MLリソース：COX-2阻害剤

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★1045_add.htm	-->統合
★1045_ad3.htm	-->統合


●個別収録製品

[]etoricoxib(Arcoxia Tabs[Merck])

　日本語版註）etoricoxib(Arcoxia Tabs[Merck])
　【別名】MK-663　【開発元】Merck & Co　 [DBR_ID]
　【化学名】5-chloro-6'-methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2,3'-bipyridine
　【承認】FDA申請=、FDA承認=x ;　【製剤】Tablets - 60, 90 or 120 mg of etoricoxib　【適応】1)関節リウマチ[RA]、変形性関節症[OA]症状の急性治療　2)急性痛風性関節炎[AGA]の治療　3)急性筋肉痛[AMP]　【用法用量】１日１回服用。　OA,AMP 60mg; RA 90mg; AGA 120mg　【作用】　【特徴】COX-2阻害剤　【製品情報】　【添付文書】Arcoxia[英国MSD]　【EU】米国外45か国で発売(2004.8)　【日本】未開発　【その他】

[]parecoxib sodium(Dynastat[Pfizer])

　日本語版註）parecoxib sodium(Dynastat[Pfizer])
　【別名】SC-69124A; Dynastat/Rayzon/Xapit　【開発元】Pfizer[旧Searle]　 [DBR_ID]
　【化学名】(1) N-[[4-(5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl)-phenyl]sulfonyl]propanamide, sodium salt; (2) N-[[p-(5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl)phenyl]sulfonyl]propanamide, sodium salt. CAS-197502-82-2.
　【承認】FDA申請=、FDA承認= ;　【製剤】筋注、静注　【適応】　【用法用量】　【作用】　【特徴】　【製品情報】　【添付文書】　【提携】　【EU】CPMP=15-Nov-2001; ECMA=22-Mar-2002　【日本】YM978(パレコキシブ）注射[山之内、ファイザー] 急性疼痛/シクロオキシゲナーゼ�U阻害 第�U相 　【その他】

[1129]Valdecoxib (Bextra Tablets[Pharmacia], Rx) 「ベクストラ」一般名：バルデコキシブ

　日本語版註）Valdecoxib (Bextra Tablets[Pharmacia], Rx) 「ベクストラ」一般名：バルデコキシブ ( val-de-KOX-ib)
　【別名】SC-65872　【開発元】Searle(Pharmacia子会社)　[DBR_ID]
　【化学名】4-(5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl) benzenesulfonamide
　【承認】FDA申請=2001.3.23、FDA承認=2001.11.19,発売2002.2;販売Pfizer, Pharmacia　【製剤】Tablets 10 mg,20mg　【適応】(1)for the treatment of signs and symptoms of osteoarthritis and adult rheumatoid arthritis (2)For the treatment of primary dysmenorrhea　【製品情報】http://www.bextra.com　【添付文書】http://www.bextra.com/healthcare/pages/fspi.html　【投与量】(1)arthritis 10 mg once daily (2)Primary Dysmenorrhea 20 mg twice daily　【EU】CPMP=25-Jul-2002;ECMA=27-Mar-2003　【日本】SC-65872/YM974(バルデコキシブ)経口[ファイザー、山之内]関節リウマチ、変形性関節症等 第�U/�V相 　【その他】MESH C406224
「ベクストラ」の適応症は変形性関節症、成人の慢性関節リウマチの兆候と症状、および生理痛の症状です。変形性関節症と慢性関節リウマチに対しては、1日1回10mgの服用で鎮痛効果が24時間持続します。生理痛に対する推奨用量は20mgで、必要に応じて1日2回まで服用できます。

[1045]celecoxib(Celebrex [Pharmacia])「セレブレックス」（セレコキシブ）

　日本語版註）celecoxib(Celebrex [Pharmacia])
　【別名】SC-58635 【開発元】Searle [DBR_ID]
　【化学名】
　【承認】FDA申請=、FDA承認=31-DEC-98 ;　【製剤】　【適応】For the signs and symptoms of osteoarthritis[変形性関節症] and rheumatoid arthritis[慢性関節リウマチ]　【用法用量】　【作用】　【特徴】　【製品情報】　【添付文書】　【提携】　【EU】　【日本】YM-177(旧YM-74177)[山之内]とSC-58635［ファイザー］が申請　関節リウマチ､変形性関節症、腰痛症等/シクロオキシゲナーゼ�U阻害　【その他】

[1056]rofecoxib (Vioxx [Merck])

　日本語版註）rofecoxib (Vioxx [Merck])
　【別名】MK-966　【開発元】Merck & Co.　 [DBR_ID]
　【化学名】4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-phenyl-2(5H)-furanone
　【承認】FDA申請=、FDA承認=1999.5.20、発売1999.6.第２週(2004.9.30市場回収) ;　【製剤】錠剤　【適応】For relief of the signs and symptoms of osteoarthritis. For the management of acute pain. For the treatment of primary dysmenorrhea.　【用法用量】　【作用】　【特徴】　【製品情報】VIOXX (rofecoxib)　【添付文書】FDA 5/21/99; 　【EU】　【日本】ＭＫ −９６６（ロフェコキシブ）[万有] 非ステロイド性抗炎症剤（ＣＯＸ −２ 阻害剤） 第�V相中止(2004.9.30) 　【その他】

[1079]meloxicam (Mobic Tablets [Boehringer Ingleheim]

　日本語版註）meloxicam (Mobic Tablets [Boehringer Ingleheim]
　【別名】UH-AC62;UH-AC62XX　【開発元】Boehringer Ingleheim　[DBR_ID]32486,09001
　【化学名】an oxicam derivative, is a member of the enolic acid group; 4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide
　【承認】FDA申請=15-Dec-98、FDA承認=13-APR-00　【製剤】　【適応】For relief of the signs and symptoms of osteoarthritis　【用法用量】　【作用】シクロオキシゲナーゼ（COX）の活性を抑制して、炎症局所におけるプロスタグランジンの生合成を阻害し、消炎・鎮痛作用を示すと考えられる。　【特徴】　【製品情報】FDA Consumer Information: MOBIC　【添付文書】FDA 4/17/00　【EU】1995年初承認、独で1997年承認(Mobec)以来、欧米各国で承認。世界100か国以上で承認・発売(2000.12現在)　【日本】モービックカプセル[製造元]日本ベーリンガーインゲルハイム[発売元：第一製薬]国際誕生1995.5、承認2000.12.22、薬価収載2001.2.2、発売2001.2.15　　【製品情報〜日本】　【製剤〜日本】1カプセル中メロキシカム5mg,10mg 　【適応〜日本】下記疾患並びに症状の消炎・鎮痛：慢性関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群　【用法用量〜日本】通常、成人にはメロキシカムとして10�rを1日1回食後に経口投与する。　【その他】Abbott Will Distribute and Co-Promote Boehringer Ingelheim's MICARDIS(R) and MOBIC(R)[3-Mar-99] 世界70国以上で承認、患者100万人に使用。 米アボット社は南米は独占販売、米国は併販

Efficacy of Rofecoxib, Celecoxib, and Acetaminophen in Osteoarthritis of the Knee A Randomized Trial
JAMA. 2002;287:64-71
デザインおよび状況：無作為化・並行群間比較・二重盲検試験。1999年6月〜2000年2月に
米国の29医療機関で実施。 
患者：40歳以上の膝OAの患者で、以前にNSAIDまたはアセトアミノフェンによる治療を受
けたことのある382例。
結論：症状をともなう膝OAに対するロフェコキシブ25mg/dの効果はアセトアミノフェン40
00mg/d、セレコキシブ200mg/d、ロフェコキシブ12.5mg/dよりも優れていた。
疾患別アブストラクト翻訳講座変形性関節症2002-1-6

●USP DI
Celecoxib
Rofecoxib
valdecoxib
Vioxx (Brandname)USP DIR Volume II, Advice for the PatientR
Celecoxib Brandname(s): Celebrex USP DIR Volume II, Advice for the PatientR

●新サイト
Pharmacia Launches Arthritis.Com(June 24, 2002) - http://www.arthritis.com/


●英文調査報告書]関節炎向け医薬品のこれから
 ---- http://www.infoshop-japan.com/study/dc10010_arthritis.html; 
 Drugs of Tomorrow 2002: Arthritis by Datamonitor Corporation; US $ 6100
 出版日: 2002/03

●EUDRA
Rayzon INN:Parecoxib

●治験薬Prexige (lumiracoxib)=COX189 ;Novartis
06/13/2002 .. Data suggest that Prexige (lumiracoxib), a new COX-2 inhibitor, offers strong efficacy
05/21/2002 .. Gastrointestinal safety studies highlight benefits of investigational COX-2 inhibitor

●選択的ＣＯＸ‐２阻害剤モービック「２社合算で６０億円」
　日本ベーリンガーインゲルハイム[薬事日報 02.03.13]
《「今年は消炎剤で２位確保を」ベーリンガーが目標示す》

　日本初の選択的ＣＯＸ（シクロオキシゲナーゼ）‐２阻害剤モービックは、発売以来の売上高が日本ベーリンガーインゲルハイムと第一製薬の合算で約六〇億円（薬価ベース、二〇〇一年二月十五日〜十二月末日）に上った。同剤は一日一回投与の選択的ＣＯＸ‐２阻害剤であり、大型製品として注目を集めている。消炎鎮痛剤市場における有力製品は、ロキソニン（三共）、ボルタレン（ノバルティス・ファーマ）、ハイペン（日本新薬）、オステラック（ワイスレダリー）、ソレトン（日本ケミファ）、ペオン（ゼリア新薬）などであり、モービックも昨年実績で五位に食い込んだ。製造・販売元のベーリンガーは、本紙の取材に対し、「今年は市場二位を確保したい」と意気込みを見せている。

　ベーリンガーの主要製品売上高（二〇〇〇年）は、抗アレルギー剤アレジオン二五四億円、睡眠導入剤レンドルミン一三五億円、不整脈治療剤メキシチール一一一億円など。モービックの〇二年の販売目標は明らかにしていないが、同社では、これらの製品に続く大型化を期待している模様である。モービックは第一製薬と同一名称で併売しており、納入実績は「第一製薬五五に対しベーリンガー四五」という。

　いま国内で発売されている選択的ＣＯＸ‐２阻害剤はモービックのみだが、これを追いかけるように万有製薬のロフェコキシブ（フェーズ�Uｂ終了、〇二年申請）、ファルマシアのセレコキシブ（フェーズ�V、年内申請予定、山之内製薬と共同開発）など、各社が開発を急いでいる。万有製薬は〇四年発売予定と発表しており、数年後には同系統の薬剤が、消炎鎮痛剤市場で大きなシェアを占めることも予想される。

【対照薬を置いて特別調査】

　一方、研究開発型製薬企業は主力品について、競合品の中で有用性を示すために市販後臨床試験を実施することが多い。ベーリンガーも従来の非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤｓ）に比べ、胃腸障害の頻度が低いことが示唆される選択的ＣＯＸ‐２阻害剤のエビデンスを明確にすることで、既存ＮＳＡＩＤｓとの差別化を図り、早期の市場浸透を狙っている。

　ベーリンガーはモービックの特別調査を、昨年十月から第一製薬と共同で実施している。国内医療機関一〇〇施設と契約し、モービックと他のＮＳＡＩＤｓとの副作用発現率を調べるもので、市販の全ＮＳＡＩＤｓが対照薬になる。医師が患者の状態を見ながら、モービックや他のＮＳＡＩＤｓなどを選択・投与するオープントライアル。

　ほかの薬剤の副作用を拾ってしまう可能性もある。このためベーリンガーと第一製薬は調査に先立って、試験の実施と、他社製品で中等度以上の副作用症例を得た場合の連絡方法について、各社に文書で事前連絡したという。調査は二〇〇三年十月までの二年計画だが、三月上旬現在では、まだ対象症例の登録段階にある。今回の調査について、ベーリンガー営業本部学術情報部の渡邊邦夫統括部長は「国内の特別調査で、対照薬を置いたのは初めてではないか」と語った。

●【短信】初のＣＯＸ‐２阻害注射剤ＥＵで承認 米国ファルマシア社[薬事日報02.4.19]
初のＣＯＸ‐２阻害注射剤ＥＵで承認＝米国ファルマシア社は現地時間の十日、欧州委員会が手術後疼痛緩和薬として「ダイナスタット」（一般名パレコキシブ注射剤）の販売を承認したと発表した。特異的ＣＯＸ‐２阻害薬では初めての注射剤。今回の承認によりＥＵ加盟一五カ国およびノルウェー、アイスランドで、共通の添付文書により販売される。今月中には英国で発売され、年内にＥＵ内外の諸外国で入手可能になる予定。

【日本語版コメント to 1056】
COX-2阻害剤として世界初のセレコキシブ(セレブレックス)がMonsanto社とPfizer社により1999.1.23に米国で発売された。（FDA承認日：98.12.31　適応：For the signs and symptoms of osteoarthritis[変形性関節症] and rheumatoid arthritis[慢性関節リウマチ]）スーパーアスピリンと呼ばれ画期的新薬として期待された。 発売後、死亡例が出た。 「99.4.20付けWall Street Journalによると、FDAはCelebrex起因すると思われる死亡例10,入院例11を発表。 その時点迄に処方数は250万件。 COX-2阻害剤は関節炎患者4300万人のすべて、100種類の関節炎すべてのタイプに有用というわけではない。」［出典Arthritis Foundation●Celebrex(TM) Update］ にも拘わらず売上げペースはバイアグラ以上といい、モンサント社も年間7.5億ドル商品と期待。 ２番手の本剤（ロフェコキシブ）はメルク社も超大型製品として期待。

【市場 to 1129】
市場性（慢性関節リウマチ）／患者数：国内70万人から80万人、海外 200-250万人／抗リウマチ薬全市場規模: 国内 400億円　海外7500億円（NSAID市場を含む)［ニュースリリース平成１０年５月１８日［東レ株式会社 科研製薬株式会社］］ということだった。 2001年度消炎鎮痛剤市場規模はUS$22 Billion(+15%; IMS Health)
　COX-2 阻害剤市場は、2001年実績で既に8000億円近い。まだ年成長率は20%。
●2001年度売上(単位百万) --- Celebrex[Pharmacia] $3,114(+19%;3987億円), Vioxx[Merck] $2,555(+18%;3271億円), Mobic[Boehringer Ing] Euro 434 (+91%;507億円) 合計7765億円

製品
億円
単位
2007
2006
2005
2004
2003
2002
2001
2000
1999
備考
●Abbott
Mobic　米国のみ
-
$m
-
-
1232(+107.8)
593(+85.1)
320(+40.0)
229(40.1)
163(-)
-
-
[Meloxicam]消炎鎮痛

●Boehringer Ingelheim
Mobic
387
Eur m
238
579(-31.8)
848(+26.1)
672(+54)
467
568
513
434
226
meloxicam [COX2阻害剤]米国特許切れ2006




■COX-2阻害薬
●Pfizer
Celebrex
2,525
$m
2,290(+12)
2,039(+18)
1,730(-48)
3,302(+75)
1,883(-)
100(+31)
76
-
-
celecoxib;米国特許失効2014
〜米国
$m
1,719(+9)
1,577

〜国外
$m
571(+24)
462

　Bextra
-
$m
-
-
-61(-)
1,286(+87)
687(-)
0
-
-
-
valdecoxib
2004.1 GEメーカーがFDAにANDA申請。　当社は2004.2に裁判所に提訴。
●Merck & Co.
Arcoxia
363
$m
329(+24)
265(+22)
218(-5)
230(-)
70(-)
30(-)
-
-
(etoricoxib)COX2阻害剤
　　米国
$m
-
-
-
-
　　国外
$m
329(+24)
265(+22)
218(-5)
230(-)
Vioxx
-
$m
-
-
-
1,489.3(-42)
2,548.8(+2)
2,530(+8)
2,555(+18)
-
rofecoxib
　　米国
$m
-
-
-
891(-42)
　　国外
$m
-
-
-
599(-41)
●VIOXX(R)訴訟


[2007]

2007年12月31日現在、Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.は約26,500件の訴訟において訴状の送達を受けているか、もしくは被告として指名されていると把握しています。これにはVIOXX(R)を使用した結果、人身傷害を被ったとの申立てを行っている約47,275の原告団、さらに人身傷害および／または経済的損失を被ったという申立てを行っている約262件の推定集団訴訟が含まれます（この段落内に記述されているすべての訴訟を「VIOXX(R)製造物責任訴訟」と総称します）。これら訴訟のうち、約26,275の原告団を代理する約9,025件は、連邦MDLにて取り上げられているか、取り上げられる予定となっており、約15,575の原告団を代理する訴訟約15,575件は、ニュージャージー州高等裁判所において調整された訴訟に含まれています。また、2007年12月31日現在、約13,230人の原告が、心筋梗塞または虚血性脳梗塞をもたらす血栓症心血管イベントから生じる傷害の請求について、該当する時効の進行を停止することを求め、Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.はこれら原告と時効停止合意書を結んでいます。

上記のVIOXX(R)製造物責任訴訟に加え、2007年12月31日現在、6,350を超える原告団の請求が却下または取下げられました。このうち、1,850を超える原告団の請求については、原告自身または裁判所により取下げ、または却下されました（再訴不可能）。更に4,500を超える原告団の請求が却下されました（再訴可能）。

2007年11月9日、Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.は、VIOXX(R) MDLの原告運営委員会の執行委員会を構成する法律事務所およびニュージャージー州、カリフォルニア州ならびにテキサス州において調整された訴訟の原告側弁護団の代表と、米国内で同日現在、州および連邦裁判所で提訴されていた心筋梗塞および虚血性脳梗塞に関する請求を解決するための契約（「和解契約」）を結んだことを発表しました。和解契約発表後、連邦MDL、カリフォルニア州、テキサス州ならびにニュージャージー州において調整された訴訟の判事は、2008年1月15日までに原告が請求を登録することを要求する命令等、一連の命令を発行しました。2008年1月17日現在、心臓発作、心臓突然死あるいは虚血性脳梗塞を生じたと主張する48,000人以上の原告を含む57,000人以上の原告が登録資料を提出しました。さらに、2008年1月22日現在、これら原告のうち3,100人以上の原告が登録者資料の提出を開始しました。現在、登録および登録者資料の正確性と完全性の評価が行なわれています。請求管理人は原告から新たな資料を引き続き受け取っています。

和解契約に関連して、Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.は適格な請求について和解するために同社が支払う定額48億5,000万ドルを税引前費用として計上しました。第4四半期には、VIOXX(R)訴訟費用として約2億ドルを費やしました。この結果、2007年12月31日現在、VIOXX(R)訴訟のみに関連する将来の訴訟費用の引当金は約5億2,200万ドルになりました。そのうち約8,000万ドルは、予想される和解を運営する将来的な費用に割り当てられています。したがって、2007年12月31日現在のVIOXX(R)訴訟関連の引当金は合計で約53億7,200万ドルになりました。


[08.01.04]$[USD]=\110.28, Euro[EUR]=\162.60, £[GBP]=\219.47, SFr[CHF]=\99.25,豪$=98.23,カナダ$=111.88,韓国W=11.90(),DKK=21.53 ,NZ$=83.20



(百万円)
09/3予
2008/3
2007/3
2006/3
2005/3
2004/3
2003/3
2002/3
2001/3
2000/3
備考
●第一三共株式会社
モービック[D]
11,000(+7.3)
10,200(-4.0)
10,700(+0.7)
10,600(+24.7)
8,500
4,300
3,900
3,100
800(-)
-
[メロキシカム]01.2

(億円)
09/3予
2008/3
2007/3
2006/3
2005/3
2004/3
2003/3
2002/3
2001/3
2000/3
[発売][成分]
●アステラス製薬株式会社
セレコックス
63(+67.7)
37(-)
-
-
発売2007.6[celecoxib]COX-2阻害剤；消炎鎮痛




(億円)
2007
2006
2005
2004
2003
2002
2001
2000
1999
発売
備考
モービック[第一三共]
102
107
106
85
43
39
31
-
-
01.2
[メロキシカム]
モービック[日本BI]
47
38
20
-
-
01.2
[メロキシカム]

 from aiレポート2004 他

【開発中の新薬 to 1129】
COX-2阻害剤ではcelecoxib, rofecoxib,valdecoxib,meloxicam迄が発売。etoricoxib(Arcoxia,MK-663[Merck])がメキシコで承認,parecoxib (ダイナスタット;SC-69124a [Pharmacia])がEU承認, 後はCOX189[Novartis]P3くらい。　日本では、JET-522（日本たばこ）P2(藤沢と共同), T-614（富山化学、エーザイ）P3(03年申請予定)等。

●「治験」ホームページ[厚生労働省]
  - 開発中の新薬[＜情報提供：日本製薬工業協会＞]	/2008.6.16
  会社別開発中新薬一覧。　検索機能なし。６８社から情報提供


治験薬記号(一般名)
 および剤型 
予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名
開発段階
その他
国内
海外 (地域) 

■NSAIDS
YM177(セレコキシブ)　経口[アステラス製薬]
【適応拡大】腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、腱・腱鞘炎
申請中

ファイザー
YM177(セレコキシブ)　経口[アステラス製薬]
【適応拡大】急性疼痛
第�V相

ファイザー
YM974(バルデコキシブ） 経口[アステラス製薬]
関節リウマチ､変形性関節症、腰痛症等
第�U相

ファイザー
YM978(パレコキシブ）注射[アステラス製薬]
急性疼痛
第�U相

ファイザー
SC-58635/YM177(セレコキシブ)[ファイザー]
【適応追加】腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、腱･腱鞘炎
申請中



SC-58635/YM177(セレコキシブ)[ファイザー]
【適応追加】術後・外傷後および抜歯後疼痛
第�U/�V相



SC-65872/YM974(バルデコキシブ)[ファイザー]
関節リウマチ、変形性関節症，腰痛症等
第�U/�V相




●表削除[発売]
「セレコックス錠」YM177(セレコキシブ)　経口[アステラス製薬]
関節リウマチ､変形性関節症
発売2007.6.12
承認2007.1.26

ファイザー
「セレコックス錠」SC-58635/YM177(セレコキシブ)[ファイザー]
関節リウマチ、変形性関節症、等
発売2007.6.12
承認2007.1.26

承認取得者：アステラス製薬株式会社 

●表削除[開発中止]
YM177(セレコキシブ)　経口[アステラス製薬]
術後・外傷後および抜歯後疼痛
第�V相

ファイザー
S-3536[塩野義製薬]
変形性関節症
(MMP-2, 8, 13選択的マトリックス メタロプロテアーゼ阻害薬（経口）。)
 
英国第�T相
自社;2004.9期開発中止/中止するが今後も引き続き後継品の開発を進める

●RhPMA: New Medicines in Development[米国の治験薬]

[2004.11.2]

Drug Name (Proprietary name / Generic name)	Indications Addressed	Company	Development Status	Notes
parecoxib	Pain management	Pharmacia Peapack, NJ	Phase III
etoricoxib (Arcoxia, MK-663)	Rheumatoid Arthritis Osteoarthritis Pain, Acute Pain, Chronic Acute gouty arthritis	Merck Whitehouse Station, NJ	申請済み
COX 189	Rheumatoid Arthritis Osteoarthritis	Novartis Pharmaceuticals East Hanover, NJ	申請済み
406381 (dual acting COX-2 inhibitor)	Pain, Acute Pain, Chronic Pain, Neuropathic	GlaxoSmithKline Research Triangle Park, NC	Phase II
644784 (dual acting COX-2 inhibitor)	Pain, Acute Pain, Chronic Pain, Neuropathic	GlaxoSmithKline Research Triangle Park, NC	Phase I

【解説資料 to 1056】
●Arthritis Foundation - Arthritis Fact Sheet
●American College of Rheumatology FACT SHEET-osteoarthritis
● Arthritis Foundation Statements: Cox-2 Inhibitors [31 Dec, 1998]

【疫学資料 to 1129】
　2002年4月には日本で「リウマチ制圧10か年対策国際会議 」が開催。http://www.rheuma-net.or.jp/rheuma/kokusai/mokuji.htm
　「患者調査1999」によると「筋骨格系および結合組織」総患者数4,096千人、うち炎症性多発性関節障害(Ｍ05-Ｍ14)527千人[M05-06慢性関節リウマチ306千人]、関節症[M15-M19]749千人。
　世界で関節炎患者は3億5500万人（慢性関節リウマチ1650万人、変形性関節症1億9000万人）、米国では、関節炎患者2300万人（慢性関節リウマチ210万人、変形性関節症2100万人）。　NSAIDS長期連用者のうち２０％が胃潰瘍を患う、という。　別のレポートでは米国で慢性関節リウマチ患者２千人、変形性関節症患者２万人が毎年NSAIDsによる消化管障害で死亡しているとのこと。
リウマチ・関節炎に関して国際疾病分類[icd10]E79,M00-M19と実地診療上の分類はかなり異なる。（ICD10にOsteoarthritisの分類名はない）
米国で関節炎患者は4300万人。
変形性関節症[Osteoarthritis(OA)] -- 2070万人(大体45才以上)、線維筋痛[Fibromyalgia] -- 370万人(主に男性)、関節リウマチ[Rheumatoid arthritis] -- 210万人(主に女性)、痛風[Gout; ICD10=M10) -- 210万人(主に男性)、脊椎〔関節〕炎[Spondylarthropathies] -- 41万人、若年性関節炎[Juvenile arthritis; ICD10=M08] -- 28.5万人(17才以下)、若年性関節リウマチ[Juvenile rheumatoid arthritis (JRA);ICD10=M08] -- 5万人、狼瘡[Lupus] -- 23.9万人（出典：Arthritis Foundation●Arthritis Types and Prevalence）

【臨床ガイドライン to 1129】
最近RA新薬開発ガイドラインがFDAにより発表された。［Guidance for Industry :Clinical Development Programs for Drugs, Devices, and Biological Products for the Treatment of Rheumatoid Arthritis (RA)[February 1999]］
関節炎に関するものは、４種あるがすべてACRによる。 ■American College of Rheumatology●Treatment Guidelines参照（ＲＡ管理、ＲＡ薬物治療モニター、等８種）

【ニュース・トピックス to 1056】
Merck社はVioxxをFDAにNovember 23, 1998申請。 FDA は a fast-track six month review of Vioxxに同意。　多くのアナリストは同製品がa multibillion-dollar blockbusterになると予測。 Celebrex [Monsanto Co and Pfizer Inc] は"general pain"の適応取得に失敗したが、しかし Celebrex は週平均処方箋20万枚という史上最速でのベストセラー新薬になった。［●Merck says Vioxx effective for pain］
　アメリカではセレブレックスは’99年２月２２日から正式に販売が開始されますが、１月１９日からすでに商品の出荷が始まっており、２月１１日までに「セレブレックス」に対する処方箋の発行枚数は２０万枚を越しました。これは「バイアグラ」でさえ発売開始後３週間経過後に１５万枚であったことを考えるとその人気のほどがわかります。-USA Today Feb.15, '99［出典：個人輸入元：アメリカン・ライフスタイル］

【リソース・オンライン雑誌 to 1129】
●MedWebPlus: Rheumatology★ニュース・雑誌集（オンライン）
●arthritis.about.com●Osteoarthritis - Arthritis Net Links
●MEDLINEplus: Arthritis
●http:www.rheuma-net.or.jp リウマチ情報センターで各種情報（治療のガイドライン、慢性関節リウマチの症状と診断基準、アメリカリウマチ学会ＲＡ分類基準、等）を入手可能。　リンク集http://www.yahoo.co.jp/Health/Diseases_and_Conditions/Arthritis/

【主要サイト to 1129】
政府系サイト●NIAMS Home page [National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases]★NIAMS Health Topics
学会サイト●American College of Rheumatology［1934年設立。 ★患者向け−ファクトシート［２０種;各1-2p;疫学、診断、治療等］★Classification Criteria疾患の定義［25種］★抗リウマチ薬関連解説等★承認新薬等のレビュー★治療ガイドライン(7種)、★学会抄録など］
●Arthritis Foundation［1948設立。 年間予算２億ドル以上がarthritis研究に投じられ、1700人以上の研究者、National Institute of Arthritis, Musculoskeletal and Skin Diseases (NIAMS)にもfund提供、American College of Rheumatology (ACR)は1986年、本財団から分離独立。］Resource Roomでは大量の資料を提供
民間サイトでは●Arthritis - Home Page（関節炎専門サイト；医薬品インデクス、関節炎インデクス等大量のデータが収録）
製薬メーカーサイトでは●Merck Arthritis -- home●New Celebrex（関節炎とセレブレックスの頁）

[1197-98]危険な薬剤？

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[1197-98]●危険な薬剤？

【日本語版コメント】
　バイオックスの自主回収を米メルク社が発表したのが2004.9.30。　副作用死が問題になったわけでもないのにと、メルク社の英断と見る向きもあった。　ところが米上院財務委員会Vioxx特別聴聞会[2004.11.18]で、FDA医薬品安全局の部長技官グラハム博士が内部告発となる爆弾証言。「メルク社が実施した大規模臨床試験VIGORとAPPROVeによると、Vioxxは8.8〜13.9万人に心臓発作や脳梗塞を発症させ、うち30-40%つまり４万人前後が副作用死していると推定される。　Vioxxの危険性に対処しようとした私に、FDA上層部からの圧力がかかり、報告書の改変を求められた。　FDAと製薬会社は癒着してしているのだ。」の証言でメルク社の隠蔽工作が明らかとなった。

　同博士はFDA勤務の２０年間で１２品目の市場回収を進言し、現在２品目[Accutane,Arava]のみ未回収。※１２品目にRezulin, Fen-Phen, Redux, PPA, Baycol, Lotronex, Omnifloxを含む。　更に「ざ瘡治療薬Accutane、抗肥満薬Meridia、脂質低下剤Crestor、COX-2阻害剤Bextra、喘息薬Sereventの５製品も市場回収もしくは、厳しく使用制限されるべきだ。」と証言、COX-2阻害剤から飛び火し、騒然となった。　特にアストラゼネカ社は脂質低下剤Crestor(rosuvastatin)で巨額の利益を上げつつある途中だった。 - [Hearings -11-18-04] FDA, Merck and Vioxx: Putting Patient Safety First?[Panel-1参照; 国際医薬品情報2004.12.27号,49-50pに詳細解説あり]
　この問題の次のステージは、COX-2阻害剤に関しては、２月16-18日のFDA抗リウマチ薬諮問委・医薬品安全性および危機管理諮問委合同会議。　それ以外は未定。

　→詳細は参考資料●MLリソース：COX2阻害剤に纏めた。

＜日本語版コメント用要約＞
・米上院聴聞会で、FDA職員が、強い危険性を持つ薬剤としてイソトレチノイン、サルメテロール、ロスバスタチン、シブトラミン、バルデコキシブの5つを挙げた。
・それらの薬剤に関する過去の本誌レビューをまとめた。

[1195]

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[1195]●COX-2阻害剤代替薬と消化器障害

【日本語版コメント】
　スーパーアスピリンとしてNSAIDS特有の胃腸障害が少ないとして、商業的には世界売上高年間7000億円市場という大成功を納めたCOX2阻害剤。　そのトップ商品Vioxxが循環器毒性市場回収され、他のCOX2阻害剤も疑惑の渦中にある。
　今回記事の趣旨は、既存NSAIDSの見直しと、消化管障害防止をどうするか？。

　→詳細は参考資料●MLリソース：COX2阻害剤に纏めた。

＜日本語版コメント用要約＞
・Vioxxの市場撤退と他の選択的COX-2阻害薬に関する心血管毒性の懸念から、安全な代替薬が模索されている。
・NSAIDにPPIを追加する方法もあるが、これまでのところ長期にわたる重篤なNSAID関連消化器合併症を防ぐという確実な証拠は得られていない。
・長期NSAID療法を受けている患者では、ミソプロストールを併用することで胃潰瘍やそれに伴う合併症（穿孔、出血）を防ぐことができる。
・軽度から中等度の痛みに対しては、アセトアミノフェンも選択肢の一つである。

[1194]

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[1194]●Vioxx回収問題

【日本語版コメント】
　米国メルク社は９月３０日、ＣＯＸ‐２阻害剤で関節炎や急性疼痛に用いる「バイオックス」（一般名：ロフェコキシブ）を自主回収すると共に、市場から撤退させると発表した。長期投与(18カ月以上)すると、心筋梗塞や脳梗塞など心血管系イベントのリスクが高まることが分かったため。　同剤は全世界で約２７５０億円を売り上げる主力品。日本では子会社の万有製薬が「ＭＫ‐９６６」としてＰ３段階の開発を進めていたが、同日、中止となった。

　スーパーアスピリンとしてNSAIDS特有の胃腸障害が少ないとして、商業的には大成功を納めたCOX阻害剤。　これまで世界でcelecoxib[日本申請中], etoricoxib[日本x], parecoxib[日本P2], rofecoxib[日本P3中止] , valdecoxib[日本P3], meloxicam[日本2001.2発売]が市販されてきた。　実はCOX阻害剤の安全性問題は突然浮上したわけではなくて、欧州薬務行政機関EMEAが2002年7月からCOX阻害剤の消化器系・心管系安全性の検討開始、更に重篤な過敏反応と皮膚反応の副作用が追加され、メーカー側に対する追加試験データを要求するなど審議されてきたもの。　本誌の1118号(2001年)でも安全性評価記事で採上げた。
　それでもCOX阻害剤は消炎鎮痛薬として市場トップの地位を築いていたため、そのトップ製品Vioxxの市場回収問題は大きな影響を与えた。　他のCOX阻害剤の安全性がFDA諮問委が2005年早々に審議予定だし、Vioxxの問題は米上院財務委員会の特別ヒアリング[2004.11.18]で脂質低下剤５品目(AstraZeneca社Crestor含む)の安全性への疑義まで飛び火している。

　→詳細は参考資料●MLリソース：COX2阻害剤に纏めた。

＜日本語版コメント用要約＞
・長期投与に伴う心血管系合併症のリスク増加のため、ロフェコキシブが市場から撤退することとなった。
・理論的にCOX-2選択性の薬剤は血栓易形成作用をもたらす可能性があるが、FDA承認COX-2阻害薬3剤のうち、COX-2選択性が最も高いのがロフェコキシブ、最も低いのがセレコキシブである。
・現時点でセレコキシブによる血栓性心血管リスクの増加は立証されていないものの、実施された試験はほとんどが関節炎患者を対象としたものである。
・メーカーでは、変形性関節症および新鮮な心筋梗塞のある患者を対象とした大規模比較試験を2005年に開始すると発表している。

●Vioxx (rofecoxib)市場回収問題

 - 

●万有製薬から
メルク社　VIOXX　市場からの撤退のお知らせ[pdf,2004.10.1]
 - Merck & Co., Inc. (Whitehouse Station, New Jersey, USA, 以下メルク社) は、
 2004.9.30日付けで、同社の関節炎および急性疼痛の治療薬VIOXX（rofecoxib）を、自発
 的に世界市場から撤退することを発表しました。この撤退は、プラセボを対照とした前
 向き（プロスペクティブ）な、無作為割付試験である“APPROVe (Adenomatous Polyp Pr
evention on VIOXX)”の３年間にわたる結果に基づいて決定されたものです。
すでに中止されているこの試験は、大腸ポリープの既往がある患者を対象に、VIOXX 25mg
による大腸ポリープ再発の予防効果を検証したものです。試験では、プラセボ投与群に比
べ、VIOXX 投与群では心筋梗塞および脳卒中などの心血管系イベントの相対リスクが、投
与開始18 カ月を超えると高まることが示されました。

MK-966 国内開発ならびに臨床試験中止のお知らせ[pdf,2004.10.1]
ＶＩＯＸＸ（一般名rofecoxib・治験コード名  MK-966）は消炎鎮痛剤として、日本を除
く世界80 カ国以上で販売されてきました。最近実施された臨床試験のデータにおいて、
本薬剤25mg を18 カ月以上投与した場合、心血管系への有害事象が増加する可能性が示
されました。このリスクは大きいものではありませんが、米国メルク社（万有製薬株式
会社の全株保有親会社）は本薬剤の販売を即時中止いたしました。
日本におきましては、本薬剤はまだ第三相の臨床治験中でありました。従って、治験に
参加されておられる患者さんは、服用を即時中止して頂く様、医療機関を通じ伝達をし
ております。



●米メルク社から
Merck Announces Voluntary Worldwide Withdrawal of VIOXX(R)[2004.9.30] 
米メルク社は９月３０日、ＣＯＸ‐２阻害剤で関節炎や急性
　　疼痛に用いる「バイオックス」（一般名：ロフェコキシブ）を
　　自主回収すると共に、市場から撤退させると発表した。長期投
　　与すると、心筋梗塞や脳梗塞など心血管系イベントのリスクが
　　高まることが分かったため。同剤は全世界で約２７５０億円を
　　売り上げる主力品。日本では子会社の万有製薬が「ＭＫ‐９６
　　６」としてＰI段階の開発を進めていたが、同日、中止となっ
　　た。万有は治験関係医師、被験者に他の治療への切り替えなど
　　を呼びかけている。 

●FDA
[FDA] Vioxx (rofecoxib)[2004.9.30]
 - 市場回収に関して、FDAプレスリリース、諮問委報告、Q&A
http://www.fda.gov/bbs/topics/news/2004/NEW01122.html

●EMEA
EMEA statement following withdrawal of Vioxx (rofecoxib)[2004.10.6]

Meeting of the Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP)[2003.11.21]
 - celecoxib, etoricoxib, parecoxib, rofecoxib and valdecoxibのレビユー
 - CPMP Opinion Article 31 Referral:[pdf,2004.4.30]
   2002.7 フランスがCOX2阻害剤５品目に関する文書をEMEAに提出したのが発端。
　2002.7.23-25 CPMP会議が、Directive 2001/83/EC-Article 31に基づく手続きに従い
 COX2阻害剤の消化器系・心管系安全性の質疑への検討開始。　2002.10には更に、
重篤な過敏反応(anaphylaxis, angioedema), 重篤な皮膚反応(Stevens-Johnson症候群、
Toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme, exfoliative dermatitis含む)
が追加。　メーカー側は、2002.10.31迄に説明書類を提出。　追加情報は、2003.4.30
, 2003.8.15迄に提出。　口頭説明は2003.9.24実施。
　諮問委CPMPの意見は2003.11.20に提出、その後2004.2.26改訂。



●COX-2阻害剤の安全性[FDA諮問委員会]

●Battling Bextra Meta-Analyses Could Be Taken Up At February COX-2 Advisory Cmte.[2004.11.13]
 - FDA's Arthritis Drugs and Drug Safety & Risk Management Advisory Committees 
合同委員会を2005.2.16-17日開催予定で、Bextraの循環器系の安全性に関するもの。
  Pfizer社はWhiteらによる8000例のmeta-analysisにより、Bextraは循環器系リスクを増加させないと結論報告。
　ところがDrug Safety & Risk Management Advisory Committee Member Curt Furberg, 
MD (Wake Forest University)は, 5,673 osteoarthritis and rheumatoid arthritis例で
Bextraとプラセボの比較試験から、Bextraが対プラセボ比で1.8倍のリスクを報告。
またFulbergは2,098 patients receiving Bextra following coronary artery bypass
 graft surgeryの２つの臨床試験でも２．４倍のリスクを報告。
　New York Times[2004.11.10] でFurbergの発言が報道され論議を呼んだ。

●FDA To Hold COX-2 Advisory Committee In Early 2005, Woodcock Says[2004.10.19]
 - COX-2阻害剤の循環器系の安全性に関する諮問委員会を2005年早期に開催予定。


CDER■Arthritis Drugs
 - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder03.html#Arthritis
FDAAdvisorycommittee.com: Arthritis Drugs

ML
開催日
議題
備考
　
2005.02.16
Merck Vioxx/COX-2 Inhibitor Safety Review - Day 1
※Arthritis Drugs and Drug Safety & Risk Management Committees合同
※COX-2阻害剤の消化器安全性および心管系副作用を含めたbenefit-risk profileを検討する。　これはVioxxの市場回収に端を発し、今回の会議でPfizer社のCelebrex (celecoxib), Bextra (valdecoxib)およびPfizerの治験薬prodrug parecoxibの今後が決定される。　FDAは、2004.12.23にCOX-2阻害剤に関する警告を発令、"The caution leaves open the possibility for patients to use Pfizer’s Celebrex and Bextra as first-line therapies"
※[審議]Pfizer社は心管系副作用はVioxxに特有のものでCelebrex , Bextra などCOX-2阻害剤全体のものではないとの主張を展開した。　これに対し委員Garret FitzGerald (University of Pennsylvania)は、両剤とも現在策定中の新しいStandardで再評価すべきで、使用制限を厳しくし、特に60才以上には配慮すべきとした。
　
　
2005.02.17
Merck Vioxx/COX-2 Inhibitor Safety Review - Day 2
※[審議]心管系副作用はVioxxに特有のものではなく、COX-2阻害剤全体のものと諮問委は結論。しかし用量や成分間の差はある。
　
　
2005.02.18
Merck Vioxx/COX-2 Inhibitor Safety Review - Day 3
※[審議結果]1)Vioxx (rofecoxib) のrisk-benefit総体として、販売を支持するか？　17:15で支持派が優勢。　2)Bextra (valdecoxib)は販売を継続すべきか？　17:13:保留2　3)Celebrex (celecoxib) は販売を継続すべきか？　31:1
※３剤とも黒枠警告表示は義務づけられる。　メルク社はAPPROVe試験結果によりVioxx販売中止を決めたが、再販売を検討しており、その可能性が出てきた。しかしVioxxは2nd/3rd-lineでの使用となり、用量も従来の25mg/50mgから12.5mgに制限される。
　





●米上院財務委員会Vioxx問題

[United States Senate]Committee on Finance -http://finance.senate.gov/
 - [Hearings -11-18-04] FDA, Merck and Vioxx: Putting Patient Safety First?
　　５製品の副作用問題を証言したのは、パネル１のDr. David J. Graham, MPH,
 Associate Director for Science, Office of Drug Safety, CDER, FDA　医薬品安全局技官[部長級]
　「メルク社が実施した大規模臨床試験VIGORとAPPROVeによると、Vioxxは8.8〜13.9万人に心臓発作や脳梗塞を発症させ、うち30-40%つまり５万人前後が副作用死している」
  「他の５製品も市場回収もしくは、厳しく使用制限されるべきだ。」と証言。
　５品目とは、ざ瘡治療薬Accutane、抗肥満薬Meridia、脂質低下剤Crestor、COX-2阻害
剤Bextra、喘息薬Serevent。
　更に「FDAと製薬会社は癒着しており、自分の評価を変更するよう上部からの圧力を受けた。」
　というわけで騒然となった。なお同氏はFDA勤務の２０年間で１２品目の市場回収を進
言し、現在２品目[Accutane,Arava]のみ未回収。
　１２品目にRezulin, Fen-Phen, Redux, PPA, Baycol, Lotronex, Omnifloxを含む。
 - [Press Releases-Grassley 12-9-04] Grassley questions the FDA about Bextra following new warnings from drug maker[pdf]
 - [Press Releases-Grassley 11-10-04] Grassley to Convene Hearing on Worldwide Withdrawal of Vioxx[pdf]
 - [Press Releases-Grassley 11-5-04] Chairman Grassley reacts to the FDA's new drug safety
 initiatives and asks agency to specify what steps it took in response to knowns risks with Vioxx[pdf]
 - [Press Releases-Grassley 10-15-04] Chairman Grassley questions Merck about communication with the FDA on Vioxx[pdf]
 - [Press Releases-Grassley 10-7-04] Chairman Grassley comments on interview with FDA researcher on Vioxx[pdf]
 - [Press Releases-Grassley 10-4-04] Chairman Grassley questions FDA regarding Vioxx [pdf]

●その他ニュース

バイオックス訴訟の現況報告　米メルク [薬事日報 2005.1.26]

米メルクは、昨年末に発表した同社の年次事業説明会で、同社の消炎鎮痛剤「バイオックス」の副作用問題で、患者や株主から訴訟を起こされている件で、今後も積極的な対抗していく方針を示すと共に現況を報告した。また、研究開発状況では、６品目が第III相段階にあることを報告している。

【バイオックス訴訟】

　１１月３０日時点でメルクは約４５０件に及ぶ訴訟の被告となっている。これらの中には、バイオックスを使用した結果、人身傷害を被ったと申し立てている約１１００の原告団が含まれるという。これらの訴訟には、消化器系の出血、心血管イベント、腎機能障害に関する申し立てもある。バイオックスの使用に関して、医学的検証を求めるいくつかの推定集団訴訟の被告にもなっているほか、いくつかの州裁判所では、消費者への欺瞞行為および公正な商習慣に関する州法の下、バイオックスを購入した個人や、健康保険組合などの医療費の支払先が負担した費用の返済を含む様々な救済措置を求める訴えが起こされている。

　また、人身傷害訴訟に加え、メルクならびに数人の元・現役員が被告となった推定集団訴訟があり、被告はバイオックスに関して、連邦証券法違反となる虚偽で誤解を招く記載を行ったとして訴えられている。

　メルクでは、バイオックス人身傷害訴訟のうち少なくとも１件が２００５年前半に公判に入るであろうと予測している。バイオックス株主訴訟に関しては、公判についての時期は予測できないとしている。

　同社では、これらのバイオックス訴訟に対して有効な抗弁があると考え、積極的に対抗していくとの姿勢を示している。

●関連記事
[薬害オンブスパースン会議]米国FDA(食品医薬品局)がグラハム氏のバイオックス論文公表を許可[2005.1.31]
[Nikkei-Net]米ＦＤＡ諮問委、副作用が問題の新型消炎剤の市販再開を勧告[2005.2.19]
[Nikkei-Net]FDA諮問委、COX-2阻害剤の販売を禁止しないよう勧告[2005.2.19]

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[1118]●COX-2阻害剤の循環器系安全性問題

●CARDIOVASCULAR SAFETY OF COX-2 INHIBITORS
　Increasing use of rofecoxib (Vioxx) and celecoxib (Celebrex), both selective inhibitors of cyclooxygenase-2 (COX-2), for treatment of arthritis has been accompanied by concerns that they may increase the risk of thrombotic cardiovascular events.

1045★99.01.29★抗炎症剤：COX阻害剤 celecoxib(Celebrex;Searle)セレコキシブ●1045追加メモ[43KB]
1045★99.01.29★抗炎症剤：COX阻害剤 ●1045追加メモ[236KB]
1056★99.07.02★関節炎・リウマチ、COX-2阻害剤●1056追加メモ[141KB]
1058★99.07.30★慢性関節リウマチに対するProsorbaカラム●1058追加メモ[83KB]

【日本語版コメント】
　変形性関節症、関節リウマチ、急性・慢性疼痛に対する、新薬としてCOX-2阻害剤は上位２製品だけで年間6000億円超の全世界売上があり、それだけ製薬会社も医療機関には熱心に推奨している。　1999年初の発売時には、スーパーアスピリンと呼ばれ画期的新薬として期待された。つまり慢性のRA,OA患者にとって、効力が高く、副作用がほとんどないという点が期待された。
「99.4.20付けWall Street Journalによると、FDAはCelebrex起因すると思われる死亡例10,入院例11を発表。 その時点迄に処方数は250万件。 COX-2阻害剤は関節炎患者4300万人のすべて、100種類の関節炎すべてのタイプに有用というわけではない。」［出典Arthritis FoundationCelebrex(TM) Update］ということにも拘わらず、かなり広範に使用されてきた。
ここにきて、血栓ができやすいという問題が浮上してきた。
今回は、この点に関して検証する。

　その前に、主要製品の現況を以下に示す。
●ロフェコキシブ(バイオックス,Vioxx , MK-966; MSD）
2000年度世界売上 22.5億ドル(1999発売)
日本では、万有製薬がPh�Uｂ[RA]。　 [慢性関節リウマチ、変形性関節症、抜糸後疼痛]以外にも腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群で申請を求められたとのこと。 スケジュールは、2002年申請予定、2004年承認予定。
　米国メルク社の第２世代経口COX2阻害剤アルコキシア(一般名エトリコキシブ)が世界で初めてメキシコで承認された。Arcoxia - etoricoxib -MK-663。　ロフェコキシブより特異性が高い。　米国では、変形性関節症、関節リウマチ、急性・慢性疼痛の患者8000例(48件)に基づき2001.10 FDA申請。
●セレコキシブcelecoxib(セレブレックス,Celebrex ;Pharmacia)
2000年度世界売上 26.1億ドル(1999.1発売)
山之内製薬とファルマシアは共同開発、共同販売契約締結[2001.3]。フェーズ�Uｂを終了
　新世代バルデコキシブvaldecoxibは、2001.3 米国で急性疼痛、月経困難症、変形性関節症、関節リウマチの適応で申請。　注射用パレコキシブ・ナトリウムparecoxibを開発中(2001.7 FDAが承認できないとするレター)
●メロキシカムmeloxicam(モービック,Mobic ;Boehringer Ingelheim)
(2001) 434 million Euro(+92%), (2000) 226
日本では、2001年２月から日本ベーリンガーが第一製薬株式会社と並行販売。2002/3期 31億円

　なお、本文のオンライン文献は以下から入手可。
Risk of Cardiovascular Events Associated With Selective COX-2 Inhibitors by ebabrata Mukherjee;抄録無料、全文&pdf有料 in JAMA
Gastrointestinal Toxicity With Celecoxib vs Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs for Osteoarthritis and Rheumatoid Arthritis:The CLASS Study: A Randomized Controlled Trial by Fred E. Silverstein &; 抄録無料、全文&pdf有料 in JAMA
Drug Therapy: The Coxibs, Selective Inhibitors of Cyclooxygenase-2 by GA FitzGerald and C Patrono ;全文のみのレビュー、有料 433p- in NEJM
Comparison of Upper Gastrointestinal Toxicity of Rofecoxib and Naproxen in Patients with Rheumatoid Arthritis by C. Bombardier and Others 1520p- ; 抄録無料公開、全文有料 in NEJM
Cardiovascular Thrombotic Events in Controlled, Clinical Trials of Rofecoxib by Marvin A. Konstam and others ;抄録無料公開、全文有料 in Circulation 104(19)2256 - 2384;e101 - e9043 (6 November 2001)

　その以外、の全般データは http://www.medmk.com/mm/add/cox2_inhibitor.htm に纏めた。

●Medical Letter #1118の引用文献

●JAMA
 --- http://jama.ama-assn.org/
Risk of Cardiovascular Events Associated With Selective COX-2 Inhibitors by ebabrata Mukherjee;
 --- http://jama.ama-assn.org/issues/v286n8/abs/jsc10193.html ; JAMA. 2001;286:954-959; 抄録無料、全文&pdf有料
 in JAMA 286(6)August 22/29, 2001
Gastrointestinal Toxicity With Celecoxib vs Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs for Osteoarthritis and Rheumatoid Arthritis:The CLASS Study: A Randomized Controlled Trial by Fred E. Silverstein &
 --- http://jama.ama-assn.org/issues/v284n10/abs/joc01227.html ;JAMA. 2000;284:1247-1255; 抄録無料、全文&pdf有料
Vol.284 No.10,September 13, 2000
 --- http://jama.ama-assn.org/issues/v284n10/toc.html

●NEJM - New England J Medicine
 --- http://www.nejm.org/
Drug Therapy: The Coxibs, Selective Inhibitors of Cyclooxygenase-2 by GA FitzGerald and C Patrono
 --- http://content.nejm.org/cgi/content/full/345/6/433 ;全文のみのレビュー、有料 433p-
 in NEJM 345(6)August 9, 2001
 http://content.nejm.org/content/vol345/issue6/index.shtml
Comparison of Upper Gastrointestinal Toxicity of Rofecoxib and Naproxen in Patients with Rheumatoid Arthritis by C. Bombardier and Others 1520p-
 --- http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/343/21/1520 ; 抄録無料公開、全文有料
 in NEJM 343(21)November 23, 2000
http://content.nejm.org/content/vol343/issue21/index.shtml

●Circulation -AHA
 --- http://www.circulationaha.org/
Cardiovascular Thrombotic Events in Controlled, Clinical Trials of Rofecoxib  by Marvin A. Konstam and others
 --- http://circ.ahajournals.org/cgi/content/abstract/104/19/2280 ;抄録無料公開、全文有料
Circulation 104(19)2256 - 2384;e101 - e9043 (6 November 2001)


●J Rheumatology
 --- http://www.jrheum.com/ ;抄録無料公開、全文有料 (-1999目次のみ)
Cardiovascular Morbidity and Mortality in Patients with Seropositive RA in Northern Sweden
 by S. Wallberg-Jonsson, M-L. Ohman, S. Rantapaa Dahlqvist.........445
 in March 1997

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●解説

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●Drugs (Medications) - Arthritis - Net Links

●Vioxx - Arthritis - Net Links
Mon,Jul5,1999

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Vioxx

Searle And Pfizer Refute Merck's Claim About Vioxx
 Searle and Pfizer have refuted claims made by Merck about the pain-relieving benefit of Vioxx compared to Celebrex due to a poorly designed study, from P/S/L Group.
FDA Approves Vioxx For Osteoarthritis And Pain
 The FDA Talk Paper about the approval of Vioxx, from PharmInfo.
FDA Approves Vioxx For OA, Acute Pain, And Menstrual Pain
 Vioxx has been approved as a once-a-day tablet for the treatment of osteoarthritis, from P/S/L Group.
Vioxx Causes Significantly Fewer Ulcers Than Standard NSAIDS
 Study results are promising which assess gastrointestinal side effects of Vioxx, from P/S/L Group.
Vioxx For Arthritis And Pain
 Summary of drug information about Vioxx, from PharmInfo.
FDA Panel Votes To Approve New COX-2 Drug
 An advisory panel to the Food and Drug Administration recommended approval of rofecoxib (Vioxx) for the treatment of osteoarthritis and acute pain, from Intelihealth.
Vioxx To Get Fast Track Review For Arthritis In Canada
 Health Canada has granted fast-track review status to Merck Frosst Canada & Co.'s Vioxx(TM), from P/S/L Group.
Rofecoxib As Effective As NSAIDS For Pain, Inflammation
 Clinical study results show that Merck Frosst Canada & Co.'s rofecoxib is as effective in relieving pain and inflammation as the maximum doses of NSAIDs without the gastrointestinal side effects, from P/S/L Group.
FDA Grants Priority Review To Vioxx
 The FDA has assigned a six-month priority review to Vioxx for the treatment of osteoarthritis and pain, from P/S/L Group.
Vioxx Comparable To Diclofenac, Ibuprofen In OA
 Studies have shown the effectiveness of Vioxx for treatment of OA is comparable to maximum doses of diclofenac or ibuprofen, from P/S/L Group.
Vioxx Reduced Pain, Improved Ability To Perform Daily Activities In OA Patients
 New 6 week quality of life study indicates that Vioxx improved patients' perceptions of their physical health and their ability to perform the functions of everyday life, from P/S/L Group.
Vioxx Does Not Damage Gastrointestinal Tract
 Two new studies indicate that Vioxx shows no significant difference from placebo on the mucosal integrity of the GI tract, from P/S/L Group.
Vioxx Relieves Arthritis Pain
 Results from five dose-ranging studies with COX-2 specific inhibitor, Vioxx(TM), show that it relieves the symptoms of osteo- and rheumatoid arthritis, from P/S/L Group.
Studies Reveal Value Of Vioxx
 In recent studies, Vioxx provided significant improvement in osteoarthritis patients when assessing their ability to perform activities of daily life.

● Arthritis Foundation Statements: Cox-2 Inhibitors [31 Dec, 1998]

●Summary
A new class of anti-inflammatory drugs, Cox-2 inhibitors, are under review by the Food and Drug Administration and may become available in early 1999. While current nonsteroidal anti-inflammatory drugs may produce side effects such as peptic ulcers, the new Cox-2 inhibitors hold the promise of being as effective as NSAIDs in managing pain and inflammation without the side effects.

●Full Statement
Two pharmaceutical companies, Searle and Merck, are awaiting Food and Drug Administration (FDA) approval of a new class of anti-inflammatory drugs called Cox-2 inhibitors. The new drugs will be marketed under the brand names Celebrex and Vioxx. The FDA is expected to approve the drugs in early 1999. These anti-inflammatory drugs inhibit the Cox-2 enzyme, which releases prostaglandins that contribute to the inflammatory process associated with inflammatory types of arthritis.

When the immune system is functioning properly, inflammation is beneficial. It is the body's way of healing injury and ridding itself of potentially harmful agents such as bacteria and viruses. When the immune response does not function properly, it can allow inflammation to persist. In the case of inflammatory types of arthritis like rheumatoid arthritis, persistent joint pain and damage can result.

Researchers have identified two forms of Cox enzymes -- Cox-1, which releases prostaglandins that protect the stomach and kidneys, and Cox-2, which releases the prostaglandins that are involved in the inflammatory process. Current nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), which are aspirin-like medications, inhibit both enzymes. Since Cox-1-released prostaglandins protect the stomach, diminishing them may allow side effects such as peptic ulcers. Doyt Conn, MD, Senior Vice President of Medical Affairs for the Arthritis Foundation, says, "The new Cox-2 inhibitors hold the promise of being as effective as the old NSAIDs in managing pain and inflammation without the same side effects."

Anyone interested in taking a Cox-2 inhibitor should consult with a physician.

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--------------------------------------------------------------------------------The information provided by the Arthritis Foundation should not take the place of advice and guidance from your own health-care providers. Be sure to check with your doctor about changes in your treatment plan. The information contained on this web site may not be published, broadcast or otherwise distributed without the prior written authorization of the Arthritis Foundation.

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●データ

●Arthritis Foundation●Celebrex(TM) Update

99.4.20付けWall Street Journalによると、FDAはCelebrex起因すると思われる死亡例10,入院例11を発表。 その時点迄に処方数は250万件。 COX-2阻害剤は関節炎患者4300万人のすべて、100種類の関節炎すべてのタイプに有用というわけではない。 News Reports Linking Celebrex™ To Patient Deaths
The April 20, 1999, edition of The Wall Street Journal contained a story titled "Several Deaths Show a Link to Celebrex." The story described a Food and Drug Administration report in which 10 deaths and 11 hospitalizations are attributed to Celebrex. There have been 2.5 million prescriptions written to date.
The Arthritis Foundation advocates for the development of the safest possible treatment options for the nearly 43 million Americans who have some type of arthritis. At this time, the COX-2 specific inhibitors are an alternative for people with arthritis who cannot tolerate other non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). However, the Arthritis Foundation encourages continued safety monitoring of Celebrex and encourages patients to talk to their physicians about any side effects.
As with all arthritis medications, COX-2 specific inhibitors like Celebrex are not suitable for everyone or for all of the 100 forms of arthritis. Those who may benefit the most from these medications are people who need NSAIDs and who have risk factors for NSAID-induced ulcers. Characteristically, people at high risk for gastrointestinal complications have one or more of the following risk factors:

Over age 60
Severe disability from other chronic diseases
Smoking
Prior history of ulcers
Use of cortisone-type drugs and NSAIDs

Searle, the manufacturer of Celebrex, has also warned that there are people who should not use it, such as people who are allergic to sulfonamide drugs and people who have had allergic reactions after taking aspirin or other NSAIDs.

Anyone interested in taking Celebrex should consult with a physician to determine if this is an appropriate medication for his or her form of arthritis. Since all drugs have potentially harmful side effects, patients taking Celebrex must work with their physicians to review and understand their own personal risk factors. Patients must know the warning signs for dangerous reactions and consult their physicians (or seek emergency care) as soon as possible.

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●市場調査レポート

Market Outlook for COX-2 Inhibitors
Study # 40, 2/1/2002, 139 pages

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●臨床ガイドラインなど

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●総説記事・文献

●第18回日本炎症学会（会場：東京国際フォーラム「ホールＢ」）より「ＣＯＸ-２阻害薬と慢性関節リウマチ」と題してランチョンセミナー開催[平成9年11月21日（金）]

　九州大学名誉教授延永正先生座長のもと、北里大学名誉教授鹿取信先生を演者に迎えて、ランチョンセミナーが開催された（第１８回日本炎症学会と株式会社三和化学研究所共催）。
テーマは、慢性関節リウマチをはじめとする炎症性疼痛疾患の治療に、現在注目を浴びているＣＯＸ-２阻害薬をとりあげ、「ＣＯＸ-２阻害薬と慢性関節リウマチ」と題して、この方面の専門家である北里大学名誉教授鹿取信先生に登場願った。要旨は以下のとおりである。

プロスタグランジン（ＰＧ）産生の過程で、アラキドン酸に働く酵素の一つはシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）である。従来からいわれている細胞の膜成分に存在するＣＯＸ-１の他に誘導型ＣＯＸ-２が最近報告された。ＣＯＸ-２はラット・カラゲニン胸膜炎の様な急性滲出性炎症において誘導され、ＰＧＥ２を産生して血漿蛋白質の血管外透過を亢進する。従って、選択的ＣＯＸ-２阻害薬投与により滲出液の貯留が抑制される。
肉芽組織形成に際してもＣＯＸ-２が誘導される。ＣＯＸ-２は血管新生の初期に誘導され、産生されたＰＧＥ２により血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ：vascular endothelial growth factor）が誘導され、血管新生に作用する。従って、選択的ＣＯＸ-２阻害薬によって血管の新生ばかりでなく、肉芽組織の形成も抑制される。さらに骨吸収に際しても、サイトカインにより骨芽細胞にＣＯＸ-２が誘導され、産生されたＰＧＥ２により骨吸収が促進される。

慢性関節リウマチでは滲出性炎症、パヌス形成（肉芽形成）、骨吸収が起こるので、そのいずれの段階にもＣＯＸ-２が誘導されることになり、理論的には選択的ＣＯＸ-２阻害薬は慢性関節リウマチに有効のはずである。実際、いくつかのＣＯＸ-２阻害薬の臨床治験において、慢性関節リウマチでの有効性が確かめられている。
炎症動物でも胃、腎臓ではＣＯＸ-１しか誘導されていないので、選択的ＣＯＸ-２阻害薬に胃傷害、腎障害は少ないことが予想される。事実これらの副作用が少ないと報告されている。しかし、胃潰瘍があると、潰瘍治癒過程の初期に肉芽が形成されＣＯＸ-２が誘導されるので、阻害薬投与により胃潰瘍の治癒が遅延する。このほかＣＯＸ-２は大腸癌の発症機転にも関係する。

●別冊　治療薬：特集　非ステロイド性抗炎症薬の選択と適正使用：座談会　NSAIDs潰瘍の予防と治療

季刊雑誌『治療薬』Vol.1-1 （1996年10月号）
出席者（司会） 山本一彦（東京大学アレルギー・リウマチ内科教授）、入交昭一郎（川崎市立川崎病院院長）、中村孝司（帝京大学第三内科教授）（発言順）
（1998年8月5日収録）

■非ステロイド性抗炎症薬のリウマチ治療における位置付けと現状[略]
■胃病変の発現頻度[略]
■発 生 機 序[略]
■臨 床 症 状[略]
■リスクファクター[略]
■NSAIDs 潰瘍の治療[略]
■保険審査の現状とNSAIDs の添付文書の改訂[略]
■NSAIDs 潰瘍の予防[略]

■新しい NSAIDs の展望
山本　最後に，今後 NSAIDs を使っていく上で，胃潰瘍を防御するという意味も含めまして，どういう薬の展望があるかということについて，最近の知見なども含めて，入交先生，お願いします．
入交　いわゆる NSAIDs がシクロオキシゲナーゼを抑えてしまうことが，すべてのプロスタグランジンの産生を抑制するというところに問題があったわけですけれども，最近になって，炎症を起こしてくるものと正常に存在するプロスタグランジンと，両方あるのだということから，これらを誘導するシクロオキシゲナーゼ(COX) の研究が進み，COX には COX-1 と COX-2 の 2 つのアイソフォームがあることがわかりました．そしてそのうちの COX-1 のほうが生理的機能に関与した COX で，COX-2 のほうは炎症に関与する COX であることが明らかになりました．
　そのことから，COX-2 のみを抑制するような，選択的プロスタグランジン抑制薬がもし出ればよいのではないかというのが最初のスタートだったわけです．そして，今までにすでに存在した NSAIDs を調べてみますと，その中にどうもそういう作用をもったものがあるということがいわれてきたのです．

　その中では，ナブメトンのような薬が COX-2 を選択的に抑えているのではないかといわれてきましたが，一応それがもとになって，現在 COX-2 を選択的に抑制する NSAIDs の開発が盛んに行われてきたわけです．その後 nimesulide，エトドラクが出ています．
　しかし，はたして COX-2 を抑えることだけですべてが解決するかというとそれは大きな問題がありまして，必ずしもそうではない．COX-1 からもいくルートがあるといわれています．しかし少しでも炎症のある，わるい部位に関するものだけを抑えようという考え方からいくと，COX-2 選択的阻害薬という NSAIDs の開発は意味があることだと思います．

山本　実際にリウマチの患者さんにナブメトンとかエトドラクを使った感じだと，どうも効きが弱いというような感じがあるのですが．
入交　それはおっしゃるとおりなのです．どうしてあのような薬が効きが弱いのかなと思います．確かにプロドラッグにしても，安全性を高めた薬は全体にどうも効きが弱いというところが，私どもも不思議に思っているのです．そういう点では，個々の理論的なものだけではなくて，やはり全体的にプロスタグランジンの産生を抑えるということ自体に意味合いがあるのではないかと私は感じているのです．

山本　胃潰瘍という意味では，COX-2 はむしろ胃潰瘍の治癒を促進するのだという考えもあって，そうすると，COX-2 を抑えてしまうと，潰瘍の治癒を遷延させるのだというような考え方もあるとおききしていますが，中村先生，最近の消化器病学会の面から，将来の展望についてお願いできますでしょうか．

中村　残念ながら，日本では COX-2 インヒビターによる胃粘膜障害の抑制という臨床的な成績の報告はなされていないと思います．調べましたところでは，昨年のアメリカ消化器病学会でいくつか報告がありました．それをみますと，まず 1 つはメロキシカムという COX-2 阻害薬でありまして，これがジクロフェナクと比較されており，消化管の adverse event が有意に少ないという成績が出ております．
　それから，MK-0966という COX-2 阻害薬をイブプロフェン，アスピリンと比べた報告では胃・十二指腸のびらん，潰瘍の発生が MK-0966 で有意に少ないという成績が報告されています．
　また，SC-58635 (セレコキシブ)につきましても，ナプロキセンと比較した報告が出ておりまして，胃潰瘍＋胃びらん，十二指腸潰瘍＋十二指腸びらん，どちらも有意にセレコキシブで発生が少なかったと報告されております．

山本　それは COX-2 選択的な阻害薬ということですね．
中村　そうです．
　今年の同学会でももう 1 つ，nimesulide という COX-2 阻害薬について報告されておりまして，これはナプロキセンと比べて有意に胃びらんの発生が少なかったという報告です．
　それから，今年はメロキシカムについて，前年報告した人が出血や穿孔といった合併症の頻度を報告していまして，これがメロキシカムで有意に少ないといっております．
　また，今年，はじめてヒトを対象として NO-NSAIDs についての消化器障害の臨床報告が出ました．NO-NSAIDs は，今まで動物実験だけで粘膜障害が少ないのではないかといわれていたのですが，これを healthy volunteer に対して使いました．フルルビプロフェンとそれの NO 化合物の粘膜障害を比較したのですが，有意に NO-NSAIDs でびらんの発生が少ないという報告です．
　しかし，さきほどいわれましたように，COX-2 につきましては，逆に，粘膜の防御因子を高めるとか，あるいは増殖を促進するというような報告もありまして，なかなか単純にこれだけを選択的に抑制すればいいのかどうかという点には，なおちょっと問題があるのではないかと思います．
　もう 1 つは，これはもう随分古い外国での成績ですが，ジクロフェナク・ナトリウムとミソプロストールの合剤の効果についての報告がありまして，これもやはり胃潰瘍の発生率を下げているという成績が出ておりますが，この薬剤についても日本での報告はありません．

山本　まだ日本では導入するかどうかを検討中ということですね．
中村　以上のようなことが，最近の消化器の側からみた新しい NSAIDs だと思います．
山本　本日は，NSAIDs 潰瘍を中心にして，実際にわれわれが NSAIDs を使っているのですが，現場の医師としてもあまり認識しなかったような点も深くディスカッションしていただいたと思います．今後の日々の臨床にお役に立てていただければ幸いです．

●COX 1 and 2 :Cyclooxygenase / COX inhibition：COX阻害剤

Date: 11 Dec 1998, Size 9.5K, http://www.aztec.co.za/users/drdoc/cox.html

Whilst many NSAID's - Non-steroidal anti-inflammatory drugs, are considered to have equivalent efficacy, there is now no doubt that NSAID's have different side effect profiles The explosion of knowledge about the different cyclooxygenase enzymes has given us a more fundamental understanding of the actions and side effects of these drugs.
Fries et al showed with The Arthritis, Rheumatism and Aging Medical Information System (ARAMIS) database, of over 17 000 patients in 37 centres in the US and Canada, that there is considerable morbidity and mortality from arthritis.

They confirm, as have other researchers, that NSAID's are not all the same but
rather, have different toxicity profiles. They illustrated appropriately, that the disease modifying drugs (DMARDs), used in the therapy of inflammatory arthritis, have an acceptable side effect profile. They showed that the toxicity profile of these drugs used appropriately was of similar scale to the NSAID's . Therefore correct diagnosis and treatment of the underlying condition with DMARDs where appropriate, is essential. However symptomatic therapies utilizing NSAID's, have remained essential therapeutic components in the drug regimens of patients with arthritis. NSAID's remain perhaps the most widely prescribed drugs, worldwide. However they are associated with significant side effects, that complicate their use, especially in the elderly, a population group that is set to rise with the advent of the maturing baby boom generation.
In the 1980’s Needleman showed that COX enzyme was increased in inflamed tissue and that COX was stimulated by interleukin-1 (IL-1) on cultured human dermal fibroblasts. They showed a dose-dependent response curve. This suggested IL-1 dependent transcriptional regulation.
In 1990 he demonstrated the induction of COX by endotoxin. An increase in COX was prevented by glucocorticoids. However it was noted that dexamethasone did not affect baseline prostaglandin formation.

They therefore postulated a second COX enzyme. In 1991 the second COX isoform was cloned. This represented what is now known as COX-2. COX-1 is now known to be present in most tissues as the housekeeper enzyme. COX-2 is inducible by inflammation. It is not present at baseline, but increases in response to inflammation including arthritis. It has 60% homology with COX-1. Both have the same affinity to convert arachidonic acid to prostaglandin. COX-1 maintains normal gastric mucosa and influences kidney function. The inhibition of COX-1 is therefore undesirable. The inhibition of COX-2 on the other-hand is a desirable effect.

The concept of the COX-2 to COX-1 ratio provides us with a mechanism to assess the balance of inhibition of the inducible COX-2. Analysis of these ratios and side effects of the older conventional non-steroidal anti-inflammatories show that the lower the ratio, the lower the COX-1 inhibition, and the lower the overall side effect profile. In the guinea pig macrophage model of Engelhardt, meloxicam had a ratio in the order of 0.33, diclofenac, 2.2 and piroxicam 33.

Truly selective COX-2 inhibitors are NOT yet commercially available, but are currently being assessed by the Food and drug administration of the USA. Celecoxib, the first of the new class of drugs in fact has now been passed by an FDA advisory panel for use in Rheumatoid and Osteoarthritis. Development of the true COX-2 inhibitors have been well under way and have completed phase three, pre-release trials. Results from these studies show a clear reduction or even absence of gastrointestinal side effects. SC-58635, (Celecoxib) for example, is 375 fold more selective for COX-2 compared to COX-1. It does not inhibit COX-1 at therapeutic doses in contrast to standard NSAID's currently available. Studies show effective benefit with no gastrointestinal adverse effects compared to placebo.

In the anticipation of the COX-2 era, many pharmaceutical companies have been positioning themselves and their existing NSAID products, as so called "preferential" COX 2 inhibitors. Such drugs, currently available are NOT COX specific. Problems in classifying drugs as selective agents, resulted in several meetings to standardize the science of COX 2. Discussion as to what constituted true COX selectivity, has resulted in a classification of the drugs into specific versus preferential COX 2 inhibitors. It is realized that enzyme assays do not predict in-vivo selectivity. In-vivo selectivity must be seen at therapeutic concentrations and objective specificity in humans is essential. This requires therefore that a drug must show safety in endoscopy studies, platelet function must not be impaired, and a study of 3 months at minimum with at least 3 months follow up is required to show true efficacy.

Meloxicam has been released in South Africa, and is one of several so called "preferential" COX 2 inhibitors which have been developed. Specific agents which are in development have a more impressive selectivity. Meloxicam is 3 times more selective for COX 2 - compared to for, example - Celecoxib (Searle-Monsanto) SC 58635, which is 325 times more selective. In fact analysis of the therapeutic plasma levels of Meloxicam, show these to be greater than the amounts required for inhibition of COX 1. Thus inhibition of COX 1 will occur, and side effects are therefore possible. Meloxicam is therefore NOT a specific COX 2 inhibitor.

Plasma levels of Celecoxib however, at therapeutic doses, do not exceed the levels required for COX 1 inhibition, whilst inhibiting COX 2 effectively. Studies on Celecoxib, confirm gastrointestinal side effects to be similar to placebo. The drug therefore is the first specific COX 2 inhibitor, and is the first to be so recommended by the FDA. Other companies such as Merck are in the process of applying for FDA approval of their own drug, Vioxx.
The overall effect, would appear to be, that the specific COX 2 relate to good gastrointestinal and renal side-effect profiles. They are likely to become major clinical advances in the management of pain and arthritis.
Article copyright by drdoc on-line

Dr David Gotlieb, Rheumatologist, Cape Town., South Africa, Dec 1998

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●CYCLOOXYGENASES 1 AND 2

出典●J. R. Vane, Y. S. Bakhle, and R. M. Botting: CYCLOOXYGENASES 1 AND 2 | Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998, Vol. 38: 97-120. ※[Abstract]|[Full Text]

Reprint (PDF) Version of this Article

Search Medline for articles by:Vane, J. R.||Botting, R. M. 　ＣＯＸとＣＯＸ−２阻害剤に関する詳細な総説論文。　発見、生化学、構造、生理・病理特性、第一世代COX-2阻害剤(nimesulide, etodolac, meloxicam)等から次世代の治験開発状況を手際よくレビューしている。
J. R. Vane, Y. S. Bakhle¹, and R. M. Botting The William Harvey Research Institute, St Bartholomew's and the Royal London School of Medicine and Dentistry, Queen Mary and Westfield College, Charterhouse Square, London EC1M 6BQ, United Kingdom KEY WORDS: prostaglandins, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, selective inhibitors, inflammation

	ABSTRACT
	INTRODUCTION
	BIOCHEMISTRY AND CRYSTAL STRUCTURE OF COX-1 AND COX-2
	PHYSIOLOGICAL AND PATHOLOGICAL FUNCTIONS OF COX-1 AND COX-2
	COX-1 AND COX-2 IN THE CNS
	COX-2 IN THE NUCLEUS
	COX-2 AND INFLAMMATION
	FUTURE THERAPEUTIC APPLICATIONS FOR COX-2 INHIBITORS
	CONCLUSIONS
	FOOTNOTES
	LITERATURE CITED

 ABSTRACT
Literature Cited

Cyclooxygenase (COX), first purified in 1976 and cloned in 1988, is the key enzyme in the synthesis
of prostaglandins (PGs) from arachidonic acid. In 1991, several laboratories identified a product from
a second gene with COX activity and called it COX-2. However, COX-2 was inducible, and the
inducing stimuli included pro-inflammatory cytokines and growth factors, implying a role for COX-2 in
both inflammation and control of cell growth. The two isoforms of COX are almost identical in
structure but have important differences in substrate and inhibitor selectivity and in their intracellular
locations. Protective PGs, which preserve the integrity of the stomach lining and maintain normal 
renal function in a compromised kidney, are synthesized by COX-1. In addition to the induction of
COX-2 in inflammatory lesions, it is present constitutively in the brain and spinal cord, where it may
be involved in nerve transmission, particularly that for pain and fever. PGs made by COX-2 are also
important in ovulation and in the birth process. The discovery of COX-2 has made possible the design
of drugs that reduce inflammation without removing the protective PGs in the stomach and kidney 
made by COX-1. These highly selective COX-2 inhibitors may not only be anti-inflammatory but may
also be active in colon cancer and Alzheimer's disease. 
（中略）


COX-2 AND INFLAMMATION

The discovery and characterization of COX-2 have answered some long-standing puzzles and created
new and fascinating problems in biology. They have also solved one problem in therapeutics—how to
suppress inflammation without the side effects of the present range of
NSAIDs. These side effects—gastrointestinal ulceration and
bleeding, renal damage, and platelet dysfunction—were accepted as
inevitable consequences of the inhibition of COX activity required to prevent synthesis of PGs in
inflammatory conditions such as rheumatoid or osteo-arthritis. Now with COX-2 clearly associated
with inflammation but not with the physiological synthesis of PGs, selective inhibitors of COX-2
offered the possibility of inhibition of inflammatory PGs without affecting PGs generated by COX-1 in
the stomach, kidney or platelet: "an aspirin without ulcers." This possibility has generated a great deal
of effort and a considerable degree of success in pharmaceutical research. 

 Selective Inhibition of COX-2 
The design of selective inhibitors would logically follow from the extensive structural analysis of the
two isoforms of COX. However, the first generation of selective COX-2 inhibitors came from animal
models in which compounds were sought that were potent anti-inflammatory agents with minimal side
effects on the stomach. Nimesulide, etodolac, and meloxicam were discovered in this way, and they
have all reached the market. Now, we know that they are selective for COX-2 rather than COX-1
(Table 1). Interestingly, the highly selective COX-2 inhibitors now in Phase III clinical trials were
developed from the molecular variations of nimesulide, which has been marketed for 20 years (78).
Nimesulide had been regarded as an aberrant example of an NSAID with good in vivo potency in
inflammatory models but weak inhibition in vitro of the COX preparation available at the time. This
preparation was derived from seminal vesicles and was almost certainly
pure COX-1. Later evaluation of nimesulide, etodolac, and meloxicam
(Figure 2) against COX-1
and COX-2 preparations confirmed
their selectivity for COX-2 in contrast to the nonselective or COX-1-selective NSAIDs such as
diclofenac, indomethacin, piroxicam, or naproxen. The selectivity ratios of inhibition for these COX-2
inhibitors were highly variable (Table 2),
largely as a result of the variety of experimental conditions
used in the assays (6), but always ranged from 10- to 100-fold selectivity for COX-2. Large-scale
clinical trial results of one of this group (meloxicam) clearly show that severe gastric damage is
significantly less than that caused by diclofenac or piroxicam,
reinforcing the whole concept (79). 


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Table 1. Comparison of nonsteroid anti-inflammatory drugs for their selectivity towards COX-1 or COX-2


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Figure 2.
Chemical structures of some selective COX-2 inhibitors.
(a) Etodolac; (b) Meloxicam;
(c) Nimesulide; (d) NS398;
(e) L-745,337; (f) DFU;
(g) SC58125; (h) Celecoxib;
(i) RS57067000.

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Table 2. Inhibition of COX-1 and COX-2 by NSAIDs in different systems
The newer compounds specifically
designed by medicinal chemists as COX-2 inhibitors, such
as SC58125 and L-745,337 (Figure 2), are more selective, with several 100-fold selectivity for COX-2
(Table 1). The constant molecular
motifs in this range of compounds are the absence of a carboxylic
group and the presence of a sulphonamide or sulphone moiety
(Figure 2). Extensive structure-activity
analyses of selective COX-2 inhibitors have been undertaken by the pharmaceutical industry, and
some of these have already been reviewed (15). 
However, now that the binding sites for the selective inhibitors in COX-2 have been described
in detail and the three-dimensional structure of the enzyme protein clearly established, modern 
molecular modeling techniques should be able to design de novo compounds binding with high affinity
but without the sulphonamide or sulphone group. The compound RS57067000 (Figure 2) may be the
first of this class of selective COX-2 inhibitor (9). 
 Anti-Inflammatory Drugs in Clinical Development 
Both celecoxib (80) and MK-966, derived from
5,5-dimethyl-3-(3-fluorophenyl)-4-(4-methylsulphonyl)phenyl-2(5H-furanone) 
(DFU) (see Figure 2) (81) are in Phase III clinical trials for
rheumatoid and osteo-arthritis. So far, both compounds are reported to be effective against
inflammation and to cause no gastrointestinal or renal problems. For instance, in healthy volunteers,
MK-966 administered daily at 250 mg for 7 days (which is 10 times the anti-inflammatory dose)
produced no evidence of gastric damage, as determined by endoscopic
examination (82). Celecoxib
given for 7 days to volunteers also provided no evidence of gastric
damage (83). At 1 g orally, MK-966 had no influence on ex vivo
platelet aggregation. Both celecoxib and MK-966 were effective
analgesics in humans for moderate to severe pain following dental
surgery (84, 85). In animal studies,
selective COX-2 inhibitors showed good antipyretic activity within the anti-inflammatory dose range
(81, 86). These selective inhibitors and others still under development are
also likely to be tested clinically in two other conditions: colon cancer and
Alzheimer's disease. 
It is clear that much of the pharmacological profile predicted for the highly selective COX-2
inhibitors has been realized, with little or none of the side effects associated with inhibition of COX-1.
However, these compounds have been used in a relatively small number of carefully selected patients
with high levels of monitoring, as is inevitable in the early stages in
their development. The selective inhibitors are aimed at a mass
market—approximately 15 x 1012 tablets of aspirin are
consumed annually worldwide—and side effects or
toxicities of these new compounds will take time
and much patient exposure to emerge. 
Nevertheless two possible side effects have already been identified, each with serious
implications. One concerns wound healing, expressed primarily as the healing of gastrointestinal
lesions induced by NSAIDs or other causes. The relevance of COX-2 to wound healing and the
associated angiogenesis could reflect the activation of inflammatory cells such as macrophages and 
the secretion of growth factors such as TGF-ß,
both conditions known to favor COX-2 induction (6, 87). In rats, COX-2 mRNA
and enzyme protein were present in gastric lesions induced by alcohol or
acetic acid. Treatment with NS-398, a selective COX-2 inhibitor, during the acute stage of the
damage-delayed healing, although the same treatment in normal rats did not by itself induce ulcers
(88). The use of NSAIDs in postoperative analgesia is growing and this would be an obvious extension 
of use for COX-2 inhibitors (84, 85). Any indication that surgical wound healing might be hindered by
the postoperative analgesic would be a serious disincentive to its use. 
The other possible side effect is based on the results from the COX-2 knockout mice (44, 45).
Particularly, no assessments in animals or in humans of possible effects of COX-2 inhibitors on fetal
development or on female fertility have yet been published. Although it could be argued that most
female patients with rheumatoid arthritis are postmenopausal and thus at no real risk, some evaluation
of potential risk in other possible uses such as postoperative analgesia must be made. Such questions 
become even more important if the COX-2 inhibitors are to be used prophylactically in the two other
conditions, colon cancer and Alzheimer's disease, discussed below. 


FUTURE THERAPEUTIC APPLICATIONS FOR COX-2 INHIBITORS
 Cancer 
Colorectal cancer is a major form of cancer in the Western world; for instance, in the United States it
is the next most important cause of cancer deaths after lung cancer. It has been estimated that 50% of
those over 70 years old have colorectal adenomata and about 10% of those will progress to cancer
(89). The initial evidence for the involvement of COX in colorectal cancer was epidemiological; from
more than 10 studies since 1988, a negative correlation emerged between the chronic ingestion of
NSAIDs and incidence of colorectal cancer (90, 91, 92). In young patients with familial adenomatous
polyposis (FAP), a condition in which many colorectal polyps develop spontaneously with eventual 
progression to tumors, a small trial of sulindac (a nonselective NSAID) showed a significant decrease
in number and size of polyps during treatment (93). These indications that COX activity was somehow
involved in the progress leading to colorectal cancer were given a crucial scientific basis by the
demonstration that COX-2 and not COX-1 was increased in samples of either malignant tissue from
colorectal cancer or from polyp tissue from patients (94). A mutant
Apc mouse is accepted as a model 
of FAP in humans in which comparable intestinal polyposis develops spontaneously. The number of
polyps in these mice was
strongly reduced either by treatment with a selective COX-2 inhibitor or by
the deletion of the COX-2 gene (95). 
In cultures of rat epithelial cells, transfection with COX-2 cDNA and the consequently
increased PG synthesis decreased the apoptotic rate. This rate was restored to normal by inhibition of
PG production by sulindac (76). Essentially similar results were obtained in vivo with chemically
induced colon cancers in rats (96). A diet containing sulindac halved the incidence of
adenomacarcinoma and doubled the apoptotic index in the tumor tissue. In an extension of the earlier
work in FAP, sulindac caused regression of sporadic adenomatous polyps in 11 out of 15 patients and
in 13 out of 20 polyps (97). This is an encouraging result, as most colorectal cancers are sporadic 
rather that hereditary in origin, but further and larger studies are clearly needed to establish a clinical
case for therapy of colorectal adenomatous polyps with COX-2 inhibitors. 
The progress from the deletion or mutation of the
Apc gene, the initial step in the
development of colorectal cancer, to the
final malignant phenotype comprises at least seven genetic
events (89). Clearly, the induction, expression, and activity of COX-2 is an essential step subsequent
to loss of the Apc protein (75). Loss of
Apc protein should decrease 
apoptosis, as the PGs produced by
COX-2 appeared to do in cell lines and in vivo (76, 96). It may be that the survival of epithelial cells
beyond normal lifetimes allows the malignant phenotype to develop. 
Whatever the final mechanism, the hitherto unlikely proposition that "aspirin prevents
cancer" is now seen to have a foundation in experimental fact at least for one type of tumor.
Furthermore, it raises the strong possibility that COX-2 inhibitors could be used to decrease the
incidence of colorectal cancer in genetically susceptible subjects, without causing gastrointestinal 
damage of their own. If this were successful, the prophylactic treatment could be extended to others
on the basis of age alone, rather like the presently established aspirin prophylaxis against
thromboembolic disease. This lateral development of COX-2 has provided new hope for prevention
and perhaps even treatment of colorectal cancer and a new therapeutic use for COX-2 inhibitors,
which is being pursued actively by the pharmaceutical industry (98). 
Human gastric and breast tumors also express higher levels of COX-2 protein than surrounding
normal tissues (29, 99). Piroxicam suppressed the growth of human cultured breast cancer cells (100),
while sulindac sulfide reduced cancer incidence and the number of cancers per rat in experimental
mammary carcinoma induced with 1-methyl-1-nitrosourea (101). Thus, gastric and breast tumors in
humans may also be susceptible to treatment with selective COX-2 inhibitors. 
 Alzheimer's Disease 
The correlations between COX, PGs, and Alzheimer's disease were, as for colorectal cancer, initially
epidemiological. Several case-control studies between 1988 and 1995 disclosed a significantly 
reduced odds ratio to almost half of the normal risk for Alzheimer's disease in those taking NSAIDs as
anti-inflammatory therapy (102, 103, 104). A report published in April 1997 confirmed the previous findings
of an inverse correlation between the severity or incidence of Alzheimer's disease and the ingestion of
NSAIDs, with ibuprofen as the most frequently used compound, probably reflecting its availability
without prescription (105). In this study, paracetamol use was separated from that of the NSAIDs and
was shown to be without benefit. 
In all these analyses, the mechanisms proposed are essentially anti-inflammatory and reflect
the recognition of inflammatory events and components in the
Alzheimer's disease lesions (102, 103, 106). At the site of the
plaques, along with the ß-amyloid protein, there are activated microglia,
complement fragments, release of cytokines, and other classical signs of inflammation. A crucial
finding is that ß-amyloid is capable of activating microglia. Although the NSAID would not be
expected to modify the abnormal metabolism of ß-amyloid, they could reduce the response of
microglia to the protein. The neuronal damage in Alzheimer's disease may be due more to the
inflammatory reaction with the consequent free radical
and protease release than to the presence of
amyloid per se. Thus, inhibition of inflammation may delay or even abort
the loss of neurones consequent on amyloid deposition. 
Rat microglia stimulated with LPS express COX-2 (107), and human microglia may respond
similarly. With this additional source of COX-2, it was surprising that the total COX-2 content of brain
tissue from Alzheimer's disease patients was in fact lower than normal (108). One explanation of this
is that in these samples, necessarily from late-stage disease, the loss of neurones and their COX-2
outweighed the increased COX-2 in activated microglia. There may be a detectable increase in the
total COX-2 content earlier in the disease process. The lack of a good animal model for Alzheimer's
disease has undoubtedly delayed analysis of its causes. 
A major benefit of the new selective COX-2 inhibitors could be early treatment in
asymptomatic, but genetically at risk, subjects, which could result in a delaying or even preventing 
the clinical disease. Such treatment with the existing NSAIDs with their propensity to cause gastric
damage and platelet malfunction has already been shown to have low compliance (109) and would
always be difficult to justify in the asymptomatic subjects targeted. Selective COX-2 inhibitors
should, however, enable this prophylactic action of decreased PG synthesis to be fully realized with a
minimum of side effects. 


 CONCLUSIONS

The years since the identification of COX-2 have been exciting and intriguing as well as frustrating
and disappointing—in short, typical of scientific progress immediately after a breakthrough. The
powerful techniques of molecular biology have rapidly provided
(a) detailed knowledge of the COX-1
and COX-2 proteins, from their linear sequence to their three-dimensional structure, 
and (b) an
extensive description of the gene, its possible transcription factors, and its mRNA. The gene disruption
techniques have yielded evidence for the unexpected involvement of either isoform in physiological
processes, as well as evidence conflicting with that from pharmacological observations of the effects
of COX inhibition. 
Although the first generation of selective inhibitors (meloxicam, nimesulide, and etodolac)
were discovered by animal screening, the next generation will surely owe more to techniques based 
on molecular modeling within the active site of the COX proteins. The therapeutic potential of COX-2
inhibition will ensure the continuing development of the basic biology of these proteins, of better
inhibitors, and of more effective clinical applications. The beginning of the next millenium may
indeed see that not only does aspirin cure cancer but that its siblings will prevent Alzheimer's disease
and modify reproductive fertility with a minimum of side effects. Whatever the outcome, there are
still many important and interesting questions to be asked and answers to be given about the two (and
perhaps more) isoforms of COX. 


FOOTNOTES

1 Present
address: Department of Applied Pharmacology, National Heart and Lung
Institute, Dovehouse Street, London SW3 6LX, United Kingdom. 

■文献

●Jul 01 97 Meloxicam vs Piroxicam in Patients with Osteoarthritis

This study compared the efficacy and tolerability of meloxicam, a new non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID), with piroxicam in a randomised, double-blind, parallel-group trial.

●Feb 15 97 Etodolac or Piroxicam in Patients with Osteoarthritis

Efficacy and tolerability are major concerns in the long-term management of osteoarthritis (OA). Treatment of hip or knee OA with etodolac, a relatively new NSAID, may optimize the therapeutic response, without the associated common gastrointestinal complications.

●Medline PubMED

によりCOX-2 inhibitorに関する論文検索をすると、最近２年間で352件。

★Brown E. |[See Related Articles]
Cox-2 inhibitors.
Physician Exec. 1999 Jan-Feb;25(1):74-6.
PMID: 10387277; UI: 99254730.

★Seidenberg BC. |[See Related Articles]
COX-2 inhibitors.
Lancet. 1999 Jun 5;353(9168):1978.
No abstract available.
[MEDLINE record in process]
PMID: 10371609; UI: 99298019.

★Seibert K, et al. |[See Related Articles]
COX-2 inhibitors--is there cause for concern?
Nat Med. 1999 Jun;5(6):621-2.
No abstract available.
[MEDLINE record in process]
PMID: 10371498; UI: 99297908.

★Wober W. |[See Related Articles]
Comparative efficacy and safety of nimesulide and diclofenac in patients with acute shoulder, and a meta-analysis of controlled studies with nimesulide.
Rheumatology (Oxford). 1999 May;38 Suppl 1:33-8.
PMID: 10369404; UI: 99296078.
--------以下略

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●ニュース・トピックス

●SCOOP【97/02/06】東京大学、万有製薬などゲノム創薬で初の成果、COX-2阻害剤にポリープ症の治療と大腸ガン予防効果

東京大学薬学部遺伝学教授武藤誠氏と萬有製薬つくば研究所大島正伸氏、米国DuPont Merck社、カナダMerck Frosst ,Center社のグループが、世界で初めて遺伝子解析を通じて、ポリープ症の治療薬と大腸ガンの予防薬となる医薬候補を絞り込むことに成功した。万有製薬は親会社の米国Merck社が臨床試験用の化合物を決定次第、わが国でも臨床試験を着手する見込みだ。順調に開発が進めば、遺伝子工学的手法で解明した疾病関連遺伝子を利用したゲノム創薬研究の初の成果となる見込みだ。2005年までにヒト遺伝情報の解読を目指すヒト・ゲノム計画が、いよいよ実際の医薬品開発にも貢献する兆しが出てきた。ゲノム研究の取り組みが出遅れたわが国の製薬企業は厳しい立場に置かれそうだ。万有製薬は本日の午後、この記事の一部の内容に関して、発表する予定だ。また、科学的な詳細は、米国の科学雑誌Cellの96年11月29日号に発表した。

　また、今回の研究成果は、直接ガン細胞を治療対象とせず、細胞の異常増殖を支援する間質細胞を標的とするガン治療薬の開発が可能であることも示唆した。核酸代謝阻害剤など直接ガン細胞を攻撃する薬剤を直接抗ガン剤と呼ぶならば、東京大学のグループが発見した間質系細胞の活性化抑制薬は、免疫細胞の活性化を通じてガン治療を試みたガン免疫療法に続く新しい間接抗ガン剤（治療・予防）となる可能性が高い。抗ガン剤開発の新しいターゲットが見つかったのだ。ガンの予防薬や予防食品の開発の手がかりにもなるだろう。

ダブルノックアウト・マウスを駆使して証明

　実際の実験は、武藤氏と万有製薬つくば研究所のグループが、突然変異や欠失が起こると家族性大腸ポリポイドージスの原因となるApc遺伝子をノックアウトしたマウスと、炎症部位に誘導されるシクロオキシゲナーゼ２（COX-2）のノックアルト・マウスを交配し、Apc遺伝子とCOX-2遺伝子を両方失ったダブル・ノックアウト・マウスを作製した。ただし、Apc遺伝子を両方欠失（ホモ）した場合、発生初期で流産するため、マウスが1組持つ、Apc遺伝子の片方は正常遺伝子を持つ（ヘテロ）だ。

　Apc遺伝子をノックアウトしたマウスは、生後8週間で消化管（小腸）に平均652個のポリープが発生していたが、こうして作製されたダブル・ノックアウト・マウスではポリープの発生が、COX-2遺伝子を片方（ヘテロ）失ったマウスで平均224個、両方（ホモ）失ったマウスで、平均93個とCOX-2の遺伝子量に比例して減少した。この実験によって、COX-2がポリープの増殖を促進することを、同氏らは決定的に証明した（ポリープの拡大写真、↓がポリープ）。

　従来の病理組織的研究から、ガン組織にはプロスタグランデインの含有量が高いことが知られており、アラキドン酸からプロスタグランディンを生産する鍵酵素COXが、ガンの増殖に関与すると推定されていた。COXには2種のアイソザイムが存在し、COX-1は幅広い組織に常に発現しているが、COX-2は炎症部位などにだけ特異的に誘導される酵素だ。武藤氏らは、ポリープ発生初期からCOX-2の誘導が起こることも今回証明した。

COX-2特異的阻害剤でもポリープ発祥を抑制

　次にMerck Frosst　Center社のグループが開発したCOX-2の得意的な阻害剤MFトリサイクリックをApc遺伝子だけのノックアウト・マウスにそれぞれ体重1kgあたり14mgと3.5mg投与したところ、ポリープ発生が投与量に応じて抑制された。COX-1とCOX-2を両方阻害するスリンダック（12mg/kg）よりも効果は強力で、スリンダック投与群では、平均312個のポリープができたが、MFトリサイクリック投与群では投与量に応じて、それぞれ平均210個、161個とポリープ発生が抑止された。無投与群には平均424個のポリープが発生した。

　「現在、抗炎症剤として臨床開発が進んでいるCOX-2阻害剤がポリープ症の治療薬にもなることを証明できた。また、ポリープの発生を抑止する作用を通じて、大腸ガンの発生を予防する医薬品にもなる可能性を示した」（武藤氏）

　もちろん、既存のアスピリンなど非ステロイド性抗炎症剤はCOX-1とCOX-2を両方阻害するため、アスピリンで十分という意見もあるが、COX-2特異的阻害剤の方が効果が強く、血小板のCOX-1を過剰に阻害することによって生じる出血傾向などの副作用がない利点がある。ただし、ノックアウト・マウスの実験から腎臓と卵巣に障害が起こることから、COX-2阻害剤に特有の副作用も予想される。今後の臨床試験の課題となるだろう。

　ポリープ症は、消化管に突起上のポリープが生じる疾病。良性の腫瘍だが、放置するとガンの発生が誘導される確率が高いことから、内視鏡手術によって切除する。しかし、手術後3年で100%の患者が再発するため、ポリープ症の治療薬や再発予防薬の必要性は高い。

　家族性大腸ポリポイドージスは患者が少ないが、同じApc遺伝子の突然変異が引き起こすと推定されている散発性の消化官ポリープの患者数は、正確な患者数はないが消化器外科ではありふれた病気だ。そのため、もしポリープ症の治療薬が開発されればその市場はかなり大きいと期待されている。さらに、COX-2の阻害剤が大腸ガンの予防薬になれば、その潜在市場は500億円以上となることは確実だ。米国Monsanto社から導入したCOX-2阻害剤の臨床開発を進める山之内製薬など、わが国で抗炎症剤としてCOX-2阻害剤の開発を進めている製薬企業も無関心ではいられないだろう。

　ただし、わが国の厚生省はガンの予防薬という概念をまだ、医薬品として認めていないため、臨床開発を進めるためには、紆余曲折があるだろう。ただし、高齢化社会を目前にして治療薬よりも、効き目の確実な予防薬の方が、経済的にも利点が多いことは明白である。厚生省も早急に、ガン予防薬の臨床開発の手順を明確にすべきだろう。今年からわが国で一斉に着手されるインターフェロンの肝ガン予防効果を証明する臨床試験がその前例となるかも知れない。

　日経バイオテク97年2月10日号でも報道する。
　図は武藤氏より提供を受けた。

●一般

Hepatocarcinogenesis: Is There Chemopreventive Potential for a COX-2 Inhibitor?

Shotaro Sakisaka, MD, PhD, and Hironori Koga, MD, of Kurume University School of Medicine in Japan, discuss the available evidence and ...

Date: 24 Mar 2000, http://www.medscape.com/Medscape/gastro/journal/2000/v02.n02/mgi6557.s...

Arthritis enzyme linked to diseases

Arthritis enzyme linked to diseases An enzyme implicated as one cause of pain and inflammation in arthritic joints may also play a role in a wide range of medical conditions, from ...

Date: 3 Mar 2000, http://usatoday.com/life/health/general/lhgen015.htm

LE Magazine, March 2000 - Using Arthritis Drugs To Treat Cancer

Using Arthritis Drugs To Treat Cancer Most oncologists continue to overlook the value of COX-2-inhibiting drugs in the treatment of cancer. COX-2 (cyclooxygenase-2) is an enzyme ...

Date: 23 Feb 2000, http://www.lef.org/magazine/mag2000/march00-cancer.html

FANS. Inibitori delle COX2 - A. De Nicola. Celecoxib. Lornoxicam. Analgesia.

E' una risorsa di Medicina in Rete che fornisce aiuto a medici e pazienti con aggiornamenti testuali

Date: 21 Jan 2000, http://www.salus.it/dol/FANS.html

Merck describes new painkiller

03/11/97 Merck describes new painkiller By Maggie Fox LONDON (Reuter) - A new painkiller with all the benefits of aspirin or ibuprofen but few of the side-effects could offer safer treatment for ...

Date: 30 Aug 1997, http://www.uwsp.edu/ACAD/psych/s/290/nsaids.htm

Can COX-2 Inhibitors Prevent Colon Cancer and Treat Rheumatoid Cancer at the Same Time

One of the most difficult problems to evaluate whenever a new drug is introduced deals with the affect the drug may have on other areas of the patients health .A ...

Date: 21 Jan 2000, http://www.therubins.com/illness/rheumcol3.htm

USP Continuing Education - Managing Osteoarthritis and Pain - Title

Managing Osteoarthritis and Pain The Role of COX-2 Inhibitors U.S. Pharmacist Continuing Education ACPE Program No. 430-000-99-009-H01 This program provides 2.0 hours of ...

Date: 28 Feb 2000, http://www.uspharmacist.com/NewLook/CE/cox2/lesson.htm

Cox-2 Inhibitors - references

Cox-2 Inhibitors ACPE Program No. 424-000-99-007-H01 This program furnishes 2.0 hours of credit (0.20 CEU). ACPE Lesson Expires: April 1, 2002 REFERENCES 1. Scheiman JM. NSAIDs, gastrointestinal injury, ...

Date: 1 Mar 2000, http://www.powerpak.com/CE/cox2/references.htm

COX 1 and 2

Celebrex, celecoxib and Cyclooxygenase / COX inhibition

Date: 1 Mar 2000, http://arthritis.co.za/cox.html

Arthritis Treatments - Promising trends

(MAYO CLINIC)-- New drugs designed to relieve the pain of arthritis without some of the side effects are coming on the market. Called cox-2 inhibitors, these and other treatments hold ...

Date: 14 Mar 2000, http://www.mayohealth.org/mayo/9903/htm/arthriti.htm

Statement from McNeil Consumer Healthcare regarding COX-2 NSAID approval in Canada

GUELPH, ON, April 23 /CNW/ - The maker of TYLENOL*, McNeil Consumer Healthcare, is encouraged by new developments in treatment modalities for arthritis. ...

Date: 7 Mar 2000, http://www.newswire.ca/releases/April1999/23/c5337.html

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●リンク＆リソース

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●主要サイト

■Merck Arthritis -- home

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Arthritis?
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Arthritis & Merck: Research & Innovation

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