MLリソース：心不全治療薬
Congestive Heart Failure: Advances in Treatment and Their Potential Market - Published in June 2001 Congestive Heart Failure Apex Medical: Congestive Heart Failure Market■個別収録製品●[1218]isosorbide dinitrate + hydralazine (BiDil[NitroMed])
日本語版註）isosorbide dinitrate + hydralazine (BiDil[NitroMed])
【別名】 【開発元】NitroMed Inc. [DBR_ID]
【化学名】
【承認】FDA申請=2004.12.23、FDA諮問委勧告=2005.6.16(全員一致)、FDA承認=2005.6.23、米国発売=2005.7.5 ; 【製剤】1錠中塩酸ヒドララジン37.5mg、ニ硝酸イソソルビド20mg 【適応】BiDil is indicated for the treatment of heart failure as an adjunct to standard therapy in self-identified black patients to improve survival, to prolong time to hospitalization for heart failure, and to improve patient-reported functional status. 【用法用量】初回１日３回各１錠。 最大１日３回各２錠。 【作用】 【特徴】BiDilは白人より黒人に効くということで、初のrace-based medication 【製品情報】BiDil.com BiDil 【添付文書】BiDil full prescribing information 【EU】独Schwartz社にライセンス 【日本】未開発 【その他】●[1118]Nesiritide (Natrecor [Scios Inc.]) 日本語版註）Nesiritide (Natrecor [Scios Inc.]) (ne-sir-i-tide) ナトレコール
【別名】rhBNP; a recombinant human B-type natriuretic peptide (BNP) 【開発元】Scios Inc →10-Feb-2003にJ&Jが買収 [DBR_ID]
【化学名】Natrecor (nesiritide) is a sterile, purified preparation of a new drug class, human B-type natriuretic peptide (hBNP), and is manufactured from E. coli using recombinant DNA technology. Nesiritide has a molecular weight of 3464 g/mol and an empirical formula of C143H244N50O42S4. Nesiritide has the same 32 amino acid sequence as the endogenous peptide, which is produced by the ventricular myocardium.
【承認】FDA申請=1998.4.24、FDA承認=10-AUG-01 【製剤】静注1.5ML Vials -nesiritide 0.32mg/ml;要調製 【適応】Natrecor is indicated for the intravenous treatment of patients with acutely decompensated congestive heart failure who have dyspnea at rest or with minimal activity. In this population, the use of Natrecor reduced pulmonary capillary wedge pressure and improved dyspnea. 【用法用量】推奨用量は0.01mcg/Kg/min注入後、 2mcg/Kgを静注bolus投与。 調製および注意事項が多いため添付文書参照
【作用】Human BNP binds to the particulate guanylate cyclase receptor of vascular smooth muscle and endothelial cells, leading to increased intracellular concentrations of guanosine 3'5'-cyclic monophosphate (cGMP) and smooth muscle cell relaxation.
Cyclic GMP serves as a second messenger to dilate veins and arteries. Nesiritide has been shown to relax isolated human arterial and venous tissue preparations that were precontracted with either endothelin-1 or the alpha-adrenergic agonist, phenylephrine.
In human studies, nesiritide produced dose-dependent reductions in pulmonary capillary wedge pressure (PCWP) and systemic arterial pressure in patients with heart failure.
【特徴】Acutely decompensated heart failure (ADHF;急性代償性心不全)の唯一の薬剤 【製品情報】http://www.natrecor360.com/ 【添付文書】http://www.natrecor360.com/sites/default/files/natrecor_pi.pdf 【EU】スイス等で承認；Janssen-CilagがEU開発中 【日本】未開発 【その他】US patent No. 5,114,923 and 5,674,710. ; Distributed by Scios Inc.
●[1156]eplerenoneエプレレノン (Inspra [Pharmacia]) 日本語版註）eplerenone (Inspra [Pfizer])エプレレノン
【日本語版コメント1377～昇圧薬と強心薬】
【別名】SC-66110; epoxymexrenon 【開発元】Searle [DBR_ID]27448
【化学名】Pregn-4-ene-7,21-dicarboxylic acid, 9,11-epoxy-17-hydroxy-3-oxo-, γ-lactone, methyl ester,(7α,11α,17α)-
【承認】FDA申請=2001.11.28、FDA承認=27-Sept-2002[Searle]、※心不全適応追加：申請=2003.4 承認=2003.10.7[Searle]; 【製剤】Tablets - 25 mg,50 mg, or 100 mg of eplerenone 【適応】1)INSPRA is indicated for the treatment of hypertension. INSPRA may be used alone or in combination with other antihypertensive agents. 2)Congestive Heart Failure Post-Myocardial Infarction - INSPRA is indicated to improve survival of stable patients with left ventricular systolic dysfunction (ejection fraction =<40%) and clinical evidence of congestive heart failure after an acute myocardial infarction. 【用法用量】 【作用】a blocker of aldosterone binding at the mineralocorticoid receptor. 【特徴】 【製品情報】http://www.inspra.com/ 【添付文書】http://www.pfizer.com/download/uspi_inspra.pdf 【EU】 【日本】SC-66110[ファィザー]2002.5.9申請[高血圧]; 【適応追加】心不全 第Ⅱ/Ⅲ相 【その他】a blocker of aldosterone binding at the mineralocorticoid receptor; U.S. Patent No. 4,559,332;
→詳細は参考資料●MLリソース：心不全治療薬に纏めた。The main purpose of vasopressors is to raise arterial blood pressure, while that of inotropes is to increase cardiac contractility. The choice of drugs is dictated by the clinical setting. Controlled trials comparing the efficacy and safety of these drugs are generally lacking.1,2Dopamine is frequently used first in the treatment of hypotension and shock of varying etiologies, but a randomized trial (SOAP II) comparing it with norepinephrine in patients with shock found no difference in death rates and more adverse effects with dopamine; a subgroup analysis found a higher rate of death in patients with cardiogenic shock treated with dopamine.3 At lower doses (<5 mcg/kg/min), dopamine mainly affects dopamine1 receptors, increasing renal blood
＜日本語版コメント要約＞
【日本語版コメント1377～【短信】ネシリチド(Natrecor)】
・昇圧薬と強心薬についてまとめた。
・今回取り上げたのは、ドパミン、ノルエピネフリン、フェニレフリン、エピネフリン、ドブタミン、ミルリノン、バソプレシン。
・いずれも心不全やショックなどの急性期の患者を救うことができるが、不整脈や心筋虚血などの重篤な副作用のリスクがある。
本剤は日本未導入なので話題にならなかったが、ネシリチドが効果なし、という発表は臨床試験が杜撰だとか欧米で物議を醸した。
【日本語版コメント1218～心不全治療薬BiDil】
「患者調査」(2002年度)では、心不全患者数は22.4万人。 平成16年人口動態統計から心不全による死亡数は総数51,588(男21,047女30,541)。 心不全は従来、クラスAの治療法としてARBやβ遮断剤を用い、うっ血症状があるときには利尿薬と抗アルドステロン剤、頻脈性心房細動ではジゴキシン投与、重症不整脈がある場合にはアミオダロンが推奨されてきた。 2005年に改訂されたACC/AHA慢性心不全診療ガイドラインでは、ACE阻害剤、ARB、抗アルドステロン剤、β遮断剤、ジギトキシンらの治療法がステージ(ABC)毎に推奨され、更にきめ細かく述べられている。 ISDN+ヒドララジンも評価追加されている。
今回評価したBiDilは白人より黒人に効くということで、初のrace-based medication。 本剤ミネソタ大Dr. Jay Cohnが1978年医学雑誌に発表。 1996年に権利を保有するMedco Research(現King Pharmaceuticals)が心不全の適応でFDA申請したが、1997年にFDA諮問委はベネフィット実証データ不足で否決し、同社は開発をあきらめた。 しかしコーン博士はデータを精査し、黒人には特に有効との報告を1999年に発表、NitroMed社がBiDilの権利を獲得。 米国でアフリカ系米国人の心不全患者数は、725,000人。 現在の治療法では不十分で、文献ではACE阻害剤は黒人には効力が弱く、angioedemaの副作用が高率に発生する。 BiDilがアフリカ系米国人の心不全患者の生存率を劇的に改善することが臨床試験A-HeFTで実証、1,050例で死亡率を43%軽減。 2004.11開催American Heart Assnおよび同時期発行NEJMでこのデータ発表後、同社の株価は跳ね上がり、(2005.1時点で１か月で３倍)、政治論争にまで発展。 アナリストによると、BiDil売上高は2005年$120 million ,2008年$350 million。
【日本語版コメント1118～代償不全性うっ血性心不全治療薬ネシリチド】 急性のうっ血性心不全に使用する薬剤なので、一般の患者に繁用されるものではないけれど、従来にないタイプとしてBNPが臨床に供されることは期待されていた。
【市場】
1995年段階でACE阻害剤1300億円。 ジギタリス製剤30億円。 利尿剤は総額で約250億円のうちうっ血性心不全には約20%を使用していると推定され約50億円。 ＰＤＥ阻害剤30億円。 その他ペルサンチン116億円、ノイキノン88億円、ミリスロール74億円、ニトロール15億円、カルグート42億円、等。 うち心不全に使用される分は狭義には約300億円の市場という。
●Pharmacia [$millions] 2002 2001 2000 1999 1998 Aldactone/spiroline 190(+4) 183(-2) 187(-17) 224(+12) 199 spironolactone【開発中の新薬】
【解説資料】
●メルクマニュアル第版日本語版 - 第203章 心不全
■β遮断剤の目次と解説（おくすり１１０番）
■MEDLINEplus: Beta-Adrenergic Blocking Agents (Systemic)
Facts About Heart Failure[NHLBI, 1995]
【疫学資料】
●日本の「患者調査」(2002年度)で、Ｉ50心不全は22.4万人。 ●平成16年 人口動態統計(確定数）の概況[2005.10.7] 第７表 死因簡単分類別にみた性別死亡数・死亡率（人口１０万対） 09207心不全 総数51,588(男21,047女30,541) 死亡率総数40.9%(男34.2女47.3)米国ではうっ血性心不全患者は480万人、年間死亡4.2万人、間接死因22万人。Congestive Heart Failure Data Fact Sheet[NHLBI]。 日本では患者調査1993によれば心不全患者数は3万6700人であるものの、一説には狭義で60万人、広義で150万人とも言う。
■Congestive Heart Failure Data Fact Sheet[NHLBI]
An estimated 4.8 million Americans have congestive heart failure (CHF). Increasing prevalence, hospitalizations, and deaths have made CHF a major chronic condition in the United States. It often is the end stage of cardiac disease. Half of the patients diagnosed with CHF will be dead within 5 years. Each year, there are an estimated 400,000 new cases. The annual number of deaths directly from CHF increased from 10,000 in 1968 to 42,000 in 1993, with another 219,000 related to the condition.★TXT,html,pdf利用可
【臨床ガイドライン】
急性重症心不全治療ガイドライン[日本循環器学会Circulation Journal 65(Suppl 4) 2001] 慢性心不全治療のガイドライン[日本循環器学会Circulation Journal 65(Suppl 4) 2001] 米国心不全学会[HFSA]実地ガイドライン[2000] ACC/AHA Key Data Elements and Definitions for Measuring the Clinical Management and Outcomes of Patients With Chronic Heart Failure[2005] ACC/AHA Clinical Performance Measures for Adults With Chronic Heart Failure[2005] ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult－Summary Article[2005,pdf,28p]Concise Guide to the Management of Heart Failure［WHO:心不全ガイド(1995)27p］ ●Heart Failure Clinical Guide 11 (6)［米国ＮＩＨ-AHCPRガイドライン］ ●[ Cardiovascular Information ]［NHLBI循環器情報センター］には、Congestive Heart Failure Data Fact SheetやFacts About Heart Failureなどのガイドもある。
■Primary Care Clinical Practice Guidelines 7: Heart Failure
Heart Failure - AHCPR - Quick Reference Guide
Advisory Council To Improve Outcomes Nationwide In Heart Failure (ACTION HF) - Am J Cardiol 1999 Jan 21;83(2A):1A-38A - Consensus recommendations for the management of chronic heart failure. - PubMed - reported in Medical Tribune 1999 Feb 18 - For CHF, Four Drugs Are Better Than Two
American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Evaluation and Management of Heart Failure) - JACC Vol. 26, 1995: 1376-98 - Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure
UCSD Outpatient Guidelines Heart Failure Guidelines - PDF NEW: 7-12
University of Washington Physicians - Heart Failure due to Systolic Dysfunction
Am Fam Physician 1998 Apr 15 - Preventing Congestive Heart Failure
Am Fam Physician 1998 Nov 1 - Carvedilol: The New Role of Beta Blockers in Congestive Heart Failure NEW: 7-1
NEJM 1999 Sep 2 The Effect of Spironolactone on Morbidity and Mortality in Patients with Severe Heart Failure Conclusions. Blockade of aldosterone receptors by spironolactone, in addition to standard therapy, substantially reduces the risk of both morbidity and death among patients with severe heart failure. NEW: 7-19
CNN news release Study suggests inexpensive drug cuts heart-failure deaths by one-third
【総説記事・文献】
■循環器疾患版特集 心不全治療の最前線[Medical Tribune 1998年11月26日号／（VOL.31 NO.49）] ■特別企画 β-Blocker Therapy Update[Medical Tribune 2000年1月20日 (VOL.33 NO.3) p.24] ■Inotropes in the Beta-Blocker Era[2000] ■心不全治療をチーム医療で医療費が3分の1以上低減[Medical Tribune 2000年6月1日号／（VOL.33 NO.22）p.12]
【リソース・オンライン雑誌】
■MEDLINEplus: Heart Failure
【主要サイト】
■Heart Failure Society of America, Inc.■ Heart Failure Online
■American College of Cardiology[ACC]■American Heart Association■European Society of Cardiology
●解説
■参考資料
●●仙台オープン病院救急マニュアル（抜粋）
●心不全 --------------------------
- 心肺蘇生法| ショック| 意識障害| 痙攣| 脳血管障害
- めまい| 急性呼吸不全| 慢性呼吸不全の急性増悪| 気管支喘息| 胸痛
- 狭心症| 心筋梗塞| 解離性大動脈瘤| 肺塞栓| 心不全
- 不整脈| 高血圧性緊急症| 心タンポナーデ| 急性腹症| 消化管出血
- 消化性潰瘍| 下痢・急性腸炎| 肝不全| 急性腎不全| 脱水症
- 水・電解質異常| 酸塩基平衡の異常| 糖尿病、低血糖| ＤＩＣ| 薬物中毒
- 動物咬傷| 熱中症| 低体温症| 溺水| 発熱
- 各種感染症における起炎菌と化学療法| 日常診療レベルで検出される微生物について| 抗生物質の特徴と使用法（内服薬）| 抗生物質の特徴と使用法（注射薬）| 重症疾患の管理に用いられる薬剤について（１）
- 重症疾患の管理に用いられる薬剤について（２）| 小児疾患の見方
●β遮断剤の目次と解説（おくすり１１０番）
●疾患別服薬指導マニュアル[UMIN] - うっ血性心不全治療薬服薬指導
疾患名】MP うっ血性心不全（Congestive Heart Failure） 【有病率】 【好発層】 【予後】 HI 基礎疾患が治療可能の時→良好 ## 明らかな誘因のない時→半数生存の期間は６ヵ月から１０年（拡張型心筋症） 食事中のＮａ制限と少量の利尿薬かジギタリスで改善する時→良好 【概要と成因】 HI 心不全とは心機能の異常が原因となって組織代謝の要求に相応した割合で心臓が血 液を駆出できなくなったり，あるいはたとえかろうじてポンプ作用は保たれたとし ても充満圧の異常な上昇を代償としている病態生理学的状態をいう． CS 〈成因：基礎的原因〉 ①心機能障害 a.心筋そのものの変性に基づく張力の発生と収縮速度の減少 b.虚血による心筋細胞の消失によるポンプ機能障害 c.心臓の弁や心膜の解剖学的障害に基づく負荷条件の変化による駆出障害 ②うっ血性障害 a.交感神経緊張度の増大 b.腎血管の収縮 c.レニン－アンジオテンシン系の亢進 d.末梢のうっ血と浮腫 HI 〈成因：誘発因子〉 ①肺塞栓 →肺動脈圧をさらに上昇させ右室不全を生じたり増強させる ②感染 →代謝要求の増大 ③貧血 →心疾患との合併により酸素供給は不十分となる ④甲状腺中毒症および妊娠 →組織潅流保持のための拍出量の増大 ⑤不整脈 a.不整頻脈があると心室充満に利用される時間間隔が減少する b.多くの不整脈に特徴的に見られる心房収縮と心室収縮の解離のため に心房の補助的ポンプ機序が消失し心房圧が上昇しやすくなる c.心室内伝導異常に伴うものは心室収縮の正常の同期性がなくなるた めに心筋機能がさらに障害される d.完全房室ブロックに合併する著明な徐脈では心拍出量の著しい減少 を防止しようとすれば１回拍出量は著明に上昇しなければならない ⑥リウマチ性心筋炎およびその他の心筋炎 →心筋の病変 ⑦感染性心内膜炎 →弁膜障害等 ⑧肉体的過労，精神的過労 →心代償不全を促進 ⑨高血圧症 →動脈血圧の急激な亢進は心代償不全を来す ⑩心筋梗塞 【分類と症状】 HI 〈分類１〉 ①高拍出性心不全：甲状腺機能亢進症，貧血，動静脈瘻，脚気， Paget 病に続発する心不全 ②低拍出性心不全：虚血性心疾患，高血圧，原発性心筋疾患，弁膜症，心膜疾患 に続発する心不全 〈分類２〉 ## ①急性心不全：急性心筋梗塞や弁膜腱索断裂患者 ## ②慢性心不全：ゆっくり進行する拡張型心筋症や弁膜障害 〈分類３〉 右心および左心不全：一方または双方の心室の後方に過剰の液体貯留がおこる． 最初は局在するが全身性静脈うっ血を呈するようになる． 〈分類４〉 収縮期性心不全と拡張期性心不全：充分な血液を駆出できないか，弛緩して正常 通りに充満できるかどうか 〈症状〉 ①塩類と水分貯留 ②呼吸困難 ③起坐呼吸：横臥位での呼吸困難，腹部や下肢から胸部への体液再配分のため肺 毛細管静水圧の上昇を起こす． ④発作性（夜間）呼吸困難：睡眠中の呼吸中枢の抑制と心筋機能に対する交感神 経性刺激の減弱． ⑤Cheyne-Stokes 呼吸：周期性呼吸ともいう 呼吸中枢の感受性低下により無呼 吸と過換気を繰り返す． ⑥疲労感および衰弱感：骨格筋への血液潅流減少．肝・門脈系のうっ血は食欲不 振・悪心・腹痛 ⑦脳症状：老人で錯乱，集中力低下，記憶力障害，頭痛，不眠，不安 【治療薬剤の分類と特徴】 NP 〈薬剤名〉 〈特 徴〉 Ⅰ．変力性薬 ①ジゴキシン，ジギトキシン Ｃａ2+の細胞内濃度増加 ②アミノフィリン Ｃａ2+の細胞内濃度増加 ③ドブタミン，ドパミン β受容体の刺激 IF ④デノパミン β受容体の刺激 IF ⑤ベスナリノン Ｃａ2+の細胞内濃度増加 Ⅱ．血管拡張薬 ⑥ヒドララジン 末梢血管を直接弛緩 ⑦ニフェジピン Ｃａ拮抗薬 ⑧プラゾシン α1受容体遮断薬 ⑨カプトプリル ＡＣＥ阻害薬 Ⅲ．利尿薬 ⑩フロセミド ループ利尿薬 【禁忌の薬（理由）】 IR ①塩酸プカインアミド（心房筋，心室筋の０相の立ち上がり速度を抑制 →興奮性 が低下し，心収縮力を弱める） ②ジソピラミド（①と同じ） ③硫酸キニジン（①と同じ） ④塩酸プロプラノロール（心収縮力を低下させる） ⑤塩酸ベラパミル（重篤なうっ血性心不全では心収縮抑制作用が強く現れる） ⑥デキストラン40・乳酸リンゲル液（循環血液量が増加し症状が悪化） ⑦ヒドロキシエチルデンプン（⑥と同じ） 【合併症と対策】 HI ①急性肺水腫 →要緊急処置・Swan-Ganzカテーテルによる肺血管圧と動脈左の記録 ，2～5mgモルヒネ（呼吸中枢抑制例ではナロキソン），酸素，坐位，フロセミド ・エタクリン酸（40～100mg）・ブメタニド（1mg）のようなループ利尿薬,ニトロ プルシド（20～30μg/min），即効性強心配糖体の飽和量の３／４量静注,アミノ フィリン（240～480mg）静注 CS ②ジギタリス中毒 →ジギタリスの投与中止，カリウム補給，リドカイン，フェニ トインの投与 ③低ナトリウム血症 →利尿薬，特にサイアザイドの投与と経口的な水摂取の制限 の一時中止 ④低カリウム血症 →③と同じ ⑤循環血液量減少 →一時的に食塩制限と利尿薬投与を減ずる（しかし肺うっ血の 増強をもたらす） 【生活指導】 MP ①肉体過労を避け，安静を保つ ②細胞外液が貯留しているとき食塩摂取制限 【薬物療法以外の特記すべき治療法】 CS ①食事療法 ②人工呼吸器による呼気終末陽圧呼吸（ＰＥＥＰ） ③人工透析体外濾過法（ＥＣＵＭ） ④腹膜透析，血液透析 ⑤大動脈内バルーンパンピング法（ＩＡＢＰ） HI ⑥心臓移植 【疾病に対する注意すべき臨床検査】 LM ①循環器機能検査（心エコー図→Ｓｗａｎ－Ｇａｎｚカテーテル） JL ②生化学的検査 ナトリウム 135～146mEq/l カリウム 3.6～5.0mEq/l 【疾病に関する用語】 MD ①心係数：心拍出量を体表面積で割ったもの 正常値2.2L/min/m2 ②前負荷：心収縮前の心臓が循環血を受け止めている荷重 ③後負荷：血管系の抵抗で心臓が収縮する際の荷重
●ハートニュース 心不全
Heart News Internet vol.19 (病院掲示用壁新聞） 心不全への挑戦 企画:日本循環器学会教育研修委員会 監修:篠山 重威 京都大学大学院医学研究科循環器病態学教授 発行:日本心臓財団心不全を心臓病の病名の一つと勘違いされている方が結構いるようですが、心不全は病名ではありません。心不全とは循環器病（心筋梗塞などの虚血性心疾患、弁膜症、心筋症など）が最終的にたどりつく一群の病態、症候群を指します。心不全は生命の危険をはらんだ循環器病の終末像といえます。
心不全の考え方は時代によって変わってきました。20年ほど前までは心臓のポンプ機能の低下による症状だけを考えていました。血液が全身にうまく回っていかないために臓器や組織に血液がたまりやすくなり、うっ血が起こって、むくみが生ずる状態を心不全といっていたのです。ですから、治療の目標は心臓のポンプ機能を改善してうっ血をなくすことであり、強心薬、利尿薬、血管拡張薬が使われていました。心不全を疲れた馬が荷を引いて坂道を登ることにたとえると、ポンプ機能を改善する強心薬は、疲れた馬にムチをあてて無理に坂を上がるようなものです。また心臓の負担を軽くする血管拡張薬は馬の引く荷を軽くするような治療です。しかし、こうした治療でポンプ機能が改善されても、患者さんの延命にはつながらないことが明らかになってきました。
今日、心不全に対する考え方は変わり、
・根底に心機能障害があり、
・生活の質の低下（日常の動作にも支障をきたす状態）がみられ、
・不整脈が頻発して生命も脅かされているといった三つの状態が伴う症候群をいいます。
心機能が障害されると交感神経の活動を高めたり、レニン-アンジオテンシン系の活性が亢進するため、治療薬はそれを抑制するベータ遮断薬（馬の速度を落として心臓を休ます）やアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬が中心になっています。[略] 日本心臓財団 Japan Heart Foundation - ハートニュース Vol.34 こんな症状があったらー心不全の初発症状
■心不全 血行動態，腎，神経ホルモンの特徴的反応パターンをもたらす症候性心筋機能低下。
心不全の定義については，完全に満足するものはない。
血漿量が増加し，体液が肺，腹部臓器（特に肝臓），および末梢組織に貯留した場合に，うっ血性心不全が生じる。
●分類と病因 多くの心疾患において，心不全の臨床症状は，左室または右室機能の低下を反映したものである。
左室不全は，特徴として，冠動脈疾患，高血圧，ほとんどの心筋症，および先天性欠損（例，シャント量の多い心室中隔欠損，動脈管開存）に発症する。
右室不全は先行する左室不全（肺静脈圧が上昇し，肺動脈高血圧に至る）および三尖弁閉鎖不全により起こるものが最も多い。僧帽弁狭窄，原発性肺高血圧，多発性肺塞栓，肺動脈や弁の狭窄，および右室梗塞も原因となる。また，赤血球増多症や輸血過剰，水分過剰を伴う急性腎不全，および上下どちらかの大静脈閉塞では容量負荷および全身静脈圧の上昇が起こり，心不全とよく似ている。これらの状態は，心筋機能が正常でも起こる。
心不全では収縮または拡張機能またはその両者の低下が現れる。収縮，拡張ともに異常を呈することは多い。
収縮機能低下（主として，心室収縮機能の低下が問題）では，心臓は十分な循環拍出量を組織に供給できない。エネルギー利用，エネルギー供給，電気生理学的機能，および収縮要素の相互作用に様々な欠陥が生じるが，これは細胞内Ca＋＋調節およびサイクリックアデノシン一リン酸（cAMP）産生の異常を反映しているようである。収縮機能障害は様々な原因で起こる；最も多い原因が冠動脈疾患，高血圧，拡張型うっ血性心筋症である。拡張型心筋症には，多くの既知の原因もあるが，未知の原因も多数ある。原因として，20以上のウイルスが同定されている。心臓を障害する毒性物質にはアルコール，各種有機溶剤，ある種の化学療法薬（例，ドキソルビシン），β遮断薬，Ca拮抗薬，および抗不整脈薬などがある。
拡張機能障害（ベッドサイドでは容易には測定できない心室充満に対する抵抗）は，心不全の原因の20～40％を占める。拡張機能障害では，一般に等容性弛緩期に測定される心室弛緩時間（大動脈弁閉鎖から僧帽弁開口までの時間で，この間に心室圧が急激に低下する）の延長が認められる。充満抵抗（心室スティッフネス）は心室拡張期圧と直接相関する；この抵抗は加齢とともに上昇するが，これはおそらく心筋細胞の喪失と間質のコラーゲン沈着を反映している。拡張機能障害は，主に肥大型心筋症，心室肥大が著明な状態（例，高血圧，重症大動脈弁狭窄），およびアミロイドの心筋浸潤で出現する主な機能障害と考えられる。
高心拍出量心不全とは持続的な高心拍出量を伴う心不全で，最終的には心室機能障害に陥る。高心拍出量を伴う状態には，貧血，脚気，甲状腺中毒，妊娠，重症ページェット病，動静脈瘻などがある。うっ血性心不全は高心拍出量状態で発症するが，基礎疾患の治療により是正できることが多い。種々の肝硬変では心拍出量は上昇するが，うっ血の発生は心臓由来および肝臓由来の体液貯留メカニズムが働いていることを示す。
●症状と徴候 心不全は右心系または左心系のいずれか片側が優勢のこともあり，また，徐々に発症することも，（急性肺水腫を伴って）突然発症することもある。
チアノーゼはあらゆる種類の心不全に起こる。その原因は中心性で，低酸素血症を反映する。A－VO2の拡大，およびそれに続く著明な静脈血酸化ヘモグロビンの減少を伴う毛細血管のうっ滞による末梢性の要因も存在することがある。マッサージによる爪床の色調の改善は末梢性チアノーゼを示唆する。中心性チアノーゼは局所血流量の増加では改善されない。
左室不全：肺静脈高血圧が出現し，頻脈，労作時の疲労，軽度運動時の呼吸困難，および寒冷不耐症を伴う。発作性夜間呼吸困難および夜間の咳は仰臥位での過剰な体液の肺への再分布を反映している。ときに，肺静脈高血圧および胸水の増加が気管支けいれんや喘鳴として現れる。咳が著明なことがあり，血液や心不全細胞が混入した薄赤色または茶色っぽい痰を喀出することが多い。大量の失血を伴う肺静脈瘤破裂による明らかな喀血は，まれではあるが起こることがある。慢性左室不全の徴候には，びまん性で側方に偏位した心尖拍動，心室性（S3）および心房性奔馬調（S4）心音の触知および聴取，第2心音肺動脈弁成分の亢進，および吸気性肺底部ラ音がある。右側胸水がよく認められる。
急性肺水腫は肺静脈高血圧の急激な発症による急性左室不全の生命を脅かす徴候である。左室充満圧の急激な上昇は，血漿成分の肺毛細血管から間質組織および肺胞への急激な移動を生じる。患者は極度の呼吸困難，重度のチアノーゼ，頻呼吸，過呼吸，不穏，および窒息感を伴う不安感を呈する。蒼白および発汗がよくみられる。脈拍は減弱し，血圧は測定が困難となる。呼吸は努力性となり，ラ音は両肺野の前胸部および背部の広範囲で聴取される。著明な気管支けいれん，または喘鳴（心臓喘息）を呈する患者もいる。努力呼吸の呼吸音が騒々しく，心臓の聴診が困難となることが多いが，S3およびS4が重なった重合奔馬調が聴取されることがある。低酸素血症は重篤である。CO2の貯留は二次性低換気の予後不良な末期的徴候で，直ちに対処することが必要である。
右室不全：主症状には疲労；頸部腫脹の自覚；腹部膨満感，ときに右上腹部の圧痛（肝臓の部位）；足関節部の腫脹；および進行した段階では，腹水による腹部膨隆，などがある。臥位患者では仙骨部に浮腫を認めることが多い。関連徴候には，全身静脈圧の上昇，外頸静脈波の異常に大きなa波またはv波，腫大し圧痛を有する肝臓，胸骨左縁の三尖弁逆流雑音，右室性S3およびS4，ならびに下半身の圧痕浮腫がある。
●診断 症状および徴候（例，労作性呼吸困難，起座呼吸，浮腫，頻脈，肺ラ音，第3心音，頸静脈拡張）は，70～90％の診断特異度があるが，感度および予測精度は低い。
推奨される臨床検査には，CBC，血中クレアチニン，BUN，電解質（例，Mg，Ca），グルコース，アルブミン，肝機能検査が含まれる。心房細動患者および特定の人，特に高齢者では，甲状腺機能検査の結果を検討すべきである。冠動脈疾患の疑いがある患者には，放射性核種または超音波画像を用いた運動負荷試験，または冠動脈造影の適応が考えられる。心内膜心筋生検は有用性に乏しい。
心電図は心不全患者全員に実施すべきであるが，所見は特異的でない；24時間心電図は一般に有用であるというわけではない。種々の異常（例，心室肥大，心筋梗塞，脚ブロック）が，病因の手がかりとなる。頻脈性心房細動が新たに起こると，急性左室または右室不全を悪化させる。心室性期外収縮の頻発は二次性のことがあり，心不全の治療により消失することがある。
胸部X線は全ての患者で撮影すべきである。肺静脈のうっ血および間質または肺胞の浮腫が肺水腫の特徴である。カーリーBラインは慢性の左房圧上昇，および浮腫による慢性的な小葉間中隔の肥厚を反映している。心臓より下方にあり静水圧がかかる領域，すなわち，立位時の肺底部では特に微小血管容量の増大が顕著である。心陰影の注意深い検討，心腔拡大の評価，および心石灰化の検索は，病因を探る重要な手がかりとなる。
心エコー検査は，心腔径，弁膜機能，駆出率，壁運動異常，左室肥大の評価に役立つ。ドプラまたはカラードプラ検査は，心嚢水，心臓内血栓，腫瘍を正確に発見でき，また，心臓弁膜，僧帽弁輪，および大動脈壁の石灰化を検出できる。局所または部分的壁運動異常が認められる場合，その基礎に冠動脈疾患が強く示唆される。ドプラによる僧帽弁および肺動脈弁を通る流入血流の検査は，左室拡張機能低下の発見および定量に役立つことが多い。
●治療 いかなる緊急事態であっても，心不全の原因は診断しなければならない。治療可能な病態に対しては直ちに治療が必要で，通常，原因究明が完了する前に開始する。入院が必要な患者には，まず最初に，頭を高くしてのベッド上安静や，足を下げて椅子での安静，経鼻O2吸入（多くの場合24～36時間，3L/分），必要に応じて鎮静などの一般的な治療を行う。
収縮機能不全に対する薬物治療：収縮機能不全に対する薬物としては，主に利尿薬，ACE阻害薬，ジギタリス，およびβ遮断薬がある；ほとんどの患者は，これらの薬物の2種類以上で治療される。
利尿薬（表203-1参照）は無症候性患者でも心室機能を改善する。ループ利尿薬がより好まれて用いられる；最も頻用されているのが，フロセミド静注または経口である。速やかな効果発現および約30分での最大作用発現を得るため，静注投与（通常20～40mg，必要に応じて320mgまで増量）が最初に使用されることが多い。フロセミドに抵抗性の例にはクロロチアジド250mgを静注；ブメタニド0.5～2mg経口，0.5～1.0mg静注；またはメトラゾン経口（投与量は剤型により異なる）が相加作用を呈する場合がある。ループ利尿薬の過量投与は循環血液量減少，低ナトリウム血症，および重篤な低カリウム血症をもたらす恐れがあるため，電解質を厳重にモニタリングすることが不可欠である。利尿薬は腎不全を誘発し，また，心不全に特徴的な交感神経刺激の亢進もさらに増強する場合がある。保持性利尿薬はループ利尿薬のK喪失作用を軽減するが，本剤使用により高カリウム血症を伴う可能性がある。サイアザイド系利尿薬は，進行したうっ血性心不全の症状のある患者にはいつも有効というわけではない。
利尿薬の臨床効果は以下の段階的Na摂取制限ができるかどうかに左右される：テーブルに食塩を置かず，塩分の多い食事（食品）を避ける；調理時の食塩添加をやめ，Na＋摂取量を約1.2～1.8g/日とする；最も重症では，低Na食に制限し，Na摂取量を1g/日とする。患者に毎日体重を記録させ，心不全の外来ケアを促すとともに，Na＋および水分蓄積を早期に発見することにより，再入院予防をすべきである。
ACE阻害薬は末梢動脈および静脈を拡張させる，静脈拡張による安静時および運動中の左室充満圧を持続的に低下させる，収縮期全身血管抵抗を低下させる，リモデリングに好影響をもたらす，拡張機能を改善すると考えられる，心筋細胞喪失をおそらく抑制する，不全心に対して陰性変力作用を呈するといった作用をもつ。種々のACE阻害薬に，心不全における生存率改善，冠動脈疾患における狭心症および心筋梗塞再発率の低下が認められている。体液量増加および腎不全はACE阻害薬の通常認められる効果を減弱する。
副作用としては，ほぼ全ての患者に血圧低下（ときに重症）が出現するが，低ナトリウム血症患者では特に出現しやすい。糸球体輸出細動脈の血管拡張により中等度の腎機能不全が起こることがある。特に，K補充中の患者では，アルドステロン作用の減弱によりK貯留が起こることがある。咳嗽が5～20％の患者に起こるが，これはおそらく不活性代謝物への分解が減少した結果，ブラジキニンが蓄積するためと考えられる。ときに，発疹や味覚異常が起こる。血管神経性浮腫がまれに起こるが，致死的となりうる。
ACE阻害薬は少量から開始し，次第に増量し，恒久的に継続投与する；用量は忍容性に応じて段階的に増量調節すべきである。常用量はカプトプリル25～50mg/日，エナラプリルおよびリシノプリル2.5～5mg/日，キナプリル10mg/日である。早期に薬効が観察されることもあるが，効果が十分に観察されるまでには，通常2～4週間，またはそれ以上相当長くかかる。副作用頻度は用量が多い場合と，少量の場合とさほど変わらないが，効果は用量が多いほうが優れる（生存率その他の効果を認めている臨床試験では，使用量は一般に多い）。
利尿薬との併用では，利尿薬を減量して用いることが多いが，特にACE阻害薬により腎機能不全が生じた場合に，当てはまる。アスピリンは心不全におけるACE阻害薬の効果を減弱することがあるが，これは，アスピリンがキニンの作用を阻害するためと考えられる。 アンジオテンシンII受容体拮抗薬，ロサルタン25～50mg/日はACE阻害薬と同等の効果を有するが，比較臨床試験は報告されていない。ロサルタンはキニンに影響を及ぼさないため，理論的には咳嗽は起こらないはずである。
ジギタリス製剤は，弱い変力作用；房室結節を抑制することによる心房細動の心室収縮回数の減少，または洞調律PR時間の延長；弱い血管収縮作用；腎血流量の改善など，様々な作用を有する。ジギタリス製剤の役割については依然論議が続いており，心房細動を伴わない心不全に対する本剤の有用性については，異論のあるところであるが，本剤は米国では広く処方されている。
ジゴキシンは，最も多く処方されているジギタリス製剤である。本剤は腎臓から排泄され，腎機能正常患者における消失半減期は36～48時間である。腎機能低下患者には，減量が必要である。ジゴキシン錠経口投与の生物学的利用率は約65～75％である。ジギトキシンは，腎疾患を伴う患者，またはその疑いがある患者に対して代用薬として使用でき，主に胆汁から排泄されるため，腎機能異常に左右されない。
ジゴキシンは左室機能をやや改善し，利尿薬が減量でき，入院回数を減らす。ジゴキシンはACE阻害薬と異なり，運動耐容能は改善しない。心不全においてジゴキシンを中止した場合，入院率および症状は悪化するが，ジゴキシンの死亡率への影響はみられないようである。このため，症候性心不全において，ジゴキシンと，利尿薬およびACE阻害薬とを併用した場合，有用である。ジゴキシンは拡張終期左室容量が増大しており，第3心音が聴取される患者で，最も有効である。
腎機能正常患者では，ジゴキシン（体格により0.25～0.50mg/日）は約1週間で十分なジギタリス飽和に達する（半減期の5倍）。ジゴキシン1mg静注を，初回に0.5mg，ついで，8と16時間後に0.25mgずつ（または1.25mg経口を，初回に0.5mg，次いで8，16，24時間後に0.25mgずつ）として投与した場合，中毒を発現せずに，十分な血漿および組織レベルに到達する。ついで，体格に応じて，0.125～0.375mg/日を投与する；高齢者では0.125mg以上を必要とすることはまれである。腎機能低下患者では，減量が必要である。
ジゴキシン（および全てのジギタリス配糖体）は，治療-中毒閾値が狭い。一般に，中毒域の≧2ng/mLより十分に低い1.0～1.5ng/mLの血清濃度で治療効果の約80％が到達可能である。心房細動の治療にはやや低用量のジゴキシンと房室伝導抑制作用のあるβ遮断薬またはカルシウム拮抗薬（例，ベラパミル，ジルチアゼム）との併用で，安静時または運動中の心室収縮回数をコントロールする。
ジゴキシンは房室結節における伝導を遅延させる。第1度心ブロックは比較的多いが，進行性でなければ，ジゴキシン用量を調節する必要はない。ウェンケバッハ現象が起こることがある。ジギタリスの最も重要な中毒作用は完全心ブロックまたは心室性不整脈による致死的な不整脈である。ジギタリスはプルキンエ線維の自動能を亢進させ，リエントリーを起こりやすくさせることにより，期外収縮の連発，心室細動，または心室頻拍をもたらす。両方向性心室頻拍（bidirectional VT）はジギタリス中毒の特徴的徴候である。心房細動存在下に生じる非発作性接合部性頻拍はジギタリス中毒の重要な徴候であるが，見逃されることが多い。
低カリウム血症および低マグネシウム血症（利尿薬により起こることが多い）は，ジゴキシンの悪性心室性不整脈や心ブロックを誘発する作用を増強する。利尿薬やジゴキシン服用中の患者では，電解質涸渇の診断と治療が必須であるが，房室ブロックが存在する場合は，電解質異常を是正する前に，一時的にペースメーカーを使用しなければならない。 その他のジギタリス中毒症状には，悪心，嘔吐，食欲不振，下痢，錯乱，弱視，まれに眼球乾燥症がある。
ジギタリス中毒治療の最初のステップは本剤の中止である。
心電図を厳重にモニタリングし，血清Kが低下している場合は，1Lの5％ブドウ糖水溶液に溶解した塩化カリウム80mEqを，6mL/分で静注する（0.5mEq/分）。血清Mgの低下が軽度な場合は硫酸マグネシウム1gを6時間毎4回筋注するか静注する。より高度の場合は，5gを5％ブドウ糖水溶液に溶解し，3時間で注入する（28mg/分）。ジゴキシン免疫Fabフラグメントは（利用できるならば），他の抗不整脈薬より適している。心室性不整脈はリドカインまたはフェニトインで治療される。心室収縮回数の減少を伴う心ブロックは一時的に経静脈ペースメーカーで治療するのが最適である。イソプロテレノールは心室性不整脈を増悪させる傾向があるので禁忌である。
いくつかの変力作用薬（強心薬）が心不全の治療に検討されているが，ジゴキシンを除いて，死亡率の上昇が明らかにされている。
一部の患者，特に特発性心筋症の患者では，β遮断薬の慎重な投与により臨床上の改善が認められ，また，死亡率も低下している可能性がある。1日標準用量の4分の1～10分の1から慎重に治療を開始し，副作用が出なければ，数週間かけ，非常にゆっくりと標準用量まで増量していかなければならない。
β遮断薬による初期治療後，心拍数は減少し，1回拍出量および充満圧は不変で，心筋O2消費量は減少する。心拍数の減少に伴い，拡張機能は改善する。心室充満はより正常なパターンに回復し（拡張早期の充満量の増加），拘束性パターンの程度が軽くなる。6～12カ月後に心筋機能の改善が認められ，駆出率の増大，左室充満圧の低下，および心拍出量の増大が認められる。機能的には，運動能が改善されるようである。
第3世代の非選択的β遮断薬であるカルベジロールは，血管拡張作用とともに，β遮断作用および抗酸化作用をもつ。無作為対照試験で，駆出率≦0.35の軽症症候性うっ血性心不全患者において，全死亡率および心イベント発生率が有意に低下することが明らかにされている。心室機能は有意に改善する。利尿薬，ACE阻害薬，およびジゴキシンを一定の維持量服用中の患者では，カルベジロール初期量3.125mg，1日2回を2週間で開始し，2週間毎に最大耐容量まで慎重に倍増していく。最大投与量は，体重85kg未満の患者で25mgを1日2回，85kg以上の患者で50mgを1日2回である。
血管拡張薬は収縮期心室壁応力，大動脈インピーダンス，心室腔サイズ，および弁逆流を軽減することにより心室機能を改善する。心筋O2供給量と需要量とのバランスは改善される。重症肺うっ血および心室機能悪化を伴う急性期患者には，静注ニトログリセリンまたはニトロプルシドが有効である。
難治性患者では，心不全の標準3剤療法にヒドララジンおよび二硝酸イソソルビドを併用した場合，血行動態および運動耐容能が改善し，死亡率が低下する。ヒドララジンは25mg，1日4回から開始し，3日毎に，最大量300mg/日まで増量するが，難治性心不全患者では，低血圧にならずに200mg/日以上を服用できる患者は少ない。二硝酸イソソルビドは20mgを1日3～4回投与し，最大160mg/日まで増量する。増量する際には，低血圧になっていないか厳重にモニタリングしなければならない；入院が必要な場合がある。数週間は効果が認められないこともある。急性期または難治性心不全例を除き，血管拡張薬の代わりにACE阻害薬が使用されており，ACE阻害薬は使用しやすく，一般に忍容性がより良好である。 心不全による左室機能低下を伴う患者において，Ca拮抗薬の効果は期待はずれとなっている。一部のCa拮抗薬（ニフェジピン，ジルチアゼム，ベラパミル）では悪化作用が明らかにされており，また，臨床的または血行動態的改善が証明されていないもの（ニソルジピン，ニカルジピン，フェロジピン）もある。
アムロジピンはうっ血性心不全において忍容性良好である。アムロジピンは特発性拡張型心筋症患者の死亡率を有意に低下させる。本剤（またはフェロジピンなどのその他の長時間作用型血管選択性カルシウム拮抗薬）は，利尿薬，ACE阻害薬，ジギタリス，およびβ遮断薬によりコントロールが不十分の心不全を伴う心筋症患者に有用である。また，合併する狭心症や高血圧の治療にも有用である。
拡張機能不全に対する薬物療法：拡張機能不全患者は，血圧低下や血漿量の減少に耐えられない。このため，利尿薬，ACE阻害薬，血管拡張薬は通常禁忌である。β遮断薬，ベラパミル，ジソピラミドによる肥大型心筋症に伴う心不全の治療（後述参照）は，心筋収縮力を抑制するのが目的である；したがって，ジゴキシンも禁忌である。高血圧の治療の成功または大動脈狭窄に対する弁置換は左室肥大および心室スティッフネスを軽減する。一般に，優位である収縮機能不全を治療すると，拡張機能不全も改善される。広範な心室浸潤（例，アミロイドにおける）を伴う患者の治療は依然として不満足な状況である。β遮断薬による心拍数の減少は拡張期を遅延させ，これは心室弛緩を改善し，より正常な心室充満パターンをもたらすと考えられる。
不整脈に対する薬物治療：心不全では洞頻脈が多いが，これは効果的な心不全の治療により一般に消失する。頻脈が持続する場合は，併発している原因（例，甲状腺機能亢進，肺塞栓，発熱，貧血）を究明すべきであり，またβ遮断薬による慎重な治療を考える。コントロール不良の心房細動は左室機能不全の重要な原因となる。安静時は心室収縮回数が良好にコントロールされているが，軽度の情動または運動ストレスにより非常に頻脈となる患者がいる。ジゴキシン，β遮断薬，またはCa拮抗薬（例，ベラパミル，ジルチアゼム）単独，または併用による合理的かつ慎重な治療が，有効であることが多い。ときに，頻脈がコントロールされる用量で，収縮停止を誘発することがある。ペースメーカーを挿入し，房室伝導をブロックするほど大量の維持量を用いるか，または房室結節の完全/部分アブレーションを行うことが必要になる場合がある。心不全では心室性期外収縮が多い。心室性期外収縮は，心不全の治療が成功すればほとんど消失するため，持続性心室頻拍が存在しない限り一般には重要視されない。
血管拡張薬であるアミオダロンは，抗不整脈作用，直接陰性変力作用，抗虚血作用をもつ。しかし，心不全では，アミオダロン200～300mg/日の経口投与は，左室機能を改善するが，これは，本剤の血管拡張作用がその陰性変力作用を上回るためと考えられる。心筋症，特に，肥大型閉塞性心筋症や虚血が原因の場合，生存率が改善することを示唆している研究もある。心不全における心室性不整脈の治療では，一見矛盾するが，β遮断薬を除くその他の抗不整脈薬による死亡率の低下は認められていない。
心不全における不整脈の治療は，アミオダロンおよびβ遮断薬以外の抗不整脈薬には，左室機能不全が存在する場合，催不整脈作用があるため難しい。頻脈性心房細動がジゴキシン，β遮断薬，Ca拮抗薬に反応しない場合，永久ペースメーカーと房室結節の完全/部分アブレーションによる非薬物療法を考えるべきである。
急性肺水腫の治療には，マスクO2吸入，耐えられれば起座位，モルヒネ1～5mgを静注1回または2回，およびフロセミド静注0.5～1.0mg/kgなどがある。低酸素症が重症（パルスオキシメーター）または，CO2貯留が認められる場合（動脈血ガス）は，気管内挿管および補助人工呼吸が必要である。病歴聴取，身体診察，心電図検査，および適応があれば心エコー検査を迅速に実施し，心不全の原因を調べるべきである。個々の治療は原因による：重症高血圧には血管拡張薬を使用する；上室または心室頻拍には抗不整脈薬静注またはカルジオバージョンを行う；また，発作性心房細動の心室拍数を減少させるためには，Ca拮抗薬静注，β遮断薬静注，ジゴキシン静注，またはカルジオバージョンを行う。
急性心筋梗塞は急性左室不全の原因として最も多い。血圧が維持されている場合，前述の治療に加え，ニトログリセリン0.4mgの舌下と5分後に再投与，それに続いてニトログリセリン10～100μg/分の静注投与を行う。適応があれば，血栓溶解薬を投与すべきである。心筋梗塞患者では，急性心不全発症前の体液状態は，通常，正常なため，利尿薬は効果が少なく，低血圧を誘発する可能性がある。血圧が低下した場合，またはショックを来した場合，ドブタミン静注および大動脈内バルーンポンプ（カウンターパルセーション）が必要である。改善を認めない患者には，緊急冠動脈造影を行い，PTCAやバイパス術の是非を検討する。
難治性心不全の治療：初期には治療効果が得られたものの，その後，様々な因子が原因で，適切な治療が無効となったり，効果が次第に認められなくなっていくことがある。原因としては，4剤療法の投与量が不十分の場合，腎機能の悪化，潜在性甲状腺疾患，貧血，治療による低血圧，不整脈の併発（例，頻脈性心房細動，間欠性心室頻拍），アルコール摂取，併用薬の副作用（特にNSAID）などがある。治療可能な原因が見つからない場合は，薬物療法の追加，または手術のために紹介することを考える。
手術：心移植は心不全長期自然歴を変えることができる唯一の治療である。現在，1年および3年生存率は，約82％および75％である；しかしドナー待期中の死亡率は12～15％である。心臓周囲を広背筋で包み，この骨格筋を繰り返し刺激することにより，心機能を高めようとする力学的心筋形成術が実験的に用いられている。機能は約80％の患者で改善されることが報告されている。他に，心室の一部を除去し，左室容量を減少させることにより壁張力を軽減する方法が実験的に試みられているが，転帰に関するデータは限られている。植え込み型心室補助装置も，いくつか検討されている。体外に動力源をもつ心室補助装置は，特定の心移植前の難治性心不全患者の心機能の補助に成功を収めている。動力源を完全に体内に植え込んだ新しい装置は，重大な感染合併症を減少でき，現在検討されている。
終末期のケア：心移植の候補とならず重篤な症状がコントロールできない進行性疾患の患者は，死が避けられない。ケアは痛みや苦痛の改善に焦点を当てなければならない（294章参照）。
●データ
●CDC Media Relations: Facts About Heart Failure in Older Adults March 5, 1999
Contact: Kathryn Harben
CDC, National Center for Chronic Disease Prevention & Health Promotion
(770) 488-5362
CDC, Division of Media Relations
(404) 639-3286
Congestive heart failure is a major chronic disease for older adults, accounting for about 260,000 deaths a year. The majority of the nearly 5 million U.S. patients with heart failure are older than 65 years. In 1995, $3.4 billion was paid by Medicare for heart failure. As the "baby boomers" age during the next 40 years, the number of heart failure patients older than 65 is expected to double.
Results of a new study published in the March 7 issue of Archives of Internal Medicine suggest that heart failure survival after 6 years in adults 67 years and older on Medicare is very low and may be worse than the prognosis for most types of cancer.
In a review of Medicare records from 1986 through 1992, less than 25% of women and 20% of men survived 6 years after being discharged from hospital with congestive heart failure. One third died within a year.
Survival was better among persons who also had a diagnosis of either high blood pressure or coronary heart disease during the same hospital stay. More contact with health care providers and better use of effective medications during earlier treatment may have reduced their severity of disease and improved their chances for survival.
Heart failure happens when the heart is unable to pump enough blood to meet the demands of the body. Symptoms include shortness of breath, lung sounds on examination, fluid retention, and fatigue.
The two major preventable conditions that increase a person's risk of heart failure are high blood pressure and heart attacks. Uncontrolled high blood pressure can weaken the heart, and heart attacks damage or destroy heart muscle.
The key to reducing heart failure is reducing risk through stopping smoking, eating a low-fat, low-cholesterol, diet, being physically active, and using effective medications such as angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors and beta blockers, both of which are currently underused in treatment of heart failure.
06/29/1999
●CDC Media Relations: Facts About Deaths from Heart Failure -- United States, 1980-1995
July 7, 1998 Contact: Kathy Harben National Center for Chronic Disease Prevention & Health Promotion (770) 488-5706 For persons aged 65 and older, deaths with heart failure as the underlying cause declined between 1988 and 1995 after an increase between 1980 and 1988, according to analysis of mortality data from CDC and population estimates from the U.S. Bureau of the Census. Possible reasons for the decline include improvements in the treatment of risk factors, primarily hypertension and heart attack; increased survival among patients with heart failure; or changes in the way heart failure deaths are coded on death certificates. The decrease was greatest for black adults: 3% per year for black men and 2.2% per year for black women. Possible reasons for this greater decline include improved control of high blood pressure and access to appropriate medical care. Although mortality from heart failure may be declining, the number of people living with and disabled from heart failure is increasing, a trend that will have a substantial impact on health care resources in coming years. However, with the appropriate medications and lifestyle modifications people with heart failure can live highly productive lives. The analysis also suggested that differences in the way that doctors treat heart failure and in death rates by state suggest that doctors need more education about clinical guidelines for evaluating and caring for patients with heart failure. Heart failure happens when the heart is unable to pump a sufficient supply of blood to meet the demands of the body. Symptoms include shortness of breath, lung sounds on examination, fluid retention, and fatigue. Adults who survive a myocardial infarction or other hypertension-related disease remain at increased risk for heart failure as they age. The two major preventable underlying conditions that increase a person's risk of heart failure are high blood pressure and heart attacks. Uncontrolled high blood pressure can weaken the heart, and heart attacks damage or destroy heart muscle. Everyday health practices associated with preventing hypertension and myocardial infarction are reduced dietary fat and/or sodium intake, moderate alcohol intake, weight maintenance, regular physical activity, and nonsmoking or quitting smoking. 06/29/1999 URL: http://www.cdc.gov/od/oc/media/fact/heartdea.htm Centers for Disease Control and Prevention Office of Communication
●Congestive Heart Failure Data Fact Sheet[NHLBI] An estimated 4.8 million Americans have congestive heart failure (CHF). Increasing prevalence, hospitalizations, and deaths have made CHF a major chronic condition in the United States. It often is the end stage of cardiac disease. Half of the patients diagnosed with CHF will be dead within 5 years. Each year, there are an estimated 400,000 new cases. The annual number of deaths directly from CHF increased from 10,000 in 1968 to 42,000 in 1993, with another 219,000 related to the condition.★TXT,html,pdf利用可
●Facts About Heart Failure[NHLBI]
★約5-6p, NIH Publication No. 95-923, Reprinted May 1997 世界の心不全患者数は1500万人とのこと。Table of Contents What is heart failure? Is there only one type of heart failure? How common is heart failure? What causes heart failure? What are the symptoms? How do doctors diagnose heart failure? What treatments are available? Common heart failure medications Can a person live with heart failure? What is the outlook for heart failure? Making the most of your doctor visit A question for your pharmacist Glossary Readying a q & a for your doctor visit ●What is heart failure? Heart failure occurs when the heart loses its ability to pump enough blood through the body. Usually, the loss in pumping action is a symptom of an underlying heart problem, such as coronary artery disease. The term heart failure suggests a sudden and complete stop of heart activity. But, actually, the heart does not suddenly stop. Rather, heart failure usually develops slowly, often over years, as the heart gradually loses its pumping ability and works less efficiently. Some people may not become aware of their condition until symptoms appear years after their heart began its decline. How serious the condition is depends on how much pumping capacity the heart has lost. Nearly everyone loses some pumping capacity as he or she ages. But the loss is significantly more in heart failure and often results from a heart attack or other disease that damages the heart. The severity of the condition determines the impact it has on a person's life. At one end of the spectrum, the mild form of heart failure may have little effect on a person's life; at the other end, severe heart failure can interfere with even simple activities and prove fatal. Between those extremes, treatment often helps people lead full lives. But all forms of heart failure, even the mildest, are a serious health problem, which must be treated. To improve their chance of living longer, patients must take care of themselves, see their physician regularly, and closely follow treatments. ●Is there only one type of heart failure? The term congestive heart failure is often used to describe all patients with heart failure. In reality, congestion (the buildup of fluid) is just one feature of the condition and does not occur in all patients. There are two main categories of heart failure although within each category, symptoms and effects may differ from patient to patient. The two categories are: Systolic heart failure--This occurs when the heart's ability to contract decreases. The heart cannot pump with enough force to push a sufficient amount of blood into the circulation. Blood coming into the heart from the lungs may back up and cause fluid to leak into the lungs, a condition known as pulmonary congestion. Diastolic heart failure--This occurs when the heart has a problem relaxing. The heart cannot properly fill with blood because the muscle has become stiff, losing its ability to relax. This form may lead to fluid accumulation, especially in the feet, ankles, and legs. Some patients may have lung congestion. ●How common is heart failure? Between 2 to 3 million Americans have heart failure, and 400,000 new cases are diagnosed each year. The condition is slightly more common among men than women and is twice as common among African Americans as whites. Heart failure causes 39,000 deaths a year and is a contributing factor in another 225,000 deaths. The death rate attributed to heart failure rose by 64 percent from 1970 to 1990, while the death rate from coronary heart disease dropped by 49 percent during the same period. Heart failure mortality is about twice as high for African Americans as whites for all age groups. In a sense, heart failure's growing presence as a health problem reflects the Nation's changing population: More people are living longer. People age 65 and older represent the fastest growing segment of the population, and the risk of heart failure increases with age. The condition affects 1 percent of people age 50, but about 5 percent of people age 75. [略] U.S. DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Public Health Service National Institutes of Health National Heart, Lung, and Blood Institute NIH Publication No. 95-923 Reprinted May 1997
●RhPMA: New Medicines in Development: Congestive Heart Failure
Drug Name
(Proprietary name / Generic name)Indications Addressed
Click an indication to see all drugs for that indicationCompany
Click a company to see all drugs by that companyDevelopment Status Notes ranolazine
(none / ranolazine)Angina
Congestive Heart Failure
CV Therapeutics
Palo Alto, CAPhase III chronic stable angina eplerenone
(none / eplerenone)Hypertension
Congestive Heart Failure
Pharmacia
Peapack, NJPhase III Natrecorｮ
(Natrecorｮ / nesiritide)Congestive Heart Failure
Scios
Sunnyvale, CAapplication submitted acute CHF Toprol-XL
(Toprol-XL / metoprolol succinate)Congestive Heart Failure
AstraZeneca
Wilmington, DEPhase III LU135252
(none / LU135252)Congestive Heart Failure
Hypertension
Abbott Laboratories
Abbott Park, ILPhase II Coreg
(Coreg / carvedilol)Congestive Heart Failure
Roche
Nutley, NJPhase III birth - 17 years Enbrel
(Enbrel / entanercept)Congestive Heart Failure
Wyeth-Ayerst Laboratories
Philadelphia, PAPhase II/III adenosine A1 antagonist/CVT-124
(none / adenosine A1 antagonist/CVT-124)Congestive Heart Failure
Biogen
Cambridge, MAPhase II Dilatrend
(Dilatrend / carvedilol (extended-release))Congestive Heart Failure
Roche
Nutley, NJPhase III TBC3711
(none / TBC3711)Congestive Heart Failure
Hypertension
ICOS
Bothell, WAPhase I Avapro
(Avapro / irbesartan)End-Stage Renal Disease (ESRD)
Congestive Heart Failure
Bristol-Myers Squibb
Princeton, NJPhase III Atacand
(Atacand / candesartan cilexetil)Congestive Heart Failure
AstraZeneca
Wilmington, DEPhase III Diovanｮ
(Diovanｮ / valsartan)Congestive Heart Failure
Novartis Pharmaceuticals
East Hanover, NJPhase III YM087
(none / YM087)Congestive Heart Failure
Hyponatremia
Yamanouchi USA
Paramus, NJPhase II BMS 207940
(none / BMS 207940)Congestive Heart Failure
Bristol-Myers Squibb
Princeton, NJPhase II M100240
(none / M100240)Congestive Heart Failure
Hypertension
Aventis Pharmaceuticals
Bridgewater, NJPhase II compound 501
(none / compound 501)Congestive Heart Failure
Celgene
Warren, NJPhase II VAS991
(none / VAS991)Congestive Heart Failure
Vasogen
Mississauga, OntarioPhase II Remicade
(Remicade / infliximab)Crohn's Disease
Congestive Heart Failure
Psoriasis
Rheumatoid Arthritis, Juvenile
Centocor
Malvern, PAin clinical trials Vanlev
(Vanlev / omapatrilat)Angina
Congestive Heart Failure
Hypertension
Bristol-Myers Squibb
Princeton, NJPhase II
●RhPMA: New Medicines in Development: Hypertension
●http://www.phrma.org/searchcures/newmeds/webdb/drugs.phtml?indication=150 Hypertension
Drug Name
(Proprietary name / Generic name)Indications Addressed
Click an indication to see all drugs for that indicationCompany
Click a company to see all drugs by that companyDevelopment Status Notes MPL-C
(MPL-C / immunomodulator)Hypertension
Corixa
Seattle, Wagemopatrilat
(none / gemopatrilat)Hypertension
Bristol-Myers Squibb
Princeton, NJPhase I eplerenone
(none / eplerenone)Hypertension
Congestive Heart Failure
Pharmacia
Peapack, NJPhase III LU135252
(none / LU135252)Congestive Heart Failure
Hypertension
Abbott Laboratories
Abbott Park, ILPhase II Zestril
(Zestril / lisinopril)Hypertension
Neutropenia, Chemotherapy-Induced
AstraZeneca
Wilmington, DEPhase III pediatric sampatrilat
(none / sampatrilat)Hypertension
Shire Pharmaceutical Development
Rockville, MDPhase I Atacand
(Atacand / candesartan cilexetil)Hypertension
AstraZeneca
Wilmington, DEPhase III pediatric patients Vanlev HCTZ
(Vanlev HCTZ / omapatrilat HCTZ)Hypertension
Bristol-Myers Squibb
Princeton, NJPhase II Tevetan Plus
(Tevetan Plus / eprosartan mesylate/HCTZ)Hypertension
Solvay Pharmaceuticals
Marietta, GAapplicaiton submitted lercanidipine
(none / lercanidipine)Hypertension
Forest Laboratories
New York, NYPhase III TBC3711
(none / TBC3711)Congestive Heart Failure
Hypertension
ICOS
Bothell, WAPhase I M100240
(none / M100240)Congestive Heart Failure
Hypertension
Aventis Pharmaceuticals
Bridgewater, NJPhase II CS-866
(none / CS-866)Hypertension
Sankyo Pharma
New York, NYPhase III Monoprilｮ
(Monoprilｮ / fospinopril)Hypertension
Bristol-Myers Squibb
Princeton, NJPhase III pediatric Prinivilｮ
(Prinivilｮ / lisinopril)Hypertension
Merck
Whitehouse Station, NJPhase IV 1 month - 16 years Norvasc
(Norvasc / amlodipine besylate)Hypertension
Pfizer
New York, NYPhase III 6-17 years Lotensin
(Lotensin / benazepril hydrochloride)Hypertension
Novartis Pharmaceuticals
East Hanover, NJPhase III 6 years - 16 years Avapro
(Avapro / irbesartan)Hypertension
Neutropenia, Chemotherapy-Induced
Neutropenia, Chemotherapy-Induced
Bristol-Myers Squibb
Princeton, NJapplication submitted pediatric Plendil
(Plendil / none)Hypertension
AstraZeneca
Wilmington, DEPhase III pediatric Accupril
(Accupril / quinapril hydrochloride)Hypertension
Pfizer
New York, NYPhase III newborn - 12 years Vanlev
(Vanlev / omapatrilat)Angina
Congestive Heart Failure
Hypertension
Bristol-Myers Squibb
Princeton, NJPhase II Toprol-XL
(Toprol-XL / metoprolol succinate)Hypertension
AstraZeneca
Wilmington, DEPhase III pediatric
●臨床ガイドラインなど
■Primary Care Clinical Practice Guidelines 7
7 - CV - Cardiovascular system National Guideline Clearinghouse - Cardiovascular Diseases NEW: 10-27 CPG Infobase - NEW: 10-31 Cardiology Cardiac Surgery Vascular Surgery ●Heart Failure Heart Failure - AHCPR - Quick Reference Guide Advisory Council To Improve Outcomes Nationwide In Heart Failure (ACTION HF) - Am J Cardiol 1999 Jan 21;83(2A):1A-38A - Consensus recommendations for the management of chronic heart failure. - PubMed - reported in Medical Tribune 1999 Feb 18 - For CHF, Four Drugs Are Better Than Two American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Evaluation and Management of Heart Failure) - JACC Vol. 26, 1995: 1376-98 - Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure UCSD Outpatient Guidelines Heart Failure Guidelines - PDF NEW: 7-12 University of Washington Physicians - Heart Failure due to Systolic Dysfunction Am Fam Physician 1998 Apr 15 - Preventing Congestive Heart Failure Am Fam Physician 1998 Nov 1 - Carvedilol: The New Role of Beta Blockers in Congestive Heart Failure NEW: 7-1 NEJM 1999 Sep 2 The Effect of Spironolactone on Morbidity and Mortality in Patients with Severe Heart Failure Conclusions. Blockade of aldosterone receptors by spironolactone, in addition to standard therapy, substantially reduces the risk of both morbidity and death among patients with severe heart failure. NEW: 7-19 CNN news release Study suggests inexpensive drug cuts heart-failure deaths by one-third MEDLINEplus: Heart Failure National Library of Medicine 1999 Dec 2,7 2000 Feb 9,29 Mar 1 Apr 25 Jun 15
■参考資料 心不全の臨床ガイドラインで主なものは３種ある。 WHO(1995 ;27p)、ACC/AHA(1995 Nov; 23p)、AHCPR(1994 June; 122p)。 いずれも少し旧いが、量的に最も詳細なのはAHCPR(米健康政策局)のガイドライン。 他に後の記事で"1997年5月にヨーロッパガイドライン作成"とあるが、次の２件の最初の方だがonline化されていないので未入手。
The Treatment of Heart Failure The Task Force of the Working Group on Heart Failure of the ESC Remme W.J. Eur Heart J 1997 ; 18: 736 - 753 Guidelines for the diagnosis of heart failure Task Force of the ESC on Heart Failure (present WG 26) Cleland JGF, Erdmann E, Ferrari R, Hess O.M., Poole-Wilson PA, Remme WJ, Riegger G, Soler-Soler J, Swedberg KB Eur Heart J 1995 ; 16 : 741 - 751
●Concise Guide to the Management of Heart Failure［WHO:心不全ガイド(1995)27p］ ●Heart Failure Clinical Guide 11 (6) --- Date: 30 Sep 1997, Size 28.0K, http://isis.nlm.nih.gov/ahcpr/lvd/www/lvdc6.html［米国ＮＩＨ-AHCPRガイドライン］
●総説記事・文献
●心不全臨床研究の動向
="http://www.lifescience.co.jp/yk/doukou/doukou_0102/0102.htm ; 2001.2 by 山本一博(大阪大学大学院医学系研究科 病態情報内科)ら。 ライフサイエンス出版 1．ACEI/2．β遮断薬/3．アンジオテンシンII(AII)受容体拮抗薬(ARB)/4．抗アルドステロン薬心不全は，いまだに先進国において死亡あるいは入院の原因の主たるものであり，その治療戦略の確立が望まれている。すでにアンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）の予後改善効果は多くの大規模臨床試験により明らかとなり，米国および欧州の心臓病学会による心不全治療のガイドラインにおいて，禁忌となる症例以外には投与することが，推奨されている。しかし，その予後改善効果は十分とはいいがたく，さらなる予後改善に向け，多くの大規模臨床試験が行われている。本稿ではこの1～2年間に発表された臨床試験結果を中心にした，現在の心不全治療の動向につき概説する。
/5．カルシウム拮抗薬/6．アミオダロン/7．ホルモン補充療法/8．その他今後期待される治療 http://www.lifescience.co.jp/yk/doukou/doukou_0102/1.htm#1[略]
8．その他今後期待される治療
心不全患者では血中あるいは心臓組織においてTNF-α等のサイトカインのレベルが上昇しており，心肥大やapoptosis等を介した心室リモデリングを含め，心不全の病態形成に大きく関与していることが示唆されている。たとえば，心不全患者では血管内皮機能障害が認められるが，これにはTNF-αによる血管内皮一酸化窒素合成酵素（eNOS）の発現低下，apoptosis促進が関与することが示唆され14），また心不全患者に左室補助装置（LVAS）を装着し左室負荷を軽減すると左室TNF-αの産生が低下し，LVASの離脱が可能となり心移植を要しなかった症例ほど，その低下が大であることが示された15）。したがって，TNF-αの不活化が心不全治療として有効ではないかと考えられ，TNF-αに結合し不活化する作用を有する可溶性TNF受容体であるetanerceptの心不全治療における有効性が検討されている。Deswalらは，etanercept投与に副作用が認められず，QOLの改善，6分間歩行距離の増加，左室駆出率の改善等が認められたことを報告した16）。今回は単回投与で，観察期間も14日と短く，対象症例も少ないことから，より多くの症例における長期的な検討を行っているRENAISSANCE試験の結果が待たれる。近年注目されているのが，スーパーオキシド（・O2－)やヒドロキシラジカル（・OH）等の活性酸素種（reactive oxygen species: ROS）による酸化ストレスの亢進と心不全増悪の関連である。Ideらは，心不全モデルを用い，不全心筋細胞ではROS産生が亢進しており，ROSレベルが上昇するほど左室収縮能が低下していることを明らかとした17)。サイトカインやカテコラミンがROSの産生を亢進させることが報告されており，また，上述したβ遮断薬であるcarvedilolには抗酸化作用があり，これが心不全症例における予後改善効果をもたらしている可能性が示唆されている。酸化ストレス制御の心不全治療としての有用性について，これからの研究の進展が期待される。
BNPは心不全患者では心室における産生が亢進し，血中レベルが上昇する。心不全患者の重症度，予後を反映する血液マーカーとしてのBNPの有用性については，これまでに多くの報告がなされているが，BNPのautocrine/paracrine factorとしての心臓内における病態生理的な役割は不明であった。われわれはBNPに左室拡張機能改善効果があることを示し18)，Tamuraらは，BNPのノックアウトマウスを用いた実験から，圧負荷に反応して亢進する心室の線維化を，BNPが抑制することを示した19)。BNPの急性心不全治療への臨床応用が始まっており20)，ナトリウム利尿ペプチド分解抑制作用を有するomapatrilatの慢性心不全治療効果を検討する大規模試験であるOVERTURE試験が進行中である。BNPは単なる心不全のマーカーから，心不全治療戦略のkey effectorへと，その重要性を増すものと考えられる。
●循環器疾患版特集 心不全治療の最前線 Medical Tribune 1998年11月26日号／（VOL.31 NO.49）
芹澤 剛氏 平山篤志氏
近年，心不全の病態理解と治療の考え方は大きく変わりつつあると言われる。慢性心不全のコントロールには，直接の標的である心臓だけでなく，広く末梢循環系も含む臓器保護という観点に立つアプローチが必要とされるようになってきており，神経体液因子と病態のかかわりが注目されている。また急性心不全では，簡易型心肺補助装置の普及により救命可能域が拡大し，従来用いられてきたカテコールアミンに代わりうる薬剤として，PDE III阻害薬の有効性が検討されている。そこで，最近の慢性心不全治療を巡る動向を埼玉医科大学第二内科の芹澤剛教授に，急性心不全については大阪警察病院循環器科の平山篤志部長に聞いた。
慢性心不全の病態理解と対応
症状の改善と生命予後の延長は一致しない
芹澤教授は「心不全は心筋の収縮不全によって心拍出量が低下した状態であり，1 つの症候群と捉えるべきもの」と指摘する。収縮不全に伴って動員される心臓自体の調節機能や，交感神経系の興奮など，種々の代償機転がさまざまなレベルで病態を修飾し，二次的な増悪因子として働く。
かつての慢性心不全の治療では，心血行動態の改善が生命予後の改善に直結すると考えられてきた。しかし，実情は症状改善が実際に予後改善につながるかどうかについての検討は全くなされていなかった。その意味で画期的とされるのが，V- HeFT I（Vasodilator-Heart Failure Trial I）である。1986年に報告されたこのトライアルは，慢性心不全治療のゴールをどこに置くべきかを最初に示したものと言われ，以後，生命予後を改善しない薬剤は心不全治療薬として適切ではないとするコンセンサスが浸透しつつある。
V-HeFT I は，慢性心不全に対する血管拡張療法の生命予後への影響を平均2.3年にわたって検討し，軽・中等度〔NYHA（New York Heart Asso-ciation） II 度，III度〕の患者にヒドララジンと硝酸イソソルビドを投与して，quality of life（QOL）の改善と生命予後の延長が見られたと報告した。
しかし，1997年に米食品医薬品局（FDA）は，V-HeFT Iのデータを再解析し，報告されたような延命効果は証明されなかったとして，慢性心不全の治療にヒドララジン，硝酸イソソルビド療法は承認しないとの見解を出した。
1980年代にはまた新しい経口強心薬が続々と開発されたが，いずれも血管拡張薬と同様に短期的には症状の改善が認められたものの，生命予後を改善しないことが明らかになっている。現在，慢性心不全の治療薬として，QOLの改善と延命効果がともに証明されているのは，血管拡張薬のアンジオテンシン変換酵素（AC E）阻害薬のみである。
症状の有無にかかわらずACE阻害薬が第1選択
心不全では，代償機転としてレニン・アンジオテンシン系が賦活化されることが知られている。ACEによって産生されるアンジオテンシン II は，強力な血管収縮物質として働くとともに，副腎のアルドステロン分泌を促し，体液の貯留やカテコールアミンの分泌に働く。アンジオテンシン II が細胞内蛋白合成を促進する結果，心臓，血管壁が肥大を来すremodelingも指摘されている。
ACE阻害薬が慢性心不全患者の予後改善に有効であることを最初に示した多施設大規模治験がCONSEN SUS（Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study，1987年）である。NYHA IV度の重症心不全症例に対するエナラプリル投与群の死亡率は，対照群より有意に少ない結果が得られた。さらに，91年のSOL VD（Studies of Left Ventricular Dysfunction）治療試験で，左室収縮障害（駆出率35％以下）を認めるNYHA II ～III度の心不全症例にエナラプリルを投与した結果，累積死亡率は対照群の39.7％に対して35.2％にとどまり，入院頻度も減少したと報告された。続いて92年には，駆出率35％以下だが症状のない患者でエナラプリルの予防効果を検討する， SOLVD予防試験が実施された。
予防試験は治療試験と同様に米国，カナダ，ベルギーの83病院で行われたもので，総死亡はプラセボ群と有意差はなかったが，エナラプリル投与群で心不全による入院が有意に減少し，入院までの期間もプラセボ群13.2か月に対してエナラプリル投与群27.8か月と延長が見られた。さらに，心不全の発症あるいは死亡もプラセボ群818例に対してエナラプリル投与群630例と有意に減少したと報告している。
このように，複数の大規模治験で ACE阻害薬の効果が認められているが，特に上記のSOLVD予防試験は心不全治療上画期的な意味を持つ，と芹澤教授は指摘する。従来，教科書的には，心不全は症状を発現して初めて治療を開始すべきものとされており，NYHA I 度の患者は治療の対象外であったが，この報告によって，無症状でも左室収縮障害があれば ACE阻害薬の投与が発症を抑制しうることが明確に示されたからである。
したがって，「駆出率40％以下の例に対しては，症状の有無にかかわらずACE阻害薬を第 1 選択とすべき」であり，投与量は，患者が許容できれば 1 日20mgを目標とし，最小量は10mg/日とする。芹澤教授は，さらに次に述べるようにβ遮断薬の並行投与を勧めている。
β遮断薬も無症状の段階から積極的に投与する
β遮断薬は陰性変時変力作用を呈し収縮抑制に働くため，心不全には禁忌とされてきたが，拡張型心筋症による重症心不全に用いて，症状だけでなく，運動耐容能，収縮機能が改善したと1975年にWaagesteinらが報告して以来，β遮断薬の効果を巡り種々の検討が行われてきた。
1993年のMDC（Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy trial）では，拡張型心筋症のメトプロロール投与群で症状の改善が認められ，死亡率はプラセボ群と有意差はなかったが，心移植数が減少し，予後改善にも一応有効とされた。94年のCIBIS（Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study） では，拡張型心筋症のほか冠動脈疾患，弁膜症による心不全や高血圧性心不全が対象となった。結果は，総死亡率はプラセボ群とビソプロロール群で有意差はなかったが，層別すると，NYHA IV度と非虚血性心疾患による心不全で有意に死亡率の低下を認めたと報告された。
表
β遮断薬の有効性は，過剰なカテコールアミンあるいは細胞内cAMPによる細胞障害を抑制することにあると考えられている。最近，特に注目されているカルベジロールについては，1995年から96年にかけてPRECISE（Prospective Randomized Evaluation of Carvedilol on Symptoms and Exercise tolerance），MOCHA（Multicenter Oral Carvedilol Heart failure Assessment），Carvedilol Heart Failure Studyの結果が立て続けに発表され，いずれも症状と予後改善にきわめて良好な結果を示している。MOCHAスタディでは，NYHA II ～III度の患者への投与で用量依存性に左室機能の改善と死亡率の減少が見られたと報告された。
カルベジロールは，従来のβ遮断薬がβ1選択性であるのに対して非選択性であり，同時にα遮断性を持ち，かつ動脈硬化の進展を抑制する抗酸化作用を持つとされる。
芹澤教授は「従来，β遮断薬は非常に使いにくいとされ，少量ずつ様子を見ながら投与して半年がかりでfull doseに持っていくような使い方だった。確かに，状態が非常に悪い場合は注意して使う必要があるが，そもそも心機能が非常に低下している例に投与していたために増悪することがあったと考えられる。したがって，ACE阻害薬の場合と同様に，まだ予備能のある段階から十分量を投与すべきであり，特に虚血性心疾患がある場合はちゅうちょすることなく使用すべきだ」と指摘し，心機能低下を認めたらできるだけ症状のない段階からACE阻害薬とβ遮断薬を投与し，むくみなどの症状が発現した場合はさらに利尿薬を併用するのが，現段階の慢性心不全治療の最良のストラテジーであると述べている（表）。
ブラディキニンとサイトカインの動態解析が課題
図1
ところで，ACE阻害薬の有効性に関連して注目されているのがブラディキニンである。ACE阻害薬はキニナーゼとして働くACEを阻害するため，ブラディキニンの分解が抑制される（図 1 ）。ブラディキニンの活性時間は短いが，強力な血管拡張作用，血栓形成抑制作用，抗動脈硬化作用などを発揮する。これらの作用はNOやプロスタサイクリンを介していると推定され，特に虚血性の心不全で心保護作用を持つと考えられている。これらの推定は，1 つにはACE阻害薬による再梗塞予防効果という面からSOLVDのデータを再解析する作業を通じて提起された。
最初に触れたように，多くの薬剤は短期的には心機能を改善するが生命予後の延長には結びつかず，むしろ生命予後を短縮させる場合も少なくない。その理由はまだ明確になっていないが，サイトカインなどの液性因子の心臓あるいは全身的なバランスとの関連が指摘されている。今後，こうした観点から，ブラディキニンやNO，サイトカインと臓器保護との関連の解明が求められている。
また，最近の大きな話題として， アンジオテンシン II （AII）受容体拮抗薬ロサルタンの臨床応用開始がある。ACE阻害薬を投与しても，なお血管などの局所に存在するキマーゼによってAIIが産生されるという問題が残るが，その点，AII受容体拮抗薬は，AIIの特異的受容体を直接ブロックすることで効果を発揮する。その効果を検討するELITE試験（Evaluation of Losartan in Elderly Study）の中間報告では，カプトプリルよりロサルタンで死亡率の減少が見られたとされており，最終結論の発表が待たれるところだ。
さらに芹澤教授は，今後注目すべき薬剤として心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）を挙げる。ANPは心房から分泌されるペプチド性ホルモンで，強力な利尿作用と血管拡張作用を併せ持つ。
このホルモンは心不全による心房の容積負荷や心房頻拍によって分泌が増え，腎臓に存在する受容体を介して作用する。従来の利尿薬にないバランスの良い利尿が期待できると言われるが，残念ながら静注薬としてしか使えず，慢性心不全には不適である。
しかし，これに代わりうる経口薬としてニュートラルエンドペプチダーゼ（NEP）阻害薬がある。NEPはANPなどを分解する酵素であり，この阻害薬の臨床への導入が期待されているという。
急性心不全への対応の進歩とPDE III 阻害薬
PCPSで救命可能域が拡大
図2 図3
急性左心不全の極型とされ，Killip分類のIV度に当たる心原性ショックは，従来，カテコールアミンや血管拡張薬の投与によっても改善が見られない場合に補助循環の適応になるとされてきた。しかし，近年，大動脈バルーンパンピング（IABM）の早期施行に加えて，簡易型経皮的心肺補助装置（PCPS）が導入され，心原性ショック症例の救命率が向上してきた。
PCPSは右心房から脱血した静脈血に人工肺で酸素を与え，大腿動脈から挿入したカニューレで全身に灌流させる。装着時間は約10分である。平山部長は「極度の心原性ショック症例でも心臓に代わってPCPSで体循環を維持でき，その間に血行再建あるいは手術に持っていける時間を稼ぐブリッジとして有効である」と話す。
PCPSの一定の適応基準はないが，広範囲梗塞，心破裂などIABPが無効の心原性ショック例，心停止例，肺血栓塞栓症による急性循環不全例に使用されているほか，重症冠動脈疾患，左心機能低下例に対するハイリスクPTCA施行時の循環補助としても使われている。
IABPが無効だった心原性ショック23例にPCPSを使用した同循環器科の成績では，7 例を救命しえており，このうち 4 例は急性期を乗り越えて長期生存が可能だった。23例のうち心破裂が10例，広範囲梗塞が 5 例，左冠動脈主幹部梗塞が 4 例だった（図 2 ）。
また，PCPS導入以前には，左室自由壁の破裂例 6 例のうち手術にこぎ着けられたのは 2 例のみで，この 2 例も術中に死亡しているが，PCPS導入後は心破裂例10例全例が手術可能になり，3 例を救命できた。3 例中 2 例は長期生存，1 例は社会復帰が可能になった（図 3 ）。
平山部長は「患者搬入後即座に根治治療を施行するにしても，準備に10～20分は要するので，その間に全身の重要臓器が不可逆的なダメージを受けてしまう例が大半だったが，体循環を保つPCPSでブリッジすれば，救命できるだけでなく社会復帰も可能だという感触を持っている」と話す。PCPSが普及してきたのはここ 3 ～ 4 年と言われるが，今後，装置の簡便化が進めば，さらに循環虚脱例の救命率向上が期待できるという。
PDE III阻害薬単剤で対応可能
急性心不全のForrester IV型に対しては，広くカテコールアミンが用いられている。カテコールアミンは周知のように陽性変力作用を持つ強心薬だが，血管拡張作用が弱いため硝酸薬などの血管拡張薬が併用される。比較的新しいところでは，強心作用と血管拡張作用を併せ持つホスホジエステラーゼIII（PDE III）阻害薬があるが，カテコールアミンに代わる第 1 選択とはなっていない。しかし，カテコールアミンは不整脈を誘発しやすく，連用するとβ受容体が減少するダウンレギュレーションによって効果が減弱するなど，使用に際して難しい面があり，さらに，ドブタミンを除く多くのカテコールアミンは中心静脈を使用しなければならないという煩雑さもある。このため，平山部長らはPDE III阻害薬を単独で用いられないか検討を重ねてきた。
PDE III阻害薬は当初，ジギタリスに代わる強心薬として登場したため，いまだに強心薬のイメージが強いと言われるが，実際にはむしろ血管拡張作用が前面に出る。アムリノンとミルリノンの 2 剤のうち，アムリノンは血管拡張作用が非常に強く血圧が急激に低下する場合がある。現在は，アムリノンより血管拡張作用が緩やかでしかも強心作用が強いミルリノンが主体である。
ミルリノンは，最初に50μg/kgを10分間で静注し，その後は0.5μg/kg/minを持続投与する。この方法で急性心不全または慢性心不全の急性増悪23例（平均年齢67.5±15.4歳，男性18例，女性 5 例，投与前Forrester II型 9 例，III型 3 例，IV型11例）にミルリノンを単独投与し，30分ごとに自覚症状，身体所見，血行動態の観察を行った。持続投与可能だったのは22例で，うち20例は30分後に血行動態の改善が見られた。23例中 1 例は心室性期外収縮のため投与を中止した。
ミルリノン有効例に共通して見られるのは，肺動脈楔入圧の低下と心拍出量の増加である。典型例では，投与後20分までに肺動脈楔入圧の著明な低下と心係数の直線的な上昇を認めた。ちなみに，この症例は拡張型心筋症による慢性心不全の急性増悪例（59歳女性）で，Killip III度，Forrester IV型と診断され，心エコー上，僧帽弁閉鎖不全（MR） II 度，駆出率は35％だった。
平山部長は「PDE III阻害薬はcAMPの分解酵素を阻害することから，カテコールアミンと併用で相乗効果があるとされており，併用によりカテコールアミンの量を減らしてダウンレギュレーションを抑制するメリットも期待できる。しかし，われわれの経験ではミルリノン単剤でも使うことができ，患者の負担も少ないと考えられる。ドブタミンとの比較でも，心係数の増加率はドブタミンがやや勝るが，肺動脈楔入圧の低下率はミルリノンが有意に高く，しかもミルリノンでは心拍数，心筋酸素需要ともに増加が見られない。したがって，従来の治療方法とは逆に，むしろ第 1 選択としてPDE III阻害薬を用いたほうが効率的であると考えられる」と話している。
PDE III阻害薬効果判定の目安は20～30分
心不全の急性増悪例の大半は肺水腫を合併しているため，利尿薬が用いられる。しかし，実際に利尿薬が有効なのはForrester II またはIIIの段階までで，それ以上になると利尿薬を投与しても水分量が適正なレベルに落ち着かず，逆に乏尿に陥る場合がある。こうしたケースにもPDE III阻害薬は非常に有効であり，比較的安全に治療効果を得ることが可能だ，と平山部長は指摘している。
PDE III阻害薬の作用は既に見たようにきわめて速やかであるため，投与後20～30分の自覚症状，血行動態の改善度から効果判定が可能である。この時点までで改善が見られない場合はミルリノンの投与を中止するか，カテコールアミンを併用していくべきだという。また，Givertsらはミルリノン50μg/kgを 1 分以上かけて単回静注する方法を提唱している。将来的には，1 分間の投与後に効果の有無を判定できる可能性もあり，今後の検討課題であるという。
●特別企画 β-Blocker Therapy Update [2000年1月20日 (VOL.33 NO.3) p.24]
K. Fred Gey氏
β遮断薬は，欧米では予後改善のevidenceの確立した薬剤として，高血圧，虚血性心疾患，心不全に繁用されている。一方，日本では副作用や適応上の制限などから，“専門医でないと使いにくい薬”というイメージがあり，欧米におけるβ遮断薬の位置付けとは大きな相違が生じている。特に心不全に関しては最近，US C-HF，CIBIS-II，MERIT-HFなどの試験で全死亡，突然死，心不全症状の増悪のいずれもが著明に改善されており，依然としてβ遮断薬の使用が禁忌である日本とのギャップは大きい。本特別企画では，日本医科大学第一内科講師の清野精彦氏にインタビューを行い，種々の病態におけるβ遮断薬のevidenceを整理していただき，これをどのように評価し，日本での臨床に反映させていくべきか，考察していただいた。
1 β遮断薬と心筋梗塞
β1選択性でISA（-），MSA（-）の薬剤が心筋梗塞の一次，二次予防に有用
β遮断薬は，心筋梗塞の一次，二次予防に関して，欧米の大規模臨床試験によって予後改善効果が証明されている。一次予防に関しては1980年代から多くのスタディがあるが，特に有名なのは高血圧症患者にメトプロロールを使ったMAPHY Study （1988）で，β遮断薬が冠動脈疾患発症と死亡数を利尿薬に比して有意に低下させた。二次予防ではBHAT Study（1982）がある。これは，プロプラノロールで心筋梗塞既往例の死亡率が有意に減少することを，プラセボ比較対照試験によって確認している。
図1
こうしたβ遮断薬の効果について種々のメタアナリシスが行われており，副次的薬理作用の特徴が研究されている。Sorianoらのメタアナリシス（Prog Cardiovasc Dis, 1997）では，心筋梗塞の二次予防に関しては(1)β1選択性はある方がよい，(2)ISA（内因性交感神経刺激作用）はない方がよい，(3)MSA（膜安定化作用）はない方がよいと報告されている。この分析からは，β1選択性で，ISAおよびMSAはともに（-）のメトプロロール，アテノロール，ベタキソロールなどが理想的な β遮断薬ということになる。心筋梗塞の一次，二次予防に関しては，心拍数を抑える薬剤の方が有効であるといえよう。
これまでβ遮断薬は，心筋梗塞後の場合，高齢者，慢性閉塞性肺疾患や糖尿病の合併例，心機能低下例などでは使いにくいと考えられてきた。しかしGottliebらは1998年，そうした症例におけるβ遮断薬の効果を検討し，高リスク症例でも適切な選択により通常症例と同等の長期予後改善効果が認められることを報告した（図 1）。ACC/AHAのガイドラインでは，急性期（中等症以上の左心不全を除く）や慢性期（高リスク群）の心筋梗塞症例に対するβ遮断薬の適応が明示されている。日本ではこの点についてまだ消極的で，意識改革の必要があると思われる。
ただし，低心機能症例にβ遮断薬を使う場合，低用量から慎重に使っていくことを忘れてはならない。
糖尿病合併例でのβ遮断薬；β1選択性であれば適応を考慮すべき
急性心筋梗塞患者には糖尿病合併例が多く，我々の調査では日本人でも 3～4 割に上る。糖尿病合併例におけるβ遮断薬の使用に関しては，β2受容体の遮断から低血糖を遷延させる点で注意を要するとされてきた。ところが近年，糖尿病を合併した高リスク冠疾患例におけるβ遮断薬投与の有無で予後を比較する検討が行われ，投与群で生存率が改善したという成績が得られた（BIP Subanalysis, 1996）。
1998年に発表されたUKPDSのサブスタディ（UKPDS 39）からも，糖尿病例に降圧薬として用いたカプトプリルとβ1選択性のアテノロールの間で，低血糖を含む合併症の頻度に差がなく，両薬剤とも同様に血管系合併症を防止したことが報告された。β1選択性の薬剤であれば，糖尿病合併例でも積極的に適応を考慮すべきだとの考え方が主流となりつつある。
β遮断薬と心不全
心不全例で突然死と心不全増悪を防ぎ，予後を改善
図2 図3
日本では，心不全に対するβ遮断薬の使用は添付文書上は禁忌とされている。しかし最近，慢性心不全，特に治療抵抗性の症例での使用は一般的なコンセンサスとなりつつあるようだ。欧米では，メトプロロールを用いたMDC，最近ではUS Carvedilol-HF Study，ビソプロロールのCIBIS-II，メトプロロールのMERIT-HFなど多数のスタディが発表され，その予後改善効果を図2にまとめた。特にMERIT-HFなど最近のスタディでは，比較的軽症の心不全の予後をも改善している。その機序として，心不全増悪の防止とともに突然死の減少が確認されているが，心不全における β遮断薬の適応を考える上できわめて重要と思われる。
図 3 は，心不全に対する二重盲検試験の成績を，心拍数の変化から分析したものである。慢性心不全患者でも，心拍数を減らす薬剤が死亡率を低下させていることが明らかである。われわれのこの分析からは，急性心筋梗塞の二次予防と同様，慢性心不全でもISA（-）でβ1選択性のβ遮断薬が好ましいという推測が可能になるが，これは今後のスタディで確認されるべき問題であろう。
BETACAR Studyはベタキソロールとカルベジロールを比較
図4図5
一方，慢性心不全で注目されるβ遮断薬の副次的作用の一つは血管拡張作用である。Doughtyらの心不全に対するβ遮断薬の二重盲検試験のメタアナリシスでは，メトプロロールやビソプロロールなど血管拡張作用のないβ遮断薬のオッズ比は0.82，カルベジロールなど血管拡張作用のある薬剤のオッズ比は0.53と，血管拡張作用を有するβ遮断薬の予後改善効果が高いことが示された（図 4）。
反面，心不全例でカルベジロールとメトプロロールを比べたKukinらの報告（Circulation, 1999）では，症状や運動耐容能，心機能，抗酸化作用などで差はみられなかった。血管拡張作用の意義や，カルベジロールの特徴とされる抗酸化作用をめぐる評価は，まだ確立されているわけではないと思われる。さらに，非選択性，ISA（+）で血管拡張作用を有するブシンドロールを用いたBEST試験では，心不全患者の死亡率は改善されなかったことが1999年のAHAで報告された。
こうした点から，ベタキソロールすなわち血管拡張作用を有しβ1選択性の高い β遮断薬と，カルベジロールつまり血管拡張作用は持つがβ1選択性のないβ遮断薬を比較する目的で，BETACAR Studyが欧州で開始された（図 5）。この試験は，NYHA分類II/III度の心不全患者に32週間のβ遮断薬投与を行って，心機能の変化や運動耐容能を比較する試験だが，β遮断薬の副次的作用として何（特にβ1選択性）が重要なのかを探る意味で注目されている。ベタキソロールに関しては，心不全症例の運動耐容能が改善したとの成績が日本の施設から複数報告されており，カルベジロールとの比較試験でどんな成績がでるか興味深い。
こうしたevidenceの集積から，日本でも循環器専門医は，心不全症例で積極的にβ遮断薬を使うようになった。しかしそこで問題となるのが剤形である。心不全のβ遮断薬療法は，通常，高血圧の常用量の1/8～1/4で開始し，1～2 週間おきに増量して常用量までもっていく。ところが，そうした投与法に適した剤形（ 1 錠あたりの薬物量が少ないもの）がない点は改善を要望したい。
β遮断薬と強心薬の併用で，重症心不全の予後を改善
一昨年，強心薬エノキシモンとメトプロロールの併用で，β遮断薬導入早期の収縮力低下などを予防しようというShakerらの成績（J Am Coll Cardiol, 1998）が報告された。NYHA分類IV度の重症心不全例に対し，まず強心薬を使い，その後β遮断薬を少量から使っていくと，β遮断薬による心不全増悪が防止できる。こうした方法をとると，心機能は改善，再入院は減少し，生存率も良好であったという成績である。この結果は，心臓移植の適応となるような重症心不全症例におけるβ遮断薬と強心薬の併用の可能性を示唆した，意義深いものと思われる。
我々もピモベンダンとβ遮断薬の併用を高度心機能低下例で試みており，心機能が改善し，BNPおよびANPが低下するといった効果を認めている。この場合，ホルター心電図で心拍数の変化（強心薬による増加，β遮断薬による減少）と不整脈の出現に細心の注意を払わなくてはならない。強心薬の最大の問題点は心拍数増加，心筋酸素消費量増大と催不整脈性であり，これらの点に注意すれば両剤の併用は理にかなった組み合わせだと思われる。
β遮断薬の周術期投与
注目される心臓合併症予防効果
周術期の心臓合併症は，大きな問題である。特に，危険因子を多く有する症例や狭心症や心筋梗塞，不整脈の既往がある症例で，侵襲の大きいmajor surgeryを行った場合，周術期に心筋虚血を起こす頻度は，欧米の報告によると20～60％とされる。術中あるいは術後に心筋梗塞が起きる頻度は，虚血性心疾患の既往がある場合，20％に達するとの報告もある。しかも，術中術後に心筋虚血を起こした症例の長期予後をみると，起こさなかった例に比べ死亡率が 2～3 倍高いという。周術期の心臓合併症防止の重要性は明白であろう（清野，日臨麻会誌，1997）。
表1
こうした点から周術期のβ遮断薬使用が考えられるが，従来，この問題に関しては異論があった。この点を明らかにしたのがManganoらの報告（N Engl J Med, 1996）で，β1選択性のアテノロールを術前～術後に使うことで，術後720日の生存率改善が得られたと述べている。こうした結果から欧米では，術前の評価で高リスクと判断された例（表 1）には，β遮断薬を使用することが有用との認識が広まりつつある。近年，高リスク例には手術の約 3 週間前から経口β遮断薬を投与し，術中には血行動態をみて必要に応じてβ遮断薬を静注，術後はまた経口剤を使うという方法で，周術期の心臓合併症を予防できたという報告が多い。
1999年のACCでは，ベタキソロールで術中の心筋虚血を抑制することができたというDeedwaniaらの報告が注目された。これは，大血管手術を受ける冠動脈疾患患者にベタキソロールを手術の10～14日前から経口投与し，術中ホルター心電図を分析し，心筋虚血イベントへの影響を調べたものである。その結果，虚血イベントの総数や合計時間は術前のホルター心電図の分析に比べ，ベタキソロール投与中の周術期に有意に低下した。周術期には，挿管時や麻酔導入期，覚醒期に心拍数や血圧の急激な変動が生じ，そうしたときに心筋虚血が起きやすいが，ベタキソロール投与がこれを防止したとの報告である。周術期におけるβ遮断薬の適応は，わが国でも検討すべきテーマだと思われる。
周術期の合併症予防のためのAHAガイドライン（1996）では，これまで狭心症，不整脈，高血圧症に対してβ遮断薬を使っていた例はClass I：「使うべき」，冠動脈疾患がある，あるいはその危険因子を複数もつ例はClass II：「議論はあるが，使用した方がいいのではないか」となっている。わが国では，このような検討はほとんどなされていないが，高齢化が著しい日本ではmajor surgeryの機会も多く，高リスク症例におけるβ遮断薬や硝酸薬の使用に関する検討を行っていくべきだと思われる。
4 Microvascular angina および silent ischemia
血管拡張性のβ遮断薬の有効性が示唆される
表2
Microvascular anginaあるいはSyndrome Xと呼ばれる病態の存在は，古くから知られていた。血管造影では冠動脈に有意狭窄やスパズムがみられないにもかかわらず，運動負荷をかけると狭心痛の出現とともに心電図上ST低下などの心筋虚血を示唆する異常が認められる病態である。この病態は冠微小循環における予備能の低下で特徴づけられており，血管内皮機能の障害，交感神経系の過剰亢進，心筋細胞レベルでの代謝障害，器質的微小血管異常，slow-flow現象などが発症に関連していると考えられる。その治療には，今まで経験的にCa拮抗薬や硝酸薬が使われてきたが，最近，β遮断薬が有効との報告が注目されている。また心筋虚血を，症候性のもののみならず無症候性のもの（silent ischemia）も含め，total ischemic burdenとして総合的に捉えて治療すべきとする考え方（TIBBS, 1995など）が一般的になってきている。
ベタキソロールについては，高血圧があり，冠動脈造影では有意狭窄が認められないにもかかわらず，ホルター心電図で無症候性の虚血性ST低下が出現する症例において，その出現を減少させたとの報告がある（表 2）。このようにmicrovascular anginaに関しては，β遮断薬で交感神経系を抑える，またはACE阻害薬などで内皮機能を改善する治療戦略が有望と思われる。特にベタキソロールなどのb1 選択性で血管拡張作用のあるβ遮断薬は，coronary flow reserveの低下した病態により高い有用性を発揮する可能性があり，さらなる検討を期待したい。
以上，種々の病態におけるβ遮断薬の適応ないし臨床的可能性について概観してきたが，改めてβ遮断薬に対する欧米と日本の評価のギャップを再認識せざるをえない。欧米で確立されたβ遮断薬のevidenceを，わが国の臨床家がどう評価し，適用していくのかが，今，実地医療の現場で問われていると考える。
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●Inotropes in the Beta-Blocker Era Clin. Cardiol. Vol. 23 (Suppl. III), III-11?III-16 (2000)
B. D. Lowes, M.D., M. A. Simon, M.D., T. O. Tsvetkova, M.D., M. R. Bristow, M.D., Ph.D.
Division of Cardiology, University of Colorado Health Sciences Center, Denver, Colorado, USA
Summary: Beta-adrenergic blocking agents are now standard treatment for mild to moderate chronic heart failure (CHF). However, although many subjects improve on beta blockade, others do not, and some may even deteriorate. Even when subjects improve on beta blockade, they may subsequently decompensate and need acute treatment with a positive inotropic agent. In the presence of full beta blockade, a beta agonist such as dobutamine may have to be administered at very high (>10 μg/kg/min) doses to increase cardiac out-put, and these doses may increase afterload. In contrast, phosphodiesterase inhibitors (PDEIs) such as milrinone or enoximone retain their full hemodynamic effects in the face of beta blockade. This is because the site of PDEI action is beyond the beta-adrenergic receptor, and because beta blockade reverses receptor pathway desensitization changes, which are detrimental to PDEI response. Moreover, when the combination of a PDEI and a beta-blocking agent is administered long term in CHF, their respective efficacies are additive and their adverse effects subtractive. The PDEI is administered first to increase the tolerability of beta-blocker initiation by counteracting the myocardial depressant effect of adrenergic withdrawal. With this combination, the signature effects of beta blockade (a substantial decrease in heart rate and an increase in left ventricular ejection fraction) are observed, the hemodynamic support conferred by the PDEI appears to be sustained, and clinical results are promising. However, large-scale placebo-controlled studies with PDEIs and beta blockers are needed to confirm these results.
Key words: beta blockers, phosphodiesterase inhibitors, heart failure, milrinone, enoximone
Introduction
Beta-adrenergic blocking agents are standard treatment for patients with mild to moderate chronic heart failure (CHF).1, 2 The benefits of beta blockade include time-dependent improvements in myocardial function and remodeling, and a decrease in hospitalizations and mortality.1, 2 The U.S. Carvedilol Trials reported a composite 65% reduction in mortality and a reduction in cardiovascular hospitalizations.3 The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II)4 recently reported a 32% reduction in all-cause mortality when a beta blocker was added to standard therapy. The Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF) demonstrated a 34% reduction in all-cause mortality as well as significant improvements in cardiovascular mortality, sudden death, and worsening heart failure.5 These findings have led to the recommended use of beta blockers in patients with CHF with a primary or secondary dilated cardiomyopathy phenotype and New York Heart Association Class II or III symptoms.1, 2
However, because of the degree to which the failing heart is dependent on adrenergic support,6 there is also the potential for adverse effects of antiadrenergic agents in the subset of patients with advanced or severe CHF. The Moxonidine in Congestive Heart Failure (MOXCON)7 trial was recently stopped early due to higher mortality in the active arm8 moxonidine is a centrally acting inhibitor of sympathetic outflow that reduces systemic and cardiac norepinephrine.9 In MOXCON, a marked reduction in cardiac adrenergic support to heart rate, contractility, and/or blood pressure may have been deleterious to patients with more advanced CHF leading to an early increase in mortality.10
As with moxonidine, there is also potential for adverse effects of beta-blocking agents in subjects with more advanced heart failure. Some patients do not tolerate initiation and uptitration of beta blockade, others exhibit a decrease in left ventricular (LV) function, which has been associated with increased mortality,11 and some subjects who improve go on to decompensate. In these decompensated patients who develop a clinically significant low cardiac output state, inotropic support is often necessary to improve hemodynamics. Thus, for optimal therapeutic management of CHF it is important to understand the interaction between positive inotropes and beta blockers. This paper reviews the pharmacologic, hemodynamic, and clinical effects of beta blockers and positive inotropes acting within the beta-receptor pathways, and discusses how the interactions between these two classes of agents may be used to improve clinical outcomes of patients
●ニュース・トピックス
●心不全治療をチーム医療で医療費が3分の1以上低減 [Medical Tribune 2000年6月1日号／（VOL.33 NO.22）p.12] 〔ニューヨーク〕 デューク大学医療センター（ノースカロライナ州ダーラム）循環器科のDavid Whellan博士らによると，専門家がチーム医療でうっ血性心不全患者のケアを行うことによって，医療費が 3 分の 1 以上低減し，医療の質も向上するという。
入院治療から外来治療にシフト
Whellan博士らは，心不全患者連続117例を対象に，包括的アプローチによる心不全の管理を行った場合の医療費を分析。その結果，ケアの主眼をコスト高の入院治療から，さらに低コストの外来治療を頻繁に行う方法にシフトさせることにより，コスト削減が可能になることを示した。
また，医療チームが頻繁に電話でコンタクトを取ったり，診療所で患者を診ることにより，薬剤投与がより有効になることが判明した。とりわけ，多くの個人開業医が使用に不安を抱く，より強力な新しい薬剤は，その傾向が著しい。
同博士は「心不全などの慢性疾患に対して，われわれは現在，知識と実践のギャップを埋める疾患管理プログラム実践のノウハウを手にした。薬剤処方の有効化と入院日数の短縮により，心不全患者の医療の質を向上できた」とコメントした。
全体として，うっ血性心不全の医療費が37％低減した。通常はうっ血性心不全患者の医療費の約80％が入院関連費用である。
デューク大学心不全プログラムの医療チームは，循環器科医，ナースプラクティショナー，ナーススペシャリスト，臨床薬剤師，栄養士，ソーシャルワーカーから成る。看護スタッフが患者と絶えず電話連絡を取ることにより，チームは患者に副作用が出ていないか十分な情報が得られ，同時に薬物療法をうまく調整できる。
チームのかなめは臨床薬剤師である。彼らは最新の薬物療法を知っているだけでなく，処方薬やOTC薬の相互作用について精通している。
在宅のほうが患者は明らかに居心地が良いため，同博士は，どのようなケアが病院から患者の自宅に移行できるかを常に考えているという。
ミクロ的管理ケアが可能
米国心臓協会（AHA）心不全・移植委員会副委員長で，スタンフォード大学医療センター（カリフォルニア州スタンフォード）心血管内科のSharon Hunt教授は今回の結果に非常に励まされたと話す。
同教授は「こういったデータは他の複雑な疾患や慢性疾患にも広く認められる原則を具体化したものである。チーム医療は心不全などの疾患のある患者を治療するのに最も費用対効果の高い方法であるように見える」と述べた。同教授は「患者も心地良い環境にいるほうが気分が良いうえに，入院しなくてもよいことはきわめて魅力的である」と研究者らに同意している。
また同教授は，うっ血性心不全治療の大部分が高度医療や多剤療法を伴う労働集約的医療であると指摘。患者はきわめて多くの薬剤を必要とすることから，ミクロ的管理ケアがますます求められている。こうしたミクロ的ケアは多忙な開業医には難しいかもしれないが，チーム医療では有効な取り組みが可能，としている。
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