MLリソース：アルツハイマー病、認知症
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●個別収録製品●[1282]リバスチグミン・パッチrivastigmine extendes release transdermal system(Exelon Patch － Novartis)
日本語版註）リバスチグミン・パッチrivastigmine extendes release transdermal system(Exelon Patch － Novartis)
●[1089]リバスチグミン（エクセロン・カプセル、液[ノバルティス])
【別名】ENA713D 【開発元】Novartis [DBR_ID]x
【化学名】(S)- 3-[1-(dimethylamino) ethyl]phenylethylmethylcarbamate
【承認】FDA申請=、FDA承認=Jul 6,2007 ; 【製剤】Exelon Patch 4.6mg/24 hours: 5cm2 size containing 9mg rivastigmine; Exelon Patch 9.5mg/24 hours: 10cm2 size containing 18mg rivastigmine; The patch comprises a four-layer laminate containing the backing layer,drug matrix, adhesive matrix and overlapping release liner. 【適応】1)for the treatment of mild to moderate dementia of the Alzheimer's type / 軽度～中等度アルツハイマー型認知症 2)indicated for the treatment of mild to moderate dementia associated with Parkinson's disease 【用法用量】初回Exelon Patch 4.6mg/24 hoursを１日１回。最低４週後に維持量としてExelon Patch 9.5mg/24 hoursを１日１回。 【作用】Exelon Patch は血中の薬物濃度が一定に保たれるため、忍容性が改善し、治療効果を示すのに必要な用量を投与することができる。Exelon Patchを貼る部位は背中、胸、上腕部であり、貼付部位から薬剤が24時間にわたってなだらかに、かつ持続的に供給される。 【特徴】20秒で吸収される。 ２１ヵ国100施設1,195症例のIDEAL研究で効果 【製品情報】www.exelonpatch.com 【添付文書】Exelon Patch 【EU】Exelon Patch[Novartis]EU承認勧告2007.7.19、承認2007.9.24；
【日本】ENA713D[ノバルティス]/ONO-2540経皮吸収剤[小野薬品]第３相(共同開発) 【その他】
/rivastigmine tartrate (Exelon Capsules,Oral Solution[Novartis])日本語版註）酒石酸リバスチグミン（エクセロン・カプセル、液[ノバルティス]) /rivastigmine tartrate (Exelon Capsules,Oral Solution[Novartis])
【別名】ENA 713SDZ, ENA 713 , SDZ--212713; SDZ･ENA713 【開発元】Novartis [DBR_ID]34480 TC=117D
【化学名】(S)-N-Ethyl-N-methyl-3-[1-(dimethylamino)ethyl]-phenyl carbamate hydrogen-(2R,3R)-tartrate
【承認】FDA申請=Apr 7,1997(錠)Aug 11,1998(内服液)、FDA承認=2000.4.21 [1S]、発売=July-2000 【承認～PDによる認知症】FDA申請=Jan 19,2006 、FDA承認=Jun 27,2006; 【製剤】Exelon Capsules contain rivastigmine tartrate, equivalent to 1.5, 3, 4.5 and 6mg of rivastigmine base; Exelon Oral Solution - rivastigmine tartrate,equivalent to 2 mg/mL of rivastigmine base 【適応】1)for the treatment of mild to moderate dementia of the Alzheimer's type /軽度～中等度アルツハイマー型認知症 2)indicated for the treatment of mild to moderate dementia associated with Parkinson's disease/パーキンソン病に伴う認知症 【用法用量】初回1.5mgを１日２回、最低２週後3mg、更に２週後維持量として4.5mgまたは6mgを１日２回。 【作用】アリセプトと同じコリンエステラーゼ阻害型アルツハイマー治療剤。 【特徴】アルツハイマー・スケールによる評価ではアリセプトとほぼ同等で、価格設定も同じ。 しかしアリセプトは１日１回投与に対して、本剤は１日２回投与。 【添付文書】Exelon® Capsulesand Oral Solution 【EU】Exelon INN: rivastigmine[Novartis]MA=12 May 1998 Prometax INN: rivastigmine[Novartis]MA=4 Dec 1998;共に軽度～中等度アルツハイマー型認知症とパーキンソン病に伴う認知症、但しPA認知症は2006.3.8認可。世界７０ヵ国で承認。 【日本】ENA713[ノバルティス]/ONO-2540[小野薬品]第３相(共同開発) 【その他】米国で2007.10ジェネリック２製品承認●[1107]Galantamine hydrobromide (Reminyl Tablets, Rx[Janssen]) 【日本】ガランタミン錠[ヤンセン] P3
日本語版註）Galantamine hydrobromide extended-release (Razadyne ER[旧Reminyl] Capsules, Rx[Ortho-McNeil Neurolgics,inc])
【別名】 【開発元】Shire Pharmaceuticals社(UK) [DBR_ID]
【承認】FDA申請=Feb 24, 2003、FDA承認=Dec 22, 2004、米発売2005.5 ; 【製剤】Hard gelatin extended-release capsules - 8mg, 16mg, and 24mg containing galantamine hydrobromide, equivalent to respectively 8,16 and 24mg galantamine base. 【適応】軽度～中等度アルツハイマー型認知症 【用法用量】初回8mgを１日１回朝、最低４週後維持量として16mg、更に４週後24mgを１日１回迄可。 【作用】コリンエステラーゼ阻害型アルツハイマー治療剤 【特徴】１日１回 【製品情報】/www.razadyneer.com 【添付文書】Razadyne ER添付文書 【提携】本剤はShireが創製したがSynaptech, Incの特許を使用するためライセンスをうけている。 Shireは英国・アイルランドで販売。残り地域はJ&J子会社Janssenが販売。 ShireはJanssenの売上に応じてroyaltiesを受け取る。 【EU】Reminyl XL[Shire]英・アイルランド発売2005.6.10
【日本】未開発 【その他】2004.12.22 調剤過誤防止のため名称をReminyl →RAZADYNEに変更
1107日本語版註）Galantamine hydrobromide (Razadyne[旧Reminyl] Tablets, Rx[Janssen])
【別名】 【開発元】Shire Pharmaceuticals社(UK) [DBR_ID] 45487
【化学名】(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-11-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol hydrobromide ;extracted from the bulbs of the daffodil,Narcissus pseudonarcissus
【承認】FDA申請=Sep 29,1999、FDA承認勧告=2000.8、FDA承認=28-FEB-01 ; 【製剤】Each 4,8, and 12mg (base equivalent) tablet contains 5.126, 10.253, and 15.379mg of galantamine hydrobromide 【適応】軽度～中等度アルツハイマー型認知症 【用法用量】初回4mgを１日２回、最低４週後維持量として8mg、更に４週後12mgを１日２回迄可。 【作用】コリンエステラーゼ阻害型アルツハイマー治療剤 【特徴】 【製品情報】http://www.reminyl.com 【添付文書】RAZADYNE添付文書 【提携】本剤はShireが創製したがSynaptech, Incの特許を使用するためライセンスをうけている。 Shireは英国・アイルランドで販売。残り地域はJ&J子会社Janssenが販売。 ShireはJanssenの売上に応じてroyaltiesを受け取る。 【EU】英国2000.9.22(Shire社);EU申請1999.3,承認2000.7;スウェーデンは2000年3月に、スイスでは2000.6月に認可,EU14カ国で承認[by Janssen-Cilag] 【日本】ガランタミン錠（RAZADYNE(R)/REMINYL(R)）[ヤンセン] P3(2001年春から) 【その他】US Patent No. 4,663,318:Manufactured by Janssen-Cilag SpA ,Italy ;2004.12.22 調剤過誤防止のため名称をReminyl →RAZADYNEに変更;RAZADYNE and RAZADYNE ERの特許係争が米国で進行中。(December 14, 2008に最初の米国特許が失効) Barr社などがANDA申請。
●[1165]memantine (Namenda[Forest Labs])日本語版註）memantine HCl(Namenda[Forest Labs]) 塩酸メマンチン
●[1002]donepezil(Aricept [Eisai])ドネペジル(アリセプト)
【別名】AXURA (Merz) or EBIXA (Lundbeck); SUN Y7017 【開発元】Merz [DBR_ID]16656
【化学名】3,5-Dimethyltricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-amine HCl; CAS-41100-52-1
【承認】FDA申請=20-Jan-2003[Forest Labs]、FDA諮問委承認勧告=24-Sep-2003、FDA承認=17-Oct-2003、米国発売=2004.3(Forest) ;【製剤】Tabs -5mg, 10mg; 【適応】中等度～高度アルツハイマー型認知症 【用法用量】初回5mg/日、通常20mg/日 【作用】NMDAアンタゴニスト 【特徴】 【製品情報】Namenda 【添付文書】Prescribing Information 【提携】Merz社は米国はForestに、日本はサントリーにライセンス、独は自社販売しているが、2000.8.16に残りの全世界ライセンスをLundbeck A/Sに与える契約締結。 【EU】Ebixa INN: memantine[Lundbeck] & Axura INN: memantine[Merz]承認17-May-2002, 諮問委CPMP勧告21-Feb-2002；独ほかEU諸国は2002年半ば以来販売; 58ヵ国で承認；軽度アルツハイマー病の追加適応がEU承認2005.10.13(米国では2005.7.25不認可通知) 【日本】SUN Y7017[第一三共/アスビオファーマ]P3 【その他】特許切れ 米国2010 延長2013.9; 2007.12 数社がANDA申請を計画とFDAからForestに通知。
日本語版註）donepezil(Aricept [Eisai])ドネペジル(アリセプト)
●[]tacrine (Cognex [First Horizon])
【別名】E2020 【開発元】Eisai [DBR_ID]29042(219C)
【化学名】(±)-2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-inden-1-one hydrochloride. Donepezil hydrochloride ; CAS 120011-70-3
【承認～軽度から中等度；錠】FDA申請=1996.3、FDA承認=25-Nov-1996、米国発売=1997.1(Pfizerと共販) ; 【承認～ODT】FDA申請=Dec 17,2003、FDA承認=Oct 18, 2004 【承認～重症】FDA申請=20-Mar-2006、FDA承認=23-Oct-2006 【製剤】Tabs-5mg,10mg; 口腔崩壊錠-5mg,10mg; (中止)内服液5MG/5ML 【適応】軽度から中等度および高度のアルツハイマー型認知症の治療 【用法用量】１日１回
【作用】アセチルコリンエステラーゼ阻害剤 【特徴】（1）強力かつ選択的なアセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害作用を有する。 （2）血漿中濃度消失半減期が長いので，1 日1 回投与である。 （3）脳内でのAChE を阻害し，脳内アセチルコリン量を増加させる。 （4）アルツハイマー型痴呆(軽度及び中等度)の中核症状である認知機能障害の進行を抑制する。 【製品情報】http://www.aricept.com/ 【添付文書】http://www.aricept.com/pi/aricept_pi.htm
【EU】2003年11月現在，82ヵ国で承認;国際誕生年月1996年11月;英1997.4、独1997.10、仏1998.3(軽～中等度アルツハイマー型認知症)
【日本】アリセプト錠(3mg,5mg)[エーザイ]申請=1998.7、承認=1999.10.8、薬価収載=1999.11.19、発売=1999.11 アリセプト細粒0.5%[エーザイ]承認=2001.3.15、薬価収載=2001.7.6、発売=2001.9; 販売提携＝ファイザー アリセプトD錠(3mg,5mg)[エーザイ]申請=2003.2、承認=2004.2.26、薬価収載=2004.6.25、発売=2004.7.1 アリセプト錠10mg・D錠10mg[エーザイ]承認=2007.8.23、薬価収載=2007.12.21、発売=2007.12.26; 【追加適応】高度アルツハイマー型認知症 承認2007.8.23(旧：軽度及び中等度のアルツハイマー型痴呆における認知症状の進行抑制); 【製剤～日本】錠剤-3mg,5mg,10mg; 細粒-0.5%; 口腔崩壊錠-3mg,5mg,10mg 【適応～日本】アルツハイマー型認知症における認知症症状の進行抑制 【用法用量～日本】1 日1 回3mgから開始し，1～2 週間後に5mg に増量。高度のアルツハイマー型認知症患者には、5mgで4週間以上経過後、10mgに増量する。 【添付文書～日本】アリセプト錠・細粒:添付文書[html]|[pdf] アリセプトＤ錠3mg 錠5mg 添付文書情報[html]|[pdf] 【インタビューフォーム】アリセプト錠3mg 錠5mg 細粒0.5% Ｄ錠3mg Ｄ錠5mg[pdf,61p] 【その他】米国では、2006年10月に高度アルツハイマー型認知症の効能・効果追加の承認を取得。その後、インド、フィリピン、ニュージーランド、カナダ、オーストラリア、タイの各国においても高度アルツハイマー型認知症の効能・効果追加の承認を取得。(2007.12.25)日本語版註）tacrine HCl(Cognex [Sciele Pharma, Inc.旧First Horizon])塩酸タクリン(コグネックス)
【別名】 【開発元】Parke Davis[US]→(1970)Warner Lambert[US]の子会社に→(2000)Pfizerに買収 [DBR_ID]06960[117D]
【化学名】1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamine monohydrochloride monohydrate.
【承認】FDA申請=、FDA承認=SEP 09,1993[2000.6.22 First Horizonが全世界の権利取得] 2006.6.19→Scieleに社名変更 ;【製剤】Capsules 【適応】軽度のから中等度のアルツハイマー型痴呆 【用法用量】1日4回 【作用】中枢作動性のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤 【特徴】初のアルツハイマー型痴呆承認薬(ただ肝毒性など副作用の問題あり) 【添付文書】Cognex-PI 【EU】 【日本】未開発 【その他】
■追加情報
【日本語版コメント1282】
「認知症(Dementia)」患者数は、2025年迄に患者数は3700万人になると推定うち72%がアルツハイマー型。 現在世界のアルツハイマー型の患者数はで2000万人。 厚生労働省調査では、国内の認知症患者は約150万人、うち４割以上がアルツハイマー型と見られる。 もっとも実際に治療をうける患者数とのギャップは大きく（残りは放置される）、日本の公式統計では、「患者調査」によると2005年度患者数は、[F01]血管性痴呆 59千人(2002年度55、1999年度50)、[F03]詳細不明の痴呆 87千人(2002年度83、1999年度71)、[G30]アルツハイマー病 176千人(2002年度89[男28女61]、1999年29千人[男7女22])。
認知症治療薬の世界市場規模は、2007年度6000億円、うちアリセプトが3352億円と56%を占める。 日本の場合アリセプト１品目しか販売されていないが、エーザイ売上高623億円に加え、共同販売ファイザー分を含めると1000億円規模と推定。
アリセプトの場合でも臨床成績の有効率は50%程度(軽度の改善が主)で更に強力で安全な薬剤開発が望まれるが、数多くの抗アルツハイマー病薬が研究開発途上にあり臨床試験段階のものは７０程あるが、前評判の高いものは未だない。最近のトピックスとしては、まず「痴呆」を「認知症」に介護保険法上で2005年6月29日に変更された。
【日本語版コメント to 1089】
英国NICEの答申(2006.5)により、主流となっているコリンエステラーゼ阻害剤(アリセプト、ガランタミン、リバスチグミン)が軽度アルツハイマー型認知症について英国医療保険の対象外とされていた問題は、2008年5月英国控訴院はメーカー側の主張を認めNICEは敗訴した。
最大の米国市場では主要製品の特許切れでジェネリックが出現するようになった。 アリセプトにTeva社のジェネリック品が出現[2008.4 FDA承認]、メマンチンには数社がジェネリック品申請、ガランタミンも2008.12.4に米国特許が失効しBarr社などがANDA申請。 リバスチグミンも2007.10ジェネリック２製品承認。
抗認知症薬は、もっとも注目される分野の一つ。 アリセプトしかないところへ今回のエクセロンが出現。 開発中の新薬も下記のように多数あるが、まだ評価の定まったものはない。
【市場】
認知症治療薬の世界市場規模は、2007年度6000億円、うちアリセプトが3352億円と56%を占める。 日本の場合アリセプト１品目しか販売されていないが、エーザイ売上高623億円に加え、共同販売ファイザー分を含めると1000億円規模と推定。最初に登場したのは、Cognex(Tacrine HCl)だったが、肝毒性等の副作用と１日４回の服用であまり受け入れられなかった。
アリセプト(塩酸ドネペジル) は、二番手として米国で1997年1月より発売を開始、欧州では、1997年4月に英国、同年10月にドイツ、翌98年3月にフランスで発売を開始、現在82カ国で承認。 日本では1999年11月発売(エーザイとファイザーが併販)。 またたく間に市場制覇した。(米国で1999年度シェア90%)その後、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチンが登場(日本では未発売)したが、アリセプトに遠く及ばない。
数多くの抗アルツハイマー病薬が研究開発途上にあるが、臨床試験段階のものは７０程あるが、前評判の高いものは未だない。
★「認知症(Dementia)」患者数は、2025年迄に患者数は3700万人になると推定うち72%がアルツハイマー型。 現在世界のアルツハイマー型の患者数はで2000万人。
According to WHO, 0.6% of the world's population at any given time suffers from Alzheimer's disease. The prevalence among people over the age of 60 years is about 5% for men and 6% for women.※60才以上は世界で12億人(2001)
In 2000, sales of drugs for treatment of Alzheimer's disease amounted to USD 853 million. The American market accounted for most of the sales (64%), and the biggest-selling drug was Aricept(R) from Pfizer. Exelon(R) from Novartis, Cognex(R) from Horizon and Reminyl(R) from Shire, Janssen and Sanochemia played a smaller role in the total market.
In 2002, Lundbeck is going to market Ebixa(R) (memantine) for treatment of Alzheimer's disease. Memantine has proven to be an effective and safe drug for treatment of symptoms in moderately severe to severe Alzheimer's disease.
Today, there are no drugs on the market for treatment of the severe cases.
★抗アルツハイマー病薬の地域別市場 世界市場規模 USD 4.6 Billion(2006)Source: IMS Health,World Review 2000,2002,2003,2006,2007 ★抗アルツハイマー病薬の世界売上高(単位US$ Million)
(2006) (2005) (2002) (2001) (2000) Rest of world 15% 15% 15% 13% 12% Europe 30% 30% 28% 24% 24% North America 55% 55% 57% 63% 64% Source: IMS Health, World Review 2000,2002,2003,2006 2005年度 4.0 Billion USD(+19) Anti-Alzheimer products value market share of class Source: IMS Health, IMS Dataview Q3 2003/2006 M
製品名 主成分 会社名 2006 2005 2002 2001 2000 Aricept(R) Donepezil Eisai 2,491(+13) 2,195(+14) 1128(+22) 923(+26%) 729(+35) Exelon(R) Rivastigmin Novartis 515(+5) 492(+7) 290(+25) 228(+119) 104(+212) Reminyl galatamine J&J 521(+7) 489(+12) 165(+268) 45(-) - Namenda(R) memantine Forest 654(+36) 482(+77) - - - [2003.12発売] Akatinol(R) memantine Merz 19(-) - - [2002発売] Axura(R) memantine Merz 18(-) - - Ebixa(R) memantine Lundbeck 240(+29) 187(+53) 2(-) - - Cognex(R) Tacrin Horizon * * 6(-49) from Lundbeck Presentation Full-year 2007[pdf,55p](各市場分析) - Lundbeck Annual Report 2007[pdf, 全124p]
製品 2007/M12 2006/M12 2003/Q3 2002/Q2 米国 欧州 米国 欧州 米国 欧州 米国 欧州 Donepezil 55% 42% 65% 52% 70% 64% Rivastigmin 7% 19% 21% 22% 19% 24% Galantamine 8% 16% 17% 13% 11% 12% memantine 28% 22% - 12% - - Tacrine * * 1% 1%
●世界市場[08.01.04]$[USD]=\110.28, Euro[EUR]=\162.60, ￡[GBP]=\219.47, SFr[CHF]=\99.25,豪$=98.23,カナダ$=111.88,韓国W=11.90(),DKK=21.53 ,NZ$=83.20 ★ファィザー[日本] アリセプト (2001年)150億円（+100%増、アルツハイマー病1位） ★エーザイ
製品 億円 単位 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 備考 ●Johnson & Johnson Razadyne/Reminyl 586 $ m 531 *521(+7) *489(+12) *165(+268) *45(-) - - - [galantamine HBr] US $ m 194 Intl $ m 337 ●Shire Pharmaceuticals Group plc Reminyl,XL 34 $ m 31.2(+45) 21.5(+59) 13.5 [galantamine hydrobromide]アルツハイマー型認知症；英国・アイルランド;Synaptech, Inc.が権利保持 ★Lunkbeck Ebixa 356 (DKK m) 1,655(+22)[16%] 1,361(+23) 1,105(+53)[12%] 722(+153) 285.9(+893) 28.8 - - [memantine]アルツハイマー EU (DKK m) 1,359(+20) 1,132
旧1,214(+21)1,003(+48) 675(+145) 276 RW (DKK m) 295(+29) 230
旧147(+44)102(+118) 47(+380) 10 ●Forest Laboratories, Inc. 製品 億円 単位 2008/3 2007/3 2006/3 2005/3 2004/3 2003/3 2002/3 2001/3 備考 Namenda 915 ($000) 829,657(+26) 660,295(+30.0)[20.7%] 508,043(+52.7)[18.2%] 332,707[10.9%] 45,432(-)[1.7%] [発売2004.3] (memantine HCl)アルツハイマー病;Merzから導入 ★Merz[独] 個別売上 非公開 ★Novartis 製品 億円 単位 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 備考 Exelon 697 $ m 632(+20) 525(+12) 467(+11) 422(+15) 367(+21) 304(+17) 240(+100) 150(+196) [rivastigmine tartrate]Alzheimer's disease/米国発売2001.7 米国内 $ m 212(+13) 187(+9) 172(-4) 179(-12) 181(+8) 米国外 $ m 420(+14) 338(+12) 295(+18) 243(+20) 186(+19) ★Pfizer Aricept 442 $ m 401(+12) 358(+4) 346(+12) 308(+22) 254(+25) 203(+29) 157 --- [donepezil HCl]アルツハイマー;米国特許失効2010 ～米国 $ m 1(+6) 1 ～国外 $ m 400(+12) 357 ★エーザイ 製品 億円 単位 2008/3 2007/3 2006/3 2005/3 2004/3 2003/3 2002/3 2001/3 備考 アリセプト日本 623 億円 623(+25.4) 497(+17.4) 423(+20.5) 351(+23.5) 284(+30) 219(+59.9) 137(60.3) 85 [塩酸ドネペジル]アルツハイマー型痴呆治療剤 世界 2,910 億円 2,910 2,529 1,965 1629(+15.0) 1416(+22.8) 1153(+20.0) 958 711 576 465 ●合計 5,940 億円 [] ●市場調査レポート 軽度認識障害と痴呆の市場：アリセプトは未開拓市場の先駆けとなるか？[Datamonitor,2003.8] 痴呆症治療の実態と治療関連の需要に関する調査[株式会社シード・プランニング,2001.4] Alzheimer disease - new drugs, markets and companies[MindBranch 2005.1] - 127社130物質が開発中。 【開発中の新薬】 【日本】 ●「治験」ホームページ[厚生労働省] - 開発中の新薬[＜情報提供：日本製薬工業協会＞] /2008.5.22 会社別開発中新薬一覧。 検索機能なし。６８社から情報提供 世界で承認販売される認知症薬５製品のうち、日本の場合、発売１(アリセプト)、P3段階 が３製品(メマンチン、リバスチグミン、ガランタミン)と大きくドラッグラグが発生。[2007.5]
(億円) 09/3予 2008/3 2007/3 2006/3 2005/3 2004/3 03/3 02/3 01/3 00/3 99/3 98/3 備考 グローバル品目★アリセプト 日本 623 497 423 351 284 219 137 85 18 - - 米国
(百万$)1,869
(1,635)1,622
(1,386)1,199
(1,058)976
(907)879
(777)745
(611)667 527 476 401 272 欧州 計 333 345 299 272 228 166 136 89 78 62 16 英国
(百万￡)14
(6)12
(6)11
(5)10
(5)10
(5)9
(5)13 6 11 10 10 ドイツ
(百万EUR)76
(47)74
(50)78
(57)71
(53)62
(47)44
(37)41 23 18 18 5 仏
(百万EUR)243
(151)258
(172)210
(153)191
(141)155
(117)113
(93)82 60 48 34 2 アジア 85 66 44 29 25 23 18 11 5 2 - 総計 3,120 2,910 2,529 1,965 1,629 1,416 1,153 958 711 576 465 288 国内●医療用医薬品 アリセプト 720 623(+25.4) 497(+17.4) 423(+20.5) 351(+23.5) 284(+30) 219(+59.9) 137(60.3) 85 15 - - [塩酸ドネペジル]アルツハイマー型痴呆治療剤 世界 3,120 2,910 2,529 1,965 1629(+15.0) 1416(+22.8) 1153(+20.0) 958 711 576 465 ●医薬品バルク アリセプト 輸出 245 281(+21.6) 231(+1.3) 228(+8.0) 211(+12.2) 167(+10.5) 150 118 96 ●Eisai Inc.(連結対象) アリセプト
百万円
(百万$)186,900
(1,635)162,200
(1,386)119,900
(1,058)97,600
(907)[塩酸ドネペジル]アルツハイマー型痴呆治療剤 ●New Medicines in Development[PhRMA 米製薬協] /2008.5.22 → データ部参照 【解説資料】 ●メルクマニュアル第17版日本語版 - 痴呆 - アルツハイマー病 - 非アルツハイマー型痴呆 - 脳血管性痴呆 - その他の原因による痴呆 認知症[Dementia]は、アルツハイマー型認知症[AD: Alzheimer's disease]、脳血管性痴呆[VD: Vascular Dementia]、その他の認知症(皮質下性痴呆/レビー小体型痴呆/大脳皮質基底核変性症/前頭側頭型痴呆)に分類される。 ADは認知的・機能的障害で、AD以外は合併疾患によるもの。
治験薬記号(一般名)
および剤型予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名開発段階 その他 国内 海外 (地域) アリセプト/Ｅ2020(塩酸ドネペジル) ゼリー[エーザイ] 【新剤型】アルツハイマー型認知症 申請2008.3.14 自社;[既]錠、細粒、口腔崩壊錠 アリセプト/Ｅ2020(塩酸ドネペジル) 錠[エーザイ] 【効能追加】脳血管性痴呆
欧州では2004年4月に申請を取り下げましたが、有効性を立証する追加データを取り揃え、再度申請を目指します。申請(米)2002.9
申請準備中(欧)自社 アリセプト/Ｅ2020(塩酸ドネペジル) 錠[エーザイ] 【効能追加】片頭痛予防 第Ⅱ相(米) 自社 アリセプト/Ｅ2020(塩酸ドネペジル) 錠[エーザイ] 【効能追加】レビー小体型認知症 第Ⅱ相 自社 アリセプト/Ｅ2020(塩酸ドネペジル) 錠[エーザイ] 【効能追加】小児適応 第Ⅱ相(米) 自社 アリセプト/Ｅ2020(塩酸ドネペジル) 錠[エーザイ] 【剤型追加】徐放製剤 第Ⅲ相(欧米) 自社 アリセプト/Ｅ2020(塩酸ドネペジル) 錠[エーザイ] 【剤型追加】液剤 申請中(欧) 自社 BAN2401[エーザイ] アルツハイマー病
(アルツハイマー病の原因因子ベータ・アミロイド（Ａ）に対するヒト化モノクローナル抗体)バイオアークティック・ニューロサイエンス社(スウェーデン)から全世界の研究・開発、製造、販売に関する独占ライセンス契約を締結(2007.12.4) E2012[エーザイ] 次世代のアルツハイマー病治療剤
(ガンマ・セクレターゼ・モジュレーターとして、アルツハイマー病の発生原因の一つと考えられるベータ・アミロイドの生成プロセスに着目)第Ⅰ相再開 自社 ONO-2540/ENA713D 経皮吸収剤[小野薬品] アルツハイマー型認知症 第Ⅲ相 EU承認2007.9
FDA承認2007.7共同開発（ノバルティスファーマ） アセチルコリンエステラーゼおよびブチリルコリンエステラーゼの阻害作用を有するアルツハイマー型認知症治療剤です。本剤はアルツハイマー型認知症に深く関与していることが知られているアセチルコリンエステラーゼだけでなく、病態の進行に伴って増えると報告されているブチリルコリンエステラーゼも阻害することから、既存薬が奏効しない患者さんにも効果を期待しています。また、経皮吸収剤であることから介護者が使用状況を容易に確認できるなど利便性の向上が期待できる薬剤です。 BRL-49653C（ロシグリタゾン) 錠剤[GSK] PPARγアゴニスト。【適応追加】アルツハイマー型認知症 第Ⅱ相 第Ⅱ相 自社品 SUN Y7017(塩酸メマンチン memantine HCl)[第一三共] 軽度・中等度アルツハイマー型認知症(NMDAアンタゴニスト) 第Ⅲ相 － ・自社開発、導入品(独・Merz);重症に効く唯一の薬剤とのことだが… SUN Y7017(塩酸メマンチン memantine HCl)[第一三共] 高度アルツハイマー型認知症(NMDAアンタゴニスト) 第Ⅲ相 － ・自社開発、導入品(独・Merz);重症に効く唯一の薬剤とのことだが… AC-3933（radequinil） 経口剤[大日本住友] 認知症 第Ⅱ相 前期第Ⅱ相終了（欧州）、前期第Ⅱ相（米国） 自社開発品
2004年2月、Aventis社に日本を除く全世界の開発権をライセンスしたが契約解消ベンゾジアゼピン受容体にパーシャルインバースアゴニストとして作用する。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤とは異なり、アセチルコリン遊離促進によりアセチルコリン神経系を賦活するとともに、グルタミン酸神経系を賦活する作用も有し、認知症の中核症状である記憶障害の改善が期待される。 T-817MA[富山化学] アルツハイマー型認知症治療剤
(強い神経細胞死抑制作用を持つ。また、神経突起進展促進作用も有しており、病態モデルで優れた有効性を示している。)第Ⅱ相準備中（米） 自社 ENA713/酒石酸リバスチグミン/rivastigmine tartrate[ノバルティス] アルツハイマー型認知症 第Ⅲ相 発売Exelon 小野薬品工業と共同開発;Novartis PF-04360365[ファイザー] アルツハイマー病 第Ⅰ相 MND-21(イコサペント酸エチル) [持田製薬]経口 【効能追加】アルツハイマー型痴呆 臨床初期第Ⅱ相 自社 ガランタミン錠（RAZADYNE(R)/REMINYL(R)）[ヤンセン] 認知症 第Ⅲ相 発売（欧米） 新有効成分;※英シャイア、ヤンセンの共同開発;英00.9発売他欧州14カ国で承認) AAB-001(バピヌズマブ) 注射剤[ワイス] アルツハイマー 第Ⅰ相 ●発売 「アリセプト(R)錠 10mg」、「アリセプト(R)Ｄ錠 10mg」/Ｅ2020(塩酸ドネペジル) 錠[エーザイ] 【効能追加】高度アルツハイマー型痴呆
本剤はすでに軽度および中等度のアルツハイマー型痴呆（認知症）治療剤として承認を取得済み。発売2007.12.26
承認2007.8.23米承認2006.10
申請取下(欧)2007.4自社 Ｅ2020(塩酸ドネペジル)（製品名「アリセプト」）口腔内崩壊錠[エーザイ] [剤型追加]高齢者での服用が容易な口腔内崩壊錠 承認(2004.2) 申請(米・欧)2003.12 自社開発;「軽度および中等度のアルツハイマー型痴呆」承認済み ●中止 FK962 経口[アステラス製薬] アルツハイマー型認知症 第Ⅱ相（米国）中止2006.7 自社 FK949（フマル酸クエチアピン）経口[アステラス製薬] 【適応拡大】認知症における精神症状及び行動障害（既適応：統合失調症） 第Ⅱ相中止 アストラゼネカ社;2006.3期末開発中止(国内P2試験結果) アリセプト/Ｅ2020(塩酸ドネペジル) 錠[エーザイ] 【効能追加】パーキンソン病に伴う痴呆 第Ⅲ相(欧)中止 自社;2008H1中止 セレアクトカプセル/ONO-2506PO カプセル剤[小野薬品] アルツハイマー病／脳神経細胞保護作用 第Ⅱ相 自社; [2007.10開発中止；北米で実施したフェーズⅡ試験において有効性を確認出来なかったこと] セレアクトカプセル/ONO-2506PO カプセル剤[小野薬品] パーキンソン病／脳神経細胞保護作用 第Ⅱ相 自社
フェーズⅡ試験において有効性を確認できず当該領域での開発を中止。（2006年8月）S-8510[塩野義] 抗痴呆薬
(血管性痴呆、アルツハイマー型痴呆に薬効が期待できる。ベンゾジアゼピン受容体パーシャルインバースアゴニスト（経口）としての抗痴呆薬は世界初。アセチルコリン系、モノアミン系機能亢進による脳賦活作用を示す。)第Ⅱ相 第Ⅰ相(欧州) シオノギ－ＧＳＫ;自社開発；2005.3期リスト除外 DM-9384,トランスロン(ネフィラセタム)[第一製薬] 痴呆症 申請94.7後再P3 自社開発 1999年1月18日の厚生省新医薬品調査会において脳神経伝達改善剤トランスロン(一般名：ネフィラセタム)は未通過の結論となったが， 同会の指摘に沿って新たな評価基準を採用したプロトコールを設計し， 第III相臨床試験を実施するなど国内開発の方針を改めて決定， 周知した｡ また海外開発の方針についても米国について基本的変化なしなどとしている｡ TAK-375 錠剤/ROZEREM（TM)[武田薬品] [追加適応]睡眠・覚醒障害(アルツハイマー病患者) 第Ⅱ相（米国） 自社開発、自社品
米国承認2005.7.22(不眠症),米国発売2005.9；[2008Q4開発中止(想定した被験者が集まらない)]MKC-231[田辺三菱] アルツハイマー病
Alzheimer's Disease
(高親和性コリンの取り込みを促進し、アセチルコリン合成を増大させることにより、アセチルコリン神経機能を賦活させる。)PhaseⅡ中断(米国) 自社;2005.3期開発中断 高親和性コリンの取込を促進し、アセチルコリン合成を増大させることにより、アセチルコリン神経機能を賦活させる。 T-588 経口[富山化学] アルツハイマー型認知症･脳血管障害後遺症治療剤 第Ⅱ相 第Ⅱa相終了（英） 自社；2006前期除外 リスペリドン（リスパダール錠） 【効能追加】抗精神病薬
（アルツハイマー型痴呆
に伴う幻覚妄想）第Ⅲ相 第Ⅲ相(米) '05年3Q申請予定;2003中止;[既]統合失調症 T-82[エスエス] 抗アルツハイマー薬 P2中止 米P2(アリーナ社) 1998年Arena Pharmに導出;2000.4時点でArenaはP2以降をサブライセンス意向(自社開発、共同開発アリーナ社)2004.3期中間P2中止 アルツハイマー型痴呆は、神経変性疾患で記憶や学習に関わる脳内神経伝達物質アセチルコリン(Ach)の減少を伴うことが確認。 世界初の抗Ach剤タクリン（コグネックス[ワーナーランバート]）は、脳内AChEに対する選択性が低く、肝障害などの副作用、半減期が短く１日４回投与、などから売上も低迷。
アルツハイマー型痴呆 診断のポイント[エーザイ]
アルツハイマー病[ヤンセン]
専門解説は、●痴呆疾患治療ガイドライン2001[日本神経学会]【疫学資料】
○ 「痴呆」に替わる新たな用語としては、「認知症」が最も適当である。
○ 痴呆を起こす原因の多くは病気によるものであり、代表的なものとしては、脳の血管が詰まったり出血したりして痴呆になる「血管性痴呆」と、アルツハイマー病という脳が萎縮する病気で痴呆になる「アルツハイマー型痴呆」がある。
○ 現在、我が国では、要介護認定者の２人に１人について痴呆の影響（「痴呆性老人自立度II」以上に該当）が見られ、その数は約１５０万人（２００２年）にのぼっている（厚生労働省調べ）。高齢化の進展に伴って、このまま推移するとこうした痴呆性高齢者の数は、２０１５年には約２５０万人に、２０２５年には約３２０万人に増加すると予測されている。
from 「痴呆」に替わる用語に関する検討会報告書[2004.12.24]厚生労働省調査では、国内の認知症患者は約150万人、うち４割以上がアルツハイマー型と見られる。 アルツハイマー病は循環器疾患、癌、脳卒中に次ぐ死因第４位の疾患。 米国4百万人、世界で1000万人が罹患すると推定。
もっとも実際に治療をうける患者数とのギャップは大きく（残りは放置される）、日本の公式統計では、「患者調査」によると2005年度患者数は、[F01]血管性痴呆 59千人(2002年度55、1999年度50)、[F03]詳細不明の痴呆 87千人(2002年度83、1999年度71)、[G30]アルツハイマー病 176千人(2002年度89[男28女61]、1999年29千人[男7女22])。 「人口動態統計」によると、2002年度死亡数は、血管性及び詳細不明の痴呆 2,950人(前年 3,095)、アルツハイマー病 1,229人(前年1,064)
Transforming Long-term Care for Alzheimer's Disease[May 29, 2003] は豊富なデータとともに疫学問題・医療経済問題だけでなく診断・治療についてもレビューするが、ある調査ではAD患者452万人中ADと診断226万人、治療を受けた者90.5万人(うちAChEIによる治療54.4万)だった。 Resource utilisation and cost analysis of memantine in patients with moderate to severe Alzheimer's disease.からメマンチンの介護費用節約効果が一人当月間$824との研究報告もあった[Pharmacoeconomics. 2003;21(5):327-40.]。●NCHS - FASTATS - Alzheimer's Disease
●ヒューマンサイエンス振興財団「平成11年度アンケートによる将来動向調査報告書: 脳神経変性疾患の将来動向」(http://www.jhsf.or.jp/paper/rep_m.html)にはアルツハイマー疾患の貴重な予測データが記載。(内容は報告書又は、月刊ミクス増刊号「医薬ランキング2000年版」)
●患者調査●介護～痴呆 ★[厚生労働省]介護保険制度 ～ 全国介護保険・高齢者保健福祉担当課長会議資料（2008/2/27） - 痴呆性高齢者グループホームに関する調査結果 2007.10.1現在の指定事業所数9,026、定員132,817人 全国介護保険担当課長会議[2004.9.14]～痴呆性高齢者グループホーム ★社会保障審議会 第６回社会保障審議会介護保険部会資料[資料４]痴呆性高齢者ケアについて～平成１５年６月 高齢者介護研究会報告 要介護(要支援)認定者総数 314万人のうち、痴呆性老人自立度II以上 149万人、 痴呆性老人自立度III以上 79万人 高齢者介護研究会報告書「２０１５年の高齢者介護」[2003.6.26] ★厚労省調査 平成１８年度 介護給付費実態調査結果の概況 介護給付費実態調査結果の概要(平成15年５月審査分～平成16年４月審査分)[2004.12.17] -実受給者数は、3,706.4千人(H14年度3,351.5千人)、うち痴呆対応型共同生活介護 73.0千人(H14年度41.9千人) 平成1５年 社会福祉施設等調査結果の概況[2004.12.1] - 老人ホーム総数8,579施設(H14年度8,046); 定員547,250人(H14年度516,527) 在所者数519,527人(H14年度491,196) 平成１８年介護サービス施設・事業所調査結果の概況[2007.11.30] （１）事業所数、施設数の状況 介護予防サービスの事業所数をみると、介護予防訪問介護が19,269事業所、介護予防通所 介護が18,055事業所となっており、介護サービスの事業所数をみると、訪問介護が20,948 事業所、通所介護が19,409事業所となっている。 介護保険施設では、介護老人福祉施設が5,716施設、介護老人保健施設が3,391施設、介護 療養型医療施設が2,929施設となっている。（表１） 認知症対応型共同生活介護 8,350の他、新たに認知症対応型通所介護2,484事業所が加わった。 [２ 居宅サービス事業所の状況] ～在所者の痴呆の状況/（５） 痴呆対応型共同生活介護事業所における共同生活住居（ユニット）の状況 - 認知症対応型通所介護 2,306施設、利用者数37,017人(2006.9) - 認知症対応型共同生活介護 8,350施設、利用者数115,644人(2006.9) [４ 介護保険施設の利用者の状況] (２) 在所者の認知症の状況 在所者の認知症高齢者の日常生活自立度をみると、介護老人福祉施設は「ランクIII」が 34.3％、「ランクIV」が28.1％、介護老人保健施設は「ランクIII」が35.4％、「ランク II」が29.5％、介護療養型医療施設は「ランクIV」が34.3％、「ランクIII」が32.8％と なっている（表17）。 [５ 訪問看護ステーションの利用者の状況] （４）利用者の認知症の状況 年齢階級別に認知症高齢者の日常生活自立度の状況をみると、「認知症あり」は、加齢と ともに増えており、80歳以上では、3人に1人が「認知症あり（ランクIII以上）」となっ ている（図13）。 また、認知症高齢者の日常生活自立度の状況を要介護（要支援）度別にみると、認知症の ランクが高くなるに従って、要介護度の高い人の割合が多くなり、「認知症あり（ランク III以上）」では要介護５が５割を超えている（図14）。 平成１５年介護サービス施設・事業所調査結果の概況[2004.10.13] ～在所者の痴呆の状況/（５） 痴呆対応型共同生活介護事業所における共同生活住居（ユニット）の状況 - 痴呆対応型共同生活介護 3,665施設、利用者数43,519人(2003.9) ４ 介護保険施設の利用者の状況 (２) 主な傷病別在所者数 介護老人福祉施設 [痴呆]73,930人(21.7%) [アルツハイマー]18,799人(5.5%) 介護老人保健施設 [痴呆]62,015人(25.3%) [アルツハイマー]12,960人(5.3%) 介護療養型医療施設[痴呆]16,848人(13.0%) [アルツハイマー] 4,000人(3.1%) (３) 在所者の痴呆の状況
疾病分類名 (単位：千人) 1999年度 2002年度 2005年度 ●症状性を含む器質性精神障害(Ｆ00－Ｆ09) (164) (174) Ｆ00* アルツハイマー病の痴呆(Ｇ30.－+) (-) (-) Ｆ01 血管性痴呆 (55) (59) F010 急性発症の血管性痴呆 0 0 F011 多発梗塞性痴呆 2 2 F012 皮質下血管性痴呆 0 0 F013 皮質および皮質下混合性血管性痴呆 - - F018 その他の血管性痴呆 - - F019 血管性痴呆，詳細不明 53 57 Ｆ02* 他に分類されるその他の疾患の痴呆 (-) (-) Ｆ03 詳細不明の痴呆 (83) (87) F03 詳細不明の痴呆 83 87 Ｆ04 器質性健忘症候群,アルコールその他の精神作用物質によらないもの (0) (0) F04 器質性健忘症候群，アルコールその他の精神作用物質によらないもの 0 0 Ｆ05 せん妄,アルコールその他の精神作用物質によらないもの (3) (2) F050 せん妄，痴呆に重ならないもの - - F051 せん妄，痴呆に重なったもの - 0 F058 その他のせん妄 1 0 F059 せん妄，詳細不明 2 2 Ｆ06 脳の損傷及び機能不全並びに身体疾患によるその他の精神障害 (20) (21) F060 器質性幻覚症 0 0 F061 器質性緊張病性障害 0 - F062 器質性妄想性［分裂病様］障害 0 0 F063 器質性気分［感情］障害 1 0 F064 器質性不安障害 0 0 F065 器質性解離性障害 0 0 F066 器質性情緒不安定性［無力性］障害 0 0 F067 軽症認知障害 0 1 F068 脳の損傷および機能不全ならびに身体疾患によるその他の明示 11 11 F069 脳の損傷および機能不全ならびに身体疾患による詳細不明の精 8 9 ●神経系のその他の変性疾患(Ｇ30－Ｇ32) (112) (198) Ｇ30 アルツハイマー病 (89) (176) G300 早発性のアルツハイマー病 0 0 G301 晩発性のアルツハイマー病 13 15 G308 その他のアルツハイマー病 0 0 G309 アルツハイマー病，詳細不明 76 161 Ｇ31 神経系のその他の変性疾患,他に分類されないもの (23) (22) G310 限局性脳萎縮（症） 1 1 G311 老人性脳変性，他に分類されないもの 0 - G312 アルコールによる神経系の変性 0 0 G318 神経系のその他の明示された変性疾患 1 4 G319 神経系の変性疾患，詳細不明 21 17 【臨床ガイドライン】 診療ガイドラインは多数あるが、特別有力というものはないし、認知症そのものが開発 途上疾患であり、随時改訂されるべきもの。 従ってガイドラインの性格も非専門家向け ではなくて、認知症研究成果の評価レビューの位置づけである。 日本は２種類、欧州はEFNSとNICE、米国はAPA,AANに加え最近ACP&AAFPガイドラインが発表。 ●痴呆疾患治療ガイドライン2002[日本神経学会] 臨床神経学 42(5):421-494, 2002 ●MINDS 医療情報サービス：診療ガイドライン[日本医療機能評価機構] -アルツハイマー型痴呆 【厚生科学研究班編／医療・GL（03年）】 「アルツハイマー型痴呆の診断・治療・ケアに関するガイドラインの作成(一般向け)に関する研究」 厚生労働科学研究費補助金 医療技術評価総合研究事業 アルツハイマー型認知症のCPGは厚生労働科学研究費補助金によって2003年に作成された 「アルツハイマー型痴呆の診断・治療・ケアに関するガイドライン」および 日本神経学会によって2002年に作成された神経疾患治療ガイドラインに含まれる 「痴呆疾患治療ガイドライン」の2つがある。しかし、いずれも、国外の報告に基づいて まとめられたものであり、治療の一部を除いて海外ガイドラインと比べて本質的な違いはない。 ●Current pharmacologic treatment of dementia: a clinical practice guideline from ACP and AAFP - 2008 Mar. 10 pages. NGC:006365; 全文 by ACP(the American College of Physicians) & aafp(American Academy of Family Physicians) -[関連記事] Medical Organizations Issue New Guideline on Drugs to Treat Dementia[2008.3.4] -[関連記事] AAFP-ACP Guideline Looks at Drug Treatment of Dementia[2008.3.5] ●Treatment of Patients With Alzheimer's Disease and Other Dementias, Second Edition (2007) The American Psychiatric Association (APA) Guidelines 米国精神医学会治療ガイドライン コンペンディアム[医学書院] 監訳：佐藤 光源／樋口 輝彦／井上 新平； 「アルツハイマー病と老年期の認知症」含む 判型 B5 頁 984 発行年 2006年01月 定価 15,750円 （本体15,000円+税5 ★AAN Guidelines -American Academy of Neurology - Detection, Diagnosis and Management of Dementia[pdf,2p]医療専門家向けサマリー Detection of Dementia and Mild Cognitive Impairment[May 2001] - Current guideline-reaffirmed 10/18/2003 Diagnosis of Dementia[May 2001] - Current guideline-reaffirmed 02/13/2004. Management of Dementia[May 2001] - Under revision 10/15/2005. Reaffirmed 10/18/2003 ★Diagnosis and treatment of Alzheimer disease and related disorders.
介護老人福祉施設 介護老人保健施設 介護療養型医療施設 在所者数(人) 構成割合(%) 在所者数(人) 構成割合(%) 在所者数(人) 構成割合(%) 総数 341,272 100.0 245,268 100.0 129,365 100.0 痴呆あり 318,418 93.3 223,696 91.2 121,464 93.9 ランクI 27,567 8.1 31,324 12.8 7,312 5.7 ランクII 65,537 19.2 66,164 27.0 17,180 13.3 ランクIII 105,545 30.9 87,016 35.5 40,062 31.0 ランクIV 97,517 28.6 34,013 13.9 41,086 31.8 ランクＭ 22,252 6.5 5,178 2.1 15,825 12.2 痴呆なし 21,278 6.2 21,056 8.6 7,408 5.7
Consensus statement of the American Association for Geriatric Psychiatry,
the Alzheimer's Association, and the American Geriatrics Society [JAMA 278(16), October 22, 1997] - Consensus Statement on Alzheimer Disease[JAMA 279(9)655-656, 1998] ★The Agency for Health Care Research and Quality (AHCRQ) Guidelines 1996●Recommendations for the diagnosis and management of Alzheimer's disease
and other disorders associated with dementia: EFNS guideline.(2007) - 全文公開； Eur J Neurol. 2007 Jan;14(1):e1-26. Diagnosis and management of Alzheimer's disease and other disorders associated with dementia. The role of neurologists in Europe. - Guideline # 6 G. Waldemar, B. Dubois, M. Emre, P. Scheltens, P. Tariska, M. Rossor (2000): European Journal of Neurology, 7: 133-144 by The European Federation of Neurological Societies [EFNS] ●NICE - Clinical Guidelines by 英国NHS [National Health Service] Alzheimer's disease - donepezil, galantamine, rivastigmine (review) and memantine - Guidance type: Technology appraisal (9-2007) Dementia (non-Alzheimer) - new pharmaceutical treatments (suspended) - Type: Technology appraisal (保留中) Dementia - Guidance type: Clinical guideline (11-2006) 【総説】アルツハイマー病 概説[2003.9] アルツハイマー病治療剤 2004年11月1日号[New Current] Drugs for Alzheimer's Disease - full guidance (html)[英NICE, Dec'2003]～レビュー ●東京都老人総合研究所 - トピツクス - 出版物 - 老人研究所特別プロジェクト報告[年刊]～痴呆研究/最近の進歩 - 老人研情報[隔月] - 老年学情報センター 「アルツハイマー病治療薬の現状と展望-その機序から」 本間昭(東京都老人総合研究所認知症介入研究グループ) 老年精神医学雑誌, 17(1) : 23-32, 2006. Drugs for dementia[2007.1] - Education in Chemistry issue January 2007 , by Royal Society of Chemistry - 【ニュース・トピックス】 英国控訴院、英国NICEの認知症治療薬使用を制限するガイダンス策定プロセスに関する決定を下す[エーザイ2008.5.9] 英国NICEの認知症治療薬使用を制限するガイダンスの策定プロセスに関する控訴審において勝訴[エーザイ2008.5.1] ●「認知症の医療と生活の質を高める緊急プロジェクト」報告書の公表について[2008.7.10] - 報告書 [WAM Net福祉医療機構]認知症の医療と生活の質を高める緊急プロジェクトの資料 - 認知症の研究開発について[pdf,25p;第３回資料２,2008.6.5] 現在の治療薬(アリセプトと日本のP3治験薬)は認知症の進行を遅くする効果はあるが 進行を止めることはできない。 治験中または研究中の治療として、はアルツハイマー病の原因として考えられるアミロイ ドβの蓄積を減らす治療は認知症の進行を止められる可能性がある。 →P16に一覧表
●痴呆患者への説明・同意、医師の８割が「不安や疑問」[朝日新聞 2003.11.1] - 痴呆（ちほう）の症状がある高齢の患者に治療を説明し同意を得ること（インフォー ムド・コンセント）について、医師の８割が不安を感じた経験があることが、東京都老人 総合研究所のアンケートでわかった。患者に代わって成年後見人から同意を得ることには 約９割の医師が肯定的だが、後見人が患者の希望を的確に代弁できるか懸念する意見もあった。 アンケートは、全国の医師６４３人から回答を得た。弁護士らが成年後見制度の活用を 目指して１１月に学会を設立するのに合わせ、調査した同研究所の本間昭・参事研究員が ３１日、公表した。 平成17年6月29日に公布・施行された「介護保険法等の一部を改正する法律」により、 法令上の用語についても「痴呆」を「認知症」とする見直しがなされました。 ●[厚労省老健局審議会]「痴呆」に替わる用語に関する検討会
分類 方法 国内 国外 第１相 第２相 第３相 第１相 第２相 第３相 [1]切断酵素の調節によりＡβの産生抑制 γセレクターゼ阻害 GSI-983米 LY450139米
MPC-7869(Flurizan)米[2]分解酵素の制御によりＡβの分解促進 [3]Ａβ抗体によりＡβを脳内より排出 アミロイドに対する受動免疫 AAB-001 PF-04360365加
RN1219米LY2062430米 AAB-001米 アミロイドに対する能動免疫 CAD106典
AFFITOPE AD01,AD02墺他のＡβを標的とした治療 アミロイドの凝集阻害 PPI-1019(APAN)米 Curcumin C3 Complex米
PPI-1019(APAN)米
TTP488米Ａβを標的としない治療 AChE阻害剤 Galantamine
RivastigmineNMDA受容体阻害薬 Memantine Neramexane米 免疫療法 静注グロブリン米 神経保護薬 Rasagiline米
Huperzine A米ニコチン酸受容体作動薬 GTS-21米 AMPA受容体活性剤 CX516(Ampalex)米 選択的エストロゲン受容体修飾剤 raloxifene米 神経栄養因子 T-817MA米 抗ヒスタミン剤 Dimebon米 【リソース・リンク】 ●Medscape Alzheimer's Disease Resource Center ●Alzheimer's Disease - Doctor's Guide to the Internet ●MEDLINEplus: Alzheimer's Disease ●MEDLINEplus: Dementia ●Google Directory: Alzheimer's[152] ●Google Directory: Dementia[69] ●Yahoo Japan: 認知症
会議名 掲載案件名 開催日 「痴呆」に替わる用語に関する検討会 報告書 04/12/24 第４回資料 04/12/24 第４回開催について 04/12/24 第３回議事録 04/11/19 第３回資料 04/11/19 第３回開催について 04/11/19 第２回議事録 04/09/01 第２回資料 04/09/01 第２回開催について 04/09/01 第１回議事録 04/06/21 第１回資料 04/06/21 第１回開催について 04/06/21 【主要サイト】 ●日本認知症学会[旧日本痴呆学会]Jap Soc Dementia Res - 学会誌「Dementia Japan」年3回 ●日本認知症ケア学会[旧日本痴呆ケア学会] - ●日本認知神経科学会 Jap Soc Cognitive Neurosci - 「認知神経科学」～目次のみ公開 ●日本老年精神医学会[Jap PsychoGeriatric Soc] - 老年精神医学雑誌 ●認知症・医療情報公開・アルツハイマー病 ●社団法人認知症の人と家族の会(日本アルツハイマー病協会)[旧呆け老人をかかえる家族の会] ●痴ほう症を、あきらめない[エーザイ] - ●全国認知症グループホーム協会（全国ＧＨ協） - ●Alzheimer's Disease Education and Referral Center (ADEAR) -NIA[National Institute on Aging]の傘下組織。 臨床治験データベース。 ニュースレターを含む出版物 ●Alzheimer's Association (USA) -★17年前設立、200支部、年間予算$48 million、35000人ボランティアで啓蒙などの活動 ●http://www.alzheimersdisease.com/ -Novartis社の専門サイトだがアルツハイマー病に関する各種データが参考になる。 -
●解説
■認知症 Dementia
●概要
日常の生活活動を遂行する能力を損うのに十分な重度の知的機能，および他の認識技能の慢性的衰退。
●分類
新しい記憶の保持は年とともに減少するのにもかかわらず，他の認識機能は比較的完全なまま残る。それ故，痴呆は正常の機能遂行から著しく変化したものである。伝統的に，痴呆はアルツハイマー型と非アルツハイマー型に分類されている。痴呆は，ときどきその原因によって可逆的あるいは非可逆的に分類される。このことは痴呆とせん妄の区別を複雑にしている。高齢者の場合，臨床医は痴呆の初期段階の認識障害を年齢関連記憶障害と区別しなければならない。年齢関連記憶障害のある人は，他の人と彼らの年齢を比べた場合，想起能力にある程度の欠陥がある。彼らは新しい情報をゆっくりと学習する傾向がある；もしも彼らがこういった課題に対して余分の時間を与えられれば，彼らの知的実行行為は通常適切である。
うつ状態の痴呆（以前は偽性痴呆と呼ばれた）は，痴呆になったように最初は見えても，神経病理学的疾患よりはうつ状態になっている患者を記載するのに通常用いられている。うつ状態が治療されれば，知能を取り戻す。うつ状態と痴呆が共存しているのが普通である；このような場合，うつ状態を治療することは大事なことではあるが，認識能力を完全に取り戻すことではない。
●疫学
日本におけるアルツハイマー型認知症の患者数は約125万人で、うち約30万人が高度アルツハイマー型認知症と推計。(エーザイ2007.8.23)痴呆は年齢を問わず発症する可能性があり，損傷や低酸素症の結果として若い人を侵すこともある。しかし，痴呆は大部分が高齢者の疾患であり，65歳以上の人の15％以上，80歳以上の人の40％もの人を侵す。それはナーシングホーム入院者の半数以上を占め，高齢成人に最も恐れられている病気である。
●症状
●原因
（？）＝確実でない。
代謝性・中毒性 構造性 感染性
●診断
痴呆の診断は全ての病歴および知能検査に基づく。薬物または他の毒性要因の確認には，家族の人達の協力が欠かせない。うつ状態の患者は見分けられる，というのは彼らは小食で，便秘がちであり，正常な人ほどは睡眠を取らず，夜間によく行動するからである。彼らはゆっくりとではあるが，しばしば正確に応答する；彼らはあまりしゃべらないが，失語症の人はほとんどいない。最近の大きな出来事や，個人的に大変重要なことを忘れている人はほとんどいない。高度のうつ状態の患者は記憶減退を訴える傾向があるが，検査所見とは合わない。これとは逆に，痴呆の患者はめったに記憶障害を訴えない。痴呆患者とは対照的に，うつ状態の患者は，取りたてていうほどの神経病学的検査結果はない。
痴呆の診断基準 多彩な認知欠損の発現で，それは以下の両方により明らかにされる： 1. 記憶障害（新しい情報を学習したり，以前に学習した情報を想起する能力の障害） 2. 以下の認知障害の1つ（またはそれ以上）： a. 失語（言語の障害） b. 失行（運動機能が損なわれていないにもかかわらず動作を遂行する能力の障害） c. 失認（知覚機能が損なわれていないにもかかわらず対象を認識または同定できないこと） d. 実行機能（すなわち，計画を立てる，組織化する，順序立てる，抽象化する）の障害。 上記のそれぞれの認知障害は，社会的または職業的機能の重大な障害を引き起こし，病前の 機能水準からの顕著な低下を示す。 経過は，緩徐な発症と持続的な認知の低下を特徴とする。 障害はせん妄の経過の際のみに起こるとは限らない。 アルツハイマー病に関して： 最初の基準（パート1および2）に記載された認知障害は以下のいずれに起因するものでもない： 1. 記憶や認知の進行性の欠損を引き起こす原因となる他の中枢神経系疾患 （例，脳血管疾患，パーキンソン病，ハンチントン病，硬膜下血腫，正常圧水頭症，脳腫瘍） 2. 痴呆の原因となることが知られている全身性疾患 （例，甲状腺機能低下症，ビタミンB12または葉酸欠乏症，ナイアシン欠乏症 ，高カルシウム血症，神経梅毒，HIV感染） 3. 物質誘発性の疾患。 血管性痴呆に関して： 局所性神経学的徴候や症状（例，深部腱反射の亢進，伸展性足底反射，偽性球麻痺，歩 行障害，一肢の脱力），または臨床検査所見により，障害と病因学的に関係すると判断 される脳血管疾患（例，皮質や皮質下白質を侵す多発性梗塞）。 他の内科疾患に起因する痴呆に関して： 病歴，身体診察，または臨床検査の所見から，障害がパーキンソン病，ハンチントン病 ，ピック病，クロイツフェルト・ヤコブ病，頭部外傷，HIV感染，正常圧水頭症，甲状腺 機能低下症，脳腫瘍，ビタミンB12欠乏症，または頭蓋内照射などの疾患の直接的な生理 的結果であることが示される。 American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第4版. Washington, DC, American Psychiatric Association, 1994, pp. 142-143, 146, 152を改変；
●検査
●治療
痴呆の進行程度は著しく様々で，原因によって左右される。もしも痴呆が外傷や心臓の一過性不全収縮による急性重度頭部損傷後のような疾患の場合，進行性ではないことがある。アルコール性痴呆の患者では，禁酒によって，本質的な長期改善をもたらすことができる。高血圧や糖尿病を制御することは脳血管（多発梗塞）痴呆の進行を遅らせたり抑えることがあり，改善につながる患者がいる。たとえ知的機能が取り戻せず，その衰弱を抑えることができないときでも，簡単な励ましの手だて（例，頻繁に見当識を強化してあげる；明るい，楽しい，親しい環境；最小限の新たな刺激；規則正しい低ストレスの行動）は大変有用である。大きなカレンダー，時計を使用し毎日決まった行動をさせることは，時間に対する見当識をもたせるのに有用である；また，人への見当識をもつには医療関係者が大きな名札をつけ，繰り返し自己紹介をすることが有用である。患者にとって，新しい環境，仕事，人々に適応したり馴れたりする時間が必要である。単純明解な説明をし，不必要なことは避ける。
静かで暗い1人部屋は避ける。部屋は程よく明るく，患者の判断や注意集中に役立つ電灯，ラジオ，テレビなどの感覚刺激が備わっていることが望ましい。さらに安全で安心できる環境でなければならない；例えば，歩き回る癖のある患者をモニターする信号システムの設置などである。しかし，刺激の過度も過少も避ける。親しい人々が傍にいたり，医療従事者が頻繁に訪れることは，患者に孤独感をもたせないように勇気付けることになる；患者を1人きりにしてはいけない。医療関係者が，患者と対立したり，身体的に患者を威嚇するようなことは避けなければならない。患者はできるだけ活動的なままでいる方がよい；家族の人達は患者を活動の仲間にいれた方がよいが，不安や混乱を起こすような活動は避けなければならない。情動不安を減少させ，平衡性を増進させ，心血管の調子を維持する運動が毎日行われるべきである。作業療法や音楽療法は巧緻運動の制御を維持するのに役立ち，非言語的励ましをもたらす。グループ療法（回想療法および社会同化活動）は会話をしたり人と交わったりする技法に役立つ。家庭カウンセリングは，家族の人達に患者が転ぶのをどうやって防いだらよいか，そして精神興奮が起きている間に患者になぐられるのをどう避けたらよいかを教える。もしも日常のルーチンが単純化されて，介護者の期待が減少するならば，完全に自制心や自尊心を喪失したと患者に感じることがなくて，患者は現実に何らかの改善を示すことがある。
中枢神経系の活動に関する薬物を中止するか，厳しく制限することによって，正常機能がしばしば一層改善される。高齢者の場合，気の進まない行動を制御するための精神作用薬物の最も望ましい使用は，未だ結論がでていない。しかし，抗うつ薬は臨床うつ状態を生じている患者に，一時的に機能を改善させている。うつ状態は非抗コリン性抗うつ薬で治療する。不安障害や睡眠障害は短・中期作用ベンゾジアゼピンの慎重な投与で治療できることがある。他の行動は一層問題が多い。抗精神病薬が通常用いられているが，その効果は精神病患者を除いては確立されていない。毒性が頻繁に発生し，重篤のことがある。もし使うのであれば，投与量はごく少量に抑えるべきであって，長期間使ってはならない。コリン性強化薬が非アルツハイマー型痴呆患者に効果があるという証拠はない。
●薬物治療
●予後
医療評価が済み治療方針が整った後は，責任はほとんど家族に降りかかってくる。治癒はほとんど望めないにしても，それでも臨床医は家族の力になる。例えば，病気が本来進行性ではあっても，多くの複雑な要因を制御することを家族が理解できるように手を貸すことによる。痴呆患者を看護するストレスは途方もなく大きく，不幸にも家族の人達の肉体的，情緒的な健康を侵し，介護を危うくする。臨床医は介護者の極度の疲労の初期症状がわかるので，家族を適切な社会施設へ案内し，そこで患者への全般的な介護を高める。介護チームのメンバー（民生委員，栄養士，看護婦，ホームへルス助手，その他）は，患者やその介護者に対するカウンセリングや支援を提供する補佐をすることができる。能力の喪失は急激に進行する場合がある。そして実際，他の疾患に対するどんな治療も，もはや理由を失ってしまう（294章参照）。そして肺炎や他の急性疾患に続いて死が訪れる。介護についての患者の願望は，患者が能力を喪失する前に明確にしておく必要がある。金銭上および法律上の取り決め（弁護士の永続性のある力，ヘルスケア代理人の永続性のある力）は，病気の初期段階でつけておかなければならない。
●参考資料
●メルクマニュアル第17版日本語版 - 痴呆 - アルツハイマー病 - 非アルツハイマー型痴呆 - 脳血管性痴呆 - その他の原因による痴呆 ●痴呆疾患治療ガイドライン2002[日本神経学会] 臨床神経学 42(5):421-494, 2002 ●MINDS 医療情報サービス：診療ガイドライン[日本医療機能評価機構] -アルツハイマー型痴呆 【厚生科学研究班編／医療・GL（03年）】 「アルツハイマー型痴呆の診断・治療・ケアに関するガイドラインの作成(一般向け)に関する研究」 厚生労働科学研究費補助金 医療技術評価総合研究事業
●痴呆疾患治療ガイドライン[日本神経学会] - http://www.neurology-jp.org/guideline/dementia/index.html
●痴呆の定義
痴呆の定義は色々あるが，WHOによる精神および行動の障害，臨床記述と診断ガイドライン第10版（ICD10)や米国精神医学会による精神疾患の診断と統計のためのマニュアル改訂第3版および第4版（DSM-III-R・DSM-IV）がよく知られている．ICD10の定義では 「通常，慢性あるいは進行性の脳疾患によって生じ，記憶，思考，見当識，理解，計算，学習，言語，判断など多数の高次大脳機能の障害からなる症候群」 とされている。
●痴呆の鑑別診断
痴呆と区別すべき病態はDSM-IVにて詳細に記され，せん妄状態の他，健忘・精神遅滞，精神分裂病，大うつ病（仮性痴呆），詐病，虚偽性障害などがあげられている．加齢による認知機能低下と痴呆との鑑別がしばしば問題となり，高齢になるほどその鑑別は困難である．時に，高齢者では家庭生活上わずかな機能低下が見られる者でも，各種の痴呆評価スケールでは明らかな認知機能障害が見られることもある．
●痴呆を起こす疾患
痴呆を起こす疾患は多様で，AD，レビー小体型痴呆（DLB）やピック病などの神経変性疾患やVDが代表的である．それ以外にtreatable dementiaがあり，正常圧水頭症や甲状腺機能低下症などの内分泌疾患，薬剤，神経梅毒などの感染症，ビタミン欠乏症，脳腫瘍などが含まれる．
※VII．アルツハイマー型痴呆：認知的，機能的障害に対する治療 アルツハイマー型痴呆の治療；ドネペジル ドネペジル以外の治療 ※VIII．脳血管性痴呆 診断基準 予防的治療対策 VDに対する治療 慢性脳障害 ※IX．その他の痴呆 皮質下性痴呆 レビー小体型痴呆 大脳皮質基底核変性症 前頭側頭型痴呆
●認知症の原因 ●認知症の発生原因
血管性認知症は脳内に血液の塊ができ、脳血流が止まり、脳の一部に酸素、糖、その他の栄養素が供給されなくなって起こると考えられている｡神経細胞の死滅が起こり、記憶ができなくなったり、正常な行動が営めなくなる｡遺伝性要因については特に明らかになっていようである｡
アルツハイマー型認知症は脳内に老人斑、神経原線維が起き、生前に痴呆を患った場合を意味する｡正常な人にも老人斑はあり、老人斑そのものがアルツハイマー型認知症を引き起こすわけではない｡発生原因についてはこれまでの研究から、アミロイド沈着による神経細胞死が重要視されている｡アミロイドの代謝に関わる酵素、タンパク質などが関わっているようである。神経原線維の沈着についても原因究明が進められ、タンパク質のリン酸化、脱リン酸化などが解明されている｡
家族性アルツハイマー病では、遺伝的素因があるとの報告もある。遺伝的な場合は50歳頃から症状が現れ、若年性認知症とも言われていた｡しかしアルツハイマー型認知症の9割以上が原因不明の孤発性アルツハイマー型認知症である｡原因因子としてはアポE4や脳虚血で起こる酸素ストレス、ラジカル、小胞体ストレス、ミトコンドリアなどが知られている｡
from アルツハイマー型認知症モデルと最近の治療研究[2003.5.29]
●資料 アルツハイマー型認知症モデルと最近の治療研究[2003.5.29] by 横浜市立大学大学院総合理学研究科教授 加藤 武
●薬理 ●アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(Acetylcholinesterase inhibitor)
(donepezil, tacrine, rivastigmine，galantamine)
脳の神経細胞は、シナプスというわずかなすき間を介してネットワークを組んでいて、神経細胞を伝わってきた信号が次の細胞に伝わる際、シナプスに放出されるのがアセチルコリン。アルツハイマー病患者は、このアセチルコリンが脳内で異常に少ない。 アセチルコリンを増やすことにより、記憶も改善する。 donepezil, tacrineは脳内アセチルコリンの分解を阻害する薬物。●グルタミン酸作動系神経薬(NMDA受容体阻害剤)
(memantine) *NMDA=(N-methyl-D-aspartate receptor)
memantine剤はグルタミン酸受容体の1つであるNMDA受容体への拮抗作用を示すことが特徴で、神経細胞保護作用によるアルツハイマー型痴呆の症状の進行抑制が期待されている。
●データ
●米製薬協：開発中の新薬
PhRMA :New Medicines in development
●New Medicines in Development[PhRMA 米製薬協] /2008.5.22
Registered Name Company Status Indication 備考 ●アルツハイマー症(56) ABT 089 Abbott Laboratories(Originator) 米II Alzheimer's disease Ketasyn(AC 1202) Accera(Originator) 米IIb Alzheimer's disease ACC 001 静注 Wyeth(Originator)/Elan Corporation(Originator) 米II Alzheimer's disease AL 108 Tel Aviv University(Originator)/National Institutes of Health (USA)(Originator)/Allon Therapeutics(Originator) 米II Alzheimer's disease Atorvastatin Pfizer(Originator) 米III 【適応拡大】Alzheimer's disease AV 965 Avera Pharmaceuticals(Originator) 米I Alzheimer's disease AVE 1625 sanofi-aventis(Originator) 米I
米IIbAlzheimer's disease
Schizophrenia
(CB1 antagonist)AZD 103(ELND005) Transition Therapeutics(Originator) 米II Alzheimer's disease Begacestat[USAN](GSI-953) Wyeth(Originator) 米I Alzheimer's disease CERE 110(AAV-NGF) University of California, San Diego(Originator)/Ceregene(Licensee) 米I Alzheimer's disease
(carries the gene for NGF-Nerve growth factor)Conjugated estrogens - Wyeth Wyeth(Originator) 米Clinical 【適応拡大】Alzheimer's disease CTS 21166 CoMentis(Originator)
アステラス製薬と契約[2008.4.25]米I Alzheimer's disease
(Beta-secretase阻害剤)CX 717 University of California at Irvine(Originator)/University of Alberta(Originator)/Cortex Pharmaceuticals(Originator) 米II Alzheimer's disease他 Docosahexaenoic acid Martek Biosciences(Originator) 米III 【適応拡大】Alzheimer's disease E 2012 Eisai(Originator) 米I Alzheimer's disease EGb 761 Dr. Willmar Schwabe Pharmaceuticals(Originator)/Ipsen(Licensee) 米III Alzheimer's disease Estrogen dementia therapeutics - MIGENIX/Wyeth MIGENIX(Originator)/Wyeth 米III Alzheimer's disease EVP 6124(EnVivo) Bayer HealthCare(Originator)/EnVivo Pharmaceuticals 米I Alzheimer's disease
(Alpha-7 Nicotinic Agonist)Huperzine A Chinese Academy of Sciences(Originator)/Mayo Clinic(Originator) 米II Alzheimer's disease Immune globulin(Gammagard Liquid) Baxter International(Originator) 米II 【適応拡大】Alzheimer's disease Indolepropionic acid derivative Intellect Neurosciences(Licensee)/University of South Alabama(Originator)/New York University(Originator) 米I Alzheimer's disease Lecozotan (SRA-333) Wyeth(Originator) 米II Alzheimer's disease
(a potent and selective 5-HT1A receptor antagonist)Leuprorelin Voyager Pharmaceutical(Originator)/DURECT Corporation(Originator) 米III 【適応拡大】Alzheimer's disease Leuprorelin Voyager Pharmaceutical(Originator) 米III Alzheimer's disease LY 2062430 Eli Lilly(Originator) 米II Alzheimer's disease LY 450139 Eli Lilly(Originator) 米III Alzheimer's disease LY 451395 Eli Lilly(Originator) 米II Alzheimer's disease MEM 1003 Memory Pharmaceuticals(Originator)/Bayer Healthcare(Licensee) 米II
米I
米IAlzheimer's disease
Mild cognitive impairment
Vascular dementia
(L-type Ca2+ channel antagonist)MEM 1414 Memory Pharmaceuticals(Originator) 米I Alzheimer's disease
(PDE4 Inhibitors)MEM 3454 Roche(Originator)/Memory Pharmaceuticals(Originator) 米II
米IIAlzheimer's disease
Schizophrenia
(Nicotinic alpha-7 Agonists)Memantine(Namenda) Childrens Medical Center Corporation(Originator)/Forest Laboratories(Licensee) 米III 【適応拡大】Alzheimer's disease Mifepristone Stanford Universit(Originator)/Population Council (USA)(Originator)/Exelgyn(Originator)/Corcept Therapeutics(Originator)/pSivida(Licensee)/Danco Laboratories LLC(Licensee) 米II 【適応拡大】Alzheimer's disease MK 0249 Merck & Co(Originator) 米II Alzheimer's disease MK 0752 Merck & Co(Originator) 米I Alzheimer's disease MK 0952 Merck & Co(Originator) 米I Alzheimer's disease Neramexane[MRZ 2/579] Merz Pharma(Originator)/Forest Laboratories(Licensee) 米III Alzheimer's disease
(an amino-alkyl-cyclohexane, is a noncompetitive NMDA receptor antagonist;P3結果は失敗)NGX 267 Life Science Research Israel(Originator)/TorreyPines Therapeutics Inc(Licensee) 米I Alzheimer's disease
(Muscarinic (M1) Receptor Agonists;also Xerostomia, Cognitive Impairment Associated with Schizophrenia(CIAS))NIC5-15 Mount Sinai School of Medicine(Originator)/Humanetics Corporation(Licensee) 米II Alzheimer's disease Nicergoline Pfizer(Originator) 米III 【適応拡大】Alzheimer's disease PAZ 417 経口 Wyeth(Originator) 米I Alzheimer's disease bapineuzumab (AAB-001)皮下注 Wyeth(Originator) 米I Alzheimer's disease PF 04494700(TTP488) TransTech Pharma(Originator)/Pfizer(Licensee) 米II Alzheimer's disease
(antagonist of the Receptor for Advanced Glycation Endproducts[RAGE].)PF 3084014 Pfizer(Originator) 米I Alzheimer's disease PRX 03140 EPIX Pharmaceuticals(Originator) 米II Alzheimer's disease
(a novel, highly selective, small-molecule agonist of a specific GPCR known as 5-HT4)PRX 07034 EPIX Pharmaceuticals(Originator) 米I Alzheimer's disease
(a novel, highly selective, small-molecule antagonist of a specific G-protein coupled receptor (GPCR) known as 5-HT6)R-phenserine(Posiphen[TM]) TPTX(TorreyPines Therapeutics)[旧Axonyx, Inc](Originator)/National Institutes of Health (USA)(Originator)/National Institute on Aging(Originator) 米I Alzheimer's disease Rasagiline(Agilect) Technion - Israel Institute of Technology(Originator) 米II 【適応拡大】Alzheimer's disease
[既]パーキンソン病RN 1219 Rinat Neuroscience[2006.4 Pfizerに買収](Originator)/Pfizer 米I Alzheimer's disease Rosiglitazone(Avandia) GlaxoSmithKline(Originator)/Bristol-Myers Squibb(Licensee) 米III 【適応拡大】Alzheimer's disease
[既]糖尿病SAM 315 Wyeth(Originator) 米I Alzheimer's disease SAM 531 経口 Wyeth(Originator) 米II Alzheimer's disease SB 742457 GlaxoSmithKline(Originator) 米I Alzheimer's disease Selegiline transdermal Somerset Pharmaceuticals(Originator)/Bristol-Myers Squibb(Licensee) 米III Alzheimer's disease SGS 742 Novartis(Originator)/Lundbeck A/S(Licensee) 米II
米IIAlzheimer's disease
Mild cognitive impairmentT 817MA Toyama Chemical(Originator) 米I Alzheimer's disease ●Tarenflurbil(Flurizan[TM]/MPC-8769) Myriad Genetics, Inc(Originator)/Loma Linda University Medical Center(Originator)/Encore Pharmaceuticals(Licensee) 米III Alzheimer's disease
(a first in class, selective amyloid-beta42 (As42) lowering agent (SALA), which acts by modulating the activity of gamma-secretase)V 950 Merck & Co(Originator) 米I Alzheimer's disease ●認知症(4) ABT 560 NeuroSearch(Originator)/Abbott Laboratories(Licensee) 米I Dementia Dronabinol Unimed Pharmaceuticals(Originator)/Nektar Therapeutics(Licensee) 米II 【適応拡大】Dementia Nefiracetam(DM-9384) Daiichi Sankyo Company(Originator) 米II Dementia Radequinil(AC－3933) Dainippon Sumitomo Pharma(Originator) 米II Dementia ●血管性認知症(4) Donepezil(Aricept) Eisai(Originator)/Pfizer(Licensee) 米Preregistration
米III【適応拡大】Vascular dementia
Mild cognitive impairmentGalantamine(Reminyl) Synaptech Inc(Originator)/Sanochemia Pharmazeutika(Originator)/Ortho-McNeil(Licensee)/Janssen(Licensee) 米III
米III【適応拡大】Vascular dementia
Mild cognitive impairmentMEM 1003 Memory Pharmaceuticals(Originator)/Bayer Healthcare(Licensee) 米II
米I
米IAlzheimer's disease
Mild cognitive impairment
Vascular dementia
(L-type Ca2+ channel antagonist)Rivastigmine(Exelon) Novartis(Originator) 米III 【適応拡大】Vascular dementia ●MCI（mild cognitive impairment；軽度認知機能障害）(9) AL 208 Allon Therapeutics(Originator) 米II Mild cognitive impairment C 105 Cognition Pharmaceuticals(Originator) 米II Mild cognitive impairment Donepezil(Aricept) Eisai(Originator)/Pfizer(Licensee) 米III
米Preregistration【適応拡大】Mild cognitive impairment
Vascular dementiaGalantamine(Reminyl) Synaptech Inc(Originator)/Sanochemia Pharmazeutika(Originator)/Ortho-McNeil(Licensee)/Janssen(Licensee) 米III
米III【適応拡大】Mild cognitive impairment
Vascular dementiaMEM 1003 Memory Pharmaceuticals(Originator)/Bayer Healthcare(Licensee) 米II
米I
米IAlzheimer's disease
Mild cognitive impairment
Vascular dementia
(L-type Ca2+ channel antagonist)MEM 1414 Memory Pharmaceuticals(Originator) 米I Mild cognitive impairment Midazolam intranasal - Intranasal Technology Intranasal Therapeutics(Originator) 米I Mild cognitive impairment SGS 518 Eli Lilly(Originator)/Lundbeck A/S(Licensee) 米II Mild cognitive impairment SGS 742 Novartis(Originator)/Lundbeck A/S(Licensee) 米II
米IIAlzheimer's disease
Mild cognitive impairment米
●臨床ガイドラインなど
●総説記事・文献
●アルツハイマー型痴呆治療薬の開発動向
繁田雅弘 本間昭 月刊 臨床精神薬理 5(11),Nov.2002アルツハイマー型痴呆に対する治療薬を，中核症状に対する治療薬と周辺症状に対する治療薬とに分けて説明した。現在開発中の中核症状に対する治療薬は数多くあるので，その中からエビデンスが揃いつつある薬剤を紹介した。アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（rivastigmine，galantamine），グルタミン酸作動系神経薬（NMDA作動薬，memantine），モノアミン酸化酵素B阻害薬（selegiline），ベータアミロイドに対するワクチン療法について説明した。Donepezilはすでに認可されているが，重症例に対する開発が行われており，長期投与のデータとともに紹介した。一方，周辺症状に対する治療薬開発の報告は少なく，十分な対象を備えた報告は，幻覚・妄想，焦燥などに対する非定型抗精神病薬のみである。Risperidoneおよびolanzapineのデータを紹介した。 Key words: schizophrenia, atypical antipsychotics, suicide, clozapine, awakenings
●総説 ●Muscarinic M1 receptor agonists and M2 receptor antagonists as therapeutic targets in Alzheimer's disease
- Malcolm J Sheardown
Expert Opinion on Therapeutic Patents (Ashley Publications), 2002, 12(6)pp.863-870Alzheimer's disease is the most common form of senile dementia and is of increasing medical and economic importance. One of the earliest findings in the systematic study of Alzheimer's disease was the progressive loss of acetylcholinergic neurons. This lead to the so-called cholinergic hypothesis of Alzheimer's disease and provoked a search for cholinergic replacement therapies. This has resulted in compounds capable of inhibiting the catabolism of acetylcholine (acetylcholinesterase inhibitors) being licensed for the treatment of Alzheimer's disease. However, the search for directly acting, selective, muscarinic M1 receptor agonists and M2 receptor antagonists, that are capable of increasing acetylcholine levels in the neocortex, has not yet proved successful. For the muscarinic agonists this failure has been largely due to the difficulty in finding genuinely selective compounds. As a result, there has been a reduction in the number published patents in this area. This review discusses the rationale, progress and the possible future for these two potential approaches to the therapy of Alzheimer's disease especially in light of some recent patents containing selective compounds.
●Treatment of dementia with neurotransmission modulation
- Sheila A Doggrell; Suzanne Evans
Expert Opinion on Investigational Drugs, 12(10)pp.1633-1654,2003The prevalence of dementia is growing in developed countries where elderly patients are increasing in numbers. Neurotransmission modulation is one approach to the treatment of dementia. Cholinergic precursors, anticholinesterases, nicotine receptor agonists and muscarinic M2 receptor antagonists are agents that enhance cholinergic neurotransmission and that depend on having some intact cholinergic innervation to be effective in the treatment of dementia. The cholinergic precursor choline alfoscerate may be emerging as a potential useful drug in the treatment of dementia, with few adverse effects. Of the anticholinesterases, donepezil, in addition to having a similar efficacy to tacrine in mild-to-moderate Alzheimer's disease (AD), appears to have major advantages; its use is associated with lower drop-out rates in clinical trials, a lower incidence of cholinergic-like side effects and no liver toxicity. Rivastigmine is efficacious in the treatment in dementia with Lewy bodies, a condition in which the other anticholinesterases have not been tested extensively to date. Galantamine is an anticholinesterase and also acts as an allosteric potentiating modulator at nicotinic receptors to increase the release of acetylcholine. Pooled data from clinical trials of patients with mild-to-moderate AD suggest that the benefits and safety profile of galantamine are similar to those of the anticholinesterases. Selective nicotine receptor agonists are being developed that enhance cognitive performance without influencing autonomic and skeletal muscle function, but these have not yet entered clinical trial for dementia. Unlike the cholinergic enhancers, the M1 receptor agonists do not depend upon intact cholinergic nerves but on intact M1 receptors for their action, which are mainly preserved in AD and dementia with Lewy bodies. The M1 receptor-selective agonists developed to date have shown limited efficacy in clinical trials and have a high incidence of side effects. A major recent advancement in the treatment of dementia is memantine, a non-competitive antagonist at NMDA receptors. Memantine is beneficial in the treatment of severe and moderate-to-severe AD and may also be of some benefit in the treatment of mild-to-moderate vascular dementia. Drugs that modulate 5-HT, somatostatin and noradrenergic neurotransmission are also being considered for the treatment of dementia.
●[Review]Current pharmacologic options for patients with Alzheimer's disease
- Reichman WE
Annals of General Hospital Psychiatry 2003, 2:1 (29 January 2003)
Given that untreated AD patients show decline in three major areas (cognition, behavior, and functional ability), if drug treatment is able to improve performance, maintain baseline performance over the long term, or allow for a slower rate of decline in performance, each of these outcomes should be viewed a treatment success
全文が公開されていて、市販薬Tacrine, Donepezil, Galantamine, rivastigmine 開発中のMemantine、個々にレビュー。
●[Review]Cholinergic therapies for Alzheimer's disease: Progress and prospects 有料 - Palmer AM Current Opinion in Investigational Drugs 2003, 4:820-825 (21 July 2003) ●[Review]Amyloid inhibitors and Alzheimer's disease. - Xia W Current Opinion in Investigational Drugs 2003, 4:55-59 (24 January 2003) - [PDF] 有料 ●[Review]Muscarinic agonists as preventative therapy for Alzheimer's disease - Beach TG Current Opinion in Investigational Drugs 2002, 3:1633-1636 (15 November 2002) - [PDF] 有料
●文献集 ●JAMA - American Medical Association --- http://jama.ama-assn.org/ ; 抄録無料、全文&pdf有料; JAMA以外多数の雑誌発行 --- JAMA & Archives Journals Collections :各疾病別の文献集 --- Alzheimer Disease[289件]
●ニュース・トピックス
●ＨＰ「痴ほう症をあきらめない」を開設 エーザイ、ファイザー製薬
薬事日報01/03/26
エーザイとファイザー製薬は、ホームページ「痴ほう症を、あきらめない」を01.3.22日から開設した。これは痴呆症について、広く一般の人まで理解してもらうのが目的。痴呆症について分かりやすく説明した「痴ほうってなんだろう？」や困ったときに相談できる機関や団体を紹介した「どこに相談すればいいの？」などのコンテンツがある。
監修は東京都老人総合研究所精神医学部門研究部長本間昭氏、住友病院神経内科部長宇高不可思氏、呆け老人をかかえる家族の会副代表・医師三宅貴夫の各氏。アドレスはhttp://www.e-65.net。両社のホームページからもアクセスが可能。
●アルツハイマー病に有望なワクチン アメリカン・ホーム・プロダクツ社、エラン社
薬事日報01/02/07
アルツハイマー病の研究者らが、実験ワクチンの一つによりア病類似の病気に罹ったマウスの記憶喪失をかなり防げることを発見した。同ワクチンは現在アメリカン・ホーム・プロダクツ社（ＡＨＰ）及びエラン社（ダブリン）の依頼で続けているヒト試験で人を対象に治験中である。
同ワクチンは、科学者らが一九九九年にマウスの脳内でアミロイド斑蛋白沈着の形成を大いに阻止すると発表した時、新聞に大きく報道された。この斑点はアルツハイマー病の特徴の一つである。次の一歩は、同ワクチンが動物の精神的機能に何か差が出るかを見つけることである。二つの最近公表された試験は同ワクチンで差が生ずることを見つけた。
この試験はサウスフロリダ大学（タンパ）及びトロント大学を中心とする二つの独立した研究班により実施された。試験では伝達する遺伝子が理由で適度の記憶欠損と一緒に脳に多くのアミロイド斑が現れる血統のマウスを使用した。
両試験とも、ワクチン反複接種マウスは非治療斑点形成マウスより記憶試験で著しく良く行動したことが分かった。ある場合には、被験動物も普通のマウスと同様またはほとんど同様に行動した。
昨年七月、製薬会社の科学者らはヒト患者の予試験で同ワクチンが安全であったことを示す結果を発表した。これらの試験は症状に関する影響を査定するため何も指定されていない。（ＷＣＧ通信）
●リンク＆リソース
●MEDLINEplus: Alzheimer's Disease
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Study Suggests Antibiotic Combo May Slow Progression of Alzheimer's (10/08/2003, Canadian Press)
Head Injury Damage Not Tied to Alzheimer's Factor (10/08/2003, Reuters Health)
New Prevalence Study Suggests Dramatically Rising Numbers of People with Alzheimer's Disease (08/18/2003, National Institute on Aging)●From the National Institutes of Health
Alzheimer's Disease: Unraveling the Mystery (National Institute on Aging) - includes optional videos that require QuickTime 5 or Windows Media 6.4 to view Forgetfulness: It's Not Always What You Think (National Institute on Aging)
Also available in: Spanish NIHSeniorHealth: Alzheimer's Disease (National Institute on Aging) - includes optional videos that require QuickTime 5 or Windows Media 6.4 to view●General/Overviews
Alzheimer's Disease (Family Caregiver Alliance)
Also available in: Spanish Alzheimer's Disease (National Women's Health Information Center)
Alzheimer's: Searching for a Cure (Food and Drug Administration)●Alternative Therapy
Alternative Treatments in Alzheimer's (Alzheimer's Association)●Clinical Trials
ClinicalTrials.gov: Alzheimer Disease (National Institutes of Health)
Alzheimer's Disease Clinical Trials Database (National Institute on Aging)
Participating in a Clinical Trial (Fisher Center for Alzheimer's Research Foundation)●Coping Coping with Changes in Daily Life (Alzheimer's Association)
Helping Your Family and Friends (Alzheimer's Association)
Making Job Decisions (Alzheimer's Association)
Modifying the Home (Fisher Center for Alzheimer's Research Foundation)
Taking Care of Yourself (Alzheimer's Association)●Diagnosis/Symptoms
ApoE (Apolipoprotein E) Genotyping (American Association for Clinical Chemistry)
Expanding the Use of Imaging in Alzheimer's (Mayo Foundation for Medical Education and Research)
Memory Loss: Questions to Ask the Doctor (Administration on Aging)
Mild Cognitive Impairment: Possible Predictor of Alzheimer's (Mayo Foundation for Medical Education and Research)
Tau/Amyloid Beta 42 Peptide Test (Alzheimer Biomarkers) (American Association for Clinical Chemistry)
Understanding Alzheimer's: Getting a Diagnosis (Fisher Center for Alzheimer's Research Foundation)
Understanding Alzheimer's: Warning Signs & Symptoms (Fisher Center for Alzheimer's Research Foundation)●Disease Management
Diet, Exercise & Complementary Health (Fisher Center for Alzheimer's Research Foundation)
Therapeutic Activities for People with Alzheimer's (Fisher Center for Alzheimer's Research Foundation)●Nutrition
Nutritional Challenges of Alzheimer's (Mayo Foundation for Medical Education and Research)●Research
"Use It Or Lose It?" Study Suggests Mentally Stimulating Activities May Reduce Alzheimer's Risk (National Institute on Aging)
Effects of Alzheimer's Disease May Be Influenced by Education (National Institute on Aging)
Folic Acid Possibly a Key Factor in Alzheimer's Disease Prevention (National Institute on Aging)
High Homocysteine Levels May Double Risk of Dementia, Alzheimer's Disease, New Report Suggests (National Institute on Aging)
Human Gene Affects Memory (National Institute of Child Health and Human Development, National Institute of Mental Health)
Life and Death of a Neuron (National Institute of Neurological Disorders and Stroke)
Lithium Shows Promise against Alzheimer's in Mouse Model (National Institute of Mental Health, National Institute on Aging)
New Studies in Mice Suggest Ways to Clear Damaging Alzheimer's Amyloid Plaques (National Institute on Aging)
Prevalence, Incidence, and Cumulative Risk of A