA承認=1997.7.16。 EUも承認、世界２４カ国で販売、てんかん患者２．２万人に使用。 日本では、1993.7に臨床試験が開始、1998.2に厚労省に申請。 - 「脳ペースメーカー」で鬱病治療[2000.10.20] - - - Press Release ★Investor Information Financial Reports & SEC Filings - 10-K Annual Report [Section 13 and 15(d), not S-K Item 405][2003.7.18,pdf,69p] Annual Reports - Annual Report 2003[pdf,12p] Cyberonics Announces Q3 Financial Results, Revised FY04 Guidance And FDA Feedback From 100 Day Meeting[2004.2.5]●000103 わずかな電流で鬱病が治る[日経ベンチャー2000年2月21日]鬱病患者はアメリカだけで 100万人にのぼる。 Texas大学のSouthwesternMedical Centerは、 HoustonのCyberonics社の協力を得て、これまでてんかん治療に用いられていたvagus nerve stimulation（VNS）を鬱病治療法として利用する研究を行ってきた。鬱病患者30人を対象に５カ所の医療センターで臨床試験を行った結果、その 40％に効果が認められたと報告されている。この治療法は、首の部分にある迷走神経（vagus nerve）をかすかな電気的パルスで刺激するというもの。患者には電気を受ける小さな電線を手術で埋め込んでおく。 FDAは、さらに臨床試験を94人に増やすことを認めている。
●リンク＆リソース
■resources- てんかん＜各種資料＞
てんかん用語集 てんかんの外科治療：米国国立衛生研究所コンセンサス開発会議ステートメント 1990年3月19-21日 抗てんかん薬の略号 抗てんかん薬の母乳内排泄率 てんかん発作時の応急手当 ケトン食療法: その問題点 ●抗てんかん薬の添付文書［製品毎］ 出産にかかわる問題点 抗てんかん薬治療の原則 小児科臨床での抗てんかん薬の使用 偽発作:診断のガイドライン 世界のてんかん外科手術成績（１９８４年まで）
■MEDLINEplus: Epilepsy
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When people hear that they or one of their loved ones has epilepsy, there are lots of questions. What is it? How did I get it? How long will I have it? What is this going to mean in my life - or my child's life?
Some of the answers will come from the medical professionals who provide the care. They are in the best position to see how this condition affects you.
But most people want to know more - and that's what this information and education page is all about. What you will find here is basic information about seizures, first aid, statistics, treatment, epilepsy in special populations, and what we are learning every day about its impact on people's lives.
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By providing this information, the Epilepsy Foundation is fighting the myths and stigma that still make life with epilepsy more difficult, more painful than it need be. We've also learned from studies that the more people with seizures know about epilepsy, the better their chances of successful treatment and a better quality of life.
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Medicines for Seizures★抗てんかん剤 All About Partial Seizures Information for Teachers Epilepsy in Later Life New Therapies for Seizures★新薬物療法 Tips for Safer Living Surgery for Epilepsy ●Facts & Stats Seizures and epilepsy will develop in 181,000 otherwise healthy Americans of all ages this year. 2.3 million Americans have been diagnosed with epilepsy. 300,000 children aged 14 years and younger have been diagnosed with epilepsy. Stroke, cardiovascular disease, brain tumors and Alzheimer's disease are all causes of epilepsy in the over 65's. Epilepsy can have devastating effects on employability. Children with epilepsy are at special risk of learning difficulties. Pregnancy has unique challenges for women with epilepsy Almost 600,000 people have intractable epilepsy. Girls who had continuing seizures had the most problems with self-concept, depression, and behavior. Seizures themselves may sometimes be fatal, especially if prolonged. -- From Epilepsy: A Report to the Nation
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Online News MagazineFebruary 2000 EpilepsyUSA is our full-color magazine. Become a member of the Epilepsy Foundation to receive your subscription. DEPARTMENTS: NEWS AND VIEWS UPDATE--> CAPITOL COMMENTS MARKET PLACE TALK--> RESEARCH CHALLENGE FDA Approves Zonegran The new anti-convolusant medication Zonegran has been approved by the U.S. Food and Drug Administration. Cost Study Shows Divide in Treatment Effects ★てんかん治療のコスト分析と疫学 A three year study was conducted to determine the financial costs of epilepsy to individuals and the nation. New Tablets Extend Dosing Options The manufacturers of two epilepsy medications have announced new dosage amounts designed for easier use. Trileptal Approved★ The U.S. Food and Drug Administration has approved oxcarbazepine (Trileptal), an anticonvulsant medication for partial seizures. Do You Take Mesantoin? Read this... JANUARY 18, 2000 -- People taking Mesantoin, an epilepsy medication introduced in the 1940's, should contact their doctors at the earliest opportunity. COVER STORY: She's the Winning Kid Nicole Achkar may be the 2000 Winning Kid, but there is much more to this 8-year-old than meets the eye. They're in College Now Previous winners of the Parke-Davis Epilepsy Scholarship discuss their lives in college, the challenges of epilepsy, and why it's important to give back. PLUS: Information on applying for the 2000 Scholarships. Pass the Squill Vinegar A look at three millennia of epilepsy treatment.--> - Research Challenge Becky Loher is a 26-year-old woman who is bound and determined to have a normal life -- despite the many challenges of epilepsy. Please click here to make a gift to the EpilepsyUSA Research Challenge. Census 2000 Why the Census is important to people with diabilities. MARKETPLACE: FEATURED ITEM Students with Seizures: A Manual for School Nurses By Nancy Santilli, RN, PNP, MN, FAAN, W. Edwin Dodson, MD, and Ann V. Walton, CSJ Help Us Plan Our Website Content