MLリソース：貧血治療薬
■個別収録品目[1334]●フェルモキシトールferumoxytol (Feraheme[AMAG Pharmaceuticals, Inc]フェラヘム)
日本語版註）フェルモキシトールferumoxytol (Feraheme[AMAG Pharmaceuticals, Inc]フェラヘム)
[1120]●Darbepoetin alfa(Aranesp [Amgen])ダルボポエチンアルファ
【別名】Code 7228 【開発元】AMAG Pharmaceuticals, Inc(旧社名Advanced Magnetics Inc) [DBR_ID]
【化学名】polyglucose sorbitol carboxymethyl ether-coated non-stoichiometric magnetite; Feraheme is a non-stoichiometric magnetite (superparamagnetic iron oxide) coated with polyglucose sorbitol carboxymethylether. Fe5874O8752-C11719H18682O9933Na414 with an apparent molecular weight of 750 kDa.; a carbohydrate-coated, superparamagnetic iron oxide nanoparticle.(炭水化物でコーティングした超常磁性酸化鉄ナノ粒子)
【承認】FDA申請=18-Dec-2007、FDA承認=2009.6.30、米国発売=2009.7.13 ; 【製剤】Feraheme (30 mg/mL)は単回投与の静注剤で１バイアル(17mL)中鉄(elemental iron)510mg含有 【適応】(慢性腎疾患に伴う鉄欠乏性貧血治療剤)Feraheme is an iron replacement product indicated for the treatment of iron deficiency anemia in adult patients with chronic kidney disease (CKD). 【用法用量】初期用量は510mg静注、3-8日後２回目の510mg静注。 静注は1mL/秒(30MG/秒)で行う。
【作用】Feraheme consists of a superparamagnetic iron oxide that is coated with a carbohydrate shell, which helps to isolate the bioactive iron from plasma components until the iron-carbohydrate complex enters the reticuloendothelial system macrophages of the liver, spleen and bone marrow. The iron is released from the iron-carbohydrate complex within vesicles in the macrophages. Iron then either enters the intracellular storage iron pool (e.g., ferritin) or is transferred to plasma transferrin for transport to erythroid precursor cells for incorporation into hemoglobin. 【特徴】
【製品情報】www.feraheme.com 【添付文書】Feraheme -PI
【提携】武田薬品が2010.4.1、欧州、カナダ、トルコ、独立国家共同体（CIS）ならびにアジア太平洋諸国（日本、中国、台湾を除く）を対象とした独占的開発・販売権を取得した。販売許可申請については、欧州およびカナダでは、当初AMAG社が行い、その他の契約対象地域においては武田薬品が実施するが、契約対象地域における全ての販売承認は武田薬品が保有する。また、販売活動については、全ての契約対象地域において武田薬品が実施する。 【EU】AMAG社では、欧州において慢性腎疾患に伴う鉄欠乏性貧血を対象とした販売許可申請を2010.6.1に提出した。
【日本】 【その他】
日本語版註）Darbepoetin alfa (Aranesp [Amgen]) ダルボポエチンアルファ(dar-be-POE-e-tin AL-fa)
●[1104]epoetin alfa (Procrit -Ortho Biotech; Epogen -Amgen)エポエチンアルファ
【別名】Novel erythropoiesis stimulating protein (NESP) 【開発元】Amgen [DBR_ID]x
【化学名】an erythropoiesis stimulating protein closely related to erythropoietin that is produced in Chinese hamster ovary (CHO) cells by recombinant DNA technology. Aranesp is a 165-amino acid protein that differs from recombinant human erythropoietin in containing 5 N-linked oligosaccharide chains, whereas recombinant human erythropoietin contains 3.1 The 2 additional N-glycosylation sites result from amino acid substitutions in the erythropoietin peptide backbone. The additional carbohydrate chains increase the approximate molecular weight of the glycoprotein from 30,000 to 37,000 daltons. (produced in Chinese hamster ovary (CHO) cells by recombinant DNA technology)
【承認～腎性貧血】FDA申請=、FDA承認=17-Sept-2001 【承認～癌性貧血】FDA申請=、FDA承認=19-Jul-2002 ; 【製剤】Single-dose vials are available containing 25, 40, 60, 100, 150, 200, 300, or 500 mcg of Aranesp; Single-dose prefilled syringes and prefilled SureClick. autoinjectors are available containing 25, 40,60, 100, 150, 200, 300, or 500 mcg of Aranesp. Each prefilled syringe is equipped with a needle guard that covers the needle during disposal. 【適応】1)For the treatment of anemia associated with chronic renal failure, including patients on dialysis and patients not on dialysis 2)for the treatment of anemia in patients with non-myeloid malignancies where anemia is due to the effect of concomitantly administered chemotherapy 【用法用量】(腎性貧血)週１回IV/SC開始量0.45 mcg/kg、維持量は２週に１回 (癌性貧血)週１回SC開始量2.25 mcg/kgまたは1-3週毎に500mcg；添付文書参照 【作用】 【特徴】安全性及び有効性はエポエチンアルファ製剤と同等ながら血中半減期を約３倍に延長し、投与頻度の減少が可能 【製品情報】www.aranesp.com 【添付文書】http://www.aranesp.com/pdf/aranesp_PI.pdf 【EU】Aranesp INN: darbepoetin alfa[Amgen]；アメリカ、ヨーロッパをはじめ、世界40カ国以上で承認されている。（2006年12月現在） 【日本】ネスプ静注用10μg,15μg,20μg,30μg,40μg,60μg,120μgシリンジ[製造販売元／キリンファーマ株式会社]NESP INJECTION SYRINGE;承認2007.4.18、薬価収載2007.6.8、発売2007.7.9 ;別名KRN321 他にP3(腎性貧血（透析導入前/ＣＡＰＤ）/がん化学療法後の貧血) 【製剤～日本】1シリンジ（1mL）中ダルベポエチンアルファ（遺伝子組換え）10μg,15μg,20μg,30μg,40μg,60μg,120μg(チャイニーズハムスター卵巣細胞で生産される。) 【適応～日本】透析施行中の腎性貧血 【用法用量～日本】本剤は、エリスロポエチン（エポエチンアルファ（遺伝子組換え）、エポエチン ベータ（遺伝子組換え））製剤から切り替えて使用する。
通常、成人には週1回15～60μgを静脈内投与する。週1回投与で貧血改善が維持されている場合には、その時点での1回の投与量の2倍量を開始用量として、2週に 1回投与に変更することができる。その場合には、通常、成人には2週に1回30～120μgを静脈内投与する。
腹膜透析患者で2週に1回投与で貧血改善が維持されている場合には、その時点での1回の投与量の2倍量を開始用量として、4週に1回投与に変更することができる。その場合には、通常、成人には4週に1回60～180μgを静脈内投与する。
なお、いずれの場合も貧血症状の程度、年齢等により適宜増減するが、最高投与量は、1回180μgとする。
貧血改善効果の目標値は、ヘモグロビン濃度で11g/dL（ヘマトクリット値で33％）前後とする。 【製品情報～日本】ネスプ(R)静注用シリンジ 総合製品情報概要 【添付文書～日本】ネスプ(R)添付文書 | インタビューフォーム 【その他】
日本語版註）epoetin alfa (Procrit -Ortho Biotech; Epogen -Amgen)エポエチンアルファ
【別名】【開発元】Amgen[US]他 [DBR_ID]03134
【化学名】EPOGEN (Epoetin alfa), a 165 amino acid glycoprotein manufactured by recombinant DNA technology, has the same biological effects as endogenous erythropoietin.1 It has a molecular weight of 30,400 daltons and is produced by mammalian cells(哺乳類細胞) into which the human erythropoietin gene has been introduced. The product contains the identical amino acid sequence of isolated natural erythropoietin
【承認】FDA申請=、FDA承認=Jun/01/1989 ; 【製剤】 【適応】1)Treatment of Anemia of Chronic Renal Failure Patients 2)Treatment of Anemia in Zidovudine-treated HIV-infected Patients 3)Treatment of Anemia in Cancer Patients on Chemotherapy 4)Reduction of Allogeneic Blood Transfusion in Surgery Patients 【用法用量】 【作用】 【特徴】 【製品情報】http://www.epogen.com/ ; http://www.procrit.com/ 【添付文書】http://www.epogen.com/pdf/epogen_pi.pdf ; http://www.orthobiotech.com/common/prescribing_information/PROCRIT/PDF/ProcritBooklet.pdf
【EU】 【日本】エスポー注射液750,1500,3000／エスポー注射液750,1500,3000シリンジ[製造販売元／キリンファーマ株式会社]ESPO INJECTION
発売1990年4月(注射液1500,3000)発売1996年12月(注射液750)発売2003年4月(シリンジ)/エスポー皮下用6000,9000,12000,24000／エスポー皮下用6000,9000,12000,24000シリンジ[製造販売元／キリンファーマ株式会社]ESPO SUBCUTANEOUS INJECTION
発売1995年3月(皮下用)発売2003年4月(シリンジ) 【製剤～日本】 【適応～日本】1.透析施行中の腎性貧血 2.未熟児貧血 【用法用量～日本】 【添付文書～日本】 【その他】
[本質]ヒト肝細胞に由来するエリスロポエチンゲノムDNAの発現により、チャイニーズハムスター卵巣細胞で産生される165個のアミノ酸残基（C809H1301N229O240S5；分子量：18,235.96）からなる糖たん白質（分子量：約30,000）
[本質]ヒト肝細胞に由来するエリスロポエチンゲノムDNAの発現により、チャイニーズハムスター卵巣細胞で産生される165個のアミノ酸残基（C809H1301N229O240S5；分子量：18,235.96）からなる糖たん白質（分子量：約30,000）
●[1104]Epoetin Beta (NeoRecormon[Roche])エポジン【別名】 【開発元】中外製薬；Roche [DBR_ID]
【化学名】ヒト肝細胞のmRNA に由来するヒトエリスロポエチンcDNA の発現により、チャイニーズハムスター卵巣細胞で産生される165 個のアミノ酸残基（Ｃ809Ｈ1301Ｎ229Ｏ240Ｓ5；分子量：18,235.96）からなる糖蛋白質（分子量：約30,000）; CAS 122312-54-3：epoetin beta
【承認】FDA申請=x、FDA承認=x ; 【EU】Neorecormon INN: epoetin beta[Roche]承認16 July 1997 【製剤】 【適応】- Treatment of anaemia associated with chronic renal failure (renal anaemia) in patients on dialysis.
- Treatment of symptomatic renal anaemia in patients not yet undergoing dialysis.
- Prevention of anaemia of prematurity in infants with a birth weight of 750 to 1500 g and a gestational age of less than 34 weeks.
- Treatment of symptomatic anaemia in adult patients with solid tumours receiving chemotherapy.
- Treatment of symptomatic anaemia in adult patients with multiple myeloma, low grade non-Hodgkin's lymphoma or chronic lymphocytic leukaemia, who have a relative erythropoietin deficiency and are receiving anti-tumour therapy. Deficiency is defined as an inappropriately low serum erythropoietin level in relation to the degree of anaemia.
- Increasing the yield of autologous blood from patients in a pre-donation programme. Its use in this indication must be balanced against the reported increased risk of thromboembolic events. Treatment should only be given to patients with moderate anaemia (Hb 10 13g/dl [6.21 8.07mmol/l], no iron deficiency) if blood conserving procedures are not available or insufficient when the scheduled major elective surgery requires a large volume of blood (4 or more units of blood for females or 5 or more units for males).
【用法用量】 【作用】 【特徴】 【添付文書】Neorecormon-PI 【日本】エポジン注シリンジ1500,3000／エポジン注アンプル1500,3000[製造販売元／中外製薬株式会社]EPOGIN発売2001年5月(シリンジ)発売2001年7月(アンプル)※エポジン注シリンジ6000／エポジン注アンプル6000[製造販売元／中外製薬株式会社]EPOGIN発売2001年7月※エポジン注シリンジ750／エポジン注アンプル750[製造販売元／中外製薬株式会社]発売2001年5月(シリンジ)発売2001年7月(アンプル)※エポジン注シリンジ9000,12000／エポジン注アンプル9000,12000[製造販売元／中外製薬株式会社]発売2001年7月 【製剤～日本】1 シリンジ又は1 アンプル中エポエチン ベータ（遺伝子組換え）として750 国際単位(IU)、1500 国際単位(IU)、3000 国際単位(IU)、6000 国際単位(IU)、9000 国際単位(IU)、12000 国際単位(IU)を含む
【適応～日本】
効能・効果
製品名透析施行中の腎性貧血 透析導入前の腎性貧血 貯血量が800mL 以上で１週間以上の貯血期間を予定する手術施行患者の自己血貯血 未熟児貧血 血液透析 連続携行式腹膜灌流
（CAPD）750 静脈内投与 静脈内投与 静脈内投与 x 皮下投与 1500
3000静脈内投与 静脈内投与
皮下投与静脈内投与
皮下投与静脈内投与 皮下投与 6000 x 皮下投与 静脈内投与
皮下投与静脈内投与 x 9000
12000x 皮下投与 皮下投与 x x
【用法用量～日本】 【添付文書～日本】エポジン注アンプルシリンジ [750] | [1500/3000] | [6000] | [9000/12000] [インタビューフォーム] 【その他】
【日本語版コメント1334～フェルモキシトール（Feraheme－ AMAG）－ 新しい非経口投与の鉄剤】
日本の非経口鉄剤は、含糖酸化鉄(フェジン静注40mg[日医工]、テチプリン静注液40mg[大洋薬品工業])とシデフェロン(フェリコン鉄静注液50mg[日本臓器製薬])の２種のみ。
【日本語版コメント1260】日本透析医学会の統計調査（2005年末版）によると、本邦の維持透析患者数は現在、25万人を超えている。透析療法が進歩する一方で、透析患者では依然としてさまざまな合併症が問題とされ、なかでも腎性貧血は特に深刻な合併症であった。
腎性貧血は、腎臓の尿細管周囲の間質細胞におけるエリスロポエチン（EPO）産生低下が主因とされる。
現在、ヒトエリスロポエチン製剤は透析患者の８割以上に使用されており、透析患者の平均ヘマトクリット値は発売当初推奨されていた貧血改善目標値である30％（ヘモグロビン濃度10 . 0 g/dL）※にほぼ達している。ヒトエリスロポエチン製剤はその優れた貧血改善効果により、定期的な輸血を必要とする患者を激減させ、貧血に伴う諸症状を改善し、患者のActivities of daily living（ADL）やQOLの向上に大きく貢献した。
しかしながら、血液透析（HD）患者において目標とする貧血改善効果を得るためには、ヒトエリスロポエチン製剤を週２～３回、透析回路から静脈内投与する必要がある。また、２週又は４週に１回の外来通院が必要な腹膜透析（PD）患者では週１回～２週に１回、ヒトエリスロポエチン製剤投与のためだけの通院を余儀なくされる場合が多く、現行の投与頻度は患者にとって大きな負担となっている。さらに、医療事故防止の観点からも、注射回数の減少が望まれ、効果の持続する腎性貧血治療剤の開発が開始された。
Darbepoetin Alfaは安全性及び有効性はエポエチンアルファ製剤と同等で、かつ、血中半減期を約３倍に延長し、投与頻度の減少が可能となった。 日本では米国に遅れること６年ネスプ静注用シリンジ[キリンファーマ]として２００７年７月９日に発売された。赤血球生成促進剤(erythropoiesis-stimulating agent、ESA)の売上は、2005年に112億ドルに達し、市場は2000年以来、年率13.5％で成長している。
遺伝子組み換え生物製剤の登場は貧血治療に革命を起こし、少数企業による寡占市場を作り出したが、しかし一方では生物製剤の投与は不便で、かつ高価格であるため、改良の余地は大きく多くの企業が新薬開発に参入してしている。 例えばEPO製剤の投与回数では現在、透析患者には週３回、癌患者には１～３週毎に１回で用量調節も複雑等問題点も少なくない。 因みにエポエチンは米国ではエポエチンαのみ販売、欧州は日本と同じエポエチンαとβの他デルタ(Dynepo[Shire]2002.3承認)が販売される。 その上エポエチンαにしても日米欧とも適応症が異なる。
海外では次世代ESAが2007年内にも発売される。 第一号はPEG-EPO製剤Mircera[Roche]が諮問委が既に2007.5承認勧告(日本では中外P3)、１年に12回注射投与するだけでヘモグロビン濃度を安定的に維持できる。 FG-2216(Fibrogen/アステラス) はP2段階のEPO産生促進剤で選択的なHypoxia-Inducible Factor (HIF) stabilizer,Hematide(Affymax/武田薬品)もP2段階で工リスロポエチン受容体作動薬として、現存のEPO製剤と比較して投与間隔が数週間、室温保存が可能等の特徴がある。今回の記事は、EPO製剤を癌患者に使用した場合死亡リスクが高まることが最近の４研究によって明らかとなったのでFDAで黒枠警告が出された(2007.3)ことに関連するEPOの安全性に関するもの。 慢性腎性貧血患者や外科手術の患者での安全性に関する公衆衛生勧告、EMEA がエリスロポエチン製剤の安全性のレビューを開始等国際的に対応が勧められている。 日本では海外：医薬品安全性情報[国立衛研]Vol.5,No.5,6,10(2007)で翻訳されているが、厚労省では2007.7末時点では未対応。
→関連資料●MLリソース：貧血治療剤＜日本語版コメント要約＞
・最近行われた臨床試験で、ESAを用いた過度のヘモグロビン濃度の上昇により重篤な有害事象や死亡リスクが高まることが示されたことを受け、FDAが警告を発した。
・目標ヘモグロビン値を12 g/dL以上に設定した場合、慢性腎不全患者や癌患者では重度の副作用が見られる可能性があり、化学療法を受けていない癌患者では生存期間が短縮される可能性がある。
●関連資料 [FDA]Information on Erythropoiesis Stimulating Agents (ESA)
(marketed as Procrit, Epogen, and Aranesp) - FDA ALERT [11/16/2006, Updated 2/16/2007 and 3/9/2007]: 癌患者にESAを使用した場合死亡リスクが高まることが最近の４研究によって明らかとなったので黒枠警告が出された。 [EMEA]Public Statement: European Medicines Agency starts review of the safety of epoetins[2007.4.27] 医薬品安全性情報Vol.5 No.05（2007/03/08）[国立医薬品食品衛生研究所] - 【米FDA】赤血球造血刺激剤（エリスロポエチン製剤）：化学療法を受けていない癌患 者において死亡率が増加し，輸血の低減示されず 医薬品安全性情報Vol.5 No.10（2007/05/17）[国立医薬品食品衛生研究所] . 赤血球造血刺激剤（darbepoetin alfa，epoetin alfa）：重要な安全情報および新しい処方情報 （腫瘍の進行，重篤な心血管事象，適応削減）〔カナダHealth Canada〕..........22 . EMEA がエリスロポエチン製剤の安全性のレビューを開始〔EU EMEA〕...........25 医薬品安全性情報Vol.5 No.06（2007/03/22）[国立医薬品食品衛生研究所] . 赤血球造血刺激剤（エリスロポエチン製剤）：癌患者対象の臨床試験で死亡率の増加， 外科手術患者対象の臨床試験で静脈血栓症の増加（医療従事者向） 〔米FDA〕.......12 . 赤血球造血刺激剤（エリスロポエチン製剤）：癌患者，慢性腎性貧血患者，外科手術の 患者での安全性に関する公衆衛生勧告 〔米FDA〕.................................15 CDER■Drug Safety and Risk Mgmt - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder07.htm#DrugSafetyRiskMgmt Drug Safety and Risk Mgmt 2006 | 2005 | 2004 | 2003 | 2002 FDAAdvisorycommittee.com: Drug Safety and Risk Mgmt
ML 開催日 議題 備考 1260 2007.09.11 [Cardiovascular and Renal Drugs AC/Drug Safety and Risk Management AC合同] erythropoeisis-stimulating agents (ARANESP, Amgen, Inc., EPOGEN, Amgen, Inc., and PROCRIT, Amgen, Inc.)の安全性問題 epoetin
【日本語版コメント1120】今回採りあげたのは、持続性Epoetin誘導体darbepoetin。 半減期が３倍ということで 大型製品として期待されている。 FDA承認されたのは、「透析患者の貧血」だが、「癌患者の貧血」への適応は申請済み。【日本語版コメント1104】
【市場】
EPOはαとβの２種類。 2000年度売上高で比較すると。日本ではエポエチンα(エスポー[キリン=三共]) 202億円、エポエチンβ(エポジン[中外])535億円。※各2001.3期
薬価も最小の750単位で1800円強と高いが。
米国ではα製剤のみアムジェン社が製造して、Epogen(Amgen), Procrit(Ortho)の２銘柄で販売。 EPOGEN 2000年度売上US$1,963 million(約2338億円)と巨額だ。 透析人口の増加によるとのことで前年比+12%。
腎性貧血の診断は定期的に行われ比較的容易で、主要な市場いずれにおいても非常に効果的な赤血球造血刺激因子（ESA）療法が広く採用されています。しかし治療費がきわめて高額であるため、当治療に適する患者全員に医療を提供することは不可能な場合が多く見られます。
欧州では、生物製剤エポエチンのジェネリック薬によってコストの問題に対応可能と予想されていましたが、これまでのところ評価は特に高いとはいえません。 医師の保守主義と、ジェネリック薬の品質が優れず副作用のリスク増加につながるのではとの懸念が主な要因です。 バイオジェネリック医薬品に積極的な姿勢を見せているのはドイツのみです。
CHOIRやCREATEなどの大規模臨床試験結果では、高いヘモグロビン目標値において相対的無効性が示され、議論が起きています。 このため医療費負担者もエポエチン療法の選択に保守的な姿勢を見せており、エポエチン製剤の収益成長の障害となっています。
新たなエポエチン療法は主に薬剤の作用持続時間に対応し、投与の頻度減少を目的としていますが、実質的な優位性あるいは著しいコスト軽減にはつながっていません。 さらに、パイプライン薬は非常に少なく、優位性あるいはコスト軽減の点での進展は期待薄です。 from ステークホルダーオピニオン： 腎性貧血－貧血の早期診断と管理が慢性腎疾患の医療費削減と治療成果の向上につながります[Datamonitor 2009.4.10]recombinant EPO, or rEPO, generated $13 billion in worldwide revenues for 12 months ended June 2006, of which we believe approximately $9 billion was generated in the U.S. Of this $9 billion, we estimate that approximately $3 billion is attributable to use of rEPO in patients on dialysis, and the remaining $6 billion is attributable to other indications, including oncology and use in predialysis patients. Despite the success of rEPO, we believe that worldwide markets for predialysis and cancer are underserved.[IMS Health]
●市場調査レポート 貧血市場：変化を加速させるバイオジェネリックと第二世代治療薬[2007.3] - 赤血球促進蛋白製剤の売上は、2005年に112億ドルに達し、市場は2000年以来、年率13.5％で成長している。 ・遺伝子組み換え生物製剤の有効性は、貧血治療に革命を起こし、少数企業による市場を作り出した。しかし、生 物製剤の投与は不便で、かつ高価格であるため、改良された治療薬を市場に持ち込むことのできる企業にとってはチャンスである。 ・貧血治療として開発中のRoche社のMirceraの上市見込みは、Amgen社との法廷闘争に火をつけた。アメリカにおい て、Roche社のMircera上市を阻止するために、Amgen社はどんな戦略を進めているか、またRoche社はどう対処しているか？ [07.02.01]$[USD]=\121.96, Euro[EUR]=\158.99, ￡[GBP]=\241.55, SFr[CHF]=\98.060,豪$=95.76,カナダ$=104.48,NZ$=? ●Amgen●Johnson & Johnson
($ milllion) 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999 1998 1997 1996 EPOGEN [米国内] 2,511 2,455(-6) 2601(+7) 2434.7 2260.6 2108.5 1962.9 1759.1 1382.0 1160.7 1071.9 epoetin alfa/貧血症 Aranesp 4,121(+26) 3,273(+32) 2473(+60) 1543.8 415.6 41.5 darbepoetin alfa/貧血症 米国内 2,790 2,104(+37) 1533(+56) 979.9 284.7 国外 1,331 1,169(+24) 940(+67) 563.9 130.9 ●キリンビール
($ milllion) 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999 Eprex/Procrit epoetin alfa/339他血液用，貧血 US 2,064(-8) 2,246(-9) 2461(-12) 2804(-8) 3034(+30) 2335 Intl 1,116(+4) 1,078(-4) 1128(-4) 1180(-4) 1235(+13) 1094 WW 3,180(-4) 3,324(-7) 3589(-10) 3984(-7) 4269(+24) 3430(+26.6) 2709(+32) 2055 腎性貧血治療剤「エスポー」、白血球減少症治療剤「グラン」の共同販売契約の終了について[2004.10.12] - 2005年3月末で三共との契約終了。 以降は単独販売。 ●第一三共株式会社
(億円) 07/12予 2006/12 2005/12 2004/12 2003/12 2002/12 2001/12 備考 エスポー[単体] 440* 400[自販100%] 431[自販95%] 430[自販77%] 399(+28.5)[自販71%] [Epoetin alfa]腎性貧血治療剤
(2003.4 プレフィルドシリンジ製剤発売)●Roche AG
(百万円) 08/3予想 2007/3 2006/3 2005/3 2004/3 2003/3 2002/3 2001/3 00/3 発売 成分 エスポー[S] - - - 9,700 10,000 17,300 18,300 20,200(-5.6) 21,400 [Epoetin alfa]腎性貧血用薬/キリンビール;[2005.3末販売提携解消] ●中外製薬
(CHF milllion) 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999 備考 NeoRecormon,Epogin 2,227(-1) 2,252(+8) 2,082(+1) 2,051(+77) 1,192(+67) 746(+19) 650(34%) 480 epoetin beta(貧血) (13 年5 月に「エポジン」プレフィルドシリンジ製剤が新発売) [Amgen]10-K Annual Report 2006[2007.2.28] - [pdf] [Roche]Annual Report 2006 - Pharma Pipeline [Affymax]10-K annual report[2007.4.2] 【開発中の新薬】 ●開発中の新薬[＜情報提供：日本製薬工業協会＞] /2010.8.1
(億円) 07/12予 2006/12 2005/12 2004/12 2003/12 2003/3 2002/3 2001/3 2000/3 99/3 備考 エポジン 622 634(-11.7) 718(+4.1) 690 557(-) 661(+5.4) 627(+13.4) 553(+3.4) 535 487 [epoetinβ]透析施行中の腎性貧血 ●New Medicines in Development[PhRMA 米製薬協] [MemberArea]New Medicines in Development[PhRMA 米製薬協]
治験薬記号(一般名)
および剤型予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名開発段階 その他 国内 海外 (地域) YM311（FG-2216) 経口[アステラス製薬] 腎性貧血
(HIF安定化剤)第Ⅰ/Ⅱ相 米国P2再開
第Ⅱ相(欧州）フィブロジェン社のFG-2216を2006.4.28契約; 2007.5死亡例１例発生 「癌化学療法に伴う貧血」の適応症開発は、2007Q4開発中止。 ASP1517（FG-4952) 経口[アステラス製薬] 腎性貧血
(HIF安定化剤)第Ⅰ/Ⅱ相 第Ⅱ相(欧州） フィブロジェン社のFG-4952を2006.4.28契約; 「エポエチンアルファBS注JCR」(一般名エポエチン カッパ（遺伝子組換え）［エポエチンアルファ後続1］)（JR-013(遺伝子組換えヒトエリスロポエチン)注射剤[キッセイ薬品] 透析施行中の腎性貧血、未熟児貧血
(赤血球増加作用)承認2010.1.20
申請2008.11.21導入品/日本ケミカルリサーチ 共同開発;バイオ後続品 【メモ】日本ケミカルリサーチ株式会社は、キッセイ薬品工業株式会社と共同開発を行い、申請していた腎性貧血治療薬「エポエチンアルファBS注JCR」の製造販売承認を平成２２年１月２０日取得した。 「エポエチンアルファBS注JCR」は、日本ケミカルリサーチ株式会社が完全無血清培地による工業的生産に成功し製剤化した、遺伝子組換えヒトエリスロポエチン製剤であり、平成17年12月にキッセイ薬品工業株式会社と共同開発契約を締結し、共同開発したバイオ医薬品。 本製品は、「エポエチンアルファ」（一般名）との比較臨床試験等を実施して申請し、同剤との同等性／同質性が認められたバイオ後続品であり、EPO製剤のバイオ後続品としては国内で初めて承認された。 本製品の効能・効果は「透析施行中の腎性貧血」及び「未熟児貧血」。腎性貧血は、慢性透析患者の主たる合併症であり、その主因は腎障害に伴う造血因子であるエリスロポエチンの産生低下。慢性透析患者数は毎年１万人程度増加しており、平成20年末時点の患者数は約28万2千人に上り、この内多くの患者がEPO製剤による腎性貧血の治療を受けている。 「ネスプ(R)静注用プラシリンジ(旧ネスプ(R)静注用シリンジ)」KRN321
(一般名ダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え） Darbepoetin Alfa (Genetical Recombination) )[協和発酵キリン]透析施行中の腎性貧血 発売2007.7.9
承認2007.4.19アムジェン（米）共同開発 【メモ】ネスプ(R)静注用シリンジは2007.4.19に承認されたが、「ネスプ静注用10μg,15μg,20μg,30μg,40μ/1mLプラシリンジ／／ネスプ静注用60μg,120μg/0.6mLプラシリンジ」が製造承認年月日2009年1月15日、薬価基準収載年月日2009年3月23日、発売年月日2009年5月 【開発の経緯】日本透析医学会の統計調査（2005年末版）1）によると、本邦の維持透析患者数は現在、25万人を超えている。透析療法が進歩する一方で、透析患者では依然としてさまざまな合併症が問題とされ、なかでも腎性貧血は特に深刻な合併症であった。
腎性貧血は、腎臓の尿細管周囲の間質細胞におけるエリスロポエチン（EPO）産生低下が主因とされる。1985年にヒトエリスロポエチンの遺伝子のクローニングが発表され、本邦では麒麟麦酒株式会社が1990年に透析施行中の腎性貧血の治療薬として、遺伝子組換え技術によるヒトエリスロポエチン製剤（rHuEPO製剤）の製造承認を取得し、エスポー(R)注射液の商品名で発売を開始した。その後、エスポー(R)皮下用として「透析導入前の腎性貧血」の適応も追加取得した。現在、ヒトエリスロポエチン製剤は透析患者の８割以上に使用されており、透析患者の平均ヘマトクリット値は発売当初推奨されていた貧血改善目標値である30％（ヘモグロビン濃度10 . 0 g/dL）※にほぼ達している。ヒトエリスロポエチン製剤はその優れた貧血改善効果により、定期的な輸血を必要とする患者を激減させ、貧血に伴う諸症状を改善し、患者のActivities of daily living（ADL）やQuality of life（QOL）の向上に大きく貢献した。
しかしながら、血液透析（HD）患者において目標とする貧血改善効果を得るためには、ヒトエリスロポエチン製剤を週２～３回、透析回路から静脈内投与する必要がある。また、２週又は４週に１回の外来通院が必要な腹膜透析（PD）患者では週１回～２週に１回、ヒトエリスロポエチン製剤投与のためだけの通院を余儀なくされる場合が多く、現行の投与頻度は患者にとって大きな負担となっている2）。さらに、医療事故防止の観点からも、注射回数の減少が望まれ、効果の持続する腎性貧血治療剤の開発が開始された。
EPOは、糖鎖末端に結合するシアル酸の数や糖鎖構造全体の違いにより、複数のアイソフォームを持つが、そのin vivo活性は、分子内に存在するシアル酸の数に大きく影響される。シアル酸の数が多いアイソフォームほど血中半減期が長く、ヒトEPO受容体に対する親和性が低下する。N-結合型糖鎖の付加によりヒトEPOの糖鎖に含まれるシアル酸の数を増やすことで、血中半減期が延長し、in vivoでの活性の向上が期待できるという仮説のもと、Amgen Inc.は、ヒトEPO分子への新たなN-結合型糖鎖付加部位を付加した変異体を作製した3）。これらのなかで三次元構造を保持し、生物学的活性を有するものはわずかであったが、いくつかの候補品を詳細に検討した結果、３本のN-結合型糖鎖を有するヒトEPOの５カ所のアミノ酸残基を変更し、分子中に２本のN-結合型糖鎖を新たに付加した、計５本のN-結合型糖鎖を有するDarbepoetin Alfaを見出した。麒麟麦酒株式会社（現：協和発酵キリン株式会社）及びAmgen Inc.は、1996年よりDarbepoetin Alfaの医薬品としての開発を共同で進めてきた。 臨床試験においては、血中半減期（t１/２）を除きDarbepoetin Alfaの安全性及び有効性はヒトエリスロポエチン製剤（エポエチンアルファ製剤）と大きな相違はみられないこと、また、t１/２はヒトエリスロポエチン製剤（エポエチンアルファ製剤）に比べ約３倍に延長し、投与頻度の減少が可能であることが示された。 Darbepoetin Alfaは、2008年10月末現在、アメリカ、ヨーロッパをはじめとする世界40カ国以上において「透析患者及び保存期慢性腎不全患者の腎性貧血治療薬（静脈内投与及び皮下投与のいずれも可能）」として承認され、「Aranesp(R)」等の商品名で販売されている。また、「非骨髄性悪性腫瘍患者の化学療法施行に伴う貧血治療薬」としても承認を取得しており、輸血の代替・補助療法として広く使用されている。
本邦では麒麟麦酒株式会社が、2000年９月よりHD患者及びPD患者を対象とした静脈内投与による臨床試験を開始した。その結果、「透析施行中の腎性貧血」を効能又は効果として製造販売承認申請し、2007年４月にネスプ(R)は承認され、2007年7月キリンファーマ株式会社（現：協和発酵キリン株式会社）より発売されるに至った。 また、2009年5月、プラスチックシリンジを採用し、機能性・識別性を向上させた新しいネスプ(R)を発売することとなった。 更に、2010年2月、原薬であるDarbepoetin Alfaを動物由来原料を使用しない方法で製造する、ネスプ(R)の製造販売承認事項一部変更承認を取得した。
※日本透析医学会より2004年に公表された「慢性血液透析患者における腎性貧血治療のガイドライン（2004年版）」4）では、HD患者の目標ヘモグロビン濃度は10～11 g/dL（ヘマトクリット値30～33％）とされ、活動性の高い比較的若年者では維持ヘモグロビン濃度11～12 g/dL（ヘマトクリット値33～36％）が推奨されている。 from インタビューフォーム
KRN321/ネスプ(一般名ダルボポエチンアルファ) 注射[協和発酵キリン] 【効能追加】がん化学療法後の貧血
(既：透析施行中の腎性貧血)第Ⅲ相 アムジェン（米）共同開発 【効能追加】腎性貧血（透析導入前）
(既：透析施行中の腎性貧血)第Ⅲ相 第Ⅱ相（中国） 導入（米国) 持続性赤血球造血刺激因子製剤。日本で透析施行中の腎性貧血治療剤として2007年7月より発売中。 「サイモグロブリン点滴静注用25mg」XRP9999(抗ヒト胸腺細胞ウサギ免疫グロブリン) 静注[サノフィ･アベンティス] 重症・中等症の再生不良性貧血、骨髄移植における拒絶反応及び急性移植片対宿主病の抑制 承認2008.7.16 発売（欧米） 導入品: 製造販売承認の承継をサノフィ・アベンティスからジェンザイム･ジャパンヘ移管[2008.8.25] 本剤は、ヒトの胸腺細胞を、ウサギに免疫して得られた抗血清から精製した抗ヒト胸腺細胞ウサギ免疫グロブリン製剤であり、ヒトＴ細胞表面抗原に結合し、補体依存性の細胞傷害を引き起こすことにより、ＣＤ４陽性Ｔ細胞及びＣＤ８陽性Ｔ細胞を減少させると考えられています。
海外におきましては、1984年にフランスで承認されて以来、現在までに58か国で承認を取得しています。本邦におきましては、1993年にローヌ・プーラン・ジャパン株式会社（現在のサノフィ・アベンティス株式会社）により開発が行われ、2002年10月に承認申請がなされました。
その間、1993年11月に「再生不良性貧血」、1994年７月に「骨髄移植におけるＧＶＨＤの治療」に対する希少疾病用医薬品の指定がなされています。なお、2003年には、日本血液学会及び日本臨床血液学会より、本剤の早期承認に関する要望書が提出されています。「Injectafer(TM)」(開発コード：VIT-45 / 一般名：ferric carboxymaltose injection)[Luitpold][第一三共] 分娩後出血または重症子宮出血に伴なう鉄欠乏性貧血患者治療
(鉄欠乏性貧血治療剤)FDA非承認2008.3.12 Luitpold Pharmaceuticals, Inc.開発 Hematide(TM) （注射剤）/AF37702[武田薬品] 腎性貧血
(工リスロポエチン受容体作動薬；現存のEPO製剤と比較して、投与間隔が数週間、室温保存が可能)第Ⅲ相 第Ⅲ相
(米・欧)米国Affymax社と全世界を対象とした開発・販売契約締結 癌性貧血 第I相開発中断 開発中断は2008.8.29(EPOの厳しい投与制限の2008.7のFDA通達で被験者確保困難);第I相開発中断 米国Affymax社と全世界を対象とした開発・販売契約締結 【メモ】Hematide(TM)は赤血球産生を促進するホルモンであるエリスロポエチン(EPO)の受容体に作用する合成ベプチドで､赤血球を増加させる作用を特っている｡ また、PEG化することにより、血中薬物濃度の持続が可能になり、4週間に１回の投与により有効性が期待される。 (工リスロポエチン受容体作動薬；現存のEPO製剤と比較して、投与間隔が数週間、室温保存が可能) Feraheme(R)フェラヘム（一般名：ferumoxytol;フェルモキシトール）[武田薬品] 鉄欠乏性貧血 米発売2009.7.13
米承認2009.6.30
EU申請2010.6.1米AMAG Pharmaceuticals, Incから導入。[2010.4.1] 【メモ】武田薬品は、本剤の全ての治療効能について、欧州、カナダ、トルコ、独立国家共同体（CIS）ならびにアジア太平洋諸国（日本、中国、台湾を除く）を対象とした独占的開発・販売権を取得した。販売許可申請については、欧州およびカナダでは、当初AMAG社が行い、その他の契約対象地域においては武田薬品が実施しますが、契約対象地域における全ての販売承認は武田薬品が保有します。また、販売活動については、全ての契約対象地域において武田薬品が実施します。 本契約に基づき、武田薬品はAMAG社に契約一時金60百万米ドルを支払うとともに、開発および販売の進捗に応じ最大220百万米ドルのマイルストンならびに武田薬品が販売権を保有する地域での販売額に応じて変わる2桁の料率のロイヤルティを支払います。 ＜Feraheme(R)について＞ Ferahemeは慢性腎疾患に伴う鉄欠乏性貧血治療剤として、米国において既に承認されています。AMAG社では、欧州において慢性腎疾患に伴う鉄欠乏性貧血を対象とした販売許可申請を2010年半ばに提出する予定です。さらに、AMAG社では、あらゆる鉄欠乏性貧血を対象とした本剤のグローバル治験を2010年半ばに実施する予定です。/2009年売上高1.58億ドル
EPOCH（エポエチンベータ) 注・皮下/エポジン[[中外製薬] 【適応拡大】自己血貯血 遺伝子組換えヒトエリスロポエチン製剤 申請2002.3 自社
(腎性貧血、未熟児貧血で承認済み)【適応拡大】がん治療に伴う貧血 遺伝子組換えヒトエリスロポエチン製剤 申請05.12→第Ⅲ相→申請2009.11.19 【メモ】主要評価項目である理論輸血率*が有意に低下する結果が得られた。 *投与開始４週後以降に赤血球輸血を施行またはヘモグロビン濃度が8.0g/dL未満となる割合 from 遺伝子組換えヒトエリスロポエチン製剤「エポジン(R)注」がん化学療法施行に伴う貧血を対象とする第Ⅲ相臨床試験で主要評価項目を達成[記事2009.6.30] エポジン皮下注シリンジ24000(エポエチンベータ) [中外製薬] 【規格追加】自己血貯血 遺伝子組換えヒトエリスロポエチン製剤 承認2010.6.18 自社
(腎性貧血、未熟児貧血で承認済み)【メモ】中外製薬株式会社は、遺伝子組換えヒトエリスロポエチン製剤－販売名『エポジン皮下注シリンジ24000』について、2010年6月18日に厚生労働省より「貯血量が800mL以上で1週間以上の貯血期間を予定する手術施行患者の自己血貯血（以下、自己血貯血）」の適応にて、製造販売承認を取得した。 「エポジン注」（エポジン注シリンジ、エポジン注アンプル）は1990年の発売以来、透析施行中ならびに透析導入前の腎性貧血、未熟児貧血、自己血貯血の適応に対して、広く臨床現場で使用されております。自己血貯血については、「エポジン注1500、同3000、同6000」の3含量で1回6000単位を隔日週3回の静脈内投与で既に承認されておりますが、今回製造販売承認を取得した『エポジン皮下注シリンジ24000』では、週1回の皮下投与が可能となり、自己血貯血における治療選択の幅が広がる。
また、『エポジン皮下注シリンジ24000』は現在販売する「エポジン注」と同様、無血清製法および皮下投与時の注射部位の痛みを軽減した製剤。
R744 注/Mircera (peg-EPO)[中外製薬] 腎性貧血 持続性エリスロポエチン受容体アクチベーター（CERA）
(１年に12回注射投与するだけでヘモグロビン濃度を安定的に維持できる)申請2009.7.22 FDA承認2007.11.15
FDA2007.5.21承認見込書
欧州CHMP勧告07.5.26導入/ロシュ がん治療に伴う貧血 持続性エリスロポエチン受容体アクチベーター（CERA） 第Ⅱ相
(09Q1除外)【メモ】「R744」は、長時間作用型の赤血球造血刺激因子製剤(ESA: Erythropoiesis Stimulating Agent)であり、既存のESAの中で最も長い半減期を有しています。このため「R744」は、４週間に１回の投与で安定した目標ヘモグロビン値の維持が可能であり、治療の簡便性と患者や医療関係者の利便性の向上に大きく貢献する薬剤です。海外では「Mircera(R)」の製品名にて販売されています。 中外製薬は、慢性腎臓病に伴う貧血（腎性貧血）を予定適応症として開発を進めてきたた持続型赤血球造血刺激因子製剤「R744」の医薬品製造販売承認申請を2009年7月22日厚生労働省宛に行った。 本邦でも腎性貧血の患者における臨床試験を実施し、４週に１回の静脈内投与または皮下投与で維持療法における本剤の有効性及び安全性が確認できたことから、承認申請に至った。
腎性貧血は慢性腎臓病（CKD：Chronic Kidney Disease） の合併症のうち最も頻度の高いものの一つであり、患者の生活の質に大きな影響を及ぼす。「R744」は、造血因子の受容体に対して、これまでにはないユニークな反応性を有する持続型の赤血球造血刺激因子製剤。海外ではMircera(R)の製品名で2007年に発売され、既存薬に比べ頻度の少ない月１回の投与により安定的に目標ヘモグロビン値を維持できる革新的な治療薬として、腎性貧血治療の向上に貢献する。
●リスト除外製品～承認 EPOCH（エポエチンベータ) 注・皮下[中外製薬] 【適応拡大】未熟児貧血 遺伝子組換えヒトエリスロポエチン製剤 発売(06/04) 自社 ●表から削除 レボカルニチン[味の素] 血液透析患者におけるＥｐo抵抗性腎性貧血 第Ⅱ相 2006前期削除> ●FG-2216 赤血球形成を促進する低分子化合物。 貧血を適応 Selective Hypoxia-Inducible Factor (HIF) stabilizer ★FibroGen, Inc -http://www.fibrogen.com/ - 1995年創立。 米国California。 株式、決算内容は非公開。 Press Releases [Biotoday]FibroGen社 赤血球生成作用がある経口投与化合物・FG-2216を山之内製薬にライセンス[2004.9.27] - ソース
Registered Name Company Indication Status 備考 AMG 114 Amgen Anaemia 米I a hyperglycosylated analog of Aranesp CNTO 528 Centocor, Inc Anaemia 米I an erythropoietic mimetic antibody fusion protein Epoetin beta(Marogen(TM)) Chugai Pharmaceutical Anaemia 米 Epoetin beta(NeoRecormon(R)) Roche Anaemia 米 Epoetin delta(gene-activated erythropoietin)(Dynepo) Sanofi-Aventis Anaemia
Anemia, Cancer Chemotherapy米Preregistration Erythropoietin mimetic(Hematide(TM)) Affymax Anaemia 米II Ferumoxytol Advanced Magnetics Anaemia 米III FG 2216 FibroGen Anaemia 米II HIF-PH inhibitor;EPO産生促進 FG 4592 FibroGen Anaemia 米II 第二世代HIF-PH inhibitor;EPO産生促進 Hemoglobin glutamer-250 (bovine)(Hempure) Biopure Anaemia
Anemia, Acute米Preregistration PBI-1402 ProMetic BioSciences Inc. Anemia
Neutropenia米II stimulates the proliferation and maturation of hematopoietic progenitors (myeloid and erythroid populations) yielding a biological efficacy comparable to GM-CSF, G-CSF and EPO (human bone marrow . in vitro). Perflubron Oxygent Anaemia 米III R 1516 Roche Anaemia
Anemia, Cancer Chemotherapy米I R 744 /Mircera (PEG-EPO;methoxy polyethylene glycol-epoetin beta) Roche Anaemia FDA2007.5.21承認見込書
欧州CHMP勧告07.5.26new generation epo;(Renal) Recombinant erythropoietin Syntonix Anaemia 米I RF 1010 Supergen Inc Anaemia 米II
2004中止an analog of a naturally occurring human non-androgenic hormone to treat various forms of anemia and neutropenia. These diseases destroy red and white blood cells and thereby weaken the immune system, leaving patients susceptible to infections that could result in serious illness or death. Darbepoetin alfa Heart failure 米II/III Myelodysplastic syndromes 米II Epoetin alfa Kirin-Amgen Neuroprotection 米II 米
赤血球を増やす薬を開発[2004.12.13]
- 大ヒットしたバイオ医薬の代表的なものが、 AmgenのEpogenとJohnson &Johnson の Procritである。いずれも、腎不全か化学療法による貧血症の治療に注射薬として用いられる。その合計売上高は、アメリカだけでも年間50億ドルにのぼる。サンフランシスコ南部にあるバイオ企業FibroGenは、この大手２社に対抗する新薬を開発、現在第１フェーズ臨床試験を行っている。Epogenと Procritは、いずれも赤血球の生成を促進するたんぱく質erythro-poietin(EPO)の人造品で、普通は患者には週２回注射で投与される。Fibro-Gen が開発した新薬 FG-2216は、体内の EPOの生成を刺激する飲み薬なのが特長。11月１日開催された米腎臓学会で、研究結果が発表され注目を集めた
【解説資料】 メルクマニュアル 第17版 日本語版 - 127章 貧血 - 悪性貧血 - 第 004章 ミネラルの欠乏症と毒性[鉄] - - - 【疫学資料】 ●患者調査※[公費対象]再生不良性貧血[難病情報センター]は、患者年間7600人。 【臨床ガイドライン】 日本造血細胞移植学会 - 造血細胞移植ガイドライン2002.4[pdf,66P] 成人再生不良性貧血.... 58/小児再生不良性貧血.... 62 診断・治療指針 -再生不良性貧血[難病情報センター] 2004年版 日本透析医学会「慢性血液透析患者における腎性貧血治療のガイドライ ン」 －無料公開 【ニュース・トピックス】 ●新薬13成分、８日に薬価収載－血管新生阻害剤が初登場[薬事日報2007.5.31] 麒麟麦酒の「ネスプ静注用10μgシリンジ、同15μgシリンジ、同20μgシリンジ、同30μg シリンジ、同40μgシリンジ、同60μgシリンジ、同120μgシリンジ」（ダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え））は類似薬効比較１で算定。 「ネスプ静注用」は、「透析施行中の腎性貧血」を効能効果とする新有効成分。 ４月18日承認。比較薬のエスポー注射液3000シリンジの１日薬価合わせで算 出した汎用規格の30μgシリンジの調整前薬価5232円が、外国平均価格（英 、独、仏）の0.44倍と外国平均価格調整（引上げ）の対象となり、調整後薬価 は8033円。エスポー注射液3000シリンジと同1500シリンジの規格間比 0.8468を用いて、10μgシリンジの算定薬価は3168円、15μgシリ ンジは4466円、20μgシリンジは5699円、30μgシリンジは8033 円、40μgシリンジは１万249円、60μgシリンジ１万4447円、120 μgシリンジ２万5984円となった。企業の市場規模予測は、初年度が投与患者 数6.9万人で124億円、ピーク時の10年目が15.3万人で549億円。 医薬品安全性情報Vol.5 No.06（2007/03/22）[pdf,20p] - 赤血球造血刺激剤（エリスロポエチン製剤）：癌患者，慢性腎性貧血患者，外科手術の患者で の安全性に関する公衆衛生勧告 〔米FDA〕...........................................................15 通知日：2007/03/09 http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/RHE2007.htm http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01582.html [公衆衛生勧告の骨子] 赤血球造血刺激剤（ESA）の最近の臨床試験の報告では，投与を受けた患者において重篤で 生命の危険がある副作用の発生率が高く，死亡率も高いことが示された。ESA は骨髄を刺激して 赤血球の産生を促進する。FDA は輸血を減らす目的で，慢性腎不全患者，化学療法を受けてい る癌患者，大きな外科手術を予定している患者（心臓の手術を除く），AZT（zodovudine）治療を受 けているHIV 患者への適応を承認している。ESA には複数の製剤〔epoetin alfa （［‘Procrit’］，お よび［‘Epogen’］），darbepoetin alfa［‘Aranesp’］〕があるが，いずれも同じ作用機序をも持ち，これ らの臨床試験における知見はすべてのESA に適用されると考えられる。FDA は現在ESA 製剤の 安全な使用について再評価を行っている。 ◎ Epoetin alfa 〔エポエチン アルファ， エリスロポエチン製剤（ 造血ホルモン剤） ， erythropoiesis-stimulating agent（ESA）〕国内：発売済 海外：発売済 ◎Darbepoetin alfa〔ダルベポエチン アルファ，エリスロポエチン製剤（造血ホルモン剤）， erythropoiesis-stimulating agent（ESA）〕国内：申請中（2006/09/29 現在） 海外：発売済 医薬品安全性情報 Vol.5 No.10 （ 2007/05/17 ）[pdf,29p] - . 赤血球造血刺激剤（darbepoetin alfa，epoetin alfa）：重要な安全情報および新しい処方情報 （腫瘍の進行，重篤な心血管事象，適応削減）〔カナダHealth Canada〕...................................22 . EMEA がエリスロポエチン製剤の安全性のレビューを開始〔EU EMEA〕.................................25 EMEA は中央審査方式で承認されているすべてのエリスロポエチン製剤（epoetins）の安全性に ついてレビューを行っている。該当する製品はdarbepoetin alfa［‘Aranesp/Nespo’］，epoetin delta ［‘Dynepo’］，epoetin beta［‘NeoRecormon’］である。Epoetin alfa［‘Eprex’］は相互認証方式により 承認されているため別途レビューされている。レビューを開始した理由は，未発表/発表済の研究 において，慢性腎不全患者の重篤な心血管系合併症のリスク増加，および癌患者の腫瘍の進行 への影響の可能性が示唆されたためである。エリスロポエチン製剤は慢性腎不全患者および化学 療法を受けている非骨髄性癌患者に対する貧血治療のために使用されている。 2004 年5 月，EMEA の医薬品委員会（CHMP）および医薬品安全性監視作業部会（PhVWP） はエリスロポエチン製剤のレビューを行い，化学療法を受けている癌患者に対する推奨用量を改 訂した。またすべてのエリスロポエチン製剤（異なる適応を持つ全製品を含む）の製品情報を改訂 し，腫瘍の進行を刺激する可能性に関する警告を追加し，患者の生存率と病状進行に関するエビ デンスの概要を記載することとした。 【リソース・オンライン雑誌】 MEDLINEplus: Anemia 【主要サイト】
疾病分類名 (単位：千人) 1999年度 2002年度 2005年度 ●栄養性貧血(Ｄ50－Ｄ53) (126) (110) Ｄ50 鉄欠乏性貧血 (119) (101) Ｄ51 ビタミンＢ12欠乏性貧血 (4) (5) Ｄ52 葉酸欠乏性貧血 (1) (1) Ｄ53 その他の栄養性貧血 (2) (3) ●溶血性貧血(Ｄ55－Ｄ59) (2) (1) Ｄ59 後天性溶血性貧血 (2) (1) ●無形成性貧血及びその他の貧血(Ｄ60－Ｄ64) (48) (48) Ｄ60 後天性赤芽球ろう<癆>[赤芽球減少症] (1) (1) Ｄ61 その他の無形成性貧血 (8) (9) Ｄ64 その他の貧血 (47) (38)
●解説
■貧血 貧血という用語が診断名として使用されてきたことは適切ではなかった；正確には，徴候や症状を総合的に言い表す用語である。
貧血のタイプは，その病態生理学的機序と本質を明確にするものであり，適切な治療を指し示す。軽症の貧血を詳細に検査しないことは重大な誤りである；貧血の存在は基礎疾患を暗示するものであり，貧血の重症度が貧血の原因や真の臨床的意義を明らかにすることはほとんどない。
●原因 失血，赤血球産生障害，溶血亢進，またはこれらの変化の組み合わせを原因とする，赤血球数もしくはヘモグロビン量の減少。
●病態 貧血の徴候や症状は組織の酸素欠乏の重症度とその期間に対する心肺血管系の代償反応を表す。重症の貧血（例，Hb7g/dL未満）は脱力感，めまい，頭痛，耳鳴，眼前の暗点，易疲労感，傾眠，被刺激性，そして奇異行動すら伴うことがある。
無月経，性欲消失，消化管障害，時には黄疸や脾腫も起こる。最終的には心不全やショックという結果にもなりうる。
●診断 貧血は総合的診断パターンによって迅速に鑑別診断ができる（表127-1参照）。貧血は3つの基本的機序のうち1つまたは2つ以上の組み合わせの結果生じる：すなわち失血，赤血球産生障害，溶血亢進である。
失血は最初に考えるべき機序である。これが除外されれば他の2つの機序のみを考慮すればよい。赤血球の寿命は120日であるので，一定の赤血球数を維持するためには毎日その細胞数の120分の1を更新する必要がある。赤血球産生が完全に停止すれば，赤血球は1週間に約10％（1％/日）減少する。赤血球産生障害は結果的に相対的または絶対的な網赤血球減少を来す。血液喪失を伴わずに赤血球数の減少が1週間に10％（つまり赤血球500,000/μL）を超えれば，溶血が原因因子である。
赤血球産生障害を原因とする大半の貧血を簡便に見分ける方法は，赤血球の大きさや形の変化を調べることである。例えば，小球性貧血（後述「臨床検査」参照）は，ヘムまたはグロビン合成異常を示す（例，鉄［Fe］欠乏，サラセミアや関連するヘモグロビン合成障害，または慢性疾患に伴う貧血）。またこれとは対照的に，正色素性正球性貧血は骨髄の増殖低下または低形成の機序を示唆する。ある種の貧血は大赤血球（巨赤血球）によって特徴づけられるが，この特徴はDNAの合成障害を示唆する。これらの貧血は，通常ビタミンB12や葉酸の代謝障害か，化学療法における細胞分裂抑制薬によるDNAの合成障害作用に起因する。貧血に対する十分な骨髄の応答は末梢血の網赤血球増加や多染性によって示される。
同様に，溶血亢進におけるいくつかの機序（例，脾臓での捕捉，抗体を介する溶血，赤血球膜の機能障害，異常ヘモグロビン）は，溶血性貧血の鑑別診断に大いに役立つ。
貧血を扱う際に決定的な重要な原則は特異的療法を施すことである。つまり特異的診断が必須であるということである。治療に対する反応が診断を裏付けることになる。多剤（あるいは「ショットガン」）療法は貧血を一時的に改善させることがあるが，そのような治療法は重大な続発症を起こす危険性があるため正しいとはいえない。赤血球輸血による改善は即時的であるため，心肺系の症状，制御不能な活動性の失血の徴候，または低酸素血症による末梢臓器不全症状のある患者には考慮されるべきである。
●[ICD-10]「疾病、傷害及び死因分類」貧血 第３章 血液及び造血器の疾患並びに免疫機構の障害 ★栄養性貧血(Ｄ50－Ｄ53) Ｄ50 鉄欠乏性貧血 Ｄ50.0 失血による鉄欠乏性貧血(慢性) Ｄ50.1 鉄欠乏性えん<嚥>下障害 Ｄ50.8 その他の鉄欠乏性貧血 Ｄ50.9 鉄欠乏性貧血,詳細不明 Ｄ51 ビタミンＢ12欠乏性貧血 Ｄ51.0 ビタミンＢ12欠乏性貧血,内因子欠乏によるもの Ｄ51.1 ビタミンＢ12欠乏性貧血,たんぱく<蛋白>尿を伴う選択的ビタミンＢ12 吸収不良によるもの Ｄ51.2 トランスコバラミン２欠乏症 Ｄ51.3 その他の食事性ビタミンＢ12欠乏性貧血 Ｄ51.8 その他のビタミンＢ12欠乏性貧血 Ｄ51.9 ビタミンＢ12乏性貧血,詳細不明 Ｄ52 葉酸欠乏性貧血 Ｄ52.0 食事性葉酸欠乏性貧血 Ｄ52.1 薬物誘発性葉酸欠乏性貧血 Ｄ52.8 その他の葉酸欠乏性貧血 Ｄ52.9 葉酸欠乏性貧血,詳細不明 Ｄ53 その他の栄養性貧血 Ｄ53.0 たんぱく<蛋白>欠乏性貧血 Ｄ53.1 その他の巨赤芽球性貧血,他に分類されないもの Ｄ53.2 壊血病性貧血 Ｄ53.8 その他の明示された栄養性貧血 Ｄ53.9 栄養性貧血,詳細不明 ★溶血性貧血(Ｄ55－Ｄ59) Ｄ55 酵素障害による貧血 Ｄ55.0 グルコース－６－リン<燐>酸脱水素酵素[Ｇ６ＰＤ]欠損による貧血 Ｄ55.1 その他のグルタチオン代謝障害による貧血 Ｄ55.2 解糖系酵素障害による貧血 Ｄ55.3 ヌクレオチド代謝障害による貧血 Ｄ55.8 酵素障害によるその他の貧血 Ｄ55.9 酵素障害による貧血,詳細不明 Ｄ56 サラセミア<地中海貧血> Ｄ56.0 アルファサラセミア<地中海貧血> Ｄ56.1 ベータサラセミア<地中海貧血> Ｄ56.2 デルタ・ベータサラセミア<地中海貧血> Ｄ56.3 サラセミア<地中海貧血>保因者 Ｄ56.4 遺伝性高胎児ヘモグロビン<血色素>症[ＨＰＦＨ] Ｄ56.8 その他のサラセミア<地中海貧血> Ｄ56.9 サラセミア<地中海貧血>,詳細不明 Ｄ57 鎌状赤血球障害 Ｄ57.0 鎌状赤血球貧血,クリーゼを伴うもの Ｄ57.1 鎌状赤血球貧血,クリーゼを伴わないもの Ｄ57.2 重複ヘテロ接合型鎌状化障害 Ｄ57.3 鎌状赤血球保因者 Ｄ57.8 その他の鎌状赤血球障害 Ｄ58 その他の遺伝性溶血性貧血 Ｄ58.0 遺伝性球状赤血球症 Ｄ58.1 遺伝性楕円赤血球症 Ｄ58.2 その他の異常ヘモグロビン<血色素>症 Ｄ58.8 その他の明示された遺伝性溶血性貧血 Ｄ58.9 遺伝性溶血性貧血,詳細不明 Ｄ59 後天性溶血性貧血 Ｄ59.0 薬物誘発性自己免疫性溶血性貧血 Ｄ59.1 その他の自己免疫性溶血性貧血 Ｄ59.2 薬物誘発性非自己免疫性溶血性貧血 Ｄ59.3 溶血性尿毒症症候群 Ｄ59.4 その他の非自己免疫性溶血性貧血 Ｄ59.5 発作性夜間ヘモグロビン<血色素>尿症[マルキャファーヴァ・ミケリ 症候群] Ｄ59.6 その他の外因による溶血性ヘモグロビン<血色素>尿症 Ｄ59.8 その他の後天性溶血性貧血 Ｄ59.9 後天性溶血性貧血,詳細不明 ★無形成性貧血及びその他の貧血(Ｄ60－Ｄ64) Ｄ60 後天性赤芽球ろう<癆>[赤芽球減少症] Ｄ60.0 慢性後天性赤芽球ろう<癆> Ｄ60.1 一過性後天性赤芽球ろう<癆> Ｄ60.8 その他の後天性赤芽球ろう<癆> Ｄ60.9 後天性赤芽球ろう<癆>,詳細不明 Ｄ61 その他の無形成性貧血 Ｄ61.0 体質性再生不良性貧血 Ｄ61.1 薬物誘発性再生不良性貧血 Ｄ61.2 その他の外的因子による再生不良性貧血 Ｄ61.3 特発性再生不良性貧血 Ｄ61.8 その他の明示された無形成性貧血 Ｄ61.9 無形成性貧血,詳細不明 Ｄ62 急性出血後貧血 Ｄ63* 他に分類される慢性疾患における貧血 Ｄ63.0* 新生物性疾患における貧血(Ｃ00－Ｄ48+) Ｄ63.8* 他に分類されるその他の慢性疾患における貧血 Ｄ64 その他の貧血 Ｄ64.0 遺伝性鉄芽球性貧血 Ｄ64.1 続発性鉄芽球性貧血,疾病によるもの Ｄ64.2 続発性鉄芽球性貧血,薬物及び毒素によるもの Ｄ64.3 その他の鉄芽球性貧血 Ｄ64.4 先天性赤血球生成障害性貧血 Ｄ64.8 その他の明示された貧血 Ｄ64.9 貧血,詳細不明●一般的な貧血の特徴(Merck Manual表127-1)
病因または型 形態学的変化 特徴 急性失血 正色素性-正球性，赤血球の多染性を伴う；骨髄過形成 重症の場合，有核赤血球および白血球左方移動が見られることがある；白血球および血小板の増加 慢性失血 鉄欠乏性貧血と同じ；重篤な出血を併発した場合，急性失血の特徴を示すこともある 鉄欠乏 小球性，赤血球大小不同および変形赤血球増加を伴う；網赤血球減少骨髄過形成，ヘモグロビン形成遅延を伴う 無塩酸症，舌の平滑化，さじ状爪が見られることがある；骨髄鉄染色性の欠如；血清鉄の低下；総鉄結合能の増加；血清フェリチンの低下；赤血球フェリチンの低下 ビタミンB12欠乏 卵円型大赤血球を有する；赤血球の大小不同；網赤血球減少；過分葉白血球；巨赤芽球性骨髄 血清B12濃度180pg/mL未満（130pmol/L未満）；しばしば消化管および中枢神経系に影響を及ぼす；シリング試験陽性；血清ビリルビン上昇；LDH増加；血清中に抗内因子抗体が存在（一般的）；胃の内因子分泌の欠如 葉酸欠乏 ビタミンB12欠乏と同じ 血清葉酸5ng/mL未満（11nmol/L未満）；赤血球葉酸225ng/mL赤血球未満（510nmol/L未満）；栄養欠乏および吸収不良（スプルー，妊娠，乳児期，アルコール中毒） 骨髄不全 正色素性正球性；網赤血球減少；骨髄穿刺不能（しばしば）あるいは赤血球系または全血球系の形成不全を示す 特発性（50％以上）あるいは毒性を有する薬物や化学物質（例，クロラムフェニコール，キナクリン，ヒダントイン，殺虫剤）への暴露による二次性 鉄芽球性貧血 通常低色素性であるが正赤血球および大赤血球を伴う二相性；骨髄過形成，ヘモグロビン形成遅延を伴う；環状鉄芽球 先天性あるいは後天性の代謝欠損；骨髄鉄の染色性（多量）；B6への反応性（まれ）；一般に骨髄異形成症候群の一部 急性溶血 正色素性正球性；網赤血球増加；骨髄の赤血球過形成 血清ビリルビンおよびLDHの増加；糞便および尿のウロビリノーゲン増加；劇症の場合ヘモグロビン尿；ヘモジデリン尿 慢性溶血 正色素性正球性；網赤血球増加；骨髄の赤血球過形成；好塩基性斑点（特に鉛中毒による場合） 血清ビリルビンおよびLDHの増加；赤血球寿命の短縮；放射性鉄のターンオーバー亢進；ヘモジデリン尿 遺伝性球状赤血球症 球状小赤血球；正赤芽球過形成 平均赤血球ヘモグロビン濃度の増加；赤血球脆弱性亢進；標識赤血球の生存期間短縮；標識赤血球による脾臓の放射能増加（肝を上回る） 発作性夜間血色素尿症 正球性（鉄欠乏により低色素性の場合もある）；骨髄が過形成もしくは低形成 早朝暗色尿；ヘモジデリンあり；酸溶血性試験（ハム試験）および砂糖水試験陽性 発作性寒冷血色素尿症 正色素性正球性 寒冷暴露によって起こる；寒冷凝集素あるいは寒冷溶血素が原因となる；しばしば梅毒などの感染症を伴う 鎌状赤血球貧血 赤血球大小不同，変形赤血球増加；末梢血塗抹にて鎌状赤血球を多少認める；標本中の赤血球は低酸素もしくは高浸透圧に暴露して全て鎌状となる ほとんど黒人に限られる；等張尿；電気泳動によるHb Sの検出；疼痛のある脈管閉塞性発症および下肢の潰瘍；X線骨変化像 サラセミア 小球性；薄い赤血球；標的赤血球；好塩基性斑点；赤血球大小不同，変形赤血球増加；ホモ接合体における有核赤血球 赤血球脆弱性低下；Hb A2およびHb Fの上昇（しばしば）；地中海起源（一般的）；乳児期からホモ接合体は貧血；脾腫；X線骨変化像 感染症あるいは慢性の炎症 初期は正色素性正球性；後に小球性；正赤芽球性骨髄；貯蔵鉄正常 血清鉄減少；総鉄結合能減少；血清フェリチン，赤血球フェリチン，骨髄および鉄含有量正常 骨髄置換（骨髄癆） 赤血球大小不同，変形赤血球増加；有核赤血球；幼弱顆粒球；骨髄穿刺不能もしくは白血病，骨髄腫，転移性細胞を認める場合がある 感染性肉芽腫，腫瘍，線維症，もしくは脂質組織球増加を伴う骨髄浸潤；肝腫および脾腫の起こる場合がある；骨変化のみられる場合がある；放射性鉄の取り込みは，仙骨よりも脾および肝で顕著である
●臨床検査 ■【貧血に関連した代表的な検査項目】
from けんさの豆知識[9]貧血と検査[東芝病院2001年2月発行] cf.- [19]貧血と検査Part３－溶血性貧血－[東芝病院2003年11月発行] cf.- [18]貧血と検査Part２－悪性貧血－[東芝病院2003年9月発行] ■三菱化学ビーシーエル - [疾患別検査]貧血 ４４件
検査項目 基準値 解説 赤血球数 男 400万～560万/μl
女 350万～500万/μl血球成分の１つで骨髄でつくられます。材料として鉄やビタミンＢ12、葉酸が必要です。 ヘモグロビン 男 １３～１８g/dl
女 １１～１６g/dl血液の赤い色のもと。赤血球中の鉄を含むたんぱく質の一種で、酸素と結合して組織に酸素を送ります。 ヘマトクリット 男 ３８～５２％
女 ３３～４６％血液全体量に対する赤血球容積の割合。貧血で減少します。 Ｍ Ｃ Ｖ 男 ８４～102 fl
女 ８０～100 fl赤血球の平均の大きさ。赤血球数とヘマトクリットから算出します。 Ｍ Ｃ Ｈ 男 ２８～３５ pg
女 ２７～３４ pg赤血球１ヶに含まれるヘモグロビン量。赤血球数とヘモグロビンから算出します。
コード 検 査 項 目 分 類 0056 LDHアイソザイム
LDH高値の際に由来臓器を推定する検査。サブユニット欠損症では特定のアイソザイムが異常低値に。生化学検査
アイソザイム0729 pH
胃液の酸度検査。低酸度症、無酸症による上昇は貧血の原因に。ヘリコバクター・ピロリの感染でも高くなる。一般臨床検査
胃液検査0611 ウロビリン定性
ビリルビンの代謝産物であるウロビリノーゲンが酸化されたもの。閉塞性黄疸で尿中から消失。溶血性貧血で陽性になる。一般臨床検査
尿検査2514 エリスロポエチン(EPO)
腎臓から分泌される造血ホルモン。腎性貧血の診断や、多血症の鑑別のために測定される。内分泌学検査
その他0002 間接ビリルビン(I-BIL)
グルクロン酸抱合を受ける前のビリルビンで黄疸鑑別の指標。崩壊したヘモグロビンに由来し、溶血性貧血で上昇。生化学検査
生体色素1306 血液塗抹標本 ALP染色
末梢血の塗抹標本を染色し、NAPスコアを算出する検査。成熟好中球で陽性となりCMLで低値をとる。血液学検査
形態学的検査3607 血液塗抹標本 PAS染色
おもに血液塗抹標本で多糖類や糖蛋白を紅色に染める検査。赤白血病やリンパ系悪性腫瘍で異なる染色パターンを示す。血液学検査
形態学的検査0587 血液塗抹標本 鉄染色
血液塗抹標本を用いて、非ヘモグロビン鉄を染色し、鉄代謝異常の有無を形態学的に調べる検査。貧血の鑑別診断に有用。血液学検査
形態学的検査0554 血小板数(PLT)
止血機構の中心を担う血球成分。自己抗体やDICなどによる消費の亢進、骨髄疾患や肝硬変で減少をみる。血液学検査
血球計数0053 血清鉄(Fe)
貧血の病態把握を行うための基本的な検査。鉄は赤血球のヘモグロビンを構成する元素で、欠乏すると小球性貧血をきたす。生化学検査
電解質・微量金属1834 抗胃壁細胞抗体(抗パリエタル細胞抗体)
胃壁細胞の原形質に対する自己抗体。悪性貧血患者の血中に高率で出現する。免疫血清学検査
自己免疫関連0548 好塩基性斑点赤血球
鉛中毒やサラセミアで末梢赤血球の中に認められる青紫色の封入体。RNAの残遺物。血液学検査
形態学的検査0254 抗グロブリン試験 間接クームス試験
溶血の原因である不完全抗体を検出する検査。血清中に遊離している不完全抗体の存在証明に用いられる。免疫血清学検査
血液型検査0253 抗グロブリン試験 直接クームス試験
溶血性疾患の原因である不完全抗体を検出する検査。体内で血球に不完全抗体が結合していることを証明する。免疫血清学検査
血液型検査3228 抗内因子抗体
小腸でのVB12吸収に必須な「内因子」に対する自己抗体。陽性の場合、VB12不足に陥り悪性貧血となる。免疫血清学検査
自己免疫関連4171 骨髄液塗抹標本 PAS染色
おもに血液塗抹標本で多糖類や糖蛋白を紅色に染める検査。赤白血病やリンパ系悪性腫瘍で異なる染色パターンを示す。血液学検査
形態学的検査4170 骨髄液塗抹標本 鉄染色
血液塗抹標本を用いて、非ヘモグロビン鉄を染色し、鉄代謝異常の有無を形態学的に調べる検査。貧血の鑑別診断に有用。血液学検査
形態学的検査0553 骨髄像(マルク)
骨髄穿刺液の組織形態学的所見から血球の産生動向を知り、各種血液疾患、悪性腫瘍の骨転移等を診断する検査。血液学検査
形態学的検査0502 赤血球数(RBC)
貧血、多血症の診断に用いられる基本的な検査。血液学検査
血球計数0530 赤血球像
赤血球の形態異常から、血液疾患の病態を鑑別する検査。血液学検査
形態学的検査0054 総鉄結合能(TIBC)
赤血球ヘモグロビンの原材料である鉄の血中総運搬能。貧血の診断指標として、血清鉄・UIBCとともに測定される。生化学検査
電解質・微量金属1573 総鉄結合能(TIBC)
赤血球ヘモグロビンの原材料である鉄の血中総運搬能。貧血の診断指標として、血清鉄・UIBCとともに測定される。生化学検査
電解質・微量金属0001 総ビリルビン(T-BIL)
ヘモグロビンやポルフィリン体の分解産物。総ビリルビンとその分画は、肝疾患の診断、黄疸の鑑別に有用。生化学検査
生体色素0002 直接ビリルビン(D-BIL)
肝でグルクロン酸抱合を受けたビリルビン。総ビリルビンとともに、肝疾患の診断、黄疸の鑑別などに重要な検査。生化学検査
生体色素0248 トランスフェリン(Tf)
主に肝臓で産生され、鉄を運搬する血漿蛋白。鉄代謝や造血機能を反映する。免疫血清学検査
蛋白0035 尿素窒素(UN)
血液中に含まれる尿素窒素。腎機能の指標として広く利用され、腎不全、熱傷、消化管出血や高蛋白食摂取で上昇。生化学検査
低分子窒素化合物0638 尿中一般物質定性半定量検査 潜血反応
尿中への血液混入を判定する検査。尿路系の炎症、結石、腫瘍や糸球体腎炎で陽性に。一般臨床検査
尿検査1639 尿中鉄
貧血の病態把握を行うための基本的な検査。鉄は赤血球のヘモグロビンを構成する元素で、欠乏すると小球性貧血をきたす。生化学検査
電解質・微量金属0501 白血球数(WBC)
白血病などの血液疾患や炎症性疾患の診断・経過観察に用いられるスクリーニング検査。血液学検査
血球計数0508 白血球像
白血球の形態と分画から、感染症や血液系悪性腫瘍の鑑別診断を行う基本的な検査。血液学検査
形態学的検査0243 ハプトグロビン(Hp)
ヘモグロビンと特異的に結合する糖蛋白質。溶血で減少し、炎症性疾患で血中に増加。免疫血清学検査
蛋白1565 ビタミンB12(シアノコバラミン)
欠乏により巨赤芽球性貧血をもたらす水溶性の造血ビタミン。吸収には胃から分泌される「内因子」蛋白が必要。生化学検査
ビタミン1859 フェリチン
鉄の貯蔵および血清鉄濃度の維持を行う蛋白。鉄の貯蔵状態を反映し、各種血液疾患の病態把握に有用。免疫血清学検査
蛋白0256 不規則性抗体
妊娠や輸血などで産生が惹起され、溶血を起こす「不規則性抗体」の同定検査。Rh式血液型不適合妊娠や頻回輸血時で検索。免疫血清学検査
血液型検査0117 不飽和鉄結合能(UIBC)
トランスフェリン等の血中鉄輸送蛋白上で鉄が結合していない部分。すなわち鉄結合予備能を表し、血清鉄との和がTIBCに相当。生化学検査
電解質・微量金属1574 不飽和鉄結合能(UIBC)
トランスフェリン等の血中鉄輸送蛋白上で鉄が結合していない部分。すなわち鉄結合予備能を表し、血清鉄との和がTIBCに相当。生化学検査
電解質・微量金属0507 平均赤血球血色素濃度(MCHC)
貧血、多血症の診断に用いられる基本的な検査。血液学検査
血球計数0506 平均赤血球血色素量(MCH)
貧血、多血症の診断に用いられる基本的な検査。血液学検査
血球計数0505 平均赤血球容積(MCV)
貧血、多血症の診断に用いられる基本的な検査。血液学検査
血球計数0504 ヘマトクリット(Ht)
血液中に占める赤血球の全容積をパーセント表示した値。貧血等の血液疾患のスクリーニングに用いられる。血液学検査
血球計数0503 ヘモグロビン(Hb)
血液中の血色素であるヘモグロビン量を測定する検査。貧血等の血液疾患のスクリーニング検査として用いられる。血液学検査
血球計数0929 メチルマロン酸定量 海外委託検査 0540 網状赤血球数(レチクロ)
脱核した赤血球の中で最も若い細胞。骨髄の赤血球産生亢進に伴って増加し、造血能をみる検査として有用である。血液学検査
血球計数1566 葉酸
核酸、アミノ酸代謝に関わる水溶性ビタミン。欠乏すると巨赤芽球性貧血を引き起こす。生化学検査
ビタミン
コード 検 査 項 目 分 類 ●貧血＆血液学検査 18件 1306 血液塗抹標本 ALP染色
末梢血の塗抹標本を染色し、NAPスコアを算出する検査。成熟好中球で陽性となりCMLで低値をとる。血液学検査
形態学的検査3607 血液塗抹標本 PAS染色
おもに血液塗抹標本で多糖類や糖蛋白を紅色に染める検査。赤白血病やリンパ系悪性腫瘍で異なる染色パターンを示す。血液学検査
形態学的検査0587 血液塗抹標本 鉄染色
血液塗抹標本を用いて、非ヘモグロビン鉄を染色し、鉄代謝異常の有無を形態学的に調べる検査。貧血の鑑別診断に有用。血液学検査
形態学的検査0554 血小板数(PLT)
止血機構の中心を担う血球成分。自己抗体やDICなどによる消費の亢進、骨髄疾患や肝硬変で減少をみる。血液学検査
血球計数0548 好塩基性斑点赤血球
鉛中毒やサラセミアで末梢赤血球の中に認められる青紫色の封入体。RNAの残遺物。血液学検査
形態学的検査0541 好酸球数
I型アレルギーで炎症細胞の一つとして増加する白血球。寄生虫感染でも増加することが知られている。血液学検査
血球計数4171 骨髄液塗抹標本 PAS染色
おもに血液塗抹標本で多糖類や糖蛋白を紅色に染める検査。赤白血病やリンパ系悪性腫瘍で異なる染色パターンを示す。血液学検査
形態学的検査4170 骨髄液塗抹標本 鉄染色
血液塗抹標本を用いて、非ヘモグロビン鉄を染色し、鉄代謝異常の有無を形態学的に調べる検査。貧血の鑑別診断に有用。血液学検査
形態学的検査0553 骨髄像(マルク)
骨髄穿刺液の組織形態学的所見から血球の産生動向を知り、各種血液疾患、悪性腫瘍の骨転移等を診断する検査。血液学検査
形態学的検査0502 赤血球数(RBC)
貧血、多血症の診断に用いられる基本的な検査。血液学検査
血球計数0530 赤血球像
赤血球の形態異常から、血液疾患の病態を鑑別する検査。形態学的検査 0501 白血球数(WBC)
白血病などの血液疾患や炎症性疾患の診断・経過観察に用いられるスクリーニング検査。血球計数 0507 平均赤血球血色素濃度(MCHC)
貧血、多血症の診断に用いられる基本的な検査。血球計数 0506 平均赤血球血色素量(MCH)
貧血、多血症の診断に用いられる基本的な検査。血球計数 0505 平均赤血球容積(MCV)
貧血、多血症の診断に用いられる基本的な検査。血球計数 0504 ヘマトクリット(Ht)
血液中に占める赤血球の全容積をパーセント表示した値。貧血等の血液疾患のスクリーニングに用いられる。血球計数 0503 ヘモグロビン(Hb)
血液中の血色素であるヘモグロビン量を測定する検査。貧血等の血液疾患のスクリーニング検査として用いられる。血球計数 0540 網状赤血球数(レチクロ)
脱核した赤血球の中で最も若い細胞。骨髄の赤血球産生亢進に伴って増加し、造血能をみる検査として有用である。血球計数
コード 検 査 項 目 分 類 ●貧血＆免疫血清学検査 10件 0206 寒冷凝集反応
冷式の赤血球抗体を検出する検査だが、マイコプラズマ肺炎でも多クローン性のIgM増加を反映し上昇する。免疫血清学検査
感染症血清反応1834 抗胃壁細胞抗体(抗パリエタル細胞抗体)
胃壁細胞の原形質に対する自己抗体。悪性貧血患者の血中に高率で出現する。免疫血清学検査
自己免疫関連0254 抗グロブリン試験 間接クームス試験
溶血の原因である不完全抗体を検出する検査。血清中に遊離している不完全抗体の存在証明に用いられる。免疫血清学検査
血液型検査0253 抗グロブリン試験 直接クームス試験
溶血性疾患の原因である不完全抗体を検出する検査。体内で血球に不完全抗体が結合していることを証明する。免疫血清学検査
血液型検査0295 抗グロブリン試験 定量クームス試験
溶血の原因である不完全抗体を検出する検査。血清中に遊離している不完全抗体の存在証明に用いられる。免疫血清学検査
血液型検査3228 抗内因子抗体
小腸でのVB12吸収に必須な「内因子」に対する自己抗体。陽性の場合、VB12不足に陥り悪性貧血となる。免疫血清学検査
自己免疫関連0247 セルロプラスミン(Cp)
血清銅を運搬する肝由来の血漿蛋白。Wilson病で低下する一方、急性相反応蛋白として炎症で増加する。免疫血清学検査
蛋白0248 トランスフェリン(Tf)
主に肝臓で産生され、鉄を運搬する血漿蛋白。鉄代謝や造血機能を反映する。免疫血清学検査
蛋白0243 ハプトグロビン(Hp)
ヘモグロビンと特異的に結合する糖蛋白質。溶血で減少し、炎症性疾患で血中に増加。免疫血清学検査
蛋白1859 フェリチン
鉄の貯蔵および血清鉄濃度の維持を行う蛋白。鉄の貯蔵状態を反映し、各種血液疾患の病態把握に有用。免疫血清学検査
蛋白
コード 検 査 項 目 分 類 ●貧血＆一般臨床検査 ５件(尿検査３) 0611 ウロビリン定性
ビリルビンの代謝産物であるウロビリノーゲンが酸化されたもの。閉塞性黄疸で尿中から消失。溶血性貧血で陽性になる。一般臨床検査
尿検査0709 ウロビリン定性
ビリルビンの代謝産物であるウロビリノーゲンが酸化されたもの。閉塞性黄疸で尿中から消失。溶血性貧血で陽性になる。一般臨床検査
糞便検査0741 潜血反応
尿中への血液混入を判定する検査。尿路系の炎症、結石、腫瘍や糸球体腎炎で陽性に。一般臨床検査
十二指腸液検査0609 尿中一般物質定性半定量検査 ウロビリノーゲン定性
ビリルビンの代謝産物。健常人の尿中では通常（±）。肝疾患や溶血性貧血で陽性、胆道閉塞や下痢などで陰性に。一般臨床検査
尿検査0638 尿中一般物質定性半定量検査 潜血反応
尿中への血液混入を判定する検査。尿路系の炎症、結石、腫瘍や糸球体腎炎で陽性に。一般臨床検査
尿検査三菱化学ビーシーエル - [疾患別検査]貧血
コード 検 査 項 目 分 類 ●貧血＆生化学検査 ２３件(電解質・微量金属10) 0012 LDH(乳酸脱水素酵素)
ほとんどの組織や臓器に分布する酵素。貧血、炎症、腫瘍など汎用的なスクリーニング検査として用いられる。生化学検査
酵素0056 LDHアイソザイム
LDH高値の際に由来臓器を推定する検査。サブユニット欠損症では特定のアイソザイムが異常低値に。生化学検査
アイソザイム1640 亜鉛(Zn) 〈血清〉
代表的な必須微量金属。欠乏すると皮膚炎や味覚障害をきたす。中心静脈栄養・経腸栄養に伴う亜鉛欠乏症の診断に重要。生化学検査
電解質・微量金属1641 亜鉛(Zn) 〈尿〉
代表的な必須微量金属。欠乏すると皮膚炎や味覚障害をきたす。中心静脈栄養・経腸栄養に伴う亜鉛欠乏症の診断に重要。生化学検査
電解質・微量金属0019 アルドラーゼ(ALD)
細胞の破壊や壊死、代謝障害で高値となる解糖系酵素。組織崩壊をリアルタイムで反映する一方、臓器特異性が低いため補助診断に用いられる。生化学検査
酵素0002 間接ビリルビン(I-BIL)
グルクロン酸抱合を受ける前のビリルビンで黄疸鑑別の指標。崩壊したヘモグロビンに由来し、溶血性貧血で上昇。生化学検査
生体色素0053 血清鉄(Fe)
貧血の病態把握を行うための基本的な検査。鉄は赤血球のヘモグロビンを構成する元素で、欠乏すると小球性貧血をきたす。生化学検査
電解質・微量金属4005 赤血球プロトポルフィリン
骨髄や肝臓に存在するポルフィリン体の一種。ポルフィリン症の鑑別、鉛中毒のスクリーニングに用いられる検査。生化学検査
ポルフィリン関連0054 総鉄結合能(TIBC)
赤血球ヘモグロビンの原材料である鉄の血中総運搬能。貧血の診断指標として、血清鉄・UIBCとともに測定される。生化学検査
電解質・微量金属1573 総鉄結合能(TIBC)
赤血球ヘモグロビンの原材料である鉄の血中総運搬能。貧血の診断指標として、血清鉄・UIBCとともに測定される。生化学検査
電解質・微量金属0001 総ビリルビン(T-BIL)
ヘモグロビンやポルフィリン体の分解産物。総ビリルビンとその分画は、肝疾患の診断、黄疸の鑑別に有用。生体色素 0002 直接ビリルビン(D-BIL)
肝でグルクロン酸抱合を受けたビリルビン。総ビリルビンとともに、肝疾患の診断、黄疸の鑑別などに重要な検査。生体色素 4008 鉛(Pb)
鉛中毒の早期発見や暴露のモニタリングとして行われる検査。電解質・微量金属 1528 乳酸
LDHによりピルビン酸から産生される解糖系の最終代謝産物。乳酸アシドーシスで高値に。糖・有機酸 1639 尿中鉄
貧血の病態把握を行うための基本的な検査。鉄は赤血球のヘモグロビンを構成する元素で、欠乏すると小球性貧血をきたす。電解質・微量金属 2143 ビタミンB6
アミノ酸代謝の補酵素として働く水溶性ビタミン。欠乏すると脂漏性皮膚炎をきたす。ビタミン 1565 ビタミンB12(シアノコバラミン)
欠乏により巨赤芽球性貧血をもたらす水溶性の造血ビタミン。吸収には胃から分泌される「内因子」蛋白が必要。ビタミン 1529 ピルビン酸
解糖系の終末に位置する産物。ミトコンドリア異常症やLDH欠損症で乳酸、LDHとともに測定される。糖・有機酸 7408 マンガン(Mn) 〈血液〉
マンガン鉱山や精錬工場労働者におけるマンガンへの暴露指標。電解質・微量金属 1630 マンガン(Mn) 〈血清〉
マンガン鉱山や精錬工場労働者におけるマンガンへの暴露指標。電解質・微量金属 1631 マンガン(Mn) 〈尿〉
マンガン鉱山や精錬工場労働者におけるマンガンへの暴露指標。電解質・微量金属 1566 葉酸
核酸、アミノ酸代謝に関わる水溶性ビタミン。欠乏すると巨赤芽球性貧血を引き起こす。ビタミン 1559 レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ(LCAT)
コレステロールをエステル化する酵素。活性低下は脂質代謝異常の一因となるほか、鋭敏な肝機能の指標としても用いられる。脂質 ●貧血関連の略語 ●全血球計算
AdoCbl アデノシルコバラミン Hct ヘマトクリット ag アトグラム MCH 平均赤血球ヘモグロビン量 AIHA 自己免疫性格血性貧血 MCHC 平均赤血球ヘモグロビン濃度 ATG ウマ抗胸腺細胞グロブリン MCV 平均赤血球容積 C3 補体 MeCbl メチルコバラミン CBC 全血球計算 NaCl 塩化ナトリウム EDTA エチレンジアミン四酢酸 O2 酸素 ELISA 固相酵素結合免疫測定法 PCH 発作性寒冷血色素尿症 EPO エリスロポエチン PNH 発作性夜間血色素尿症 Fe 鉄 Po2 酸素分圧 G6PD グルコース６リン酸デヒドロゲナーゼ RBC 赤血球 Hb ヘモグロビン RDW 赤血球分布幅 WBC 白血球 CBCは，通常，ヘモグロビン濃度，ヘマトクリット，白血球数，白血球分画，血小板数，赤血球の形態と多染性の程度および血小板の分布と構成に関する末梢血塗抹標本の記述からなる基本的評価である。赤血球数も，特に赤血球指数の算定が要求される際にしばしば含まれる。
全血球計算の適応は，血液学的，炎症性，腫瘍性，あるいは感染性の疾病が疑われるとき，また1歳未満の乳児のスクリーニング，妊婦，施設入居の高齢者，栄養障害の患者が含まれる。入院時の患者に対する一般検査としてのCBCの価値については議論の余地がある。
貧血，赤血球増加症，白血病，骨髄不全，感染症，炎症，薬物による有害反応が検出される。血液塗抹検査は，血球計算が正常でも生じうる他の異常（例，血小板減少症，マラリアや他の寄生虫，明らかな連銭形成，有核赤血球や幼若顆粒球，赤血球や顆粒球の封入体）を検出するのに役立つ。血液塗抹の評価は赤血球の形態や異常な白血球を同定する際に重要である。自動化技術により，赤血球数，ヘモグロビン濃度，ヘマトクリット，血小板数はおよそ30秒で入手可能である。まれに，血球算定は一定量の血液を適当な希釈液または溶血剤と混合し，顕微鏡下の血球計算板上で数えることによって行われる。ヘモグロビン濃度は希塩酸で処理した後，比色定量する。塩酸により比色計ではヘマチン標準との，分光光度計ではシアンメトヘモグロビン標準との比較がそれぞれ可能になる。ヘマトクリット値は多量の血液を遠心分離し，全血液量に対する赤血球量を百分率で求めて算定される。白血球分画は，スライドグラス上で微量の血液をメタクロマチン染色（例，ライト染色）で染め，油浸をして顕微鏡下で調べることによって算定される。最少限100個の白血球が数えられる；各タイプが白血球分画で報告される。ある種の自動計測器もパターン認識で白血球分画を計測する。血小板数は血液塗抹標本上で算定される（油浸視野［90倍］上の血小板1つが20,000/μLに相当するという換算法を用いる）。
全白血球数の正常値は4,300～10,800/μLの範囲である；白血球分画の正常値は次の通りである；分葉核好中球は34～75％；棹状核好中球は8％以下；リンパ球は12～50％；単球は3～15％；好酸球は5％以下；好塩基球は3％以下である。
赤血球数：標高0mでの正常範囲は，男子で540±80万/μL，女子で480±60万/μLである。赤血球数は出生時では少し高めだが，生後3カ月までに450±70万/μLにまで低下し，4歳以降思春期にかけてゆっくり増加する。
正常なヘモグロビン濃度は男子で16±2g/dL，女子で14±2g/dLである。ヘマトクリット（遠心後の赤血球の体積）は男子で47±5％，女子で42±5％である。貧血の診断規準は，男子で赤血球数450万/μL未満，ヘモグロビン濃度14g/dL未満，またはヘマトクリット42％未満である；女子では赤血球数400万/μL未満，ヘモグロビン12g/dL未満，ヘマトクリット37％未満である。
網赤血球数：毎日新たに置き換えられる赤血球（40,000～50,000/μL）は，全赤血球数の0.5～1.5％に相当する。これらの細胞は多染性赤血球として通常の染色（例，ライト染色やギムザ染色は残留RNAを染色する）で同定されるか，細胞内の小胞体を認識する超生体染色で網赤血球として同定される。網赤血球数は，血液数滴を最初に鮮やかなメチレンブルーで染め，ライト染色で対比染色して数える。油浸し，連続して数えた1000個の赤血球の中で，青く染まった網状構造のある赤血球数を数え，百分率で表す（0.5～1.5％が正常）。網赤血球は自動分画器でも数えられる。
網赤血球は幼若赤血球集団を表しているので，網赤血球数は赤血球新生の需要に対する反応と考えられる骨髄活動の重要な指標である。増加した網赤血球数（網赤血球増加）は急性の失血後，あるいは赤血球産生障害による貧血（例，ビタミンB12，葉酸，あるいは鉄の欠乏による貧血）の特異的療法後の回復反応を示す。網赤血球増加は，溶血性貧血や急性かつ重症の出血の際に特に著しい。貧血における正常な網赤血球数は，骨髄の適切な反応が不全になったことを示す。このような網赤血球減少は，通常，赤血球産生障害に起因する栄養素あるいはホルモンの欠乏によって起こる；劇的な機序の一つに，重症であるが一過性の赤血球産生低下の原因となるウイルス感染症（特にヒトパルボウイルスB19）がある。
赤血球指数：貧血のタイプは赤血球指数によって示される：それらは平均赤血球容積（MCV），平均ヘモグロビン量（MCH），平均ヘモグロビン濃度（MCHC）である。赤血球集団は小球性（MCV80fL未満），あるいは大球性（MCV95fL未満）と称される。低色素性という用語は，MCH27pg/赤血球未満，またはMCHC30％未満である赤血球集団を表す。これらの量的関係は通常，末梢血塗抹標本において認識でき，赤血球指数とともに貧血の分類を可能にしている。このような貧血の分類は病因上の分類（表127-1参照）と相関し，診断に大いに役に立つ。自動化電子技術によってヘモグロビン，赤血球数，MCVは直接計測される。それに対して，ヘマトクリット，平均赤血球ヘモグロビン量，平均赤血球ヘモグロビン濃度はこれらのデータから計算される。したがって，MCVは貧血の鑑別診断の上で最も重要な赤血球指数となり，計算によって導き出された数値（特にヘマトクリット）の信頼度は低下してしまった。フローサイトメトリーは，鑑別診断に新しいパラメータをもたらしている：赤血球大小不同（細胞の大きさの変異）のヒストグラムは，RDW（赤血球分布幅）の変動係数として自動的に表される。
変形赤血球増加（形の変異）もみられる。赤血球障害は赤血球断片や破壊された細胞（分裂赤血球）から，あるいは卵形赤血球や球状赤血球による重大な膜変化の証拠から同定される。標的赤血球（中央にヘモグロビンの円形斑のある薄い赤血球）は，ヘモグロビンの不足か膜の過剰がみられる赤血球である。●骨髄穿刺と生検
骨髄穿刺と生検から直接観察できることは，赤血球系細胞の活動度と赤血球前駆細胞の成熟度；赤血球の異常な成熟（異形成）；および鉄の半定量，分布と細胞内存在パターンである。この観察は貧血，それ以外の血球減少，説明不能な白血球増加，血小板増加，そして白血病や骨髄癆の疑いのあるときに有効である。同時に行う骨髄穿刺培養は，原因不明の熱を伴う患者には卓越した診断手法である。細胞遺伝学的および分子生物学的解析は，造血系やそれ以外の新生物および先天異常が疑われるときに行われる。フローサイトメトリーは，免疫表現型を明確にするために，リンパ増殖性あるいは骨髄増殖性の状態が疑われるときに行われる。
骨髄穿刺と生検は難しいものではなく，かつ重大な侵襲の危険性もないので，血液学的疾患が疑われる場合は早めに行うべきである。一般に，両者は1つの処置として行われる。生検は骨の十分深いところから採取する必要があるので，通常は後腸骨稜（または頻度は低いが前腸骨稜）が用いられる。生検針を挿入した後，少量の骨髄（0.5mL未満が望ましい）を注射器に吸引する。数滴を直接スライドグラスに塗抹し，メタクロマチン染色（例，メイ-グリュンワルド法，ギムザ法，ライト法）で染色し，顕微鏡下で調べる。残りは，それに続く検査や細胞遺伝学的解析のためにヘパリンを加えて保存する；一部は血餅にして生検組織として扱われる。骨髄培養が望まれる場合は，組織学的材料を得た後に挿入した同じ針から1mL吸引する。骨髄生検は同じ針を1cm進め，ねじ込んで採る。生検骨髄は脱灰して生検組織として扱われなければならない。穿刺だけが必要な場合は，胸骨や腰椎背側部を使う。末梢血で希釈されて解析が困難になるので，2mLを超えて骨髄を吸引するのは避けるべきである。●採血法
血液は静脈穿刺で採取するのが望ましいが，ときには滅菌したメスを用いた指先穿刺でも十分である。特定の検査で抗凝固薬(エチレンジアミン四酢酸（EDTA）など)が必要な場合，どの抗凝固薬を採血管に入れておくべきかが決められている。(詳細略)
赤血球の脆弱性（浸透圧脆弱性）：(略)
■失血による貧血
●急性出血後貧血 急性かつ大量の出血による貧血。
●病因と発生病理 骨髄の予備能力には限界があるので，貧血は大血管の自然もしくは外傷性破裂や切開，病変（消化性潰瘍，悪性腫瘍）による動脈の侵食，または正常な止血機序の障害を原因とする大量出血の結果生じる。即時的結果は出血の期間と量によって決まる。全血量の3分の1を突然失うと命にかかわるが，3分の2でも24時間以上かけてゆっくりと失われるなら，そのような危険性はない。症状は血液量の突然の減少と，それに引き続く酸素運搬能の低下を伴う血液希釈に起因する。
●症状と徴候 出血速度により症状の程度が決まる。失神，めまい，口渇，発汗，弱脈と速脈，呼吸速迫（はじめは深く，次に浅く）が生じる。起立性低血圧は一般によくみられる。血圧は，最初は反射性細動脈収縮によりわずかに上昇し，次に徐々に低下する。出血が続けば，血圧が低下して死に至ることもある。
●検査所見 出血中および直後は，赤血球数，ヘモグロビン濃度，ヘマトクリットは虚偽であるかのように高いが，それは血管収縮のためである。数時間以内に組織液が循環血液中に入り，その結果血液希釈が起こり，出血の重症度に比例した赤血球数およびヘマトクリットの低下が起こる。その結果生じる貧血は正球性である。多核顆粒球増加と血小板数の上昇が最初の数時間以内に起こる。出血の数日後には赤血球の再生（つまり，網赤血球増加）が明白になる。血液塗抹標本では多染性とわずかな大赤血球がみられる；出血が大量かつ急性の場合には，ときに正赤芽球と幼若白血球がみられることもある。
●治療 直ちに行うべき治療は，止血，血液量の回復およびショックに対する処置である。輸血は急速に血液量を回復させる唯一の信頼できる方法であり，血管虚脱を起こしそうな重症の出血に対して適応となる。血漿は最も望ましい応急血液代替物である。酸素運搬能のある化学物質（主にペルフルオロ化合物）を用いた試みが，ごく限られた成功をおさめている。生理食塩水やブドウ糖の輸液は一時的な効果しかない。絶対安静，飲める範囲の水分摂取，およびショック治療に対する他の標準的方法が必要である。その後の治療法としては，出血で失われた鉄を補うための鉄剤投与がある。
●慢性失血による貧血 慢性的に出血している消化管病変（例，消化性潰瘍，痔）や泌尿器科または産婦人科的病変部位からの，長期にわたる中等度の失血による小球性貧血。
慢性出血による貧血の臨床像や治療については，後述の「鉄欠乏性貧血」で扱う。
■赤血球産生障害による貧血
●鉄代謝異常 鉄の分布は動的代謝プールと貯蔵プールに分けられる。全身鉄は健康な成人男性で3.5g，女性で2.5gである；この差は身体の大きさと，女性では有意な貯蔵プールが一般的に欠如していることによる。平均男性の動的プールのおよその鉄量は，ヘモグロビン鉄2100mg，ミオグロビン鉄200mgである；組織（ヘムおよび非ヘム）酸素鉄150mg；それと輸送鉄コンパートメント3mgである。鉄は組織細胞の中ではフェリチン（700mg）およびヘモジデリン（300mg）として貯蔵されている。
鉄吸収：米国の平均的食事には1kcal当たり6μgの鉄が含まれており，鉄の恒常性維持にとって十分な量である。しかし食事由来の鉄の生物学的利用度の変化とともに，鉄吸収は著しく変化する。鉄吸収は食物にヘム鉄（肉）が含まれているときが最もよい。様々な食品（例，野菜繊維のフィチン酸塩とポリフェノール；リン蛋白を含む茶のタンニン酸塩；ふすま）が非ヘム鉄の吸収を減弱する。このように，多くの食物相互作用が生物学的利用度を減少させる。アスコルビン酸は非ヘム鉄の生物学的利用度を増加するとされる唯一の一般食品成分である。
1日当たりの食事中の鉄，およそ10mg中，成人が吸収するのは1mgだけである。この量は皮膚や腸の細胞剥離によって毎日失われる量に等しい。鉄欠乏のもとでは吸収は増加するが，余分に鉄が加えられない限り6mgを超えて鉄が吸収されることはまれである。小児はより多量の鉄を必要とするが，この需要を満たすために正の鉄バランスになっているようである。
鉄吸収は十二指腸と上部空腸で起こるが，他の消化管の活動からも影響される。食物由来の非ヘム鉄は胃酸分泌により第一鉄に還元され，食物の結合体から外れる。実際の鉄吸収の機構は不明である。しかし吸収の制御は，小腸の粘膜細胞によるある種の重要な方法で行われている。小腸の粘膜細胞に対する最初のシグナルは，全身の貯蔵鉄プールに関係しているようである。血清フェリチン濃度は鉄吸収量に逆相関している；フェリチン（あるいはトランスフェリン）がそのシグナルを提供している可能性がある。赤血球産生の亢進（例，先天性溶血性貧血）も，小腸の粘膜細胞による鉄の吸収とその保持の制御に影響を及ぼしているようである。
鉄代謝：小腸粘膜細胞から吸収された鉄はトランスフェリンへ移される。トランスフェリンは2つの鉄結合部位を持つ鉄輸送蛋白で，肝臓で合成される；この機構は鉄を細胞（小腸細胞，マクロファージ）から捕捉し，赤芽球や胎盤細胞や肝細胞表面にある特異的受容体に運ぶ。トランスフェリンは赤芽球の特異的膜受容体に結合する。次いでトランスフェリン-鉄複合体が赤血球前駆細胞にエンドサイトーシスによって入りこみ，その後鉄がミトコンドリアに移される。ミトコンゴリアは鉄をプロトポルフィリンに挿入してプロトポルフィリンをヘムにする。トランスフェリン（血漿中の半減期は8日間）は再利用に向けられる。
赤血球産生に使われなかった鉄は，トランスフェリンによって貯蔵鉄プールに移される。貯蔵鉄プールには2つの型がある。最も重要なのがフェリチン（鉄の核の周囲に形成される種々の異なった蛋白群）で，肝臓（肝細胞内），骨髄，脾臓（マクロファージ内），赤血球および血清の中に見いだされる可溶性で交替可能な貯蔵分画である。組織フェリチンプールは交替性に富み，身体の鉄需要に応じて容易に利用されうるプールである。循環（血清）フェリチンは，単核食細胞（細網内皮）系から生じるようで，その循環血中濃度は全身貯蔵量に比例する（1ng/mLは貯蔵プール鉄8mgに相当する）。第2の貯蔵鉄プールはヘモジデリンで，比較的不溶性であり，主に肝臓（クッパー細胞内）と骨髄（マクロファージ内）に貯蔵される。
鉄吸収はかなり限られているので，身体は毎日の鉄の需要に対処するために高度の保存機構を持っている。老いた赤血球は単核食細胞に貪食される。即時に消化される結果，利用可能な鉄がトランスフェリンに捕捉されて再利用される。この鉄再利用システムは非常に効率がよく，1日に必要な鉄（約25mg）のおよそ97％がこの貯蔵プールでまかなわれている；あとの1mgは小腸からの吸収に由来する。
●臨床検査 鉄と鉄結合能の関係は重要であるので，両者とも検査されるべきである。 様々な検査がある；正常範囲は用いた検査に関係する。
一般的に，正常血清鉄は，男子で75～150μg/dL（13～27μmol/L），女子で60～140μg/dL（11～25μmol/L）である；総鉄結合能は250～450μg/dL（45～81μmol/L）である。 血清鉄濃度は鉄不足と慢性疾患の際に低下し，溶血状態や鉄過剰症候群の際に上昇する。 経口鉄剤療法を受けている患者では，欠乏にもかかわらず正常血清鉄を保っていることがある：そのような状況では，正確な検査のためには鉄療法を24～48時間中断することが必要である。総鉄結合能（またはトランスフェリン）は鉄欠乏では上昇するが，慢性疾患に伴う貧血の際には減少する。
血清フェリチンは，ラジオイムノアッセイによって測定でき，組織に特異的なイソフェリチンとして存在する鉄貯蔵糖蛋白である。大半の検査室での正常範囲は30～300ng/mLで，平均は男性で88，女性で49である。血清フェリチン濃度は全身鉄貯蔵量と密接に相関している；つまり，低濃度（12ng/mL未満）になるのは鉄欠乏のときに限られ，高濃度になるのは鉄過剰のときである。肝障害（すなわち，肝炎），またはフェリチンが急性期反応物質として関与しているある種の腫瘍（特に急性白血病，ホジキン病，消化管の腫瘍）の症例においても，血清フェリチンの濃度は上昇する。つまり，血清フェリチン濃度が低いときはいつでも鉄欠乏が同定されるが，肝細胞傷害や急性期反応の存在のために偽性に上昇することもある。
血清トランスフェリン受容体は，可溶性受容体に対するモノクローナル抗体を用いて固相酵素結合免疫測定法（ELISA）で測定できる。ELISAによって全身の組織の受容体量が算定されるが，それは赤血球系の活発な増殖部分の比較基準となる。正常範囲は3.0～8.5μg/mLである。血清トランスフェリン受容体レベルは，初期の鉄欠乏と赤血球産生亢進状況で上昇する。レベルは慢性疾患に伴う貧血では正常である。
赤血球フェリチンは，血液をヘパリン下に採取し，Hypaque重層遠心分離で赤血球を白血球や血小板（これらもフェリチンを含む）から分離することによって測定される。溶血後に，赤血球フェリチンのラジオイムノアッセイを行うと，それ以前の3カ月間（つまり赤血球の寿命）にわたる鉄の貯蔵状態が示される。正常の赤血球フェリチンはその分析方法で差があるが，一般に5～48アトグラム（ag）/赤血球である。これは鉄欠乏性貧血では5ag未満/赤血球となり，鉄過剰状態では著しく上昇する（しばしば100ag/赤血球を超える）。赤血球フェリチンレベルは肝機能や他の急性疾患の影響を受けない。
フリー赤血球プロトポルフィリンはヘム合成が変化した状況（例，鉄欠乏，鉛中毒）で測定可能な値まで上昇する。しかし，慢性疾患に伴う貧血による鉄欠乏を鑑別できないので，血清フェリチン測定に大幅に置き換えられている。
■鉄欠乏性貧血 （慢性失血による貧血；低色素性小球性貧血；萎黄病；妊娠時，乳児期および小児期の低色素性貧血）
小さく色の薄い赤血球と鉄欠乏によって特徴づけられる慢性貧血。
●病因 貧血の最も一般的な原因である鉄欠乏の主要な機序として，常に失血を考えるべきである；成人では，これが事実上考えられる唯一の機序である。男子では，最も頻度の高い原因は慢性の不顕性出血で，通常は消化管からの出血である。閉経前の女子では，月経による失血が鉄欠乏の原因となるが，他の機序も考慮すべきである。妊娠中は月経がないので母親の鉄欠乏を防ぐと考えられるが，胎児成長のために鉄が失われるので鉄補充が必要となる。
鉄欠乏は鉄需要の増加，鉄吸収の減少またはその両方によって引き起こされる。鉄欠乏は生後2年間に，急成長に対して食事中の鉄が不十分であると起こる可能性がある。思春期の女子は，成長による鉄の需要増加，月経，食事中の鉄が不十分であることから鉄欠乏になる。思春期男子における急成長もまた鉄需要を著しく高め，結果的に鉄欠乏性の赤血球産生となる。
貧血の他の原因としては，胃切除，上部小腸吸収不良症候群のほか，ときにある種の異食症（主に粘土）の後に起こる鉄吸収の減少があるが，これらの機序は出血に比べてまれである。大半の異食症（糊，土，氷など）は吸収量減少よりもむしろカロリーの代替物による摂取量減少と関係づけられる。慢性血管内溶血（例，発作性夜間血色素尿症，慢性汎発性血管内凝固症候群，人工心臓弁の欠陥）では，赤血球断片化（末梢血塗抹標本で識別可能）が慢性のヘモグロビン尿症やヘモジデリン尿症を引き起こし鉄欠乏を来す。
●病態生理 鉄はごくわずかしか吸収されないので，大半の人々はかろうじて日々の要求を満たしているにすぎない。月経（平均0.5mg/日），妊娠（0.5～0.8mg/日），授乳（0.4mg/日）および失血（病気，事故，瀉血で生じる）による付加的な鉄喪失は段階的に起こり，鉄欠乏に至る。
段階1：鉄喪失が摂取量を上回り，そのため貯蔵鉄（骨髄の鉄含有量で表される）の進行性欠乏が生じる。ヘモグロビン濃度や血清鉄は正常のままだが，血清フェリチン濃度は低下する（20ng/mL未満）。貯蔵鉄が減少するにつれて，食事中の鉄吸収の代償性増加やトランスフェリン濃度の代償性増加（鉄結合能の上昇によって示される）が生じる。
段階2：貯蔵鉄が底をつき，赤血球系骨髄の需要を満たすことができない。血漿トランスフェリンレベルが上昇する一方で，血清鉄濃度は低下し，赤血球産生に利用される鉄の進行性減少をもたらす。血清鉄が50μg/dL（9μmol/L）未満に低下し，トランスフェリン飽和度が16％未満になれば，赤血球産生は障害される。血清フェリチン受容体濃度は上昇する（8.5mg/Lを超える）。
段階3：正常形態の赤血球および正常赤血球指数を伴った貧血が起こる。
段階4：小球性，続いて低色素性を呈する。
段階5：鉄欠乏が組織に影響を及ぼし，その結果症状や徴候が出現する。
●症状と徴候 通常の貧血の症状に加えて，鉄欠乏に特異的な症状もみられる。慢性の重症の症例では，患者は異食症（例，土や顔料）や食氷（氷を切望する），舌炎，口角症，さじ状爪を呈する；さらにまれだが，輪状軟骨後部の食道ウェッブによる嚥下困難が生じる（20章「閉塞性障害」参照）。最終的には，組織に対する別個の影響により，疲労と精力喪失が起こる（おそらく含鉄酵素に関係する細胞内酵素の機能異常であろう）。
●診断 異食症および特に食氷は，小球性貧血の鑑別診断において鉄欠乏を示唆する手がかりとはなるが，疾病特徴的な症状や徴候は存在しない。
したがって，検査所見は診断の際に決定的に重大である。鉄欠乏性赤血球産生の典型的基準は，骨髄における貯蔵鉄の枯渇である。他の検査所見は，鉄欠乏の病態生理学的段階を予測するパターンをとる。血清フェリチン濃度の低下（12ng/mL未満）により鉄欠乏が同定される。しかし，フェリチン値は肝障害やある種の腫瘍の存在下では上昇するので，注意深く解析しなければならない。血清トランスフェリン受容体は，8.5μg/mL以上に上昇し，低下した赤血球フェリチン濃度（5ag/mL未満）は鉄の状態に対する卓越した非侵襲的評価を提供する。
鉄欠乏は赤血球産生を制限するので，網赤血球減少が生じる。鉄欠乏所見を有する患者の末梢血塗抹標本に多染性がみられる場合には鉄が最近利用可能になったことを示す。外からの鉄供給がなければ，十二指腸（鉄吸収部位）より近位部の出血，異所性の妊娠による腹腔内遊離血，および血管内溶血状態（例，発作性夜間血色素尿）による鉄供給が考えられる原因である。
●治療 原因追求をせずに鉄剤を投与することは不適当な治療である；軽症の貧血の症例でも，出血部位を見つけなくてはならない。
鉄は様々な鉄塩（例，硫酸第一鉄，グルコン酸塩，フマル酸塩），あるいは含糖鉄を食前30分に経口投与することで供給される（食物や制酸剤が吸収を低下させることもある）。アスコルビン酸を付加（500mg）すると，胃の負担を増すことなく鉄吸収を高める。腸溶コーティングをしたカプセル剤の鉄はあまり吸収されないので，治療には適さない。治療に対する反応性とヘモグロビン量の改善パターンは同じであるが，経口鉄剤の方が非経口鉄剤よりも安全である。非経口鉄剤は経口鉄剤に耐容がない，または服用しない患者や，毛細血管や血管の病変（例，遺伝性出血性毛細血管拡張症）により絶えず大量の血液を喪失している患者のために確保しておくべきである。
最大の網赤血球反応は，通常は鉄補充が始まってから7～10日後に起こる。その網赤血球増加の程度は，巨赤芽球性貧血の際のビタミンB12や葉酸補充時よりも低い。血液塗抹標本で赤血球の多染性の増大を認識することにより，実際の網赤血球数算定に必要とされるよりも少ない労力と費用で貧血の改善過程の提示ができる。2週間はヘモグロビン濃度がほとんど上昇しないが，その後0.7～1g/週の上昇があることが望ましい。正常以下の反応しか示さない場合は，その原因として継続する出血，基礎疾患としての感染や悪性腫瘍，鉄剤の不十分な服用または，非常にまれだが経口鉄剤の吸収異常が考えられる。ヘモグロビン濃度が正常に近づくにつれ，ヘモグロビン上昇率も次第に小さくなってくる；貧血は2カ月以内に改善されるべきである。治療は，組織貯蔵鉄を補充するために6カ月以上続けるべきである。
■鉄利用障害性貧血 鉄利用障害性貧血は，発育中の赤血球前駆細胞のミトコンドリア内の鉄の量は十分にあるかまたは増加しているにもかかわらず，ヘモグロビン合成のための細胞内鉄の利用が不十分であるかまたは異常であるために生じる。この障害には，主にサラセミアタイプの異常血色素症，および鉄芽球性または骨髄異形成貧血が含まれる。他の臨床検査上の特徴がサラセミアの状況を定義するのに役に立つので，鉄芽球性という用語は一般に2番目のグループに適用される。一次性（または特発性）鉄芽球性貧血の状態は現在では一般に骨髄異形成症候群の一部として定義されており，全ての型が実際に異形成であると判断して鉄芽球症という用語を使用することもある。
鉄芽球性貧血は一般に小球性で低色素性であるにもかかわらず，二相性（大型と小型）の循環赤血球集団により赤血球容積分布幅（RDW）が高くなる；赤血球細胞の多様性は末梢血塗抹標本を調べることで確認できる。末梢血でヘム合成障害を発見する重要な手がかりは，多染性の斑点をもつ標的赤血球（すなわち担鉄赤血球）の存在である。他の臨床検査所見には，血清鉄，血清フェリチン濃度，およびトランスフェリン飽和度の上昇が含まれる。異形成所見のみられる赤芽球過形成が骨髄に存在する；鉄染色により，鉄で満たされたミトコンドリアが，発育中の赤血球（環状鉄芽球）内の核近傍に存在するという特徴的病理形態像が明らかとなる。後天性型，特に一次性または特発性のものでは，骨髄異形成の他の所見としては顆粒球形成不全および単核骨髄巨核球がある。
これらの貧血は赤血球系の無効造血によって特徴づけられるが，臨床的には貧血と，赤芽球過形成の存在下での相対的または絶対的網赤血球減少として定義される。放射線標識された鉄は急速に血漿トランスフェリンから骨髄へ移行するが，しかし正常の比率で循環赤血球中に再び現れることはない。鉄代謝試験により赤血球系の無効造血が証明され，造血異常は赤血球の骨髄内死の増加を暗示する。
●病因と病態病理 識別可能な鉄芽球を引き起こす特異的な病態生理学的機序は不明である。鉄芽球増加症と時折関連づけられる疾患は数が多い；それらのほぼ全ては，共通してより特徴的な赤血球産生障害を呈する。
白血球と血小板の構成および産生に変化のみられない純粋な鉄芽球性貧血は極めてまれである。これらの変化のみられるほぼ全ての症例は骨髄異形成状態と関係づけられる。
●予後と治療 特定の原因（特にアルコール）の発見と除去が最善の結果をもたらす。まれな先天性の症例ではピリドキシン50mgの1日3回経口投与に反応するが，完全な貧血治癒には至らない。後天性の例で同様のことを試みても，反応しなかった。一般的に，特発性の例では骨髄異形成の治療法の一部分として支持療法的に治療すべきである。貧血が心肺症状を引き起こす場合には，濃厚赤血球輸血が必要となる。血清エリスロポエチン（EPO）が計測されたヘモグロビン量に対する適正値よりも低い患者には，輸血は避けるべきである。EPOを補充すると赤血球の数値を正常に近づけるのに十分な刺激を与え，輸血の必要がなくなる。すでに著しい鉄の蓄積があるため，そのような輸血はヘモジデローシスに続発する臨床症状の出現を早めるので，鉄キレート剤による治療を考えるべきである。ほぼ全ての特発性の症例は骨髄異形成症候群の一部分であるので，骨髄異形成症候群の治療が適用可能である。
■慢性疾患に伴う貧血（鉄再利用障害性貧血） 慢性疾患に伴う貧血は，世界中で2番目に多い貧血の形態である。早期には赤血球は正球性である；時間が経つにつれて小球性になる。主要な問題点は，骨髄の赤血球造血系が貧血に応じて十分拡大できないということである。
●病因と発生病理 この種の貧血は慢性疾患の一部分として生じると考えられていた。その慢性疾患には感染症，炎症性疾患（特に関節リウマチ）および癌が最も高頻度に認められる；しかし，この病態生理学的特徴は，ほぼどのような感染や炎症においても一過性に現れるので基礎疾患は慢性である必要はない。3つの病態生理学的機序が同定されている：（1）癌や慢性感染性肉芽腫性疾患の患者には，（正常骨髄で可能な代償性造血が行われていても）赤血球寿命のわずかな短縮が認められる。この血球外の赤血球障害の正確な機序は不明だが，最近一部の癌患者に50,000kDの蛋白が検出された。（2）EPO産生と骨髄反応は減少し，結果として赤血球産生障害が生じる。マクロファージ由来のサイトカイン（例，インターロイキン1β，腫瘍壊死因子α，インターフェロンβ）――感染症，炎症状態，癌の患者に見られる――が，このEPO産生減少を起こす。（3）細胞内鉄代謝が損なわれる。老赤血球由来鉄の非常に効率的な再利用が鉄バランスには重要である。慢性疾患では，細網細胞が老赤血球由来の鉄をしっかりと保持して赤血球系でのヘモグロビン合成における鉄利用を不可能にしている。網赤血球減少があり，赤芽球過形成によって貧血を代償することができない。鉄代謝異常と結果として生じた赤血球産生障害もまた，炎症性サイトカイン産生から起こる。
●症状、徴候、検査所見 臨床所見は通常，基礎疾患（感染症，炎症または癌）によるものである。検査所見は表127-4に示してある。貧血は一般に中等度で，付加的機序による合併症がなければヘモグロビン濃度が8g/dL未満になることはまれである。血清フェリチンとトランスフェリン受容体の測定は，鉄欠乏性貧血と慢性疾患に伴う貧血との鑑別に役立つ。慢性疾患に伴う貧血に加えてさらに鉄欠乏が存在する場合，血清フェリチンは上昇しない（一般に100ng/mLよりも低値にとどまる）。したがって，感染，炎症または癌では，フェリチンの境界値は，鉄欠乏が慢性疾患に伴う貧血に付加されていることを示唆する。血清フェリチンはときに急性期反応物として機能することがあるので，赤血球フェリチンまたは血清トランスフェリン受容体が診断に使われる。
●治療 基礎疾患を治療することが最も重要である。貧血は一般に軽症であるので，輸血は通常必要としない，また遺伝子組換え型EPOはしばしば少量の輸血のみで，または輸血なしで貧血を治す。EPOの産生減少とEPOに対する骨髄の不応性がともに起こるので，特に癌患者では腎不全で使用するよりも用量がやや多くなる（皮下注150～300U/kgを3回/週）。2週間の治療後，ヘモグロビン量が0.5g/dL以上に増加し，血清フェリチンが400ng/mL未満であれば反応が良いと思われる。十分なEPO反応を確保するには鉄補充が必要である。
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小球性貧血 ヘムやグロビンの合成の障害または欠損により，小球性赤血球集団が生じる。しかし，早期の変化はごくわずかである。鑑別診断に含まれるのは，鉄欠乏，鉄の輸送障害，鉄利用障害性貧血，慢性疾患に伴う貧血，およびサラセミアである。 以前は低色素性小球性貧血という用語であったが，低色素性の程度が様々なために小球性貧血という用語が代わって使われている。
表127-4 小球性貧血の鑑別診断→鉄輸送障害性貧血
（トランスフェリン欠乏症）鉄輸送障害性貧血は極めてまれであり，鉄が貯蔵部位（例，粘膜細胞，肝臓）から赤血球産生前駆細胞へ移動できない時に生じる。考えられる機序は，トランスフェリンの欠如またはトランスフェリン分子の欠陥の存在である。貧血に加えて，リンパ組織のヘモジデローシスが，特に消化管に沿って顕著である。 正色素性-正球性貧血 赤血球産生障害（つまり骨髄不全）は，結果的に正色素性-正球性貧血を引き起こす。正色素性-正球性貧血は，正常なRDWと網赤血球減少（つまり細胞動員の減少）と貧血に対応する赤血球系集団の拡大不全によって特徴づけられる。病態生理学的機序は，増殖低下，低形成，骨髄癆である。 増殖低下による貧血 EPOおよび関連するサイトカインの体液性刺激に対する反応の欠乏または欠落によって起こる貧血。
増殖低下による貧血の病態生理学的機序は，EPO産生の相対的または絶対的減少，あるいはEPOへの反応不全の代謝低下状態である。前述した通り，鉄欠乏性貧血と慢性疾患に伴う貧血は低増殖性である。なぜなら，これらでは赤芽球過形成が抑制されており，EPO産生と骨髄反応性が低下しているからである。増殖低下は，一般に腎疾患に伴う貧血，代謝低下状態（例，甲状腺機能低下，下垂体機能低下）および蛋白欠乏に関連している。これら全てがEPO産生を減少させる。腎疾患に伴う貧血 貧血の重症度は腎機能異常の程度に相関する。腎臓のEPO産生は一般に腎臓の排泄機能に対応する；貧血はクレアチニンクリアランスが45mL/分未満になった時に起こる。EPO減少による赤血球産生減少は，末梢での網赤血球減少や正常以下の骨髄反応（貧血の程度に応じた赤血球系過形成の欠如）として出現する。主に糸球体部分の腎病変（例，アミロイドーシス，糖尿病性腎症）が，一般的には排泄不全の程度に応じた最も重症の貧血を引き起こす。
腎性貧血という用語は低増殖性低エリスロポエチン血症性機序のみを指すが，この疾患の重症度は他の機序によって高くなる。尿毒症では軽度の溶血が一般的である；溶血の原因は不明であるが，何らかの方法で赤血球を損傷する「尿毒症時の残存代謝産物」が関係している。頻度は低いがより容易に認められるのは，赤血球断片化を伴う貧血（外傷性溶血性貧血）である。それは腎血管の内皮が損傷されるとき（例，悪性高血圧，結節性多発動脈炎または急性皮質壊死）に生じる。外傷性溶血は末梢血塗抹標本上の赤血球断片化と，通常は付随する血小板減少により認識できる。小児ではこれが急性でしばしば致死性の疾患となり，溶血性尿毒症性症候群（HUS）と呼ばれている。
治療は基礎疾患である腎臓病に向けられる。もし十分な腎機能が回復すれば，貧血も治癒する。長期透析患者では赤血球産生の増加が生じても，正常にまで回復することはまれである。組換えヒトEPOを，50～100U/kgの週3回静注または皮下注で始めるのが一般に選択される治療である。十分なEPO反応を得るために鉄剤も投与すべきである。ほぼ全ての赤血球値が使用後8～12週で正常または正常近くまで増加する。減量された投与量で（導入投与量のおよそ半分），週1～3回の注射を維持していく。輸血は心肺症状が出現しない限り，適応はまれである。蛋白欠乏による貧血 臨床所見と検査所見は，代謝低下と低エリスロポエチン血症の所見と似ている。その機序は全身の代謝低下に関連づけられてきた。造血における蛋白の役割は明らかではない。
■再生不良性貧血 （低形成性貧血） 赤血球前駆細胞の喪失から起こる貧血で，幹細胞プールの異常または骨髄を支持する微小環境の傷害のいずれかが原因となり，しばしば正常上限MCV値を伴う貧血。
再生不良性貧血という用語は，一般には白血球減少と血小板減少を伴う骨髄の汎低形成を意味する。命名法に混乱があったので，赤芽球癆という用語が作られた。これは赤血球前駆細胞の選択的で著明な減少または欠如として定義される。両疾患は一般的ではないが，再生不良性貧血はより一般的である。
●病因と発生病理 真の再生不良性貧血（思春期や若い成人に最もよくみられる）の約2分の1の症例は，特発性である。確認された原因は化学物質（例，ベンゼン，無機性砒素），放射線または薬物（例，抗腫瘍薬，抗生物質，非ステロイド性抗炎症薬，抗けいれん薬）である。機序は不明だが，選択的な（おそらく遺伝的な）過敏症が原因のようである。再生不良性貧血の極めてまれな種類のファンコニ貧血（ある種の家族性再生不良性貧血で，骨異常，小頭症，性器発育不全症および皮膚の褐色色素沈着を伴う）が，異常染色体をもつ小児に現れる。それゆえ特異的診断は，通常は複数の病気が併発するまで確定できない。そのような病気（特に急性の感染症または炎症）は，結果として末梢の汎血球減少症をもたらす。その併発疾患を取り除くと，骨髄量の減少があっても末梢血球数は正常に戻る。
赤芽球癆は赤血球前駆細胞に対する選択的な破壊機序を意味している。急性赤芽球減少症は，特に小児における様々な急性ウイルス性疾患時に起こり，骨髄の赤血球前駆細胞が短期間可逆的に消失する。ヒトパルボウイルスの感染がこの事象の最も一般的な原因とみられる。貧血は急性感染よりも長期間続くので，急性赤芽球減少症は実際に偶然みつかることがある。慢性赤芽球癆は，溶血性疾患（急性赤芽球減少症），胸腺腫，免疫学的障害，より頻度は低いが薬物（例，精神安定薬，抗けいれん薬），毒物（有機リン酸），リボフラビン欠乏，および慢性リンパ性白血病に伴って出現した。まれな先天的な型であり，乳児期に発症すると従来は信じられていたブラックファン-ダイヤモンド症候群が，成人で診断されている。母指または他の指の骨の異常と低身長が診断を示唆する。
●症状、徴候、検査所見 再生不良性貧血の発症は通常潜行性であり，しばしば毒物への暴露から数週間あるいは数カ月もたってから生じるが，ときに急性の場合もある。徴候は，汎血球減少の重症度によって様々である。貧血の全身症状は通常重篤である。蝋のような蒼白い皮膚や粘膜が特徴的である。慢性の症例では，強い褐色調の色素沈着が皮膚にみられる。
皮膚と粘膜の出血を伴う重症の血小板減少症が生じる。眼底部への出血もしばしば存在する。致死的な感染症を伴った無顆粒球症がよくみられる。輸血によるヘモジデローシスが誘発されない限り，脾腫はない。
赤血球は正色素性-正球性（ときにわずかに大球性）である。白血球数は1500/μL以下が一般的で，減少は主に顆粒球で起こる。血小板はしばしば著しく減少する。網赤血球は，溶血を併発しても減少または欠如する。穿刺された骨髄も細胞に乏しい。血清鉄は上昇する。
赤芽球癆の症状は一般的により軽症で，貧血または基礎疾患の程度に関連する。骨髄の細胞数と成熟度は，赤血球前駆細胞の完全欠如以外は正常である。
●治療 ウマの抗胸腺細胞グロブリン（ATG）15mg /kgを500mLの生理食塩水で希釈し，10日間連続で4～6時間以上かけて静注すると，患者の約60％に反応がみられた；これは高齢の患者や適合性のあるドナーのいない患者に選択される治療法となっている。ATGは生物学的製剤であるため，アレルギー反応や血清病が生じることがある；全ての患者に，皮膚テスト（ウマの血清に対するアレルギーを同定する）およびコルチコステロイド（プレドニゾン40mg/m2/日を，7日目に開始し10日間または症状が軽減するまで経口投与）の併用が必要である。シクロスポリン（5～10mg/kg/日を経口投与）もまたATGと同等に効果的で，さらにATG不応性の患者の約50％にも反応している。これは，シクロスポリンの作用機序がATGと異なることを示唆している。ATGとシクロスポリンの併用も効果的である。これらの薬物の効果によって，現在では移植は非常に重症であるか反応のみられなかった症例に限られるようになった。ATGあるいはシクロスポリン療法に反応しない患者はサイトカイン（EPO，顆粒球または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）による治療には反応することもある。
一卵性双生児やHLAの適合した兄弟姉妹からの骨髄移植は，特に30歳未満の重症の再生不良性貧血患者に対する実証済みの治療である。診断時に，兄弟姉妹のHLA適合性を検査するべきである。輸血はその後の移植においてリスクとなるので，血液製剤の使用は絶対に必要な場合に限るべきである。
赤芽球癆は，特に免疫学的な原因がある場合に，免疫抑制薬（プレドニゾン，シクロスポリン，シクロホスファミド）により効果的に治療されてきた。胸腺腫を伴う赤芽球癆の患者は胸腺摘出後に改善するので，病変の存在をCT像で検索し，外科的治療を考慮すべきである。
■骨髄癆性貧血 正常な骨髄腔が異常な細胞や非造血性細胞によって浸潤あるいは置換されて起こる貧血。 正色素性，赤血球大小不同，変形赤血球増加，および有核赤血球が塗抹標本上に認められるのが，骨髄癆性貧血の特徴である；未熟な骨髄系細胞もみられる。これらの所見は，骨髄が腫瘍浸潤，肉芽腫性疾患，（脂肪）蓄積症または線維症により置換される場合に生じる。
この貧血に使用される記述的用語は紛らわしい。骨髄様化生は肝臓，脾臓またはリンパ節における髄外造血で，いかなる原因であろうと骨髄癆を伴うものについて用いられる。骨髄線維症は骨髄の線維組織による置換であり，原発性または二次性のものがある。古くからの用語である原因不明骨髄様化生は，原発性骨髄線維症を指しているが，髄外造血を伴う場合と伴わない場合がある。一部の症例では，骨髄硬化症（骨新生）が骨髄線維症に伴う。
●病因と発生病理 この貧血は機能的造血組織の量的減少の続発症であるという仮説がある。他の因子としては，基礎疾患に関連した代謝障害，および一部の症例における赤血球貪食症が考えられてきたが，証明はされていない。
最も一般的な原因は，原発腫瘍（最も頻度の高い乳腺，前立腺；まれに腎臓，肺，副腎，甲状腺）の骨髄への転移である。骨髄増殖性疾患（例，晩期あるいは時間の経過した真性赤血球増加症，慢性骨髄性白血病，骨髄線維症）では，骨髄癆性貧血がみられる。骨髄の線維症はこれら全ての疾患でみられるが，真の骨髄線維症は幹細胞の異常によるもので，骨髄内における他の造血現象に反応して線維症が生ずる。小児ではまれな原因としてアルベルス-シェーンベルク病がある。
●症状と徴候 重症例では，貧血の症状と基礎疾患の症状が生じる。脾腫が巨大になり，肝腫も伴う。特に骨髄線維症または沈着症の患者では，脾腫による圧迫が最初の症状となる。悪性腫瘍による骨髄置換は臓器肥大を伴うことはまれであり，骨髄外造血はわずかである。そのような転移性の疾患は，しばしば末梢血中の白赤芽球症によって示唆される。
●検査所見 貧血は通常中等度で特質上，正球性だが，わずかに大球性になることもある。赤血球産生の測定では正常，または亢進が一部の症例でみられる。赤血球寿命がしばしば短縮している。赤血球形態の変化では，大きさと形の極度の変異が認められる；末梢血には有核赤血球（ほとんどが正赤芽球）と幼若白血球が顕著である。白赤芽球性という用語は，このような血球パターンに適用される。その原因は骨髄洞が破壊されて未熟血球が放出されるか，または骨髄外の部位で造血が行われるかである。赤血球の多染性と網赤血球増加もしばしば生じる。網赤血球増加は，骨髄や髄外部位からの未熟な段階での網赤血球の放出を原因とするので，必ずしも血球再生亢進の指標とはならない。白血球数は正常であるか，減少もしくは増加している。血小板数はしばしば低下し，巨大で奇妙な形の血小板もみられる。
標識鉄による鉄代謝試験により，脾臓や肝臓での造血が示される。骨髄は穿刺が困難である；その所見は基礎疾患によって異なる。通常は骨髄生検が診断に必要である。 X線写真より，長期にわたる骨髄線維症に特徴的な骨病変（骨髄硬化症）や，貧血の原因を示唆する他の骨変化（つまり，腫瘍による骨芽細胞性病変または溶解病変）が明らかとなる。
●治療 基礎疾患を治療すべきである。特発性の症例では治療は支持療法である。輸血は，貧血が心血管系の症状を引き起こしている場合に適応となる。原発性骨髄線維症では，赤血球産生の増加と赤血球崩壊の減少を試みるために，EPOまたはアンドロゲン，およびコルチコステロイドが使用されてきた；わずかな反応が観察されたにすぎない。ヒドロキシ尿素（500mgを毎日または隔日）は，多くの患者で脾臓を小さくし，赤血球数を改善したが，そうした反応を得るのには6～12カ月間の治療が必要である。
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骨髄異形成 貧血は一般的に骨髄異形成の主要な症状である。上述のように，貧血は正色素性-正球性で，骨髄における赤血球造血の低下，巨赤芽球様および異形成性変化そして時には環状鉄芽球の増加を伴う。症候性の貧血はしばしばEPO療法で管理できる。EPO療法は，貧血時に予想される程度よりも血清EPOレベルが低い患者では特に効果的である。赤血球産生障害が出現し，また貧血の原因がEPO分泌の減少ではないことから，薬理学的投与量が必要である；およそ50％の患者に反応がみられ，輸血の必要性がなくなる。 非巨赤芽球性大球性貧血 非巨赤芽球型の大球性貧血（すなわちMCV 95fL/血球を超える）は様々である。末梢血の大球性変化は，巨赤芽球性貧血における特有の検査所見，生化学的，また臨床的な特徴と結びつかない。
非巨赤芽球性大球性貧血は多様な臨床状態で起こるが，全てが解明されているわけではない。赤血球膜過剰の大赤血球症は，コレステロールのエステル化に障害が認められる慢性肝疾患の患者に生じる。骨髄から放出後に脾臓で赤血球膜が形作られるため，脾摘出後に赤血球はわずかに大球化するが，これらの変化は貧血と関連していない。慢性的な飲酒もまた大球性赤血球指数（一般にMCVは95～105fL/血球）と関連する；これらの変化は葉酸欠乏または識別可能な他の代謝機序によって起こるわけではない。軽症の大赤血球症はまた，再生不良性貧血の（前述参照），特に回復時に生じる。これらの各状況で，貧血は大赤血球症とは本質的に異なる機序と関連しており，骨髄は巨赤芽球化しない。大赤血球症の基礎に対するより重要な手がかりは，標準的な巨赤芽球性貧血に特有な塗抹標本上の典型的な大楕円赤血球の欠如およびRDW増加の欠如である。
最後に，大赤血球化は骨髄異形成では一般的であり，骨髄異形成では細胞の多様性がRDWの上昇と赤血球大小不同によって強調される。骨髄には巨赤芽球性赤血球前駆細胞（進行した肝疾患でも一般的である）がみられ，それらは粒子の粗い，高密度の核染色質パターンを示す。そのパターンは典型的な巨赤芽球性貧血の変化とは異なる。巨赤芽球性大球性貧血 巨赤芽球性状態はDNA合成障害の結果起こる。RNA合成は継続し，その結果細胞質の容量と成熟度の増加が起こる。大楕円赤血球は循環血中に入る。すべての血球は成熟障害を起こし，細胞質の成熟が核成熟をしのぎ骨髄中に巨赤芽球が産生される。成熟障害によって骨髄内の血球死（無効造血）が増加し，そのため高間接ビリルビン血症と高尿酸血症を伴う。成熟障害はすべての血球系統に影響するので，白血球減少と血小板減少も貧血とともに生ずるが，通常は末期に発現する。巨赤芽球性状態の他の特徴としては，赤血球産生障害による網赤血球減少がある。多核好中球の過分葉化は巨赤芽球状態での通常の所見であるが，その産生機序は不明である。巨赤芽球性変化の形態学的識別に加えて，デオキシウリジン抑制試験によって生化学的レベルのDNA合成障害が示される。
巨赤芽球状態を引き起こす機序には，ビタミンB12や葉酸の欠乏あるいは利用障害；DNA合成を阻害する細胞毒性薬（一般に抗腫瘍薬や免疫抑制薬）；まれであるが自律性を有する腫瘍性のものとして，急性骨髄性白血病の1型に転換する骨髄異形成と考えられるディ・ググリエルモ症候群が含まれる。巨赤芽球性貧血の病因と病態生理を明らかにすることは重要である。
■ビタミンB12欠乏による貧血 ビタミンB12分子は，コバルト原子を有する四ピロール環（コリン核）とそれに直角に結合するヌクレオチドの5,6-ジメチルベンズイミダゾールから成り立つ。いくつかのコバラミン（ビタミンB12化合物）が自然界にあるが，それらはコバルト分子に結合したリガンドの相違にすぎない（栄養源と1日の推奨必要量については表1-2，表1-3参照）。
生理的コバラミン補酵素であるメチルコバラミン（MeCbl）とアデノシルコバラミン（AdoCbl）が，ビタミンB12の生理的役割を果たしている。MeCblは核酸代謝に働き，DNA合成障害に関わる補因子である。AdoCblは，脂肪族アミノ酸，脂質膜，プロピオン酸前駆物質の異化作用のためのスカベンジャーとして働き，ミエリン合成と修復の障害に関わる補因子である。
ビタミンB12は，肉，動物性蛋白食品から摂取できる。その吸収は複雑である；吸収は回腸未端部で行われ，小腸粘膜を越えて運ぶために胃粘膜壁細胞の分泌物である内因子を必要とする。食物中のビタミンB12は唾液内の結合蛋白（Rバインダー）に結合し，その結合蛋白は胃の酸性環境からB12を保護する。このB12複合体（B12-Rバインダー）は小腸に入ると膵液の酵素によって切断され，ビタミンB12は内因子に結合する。
ビタミンB12はMeCbl，5’-デオキシAdoCbl，およびヒドロキソコバラミンとして血漿中に存在し，特異蛋白のトランスコバラミンI とII に結合している。トランスコバラミンI は貯蔵型であり，それゆえトランスコバラミンII が生理的B12輸送蛋白である。ビタミンB12の血漿濃度の正常範囲は200～750pg/mL（150～550pmol/L）で，これは全身のB12量のわずか約0.1％にすぎず，大半は肝臓にある。排泄は主に胆汁を通して行われ，より少ない量が腎臓を通して行われる。1日の総喪失量は2～5μgであり，いくらかは腸肝循環によって再利用される。
ビタミンB12は利用速度が遅く組織貯蔵量もかなりあるので，欠乏（組織貯蔵が0.1mg未満および血清レベルが150pg/mL［110pmol/L］未満）が起こるには通常多くの年月を要する。B12の肝臓での貯蔵は正常では十分あるので，内因子の欠如の場合は3～5年間生理的必要量を保持できるが，腸肝循環による再吸収能全体の欠如の場合は数カ月から1年しか保持できない。しかし，肝臓での貯蔵は限られており，成長の速さによる需要は高いので，血液学的および神経学的変化はより速く起こる（例，極端な菜食主義者の母親の母乳で育てられた乳児）。
●病因と病態病理 B12の吸収低下が主な病態生理学的原因機序である。これにはいくつかの要因があるが，通常そのうちの1つに起因する。ビタミンB12欠乏による貧血はしばしば悪性貧血と同義に使われる。古典的には，悪性貧血という用語は，内因子分泌低下を原因とするB12欠乏を定義している（23章「胃炎」参照）。利用可能なB12に対する競合と内因子の分断が，盲係蹄症候群（バクテリアによるB12利用のため）や魚介条虫類の侵入の際に生じる。回腸の吸収部位が先天的に欠落していたり，炎症性の限局性回腸炎や外科的切除で破壊されることもある。B12吸収低下のさらに頻度の低い原因には，慢性膵炎，吸収不良症候群およびある薬物（例，経口カルシウムキレート化剤，アミノサリチル酸，ビグアナイド類）の服用が含まれる。不十分なB12摂取（通常は極端な菜食主義者）や，非常にまれだが長期の甲状腺機能亢進によるB12代謝の増加もまた原因となる。高齢者に大変よくみられるB12欠乏の原因は，上記の機序のいずれかが欠如して食物中のB12の吸収が不十分なことである；純粋なB12は吸収されるが，食物と結びついたB12の遊離と吸収は不完全である。
神経系の変性は連合系系統疾患と称される。大脳白質と末梢神経の変性は軸索とミエリン鞘の両方に影響を与えるが，通常後索および皮質脊髄路における変性に先行する。皮質ニューロンも変性するが，ニューロンの変性はミエリン鞘のある神経路の変性に比べて小さい。ときに，視神経も影響をうける。
表127-5 ビタミンB12欠乏の原因*→
●症状と徴候 貧血は通常のB12の肝臓貯蔵が涸渇していくにつれて，潜行性かつ進行性に発現する。貧血は，しばしば症状から予想される以上に進行していることが多い。なぜなら，徐々に進行するために，生理的順応を誘引するからである。ときに脾腫と肝腫がみられる。様々な消化管症状が生じるが，それには食欲不振，断続性の便秘と下痢および部位のはっきりしない腹痛が含まれる。舌炎は通常舌の灼熱感と言い表されるもので，初期の症状である。かなりの体重減少が一般的である。まれな徴候の1つにB12療法に即時に反応する不明熱（FUO）がある
神経障害は，例え貧血がなくても生じうる。これは60歳以上の患者では特に見られる。末梢神経は最も一般的に影響を受け，脊髄が次に続く。神経症状は，ときに血液学的異常に先行する（または，特に葉酸を摂取していれば血液学的異常なしに生じる）。
初期段階では四肢の位置覚と振動覚の末梢性消失がみられ，軽度から中等度の筋力低下と反射消失を伴う。後期段階では，痙性，バビンスキー反射がみられ，下肢における固有知覚や振動覚がより高度に消失し運動失調が現れる。触覚，痛覚および温度覚が損なわれることはまれである。上肢は下肢より後に影響を受けるが，下肢とは違い出現にむらがある。一部の患者は，短気，軽度の抑うつも有する。黄青色盲も生じる。進行性の症例では，妄想症（巨赤芽球性狂気），せん妄，錯乱，痙性運動失調や，ときに起立性低血圧がみられる。
●診断と検査所見 連合系統疾患は脊髄圧迫性病変や多発性硬化症から鑑別しなければならない。神経障害が数カ月あるいは何年もの間存続すると不可逆的になってしまうため，早期診断が重要である。
貧血は大球性でMCVは100fLを超える。塗抹標本では，大楕円赤血球症，赤血球大小不同および変形赤血球増加がみられる。予想されるように，赤血球分布幅は大きい。ハウエル-ジョリー小体（核の残留断片）がよく認められる。患者が治療を受けていなければ，網赤血球減少が存在する。顆粒球の過分葉化は，最も早期の所見の一つである；好中球減少は後期に出現する。血小板減少は重症の患者の約2分の1にみられ，血小板はしばしば大きさと形が奇妙である。骨髄は赤芽球過形成と巨赤芽球性変化を示す。血清間接ビリルビンは赤血球系の無効造血と異常な赤血球の寿命短縮のため上昇する。乳酸脱水素酵素（LDH）は一般に著明に上昇するが，これは著しい無効造血と溶血増大を示す。血清フェリチンは通常増加し（300ng/mLを超える），溶血と密接に結びついている。
血清ビタミンB12の定量は，巨赤芽球性貧血の原因としてB12欠乏を確定する最も一般的な方法である。偽陰性の値が出ても，一般的にレベルが150pg/mL（110pmol/L）未満であれば確実にビタミンB12欠乏を示す。通常貧血または神経学的障害はB12のレベルが120pg/mL（90pmol/L）未満であれば明らかである。境界状況（150～250pg/mL［110～180pmol/L］）で，臨床的判断がビタミンB12欠乏の存在を示唆する場合は，他の検査によってB12定量を補わなければならない。組織におけるB12欠乏は，結果的にメチルマロン酸（およびプロピオン酸）尿症を引き起こす；ゆえに血清中のメチルマロン酸の測定は，ビタミンB12欠乏の最も感受性の高い検査である。血清メチルマロン酸定量は潜在的偽陰性値での疑わしい状況下における最高水準の診断法になる。特に高齢患者の5～10％は，組織における欠乏が明らかでも正常な血清ビタミンB12量を示すので，このような患者に有益である。より一般的ではないが，トランスコバラミンII -B12含有量の測定において，トランスコバラミンII -B12が40pg/mL（30pmol/L）未満の場合に負のB12バランスが同定される。
B12欠乏が確定した後に病態生理学的機序を同定しなくてはならない。悪性貧血患者の80～90％に胃の壁細胞に対する自己抗体が同定される。内因子に対する抗体は，悪性貧血患者の大部分の血清に見いだされるため，診断により重要である。抗内因子抗体定量は，測定前5日間はB12を摂取していない患者に行わなければならない。悪性貧血患者の大部分に無塩酸症が存在する。胃の検査では胃液分泌が少量しかなく（胃液分泌欠乏症），pHは6.5を超える；ヒスタミン投与後にpHが6.8と7.2の間に上昇すれば無塩酸症が確定される。内因子分泌の欠如は典型的な悪性貧血の原因である；酸と内因子分泌の不一致が生ずることがあるので，pHの値にかかわらず胃分泌物内で内因子を定量すべきである。
シリング検査とは，放射活性のあるB12の吸収を，内因子とともに，あるいは内因子なしで測定するものである。これは治療を受けて臨床上寛解にあるか，診断の妥当性が疑わしい患者の診断を確定するのに特に有用である。この検査を行うには，まず放射線標識されたB12を経口投与し，続いて1～6時間以内に非経口の大量のB12剤（1000μg）を与えて放射性B12が肝臓に貯蔵されないようにする；次に24時間尿中の放射線標識試料の百分率を測定する（正常で投与量の9％を超える）。尿中への排泄が低下していれば（腎機能が正常の場合5％未満），ビタミンB12吸収の低下が考えられる。この検査（シリングI ）は，ブタからの内因子を結合した放射線標識コバルトを使って繰り返すこともできる（シリングII ）。このシリングI で排泄低下を修正できれば，内因子の欠如が低B12の病態生理学的機序であることが支持される。排泄を修正できなければ，消化管吸収不良（例，スプルー）が示唆される。シリングIII は，経口抗生物質を2週間試験投与した後に行われる。シリング試験ではB12を過分に与えるので，すべての検査や治療的試みを行った後にこの検査をすべきである。シリング試験では食物と結びついたB12の吸収は測定しないので，高齢患者の食物と結びついたB12の遊離障害は検出されない。
悪性貧血患者では胃癌発生率が増加するので，診断の際に消化管X線造影検査を行うことを勧める。これは巨赤芽球性貧血の他の原因（例，小腸の憩室や盲係蹄またはスプルーに特徴的な小腸パターン）も明らかにする。臨床所見（例，症状，便潜血検査陽性など）が胃の状態の変化を示唆する時には，引き続いて観察すべきである；定期的内視鏡検査またはX線検査の役割は完全には証明されていない。
●治療 身体に保持されるB12の量は，投与量に比例する。治療上必要なB12の量を計算するのは困難である。なぜなら補充量の中には，肝臓の貯蔵量（正常では3000～10,000μg）の修復が含まれるからであり，その間にB12保持力は減少するからである。一般に，ビタミンB12を1000μg筋注で週2～4回，血液学的異常が回復するまで投与し，以後は月1回の投与となる。あるいは（比較的まれな方法として），B12を経口できわめて大用量（0.5～2mg/日）投与することもできる。血液学的回復は通常6週間以内に起こるが，神経学的改善は最長18カ月かかる。電激的な神経障害を起こすため，B12欠乏の患者に対して（B12の代わりに）葉酸を投与するのは禁忌である。もし骨髄中の染色鉄の欠如や他のパラメーター（例，血清フェリチン200ng/mL未満）により鉄欠乏が診断されれば，B12療法の前に経口鉄剤療法を行う。B12療法は，欠乏の病態生理学的機序が修正されない限り一生涯続けなければならない。。
■ビタミンB12依存性 ビタミンB12依存性代謝のいくつかの特異的先天異常が報告され，巨赤芽球性貧血の原因となっている。それぞれに，細胞によるビタミン前駆体物質の摂取，ビタミンから補酵素への変換，または補酵素-アポ酵素間の相互作用における障害がある。通常，メチルマロン酸の代謝が障害されて尿中に大量に排泄され，患者（通常は乳児）は説明のつかない重症の代謝性アシドーシスを呈する。これらの異常は通常，大量のB12（1000μg/日筋注）に反応する。
■葉酸欠乏による貧血 多くの植物と動物組織は，葉酸（プテロイルグルタミン酸，フォラシン）を還元された形のメチルポリグルタミン酸塩またはホルミルポリグルタミン酸塩として含んでいる。（栄養源と1日の必要摂取量については表1-2，1-3参照）。テトラヒドロ型では葉酸は，1個の炭素原子の運搬（例，プリンとピリミジンのヌクレオチド生合成において），アミノ酸変換（例，ヒスチジンからホルムイミノグルタミン酸を経てグルタミン酸），およびギ酸塩の産生と利用の反応過程の補酵素として働く。
吸収は十二指腸と空腸上部において行われる。上皮細胞において食物ポリグルタミン酸塩はジヒドロ葉酸とテトラヒドロ葉酸に還元される。これらは蛋白に結合してメチルテトラヒドロ葉酸として運搬される。血清レベルは4～21ng/mL（9～48nmol/L）の範囲で，食事摂取量を厳密に反映する。赤血球葉酸（正常値は全血で225～640ng/mL［ 510～1450nmol/L］，ただしヘマトクリット値を45％に修正）の方が組織葉酸状態のよりよい指標である。全身の葉酸は約70mgで，そのうちの3分の1が肝臓中に見いだされる。摂取された葉酸の約20％は，胆汁から再吸収されない60～90μg/日の葉酸とともに，未吸収のまま排泄される。
●病因と病態病理 葉酸欠乏の原因を表127-6に挙げる。
長時間の調理により葉酸は破壊される。葉酸は緑色葉野菜，イースト，肝そしてキノコ類のような食物の中に豊富にある。肝臓での貯蔵は，摂取がなくなるとわずか2～4カ月分しかもたない。葉酸の1日の必要量下限近くの食事性摂取がよくみられる。アルコールは葉酸の中間代謝と腸管吸収，および腸管循環をも阻害する。それゆえ，最低限の食事（例，「紅茶とトースト」や慢性アルコール摂取）をしている人は，慢性肝疾患のある人と同様に葉酸欠乏による大球性貧血になりやすい。胎児は母体から葉酸を獲得するので，妊婦は巨赤芽球性貧血になりやすい。
小腸の吸収不良は，葉酸欠乏のもう一つの一般的な原因である（30章参照）。熱帯スプルーでは吸収不良が葉酸欠乏による小腸粘膜萎縮に続発するので，わずかな量さえ投与すれば通常は貧血も脂肪便症も治る。葉酸欠乏は，吸収低下の原因となる長期の抗けいれん剤による治療を受けたり，経口避妊薬を服用している患者に出現したり，葉酸代謝を阻害する代謝拮抗薬（メトトレキサート）や抗微生物薬（例，トリメトプリム-スルファメトキサゾール）を服用している患者に出現することがある。最後に，葉酸需要の増加は，妊婦や授乳中の母親に生じ，また慢性（特に先天性）溶血性貧血や乾癬の患者，および長期の透析患者にも生じる。
表127-6 葉酸欠乏の原因→
●診断 主な臨床所見は貧血によるものである。葉酸欠乏は末梢血と骨髄所見に関してはB12欠乏と区別がつかないが，（B12欠乏の際にみられるような）神経病変は生じない。葉酸は胎児期や新生児期の神経系の形成に重要である。重度の神経障害を伴う神経管欠損は，妊娠中に十分な葉酸が摂取されないと生じる。もう一つの異常な神経症状（妊娠中の下肢静止不能症候群）も葉酸欠乏に関連がある。葉酸欠乏を他の巨赤芽球性貧血から鑑別する主な検査によって，測定可能な葉酸欠乏が示される。血清葉酸レベルが4ng/mL（9nmol/L）未満になれば，欠乏が示唆される；低赤血球葉酸レベル（正常では225～600ng/mL［510～1360nmol/L］）により組織欠乏が同定される（正常範囲は検査法による）。両方の定量に偽陽性や偽陰性の結果になるという難点がある。それゆえ，血清ホモシステイン測定が組織欠乏の最良の証拠を提供する。しかし，B12が同じ経路を使用するので，メチルマロン酸とホモシステインの両方を測定するべきである。ホモシステインのレベルは上昇しているが，メチルマロン酸レベルが正常である場合は葉酸欠乏の診断が確定される。
●治療 葉酸1mg/日を経口で投与して組織に補充する。正常の1日当たりの必要量は葉酸50μg/日であるが，妊娠中や小児期はその2～3倍が必要となる（注意：巨赤芽球性貧血においては，葉酸による治療をする前にビタミンB12欠乏でないことを確かめておくことが重要である。なぜなら，葉酸投与で貧血は軽減されるが，B12欠乏による神経障害を進行させるからである）。妊婦は，特に前の妊娠で胎児や乳児に神経管欠損がみられた場合には，5mg/日の投与が勧められる。
■ビタミンC欠乏による貧血 ビタミンC（アスコルビン酸）欠乏（3章参照）は，しばしば低色素性貧血に関係し，正球性または，ときに小球性（慢性失血を伴う）のこともある。たまに生じる大球性のビタミンC欠乏は葉酸欠乏を伴う；治療にはビタミンC（500mg/日）と葉酸（前述参照）が必要である。
■溶血亢進による貧血 赤血球は正常な寿命（約120日）が尽きると，単核食細胞系の構成要素によって取り除かれるが，それは主にヘモグロビン異化の行われる脾臓で起こる。溶血の本質的な特徴は赤血球寿命の短縮である；溶血性貧血は，骨髄での産生が，もはや短縮された赤血球の寿命を埋め合わせることができなくなった時に生じる。
●発生病理 大半の溶血は血管外，すなわち脾臓，肝臓および骨髄の食細胞内で起こる。溶血の原因は（1）赤血球の内容物（ヘモグロビンや酵素）あるいは膜（透過性，構造，脂肪成分）の内因性異常，または（2）赤血球に対する外因性の問題（血清抗体，血液循環中での外傷，あるいは感染因子）である。脾臓が通常かかわっている；脾臓は軽度に異常な赤血球や温式抗体に被覆された赤血球を破壊することで赤血球寿命を短縮する。脾臓が肥大すれば，正常な赤血球さえも捕捉することになる。高度に異常な赤血球や冷式抗体や補体（C3）に覆われた赤血球は，循環血中や肝臓の中で破壊される。肝臓は（大量の血流があるために）損傷赤血球を効率よく取り除くことができる。
血管内溶血はまれである；血管内溶血により血漿中に放出されたヘモグロビンが，血漿結合蛋白（例，ハプトグロビン）のヘモグロビン結合能を上回る時，ヘモグロビン尿が生じる。ヘモグロビンは腎尿細管細胞に再吸収され，そこで鉄がヘモジデリンに変化する。ヘモジデリンの一部は再利用のために消化され，一部は尿細管細胞がはがれ落ちて尿に達する。新鮮尿でヘモジデリン尿を同定することにより，血管内溶血が明確に証明される。
●症状と徴候 全身症候は，他の貧血に類似する。溶血は急性，慢性または一過性である。溶血クリーゼ（急性の重篤な溶血）はまれである；これは悪寒，発熱，背部と腹部の痛み，虚脱およびショックを伴う。重症例では溶血が亢進し（黄疸，脾腫およびある種の溶血ではヘモグロビン尿とヘモジデリン尿），赤血球産生も増加する（網赤血球増加，骨髄過形成）。慢性溶血では，貧血は骨髄無形成クリーゼ（一時的な赤血球産生障害）により悪化する；これは通常感染に関係し，パルボウイルス感染がしばしばみられる。
●検査所見 黄疸は，ヘモグロビンからビリルビンへの変換が，グルクロン酸抱合型ビリルビンを形成して胆汁中に排泄するという，肝臓の能力を上回る時に生じる（38章参照）。このようにして，非抱合型（間接）ビリルビンが蓄積される。色素異化の亢進は，便中のステルコビリンの増加と尿中のウロビリノーゲンの増加によっても示される。ビルビリン結石がしばしば慢性溶血に併発する。
溶血は通常は上述の簡単な基準で同定できるが，確定的な診断基準は赤血球寿命の測定であり，それには放射性クロム（51Cr）のような再利用されない標識物質が好ましい。放射線標識された赤血球の寿命測定は，溶血だけでなく，表面計測により赤血球捕捉の部位も確定できるので，診断と治療に選択肢を提供する。一般に（51Cr標識赤血球の）半減期が18日以上（正常では28～32日）であれば，正常の骨髄反応で正常の赤血球値を維持する程度の軽度の溶血であることが示される。代償性溶血性貧血という用語は，骨髄が十分に反応してほぼ正常の赤血球値を示すことを指す。脾臓摘出後に治癒を期待できるような選択的な脾臓での赤血球捕捉は，表面計測比率が脾臓対肝臓で3：1以上（正常は1：1）を示すときに確信される。
他の検査（例，増加した間接ビリルビン血症，便中のウロビリノーゲンや一酸化炭素産生の増加）や代償の証拠（網赤血球増加）は，溶血の可能性を支持するが確定するものではない。LDHは一般に溶血の際に増加する。
末梢血の形態学的検査により，溶血（例，断片化，球状赤血球）や赤血球貪食の証拠が示される。これらは診断と機序（血管内溶血）を確定するのに役立つ。他の溶血の原因の検査には，ヘモグロビン電気泳動，赤血球内酵素定量，浸透圧脆弱性，直接抗グロブリン試験（クームス試験），寒冷凝集素，酸溶血またはショ糖溶血試験がある。
●診断 内因性と外因性とに分ける溶血性貧血の一般的分類は，ときに臨床的適用が困難である。というのは，重複が一般的だからである。鑑別診断に到達するための一連の方法は，リスクを有する人口集団を考慮し（例，地理的，遺伝的，基礎疾患），そして次に可能性のありそうな機序を考えて診断を進めるというものである：（1）血管系の変化に起因する赤血球崩壊（例，脾機能亢進，または腎透析のような体外回路），（2）免疫学的損傷（温式抗体または冷式抗体によるもの），（3）赤血球膜の機械的損傷（赤血球断片化），（4）赤血球構造の変化（膜異常），（5）代謝異常（酵素異常），（6）異常ヘモグロビン状態。
形態学的手法は，大部分の貧血を診断する際に重要であるが，溶血性貧血の際には価値が限られている。球状赤血球は，活発な溶血の最良の証拠である。なぜなら球状赤血球は，膜を喪失しているからである。球状赤血球は，輸注された血液や温式抗体溶血性貧血，さらにまれであるが先天性球状赤血球症の共通の特徴である。MCHC上昇は球状赤血球の存在を示す手がかりとなる。MCHC（とMCV）もまた，冷式抗体溶血性貧血では高くなるが，（自動算定の直前に，少しの間でも試験管を握ることによって）血液が温められると正常化する。
●治療 治療は，それぞれの特異的溶血機序に対して個々に行われる。ヘモグロビン尿症とヘモジデリン尿症には，鉄補充療法が必要となる。赤血球障害が，選択的な脾臓による赤血球崩壊に関係している時には，脾臓摘出が有益である。
■赤血球に対する外因性障害による溶血 赤血球の異常は同定されないか，またはあっても溶血に関連せず，溶血は赤血球の外的要因によって引き起こされる；赤血球崩壊は赤血球の外部状況に関連している。ドナーの赤血球も自己の赤血球と同じ速度で崩壊する。
■細網内皮系の活動亢進による貧血 脾機能亢進-うっ血性脾腫
脾機能亢進（141章参照）は，赤血球フィルター作用と貪食作用の機能亢進を伴う脾腫を引き起こす機序によって特徴づけられる。他の血球減少（白血球減少，血小板減少）がしばしば貧血とともに生じ，診断を容易にする。主要な機序は赤血球崩壊を引き起こす機械的なふるい様の作用であるが，貧血の程度はまた，脾腫と関連した血漿容積の増大の結果，血液成分の希釈が起こることによって程度を強める。免疫が介在するいくつかの状態では，脾臓は赤血球を崩壊させるだけでなく抗体の産生も行い，したがって免疫学的機序がうっ血という機序に上乗せされる。
●病因と発生病理 細網内皮系の過形成を伴う疾患は最も脾機能亢進を起こしやすいが，脾機能亢進は脾腫を起こすあらゆる疾患によっても起こる。脾機能亢進という用語は，脾臓の機能亢進により減少した循環血球成分の骨髄における過形成が末梢の血球減少に伴うことを示し，そして，脾臓摘出によって治癒する可能性があることを暗示する。
●症状と徴候 症状，徴候，診断，治療
脾腫は脾機能亢進を示し，脾臓の大きさは貧血の程度に直接相関する。脾臓はヘモグロビンが1g減少するごとに，助骨縁下約2cm拡張すると予想される。うっ血性脾腫患者の他の臨床所見は，通常は基礎疾患に関係している。他の機序が併存して貧血の重症度に加担しない限り，貧血と他の血球減少は軽く無症状である。
診断は，他の血球減少（血小板数が50,000～100,000/μL；白血球数は2500～4000/μLで白血球分画は正常）の存在によって示唆される。貧血は脾臓による赤血球捕捉によって起こるので，特別な赤血球の形態的変化は全く存在しない。51Cr-放射線標識された赤血球の寿命検査により，溶血の亢進と脾臓における選択的な赤血球捕捉が明らかとなる。ある程度の血漿容積の増大がよく認められる。
治療は基礎疾患に向けられる。貧血は軽度であるので脾臓摘出はほとんど適応とならない。
■免疫学的異常による貧血 自己免疫性溶血性貧血
自己免疫性溶血性貧血（AIHA）は，赤血球に反応する自己抗体によって同定される。これらの抗体は，直接抗グロブリン（直接クームス）試験によって発見される。抗グロブリン血清を患者の洗浄赤血球に加える；凝集反応によって免疫グロブリンや赤血球と結合した補体成分の存在が示される。それとは別に，患者の血漿を正常赤血球と混ぜることによって，血漿中にそのような抗体（遊離型）を見いだす（間接抗グロブリン［間接クームス］試験）。直接抗グロブリン試験の強さは一般に赤血球に結合したIgGやC3の分子数に相関し，完全ではないが，溶血の速度に相関する。間接抗グロブリン試験陽性（例，遊離型抗赤血球抗体の存在）がなくて直接試験だけが陽性を示す場合は，免疫性溶血を示さない；このことは一般に，妊娠，事前の輸血，あるいはレクチン交叉反応から生じた同種抗体の存在を示している。正常血液供給者の1/10,000はクームス試験陽性であるので，温式抗体を同定したからと言って溶血があることを示しているわけではない。
温式抗体溶血性貧血は最も一般的なAIHAの型である；女性の方が男性よりも頻度が高い。一般に発症は突然であるので，初診時の症状は貧血によるものである。通常わずかな脾腫がみられる。貧血は通常重症で，致死的なこともある；MCHCは高く，同時に球状赤血球増加と赤血球の多染性が塗抹標本に見られる。AIHAの示標は，常温で反応する直接抗グロブリン試験が陽性となることである；すなわち，IgGやC3が37℃で赤血球表面上に認められる。このような抗体は自然に生じたり，ある疾患（SLE，リンパ腫，慢性リンパ性白血病）に伴ったり，あるいは薬物（例，αメチルドパ，レボドパ）による刺激の後に生じたりする。抗体は，多量のペニシリンやセファロスポリンのような薬物による一過性のハプテン機序の一部として生じることもある。この場合，抗体は抗生物質-赤血球膜複合体に向けられている；服用をやめると，崩壊の亢進は消失する。
直接抗グロブリン反応には三つのパターンがみられる。（1）直接抗グロブリンは抗IgGには陽性だが抗C3には陰性である。C3の結合はない。このパターンは原発性AIHAとαメチルドパおよびペニシリン誘発された症例でみられる。（2）直接抗グロブリンは抗IgGにも抗C3にも陽性である。C3と抗体が結合しているこの所見はSLEや特発性AIHAに伴う症例に生じる。これは薬物に伴う症例には生じない。（3）直接抗グロブリンは抗C3では陽性だが抗IgGでは陰性である。これは，IgG抗体が低親和性の時の特発性AIHAや薬物に伴う症例の一部，および寒冷型（寒冷凝集素症と発作性寒冷血色素尿症）でも生じる。
温式抗体によるAIHAでは，溶血は主に脾臓で生じる；ヘモグロビン尿とヘモジデリン尿は非常にまれである。この抗体はRh抗原に向けられているためにある程度特異性を有することもあるが，ほとんど全ては汎凝集素であり，クロスマッチを困難にしている。一部の典型的な臨床症例では，赤血球表面あたりの分子数があまりにも少数であったり，表面上の免疫グロブリンがIgAやIgMであるために，直接抗グロブリン試験が陰性となる。
薬物で誘発された溶血性貧血の治療は薬物の中断である。なぜなら薬物中断により溶血速度が低下するからである。αメチルドパおよびその関連薬物では，溶血は通常3週間以内に終焉する；しかし，クームス試験陽性は1年を超えて続く。非常に重篤な薬物誘発性の溶血では，コルチコステロイドがしばしば使われる。ペニシリンとその類似薬物の場合は，薬物が血漿から一掃されると溶血が止まる。
コルチコステロイドは，特発性AIHAにおいて選択される治療法である；大部分の患者が非常に良く反応し，そのうち約3分の1はコルチコステロイド中止後も反応が持続する。コルチコステロイド中止後に再発する患者やコルチコステロイド不応性の患者では，脾臓摘出が行われる（肺炎球菌およびインフルエンザ菌のワクチン投与後2週間が好ましい）。患者の約1/3～1/2は脾臓摘出後に持続性の効果を有する。電激様溶血の症例では血漿交換が効果を示してきた。程度は軽症でもコントロール困難な溶血では，免疫グロブリン注入による一時的なコントロールが可能である。免疫抑制剤（シクロスポリンを含む）を用いた長期間の管理は，コルチコステロイドと脾臓摘出でうまくいかなかった例に有効である。
汎凝集素抗体の存在は供血者の血液の正確な交差試験を困難にする。さらに，輸血の結果，しばしば同種抗体が自己抗体に上乗せされ，溶血を悪化させる。輸血は避けるべきである。心肺系の安定が必要な場合は，少量の輸血に留めるべきである（100～200mLを1～2時間かけて，溶血を観察しながら行う）。
冷式抗体疾患（寒冷凝集素症）は，37℃未満（通常30℃未満）で反応する自己抗体による溶血性貧血である。この疾患は感染（特にマイコプラズマ性肺炎または伝染性単核球症）とリンパ増殖性状態に関係する；症例の約2分の1は特発性で，これは高齢者によくみられる型である。臨床的には急性（通例ほとんどがウイルスまたは細菌感染に関係する）または慢性（特発性が最もよくみられる）溶血性貧血として出現する。他の寒冷症の症状と徴候が現れることもある（例，先端チアノーゼ，レイノー現象，寒冷に伴う閉塞性変化）。
検査所見は，血管外溶血によるものである；まれに症例は電激性かつ重症で，ヘモグロビン血症とヘモジデリン尿を伴う。特別な所見として，塗抹標本上の赤血球凝集がある。自動血球計数器では自己凝集がしばしばMCV増加として算定されるために，偽りの低ヘモグロビン値が記録される；試験管を手で温めてもう一度数えると，かなり正常値に近くなる。貧血は通常は軽度である；ヘモグロビンは一般に7.5g/dLを超える。冷式抗体は通常，赤血球膜糖蛋白に反応するIgMであり，この糖蛋白は，胎児赤血球の特徴を表す時には「ｉ」と名づけられ，成人赤血球膜の型の場合は「Ｉ」と名づけられる。抗ｉ寒冷凝集素は伝染性単核球症と大細胞型悪性リンパ腫に最もよく生じる。抗Ｉ凝集素は特発性疾患に，またマイコプラズマ肺炎の後に生じる。どちらの場合でもIgMがC3を活性化し結合する。そして溶血の程度は，この結合の強さと反応が起こる温度とに関係する。抗体が赤血球と反応する温度が高ければ高い程（すなわち正常体温により近づけば），溶血は大きくなる。IgMは容易に赤血球から洗い落とされてしまうので，直接抗グロブリン（直接クームス）試験は通常，赤血球に結合したC3しか同定できない。予想されるように，溶血は大部分肝臓の単核食細胞系において生ずる。
治療は，一般に感染を原因とする急性の症例ではおおむね支持療法となる。なぜなら貧血は自己限定性だからである。慢性の症例では貧血は一般に軽症である。基礎疾患の治療が貧血をコントロールする。特発性かつ慢性の症例では，貧血は一般に軽症であるが（ヘモグロビン量9～10g/dL），生涯続くこともある。寒冷暴露を避けるのがしばしば有益である。脾臓摘出は全く価値がない。免疫抑制薬だけは，ある程度有効である。輸血は輸血ライン加温器で温めた血液を用いて注意深く施行すべきである。供与血液は抗体に覆われてしまうので，自己の赤血球の寿命の方が輸血血液の寿命よりも長い；なぜなら自己の赤血球は，赤血球に結合する抗体から既に生きのびたものばかりであり，力尽きたC3成分（C3d）は赤血球表面にあっても，もはや赤血球寿命に影響を及ぼさないからである。
発作性寒冷ヘモグロビン尿症（PCH；ドナート-ランドシュタイナー症候群）は寒冷凝集素症のまれなタイプの疾患である。溶血は寒冷への暴露の後，数分ないし数時間で生じる。暴露は局所的（例，冷たい水を飲む，冷たい水で手を洗う）であっても生じる。血管内溶血の原因は自己溶血素で，これは低温で赤血球と結合し，復温後にはじめて溶血を起こす。寒冷溶血素は7S IgGである。寒冷活性型の自己溶血素を原因とするPCHは先天性または後天性梅毒患者の一部に起こり，抗梅毒療法でPCHを治療できる。しかし，大半の症例は非特異的なウイルス性疾患の後や，他の点では健康な患者に起こる。
症状には，背中や下肢の激しい痛み，頭痛，嘔吐，下痢および暗褐色尿がある。所見には，ヘモグロビン尿，軽度の貧血および中等度の網赤血球増加が含まれる。貧血の重症度と発生速度は多様である。電撃的で急性の危機状態を呈する症例もある。肝脾腫が出現する。軽度の高ビリルビン血症が発作後に生ずる。直接抗グロブリン試験は発作の時は陽性だが，発作と発作の間は陰性である。ドナート-ランドシュタイナー試験は，ドナート-ランドシュタイナー抗体を同定する。その抗体は赤血球のP抗原に特異性がある。
治療は，寒冷暴露からの厳格な回避から成る。脾臓摘出は意味がない。免疫抑制薬は効果的であったが，進行性の症例か特発性の症例に限るべきである。
補体高感受性関連貧血
発作性夜間血色素尿症（PNH；マルキアファーヴァ-ミケーリ症候群）はまれな疾患で，溶血とヘモグロビン尿によって特徴づけられるが，後者は特に睡眠により強まる。PNHは20代男性に最もよくみられるが，男女にみられ，どの年齢でも起こる。
PNHは，結果として血漿中の正常なC3に対する異常な感受性をもつようになる後天性膜異常である。その異常は，主に生合成異常を原因とするグリコシル-ホスファチジル-イノシトールアンカーの異常に続発する膜蛋白欠如の結果生じる；原因である遺伝子はX染色体上にあり，PIG-A遺伝子と呼ばれている。膜障害はその遺伝子への「一撃」の結果生じる；臨床症状は，蛋白質の欠如によって生じる。その蛋白質は，表面上に発現するためにグリコシル-ホスファチジル-イノシトールアンカーに依存している。
発作は感染，鉄利用，ワクチン接種，または月経によって促進される。腹痛と腰痛が，脾腫，ヘモグロビン血症，ヘモグロビン尿および重症の正球性貧血の症状とともに生じる。例え臓器が，特に腎臓がヘモジデリンの飽和状態になっていても，持続的に尿中にヘモグロビンが失われる結果，鉄欠乏となる。白血球減少と血小板減少がよく認められる。発作時は著しいヘモグロビン尿が一般的で，尿はヘモジデリンを含む。患者は静脈と動脈の両方できわめて血栓を生じやすく，それが一般的な死因となる。バッド-キアリ症候群はよくみられる血管の合併症である。
診断試験には酸溶血試験（ハム試験）がある。溶血は通常，血液を塩酸で酸性化した後，1時間放置して遠心分離すると生じる。ショ糖溶血試験も有用で，これは低イオン濃度の等張性溶液の中ではC3依存性溶血が亢進することによる。この試験を行うのは容易だが，特異的ではないので，酸溶血試験によって診断を確定しなくてはならない。骨髄低形成が存在することもある。フローサイトメトリーは非常に特異的で感度が高い；CD55とCD59の異常はPNHの診断を確定し，病態生理を明示する。
治療は対症療法である。コルチコステロイド（プレドニゾン20～40mg/日）の経験的使用によって，症状を抑制し，50％を超える患者の赤血球値を安定させた。血漿（C3）を含む輸血は避けるべきである。輸血前に赤血球を食塩水で洗浄する必要はなくなった。一般に，輸血は発作のために残しておく。ヘパリンは溶血を促進するので慎重に使用すべきだが，血栓が出現した場合は使用が必要である。経口的鉄補充は有用である。大半の患者は，これらの支持療法により何年も，ないしは何十年も治療される。同種異系の骨髄移植は少数の症例で成功している。一部の患者は骨髄形成不全にまで進行する。
■機械的損傷による貧血 外傷性溶血性貧血
（微小血管症性溶血性貧血）
赤血球が循環血中で極端なずれや乱流に曝されると，奇妙な形の赤血球断片（例，三角形，ヘルメット形）が末梢血中に現れ，診断に寄与する。断片ができることによりMCVは低くなり，RDWは赤血球大小不同を反映するために高くなる。外傷が生ずる部位としては，（1）血管外，行軍ヘモグロビン尿症，空手またはボンゴ演奏によるもの；（2）心臓内，カルシウムの沈着した大動脈弁狭窄症，あるいは欠陥のある人工動脈弁；（3）細動脈内，重症の（特に悪性）高血圧，ある種の悪性腫瘍，結節性多発動脈炎；あるいは（4）終細動脈内，血栓性血小板減少性紫斑病や汎発性血管内凝固症候群，がある。凝固因子の欠乏は汎発性血管内凝固症候群（131章参照）の際に生じる。
治療は基礎疾患に向けられる。慢性ヘモジデリン尿による鉄欠乏性貧血が，ときに溶血に上乗せされる。そして，それがあれば鉄療法に反応する。
感染因子による溶血性貧血
感染因子は，毒素の直接作用（例，ウェルシュ菌，αまたはβ溶血性レンサ球菌，あるいは髄膜炎菌からの）や微生物の赤血球への侵入と破壊（例，プラスモジウムとバルトネラ）により，溶血性貧血を引き起こす。
■内因性赤血球障害による溶血 内因性赤血球障害による溶血
■赤血球膜の異常による貧血 赤血球膜の細胞骨格の分析により，大半の先天性または後天性の赤血球構造異常は膜蛋白の変化の結果生じることが示されている。この細胞骨格蛋白（αおよびβスペクトリン，蛋白4.1，Ｆアクチン，アンキリン）の研究によって，これらの溶血性貧血においては蛋白の量的および機能的異常があることが示された。先天性の症例はしばしば家族性パターンを示す。しかし，これらの構造蛋白異常が溶血を引き起こす機序は不明である。
先天性赤血球膜異常
（14章「先天性造血性ポルフィリン症」参照）
遺伝性球状赤血球症（慢性家族性黄疸；先天性溶血性黄疸；慢性無胆汁尿性黄疸；家族性球状赤血球症；球状赤血球性貧血）は慢性の疾患で優性遺伝をし，球状赤血球，貧血，黄疸および脾腫によって特徴づけられる。通常1人もしくはそれ以上の家族構成員が黄疸，貧血あるいは脾腫を有しているが，遺伝子表現率の程度の違いにより1世代または数世代を飛び越えることがある。
遺伝性楕円赤血球症（卵形赤血球症）は赤血球が卵形または楕円形になるまれな常染色体優性疾患である。溶血は通常ないかまたはわずかで，貧血はほとんどないか全くない；脾腫はしばしば存在する。赤血球異常は膜蛋白の異常が原因のようである。
●病因と発生病理 遺伝性球状赤血球症では，赤血球表面積が赤血球内容物に対し不釣り合いなまでに減少している。いくつかの赤血球膜蛋白の異常の結果，赤血球の球状変化が引き起こされる。赤血球表面積の減少により，赤血球が脾臓の微小循環を通過するのに必要な柔軟性が失われる。結果として脾臓で溶血が生じる。
●症状と徴候 遺伝性球状赤血球症の症状と徴候は通常軽症で，貧血はうまく代償されるので，併発疾患が赤血球産生を抑制するまで認められないこともある。中等度の黄疸と貧血症状が重症例には存在する。併発感染に起因する骨髄無形性クリーゼが貧血を悪化させることがある。脾腫はほぼ常に認められるが，腹部不快感を引き起こすことはまれである。肝腫が存在することもある。胆石（色素性胆石）がよくみられ，疾患の最初の重要な症状であることもある。先天性骨格異常（例，塔形頭蓋と多指症）が時々みられる。
遺伝性楕円赤血球症の臨床像は遺伝性球状赤血球症の臨床像と類似しているがより軽症の傾向がみられる。
●検査所見 貧血の程度は様々である。骨髄無形成クリーゼの際，赤血球数（通常300万～400万/μL）は100万/μL未満に低下し，ヘモグロビンレベルもそれに比例して落ちこむこともある。赤血球は球状でMCVは正常だから，平均赤血球直径は正常を下回り，赤血球は小球状赤血球に似る。MCHCは増加する。15～30％の網赤血球増加と，白血球増加が一般的である。
赤血球の脆弱性は浸透圧脆弱性試験で計測すると増加しており，これは特徴的だが，軽症例では，無菌のフィブリン除去血液をまず37℃で24時間保温しない限り，正常値しか示さない場合がある。直接抗グロブリン（クームス）試験は陰性である。赤血球自己溶血が亢進するが，ブドウ糖を補足することで修正できる。
●予後と治療 脾臓摘出は遺伝性球状赤血球症だけでなく，遺伝性楕円赤血球症においても唯一の治療である。脾臓摘出は有意で継続的な貧血（ヘモグロビン量10g未満），黄疸，胆石疝痛，あるいは骨髄無形成クリーゼ（赤芽球減少）を呈する45歳未満の患者に適応となる。患者には脾臓摘出の前に肺炎球菌とインフルエンザ菌のワクチンで免疫を与えなければならない。脾臓摘出の際に胆石があったり病的証拠のある胆嚢は取り除くべきである。脾臓摘出後，症状は通常は和らぎ，赤血球数は上昇し，網赤血球数は正常に戻る。球状赤血球は存在し続けるので，血液中の赤血球の脆弱性は依然増加したままであるが，これらの異常赤血球のフィルター（脾臓）がもはや存在せず，赤血球は循環血中でより長く生存するので患者は改善する。
■後天性赤血球膜異常 有口赤血球症は赤血球の，正常時には蒼白の中心部分が口唇様あるいはスリット様の形態に置き換わった状態である。このような赤血球は先天性および後天性の溶血性貧血と関係する。症状は貧血の程度に直接関係する。
まれな先天性の型は常染色体遺伝を示し，最もよく記述されている。赤血球膜は，一価陽イオンに対する過剰な透過性を有す；二価の陽イオンと陰イオンの移動は正常である。循環赤血球は有口赤血球である（20～30％）。赤血球の脆弱性は増大し，自己溶血も亢進しているが，グルコースによる改善は一定しない。一部の症例では脾臓摘出が貧血を改善する。
溶血性貧血を伴う後天性有口赤血球症は，主に最近のアルコール過剰摂取に伴って生じる。末梢血の有口赤血球症と溶血亢進はアルコールをやめてから2週間以内に消える。
低リン酸血症による貧血：赤血球のしなやかさは，赤血球内のATP，CaおよびMgのレベルに依存する。赤血球内のATPは血漿P濃度に関係するから，低リン酸血症（血清レベルが0.5mg/dL［0.16mmol/L］未満）は赤血球ATP欠乏をもたらす；低リン酸血症がもたらす複雑な代謝異常には，2,3-ジホスホグリセリン酸欠乏，酸素解離曲線左方活動，グルコース利用の減少，および乳酸産生がある。その結果生じる硬くて変形しにくい赤血球は毛細管循環床で損傷を受けやすく，膜損傷と小球状赤血球症を伴った溶血性貧血をもたらす。
重症の低リン酸血症が生じるのは，アルコール中断，糖尿病，重症の熱傷後の回復（利尿）期，高カロリー療法，重症の呼吸性アルカローシスまたは制酸薬で治療されている透析中の尿毒症患者である。リン酸補充によって細胞内ATPが維持されれば，これらの変化は阻止または回復されるので，治療は，臨床状態下で低リン酸血症にならないようにすることと，欠乏が認められたらリン酸を投与することに向けられるべきである。
■赤血球代謝の異常による貧血 （遺伝性酵素欠乏）
赤血球の主なエネルギー源はグルコースである。グルコースは赤血球内に入ると，嫌気的解糖（エムデン-マイヤーホフ経路）か6炭糖1リン酸側路で乳酸にまで変えられる。溶血性貧血は，これらの代謝経路に含まれる酵素系の遺伝的欠乏の結果生じる。
エムデン-マイヤーホフ経路障害
エムデン-マイヤーホフ経路の障害は比較的まれで，次のような特徴をもっている：形質は常染色体劣性遺伝で，溶血はホモ接合体でのみ生じる。球状赤血球はないが鋸歯状の赤血球は少数存在することがある。そして，溶血と貧血は，脾臓摘出後もいく分改善することもあるが存続する。最も一般的なタイプは，酵素の欠乏または欠陥に起因するピルビン酸キナーゼ欠乏症である。ほぼ全ての酵素の欠乏が先天性溶血性貧血と関係する。溶血の正確な機序は不明である。一般的に，ATPとジホスホグリセリン酸の定量はあらゆる代謝障害を同定するのに役立つとともに，代謝経路中の障害部位を特定し，生化学的特徴づけを一層可能にしてくれる。これらの先天性溶血性貧血の特異的治療法はない。時に脾臓摘出が，ピルビン酸キナーゼ欠乏症患者の赤血球崩壊の程度をわずかに軽減している。
6炭糖1リン酸側路障害
この経路での唯一の重要な障害は，グルコース-6-リン酸脱水素酵素（G6PD）欠乏によって引き起こされる。その酵素の100以上の変異体が確認されている。臨床上最も一般的な種類は，薬物感受性型である（301章参照）。このX染色体関連疾患は男性およびホモ接合体の女性において完全に発現し，ヘテロ接合体の女性での発現は様々である。この酵素異常は，米国の黒人男性の約10％に生じ，黒人女性には男性より少なく生じる。低頻度だが地中海沿岸出身の人々（例，イタリア人，ギリシア人，アラブ人，スペイン・ポルトガル系ユダヤ人）にも生じる。
過酸化物を産生し，ヘモグロビンと赤血球膜の酸化を引き起こす薬物や他の物質に曝された後に，黒人患者と大半の白人患者の老赤血球群で溶血が同定される。この中には，プリマキン，サリチル酸，スルホンアミド，ニトロフラン，フェナセチン，ナフタレン，ビタミンK誘導体，および一部の白人ではソラマメが含まれる。しかし，発熱，急性のウイルスまたは細菌感染および糖尿病性アシドーシスが，薬物よりも一般的な引き金である。貧血，黄疸および網赤血球増加が進行する。ハインツ小体が溶血期の早い時期にみられることがあるが，これらは脾臓で除かれるので，正常な脾臓を持つ患者ではハインツ小体は存続しない。最もよい診断の糸口は，1か所または2か所以上血球周囲が（1μmの大きさで）かみちぎられたような赤血球の存在を末梢血中に確かめることである。これはおそらくハインツ小体が脾臓で取り除かれた結果であろう。老化した赤血球が選択的に破壊されるので，多くの場合溶血は限定的で，黒人では全赤血球の25％未満しか侵されない；白人では欠乏はもっと重篤で，深刻な溶血がヘモグロビン尿と急性腎不全をもたらす。原因薬物の継続使用によって，代償性溶血状態に至るのか，あるいは致死的な溶血になるのかは，G6PD欠乏の程度および薬物の酸化能力によって左右される。（薬物使用を伴わない）慢性先天性溶血も一部の白人で生じる。
多くのスクリーニング試験が利用できる。しかし，溶血期や溶血期直後に，偽陰性の結果が出ることがあるが，それは欠乏のより高度な老化赤血球の崩壊と，G6PDを多く含む網赤血球の存在の結果生じるものである。特異的な酵素分析が診断のための最もよい検査である。患者には溶血を引き起こすような薬物や物質を避けるように助言すべきである。
■ヘモグロビン合成障害による貧血 （異常血色素症）
化学的特性，電気泳動上の移動度，あるいは他の物理的特性の変化によって示されるヘモグロビン分子の遺伝的異常。
正常の成人ヘモグロビン分子（Hb A）は，αおよびβと名づけられた2組のポリペプチド鎖から成る。胎児ヘモグロビン（Hb F，この場合γ鎖がβ鎖の代わりにある）は，生後1カ月以内に徐々に減少し，ついに成人では全ヘモグロビンの2％未満になる（妊娠中の異常血色素症は251章で述べる）。ある種のヘモグロビン合成異常や再生不良性貧血もしくは骨髄増殖性状態では，Hb Fが増加することがある。正常血液でも2.5％以下のヘモグロビンA2（α鎖とδ鎖からなる）が含まれる。
グロビン鎖のタイプとグロビン鎖の中のポリペプチドの化学構造は遺伝的に制御されている。異常が生じると，ヘモグロビン分子は物理的もしくは化学的特性の異常を伴うようになる；あるものはホモ接合体で重症の貧血となるが，ヘテロ接合体では軽症の貧血ですむ。ある患者はこのような異常をヘテロ接合体として2個持っているために，両方の特性を伴う貧血を示す。
異常ヘモグロビンは電気泳動の移動度で識別され，発見の順に従ってアルファベットで命名された（例，A，B，C）。しかし，最初に発見された鎌状赤血球のヘモグロビンは，Hb Sと名付けられた。電気泳動では同じ移動度だが構造的に異なるヘモグロビンは，それが発見された都市にちなんで命名される（例，Hb Sメンフィス，Hb Cハーレム）。米国では，重要な貧血はHb S，Hb Cの合成異常，およびサラセミアに起因する；東南アジアから来た移民により，臨床現場ではHb Eがよくみられるようになった。検査所見の慣習により，電気泳動されたヘモグロビンのうち最も高濃度のものが名前の最初にくる（例，鎌状赤血球保因者ならAS，ところがHb Aのヘモグロビン濃度がサラセミアの存在とHb Sによって低くなる場合はSA［鎌状赤血球βサラセミア］）。
鎌状赤血球症
（ヘモグロビンS症；鎌状赤血球貧血；半月状血球症）
ほとんど黒人だけに限って生じ，Hb Sのホモ接合体遺伝に起因する鎌状形態の赤血球で特徴づけられる慢性溶血性貧血。
●病因、罹患率、発生病理 ホモ接合体は鎌状赤血球貧血を有する（米国の黒人の約0.3％）；ヘテロ接合体は貧血はないが，鎌状傾向（鎌状血症）が生体外で認められる（黒人の8～13％）。
Hb Sではβ鎖の6番目のアミノ酸であるグルタミン酸がバリンで置き換えられている。これにより電荷が減少し，電気泳動の際，陽極への移動がHb Aよりも遅くなる。デオキシHb Sの方がデオキシHb Aよりもはるかに不溶性である。デオキシHb Sは半固体状ゲル（重合）の桿状タクトイドを形成するが，これが原因となって赤血球は低酸素分圧下で鎌状になる。ゆがんで弾性に乏しい赤血球は，血管内皮に付着して小さな細動脈や毛細血管を詰まらせ，これにより閉塞や梗塞が引き起こされる。鎌状赤血球は循環血流の機械的外傷に耐えるには脆弱すぎるため，循環血流に入った後は溶血を起こす。
●症状と徴候 ホモ接合体では，臨床症状は貧血と血管閉塞に起因し，その結果組織の虚血や梗塞が生じる。発育不良，発達不良がみられ，感染しやすくなる。貧血は通常重症だが，患者によって大きく異なる。大半の患者は軽度の黄疸がある（ビリルビンレベルは2～4mg/dL［34～68μmol/L］）。小児では脾臓における鎌状赤血球の急激な捕捉により貧血が悪化することがある。
患者は成長が遅く，しばしば四肢が長く，比較的短い体幹と塔のような形の頭蓋を有する。慢性の骨髄造血亢進により，X線で見られる典型的な骨変化が引き起こされる：すなわち，頭蓋骨板間層の拡大と板間層における太陽光線様の骨梁形成が特徴的である。長管骨ではしばしば皮質が薄くなり，密度が一定でなく骨髄腔内における骨新生が認められる。肝脾腫は小児で一般的だが，成人の脾臓はたび重なる梗塞とその後の線維化による「自己脾臓摘出」により一般に非常に小さい。それゆえ，そのような患者で脾臓が触知できる場合は，ヘモグロビンの種類がS-Cか S-Aであることが示唆される。通常は心肥大がみられ，突出した肺動脈円錐を伴う。心雑音は，リウマチ性または先天性の心疾患に類似する。胆石症が一般的である。
骨髄無形成クリーゼが，骨髄の赤血球産生が急性感染（特にウイルス）時に低下する際に生じる。骨の梗塞が疼痛発作を起こすが，これはヘモグロビンS-S，S-A，およびS-C状態で最もよく見られる合併症である。長管骨の痛み（例，前脛骨の痛み）は，最もよくある臨床上の訴えである。小児では手足の強い痛み（例，手足症候群）が一般的かつ代表的である。熱を伴う関節痛が生じることがあり，大腿骨頭の虚血性壊死もよく認められる。足関節周辺の慢性の打ち抜き様潰瘍もよくみられる。嘔吐を伴う強い腹痛は，重症の腹部疾患と類似する。このような疼痛発作は通常背部痛と関節痛を伴う。片麻痺，脳神経麻痺そして他の神経障害が，主要な頭蓋内血管の閉塞の結果生じることがある。感染，特に肺炎球菌感染は乳幼児で特によくみられ，高い致死率を伴っている。
急性の胸部症候群は5歳を超える患者の主要な死因である。急性の胸部症候群は全年齢層で生じるが，頻度は成人期で低くなっている。急な発熱，胸部痛，白血球増加，および胸部X線上の肺実質性浸潤が特徴である。浸潤は肺下葉から始まり，3分の1の症例で両肺に生じ，胸膜滲出液を伴うことがある。この症候群は細菌性肺炎によく似ており，そのような感染が引き続くこともある。胸部症候群は微小血管閉塞の病変であり，急速な低酸素血症が生じる。人工呼吸装置による支持，および交換輸血（酸素吸入をしてもPo270mmHg未満の場合）を考慮することが重要である。高齢の患者では肺と腎臓の進行性機能低下がみられる。持続勃起は，インポテンスの可能性もあるもので，若い成人に最もよくみられる深刻な合併症である。
ヘテロ接合体（Hb AS）では，正常で溶血も疼痛発作も血栓性合併症も経験しない。持続的かつ消耗性の運動をしているHb ASの患者では，横紋筋融解と突然死の頻度が増加している。低張尿症が一般的である。一側性血尿（機序不明で，通常は左腎）が生じるが，自然におさまっていく；ヘテロ接合体鎌状赤血球症を見つけ出せれば，一側性出血が説明され，不必要な腎臓摘出を避けることができる。典型的な腎乳頭部壊死は，鎌状赤血球症ではより頻繁に生じる。
●検査所見と診断 赤血球数は通常200～300万/μLの間であり，ヘモグロビンもこれに比例して減少している；赤血球は正球性である。低MCVはαサラセミアが随伴している証拠を示す。乾燥塗抹標本では，わずかな鎌状赤血球しか見えない（三日月型赤血球，しばしば端が伸びたり尖ったりする）。疾患に特徴的な所見は鎌状化だが，これが得られるのは，乾燥防止がなされたかまたは還元剤（例，メタ重亜硫酸ナトリウム）で処理された未染色の血液滴からである。鎌状化は酸素張力の低下によっても起こる。カバーグラスの下に石油ゼリーで血液滴をシーリングすれば，そのような環境下で顕微鏡観察ができる。rapid tube testはHb Sの溶解性の相違に基づくものであり，広くスクリーニングに使用されている。
有核赤血球がしばしば末梢血中にみられ，網赤血球増加は10～20％またはそれ以上が一般的である。白血球増加は，溶血発作または細菌感染の際に左方移動を伴って35,000/μLまで増加することがある。血小板は通常増加する。骨髄は過形成で正赤芽球が優位である；骨髄は，鎌状化や重症感染症の際に無形成になることがある。血清ビリルビンは通常上昇し，便と尿のウロビリノーゲン値は高値である。赤血球沈降速度は低値である。
ホモ接合体は，電気泳動によって様々な量のHb FとともにHb Sをはっきり示すことで診断される。ヘテロ接合体は電気泳動上Hb Sよりも多いHb Aの存在によって見出される。Hb Sは同一の移動度を示す他のヘモグロビンと区別しなければならない。この区別は，鎌状化現象を見出すことで達せられる。電気泳動で同一の移動度を示す他のヘモグロビンには鎌状化現象は見られないからである。この相違は遺伝相談にとって重要である。生前診断の感度はPCR技術の普及によって大いに向上している。
●予後と治療 ホモ接合体患者の寿命は着実に延びて50歳を超えた。よくみられる死因は併発感染，多発性肺血栓，重要臓器の血管の閉塞そして腎不全である。
治療は対症的である。というのは，生体内で効力のある抗鎌状化薬が存在しないからである。脾臓摘出や造血薬投与は無価値である。輸血は非常に重症の貧血（例，重症感染を伴う骨髄無形成クリーゼの際）にのみ行うべきで，疼痛発作にはほとんど用いない。一般に，溶血発作は強力な経口または静脈内注射による水分補給と，痛みには麻薬（必要に応じてではなく，定期的に，しばしば大量投与を必要とする）を含む鎮痛薬の投与で治療されるべきである。発作は5日間続くこともある。心肺系の症状（特にヘモグロビンが5g/dL未満のとき）や徴候（例，高拍出性心不全や酸素分圧65mm Hg未満の低酸素血症）があるときや，他の致死的な障害が発症し酸素供給の改善でよい結果を期待できる場合（例，敗血症，重症感染，脳血管障害，臓器不全）には輸血が適応となる。輸血と赤血球交換は全身麻酔と外科手術の前に勧められてきた。治療の目標はHb Aの容量が50％を超えて維持されることである；しかし，この方法が効果があるかどうかはまだ証明されていない。最後に，慢性の輸血療法は脳出血の再発を抑制し，18歳未満の脳卒中歴のある患者に勧められている。治療は少なくとも3年以上は続けられ，輸血はHb Aを全ヘモグロビン量の50％を超えるよう（50～70％）に維持するのに必要なときに（通常3～4週間毎）行う。輸血はまた，難治性下肢潰瘍のある患者や，おそらく妊娠中の患者にも勧められる。
治療の目標は，鎌状赤血球の割合を30％未満とし，ヘマトクリットを46％以下にすることなので，部分交換輸血は，通常最もよい方法である。部分交換または過剰輸血は，部位の限られた疼痛発作のサイクルを断ち切ることができる。部分交換輸血は，患者の血液から赤血球を選択的にとり除く体外血球分離装置で行われる。正常な赤血球（Hb Aを伴う）は，望まれるHb A濃度（50％を超える）を得るまで，継続的に注入される。Hb A濃度はHbの電気泳動によって測定される。過粘稠によってさらに血流を悪化させないようにヘマトクリットを46％未満に維持するように用心すべきである。過剰輸血は，同様の目的で正常な濃厚赤血球を注入する。過剰輸血はヘマトクリットが22～24％未満の患者に適用される。正常な赤血球は内因性（鎌状赤血球）の赤血球産生を阻止する；なぜなら正常な赤血球の寿命は比較的長いので，鎌状赤血球の百分比は正常赤血球の百分比が増加するにつれ低下するからである。
予防的抗生物質投与，肺炎球菌ワクチン接種（157章「肺炎球菌感染症」参照），重篤な細菌感染の早期発見と治療，そして継続的経口投与療法によるペニシリン予防投与（生後4カ月に始める）によって，死亡率，特に小児の死亡率が減少した。
高胎児性ヘモグロビン量を有する鎌状赤血球症候群の患者は，有害な続発症から守られているようなので，ヒドロキシウレア（リボヌクレオチド還元酵素抑制物質）の胎児性ヘモグロビン量を増加させる効果が研究されてきた。ヒドロキシウレアは疼痛発作を減らし（50％），急性胸部症候群と輸血の必要性を減らす。
加えて，骨髄移植は少数の患者で効果があったが，神経性続発症の発生率が増加するようである。現在では遺伝子治療が最も治療に希望を与えている。
■ヘモグロビンC症 貧血の程度は様々だが，ある程度の重症になることがある。米国黒人の2～3％はこの素因がある。ホモ接合体の症状は貧血が原因で生じる。関節痛がよく認められる。腹痛が起こることがあるが，鎌状赤血球貧血にみられる腹痛発作は起こらない。患者は軽度の黄疸を示すことがある。脾臓は通常肥大する。左上腹部痛を伴う脾臓での赤血球捕捉と，赤血球値の突然の減少が起こることがある；もしこれらが重篤なら脾臓摘出が必要になる。
ホモ接合体では貧血は正球性で，30～100％の標的赤血球や付随的な球状赤血球，そしてまれには結晶様物質を含んだ赤血球も塗抹標本上にみられる。鉄欠乏のない小赤血球症の患者はαサラセミアを随伴する。網赤血球はわずかに増加し，有核赤血球が存在することがある。赤血球は鎌状ではない。電気泳動では，ヘモグロビンはC型である。血清ビリルビンはわずかに上昇し，ウロビリノーゲンは便と尿で増加する。特異的な治療はない。通常，輸血が必要なほど貧血が重症になることはない。
ヘテロ接合体では貧血は起こらず，唯一の所見は中央に標的のある赤血球の存在である。
■ヘモグロビンS-C症 黒人の10％はHb Sの素因を有するから，S-Cのヘテロ接合型組合わせの方がHb C症のホモ接合体よりも頻度が高い。鎌状血症患者の貧血症例の多くは，未発見のHb S-C症であることがある。Hb S-C症の貧血はHb C症の貧血に似ているが，より軽症である。ある患者は正常ヘモグロビンレベルを示すことすらある。大半の症状は鎌状赤血球貧血の症状と同じであるが，頻度と重症度はより低い。しかし，大量の血尿，網膜出血そして大腿骨頭の無菌性壊死は一般的である。染色された血液塗抹標本では，標的赤血球と，まれに鎌状赤血球がみられる。全ての赤血球は，鎌状化を起こす状況で鎌状となる。
■ヘモグロビンE症 Hb E（α2β2 6gul→lys）は全世界で3番目に多く存在するヘモグロビンで（Hb AとHb Sの次），主に東南アジア人（15％を超える）と黒人の集団に多いが，まれに中国人集団にも存在する。
ヘテロ接合体（Hb AE）では，末梢血の異常は全く認められない。ヘモグロビンの電気泳動で，約30％のHbE（泳動の開始部位の近傍に認められる。そこにはHb A2，Hb C，Hb OArabも認められる）と，70％のHb Aが明らかにされる。アガロースゲル電気泳動を酸性pHで行えば，Hb EはHb Aとともに移動するので，これによってHb EをHb CおよびHb OArabから区別できる。Hb Eの相対百分比は，αサラセミアを併発したり，鉄欠乏が存在したりする際には減少する。ホモ接合体Hb Eは，軽度の小球性貧血となり，著しい標的化を伴う。Hb Eとβサラセミアの二重ヘテロ接合体患者はSサラセミアよりも重症の溶血性疾患を有する。
■サラセミア （地中海貧血；遺伝性標的赤血球症；サラセミアメジャーとサラセミアマイナー）
ヘモグロビン合成障害と無効造血を特徴とする慢性，遺伝性，小球性貧血の1グループ。これらは特に地中海，アフリカ，そして東南アジアに先祖をもつ人によくみられる。
●病因と発生病理 サラセミアは遺伝性の溶血疾患で最も一般的なものである。サラセミアは，正常グロビンのポリペプチド鎖（β，α，γ，δ）のうち少なくとも1つの産生低下によるアンバランスなヘモグロビン合成の結果として生ずる。
βサラセミアは，βポリペプチド鎖の産生低下の結果生じる。この疾患は，常染色体性優性遺伝である：ヘテロ接合体はキャリアであり，無症状の軽症ないし中等症の小球性貧血を有する（サラセミアマイナー）；典型的な症状はホモ接合体に生じる（サラセミアメジャー）。αサラセミアはαポリペプチド鎖の産生の減少によって生じるが，より複雑な遺伝パターンを示す。なぜなら，α鎖合成の遺伝子制御は2組の構造遺伝子が関わっているからである。遺伝子障害が1つだけのヘテロ接合体（αサラセミア-2［サイレント］）には，通常臨床的異常はない。遺伝子障害が2つあるヘテロ接合体や遺伝子障害が1つのホモ接合体（αサラセミア-1［トレイト］）はβサラセミアのヘテロ接合体と同様の臨床像を発現する傾向にある。1遺伝子異常と2遺伝子異常の両方を遺伝で受け継ぐと，α鎖産生をより強く障害する。α鎖が欠乏すると，その結果過剰のβ鎖が四量体を形成したり（Hb H），小児ではγ鎖が四量体を作ったりする（ヘモグロビンバート）。2遺伝子異常のホモ接合体は致死的となる。なぜならα鎖を欠いたヘモグロビンは酸素を運ばないからである。黒人では，αサラセミアの遺伝子出現頻度は約25％で，表現型（臨床上）の発現は10％に生じる。
●症状と徴候 すべてのサラセミアの臨床像は同様だが，重症度は様々である。βサラセミアマイナーは臨床上の症状がない。βサラセミアメジャー（クーリー貧血）は重症貧血の症状と，著しく広がった骨髄腔，および輸血または吸収による鉄過剰を発現する。患者は黄疸を示し，下肢潰瘍と胆石症が生じる（鎌状赤血球貧血と同様）。脾腫は一般的で，脾臓は巨大になることもある。脾臓による赤血球捕捉が進行すれば，輸血された正常赤血球の寿命は短縮される。骨髄の造血亢進は頭蓋骨の肥厚と頬の突出を引き起こす。長管骨も影響をうけ，病的骨折が一般的になる。成長速度が障害され，思春期が著しく遅れるかなくなってしまうこともある。鉄沈着が心筋に起こると，機能異常や心不全を引き起こすこともある。肝ジデローシスは典型的で，機能障害と肝硬変を引き起こす。αサラセミア-1（トレイト）はβサラセミアマイナーと同じ症状を呈する。ヘモグロビンH病の患者は，しばしば症候性の溶血性貧血と脾腫を有する。
●検査所見 サラセミアの特徴を表127-7に挙げる。血清ビリルビン，血清鉄，および血清フェリチンのレベルは高くなる。骨髄は著明な赤血球過形成を示す。βまたはαサラセミアマイナーでは，通常軽症ないし中等症の小球性貧血がみられる。血清鉄と血清フェリチンの測定により，鉄欠乏の可能性を除外することができる。
βサラセミアメジャーでは，貧血は重症でしばしばヘモグロビンが6g/dL以下となる。赤血球数は上昇する。血液塗抹標本は実質的に診断に役立ち，多数の有核赤芽球，標的細胞，小型蒼白赤血球，および点状とびまん性の好塩基性増加をみることができる。
表127-7 サラセミアの特徴→
●診断 ヘモグロビンの定量検査はルーチンの臨床診断に使用される。Hb A2の上昇はβサラセミアマイナーの診断に役立つ検査である。βサラセミアメジャーではHb Fが通常増加し，時には90％にものぼり，Hb A2も通常3％を超えるまで上昇する。Hb FとHb A2の百分比はαサラセミアでは一般に正常で，診断はしばしば小球性貧血の他の原因を除外していく方法でなされる。ヘモグロビンH症は，ヘモグロビン電気泳動で移動の速いHb Hやヘモグロビンバートの分画を証明することで診断される。特異的な分子異常が明確にされているが，臨床的アプローチは変わっていない。遺伝子のマッピングに組換えDNAを使うアプローチ（特にPCR法）は，生前診断と遺伝相談の標準になった。
βサラセミアメジャーでは，X線検査により慢性的骨髄造血亢進の特徴的な所見が示される。頭蓋骨と長管骨の皮質は薄くなり，骨髄腔が大きくなる。頭蓋骨では板間層が著明になり，骨梁は太陽光線様外観を呈する。長管骨では部分的に骨粗鬆症が生じることがある。椎体と頭蓋骨は顆粒状またはスリガラス状外観を呈する。指節骨は正常の形を失い，直角形または両凸形を呈する。
●予後と治療 見通しは様々である。βサラセミア・マイナーの患者の寿命は健常者並みである。βサラセミア・メジャーの一部の患者は，思春期かそれを過ぎた頃まで生きる。
αおよびβサラセミア・マイナーでは治療を必要としない。
βサラセミア・メジャーの小児患者は，輸血をできるだけ最少限度量に留めるべきである。というのは，鉄過剰が生じるからである。しかし，継続的な赤血球輸血によって異常造血を抑制する方法は，重症患者では価値がある；ヘモクロマトーシスを防いだり遅らせたりするために，過剰の（輸血による）鉄は取り除かなければならない（例，継続的な鉄キレート療法によって）。比較的若い赤血球分画を輸血することは，鉄過剰の進行速度を減少させる点で好都合である。脾臓で溶血が上乗せされているような脾腫を有する患者の輸血の必要性を減少するのに，脾臓摘出は有益である。同種骨髄移植は，移植を受けた患者の少数で成功している。
ヘモグロビンS-βサラセミア
Hb Sとβサラセミアは，同一集団の中でその両方の遺伝子出現頻度が高くなっているので，両方の障害を遺伝的に受け継ぐことは比較的よくあることである。臨床的には，異常は中等度の貧血症状と鎌状赤血球貧血の徴候を呈するが，鎌状赤血球貧血の症状の頻度は通常より低く，重症度もより低い。検査所見は，軽症ないし中等症の小球性貧血，染色された血液塗抹標本におけるいくつかの鎌状赤血球および網赤血球増加を示す。Hb A2は3％を超える。Hb Sが電気泳動では優位となり，Hb Aは減少するか欠如する。Hb Fの増加は様々である。治療は鎌状赤血球貧血の場合と同じである。もっとも，大半の患者は一般により軽い臨床経過をたどる。
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● メルクマニュアル 第17版 日本語版 - 127章 貧血 - 悪性貧血 - 第 004章 ミネラルの欠乏症と毒性[鉄] [血液学ノート]貧血 Anemia[by 立川察理] - 用語の日英対照が便利 土川内科小児科[内科の部屋] - 貧血の鑑別診断 | 末梢血検査について | 鉄欠乏性貧血
●データ
●臨床ガイドラインなど
●Primary Care Clinical Practice Guidelines 4: Anemia
●Anemia
- Am Fam Physician 1999 Mar 15 - Ambulatory Management of Common Forms of Anemia
- Am Fam Physician 1999 Feb 15 'Common' Uncommon Anemias NEW: 6-22
- Hosp Pract 1999 Feb - Decision Making in Medicine: A Focused Approach to Anemia
- Iron Deficiency
- MMWR 1998 April 3;47(RR-03) - Recommendations to Prevent and Control Iron Deficiency in the United States HTML or PDF format
■Erythropoietin in the management of cancer patients with non-hematologic malignancies receiving chemotherapy.
Options: Brief Summary Complete Summary Full Text Compare Guidelines: Add to Guideline Collection View Guideline Collection Brief Summary ●TITLE: Erythropoietin in the management of cancer patients with non-hematologic malignancies receiving chemotherapy. ●SOURCE(S): Cancer Prev Control 1997 Aug;1(3):241-8 [13 references] ●ADAPTATION: Not applicable: Guideline was not adapted from another source. ●RELEASE DATE: 1997 Apr 4 ●MAJOR RECOMMENDATIONS: For cancer patients with non-hematologic malignancies receiving chemotherapy in whom symptoms of anemia sufficient to require red cell transfusion are anticipated, and where transfusion is not considered an acceptable treatment option, EPO can be recommended as a safe, effective treatment alternative. The evidence in support of using erythropoietin is stronger for patients receiving platinum-based chemotherapy. ●CLINICAL ALGORITHM(S): None provided ●DEVELOPER(S): Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative (CCOPGI ) - State/Local Government Agency [Non-U.S.] ●COMMITTEE: Systemic Treatment Program Committee (STPC) ●GROUP COMPOSITION: The Systemic Treatment Program Committee comprises medical oncologists, pharmacists, supportive care personnel, and administrators. No community representative participated in the development of this practice guideline.Names of Committee Members: Dr. Vivien Bramwell (Chair), Medical Oncologist; Ms. Eunice Anderson, Director of Nursing; Mr. Larry Broadfield, Pharmacist; Ms. Flay Charbonneau, Pharmacist;Dr. Ron Feld, Medical Oncologist; Dr. Brian Findlay, Medical Oncologist; Dr. Sheldon Fine, Medical Oncologist; Dr. Neill Iscoe, Medical Oncologist; Dr. Pierre Major, Medical Oncologist; Dr. Malcolm Moore, Medical Oncologist; Ms. Lea Anne Moran, OCTPGI Resource Group; Ms. Marilyn Nefsky, Director, Provincial Programs, OCTRF; Mrs. Sherol Palmer-Wickham, Nurse; Dr. Joe Pater, Medical Oncologist, NCIC Clinical Trials Group; Ms. Anastasia Puodziunas, Pharmacist; Dr. James Rusthoven, Medical Oncologist; Dr. Lesley Seymour, Co-Director. IND Program; Dr. David Stewart, Medical Oncologist.
●ENDORSER(S):
Not stated
●GUIDELINE STATUS:
This is the current release of the guideline.
Please visit the Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative Web site at: http://hiru.mcmaster.ca/ccopgi/guidelines/sys/cpg12_1f.html for details on any new evidence that has emerged and implications to the guidelines.
This guideline is updated on an ongoing basis. Each
month, the guideline developer executes an update search for new literature that is forwarded to relevant parties for consideration. If it is agreed that the
literature is relevant, the guideline developers prepare an Evidence Update Bulletin to summarize the new evidence and the implications for the guideline recommendations.
Evidence Updates are posted at the Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative Web site. The Evidence Update consists of a literature search update (i.e., when the last search for evidence was conducted) and the Evidence Update Bulletin (where appropriate).
●GUIDELINE AVAILABILITY:
Electronic copies: Available from the Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative Web site at: http://hiru.mcmaster.ca/ccopgi/guidelines/sys/cpg12_1f.html
Print copies: Available from the Program in Evidence-based Care, Cancer Care Ontario, Health Sciences Centre, Room 2C3, 1200 Main St W, Hamilton, Ontario L8N 3Z5; (phone) 905-525-9140, ext. 22055; (fax) 905-577-0017.
●COMPANION DOCUMENTS:
None available
●NGC STATUS:
This summary was completed by ECRI on January 5, 1999. The information was verified by the guideline developer as of February 22, 1999.
●COPYRIGHT STATEMENT:
This NGC summary is based on the original guideline, which is subject to the guideline developer's copyright restrictions. Please refer to the Copyright and Disclaimer Statements posted at the Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative (CCOPGI) Web site.
Date Modified: Wednesday, June 02, 1999
■Erythropoietin in the management of patients with nonhematologic cancer receiving chemotherapy [full text]
Cancer Care Ontario Practice Guideline Initiative CPG 12-1 Cancer Care Ontario Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative [Systemic Guidelines] [CCOPGI Guidelines] [Home] [Help] This page was reviewed/modified February 15, 1999 and the information is up-to-date. Erythropoietin in the Management of Cancer Patients with Non-hematologic Malignancies Receiving Chemotherapy Quirt I, Micucci S, Moran LA, Pater J, Browman G and the Systemic Treatment Disease Site Group. Erythropoietin in the Management of Cancer Patients with Non-hematologic Malignancies Receiving Chemotherapy. Cancer Prevention & Control, 1997; 1(3): 241-8. abstract recommendation FULL TEXT evidence update ● Guideline Question Choice of Topic and Rationale Methods Results Ongoing Trials Consensus Process Evidence-Based Recommendation Practitioner Feedback Implications for Policy Future Research Practice Guideline References Table 1 Table 2 Figure 1 DSG Members●Guideline Question
Does erythropoietin (EPO) reduce the need for transfusion of red blood cells in patients with non-hematologic malignancies receiving chemotherapy for the treatment of cancer?
Does the administration of EPO improve the quality of life of individuals receiving chemotherapy for the treatment of cancer?
Scenario:
A 53-year-old woman with metastatic ovarian cancer is receiving cisplatin and paclitaxel. She experiences a reduction in her ascites and an improvement in her symptoms after the first course of treatment. Prior to chemotherapy, her hemoglobin level was 114 grams per litre. Three weeks after the first course of therapy, her hemoglobin is 91 grams per litre but she has no symptoms of anemia. It is anticipated that she will receive several more courses of chemotherapy with a further fall in hemoglobin level and onset of symptoms of anemia. If there are clinical reasons, or if it is the patient's preference to minimize transfusions, should this patient be treated with EPO to prevent progression of her anemia with its accompanying symptoms?
●Choice of Topic and Rationale
EPO is an established treatment in the management of patients with chronic renal disease, including patients on dialysis. In these patients, EPO has been shown to improve hemoglobin levels, diminish red blood cell transfusion requirements, and improve quality of life.(1) Randomized controlled trials (RCTs) in patients receiving chemotherapy for the treatment of cancer also seem to suggest the effectiveness of EPO. EPO is currently approved in the United States and Canada for the prevention of anemia in patients with non-myeloid malignancies receiving chemotherapy and is approved in Canada for patients with anemia due to cancer.
While there seems to be a benefit associated with EPO treatment in cancer patients receiving chemotherapy, the magnitude and clinical significance of the benefit is unclear. Furthermore, unlike patients with chronic renal disease, chemotherapy-related anemia is self-limited, and an appropriate alternative form of effective therapy, transfusion, does exist. Public concern is growing over the safety of the blood system regarding the very small risks of transfusion-related viral infections such as hepatitis C, cytomegalovirus, and HIV. Red blood cell transfusion can also cause febrile or urticarial reactions, fluid volume overload, and rarely, blood antigen incompatibility reactions with hemolysis.
In view of these issues, the Systemic Treatment Program Committee (STPC) felt it would be useful to clinicians and patients alike to do a systematic review of the best available evidence on this topic, and design a clinical practice recommendation based on these findings.
●Methods
Literature search strategy
MEDLINE and CANCERLIT electronic searches were conducted for the years 1985 to December 1996 using the subject words erythropoietin and cancer. The searches were limited to the publication types of meta-analysis, practice guidelines, or clinical trial. The pharmaceutical firm that distributes EPO was contacted to obtain additional references, and the citation lists of all retrieved articles were examined to identify additional trials.
Eligibility of studies
For trials to be eligible, they had to meet the following criteria: randomized controlled trial, comparison of EPO with a suitable control group, specified outcome measures that could be analysed, and patients with cancer receiving chemotherapy. Trials involving patients with hematologic malignancy originating in the bone marrow were excluded.
●Results
Evaluable trials identified
Eleven randomized controlled trials were identified as meeting the eligibility criteria.(2-12) Trial characteristics are shown in Table 1. The 11 trials represent high quality data making it unnecessary to review the results of non-controlled, single-arm studies that provide weaker evidence of therapeutic efficacy. The RCTs differed by rigour of methodological quality (placebo-controlled vs non-blinded), EPO dose (75-300 U/kg), hematologic status (normal hemoglobin versus anemic), tumour type at trial entry, chemotherapy regimen administered (platinum- vs non-platinum-based) and the clinical outcomes assessed.
Pooling results across trials
The results of RCTs were combined to obtain a more precise estimate of the treatment effect of EPO from the entire literature in order to determine the clinical significance of the results (Figure 1). Combining results across trials provides added power for detecting the efficacy of the treatment. Results were pooled using the software package Metaanalyst.0.988 provided by Dr. Joseph Lau, Boston, MA. The overall effect of EPO is expressed as a risk ratio (RR) (Note: Risk ratio, or relative risk is the ratio of the risk of target events in treated patients to the risk of target events in untreated patients [RR=number of target events in treated patients/number of target events in untreated patients]).
Eight trials reported proportions of patients transfused which could be combined for the purpose of a pooled analysis.(2-5,7,9,10,12) Two of the 8 trials had 2 treatment comparisons (2,12) and thus there are 10 comparisons with a total of 813 patients. The largest trial randomized 278 patients;(2) the smallest trial randomized 17 patients.(7)
Because of suspected statistical heterogeneity across studies related to methodological quality, EPO dose, hematologic status, tumour type of patients at trial entry, or chemotherapy regimen, a random effects model was used. Where appropriate, and where sufficient data were available, sensitivity analyses were performed to explore possible sources of heterogeneity (Table 2).
Three trials involving 129 patients were not included in the meta-analysis because they did not report the number or proportion of patients transfused.(6,8,11) For these trials, the differences in hematologic status were reported (see Table 1). The Gamucci trial showed a statistically significant difference (p=0.02) in favour of EPO when initial and final hemoglobin levels were compared.(6) The ten Bokkel trial found that the number of transfusions required was lower in the EPO group (150 U/kg EPO - 0 transfusions, 300 U/kg EPO - 6 transfusions) than the control group (13 transfusions).(8) The Wurnig trial found a statistically significant difference in favour of EPO over placebo in red blood cells (p<0.003), hematocrit count (p<0.006), hemoglobin levels (p<0.01), and blood units transfused (p<0.005).
Transfusion requirements
When data from the 8 trials were combined there was an observed benefit for EPO, although statistical significance was demonstrated only in 2 trials individually.(3,9) Two trials involved non-platinum-based chemotherapy regimens,(4,5) 4 trials involved platinum-based chemotherapy regimens,(3,7,9) and 2 trials compared both non-platinum-based and platinum-based chemotherapy regimens.(2,12)
Figure 1 shows graphically the results of the meta-analysis for the 10 comparisons from the 8 trials. The outcome assessed was the proportion of patients transfused during the period of follow-up. The results of the meta-analysis are also shown in the first row of Table 2. The overall effect is expressed as a risk ratio (RR) with a 95% confidence interval (CI), percent relative risk reduction (RRR) and Number Needed to Treat (NNT) (Note: Relative risk reduction compares the risk of target events in the treatment group with the risk of target events in the control group [RRR=1-RRx100]; and, Number Needed to Treat is the number of patients that is needed to treat in order to prevent 1 adverse event [NNT=1/risk difference between treated and control groups]).
For the 10 comparisons involving 813 patients in Figure 1, the risk ratio (RR) is 0.64 (95% CI, 0.53 to 0.78; p<0.00001). This translates into a relative risk reduction (RRR) of 0.36, or 36%.
The benefit for EPO is maintained across 5 sensitivity analyses: The first sensitivity analysis included only the placebo-controlled trials (5 comparisons from 4 trials, n=421) and resulted in a benefit for EPO (RR, 0.66; 95% CI, 0.48 to 0.92; p=0.01). The second sensitivity analysis included only trials in which patients presented with anemia (2 trials, 3 comparisons, n=377) and showed a benefit for EPO (RR, 0.66; 95% CI, 0.44 to 0.99; p=0.04). The third sensitivity analysis included only trials in which patients presented with a normal hemoglobin level (5 trials, 5 comparisons, n=247) and resulted in a benefit for EPO (RR, 0.56; 95% CI, 0.41 to 0.77; p=0.003). The fourth sensitivity analysis included only trials in which patients received platinum-based chemotherapy regimens (6 trials, 6 comparisons, n=509) and showed a benefit for EPO (RR, 0.56; 95% CI, 0.42 to 0.75; p=0.00008); and, the fifth sensitivity analysis included only trials using non-platinum-based regimens (4 comparisons from 4 trials, n=331) and demonstrated a benefit for EPO (RR, 0.73; 95% CI, 0.56 to 0.96; p=0.02). It is premature to draw conclusions regarding dose effects.
The risk ratios for all of these analyses fall within a narrow range from 0.56 to 0.73, and therefore the pooled effect from all trials (RR=0.64) is the best estimate of the overall treatment effect across all subgroups at this time.
Quality of life
Quality of life was assessed formally in only 1 large trial.(2) In this trial, there was an observed effect favouring EPO in all domains (energy level, daily activities, overall quality of life), but the effects were small and statistically significant only for overall quality of life. Subgroup analysis showed that improvement in quality of life was greater in those responding to EPO.
Timing of treatment with erythropoietin
The RCTs appraised in this report evaluated the effectiveness of erythropoietin starting at 2 time points. The first was when the patient had already become anemic while on chemotherapy (2,3,6,8,12) and the second was at the start of chemotherapy before anemia had developed.(4,5,7,9,10,11) In both cases, treatment with erythropoietin leads to reduced transfusion requirements and improved hemoglobin or hematocrit levels. The policy of giving erythropoietin at the start of chemotherapy has a greater chance of preventing the need for any blood transfusion.
Alternatives to erythropoietin therapy
Conventional therapy for chemotherapy- or disease-related anemia in patients with cancer is red blood cell transfusion. Transfusion is usually reserved for anemic patients who are experiencing symptoms related to the anemia, or for anemic patients in whom development of symptoms should be prevented because of other factors. When transfusion is deferred until significant symptoms occur, patients can experience reduced quality of life.
●Ongoing Trials
A randomized controlled trial has been completed recently in Canada. The trial, which has not yet been reported, evaluates the use of EPO in cancer patients who have experienced a fall in hemoglobin level of >= 1.5 grams/litre after the institution of chemotherapy. The study focuses on quality of life as a clinical outcome, and also collects data on cost of treatment. Currently, there is an ongoing phase IV study in Canada to determine whether response to EPO can be predicted using serum EPO levels, hemoglobin concentration, and reticulocyte counts after 2 weeks of EPO therapy.
●Systemic Treatment Program Consensus Process
Two issues were noted and discussed by members of the STPC. The first was that the recommendation did not address when EPO should be started: should EPO be administered at the beginning of chemotherapy or later? Because the evidence did not address the administration of EPO in a consistent way, it was agreed to assign the responsibility for determining the optimum time to start EPO to clinical judgement. The second issue centred around making a recommendation about the use of EPO in patients receiving non-platinum-based chemotherapy. The biological effect of EPO would be the same for platinum- and non-platinum-based chemotherapy; however, the baseline risk for anemia is lower in non-platinum-based chemotherapy. The pooled results suggest that there is a stronger effect for EPO in patients receiving platinum-based chemotherapy than in those receiving non-platinum-based chemotherapy. Members of the STPC felt that although the evidence is stronger for platinum-based regimens, there is evidence supporting the use of EPO in non-platinum-based regimens and the guideline recommendation should reflect this.
●Evidence-Based Recommendation
For cancer patients with non-hematologic malignancies receiving chemotherapy in whom symptoms of anemia sufficient to require red cell transfusion are anticipated, and where transfusion is not considered an acceptable treatment option, EPO can be recommended as a safe, effective treatment alternative. The evidence in support of using erythropoietin is stronger for patients receiving platinum-based chemotherapy. (See Implications for Policy.)
●Practitioner Feedback
Methods
Practitioner feedback was obtained through a mailed survey consisting of 9 questions asking for comments on the quality of the evidence-based recommendation (EBR), and whether the EBR should serve as a practice guideline. Written comments were invited. Follow-up reminders were done at 2 weeks (postcard) and 4 weeks (second mailing of the full package). Results have been reviewed by the STPC.
Results
Number surveyed: 147 practitioners in Ontario.
Response rate: 66%.
Quality of data synthesis: 90% agreed or strongly agreed with the EBR methods and data synthesis.
Endorsed EBR: 91%.
Approval of EBR as a guideline: 76%.
Main points
Concern that the patient group who would benefit from the treatment is not well defined.
Concern about the lack of information on economic evaluations of erythropoietin.
Concern about the lack of information on the effect of EPO on quality of life.
Modifications
Further information was provided in this guideline regarding the circumstances in which erythropoietin was administered in the RCTs; a paragraph was added to the results section, under the heading 'Timing of erythropoietin treatment', to describe the timing of administration of EPO in the trials that were referred to in the report.
Currently, there is little information regarding quality of life or cost benefit of EPO. There is 1 trial currently underway, (see Ongoing Trials) which is designed to evaluate the effect of erythropoietin on quality of life, and also includes a cost benefit analysis. The results of this trial may provide some information on these issues, which will be considered in the future review of this practice guideline.
As with the economic evaluation of EPO, there is little information regarding quality of life. The 1 trial currently underway (see Ongoing Trials) hopefully will provide information on quality of life and will be considered in the future review of this document.
Final decision
Approved as a practice guideline.
●Implications for Policy
The baseline risk of symptomatic anemia should be explicitly considered and discussed when setting a practice policy on the use of EPO. For example, when the absolute risk difference (RD) is calculated, the number needed to treat (NNT=1/RD) to benefit 1 patient is higher for non-platinum-based chemotherapy regimens (NNT=8.37) than for platinum-based regimens (NNT=3.91). The NNT for all trials combined is 5.25. These differences are related to the differences in baseline risk across the subgroups.
The cost of administering a 4-week course of EPO (150U/kg subcutaneously 3 times per week) to a 70 kg person is estimated at $1,800 in Canada. Some patients respond only to higher doses (300U/kg) which can double the cost. Published data reported that the mean overall cost of an inpatient transfusion is $210 per unit and $280 per unit on an outpatient basis (1993 equivalent).(13) This does not include costs for the management and investigation of adverse effects of transfusion. To date, no trial has been completed which assesses the cost effectiveness of EPO. A proper evaluation of the affordability of EPO should include a comparison of both the costs of administration and the costs of the consequences of transfusion. Such an evaluation should also anticipate the future role of transfusion for other medical conditions, which could result in either reductions or increases in the fixed costs associated with the infrastructure requirements for the blood system. Also, the values and preferences of society with respect to choices between blood transfusion and pharmacological therapy for anemia will need to be considered. New indications for EPO and its effectiveness provide an opportunity for longer-term planning in this regard.
●Future Research
Future research on the use of EPO should: 1) determine the optimum timing for beginning EPO therapy, and for continuing treatment in patients receiving chemotherapy; 2) determine how to predict responders to EPO early during therapy; 3) determine how to predict dose requirements for EPO; 4) evaluate longer-term potential adverse effects of EPO; and, 5) examine both the costs and consequences of EPO versus transfusion using economic evaluations of cost-effectiveness and cost-benefit studies. ●Practice Guideline
Not modified from the Evidence-Based Recommendation
For cancer patients with non-hematologic malignancies receiving chemotherapy in whom symptoms of anemia sufficient to require red cell transfusion are anticipated, and where transfusion is not considered an acceptable treatment option, EPO can be recommended as a safe, effective treatment alternative. The evidence in support of using erythropoietin is stronger for patients receiving platinum-based chemotherapy.
Practice Guideline Date
April 4, 1997
●References[略]
Study Tumour Type Hb Criteria at start of trial EPO Regimen Treatment N # Patients Transfused Mean Units
blood/ptMean Hb
g/LMean Hct
%Adverse Events *Abels 1991 (2) multiple <105 g/L 150 U/kg sc
3xwkx12wksnon-cisplatin CT+EPO
non-cisplatin CT+placebocisplatin CT+EPO
cisplatin CT+placebo79
7464
6132
3634
420.91
1.651.20
2.00--- 35.5
30.535.4
29.7More cases of hypertension in placebo group not significant *Cascinu 1994 (3) multiple <90 g/L 100 U/kg sc
3xwkx9wkscisplatin CT+EPO
cisplatin CT+placebo50
4910
280.30
1.8105
81--- none reported *Crawford 1994 (4) small cell lung normal 75 U/kg sc
4xwkx6cyclesnon-platinum CT+EPO
non-platinum CT+placebo14
137
9--- --- 39
33none reported *Del Mastro 1995 (5) early breast median 130 g/L 150 U/kg sc
3xwkx6cyclesnon-platinum CT+EPO
non-platinum CT22
210
2--- 130
10637.5
29.7none reported Gamucci 1993 (6) multiple >= 100 g/L 150 U/kg sc
3xwkx12wkscisplatin CT+EPO
cisplatin CT+placebo21
17--- --- 131
113--- none reported *Gebbia 1992 (7) head&neck; small cell lung > 110 g/L 150 U/kg sc
3xwkx3cyclescarb/cisplatin CT+EPO
carb/cisplatin CT+placebo8
90
4--- 139
82--- none reported *Gebbia 1992 (7) head&neck; small cell lung > 110 g/L 150 U/kg sc
3xwkx3cyclescarb/cisplatin CT+EPO
carb/cisplatin CT+placebo8
90
4--- 139
82--- none reported ten Bokkel 1994 (8) ovarian median 114 g/L 150 U/kg sc 3xwk
300 U/kg sc 3xwkcarbo/cisplatin CT+EPO
carbo/cisplatin CT+EPO carbo/cisplatin CT29
28
170
------ 122
119
102--- none reported *Thatcher 1994 (9) small cell lung median 137 g/L 150 U/kg sc
300 U/kg sc
3xwkx6cyclescarbo/cisplatin CT+EPO
carbo/cisplatin CT+EPO carbo/cisplatin CT42
44
440
19
9
26--- --- --- none reported *Welch 1993 (10) metast ovarian normal 300 U/kg sc
3xwkx6cyclesplatinum CT+EPO
platinum CT15
153
7--- change mean Hb --- 1 deep vein thrombosis, 1 resistant anemia Wurnig 1994 (10) bone normal 600 U iv 2xwk cisplatin CT+EPO
cisplatinum CT+placebo9
8--- 0.47
1.4--- 32.3
29.8None reported Ehmer 1996 (12) multiple (solid) median 10 g/dl 5000 IU/d sc platinum CT+EPO
platinum CTnon-platinum CT+EPO
non-platinum CT57
5144
3714
2212
14--- --- --- --- * included in meta-analysis; Hb=hemoglobin levels; CT=chemotherapy; Hct=hematocrit levels
●Table 2: Meta-analysis of Proportion of Patients Transfused: Sensitivity Analyses
Condition # Trials # Copmparisons N RR 95% CI (low/high) RRR (1-RR) 2P NNT All trials showing # or % patients transfused as outcome (2-5,7,9,10,12) 8 10 813 0.64 0.53 to 0.78 0.36 <0.00001 5.25 Placebo trials only showing # or % patients transfused as outcome (2-4,7) 4 5 421 0.66 0.48 to 0.92 0.34 0.013 4.42 Documented anemia; platinum and non-platinum based chemotherapy (2,3) 2 3 377 0.66 0.44 to 0.99 0.34 0.042 5.01 Normal Hb; platinum and non-platinum based chemotherapy (4,5,7,9,10) 5 5 247 0.56 0.41 to 0.77 0.44 0.003 4.82 Platinum based chemotherapy; normal Hb and documented anemia (2,3,7,9,10,12) 6 6 509 0.56 0.42 to 0.75 0.44 0.000081 3.91 Non-platinum based chemotherapy; normal Hb and documented anemia (2,4,5,12) 4 4 331 0.73 0.56 to 0.96 0.27 0.02 8.37
RR=Relative Risk; RRR=Relative Risk Reduction; NNT=Number Needed to Treat ●Figure 1:Meta-analysis of Proportion of Patients Transfused (8 RCTs with 10 Comparisons) ●Members of the Systemic Treatment Program Committee (April 1997)[略]
●総説記事・文献
●ニュース・トピックス
●リンク＆リソース
●MEDLINEplus: Anemia
Contents of this page: News General/Overviews Clinical Trials Diagnosis/Symptoms Specific Conditions/Aspects Treatment Directories Organizations Statistics Children Teenagers Women Espal/Spanish The primary NIH organization for research on Anemia is the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases Search MEDLINE for recent research articles on Anemia: ・ General ・ Aplastic ・ Hemolytic You may also be interested in these MEDLINEplus related pages: ・ Sickle Cell Anemia ・ Blood/Lymphatic System ●Latest News Diet of South Asian Women May Raise Anemia Risk (04/25/2001, Reuters) ●General/Overviews Anemia (MedicineNet, Inc.) Anemia: When Low Blood Iron is the Cause (American Academy of Family Physicians) ●Clinical Trials ClinicalTrials.gov: Anemia (National Institutes of Health) ClinicalTrials.gov: Anemia, Aplastic (National Institutes of Health) ClinicalTrials.gov: Thalassemia (National Institutes of Health) Clinical Trials: Anemia (CenterWatch, Inc.) - industry-sponsored clinical trials Clinical Trials: Aplastic Anemia (CenterWatch, Inc.) - industry-sponsored clinical trials ●Diagnosis/Symptoms Erythropoietin (EPO) and the EPO Test (MedicineNet, Inc.) Understanding Your Complete Blood Count (National Institutes of Health, Clinical Center) - links to PDF file ●Specific Conditions/Aspects Pernicious Anemia (Inteli-Health, Inc.) Thalassemia (March of Dimes Birth Defects Foundation) What Is Fanconi Anemia and How Is It Diagnosed? (Fanconi Anemia Research Fund) ●Treatment Cord Blood Donation (National Marrow Donor Program) How Is Fanconi Anemia Treated? (Fanconi Anemia Research Fund) ●Directories Cord Blood Banks and Registries (National Marrow Donor Program) ●Organizations Aplastic Anemia & MDS International Foundation, Inc. (Aplastic Anemia & MDS International Foundation) Fanconi Anemia Research Fund National Heart, Lung, and Blood Institute ●Statistics FASTATS: Anemia (National Center for Health Statistics) - Includes statistics in PDF format. ●Children Anemia (Nemours Foundation) ●Teenagers Understanding Anemia (Nemours Foundation) ●Women Anemia (National Women's Health Information Center) Keeping the Blood and Lymphatic System Healthy (American Medical Women's Association) Last updated: 18 May 2001
●主要サイト
[1334]●製品 フェルモキシトールferumoxytol (Feraheme[AMAG Pharmaceuticals, Inc]フェラヘム)
日本語版註）フェルモキシトールferumoxytol (Feraheme[AMAG Pharmaceuticals, Inc]フェラヘム)
【別名】Code 7228 【開発元】AMAG Pharmaceuticals, Inc(旧社名Advanced Magnetics Inc) [DBR_ID]
【化学名】polyglucose sorbitol carboxymethyl ether-coated non-stoichiometric magnetite; Feraheme is a non-stoichiometric magnetite (superparamagnetic iron oxide) coated with polyglucose sorbitol carboxymethylether. Fe5874O8752-C11719H18682O9933Na414 with an apparent molecular weight of 750 kDa.; a carbohydrate-coated, superparamagnetic iron oxide nanoparticle.(炭水化物でコーティングした超常磁性酸化鉄ナノ粒子)
【承認】FDA申請=18-Dec-2007、FDA承認=2009.6.30、米国発売=2009.7.13 ; 【製剤】Feraheme (30 mg/mL)は単回投与の静注剤で１バイアル(17mL)中鉄(elemental iron)510mg含有 【適応】(慢性腎疾患に伴う鉄欠乏性貧血治療剤)Feraheme is an iron replacement product indicated for the treatment of iron deficiency anemia in adult patients with chronic kidney disease (CKD). 【用法用量】初期用量は510mg静注、3-8日後２回目の510mg静注。 静注は1mL/秒(30MG/秒)で行う。
【作用】Feraheme consists of a superparamagnetic iron oxide that is coated with a carbohydrate shell, which helps to isolate the bioactive iron from plasma components until the iron-carbohydrate complex enters the reticuloendothelial system macrophages of the liver, spleen and bone marrow. The iron is released from the iron-carbohydrate complex within vesicles in the macrophages. Iron then either enters the intracellular storage iron pool (e.g., ferritin) or is transferred to plasma transferrin for transport to erythroid precursor cells for incorporation into hemoglobin. 【特徴】
【製品情報】www.feraheme.com 【添付文書】Feraheme -PI
【提携】武田薬品が2010.4.1、欧州、カナダ、トルコ、独立国家共同体（CIS）ならびにアジア太平洋諸国（日本、中国、台湾を除く）を対象とした独占的開発・販売権を取得した。販売許可申請については、欧州およびカナダでは、当初AMAG社が行い、その他の契約対象地域においては武田薬品が実施するが、契約対象地域における全ての販売承認は武田薬品が保有する。また、販売活動については、全ての契約対象地域において武田薬品が実施する。 【EU】AMAG社では、欧州において慢性腎疾患に伴う鉄欠乏性貧血を対象とした販売許可申請を2010.6.1に提出した。
【日本】 【その他】
US Pharmacopeial Commission AMA: United States Adopted Names ferumoxytol USAN★
★1334★26/06★10.03.22★023★フェルモキシトール（Feraheme－ AMAG）－ 新しい非経口投与の鉄剤/2p●MLリソース：貧血治療薬
治験薬記号(一般名)
および剤型予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名開発段階 その他 国内 海外 (地域) Feraheme(R)フェラヘム（一般名：ferumoxytol;フェルモキシトール）[武田薬品] 鉄欠乏性貧血 米発売2009.7.13
米承認2009.6.30
EU申請2010.6.1米AMAG Pharmaceuticals, Incから導入。[2010.4.1] 【メモ】武田薬品は、本剤の全ての治療効能について、欧州、カナダ、トルコ、独立国家共同体（CIS）ならびにアジア太平洋諸国（日本、中国、台湾を除く）を対象とした独占的開発・販売権を取得した。販売許可申請については、欧州およびカナダでは、当初AMAG社が行い、その他の契約対象地域においては武田薬品が実施しますが、契約対象地域における全ての販売承認は武田薬品が保有します。また、販売活動については、全ての契約対象地域において武田薬品が実施します。 本契約に基づき、武田薬品はAMAG社に契約一時金60百万米ドルを支払うとともに、開発および販売の進捗に応じ最大220百万米ドルのマイルストンならびに武田薬品が販売権を保有する地域での販売額に応じて変わる2桁の料率のロイヤルティを支払います。 ＜Feraheme(R)について＞ Ferahemeは慢性腎疾患に伴う鉄欠乏性貧血治療剤として、米国において既に承認されています。AMAG社では、欧州において慢性腎疾患に伴う鉄欠乏性貧血を対象とした販売許可申請を2010年半ばに提出する予定です。さらに、AMAG社では、あらゆる鉄欠乏性貧血を対象とした本剤のグローバル治験を2010年半ばに実施する予定です。/2009年売上高1.58億ドル
【日本語版コメント1334～フェルモキシトール（Feraheme－ AMAG）－ 新しい非経口投与の鉄剤】
日本の非経口鉄剤は、含糖酸化鉄(フェジン静注40mg[日医工]、テチプリン静注液40mg[大洋薬品工業])とシデフェロン(フェリコン鉄静注液50mg[日本臓器製薬])の２種のみ。→詳細は参考資料●MLリソース：貧血治療薬に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・静注用鉄剤のフェルモキシトールが慢性腎臓病の成人における鉄欠乏性貧血の治療薬として承認された。
・臨床試験では、本剤は経口鉄剤よりもヘモグロビン値を大きく増加させたが、他の静注用鉄剤との比較データはない。
・他の静注用鉄剤ではアナフィラキシー反応が認められるが、本剤では少ないようである。
●承認データ：FDA ●FDA Newsroom - FDA Press Releases ●Index to Drug-Specific Information ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
★Drug Name(s) =FERAHEME (FERUMOXYTOL) FDA Application No. =(NDA) 022180 Active Ingredient(s)=FERUMOXYTOL Company =AMAG PHARMS INC Dosage Form/Route =SOLUTION; INTRAVENOUS Strength =EQ 510MG IRON/17ML (EQ 30MG IRON/ML) - Approval Date=06/30/2009[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review 申請December 18, 2007 適応for the treatment of iron deficiency anemia in adult patients with chronic kidney disease (CKD). Original Approval or Tentative Approval Date June 30, 2009 Chemical Type 2 New ester, new salt, or other noncovalent derivative Review Classification S Standard review drug
●Electronic Orange Book Application Number: N022180 Active Ingredient : FERUMOXYTOL Proprietary Name : FERAHEME [AMAG PHARMS INC] SOLUTION; INTRAVENOUS EQ 510MG IRON/17ML (EQ 30MG IRON/ML) Approval Date : Jun 30, 2009 Exclusivity Data : NP Jun 30, 2012 Patent Data : 6599498 Mar 8, 2020 Y Y 7553479 Mar 8, 2020 Y Y
●EU承認 ●ema - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] 未登録 ●EMEA-000373-PIP02-09-M01[2010.5.18] Ferumoxytol 小児試験
●AMAG Pharmaceuticals, Inc ●Products Feraheme@� (ferumoxytol) GastroMARK@� (ferumoxsil) ■Investors ●SEC Filings 10-K Annual report[2010.2.26] - [pdf,151p] - [doc] - [xls] ●Financial Report ★Annual Report 2009 Annual Report ●Press Releases AMAG Pharmaceuticals and Takeda Announce Acceptance of Submission of Feraheme(R) Marketing Authorization Application to the European Medicines Agency[2010.6.29]
AMAG Pharmaceuticals to Host Conference Call to Discuss Strategic Collaboration with Takeda Pharmaceutical Company for Feraheme(R) in Select Ex-US Territories[2010.4.1]
AMAG Pharmaceuticals and Takeda Pharmaceutical Company Announce Strategic Collaboration for Feraheme(R) in All Therapeutic Indications in Select Ex-US Territories, Including Europe[2010.4.1]
AMAG Pharmaceuticals Provides Feraheme(R) Safety Update[2010.2.5]
AMAG Pharmaceuticals, Inc. Announces Data Presentations at the American Society of Nephrology (ASN) Renal Week Meeting[2009.10.7]
AMAG Pharmaceuticals Announces U.S. Launch of Feraheme(TM) (ferumoxytol) Injection[2009.7.13]
FDA Approves Feraheme(TM) to Treat Iron Deficiency Anemia in Adult Chronic Kidney Disease Patients[2009.6.30]
FDA Decision on Feraheme NDA Expected Within Next Few Days[2009.6.29]
AMAG Pharmaceuticals Announces New PDUFA Date for Feraheme(TM) (ferumoxytol injection)[2009.5.12]
- http://www.amagpharma.com/ 貧血治療薬および癌・循環器疾患の造影剤の開発に特化 100 HAYDEN AVENUE. LEXINGTON, MA, 02140; www.advancedmagnetics.com 1981年設立 ●会社決算
($ 000) 2009 2008 2007 2006/10-12 2006/9 2005/9 (製品売上) 16,482 751 1,208 353 1,449 890 (ライセンス収入) 516 959 1,096 222 907 1,281 (ロイヤリティ収入) 180 228 248 44 317 274 売上高 合計 17,178 1,938 2,552 619 2,673 2,445 売上原価 1.013 292 320 287 273 204 研究開発費 36,273 31,716 24,236 6,393 21,294 12,037 販売・管理費 77,829 49,536 20,396 2,197 8,011 3,338 (原価および経費) 115,115 81,544 44,952 8,877 29,578 15,579 経常利益 (94,619) (71,925) (33,894) (7,440) (25,365) (12,715) 当期純利益 (93,351) (71,647) (33,894) (7,440) (25,365) (12,715) 従業員数[連結] 283 Feraheme 15,774 - [Ferumoxytol ] GastroMARK 708(+78) 398 [ferumoxsil]腹部造影 Feridex I.V. - 333 [ferumoxides]肝臓造影剤 その他製品 - 20 製品売上 計 16,482(>+100) 751
●Feraheme(Ferumoxytol) 鉄欠乏性貧血 【2009】On June 30, 2009, Feraheme was approved for marketing in the U.S. by the U.S. Food and Drug Administration, or the FDA, for use as an IV iron replacement therapy for the treatment of iron deficiency anemia, or IDA, in adult patients with chronic kidney disease, or CKD. We market and sell Feraheme through our own commercial organization, consisting of approximately 120 professionals, including an 80.person specialized sales force and account management and reimbursement teams. We sell Feraheme primarily to authorized wholesalers and specialty distributors and began commercial sale of Feraheme in the U.S. in July 2009. In November 2009, the Centers for Medicare & Medicaid Services, or CMS, assigned Feraheme two unique Q.codes, one for the treatment of IDA in end.stage renal disease patients undergoing dialysis and one for the treatment of IDA in non.end.stage renal disease patients. These Q.codes, which are temporary product.specific codes that enable automated processing of Feraheme.related claims, became effective on January 1, 2010.
For the year ended December 31, 2009, we recognized net product sales of Feraheme of $15.8 million, including approximately $1.3 million of the $11.5 million in deferred product revenues we had recorded in the third quarter of 2009. During the third quarter of 2009, shortly after the launch of Feraheme, we implemented a Launch Incentive Program under which certain dialysis organizations purchased Feraheme directly from us. This program provided certain customers with, among other things, discounted pricing and expanded rights of return. As a result, we deferred revenues associated with this program which we will recognize as revenues as the participating organizations utilize their Feraheme inventory. We expect that utilization of the remaining deferred product revenues from the Launch Incentive Program will increase going forward as each Launch Incentive Program customer has begun to use Feraheme.
In December 2009, we submitted draft protocols for two proposed clinical trials to meet our FDA post.approval Pediatric Research Equity Act requirement to support pediatric labeling of Feraheme. In 2010, we intend to initiate these two randomized, active controlled pediatric studies in children with IDA. One study will be in dialysis dependent CKD patients, and the other will be in CKD patients not on dialysis. Each study will assess the safety and efficacy of Feraheme treatment as compared to oral iron in approximately 144 children.
We also plan to advance our Feraheme clinical development program in adults by initiating two Phase III multi.center clinical trials in mid.2010 to assess Feraheme for the treatment of IDA in a broad range of patients, which may include women with abnormal uterine bleeding, or AUB, patients with cancer and gastrointestinal diseases and postpartum women, for whom oral iron is unsatisfactory. One study will assess the efficacy and safety of two doses of 510 milligrams each of Feraheme compared to placebo in a total of approximately 800 patients with IDA. A second study will assess the efficacy and safety of two doses of 510 milligrams each of Feraheme compared to a total dose of 1,000 milligrams of an IV iron sucrose product in a total of approximately 600 patients with IDA. Further, we intend to initiate an open label extension study enrolling patients from the placebo controlled study who will be followed for six months and will be eligible to receive two doses of 510 milligrams each of Feraheme whenever they meet treatment criteria.
We continue to evaluate our strategy for seeking approval for Feraheme as an IV iron replacement therapeutic agent in countries outside of the U.S.
The commercial opportunity for Feraheme as an IV iron replacement therapeutic agent varies from country to country, and in determining which additional markets outside of the U.S. we intend to enter, we are assessing factors such as potential pricing and reimbursement, the role of iron in medical treatment protocols, and the regulatory requirements of each country. We expect to file a Marketing Authorization Application, or MAA, for Feraheme for the treatment of IDA in CKD patients with the European Medicines Agency, or EMEA, in mid.2010. In the fourth quarter of 2009, we received approval from the EMEA for our Pediatric Investigation Plan, which is a prerequisite for the submission of our Feraheme MAA. Our Pediatric Investigation Plan includes the two pediatric studies required to meet our Pediatric Research Equity Act requirement and two additional pediatric studies requested by the EMEA. To further support our MAA, we have initiated a global, randomized, Phase IV multi.center, active controlled trial with approximately 150 adult CKD patients both on dialysis and not on dialysis. This study will assess the safety and efficacy of two doses of 510 milligrams each of Feraheme compared to a total dose of 1,000 milligrams of an IV iron sucrose product.
In December 2009, we filed a New Drug Submission for Feraheme to treat IDA in patients with CKD with the Therapeutic Products Directorate of Health Canada, or Health Canada, the federal authority that regulates pharmaceutical drugs and medical devices for human use in Canada. In February 2010, we received a Screening Deficiency Notice from Health Canada requesting certain clarifications and additional documents. We have submitted our response to Health Canada and believe that all of these items are readily addressable. In addition, in December 2009, our partner in China, 3SBio Inc., or 3SBio, filed an application with the Chinese State Food and Drug Administration, or the SFDA, to obtain approval to begin a registrational clinical trial necessary to file for marketing approval in China. Once approved by the SFDA, 3SBio plans to commence a multi.center randomized efficacy and safety study in China involving approximately 200 CKD patients.
In addition to its use for the treatment of IDA, Feraheme may also be useful as a vascular enhancing agent in magnetic resonance imaging, or MRI. In August 2008, the FDA granted Fast Track designation to Feraheme with respect to its development as a diagnostic agent for vascular.enhanced MRI for the assessment of peripheral arterial disease, or PAD, in patients with CKD. We have enrolled over two.thirds of our 108 patient Phase II study of Feraheme in vascular.enhanced MRI for the detection of clinically significant arterial stenosis or occlusion, or narrowing or blocking of the arteries.
【2009 適応】Feraheme as an IV Iron Replacement Therapeutic Overview
On June 30, 2009, Feraheme was approved for marketing in the U.S. by the FDA for use as an IV iron replacement therapy for the treatment of IDA in adult patients with CKD. In July 2009, we began to market and sell Feraheme in both the dialysis and non.dialysis CKD markets, including to nephrologists, hematologists, dialysis organizations, hospitals and other end.users who treat patients with CKD.
Chronic kidney disease, anemia, and iron deficiency
It has been estimated that approximately 10% to 15% of the U.S. adult population is affected by CKD, a condition generally characterized by damaged kidneys, or a reduction in kidney function below 60% of normal. Anemia, a common condition among CKD patients, is associated with cardiovascular complications, decreased quality of life, hospitalizations, and increased mortality. Anemia develops early during the course of CKD and worsens with advancing kidney disease. Iron deficiency is a common cause of anemia in CKD patients and can result from multiple blood draws, hospitalizations and interventional procedures, gastrointestinal bleeding, or poor nutritional intake. Regardless of the cause of anemia, iron replacement therapy is essential to increase iron stores and raise hemoglobin levels. Iron is also essential for effective treatment with erythropoiesis stimulating agents, or ESAs, which are commonly used in anemic patients to stimulate red blood cell production.
According to an estimate by the United States Renal Data System, approximately 400,000 CKD patients are projected to be on dialysis in the U.S. in 2010. Approximately 90% of these dialysis patients will receive IV iron as part of managing their anemia. In addition, data contained in a 2002 publication in the Journal of the American Society of Nephrology suggests that up to 1.6 million of stage 3 and 4 non.dialysis CKD patients with anemia may be iron deficient and could therefore benefit from receiving IV iron. We believe that less than 10% of these patients are currently being treated with IV iron.
Currently there are two methods used to treat IDA in CKD patients: oral iron supplements and IV iron. Oral iron supplements are often not absorbed well by the gastrointestinal tract and frequently have side effects, such as constipation, diarrhea, and cramping, which can cause patients to stop taking their medication. In addition, it can take an extended time for hemoglobin levels to improve following the initiation of oral iron treatment. Conversely, iron given intravenously allows larger amounts of iron to be provided to patients while avoiding many of the side effects and treatment compliance issues associated with oral iron, and can result in faster rises in hemoglobin levels. The administration of IV iron has been shown to be effective in treating anemia either when used alone or in combination with an ESA. Current U.S. treatment guidelines indicate that treating first with iron alone may delay or reduce the need for ESA therapy.
For IV iron replacement therapy in patients with CKD, the total therapeutic course of iron typically used in clinical practice is 1,000 milligrams, or one gram. Rapid administration of large doses of other IV iron products has been associated with an unfavorable safety profile. As a result, other IV iron products are typically administered as a slow push or a 15 to 60 minute infusion in doses of 100 to 200 milligrams, thus requiring five to ten physician visits and repeated IV access for patients to receive a standard one gram therapeutic course, potentially resulting in considerable burden to both providers and patients. Feraheme is administered as a 510 milligram injection followed by a second 510 milligram injection three to eight days later, each of which can be administered in as fast as 17 seconds at a regular office visit or during dialysis treatment without the use of infusion equipment or prolonged medical intervention.
Feraheme in indications other than CKD
IDA is widely prevalent in many different patient populations, including women with AUB, patients with cancer and gastrointestinal diseases, and postpartum women. We believe that the product characteristics of Feraheme support clinical development in these additional indications, and we are currently in the process of preparing for a global clinical development program for Feraheme in a broad range of patients with IDA, regardless of the underlying cause. We intend to initiate our Phase III program for Feraheme in IDA in mid.2010.
Included among the patient populations we are evaluating for additional indications for Feraheme are women with AUB and cancer patients.
AUB is defined as chronic, heavy, or prolonged uterine bleeding that can result from multiple causes, including uterine abnormalities, blood disorders, pregnancy, intrauterine devices, medications, and heavy menstrual bleeding. Both iron deficiency and IDA are commonly associated with AUB. The prevalence of anemia in AUB patients has been reported to range from 10% to 67%, and the prevalence of iron deficiency in AUB patients has been reported to range from 20% to 50%, depending on patient age and diagnostic criteria. IDA in patients with AUB, regardless of the cause, requires treatment with iron supplementation, either by oral or IV administration.
Anemia is also common in patients with cancer. Depending on the type of cancer, it has been estimated that between 30% and 90% of patients with cancer have anemia. Iron supplementation through both oral and IV administration has an important role in treating anemia in cancer patients. While there may be some differences in the underlying causes of anemia and iron deficiency in cancer patients who are receiving chemotherapy and those who are not, patients in both categories may develop absolute IDA due to blood loss and/or the inadequate intake or absorption of iron. Oral iron has been used to treat IDA in cancer patients, but its efficacy is variable due to inconsistent bioavailability and absorption, the high incidence of gastrointestinal side effects, potential interactions with other treatments and patient noncompliance. IV iron has been shown in small clinical trials to be well tolerated in the cancer patient population in both patients who are receiving chemotherapy and those who are not.
Ferumoxytol as a Diagnostic Agent for Vascular Enhancement in MRI
MRI is a non.invasive method used to visualize normal or abnormal anatomy or pathophysiology in patients in order to diagnose disease and injury.
Imaging agents or biomarkers play an important role in improving the quality of diagnostic images by increasing the contrast between different internal structures or types of tissues in various disease states.
Ferumoxytol is currently in development as an agent for vascular.enhanced MRI because of its ability to increase the magnetic relaxivity of blood, resulting in MRIs with enhanced vascular contrast. When used with the appropriate pulse sequence, ferumoxytol may provide high.quality diagnostic images. In addition to its superparamagnetic properties, ferumoxytol can be administered rapidly as an IV injection at a rate of up to one milliliter per second. It also has a long blood half.life of approximately 15 hours, which may permit repeated imaging of the same or different body regions. These features of ferumoxytol may make it useful as an MRI biomarker in vascular disorders.
The initial focus of our clinical development of ferumoxytol as an imaging agent has been in patients with PAD for the detection of clinically significant arterial stenosis or occlusion. PAD is a manifestation of atherosclerotic cardiovascular disease and can occur when plaque builds up on the inside wall of the arteries that carry blood from the heart to the head, internal organs and limbs causing the arteries to narrow, which can reduce or block blood flow. Symptomatic PAD is associated with decreased quality of life, and whether symptomatic or asymptomatic, PAD is associated with an increased risk of cardiovascular and cerebrovascular problems, and cardiovascular mortality.
The prevalence of PAD in the U.S. is estimated to be approximately 8 million adults, affecting up to 20% of individuals 65 years of age and older. The prevalence of PAD increases with age, diabetes, CKD, hypertension and smoking, as does the presence of known atherosclerosis in other parts of the body.
In the U.S., cardiovascular disease is a common cause of morbidity and mortality, with a prevalence of approximately one in three adults. Additionally, cardiovascular disease is the leading cause of death, accounting for approximately 35% of all deaths in 2005.
Both the diagnosis and clinical management of PAD and cardiovascular disease often require the accurate assessment of vascular anatomy, and therefore, there is an important medical need for the availability of safe and effective techniques for invasive and/or non.invasive imaging modalities in these patient populations. High.resolution imaging, including digital subtraction angiography, contrast.enhanced computed tomography, and contrast.enhanced magnetic resonance angiography all provide the depiction of vascular anatomy required for consideration of endovascular or surgical intervention. However, there are important side effects of these techniques that seriously impact the appropriate evaluation of patients. There is a well.known risk of kidney damage associated with the administration of certain contrast agents for computed tomography, digital subtraction angiography, and X.ray angiography. Several currently approved contrast agents used for MRI in the U.S. are gadolinium.based and are associated with rare but severe adverse events in patients with CKD. In September 2007, the FDA issued a "Black Box" warning for all gadolinium.based contrast agents in certain patients due to these agents' potential association with Nephrogenic Systemic Fibrosis, or NSF. NSF is a condition that so far has only occurred in patients with kidney disease. NSF can pose a serious and potentially fatal risk to patients with CKD, and the FDA has sought to limit the use of currently available contrast agents in this patient population. Currently there is no effective treatment for NSF.
Ferumoxytol is an iron.based agent with unique superparamagnetic properties that may be visualized by MRI. There are no iron.based PAD contrast agents currently approved for MRI in the U.S. The FDA has granted Fast Track designation to ferumoxytol for its development as a diagnostic agent for vascular.enhanced MRI to improve the assessment of suspected PAD in patients with known or suspected CKD. The Fast Track process is designed to facilitate the development and expedite the FDA's review of products and is intended to bring valuable treatments more quickly to patients in need. We have enrolled approximately two.thirds of our 108 patient Phase II study of ferumoxytol for vascular.enhanced MRI for the detection of clinically significant arterial stenosis or occlusion.
We currently have exclusive world.wide rights to market and sell ferumoxytol as an imaging agent.
【2009 Competition】The pharmaceutical and biopharmaceutical industries are subject to intense competition and rapid technological change. We have competitors both in the U.S. and internationally, and many have greater financial and other resources and more experienced trade, sales and manufacturing organizations than we do. In addition, many of our competitors have name recognition, established positions in the market and long.standing relationships with customers and distributors. Feraheme's two primary competitors are Venofer®, which is marketed in the U.S. by Fresenius Medical Care North America, or Fresenius, and American Regent Laboratories, Inc., or American Regent, a subsidiary of Luitpold Pharmaceuticals, Inc., or Luitpold, and Ferrlecit®, which is marketed by Sanofi.Aventis U.S. LLC. Products developed by our competitors may be or may be perceived to be safer, more effective, and/or easier to administer or have more favorable pricing, insurance coverage, coding and reimbursement than Feraheme. In addition, further technological and product developments may make other iron replacement therapy products more competitive than Feraheme, which would adversely impact sales of Feraheme as an iron replacement therapeutic agent if such products are approved by the FDA. We may not be able to compete successfully with these companies. We believe that our ability to successfully compete depends on a number of factors, including the timing and scope of regulatory approval of additional indications and geographies for Feraheme and of products by our competitors, our ability to obtain and maintain favorable pricing, insurance coverage, coding and reimbursement for Feraheme, our ability to implement effective marketing campaigns, the effectiveness of our sales force, our ability to maintain favorable patent protection for Feraheme, market acceptance of Feraheme and our ability to manufacture sufficient quantities of Feraheme at commercially acceptable costs.
The iron replacement therapy market is highly sensitive to several factors including, but not limited to, the perceived safety profile of the available products, the ability to obtain appropriate insurance coverage, coding and reimbursement, price competitiveness, and product characteristics such as convenience of administration and dosing regimens. To date, we have not conducted any head.to.head clinical studies comparing Feraheme to other IV iron replacement products.
There are currently two options for treating IDA in CKD patients: oral iron supplements and IV iron. The National Kidney Foundation's Kidney Disease Outcomes Quality Initiative guidelines recommend IV iron administration for hemodialysis patients with stage 5 CKD, and either oral or IV iron for peritoneal dialysis patients and non.dialysis patients with stages 1 through 5 CKD. However, oral iron supplements are poorly absorbed by many patients, which may adversely impact their effectiveness, and are associated with certain side effects that may adversely affect patient compliance in using such products. The alternative, IV iron, is currently available in the U.S. as ferumoxytol, iron sucrose, sodium ferric gluconate, or iron dextran. The IV iron products comprised of iron sucrose or sodium ferric gluconate are typically administered as a slow push or a fifteen to sixty minute infusion in doses of 100 to 200 milligrams, thus requiring five to ten physician visits and repeated IV access for patients to receive a standard one gram therapeutic course. The iron dextran products are typically administered as a slow push in 100 milligram doses and also require five to ten physician visits to receive a standard one gram therapeutic course. Feraheme is administered as a 510 milligram injection followed by a second 510 milligram injection three to five days later, each of which can be administered in as fast as 17 seconds at a regular office visit or during dialysis treatment without the use of infusion equipment or prolonged medical intervention.
Feraheme currently competes with four IV iron products in the U.S. for the treatment of IDA in CKD patients. Its two primary competitors are Venofer®, an iron sucrose complex, and Ferrlecit®, a sodium ferric gluconate. Venofer® is currently approved for use in hemodialysis, peritoneal dialysis and non.dialysis dependent CKD patients. Ferrlecit® is approved for use only in hemodialysis patients. Dexferrum® is an iron dextran product marketed by American Regent, and INFeD®, also an iron dextran product, is marketed by Watson Pharmaceuticals, Inc., or Watson. Both iron dextran products are used in patients with documented iron deficiency in whom oral iron administration is unsatisfactory or impossible.
Based on sales data provided by IMS Health Incorporated, or IMS Health, we estimate that the size of the 2009 U.S. IV iron replacement therapy market was approximately 1.6 million grams, which represented an increase of approximately 8% over 2008. Of the estimated 1.6 million grams sold in the U.S. IV iron therapy replacement market in 2009, sales of Venofer® and Ferrlecit® represented approximately 67% and 21%, respectively. Dexferrum® and INFeD® together accounted for approximately 11% of sales of grams of iron in the U.S. market in 2009. Feraheme accounted for approximately 1% of sales of grams of iron in the U.S. market in 2009.
We compete primarily in two segments of the iron replacement therapy market: the dialysis market and the non.dialysis market.
The dialysis market is the largest and most established market for IV iron replacement therapies, with two companies serving a significant majority of all dialysis patients in the U.S. Fresenius, and DaVita, Inc., or DaVita, together treat more than two.thirds of the U.S. dialysis population. In September 2008, Fresenius finalized an exclusive sublicense agreement with Luitpold, the U.S. licensing partner of Vifor Pharma, a subsidiary of Galenica Ltd., or Galenica, to manufacture, sell and distribute Venofer® to independent outpatient dialysis clinics in the U.S. Luitpold retains the right to sell Venofer® in the U.S. to any other customer. In addition, Galenica, Vifor Pharma, and Fresenius entered into a strategic joint.venture, which became effective on January 1, 2009, to market and distribute Venofer® and Ferinject® in the dialysis market in Europe, the Middle East, Africa and Latin America. Fresenius has significant experience selling and distributing dialysis equipment and supplies to outpatient dialysis clinics and, as a result of these agreements, it may be more difficult for us to penetrate the dialysis market, in particular at their clinics.
We believe there is a significant opportunity for Feraheme in the treatment of IDA in CKD patients not yet on dialysis. The non.dialysis IV iron market is comprised primarily of three segments: hospitals, hematology clinics and nephrology clinics. The only primary competitor currently approved for use in non.dialysis dependent CKD patients is Venofer®. Our ability to effectively compete with Venofer® in the non.dialysis CKD market depends in part upon our ability to gain formulary access in hospitals and effectively promote Feraheme to physicians who treat non.dialysis CKD patients.
In December 2009, Pharmacosmos A/S, or Pharmacosmos, received a positive recommendation in 22 European countries and a final marketing authorization in Denmark, Iceland and the Netherlands to market Monofer® (iron isomaltoside 1000), its injectable iron preparation for the treatment of IDA. During 2008, Pharmacosmos completed two Phase III non.comparative open.label studies of IV iron oligosaccharide in CKD patients as well as in congestive heart failure patients. Pharmacosmos is currently recruiting patients for a Phase III comparative open.label study of IV iron oligosaccharide in patients with inflammatory bowel disease and IDA. It is too early to determine whether Monofer® will gain any meaningful share of the IV iron market in any country in which it has been approved.
In addition to the foregoing currently marketed products, there are several iron replacement therapy products in various stages of clinical and commercial development in the U.S. and abroad,
including Injectafer®, which is known as Ferinject® in Europe, and soluble ferric pyrophosphate, a form of iron given as part of the hemodialysis procedure.
Galenica, through its subsidiary Vifor (International) Inc., or Vifor, exclusively licenses Injectafer® to Luitpold and American Regent for marketing and sale in the U.S. and Canada. Injectafer® is in development for a variety of anemia.related indications, including the treatment of IDA in CKD patients, whether or not on dialysis. In March 2008, Luitpold received a non.approvable letter from the FDA for Injectafer® for the treatment of IDA in postpartum women and women with heavy uterine bleeding in the U.S. Luitpold initiated five clinical trials during 2008 and 2009 in an effort to provide additional data to address the concerns of the FDA. In June 2007, the UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency approved the registration of Ferinject®, and it was simultaneously registered in a total of 18 EU countries. Ferinject® is currently marketed in at least 12 European countries. In November 2009, Vifor completed a Phase III study of patients with chronic heart failure and iron deficiency. In addition, Vifor is sponsoring ongoing Phase III trials for Ferinject® for the treatment of anemia in patients with inflammatory bowel disease and has stated that it is planning to initiate a Phase IIIb study to evaluate the long.term efficacy of Ferinject® in non.dialysis dependent CKD patients with IDA.
Rockwell Medical, or Rockwell, is developing an iron supplemented dialysate product, a form of iron given as part of the hemodialysis procedure, to be used as a treatment for IDA in dialysis patients. Rockwell has completed a Phase IIb clinical trial and has stated that it intends to initiate Phase III trials in the second half of 2010. We do not know when this product might be submitted to the FDA for approval or marketed. If shown to be safe and effective for the treatment of IDA, this product could compete with Feraheme in the dialysis market segment.
In addition to competition from other marketed products and products known by us to be currently under development, the market opportunity for Feraheme could be negatively affected if generic IV iron replacement therapy products were to be approved and achieve commercial success. For example, in July 2009, Watson announced that it entered into a license agreement with GeneraMedix, Inc., or GeneraMedix, for the exclusive U.S. marketing rights to a generic version of Ferrlecit®, which is indicated for the treatment of IDA in hemodialysis patients receiving supplemental ESA therapy. GeneraMedix has filed an Abbreviated NDA with the FDA, which is under expedited review. Companies that manufacture generic products typically invest far less resources in research and development than the manufacturer of a branded product and can therefore price their products significantly lower than those already on the market. It remains unclear if and when a generic product will enter this market. If any of these product candidates are approved for marketing and sale by the FDA, our efforts to market and sell Feraheme and our ability to generate additional revenues and achieve profitability could be adversely affected.
[1120]●製品Darbepoetin alfa(Aranesp [Amgen])ダルボポエチンアルファ
日本語版註）Darbepoetin alfa (Aranesp [Amgen]) ダルボポエチンアルファ(dar-be-POE-e-tin AL-fa)
【別名】Novel erythropoiesis stimulating protein (NESP) 【開発元】Amgen [DBR_ID]x
【化学名】an erythropoiesis stimulating protein closely related to erythropoietin that is produced in Chinese hamster ovary (CHO) cells by recombinant DNA technology. Aranesp is a 165-amino acid protein that differs from recombinant human erythropoietin in containing 5 N-linked oligosaccharide chains, whereas recombinant human erythropoietin contains 3.1 The 2 additional N-glycosylation sites result from amino acid substitutions in the erythropoietin peptide backbone. The additional carbohydrate chains increase the approximate molecular weight of the glycoprotein from 30,000 to 37,000 daltons. (produced in Chinese hamster ovary (CHO) cells by recombinant DNA technology)
【承認～腎性貧血】FDA申請=、FDA承認=17-Sept-2001 【承認～癌性貧血】FDA申請=、FDA承認=19-Jul-2002 ; 【製剤】Single-dose vials are available containing 25, 40, 60, 100, 150, 200, 300, or 500 mcg of Aranesp; Single-dose prefilled syringes and prefilled SureClick. autoinjectors are available containing 25, 40,60, 100, 150, 200, 300, or 500 mcg of Aranesp. Each prefilled syringe is equipped with a needle guard that covers the needle during disposal. 【適応】1)For the treatment of anemia associated with chronic renal failure, including patients on dialysis and patients not on dialysis 2)for the treatment of anemia in patients with non-myeloid malignancies where anemia is due to the effect of concomitantly administered chemotherapy 【用法用量】(腎性貧血)週１回IV/SC開始量0.45 mcg/kg、維持量は２週に１回 (癌性貧血)週１回SC開始量2.25 mcg/kgまたは1-3週毎に500mcg；添付文書参照 【作用】 【特徴】安全性及び有効性はエポエチンアルファ製剤と同等ながら血中半減期を約３倍に延長し、投与頻度の減少が可能 【製品情報】www.aranesp.com 【添付文書】http://www.aranesp.com/pdf/aranesp_PI.pdf 【EU】Aranesp INN: darbepoetin alfa[Amgen]；アメリカ、ヨーロッパをはじめ、世界40カ国以上で承認されている。（2006年12月現在） 【日本】ネスプ静注用10μg,15μg,20μg,30μg,40μg,60μg,120μgシリンジ[製造販売元／キリンファーマ株式会社]NESP INJECTION SYRINGE;承認2007.4.18、薬価収載2007.6.8、発売2007.7.9 ;別名KRN321 他にP3(腎性貧血（透析導入前/ＣＡＰＤ）/がん化学療法後の貧血) 【製剤～日本】1シリンジ（1mL）中ダルベポエチンアルファ（遺伝子組換え）10μg,15μg,20μg,30μg,40μg,60μg,120μg(チャイニーズハムスター卵巣細胞で生産される。) 【適応～日本】透析施行中の腎性貧血 【用法用量～日本】本剤は、エリスロポエチン（エポエチンアルファ（遺伝子組換え）、エポエチン ベータ（遺伝子組換え））製剤から切り替えて使用する。
通常、成人には週1回15～60μgを静脈内投与する。週1回投与で貧血改善が維持されている場合には、その時点での1回の投与量の2倍量を開始用量として、2週に 1回投与に変更することができる。その場合には、通常、成人には2週に1回30～120μgを静脈内投与する。
腹膜透析患者で2週に1回投与で貧血改善が維持されている場合には、その時点での1回の投与量の2倍量を開始用量として、4週に1回投与に変更することができる。その場合には、通常、成人には4週に1回60～180μgを静脈内投与する。
なお、いずれの場合も貧血症状の程度、年齢等により適宜増減するが、最高投与量は、1回180μgとする。
貧血改善効果の目標値は、ヘモグロビン濃度で11g/dL（ヘマトクリット値で33％）前後とする。 【製品情報～日本】ネスプ(R)静注用シリンジ 総合製品情報概要 【添付文書～日本】ネスプ(R)添付文書 | インタビューフォーム 【その他】
【日本語版コメント1120】今回採りあげたのは、持続性Epoetin誘導体darbepoetin。 半減期が３倍ということで 大型製品として期待されている。 FDA承認されたのは、「透析患者の貧血」だが、「癌患者の貧血」への適応は申請済み。【日本語版コメント1104】
EPOはαとβの２種類。 2000年度売上高で比較すると。日本ではエポエチンα(エスポー[キリン=三共]) 202億円、エポエチンβ(エポジン[中外])535億円。※各2001.3期
薬価も最小の750単位で1800円強と高いが。
米国ではα製剤のみアムジェン社が製造して、Epogen(Amgen), Procrit(Ortho)の２銘柄で販売。 EPOGEN 2000年度売上US$1,963 million(約2338億円)と巨額だ。 透析人口の増加によるとのことで前年比+12%。
→関連資料●MLリソース：貧血治療剤
●承認データ：FDA
●2004.5.1 以降 Drugs@FDADrug Name(s) =ARANESP (DARBEPOETIN ALFA) FDA Application No. =(BLA) 103951 Active Ingredient(s)=DARBEPOETIN ALFA Company =AMGEN Dosage Form/Route =VIAL; INTRAVENOUS -25UG,40UG,60UG,100UG,200UG VIAL; SUBCUTANEOUS -25UG,40UG,60UG,100UG,200UG Strength = - Approval Date=09/17/2001[0000] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review [適応] indicated for the treatment of anemia associated with chronic renal failure, including patient s on dialysis and patients not on dialysis - Approval Date=07/19/2002[5001] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|[New Indication][新含量] [適応追加] for the treatment of anemia in patients with non-myeloid malignancies where anemia is due to the effect of concomitantly administered chemotherapy [含量追加] 150 μg, 300 μg and 500 μg) in the Albumin (Human) formulation - Approval Date=03/23/2006[5097] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|[新用法] [新用法追加] ３週毎に１回 500 μg - Approval Date=03/09/2007[5139] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|[ラベルに黒枠警告] - Approval Date=04/10/2007[5135] :Letter[承認書]|Review [ラベル変更；アレルギー症状]
- 情報ソース●2001 Biological License Application Approvals Tradename/Proper Name =Aranesp Darbepoetin alfa Indication for Use =Treatment of anemia associated with chronic renal failure, including patients on dialysis and patients not on dialysis Manufacturer/License No. =Amgen, Incorporated One Amgen Center Drive Thousand Oaks, CA 91320-1789 License 1080 Approval Date =9/17/2001
●Product Approval Information - Licensing Action
Proper name: Darbepoetin alfa Tradename: Aranesp Manufacturer: Amgen, Incorporated, Thousand Oaks, CA, License #1080 Indication for Use: Treatment of anemia associated with chronic renal failure, including patients on dialysis and patients not on dialysis Approval Date: 9/17/2001 Type of submission: Biologics license application -------------------------------------------------------------------------------- Approval Letter (Text), (PDF) Label (PDF), (Text) Patient Package Insert (PDF) -------------------------------------------------------------------------------- Last Updated: 10/2/2001
●FDA Advisory Committees 参考●ML_ADD資料：FDA諮問委員会～議題 CDER■Oncologic Drugs - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder07.htm#OncologicDrugs Oncologic Drugs 2007 | 2006 | 2005 | 2004 | 2003 | 2002 | 2001 | 2000 FDAAdvisorycommittee.com: Oncologic Drugs subcommittee - FDAAdvisorycommittee.com: Pediatric
ML 開催日 議題 備考 1260 2007.05.10 Safety of Erythropoiesis-Stimulating Agents (ESAs) in Oncology
※資料Briefing Information | 議事要旨MinitesErythropoetin 2004.05.04 1)Amgen Aranesp(darbepoetin alfa)/Ortho Procrit(epoetin alfa) Safety Issues; 2)Colorectal Cancer Endpoint Workshop
※epoetin alfa&darbepoetin alfa 両剤は共にAmgen社開発で、癌化学療法による貧血を適応とする。 Amgen社及びOrtho親会社J&JはAranesp (darbepoetin alfa)およびJ&Jの米国外epoetin alfa製剤Eprexの赤血球無形成症例[pure red cell aplasia=PRCA]を報告。 Procritは、epoetin alfaの米国商品名で、製造Amgen,販売Ortho。 このPRCA症例の発生で、J&Jは2002年にEprexの欧州添付文書を変更、現在皮下注のかわりに静注を推奨。PRCAが皮下注で大半が発生するため。 またOrtho Biotech社はProcritの週１回投与の追加申請をFDAに提出済み。
今回の審議は、第一にこれらEPO系製剤が癌を増殖させているのではないか？との疑い、第二にEPO製剤が血栓リスクを惹起させるという副作用があり、これらを含めてEPOの安全性を再審議しようとするもので、２つの欧州実施の大規模臨床試験結果を踏まえて審議。詳細は→※Brief Information
※同日にNeorecormon (Epoetin Beta), Hoffman-La Roche, Ltd の安全性も審議される。ロシュ社は後に開催予定のEPO安全性問題に関するFDA諮問委に備えてthe continuous erythropoeisis receptor activator (CERA) R-744 と名付けたプログラムを実施予定。
※[審議結果]Amgen社はAranespについて現在乳癌、頭頚部癌、リンパ腫、小細胞肺癌の５種の効果についての臨床試験を実施中で、そのエンドポイントはrelapse-free survival(RFS) and regional control(無再発生存期間と原発巣制御)。 J&J社はProcritとEprexの効果について転移性乳癌の臨床試験を実施予定だがエンドポイントをprogression-free survival(PFS:無増悪生存期間)とする。 諮問委委員側は、これら臨床試験について"progression-free survival"を"primary endopoint"とすることに賛成。 委員の強調点としては、「臨床試験はまた、Overall survival[OS:生存期間]に対する効果を示すべき」とした。Aranesp (darbepoetin alfa)
Procrit(epoetin alfa)
●EU承認 ●EMEA - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Aranesp INN: darbepoetin alfa (Rev. 14) - Published 21/06/07 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Scientific Discussion 4. Procedural steps taken before authorisation 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name of the Medicinal Product] Aranesp [Marketing Authorisation Holder] Amgen Europe B.V. Minervum 7061,NL-4817 ZK Breda,The Netherlands [Active Substance] Darbepoetin alfa [International Nonproprietary Name or Common Name] Darbepoetin alfa [Pharmaco-therapeutic Group] Antianemic preparations [ATC Code] B03XA02 [Therapeutic Indication] Treatment of anaemia associated with chronic renal failure in adults and paediat ric subjects > 11 years of age. Treatment of symptomatic anaemia in adult cancer patients with non-myeloid malig nancies receiving chemotherapy. [Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union] 8 June 2001 [Orphan medicinal product designation date] Not applicable ★Nespo INN: darbepoetin alfa (Rev. 12) - Published 07/02/07 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Scientific Discussion 4. Procedural steps taken before authorisation 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name of the Medicinal Product] Nespo [Marketing Authorisation Holder] Dompe' Biotec S.p.A. Via San Martino 12,I-20122 Milan,Italy [Active Substance] Darbepoetin alfa [International Nonproprietary Name or Common Name] Darbepoetin alfa [Pharmaco-therapeutic Group] Antianemic preparations [ATC Code] B03XA02 [Therapeutic Indication] Treatment of anaemia associated with chronic renal failure in adults and paediat ric subjects equal to and greater than 11 years of age. Treatment of symptomatic anaemia in adult cancer patients with non-myeloid malig nancies receiving chemotherapy. [Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union] 8 June 2001 [Orphan medicinal product designation date] Not applicable ●CHMP Press Releases ●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧 ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date
●FDA APPROVES AMGEN'S ARANESP(R) FOR ANEMIA ASSOCIATED WITH CHRONIC RENAL FAILURE
-- Longer-Lasting Treatment Simplifies Anemia Management -- -- Amgen to Submit Supplement for Aranesp to FDA this Week for Treatment of Anemia Associated with Chemotherapy -- http://www.amgen.com/news/news01/pressRelease010918.html FOR IMMEDIATE RELEASETHOUSAND OAKS, Calif., September 18, 2001 -- Amgen (Nasdaq:AMGN) today announced that the U.S. Food and Drug Administration (FDA) has approved AranespO (darbepoetin alfa) for the treatment of anemia associated with chronic renal failure. Aranesp requires fewer injections than the existing treatment, Epoetin alfa, which is marketed under the trade names EpogenR and ProcritR FN1,FN2.Aranesp is indicated for the treatment of anemia associated with chronic renal failure, including patients on dialysis and patients not on dialysis.
Chronic renal failure in its early stage of disease progression is referred to as chronic renal insufficiency (CRI), and over time progresses to end-stage renal disease (ESRD), the point at which patients require dialysis or kidney transplantation.
Due to its longer serum half-life, Aranesp should be administered less frequently than Epoetin alfa, thus simplifying anemia management for patients and healthcare providers. The recommended starting dose is 0.45 mcg/kg administered intravenously or subcutaneously once weekly. Aranesp should be administered once every two weeks to patients currently receiving Epoetin alfa once per week. Additionally, some CRI patients may be treated successfully with Aranesp administered once every two weeks.
As reflected in the Biologics License Application submitted to the FDA, Aranesp has been studied in 1,598 adults with chronic renal failure for a total of 942 patient-years in 12 clinical trials conducted at sites in North America, Europe, and Australia.
Clinical studies showed chronic renal failure patients receiving AranespO consistently reached target hemoglobin (red blood cell) levels. The studies showed Aranesp to be generally well-tolerated. Serious adverse events were associated with increases in hemoglobin greater than approximately 1.0 g/dL during any 2-week period in patients treated with Aranesp or Epoetin alfa in Aranesp clinical trials, including increased incidence of cardiac arrest, neurologic events (including seizures and stroke) and exacerbations of hypertension, congestive heart failure, vascular thrombosis/ischemia/infarction, acute myocardial infarction, and fluid overload/ edema were observed. There have been rare reports of potentially serious allergic reactions including skin rash and urticaria associated with Aranesp. The most commonly reported side effects in Aranesp trials were infection, hypertension, hypotension, myalgia, headache, and diarrhea. Some of the adverse events reported are typically associated with chronic renal failure, or recognized complications of dialysis, and may not necessarily be attributable to Aranesp therapy. No important differences in adverse event rates between the Aranesp and Epoetin alfa treatment groups were observed in the controlled studies.
Aranesp is contraindicated in patients with uncontrolled hypertension.
"Aranesp represents the next phase of growth for Amgen," said Amgen chairman and chief executive officer Kevin Sharer. "We've used cutting-edge science to create a new molecule that retains the efficacy of EpogenR in correcting anemia associated with chronic renal failure, while adding the benefit of less-frequent dosing. We believe Aranesp simplifies the treatment of anemia associated with chronic renal failure, with potentially fewer office visits and less disruption of patients' lives."
Anemia is the shortage of oxygen-carrying red blood cells that fuel body function. Patients with impaired kidney function often suffer from anemia because their kidneys no longer produce sufficient amounts of erythropoietin, a hormone that stimulates production of red blood cells. Aranesp stimulates the bone marrow to increase the production of red blood cells, and has been shown to result in a clinically significant improvement of anemia in patients with chronic renal failure.
"Anemia associated with CRI is often under-recognized and under-treated," said Jill S. Lindberg, M.D., director of nephrology research, Ochsner Clinic in New Orleans. "Aranesp may help kidney patients and their physicians overcome barriers that currently hinder anemia treatment, notably the need for frequent office visits."
Aranesp has a half-life approximately three times longer than Epoetin alfa
Due to its longer half-life, Aranesp should be administered less frequently than Epoetin alfa. Aranesp maintains its level in the blood approximately three times longer than Epoetin alfa, which, according to the Epoetin alfa package insert, is recommended for up to three injections every week to be effective in treating anemia associated with chronic renal failure.
"In developing Aranesp, we embarked on the most extensive and thorough clinical program we've ever undertaken," said Anthony Gringeri, Ph.D., vice president of Amgen's product development. "Comparing Aranesp directly to Epoetin alfa, the results were clear. Aranesp is safe and effective in correcting anemia associated with chronic renal failure while requiring less-frequent dosing."
Amgen to submit BLS for Aranesp for treatment of anemia associated with chemotherapy
Amgen is also conducting clinical trials of Aranesp in anemic cancer patients undergoing chemotherapy and plans to submit a Biologics License Supplement for this label extension to the FDA this week. To date, thousands of patients with anemia associated with chronic renal failure and cancer have participated in Aranesp trials. In the United States, it is estimated that between 50 percent and 60 percent of patients with cancer undergoing chemotherapy experience anemia.
In addition to Aranesp, Amgen developed and markets recombinant human erythropoietin under the trade name Epogen (Epoetin alfa) for patients with anemia undergoing kidney dialysis in the United States.
Amgen is a global biotechnology company that discovers, develops, manufactures and markets important human therapeutics based on advances in cellular and molecular biology.
This news release contains forward-looking statements that involve significant risks and uncertainties, including those discussed below and more fully described in the Securities and Exchange Commission reports filed by Amgen, including our most recent Form 10-Q. Amgen conducts research in the biotechnology/pharmaceutical field where movement from concept to product is uncertain; consequently, there can be no guarantee that any particular product candidate will be successful and become a commercial product.
Furthermore, our research, testing, pricing, marketing and other operations are subject to extensive regulation by domestic and foreign government regulatory authorities. In addition, sales of our products are affected by reimbursement policies imposed by third party payors, including governments, private insurance plans and managed care providers. These government regulations and reimbursement policies may affect the development, usage and pricing of our products.
In addition, while Amgen routinely obtains patents for our products and technology, the protection offered by Amgen patents and patent applications may be challenged, invalidated or circumvented by our competitors.
Because forward-looking statements involve risks and uncertainties, actual results may differ materially from current results expected by Amgen. Amgen is providing this information as of September 18, 2001 and expressly disclaims any duty to update information contained in this press release.
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For photos and other media tools, please visit the Aranesp Media Center on the Web at www.amgen.com/aranesp.
Full prescribing information is available on the Web for Aranesp at www.aranesp.com, Epogen at www.epogen.com, and Procrit at www.procrit.com.
■Amgenからの他ニュース
●ARANESP Added To International Oncology Network Formulary For Anemia of Chronic Renal Failure[2001.12.10] --- THOUSAND OAKS, Calif., December 10, 2001 - International Oncology Network (ION), the nation's largest community-based oncologist network, has added ARANESP (darbepoetin alfa) to its formulary for the treatment of anemia related to chronic renal failure (CRF), Amgen (Nasdaq: AMGN) announced today.
ARANESP Added To International Oncology Network Formulary For Anemia of Chronic Renal Failure
FOR IMMEDIATE RELEASE
THOUSAND OAKS, Calif., December 10, 2001 - International Oncology Network (ION), the nation's largest community-based oncologist network, has added Aranesp (darbepoetin alfa) to its formulary for the treatment of anemia related to chronic renal failure (CRF), Amgen (Nasdaq: AMGN) announced today.
Patients can experience anemia as a result of CRF, an irreversible condition characterized by impaired kidney function that progresses over time. Some hematologists/oncologists commonly treat patients with anemia resulting from early-stage CRF. Market research data suggest that as many as 20 percent of the estimated 90,000 pre-dialysis CRF patients currently undergoing treatment in the U.S. are treated by hematologists/oncologists.
Since its approval on September 17, 2001, by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of anemia associated with CRF, Aranesp has been added to the formularies of the 10 largest national physician-driven cancer treatment networks representing more than 5,200 physicians and over 2,300 practices.
●Amgen Submits Aranesp License Supplement To European Agency For The Treatment Of Anemia Associated With Chemotherapy[2001.10.23]
[略]
--- EMEAに癌患者の貧血への適応申請。 欧州では癌患者の50-60%が貧血を伴う
--- THOUSAND OAKS, Calif., October 23, 2001 -- Amgen (Nasdaq: AMGN) today announced it had submitted a variation application to the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) to expand the clinical indication for Aranesp (darbepoetin alfa), its new anemia therapy. The new indication sought is for the treatment of anemia associated with chemotherapy for cancer patients. Throughout Europe, between 50 percent and 60 percent of patients with cancer undergoing chemotherapy may be anemic. Data has shown that only one-tenth of these patients are treated for their anemia with an erythropoietic agent.
[略]
●Amgen Submits Aranesp License Supplement to FDA for the Treatment of Anemia Associated With Chemotherapy[2001.9.20]
--- FDAに癌患者の貧血への適応申請。 米国では癌患者の50-60%が貧血を伴う
--- THOUSAND OAKS, Calif.--Sept. 20, 2001--Amgen (Nasdaq:AMGN - news) today announced it submitted a Biologics License Application Supplement for Aranesp(TM) (darbepoetin alfa), its new anemia therapy, to the U.S. Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of cancer patients suffering from anemia associated with certain types of chemotherapy. In the United States, between 50 percent and 60 percent of patients with cancer undergoing chemotherapy may be anemic. Data has shown that only one-third of these patients are treated for their anemia with an erythropoietic agent.
●Amgen Product Pipeline
--- http://www.amgen.com/product/Pipeline.html
Nephrology /Cancer /
NephrologyDarbepoetin alfa License Applications Filed
Darbepoetin alfa, an erythropoiesis stimulating protein, is being explored for its potential to stimulate the production of red blood cells.
Amgen has submitted regulatory license applications for darbepoetin alfa in the United States with the FDA and in Europe with the European Medicines Evaluation Agency (EMEA) for the treatment of anemia associated with chronic renal failure (CRF), including chronic renal insufficiency (CRI) and End Stage Renal Disease (ESRD). Phase 2 clinical trials are also underway in the oncology setting in the United States, Europe, Canada and Australia.
Cancer
Darbepoetin alfa License Applications Filed
Darbepoetin alfa is an erythropoiesis stimulating protein being explored for its potential to stimulate the production of red blood cells. Phase 2 clinical trials are underway in the oncology setting in the United States, Europe, Canada and Australia.Amgen --- http://www.amgen.co.jp/
■Aranesp (darbepoetin alfa)
http://www.aranesp.com/ Prescribing Information Media Center --- http://wwwext.amgen.com/news/aranespmedia/ Reimbursement Connection Reimbursement Connection Amgen in the News Aranesp in the News RenalAdvances.com Amgen.com
●Media Center
Latest News --- Press release archive for Aranesp™ Aranesp™ Background --- Information about Aranesp™ Aranesp™ Product Website --- Aranesp™ Product Website Link Anemia and Chronic Renal Failure --- Information about Anemia and Chronic Renal Failure Glossary --- Common terms associated with Aranesp™, Anemia and Chronic Renal Failure Product Images --- Downloadable files of Aranesp™-related high resolution images Prescribing Information --- Download a copy of the Aranesp™ package insert Media Inquiries --- Media inquiries related to Aranesp™
●RenalAdvances - Home Page
="http://www.renaladvances.com/ News / Events Resources Professional Development Tools Clinical Trials
●Amgen ●Media Center ★Press Releases －★Abgenix Press Release Archives －★Tularik Press Release Archives －★Immunex Press Release Archives ●Medical Professionals ★Products ●Investors ★Pipeline ★Fact Sheet～四半期報告、SEC ★SEC Filings 10-K Annual Report 2006[2007.2.28] - [pdf,149p] 10-K Annual 2005[2006.3.10] - [pdf,319p] - [xls] 10-K Annual 2004[2005.3.9] - [pdf,140p]| [xls]| [doc] ★Annual & Financial reports Annual Report 2006 - [pdf,38p[ Annual 2004 10-K[pdf,124p] Annual Report 2004[pdf,38p] - Online版 Annual Report 2003 Annual Report 2002 Annual Report 2001 Amgen's Fourth Quarter 2006 Revenue Increased 17% to $3.8 Billion; Full Year 2006 Revenue Increased 15% to $14.3 Billion[2007.1.25] Amgen's Fourth Quarter 2003 Adjusted Earnings Per Share Increased 31 Percent to 46 Cents[pdf-11p,2004.1.22] AMGEN REPORTS FOURTH QUARTER AND FULL YEAR 2001 FINANCIAL RESULTS IN LINE WITH GUIDANCE[2002.1.23] On An Adjusted Basis, Amgen Reports Fourth Quarter Earnings Per Share Increase
17 Percent to 35 Cents, Full Year 2002 Increase 18 Percent to $1.39[2003.1.23]
●アムジェン --- http://www.amgen.co.jp/ 広報資料
●キリンビール ●ニュースリリース ■IR・投資家情報 ●決算短信 平成18年（2006年）12月期決算短信（連結/単体） ●決算説明会資料 平成18年（2006年）12月期決算説明会資料 －説明会参考資料 ●有価証券報告書 平成18年（2006年）第168期 有価証券報告書 ●
●キリンファーマ株式会社 - http://www.kirinpharma.co.jp/ ７月１日「キリンファーマ株式会社」として新たにスタートしました[2007.7.1] ●トピックス ～透析医療での新たな価値の提供を目指す～持続型赤血球造血刺激因子製剤「ネスプ(R)静注用シリンジ」発売のお知らせ[2007.7.9] ２００７年７月９日発売。 「ダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）」は、１９９６年より当社と米国アムジェ ン社が共同で開発を開始し、２００１年５月の米国、オーストラリアでの発売以降、すで に欧州、カナダ、台湾、韓国など世界４０カ国以上で「Aranesp(R)（アラネスプ）」の商 品名で販売されています。 ～透析医療での新たな価値の提供を目指す～持続型赤血球造血刺激因子製剤「ネスプ(R)静注用シリンジ」の製造販売承認を取得[2007.4.19] ●医療関係者向けKirinsmile
■一般からのニュース
●New Delayed-release EPO Drug - Aranesp from Amgen
http://www.renalweb.com/ubb/Forum15/HTML/000314.html RenalWEB Dialysis Nephrology Kidney Discussion Boards - General NewsJanuary 23, 2002 - Healthcare supply company Johnson and Johnson (J&J) has a new CEO.J&J said its lead pharmaceutical product, Procrit (known as Eprex outside the United States), continued to enjoy strong demand despite competition from Amgen's new slow-release anemia drug Aranesp.
Some analysts have predicted that many European patients taking Procrit will stick with it as they go to clinics several times a week for dialysis, where they receive the medicine, and therefore don't necessarily need a longer-acting anemia drug like Aranesp. Story from Reuters/Yahoo.
Under current marketing agreements, Procrit cannot be sold for the treatment of anemia in dialysis patients in the United States market.
January 21, 2002 - Fresenius Medical Care AG will market Amgen's new "slow-release" anemia drug Aranesp in Germany, the Financial Times Deutschland (FTD) said, citing no sources. Story from Bloomberg Financial News.
October 26, 2001 - According to study results presented at the ASN/ISN World Congress of Nephrology meeting, a significant proportion of dialysis patients maintained target hemoglobin levels with monthly doses of Amgen Inc.'s Aranesp (darbepoetin alfa). Here is a article from Amgen's Renal Advances.
October 18, 2001 - This article from the Financial Times says that Baxter is preparing to take on Amgen, the world's largest biotechnology company, in the market of recombinant anemia drugs. Baxter has purchased the assets and exclusive worldwide rights to the technology for a unique and proprietary recombinant erythropoietin (EPO) drug from a small privately held company. Here is the Baxter press release on Epoietin Omega.
Baxter will have to fight Amgen in the courts before it could launch Epoetin Omega in Europe or the US. Epoetin Omega is currently sold in Eastern Europe.
October 2, 2001 - The Wall Street Transcript has published a transcript of a discussion by several financial analysts concerning Amgen's outlook now that Aranesp has been approved.
September 18, 2001 - Amgen announced today that the Food and Drug Administration (FDA) has approved its new "slow-release" EPO product, Aranesp. Aranesp requires fewer injections than the existing treatment, Epoetin alfa, which is marketed under the trade names Epogenｮ and Procritｮ.
August 17, 2001 - The U.S. Food and Drug Administration (FDA) Arthritis Advisory Committee has recommended that the FDA approve Amgen's new drug for active rheumatoid arthritis, Kineret (anakinra).July 27, 2001 - Amgen, Inc. yesterday announced a 6 percent rise in its second-quarter earnings that beat Wall Street estimates. (link is no longer available)
Amgen continues to wait for the FDA's decision on approval for its new anemia treatment drug, Aranesp. Amgen had hoped for approval in the first half of 2001.
The earnings announcement was made after the NYSE closed. Amgen stock jumped in after-hours trading. Here is a one-year history of Amgen's stock price.
July 19, 2001 - Amgen's stock jumped over 9 percent yesterday on rumors that Amgen would make a positive announcement after the close of trading concerning Aranesp, its new drug used to treat anemia in ESRD patients.
No announcement was made.
July 16, 2001 - The Boston Globe reports that Michael J. Astrue, general counsel of Transkaryotic Therapies Inc. (link is no longer available), is one of final candidates for the Food and Drug Administration (FDA) commissioner position. Amgen, Inc., which is waiting for FDA approval of its new anemia drug Aranesp�, may be concerned about Astrue's possible confirmation.
In January of this year, Amgen defeated Transkaryotic Therapies in a long, expensive, EPO patent dispute trial.
The FDA has been without a commissioner since the end of the Clinton administration. With no FDA chief, tough decisions on new drug approvals are being delayed or sent back to the companies for further study by FDA regulators. If Astrue is confirmed for the FDA position, it would mean that the former general counsel of the company that Amgen recently defeated in the EPO patent dispute trial would have final approval over Amgen's new drug applications.
The FDA commissioner's confirmation process runs through the Senate Health, Education, Labor and Pensions committee. Senator Edward Kennedy, who chairs the committee, has voiced opposition to Astrue being selected for the position.
June 30, 2001 - Amgen announced there is a delay in the FDA's decision on approval for its new anemia treatment drug, Aranesp. Amgen had hoped for approval in the first half of 2001. Here is a summary from Bloomberg Financial News.
The average FDA review time for a new-drug application has increased from 12 to 15 months to about 18 months.
June 27, 2001 - "The FDA has been leaderless since Commissioner Jane Heaney resigned the day after President Bush's inauguration. With no one sitting in the FDA's big chair to make policy or to take the heat for controversial decisions, drug regulators appear to be in extra-strength career-preservation mode. With few exceptions, tough decisions on new drug approvals are being delayed or sent back to the companies for further study", according to this story from TheStreet.com.
It remains to be seen if this situation will delay the approval of Amgen's new anemia drug Aranesp in the United States. On Monday of this week, Amgen began marketing Aranesp in Europe.
June 12, 2001 - Amgen and Fresenius AG (the parent company of Fresenius Medical Care AG) have held talks about working together to market Amgen's new anemia drug Aranesp, the Financial Times reported, citing no one.
Fresenius AG already has an agreement with a European subsidiary of Johnson & Johnson to sell EPO, the paper said. Amgen executives believe that breaking that relationship would help them gain dominance in the German market.
Here is the Fresenius AG web site (opens new browser window).
This news comes one day after Amgen won approval to sell Aranesp in the European Union for patients suffering from chronic kidney failure. Aranesp requires injections only once a week or every two weeks, instead of three times a week required for Epogen.
This story from the Financial Times outlines Amgen's planned rollout of Aranesp in Europe.
Amgen expects U.S. approval of Aranesp by the end of this month, Amgen spokesman Jeff Richardson said.
In other Amgen-related news, the FDA has rejected a New Drug Application from Amgen and Praecis Pharmaceuticals for their experimental drug, called Plenaxis, for the treatment of hormonally responsive prostate cancer. (link is no longer available)
[This message has been edited by Gary Peterson (edited 01-23-2002).]
●ARANESP - - EPAR[EC承認]
◎Name of the medicinal product Aranesp ◎Marketing Authorisation Holder Amgen Europe B.V., The Netherlands ◎Active substance Darbepoetin alfa ◎Pharmaco-therapeutic group Antianaemic ◎ATC Code B03XA ◎Therapeutic indication Treatment of anaemia associated with chonic renal failure in adults and paediatric subjects ≥ 11 years of age.
Aranesp
European Public Assessment Report (EPAR)
Multilingual Modular Downloads
u u u u u u u u u u u u u u u u u u u u u u u u u u u u u u u u u u u u u u u u u u 4. All Summary of Product Characteristics
u u u u u u u u u u u u u 8. Steps taken after authorisation
日本語版註）epoetin alfa (Procrit -Ortho Biotech; Epogen -Amgen)エポエチンアルファ
[1104]●製品epoetin alfa (Procrit -Ortho Biotech; Epogen -Amgen)エポエチンアルファ
【別名】【開発元】Amgen[US]他 [DBR_ID]03134
【化学名】EPOGEN (Epoetin alfa), a 165 amino acid glycoprotein manufactured by recombinant DNA technology, has the same biological effects as endogenous erythropoietin.1 It has a molecular weight of 30,400 daltons and is produced by mammalian cells(哺乳類細胞) into which the human erythropoietin gene has been introduced. The product contains the identical amino acid sequence of isolated natural erythropoietin
【承認】FDA申請=、FDA承認=Jun/01/1989 ; 【製剤】 【適応】1)Treatment of Anemia of Chronic Renal Failure Patients 2)Treatment of Anemia in Zidovudine-treated HIV-infected Patients 3)Treatment of Anemia in Cancer Patients on Chemotherapy 4)Reduction of Allogeneic Blood Transfusion in Surgery Patients 【用法用量】 【作用】 【特徴】 【製品情報】http://www.epogen.com/ ; http://www.procrit.com/ 【添付文書】http://www.epogen.com/pdf/epogen_pi.pdf ; http://www.orthobiotech.com/common/prescribing_information/PROCRIT/PDF/ProcritBooklet.pdf
【EU】 【日本】エスポー注射液750,1500,3000／エスポー注射液750,1500,3000シリンジ[製造販売元／キリンファーマ株式会社]ESPO INJECTION
発売1990年4月(注射液1500,3000)発売1996年12月(注射液750)発売2003年4月(シリンジ)/エスポー皮下用6000,9000,12000,24000／エスポー皮下用6000,9000,12000,24000シリンジ[製造販売元／キリンファーマ株式会社]ESPO SUBCUTANEOUS INJECTION
発売1995年3月(皮下用)発売2003年4月(シリンジ) 【製剤～日本】 【適応～日本】1.透析施行中の腎性貧血 2.未熟児貧血 【用法用量～日本】 【添付文書～日本】 【その他】
[本質]ヒト肝細胞に由来するエリスロポエチンゲノムDNAの発現により、チャイニーズハムスター卵巣細胞で産生される165個のアミノ酸残基（C809H1301N229O240S5；分子量：18,235.96）からなる糖たん白質（分子量：約30,000）
● 日本語版註）Epoetin Beta (NeoRecormon[Roche])エポジン
【別名】 【開発元】中外製薬；Roche [DBR_ID]
【化学名】ヒト肝細胞のmRNA に由来するヒトエリスロポエチンcDNA の発現により、チャイニーズハムスター卵巣細胞で産生される165 個のアミノ酸残基（Ｃ809Ｈ1301Ｎ229Ｏ240Ｓ5；分子量：18,235.96）からなる糖蛋白質（分子量：約30,000）; CAS 122312-54-3：epoetin beta
【承認】FDA申請=x、FDA承認=x ; 【EU】Neorecormon INN: epoetin beta[Roche]承認16 July 1997 【製剤】 【適応】- Treatment of anaemia associated with chronic renal failure (renal anaemia) in patients on dialysis.
- Treatment of symptomatic renal anaemia in patients not yet undergoing dialysis.
- Prevention of anaemia of prematurity in infants with a birth weight of 750 to 1500 g and a gestational age of less than 34 weeks.
- Treatment of symptomatic anaemia in adult patients with solid tumours receiving chemotherapy.
- Treatment of symptomatic anaemia in adult patients with multiple myeloma, low grade non-Hodgkin's lymphoma or chronic lymphocytic leukaemia, who have a relative erythropoietin deficiency and are receiving anti-tumour therapy. Deficiency is defined as an inappropriately low serum erythropoietin level in relation to the degree of anaemia.
- Increasing the yield of autologous blood from patients in a pre-donation programme. Its use in this indication must be balanced against the reported increased risk of thromboembolic events. Treatment should only be given to patients with moderate anaemia (Hb 10 13g/dl [6.21 8.07mmol/l], no iron deficiency) if blood conserving procedures are not available or insufficient when the scheduled major elective surgery requires a large volume of blood (4 or more units of blood for females or 5 or more units for males).
【用法用量】 【作用】 【特徴】 【添付文書】Neorecormon-PI 【日本】エポジン注シリンジ1500,3000／エポジン注アンプル1500,3000[製造販売元／中外製薬株式会社]EPOGIN発売2001年5月(シリンジ)発売2001年7月(アンプル)※エポジン注シリンジ6000／エポジン注アンプル6000[製造販売元／中外製薬株式会社]EPOGIN発売2001年7月※エポジン注シリンジ750／エポジン注アンプル750[製造販売元／中外製薬株式会社]発売2001年5月(シリンジ)発売2001年7月(アンプル)※エポジン注シリンジ9000,12000／エポジン注アンプル9000,12000[製造販売元／中外製薬株式会社]発売2001年7月 【製剤～日本】1 シリンジ又は1 アンプル中エポエチン ベータ（遺伝子組換え）として750 国際単位(IU)、1500 国際単位(IU)、3000 国際単位(IU)、6000 国際単位(IU)、9000 国際単位(IU)、12000 国際単位(IU)を含む
【適応～日本】
効能・効果
製品名透析施行中の腎性貧血 透析導入前の腎性貧血 貯血量が800mL 以上で１週間以上の貯血期間を予定する手術施行患者の自己血貯血 未熟児貧血 血液透析 連続携行式腹膜灌流
（CAPD）750 静脈内投与 静脈内投与 静脈内投与 x 皮下投与 1500
3000静脈内投与 静脈内投与
皮下投与静脈内投与
皮下投与静脈内投与 皮下投与 6000 x 皮下投与 静脈内投与
皮下投与静脈内投与 x 9000
12000x 皮下投与 皮下投与 x x
【用法用量～日本】 【添付文書～日本】エポジン注アンプルシリンジ [750] | [1500/3000] | [6000] | [9000/12000] [インタビューフォーム] 【その他】
エリスロポエチン（EPO）は腎臓で産生され、骨髄中の赤芽球系前駆細胞に働き、赤血球への 分化と増殖を促す作用を有する糖蛋白質である。 EPO の近代的な実験血液学的手法で研究が開始されたのは1950 年代以降で、1953 年Erslev がEPO の存在を確認し、1957 年にJacobson がEPO の産生臓器が腎臓であることを発見した。 その後1977 年、宮家、Goldwasser らにより初めてヒトEPO が再生不良性貧血患者の尿から単 離・精製され、さらに1985 年にJacobs とLin が全く独立して、ほとんど同時にヒトEPO の遺 伝子クローニングに成功し、遺伝子組換えヒトEPO（rhEPO）の量産が可能となった。 遺伝子組換え技術により中外製薬（株）が生産したエポエチン ベータ（遺伝子組換え）は、 165 個のアミノ酸残基からなる分子量約30,000 の糖蛋白質で、再生不良性貧血患者の尿から単 離・精製された天然のヒトEPO と同等の構造及び生物活性を有することが確認されている。 1990 年1 月、静注用凍結乾燥製剤としてエポジン注1500、3000 が「透析施行中の腎性貧血」 の効能・効果で承認され、1999 年3 月には皮下投与の経路の追加承認を受け、エポジン注750、 同1500、同3000、同6000、同9000、同12000 の6 製剤に整備された。現在までに下記の表に 示すような効能追加、含量追加に関わる承認を取得している。 エポジン注はバイアルに充填された用時溶解の凍結乾燥製剤であり、透析施設に代表される多 くの医療機関から薬剤調製時の煩雑さの解消を望まれたため、弊社ではこのような医療ニーズに 対応して、薬剤調製が簡便になるキット製剤の製品化及び蛋白非添加処方を目指してシングルチ ャンバー型シリンジ製剤の開発を進め、エポジンS として2000 年2 月に低含量（750IU、1500IU、 3000IU）シリンジ製剤、2001 年3 月にアンプル製剤、2001 年2 月に高含量（6000IU、9000IU、 12000IU）シリンジ製剤及びアンプル製剤の承認を取得した。又、「医療事故を防止するための医 薬品表示事項及び販売名の取扱いについて」（医薬発第935 号2000 年9 月19 日付）に基づき、 2002 年7 月に販売名を「エポジン注シリンジ」「エポジン注アンプル」と変更した。 なお、「透析施行中の腎性貧血」（エポジン注1500、3000 静脈内投与）について1996 年12 月 12 日付、「透析導入前の腎性貧血」（エポジン注750、1500、3000、6000 静脈内投与）並びに「貯 血量が800mL 以上で1 週間以上の貯血期間を有する手術施行患者の自己血貯血」（エポジン注 1500、3000、6000 静脈内投与）について2004 年3 月23 日付で再審査結果が通知され、本剤の 安全性及び有効性について再確認された。 エポジン製剤の効能追加、含量追加に関する承認取得状況 --------------------------------------------------- 1990年1月23日 透析施行中の腎性貧血（凍結乾燥製剤：エポジン注1500、3000） 1993年10月1日 貯血量が800mL以上で1週間以上の貯血期間を有する手術施行患者の自己血貯血（凍結乾燥製剤：エポジン注6000） 1994年3月4日 透析導入前の腎性貧血（凍結乾燥製剤：エポジン注1500、3000、6000）、 貯血量が800mL以上で1週間以上の貯血期間を有する手術施行患者の自己血 貯血（凍結乾燥製剤：エポジン注1500、3000） 1996年7月30日 透析施行中の腎性貧血、透析導入前の腎性貧血（凍結乾燥製剤：エポジン注750） 1997年7月2日 腎性貧血（凍結乾燥製剤：エポジン皮下注1500、3000、6000、9000、12000） 1999年3月15日 エポジン注・エポジン皮下注の承認内容の統一化（凍結乾燥製剤：エポジン 注750、1500、3000、6000、9000、12000） 2006年4月20日 未熟児貧血（エポジン注シリンジ・アンプル750、1500、3000）
【日本語版コメント】
EPOはαとβの２種類。 2000年度売上高で比較すると。日本ではエポエチンα(エスポー[キリン=三共]) 202億円、エポエチンβ(エポジン[中外])535億円。※各2001.3期
薬価も最小の750単位で1800円強と高いが。
米国ではα製剤のみアムジェン社が製造して、Epogen(Amgen), Procrit(Ortho)の２銘柄で販売。 EPOGEN 2000年度売上US$1,963 million(約2338億円)と巨額だ。 透析人口の増加によるとのことで前年比+12%。
/2007.7.26/★中外2001.3 申請中EPOCH ｴﾎﾟｴﾁﾝﾍﾞｰﾀepoetin beta 難治性貧血 遺伝子組換え型注射 自社 申請94/06 （ｴﾎﾟｼﾞﾝ注） （適応拡大） ｴﾘｽﾛﾎﾟｴﾁﾝ製剤 エポエチンβ エポジン 中外 エポエチンα エスポー キリン=三共 エポジン<99.3>44,600 <00.3>48,700 <01.3>53,500 (+9.9%) Top商品 <99.3> <00.3> <01.3> エスポー 249 214 202億円 エポエチンアルファ（遺伝子組換え）/epoetin alfa（genetical recombination） [効能又は効果]1.透析施行中の腎性貧血 2.未熟児貧血 [本質]ヒト肝細胞に由来するエリスロポエチンゲノムDNAの発現により、チャイニーズハ ムスター卵巣細胞で産生される165個のアミノ酸残基（C809H1301N229O240S5；分子量：1 8,235.96）からなる糖たん白質（分子量：約30,000） 販売名の一覧 エスポー注射液750／エスポー注射液1500／エスポー注射液3000 エスポー注射液750／エスポー注射液1500／エスポー注射液3000 エスポー皮下用6000／エスポー皮下用9000／エスポー皮下用12000／エスポー皮下用24000 エスポー皮下用6000／エスポー皮下用9000／エスポー皮下用12000／エスポー皮下用24000 エポジンS1500／エポジンS3000 エポジンＳ750 エポジン注1500／エポジン注3000 エポジン注6000 エポジン注 750 エポジン注 9000／エポジン注 12000 エポジン皮下注 １５００／エポジン皮下注 ３０００／エポジン皮下注 ６０００／エ TC=873999 効分類名 ヒト エリスロポエチン製剤 エスポー注射液750 薬価基準収載年月 1996年12月 /販売開始年月 1996年12月 エスポー注射液1500 /商標名ESPO INJECTION 1500 薬価基準収載年月 1990年4月/販売開始年月 1990年4月 エスポー注射液3000/商標名ESPO INJECTION 3000 薬価基準収載年月 1990年4月/販売開始年月 1990年4月 ============================================= 日本標準商品分類番号 873999 効能又は効果追加承認年月（最新）=1994年３月 薬効分類名=遺伝子組換えヒトエリスロポエチン製剤 エポジン注 1500 /EPOGIN Injection 薬価基準収載年月1990年４月/販売開始年月1990年４月 エポジン注 3000 /EPOGIN Injection 薬価基準収載年月1990年４月/販売開始年月1990年４月 エポエチン ベータ（遺伝子組換え）/epoetin beta(genetical recombination)(JAN) 効能又は効果 1.*透析施行中の腎性貧血［皮下投与については、連続携行式腹膜灌流(CAPD）施行中の腎 性貧血を対象とする。］ 2.透析導入前の腎性貧血 3.貯血量が800mL以上で１週間以上の貯血期間を予定する手術施行患者の自己血貯血 本 質 ヒト肝細胞のmRNAに由来するヒトエリスロポエチンcDNAの発現により、チャイニーズハム スター卵巣細胞で産生される165個のアミノ酸残基（C809H1301N229O240S5；分子量：約18,235.96）からなる糖蛋白質（分子量：約30,000） [03134]
製品 組成 適応症 備考 エスポー注射液750,1500,3000／エスポー注射液750,1500,3000シリンジ[製造販売元／キリンファーマ株式会社]ESPO INJECTION
発売1990年4月(注射液1500,3000)
発売1996年12月(注射液750)
発売2003年4月(シリンジ)1バイアル(2mL)中エスポー［エポエチンアルファ（遺伝子組換え）として］：750,1500,3000国際単位または1シリンジ(2mL)中エスポー［エポエチンアルファ（遺伝子組換え）として］：750,1500,3000国際単位
(本剤の有効成分エポエチンアルファ（遺伝子組換え）は、チャイニーズハムスター卵巣細胞で生産される。なお、本剤は製造工程でウシ胎児血清及びブタ膵臓トリプシンを使用している。)1. 透析施行中の腎性貧血
2. 未熟児貧血エスポー皮下用6000,9000,12000,24000／エスポー皮下用6000,9000,12000,24000シリンジ[製造販売元／キリンファーマ株式会社]ESPO SUBCUTANEOUS INJECTION
発売1995年3月(皮下用)
発売2003年4月(シリンジ)1アンプル(0.5mL)中エスポー［エポエチンアルファ（遺伝子組換え）として］：6000,9000,12000,24000国際単位あるいは1シリンジ(0.5mL)中エスポー［エポエチンアルファ（遺伝子組換え）として］：6000,9000,12000,24000国際単位
(本剤の有効成分エポエチンアルファ（遺伝子組換え）は、チャイニーズハムスター卵巣細胞で生産される。なお、本剤は製造工程でウシ胎児血清及びブタ膵臓トリプシンを使用している。)1. 腎性貧血
2. 貯血量が800mL以上で1週間以上の貯血期間を予定する手術施行患者の自己血貯血エポジン注シリンジ1500,3000／エポジン注アンプル1500,3000[製造販売元／中外製薬株式会社]EPOGIN
発売2001年5月(シリンジ)
発売2001年7月(アンプル)１シリンジ（0.5mL）中エポエチン ベータ（遺伝子組換え)：1500,3000国際単位（IU）または１アンプル（0.5mL）中エポエチン ベータ（遺伝子組換え)：1500,3000国際単位（IU）
(本剤は、チャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて製造される。セルバンク調製時にはウシの血清由来成分（ウシ胎仔血清及びウシ血清アルブミン）及び乳由来成分（ペプトン）並びにブタの膵臓由来成分（ブタインスリン）を使用している。また、製造工程において、培地成分としてウシの血清由来成分（ウシ胎仔血清）及び乳由来成分（ペプトン）を使用している。)1)透析施行中の腎性貧血
2)透析導入前の腎性貧血
3)貯血量が800mL以上で１週間以上の貯血期間を予定する手術施行患者の自己血貯血
4)*未熟児貧血エポジン注シリンジ6000／エポジン注アンプル6000[製造販売元／中外製薬株式会社]EPOGIN
発売2001年7月シリンジ（0.5mL）中エポエチン ベータ（遺伝子組換え)：6000国際単位（IU）あるいは１アンプル（0.5mL）中エポエチン ベータ（遺伝子組換え)：6000国際単位（IU） 1)連続携行式腹膜灌流(CAPD)施行中の腎性貧血
2)透析導入前の腎性貧血
3)貯血量が800mL以上で1週間以上の貯血期間を予定する手術施行患者の自己血貯血エポジン注シリンジ750／エポジン注アンプル750[製造販売元／中外製薬株式会社]
発売2001年5月(シリンジ)
発売2001年7月(アンプル)シリンジ（0.5mL）中エポエチン ベータ（遺伝子組換え)：750国際単位（IU）または１アンプル（0.5mL）中エポエチン ベータ（遺伝子組換え)：750国際単位（IU） 1)透析施行中の腎性貧血
2)透析導入前の腎性貧血
3)*未熟児貧血エポジン注シリンジ9000,12000／エポジン注アンプル9000,12000[製造販売元／中外製薬株式会社]
発売2001年7月１シリンジ（0.5mL）中エポエチン ベータ（遺伝子組換え)：9000,12000国際単位（IU)または１アンプル（0.5mL）中エポエチン ベータ（遺伝子組換え)：9000,12000国際単位（IU) 1)連続携行式腹膜灌流（CAPD）施行中の腎性貧血
2)透析導入前の腎性貧血[]
発売
EPO;EPOCH;EPOETIN ALFA[=EPOGEN];EPOGEN;EPOGEN 3000U;EPOGIN INJ 6000[;ｼﾞｺﾁﾖｹﾂ];EPOGIN ｴﾎﾟｼﾞﾝ[;BETA];EPOGIN[;ﾘﾕｳﾏﾁ･ｶﾞﾝｾｲﾋﾝｹﾂ];Epogin inj 750;EPO,HUMAN;EPO-REC;EPREX INJ;EPREX[;CILAG-SZ;REC];ERITROGEN;ERYPO 4000;ERYTHROPOIETHIN KIT;ERYTHROPOIETIN;ERYTHROPOIETIN-HUMAN;ERYTHROPOIETIN STIMULATING FACTOR;ESP;ESP,HUMAN;ESPO IM[;ﾅﾝﾁｾｲﾋﾝｹﾂ];ESPO IM[;ﾘﾕｳﾏﾁ･ｶﾞﾝｾｲﾋﾝｹﾂ];Espo Inj 750;ESPO SC[;ｼﾞｺﾕｹﾂ､ｼﾞﾝｾｲﾋﾝｹﾂ];ESPO Inj ｴｽﾎﾟｰ[;Alfa];GLOBUREN;H-EPO;HEPOFL 13[=EPOGEN];HUMAN ERYTHROPOIETIN;KRN-5702[;KIRIN;REC-ALFA];MAROGEN;PROCRIT;REC-HUEPO;RECORMON;RECORMON INJ;RECORMON[;RHEPO];RECORMON, -S;REPO;RH-EPO;R-HU-EPO;SNB-5001[;IV,HI];TYB-5220;ｴｽﾎﾟ;ｴﾎﾟｴｰﾄﾞ;ｴﾎﾟｼﾞﾝ;ｴﾘｽﾛﾎﾟｴﾁﾝ,ﾋﾄ;赤血球生成促進因子;赤血球生成促進因子組織組換え;ﾏﾛｼﾞｴﾝ
《JA》EPOGIN ｴﾎﾟｼﾞﾝ[;BETA]（中外製薬㈱）04-90＊GENETICS∥SNB-5001[;IV,HI]（雪印乳業㈱）ﾌｪｰｽ3＊GENETICS/ﾌｿｰ∥ESPO ｴｽﾎﾟ[;ALFA]（キリンビール㈱）04-90＊AMGEN/ALFA∥EPO（ヘキスト・ジャパン㈱）ﾄﾘｻｹﾞ＊W/TOYOBO∥TYB-5220（東洋紡績㈱）ﾄﾘｻｹﾞ＊INTEGRATED G∥ESPO ｴｽﾎﾟｰ（三共㈱）04-90＊KIRIN/ALFA∥ESP（住友製薬㈱）ｾﾞﾝﾘﾝ＊∥EPOGIN INJ 6000[;ｼﾞｺﾁﾖｹﾂ]（中外製薬㈱）11-93＊∥ESPO IM[;ｼﾞｺﾕｹﾂ､ｼﾞﾝｾｲﾋﾝｹﾂ]（キリンビール㈱）ｼﾝｾｲ＊92/2∥R-EPO（扶桑薬品工業㈱）ｼﾝｾｲ＊W/ﾕｷｼﾞﾙｼ∥《US》PROCRIT（ORTHO PHARM CORP）05-91＊∥EPOGEN（AMGEN）06-89＊∥MAROGEN（GENETICS INST）IN IU＊∥EPOGEN 3000U（AMGEN）09-91＊∥《UK》EPREX INJ（CILAG CHEMIE AG）07-90＊REC∥RECORMON INJ（BOEHRINGER MANNHEIM GMBH）09-90＊EPO-BETA∥《FR》RECORMON（BOEHRINGER MANNHEIM GMBH）-90＊∥《WG》ERYPO 4000（CILAG CHEMIE AG）12-88＊ALFA∥RECORMON[;RHEPO]（BOEHRINGER MANNHEIM GMBH）05-90＊∥《IT》GLOBUREN（DOMPE FARM SPA）02-90＊∥ERITROGEN（BOEHRINGER MANNHEIM GMBH）07-91＊∥《JA》ESPO IM[;ﾅﾝﾁｾｲﾋﾝｹﾂ]（キリンビール㈱）ｼﾝｾｲ＊93/3∥EPOGIN[;ﾘﾕｳﾏﾁ･ｶﾞﾝｾｲﾋﾝｹﾂ]（中外製薬㈱）ﾌｪｰｽ2＊∥ESPO IM[;ﾘﾕｳﾏﾁ･ｶﾞﾝｾｲﾋﾝｹﾂ]（キリンビール㈱）ﾌｪｰｽ2＊
BIOGEN[US]/GENENTECH INC/GENETICS/旭化成工業㈱/㈱林原生物化学研究所
●承認データ：FDA
- 情報ソース
●2004.5.1 以降 Drugs@FDADrug Name(s) =EPOGEN/PROCRIT (EPOETIN ALFA) FDA Application No. =(BLA) 103234 Active Ingredient(s)=EPOETIN ALFA Company =AMGEN Dosage Form/Route =VIAL; SINGLE-USE 2000U,3000U,4000U,10000U,40000U/ML VIAL; MULTIDOSE 20,000/ML 20,000U/2ML Strength = - Approval Date=06/01/1989[0000] Approval - Approval Date=07/26/1999[1046] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review [Supplement]一部変更(小児使用に関する添付文書改訂) Original Approval Date June 1, 1989 Drug Name(s) =EPREX (EPOETIN ALFA) FDA Application No. =(BLA) 103839 Active Ingredient(s)=EPOETIN ALFA Company =ORTHO BIOLOGICS Dosage Form/Route =2000U,4000U,10000U,20000U/ML VIAL Strength = - Approval Date=02/25/1999[0000] Approval 販売中止 Original Approval Date February 25, 1999 Epogen, Procrit (Epoetin alfa) [Amgen, Inc.] 承認7/26/1999 Supplement､ ●Product Approval - Epoetin alfa, Amgen, Inc. Proper name: Epoetin alfa Tradename: Epogen, Procrit Manufacturer: Amgen, Inc., Thousand Oaks, CA, License #1080 Indication for Use: Pediatric Use Approval Date: 7/26/99 Type of submission: Biologics license supplement Approval Letter (PDF), (Text) Label (PDF) Reviews Medical Review Statistical Review Clinical Pharmacology Review: Pharmacokinetics Adverse Events List (PDF) Last Updated: 3/5/2001
●FDA Advisory Committees 参考●ML_ADD資料：FDA諮問委員会～議題 FDA Advisory Committees FDAAdvisorycommittee.com CDER■Oncologic Drugs - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder07.htm#OncologicDrugs Oncologic Drugs 2007 | 2006 | 2005 | 2004 | 2003 | 2002 | 2001 | 2000 FDAAdvisorycommittee.com: Oncologic Drugs
ML 開催日 議題 備考 2004.05.04 1)Amgen Aranesp(darbepoetin alfa)/Ortho Procrit(epoetin alfa) Safety Issues; 2)Colorectal Cancer Endpoint Workshop
※epoetin alfa&darbepoetin alfa 両剤は共にAmgen社開発で、癌化学療法による貧血を適応とする。 Amgen社及びOrtho親会社J&JはAranesp (darbepoetin alfa)およびJ&Jの米国外epoetin alfa製剤Eprexの赤血球無形成症例[pure red cell aplasia=PRCA]を報告。 Procritは、epoetin alfaの米国商品名で、製造Amgen,販売Ortho。 このPRCA症例の発生で、J&Jは2002年にEprexの欧州添付文書を変更、現在皮下注のかわりに静注を推奨。PRCAが皮下注で大半が発生するため。 またOrtho Biotech社はProcritの週１回投与の追加申請をFDAに提出済み。
今回の審議は、第一にこれらEPO系製剤が癌を増殖させているのではないか？との疑い、第二にEPO製剤が血栓リスクを惹起させるという副作用があり、これらを含めてEPOの安全性を再審議しようとするもので、２つの欧州実施の大規模臨床試験結果を踏まえて審議。詳細は→※Brief Information
※同日にNeorecormon (Epoetin Beta), Hoffman-La Roche, Ltd の安全性も審議される。ロシュ社は後に開催予定のEPO安全性問題に関するFDA諮問委に備えてthe continuous erythropoeisis receptor activator (CERA) R-744 と名付けたプログラムを実施予定。
※[審議結果]Amgen社はAranespについて現在乳癌、頭頚部癌、リンパ腫、小細胞肺癌の５種の効果についての臨床試験を実施中で、そのエンドポイントはrelapse-free survival(RFS) and regional control(無再発生存期間と原発巣制御)。 J&J社はProcritとEprexの効果について転移性乳癌の臨床試験を実施予定だがエンドポイントをprogression-free survival(PFS:無増悪生存期間)とする。 諮問委委員側は、これら臨床試験について"progression-free survival"を"primary endopoint"とすることに賛成。 委員の強調点としては、「臨床試験はまた、Overall survival[OS:生存期間]に対する効果を示すべき」とした。Aranesp (darbepoetin alfa)
Procrit(epoetin alfa)
●EU承認 ●EMEA - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Dynepo INN: epoetin delta (Rev. 7) - Published 21/06/07 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Scientific Discussion 4. Procedural steps taken before authorisation 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name of the Medicinal Product] Dynepo [Marketing Authorisation Holder] Shire Pharmaceutical Contracts Ltd Hampshire International Business Park,Chineham, Basingstoke,Hampshire, RG24 8EP United Kingdom [Active Substance] Epoetin Delta [International Nonproprietary Name or Common Name] Epoetin Delta [Pharmaco-therapeutic Group] Antianaemic [ATC Code] B03XA [Therapeutic Indication] Treatment of anaemia in patients with chronic renal failure. It may be used in patients on dialysis and in patients not on dialysis [Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union] 18 March 2002 [Orphan medicinal product designation date] Not applicable ★Neorecormon INN: epoetin beta (Rev. 10) - Published 07/02/07 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Scientific Discussion 4. Procedural steps taken before authorisation 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name of the Medicinal Product] NeoRecormon [Marketing Authorisation Holder] Roche Registration Limited 6 Falcon Way,Shire Park,Welwyn Garden City,AL7 1TW,United Kingdom [Active Substance] Epoetin beta [International Nonproprietary Name or Common Name] Epoetin beta [Pharmaco-therapeutic Group] Antianaemic [ATC Code] BO3XA [Therapeutic Indication] NeoRecormon is indicated for: - Treatment of anaemia associated with chronic renal failure (renal anaemia) in patients on dialysis. - Treatment of symptomatic renal anaemia in patients not yet undergoing dialysis. - Prevention of anaemia of prematurity in infants with a birth weight of 750 to 1500 g and a gestational age of less than 34 weeks. - Treatment of symptomatic anaemia in adult patients with solid tumours receiving chemotherapy. - Treatment of symptomatic anaemia in adult patients with multiple myeloma, low grade non-Hodgkin's lymphoma or chronic lymphocytic leukaemia, who have a relati ve erythropoietin deficiency and are receiving anti-tumour therapy. Deficiency is defined as an inappropriately low serum erythropoietin level in relation to the degree of anaemia. - Increasing the yield of autologous blood from patients in a pre-donation programme. Its use in this indication must be balanced against the reported increased risk of thromboembolic events. Treatment should only be given to patients with modera te anaemia (Hb 10 13g/dl [6.21 8.07mmol/l], no iron deficiency) if blood conserving procedures are not available or insufficient when the scheduled major elective surgery requires a large volume of blood (4 or more units of blood for females or 5 or more units for males). [Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union] 16 July 1997 [Orphan medicinal product designation date] Not applicable ●CHMP Press Releases ★Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use,18-21 June 2007[2007.6.22] Positive opinion for similar biological medicinal products The CHMP adopted positive opinions for three biosimilar medicinal products. Binocrit (Epoetin alfa), from Sandoz GmbH, Epoetin alfa Hexal (Epoetin alfa), from Hexal Biotech Forschungs GmbH, and Abseamed (Epoetin alfa), from Medice Arzneimittel Putter GMBH & Co, are intended for the treatment of anaemia associated with chronic kidney disease and in oncology patients; and to reduce blood transfusion requirements in oncology patients and prior to elective orthopaedic surgery. All three medicinal products have been shown to be similar to Eprex/Erypo, the reference medicinal product already authorised in the EU, in the applied indications. EMEA review began on 29 March 2006 with an active review time of 205 days.
●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧 ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date ★The Community Register[承認製品リスト] - 医薬品は1995.10以降。 各製品データシートにリンク。 [医薬品]Community Register of medicinal products for human use - [年月別] - 取下げ・中断 - 却下●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧
Number Product Substance Marketing Authorisation Holder Authorisation
date薬効 備考 EU/1/02/211/... Dynepo Epoetin delta Shire Pharmaceutical Contracts Ltd 18 Mar 2002 anaemia in patients with chronic renal failure EU/1/01/185/... Aranesp Darbepoetin alfa Amgen Europe B.V. 8 Jun 2001 EU/1/01/184/... Nespo Darbepoetin alfa Domp� Biotec S.p.A. 8 Jun 2001 EU/1/97/031/... NeoRecormon Epoetin beta Roche Registration Limited 16 July 1997
Substance/INN or
Common nameInvented Name
Opinion
Adoption
Date会社名 薬効 備考 darbepoetin alfa* Aranesp 19/07/07 Amgen Europe B.V [適応変更]慢性腎不全に伴う貧血で11才以上という年齢制限撤廃 darbepoetin alfa* Nesbo 19/07/07 Dompe Biotec S.p.A [適応変更]慢性腎不全に伴う貧血で11才以上という年齢制限撤廃 epoetin alfa Abseamed 21/06/07 Medice Arzneimittel Putter GmbH & Co. KG. for the treatment of anaemia associated with chronic kidney disease (CKD) and in oncology patients and to reduce blood transfusion requirements in oncology patients and prior to elective orthopaedic surgery Eprex/Erypo類似品 epoetin alfa Binocrit 21/06/07 Sandoz GmbH for the treatment of anaemia associated with chronic kidney disease and in oncology patients; and to reduce blood transfusion requirements in oncology patients and prior to elective orthopaedic surgery Eprex/Erypo類似品 epoetin alfa Epoetin alfa Hexal 21/06/07 Hexal Biotech Forschungs GmbH for the treatment of anaemia associated with chronic kidney disease and in oncology patients; and to reduce blood transfusion requirements in oncology patients and prior to elective orthopaedic surgery Eprex/Erypo類似品 methoxy polyethylene glycol-epoetin beta Mircera 24/05/07 Roche Registration Ltd for the treatment of anaemia associated with chronic kidney disease.
●Amgen :Product
Information about EPOGEN, a recombinant human erythropoietin used to treat anemia associated with chronic renal failure for patients on dialysis.
Information about NEUPOGEN, a recombinant human granulocyte colony-stimulating factor used to prevent infection in cancer patients undergoing certain types of chemotherapy and bone marrow transplants, to mobilize progenitor cells for collection in peripheral blood progenitor cell transplants, for treatment of severe chronic neutropenia and to support treatment of patients with acute myeloid leukemia
EPOGEN Prescribing Information for professionals EPOGEN Prescribing Information for patients EPOGEN Package Insert Treatment of Anemia of Chronic Renal Failure Patients Treatment of Anemia in Zidovudine-treated HIV-infected Patients Treatment of Anemia in Cancer Patients on Chemotherapy Reduction of Allogeneic Blood Transfusion in Surgery PatientsEPOGEN (Epoetin alfa), a 165 amino acid glycoprotein manufactured by recombinant DNA technology, has the same biological effects as endogenous erythropoietin.1 It has a molecular weight of 30,400 daltons and is produced by mammalian cells into which the human erythropoietin gene has been introduced. The product contains the identical amino acid sequence of isolated natural erythropoietin
●Amgen
●アムジェン --- http://www.amgen.co.jp/ 広報資料
●Johnson & Johnson ■Products ●Products - Diseases & Conditions ■J&J Investors Relations ■News -http://www.jnj.com/news/index.htm
●Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc - http://www.ortho-mcneil.com/home.html; 医療用医薬品 ●Our Products ●News Center
●キリンビール ●トピックス 腎性貧血治療剤「エスポー」、白血球減少症治療剤「グラン」の共同販売契約の終了について[2004.10.12] - 2005年3月末で三共との契約終了。 以降は単独販売。
●第一三共株式会社 - http://www.daiichisankyo.co.jp/ ●ニュースリリース ★年別 2006 | 2005[2005.09.28～] ★カテゴリ別 統合関連 | IR関連 | その他 ■投資家向け情報 －IR公表資料 ●中期経営計画 第１期中期経営計画説明会（2007年2月14日開催） ●決算短信 2007年3月期 決算短信（2007年5月15日発表） 決算短信 |補足資料 2007年3月期 中間決算短信 （2006年11月6日発表） 中間決算短信[pdf,p] | 決算短信補足資料[pdf,p] 2006年3月期 決算短信（2006年5月12日発表） 第一三共[pdf,49p] |補足資料[pdf,76p](新薬バイブライン変更等)|三共[pdf,68p] |第一製薬[pdf,59p] 2004年度決算 三共[pdf,34p] |第一製薬[pdf,59p] 他に2002年度以降データあり。 ●説明会資料 2007年3月期 決算説明会資料 2007年3月期 中間決算説明会 （2006年11月7日開催）説明会資料[pdf,24p] 2006年3月期 決算説明会（2006年5月15日開催）説明会資料[pdf,p] 2006年 R&D説明会 （2006年3月28日開催）説明会資料(第1部)[pdf,16p] |説明会資料(第2部)[pdf,27p] |パイプライン[pdf,1p] ●事業報告書 ●有価証券報告書 2004年度 有価証券報告書 三共[pdf,125p] |第一製薬[pdf,p] 2003年度 有価証券報告書 三共[pdf,p] |第一製薬[pdf,p] ●アニュアルレポート ●決算公告
●Roche AG ●Products ●Diseases ●Media ★Corporate News --- [Media]の中には別にDivisional Newsというのがあるが、件数が非常に少ないので収録しない。 --- [Media]ページ冒頭にLatest Corporate Newsがあるが[Corporate News]と重複 ●Investor Relations ★Pharma Pipeline ★Investor Update～ニュースリリー Chugai: A Revision of Financial Outlook for Fiscal Year 2005 (January 1 ~ December, 2005)[2005.4.5] Reminder - Roche´s Full Year Results and Report for 2004[2005.2.1] Roche's Full Year Results and Report 2003[2004.1.26] Roche in 2003: growth significantly outpaces global market - strong operating performance - net income of 3.1 billion Swiss francs[2004.2.4] ★Figures and Reports～Annual Reports他 Annual Report 2006 Annual Report 2005 Annual Report 2004 Annual Report 2003 --[Divisions (pdf,32p)]Pharmaceuticals 9p- にTop-selling products Annual Report 2002[144p] --[Divisions]Pharmaceuticals 22p- にTop-selling products
●Roche -USA ●Products| Newsroom| New Products| Product pipeline Business.com :Roche
●中外製薬
●Shire Pharmaceuticals Group plc ●Investors Relations ★Press Releases Results for the twelve months to December 31, 2006 - On time execution of operating plan delivers strong 2006 performance[2007.2.20,pdf] Strong 2005 performance supports positive outlook[2006.2.23,pdf] Strong 2004 performance: Positive outlook for 2005[2005.3.2,pdf,30p] ★Annual Reports Annual Review and Summary Financial Statement 2006[2007.5.21] Annual report and accounts for the year ended December 31, 2006 (IFRS)[2007.5.21,pdf] 10K Report Year End 2006[2007.3.1,pdf] Annual Review and Summary Financial Statement 2004[2005.5.25] -[pdf] 10K Report Year End 2004[2005.3.15,pdf] Annual Report (UK GAAP) for the Year Ended 31 December 2004[2005.3.15,pdf] ●Products ●News & Media ★Press Releases -Shire ★Press Releases -Non-Shire ●R&D Pipeline
●PROCRIT.com
by Ortho Biotech Products★J&J系列 HIV/AIDS | Cancer | Surgery | Chronic Kidney Disease | 4Anemia.com Ortho Biotech Products, L.P. | About PROCRIT | Webmaster | Sitemap For Health Professionals only ●Procrit full prescribing information[8p; pdf] PROCRIT(Epoetin alfa) DESCRIPTION Erythropoietin is a glycoprotein which stimulates red blood cell production. It is produced in the kidney and stimulates the division and differentiation of com mitted erythroid progenitors in the bone marrow. PROCRIT (Epoetin alfa), a 165 a mino acid glycoprotein manufactured by recombinant DNA technology, has the same biological effects as endogenous erythropoietin.1 It has a molecular weight of 3 0,400 daltons and is produced by mammalian cells into which the human erythropoi etin gene has been introduced. The product contains the identical amino acid seq uence of isolated natural erythropoietin. INDICATIONS AND USAGE Treatment of Anemia of Chronic Renal Failure Patients Treatment of Anemia in Zidovudine-treated HIV-infected Patients Treatment of Anemia in Cancer Patients on Chemotherapy Reduction of Allogeneic Blood Transfusion in Surgery Patients 製造はAmgen社
●Epo for AIDs Related Condition[01/02/1991]
---The Food and Drug Administration has approved Epoetin alfa, a genetically engineered form of the protein erythropoietin, to treat the anemia that some patients with AIDS or patients who are at earlier stages of infection with the AIDS virus experience while taking zidovudine, commonly called AZT.
●Amgen Statement:Urgent Drug Information[2001.2.13]
FOR IMMEDIATE RELEASE
On February 13, 2001, Amgen Inc., with the knowledge of the United States Food and Drug Administration, informed the health care community of three reported incidents of product tampering. Specifically, the flip caps from the tops of eight vials from different lots of EPOGEN (Epoetin alfa) and NEUPOGEN (Filgrastim) were removed and the contents of the vials extracted. The contents were replaced with varying amounts of an aqueous solution and the vials were resealed in an apparent effort to conceal product theft.
In all reported instances, the product was not used because a crusty white material was readily visible below the caps, or because particulate matter was observed in the solution. Although the replacement solution has thus far been shown to be non-toxic, the sterility of these vials was compromised. Therefore, a possibility exists that the solution introduced into the vials could pose a safety risk, especially if administered to immune compromised patients. The vials involved in these reports were from EPOGEN lots P000839, P000841; and NEUPOGEN lots (300 mcg) P000928, P000698.
As stated in the package inserts for EPOGEN and NEUPOGEN and all parenteral drug products, vial contents should be inspected visually for particulate matter and discoloration prior to administration.
User were instructed that, if they see any evidence of tampering of EPOGEN or NEUPOGEN vials, e.g., vials that appear to have been opened, have white crusty deposits around the stopper, or appear to contain discolored or cloudy fluid, particulate matter, volumes less or greater than expected, or if the labels appear worn, they should not use the vials and call 1 800 772 6436 at Amgen.
Amgen and the United States Food and Drug Administration are investigating this matter. Amgen is taking all possible steps to protect the quality and integrity of its products. Thank you for your attention to this urgent matter.
●エポエチンオメガの独占販売権を取得 米バクスター社
http://yakunet.yakuji.co.jp/yakunet/yakujinippo/y_y_right_view.asp?y_y_ID=25340 薬事日報：01/12/17 米バクスター社は、このほど遺伝子組み換え型エリスロポエチン（ＥＰＯ）製剤「エポ エチンオメガ」（貧血治療薬）の独占販売権を取得した。エポエチンアルファ、エポエチンベータと異なる生理化学的活性を持つ製品。 ●「エスポー」の新処方製剤を発売 キリンビール http://yakunet.yakuji.co.jp/yakunet/yakujinippo/y_y_right_view.asp?y_y_ID=25332 薬事日報：01/12/17 キリンビールは、十日からエリスロポエチン製剤「エスポー注射液」「同皮下用」の新処方製剤を発売した。 安定剤として使用していたゼラチン加水分解物を変更、また、緩衝液も変更した。ゼラ チンによるアナフィラキシーショックの発現の懸念を解消するとともに、緩衝剤の変更で 皮下注射における投与部位の痛みを軽減する目的での変更。一変承認は十一月二十一日に取得している。
株式会社メドレット Medlet Japan KK
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- 作成：2001.6.10 最終更新:2010.8.5 小菅博之
The Medical Letter日本語版
●追加メモ to 1104,1120,1260,1334
On Drugs and Therapeutics
- このページは［The Medical Letter日本語版］の補足データとして添付しています。 ［The Medical Letter］は新薬の厳正な評価誌であり、ここに収録される製品は新しくＦＤＡ承認された新薬に対する評価を中心としています。
- 企画意図の第一は、収録製品についての米国内・世界での背景情報です。 例えば、各製品の承認関連データ、競合品との、あるいは市場での位置づけ、疫学データなど。 第二は、日本での該当製品や市場の情報。 市場の主要製品売上、開発中の治験薬等。 調査項目としては、■製品■解説■データ■臨床ガイドラインなど■総説記事・文献■ニュース・トピックス■リンク■主要サイト■その他
