MLリソース：抗不整脈剤
■個別収録製品[1322,1359,1379-80]●ドロネダロンdronedarone(Multaq－ Sanofi-Aventis)
日本語版註）心房細動治療薬ドロネダロンdronedarone(Multaq－ Sanofi-Aventis)
【別名】SR33589 【開発元】Sanofi-Aventis [DBR_ID]x
【化学名】N-{2-butyl-3-[4-(3-dibutylaminopropoxy)benzoyl]benzofuran-5-yl} methanesulfonamide,hydrochloride
【承認】FDA申請=June 2005、不許可2006.8.31 - 再申請June 27, 2008、FDA承認勧告2009.2.18、FDA承認=2009.7.2、米国発売2009.7.28 ; 【製剤】1錠中dronedarone 400mg 【適応】MULTAQ is an antiarrhythmic drug indicated to reduce the risk of cardiovascular hospitalization in patients with [発作性および持続性心房細動]paroxysmal or persistent atrial fibrillation (AF) or atrial flutter (AFL; 心房粗動), with a recent episode of AF/AFL and associated cardiovascular risk factors (i.e., age >70, hypertension, diabetes, prior cerebrovascular accident, left atrial diameter nﾝ50 mm or left ventricular ejection fraction [LVEF] <40%), who are in sinus rhythm or who will be cardioverted. 【用法用量】400mg錠１錠を１日朝夕２回
【作用】作用機序は不明。 Dronedarone has antiarrhythmic properties belonging to all four Vaughan-Williams classes, but the contribution of each of these activities to the clinical effect is unknown. 【特徴】In a multinational clinical trial with more than 4,600 patients, Multaq reduced cardiovascular hospitalization or death from any cause by 24 percent, when compared with an inactive pill (placebo).
【製品情報】www.multaq.com 【添付文書】Multaq-PI
【EU】Multaq[Sanofi-Aventis] - 申請取下げ2006.9.7 承認勧告2009.9.25 - 承認2009.11.26
【日本】SR33589[サノフィ･アベンティス]P2 【その他】
[1078]●dofetilide (TIKOSYN Capsule[Pfizer])日本語版註）dofetilide[INN] (TIKOSYN Capsules [Pfizer])ドフェチリド(タイコシン)
【日本語版コメント1379-80～ドロネダロン(Multaq - Sanofi)の安全性】
【別名】UK 68798 【開発元】Pfizer [DBR_ID]33377
【化学名】N-[4-[2-[methyl[2-[4-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy]ethyl]amino]ethyl]phenyl]-methanesulfonamide
【承認】FDA申請=、FDA承認=01-OCT-99 ;【製剤】 【適応】For the maintenance of normal sinus rhythym (delay in time to recurrence of atrial fibrillation/atrial flutter [AF/AFI]) in patients with atrial fibrillation/atrial flutter of greater than one week duration who have been converted to normal sinus rhythym. 【製品情報】http://www.pfizer.com/pfizerinc/about/press/tikosynrelease.html 【添付文書】http://www.pfizer.com/hml/pi's/tikosynpi.html 【EU】 【日本】 【その他】
不整脈に対する薬物治療は，20世紀の終盤から大きな混乱期に突入した．その直接のきっかけはCardiac Arrhythmia Suppression Trial(CAST)である．それまで，治療の現場で最も広く用いられてきたNa チャネル遮断を主作用とする薬物（Vaughan Williams分類のⅠ群薬）を心筋梗塞後の不整脈患者に使用すると，予想に反して生命予後が悪化することが大規模臨床試験の結果として報告された．これを契機として，不整脈の薬物治療を根本から見直そうとする試みが欧州心臓病学会と米国心臓病学会を中心に始まった．
日本循環器学会、日本不整脈学会等５学会合同「不整脈薬物治療に関するガイドライン（2009年改訂版）」はSicilian Gambitの不整脈の発生機序に基づく論理的薬剤使用を推奨するものである。 抗不整脈薬による治療はほとんどの重要な不整脈の治療において中心的な位置を占めているが、全ての不整脈に有効な薬物はない；すべての薬物には安全性における重要な制限があり，不整脈を悪化させたり誘発したりすることがある（不整脈誘発，催不整脈）。薬物の選択は困難であり，しばしば試行錯誤を要する。
Multaqは米国で10年ぶりに登場した抗不整脈剤で、2005年6月にFDA申請したものの、主にANDROMEDA試験で発生した副作用(死亡率アップ)のためFDA/EMEA共不許可になり、その後再申請し、「心房細動・心房粗動」の適応症で米承認2009.7.2(発売2009.7.28)、EU承認2009.11.30、日本P2で、2011年末で39ヵ国で販売されている。 2011年売上高はEUR261 million(2010年EUR172m)。 アナリストは2016年に$521 million、2019年$650 million と大型製品の予測。2014年に$1.35 billion という予測さえある。
- 2009年7月米国発売以来、2010年10月迄に14.7万人に49.2万枚の処方箋が発行されているが ２例の重篤な急性肝不全が発生した。 更に2011年1月14日重度肝障害のリスク、2011年7月21日死亡および重篤な心血管系有害事象のリスク上昇で警告が出されている。
【日本語版コメント1359～【短信】ドロネダロン(Multaq)に関するFDAの警告】
Multaqは米国で１０年ぶりに登場した抗不整脈剤で、米承認2009.7.2(発売2009.7.28)、EU承認2009.11.30で2001年6月末で欧州16ヵ国を含む29ヵ国で販売されているが、2010年売上高はEUR172 million。 アナリストは2016年に$521 million、2019年$650 million と大型製品の予測。2014年に$1.35 billion という予測さえある。
- 2009年7月FDA承認以来、2010年10月迄に14.7万人に49.2万枚の処方箋が発行されているが ２例の重篤な急性肝不全が発生した。
【日本語版コメント1322～心房細動治療薬ドロネダロン(Multaq－ Sanofi-Aventis)】
不整脈に対する薬物治療は，20世紀の終盤から大きな混乱期に突入した．その直接のきっかけはCardiac Arrhythmia Suppression Trial(CAST)である．それまで，治療の現場で最も広く用いられてきたNa チャネル遮断を主作用とする薬物（Vaughan Williams分類のⅠ群薬）を心筋梗塞後の不整脈患者に使用すると，予想に反して生命予後が悪化することが大規模臨床試験の結果として報告された．これを契機として，不整脈の薬物治療を根本から見直そうとする試みが欧州心臓病学会と米国心臓病学会を中心に始まった．
日本循環器学会、日本不整脈学会等５学会合同「不整脈薬物治療に関するガイドライン（2009年改訂版）」はSicilian Gambitの不整脈の発生機序に基づく論理的薬剤使用を推奨するものである。 抗不整脈薬による治療はほとんどの重要な不整脈の治療において中心的な位置を占めているが、全ての不整脈に有効な薬物はない；すべての薬物には安全性における重要な制限があり，不整脈を悪化させたり誘発したりすることがある（不整脈誘発，催不整脈）。薬物の選択は困難であり，しばしば試行錯誤を要する。
今回採上げたドロネダロンは、久しぶりに登場した新薬だが、2005年6月にFDA申請したものの、主にANDROMEDA試験で発生した副作用(死亡率アップ)のためFDA/EMEA共不許可になり、その後再申請し、「心房細動・心房粗動」の適応症でFDA承認2009.7.2(発売2009.7.28)、EMEA承認2009.11.26を得た。
【日本語版コメント1078～心房細動治療薬ドフェチリド 】
抗不整脈剤の市場規模は日本で年間400億円程度と小さいこともあり、新薬開発は低調で、国際的にも同様。 患者数は23万人程度。 不整脈はICD-9で9細分類され、臨床上「適応症」では24種に及ぶが、期外収縮、頻脈性不整脈、発作性心房細動などが主。 しかし分類は様々。 抗不整脈剤分類はVaughan-Williams分類(Class I-IV)が広く使用されてきたが、Sicilian Gambit提唱の新指針もある。
【市場】抗不整脈剤市場[日本]1998 98年商 発売 備考 塩酸プロパフェノン(プロノン錠[山之内]) 25億円 89.6 初のクラスIc、頻脈性不整脈 コハク酸シベンゾリン(シベノール錠[藤沢]) 31億円 91.1 頻脈性不整脈 塩酸ピルジカイニド(サンリズムカプセル[サントリー=第一]) 53億円 91.5 国産初クラスIc、頻脈性不整脈 塩酸フレカイニド(タンボコール錠[エーザイ]) 13億円 91.8 頻脈性不整脈 塩酸アミオダロン(アンカロン錠[大正]) 8億円 92.10 生命に危険のある心室細動、心室性頻脈、肥大型心筋症に伴う心房細動 塩酸ベプリジル(ベプリコール錠[オルガノン]) 3億円 93.2 頻脈性不整脈、狭心症 塩酸ピルメノール(ピメノールカプセル[大日本]) 25億円 94.12 頻脈性不整脈 塩酸ソタロール(ソタコール錠[BMS]) -億円 99.1 生命に危険のある再発性不整脈(OrphanDrug) 塩酸ニフェカラント(シンビット注[三井]) -億円 99.9 生命に危険のある心室頻拍・心室細動※不整脈クラスⅢ群薬としては国内初の注射剤(静注) 合計158億円 [月刊ミクス27(14)36-63,Dec 99 「平成の新薬総覧」より] フマル酸ビソプロロール(メインテート錠[田辺]) 92億円 90.11 高血圧症、狭心症、心室性期外収縮(β遮断剤)] 塩酸メキシレチン(メキシチール[日本BI]) 115.8億円 85.7 不整脈(β遮断剤) ジソピラミド(リスモダン[中外]) 101億円 78.4【開発中の新薬】 ●開発中の新薬[＜情報提供：日本製薬工業協会＞] /2011.07.18 会社別開発中新薬一覧。 検索機能なし。６８社から情報提供
●New Medicines in Development[PhRMA 米製薬協] [MemberArea]New Medicines in Development[PhRMA 米製薬協]
治験薬記号(一般名)
および剤型予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名開発段階 その他 国内 海外 (地域) YM150(一般名：ダレキサバンマレイン酸塩/Darexaban) 経口[アステラス製薬] 下肢整形外科手術施行患者等における静脈血栓塞栓症（VTE）予防
(ファクターXa阻害剤)申請取下20110215
申請2010.9.29第Ⅱ相（欧米） 自社;★大型候補 心房細動の血栓症予防
(ファクターXa阻害剤)第Ⅱ相 第Ⅱ相（欧） 急性冠症候群 第Ⅱ相（欧） 【メモ】ダレキサバンはアステラス製薬によって創製・開発された経口投与のFactor Xa阻害剤です。同剤は、血液凝固カスケード中の活性化血液凝固第X因子を直接的かつ選択的に阻害することにより、トロンビン生成を抑制し、血栓症を予防することが期待されます。国内で実施した膝関節全置換術施行患者、股関節全置換術施行患者を対象とした二つの第II/III相臨床試験で、プラセボ群に対するVTE予防効果及び安全性が確認されました。 現在、アステラス製薬はダレキサバンを、VTE予防、心房細動患者を対象とした脳梗塞予防及び急性冠症候群患者を対象とした虚血性イベント予防の適応症で、グローバルに開発を進めています。米国で実施した膝関節置換術施行患者を対象としたVTE予防の適応症における第II相臨床試験でも、用量依存的なVTE予防効果が確認されました。また、国際共同試験として日本・アジア等で実施した、心房細動患者を対象とした脳梗塞予防の適応症における前期第II相臨床試験においても、今後の臨床試験に向けた最適な用量範囲が確認されています。
RSD1235（バナカラント） 注射[アステラス製薬] 心房細動 米Approvable2008.8.8
申請2006.12（米国）カルディオーム社 【メモ】 SSR149744C(celivarone)[サノフィ･アベンティス] 心室性不整脈 第Ⅱ相 第Ⅱ相（欧米） 自社品 Multaq(R)（一般名：dronedarone）錠/SR33589[サノフィ･アベンティス] 心房細動または心房粗動 第Ⅱ相 EU承認2009.11.30
EU承認勧告2009.9.25
米承認2009.7.2自社品 【メモ】Multaq(R)（一般名：dronedarone）は、心房細動または心房粗動を最近発症し、関連する心血管リスク因子を持ち、洞調律を維持しているか、または電気的除細動を受ける予定の発作性または持続性の心房細動または心房粗動の患者さんにおいて、心血管系の理由による入院のリスクを減少することを適応症とする抗不整脈薬。 関連する心血管リスク因子には、70歳以上であること、高血圧、糖尿病、脳血管障害の既往歴、左房径50mm以上であること、または左室駆出率（LVEF）40%未満であることなどがある。FDAによる承認は、約6,300人の患者さんが参加した5つの国際多施設共同無作為化臨床試験に基づいて行われた。 画期的なATHENAスタディでは、心房細動／心房粗動の患者さん、またはこれらの病気を最近発症した患者（71%の患者は心不全がまったくなく、29%はNYHAクラス I～IIIの安定した心不全であった）においてMultaq(R)の有効性と安全性が検討された。試験では、Multaq(R) 400mg 1日2回投与を標準治療と併用すると、試験の主要評価項目である心血管系の理由による初回入院もしくは全死亡のリスクが24%減少する（p<0.001）ことが明らかになった。 この減少は、ベースライン時の特徴または薬剤に基づいて分けられた試験サブグループにわたっておおむね一致している。 Multaq(R)を投与された患者さんでは、プラセボを投与された患者と比較して、下痢、嘔気、徐脈、QT間隔延長、皮疹の発生率が高くなった。 from [記事2009.7.2]
NICE 心房細動治療薬「ドロネダロン」に関する使用ガイダンス草案発出
英国国立医療技術評価機構（ＮＩＣＥ）は７月16日、サノフィ・アベンティスの心房細動治療薬「ドロネダロン」（製品名：Multaq）について、さらなる心血管系リスク要因を有する心房細動患者でファーストライン治療（β遮断薬）により適切なコントロールが得られなかった患者へのセカンドライン治療としての制限的な使用勧告を決定、ガイダンス草案を発出した。 ＮＩＣＥの最高責任者アンドリュー・ディロン氏は「ドロネダロンはプラセボに比べ心房細動再発を低減するが、既存の抗不整脈薬ほどの有効性があるようにも見られない。ただ患者や臨床専門家の中には、ドロネダロンに副作用が少ないので好んで使用する者もいる」としており、同剤が既存の抗不整脈薬より死亡リスクが低いという確証も認めているが、「最終的には費用対効果の観点から、糖尿病や高血圧などさらなる心血管リスク要因を有する患者への使用に制限するよう勧告した」としている。ちなみにＮＩＣＥでは、ドロネダロンの通常の用量で1日当たり費用が2.25ポンドなのに対し、対照薬のアミオダロンでは同0.05ポンドとしている。(薬事ニュース紙翻訳) from NICE publishes final draft guidance on the use of dronedarone for treating atrial fibrillation[2010.7.16]
「リクシアナ(R)錠15mg、錠30mg」DU-176b（一般名：エドキサバントシル酸塩） 経口剤/LIXIANA® TABLETS[第一三共] 下記の下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制：膝関節全置換術、股関節全置換術、股関節骨折手術
(経口抗Xa剤;抗凝固剤)承認2011.4.22
申請2010.3.29第Ⅲ相（米・欧） ・米・欧：自社開発
・日：自社開発
・自社品心房細動に伴う血栓塞栓症の予防
(経口抗Xa剤;抗凝固剤)第Ⅲ相 第Ⅲ相（米・欧・亜） 術後血栓塞栓症の予防
(経口抗Xa剤;抗凝固剤)第Ⅲ相 第Ⅱ相（米・欧・亜） 【メモ】 血管内での血液凝固に関与するXa 因子を直接阻害する作用メカニズムを持つ抗凝固剤であり、血栓塞栓症の治療および予防を目的として開発を進めている。唯一の経口抗凝固剤とされるワルファリンと比較し、次のような特徴が期待される。 ① 同等の抗血栓作用を示す ② 経口投与後の作用発現が速やか ③ 抗血栓効果と出血を助長する用量の乖離幅が大きい（広い治療域と低い出血性を示唆） ④ 薬効用量の個人差が小さい可能性；
後期第Ⅱ相臨床試験データ発表[2008.12.8]によると、欧米において非弁膜性心房細動（non-valvular atrial fibrillation； NVAF）を有する約1,100名の患者を対象として、主に安全性を確認する目的で実施。その結果、同剤の30mgおよび60mgの1日1回投与群において、対照薬であるワルファリン投与群と臨床的に重要な出血事象の頻度は同程度であり、また主な心血管イベント等の発現において有意な差は認められなかった。第一三共株式会社は、米国ボストンにて開催中の第22回国際血栓止血学会（International Society on Thorombosis and Haemostasis:ISTH）において、現在、血栓塞栓症治療剤として開発中の経口抗Xa剤「エドキサバン」の用法用量と出血事象の発現に関するデータを発表した。 2008年12月の第50回米国血液学会（American Society of Hematology）において発表した後期第Ⅱ相臨床試験では、1日の総投与量は同じであるものの、出血頻度は1日1回（60mg×1）投与したグループが1日2回（30mg×2）に分けて投与したグループに比べ低いことが確認された。今回、本試験結果を詳細に分析したところ、本剤の最低血中濃度が出血事象の主要予測因子であることが明らかとなった。 当社では、現在、1日1回30mgあるいは1日1回60mgの用法用量にて第Ⅲ相国際共同試験（ENGAGE-AF TIMI 48）を実施しております。今回得られた知見は、この用法用量設定を支持するものと考えている。 from 経口抗Xa剤「エドキサバン」の臨床試験データの発表について[2009.7.16]
【静脈血栓塞栓症】
有効性の主要な評価指標である静脈血栓塞栓症の予防効果について、エノキサパリンナトリウム投与群に対するエドキサバン投与群の非劣性が検証されました。また、安全性の評価指標である重大な出血および臨床的に重要な出血の発現率について、両群間で有意な差は認められませんでした。from 経口抗Xa剤「エドキサバン」の第3相臨床試験（術後静脈血栓塞栓症）の結果について[2009.12.11]; 経口抗Xa剤「エドキサバン」の静脈血栓塞栓症の予防に関する第3相臨床試験の開始について[2010.2.3]【股関節全置換術（THR）後の血栓塞栓症の予防】
後期第二相臨床試験データ発表[2008.9.2]によると、欧米において約900名の患者を対象に、股関節全置換術（THR）後の血栓塞栓症の予防効果を検証する目的で実施。その結果、同剤の15mgから90mgの1日1回投与により、用量依存的、かつ対照薬であるダルテパリンに対し優位な血栓塞栓症の発現抑制作用が認められました。一方、臨床的に重要な出血事象はダルテパリン群に対し著しい増加は見られなかった。
・股関節置換術（THR/欧米）を対象とした後期第2相臨床試験において、血栓塞栓症を用量依存的に抑制することが確認され、また血栓塞栓症の抑制効果が高い用量においても、出血の発現率の増加は認められなかった（2008年9月開催の欧州心臓病学会において発表）。
・膝関節置換術（TKR/日本）を対象とした後期第2相臨床試験において、血栓塞栓症を用量依存的に抑制することが確認され、また大出血および臨床的に重要な出血の用量依存的な増加は認められなかった（2008年9月開催のアジア太平洋血栓止血学会において発表）。
・米国、欧州、日本において実施していた心房細動を対象とした後期第2相臨床試験は終了し、今後学会での発表を予定している。なお当社は、2008年11月に非弁膜性心房細動（NVAF）に伴なう血栓塞栓症患者を対象とした同剤の第三相臨床試験を開始すべく、準備を進めている。
・米国、欧州、日本とも自社開発。-膝関節全置換施行患者の静脈血栓塞栓症の発現率を対照薬と比べて有意に低減-
第一三共株式会社は、第21回国際血栓症学会議（International Congress on Thrombosis:ICT、ミラノ）において、当社が創製した経口抗Xa剤（抗凝固薬）エドキサバン(JAN: エドキサバントシル酸塩水和物)の膝関節全置換施行患者を対象とした第Ⅲ相臨床試験のデータが発表されましたことをお知らせします。
本試験は、716名の患者さんを対象として、エドキサバンの30 mg 1日1回投与群の有効性の検証および安全性の検討を目的に、エノキサパリンナトリウムの2,000IU(*)1日2回投与（皮下注射）群を対照とした二重盲検比較試験を日本と台湾で実施いたしました。その結果、エドキサバンは、有効性の主要な評価指標である静脈血栓塞栓症の発現率をエノキサパリンナトリウムと比べて46.8％低減させ、非劣性が検証されたのみならず、優越性が確認されました。また、安全性の評価指標である重大な出血および臨床的に重要な出血の発現率について、両群間で有意な差は認められませんでした。
当社は、本試験結果を申請資料の主要データの一つとして、下肢整形外科手術患者における静脈血栓症の予防適応で国内製造販売承認申請を既に行っております。 なお、心房細動に伴う血栓塞栓症の予防についての試験（ENGAGE AF-TIMI48）、および深部静脈血栓症、肺塞栓症患者における静脈血栓塞栓症の二次予防についての試験（HOKUSAI VTE）を、グローバル第Ⅲ相臨床試験として、現在、実施しています。 from 経口抗Xa剤「エドキサバン」の第3相臨床試験結果を国際血栓症学会議で発表[2010.7.12]
NTC-801[帝人ファーマ] 心房細動・粗動 第Ⅱ相 日産化学工業（株）創製 【特徴】初めての心房選択的治療薬（心房にのみ存在するKAChチャネル※を遮断）
既存薬の問題点である心室性副作用（不整脈誘発、心機能抑制）が無い安全性の高い治療薬になると期待。 日本以外の海外は2009年3月5日BMSに導出。 [対象患者] 国内約100万人、欧米 約840万人(2015年推定) from 投資家向け医薬医療事業スモールミーティング資料（2009年3月13日）≪帝人≫[pdf,20p]ザレルト(R)/BAY 59-7939（リバロキサバンRivaroxaban）錠剤[バイエル薬品] 待機的股関節または膝関節置換術を受けた成人患者における静脈血栓予防 EU承認2008.10.1
米承認勧告2009.3.19
米申請2008.7自社 非弁膜症性心房細動患者における脳卒中及び非中枢神経系塞栓症の発症抑制 第Ⅲ相 >第Ⅲ相 自社／国外では米国 ジョンソン・エンド・ジョンソン PRD社との共同開発／Muitinational trial 急性内科疾患により入院した患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制 第Ⅲ相 >第Ⅲ相 自社／国外では米国 ジョンソン・エンド・ジョンソン PRD社との共同開発／Muitinational trial 急性冠症候群患者における心血管イベントの抑制 第Ⅲ相 第Ⅲ相 自社／国外では米国 ジョンソン・エンド・ジョンソン PRD社との共同開発／Muitinational trial 【メモ】待機的股関節または膝関節置換術を受けた成人患者における静脈血栓予防のための１日１回１錠投与の画期的な抗凝固薬; ；第Ⅲ相（欧米）； 【股関節または膝関節置換術後の静脈血栓塞栓症（VTE）予防】ザレルトのEUでの販売承認は、待機的股関節または膝関節置換術を受けた約1万人の患者を対象としたザレルトの3つの第Ⅲ相試験（RECORD1, 2, 3試験）を含む、大規模なRECORD臨床試験プログラムのデータの審査を経て得られました。この3つの試験結果は、エノキサパリンとの直接比較（RECORD1と3）と、ザレルトの長期投与（5週間）とエノキサパリンの短期投与（2週間）を比較した場合（RECORD2）の両方において、ザレルトの優れた有効性を示しました。また3つの試験すべてにおいて、ザレルトとエノキサパリンは重大な出血の頻度が同程度に低く、同等の安全性プロファイルを示しました。
2008年9月15日にカナダ保健省は、画期的な抗凝固薬ザレルトについてバイエル ヘルスケア社の販売承認を許諾しました。1日1回1錠投与のザレルトは待機的股関節または膝関節全置換術を受けた成人患者における静脈血栓塞栓症（VTE）の予防で承認されました。この決定がザレルトの世界で最初の承認取得となりました。バイエルはカナダでのザレルトの販売を直ちに開始しました。
2008年7月にザレルトは米国食品医薬局（FDA）に承認申請されました。承認後はジョンソン・エンド・ジョンソングループであるオーソ･マクニール社が米国での販売を行う予定です。FDAへの申請に加えて、10カ国以上の監督官庁にて申請の審査が行われています。
カナダ保健省は、待機的股関節または膝関節全置換術後の静脈血栓塞栓症（VTE）予防における1日1回1錠投与の抗凝固薬、ザレルト(R)（リバロキサバン）に対して、バイエル ヘルスケア社の販売承認を許諾した。この決定により、ザレルトの世界で最初の承認取得となった。 from [記事2008.9.26]
世界中で約5万人の患者がザレルトの大規模な開発プログラムの対象となる予定です。その臨床試験プログラムは、静脈血栓塞栓症（VTE）治療、心房細動患者の脳卒中予防、入院治療中の患者のVTE予防、そして急性冠症候群の二次予防などの広い範囲の急性および慢性の血液凝固障害の予防と治療において製剤を評価します。【静脈血栓塞栓症(VTE)予防】ランセット（The Lancet）に、静脈血栓塞栓症(VTE)予防におけるエノキサパリンに対するザレルト(R)の優れた有効性を示すRECORD4(3,148例)の結果が掲載～この結果は、ザレルトが現在の標準治療であるエノキサパリンの米国における承認用法用量の30mg 1日2回注射との比較で優れた有効性を示した唯一の経口抗凝固剤であることを示すもの from [Lancet記事2009.5.14]
2009年7月28日 ― バイエル社の静脈血栓塞栓症（VTE）の予防のための1日1回投与の画期的な抗凝固剤「ザレルト(R)（リバロキサバン）」が、米国・ボストンで開催された第22回国際血栓止血学会議（ISTH-International Society on Thrombosis and Haemostasis）において、その経済的価値を様々な発表の摘要のなかで強調された。 経済モデルに基づいて行われた分析で、待機的股関節全置換術（THR）または膝関節全置換術（TKR）後のザレルト投与がエノキサパリンとの比較において、よりよい患者転帰をより低いコストで達成できると証明した。これは、待機的股関節または膝関節全置換術を受けた成人患者のVTE予防の適応で承認を取得した経口投与可能な直接作用型第Xa因子阻害剤「ザレルト」の、増え続ける多数の証拠をさらに強固にするもの。2008年9月の初の承認取得から今日までに、ザレルトは世界の50カ国以上の国々で承認を取得している。 from [記事2009.7.28]ザレルト(R)の臨床的ならびに経済的価値を、ISTH（国際血栓止血学会議）で発表された費用有効性データが裏付け
【深部静脈血栓症（DVT：deep vein thrombosis）】
・ リバロキサバンは副次評価項目である総合有用性評価指標において標準治療に対する優越性を示す
・ 長期試験におけるリバロキサバンの良好な忍容性
・ フルデータを2010年の欧州心臓病学会におけるホットラインセッションで発表第III相臨床試験EINSTEIN-DVTにおいて経口のリバロキサバンを用いた新規の簡便な単剤療法が、現在の深部静脈血栓症（DVT：deep vein thrombosis）の標準治療（最初にエノキサパリンを投与した後、ビタミンＫ拮抗剤を投与する方法）に対し、主要有効性評価項目において非劣性を示し、全体の相対リスクの低下を示したと発表しました。この非劣性試験には3,400人以上の患者さんが参加しており、主要有効性評価項目は、症候性再発性静脈血栓塞栓症（非致死性または致死性）の累積発生率でした。 from バイエルのリバロキサバンが深部静脈血栓症を対象とした長期の第III相臨床試験EINSTEIN-DVTで主要評価項目を達成[2010.8.6]
from バイエルのリバロキサバン： 第III相臨床試験EINSTEIN-DVT（非劣性試験）において主要有効性評価項目を成功裏に達成。標準治療と同等の安全性も示す[2010.8.31]
【急性冠症候群（ACS）】リバロキサバンの急性冠症候群（ACS）における二次予防に関する第Ⅱ相試験データ、2008年11月の米国心臓協会総会にて発表 from [記事2008.9.8]
【心房細動患者における脳卒中及び非中枢神経系塞栓症の予防】バイエル・シエーリング・ファーマは、ROCKET AF 試験と呼ばれる、心房細動患者における脳卒中及び非中枢神経系塞栓症の予防についてリバロキサバンの1日1回経口投与とビタミンK拮抗剤であるワルファリンの効果を比較する第Ⅲ相臨床試験の患者登録が完了したと発表しました。ROCKET AF 試験は、新規経口第Xa因子阻害剤リバロキサバン20mg の1日1回投与と、現在、標準治療薬として使用されているビタミンK拮抗剤ワルファリンの、心房細動（AF）患者における脳卒中及び非中枢神経系塞栓症の発症抑制効果と安全性を評価する試験です。 from [記事2009.9.3]心房細動患者における脳卒中の発症予防に関し、リバロキサバンの有効性と安全性を評価する第Ⅲ相臨床試験 (ROCKET AF) の患者登録が完了
●表から削除～承認 「ワソラン錠40mg」「ワソラン静注5」（一般名：ベラパミル塩酸塩）[エーザイ] 【小児適応の追加および用法・用量追加】上室性の頻脈性不整脈 承認2011.5.20
公知申請2010.11.16自社 【メモ】エーザイ株式会社は、2011年5月20日、カルシウム拮抗性不整脈治療剤「ワソラン®錠40mg」および「ワソラン®静注5mg」（一般名：ベラパミル塩酸塩）について、日本で、上室性の頻脈性不整脈に対する小児適応の追加承認を取得しました。 小児の不整脈は、動悸、めまい、息切れなどの日常生活に影響を及ぼす症状のみならず、小児期の突然死の主たる原因のひとつと言われています。これまで日本で承認されている不整脈治療剤では十分な効果が得られない場合や、年齢や体格によってカテーテルを用いた治療が困難である場合があり、小児医療において解決すべき課題となっています。
本剤は、欧米において、小児の頻脈性不整脈に対する標準的療法に位置付けられており、小児の適応が承認されています。一方、日本においては、小児の適応が承認されている治療薬は少なく、本剤と同じ作用機序をもつ抗不整脈薬で小児の適応が承認されている治療剤はありませんでした。これにより、本剤の小児適応に関し、厚生労働省の「医療上の必要性の高い未承認薬･適応外薬検討会議｣において、医療上の必要性が高く、公知申請に該当すると評価されました。これを受けて、当社は2010年11月16日に小児の効能・効果および用法・用量追加に関する申請を行っていました。
【錠の適応症/2011.5現在】成人：頻脈性不整脈（心房細動・粗動、発作性上室性頻拍）、狭心症、心筋梗塞（急性期を除く）、その他の虚血性心疾患
小児：頻脈性不整脈（心房細動・粗動、発作性上室性頻拍）
【静注の適応症/2011.5現在】頻脈性不整脈（心房細動・粗動、発作性上室性頻拍）
【開発の経緯】 ワソラン錠の有効成分であるベラパミル塩酸塩は、1962年ドイツのHaasらにより初めて報告された。
Hassらはパパベリンの合成中にベラパミルを発見し、血管平滑筋を弛緩させ、その作用がパパベリンよりも強力であることを見出した。当時、ベラパミルはイプロベラトリルという成分名で呼ばれていた。
ベラパミルはドイツのクノール社（現：アボット社）により開発され、1963年にIsoptinの商標で冠拡張剤・抗狭心症剤として発売された。日本においては、1965年9月にエーザイがワソラン錠の商標で虚血性心疾患治療剤として発売した。その後、ワソラン錠は、2007年1月に「適応外使用に係る医療用医薬品の取扱いについて（1999年2月1日、研第4号及び医薬審第104号）」に基づき、頻脈性不整脈（心房細動・粗動、発作性上室性頻拍）に対する承認事項（効能・効果、用法・用量）の一部変更申請を行い、2008年2月に承認された。なお、「ワソラン錠」は、2006年4月に医療事故防止対策の一環として販売名の変更申請を行い、「ワソラン錠40mg」として製造販売承認された。
本剤は日本の小児不整脈治療において不可欠な薬剤として、2009年6月日本小児循環器学会より小児適応追加の要望が提出された。「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」で検討された結果、2010年「医療上の必要性に係る基準」に該当し、医療上の必要性が高いと評価され、「公知申請への該当性」が妥当であると判断されたことを受けて、小児の頻脈性不整脈（心房細動・粗動、発作性上室性頻拍）に対する承認事項（効能・効果、用法・用量）の一部変更承認申請を行い、2011年5月に承認された。1966年には現在のワソラン注の効能である不整脈に対する有効性をドイツのBenderらが報告している。現在のベラパミルの主作用であるCa＋＋拮抗作用については1969年にドイツのフライブルグ大学Fleckensteinらがベラパミル、Dkｾ600（ベラパミルの誘導体Gallopamil）及びprenylamineについて従来の心臓作用薬とは異なる新しい作用機序、すなわちCa＋＋拮抗作用を有する薬剤であると報告し、世界中の注目を集めた。
ベラパミルの抗不整脈作用についてはVaughan Williamsらが全く新しい作用機序を有する抗不整脈剤としてClass Ⅳ（Ca＋＋拮抗剤）に分類したことから改めて研究が世界的に行われ、ワソラン注は発作性上室性頻脈、特に発作性上室性頻拍に速効的かつ発作停止率が高いことが注目された。
エーザイでは1976年からワソラン注の検討を開始し、1979年カナダ、1981年米国に続いて、1985年日本で発売された。その後、再審査期間（1985年11月～1991年11月）に実施した製造販売後調査により、「頻脈性不整脈（発作性上室性頻拍、発作性心房細動、発作性心房粗動）」に対する有用性が確認され、1993年9月に再審査結果が通知された。
なお、医療事故防止対策に伴い販売名が変更され、「ワソラン注」は「ワソラン静注5mg」の名称で2007年2月に製造販売承認された。
★ワソラン錠40mg添付文書 - インタビューフォーム ワソラン静注5添付文書 - インタビューフォーム「ワソラン(R)錠40mg」（一般名：ベラパミル塩酸塩）E0103[エーザイ] 【効能追加】頻脈性不整脈における心房細動・粗動、発作性上室性頻拍
(日本では、経口のカルシウム拮抗剤として初めて頻脈性不整脈の効能・効果を有する薬剤)承認2008.2.29
申請2007年1月アボット;[既]虚血性心疾患治療剤として タンボコール錠50mg,100mg（一般名：フレカイニド酢酸塩） (E0735)[エーザイ] 【効能追加】小児における頻脈性不整脈(発作性心房細動・粗動、発作性上室性、心室性)
既承認：注50mg:頻脈性不整脈(発作性心房細動・粗動、発作性上室性、心室性)承認2010.5.13
申請2010.1.14アイノーバ←３Ｍ; タンボコール注50mg（一般名：フレカイニド酢酸塩） (E0735)[エーザイ] 【効能追加】頻脈性不整脈における発作性心房細動・粗動
既承認：頻脈性不整脈(心室性)承認2007.6.21
申請2004年12月アイノーバ←３Ｍ; 「ベプリコール(R)錠50mg･100mg」Org 5730（ベプリジル）錠剤 [O][MSD株式会社][旧シェリング・プラウ株式会社] 【効能追加】心房細動 承認2008.10.16
申請2007.9.28頻脈性不整脈（心室性）及び狭心症で承認済み 「アンカロン(R)注150」L3428(塩酸アミオダロン） 静注[サノフィ･アベンティス] 心室頻拍、心室細動（静注) 発売2007.6.22 発売（欧米） 既存製品：アンカロン錠100
アンカロン錠を大正製薬より継承「アンカロン®錠100」L3428（アミオダロン）、錠剤[サノフィ･アベンティス] 【効能追加】心不全（低心機能）に伴う心房細動 承認2010.9.10 販売（欧米） 自社品 【メモ】「アンカロン®錠100」は、「生命に危険のある下記の再発性不整脈で他の抗不整脈薬が無効か、又は使用できない場合、心室細動、心室性頻拍、肥大型心筋症に伴う心房細動」を効能・効果として、1992 年に日本において販売を開始、2005 年以降、サノフィ・アベンティスにより販売されております。今回の「心不全（低心機能）に伴う心房細動」への適応追加は、不整脈治療の医療現場で待望されていたことであり、今後はより多くの患者さんの不整脈治療に貢献できるものと期待しております。 なお、今回追加承認された「アンカロン®錠100」の効能・効果は、海外での承認状況、使用状況、国際的に信頼できる学術雑誌に掲載された論文、臨床試験結果などを科学的根拠として、医学的薬学的に公知であると判断されたため、あらたに臨床試験を実施することなく承認されました。 「プラザキサ®カプセル」（一般名：ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩）Pradaxa(R);旧製品名RENDIX[TM])(BIBR1048, Dabigatran etexilate)[日本ベーリンガー] 「非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制」心房細動起因の脳卒中予防 発売2011.3.14
承認2011.1.21EU承認勧告2011.4.15
FDA承認2010.10.20
FDA承認勧告2010.9.20①自社，②自社 全人工膝関節置換術(TKR)後の静脈血栓塞栓症の予防 第Ⅲ相
(2011.3リスト除外)EU承認2008.3.27
開発中(米）【メモ】ダビガトラン～急性または慢性の血栓塞栓症疾患の予防・治療の選択肢には高い医療ニーズがあるが、現在のところこうしたニーズへの対応が十分とはいえない。このニーズに対応するため、複数の経口抗凝固剤の開発が進められている。ダビガトランはこうした中でも、特に先行して開発が進められている新世代の経口抗凝固剤（直接トロンビン阻害剤）。ダビガトランは、血液の凝固過程で主要な役割を担うトロンビン（フィブリノゲンをフィブリンに変換する酵素）の働きを、遊離トロンビンならびにフィブリン結合トロンビンを問わず、特異的かつ選択的に阻害することにより抗凝固作用を示す。 ダビガトランは現在40ヵ国以上で承認され、人工膝関節および人工股関節全置換術後の成人患者での静脈血栓塞栓症の一次予防を適応として、広く用いられている（国内未承認）。 ベーリンガーインゲルハイムはこのほど、プラダキサ(R)について実施している重要な大規模臨床試験RE-LY(R)（Randomized Evaluation of Long term anticoagulant therapy）が、治験中の投薬を完了し順調に進展している旨を発表した。プラダキサ(R)（ダビガトラン エテキシラート）はベーリンガーインゲルハイムが開発した直接トロンビン阻害作用を有する新規経口抗凝固剤。RE-LY(R)試験は、非弁膜症性心房細動（NVAF）患者を対象に脳卒中および全身性塞栓症の発症予防を検討する無作為化国際共同第3相試験で、長期の有効性ならびに安全性をプラダキサ(R)と現行の標準治療であるワルファリン（目標とするプロトロンビン時間の国際標準比：INRは2.0～3.0）で比較する。RE-LY(R)試験は、心房細動の臨床試験では史上最大規模のもので、2005年12月から2007年12月までのあいだに44ヵ国の900以上の施設において18,113名の患者登録が行われた。試験結果は現在解析されており、2009年8月29日から9月2日にスペイン・バルセロナにおいて開催される欧州心臓学会(ESC)で発表予定。 from [記事2009.3.26]
ベーリンガーインゲルハイムはこのほど、脳卒中予防でのダビガトラン エテキシラート（以降ダビガトランと記載）の有用性を検討した大規模臨床試験RE-LYRの結果を発表した。試験結果はダビガトランが、有効性、安全性とも、対照としたワルファリンに対する優越性を示すものであった。 RE-LYRは世界44ヵ国で18,113名を登録し、心房細動の予後を史上最大規模で検討した試験。患者はダビガトラン（盲検化した2用量）投与群と、治療域に維持されたワルファリン（非盲検：目標とするプロトロンビン時間の国際標準比、INRは2.0～3.0）投与群に割り付けられた。結果は8月30日に欧州心臓病学会議（ESC）で発表され、また医学雑誌New England Journal of Medicineオンライン版に掲載された。 ダビガトラン1回150mg 1日2回投与群（1日用量300mg）はワルファリン投与群と比べ、大出血のリスクを増加させること無く、心房細動患者での脳卒中または全身性塞栓症の発症リスクを34％低減させ優越性を示した（p<0.001）。 from [記事2009.8.30]新規経口抗凝固剤ダビガトラン エテキシラート、ワルファリンに比べ、脳卒中の発症予防で優れ、しかも出血が少ないとの成績を示す]
[記事2010.3.16]新規経口直接トロンビン阻害剤ダビガトラン エテキシラート、脳卒中リスクの程度にかかわらず、心房細動患者の脳卒中予防でワルファリンを上回る有用性を示す & [記事2010.4.19]ベーリンガーインゲルハイム、新世代の経口抗凝固薬、直接トロンビン阻害剤ダビガトランの供給を視野に、生産設備を拡充
米国の主要3学会、共同で作成する心房細動治療ガイドラインにPRADAXA®（プラダキサ）を追加[2011.2.14]- 非弁膜性心房細動患者の脳卒中発症抑制治療に用いる、ワルファリンに代替する治療選択肢として、同剤を推奨
ダビガトラン、脳卒中または一過性脳虚血発作の既往のある心房細動患者において確かな臨床的有用性を示す-脳卒中発症抑制を検討した史上最大規模の臨床試験RE-LY@薰ﾌサブグループ解析より-[2010.11.15]
ダビガトラン、心房細動患者の脳卒中予防の適応で、カナダでも承認[2010.11.1]
RE-LY®試験で確認された主要な有用性は、医療機関でのワルファリンのINRコントロール状況に依存しないことを、サブ解析が示す[2010.9.6]
～－ダビガトラン エテキシラート（以降ダビガトランと記載）150 mg 1日2回投与は、脳卒中および全身性塞栓症の発症抑制において実施医療機関でのINR（プロトロンビン時間国際標準比）コントロール状況にかかわらず、ワルファリンに比して優れている
－ダビガトラン110 mg 1日2回投与は、大出血の発症率の減少において、実施医療機関でのINRコントロール状況にかかわらず、ワルファリンに比して優れている
－ダビガトランは両用量とも、頭蓋内出血の発症を抑制する点で、実施医療機関でのINRコントロール状況にかかわらず、ワルファリンに比して優れている新規経口抗凝固剤による心房細動患者にとって新時代の幕開け[2010.9.6]
～‐ダビガトラン エテキシラートが開発の最前線を進む‐欧州心臓病学会議（ESC）は8月30日、心房細動患者における脳卒中および全身性塞栓症の発症抑制を適応とした新規経口抗凝固剤ダビガトラン エテキシラート（以降ダビガトランと記載）の適用を含む、心房細動の管理に関する診療ガイドラインの改訂版を発行しました。心房細動に起因する脳卒中100万件の予防を目指すグローバルキャンペーンを開始[2010.9.3]
～1 Mission 1 Million － Getting to the Heart of Strokeと称するこのキャンペーンで、医療関係者、患者団体、一般市民より、心房細動に起因する脳卒中への認識と理解を向上させるアイデアを募集米国の主要3学会、共同で作成する心房細動治療ガイドラインにPRADAXA®（プラダキサ）を追加[2011.2.22]
ＦＤＡ 抗凝固剤「プラダキサ」の保管・取り扱いに関する要件について安全性通知/FDA Drug Safety Communication: Special storage and handling requirements must be followed for Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate) capsules[2011.3.29]
～米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は3月29日、ベーリンガー・インゲルハイムの新規経口直接トロンビン阻害剤で抗凝固剤の「プラダキサ」（一般名：ダビガトラン エテキシラート）カプセル剤について、湿気による製品劣化や効力損失の可能性があることから、製品オリジナルのボトルまたはブリスター包装のみにて使用・保管するよう安全性通知を発出した。プラダキサの特別な保管・取り扱い要件については、同剤添付文書や患者向け医薬品ガイドに盛り込まれているものの周知されていなかったことから、ＦＤＡでは医療提供者と患者に対し、他の薬ケースに移し替えて保存しない、ボトルやブリスター包装は使用する時のみ開けてすぐ閉める、開封後の使用期限60日を守る――等の注意喚起を行った。プラダキサは非弁膜症性心房細動患者の脳卒中・凝血予防薬として用いられ、2010年10月から2011年1月までの間に米国において12万8000件処方された。心房細動患者さんと医師における脳卒中予防の国際大規模意識調査結果が明らかに ～脳卒中予防の治療選択肢に関心を示す～[201.4.21]
～日本ベーリンガーインゲルハイムは、SPEAK about AF Survey1と称する、心房細動患者さんと医師における脳卒中予防意識調査の結果を発表しました。この調査は、日本を含む世界12カ国で、心房細動患者さんと心房細動を診ている医師ら3,729名を対象として実施されたものです。調査結果は、心房細動患者さんを対象に、脳卒中予防の意義、ならびに実践、継続の重要性について一層の教育が必要なことを明らかにしています。プラザキサ®、費用対効果に優れるとの医療経済分析結果[2011.4.26]
直接トロンビン阻害剤ダビガトラン エテキシラート（日本での製品名：プラザキサ®）、患者の脳卒中リスクの程度や心房細動のタイプにかかわらず有効性を示す[2011.4.22]●表削除～開発中止 YM758 経口[アステラス製薬] 心房細動、安定狭心症
(選択的Ifチャネル阻害薬)第Ⅱ相中止（欧米） 自社；開発中止2007.12(安全性) 【メモ】；・心臓Ifチャネルを選択的に阻害し，運動時心拍数を選択的に低下する ・βブロッカーやCa拮抗剤と比較して、血圧低下／心抑制作用がない ・Ca拮抗剤と比較して、心電図指標に対して影響を与えない（=催不整脈作用がない） ・βブロッカーやCa拮抗剤に禁忌ならびに忍容性の悪い患者に対して使用可能である ・１日１回投与が期待できる
；開発中止2007.12(効果は確認されたものの、安全性の面で期待プロファイルに達しなかったため。)Exanta(キシメラガトラン/Ximelagatran)[アストラゼネカ] 心房細動患者の脳卒中の予防（トロンビン阻害剤） 第Ⅲ相
(中止)申請済（欧）
第Ⅲ相（米）自社開発；AstraZeneca本社が2006.2.14肝臓障害等の理由で販売・開発中止決定。
Registered Name Company Status Indication 備考 米
●解説
●池田市医師会 健康相談Ｑ＆Ａ|●不整脈
不整脈について(その１)
はじめに
人が生き続けるためには人間を構成しているほぼ６０兆個の細胞に酸素や栄養が供給されることが不可欠です。それらは血液によって各細胞に運ばれます。血液を運ぶ原動力は心臓です。心臓はポンプの働きをして、全身の酸素の減少した静脈血を吸い上げ、肝で血液を浄化してから酸素と栄養の豊富な動脈血を全身に送りだしています。心臓は１分間に６０～７０回（心拍数）、即ち２４時間で約１０万回、規則正しく休みなく全身に血液を送り、成人では安静時にしていて１分間に４ー５リッターの量（心拍出量）になります。生命維持にはそれだけの量が必要なのです。
心室細動
規則正しいリズムや心拍数は洞結節（ペースメーカー細胞の集団）からだされる信号で調節されています。洞結節から出される電気的信号は心臓内の特殊な路（刺激伝導路）をつたって瞬間的に心臓のすみずみまで行き渡り、心臓を構成している心筋細胞一つ一つを一斉に興奮させます。一斉に興奮することによってパワフルな収縮カが生まれ、血液が全身に拍出されるのです。一斉に興奮せず、それぞれの細胞が別々に収縮しても血液を拍出するカにはならないのです。この状態が「心室細動」です。
致死的不整脈
洞結節以外から通常と異なるタイミンクで刺激が出たり、洞結節自身の機能不全や刺激伝導路が障害されると、心臓の拍動の規則性が失われたり、脈拍数が極端に遅くなったり、早くなったりします。これを「不整脈」と呼んでいます。不整脈の恐ろしさは心臓が十分な血液を送りだせない状態を惹起し、生命維持が出来なくなる可能性を秘めていることです。不整脈すペてが危険と言うわけではありません。しかし、急死の大部分は不整脈死であろうと考えられています。その内８０％は心室細動、持続性心室頻拍によることが知られていて、また心拍数１０／分以下の極端な徐脈も直ちに生命を脅かします。これらを「致死的不整脈」と呼んでいます。
上室性と心室性不整脈
その他不整脈には多くの種類が存在します。大別しますと「徐脈性不整脈」（ゆっくりうち過ぎる）と「頻脈性不整脈」（早くうち過ぎる）に区別したり、不整脈の発生場所から「上室性」と「心室性」不整脈に分けたりします。
不整脈について(その２)
治療
植え込み型除細動器
不整脈の治療は原則として内科的（薬物）治療が行われます。内科的治療に拘わらず心室細動を繰返し起こす場合には「植え込み型除細動器」が最近では用いられています。心室細動が発生した時にはそれを感知し、自動的に電気ショックを心臓に与え除細動をするのです。不整脈治療の最先端医療です。
心室細動、心室頻拍は心室を起源とする心室性不整脈の一種です。心室性不整脈のうち検診などで一般にみられる「心室性期外収縮」はそのような危険な不整脈の延長線上或いはその変形と考えられ生命を脅かすものでしょうか？ いいえ、そうでもありません。心室細動を除けば基礎疾患の有無で同一の不整脈でもその危険性は異なるのです。心筋梗塞、弁膜症、先天性心疾患、心筋症、心筋炎などの病気に合併するか否かによって不整脈の危険性は左右されるのです。
副伝導路をカテーテルを用いて焼灼切断
「上室性頻脈性不整脈」の多くは発作性に２００／分前後の心拍数で突然始まります。短時間で自然に消失することもありますが、長時間持続すると心不全になったり、冠動脈硬化症があれば狭心症症状がおこったり、血圧が急に低下したります。発作の頻度、発作持続時間、症状の程度等によって治療方針を決定します。内科的治療に抵抗する場合や、何らかの理由で抗不整脈剤の内服の出釆ない時には副伝導路をカテーテルを用いて焼灼切断し（一般的には高周波通電によって焼灼）、頻脈発作予防をする方法も最先端の医療の一つとして行われています（この方法は最近では心室頻拍症にも応用されて釆ています）。
ペースメーカー」の植込み
「徐脈性不整脈」（完全房室ブロック、洞機能不全症候群など）で失神発作などの脳虚血の症状を伴う場合や心不全を合併する時は「ペースメーカー」の植込みが行われます。電気的利戟で心拍数を正常に増加させる方法です。
その他
高齢者などによく発症する「心房細動」は他の不整脈ではみられない脳梗塞など塞栓症等に対する予防にも時には注意が必要です。
不整脈には急死を含め生命予後に重要な影響を及ほすものから日常生活上さほど心配のいらぬものまでさまざまなものがあります。自覚症状の強いものでは今にも心臓が止まるのではと不安を感じる事もあるでしょう。不整脈に気付くか、検診などでたまたま指摘された場合には先述したように生命予後に影響するものもあり放置してはいけません。
不整脈の診断には心電図検査が不可欠ですが、一過性に出現することも多いので通常の心電図記録のみでは把握出来ない場合もあります。そのような場合には長時間心電図記録（ホルター心電図）が必要なこともあります。そして不整脈の種類、発生頻度、また基礎疾患の有無などを検査し適切な対処をとることが大切です。
池田市医師会
■抗不整脈剤の目次と解説（おくすり１１０番） 110 Home
総目次／循環器系／抗不整脈剤
1999/08/12(木) 薬事典下書きシリーズ
担当の医師、薬剤師の指示を優先し、ご自身の責任において参考にとどめてください。
INDEX
抗不整脈剤
クラスⅠa（膜安定化剤）
クラスⅠb（膜安定化剤）
クラスⅠc（膜安定化剤）
クラスⅢ（膜安定化剤）
＜ 概 説 ＞
不整脈は、脈拍をコントロールする刺激伝導系の不調から心臓の鼓動のリズムが異常になる病気です。脈拍が多すぎたり、逆に少なかったり、不規則になったりします。抗不整脈剤は、そのような心臓の脈拍の乱れを予防したり、正常にする働きをします。
不整脈には、治療を必要としないものから、命にもかかわる重い不整脈まで、いろいろなタイプがあります。基礎心疾患（心筋梗塞、弁膜症、心筋症等）がある場合は、そちらの治療も合わせておこないます。軽い不整脈では、原因がはっきりしないことも多く、喫煙、飲酒、疲れ、寝不足、カフェインを含むお茶類を多く飲むなど食生活に起因することもあります。このような場合は、まず、食生活を改善することが大切です。放置しても問題ないことも多く、様子を見るだけのこともあります。
また、器質的にも、心電図など検査所見でも、特に異常が認められないのに、心臓のドキドキや不調を強く感じることがよくあります。このような場合は、自律神経が乱れていたり、精神的な緊張やストレス、強迫観念があったりしますから、抗不整脈剤より自律神経を整える薬のほうが向いていることもあります。
抗不整脈剤は、副作用も多く、安易に使用されることはありません。抗不整脈剤が必要となるのは、生命に危険を及ぼすおそれのある不整脈、めまいや動悸など自覚症状が強く生活に支障があるとき、放置すると他の病気に影響する場合などです。言い換えると、不整脈の薬をお飲みの場合は、服用の重要性が非常に高いケースであるといえます。従って、ご自身の判断で、量を減らしたり、急に飲むのをやめるのは大変危険です。症状が安定すれば、医師の判断で慎重に減量したり中止することは可能です。
＜ 主な副作用 ＞催不整脈作用といって元来なかった新たに不整脈を誘発したり、陰性変力により心筋の働きを弱め、心不全をまねくおそれもあります。従って、定期的に心電図、エコー、レントゲンなど各種検査を行い、薬の効き具合、副作用の有無をチェックすることが重要です。
そのほか、麻酔的作用を持つものがあり、眠気、しびれ感など神経系の副作用が現れることもあります。また、抗コリン作用がかなり強いものがあり、口が渇いたり、視覚異常、便秘、排尿障害を起こすこともあります。
催不整脈作用．．．今までなかった新たな不整脈を誘発します。自覚症状がなく突然現れることがあるので、心電図など定期的な検査が大切です。動悸、脈の異常（早い、少ない、乱れ）、ふらつき・めまいなどの症状に注意します。
陰性変力．．．心筋の働きを弱め心不全を起こします。もともと、心筋梗塞、心筋症など心臓に基礎的な病気があるときに起こりやすいです。
麻酔的作用．．．眠気、めまい、ふるえ、しびれ感などの神経症状が現れます。症状がひどくなる場合は、受診するようにしてください。まれに幻覚を伴うこともあります。自動車の運転や高い所での危険な作業には、十分な注意が必要です。特に飲み始めや、服用量を増やしたときは、しばらく危険な作業は避け、様子を見たほうがよいでしょう。
抗コリン作用．．．口が渇く、目のかすみ、まぶしい、二重に見える、便秘、排尿障害（尿が貯まっているのに出ずらい、出しぶる）などの症状として現れます。軽い場合は、あまり心配ありません。ただし、激しい目の痛み、ひどい腹痛を伴う便秘、尿がまったく出ないときは、すぐに受診するようにしてください。
＜ 分類 ＞広い意味での抗不整脈剤には、不整脈の治療にだけ使用するものと、その他の効能も兼ねるβ遮断剤、カルシウム拮抗剤、強心配糖体などが含まれます。症状により適切に使い分ける必要があります。
クラスⅠ．．．不整脈の専門の薬です。心臓の刺激伝導系の電気の乱れを鎮め、心筋の興奮を抑えます。狭義の抗不整脈剤の大部分の薬がここに含まれます。更に、Ⅰa、Ⅰb、Ⅰcに分類されます。
クラスⅡ．．．β遮断剤。高血圧の治療にもよく用いられる系統です。交感神経を遮断して、心拍数や拍動を抑えます。
クラスⅢ．．．不整脈の専門の薬です。他の薬が効かないケースでも効果を発揮する非常に強力な抗不整脈剤です。生命にもかかわる重い不整脈の治療に限り使用します。
クラスⅣ．．．カルシウム拮抗剤。主に高血圧や狭心症の治療薬としますが、心拍数を抑える作用もあり、一部の製品は、不整脈の治療にも用います。
その他．．．ジギタリス製剤は、ふつう強心剤として使用しますが、心拍数を抑える作用もあります。
ここでは、狭義の意味での抗不整脈剤であるクラスⅠとクラスⅢの薬品を対象としています。
【クラスⅠa（膜安定化剤）】心房性、心室性の各種不整脈に広く適応されます。陰性変力は、比較的弱いほうですが、催不整脈作用や抗コリン作用を持つものがあります。
【クラスⅠb（膜安定化剤）】主に、心室性の不整脈に使用します。催不整脈作用・陰性変力が弱く、心不全を起こすことが少ない系統です。弱い麻酔的作用を持つものがあり、精神・神経系の症状を起こすことがあります。
【クラスⅠc（膜安定化剤）】強力な抗不整脈作用を持ちます。陰性変力作用が強く、心不全に十分注意しながら使用する必要があります。
【クラスⅢ（膜安定化剤）】非常に強力な抗不整脈剤で、生命にもかかわるような重い不整脈の治療に限り使用します。ふつう、入院管理下で専門医により処方されます。
各 薬 品 【クラスⅠa（膜安定化剤）】アジマリン 区分 ： 循環器系／抗不整脈剤／クラスⅠa（膜安定化剤）／アジマリン 製品例： アジマリン錠（各社） コハク酸シベンゾリン 区分 ： 循環器系／抗不整脈剤／クラスⅠa（膜安定化剤）／コハク酸シベンゾリン 製品例： シベノール錠50mg~100mg（藤沢） ジソピラミド 区分 ： 循環器系／抗不整脈剤／クラスⅠa（膜安定化剤）／ジソピラミド 製品例： リスモダン（中外）、リスモダンR錠（中外）、ノルペース（モンサント）、 ノルペースCR錠（モンサント） 塩酸ピルメノール 区分 ： 循環器系／抗不整脈剤／クラスⅠa（膜安定化剤）／塩酸ピルメノール 製品例： ピメノールカプセル100mg 塩酸プロカインアミド 区分 ： 循環器系／抗不整脈剤／クラスⅠa（膜安定化剤）／塩酸プロカインアミド 製品例： アミサリン錠（第一製薬） 硫酸キニジン 区分 ： 循環器系／抗不整脈剤／クラスⅠa（膜安定化剤）／硫酸キニジン 製品例： 硫酸キニジン錠(日研)
【クラスⅠb（膜安定化剤）】塩酸アプリンジン 区分 ： 循環器系／抗不整脈剤／クラスⅠb（膜安定化剤）／塩酸アプリンジン 製品例： アスペノンカプセル10~20（三井） 塩酸メキシレチン 区分 ： 循環器系／抗不整脈剤／クラスⅠb（膜安定化剤）／塩酸メキシレチン 製品例： メキシチールカプセル（日本ベーリンガー）
【クラスⅠc（膜安定化剤）】塩酸ピルジカイニド 区分 ： 循環器系／抗不整脈剤／クラスⅠc（膜安定化剤）／塩酸ピルジカイニド 製品例： サンリズムカプセル25mg 塩酸プロパフェノン 区分 ： 循環器系／抗不整脈剤／クラスⅠc（膜安定化剤）／塩酸プロパフェノン 製品例： プロノン錠100mg~150mg（山之内） 酢酸フレカイニド 区分 ： 循環器系／抗不整脈剤／クラスⅠc（膜安定化剤）／酢酸フレカイニド 製品例： タンボコール錠100mg（エーザイ）
【クラスⅢ（膜安定化剤）】塩酸アミオダロン 区分 ： 循環器系／抗不整脈剤／クラスⅢ（膜安定化剤）／塩酸アミオダロン 製品例： アンカロン錠100 塩酸ソタロール 区分 ： 循環器系／抗不整脈剤／クラスⅢ（膜安定化剤）／塩酸ソタロール 製品例： ソタコール錠40mg~80mg（BMS）
おくすり１１０番
■不整脈
●病因 徐脈性不整脈は内因性自動能あるいは伝導系の異常によって起こり，主に房室結節およびヒス束-プルキンエ線維ネットワーク内で生じる。頻脈性不整脈は，自動能の変化，リエントリー，または撃発自動能により生じ，電気生理学的には解明されているが，これらを臨床的に区別することはほとんど不可能である。頻脈性不整脈は臨床的に最も重要であり，リエントリーが主な原因である。
不整脈の中には，症状がほとんどないか，全くないにもかかわらず，予後不良のものがある。不整脈の抑制が必ずしも予後の改善につながらないことを多くの研究結果が示している。一方，症状を有していても良性の不整脈もある。基礎心疾患の性質および重篤度の方が，不整脈そのものよりも予後において意義をもつことが多い。
●症状と徴候 不整脈に対する患者の自覚は，動悸として感知される場合から，血行動態の混乱による深刻な症状まで様々である。
動悸（心拍の自覚）はしばしば不快であり，収縮力増大によるものと不整脈によるものが同頻度にみられる。原因をつきとめ不安を緩和するために精密検査が必要である。
血行動態混乱を起こす不整脈は通常持続性徐脈または頻脈であり，生命を脅やかすこともある。めまいおよび失神がよくみられ，患者が車の運転あるいは特定の職業（例，パイロット，鉄道技師）の資格を失うこともある。これらの不整脈は早期の警戒を要し，入院を必要とすることも多い。
●診断 病歴は通常，作業診断を確定する上で有益な情報となる。患者は，発作性心房細動（af）の完全に不規則で速い動悸の自覚症状を報告するときはかなり信頼できるし，規則的に発現する頻脈性不整脈を10回/分以内までは叩いて示すことができる。病歴はまた短時間に偶発する不整脈（例，異所性期外収縮，第2度の房室ブロック）を持続性不整脈から区別するのに有用である。発作の出現時・消失時の特徴やその他の症状の情報を取得しておく。重症化しない頻脈性不整脈は，心室頻拍（VT）ではなく上室性頻拍に違いないという考え方が広く受け入れられているが間違いであり，その逆も同様である。
不整脈が生じている間に検査が行われるならば，末梢の脈（心室の活動を反映）および頸静脈波（JVP-心房および心室の両方の活動を反映）は診断上重要であり，心室頻拍（房室解離がある場合）を他の持続性規則性頻脈，心房細動，心房粗動，心房および心室性異所性収縮（VEB），2度および3度の心ブロックと鑑別できる。
病歴から作業診断ができたり，不整脈時の脈および頸静脈波（JVP）の検査から正確な診断ができる場合もあるが，心電図は今なお最も有力な診断方法である。体表面心電図は心筋の脱分極による電気の力を総合的に示したものである。個々の心臓細胞はおよそ90～100mVの電位差をもつが，体表面における心電図の信号は一般的にわずか1mVの振幅にしかならず，小構造（例，洞房結節，房室結節，ヒス束）の活動をみることはできない。 標準12誘導心電図はあらゆる持続性頻脈の特徴を明らかにし，診断を確定するための決定的な手段である。しかし，特に同時に複数チャンネルで記録した場合は，心臓調律のごく短いサンプルに過ぎない。
携帯型心電図監視は不整脈発作をとらえる上で最も有効な方法であり，随伴症状の記録を加えることでその有用性はさらに高まる。心電計には様々なタイプがあり，例えば，24時間連続記録するもの，または患者が作動させるもの，あるいは不整脈発作を自動的に感知するものがある。ソリッドステート記録機は機械的なテープ伝送システムによる不安定さを解消した。可搬式の心電図は不整脈の頻度が少ない場合あまり有用とはいえない。生命を脅かすような不整脈が疑われる患者はモニタリングのため入院させ，院外での致死的発作を防ぐべきである。
自発的な不整脈発作がまれな場合，および重篤な持続性不整脈が疑われる場合は侵襲的電気生理学的検査が適応になる。プログラム刺激法を用いることにより，リエントリー性不整脈を誘発させたり停止させたりすることができる（図205-2参照）。しかし，自動能あるいは撃発活動による不整脈はしばしばこういった方法では効果がない。臨床上重要な不整脈のほとんど（心室頻拍，房室結節内リエントリー性頻拍，および早期興奮症候群としての回帰性頻拍）はリエントリー性である。
体表心電図での加算平均は心室頻拍の原因の一部となる遅延した心室活動の部位を検出する非侵襲的方法である。QRS後の低電位にこれらが反映されている。通常は周囲のノイズによってはっきりしないが，平均し増幅することにより明らかになる。急性心筋梗塞の生存者において加算平均によって得られた遅延電位は，突然死の危険率の増加や心室頻拍の頻度と相関する（図205-3参照）。加算平均法は適切な治療法の選択には役立たないが，精密検査が必要な患者を同定することはできる；QRS幅の狭い頻脈の検査には全く有用性を示さない。
●治療～薬物療法 安心させることが重要な意義をもつ。ほとんどの不整脈は無症候性であり，血行動態的には重要ではなく，予後も問題ないが，患者が不整脈を認識すると大きな不安を生むことがある。良性の不整脈の人の中には安心させても日常生活に障害を来す人がいる。安心させることができなかった場合はしばしば行動修正療法が奏功する。まれではあるが，心拍促進因子が同定でき，修正できることがある（例，カフェインやアルコールの過剰摂取）。
薬物療法：抗不整脈薬による治療はほとんどの重要な不整脈の治療において中心的な位置を占めている。全ての不整脈に有効な薬物はない；すべての薬物には安全性における重要な制限があり，不整脈を悪化させたり誘発したりすることがある（不整脈誘発，催不整脈）。薬物の選択は困難であり，しばしば試行錯誤を要する。
細胞の電気生理学的効果に基づく抗不整脈薬の作用はヴォーン‐ウイリアムズ（表205-1参照）によって分類されている。この分類は処方に際しての有用性は限られるが，国際的に認められており，薬剤を大別する一般的理論となっている。
●表205-1 抗不整脈薬のヴォーン-ウイリアムズ分類
*むしろ別の作用の影響による
ClassI ClassII ClassIII ClassIV a b c 薬理学的作用 Naチャンネル遮断薬 Naチャンネル遮断薬 Naチャンネル遮断薬 β遮断薬 Kチャンネル遮断薬 Ca拮抗薬 代表的薬物 キニジン，プロカインアミド，ジソピラミド リドカイン，メキシレチン，トカイニド，モリシジン，フェニトイン フレカイニド，プロパフェノン アテノロール，プロプラノロール，メトプロロール アミオダロン，ソタロール，ブレチリウム ベラパミル，ジルチアゼム 電気生理学的作用 A-H間隔 ↑↓ 0 ↑ (↑)* ↑ ↑ H-V間隔 ↑ 0 ↑↑ 0 ↑ 0 QRS群 ↑ 0 ↑↑ 0 0 0 QT間隔 ↑ 0 ↑ 0 ↑↑ 0 副伝導路伝導時間 ↑ ↑or 0 ↑ 0 ↑ 0 心房ERP ↑ 0 ↑or 0 0 ↑ 0 主な臨床適応 心室性不整脈，QRS幅の狭い頻脈，心房細動 心室不整脈 心室性不整脈，QRS幅の狭い頻脈，心房細動 心室性不整脈，心房細動 心室性不整脈，QRS幅の狭い頻脈，心房細動 QRS幅の狭い頻脈
ERP =有効不応期；↑＝延長；↓＝短縮；0 ＝影響なし；↑↑＝著明に延長；↑↓＝まちまちな作用I群の薬剤はNaチャンネル遮断薬であり，古くから使われている抗不整脈薬（例，キニジン）が含まれる。I 群の薬剤は全て活動電位の脱分極相の最大速度を減少させ，それによって伝導を遅延させる。これらは心室性異所性収縮（VEB）の抑制には非常に効果的であるが，程度の差はあるが，左室機能を抑制し，催不整脈作用を伴う。これらは，レセプターに対する効果の動態に基づいて亜類に分けられている：I a薬の結合解離動態は中等度；I b薬の結合解離動態は速い；I c薬の結合解離動態は遅い。 キニジン（I a群）は活動電位および不応期を延長させる（心電図上QT延長としてみられる）。有効性は幅広く，心室性異所性収縮（VEB）および心室頻拍（VT）の抑制，心房粗動あるいは心房細動などQRS幅の狭い頻脈に対し効果を示す。心房細動を洞調律に変える可能性のある数少ない薬剤の1つである。この薬物の生体内半減期（t1/2）は6～7時間である。最初にキニジンの試験投与量で問題がなければ，維持量は通常200～400mgとし4～6時間毎に経口投与する。目標血漿濃度は2～6μg/mLである。投与量はQRS時間0.14秒以下（脚ブロックを併発していない場合），またはQT時間0.55秒以下になるように調節しなければならない。約30％の患者に副作用がみられる。胃腸障害（下痢，腹痛，腹部膨満）が最も多いが，発熱，血小板減少，および肝機能障害も起こる。キニジン失神はトルサードドポアンツ（後述参照）によって引き起こされ，危険で特異的かつ予測不可能な副作用である。
プロカインアミド（I a群）の不応期に対する作用はキニジンよりもはるかに弱い。主な代謝物であるN-アセチルプロカインアミドもまた抗不整脈作用を有し，プロカインアミドの効果および毒性に寄与している。血圧および心電図をモニタリングしながら，100mgを1～2分間かけて注意深く静注し，再投与は5分間隔で最大投与量は通常600mg（まれには最大1g）とする。プロカインアミド経口薬はt1/2が短く（4時間未満），頻回に投与するかまたは徐放型の剤形を使用する必要がある。通常の経口投与量は3～4時間毎に250～625mg（まれに最大1g）である。目標血漿濃度は4～8μg/mLである。QRS幅の25％の延長，およびQT時間の0.55秒への延長は毒性発現を示唆する。長期投与（12カ月以上）を受けているほとんど全ての患者に血清学的異常（特に抗核抗体陽性）が生じ，40％近くの患者に過敏症の症状および徴候（関節痛，発熱，胸水）を認める。
ジソピラミド（I a群）は，不応期をほとんど変化させない。ジソピラミドのt1/2は5～7時間である。目標血漿濃度は3～6μg/mLである。経口投与量は通常100～150mgを6時間毎である。非経口投与は米国では使用できないが，初回量1.5mg/kgを5分間以上かけて静注し，続いて0.4mg/kg/時で持続注入する。ジソピラミドは強力な抗コリン作用を有し，不整脈のコントロールにおいては果たす役割は低いが，尿貯留および緑内障の原因となる；重篤な副作用は少ないが（例，口渇，眼の調節異常，腸管障害）患者が服薬をやめる理由となるものもある。ジソピラミドは特に非経口投与をするときは陰性の変力作用を有するため，著明な左室機能低下を有する患者には（必要な場合に限り）慎重投与するべきである。
リドカイン（I b群）はほとんどが肝の初回通過で代謝される。心筋抑制がきわめて少なく，洞結節，心房，または房室結節に対する作用はほとんどないが，ヒス-プルキンエ系，および心室筋組織に対しては強力に働く。心筋梗塞に合併する心室性不整脈（心室性異所性収縮および心室頻拍）を抑制し，急性心筋梗塞早期に予防的に投与された場合は一次性心室細動（VF）の発生率を低下させる。しかし収縮停止の頻度は増加し，洞房および房室結節に影響を及ぼしている可能性がある。リドカインのt1/2は30～60分である。目標血漿濃度は2～5μg/mLである。非経口投与のみにて使用する。通常の用法は100mgを2分間かけて静注し，不整脈がおさまらない場合は5分後にさらに50mgを静注する。その後は4mg/分の持続投与（65歳以上の患者には2mg/分）が開始されるべきである。12時間以上継続された場合は中毒量に達する。β遮断薬の併用は毒性の危険を高めるため，リドカインを半量に減量する。副作用は心臓症状よりむしろ神経症状（振戦，けいれん）である。過度に急速な投与により嗜眠，せん妄，あるいは感覚異常を生じることがある。
メキシレチン（I b群）はリドカインの同族体であり，同様の電気生理学的作用をもつが，肝の初回通過でほとんどまたは全く代謝されない。メキシレチンはVTなどの症候性心室性不整脈を抑制するが，QRS幅の狭い（上室性）不整脈の治療においてはほとんどまたは全く効果がない。メキシレチンのt1/2は6～12時間であり，目標血漿濃度は1～2μg/mLである。経口投与は200～250mgを8時間毎である。徐放製剤（米国では使用できない）は360mgを12時間毎投与とする。静注（これも米国では使用できない）はメキシレチンの体内分布容量が大きいため複雑である。初回投与は25mg/分の速度で2mg/kgを静注し，続いて1時間かけて250mgを静注，さらに次の2時間かけて250mgを静注し，0.5mg/分を維持注入する。メキシレチンはリドカインと同様に心血管系に対する副作用はほとんどないが，消化器症状（嘔気・嘔吐）および中枢神経症状（振戦，けいれん）のために使用できない場合がある。徐放製剤（入手可能であれば）は従来のカプセルよりも認容性が高い。
トカイニド（I b群）もリドカインの類似体であり，肝の初回通過でほとんどまたは全く代謝されない。t1/2は11～15時間であり，目標血漿濃度は4～10μg/mLである。経口投与量は400mgを8時間毎である。静注用製剤は米国では使用できないが，最大投与量は750mgまでで30分かけて投与する。持続静注は可能（24時間かけて1200mg投与）だが，早期に経口投与に変更する方が望ましい。トカイニドの動態，適応はメキシレチンに類似しているが，重篤な副作用（例，無顆粒球症）が起こりやすい。
フェニトインは種々に分類されるが，おそらくIb群に属すると思われる，新薬が出現するまで，およびジゴキシン中毒（抗ジゴキシン免疫グロブリンFabの方がより効果的）が減少するまでは，広く不整脈治療，特にジギタリス中毒による心室性不整脈の抑制に使用されてきた。t1/2は長い（22時間）。副作用には歯肉の肥厚および血液疾患などがある。 I c群の薬物は最も強力な抗不整脈薬の1つであるが，催不整脈作用の危険性が高く，心収縮力を低下させる。これらの副作用は血行動態的に正常な心臓を有する患者（例，ウルフ-パーキンソン-ホワイト［WPW］症候群）ではまれであるが，生命を脅かすような心室性頻脈性不整脈を生じやすい重篤な心障害を有する患者の場合は注意を要する。そのような患者ではIc群の薬物は他の治療で効果がみられない不整脈に対してのみ使用される。 I c群の薬物は心房細動の除細動，および発作の予防に役立つということが最近の研究結果で明らかになりつつある。これらの効能はIc群薬の主な適応となってきているが，特にそういった使用の際には催不整脈性の危険が比較的低いためである。
フレカイニドは強力なIc群の抗不整脈薬である。Naチャンネルに対する強力な作用を有し，そのため伝導は著しく遅延するが不応期はほとんど影響を受けない。左室機能は抑制されることがある。フレカイニドは症候性の心室性異所性収縮，心室頻拍，およびWPW症候群でみられる回帰性頻拍をコントロールできる。t1/2は12～27時間であり，目標血漿濃度は0.2～1μg/mLである。フレカイニドは8～12時間毎に100mg経口投与される。米国では使用できないが，非経口投与では，初回投与量150mgを10分間かけて静注する。フレカイニドとエンカイニドは心筋梗塞後の無症候性あるいはごくわずかな症状にとどまる心室性異所性収縮の治療の際（おそらく催不整脈性による）致死率の増加を引き起こしていた。この薬は通常忍容性は良好であるが，視力障害や感覚異常がときとして報告されている。QRS延長が25％以上を超えれば中毒域である。
プロパフェノン（I c群）はフレカイニドと同様の効果を有しており，おそらく同様に催不整脈作用がある。t1/2は6～7時間である。目標血漿濃度は5～8μg/mLである。低く変化しやすい生物学的利用率，飽和可能な初回通過における代謝，および不安定な蛋白結合にもかかわらず，投与法は単純である（450～900mg/日分割投与）。初回投与量は少量から開始し（150mg1日3回），増量は前回投与量の50％を超えないようにするべきである。1回量450～600mgでの経口投与が心房細動の薬物的除細動に使われてきた。安全性についての問題点は出現していないが，研究が小規模であるため，この取り組みは試験的とみなされるべきである。
II群の薬剤（β遮断薬）は使用可能な薬物の中で最も毒性が少なく，最も強力な薬物であると思われるが，その抗不整脈作用はしばしば見過ごされている。交感神経の過剰活性が高じたために生じる一次性不整脈は比較的少ないが，ほとんどの不整脈は自律神経系の緊張により調節を受けている。β遮断薬は従来からの抗不整脈試験（例，心室性異所性収縮抑制）ではあまり効果がみられないが，心室細動（VF）に対する閾値を高め，VFの強力な予防薬であるといえる。β遮断薬にはβ1選択性および非選択性のものがあり，内因性交感神経刺激作用（ISA）を有するもの，また，親油性および親水性のものがある。これらの相違点は抗不整脈作用にはほぼ無関係と思われるが，ISAは抗不整脈効果を低下させることがある。一般にβ遮断薬の投与における患者の忍容性は良好であるが，特に抗不整脈作用を示す投与量では左室機能を抑制することがある。気管支けいれん性気道疾患に対しては禁忌であり，他の肺疾患においても慎重投与が必要である。胃腸障害，不眠，および悪夢が生じることがある。倦怠感は治療開始時にはよく起こるが持続することはほとんどない。
III群の薬剤はKチャンネルを阻害し，活動電位のプラトー相を変化させて不応期を延長させる。伝導速度はほとんど影響を受けないが，理論的には自動能発生部位の放電頻度は低下する。催不整脈作用を示すことがある。
アミオダロンは強力なIII群抗不整脈薬である。心血管系の副作用がほとんどなく，おそらく適度の血管拡張作用のためにほとんどまたは全く左室機能の抑制がない。洞房結節の活動はほとんど影響を受けない。アミオダロンは不応期を延長させることによって心臓全体の再分極を均一な状態にするとされる。心電図上QT時間は延長するが，この作用に対する安全限界は示されていない。t1/2は50日以上で作用の発現がかなり遅い。初回量600～1200mg/日で7～10日間の経口投与が推奨されているが，即効性に関するデータはほとんどない。経口継続投与量は不整脈をコントロールできる必要最小量にするべきであり，理想的には200mg/日以下である。生命を脅かすような不整脈に対しては，アミオダロンを3～7.5mg/kgを1時間かけて静注投与することもある。アミオダロンの非経口投与についてはまだ十分な研究がなされていないため，注意が必要である。房室ブロックを引き起こす可能性があるため，継続的に心電図をモニタリングしなければならない。
心血管系の毒性はまれである。アミオダロンは毒性が強く，重篤な不整脈（例，他の薬物で効果のみられないQRS幅の広い複合不整脈で有意に疾病率を増加させるもの）を除いて長期投与はしない。肺線維症は5年を越えて投薬された患者の5％までに生じることがあり，死に至ることもある。定期的な肺機能検査を行えば肺線維症を早期発見でき，アミオダロンを投与中止できる。他の合併症には，光過敏性皮膚炎，肝機能異常，末梢神経障害，角膜の微小沈着（これは投薬中のほとんどの患者に起こるが，視力障害は軽度で，治療中止により回復する），甲状腺機能低下（通常は軽度；アミオダロン投与継続の場合は甲状腺ホルモンの補充療法を考慮），甲状腺機能亢進症（前者よりコントロール困難；通常アミオダロン投薬中止が必要となる）などがある。トルサードドポアンツはアミオダロンではあまり起こらないが，起これば生命を脅かすこともある。他に代用薬がない場合を除いて，アミオダロンは小児に投与してはならない。
ラセミ体（D-L）のソタロールはII群およびIII群の両方の抗不整脈作用を有し，臨床的使用においてIII群の効果（QT延長，不応期の変化）が認められるにもかかわらず，この薬のもつβ遮断作用によって大部分は隠されてしまう。III 群の作用の大部分はD-異性体にある。ソタロールは12時間毎に80～160mg経口投与する。左室機能を低下させ，催不整脈作用を伴う。ソタロール使用禁忌は通常のβ遮断薬と同様である。D-異性体の研究では致死率の増加がみられた。臨床使用にはラセミ体のみが利用できる。
イブチリドは新たに承認されたIII群の薬剤（再分極延長）であり，アミオダロンあるいはソタロールとは著しく異なる。この薬物は外向きK電流を阻害するよりは，むしろ遅延型内向きNa電流を活性化することによって効果を発揮する。イブチリドは心房細動（約40％に効果）および心房粗動（65％に効果）を急性に停止させることができる。イブチリドの投与量については体重60kg以上の患者の場合1mgを10分間かけて静注し，これより体重の少ない患者には0.01mg/kgとする。初回投与量で効果がみられない場合，10分後に同量で再投与可能である。トルサードドポアンツが2％の患者に起こる。そのためイブチリドの投与は十分なモニタリング下で，トルサードドポアンツの対処を熟知したスタッフによって行われなければならない（後述参照）。
ブレチリウムもまた交感神経抑制作用（II 群）とIII群の作用をもつ薬である。著明な血圧低下を来すことがあり，致死的ともなる治療抵抗性の心室性頻脈（難治性心室頻拍，再発性VF）に対してのみ用いられる。ブレチリウムは通常注射後30分以内で効果が現れる。目標血漿濃度は1～1.5μg/mLである。静注の場合，初回投与量5mg/kgで，続いて1～2mg/分の速さで持続注入する；心室への効果は10～20分遅れることがある。筋注の場合，初回投与量は5～10mg/kgで合計30mg/kgまで繰り返し投与できる；筋注維持量は5mg/kgとし6～8時間毎に投与する。
IV群はCa拮抗薬（Ca流入遮断薬）である。ニフェジピンは他のジヒドロピリジン系と同様に電気生理学的作用はほとんどないが，ベラパミルおよびジルチアゼムは房室結節の電気生理に影響を与え，カルシウム依存性の虚血細胞の電気生理を変化させるとされる。
ベラパミルは主として房室結節に作用し，伝導を遅延させる。静注投与の場合，房室結節が関与するQRS幅の狭い頻脈の緊急治療に欠かせない。報告では5～15mgを10分間かけて静注することで確実に頻脈停止に成功している。しかし，ベラパミルがVTの患者に投与された場合，VF，抵抗性低血圧，あるいは死亡などの重篤な副作用が生じることがある。したがって，ベラパミルはQRS幅の広い頻脈には禁忌である（訳注：QRS幅の広い頻脈の中にはベラパミル感受性心室頻拍と呼ばれる心室頻拍が存在し，ベラパミルが著効を示す場合がある）。ベラパミルは40～120mg，1日3回経口投与が不整脈予防として広く処方されているが，肝初回通過でかなり代謝されるため臨床使用上の制約となることがある。 ジルチアゼムはベラパミルと同様の電気生理学的特徴をもつ。t1/2は長い（そのためQRS幅の狭い頻拍の静注治療としては受け入れられていない）が，肝の初回通過ではほとんどまたは全く代謝されないため，不整脈の長期予防に適している。
ヴォーン-ウイリアムズの分類に含まれない薬剤も用いられている。ジゴキシンは心房および心室の不応期を短縮し，房室結節内の伝導を遅延させる。目標血漿濃度は0.8～1.6mg /mLである。1mgのジギタリス飽和量の一部あるいは全てが投与されることがあるが，その場合，全ての救命設備が整った環境で心電図の監視のもとにゆっくりと静注するべきである。経口維持量は0.125～0.25mg/日で，体重および腎機能によって異なる。頻度は高くないが，ジゴキシン中毒は食欲不振，嘔気，嘔吐，およびしばしば重篤な不整脈（VEB，心房性異所性収縮，およびときにブロックを伴う発作性心房性頻拍）あるいはII度もしくはIII度房室ブロックを引き起こす。重篤なジゴキシン中毒の治療には，抗ジゴキシン免疫グロブリンFabを用いる方法が抗不整脈薬より安全かつ理論的である；場合によっては，投薬を48時間中断したのち投与量を減らして再開すると通常効果的である。ジゴキシンは副伝導路を介した順行性伝導を有する患者（顕性WPW症候群）には禁忌である。なぜなら心房細動発作時に副伝導路の促進を介して過剰な心室反応が起こることがあるからである。ジゴキシンは10歳以下のWPW症候群の幼児および小児に対し予防的に用いられることがある（後述参照）。
アデノシンは，プリンヌクレオシドであり，細胞外アデノシン受容体を介して房室結節の伝導を遅延または遮断する。房室結節の関与する不整脈を停止させる。アデノシンは作用持続時間が非常に短いため，この目的のためにはベラパミルより安全である。投与後は速やかに代謝される。初回投与量は6mgの急速静注であり，その後12mgまで増量できる。一過性の副作用（呼吸困難，胸部不快感，紅潮）が30～60％の患者に生じる。アデノシンは，気管支攣縮を起こすことがあり，喘息患者に用いるべきではない。
●治療～その他 ペースメーカー：技術の進歩には目覚ましいものがある。複雑化・高性能化したペーシング機能およびプログラム可変性は今や常識である。低エネルギー回路および新型電池によってペースメーカーの寿命は飛躍的に伸びた。ペースメーカーの機能が，自動車の配電器，レーダーアンテナ，電子レンジ，および空港の安全探知器によって抑制され，一時停止するという危険は装置のスクリーニングおよび耐干渉性回路によってほとんどなくなった。しかし，MRI検査およびジアテルミー療法はペースメーカー機能を妨げることがあるため避けるべきである。また携帯電話は電磁波を発生する；ペースメーカーを装着している患者は，ペースメーカージェネレータの近くでのこのような機器の使用は避けなければならない。
ペースメーカーに関する重要な進歩は，コルチコステロイド溶出リードとモード切り替えの2つである。前者の使用によりペースメーカーの寿命が延長しぺーシング閾値が下がる。後者は房室結節伝導障害（自然または医原性のいずれも）を有し，洞調律障害をときに発症する患者にとって重要な意義をもつ。モード切り替え式DDDR型ペースメーカー（ペースメーカーの国際コードおよび植え込み型機種については，表205-2参照）は心房細動などの心房の不整脈を検知し，洞調律が回復するまで自動的にVVIRペースメーカーとして作動する。
抗徐脈型ペースメーカーは，房室ブロック，洞結節の機能不全，洞房伝導のブロック，あるいはヒス束以下のブロックなどによって起こる症候性の徐脈性不整脈に対して有用である。重篤度は補充調律のレートおよび確実性によって左右される。重篤な徐脈はペースメーカーによる治療が最善策である。徐脈性不整脈が一過性またはまれにしか起こらない場合は単純型VVIペースメーカーが適当であろう。頻繁または持続性の徐脈性不整脈は，長期にわたり心室ペーシングに依存するため，心拍応答型（VVIRまたはDDDR）または心房および洞結節に異常がなければ二腔型（DDD）が適応となる。
抗頻脈型ペースメーカーはプログラム刺激によって自動的に不整脈を停止させる。これらの体内植え込み型装置は，従来のペースメーカーより大きいことはなく，不整脈が生じた場合前もってプログラムされた一連のペーシング刺激を発する。現在の抗頻脈型ペースメーカーは（効果はあるかもしれないが）心室頻拍に使用するべきではない。なぜなら心室細動を引き起こすことがあるからである；このような場合では，徐細動機能を備えた装置を使用するべきである。適応となるのは，WPW症候群にみられる回帰性頻拍で，特に適しているのは副伝導路を介した順行性伝導が全くないかあっても遅い場合（心房細動が起こったり，心室へ急速に伝導することがほとんどないため），および房室結節内リエントリー性頻拍である（後述参照）。また，他の治療法，特に高周波アブレーション（後述参照）が抗頻脈ペーシングの治療に代わって主流となってきている。
植え込み型電気的除細動装置（ICD）は比較的低いエネルギー（35ワット-秒未満）のショックを心臓に直接与え心室細動を停止させる。現在使用されている装置は自動的に200回以上のショックを発生し，5年間以上にわたって不整脈の監視をする。以前は植え込みの際に局所的開胸術が必要であったが，現在は95％以上の装置が経静脈電極を使用する。 最近のICDでは抗徐脈ペーシングおよびテレメータ機能が装備されているものがある。ICDの現在の適応は，突然の心停止から蘇生された患者（急性心筋梗塞の初期数時間内での蘇生は除く），および生命を脅かす薬剤抵抗性のVFを有する患者である。除細動器は症候性不整脈を防ぐことはできず，抗不整脈療法の併用も考慮するべきである。ICD療法の無作為対照試験はほとんどない。ハイリスク患者（突然の心停止からの回復患者）を抽出して行われた研究報告が2つある；いずれも，ICD療法の方が最良の薬物療法より全体の死亡率が減少している。しかし，ICDに問題がないわけではない。治癒というよりはむしろ姑息的治療を行っているに過ぎない。患者はショックを経験し，その一部は心房細動など他のタイプの不整脈に対する不適切な反応であるとされる。ICDは高価でもあり，慎重な扱いが必要である。
抗頻脈ペーシングはICD開発の延長上にある。心室頻拍発作の多くはリエントリーによって起こり，種々のオーバードライブペーシングを連続して施行すれば停止させることができる。心室細動を来した際に除細動機能を発揮するICDが出現するまで，この療法は開発されていなかった。患者の経過観察およびこれらの装置のプログラミングには専門家が必要である。
高周波（RF）アブレーション：高周波アブレーションはあらゆるタイプの不整脈へのアプローチに革命を与えた。高周波焼灼部位は先端が大きくなった電極カテーテルをおだやかに加熱（典型的には60℃まで）することによって形成される。その部位は，通常直径1cm以下で組織表面から最高1cm奥に入ったところである。治療の対象となるのは，不整脈の刺激発生部位または経路が単独であり，このような高周波焼灼が可能な場合である。アブレーションはQRS幅の狭い広いを問わず全てのタイプの頻脈の解剖学的構造に対する興味を増加させた。90％以上の成功率が副伝導路性頻拍，傍房室結節リエントリー性頻拍，心房頻拍，および右室流出路頻拍において期待できる。房室結節アブレーションは（心房細動の際の心室拍動のコントロールに対して施行）99％以上の患者に可能である。心房粗動の治療に対し85％の成功率が報告されており，なかには冠静脈洞開口部近くの重要な心房心筋層狭部を通る伝導を断ち切る高周波焼灼の例も含まれている。心房細動（洞房結節のアブレーションおよび調節を除く）および虚血性VTがアブレーションの研究対象となっているが技術的な問題のため現在はまだ適応とされていない。
RFアブレーションはきわめて安全である。死亡は心臓穿通またはタンポナーデが主な原因となっている（死亡，1/2000；タンポナーデ，1/2400）。
外科手術：WPW症候群の解剖学的原理およびその不整脈はよく解明されている。カテーテルあるいは心外膜マッピングによる正確な位置確認の後，心内膜または心外膜アプローチを用いた外科手術によって副伝導路を破壊することができる（成功率95％以上；手術による死亡率0.1％以下）。しかし，RFアブレーションによってWPW症候群の外科手術は過去のものとなった。
心筋梗塞後VTは心内膜下から始まり，術中マッピングによって位置確認ができれば，心内膜切除などの術式により除去できる。手術による死亡率は5～25％で術前の状態に左右されるが，成功した者は90％以上の不整脈のない1年生存率を示す。
●データ
Facts About Arrhythmia/Rhythm Disorders
★約4-5p, NIH Publication No. 95-2264, Reprinted September 1995
抗不整脈剤市場[日本]1998
98年商 発売 備考 塩酸プロパフェノン(プロノン錠[山之内]) 25億円 89.6 初のクラスIc、頻脈性不整脈 コハク酸シベンゾリン(シベノール錠[藤沢]) 31億円 91.1 頻脈性不整脈 塩酸ピルジカイニド(サンリズムカプセル[サントリー=第一]) 53億円 91.5 国産初クラスIc、頻脈性不整脈 塩酸フレカイニド(タンボコール錠[エーザイ]) 13億円 91.8 頻脈性不整脈 塩酸アミオダロン(アンカロン錠[大正]) 8億円 92.10 生命に危険のある心室細動、心室性頻脈、肥大型心筋症に伴う心房細動 塩酸ベプリジル(ベプリコール錠[オルガノン]) 3億円 93.2 頻脈性不整脈、狭心症 塩酸ピルメノール(ピメノールカプセル[大日本]) 25億円 94.12 頻脈性不整脈 塩酸ソタロール(ソタコール錠[BMS]) -億円 99.1 生命に危険のある再発性不整脈(OrphanDrug) 塩酸ニフェカラント(シンビット注[三井]) -億円 99.9 生命に危険のある心室頻拍・心室細動※不整脈クラスⅢ群薬としては国内初の注射剤(静注) 合計158億円 [月刊ミクス27(14)36-63,Dec 99 「平成の新薬総覧」より] フマル酸ビソプロロール(メインテート錠[田辺]) 92億円 90.11 高血圧症、狭心症、心室性期外収縮(β遮断剤)] 塩酸メキシレチン(メキシチール[日本BI]) 115.8億円 85.7 不整脈(β遮断剤) ジソピラミド(リスモダン[中外]) 101億円 78.4
【開発中の新薬】開発中の新薬[米国]
出典New Medicines in Development for Heart Disease and Stroke: A 1999 Survey ARRHYTHMIA Product Name Company Indication Development Status Amio-Aqueous IV[Academic Pharm] ventricular tachycardia Phase III supra ventricular arrhythmia azimilide [Procter & Gamble] atrial fibrillation, atrial flutter, 申請済み paroxysmal supraventricular tachycardia CK 1752 (sematilide)[Berlex Labs] Phase III CVT-510 [CV Therapeutics] Phase I drouedarone(SR 33589) [Sanofi Pharm] Phase III tedisamil [Solvay Pharm] (see also angina) Phase III Tikosyn (dofetilide)[Pfizer] 申請済み
開発中の新薬[日本]
ＴＹＢ－３８２３[東洋紡] P1 不整脈クラスＩｃ ドフェチリド(タイコシン Tikosyn/UK-68798[ファイザー]) P3 不整脈クラスⅢ※心房細動用薬 ＭＲ５Ｈ３[丸石] 申準 不整脈 ミラカイニド(Ｒｏ２２－９１９４[キッセイ,ロシュ]) P2 不整脈クラスＩｂ※Ｎａチャネル遮断 メシル酸カリポミド(ＨＯＥ６４２Ａ[アベンティス]) P2 急性冠症候群／心筋細胞保護 オノアクト（ＯＮＯ－１１０１注）[小野] P3 術後上室性頻脈性不整脈※速効性β１遮断 オノアクト（ＯＮＯ－１１０１注）[小野] 申請 麻酔中頻脈性不整脈※速効性β１遮断
●臨床ガイドラインなど
●Primary Care Clinical Practice Guidelines: Arrhythmia
Arrhythmia
- Am Fam Physician 1998 Jan 15 Advances in the Treatment of Arrhythmias: Implantable Cardioverter-Defibrillators NEW: 7-1
- MEDLINEplus: Arrhythmia National Library of Medicine NEW: 7-9
Atrial Fibrillation
- Agency for Healthcare Research and Quality 2000 Jun 13 - Management of New Onset Atrial Fibrillation - calcium channel blockers and beta-blockers are superior to digoxin in controlling high heart rates due to atrial fibrillation; warfarin, an anti-coagulant, decreases the risk of stroke by two-thirds; aspirin decreases the risk of stroke by one-third; and the use of blood thinning agents is cost-effective. NEW: 6-15
- Press release
- American Heart Association - Scientific Statement - Management of Patients With Atrial Fibrillation Circulation 1996;93:1262-1277
- JAMA 1999 May 19 Clinical Cardiology - Preventing Stroke in Patients With Atrial Fibrillation - abstract Conclusion The protection afforded by warfarin is most pronounced in patients at the highest risk for stroke, while aspirin treatment seems adequate in low-risk populations.
- Am Fam Physician 1998 Jul - Indications for Anticoagulation in Atrial Fibrillation NEW: 7-1
- Am Fam Physician 1998 Aug - Drugs for Conversion of Atrial Fibrillation NEW: 7-1
- Am Fam Physician 1997 Dec - Preventing Stroke in Atrial Fibrillation NEW: 10-23
■AHA Scientific Statements
★Arrhythmias ACC/AHA Guidelines for Implantation of Cardiac Pacemakers and Antiarrhythmia Devices: Executive Summary| 1998| 71-0136 ACC/AHA Guidelines for Implantation of Cardiac Pacemakers and Antiarrhythmia Devices: Full Text| 1998| 71-0137 Personal and Public Safety Issues Related to Arrhythmias That May Affect Consciousness: Implications for Regulation and Physician Recommendations| 1996| 71-0088 Clinical Investigation of Antiarrhythmic Devices| 1995| 71-0068| See also Defibrillation ★Atrial Fibrillation (See Fibrillation) ★Defibrillation Statement on Early Defibrillation| 1991| 71-0004 ★Defibrillation Low-Energy Biphasic Waveform Defibrillation: Evidence-Based Review Applied to Emergency Cardiovascular Care Guidelines| 1998| 71-0138 Public Access Defibrillation| 1995| 71-0075 American Heart Association Report on the Public Access Defibrillation Conference December 8-10, 1994| 1995 — Automatic External Defibrillators for Public Access Defibrillation: Recommendations for Specifying and Reporting Arrhythmia Analysis Algorithm Performance, Incorporating New Waveforms, and Enhancing Safety| 1997| 71-0104| See also Emergency Cardiac Care ★Fibrillation Management of Patients with Atrial Fibrillation | 1996| 71-0080 ★Guidelines ACC/AHA Guidelines for Implantation of Cardiac Pacemakers and Antiarrhythmia Devices: Executive Summary| 1998| 71-0136 ACC/AHA Guidelines for Implantation of Cardiac Pacemakers and Antiarrhythmia Devices: Full Text| 1998| 71-0137 ==================================================■American Heart Association 1999 Heart and Stroke A-Z Guide
Arrhythmias Defibrillation Dysrhythmia — see Arrhythmias Normal Heart Rate or Pulse — see Arrhythmias Ventricular Tachyarrhythmia or Tachycardia— see Implantable Cardioverter / Defibrillator; Ventricular Fibrillation
■Guidelines for Patient Management★
from ■European Society of Cardiology Guidelines - Task Force Reports ★Heart Rate Variability. Standards of Measurement, Physiological Interpretation and Clinical Use (full text in PDF format) A Task Force of the Working Groups on Arrhythmias and Computers in Cardiology of the ESC and the North American Society of Pacing and Electrophysiology (NASPE) Chairmen : Camm AJ and Malik M Eur Heart J 1996 ; 17 : 354 -381 Circulation 1996 ; 93 : 1043 - 1065★Clinical Investigation of anti-arrhythmic devices
A statement for healthcare professionals from a joint task force of the North American
Society of Pacing and Electrophysiology (NASPE), the American College of Cardiology (ACC), the American Heart Association (AHA), and the Working Groups on Arrhythmias and Cardiac Pacing of the European Society of Cardiology (ESC)
Eur Heart J 1995 ; 16 : 446 -459
PACE - Pacing and
Electrophysiology 1995 ; 18 : 637 - 654
J Am Coll Cardiol 1995 ; 25 : 961- 973
Circulation 1995 ; 91 : 2097 - 2109
★Guidelines for prevention of thromboembolic events in valvular heart disease
Study Group of the Working Group on Valvular Heart Disease
Gohlke-Barwolf C, Acar J, Oakley C, Butchart E, Burckhardt D, Bodnar E, Hall R, Delahaye
J-P, Horstkotte D, Kramer R, Krayenbhhl HP, Krzeminska-Pakula M, Samama M
Eur Heart J 1995 ; 16 : 1320 - 1330
Early Termination of Clinical Trials : Causes, consequences and control with special reference to trials in the field of arrhythmias and sudden death
Task Force of the Working Group on Arrhythmias of the ESC
Eur Heart J 1994 ; 15 : 721 - 738 and Circulation 1994 ; 89 : 2892 - 907
★Guidelines for the use of implantable cardioverter defibrillators
Task Force of the Working Groups on Arrhythmias and Cardiac Pacing
Eur Heart J 1992 ; 13 : 1304 - 1310
★The Sicilian Gambit. A new approach to the classification of antiarrhythmic drugs based on their actions on arrhythmogenic mechanisms
Task Force of the Working Group on Arrhythmias of the ESC
Eur Heart J 1991 ; 12 : 1112 -1131 and simultaneously in Circulation 1991 ; 84 : 1831 - 1851
★CAST and beyond Implications of Cardiac Arrhythmia Suppression Trial
Task Force of the Working Group on Arrhythmias of the ESC /Consensus Statement.
Eur Heart J 1990 ; 11: 194 -199 and simultaneously in Circulation 1990 ; 81 : 1123 - 1127
--------------------------------------------------
■Guidelines for Patient Management★
Arrhythmias ●Arrhythmias Driving and Heart Disease ESC |1998 Leitlinie "Therapie der chronischen Herzinsuffiziens" German Cardiac Society |1998 ACC/AHA Guidelines for Implantation of Cardiac Pacemakers and Antiarrhythmia Devices: Full Text AHA/ACC |1998 Low-Energy Biphasic Waveform Defibrillation: Evidence-Based Review Applied to Emergency Cardiovascular Care Guidelines AHA |1998 Ventricular arrhythmias Polish Cardiac Society |1997 Automatic External Defibrillators for Public Access Defibrillation: Recommendations for Specifying and Reporting Arrhythmia Analysis Algorithm Performance, Incorporating New Waveforms, and Enhancing Safety AHA |1997 Supraventricular arrhythmias Polish Cardiac Society |1997 Heart Rate Variability. Standards of Measurement, Physiological Interpretation and Clinical Use ESC WG8 & WG 15 / NASPE |1996 Personal and Public Safety Issues Related to Arrhythmias That May Affect Consciousness: Implications for Regulation and Physician Recommendations AHA |1996 Management of Patients with Atrial Fibrillation AHA |1996 Clinical Investigation of anti-arrhythmic devices NASPE / ACC / AHA / ESC WG 8 |1995 Clinical Investigation of Antiarrhythmic Devices AHA |1995 Public Access Defibrillation AHA |1995 American Heart Association Report on the Public Access Defibrillation Conference December 8-10, 1994 AHA |1995 ACC/AHA Guidelines for Clinical Intracardiac Electrophysiological and Catheter Ablation Procedures ACC/AHA |1995 Early Termination of Clinical Trials : Causes, consequences and control with special reference to trials in the field of arrhythmias and sudden death ESC WG8 |1994 Empfehlungen zur Implantationen von Defibrillatoren German Cardiac Society |1994 Richtlinien zur Katheterablation bei Patienten mit tachykarden Rhythmusstorungen German Cardiac Society |1994 Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy ESC WG 21/ ISFC |1994 Heart Rate Variability for Risk Stratification of Life-Threatening Arrhythmias ACC |1993 Guidelines for the use of implantable cardioverter defibrillators ESC WG on Arrhythmias and WG on Cardiac Pacing |1992 The Sicilian Gambit. A new approach to the classification of antiarrhythmic drugs based on their actions on arrhythmogenic mechanisms ESC WG on Arrhythmias |1991 Early Defibrillation ACC |1991 In-Hospital Cardiac Monitoring of Adults for Detection of Arrhythmia ACC |1991 CAST and beyond ESC WG on Arrhythmias |1990 Indications for Automatic Implanted Cardioverter Defibrillator (AICD) ACC |1990 Automatic Implanted Cardioverter Defibrillator (AICD) ACC |1989 Guidelines fur die Indikationen zum AICD Austrian Society of Cardiology Arrhythmias Finnish Cardiac Society |1986 ●Valvular Heart Disease ACC/AHA Practice Guidelines: Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease ACC/AHA |1998 Valvular Heart Disease: Recommendations for Investigation and Management British Cardiac Society |1996 Guidelines for prevention of thromboembolic events in valvular heart disease ESC WG on Valvular Heart Disease |1995
●総説記事・文献
●総説
●不整脈臨床研究の動向 井上 博（富山医科薬科大学第二内科） JPT REVIEW 臨床研究の動向 2002年.1月号 ●日本医師会 実践指針 - http://www.med.or.jp/cme/jjma/newmag/12808/12808.html 日本医師会雑誌2002年10月15日 第128巻・第8号
●EP-guided therapy with ICDs can reduce mortality risk
■Cardiology Today Online Articles: April 1999 NEW ORLEANS - Improved outcome in electrophysiologic (EP)-guided therapy was attributed to use of ICDs, with the incidence of arrhythmic death or cardiac arrest significantly reduced.
Preliminary results of the Multicenter Unsustained Tachycardia Trial (MUSTT), presented at the American College of Cardiology 48th Annual Scientific Session, showed a 27% reduction in risk for EP-guided therapy patients when compared with patients randomized to no antiarrhythmic therapy. Risk of arrhythmic death or cardiac arrest for untreated patients was 18% at 24 months and 32% at 60 months. That compared with a 12% and 25% risk of arrhythmic events for the EP-guided group at 24 and 60 months.
Alfred E. Buxton, MD, said the preliminary results of MUSTT
have created "a very compelling argument for the early adoption of
EP-guided therapy for high risk patients with coronary artery disease." He
said the therapy could significantly reduce the number of sudden cardiac deaths
in patients with left ventricular ejection fractions < 40% and inducible sustained ventricular tachycardia.
[continued] Article continues.
●ニュース・トピックス
●医療ルネッサンス:◆精神的ストレスが突然死招くことも「不整脈による突然死」 ◇労災補償の対象に◇
過労死の認定基準で、労働省は今年一月、「不整脈による突然死」を労災補償の認定対象にした。それまで心筋梗塞（こうそく）や狭心症などにしか認めていなかった「虚血性心疾患」の項目に不整脈を追加した。仕事上の疲労が重なると危険な不整脈を招き、最悪の場合は死に至る可能性があると国が認めたことを意味する。
「職場の精神的なストレスで不整脈が起きやすいので、ため込まないよう注意すべきだ」。東京都健康づくり推進センター所長も務める岩根久夫・東京医大教授（公衆衛生学）は、こう強調する。
同大病院の患者で、狭心症が疑われた当時五十代の会社部長のＡさん。医師の指示で、長時間の心電図がとれるホルター心電計を携帯し、二十四時間記録するとともに、時間を追って自分の行動をメモした。その後、医師が心電図とメモを照合した。
心電図上には、心臓が予定より早めに収縮する「期外収縮」という不整脈が一日で計百十四回も出ていた。うち八十七回が午後四時四十五分からの五分間に集中していた。
一体その時間帯に何があったのか－－。
◇会議中に「期外収縮」◇
メモによると、五分前の四時四十分から会社の会議が始まった。Ａさんは司会進行役で、最初の数分で議題を説明し、討論に移った。問題の五分間は、Ａさんが他の社員の意見に答えた時間だった。
「部下らの意見に反論していたらしい」と、岩根教授は説明する。「会議など人前で発言するにしても、普通に話をしたり、部下をしかったりしている際には不整脈は現れていない。だが、怒りをこらえながら発言すると出るのだから、こういう感情は良くないのだろう」と推測する。
笠貫宏・東京女子医大助教授（循環器内科）は、「不整脈を増悪、誘発する因子で一番大きいのは精神的ストレスと思う」と語る。その原因となる刺激（ストレッサー）に対して適応できなくなると、心拍や血圧をコントロールする交感神経が緊張状態になり、神経伝達物質のカテコラミンが分泌される。これが心拍数を高め、血圧を上げるとともに、不整脈を誘発しやすくする。
一方、肉体的なストレスも不整脈の症状を悪くする因子だ。過労死は、精神、肉体の疲労が限度を超えた際にみられる。睡眠不足は精神、肉体の両方のストレスになると同時に、生活のリズムが狂い、自律神経のバランスが崩れ、より不整脈が生じやすくなる。また、たばこや大量の飲酒、カフェインなどは、不整脈を誘発させる原因となる。
ただ、精神的ストレスの場合は、同じ刺激に対しても人によってはストレスにならないケースもある。
笠貫助教授は「その人にとって何が症状を悪くする因子なのかを探ることが大事。それが分かれば、日常で避けるよう生活指導できる」と語る。患者が心当たりになる事項を日記に書き、それを基に原因を探る方法もある。
Ａさんの場合は、自分の二十四時間心電図の記録を見たことで、会議などの際、精神面に注意し、リラックスするよう心がけている。
岩根教授は「一部のスポーツジムなどでも心電図を測れるようになった。血圧とともに測定し、健康管理に活用している人もいる。こうして日常生活をチェックすれば、知らず知らずのうちに健康を悪化させている行為を変えることになるのでは」と語る。
笠貫助教授は、患者への社会的支援の重要性を強調する。その柱となるのが家族や職場で、良好な人間関係が治療効果を生む。医療関係者との信頼関係もその一つ、という。「過労があっても家族などの精神的サポートによって、不整脈発作や突然死を避けることが可能」と、広く理解を求めている。
〈関連情報〉
◇東京医大医学部 〒１６０ 東京都新宿区新宿６－１－１ 電話＝０３－３３５１－６１４１
◇東京女子医大病院 〒１６２ 東京都新宿区河田町８－１ 電話＝０３－３３５３－８１１１
（7月9日9:18）
●エーザイ株式会社、頻脈性不整脈治療剤「タンボコール注50mg」新発売(1998.11.30)
エーザイ株式会社（本社：東京都、社長：内藤晴夫）は、頻脈性不整脈治療剤「タンボコール注50mg」（一般名：酢酸フレカイニド）を11月27日に新発売しました。
タンボコール注50mgは、国内初のボーンウイリアムス分類Ⅰｃ群に属する注射用不整脈治療剤です。緊急の治療を必要とする頻脈性不整脈や既存の治療剤で効果の認められない難治性不整脈の治療において効果が期待できます。
国内の緊急治療を必要とする不整脈の患者数は、年間約110万人と推定されており、その治療には効果発現が迅速かつ強力な薬剤が求められます。タンボコール注50mgは、既存の薬剤と比較して高い有用性が認められ、薬価に有用性加算（Ⅱ）が加味されています。
本剤は1972年に米国３Ｍ社により創製され、広く海外においても使用されています。国内では1984年より当社が開発を進め、内服用製剤は「タンボコール錠」として、1991年より当社が販売しています。
不整脈用剤３品目ＳＢＲを通知 厚生省
薬事日報：99/12/17 厚生省医薬安全局は、新薬の市販後調査の結果を載せた新薬再審査概要「ＳＢＲ」（Summary Basis of Reexamination）」の第三号、四号、五号をまとめ、十四日付で通知した。
今回、作成された品目は昨年三月に再評価結果が出た不整脈用剤三品目で、「サンリズムカプセル」（一般名・塩酸ピルジカイニド、製造・サントリー）、「シベノール錠」（コハク酸シベンゾリン、藤沢薬品）、「プロノン錠」（塩酸プロパフェノン、山之内製薬）。ＳＢＲの一号と二号が作成されたのは平成九年六月末で、二年半ぶり。
ＳＢＲは薬剤師など医療従事者向けに、医薬品の適正使用をしてもらうのが狙い。内容は、開発の経緯や毒性、薬理などの基礎的資料や承認時の成績のほか、使用成績調査、特別調査、長期使用調査、その他の特別調査、研究報告に関する調査などからなる。
今回作成されたのはいずれも不整脈に用いる薬だが、医薬安全局では、作用機序などが違う品目を比較しつつ、患者への対応を考えて材料として活用してもらうことを期待している。
今後のＳＢＲの作成については、定期的に発行する予定はなく、その都度トピック的な医薬品を取り上げるとしている
新医療機器４品目を審議－中薬審特別部会
薬事日報：99/12/13 中央薬事審議会の医療機器・体外診断薬特別部会は八日、新医療機器四品目について審議し、いずれも承認して差し支えないとの結論を得た。 [略] ●ジェムＤＲ（日本メドトロニックが輸入）は、心室性頻拍性不整脈による突然死の危険性が高い症例に適用される植え込み型のマルチプログラマブル自動頻拍性不整脈治療装置。心房用ペーシングリードを組み入れたことが大きな特徴で、心室性不整脈だけに限定してパルスを発信できるため、患者の安心感が高まった。 [略]
第一製薬【12年3月期決算】ニューキノロン剤が好調
薬事日報：00/05/31 第一製薬の平成十二年三月期決算短信による製品別売り上げ状況では、最主力品のニューキノロン製剤（クラビットとタリビッド）が好調で、合計六八二・五億円（前期比四五・五億円増）となった。また特許料も一二五・九億円（二五・二億円増、対営業利益比率一五・八％）に達している。国内では一九九八年度のインフルエンザ特需（二五億円想定）をほぼ吸収し、欧米では活発な荷動きで円高基調による目減りを吸収した。
主力二番手の抗血小板剤パナルジンも四〇四・八億円（九・九億円増）と順調。持続性高血圧・狭心症治療剤アーチストは五三億円（一五・三億円増）と引き続き大幅伸長。慢性心不全の効能追加はフェーズⅡｂにきている。●不整脈治療剤サンリズムも五七・三億円（八・七億円増）と堅調。九八年四月発売の持続性組織ＡＣＥ阻害剤コバシルは三八・七億円（一一・四億円増）と順調に拡大。
九八年九月発売の持続性選択Ｈ1受容体拮抗・アレルギー性疾患用薬ジルテックは七八・九億円（四二・九億円増）と世界的に有用性が確立されたことを背景に急速に拡大している。
日本ベーリンガーインゲルハイムが業績を報告
薬事日報：99/04/26 日本ベーリンガーインゲルハイム（本社川西市、社長川端常樹氏）は二十一日、大阪市内のホテルで記者会見し、一九九八年（一～十二月）決算発表と親会社であるベーリンガーインゲルハイム（本社ドイツ）の一九九八年業績報告を行った。
[中略]
ベーリンガーインゲルハイムの世界全体の純売上高は、前年比六・五％増の八七億五〇〇〇万ＤＭ（ドイツマルク）、営業利益は四％減の六億五八〇〇万ＤＭ、税引後利益は税金要因もあり八％増の四億四七〇〇万ＤＭとなっている。
日本ベーリンガーインゲルハイムの業績は、売上高が六三三億三五〇〇万円（前年比三％減）、経常利益一三六億六九〇〇万円（一四・五％減）、税引後利益六九億五五〇〇万円（九・九％減）の減収減益となった。
主力製品の売上高（薬価ベース）は、抗アレルギー剤「アレジオン」が一八八億四八〇〇万円（前年比三％減）、睡眠導入剤「レンドルミン」が一二二億〇七〇〇万円（一・一％増）、●不整脈治療剤「メキシチール」が一一五億八一〇〇万円（一三・九％減）、抗血小板剤「ペルサンチン」が九一億〇三〇〇万円（一二・九％減）、気道粘液溶解剤「ビソルボン」が六二億八八〇〇万円（七・六％減）である。また、アレジオンは三共ルートが一〇〇億八九〇〇万円（薬価ベース）で、同領域でのシェアを確立している。
新薬では非ステロイド性消炎鎮痛剤「モービックカプセル」が申請中で、年内の承認を予定している。
ヘルベッサー注射剤に不安定狭心症の効能追加 田辺製薬
薬事日報：99/02/01 田辺製薬は一月二十五日、医家向け主力製品のヘルベッサー（一般名：塩酸ジルチアゼム）の注射剤「ヘルベッサー注射用１０、５０、２５０」に、「不安定狭心症」の効能・効果が追加承認されたと発表した。
同剤には、●頻脈性不整脈（上室性）、手術時の異常高血圧の救急処置、高血圧性緊急症に対する適応が認められており、今回これに心筋梗塞へ移行しやすい重篤な狭心症の「不安定狭心症」の効能・効果が追加された。なお、カルシウム拮抗薬の「不安定狭心症」の効能追加は日本で初めて。
同剤の不安定狭心症の効能・効果の追加によって、従来の同効能注射剤（硝酸薬、カリウムチャンネルオープナー）とは違った作用機序を持つ薬剤が、治療に使用できるようになり、医療現場の状況に応じた薬物治療の選択肢が広がることになる。
【薬価基準】新規収載品目の概要 １２年４月１４日収載分
薬事日報：00/06/07 ★ 注射薬
★ 塩酸ブピバカイン（マーカイン注脊麻用〇・五％高比重、等比重）は、スウェーデンのアストラ社により開発され、アストラジャパンにより承認が取得された局所麻酔薬である。「脊椎麻酔（腰椎麻酔）」を効能効果として持つ。薬理学的特徴としては、他の局所麻酔薬と同じくナトリウムイオンチャネルに作用することにより刺激に対する反応をブロックするが、長時間作用型で神経毒性が弱い性質を有している。また、等比重製剤は作用持続時間が長く、高比重製剤は作用発現時間が短いという特徴も持っているので、両製剤を対象患者や対象手術により使い分けることにより、より安全に手術が施行可能になると考えられる。
臨床試験は、国内で単盲検無作為化用量反応性試験が行われた。その結果、高比重液は等比重液に比べ、痛覚遮断・運動神経遮断とも早く発現し、作用持続時間は等比重液の方が長かった。
用法用量として、通常成人には一回一〇～二〇mg（二～四ml）を脊髄クモ膜下腔に注入する。年齢・身長、麻酔領域などにより適宜増減するが、一回二〇mg（四ml）を超えないことが求められている。
★ 塩酸ピルジカイニド（サンリズム注射液５０）は、サントリーにより開発され、承認が取得された不整脈用剤である。「緊急治療を要する頻脈性不整脈（上室性及び心室性）」を効能効果として持つ。薬理学的特徴としては心筋ナトリウムチャネルの選択的阻害作用を持ち、Vaughan Williams分類ではクラスⅠｃ、Sicilian Gambitではナトリウムチャネルを選択的に阻害するが、カリウム・カルシウムチャネル及びα・β・ムスカリン受容体などには影響を与えない特徴を持っている。
後期第Ⅲ相試験において、心室性期外収縮についてはリン酸ジソピラミドを対照とした二重盲検比較試験であったが、全般改善度は同等であった。発作性上室性頻拍はプラセボを対照とした国内二重盲検試験を、発作性心房細動は同様にプラセボを対照とした国内二重盲検試験を行い、良好な全般改善度を示した。
用法用量として、通常成人に対して、期外収縮では一回〇・〇七五ml／kg、頻拍では一回〇・一ml／kgを希釈し、血圧並びに心電図の監視下で十分間徐々に静注する。なお、年齢、症状に応じて適宜減量する。
新薬１２成分１９品目を薬価収載[00.4.14]
薬事日報：00/04/17 厚生省は十四日付で、新薬一二成分一九品目を新たに薬価基準に収載し、薬価を官報に告示した。
今回収載されたのは、一月十八日付承認一〇成分一六品目のほか、積み残し分の昨年九月二十二日付承認の一成分二品目、同月二十七日付承認の一成分一品目。内訳は、内用薬二成分六品目、注射薬五成分六品目、外用薬五成分七品目である。
そのほか収載された医薬品は次の通り。薬価算定方式はすべて「類似薬効比較」
★ 「マーカイン注脊麻用０・５％等比重」「同０・５％高比重」（塩酸ブピバカイン、アストラゼネカ）：硬膜外麻酔に使用されてきた同成分の脊椎麻酔用。作用時間が比較的短い高比重と比較的長い等比重を揃えた。算定では市場規模の小ささから「市場性加算Ⅱ」がつけられた。また、外国薬価との調整を行い引き上げた（旧ルール）
★ 「サンリズム注射液５０」（塩酸ピルジカイニド、サントリー、販売＝第一製薬）：緊急治療を要する頻脈性不整脈の治療薬で、これまでの経口剤に注射剤を追加。
新薬９成分を承認－中薬審医薬品第一部会[99.11.25]
薬事日報：99/11/29 中央薬事審議会医薬品第一特別部会が二十五日に開かれた。コハク酸スマトリプタンなど、新薬九成分の承認可否について審議し、いずれも承認して差し支えないとの結論が得られた。また三品目を希少疾病用医薬品に指定することも了承された。
★ これまで硬膜外麻酔などに使用されてきた塩酸ブピバカインに、新たに脊椎麻酔（腰椎麻酔）用の製剤（マーカイン注脊麻用０・５％等比重、同高比重＝アストラジャパンが輸入）が登場する。麻酔の広がりが緩やかで、作用時間が長い等比重薬剤と、広がりが早く持続時間も短い高比重薬剤が用意され、臨床の状況に応じて医師が使い分ける方式にしている。再審査期間は六年。
★ Ｖ・ウイリアムスの分類では、Ic型に属する抗不整脈剤の塩酸ピルジカイニドは、今まで経口剤のみであったが、今回新たに注射剤（サンリズム注射液５０＝サントリーが製造）が追加され、緊急治療を要する頻脈性不整脈の効能を取得した。再審査期間は六年。
新薬１３成分２１品目を薬価に追補収載－厚生省[99.8.13]
薬事日報：99/08/18 厚生省は十三日、新医薬品一三成分二一品目を薬価基準へ追補収載した。今回収載されたのは三月十二日承認分の二成分四品目、六月十六日承認分の一一成分一七品目で、収載品目の内訳は、内用薬が七成分一三品目、注射薬が四成分五品目、外用薬が二成分三品目である。価格算定では一成分に有用性加算Ⅱ、二成分に市場性加算Ⅱがそれぞれ認められ、いわゆるゾロ新算定の扱いを受けたものは四成分に上った。また価格交渉が折り合わないなどの理由から、三成分の収載が見送りとなった。
生命に危険のある心室頻拍・心室細動に用いられる抗不整脈剤シンビット注（三井製薬、塩酸ニフェカラント）
が収載された。
中薬審特別部会が新薬１７成分の承認了承 中央薬事審議会医薬品特別部会 [99.5.13]
薬事日報：99/05/17 厚生省の中央薬事審議会医薬品特別部会は十三日、新医薬品一八成分を審議し、十七成分の製造（輸入）の承認を了承した。
胃潰瘍などの原因と考えられているヘリコバクターピロリ（Ｈｐ）の感染の有無を、侵襲せずに呼気で診断する薬「ユービット」などがある。了承されなかった一成分は、現在、免疫抑制剤として用いられているタクロリムス水和物を成人のアトピー性皮膚炎治療薬として用いるという「プロトピック軟膏〇・一％」（藤沢薬品）。同省によると、効能・効果と副作用とのバランスからさらに審議が必要と判断され、六月二日の常任部会に上程することにした。承認が了承された医薬品は次の通り（再審査期間は記載がないものは六年）
◆審議事項
シンビット原末（三井化学）、シンビット注（三井製薬）：有効成分は塩酸ニフェカラント。生命に危険のある心室頻拍・心室細動で他の抗不整脈薬が無効の場合にのみ用いる。カリウムイオンチャンネルの遮断作用を有するボーン・ウイリアムスⅢ群薬。
市販後に全症例を対象に調査するとともに、市販後臨床試験で催不整脈作用について重点的に調べることが求められた。
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新薬の薬価基準追補収載
（平成１１年５月１４日告示・実施）
調査会相談・特別部会報告品目および新キット製品
薬効分類 成 分 名 品 目 名 規格単位 会社名（販社名） 薬価（円）
注１２１ リドカイン オリベスＫ点滴用１％ １％２００ml１瓶 高田製薬 807.00
注２１４ 塩酸ニカルジピン ペルジピン注射液２５mg ２５mg２５ml１管 山之内製薬 2,676.00
●リンク＆リソース
■MEDLINEplus: Arrhythmia
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(American Heart Association) ●Anatomy/Physiology Your Heart: How It Works (North American Society of Pacing and Electrophysiology) ●Clinical Trials ClinicalTrials.gov: Arrhythmia (National Institutes of Health) ClinicalTrials.gov: Atrial Fibrillation (National Institutes of Health) ●Diagnosis/Symptoms Causes and Symptoms of Arrhythmias (American Heart Association) Diagnosing Arrhythmias (American Heart Association) Echocardiogram (National Institutes of Health, Clinical Center) Transesophageal Echocardiogram (TEE) (National Institutes of Health, Clinical Center) Transtelephonic Cardiac Event Recording for Arrhythmia Surveillance (Congenital Heart Information Network) ●Disease Management Living with Arrhythmias (American Heart Association) Living With Your Pacemaker (American Heart Association) Managing Your Pacemaker (American Heart Association) Pacemakers (Patient Education Institute) - requires Flash plug-in ●Prevention/Screening Am I At Risk? (American Heart Association) ●Research Anger, Exertion Can Spark Irregular Beat in Patients with Implantable Defibrillators (American Heart Association) Beta-blockers After Heart Surgery Show Double Benefits (American Heart Association) Device Or Drug? Study Answers Questions About Treating Dangerous Heart Irregularities (American Heart Association) Fatty Acid From Fish Oil Fights Arrhythmias, Sudden Death (American Heart Association) Implantable Defibrillators Cost-Effective for Preventing Sudden Death (American Heart Association) Lifesaving Properties of Beta Blockers Extend to More Patients (American Heart Association) Preventing Sudden Death with Implantable Defibrillators (American Heart Association) Scientists Identify Gene Variant Associated with Arrhythmia in African Americans (National Heart, Lung, and Blood Institute) Test Gives Early Diagnosis of Fetal Heart Problems (American Heart Association) Tiny Device Blocks "Useless" Part of Heart, Prevents Blood Clots (American Heart Association) Very High Doses of Methadone May Cause Abnormal Heart Rhythm (American College of Physicians) ●Specific Conditions/Aspects Arrhythmias Originating in the Atria (American Heart Association) Arrhythmias Originating in the Ventricles (American Heart Association) Atrial Fibrillation (Patient Education Institute) - requires Flash plug-in Also available in: Spanish Bundle Branch Block (American Heart Association) Heart Block (American Heart Association) Living with Atrial Fibrillation (American Heart Association) Long Q-T Syndrome (American Heart Association) Postural Tachycardia Syndrome (National Institute of Neurological Disorders and Stroke) Sudden Cardiac Death (Congenital Heart Information Network) Wolff-Parkinson-White Syndrome (American Heart Association) ●Treatment Ablation (North American Society of Pacing and Electrophysiology) Arrthythmia Medications (American Heart Association) Defibrillation (American Heart Association) FDA Approves New Indication for Implantable Cardioverter Defibrillators (Food and Drug Administration) FDA Approves New Wearable Defibrillator For Seriously Ill Heart Patients (Food and Drug Administration) Implantable Cardioverter Defibrillators (ICD) (North American Society of Pacing and Electrophysiology) Lead Extraction (North American Society of Pacing and Electrophysiology) ●Dictionaries/Glossaries Glossary of Terms (North American Society of Pacing and Electrophysiology) ●Directories Find a Heart Rhythm Specialist (North American Society of Pacing and Electrophysiology) ●Organizations American Heart Association National Heart, Lung, and Blood Institute North American Society of Pacing and Electrophysiology ●Children Children and Arrhythmia (American Heart Association) Diagnosing Arrhythmias in Children (American Heart Association) Types of Arrhythmia in Children (American Heart Association) Page last updated: 13 November 2002 Topic last reviewed: 17 August 2002
オンライン雑誌■MedWebPlus: Cardiology
うち不整脈関係 GO Cardiovascular Medicine & Cardiac Arrhythmias GO Guide to Cardiac Pacemakers: an on-line version of a Guide to Cardiac Pacemakers, Defibrillators, and Related Devices GO In-Hospital Defibrillation managed by John A. Stewart GO Madrid Arrhythmia Meeting under the auspices of the European Society of Cardiology and the Spanish Society of Cardiology
●主要サイト
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■AHA Scientific Statements--Topic Index
★Arrhythmias ACC/AHA Guidelines for Implantation of Cardiac Pacemakers and Antiarrhythmia Devices: Executive Summary| 1998| 71-0136 ACC/AHA Guidelines for Implantation of Cardiac Pacemakers and Antiarrhythmia Devices: Full Text| 1998| 71-0137 Personal and Public Safety Issues Related to Arrhythmias That May Affect Consciousness: Implications for Regulation and Physician Recommendations| 1996| 71-0088 Clinical Investigation of Antiarrhythmic Devices| 1995| 71-0068| See also Defibrillation ★Atrial Fibrillation (See Fibrillation) ★Defibrillation Statement on Early Defibrillation| 1991| 71-0004 ★Defibrillation Low-Energy Biphasic Waveform Defibrillation: Evidence-Based Review Applied to Emergency Cardiovascular Care Guidelines| 1998| 71-0138 Public Access Defibrillation| 1995| 71-0075 American Heart Association Report on the Public Access Defibrillation Conference December 8-10, 1994| 1995 — Automatic External Defibrillators for Public Access Defibrillation: Recommendations for Specifying and Reporting Arrhythmia Analysis Algorithm Performance, Incorporating New Waveforms, and Enhancing Safety| 1997| 71-0104| See also Emergency Cardiac Care ★Fibrillation Management of Patients with Atrial Fibrillation | 1996| 71-0080 ★Guidelines ACC/AHA Guidelines for Implantation of Cardiac Pacemakers and Antiarrhythmia Devices: Executive Summary| 1998| 71-0136 ACC/AHA Guidelines for Implantation of Cardiac Pacemakers and Antiarrhythmia Devices: Full Text| 1998| 71-0137 ==================================================■AHA Scientific Statements--Topic Index
★Arrhythmias ACC/AHA Guidelines for Implantation of Cardiac Pacemakers and Antiarrhythmia Devices: Executive Summary 1998 71-0136 ACC/AHA Guidelines for Implantation of Cardiac Pacemakers and Antiarrhythmia Devices: Full Text 1998 71-0137 Personal and Public Safety Issues Related to Arrhythmias That May Affect Consciousness: Implications for Regulation and Physician Recommendations 1996 71-0088 Clinical Investigation of Antiarrhythmic Devices 1995 71-0068 See also Defibrillation ★Defibrillation Low-Energy Biphasic Waveform Defibrillation: Evidence-Based Review Applied to Emergency Cardiovascular Care Guidelines 1998 71-0138 Public Access Defibrillation 1995 71-0075 American Heart Association Report on the Public Access Defibrillation Conference December 8-10, 1994 1995 — Automatic External Defibrillators for Public Access Defibrillation: Recommendations for Specifying and Reporting Arrhythmia Analysis Algorithm Performance, Incorporating New Waveforms, and Enhancing Safety 1997 71-0104 See also Emergency Cardiac Care ★Fibrillation Management of Patients with Atrial Fibrillation 1996 71-0080 ★Guidelines ACC/AHA Guidelines for Implantation of Cardiac Pacemakers and Antiarrhythmia Devices: Executive Summary 1998 71-0136 ACC/AHA Guidelines for Implantation of Cardiac Pacemakers and Antiarrhythmia Devices: Full Text 1998 71-0137 -------------------------------------■Conditions and Diseases
Arrhythmias ==================================================■American Heart Association 1999 Heart and Stroke A-Z Guide
Arrhythmias Defibrillation Dysrhythmia — see Arrhythmias Normal Heart Rate or Pulse — see Arrhythmias Ventricular Tachyarrhythmia or Tachycardia— see Implantable Cardioverter / Defibrillator; Ventricular Fibrillation
■European Society of Cardiology
Dedicated to improving the quality of life of the European population by reducing the impact of cardiovascular disease. The Society Scientific Publications & Guidelines History & Goals Membership Board / Committees National Societies Working Groups Training Fellowship Research Fellowship Fellows Nurse FellowsECOR / Congress Organizer The European Heart House Guidelines for Patient Management★ Study Groups Registries, Databases & Surveys★ Cardiology Guidelines by topics★ European Heart Journal★ Cardiovascular Research European Journal of Heart Failure★ EUROPACE ESC Newsletter EuroHeartNews★ Annual Congress & Conferences What's New?? Annual Congress Education & Training Programme Extramural Education Programme Meetings under the Society's Auspices XXIst Congress in Barcelona Preliminary Programme EUROECHO 3 First Announcement More Information... Cardiology Meetings around the World★ Cardiology on the WWW -Links★ Global Cardiology Network Subscribe Now!!!ESC On-line Services SEARCH Updated: 17/02/99 17:41:33 Copyright 1998 European Society of Cardiology Comments: webmaster@escardio.org --------------------------------------------------■Guidelines for Patient Management★
Guidelines - Task Force Reports ★Heart Rate Variability. Standards of Measurement, Physiological Interpretation and Clinical Use (full text in PDF format) A Task Force of the Working Groups on Arrhythmias and Computers in Cardiology of the ESC and the North American Society of Pacing and Electrophysiology (NASPE) Chairmen : Camm AJ and Malik M Eur Heart J 1996 ; 17 : 354 -381 Circulation 1996 ; 93 : 1043 - 1065★Clinical Investigation of anti-arrhythmic devices
A statement for healthcare professionals from a joint task force of the North American
Society of Pacing and Electrophysiology (NASPE), the American College of Cardiology (ACC), the American Heart Association (AHA), and the Working Groups on Arrhythmias and Cardiac Pacing of the European Society of Cardiology (ESC)
Eur Heart J 1995 ; 16 : 446 -459
PACE - Pacing and
Electrophysiology 1995 ; 18 : 637 - 654
J Am Coll Cardiol 1995 ; 25 : 961- 973
Circulation 1995 ; 91 : 2097 - 2109
★Guidelines for prevention of thromboembolic events in valvular heart disease
Study Group of the Working Group on Valvular Heart Disease
Gohlke-Barwolf C, Acar J, Oakley C, Butchart E, Burckhardt D, Bodnar E, Hall R, Delahaye
J-P, Horstkotte D, Kramer R, Krayenbhhl HP, Krzeminska-Pakula M, Samama M
Eur Heart J 1995 ; 16 : 1320 - 1330
Early Termination of Clinical Trials : Causes, consequences and control with special reference to trials in the field of arrhythmias and sudden death
Task Force of the Working Group on Arrhythmias of the ESC
Schwartz PJ, Furberg CD, Julian DG , Bigger JT
Jr, Breithardt G, Camm AJ, Dellets DL, Hallstrom, Janse MJ, Lam KG, Lazzara R, Marcus FJ, Moss
AJ, Tijssen JGP, Waldo AL, Pocock SJ
Eur Heart J 1994 ; 15 : 721 - 738 and Circulation 1994 ; 89 : 2892 - 907
★Guidelines for the use of implantable cardioverter defibrillators
Task Force of the Working Groups on Arrhythmias and Cardiac Pacing
Breithardt G, Camm AJ, Campbell RWF, Coumel P, Janse MJ, Kappenberger L, Klein H, Kuck KH,
Luderitz B, Rehnqvist N, Schwartz PJ, Touboul P, Bayes de Luna A, Wellens HJJ
Eur Heart J 1992 ; 13 : 1304 - 1310
★The Sicilian Gambit. A new approach to the classification of antiarrhythmic drugs based on their actions on arrhythmogenic mechanisms
Task Force of the Working Group on Arrhythmias of the ESC
Eur Heart J 1991 ; 12 : 1112 -1131 and simultaneously in Circulation 1991 ; 84 : 1831 - 1851
★CAST and beyond Implications of Cardiac Arrhythmia Suppression Trial
Task Force of the Working Group on Arrhythmias of the ESC /Consensus Statement.
Eur Heart J 1990 ; 11: 194 -199 and simultaneously in Circulation 1990 ; 81 : 1123 - 1127
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■Guidelines for Patient Management★
Arrhythmias ●Arrhythmias Driving and Heart Disease ESC |1998 Leitlinie "Therapie der chronischen Herzinsuffiziens" German Cardiac Society |1998 ACC/AHA Guidelines for Implantation of Cardiac Pacemakers and Antiarrhythmia Devices: Full Text AHA/ACC |1998 Low-Energy Biphasic Waveform Defibrillation: Evidence-Based Review Applied to Emergency Cardiovascular Care Guidelines AHA |1998 Ventricular arrhythmias Polish Cardiac Society |1997 Automatic External Defibrillators for Public Access Defibrillation: Recommendations for Specifying and Reporting Arrhythmia Analysis Algorithm Performance, Incorporating New Waveforms, and Enhancing Safety AHA |1997 Supraventricular arrhythmias Polish Cardiac Society |1997 Heart Rate Variability. Standards of Measurement, Physiological Interpretation and Clinical Use ESC WG8 & WG 15 / NASPE |1996 Personal and Public Safety Issues Related to Arrhythmias That May Affect Consciousness: Implications for Regulation and Physician Recommendations AHA |1996 Management of Patients with Atrial Fibrillation AHA |1996 Clinical Investigation of anti-arrhythmic devices NASPE / ACC / AHA / ESC WG 8 |1995 Clinical Investigation of Antiarrhythmic Devices AHA |1995 Public Access Defibrillation AHA |1995 American Heart Association Report on the Public Access Defibrillation Conference December 8-10, 1994 AHA |1995 ACC/AHA Guidelines for Clinical Intracardiac Electrophysiological and Catheter Ablation Procedures ACC/AHA |1995 Early Termination of Clinical Trials : Causes, consequences and control with special reference to trials in the field of arrhythmias and sudden death ESC WG8 |1994 Empfehlungen zur Implantationen von Defibrillatoren German Cardiac Society |1994 Richtlinien zur Katheterablation bei Patienten mit tachykarden Rhythmusstorungen German Cardiac Society |1994 Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy ESC WG 21/ ISFC |1994 Heart Rate Variability for Risk Stratification of Life-Threatening Arrhythmias ACC |1993 Guidelines for the use of implantable cardioverter defibrillators ESC WG on Arrhythmias and WG on Cardiac Pacing |1992 The Sicilian Gambit. A new approach to the classification of antiarrhythmic drugs based on their actions on arrhythmogenic mechanisms ESC WG on Arrhythmias |1991 Early Defibrillation ACC |1991 In-Hospital Cardiac Monitoring of Adults for Detection of Arrhythmia ACC |1991 CAST and beyond ESC WG on Arrhythmias |1990 Indications for Automatic Implanted Cardioverter Defibrillator (AICD) ACC |1990 Automatic Implanted Cardioverter Defibrillator (AICD) ACC |1989 Guidelines fur die Indikationen zum AICD Austrian Society of Cardiology Arrhythmias Finnish Cardiac Society |1986 ●Valvular Heart Disease ACC/AHA Practice Guidelines: Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease ACC/AHA |1998 Valvular Heart Disease: Recommendations for Investigation and Management British Cardiac Society |1996 Guidelines for prevention of thromboembolic events in valvular heart disease ESC WG on Valvular Heart Disease |1995
[1322,1359,1379-80]●製品 ドロネダロンdronedarone(Multaq－ Sanofi-Aventis)
日本語版註）心房細動治療薬ドロネダロンdronedarone(Multaq－ Sanofi-Aventis)
【別名】SR33589 【開発元】Sanofi-Aventis [DBR_ID]x
【化学名】N-{2-butyl-3-[4-(3-dibutylaminopropoxy)benzoyl]benzofuran-5-yl} methanesulfonamide,hydrochloride
【承認】FDA申請=June 2005、不許可2006.8.31 - 再申請June 27, 2008、FDA承認勧告2009.2.18、FDA承認=2009.7.2、米国発売2009.7.28 ; 【製剤】1錠中dronedarone 400mg 【適応】MULTAQ is an antiarrhythmic drug indicated to reduce the risk of cardiovascular hospitalization in patients with [発作性および持続性心房細動]paroxysmal or persistent atrial fibrillation (AF) or atrial flutter (AFL; 心房粗動), with a recent episode of AF/AFL and associated cardiovascular risk factors (i.e., age >70, hypertension, diabetes, prior cerebrovascular accident, left atrial diameter nﾝ50 mm or left ventricular ejection fraction [LVEF] <40%), who are in sinus rhythm or who will be cardioverted. 【用法用量】400mg錠１錠を１日朝夕２回
【作用】作用機序は不明。 Dronedarone has antiarrhythmic properties belonging to all four Vaughan-Williams classes, but the contribution of each of these activities to the clinical effect is unknown. 【特徴】In a multinational clinical trial with more than 4,600 patients, Multaq reduced cardiovascular hospitalization or death from any cause by 24 percent, when compared with an inactive pill (placebo).
【製品情報】www.multaq.com 【添付文書】Multaq-PI
【EU】Multaq[Sanofi-Aventis] - 申請取下げ2006.9.7 承認勧告2009.9.25 - 承認2009.11.26
【日本】SR33589[サノフィ･アベンティス]P2 【その他】
US Pharmacopeial Commission AMA: United States Adopted Names BIAM --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順 NLM: MeSH HOme ---MeSH Online search
【日本語版コメント1379-80～ドロネダロン(Multaq - Sanofi)の安全性】
不整脈に対する薬物治療は，20世紀の終盤から大きな混乱期に突入した．その直接のきっかけはCardiac Arrhythmia Suppression Trial(CAST)である．それまで，治療の現場で最も広く用いられてきたNa チャネル遮断を主作用とする薬物（Vaughan Williams分類のⅠ群薬）を心筋梗塞後の不整脈患者に使用すると，予想に反して生命予後が悪化することが大規模臨床試験の結果として報告された．これを契機として，不整脈の薬物治療を根本から見直そうとする試みが欧州心臓病学会と米国心臓病学会を中心に始まった．
日本循環器学会、日本不整脈学会等５学会合同「不整脈薬物治療に関するガイドライン（2009年改訂版）」はSicilian Gambitの不整脈の発生機序に基づく論理的薬剤使用を推奨するものである。 抗不整脈薬による治療はほとんどの重要な不整脈の治療において中心的な位置を占めているが、全ての不整脈に有効な薬物はない；すべての薬物には安全性における重要な制限があり，不整脈を悪化させたり誘発したりすることがある（不整脈誘発，催不整脈）。薬物の選択は困難であり，しばしば試行錯誤を要する。
Multaqは米国で10年ぶりに登場した抗不整脈剤で、2005年6月にFDA申請したものの、主にANDROMEDA試験で発生した副作用(死亡率アップ)のためFDA/EMEA共不許可になり、その後再申請し、「心房細動・心房粗動」の適応症で米承認2009.7.2(発売2009.7.28)、EU承認2009.11.30、日本P2で、2011年末で39ヵ国で販売されている。 2011年売上高はEUR261 million(2010年EUR172m)。 アナリストは2016年に$521 million、2019年$650 million と大型製品の予測。2014年に$1.35 billion という予測さえある。
- 2009年7月米国発売以来、2010年10月迄に14.7万人に49.2万枚の処方箋が発行されているが ２例の重篤な急性肝不全が発生した。 更に2011年1月14日重度肝障害のリスク、2011年7月21日死亡および重篤な心血管系有害事象のリスク上昇で警告が出されている。→詳細は参考資料●MLリソース:不整脈治療剤に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・アミオダロンアナログのドロネダロンの安全性について、最新情報をまとめた。
・2011年1月、FDAはドロネダロンによる重度の肝損傷および肝不全についての警告を発表した。
・最近発表された永続性心房細動（FDA未承認）患者を対象とした大規模臨床試験は、ドロネダロン群で脳卒中、心不全による入院、心血管死のリスクがプラセボ群を上回ったため早期に中止された。
★
★1379-80★27/25&26★11.12.12/26★103★ドロネダロン(Multaq - Sanofi)の安全性/2p●MLリソース:不整脈治療剤
Dronedarone (Multaq － Sanofi), an analog of amiodarone, was approved by the FDA in 2009 for oral treatment of paroxysmal or persistent (non-permanent) atrial fibrillation or atrial flutter.1 Amiodarone (Cordarone, and others) is more effective for this indication,2 but its use is often limited by its adverse effects, including thyroid and pulmonary toxicity.
1. Dronedarone (Multaq) for atrial fibrillation. Med Lett Drugs Ther 2009; 51:78.
2. JY Le Heuzey et al. A short-term, randomized, double-blind, parallel-group study to evaluate the efficacy and safety of dronedarone versus amiodarone in patients with persistent atrial fibrillation: the DIONYSOS study. J Cardiovasc Electrophysiol 2010; 21:597.
3. In brief: FDA warning on dronedarone (Multaq). Med Lett Drugs Ther 2011; 53:17.
4. FDA Safety Communication: Multaq (dronedarone) and increased risk of death and serious cardiovascular adverse events. Available at http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm264059.htm. Accessed November 27, 2011.
5. SJ Connolly et al. Dronedarone in high-risk permanent atrial fibrillation. N Engl J Med 2011 November 14 (epub).
【日本語版コメント1359～【短信】ドロネダロン(Multaq)に関するFDAの警告】
Multaqは米国で１０年ぶりに登場した抗不整脈剤で、米承認2009.7.2(発売2009.7.28)、EU承認2009.11.30で2001年6月末で欧州16ヵ国を含む29ヵ国で販売されているが、2010年売上高はEUR172 million。 アナリストは2016年に$521 million、2019年$650 million と大型製品の予測。2014年に$1.35 billion という予測さえある。
- 2009年7月FDA承認以来、2010年10月迄に14.7万人に49.2万枚の処方箋が発行されているが ２例の重篤な急性肝不全が発生した。→詳細は参考資料●MLリソース:不整脈治療剤に纏めた。
【日本語版コメント1322～心房細動治療薬ドロネダロン(Multaq－ Sanofi-Aventis)】
不整脈に対する薬物治療は，20世紀の終盤から大きな混乱期に突入した．その直接のきっかけはCardiac Arrhythmia Suppression Trial(CAST)である．それまで，治療の現場で最も広く用いられてきたNa チャネル遮断を主作用とする薬物（Vaughan Williams分類のⅠ群薬）を心筋梗塞後の不整脈患者に使用すると，予想に反して生命予後が悪化することが大規模臨床試験の結果として報告された．これを契機として，不整脈の薬物治療を根本から見直そうとする試みが欧州心臓病学会と米国心臓病学会を中心に始まった．
日本循環器学会、日本不整脈学会等５学会合同「不整脈薬物治療に関するガイドライン（2009年改訂版）」はSicilian Gambitの不整脈の発生機序に基づく論理的薬剤使用を推奨するものである。 抗不整脈薬による治療はほとんどの重要な不整脈の治療において中心的な位置を占めているが、全ての不整脈に有効な薬物はない；すべての薬物には安全性における重要な制限があり，不整脈を悪化させたり誘発したりすることがある（不整脈誘発，催不整脈）。薬物の選択は困難であり，しばしば試行錯誤を要する。
今回採上げたドロネダロンは、久しぶりに登場した新薬だが、2005年6月にFDA申請したものの、主にANDROMEDA試験で発生した副作用(死亡率アップ)のためFDA/EMEA共不許可になり、その後再申請し、「心房細動・心房粗動」の適応症でFDA承認2009.7.2(発売2009.7.28)、EMEA承認2009.11.26を得た。→詳細は参考資料●MLリソース:不整脈治療剤に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・心房細動および心房粗動の経口治療薬として、ドロネダロンが承認された。
・ドロネダロンは、先行薬アミオダロンの非ヨウ素化（non-iodinated）アナログ。
・アミオダロンとの比較試験は1試験のみで、ドロネダロン群の再発または早期投与中止率がアミオダロン群よりも高かった。
・ドロネダロンでは、アミオダロンで認められている重大な毒性はみられていない。
●承認データ：FDA ●FDA Newsroom - FDA Press Releases FDA Approves Multaq to Treat Heart Rhythm Disorder[2009.7.2] ●Index to Drug-Specific Information Multaq (dronedarone) Information ●Safety Multaq (dronedarone hydrochloride) Tablets Multaq (dronedarone): Drug Safety Communication - Increased Risk of Death or Serious Cardiovascular Events[12/19/2011] [FDA]Dronedarone［‘Multaq’］：死亡および重篤な心血管系有害事象のリスク上昇[医薬品安全性情報Vol.9 No.17（2011/08/18）] Multaq （dronedarone） and increased risk of death and serious cardiovascular adverse events Drug Safety Communication 通知日：2011/07/21 http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm264059.htm
FDAは，永続性心房細動患者における抗不整脈薬dronedarone［‘Multaq’］の影響を評価したPALLAS試験（Permanent Atrial fibriLLAtion Outcome Study Using Dronedarone on Top of Standard Therapy）Aのデータをレビューしている。この試験のデータモニタリング委員会は［‘Multaq’］服用患者ではプラセボ服用患者と比較して死亡が2倍に増加し，脳卒中および心不全による入院も2倍に増加したことを見出し，試験は早期中止となった。［‘Multaq’］は現在，上記の患者集団とは異なるが関連する患者集団での使用が承認されている（Dronedarone［‘Multaq’］についての項を参照）。［‘Multaq’］の承認は，別の試験（ATHENA試験）において，同薬の服用がプラセボ服用と比較して死亡数減少と関連していた結果にもとづいている1）。
PALLAS試験は，Sanofi Aventis社（［‘Multaq’］の製造業者）主導の試験であり，65歳以上の永続性心房細動患者における［‘Multaq’］の下記の臨床上のベネフィットを評価するため実施されていた。
・主要な心血管系事象（脳卒中，全身性動脈塞栓症，心筋梗塞，心血管死）の減少
・心血管系事象による予定しない入院または原因を問わない死亡の減少重要な問題は，永続性心房細動患者を対象としたPALLAS試験での好ましくない結果が，承認された適応〔永続性でない（発作性や持続性の）心房細動〕で［‘Multaq’］を服用している患者にも当てはまるか否か，またどのように当てはまるかということである（データの要約を参照）。
現時点では，永続性でない心房細動の治療で［‘Multaq’］を服用している患者は，服用を継続すべきかを担当の医療従事者に相談すべきである。患者は，医療従事者に相談せず［‘Multaq’］の服用を中止すべきではない。医療従事者は，永続性心房細動患者に［‘Multaq’］を処方すべきではない。
FDAは2011年1月に，［‘Multaq’］の服用で報告されたまれであるが重度の肝障害の症例に関して通知したB。
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A http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01151137?term=pallas&rank=1
B 医薬品安全性情報【米FDA】Vol.9 No.04（2011/02/17）参照。…… Dronedarone［‘Multaq’］について ……………………………………………………………
・Dronedarone［‘Multaq’］は，発作性または持続性の心房細動または心房粗動の患者で，心房細動や心房粗動の最近の既往があり，心血管系のリスク因子を有し，正常な洞調律であるか電気的除細動により洞調律に回復する患者において，心血管系入院のリスクを低下させるために用いられる（［‘Multaq’］添付文書を参照C)。
・2009年7月の承認から2011年6月までに米国の外来薬局で，［‘Multaq’］の処方約百万件が調剤され，約241,000人の患者が同薬を受け取った2）。
…………………………………………………………………………………………………………◇医療従事者向けの追加情報
・永続性心房細動患者に［‘Multaq’］を処方しないこと。
・FDAは，PALLAS試験の予備的結果が，発作性や持続性の心房細動または心房粗動のため［‘Multaq’］を服用している患者にも当てはまるか否か，またどのように当てはまるかを評価している。
・PALLAS試験では，データの品質保証がまだ実施されておらず，判定が完了していないため，試験結果は現時点では予備的なものとみなされる。
・同薬に関連する有害事象をFDAのMedWatchプログラムに報告することD。◇データの要約
Sanofi Aventis社は，「永続性心房細動を有し，他のリスク因子を有する患者において，標準療法に加えてdronedarone 400 mgの1日2回の併用が臨床的なベネフィットをもたらすかを評価する無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間試験」（PALLAS試験）を実施した。この試験は大規模なアウトカム試験であり，永続性心房細動患者でのdronedaroneの有効性の評価を目的としていた。PALLAS試験の適格基準は，65歳以上で，永続性心房細動（無作為化前の少なくとも6カ月間心房細動/心房粗動が継続し，洞調律回復を行う予定のない患者と定義）を有し，規定された心血管系リスク因子を1つ以上有する患者であった。
データモニタリング委員会は2011年7月，PALLAS試験の予備的データをレビューし，［‘Multaq’］群では，複合主要評価項目（心血管死/心筋梗塞/脳卒中/全身性塞栓症，および死亡/予定しない心血管系入院）の双方において心血管系事象が有意に増加し，その他の心血管系事象も増加したと結論した（表1）。その結果，PALLAS試験は中止された。
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C http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/022425s010lbl.pdf
D MedWatch Onlineのサイト https://www.accessdata.fda.gov/scripts/medwatch/medwatch-online.htm表1：PALLAS試験でみられた事象（2011年6月30日現在）
*：複合主要評価項目
［‘Multaq’］群
N=1572
n （%）プラセボ群
N=1577
n （%）ハザード比 p値 心血管死, 心筋梗塞, 脳卒中,
全身性塞栓症*32 （2） 14 （0.9） 2.3 0.009 死亡，予定しない心血管系入院* 118 （7.5） 81 （5.1） 1.5 0.006 死亡 16 （1） 7 （0.4） 2.3 0.065 心筋梗塞 3 （0.2） 3 （0.2） 1.0 1 脳卒中 17 （1.1） 7 （0.4） 2.4 0.047 心不全による入院 34 （2.2） 15 （1） 2.3 0.008
注：上記のデータは製造業者が提出した予備的なデータであるため，品質保証がなされておらず，判定が完了していない。文 献
1）Hohnloser SH, Crijns HJ, van Eickels M, et al. Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation. N Engl J Med 2009 Feb 12;360（7）:668-78.
2）Source: SDI, Vector One@�: National （VONA） and Total Patient Tracker （TPT）. July 2009 ～ June 2011. データ抽出2011年7月18日関連情報
・FDAのdronedarone関連情報サイト：
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm240024.htm
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参考情報
※本件に関し，欧州のEMA（7月21日付），カナダのHealth Canada（7月29日付）からも通知が行われている。
EMA：
http://www.emea.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2011/07/news_detail_001315.jsp&murl=menus/news_and_events/news_and_events.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1
Health Canada：
http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/advisories-avis/prof/_2011/multaq_2_hpc-cps-eng.php
◆関連する医薬品安全性情報
【英MHRA】Vol.9 No.04（2011/02/17）
薬剤情報
◎Dronedarone〔Dronedarone hydrochloride （USAN），抗不整脈薬〕国内：PhaseⅡ（2011/7/13現在） 海外：発売済
Multaq (dronedarone) - Drug Safety Communication: Risk of Severe Liver Injury[14-Jan-2011] FDA Drug Safety Communication: Severe liver injury associated with the use of dronedarone (marketed as Multaq)[14-Jan-2011] [FDA]Dronedarone［‘Multaq’］：重度肝障害のリスク[医薬品安全性情報Vol.9 No.04（2011/02/17）] Multaq (dronedarone) - Risk of Severe Liver Injury MedWatch Safety Information，Drug Safety Communication 通知日：2011/01/14 http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm240110.htm http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm240011.htm◆MedWatch Safety Information
FDAは医療従事者および患者に対し，抗不整脈薬のdronedarone［‘Multaq’］による治療を受けた患者においてまれであるが重度の肝障害が生じた症例について通知する。これらの症例のうち2例では，急性肝不全により肝移植に至った。Dronedaroneによる肝障害リスクについての情報は，同薬添付文書の「警告および使用上の注意」と「副作用」の項に追加される予定である。◇背 景
Dronedaroneは，過去6カ月に不整脈のあった患者の不整脈治療に用いる医薬品である。Dronedaroneは，重度心不全患者や心不全のため最近入院した患者への使用を避けることを目的としたREMS（Risk Evaluation and Mitigation Strategy：リスク評価・軽減対策）を課した上で承認された。重度心不全患者や心不全のため最近入院した患者を対象とした研究では，これらの患者でdronedaroneの服用により死亡リスクが2倍以上に上昇したことが示されている。◇推 奨
医療従事者は，dronedaroneを服用中に肝障害や肝毒性の徴候・症状（食欲不振，悪心，嘔吐，発熱，倦怠感，疲労，右上腹部痛，黄疸，暗色尿，そう痒）が生じた場合は，ただちに医療従事者に連絡するよう患者に助言すべきである。医療従事者は，特に治療開始後6カ月間は血清肝酵素の定期検査の実施を検討すべきである。◆Drug Safety Communication（抜粋）
◇データの要約
FDAは，dronedaroneによる治療を受けた患者での肝細胞障害や肝不全の症例報告を数例受けた。これらの報告には，急性肝不全で肝移植を要した市販後報告2例が含まれていた。これらの有害反応は自発報告によるもので，dronedarone服用患者の総数が不明なため，有害反応の頻度の確実な推定や，有害反応と薬剤曝露との因果関係の確立が必ずしも可能ではない。急性肝不全で移植を要した2症例では，血清肝酵素値が正常であった患者が，dronedaroneの服用を開始した後それぞれ4.5カ月，6カ月で有害反応を発現した。患者は双方とも約70歳の女性であった。1例目の患者は，基礎疾患として発作性心房細動，動脈性高血圧，安定した冠動脈疾患があった。この女性患者はdronedaroneによる治療を4.5カ月受けた。患者は入院2週間前に消耗感や疲労感の増加を訴えた。患者は入院1週間前にdronedaroneの服用を中止したが，入院時に黄疸，凝固障害，高トランスアミナーゼ血症，高ビリルビン血症が認められ，続く9日間で肝性脳症に至った。移植術前の精密検査では，dronedarone以外の肝不全の原因は見当たらなかった。2例目の患者は，発作性心房細動とシェーグレン症候群の既往があった。Dronedaroneによる6カ月の治療の後に，脱力，腹痛，凝固障害，高トランスアミナーゼ血症，高ビリルビン血症が生じた。1カ月後に移植が実施された。移植時の精密検査では，dronedarone以外の肝不全の原因は特定されなかった。2例とも，摘出した肝臓に広範囲の肝細胞壊死が認められた。
Dronedarone［‘Multaq’］は，発作性または持続性の心房細動や心房粗動の患者で，
・心房細動や心房粗動の最近の既往があり，
・心血管系のリスク因子（＞70歳，高血圧，糖尿病，脳血管発作の既往，左房径≧50 mm，左室駆出率＜40％など）を有し，
・正常な洞調律であるか電気的除細動により洞調律に回復する患者の心血管系の入院リスク低下を目的として承認されている。Dronedaroneは，NYHA心機能分類＊1でIV度の心不全患者，またはII～III度の心不全患者で最近に代償不全により入院を要したか，心不全専門の医院への紹介を受けた患者には投与禁忌である。症状悪化のため最近入院したか心不全の専門医院への紹介を受けた重度心不全患者を対象としたプラセボ対照試験（ANDROMEDA試験）では，dronedarone投与患者で死亡が2倍以上増加していた。このような患者にはdronedaroneを使用すべきではない。
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参考情報
※本件に関し，欧州EMAの通知によれば，CHMP（医薬品委員会）は上記の重篤な肝障害の2症例について検討し，dronedaroneの使用と肝障害リスクの因果関係が除外できないことから，製品情報の改訂を推奨している。また，英国MHRAからも注意喚起の通知があった（双方とも2011年1月21日付）。
http://www.emea.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2011/01/news_detail_001187.jsp&murl=menus/news_and_events/news_and_events.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1
http://www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/Safetywarningsalertsandrecalls/Safetywarningsandmessagesformedicines/CON105950＊1：NYHA（New York Heart Association）心機能分類。
I度：心疾患はあるが，そのために身体活動が制限されることのない患者。日常的な身体活動では，過度の疲労，動悸，呼吸困難あるいは狭心痛を起こさない。
II度：身体活動に軽度の制限のある心疾患患者。安静時には症状はないが，日常的な身体活動で，疲労，動悸，呼吸困難あるいは狭心痛を起こす。
III度：身体活動が高度に制限される心疾患患者。安静時には症状はないが，日常的な身体活動以下の労作で，疲労，動悸，呼吸困難あるいは狭心痛を起こす。
IV度：いかなる身体活動を行うにも不快感を伴う心疾患患者。安静時にも心不全や狭心痛の症状を示すことがあり，わずかな身体活動によっても不快感が増加する。
American Heart Association. 1994 Revisions to classification of functional capacity and objective assessment of patients with diseases of the heart
http://www.americanheart.org/presenter.jhtml?identifier=1712
◎Dronedarone〔Dronedarone hydrochloride （USAN），抗不整脈薬〕国内：PhaseⅢ（2010/12/20現在） 海外：発売済
●2004.5.1 以降 Drugs@FDA★Drug Name(s) =MULTAQ (DRONEDARONE HYDROCHLORIDE) FDA Application No. =(NDA) 022425 Active Ingredient(s)=DRONEDARONE HYDROCHLORIDE Company =SANOFI AVENTIS US Dosage Form/Route =TABLET; ORAL Strength =EQ 400MG BASE - Approval Date=07/01/2009[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review|REMS 申請June 27, 2008 適応to reduce the risk of cardiovascular hospitalization in patients with paroxysmal or persistent atrial fibrillation (AF) or atrial flutter ( AFL), with a recent episode of AF/AFL and associated cardiovascular risk factors (i.e., age >70, hypertension, diabetes, prior cerebrovascular accident, left atrial diameter nﾝ50 mm or left ventricular ejection fraction [LVEF] <40%), who are in sinus rhythm or who will be cardioverted. Original Approval or Tentative Approval Date July 1, 2009 Chemical Type 1 New molecular entity (NME) Review Classification P Priority review drug
●Electronic Orange Book Application Number: N022425 Active Ingredient : DRONEDARONE HYDROCHLORIDE Proprietary Name : MULTAQ [SANOFI AVENTIS US] TABLET; ORAL EQ 400MG BASE Approval Date : Jul 1, 2009 Exclusivity Data : NCE Jul 1, 2014 Patent Data : 5223510 Jul 26, 2011 Y Y U - 992 7323493 Jun 19, 2018 Y
●FDA Advisory Committees 参考●ML資料：FDA諮問委員会～議題 FDA Advisory Committees CDER■Cardiovascular and Renal Drugs - http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/CardiovascularandRenalDrugsAdvisoryCommittee/default.htm Cardiovascular and Renal Drugs 2009
ML 開催日 議題 備考 1322 2009.03.18 (NDA) 22-425, dronedarone 400 milligrams oral tablets, Sanofi Aventis, for the proposed indication in patients with a history of, or current atrial fibrillation or atrial flutter, for the reduction of the risk of cardiovascular hospitalization or death.
※資料Briefing Information | slides | 議事要旨Minutes【審議結果】リスクファクターを伴う心房細動・心房粗動患者でdronedaroneが入院・死亡リスクを低減させうるかがポイントとなった。 dronedaroneは2005.6.10にNDA申請され、ADONISとEURIDISの二つのプラセボ比較試験では、不整脈の再発を遅らせるなどの効果を示した。この時の申請は主にANDROMEDA試験で発生した副作用(死亡率アップ)により不許可となった。 その後実施されたATHENA試験でdronedaroneはプラセボ対比で副作用を25%低減。 承認に対する賛否は Y=10,N=3,保留=0dronedarone
●EU承認 ●ema - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Multaq(dronedarone) Atrial Fibrillation 26/11/2009 Authorised 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Multaq : EPAR - Public assessment report 4. Procedural steps taken and scientific information after authorisation Multaq : EPAR - Conditions imposed on member states for safe and effective use Multaq-H-C-1043-A-20-005 : EPAR - Assessment Report - Variation [30/01/2012] Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name of the Medicinal Product] Multaq [Marketing Authorisation Holder] sanofi-aventis 174, avenue de France, F-75013 Paris, France [Active Substance] dronedarone [International Nonproprietary Name or Common Name] dronedarone [Pharmaco-therapeutic Group] -- [ATC Code] -- [Therapeutic Indication] MULTAQ is indicated in adult clinically stable patients with a history of, or current non-permanent atrial fibrillation (AF) to prevent recurrence of AF or to lower ventricular rate [Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union] 26 November 2009 [Orphan medicinal product designation date] Not applicable EPARs for authorised medicinal products for human use ●CHMP Press Releases ●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧 ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 19-22 September 2011 (23/09/2011) European Medicines Agency recommends restricting use of Multaq (22/09/2011) 【EU EMA（European Medicines Agency）】 Dronedarone［‘Multaq’］：使用制限を推奨[医薬品安全性情報Vol.9 No.22（2011/10/27）] European Medicines Agency recommends restricting use of Multaq Press release 通知日：2011/09/22 http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/public_health_alerts/2011/09/human_pha_detail_000038.jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d126
抗不整脈薬のベネフィット/リスク・バランスは，発作性または持続性の心房細動患者に限り，引き続き良好である。EMA の医薬品委員会（CHMP）は，［‘Multaq’］の使用制限を推奨している。抗不整脈薬である［‘Multaq’］は，発作性または持続性の心房細動患者に対し，電気的除細動で回復した洞調律の維持を目的として，心調律を管理するためにのみ処方すべきである。［‘Multaq’］は，肝臓，肺，心血管系の有害事象を増加させるため，他の治療選択肢を検討した後にのみ処方すべきである。
CHMPは，肝臓，肺，心血管系の障害のリスクを軽減するため，他にもいくつかのリスク最小化対策を推奨した。
現在［‘Multaq’］を使用している患者に対し，次の診察時に現在受けている治療法を担当医に評価してもらうよう，推奨する。
Dronedarone［‘Multaq’］は抗不整脈薬である。心房細動の既往がある成人，または現在永続性でない心房細動を有する成人への使用を適応として，2009年に承認された。［‘Multaq’］使用患者において重度の肝障害が複数報告されたことから，CHMPは2011年1月に同薬の総合的なベネフィット/リスク・バランスに関するレビューを開始した。レビュー中にCHMPは，臨床試験であるPALLAS試験（Permanent Atrial fibriLLAtion Outcome Study Using Dronedarone on Top of Standard Therapy）A
CHMPは，現在入手可能なデータを評価した結果，現時点で承認されている処方情報に従って［‘Multaq’］を使用した場合，肺だけでなく肝臓の障害リスクも上昇すると結論した。CHMPはまた，PALLAS試験の被験者に発生した心血管系事象から，一部の永続性でない心房細動の患者に心血管系副作用が起きるリスクが高まるのではないかと考えた。しかしながら，CHMPは，心房細動のような困難な症状に対して治療の選択肢が多く存在することは重要であり，一部の永続性でない心房細動の患者にとって［‘Multaq’］は依然として有用な治療選択肢であると考えた。したがって，CHMPは，肝臓，肺，心臓の障害リスクを最小化するために処方者および患者向けの処方情報を改訂するならば，これらの一部の患者では［‘Multaq’］のベネフィットがリスクを上回るとの見解を示した。改訂内容は以下の通りである。が早期中止されたという情報を得た。この中止は，［‘Multaq’］使用患者で心血管死，脳卒中，心血管疾患による入院など重度の心血管系の副作用が発生したことによる。PALLAS試験は，永続性心房細動に加え1つ以上のリスク因子を持つ65歳を超える患者を対象に行われた［‘Multaq’］のプラセボ対照比較試験である。［‘Multaq’］はこの種の患者には承認されていなかったとはいえ，CHMPはPALLAS試験の結果を懸念してレビュー範囲を拡大し，［‘Multaq’］の心血管安全性データ，および肺の障害リスクに関して入手した追加データもレビューした。
・［‘Multaq’］による治療は，発作性または持続性の心房細動患者で洞調律を維持しているときに限定すべきである。心房細動がまだ存在している患者への使用は適応から除外されている。
・［‘Multaq’］による治療は，他の抗不整脈薬を検討した後にのみ専門医が開始し，モニタリングを行うべきである。
・［‘Multaq’］は，永続性心房細動，心不全，または左室収縮機能不全を有する患者には使用してはならない。
・心房細動が再発した場合，医師は治療の中止を検討すべきである。
・［‘Multaq’］は，別の抗不整脈薬であるamiodaroneによる治療に伴い肝臓または肺に障害が生じたことのある患者には，使用してはならない。
・［‘Multaq’］使用中の患者については，心調律とともに肺と肝臓の機能も定期的にモニターすべき------------- [A] http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01151137?term=pallas&rank=1 である。特に肝機能について，治療開始後最初の数週間は注意深くモニターすべきである。 CHMPの見解は，採択を得るためにEC（欧州委員会）へ送られた。 ------------------ 参考情報 ※本件に関し，英国のMHRA（10月13日付）からも通知が行われている。 http://www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/DrugSafetyUpdate/CON131928 ◆関連する医薬品安全性情報 PALLAS試験での心血管事象については，【米FDA】Vol.9 No.17（2011/08/18）を参照。 肝障害と心不全のリスクについては，【米FDA】Vol.9 No.4（2011/02/17），【英MHRA】Vol.9 No.4（2011/02/17）を参照。 薬剤情報 ◎Dronedarone〔Dronedarone hydrochloride （USAN），抗不整脈薬〕国内：PhaseⅡ（2011/9/22現在） 海外：発売済 CHMP meets to discuss Multaq (02/09/2011) CHMP meeting to discuss Multaq on Friday 2 September (01/09/2011) European Medicines Agency updates on ongoing benefit-risk review of Multaq (21/07/2011) European Medicines Agency reviews cardiovascular risk of Multaq (11/07/2011) Benefit-risk review of Multaq started (21/01/2011) Questions and answers on the review of Multaq (dronedarone) (22/09/2011) Questions and answers on the possible risk of liver injury with Multaq (dronedarone) (21/01/2011)
●Sanofi-Aventis ■Investors ●Financial publications Annual report on Form 20-F 2008[pdf] 2008 Full-Year Results & Outlook ●Business Reports Annual Review 2008 Annual Review 2007[31p] ●Journalists ★Press Releases Sanofi-aventis delivers 2008 Results above Guidance[2009.2.11] - [pdf,27p] Multaq@� Approved in the European Union for patients with atrial fibrillation[2009.11.30] - [pdf] Multaq@� (dronedarone) Recommended for Approval in the European Union[2009.9.25] Multaq@� (dronedarone) for Atrial Fibrillation Now Approved in Canada[2009.8.12] Second approval for Multaq@� this year for management of patients with atrial fibrillation , following the approval on July 1, 2009 by the US Food and Drug Administration. Multaq@� (dronedarone) for Atrial Fibrillation or Atrial Flutter Now Available in the United States[2009.7.28] - [html] - New treatment option to reduce cardiovascular hospitalization in patients with atrial fibrillation (AF) or atrial flutter (AFL) - FDA Approves Multaq@� for Patients with Atrial Fibrillation or Atrial Flutter[2009.7.2] - Multaq@� approved to reduce the risk of cardiovascular hospitalization in patients with atrial fibrillation or atrial flutter. FDA Advisory Committee recommends Approval of Multaq@� (dronedarone)[2009.3.18] - [pdf] New England Journal of Medicine publishes results from the landmark ATHENA trial with Multaq@�(dronedarone) in Atrial Fibrillation[2009.2.11] -Multaq@� (dronedarone) significantly reduced the risk of cardiovascular hospitalization or death by 24 percent in patients with atrial fibrillation- Further analysis from ATHENA study showed that Multaq@� (dronedarone) reduced the risk of stroke in patients with atrial fibrillation[2008.9.3] Multaq@� (dronedarone) Granted FDA Priority Review for Patients with Atrial Fibrillation[2008.8.8] Multaq@� (dronedarone) - Results of the ATHENA Clinical Trial[2008.5.15] [] ●Drugs & products ●Your Health ～疾病別 ●Our Research ～疾病別
●Multaq(R) (dronedarone, SR33589) 抗不整脈剤/atrial fibrillation 【2008】
The results of the ATHENA trial showed a statistically significant 24% reduction of cardiovascular hospitalization or death in patients with atrial fibrillation (AF). In addition, a decreased risk of stroke by 34% in patients with AF already adequately treated by antithrombotic therapy was demonstrated. In ATHENA, dronedarone significantly reduced the total number of hospital nights by 28% and decreased by 35% the total length of time spent in hospital for cardiovascular reasons. DIONYSOS study results showed the respective profiles of dronedarone and amiodarone: in the primary endpoint, atrial fibrillation after electrical cardioversion occurred in 36.5% of patients in the dronedarone arm versus 24.3% of patients in the amiodarone arm. However, in the dronedarone arm less thyroid events (2 versus 15), neurological events (3 versus 17) and premature study drug discontinuation due to any adverse events (13 versus 28) were observed. The FDA granted a priority review status for the use of Multaq(R) in patients with AF in August 2008. In November 2008, the FDA informed sanofi-aventis that they intended to discuss the Multaq(R) (dronedarone) application at the Cardio- Renal Advisory Committee on March 18, 2009.●Celivarone (SSR149744) 抗不整脈剤/Phase IIb 【2008】
Following the results of the ICARIOS trial, which demonstrated celivarone’s effects on reducing the firing rate of implantable cardioverter/ defibrillator (ICD) by 46% for either ventricular tachycardia or fibrillation versus placebo, the development of celivarone was stopped in atrial fibrillation. Its future development will depend on the outcome of the Multaq(R) Advisory Committee on March 18, 2009.日本では「心房細動」の適応でP2/3●XRP0038 (NV1FGF)/non-viral fibroblast growth factor 1, 重症虚血肢(critical limb ischemia); Phase III 【2008】
XRP0038 is an injectable non-viral DNA plasmid and gene therapy-based approach for the promotion of angiogenesis in patients with peripheral arterial disease that statistically significantly prolonged time to amputation as compared to placebo in a Phase IIb study in patients with critical limb ischemia. A Phase III program (TAMARIS study) is currently ongoing. The primary objective is to demonstrate the safety and effectiveness of XRP0038 in the prevention of major amputations in critical limb ischemia patients. Submission is planned for end of 2010.日本では「重症下肢虚血を伴う末梢動脈閉塞性疾患」の適応でP3
●Sanofi-Aventis[US]●米国サイト -http://www.sanofi-aventis.us/index.html ●Press Room Aventis Pasteur, the vaccine division of the sanofi-aventis Group, changes its name to sanofi pasteur[2005.1.10] ●Products
●サノフィ・アベンティス・ジャパン●日本 --- http://www.sanofi-aventis.co.jp/index.html 2004年8月20日、サノフィ･サンテラボがアベンティスの事業を統合し、フランス及び欧州 で第1位、世界でも第3位となる製薬企業「サノフィ･アベンティス」が誕生しました。日 本においても、サノフィ･サンテラボ株式会社とアベンティス ファーマ株式会社の両社が、 サノフィ･アベンティスグループとして、2005年1月1日より共同・協調したオペレーショ ン業務を開始。そして、2006年1月1日に法的統合を行いサノフィ･アベンティス株式会社 が誕生しました。 ●プレスリリース 心房細動の患者さん向けのMultaq@薰ｪEUで承認[2009.12.4] サノフィ･アベンティス、世界で1万人以上の心房細動患者さんが参加する新たな大規模症例登録調査を開始[2009.11.19] サノフィ･アベンティス（EURONEXT：SANおよびNYSE：SNY）は同日、心 房細動患者さんを対象とした国際的な横断的観察研究であるRealiseAF症例登録調査（ Real life global Survey Evaluating patients with Atrial Fibrillation：心房細動の患者さんを評価する実際的な世界的調査） を開始したことを発表しました。この疾病は、患者さんの予後を悪化させ、入院、脳卒中、死亡のリスクを高めま す。RealiseAFにより、27カ国1万人以上の心房細動患者さんにおいて、心房細動による負担の世界規模の実 態が明らかになることが期待されます。 Multaq@﨟idronedarone）、EUで承認勧告を受ける[2009.10.1] カナダで心房細動の患者さん対象にMultaq@﨟i一般名：dronedarone）が承認される[2009.8.19] 米国で心房細動または心房粗動の患者さん向けにMultaq@薰ｪ提供可能に[2009.7.31] －心房細動または心房粗動の患者さんの心血管系の理由による入院のリスクを低減する新たな治療選択肢－ 心房細動または心房粗動の患者さん向けのMultaq@薰ｪ米国で承認[2009.7.3] 米国食品医薬品局諮問委員会、Multaq@﨟idronedarone）の承認を勧告[2009.3.24] 心房細動におけるMultaq@� （一般名：dronedarone）に関する画期的なATHENAスタディの結果がNew England Journal of Medicineに掲載される[2009.2.12] ●医療従事者 ★日本の開発品パイプライン
●
[1078]●製品 dofetilide (TIKOSYN Capsule[Pfizer])
日本語版註）dofetilide[INN] (TIKOSYN Capsules [Pfizer])ドフェチリド(タイコシン)
【別名】UK 68798 【開発元】Pfizer [DBR_ID]33377
【化学名】N-[4-[2-[methyl[2-[4-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy]ethyl]amino]ethyl]phenyl]-methanesulfonamide
【承認】FDA申請=、FDA承認=01-OCT-99 ;【製剤】 【適応】For the maintenance of normal sinus rhythym (delay in time to recurrence of atrial fibrillation/atrial flutter [AF/AFI]) in patients with atrial fibrillation/atrial flutter of greater than one week duration who have been converted to normal sinus rhythym. 【製品情報】http://www.pfizer.com/pfizerinc/about/press/tikosynrelease.html 【添付文書】http://www.pfizer.com/hml/pi's/tikosynpi.html 【EU】 【日本】 【その他】
●承認データ：FDA 情報ソース●Drug Approvals for October 1999 Original Application #: 020931 Approval Date: 01-OCT-99 Trade Name:TIKOSYN Chemical Type: 1 Therapeutic Potential: S Dosage Form: CAPSULE Applicant: PFIZER CHEMICAL CORP Active Ingredient(s): DOFETILIDE OTC/RX Status: RX Indication(s): For the maintenance of normal sinus rhythym (delay in time to recurrence of atrial fibrillation/atrial flutter [AF/AFI]) in patients with atrial fibrillation/atrial flutter of greater than one week duration who have been converted to normal sinus rhythym.
出典Drug Approvals Part 4 (P-Z)
Tikosyn (dofetilide) Capsules Pfizer Inc. NDA 20-931 10/4/99 10/4/99添付文書
Tikosyn Indication: (1)Maintenance of normal sinus rhythm (delay in time to recurrence of atrial fibrillation/atrial blutter [AF/AFl]) in patients with atrial fibrillation/atrial flutter of greater than one week duration who have been converted to normal sinus rhythm. (2)For the conversion of atrial fibrillation and atrial flutter to normal sinus rhythm.
●TIKOSYNTM(dofetilide)Capsules US Prescribing Information [Dec 1999]
To minimize the risk of induced arrhythmia, patients initiated or re-initiated on TIKOSYN should be placed for a minimum of 3 days in a facility that can provide calculations of creatinine clearance, continuous electrocardiographic monitoring, and cardiac resuscitation. For detailed instructions regarding dose selection, see DOSAGE AND ADMINISTRATION. TIKOSYN is available only to hospitals and prescribers who have received appropriate TIKOSYN dosing and treatment initiation education, see DOSAGE AND ADMINISTRATION
Description Clinical pharmacology Indications and usage Contraindications Warnings Precautions Adverse reactions Overdosage Dosage and administration How Supplied
●Pfizer Inc: Know Your Medicine - Tikosyn
Patient Information about Tikosyn (TEE ko sin) (generic name: dofetilide) This web site includes information about TIKOSYN that is important for you to know and is based on the Patient Package Insert. Read this information carefully before you start taking TIKOSYN. Also read the Patient Package Insert each time you get a refill of TIKOSYN to see whether any information regarding your condition has changed. Talk with your doctor or pharmacist if you have any questions. The information in this pamphlet cannot take the place of discussions with your healthcare provider. This information is intended for residents of the United States. Patient Information about Tikosyn (TEE ko sin)(generic name: dofetilide) Answers to the most commonly asked questions about TIKOSYN What is the most important information I should know about TIKOSYN? What is TIKOSYN? Who should not take TIKOSYN? How should I take TIKOSYN? What should I avoid while taking TIKOSYN ? What are the possible side effects of TIKOSYN? Important points about TIKOSYN Answers to the most commonly asked questions about how the Pharmacy for TIKOSYN works How will I receive TIKOSYN? What should I do if I have any questions regarding the delivery of TIKOSYN? What should I tell my local pharmacist about TIKOSYN? How do I make sure my refill comes in time? What should I do if I move or go on vacation? What should I do if I am admitted into the hospital? How should I store TIKOSYN? If I have questions about TIKOSYN, whom should I call? Click here for Patient Package Insert Click here for Prescribing Information
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- 0973★12/09★96.04.26★040★心不整脈の治療に対する高周波カテーテル切除
- 0982★12/18★96.08.30★075★心不整脈に対する薬剤 /8p
- 【1995】----------------------------------------
- 0963★11/25★95.12.08★114★静注用アミオダロン
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- 作成：2000.6.20 最終更新:2012.03.19 小菅博之
The Medical Letter日本語版
●追加メモ 1322,1359,1379-80
On Drugs and Therapeutics
- このページは［The Medical Letter日本語版］の補足データとして添付しています。 ［The Medical Letter］は新薬の厳正な評価誌であり、ここに収録される製品は新しくＦＤＡ承認された新薬に対する評価を中心としています。
- 企画意図の第一は、収録製品についての米国内・世界での背景情報です。 例えば、各製品の承認関連データ、競合品との、あるいは市場での位置づけ、疫学データなど。 第二は、日本での該当製品や市場の情報。 市場の主要製品売上、開発中の治験薬等。 調査項目としては、■製品■解説■データ■臨床ガイドラインなど■総説記事・文献■ニュース・トピックス■リンク■主要サイト