MLリソース：COX-2阻害剤
★1056_add.htm -->統合 ★1045_add.htm -->統合 ★1045_ad3.htm -->統合 ●個別収録製品[]etoricoxib(Arcoxia Tabs[Merck])
日本語版註）etoricoxib(Arcoxia Tabs[Merck])
【別名】MK-663 【開発元】Merck & Co [DBR_ID]
【化学名】5-chloro-6'-methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2,3'-bipyridine
【承認】FDA申請=、FDA承認=x ; 【製剤】Tablets - 60, 90 or 120 mg of etoricoxib 【適応】1)関節リウマチ[RA]、変形性関節症[OA]症状の急性治療 2)急性痛風性関節炎[AGA]の治療 3)急性筋肉痛[AMP] 【用法用量】１日１回服用。 OA,AMP 60mg; RA 90mg; AGA 120mg 【作用】 【特徴】COX-2阻害剤 【製品情報】 【添付文書】Arcoxia[英国MSD] 【EU】米国外45か国で発売(2004.8) 【日本】未開発 【その他】[]parecoxib sodium(Dynastat[Pfizer])
日本語版註）parecoxib sodium(Dynastat[Pfizer])
【別名】SC-69124A; Dynastat/Rayzon/Xapit 【開発元】Pfizer[旧Searle] [DBR_ID]
【化学名】(1) N-[[4-(5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl)-phenyl]sulfonyl]propanamide, sodium salt; (2) N-[[p-(5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl)phenyl]sulfonyl]propanamide, sodium salt. CAS-197502-82-2.
【承認】FDA申請=、FDA承認= ; 【製剤】筋注、静注 【適応】 【用法用量】 【作用】 【特徴】 【製品情報】 【添付文書】 【提携】 【EU】CPMP=15-Nov-2001; ECMA=22-Mar-2002 【日本】YM978(パレコキシブ）注射[山之内、ファイザー] 急性疼痛/シクロオキシゲナーゼⅡ阻害 第Ⅱ相 【その他】[1129]Valdecoxib (Bextra Tablets[Pharmacia], Rx) 「ベクストラ」一般名：バルデコキシブ
日本語版註）Valdecoxib (Bextra Tablets[Pharmacia], Rx) 「ベクストラ」一般名：バルデコキシブ ( val-de-KOX-ib)
【別名】SC-65872 【開発元】Searle(Pharmacia子会社) [DBR_ID]
【化学名】4-(5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl) benzenesulfonamide
【承認】FDA申請=2001.3.23、FDA承認=2001.11.19,発売2002.2;販売Pfizer, Pharmacia 【製剤】Tablets 10 mg,20mg 【適応】(1)for the treatment of signs and symptoms of osteoarthritis and adult rheumatoid arthritis (2)For the treatment of primary dysmenorrhea 【製品情報】http://www.bextra.com 【添付文書】http://www.bextra.com/healthcare/pages/fspi.html 【投与量】(1)arthritis 10 mg once daily (2)Primary Dysmenorrhea 20 mg twice daily 【EU】CPMP=25-Jul-2002;ECMA=27-Mar-2003 【日本】SC-65872/YM974(バルデコキシブ)経口[ファイザー、山之内]関節リウマチ、変形性関節症等 第Ⅱ/Ⅲ相 【その他】MESH C406224
「ベクストラ」の適応症は変形性関節症、成人の慢性関節リウマチの兆候と症状、および生理痛の症状です。変形性関節症と慢性関節リウマチに対しては、1日1回10mgの服用で鎮痛効果が24時間持続します。生理痛に対する推奨用量は20mgで、必要に応じて1日2回まで服用できます。[1045]celecoxib(Celebrex [Pharmacia])「セレブレックス」（セレコキシブ）
日本語版註）celecoxib(Celebrex [Pharmacia])
【別名】SC-58635 【開発元】Searle [DBR_ID]
【化学名】
【承認】FDA申請=、FDA承認=31-DEC-98 ; 【製剤】 【適応】For the signs and symptoms of osteoarthritis[変形性関節症] and rheumatoid arthritis[慢性関節リウマチ] 【用法用量】 【作用】 【特徴】 【製品情報】 【添付文書】 【提携】 【EU】 【日本】YM-177(旧YM-74177)[山之内]とSC-58635［ファイザー］が申請 関節リウマチ､変形性関節症、腰痛症等/シクロオキシゲナーゼⅡ阻害 【その他】[1056]rofecoxib (Vioxx [Merck])
日本語版註）rofecoxib (Vioxx [Merck])
【別名】MK-966 【開発元】Merck & Co. [DBR_ID]
【化学名】4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-phenyl-2(5H)-furanone
【承認】FDA申請=、FDA承認=1999.5.20、発売1999.6.第２週(2004.9.30市場回収) ; 【製剤】錠剤 【適応】For relief of the signs and symptoms of osteoarthritis. For the management of acute pain. For the treatment of primary dysmenorrhea. 【用法用量】 【作用】 【特徴】 【製品情報】VIOXX (rofecoxib) 【添付文書】FDA 5/21/99; 【EU】 【日本】ＭＫ －９６６（ロフェコキシブ）[万有] 非ステロイド性抗炎症剤（ＣＯＸ －２ 阻害剤） 第Ⅲ相中止(2004.9.30) 【その他】[1079]meloxicam (Mobic Tablets [Boehringer Ingleheim]
日本語版註）meloxicam (Mobic Tablets [Boehringer Ingleheim]
【別名】UH-AC62;UH-AC62XX 【開発元】Boehringer Ingleheim [DBR_ID]32486,09001
【化学名】an oxicam derivative, is a member of the enolic acid group; 4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide
【承認】FDA申請=15-Dec-98、FDA承認=13-APR-00 【製剤】 【適応】For relief of the signs and symptoms of osteoarthritis 【用法用量】 【作用】シクロオキシゲナーゼ（COX）の活性を抑制して、炎症局所におけるプロスタグランジンの生合成を阻害し、消炎・鎮痛作用を示すと考えられる。 【特徴】 【製品情報】FDA Consumer Information: MOBIC 【添付文書】FDA 4/17/00 【EU】1995年初承認、独で1997年承認(Mobec)以来、欧米各国で承認。世界100か国以上で承認・発売(2000.12現在) 【日本】モービックカプセル[製造元]日本ベーリンガーインゲルハイム[発売元：第一製薬]国際誕生1995.5、承認2000.12.22、薬価収載2001.2.2、発売2001.2.15 【製品情報～日本】 【製剤～日本】1カプセル中メロキシカム5mg,10mg 【適応～日本】下記疾患並びに症状の消炎・鎮痛：慢性関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群 【用法用量～日本】通常、成人にはメロキシカムとして10㎎を1日1回食後に経口投与する。 【その他】Abbott Will Distribute and Co-Promote Boehringer Ingelheim's MICARDIS(R) and MOBIC(R)[3-Mar-99] 世界70国以上で承認、患者100万人に使用。 米アボット社は南米は独占販売、米国は併販
Efficacy of Rofecoxib, Celecoxib, and Acetaminophen in Osteoarthritis of the Knee A Randomized Trial JAMA. 2002;287:64-71 デザインおよび状況：無作為化・並行群間比較・二重盲検試験。1999年6月～2000年2月に 米国の29医療機関で実施。 患者：40歳以上の膝OAの患者で、以前にNSAIDまたはアセトアミノフェンによる治療を受 けたことのある382例。 結論：症状をともなう膝OAに対するロフェコキシブ25mg/dの効果はアセトアミノフェン40 00mg/d、セレコキシブ200mg/d、ロフェコキシブ12.5mg/dよりも優れていた。 疾患別アブストラクト翻訳講座変形性関節症2002-1-6 ●USP DI Celecoxib Rofecoxib valdecoxib Vioxx (Brandname)USP DIR Volume II, Advice for the PatientR Celecoxib Brandname(s): Celebrex USP DIR Volume II, Advice for the PatientR ●新サイト Pharmacia Launches Arthritis.Com(June 24, 2002) - http://www.arthritis.com/ ●英文調査報告書]関節炎向け医薬品のこれから ---- http://www.infoshop-japan.com/study/dc10010_arthritis.html; Drugs of Tomorrow 2002: Arthritis by Datamonitor Corporation; US $ 6100 出版日: 2002/03 ●EUDRA Rayzon INN:Parecoxib ●治験薬Prexige (lumiracoxib)=COX189 ;Novartis 06/13/2002 .. Data suggest that Prexige (lumiracoxib), a new COX-2 inhibitor, offers strong efficacy 05/21/2002 .. Gastrointestinal safety studies highlight benefits of investigational COX-2 inhibitor
●選択的ＣＯＸ‐２阻害剤モービック「２社合算で６０億円」
日本ベーリンガーインゲルハイム[薬事日報 02.03.13]
《「今年は消炎剤で２位確保を」ベーリンガーが目標示す》日本初の選択的ＣＯＸ（シクロオキシゲナーゼ）‐２阻害剤モービックは、発売以来の売上高が日本ベーリンガーインゲルハイムと第一製薬の合算で約六〇億円（薬価ベース、二〇〇一年二月十五日～十二月末日）に上った。同剤は一日一回投与の選択的ＣＯＸ‐２阻害剤であり、大型製品として注目を集めている。消炎鎮痛剤市場における有力製品は、ロキソニン（三共）、ボルタレン（ノバルティス・ファーマ）、ハイペン（日本新薬）、オステラック（ワイスレダリー）、ソレトン（日本ケミファ）、ペオン（ゼリア新薬）などであり、モービックも昨年実績で五位に食い込んだ。製造・販売元のベーリンガーは、本紙の取材に対し、「今年は市場二位を確保したい」と意気込みを見せている。
ベーリンガーの主要製品売上高（二〇〇〇年）は、抗アレルギー剤アレジオン二五四億円、睡眠導入剤レンドルミン一三五億円、不整脈治療剤メキシチール一一一億円など。モービックの〇二年の販売目標は明らかにしていないが、同社では、これらの製品に続く大型化を期待している模様である。モービックは第一製薬と同一名称で併売しており、納入実績は「第一製薬五五に対しベーリンガー四五」という。
いま国内で発売されている選択的ＣＯＸ‐２阻害剤はモービックのみだが、これを追いかけるように万有製薬のロフェコキシブ（フェーズⅡｂ終了、〇二年申請）、ファルマシアのセレコキシブ（フェーズⅢ、年内申請予定、山之内製薬と共同開発）など、各社が開発を急いでいる。万有製薬は〇四年発売予定と発表しており、数年後には同系統の薬剤が、消炎鎮痛剤市場で大きなシェアを占めることも予想される。
【対照薬を置いて特別調査】
一方、研究開発型製薬企業は主力品について、競合品の中で有用性を示すために市販後臨床試験を実施することが多い。ベーリンガーも従来の非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤｓ）に比べ、胃腸障害の頻度が低いことが示唆される選択的ＣＯＸ‐２阻害剤のエビデンスを明確にすることで、既存ＮＳＡＩＤｓとの差別化を図り、早期の市場浸透を狙っている。
ベーリンガーはモービックの特別調査を、昨年十月から第一製薬と共同で実施している。国内医療機関一〇〇施設と契約し、モービックと他のＮＳＡＩＤｓとの副作用発現率を調べるもので、市販の全ＮＳＡＩＤｓが対照薬になる。医師が患者の状態を見ながら、モービックや他のＮＳＡＩＤｓなどを選択・投与するオープントライアル。
ほかの薬剤の副作用を拾ってしまう可能性もある。このためベーリンガーと第一製薬は調査に先立って、試験の実施と、他社製品で中等度以上の副作用症例を得た場合の連絡方法について、各社に文書で事前連絡したという。調査は二〇〇三年十月までの二年計画だが、三月上旬現在では、まだ対象症例の登録段階にある。今回の調査について、ベーリンガー営業本部学術情報部の渡邊邦夫統括部長は「国内の特別調査で、対照薬を置いたのは初めてではないか」と語った。
●【短信】初のＣＯＸ‐２阻害注射剤ＥＵで承認 米国ファルマシア社[薬事日報02.4.19]
初のＣＯＸ‐２阻害注射剤ＥＵで承認＝米国ファルマシア社は現地時間の十日、欧州委員会が手術後疼痛緩和薬として「ダイナスタット」（一般名パレコキシブ注射剤）の販売を承認したと発表した。特異的ＣＯＸ‐２阻害薬では初めての注射剤。今回の承認によりＥＵ加盟一五カ国およびノルウェー、アイスランドで、共通の添付文書により販売される。今月中には英国で発売され、年内にＥＵ内外の諸外国で入手可能になる予定。
【日本語版コメント to 1056】
COX-2阻害剤として世界初のセレコキシブ(セレブレックス)がMonsanto社とPfizer社により1999.1.23に米国で発売された。（FDA承認日：98.12.31 適応：For the signs and symptoms of osteoarthritis[変形性関節症] and rheumatoid arthritis[慢性関節リウマチ]）スーパーアスピリンと呼ばれ画期的新薬として期待された。 発売後、死亡例が出た。 「99.4.20付けWall Street Journalによると、FDAはCelebrex起因すると思われる死亡例10,入院例11を発表。 その時点迄に処方数は250万件。 COX-2阻害剤は関節炎患者4300万人のすべて、100種類の関節炎すべてのタイプに有用というわけではない。」［出典Arthritis Foundation●Celebrex(TM) Update］ にも拘わらず売上げペースはバイアグラ以上といい、モンサント社も年間7.5億ドル商品と期待。 ２番手の本剤（ロフェコキシブ）はメルク社も超大型製品として期待。
【市場 to 1129】
市場性（慢性関節リウマチ）／患者数：国内70万人から80万人、海外 200-250万人／抗リウマチ薬全市場規模: 国内 400億円 海外7500億円（NSAID市場を含む)［ニュースリリース平成１０年５月１８日［東レ株式会社 科研製薬株式会社］］ということだった。 2001年度消炎鎮痛剤市場規模はUS$22 Billion(+15%; IMS Health)
COX-2 阻害剤市場は、2001年実績で既に8000億円近い。まだ年成長率は20%。
●2001年度売上(単位百万) --- Celebrex[Pharmacia] $3,114(+19%;3987億円), Vioxx[Merck] $2,555(+18%;3271億円), Mobic[Boehringer Ing] Euro 434 (+91%;507億円) 合計7765億円
[08.01.04]$[USD]=\110.28, Euro[EUR]=\162.60, ￡[GBP]=\219.47, SFr[CHF]=\99.25,豪$=98.23,カナダ$=111.88,韓国W=11.90(),DKK=21.53 ,NZ$=83.20
製品 億円 単位 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999 備考 ●Abbott Mobic 米国のみ - $m - - 1232(+107.8) 593(+85.1) 320(+40.0) 229(40.1) 163(-) - - [Meloxicam]消炎鎮痛 ●Boehringer Ingelheim Mobic 387 Eur m 238 579(-31.8) 848(+26.1) 672(+54) 467 568 513 434 226 meloxicam [COX2阻害剤]米国特許切れ2006 ■COX-2阻害薬 ●Pfizer Celebrex 2,525 $m 2,290(+12) 2,039(+18) 1,730(-48) 3,302(+75) 1,883(-) 100(+31) 76 - - celecoxib;米国特許失効2014 ～米国 $m 1,719(+9) 1,577 ～国外 $m 571(+24) 462 Bextra - $m - - -61(-) 1,286(+87) 687(-) 0 - - - valdecoxib ●Merck & Co. Arcoxia 363 $m 329(+24) 265(+22) 218(-5) 230(-) 70(-) 30(-) - - (etoricoxib)COX2阻害剤 米国 $m - - - - 国外 $m 329(+24) 265(+22) 218(-5) 230(-) Vioxx - $m - - - 1,489.3(-42) 2,548.8(+2) 2,530(+8) 2,555(+18) - rofecoxib 米国 $m - - - 891(-42) 国外 $m - - - 599(-41) ●VIOXX(R)訴訟 [2007]
2007年12月31日現在、Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.は約26,500件の訴訟において訴状の送達を受けているか、もしくは被告として指名されていると把握しています。これにはVIOXX(R)を使用した結果、人身傷害を被ったとの申立てを行っている約47,275の原告団、さらに人身傷害および／または経済的損失を被ったという申立てを行っている約262件の推定集団訴訟が含まれます（この段落内に記述されているすべての訴訟を「VIOXX(R)製造物責任訴訟」と総称します）。これら訴訟のうち、約26,275の原告団を代理する約9,025件は、連邦MDLにて取り上げられているか、取り上げられる予定となっており、約15,575の原告団を代理する訴訟約15,575件は、ニュージャージー州高等裁判所において調整された訴訟に含まれています。また、2007年12月31日現在、約13,230人の原告が、心筋梗塞または虚血性脳梗塞をもたらす血栓症心血管イベントから生じる傷害の請求について、該当する時効の進行を停止することを求め、Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.はこれら原告と時効停止合意書を結んでいます。 上記のVIOXX(R)製造物責任訴訟に加え、2007年12月31日現在、6,350を超える原告団の請求が却下または取下げられました。このうち、1,850を超える原告団の請求については、原告自身または裁判所により取下げ、または却下されました（再訴不可能）。更に4,500を超える原告団の請求が却下されました（再訴可能）。 2007年11月9日、Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.は、VIOXX(R) MDLの原告運営委員会の執行委員会を構成する法律事務所およびニュージャージー州、カリフォルニア州ならびにテキサス州において調整された訴訟の原告側弁護団の代表と、米国内で同日現在、州および連邦裁判所で提訴されていた心筋梗塞および虚血性脳梗塞に関する請求を解決するための契約（「和解契約」）を結んだことを発表しました。和解契約発表後、連邦MDL、カリフォルニア州、テキサス州ならびにニュージャージー州において調整された訴訟の判事は、2008年1月15日までに原告が請求を登録することを要求する命令等、一連の命令を発行しました。2008年1月17日現在、心臓発作、心臓突然死あるいは虚血性脳梗塞を生じたと主張する48,000人以上の原告を含む57,000人以上の原告が登録資料を提出しました。さらに、2008年1月22日現在、これら原告のうち3,100人以上の原告が登録者資料の提出を開始しました。現在、登録および登録者資料の正確性と完全性の評価が行なわれています。請求管理人は原告から新たな資料を引き続き受け取っています。 和解契約に関連して、Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.は適格な請求について和解するために同社が支払う定額48億5,000万ドルを税引前費用として計上しました。第4四半期には、VIOXX(R)訴訟費用として約2億ドルを費やしました。この結果、2007年12月31日現在、VIOXX(R)訴訟のみに関連する将来の訴訟費用の引当金は約5億2,200万ドルになりました。そのうち約8,000万ドルは、予想される和解を運営する将来的な費用に割り当てられています。したがって、2007年12月31日現在のVIOXX(R)訴訟関連の引当金は合計で約53億7,200万ドルになりました。
(百万円) 09/3予 2008/3 2007/3 2006/3 2005/3 2004/3 2003/3 2002/3 2001/3 2000/3 備考 ●第一三共株式会社 モービック[D] 11,000(+7.3) 10,200(-4.0) 10,700(+0.7) 10,600(+24.7) 8,500 4,300 3,900 3,100 800(-) - [メロキシカム]01.2 (億円) 09/3予 2008/3 2007/3 2006/3 2005/3 2004/3 2003/3 2002/3 2001/3 2000/3 [発売][成分] ●アステラス製薬株式会社 セレコックス 63(+67.7) 37(-) - - 発売2007.6[celecoxib]COX-2阻害剤；消炎鎮痛 from aiレポート2004 他 【開発中の新薬 to 1129】
(億円) 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999 発売 備考 モービック[第一三共] 102 107 106 85 43 39 31 - - 01.2 [メロキシカム] モービック[日本BI] 47 38 20 - - 01.2 [メロキシカム]
COX-2阻害剤ではcelecoxib, rofecoxib,valdecoxib,meloxicam迄が発売。etoricoxib(Arcoxia,MK-663[Merck])がメキシコで承認,parecoxib (ダイナスタット;SC-69124a [Pharmacia])がEU承認, 後はCOX189[Novartis]P3くらい。 日本では、JET-522（日本たばこ）P2(藤沢と共同), T-614（富山化学、エーザイ）P3(03年申請予定)等。
●「治験」ホームページ[厚生労働省] - 開発中の新薬[＜情報提供：日本製薬工業協会＞] /2008.6.16 会社別開発中新薬一覧。 検索機能なし。６８社から情報提供
治験薬記号(一般名)
および剤型予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名開発段階 その他 国内 海外 (地域) ■NSAIDS YM177(セレコキシブ) 経口[アステラス製薬] 【適応拡大】腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、腱・腱鞘炎 申請中 ファイザー YM177(セレコキシブ) 経口[アステラス製薬] 【適応拡大】急性疼痛 第Ⅲ相 ファイザー YM974(バルデコキシブ） 経口[アステラス製薬] 関節リウマチ､変形性関節症、腰痛症等 第Ⅱ相 ファイザー YM978(パレコキシブ）注射[アステラス製薬] 急性疼痛 第Ⅱ相 ファイザー SC-58635/YM177(セレコキシブ)[ファイザー] 【適応追加】腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、腱･腱鞘炎 申請中 SC-58635/YM177(セレコキシブ)[ファイザー] 【適応追加】術後・外傷後および抜歯後疼痛 第Ⅱ/Ⅲ相 SC-65872/YM974(バルデコキシブ)[ファイザー] 関節リウマチ、変形性関節症，腰痛症等 第Ⅱ/Ⅲ相 ●表削除[発売] 「セレコックス錠」YM177(セレコキシブ) 経口[アステラス製薬] 関節リウマチ､変形性関節症 発売2007.6.12
承認2007.1.26ファイザー 「セレコックス錠」SC-58635/YM177(セレコキシブ)[ファイザー] 関節リウマチ、変形性関節症、等 発売2007.6.12
承認2007.1.26承認取得者：アステラス製薬株式会社 ●表削除[開発中止] YM177(セレコキシブ) 経口[アステラス製薬] 術後・外傷後および抜歯後疼痛 第Ⅲ相 ファイザー S-3536[塩野義製薬] 変形性関節症
(MMP-2, 8, 13選択的マトリックス メタロプロテアーゼ阻害薬（経口）。)英国第Ⅰ相 自社;2004.9期開発中止/中止するが今後も引き続き後継品の開発を進める
●RhPMA: New Medicines in Development[米国の治験薬] [2004.11.2]
Drug Name
(Proprietary name / Generic name)Indications Addressed Company Development Status Notes parecoxib Pain management
Pharmacia
Peapack, NJPhase III etoricoxib (Arcoxia, MK-663) Rheumatoid Arthritis
Osteoarthritis
Pain, Acute
Pain, Chronic
Acute gouty arthritisMerck
Whitehouse Station, NJ申請済み COX 189 Rheumatoid Arthritis
Osteoarthritis
Novartis Pharmaceuticals
East Hanover, NJ申請済み 406381 (dual acting COX-2 inhibitor) Pain, Acute
Pain, Chronic
Pain, NeuropathicGlaxoSmithKline
Research Triangle Park, NCPhase II 644784 (dual acting COX-2 inhibitor) Pain, Acute
Pain, Chronic
Pain, NeuropathicGlaxoSmithKline
Research Triangle Park, NCPhase I
【解説資料 to 1056】
●Arthritis Foundation - Arthritis Fact Sheet
●American College of Rheumatology FACT SHEET-osteoarthritis
● Arthritis Foundation Statements: Cox-2 Inhibitors [31 Dec, 1998]【疫学資料 to 1129】
2002年4月には日本で「リウマチ制圧10か年対策国際会議 」が開催。http://www.rheuma-net.or.jp/rheuma/kokusai/mokuji.htm
「患者調査1999」によると「筋骨格系および結合組織」総患者数4,096千人、うち炎症性多発性関節障害(Ｍ05-Ｍ14)527千人[M05-06慢性関節リウマチ306千人]、関節症[M15-M19]749千人。
世界で関節炎患者は3億5500万人（慢性関節リウマチ1650万人、変形性関節症1億9000万人）、米国では、関節炎患者2300万人（慢性関節リウマチ210万人、変形性関節症2100万人）。 NSAIDS長期連用者のうち２０％が胃潰瘍を患う、という。 別のレポートでは米国で慢性関節リウマチ患者２千人、変形性関節症患者２万人が毎年NSAIDsによる消化管障害で死亡しているとのこと。
リウマチ・関節炎に関して国際疾病分類[icd10]E79,M00-M19と実地診療上の分類はかなり異なる。（ICD10にOsteoarthritisの分類名はない）
米国で関節炎患者は4300万人。
変形性関節症[Osteoarthritis(OA)] -- 2070万人(大体45才以上)、線維筋痛[Fibromyalgia] -- 370万人(主に男性)、関節リウマチ[Rheumatoid arthritis] -- 210万人(主に女性)、痛風[Gout; ICD10=M10) -- 210万人(主に男性)、脊椎〔関節〕炎[Spondylarthropathies] -- 41万人、若年性関節炎[Juvenile arthritis; ICD10=M08] -- 28.5万人(17才以下)、若年性関節リウマチ[Juvenile rheumatoid arthritis (JRA);ICD10=M08] -- 5万人、狼瘡[Lupus] -- 23.9万人（出典：Arthritis Foundation●Arthritis Types and Prevalence）【臨床ガイドライン to 1129】
最近RA新薬開発ガイドラインがFDAにより発表された。［Guidance for Industry :Clinical Development Programs for Drugs, Devices, and Biological Products for the Treatment of Rheumatoid Arthritis (RA)[February 1999]］
関節炎に関するものは、４種あるがすべてACRによる。 ■American College of Rheumatology●Treatment Guidelines参照（ＲＡ管理、ＲＡ薬物治療モニター、等８種）
【ニュース・トピックス to 1056】
Merck社はVioxxをFDAにNovember 23, 1998申請。 FDA は a fast-track six month review of Vioxxに同意。 多くのアナリストは同製品がa multibillion-dollar blockbusterになると予測。 Celebrex [Monsanto Co and Pfizer Inc] は"general pain"の適応取得に失敗したが、しかし Celebrex は週平均処方箋20万枚という史上最速でのベストセラー新薬になった。［●Merck says Vioxx effective for pain］
アメリカではセレブレックスは’99年２月２２日から正式に販売が開始されますが、１月１９日からすでに商品の出荷が始まっており、２月１１日までに「セレブレックス」に対する処方箋の発行枚数は２０万枚を越しました。これは「バイアグラ」でさえ発売開始後３週間経過後に１５万枚であったことを考えるとその人気のほどがわかります。-USA Today Feb.15, '99［出典：個人輸入元：アメリカン・ライフスタイル］
【リソース・オンライン雑誌 to 1129】
●MedWebPlus: Rheumatology★ニュース・雑誌集（オンライン）
●arthritis.about.com●Osteoarthritis - Arthritis Net Links
●MEDLINEplus: Arthritis
●http:www.rheuma-net.or.jp リウマチ情報センターで各種情報（治療のガイドライン、慢性関節リウマチの症状と診断基準、アメリカリウマチ学会ＲＡ分類基準、等）を入手可能。 リンク集http://www.yahoo.co.jp/Health/Diseases_and_Conditions/Arthritis/【主要サイト to 1129】
政府系サイト●NIAMS Home page [National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases]★NIAMS Health Topics
学会サイト●American College of Rheumatology［1934年設立。 ★患者向け－ファクトシート［２０種;各1-2p;疫学、診断、治療等］★Classification Criteria疾患の定義［25種］★抗リウマチ薬関連解説等★承認新薬等のレビュー★治療ガイドライン(7種)、★学会抄録など］
●Arthritis Foundation［1948設立。 年間予算２億ドル以上がarthritis研究に投じられ、1700人以上の研究者、National Institute of Arthritis, Musculoskeletal and Skin Diseases (NIAMS)にもfund提供、American College of Rheumatology (ACR)は1986年、本財団から分離独立。］Resource Roomでは大量の資料を提供
民間サイトでは●Arthritis - Home Page（関節炎専門サイト；医薬品インデクス、関節炎インデクス等大量のデータが収録）
製薬メーカーサイトでは●Merck Arthritis -- home●New Celebrex（関節炎とセレブレックスの頁）
[1197-98]危険な薬剤？
[1197-98]●危険な薬剤？
【日本語版コメント】
バイオックスの自主回収を米メルク社が発表したのが2004.9.30。 副作用死が問題になったわけでもないのにと、メルク社の英断と見る向きもあった。 ところが米上院財務委員会Vioxx特別聴聞会[2004.11.18]で、FDA医薬品安全局の部長技官グラハム博士が内部告発となる爆弾証言。「メルク社が実施した大規模臨床試験VIGORとAPPROVeによると、Vioxxは8.8～13.9万人に心臓発作や脳梗塞を発症させ、うち30-40%つまり４万人前後が副作用死していると推定される。 Vioxxの危険性に対処しようとした私に、FDA上層部からの圧力がかかり、報告書の改変を求められた。 FDAと製薬会社は癒着してしているのだ。」の証言でメルク社の隠蔽工作が明らかとなった。同博士はFDA勤務の２０年間で１２品目の市場回収を進言し、現在２品目[Accutane,Arava]のみ未回収。※１２品目にRezulin, Fen-Phen, Redux, PPA, Baycol, Lotronex, Omnifloxを含む。 更に「ざ瘡治療薬Accutane、抗肥満薬Meridia、脂質低下剤Crestor、COX-2阻害剤Bextra、喘息薬Sereventの５製品も市場回収もしくは、厳しく使用制限されるべきだ。」と証言、COX-2阻害剤から飛び火し、騒然となった。 特にアストラゼネカ社は脂質低下剤Crestor(rosuvastatin)で巨額の利益を上げつつある途中だった。 - [Hearings -11-18-04] FDA, Merck and Vioxx: Putting Patient Safety First?[Panel-1参照; 国際医薬品情報2004.12.27号,49-50pに詳細解説あり]
この問題の次のステージは、COX-2阻害剤に関しては、２月16-18日のFDA抗リウマチ薬諮問委・医薬品安全性および危機管理諮問委合同会議。 それ以外は未定。→詳細は参考資料●MLリソース：COX2阻害剤に纏めた。＜日本語版コメント用要約＞
・米上院聴聞会で、FDA職員が、強い危険性を持つ薬剤としてイソトレチノイン、サルメテロール、ロスバスタチン、シブトラミン、バルデコキシブの5つを挙げた。
・それらの薬剤に関する過去の本誌レビューをまとめた。
[1195]
[1195]●COX-2阻害剤代替薬と消化器障害
【日本語版コメント】
スーパーアスピリンとしてNSAIDS特有の胃腸障害が少ないとして、商業的には世界売上高年間7000億円市場という大成功を納めたCOX2阻害剤。 そのトップ商品Vioxxが循環器毒性市場回収され、他のCOX2阻害剤も疑惑の渦中にある。
今回記事の趣旨は、既存NSAIDSの見直しと、消化管障害防止をどうするか？。→詳細は参考資料●MLリソース：COX2阻害剤に纏めた。＜日本語版コメント用要約＞
・Vioxxの市場撤退と他の選択的COX-2阻害薬に関する心血管毒性の懸念から、安全な代替薬が模索されている。
・NSAIDにPPIを追加する方法もあるが、これまでのところ長期にわたる重篤なNSAID関連消化器合併症を防ぐという確実な証拠は得られていない。
・長期NSAID療法を受けている患者では、ミソプロストールを併用することで胃潰瘍やそれに伴う合併症（穿孔、出血）を防ぐことができる。
・軽度から中等度の痛みに対しては、アセトアミノフェンも選択肢の一つである。
[1194]
[1194]●Vioxx回収問題
【日本語版コメント】
米国メルク社は９月３０日、ＣＯＸ‐２阻害剤で関節炎や急性疼痛に用いる「バイオックス」（一般名：ロフェコキシブ）を自主回収すると共に、市場から撤退させると発表した。長期投与(18カ月以上)すると、心筋梗塞や脳梗塞など心血管系イベントのリスクが高まることが分かったため。 同剤は全世界で約２７５０億円を売り上げる主力品。日本では子会社の万有製薬が「ＭＫ‐９６６」としてＰ３段階の開発を進めていたが、同日、中止となった。スーパーアスピリンとしてNSAIDS特有の胃腸障害が少ないとして、商業的には大成功を納めたCOX阻害剤。 これまで世界でcelecoxib[日本申請中], etoricoxib[日本x], parecoxib[日本P2], rofecoxib[日本P3中止] , valdecoxib[日本P3], meloxicam[日本2001.2発売]が市販されてきた。 実はCOX阻害剤の安全性問題は突然浮上したわけではなくて、欧州薬務行政機関EMEAが2002年7月からCOX阻害剤の消化器系・心管系安全性の検討開始、更に重篤な過敏反応と皮膚反応の副作用が追加され、メーカー側に対する追加試験データを要求するなど審議されてきたもの。 本誌の1118号(2001年)でも安全性評価記事で採上げた。
それでもCOX阻害剤は消炎鎮痛薬として市場トップの地位を築いていたため、そのトップ製品Vioxxの市場回収問題は大きな影響を与えた。 他のCOX阻害剤の安全性がFDA諮問委が2005年早々に審議予定だし、Vioxxの問題は米上院財務委員会の特別ヒアリング[2004.11.18]で脂質低下剤５品目(AstraZeneca社Crestor含む)の安全性への疑義まで飛び火している。→詳細は参考資料●MLリソース：COX2阻害剤に纏めた。＜日本語版コメント用要約＞
・長期投与に伴う心血管系合併症のリスク増加のため、ロフェコキシブが市場から撤退することとなった。
・理論的にCOX-2選択性の薬剤は血栓易形成作用をもたらす可能性があるが、FDA承認COX-2阻害薬3剤のうち、COX-2選択性が最も高いのがロフェコキシブ、最も低いのがセレコキシブである。
・現時点でセレコキシブによる血栓性心血管リスクの増加は立証されていないものの、実施された試験はほとんどが関節炎患者を対象としたものである。
・メーカーでは、変形性関節症および新鮮な心筋梗塞のある患者を対象とした大規模比較試験を2005年に開始すると発表している。
●Vioxx (rofecoxib)市場回収問題 - ●万有製薬から メルク社 VIOXX 市場からの撤退のお知らせ[pdf,2004.10.1] - Merck & Co., Inc. (Whitehouse Station, New Jersey, USA, 以下メルク社) は、 2004.9.30日付けで、同社の関節炎および急性疼痛の治療薬VIOXX（rofecoxib）を、自発 的に世界市場から撤退することを発表しました。この撤退は、プラセボを対照とした前 向き（プロスペクティブ）な、無作為割付試験である“APPROVe (Adenomatous Polyp Pr evention on VIOXX)”の３年間にわたる結果に基づいて決定されたものです。 すでに中止されているこの試験は、大腸ポリープの既往がある患者を対象に、VIOXX 25mg による大腸ポリープ再発の予防効果を検証したものです。試験では、プラセボ投与群に比 べ、VIOXX 投与群では心筋梗塞および脳卒中などの心血管系イベントの相対リスクが、投 与開始18 カ月を超えると高まることが示されました。 MK-966 国内開発ならびに臨床試験中止のお知らせ[pdf,2004.10.1] ＶＩＯＸＸ（一般名rofecoxib・治験コード名 MK-966）は消炎鎮痛剤として、日本を除 く世界80 カ国以上で販売されてきました。最近実施された臨床試験のデータにおいて、 本薬剤25mg を18 カ月以上投与した場合、心血管系への有害事象が増加する可能性が示 されました。このリスクは大きいものではありませんが、米国メルク社（万有製薬株式 会社の全株保有親会社）は本薬剤の販売を即時中止いたしました。 日本におきましては、本薬剤はまだ第三相の臨床治験中でありました。従って、治験に 参加されておられる患者さんは、服用を即時中止して頂く様、医療機関を通じ伝達をし ております。 ●米メルク社から Merck Announces Voluntary Worldwide Withdrawal of VIOXX(R)[2004.9.30] 米メルク社は９月３０日、ＣＯＸ‐２阻害剤で関節炎や急性 疼痛に用いる「バイオックス」（一般名：ロフェコキシブ）を 自主回収すると共に、市場から撤退させると発表した。長期投 与すると、心筋梗塞や脳梗塞など心血管系イベントのリスクが 高まることが分かったため。同剤は全世界で約２７５０億円を 売り上げる主力品。日本では子会社の万有製薬が「ＭＫ‐９６ ６」としてＰI段階の開発を進めていたが、同日、中止となっ た。万有は治験関係医師、被験者に他の治療への切り替えなど を呼びかけている。 ●FDA [FDA] Vioxx (rofecoxib)[2004.9.30] - 市場回収に関して、FDAプレスリリース、諮問委報告、Q&A http://www.fda.gov/bbs/topics/news/2004/NEW01122.html ●EMEA EMEA statement following withdrawal of Vioxx (rofecoxib)[2004.10.6] Meeting of the Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP)[2003.11.21] - celecoxib, etoricoxib, parecoxib, rofecoxib and valdecoxibのレビユー - CPMP Opinion Article 31 Referral:[pdf,2004.4.30] 2002.7 フランスがCOX2阻害剤５品目に関する文書をEMEAに提出したのが発端。 2002.7.23-25 CPMP会議が、Directive 2001/83/EC-Article 31に基づく手続きに従い COX2阻害剤の消化器系・心管系安全性の質疑への検討開始。 2002.10には更に、 重篤な過敏反応(anaphylaxis, angioedema), 重篤な皮膚反応(Stevens-Johnson症候群、 Toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme, exfoliative dermatitis含む) が追加。 メーカー側は、2002.10.31迄に説明書類を提出。 追加情報は、2003.4.30 , 2003.8.15迄に提出。 口頭説明は2003.9.24実施。 諮問委CPMPの意見は2003.11.20に提出、その後2004.2.26改訂。
●COX-2阻害剤の安全性[FDA諮問委員会] ●Battling Bextra Meta-Analyses Could Be Taken Up At February COX-2 Advisory Cmte.[2004.11.13] - FDA's Arthritis Drugs and Drug Safety & Risk Management Advisory Committees 合同委員会を2005.2.16-17日開催予定で、Bextraの循環器系の安全性に関するもの。 Pfizer社はWhiteらによる8000例のmeta-analysisにより、Bextraは循環器系リスクを増加させないと結論報告。 ところがDrug Safety & Risk Management Advisory Committee Member Curt Furberg, MD (Wake Forest University)は, 5,673 osteoarthritis and rheumatoid arthritis例で Bextraとプラセボの比較試験から、Bextraが対プラセボ比で1.8倍のリスクを報告。 またFulbergは2,098 patients receiving Bextra following coronary artery bypass graft surgeryの２つの臨床試験でも２．４倍のリスクを報告。 New York Times[2004.11.10] でFurbergの発言が報道され論議を呼んだ。 ●FDA To Hold COX-2 Advisory Committee In Early 2005, Woodcock Says[2004.10.19] - COX-2阻害剤の循環器系の安全性に関する諮問委員会を2005年早期に開催予定。 CDER■Arthritis Drugs - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder03.html#Arthritis FDAAdvisorycommittee.com: Arthritis Drugs
ML 開催日 議題 備考 2005.02.16 Merck Vioxx/COX-2 Inhibitor Safety Review - Day 1
※Arthritis Drugs and Drug Safety & Risk Management Committees合同
※COX-2阻害剤の消化器安全性および心管系副作用を含めたbenefit-risk profileを検討する。 これはVioxxの市場回収に端を発し、今回の会議でPfizer社のCelebrex (celecoxib), Bextra (valdecoxib)およびPfizerの治験薬prodrug parecoxibの今後が決定される。 FDAは、2004.12.23にCOX-2阻害剤に関する警告を発令、"The caution leaves open the possibility for patients to use Pfizer’s Celebrex and Bextra as first-line therapies"
※[審議]Pfizer社は心管系副作用はVioxxに特有のものでCelebrex , Bextra などCOX-2阻害剤全体のものではないとの主張を展開した。 これに対し委員Garret FitzGerald (University of Pennsylvania)は、両剤とも現在策定中の新しいStandardで再評価すべきで、使用制限を厳しくし、特に60才以上には配慮すべきとした。2005.02.17 Merck Vioxx/COX-2 Inhibitor Safety Review - Day 2
※[審議]心管系副作用はVioxxに特有のものではなく、COX-2阻害剤全体のものと諮問委は結論。しかし用量や成分間の差はある。2005.02.18 Merck Vioxx/COX-2 Inhibitor Safety Review - Day 3
※[審議結果]1)Vioxx (rofecoxib) のrisk-benefit総体として、販売を支持するか？ 17:15で支持派が優勢。 2)Bextra (valdecoxib)は販売を継続すべきか？ 17:13:保留2 3)Celebrex (celecoxib) は販売を継続すべきか？ 31:1
※３剤とも黒枠警告表示は義務づけられる。 メルク社はAPPROVe試験結果によりVioxx販売中止を決めたが、再販売を検討しており、その可能性が出てきた。しかしVioxxは2nd/3rd-lineでの使用となり、用量も従来の25mg/50mgから12.5mgに制限される。
●米上院財務委員会Vioxx問題 [United States Senate]Committee on Finance -http://finance.senate.gov/ - [Hearings -11-18-04] FDA, Merck and Vioxx: Putting Patient Safety First? ５製品の副作用問題を証言したのは、パネル１のDr. David J. Graham, MPH, Associate Director for Science, Office of Drug Safety, CDER, FDA 医薬品安全局技官[部長級] 「メルク社が実施した大規模臨床試験VIGORとAPPROVeによると、Vioxxは8.8～13.9万人に心臓発作や脳梗塞を発症させ、うち30-40%つまり５万人前後が副作用死している」 「他の５製品も市場回収もしくは、厳しく使用制限されるべきだ。」と証言。 ５品目とは、ざ瘡治療薬Accutane、抗肥満薬Meridia、脂質低下剤Crestor、COX-2阻害 剤Bextra、喘息薬Serevent。 更に「FDAと製薬会社は癒着しており、自分の評価を変更するよう上部からの圧力を受けた。」 というわけで騒然となった。なお同氏はFDA勤務の２０年間で１２品目の市場回収を進 言し、現在２品目[Accutane,Arava]のみ未回収。 １２品目にRezulin, Fen-Phen, Redux, PPA, Baycol, Lotronex, Omnifloxを含む。 - [Press Releases-Grassley 12-9-04] Grassley questions the FDA about Bextra following new warnings from drug maker[pdf] - [Press Releases-Grassley 11-10-04] Grassley to Convene Hearing on Worldwide Withdrawal of Vioxx[pdf] - [Press Releases-Grassley 11-5-04] Chairman Grassley reacts to the FDA's new drug safety
initiatives and asks agency to specify what steps it took in response to knowns risks with Vioxx[pdf] - [Press Releases-Grassley 10-15-04] Chairman Grassley questions Merck about communication with the FDA on Vioxx[pdf] - [Press Releases-Grassley 10-7-04] Chairman Grassley comments on interview with FDA researcher on Vioxx[pdf] - [Press Releases-Grassley 10-4-04] Chairman Grassley questions FDA regarding Vioxx [pdf]
●その他ニュース バイオックス訴訟の現況報告 米メルク [薬事日報 2005.1.26]
米メルクは、昨年末に発表した同社の年次事業説明会で、同社の消炎鎮痛剤「バイオックス」の副作用問題で、患者や株主から訴訟を起こされている件で、今後も積極的な対抗していく方針を示すと共に現況を報告した。また、研究開発状況では、６品目が第III相段階にあることを報告している。
【バイオックス訴訟】
１１月３０日時点でメルクは約４５０件に及ぶ訴訟の被告となっている。これらの中には、バイオックスを使用した結果、人身傷害を被ったと申し立てている約１１００の原告団が含まれるという。これらの訴訟には、消化器系の出血、心血管イベント、腎機能障害に関する申し立てもある。バイオックスの使用に関して、医学的検証を求めるいくつかの推定集団訴訟の被告にもなっているほか、いくつかの州裁判所では、消費者への欺瞞行為および公正な商習慣に関する州法の下、バイオックスを購入した個人や、健康保険組合などの医療費の支払先が負担した費用の返済を含む様々な救済措置を求める訴えが起こされている。
また、人身傷害訴訟に加え、メルクならびに数人の元・現役員が被告となった推定集団訴訟があり、被告はバイオックスに関して、連邦証券法違反となる虚偽で誤解を招く記載を行ったとして訴えられている。
メルクでは、バイオックス人身傷害訴訟のうち少なくとも１件が２００５年前半に公判に入るであろうと予測している。バイオックス株主訴訟に関しては、公判についての時期は予測できないとしている。
同社では、これらのバイオックス訴訟に対して有効な抗弁があると考え、積極的に対抗していくとの姿勢を示している。
●関連記事 [薬害オンブスパースン会議]米国FDA(食品医薬品局)がグラハム氏のバイオックス論文公表を許可[2005.1.31] [Nikkei-Net]米ＦＤＡ諮問委、副作用が問題の新型消炎剤の市販再開を勧告[2005.2.19] [Nikkei-Net]FDA諮問委、COX-2阻害剤の販売を禁止しないよう勧告[2005.2.19]
[1118]●COX-2阻害剤の循環器系安全性問題 ●CARDIOVASCULAR SAFETY OF COX-2 INHIBITORS
Increasing use of rofecoxib (Vioxx) and celecoxib (Celebrex), both selective inhibitors of cyclooxygenase-2 (COX-2), for treatment of arthritis has been accompanied by concerns that they may increase the risk of thrombotic cardiovascular events.
1045★99.01.29★抗炎症剤：COX阻害剤 celecoxib(Celebrex;Searle)セレコキシブ●1045追加メモ[43KB] 1045★99.01.29★抗炎症剤：COX阻害剤 ●1045追加メモ[236KB] 1056★99.07.02★関節炎・リウマチ、COX-2阻害剤●1056追加メモ[141KB] 1058★99.07.30★慢性関節リウマチに対するProsorbaカラム●1058追加メモ[83KB]
【日本語版コメント】
変形性関節症、関節リウマチ、急性・慢性疼痛に対する、新薬としてCOX-2阻害剤は上位２製品だけで年間6000億円超の全世界売上があり、それだけ製薬会社も医療機関には熱心に推奨している。 1999年初の発売時には、スーパーアスピリンと呼ばれ画期的新薬として期待された。つまり慢性のRA,OA患者にとって、効力が高く、副作用がほとんどないという点が期待された。
「99.4.20付けWall Street Journalによると、FDAはCelebrex起因すると思われる死亡例10,入院例11を発表。 その時点迄に処方数は250万件。 COX-2阻害剤は関節炎患者4300万人のすべて、100種類の関節炎すべてのタイプに有用というわけではない。」［出典Arthritis FoundationCelebrex(TM) Update］ということにも拘わらず、かなり広範に使用されてきた。
ここにきて、血栓ができやすいという問題が浮上してきた。
今回は、この点に関して検証する。
その前に、主要製品の現況を以下に示す。
●ロフェコキシブ(バイオックス,Vioxx , MK-966; MSD）
2000年度世界売上 22.5億ドル(1999発売)
日本では、万有製薬がPhⅡｂ[RA]。 [慢性関節リウマチ、変形性関節症、抜糸後疼痛]以外にも腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群で申請を求められたとのこと。 スケジュールは、2002年申請予定、2004年承認予定。
米国メルク社の第２世代経口COX2阻害剤アルコキシア(一般名エトリコキシブ)が世界で初めてメキシコで承認された。Arcoxia - etoricoxib -MK-663。 ロフェコキシブより特異性が高い。 米国では、変形性関節症、関節リウマチ、急性・慢性疼痛の患者8000例(48件)に基づき2001.10 FDA申請。
●セレコキシブcelecoxib(セレブレックス,Celebrex ;Pharmacia)
2000年度世界売上 26.1億ドル(1999.1発売)
山之内製薬とファルマシアは共同開発、共同販売契約締結[2001.3]。フェーズⅡｂを終了
新世代バルデコキシブvaldecoxibは、2001.3 米国で急性疼痛、月経困難症、変形性関節症、関節リウマチの適応で申請。 注射用パレコキシブ・ナトリウムparecoxibを開発中(2001.7 FDAが承認できないとするレター)
●メロキシカムmeloxicam(モービック,Mobic ;Boehringer Ingelheim)
(2001) 434 million Euro(+92%), (2000) 226
日本では、2001年２月から日本ベーリンガーが第一製薬株式会社と並行販売。2002/3期 31億円
なお、本文のオンライン文献は以下から入手可。
Risk of Cardiovascular Events Associated With Selective COX-2 Inhibitors by ebabrata Mukherjee;抄録無料、全文&pdf有料 in JAMA
Gastrointestinal Toxicity With Celecoxib vs Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs for Osteoarthritis and Rheumatoid Arthritis:The CLASS Study: A Randomized Controlled Trial by Fred E. Silverstein &; 抄録無料、全文&pdf有料 in JAMA
Drug Therapy: The Coxibs, Selective Inhibitors of Cyclooxygenase-2 by GA FitzGerald and C Patrono ;全文のみのレビュー、有料 433p- in NEJM
Comparison of Upper Gastrointestinal Toxicity of Rofecoxib and Naproxen in Patients with Rheumatoid Arthritis by C. Bombardier and Others 1520p- ; 抄録無料公開、全文有料 in NEJM
Cardiovascular Thrombotic Events in Controlled, Clinical Trials of Rofecoxib by Marvin A. Konstam and others ;抄録無料公開、全文有料 in Circulation 104(19)2256 - 2384;e101 - e9043 (6 November 2001)
その以外、の全般データは http://www.medmk.com/mm/add/cox2_inhibitor.htm に纏めた。
●Medical Letter #1118の引用文献
●JAMA --- http://jama.ama-assn.org/ Risk of Cardiovascular Events Associated With Selective COX-2 Inhibitors by ebabrata Mukherjee; --- http://jama.ama-assn.org/issues/v286n8/abs/jsc10193.html ; JAMA. 2001;286:954-959; 抄録無料、全文&pdf有料 in JAMA 286(6)August 22/29, 2001 Gastrointestinal Toxicity With Celecoxib vs Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs for Osteoarthritis and Rheumatoid Arthritis:The CLASS Study: A Randomized Controlled Trial by Fred E. Silverstein & --- http://jama.ama-assn.org/issues/v284n10/abs/joc01227.html ;JAMA. 2000;284:1247-1255; 抄録無料、全文&pdf有料 Vol.284 No.10,September 13, 2000 --- http://jama.ama-assn.org/issues/v284n10/toc.html ●NEJM - New England J Medicine --- http://www.nejm.org/ Drug Therapy: The Coxibs, Selective Inhibitors of Cyclooxygenase-2 by GA FitzGerald and C Patrono --- http://content.nejm.org/cgi/content/full/345/6/433 ;全文のみのレビュー、有料 433p- in NEJM 345(6)August 9, 2001 http://content.nejm.org/content/vol345/issue6/index.shtml Comparison of Upper Gastrointestinal Toxicity of Rofecoxib and Naproxen in Patients with Rheumatoid Arthritis by C. Bombardier and Others 1520p- --- http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/343/21/1520 ; 抄録無料公開、全文有料 in NEJM 343(21)November 23, 2000 http://content.nejm.org/content/vol343/issue21/index.shtml ●Circulation -AHA --- http://www.circulationaha.org/ Cardiovascular Thrombotic Events in Controlled, Clinical Trials of Rofecoxib by Marvin A. Konstam and others --- http://circ.ahajournals.org/cgi/content/abstract/104/19/2280 ;抄録無料公開、全文有料 Circulation 104(19)2256 - 2384;e101 - e9043 (6 November 2001) ●J Rheumatology --- http://www.jrheum.com/ ;抄録無料公開、全文有料 (-1999目次のみ) Cardiovascular Morbidity and Mortality in Patients with Seropositive RA in Northern Sweden by S. Wallberg-Jonsson, M-L. Ohman, S. Rantapaa Dahlqvist.........445 in March 1997
●解説
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●Drugs (Medications) - Arthritis - Net Links
●Vioxx - Arthritis - Net Links Mon,Jul5,1999 You are here: Home > Health/Fitness > Diseases/Conditions > Arthritis > Netlinks Vioxx Searle And Pfizer Refute Merck's Claim About Vioxx Searle and Pfizer have refuted claims made by Merck about the pain-relieving benefit of Vioxx compared to Celebrex due to a poorly designed study, from P/S/L Group. FDA Approves Vioxx For Osteoarthritis And Pain The FDA Talk Paper about the approval of Vioxx, from PharmInfo. FDA Approves Vioxx For OA, Acute Pain, And Menstrual Pain Vioxx has been approved as a once-a-day tablet for the treatment of osteoarthritis, from P/S/L Group. Vioxx Causes Significantly Fewer Ulcers Than Standard NSAIDS Study results are promising which assess gastrointestinal side effects of Vioxx, from P/S/L Group. Vioxx For Arthritis And Pain Summary of drug information about Vioxx, from PharmInfo. FDA Panel Votes To Approve New COX-2 Drug An advisory panel to the Food and Drug Administration recommended approval of rofecoxib (Vioxx) for the treatment of osteoarthritis and acute pain, from Intelihealth. Vioxx To Get Fast Track Review For Arthritis In Canada Health Canada has granted fast-track review status to Merck Frosst Canada & Co.'s Vioxx(TM), from P/S/L Group. Rofecoxib As Effective As NSAIDS For Pain, Inflammation Clinical study results show that Merck Frosst Canada & Co.'s rofecoxib is as effective in relieving pain and inflammation as the maximum doses of NSAIDs without the gastrointestinal side effects, from P/S/L Group. FDA Grants Priority Review To Vioxx The FDA has assigned a six-month priority review to Vioxx for the treatment of osteoarthritis and pain, from P/S/L Group. Vioxx Comparable To Diclofenac, Ibuprofen In OA Studies have shown the effectiveness of Vioxx for treatment of OA is comparable to maximum doses of diclofenac or ibuprofen, from P/S/L Group. Vioxx Reduced Pain, Improved Ability To Perform Daily Activities In OA Patients New 6 week quality of life study indicates that Vioxx improved patients' perceptions of their physical health and their ability to perform the functions of everyday life, from P/S/L Group. Vioxx Does Not Damage Gastrointestinal Tract Two new studies indicate that Vioxx shows no significant difference from placebo on the mucosal integrity of the GI tract, from P/S/L Group. Vioxx Relieves Arthritis Pain Results from five dose-ranging studies with COX-2 specific inhibitor, Vioxx(TM), show that it relieves the symptoms of osteo- and rheumatoid arthritis, from P/S/L Group. Studies Reveal Value Of Vioxx In recent studies, Vioxx provided significant improvement in osteoarthritis patients when assessing their ability to perform activities of daily life.
● Arthritis Foundation Statements: Cox-2 Inhibitors [31 Dec, 1998] ●Summary
A new class of anti-inflammatory drugs, Cox-2 inhibitors, are under review by the Food and Drug Administration and may become available in early 1999. While current nonsteroidal anti-inflammatory drugs may produce side effects such as peptic ulcers, the new Cox-2 inhibitors hold the promise of being as effective as NSAIDs in managing pain and inflammation without the side effects.
●Full Statement
Two pharmaceutical companies, Searle and Merck, are awaiting Food and Drug Administration (FDA) approval of a new class of anti-inflammatory drugs called Cox-2 inhibitors. The new drugs will be marketed under the brand names Celebrex and Vioxx. The FDA is expected to approve the drugs in early 1999. These anti-inflammatory drugs inhibit the Cox-2 enzyme, which releases prostaglandins that contribute to the inflammatory process associated with inflammatory types of arthritis.
When the immune system is functioning properly, inflammation is beneficial. It is the body's way of healing injury and ridding itself of potentially harmful agents such as bacteria and viruses. When the immune response does not function properly, it can allow inflammation to persist. In the case of inflammatory types of arthritis like rheumatoid arthritis, persistent joint pain and damage can result.
Researchers have identified two forms of Cox enzymes -- Cox-1, which releases prostaglandins that protect the stomach and kidneys, and Cox-2, which releases the prostaglandins that are involved in the inflammatory process. Current nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), which are aspirin-like medications, inhibit both enzymes. Since Cox-1-released prostaglandins protect the stomach, diminishing them may allow side effects such as peptic ulcers. Doyt Conn, MD, Senior Vice President of Medical Affairs for the Arthritis Foundation, says, "The new Cox-2 inhibitors hold the promise of being as effective as the old NSAIDs in managing pain and inflammation without the same side effects."
Anyone interested in taking a Cox-2 inhibitor should consult with a physician.
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●データ
●Arthritis Foundation●Celebrex(TM) Update
99.4.20付けWall Street Journalによると、FDAはCelebrex起因すると思われる死亡例10,入院例11を発表。 その時点迄に処方数は250万件。 COX-2阻害剤は関節炎患者4300万人のすべて、100種類の関節炎すべてのタイプに有用というわけではない。 News Reports Linking Celebrex™ To Patient Deaths
The April 20, 1999, edition of The Wall Street Journal contained a story titled "Several Deaths Show a Link to Celebrex." The story described a Food and Drug Administration report in which 10 deaths and 11 hospitalizations are attributed to Celebrex. There have been 2.5 million prescriptions written to date.
The Arthritis Foundation advocates for the development of the safest possible treatment options for the nearly 43 million Americans who have some type of arthritis. At this time, the COX-2 specific inhibitors are an alternative for people with arthritis who cannot tolerate other non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). However, the Arthritis Foundation encourages continued safety monitoring of Celebrex and encourages patients to talk to their physicians about any side effects.
As with all arthritis medications, COX-2 specific inhibitors like Celebrex are not suitable for everyone or for all of the 100 forms of arthritis. Those who may benefit the most from these medications are people who need NSAIDs and who have risk factors for NSAID-induced ulcers. Characteristically, people at high risk for gastrointestinal complications have one or more of the following risk factors:
Over age 60
Severe disability from other chronic diseases
Smoking
Prior history of ulcers
Use of cortisone-type drugs and NSAIDs
Searle, the manufacturer of Celebrex, has also warned that there are people who should not use it, such as people who are allergic to sulfonamide drugs and people who have had allergic reactions after taking aspirin or other NSAIDs.
Anyone interested in taking Celebrex should consult with a physician to determine if this is an appropriate medication for his or her form of arthritis. Since all drugs have potentially harmful side effects, patients taking Celebrex must work with their physicians to review and understand their own personal risk factors. Patients must know the warning signs for dangerous reactions and consult their physicians (or seek emergency care) as soon as possible.
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●市場調査レポート Market Outlook for COX-2 Inhibitors Study # 40, 2/1/2002, 139 pages
●臨床ガイドラインなど
●総説記事・文献
●第18回日本炎症学会（会場：東京国際フォーラム「ホールＢ」）より「ＣＯＸ-２阻害薬と慢性関節リウマチ」と題してランチョンセミナー開催[平成9年11月21日（金）] 九州大学名誉教授延永正先生座長のもと、北里大学名誉教授鹿取信先生を演者に迎えて、ランチョンセミナーが開催された（第１８回日本炎症学会と株式会社三和化学研究所共催）。
テーマは、慢性関節リウマチをはじめとする炎症性疼痛疾患の治療に、現在注目を浴びているＣＯＸ-２阻害薬をとりあげ、「ＣＯＸ-２阻害薬と慢性関節リウマチ」と題して、この方面の専門家である北里大学名誉教授鹿取信先生に登場願った。要旨は以下のとおりである。
プロスタグランジン（ＰＧ）産生の過程で、アラキドン酸に働く酵素の一つはシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）である。従来からいわれている細胞の膜成分に存在するＣＯＸ-１の他に誘導型ＣＯＸ-２が最近報告された。ＣＯＸ-２はラット・カラゲニン胸膜炎の様な急性滲出性炎症において誘導され、ＰＧＥ２を産生して血漿蛋白質の血管外透過を亢進する。従って、選択的ＣＯＸ-２阻害薬投与により滲出液の貯留が抑制される。
肉芽組織形成に際してもＣＯＸ-２が誘導される。ＣＯＸ-２は血管新生の初期に誘導され、産生されたＰＧＥ２により血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ：vascular endothelial growth factor）が誘導され、血管新生に作用する。従って、選択的ＣＯＸ-２阻害薬によって血管の新生ばかりでなく、肉芽組織の形成も抑制される。さらに骨吸収に際しても、サイトカインにより骨芽細胞にＣＯＸ-２が誘導され、産生されたＰＧＥ２により骨吸収が促進される。
慢性関節リウマチでは滲出性炎症、パヌス形成（肉芽形成）、骨吸収が起こるので、そのいずれの段階にもＣＯＸ-２が誘導されることになり、理論的には選択的ＣＯＸ-２阻害薬は慢性関節リウマチに有効のはずである。実際、いくつかのＣＯＸ-２阻害薬の臨床治験において、慢性関節リウマチでの有効性が確かめられている。
炎症動物でも胃、腎臓ではＣＯＸ-１しか誘導されていないので、選択的ＣＯＸ-２阻害薬に胃傷害、腎障害は少ないことが予想される。事実これらの副作用が少ないと報告されている。しかし、胃潰瘍があると、潰瘍治癒過程の初期に肉芽が形成されＣＯＸ-２が誘導されるので、阻害薬投与により胃潰瘍の治癒が遅延する。このほかＣＯＸ-２は大腸癌の発症機転にも関係する。
●別冊 治療薬：特集 非ステロイド性抗炎症薬の選択と適正使用：座談会 NSAIDs潰瘍の予防と治療
季刊雑誌『治療薬』Vol.1-1 （1996年10月号） 出席者（司会） 山本一彦（東京大学アレルギー・リウマチ内科教授）、入交昭一郎（川崎市立川崎病院院長）、中村孝司（帝京大学第三内科教授）（発言順） （1998年8月5日収録） ■非ステロイド性抗炎症薬のリウマチ治療における位置付けと現状[略] ■胃病変の発現頻度[略] ■発 生 機 序[略] ■臨 床 症 状[略] ■リスクファクター[略] ■NSAIDs 潰瘍の治療[略] ■保険審査の現状とNSAIDs の添付文書の改訂[略] ■NSAIDs 潰瘍の予防[略]■新しい NSAIDs の展望
山本 最後に，今後 NSAIDs を使っていく上で，胃潰瘍を防御するという意味も含めまして，どういう薬の展望があるかということについて，最近の知見なども含めて，入交先生，お願いします．
入交 いわゆる NSAIDs がシクロオキシゲナーゼを抑えてしまうことが，すべてのプロスタグランジンの産生を抑制するというところに問題があったわけですけれども，最近になって，炎症を起こしてくるものと正常に存在するプロスタグランジンと，両方あるのだということから，これらを誘導するシクロオキシゲナーゼ(COX) の研究が進み，COX には COX-1 と COX-2 の 2 つのアイソフォームがあることがわかりました．そしてそのうちの COX-1 のほうが生理的機能に関与した COX で，COX-2 のほうは炎症に関与する COX であることが明らかになりました．
そのことから，COX-2 のみを抑制するような，選択的プロスタグランジン抑制薬がもし出ればよいのではないかというのが最初のスタートだったわけです．そして，今までにすでに存在した NSAIDs を調べてみますと，その中にどうもそういう作用をもったものがあるということがいわれてきたのです．
その中では，ナブメトンのような薬が COX-2 を選択的に抑えているのではないかといわれてきましたが，一応それがもとになって，現在 COX-2 を選択的に抑制する NSAIDs の開発が盛んに行われてきたわけです．その後 nimesulide，エトドラクが出ています．
しかし，はたして COX-2 を抑えることだけですべてが解決するかというとそれは大きな問題がありまして，必ずしもそうではない．COX-1 からもいくルートがあるといわれています．しかし少しでも炎症のある，わるい部位に関するものだけを抑えようという考え方からいくと，COX-2 選択的阻害薬という NSAIDs の開発は意味があることだと思います．
山本 実際にリウマチの患者さんにナブメトンとかエトドラクを使った感じだと，どうも効きが弱いというような感じがあるのですが．
入交 それはおっしゃるとおりなのです．どうしてあのような薬が効きが弱いのかなと思います．確かにプロドラッグにしても，安全性を高めた薬は全体にどうも効きが弱いというところが，私どもも不思議に思っているのです．そういう点では，個々の理論的なものだけではなくて，やはり全体的にプロスタグランジンの産生を抑えるということ自体に意味合いがあるのではないかと私は感じているのです．
山本 胃潰瘍という意味では，COX-2 はむしろ胃潰瘍の治癒を促進するのだという考えもあって，そうすると，COX-2 を抑えてしまうと，潰瘍の治癒を遷延させるのだというような考え方もあるとおききしていますが，中村先生，最近の消化器病学会の面から，将来の展望についてお願いできますでしょうか．
中村 残念ながら，日本では COX-2 インヒビターによる胃粘膜障害の抑制という臨床的な成績の報告はなされていないと思います．調べましたところでは，昨年のアメリカ消化器病学会でいくつか報告がありました．それをみますと，まず 1 つはメロキシカムという COX-2 阻害薬でありまして，これがジクロフェナクと比較されており，消化管の adverse event が有意に少ないという成績が出ております．
それから，MK-0966という COX-2 阻害薬をイブプロフェン，アスピリンと比べた報告では胃・十二指腸のびらん，潰瘍の発生が MK-0966 で有意に少ないという成績が報告されています．
また，SC-58635 (セレコキシブ)につきましても，ナプロキセンと比較した報告が出ておりまして，胃潰瘍＋胃びらん，十二指腸潰瘍＋十二指腸びらん，どちらも有意にセレコキシブで発生が少なかったと報告されております．
山本 それは COX-2 選択的な阻害薬ということですね．
中村 そうです．
今年の同学会でももう 1 つ，nimesulide という COX-2 阻害薬について報告されておりまして，これはナプロキセンと比べて有意に胃びらんの発生が少なかったという報告です．
それから，今年はメロキシカムについて，前年報告した人が出血や穿孔といった合併症の頻度を報告していまして，これがメロキシカムで有意に少ないといっております．
また，今年，はじめてヒトを対象として NO-NSAIDs についての消化器障害の臨床報告が出ました．NO-NSAIDs は，今まで動物実験だけで粘膜障害が少ないのではないかといわれていたのですが，これを healthy volunteer に対して使いました．フルルビプロフェンとそれの NO 化合物の粘膜障害を比較したのですが，有意に NO-NSAIDs でびらんの発生が少ないという報告です．
しかし，さきほどいわれましたように，COX-2 につきましては，逆に，粘膜の防御因子を高めるとか，あるいは増殖を促進するというような報告もありまして，なかなか単純にこれだけを選択的に抑制すればいいのかどうかという点には，なおちょっと問題があるのではないかと思います．
もう 1 つは，これはもう随分古い外国での成績ですが，ジクロフェナク・ナトリウムとミソプロストールの合剤の効果についての報告がありまして，これもやはり胃潰瘍の発生率を下げているという成績が出ておりますが，この薬剤についても日本での報告はありません．
山本 まだ日本では導入するかどうかを検討中ということですね．
中村 以上のようなことが，最近の消化器の側からみた新しい NSAIDs だと思います．
山本 本日は，NSAIDs 潰瘍を中心にして，実際にわれわれが NSAIDs を使っているのですが，現場の医師としてもあまり認識しなかったような点も深くディスカッションしていただいたと思います．今後の日々の臨床にお役に立てていただければ幸いです．
●COX 1 and 2 :Cyclooxygenase / COX inhibition：COX阻害剤
Date: 11 Dec 1998, Size 9.5K, http://www.aztec.co.za/users/drdoc/cox.htmlWhilst many NSAID's - Non-steroidal anti-inflammatory drugs, are considered to have equivalent efficacy, there is now no doubt that NSAID's have different side effect profiles The explosion of knowledge about the different cyclooxygenase enzymes has given us a more fundamental understanding of the actions and side effects of these drugs.
Fries et al showed with The Arthritis, Rheumatism and Aging Medical Information System (ARAMIS) database, of over 17 000 patients in 37 centres in the US and Canada, that there is considerable morbidity and mortality from arthritis.
They confirm, as have other researchers, that NSAID's are not all the same but
rather, have different toxicity profiles. They illustrated appropriately, that the disease modifying drugs (DMARDs), used in the therapy of inflammatory arthritis, have an acceptable side effect profile. They showed that the toxicity profile of these drugs used appropriately was of similar scale to the NSAID's . Therefore correct diagnosis and treatment of the underlying condition with DMARDs where appropriate, is essential. However symptomatic therapies utilizing NSAID's, have remained essential therapeutic components in the drug regimens of patients with arthritis. NSAID's remain perhaps the most widely prescribed drugs, worldwide. However they are associated with significant side effects, that complicate their use, especially in the elderly, a population group that is set to rise with the advent of the maturing baby boom generation.
In the 1980’s Needleman showed that COX enzyme was increased in inflamed tissue and that COX was stimulated by interleukin-1 (IL-1) on cultured human dermal fibroblasts. They showed a dose-dependent response curve. This suggested IL-1 dependent transcriptional regulation.
In 1990 he demonstrated the induction of COX by endotoxin. An increase in COX was prevented by glucocorticoids. However it was noted that dexamethasone did not affect baseline prostaglandin formation.
They therefore postulated a second COX enzyme. In 1991 the second COX isoform was cloned. This represented what is now known as COX-2. COX-1 is now known to be present in most tissues as the housekeeper enzyme. COX-2 is inducible by inflammation. It is not present at baseline, but increases in response to inflammation including arthritis. It has 60% homology with COX-1. Both have the same affinity to convert arachidonic acid to prostaglandin. COX-1 maintains normal gastric mucosa and influences kidney function. The inhibition of COX-1 is therefore undesirable. The inhibition of COX-2 on the other-hand is a desirable effect.
The concept of the COX-2 to COX-1 ratio provides us with a mechanism to assess the balance of inhibition of the inducible COX-2. Analysis of these ratios and side effects of the older conventional non-steroidal anti-inflammatories show that the lower the ratio, the lower the COX-1 inhibition, and the lower the overall side effect profile. In the guinea pig macrophage model of Engelhardt, meloxicam had a ratio in the order of 0.33, diclofenac, 2.2 and piroxicam 33.
Truly selective COX-2 inhibitors are NOT yet commercially available, but are currently being assessed by the Food and drug administration of the USA. Celecoxib, the first of the new class of drugs in fact has now been passed by an FDA advisory panel for use in Rheumatoid and Osteoarthritis. Development of the true COX-2 inhibitors have been well under way and have completed phase three, pre-release trials. Results from these studies show a clear reduction or even absence of gastrointestinal side effects. SC-58635, (Celecoxib) for example, is 375 fold more selective for COX-2 compared to COX-1. It does not inhibit COX-1 at therapeutic doses in contrast to standard NSAID's currently available. Studies show effective benefit with no gastrointestinal adverse effects compared to placebo.
In the anticipation of the COX-2 era, many pharmaceutical companies have been positioning themselves and their existing NSAID products, as so called "preferential" COX 2 inhibitors. Such drugs, currently available are NOT COX specific. Problems in classifying drugs as selective agents, resulted in several meetings to standardize the science of COX 2. Discussion as to what constituted true COX selectivity, has resulted in a classification of the drugs into specific versus preferential COX 2 inhibitors. It is realized that enzyme assays do not predict in-vivo selectivity. In-vivo selectivity must be seen at therapeutic concentrations and objective specificity in humans is essential. This requires therefore that a drug must show safety in endoscopy studies, platelet function must not be impaired, and a study of 3 months at minimum with at least 3 months follow up is required to show true efficacy.
Meloxicam has been released in South Africa, and is one of several so called "preferential" COX 2 inhibitors which have been developed. Specific agents which are in development have a more impressive selectivity. Meloxicam is 3 times more selective for COX 2 - compared to for, example - Celecoxib (Searle-Monsanto) SC 58635, which is 325 times more selective. In fact analysis of the therapeutic plasma levels of Meloxicam, show these to be greater than the amounts required for inhibition of COX 1. Thus inhibition of COX 1 will occur, and side effects are therefore possible. Meloxicam is therefore NOT a specific COX 2 inhibitor.
Plasma levels of Celecoxib however, at therapeutic doses, do not exceed the levels required for COX 1 inhibition, whilst inhibiting COX 2 effectively. Studies on Celecoxib, confirm gastrointestinal side effects to be similar to placebo. The drug therefore is the first specific COX 2 inhibitor, and is the first to be so recommended by the FDA. Other companies such as Merck are in the process of applying for FDA approval of their own drug, Vioxx.
The overall effect, would appear to be, that the specific COX 2 relate to good gastrointestinal and renal side-effect profiles. They are likely to become major clinical advances in the management of pain and arthritis.
Article copyright by drdoc on-line
Dr David Gotlieb, Rheumatologist, Cape Town., South Africa, Dec 1998
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●CYCLOOXYGENASES 1 AND 2
出典●J. R. Vane, Y. S. Bakhle, and R. M. Botting: CYCLOOXYGENASES 1 AND 2 | Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998, Vol. 38: 97-120. ※[Abstract]|[Full Text] Reprint (PDF) Version of this Article Search Medline for articles by:Vane, J. R.||Botting, R. M. ＣＯＸとＣＯＸ－２阻害剤に関する詳細な総説論文。 発見、生化学、構造、生理・病理特性、第一世代COX-2阻害剤(nimesulide, etodolac, meloxicam)等から次世代の治験開発状況を手際よくレビューしている。
J. R. Vane, Y. S. Bakhle1, and R. M. Botting The William Harvey Research Institute, St Bartholomew's and the Royal London School of Medicine and Dentistry, Queen Mary and Westfield College, Charterhouse Square, London EC1M 6BQ, United Kingdom KEY WORDS: prostaglandins, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, selective inhibitors, inflammationABSTRACT INTRODUCTION BIOCHEMISTRY AND CRYSTAL STRUCTURE OF COX-1 AND COX-2 PHYSIOLOGICAL AND PATHOLOGICAL FUNCTIONS OF COX-1 AND COX-2 COX-1 AND COX-2 IN THE CNS COX-2 IN THE NUCLEUS COX-2 AND INFLAMMATION FUTURE THERAPEUTIC APPLICATIONS FOR COX-2 INHIBITORS CONCLUSIONS FOOTNOTES LITERATURE CITED ABSTRACT Literature Cited Cyclooxygenase (COX), first purified in 1976 and cloned in 1988, is the key enzyme in the synthesis of prostaglandins (PGs) from arachidonic acid. In 1991, several laboratories identified a product from a second gene with COX activity and called it COX-2. However, COX-2 was inducible, and the inducing stimuli included pro-inflammatory cytokines and growth factors, implying a role for COX-2 in both inflammation and control of cell growth. The two isoforms of COX are almost identical in structure but have important differences in substrate and inhibitor selectivity and in their intracellular locations. Protective PGs, which preserve the integrity of the stomach lining and maintain normal renal function in a compromised kidney, are synthesized by COX-1. In addition to the induction of COX-2 in inflammatory lesions, it is present constitutively in the brain and spinal cord, where it may be involved in nerve transmission, particularly that for pain and fever. PGs made by COX-2 are also important in ovulation and in the birth process. The discovery of COX-2 has made possible the design of drugs that reduce inflammation without removing the protective PGs in the stomach and kidney made by COX-1. These highly selective COX-2 inhibitors may not only be anti-inflammatory but may also be active in colon cancer and Alzheimer's disease. （中略） COX-2 AND INFLAMMATION The discovery and characterization of COX-2 have answered some long-standing puzzles and created new and fascinating problems in biology. They have also solved one problem in therapeutics—how to suppress inflammation without the side effects of the present range of NSAIDs. These side effects—gastrointestinal ulceration and bleeding, renal damage, and platelet dysfunction—were accepted as inevitable consequences of the inhibition of COX activity required to prevent synthesis of PGs in inflammatory conditions such as rheumatoid or osteo-arthritis. Now with COX-2 clearly associated with inflammation but not with the physiological synthesis of PGs, selective inhibitors of COX-2 offered the possibility of inhibition of inflammatory PGs without affecting PGs generated by COX-1 in the stomach, kidney or platelet: "an aspirin without ulcers." This possibility has generated a great deal of effort and a considerable degree of success in pharmaceutical research. Selective Inhibition of COX-2 The design of selective inhibitors would logically follow from the extensive structural analysis of the two isoforms of COX. However, the first generation of selective COX-2 inhibitors came from animal models in which compounds were sought that were potent anti-inflammatory agents with minimal side effects on the stomach. Nimesulide, etodolac, and meloxicam were discovered in this way, and they have all reached the market. Now, we know that they are selective for COX-2 rather than COX-1 (Table 1). Interestingly, the highly selective COX-2 inhibitors now in Phase III clinical trials were developed from the molecular variations of nimesulide, which has been marketed for 20 years (78). Nimesulide had been regarded as an aberrant example of an NSAID with good in vivo potency in inflammatory models but weak inhibition in vitro of the COX preparation available at the time. This preparation was derived from seminal vesicles and was almost certainly pure COX-1. Later evaluation of nimesulide, etodolac, and meloxicam (Figure 2) against COX-1 and COX-2 preparations confirmed their selectivity for COX-2 in contrast to the nonselective or COX-1-selective NSAIDs such as diclofenac, indomethacin, piroxicam, or naproxen. The selectivity ratios of inhibition for these COX-2 inhibitors were highly variable (Table 2), largely as a result of the variety of experimental conditions used in the assays (6), but always ranged from 10- to 100-fold selectivity for COX-2. Large-scale clinical trial results of one of this group (meloxicam) clearly show that severe gastric damage is significantly less than that caused by diclofenac or piroxicam, reinforcing the whole concept (79). View this table: [in this window] Table 1. Comparison of nonsteroid anti-inflammatory drugs for their selectivity towards COX-1 or COX-2 View larger version (13K): [in this window] [in a new window] Figure 2. Chemical structures of some selective COX-2 inhibitors. (a) Etodolac; (b) Meloxicam; (c) Nimesulide; (d) NS398; (e) L-745,337; (f) DFU; (g) SC58125; (h) Celecoxib; (i) RS57067000. View this table: [in this window] Table 2. Inhibition of COX-1 and COX-2 by NSAIDs in different systems The newer compounds specifically designed by medicinal chemists as COX-2 inhibitors, such as SC58125 and L-745,337 (Figure 2), are more selective, with several 100-fold selectivity for COX-2 (Table 1). The constant molecular motifs in this range of compounds are the absence of a carboxylic group and the presence of a sulphonamide or sulphone moiety (Figure 2). Extensive structure-activity analyses of selective COX-2 inhibitors have been undertaken by the pharmaceutical industry, and some of these have already been reviewed (15). However, now that the binding sites for the selective inhibitors in COX-2 have been described in detail and the three-dimensional structure of the enzyme protein clearly established, modern molecular modeling techniques should be able to design de novo compounds binding with high affinity but without the sulphonamide or sulphone group. The compound RS57067000 (Figure 2) may be the first of this class of selective COX-2 inhibitor (9). Anti-Inflammatory Drugs in Clinical Development Both celecoxib (80) and MK-966, derived from 5,5-dimethyl-3-(3-fluorophenyl)-4-(4-methylsulphonyl)phenyl-2(5H-furanone) (DFU) (see Figure 2) (81) are in Phase III clinical trials for rheumatoid and osteo-arthritis. So far, both compounds are reported to be effective against inflammation and to cause no gastrointestinal or renal problems. For instance, in healthy volunteers, MK-966 administered daily at 250 mg for 7 days (which is 10 times the anti-inflammatory dose) produced no evidence of gastric damage, as determined by endoscopic examination (82). Celecoxib given for 7 days to volunteers also provided no evidence of gastric damage (83). At 1 g orally, MK-966 had no influence on ex vivo platelet aggregation. Both celecoxib and MK-966 were effective analgesics in humans for moderate to severe pain following dental surgery (84, 85). In animal studies, selective COX-2 inhibitors showed good antipyretic activity within the anti-inflammatory dose range (81, 86). These selective inhibitors and others still under development are also likely to be tested clinically in two other conditions: colon cancer and Alzheimer's disease. It is clear that much of the pharmacological profile predicted for the highly selective COX-2 inhibitors has been realized, with little or none of the side effects associated with inhibition of COX-1. However, these compounds have been used in a relatively small number of carefully selected patients with high levels of monitoring, as is inevitable in the early stages in their development. The selective inhibitors are aimed at a mass market—approximately 15 x 1012 tablets of aspirin are consumed annually worldwide—and side effects or toxicities of these new compounds will take time and much patient exposure to emerge. Nevertheless two possible side effects have already been identified, each with serious implications. One concerns wound healing, expressed primarily as the healing of gastrointestinal lesions induced by NSAIDs or other causes. The relevance of COX-2 to wound healing and the associated angiogenesis could reflect the activation of inflammatory cells such as macrophages and the secretion of growth factors such as TGF-ß, both conditions known to favor COX-2 induction (6, 87). In rats, COX-2 mRNA and enzyme protein were present in gastric lesions induced by alcohol or acetic acid. Treatment with NS-398, a selective COX-2 inhibitor, during the acute stage of the damage-delayed healing, although the same treatment in normal rats did not by itself induce ulcers (88). The use of NSAIDs in postoperative analgesia is growing and this would be an obvious extension of use for COX-2 inhibitors (84, 85). Any indication that surgical wound healing might be hindered by the postoperative analgesic would be a serious disincentive to its use. The other possible side effect is based on the results from the COX-2 knockout mice (44, 45). Particularly, no assessments in animals or in humans of possible effects of COX-2 inhibitors on fetal development or on female fertility have yet been published. Although it could be argued that most female patients with rheumatoid arthritis are postmenopausal and thus at no real risk, some evaluation of potential risk in other possible uses such as postoperative analgesia must be made. Such questions become even more important if the COX-2 inhibitors are to be used prophylactically in the two other conditions, colon cancer and Alzheimer's disease, discussed below. FUTURE THERAPEUTIC APPLICATIONS FOR COX-2 INHIBITORS Cancer Colorectal cancer is a major form of cancer in the Western world; for instance, in the United States it is the next most important cause of cancer deaths after lung cancer. It has been estimated that 50% of those over 70 years old have colorectal adenomata and about 10% of those will progress to cancer (89). The initial evidence for the involvement of COX in colorectal cancer was epidemiological; from more than 10 studies since 1988, a negative correlation emerged between the chronic ingestion of NSAIDs and incidence of colorectal cancer (90, 91, 92). In young patients with familial adenomatous polyposis (FAP), a condition in which many colorectal polyps develop spontaneously with eventual progression to tumors, a small trial of sulindac (a nonselective NSAID) showed a significant decrease in number and size of polyps during treatment (93). These indications that COX activity was somehow involved in the progress leading to colorectal cancer were given a crucial scientific basis by the demonstration that COX-2 and not COX-1 was increased in samples of either malignant tissue from colorectal cancer or from polyp tissue from patients (94). A mutant Apc mouse is accepted as a model of FAP in humans in which comparable intestinal polyposis develops spontaneously. The number of polyps in these mice was strongly reduced either by treatment with a selective COX-2 inhibitor or by the deletion of the COX-2 gene (95). In cultures of rat epithelial cells, transfection with COX-2 cDNA and the consequently increased PG synthesis decreased the apoptotic rate. This rate was restored to normal by inhibition of PG production by sulindac (76). Essentially similar results were obtained in vivo with chemically induced colon cancers in rats (96). A diet containing sulindac halved the incidence of adenomacarcinoma and doubled the apoptotic index in the tumor tissue. In an extension of the earlier work in FAP, sulindac caused regression of sporadic adenomatous polyps in 11 out of 15 patients and in 13 out of 20 polyps (97). This is an encouraging result, as most colorectal cancers are sporadic rather that hereditary in origin, but further and larger studies are clearly needed to establish a clinical case for therapy of colorectal adenomatous polyps with COX-2 inhibitors. The progress from the deletion or mutation of the Apc gene, the initial step in the development of colorectal cancer, to the final malignant phenotype comprises at least seven genetic events (89). Clearly, the induction, expression, and activity of COX-2 is an essential step subsequent to loss of the Apc protein (75). Loss of Apc protein should decrease apoptosis, as the PGs produced by COX-2 appeared to do in cell lines and in vivo (76, 96). It may be that the survival of epithelial cells beyond normal lifetimes allows the malignant phenotype to develop. Whatever the final mechanism, the hitherto unlikely proposition that "aspirin prevents cancer" is now seen to have a foundation in experimental fact at least for one type of tumor. Furthermore, it raises the strong possibility that COX-2 inhibitors could be used to decrease the incidence of colorectal cancer in genetically susceptible subjects, without causing gastrointestinal damage of their own. If this were successful, the prophylactic treatment could be extended to others on the basis of age alone, rather like the presently established aspirin prophylaxis against thromboembolic disease. This lateral development of COX-2 has provided new hope for prevention and perhaps even treatment of colorectal cancer and a new therapeutic use for COX-2 inhibitors, which is being pursued actively by the pharmaceutical industry (98). Human gastric and breast tumors also express higher levels of COX-2 protein than surrounding normal tissues (29, 99). Piroxicam suppressed the growth of human cultured breast cancer cells (100), while sulindac sulfide reduced cancer incidence and the number of cancers per rat in experimental mammary carcinoma induced with 1-methyl-1-nitrosourea (101). Thus, gastric and breast tumors in humans may also be susceptible to treatment with selective COX-2 inhibitors. Alzheimer's Disease The correlations between COX, PGs, and Alzheimer's disease were, as for colorectal cancer, initially epidemiological. Several case-control studies between 1988 and 1995 disclosed a significantly reduced odds ratio to almost half of the normal risk for Alzheimer's disease in those taking NSAIDs as anti-inflammatory therapy (102, 103, 104). A report published in April 1997 confirmed the previous findings of an inverse correlation between the severity or incidence of Alzheimer's disease and the ingestion of NSAIDs, with ibuprofen as the most frequently used compound, probably reflecting its availability without prescription (105). In this study, paracetamol use was separated from that of the NSAIDs and was shown to be without benefit. In all these analyses, the mechanisms proposed are essentially anti-inflammatory and reflect the recognition of inflammatory events and components in the Alzheimer's disease lesions (102, 103, 106). At the site of the plaques, along with the ß-amyloid protein, there are activated microglia, complement fragments, release of cytokines, and other classical signs of inflammation. A crucial finding is that ß-amyloid is capable of activating microglia. Although the NSAID would not be expected to modify the abnormal metabolism of ß-amyloid, they could reduce the response of microglia to the protein. The neuronal damage in Alzheimer's disease may be due more to the inflammatory reaction with the consequent free radical and protease release than to the presence of amyloid per se. Thus, inhibition of inflammation may delay or even abort the loss of neurones consequent on amyloid deposition. Rat microglia stimulated with LPS express COX-2 (107), and human microglia may respond similarly. With this additional source of COX-2, it was surprising that the total COX-2 content of brain tissue from Alzheimer's disease patients was in fact lower than normal (108). One explanation of this is that in these samples, necessarily from late-stage disease, the loss of neurones and their COX-2 outweighed the increased COX-2 in activated microglia. There may be a detectable increase in the total COX-2 content earlier in the disease process. The lack of a good animal model for Alzheimer's disease has undoubtedly delayed analysis of its causes. A major benefit of the new selective COX-2 inhibitors could be early treatment in asymptomatic, but genetically at risk, subjects, which could result in a delaying or even preventing the clinical disease. Such treatment with the existing NSAIDs with their propensity to cause gastric damage and platelet malfunction has already been shown to have low compliance (109) and would always be difficult to justify in the asymptomatic subjects targeted. Selective COX-2 inhibitors should, however, enable this prophylactic action of decreased PG synthesis to be fully realized with a minimum of side effects. CONCLUSIONS The years since the identification of COX-2 have been exciting and intriguing as well as frustrating and disappointing—in short, typical of scientific progress immediately after a breakthrough. The powerful techniques of molecular biology have rapidly provided (a) detailed knowledge of the COX-1 and COX-2 proteins, from their linear sequence to their three-dimensional structure, and (b) an extensive description of the gene, its possible transcription factors, and its mRNA. The gene disruption techniques have yielded evidence for the unexpected involvement of either isoform in physiological processes, as well as evidence conflicting with that from pharmacological observations of the effects of COX inhibition. Although the first generation of selective inhibitors (meloxicam, nimesulide, and etodolac) were discovered by animal screening, the next generation will surely owe more to techniques based on molecular modeling within the active site of the COX proteins. The therapeutic potential of COX-2 inhibition will ensure the continuing development of the basic biology of these proteins, of better inhibitors, and of more effective clinical applications. The beginning of the next millenium may indeed see that not only does aspirin cure cancer but that its siblings will prevent Alzheimer's disease and modify reproductive fertility with a minimum of side effects. Whatever the outcome, there are still many important and interesting questions to be asked and answers to be given about the two (and perhaps more) isoforms of COX. FOOTNOTES 1 Present address: Department of Applied Pharmacology, National Heart and Lung Institute, Dovehouse Street, London SW3 6LX, United Kingdom.
■文献
- ●Jul 01 97 Meloxicam vs Piroxicam in Patients with Osteoarthritis
- This study compared the efficacy and tolerability of meloxicam, a new non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID), with piroxicam in a randomised, double-blind, parallel-group trial.
- ●Feb 15 97 Etodolac or Piroxicam in Patients with Osteoarthritis
- Efficacy and tolerability are major concerns in the long-term management of osteoarthritis (OA). Treatment of hip or knee OA with etodolac, a relatively new NSAID, may optimize the therapeutic response, without the associated common gastrointestinal complications.
●Medline PubMED によりCOX-2 inhibitorに関する論文検索をすると、最近２年間で352件。
★Brown E. |[See Related Articles] Cox-2 inhibitors. Physician Exec. 1999 Jan-Feb;25(1):74-6. PMID: 10387277; UI: 99254730. ★Seidenberg BC. |[See Related Articles] COX-2 inhibitors. Lancet. 1999 Jun 5;353(9168):1978. No abstract available. [MEDLINE record in process] PMID: 10371609; UI: 99298019. ★Seibert K, et al. |[See Related Articles] COX-2 inhibitors--is there cause for concern? Nat Med. 1999 Jun;5(6):621-2. No abstract available. [MEDLINE record in process] PMID: 10371498; UI: 99297908. ★Wober W. |[See Related Articles] Comparative efficacy and safety of nimesulide and diclofenac in patients with acute shoulder, and a meta-analysis of controlled studies with nimesulide. Rheumatology (Oxford). 1999 May;38 Suppl 1:33-8. PMID: 10369404; UI: 99296078. --------以下略
●ニュース・トピックス
●SCOOP【97/02/06】東京大学、万有製薬などゲノム創薬で初の成果、COX-2阻害剤にポリープ症の治療と大腸ガン予防効果 東京大学薬学部遺伝学教授武藤誠氏と萬有製薬つくば研究所大島正伸氏、米国DuPont Merck社、カナダMerck Frosst ,Center社のグループが、世界で初めて遺伝子解析を通じて、ポリープ症の治療薬と大腸ガンの予防薬となる医薬候補を絞り込むことに成功した。万有製薬は親会社の米国Merck社が臨床試験用の化合物を決定次第、わが国でも臨床試験を着手する見込みだ。順調に開発が進めば、遺伝子工学的手法で解明した疾病関連遺伝子を利用したゲノム創薬研究の初の成果となる見込みだ。2005年までにヒト遺伝情報の解読を目指すヒト・ゲノム計画が、いよいよ実際の医薬品開発にも貢献する兆しが出てきた。ゲノム研究の取り組みが出遅れたわが国の製薬企業は厳しい立場に置かれそうだ。万有製薬は本日の午後、この記事の一部の内容に関して、発表する予定だ。また、科学的な詳細は、米国の科学雑誌Cellの96年11月29日号に発表した。
また、今回の研究成果は、直接ガン細胞を治療対象とせず、細胞の異常増殖を支援する間質細胞を標的とするガン治療薬の開発が可能であることも示唆した。核酸代謝阻害剤など直接ガン細胞を攻撃する薬剤を直接抗ガン剤と呼ぶならば、東京大学のグループが発見した間質系細胞の活性化抑制薬は、免疫細胞の活性化を通じてガン治療を試みたガン免疫療法に続く新しい間接抗ガン剤（治療・予防）となる可能性が高い。抗ガン剤開発の新しいターゲットが見つかったのだ。ガンの予防薬や予防食品の開発の手がかりにもなるだろう。
ダブルノックアウト・マウスを駆使して証明
実際の実験は、武藤氏と万有製薬つくば研究所のグループが、突然変異や欠失が起こると家族性大腸ポリポイドージスの原因となるApc遺伝子をノックアウトしたマウスと、炎症部位に誘導されるシクロオキシゲナーゼ２（COX-2）のノックアルト・マウスを交配し、Apc遺伝子とCOX-2遺伝子を両方失ったダブル・ノックアウト・マウスを作製した。ただし、Apc遺伝子を両方欠失（ホモ）した場合、発生初期で流産するため、マウスが1組持つ、Apc遺伝子の片方は正常遺伝子を持つ（ヘテロ）だ。
Apc遺伝子をノックアウトしたマウスは、生後8週間で消化管（小腸）に平均652個のポリープが発生していたが、こうして作製されたダブル・ノックアウト・マウスではポリープの発生が、COX-2遺伝子を片方（ヘテロ）失ったマウスで平均224個、両方（ホモ）失ったマウスで、平均93個とCOX-2の遺伝子量に比例して減少した。この実験によって、COX-2がポリープの増殖を促進することを、同氏らは決定的に証明した（ポリープの拡大写真、↓がポリープ）。
従来の病理組織的研究から、ガン組織にはプロスタグランデインの含有量が高いことが知られており、アラキドン酸からプロスタグランディンを生産する鍵酵素COXが、ガンの増殖に関与すると推定されていた。COXには2種のアイソザイムが存在し、COX-1は幅広い組織に常に発現しているが、COX-2は炎症部位などにだけ特異的に誘導される酵素だ。武藤氏らは、ポリープ発生初期からCOX-2の誘導が起こることも今回証明した。
COX-2特異的阻害剤でもポリープ発祥を抑制
次にMerck Frosst Center社のグループが開発したCOX-2の得意的な阻害剤MFトリサイクリックをApc遺伝子だけのノックアウト・マウスにそれぞれ体重1kgあたり14mgと3.5mg投与したところ、ポリープ発生が投与量に応じて抑制された。COX-1とCOX-2を両方阻害するスリンダック（12mg/kg）よりも効果は強力で、スリンダック投与群では、平均312個のポリープができたが、MFトリサイクリック投与群では投与量に応じて、それぞれ平均210個、161個とポリープ発生が抑止された。無投与群には平均424個のポリープが発生した。
「現在、抗炎症剤として臨床開発が進んでいるCOX-2阻害剤がポリープ症の治療薬にもなることを証明できた。また、ポリープの発生を抑止する作用を通じて、大腸ガンの発生を予防する医薬品にもなる可能性を示した」（武藤氏）
もちろん、既存のアスピリンなど非ステロイド性抗炎症剤はCOX-1とCOX-2を両方阻害するため、アスピリンで十分という意見もあるが、COX-2特異的阻害剤の方が効果が強く、血小板のCOX-1を過剰に阻害することによって生じる出血傾向などの副作用がない利点がある。ただし、ノックアウト・マウスの実験から腎臓と卵巣に障害が起こることから、COX-2阻害剤に特有の副作用も予想される。今後の臨床試験の課題となるだろう。
ポリープ症は、消化管に突起上のポリープが生じる疾病。良性の腫瘍だが、放置するとガンの発生が誘導される確率が高いことから、内視鏡手術によって切除する。しかし、手術後3年で100%の患者が再発するため、ポリープ症の治療薬や再発予防薬の必要性は高い。
家族性大腸ポリポイドージスは患者が少ないが、同じApc遺伝子の突然変異が引き起こすと推定されている散発性の消化官ポリープの患者数は、正確な患者数はないが消化器外科ではありふれた病気だ。そのため、もしポリープ症の治療薬が開発されればその市場はかなり大きいと期待されている。さらに、COX-2の阻害剤が大腸ガンの予防薬になれば、その潜在市場は500億円以上となることは確実だ。米国Monsanto社から導入したCOX-2阻害剤の臨床開発を進める山之内製薬など、わが国で抗炎症剤としてCOX-2阻害剤の開発を進めている製薬企業も無関心ではいられないだろう。
ただし、わが国の厚生省はガンの予防薬という概念をまだ、医薬品として認めていないため、臨床開発を進めるためには、紆余曲折があるだろう。ただし、高齢化社会を目前にして治療薬よりも、効き目の確実な予防薬の方が、経済的にも利点が多いことは明白である。厚生省も早急に、ガン予防薬の臨床開発の手順を明確にすべきだろう。今年からわが国で一斉に着手されるインターフェロンの肝ガン予防効果を証明する臨床試験がその前例となるかも知れない。
日経バイオテク97年2月10日号でも報道する。
図は武藤氏より提供を受けた。
●一般
- Hepatocarcinogenesis: Is There Chemopreventive Potential for a COX-2 Inhibitor?
- Shotaro Sakisaka, MD, PhD, and Hironori Koga, MD, of Kurume University School of Medicine in Japan, discuss the available evidence and ...
- Date: 24 Mar 2000, http://www.medscape.com/Medscape/gastro/journal/2000/v02.n02/mgi6557.s...
- Arthritis enzyme linked to diseases
- Arthritis enzyme linked to diseases An enzyme implicated as one cause of pain and inflammation in arthritic joints may also play a role in a wide range of medical conditions, from ...
- Date: 3 Mar 2000, http://usatoday.com/life/health/general/lhgen015.htm
- LE Magazine, March 2000 - Using Arthritis Drugs To Treat Cancer
- Using Arthritis Drugs To Treat Cancer Most oncologists continue to overlook the value of COX-2-inhibiting drugs in the treatment of cancer. COX-2 (cyclooxygenase-2) is an enzyme ...
- Date: 23 Feb 2000, http://www.lef.org/magazine/mag2000/march00-cancer.html
- FANS. Inibitori delle COX2 - A. De Nicola. Celecoxib. Lornoxicam. Analgesia.
- E' una risorsa di Medicina in Rete che fornisce aiuto a medici e pazienti con aggiornamenti testuali
- Date: 21 Jan 2000, http://www.salus.it/dol/FANS.html
- Merck describes new painkiller
- 03/11/97 Merck describes new painkiller By Maggie Fox LONDON (Reuter) - A new painkiller with all the benefits of aspirin or ibuprofen but few of the side-effects could offer safer treatment for ...
- Date: 30 Aug 1997, http://www.uwsp.edu/ACAD/psych/s/290/nsaids.htm
- Can COX-2 Inhibitors Prevent Colon Cancer and Treat Rheumatoid Cancer at the Same Time
- One of the most difficult problems to evaluate whenever a new drug is introduced deals with the affect the drug may have on other areas of the patients health .A ...
- Date: 21 Jan 2000, http://www.therubins.com/illness/rheumcol3.htm
- USP Continuing Education - Managing Osteoarthritis and Pain - Title
- Managing Osteoarthritis and Pain The Role of COX-2 Inhibitors U.S. Pharmacist Continuing Education ACPE Program No. 430-000-99-009-H01 This program provides 2.0 hours of ...
- Date: 28 Feb 2000, http://www.uspharmacist.com/NewLook/CE/cox2/lesson.htm
- Cox-2 Inhibitors - references
- Cox-2 Inhibitors ACPE Program No. 424-000-99-007-H01 This program furnishes 2.0 hours of credit (0.20 CEU). ACPE Lesson Expires: April 1, 2002 REFERENCES 1. Scheiman JM. NSAIDs, gastrointestinal injury, ...
- Date: 1 Mar 2000, http://www.powerpak.com/CE/cox2/references.htm
- COX 1 and 2
- Celebrex, celecoxib and Cyclooxygenase / COX inhibition
- Date: 1 Mar 2000, http://arthritis.co.za/cox.html
- Arthritis Treatments - Promising trends
- (MAYO CLINIC)-- New drugs designed to relieve the pain of arthritis without some of the side effects are coming on the market. Called cox-2 inhibitors, these and other treatments hold ...
- Date: 14 Mar 2000, http://www.mayohealth.org/mayo/9903/htm/arthriti.htm
- Statement from McNeil Consumer Healthcare regarding COX-2 NSAID approval in Canada
- GUELPH, ON, April 23 /CNW/ - The maker of TYLENOL*, McNeil Consumer Healthcare, is encouraged by new developments in treatment modalities for arthritis. ...
- Date: 7 Mar 2000, http://www.newswire.ca/releases/April1999/23/c5337.html
●リンク＆リソース
●主要サイト
■Merck Arthritis -- home
Arthritis & you Spirit & well-being Arthritis? treatment glossary Arthritis & Merck: Research & Innovation Copyright 1995-1999 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. All rights reserved.
■New Celebrex
http://www.celebrex.com/ 関節炎とセレブレックスの頁 Exercise can help! Celebrex Facts★Q&A形式 関節炎とセレブレックス解説[4p] Managing your arthritis Request info Arthritis resources★リンク US Prescribing Information★医薬品添付文書 Search Did You Know? New Celebrex™ is Here! Celebrex Facts provides you with information you need to know about how Celebrex™ reduces arthritis pain, inflammation and stiffness. Managing Your Arthritis offers answers to your questions related to living with Arthritis. Also, check our Arthritis Resources for tips for finding more arthritis information on the web. Terms and Conditions Links Pfizer Print This!
●Arthritis Resources★リンク Internet Links Organizations Offering Help Tips On Finding Local Arthritis Organizations ●Internet Links The following links take you out of the Celebrex™ site. You should be aw are that neither Searle nor Pfizer are responsible for these sites. ●Organizations Offering Help ★Arthritis Foundation 1330 West Peachtree, Street Atlanta, GA 30309; (404) 872-7100 1-800-283-7800 website: http://www.arthritis.org/ ★American Association of Retired Persons (AARP) National Headquarters 601 E Street, NW, Washington, DC 20049; (202) 434-2277 website: http://www.aarp.org/ ★The American College of Rheumatology (ACR) 1800 Century Place, Suite 250 Atlanta, GA 30345; (404) 633-3777 website: http://www.rheumatology.org/ ★American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation One IBM Plaza, Suite 2500, Chicago, IL 60611-3604 website: http://www.aapmr.org/ (202) 434-2277 ★National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases National Institutes of Health Bethesda, MD 20892-2350 website: http://www.nih.gov/niams/ ●Tips On Finding Local Arthritis Organizations［略］
[]etoricoxib(Arcoxia Tabs[Merck]) 日本語版註）etoricoxib(Arcoxia Tabs[Merck])
【別名】MK-663 【開発元】Merck & Co [DBR_ID]
【化学名】5-chloro-6'-methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2,3'-bipyridine
【承認】FDA申請=、FDA承認=x ; 【製剤】Tablets - 60, 90 or 120 mg of etoricoxib 【適応】1)関節リウマチ[RA]、変形性関節症[OA]症状の急性治療 2)急性痛風性関節炎[AGA]の治療 3)急性筋肉痛[AMP] 【用法用量】１日１回服用。 OA,AMP 60mg; RA 90mg; AGA 120mg 【作用】 【特徴】COX-2阻害剤 【製品情報】 【添付文書】Arcoxia[英国MSD] 【EU】米国外45か国で発売(2004.8) 【日本】未開発 【その他】
[]●製品 etoricoxib(Arcoxia Tabs[Merck])
日本語版註）etoricoxib(Arcoxia Tabs[Merck])
【別名】MK-663 【開発元】Merck & Co [DBR_ID]
【化学名】5-chloro-6'-methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2,3'-bipyridine
【承認】FDA申請=、FDA承認=x ; 【製剤】Tablets - 60, 90 or 120 mg of etoricoxib 【適応】1)関節リウマチ[RA]、変形性関節症[OA]症状の急性治療 2)急性痛風性関節炎[AGA]の治療 3)急性筋肉痛[AMP] 【用法用量】１日１回服用。 OA,AMP 60mg; RA 90mg; AGA 120mg 【作用】 【特徴】COX-2阻害剤 【製品情報】 【添付文書】Arcoxia[英国MSD] 【EU】米国外45か国で発売(2004.8) 【日本】未開発 【その他】
●日本語版註）収録文献
【日本語版コメント】
→詳細は参考資料●MLリソース：に纏めた。
●FDA Advisory Committees 参考●ML_ADD資料：FDA諮問委員会～議題 FDA Advisory Committees FDAAdvisorycommittee.com CDER■Arthritis Drugs
ML 開催日 議題 備考 2004.06.03 Merck's Arcoxia: Acute Gout Trial Design, Endpoints
※メルク社は2002.3 Arcoxia申請を取り下げ、その後ankylosing spondylitis[強直性脊椎炎]の追加データを揃えた。 今回他のCOX-2阻害剤と異なり、急性の痛風性関節炎の適応を申請(2003.12)している。７種の適応で申請。
※[審議結果]急性痛風についてArcoxiaはindometacinと比較試験されたが概ね適切。Arcoxia
(etoricoxib)
●Merck & Co.
★ニュースhttp://www.merck.com/newsroom/29 Oct 2004★Merck Receives "Approvable" Letter from FDA on New Drug Application for ARCOXIA(TM)
19 Oct 2004★New Study Showed Investigational Medicine ARCOXIA Had Improved Gastrointestinal Tolerability Compared With Diclofenac Sodium11 Jun 2004★ARCOXIA™ Significantly Reduced the Risk of Upper Gastrointestinal Side Effects Compared to Three Other NSAIDs, Data Presented at EULAR Congress Show
07 May 2004★ARCOXIA™ Relieved Pain from Acute Gouty Arthritis Comparable to Indomethacin in Patients with Either Moderate or Severe Pain, New Analysis Showed●ARCOXIATM (etoricoxib)
19 Oct 2004★**Merck & Co., Inc. Media Briefing**
[]●製品 parecoxib sodium(Dynastat[Pfizer])
日本語版註）parecoxib sodium(Dynastat[Pfizer])
【別名】SC-69124A; Dynastat/Rayzon/Xapit 【開発元】Pfizer[旧Searle] [DBR_ID]
【化学名】(1) N-[[4-(5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl)-phenyl]sulfonyl]propanamide, sodium salt; (2) N-[[p-(5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl)phenyl]sulfonyl]propanamide, sodium salt. CAS-197502-82-2.
【承認】FDA申請=、FDA承認= ; 【製剤】筋注、静注 【適応】 【用法用量】 【作用】 【特徴】 【製品情報】 【添付文書】 【提携】 【EU】CPMP=15-Nov-2001; ECMA=22-Mar-2002; 世界47か国で承認。 【日本】YM978(パレコキシブ）注射[山之内、ファイザー] 急性疼痛/シクロオキシゲナーゼⅡ阻害 第Ⅱ相 【その他】
WHO Drug Information[Vol. 16, No. 4, 2002]
●承認データ：FDA
●EU承認 ●EMEA - Human Medcines ●Product Information★承認新薬 ・Authorised Products(Modular EPAR) European Public Assessment Reports (EPARs)[A-Z 承認品目] Dynastat INN:Parecoxib (Rev. 3) -see also Public Statement (22/10/02) CPMP=15-Nov-2001; ECMA=22-Mar-2002 DYNASTAT[Pharmacia Europe] [Therapeutic indication] For the short-term treatment of postoperative pain
[1129]●製品Valdecoxib (Bextra Tablets[Pharmacia], Rx)
VALDECOXIB (BEXTRA) ━A NEW COX-2 INHIBITORValdecoxib (Bextra － Pharmacia/Pfizer), a selective cyclooxygenase (COX-2) inhibitor similar to celecoxib (Celebrex) and rofecoxib (Vioxx), was recently approved by the FDA for treatment of osteoarthritis, rheumatoid arthritis and primary dysmenorrhea.
CONCLUSION ━Valdecoxib appears to be effective for treatment of arthritis and, like celecoxib (Celebrex) and rofecoxib (Vioxx), should cause less gastrointestinal toxicity than traditional NSAIDs, but the results of clinical trials have been published only as abstracts.
Until there is more experience with the new drug, the older COX-2 inhibitors are preferred.
For treatment of dysmenorrhea, there is no good reason to use any of these expensive drugs rather than a traditional NSAID such as ibuprofen (Motrin, and others), unless the patient is at high risk for gastrointestinal ulceration and bleeding.バルデコキシブ（BEXTRA） － 新規COX-2阻害薬
セレコキシブ（Celebrex）およびロフェコキシブ（Vioxx）に類似の選択的シクロオキシゲナーゼ（COX-2）阻害薬バルデコキシブ（Bextra － Pharmacia/Pfizer）が、最近FDAにより変形性関節症、慢性関節リウマチ、および原発性月経困難症の治療薬として承認された。
日本語版註）Valdecoxib (Bextra Tablets[Pharmacia], Rx) 「ベクストラ」一般名：バルデコキシブ ( val-de-KOX-ib)
【別名】SC-65872 【開発元】Searle(Pharmacia子会社) [DBR_ID]
【化学名】4-(5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl) benzenesulfonamide
【承認】FDA申請=2001.3.23、FDA承認=2001.11.19,発売2002.2;販売Pfizer, Pharmacia 【製剤】Tablets 10 mg,20mg 【適応】(1)for the treatment of signs and symptoms of osteoarthritis and adult rheumatoid arthritis (2)For the treatment of primary dysmenorrhea 【製品情報】http://www.bextra.com 【添付文書】http://www.bextra.com/healthcare/pages/fspi.html 【投与量】(1)arthritis 10 mg once daily (2)Primary Dysmenorrhea 20 mg twice daily 【EU】CPMP=25-Jul-2002;ECMA=27-Mar-2003 【日本】SC-65872/YM974(バルデコキシブ)[ファイザー、山之内]関節リウマチ、変形性関節症等 第Ⅱ/Ⅲ相 【その他】MESH C406224
「ベクストラ」の適応症は変形性関節症、成人の慢性関節リウマチの兆候と症状、および生理痛の症状です。変形性関節症と慢性関節リウマチに対しては、1日1回10mgの服用で鎮痛効果が24時間持続します。生理痛に対する推奨用量は20mgで、必要に応じて1日2回まで服用できます。Revised: April 2002 Manufactured for: G.D. Searle LLC A subsidiary of Pharmacia
【日本語版コメント】 COX-2阻害剤として、『ベクストラ』が2002.4米国発売された。
「ナプロキセンなどの強力な処方薬と同等の鎮痛効果が1日1回の服用で得られ、しかも胃腸への副作用が有意に少ないから。」「内視鏡で患者の胃と十二指腸を調べたところ、「ベクストラ」による潰瘍発生リスクはプラセボとほぼ同等(3-4%)で、ナプロキセン群（1日2回各500mg）の10%に比べ、約3分の1」。「「ベクストラ」は、変形性関節症、成人の慢性関節リウマチ、および生理痛を適応症とする第2世代のCOX-2阻害剤です。」という特徴として提示されている。
なお、ファルマシア社は、初の注射用COX-2 阻害剤である「ダイナスタット」(一般名：パレコキシブ)のEU承認を取得、2002 年度上半期にヨーロッパ諸国で発売予定。
●承認データ：FDA
情報ソース●CDER New and Generic Drug Approvals: 1998-2002 Bextra (Valdecoxib) Tablets, Rx G.D. Searle & Co. Application #=NDA 21-341 Approval Date=11/16/01 Letter Posted= 5/30/02 Label Posted = 5/30/02 Review Posted= 5/30/02 Bextra Indications: for the relief of the signs and symptoms of osteoarthriti s, adult rheumatoid arthritis and for treatment of primary dysmmenorrhea.
●EU承認 ●EMEA - Human Medcines ●Product Information★承認新薬 ・Authorised Products(Modular EPAR) European Public Assessment Reports (EPARs)[A-Z 承認品目] ★Bextra INN:Valdecoxib (Rev. 1) CPMP=25-Jul-2002;ECMA=27-Mar-2003 BEXTRA [Pharmacia-Pfizer EEIG] [Therapeutic indication] Symptomatic relief in the treatment of osteoarthritis or rheumatoid arthritis. Treatment of primary dysmenorrhoea.
●一般ニュース ●valdecoxib :Pfizer, Pharmacia Corporation marketed, USA
Pharmacia Corporation’s valdecoxib (BEXTRA), an oral COX 2 inhibitor indicated for the treatment of osteoarthritis, adult rheumatoid arthritis and primary dysmenorrhea, has been launched in the USA, its first market worldwide.
The agent, which was developed in collaboration with Pfizer, will be co-promoted by Pfizer and Pharmacia Corporation. Valdecoxib received FDA approval November 2001, and was subsequently made available on an Early Experience Program in February 2002
●Bextra (Valdecoxib) --- http://arthritis.about.com/cs/bextra/
●Pfizer ●Press release October 15, 2004★Pfizer Provides Information to Healthcare Professionals About Its Cox-2 Medicine Bextra® (Valdecoxib)★COX2阻害剤Valdecoxib(Bextra)
May 19, 2003★Pfizer Inc Receives Approval to Market New Oral Cox-2 Inhibitor Bextra (Valdecoxib) in Europe★COX2阻害剤Valdecoxib(Bextra)
■Pharmacia社サイト
http://www.pharmacia.com/
製品サイト●Bextra.com http://www.bextra.com/ Pharmacia社サイト
●Pharmacia決算から ●Pfizer ●Pharmacia Celebrex [2001]$3,114(+19%) [2000]2,614(+78%) [1999]1,471 ●2002年2月6日 ファルマシア社、2001年度の1株当り利益が29％増（PDF形式）[10p]
関節炎治療薬「セレブレックス」
関節炎治療薬として世界最大の売上を誇る「セレブレックス」の第4 四半期世界売上は、前年同期比17％増の9 億400 万ドルに達しました。ヨーロッパ市場での好調な販売立ち上げにともない、通年の世界売上は前年比19％増の31 億ドルに増加しました。「セレブレックス」はCOX-2 阻害剤として第1 位の売上、新規処方数、総処方数を保持しています。当第4 四半期中、米食品医薬品局（FDA）は、成人の疼痛と生理痛を「セレブレックス」の新たな適応症として承認しました。これにより、「セレブレックス」は、現在市場にあるCOX-2 阻害剤の中で最も広い適応を持つ製品となりました。
[その他の事項]
ファルマシア社は本日、FDA が高血圧症治療薬であるエプレレノン（選択的アルドステロン・ブロッカー）の新薬承認申請を受理したと発表しました。また、ファルマシア社はエプレレノンを心臓障害に適用するための治験（フェーズⅢ）も完了しつつあり、2003 年度上半期には新薬承認申請を提出できるものと予想しています。
ファルマシア社は、同時に「ベクストラ」(一般名：バルデコキシブ)の詳細な発売スケジュールを明らかにしました。「ベクストラ」は、変形性関節症、成人の慢性関節リウマチ、および生理痛を適応症とする第2 世代のCOX-2 阻害剤です。薬局や卸売業者への販売は1 月から始めていますが、本格的な発売は2002 年4 月の予定です。
初の注射用COX-2 阻害剤である「ダイナスタット」(一般名：パレコキシブ)を2002 年度上半期にヨーロッパ諸国で発売する予定です。
「ベクストラ」と「ダイナスタット」が承認されたことで、ファルマシア社のCOX-2 阻害剤製品は、業界で最も充実したラインアップとなりました。
●ニュース履歴 ●ベクストラの重症副作用警告 ＦＤＡ[薬事日報2005.1.21]
ＦＤＡは昨年１２月９日、骨関節炎、リウマチ様関節炎および月経困難症（月経痛）の治療に適応されるベクストラ（Bextra:一般名Valdecoxib）（経口錠）の二つの重症副作用に対して警告表示の強化を発表した。一つは生命に脅威を与える皮膚反応の危険に対して現行の警告を強める「枠囲み警告」である。もう一つは冠状動脈バイパス移植手術を受ける患者はベクストラ使用を禁忌とする新しい太字警告である。
ベクストラは２００１年１１月１６日、ＧＤサールに対して承認されたが、その後２回警告表示が改訂された。ベクストラはシクロオキシゲナーゼ（Ｃｏｘ‐２）選択性の非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）で、サイトカインやその他の炎症媒介体による炎症の硬化で生じるＣｏｘ‐２を阻害する効果がある。
最近、ＮＳＡＩＤ系のバイオックス（一般名ロフェコキシブ、メルク）が重症の心血管副作用の危険性が高いことから自主的に回収されたが、その対応が遅いと社会的な批判を浴びた。今回の素早い措置はそれに影響されたかもしれない。
ＦＤＡは、ベクストラやそのほかのＮＳＡＩＤの適切使用に関して、０５年の早い時期に開催予定の諮問委員会で国民や外部専門家から意見を求めることを発表した。
重症皮膚反応：表示の枠囲み警告は、ベクストラ使用患者がスティーブンス・ジョンソン症候群や中毒性表皮壊死症を含む重症の致命的可能性をもつ皮膚反応を発現したと明記する。これらの皮膚反応は治療の最初の２週間に発生する可能性がもっとも高いが、治療中はいつでも起きる可能性がある。この反応は数少ないが、死亡につながる場合もある。表示は皮膚発疹、粘膜変性（口腔内のびらんなど）、あるいはアレルギー反応の兆候が最初に現れれば、医師はベクストラの投与を止めるべきであると忠告する。また枠囲みの新警告には、ベクストラがサルファ剤を含むためサルファ剤に対してアレルギー反応の経験がある患者は皮膚反応の危険がさらに大きくなる可能性があると明記された。
０４年１１月現在、ＦＤＡは、ベクストラと関係するスティーブンス症候群や中毒性表皮壊死症などの重症皮膚反応の報告を合計で８７件受け取った。そのうち、２０件はサルファ剤に対するアレルギー反応である。また、死亡を含む３６件の入院が報告された。
ほかのＣｏｘ‐２やナプロキセン、イブプロフェンのような従来のＮＳＡＩＤも、このようなまれな重症皮膚反応の危険があるが、この副作用の報告率はベクストラがほかのＣｏｘ‐２よりも高いように思える。
心血管の危険：ファイザーは０４年１１月５日、冠状動脈バイパス移植後に治療を受けた１５００人以上の患者に関する研究の最終報告書をＦＤＡに提出した。それによれば、ベクストラ治療患者の心血管の危険はプラセボ患者よりも大であった。観察した心血管作用は心筋梗塞、脳血管発作、深部静脈血栓症、肺塞栓症などである。また、経口ベクストラは、非常に特定した医療施設で冠状動脈バイパス移植後、発生率は低いがいくつかの危険が直ちに起きた（約１％）。プラセボ群の有害な心血管作用の発現率は約０・５％であった。ベクストラは術後疼痛の適応に対して承認されていない。
（出典：FDA Talk Paper他）（沖 愛士）
●【短信】「ベクストラ」を米国で販売 米国ファルマシア社、米国ファイザー社[薬事日報02.4.19]
ファルマシアとファイザーが「ベクストラ」を米国で販売＝米国ファルマシア社と米国ファイザー社は現地時間十日、特異的ＣＯＸ‐２阻害剤「ベクストラ」（一般名バルデコキシブ錠剤）の販売を米国で本格的に開始したと発表した。同剤の適応症は、変形性関節症、成人の慢性関節リウマチの徴候と症状、生理痛。変形性関節症と慢性関節リウマチに対しては、一日一回一〇mgの服用で鎮痛効果が二十四時間持続する。生理痛に対する推奨用量は二〇mg。必要に応じて一日二回まで服用できる。
●2002年04月11日 ファルマシア、新COX-2阻害剤「ベクストラ」を全米で本格発売 －関節炎、炎症、生理痛の治療薬として－
スクリップス・クリニック・メディカル・グループ（米カリフォルニア州ラホヤ）のゲイリー・ウイリアムス医学部門長は、「ベクストラ」の本格販売が開始されたことについて次のようにコメントしています。「膨大な数の患者が関節炎の痛みを緩和してくれる強力な鎮痛剤を求めています。『ベクストラ』は1日1回の服用で鎮痛効果が持続するうえ、内視鏡で検出できるレベルの潰瘍が発生する確率もイブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナクより低くなっています。このような治療薬を、今後は全米の医師が処方できるようになるわけです。」
米国の関節炎患者数は2,300万人以上にのぼり、うち2,100万人が変形性関節症に苦しんでいます。変形性関節症は関節の軟骨と骨が変質する慢性疾患で、関節の疼痛とこわばりを引き起こします。慢性関節リウマチは激しい痛みをともなう全身性の自己免疫性疾患で、主として関節の内側、軟骨、骨に影響が現れます。●2001年11月20日 FDAがファルマシアの新COX-2阻害剤「ベクストラ」を承認－適応は関節炎と生理痛－
スクリップス・クリニック・メディカル・グループ社の医療担当副社長のゲイリー・ウィリアムス医学博士は、今回の承認について次のようにコメントしています。「関節炎の疼痛に苦しむ患者さんにとって、『ベクストラ』の承認は重要です。なぜなら、ナプロキセンなどの強力な処方薬と同等の鎮痛効果が1日1回の服用で得られ、しかも胃腸への副作用が有意に少ないからです。」
また、内視鏡で患者の胃と十二指腸を調べたところ、「ベクストラ」による潰瘍発生の可能性はNSAIDよりも有意に低いということが3つの試験で示されました。変形性関節症患者のプラセボ対照試験では、「ベクストラ」10mg投与群の3%、プラセボ投与群の約4%に胃や十二指腸の潰瘍が内視鏡で検出され、リスクはプラセボとほぼ同等だということが判明しました。これはナプロキセン群（1日2回各500mg）の10%に比べ、約3分の1です
2001年11月20日 EUがファルマシアのCOX-2注射剤「ダイナスタット」の承認を勧告 2001年11月15日 「セレブレックス」の心血管系有害事象は既存のNSAIDと同等 2001年11月15日 「セレブレックス」の安全性は既存の非ステロイド性消炎鎮痛剤を上回るジクロフェナク、ナプロキセンと同等の有効性:入院率と通院回数も低減 2001年10月23日 FDA「セレブレックス」の急性疼痛適応症を承認 FDA Approves New CELEBREX[R] Prescribing Information (June 7, 2002) April 10, 2002 BEXTRA[R] (valdecoxib tablets) Now Widely Available To Treat Arthritis Pain and Inflammation and Painful Menstrual Cramping April 10, 2002 European Commission Approves DYNASTAT[TM] (parecoxib sodium) For Postoperative Pain March 25, 2002 New COX-2 Specific Inhibitor BEXTRA[R] Compared with Vioxx[R] for Pain Relief in Patients Following Oral Surgery February 5, 2002 FDA Accepts for Filing Pharmacia’s New Drug Application for Eplerenone, A Selective Aldosterone Blocker November 19, 2001 Committee For Proprietary Medicinal Products Recommends European Union Approval Of Dynastat[R] For Short Term Treatment Of Postoperative Pain November 19, 2001 BEXTRA[R] (valdecoxib tablets) Approved by FDA for Treating the Pain and Inflammation of Arthritis and Menstrual Pain November 14, 2001 Studies Showed Potent Investigational COX-2 Specific Inhibitor, Valdecoxib, Effective In Treating OA And RA With Fewer Gastrointestinal Side Effects Versus Naproxen November 13, 2001 Largest Osteoarthritis Study Ever Shows Celebrex[R] As Effective As And Safer Than Two Traditional NSAIDs: Diclofenac And Naproxen November 13, 2001 Second Study Confirms Celebrex[R] 200 MG Once Daily Comparable To Rofecoxib 25 MG Once Daily In Efficacy In Treatment Of Osteoarthritis November 13, 2001 Analysis of Celebrex[R] Safety Data Show No Increased Risk of Cardiovascular Adverse Events Compared to NSAIDs Studied October 22, 2001 FDA Approves Celebrex[R] For Acute Pain Relief August 22, 2001 Pharmacia/Pfizer: Celebrex Safety Profile is Well-Established August 21, 2001 Pharmacia and Pfizer Address Article in the August 22/29 Issue of JAMA July 19, 2001 Pharmacia to Respond to FDA Action with Additional Clinical Data in Support of Parecoxib June 14, 2001 Largest Osteoarthritis Study Ever Shows CELEBREX[R] as Effective as and Safer Than Two Traditional Nsaids: Diclofenac And Naproxen June 13, 2001 Study Shows CELEBREX[R] 200 Mg Once Daily and Rofecoxib 25 Mg Once Daily Comparable in Efficacy in Treatment of Osteoarthritis May 22, 2001 Data Support Overall Efficacy and Safety of Celebrex Including No Increased Risk of Heart Attack and Stroke May 11, 2001 Second Large Study Confirms Different Blood Pressure And Edema Effects Between Celebrex[R] And Vioxx[R] April 23, 2001 Study Data Show that Investigational Injectable COX-2 Specific Inhibitor Reduced the Need for Narcotics in Treatment of Pain Following Surgery April 12, 2001 Pharmacia Corporation and Pfizer Inc Receive Approvable Letter for Revised Labeling for CELEBREX[R] March 29, 2001 Yamanouchi and Pharmacia Amend Celecoxib License Agreement in Japan March 19, 2001 Large Study Shows Differences In Blood Pressure And Edema Between Celebrex[R] And Vioxx[R] March 2, 2001 STUDY DATA SHOW SINGLE DOSE OF INVESTIGATIONAL INJECTABLE COX-2 SPECIFIC INHIBITOR OFFERED SUPERIOR ANALGESIA TO SINGLE DOSE OF MORPHINE IN RELIEF OF POST-SURGICAL PAIN February 8, 2001 FDA ADVISORY COMMITTEE ACKNOWLEDGES THE GI SAFETY DATA FOR BOTH COX-2 INHIBITORS, VIOXX[R] AND CELEBREX[R] ●製品Prescription drugs BEXTRA(R)(valdecoxib tablets) US Approved Prescribing Information http://www.pharmacia.com/prescription/PDF_Current/Bextra.pdf DESCRIPTION Valdecoxib is chemically designated as 4-(5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl) benzenesulfonamide and is a diaryl substituted isoxazole. INDICATIONS AND USAGE BEXTRA Tablets are indicated: . For relief of the signs and symptoms of osteoarthritis and adult rheumatoid arthritis. . For the treatment of primary dysmenorrhea. CELEBREX[R](celecoxib capsules) See our web site at: http://www.celebrex.com/ US Approved Prescribing Information - http://www.pharmacia.com/prescription/PDF_Current/Celebrex PI.pdf
[1045]celecoxib(Celebrex [Pharmacia])「セレブレックス」（セレコキシブ）日本語版註）celecoxib(Celebrex [Pharmacia])
【別名】SC-58635 【開発元】Searle [DBR_ID]
【化学名】
【承認】FDA申請=、FDA承認=31-DEC-98 ; 【製剤】 【適応】For the signs and symptoms of osteoarthritis[変形性関節症] and rheumatoid arthritis[慢性関節リウマチ] 【用法用量】 【作用】 【特徴】 【製品情報】 【添付文書】 【提携】 【EU】 【日本】YM-177(旧YM-74177)[山之内]とSC-58635［ファイザー］が申請 関節リウマチ､変形性関節症、腰痛症等/シクロオキシゲナーゼⅡ阻害 【その他】
[1045]●製品「セレブレックス」（セレコキシブ）
日本語版註）celecoxib(Celebrex [Pharmacia])
【別名】SC-58635 【開発元】Searle [DBR_ID]
【化学名】
【承認】FDA申請=、FDA承認=31-DEC-98 ; 【製剤】 【適応】For the signs and symptoms of osteoarthritis[変形性関節症] and rheumatoid arthritis[慢性関節リウマチ] 【用法用量】 【作用】 【特徴】 【製品情報】 【添付文書】 【提携】 【EU】 【日本】YM-177(旧YM-74177)[山之内]とSC-58635［ファイザー］が申請 関節リウマチ､変形性関節症、腰痛症等/シクロオキシゲナーゼⅡ阻害 【その他】
●承認データ：FDA
- 情報ソース●FDA Drug Approvals List December 1998 Original Application #: 020998 Approval Date: 31-DEC-98 Trade Name: CELEBREX Chemical Type: 1 Therapeutic Potential: P Dosage Form: CAPSULE Applicant: GD SEARLE AND CO Active Ingredient(s): ●CELECOXIB OTC/RX Status: RX Indication(s):For the signs and symptoms of osteoarthritis and rheumatoid arthritis
- 情報ソース● Drug Approvals Part 1
CELEBREX (celecoxib capsules), 100 mg and 200 mg, Rx
G.D. Searle
NDA 20-998
12/31
1/5/99［添付文書］ - Summary: Marketing the product before making the revisions, exactly as requested, in the product's final printed label (FPL) may render the product misbranded and an unapproved new drug. If an IND is not required to meet your Phase 4 commitments, please submit p
1/5/99［添付文書18p］ - Summary: 14 15 CELEBREX oral capsules contain 100 mg and 200 mg of celecoxib. 29 30 Pharmacokinetics 31 32 Absorption 33 Peak plasma levels of celecoxib occur approximately 3 hrs after an oral dose. Both peak 34 plasma levels (Cmax) and area under the curve (AU
●Celebrex Consumer Information
- Summary: have had asthma, hives or allergic-type reactions after taking aspirin or other NSAIDs (nonsteroidal anti-inflammatory drugs). If this happens, stop taking Celebrex and call your health care provider right away. Check with your health care provider.
Celebrex[R]
Brand Name: Celebrex[R]
Active Ingredient: celecoxib
Strength(s): 100mg and 200mg
Dosage Form(s): Capsules
Company Name: G. D. Searle & Co
Availability: Prescription only
*Date Approved by the FDA: December 31, 1998
*Approval by FDA does not mean that a new drug will be immediately marketed and available to consumers.
--------------------------------------------------------------------------------What is Celebrex used for? Celebrex is used to relieve the signs and symptoms of osteoarthritis and rheumatoid arthritis in adults.
Who should not take Celebrex? You should not take Celebrex if you:
have had an allergic-type reaction to sulfa drugs
have had asthma, hives or allergic-type reactions after taking aspirin or other NSAIDs (nonsteroidal anti-inflammatory drugs). A few examples of NSAIDs are diclofenac, relafen, ibuprofen, naproxen, and ketoprofen.
Special Warnings with Celebrex:
Serious problems from stomach ulcers such as bleeding are recognized complications in people treated with NSAIDｴs. Similar problems have occurred in people treated with Celebrex, although very rarely. The likelihood of stomach problems increases the longer you take drugs like Celebrex. However, even short-term treatment is not without risk. These problems can happen without any warning, but in some people may cause symptoms such as gnawing or burning stomach pain, black or tarry stools, or vomiting. If this happens, stop taking Celebrex and call your health care provider right away.
Check with your health care provider. Celebrex may not be right for you, if you:
have had ulcers or stomach bleeding
have had asthma, hives or allergic-type reactions after taking aspirin or other NSAIDs
have severe kidney problems
are in the late stages of pregnancy
General Precautions with Celebrex:
Although serious problems such as liver damage have occurred in people treated with NSAIDs, there have been no similar problems to date in patients treated with Celebrex. Some of the warning signs of liver damage can be nausea, vomiting, fatigue, loss of appetite, yellow coloring of skin or eyes, and dark urine. If this happens call your health care provider right away.
Celebrex can cause fluid retention and swelling in some patients. Check with your health care provider to see if Celebrex is right for you, if you:
retain fluids
have high blood pressure
have heart failure
How should I take Celebrex?
You can take Celebrex with or without food. Your doctor will determine the dose you should take, depending on your condition and medical history.
What should I avoid while taking Celebrex?
Tell your health care provider if you are trying to become pregnant, are already pregnant, or are breast-feeding.
Because certain medications may interact with NSAIDs or Celebrex, review all medications that you take with your health care provider, including those that you take without a prescription.
Your health care provider may have to adjust your dose or monitor you more closely if you take:
certain blood pressure medications called ACE-inhibitors
furosemide
fluconazole
lithium
What are some possible side effects of Celebrex? (This is NOT a complete list of side effects reported with Celebrex. Your health care provider can discuss with you a more complete list of side effects.)
Side effects can include:
Headache
Indigestion
Upper respiratory tract infection
Diarrhea
Sinus inflammation
Stomach pain
Nausea
For more detailed information about Celebrex, ask your health care provider.
Link to Celebrex's Labeling［添付文書18p］
Posted 1/26/99
● FDA APPROVES CELEBREX FOR ARTHRITIS
- FDA TALK PAPER December 31, 1998
- Summary: FDA has approved Celebrex (Celecoxib), a new product to treat rheumatoid arthritis and osteo-arthritis. Arthritis affects millions of Americans -- more than three million with rheumatoid arthritis, and 16 million with osteoarthritis, the most common form
FDA has approved Celebrex (●Celecoxib), a new product to treat rheumatoid arthritis and osteo-arthritis. Celebrex is an NSAID or non-steroidal anti-inflammatory drug that blocks production of prostaglandins by inhibiting the enzyme cyclooxygenase-2 (Cox-2). The following may be used to respond to questions: Arthritis affects millions of Americans -- more than three million with rheumatoid arthritis, and 16 million with osteoarthritis, the most common form of arthritis affecting the elderly. Both cause painful inflammation and joint deterioration. Unlike other NSAIDS, Celebrex does not inhibit the enzyme cyclooxygenase-1 or COX-1. Inhibition of COX-1 is believed to contribute to some of the adverse effects of NSAIDS, including upper gastrointestinal ulcers. It is therefore hoped that Celebrex will have safety advantages compared to other NSAID products. Additional studies and post-marketing experience will add substantially to the understanding of how the overall risks and benefits of Celebrex compare with those of other NSAID products. Celebrex was found to be an effective arthritis treatment in placebo and active-controlled clinical trials that enrolled 2100 patients with rheumatoid arthritis and 4200 patients with osteoarthritis. Celebrex was compared to other NSAID products in several of these clinical trials by using endoscopes (a device to examine organs of the gastrointestinal tract) to determine the incidence of stomach and upper intestinal ulcerations following the use of these products. These studies showed that patients taking Celebrex had a substantially lower risk of ulcers detected by endoscopy over the study period of 12 to 24 weeks compared to patients who took other NSAIDS. However, NSAID products can cause a range of gastrointestinal problems, and patients with endoscopic ulcers may often recover without special treatment and without experiencing any serious symptoms or complications. Therefore, additional studies in many thousands of patients would be needed to see whether Celebrex actually causes fewer serious gastrointestinal complications than other NSAID products. Until such studies are done, the drug labeling for Celebrex will include the standard warning for doctors and their patients about the risks associated with all NSAIDS, including risks of GI ulceration, bleeding and perforation. The labeling advises patients taking these drugs to be alert for ulceration and bleeding that can occur with or without warning. Patients should promptly report signs and symptoms of gastrointestinal ulceration or bleeding, skin rash, unexplained weight gain, or swelling to their physicians. In addition, Celebrex does not affect platelet aggregation (clumping) an important part of the blood clotting process. Many other NSAID products can interfere with this platelet function, which may increase the risk of bleeding complications in some patients. However, Celebrex does not appear to be different from other NSAIDS in its effects on the kidneys. Celebrex is manufactured by Searle of Chicago, Illinois.
● FDA's REPORT ON NEW HEALTH CARE PRODUCTS APPROVED IN 1998[1998 FDA 新薬承認総括レポート]
FDA TALK PAPER January 15, 1999 （中略） ●People with Arthritis More than two million men, women and children in the United States suffer from rheumatoid arthritis and 16 million others suffer from osteoarthritis. Three new products approved last year are designed to treat these patients. One of the new products -- etanercept -- is an example of the way biotechnology is fulfilling its promise. A genetically engineered protein, etanercept can help to reduce the symptoms of moderate to severe rheumatoid arthritis in the estimated 1 million - 1.5 million patients whose pain has not responded to other treatments. The other new treatment, also for rheumatoid arthritis, is leflunomide, the first oral drug that can relieve the symptoms and slow the progression of this potentially disabling autoimmune disease. ★Celecoxib, the third new drug in this category, is a new type of non-steroidal anti-inflammatory pain reliever (NSAID) that can be used for the treatment of both rheumatoid arthritis and osteoarthritis. It offers an alternative therapy for both diseases. （以下略）
■米国ファルマシア
●Pfizer ●Press release November 4, 2004★Pfizer Affirms Celebrex Safety★COX2阻害剤celecoxib(Celebrex)
October 18, 2004★Pfizer to Sponsor Major New Celebrex Clinical Trial★COX2阻害剤celecoxib(Celebrex)
October 1, 2004★No Evidence of Cardiovascular Safety Signal for Pfizer's Celebrex in Long-Term Clinical Trials of More Than 6,000 Patients★COX2阻害剤celecoxib(Celebrex)
September 30, 2004★Pfizer Affirms Celebrex Safety★COX2阻害剤celecoxib(Celebrex)
May 19, 2003★Pfizer's Celebrex® (Celecoxib Capsules) Linked to Significantly Lower Incidence of Medication-Induced Damage to the Small Bowel★COX2阻害剤celecoxib(Celebrex)
August 22, 2001★Pharmacia/Pfizer: Celebrex Safety Profile is Well-Established★COX2阻害剤celecoxib(Celebrex)
●各種
●[Pfizer annual report 2000][25p] *Alliance revenue reflects revenue associated with the copromotion of Aricept and Celebrex. In February 1999, we launched Celebrex with Searle, now a part of Pharmacia Co rporation, which discovered and developed the drug. Celebrex is used for the relief of symptoms of adult rheumatoid arthritis and osteoarthritis. During 2000, Celebrex achieved total global sales of $2.6 billion. ●Pharmacia - Celebrex (celecoxib) (2000)$2,614 +78% (1999)$1,471 -% million$ Celebrex, which was first introduced in January 1999. Celebrex achieved sales of $1.5 billion during 1999.山之内製薬とファルマシアは2001.3.29日、ファルマシアが創製した選択的ＣＯＸ‐Ⅱ阻害剤セレコキシブ（日本での開発番号ＹＭ１７７）の上市後の共同販売契約を、一物二名称併売（コ・マーケティング）から一物一名称共同販売（コ・プロモーション）に変更すると発表した。これはセレコキシブの日本市場での最大化を図るため。セレコキシブは、炎症部位に発現する酵素シクロオキシゲナーゼⅡを選択的に阻害する抗炎症薬で、海外では「セレブレックス」もしくは「セレブラ」の名称で発売されている。一九九九年から米国では慢性関節リウマチ（ＲＡ）と変形性関節症（ＯＡ）の治療薬として発売され、二〇〇〇年度の全世界売上高は二六億ドルに達した。
日本では山之内とファルマシアがＲＡ・ＯＡ治療薬として共同開発している。現在はフェーズⅡｂを終了し、フェーズⅢの準備段階にある。これまでの治験では、有効性と安全性を確認しているという。
●2002年2月6日 ファルマシア社、2001年度の1株当り利益が29％増（PDF形式）[10p] --- 主要品売上 2001 +-[百万ドル] セレブレックス $3,114 19% ・ COX-2 阻害剤分野におけるファルマシア社の優位性が強まる - 第2 世代のCOX-2 阻害剤「ベクストラ」をFDA が承認。関節炎と生理痛の治療薬として米国で販売開始。 本格出荷は4 月の予定。 -「セレブレックス」の適応症として急性疼痛と生理痛をFDA が新たに承認 - 2002 年度上半期に初の注射用COX-2 阻害剤「ダイナスタット」を欧州で発売[関節炎治療薬「セレブレックス」]
関節炎治療薬として世界最大の売上を誇る「セレブレックス」の第4 四半期世界売上は、前年同期比17％増の9 億400 万ドルに達しました。ヨーロッパ市場での好調な販売立ち上げにともない、通年の世界売上は前年比19％増の31 億ドルに増加しました。「セレブレックス」はCOX-2 阻害剤として第1 位の売上、新規処方数、総処方数を保持しています。当第4 四半期中、米食品医薬品局（FDA）は、成人の疼痛と生理痛を「セレブレックス」の新たな適応症として承認しました。これにより、「セレブレックス」は、現在市場にあるCOX-2 阻害剤の中で最も広い適応を持つ製品となりました。[その他の事項]
ファルマシア社は、同時に「ベクストラ」(一般名：バルデコキシブ)の詳細な発売スケジュールを明らかにしました。「ベクストラ」は、変形性関節症、成人の慢性関節リウマチ、および生理痛を適応症とする第2 世代のCOX-2 阻害剤です。薬局や卸売業者への販売は1 月から始めていますが、本格的な発売は2002 年4 月の予定です。
初の注射用COX-2 阻害剤である「ダイナスタット」(一般名：パレコキシブ)を2002 年度上半期にヨーロッパ諸国で発売する予定です。
「ベクストラ」と「ダイナスタット」が承認されたことで、ファルマシア社のCOX-2 阻害剤製品は、業界で最も充実したラインアップとなりました。●2001年11月20日 FDAがファルマシアの新COX-2阻害剤「ベクストラ」を承認－適応は関節炎と生理痛－
--- ファルマシア社とファイザー社は、米食品医薬品局（FDA）が特異的COX-2阻害剤「ベクストラ」（BEXTRAR、一般名：バルデコキシブ錠剤）を承認したと発表しました。適応症は、変形性関節症、成人の慢性関節リウマチ、および生理痛です。米国の関節炎患者数は2,300万人以上にのぼり、うち2,100万人が変形性関節症（OA）に苦しんでいます。変形性関節症は関節の軟骨と骨が変質する慢性疾患で、関節の疼痛と変形を特徴としています。慢性関節リウマチは関節の疼痛とこわばりを主症状とする自己免疫性疾患の一種で、米国の患者数は210万人を超えています。
｢ベクストラ｣は「セレブレックス」に続いてファルマシア社とファイザー社が米国で共同プロモーションを行なう第2の特異的COX-2阻害剤です。「セレブレックス」（一般名：セレコキシブ･カプセル）は世界初の特異的COX-2阻害剤として関節炎処方薬市場最大の売上を維持しています。
●2001年11月20日 EUがファルマシアのCOX-2注射剤「ダイナスタット」の承認を勧告
--- ファルマシア社は、欧州連合（EU）の特許医薬品委員会（CPMP）が「ダイナスタット」（DYNASTATR、一般名：パレコキシブ注射剤）を手術後疼痛の短期治療薬として販売承認するよう欧州医薬品審査庁（EMEA）に勧告した、と発表しました。CPMPはEMEAから委託を受け、EU内での医薬品を評価する機関です。｢ダイナスタット｣は特異的COX-2阻害剤として初の注射剤です。今回の勧告で、ファルマシア社は「ダイナスタット」をEU加盟15ヵ国およびノルウェーとアイスランドで販売する権利を獲得することになります。また、これらすべての国で共通の添付文書を使用することができます。
ファルマシア社のキャリー・コックス執行副社長兼グローバル処方薬事業統括責任者は、今回の勧告について次のようにコメントしています。「CPMPが『ダイナスタット』を手術後疼痛治療薬として承認するよう勧告したのは画期的なことです。これまで使用されてきた非ステロイド性消炎鎮痛剤（NSAID）には胃腸や血小板に対する副作用がありましたが、『ダイナスタット』にはそうした副作用が少なく、急速で持続的な効果を示すことが臨床試験で確認されています。また『ダイナスタット』を使うことにより、オピオイド系鎮痛剤の必要性も低下します。疼痛の優れた治療薬はEUのみならず世界中で求められています。『ダイナスタット』はそうしたニーズを満たすのに貢献するはずです。」
今回のCPMP承認勧告は、股関節や膝関節の代替、腹部婦人科手術、冠動脈バイパス移植手術、骨の切除をともなう抜歯などの手術後疼痛における「ダイナスタット」の評価によるものです。
●2001年11月15日 「セレブレックス」の心血管系有害事象は既存のNSAIDと同等 ●2001年11月15日 「セレブレックス」の安全性は既存の非ステロイド性消炎鎮痛剤を上回る、ジクロフェナク、ナプロキセンと同等の有効性、入院率と通院回数も低減 ●2001年10月23日 FDA「セレブレックス」の急性疼痛適応症を承認
●第二世代のＣＯＸ２阻害薬 ファルマシア社 http://yakunet.yakuji.co.jp/yakunet/yakujinippo/y_y_right_view.asp?y_y_id=20707
薬事日報：01/04/02
ファルマシア社は二〇〇一年後半までに新分子成分（ＮＭＥ）である二種類のＣＯＸ２阻害薬の承認を得るだろう。同社は急性疼痛の処置に注射用ＣＯＸ２阻害薬パレコキシブの新薬申請書（ＮＤＡ）を出願中である。そのＮＤＡは二〇〇〇年の第３・四半期に提出された。
ファルマシアのＣＯＸ２提携先のファイザー社も二〇〇一年初期にプロドラッグであるパレコキシブの経口活性部分バルデコキシブにつきＮＤＡ提出を計画している。この第二世代ＣＯＸ２製品は変形性関節症、慢性関節リウマチ、及び急性疼痛に対し開発中である。もしバルデコキシブ申請書が早期提出され、ＦＤＡにより一〇カ月審査を受ければ、当局は二〇〇〇会計年度に提出したＮＤＡの五〇％を完了しなければならないので、同品は年末または二〇〇二年初期までにＦＤＡの措置または市販承認が分かるだろう。
ＦＤＡはたぶんこの経口ＣＯＸ２製品の消化器毒性データを注意深く調べるだろう。当局は市場に現存するＣＯＸ２製品の安全性表示に変更を熟考中である。該当品はメルク社の「バイオックス」（ロフェコキシブ）及びファイザー／サールの「セレブレックス」（セレコキシブ）。製品の安全性表示はＦＤＡ諮問委員会により審議される。
もしバルデコキシブが年内に承認されれば、ファルマシア及びファイザー両社で二〇〇一年に四つのＮＭＥ承認を得ることになる。（ＷＣＧ通信）
●セレブレックスの効能「生理痛の治療追加」、ＦＤＡ承認 http://yakunet.yakuji.co.jp/yakunet/yakujinippo/y_y_right_view.asp?y_y_id=24382
薬事日報：01/10/26
米国ファルマシア社、米国ファイザー社
米国ファルマシア社と米国ファイザー社が共同販売している特異的ＣＯＸ‐２阻害剤「セレブレックス」（一般名セレコキシブ）は、二十二日にＦＤＡから成人の急性疼痛および月経困難症（生理痛）の治療薬として承認された。急性疼痛の緩和に必要な用量には個人差があるが、今回の承認により患者が自分で服薬量を追加できるようになった。
同剤の適応症は、変形性関節症および成人の慢性関節リウマチに伴う疼痛と炎症の軽減と、家族性大腸腺腫瘍（結腸直腸がんにつながる恐れのある重篤な遺伝性希少疾患）の補助治療。今回の適応承認により、他の特異的ＣＯＸ‐２阻害剤よりも幅広い適応が認められたことになる。
●「ＣＯＸ‐Ⅱ阻害剤セレコキシブ」一物一名称共同販売へ http://yakunet.yakuji.co.jp/yakunet/yakujinippo/y_y_right_view.asp?y_y_id=21000
薬事日報：01/04/13
山之内製薬、ファルマシア
山之内製薬とファルマシアは三月二十九日、ファルマシアが創製した選択的ＣＯＸ‐Ⅱ阻害剤セレコキシブ（日本での開発番号ＹＭ１７７）の上市後の共同販売契約を、一物二名称併売（コ・マーケティング）から一物一名称共同販売（コ・プロモーション）に変更すると発表した。これはセレコキシブの日本市場での最大化を図るため。
セレコキシブは、炎症部位に発現する酵素シクロオキシゲナーゼⅡを選択的に阻害する抗炎症薬で、海外では「セレブレックス」もしくは「セレブラ」の名称で発売されている。一九九九年から米国では慢性関節リウマチ（ＲＡ）と変形性関節症（ＯＡ）の治療薬として発売され、二〇〇〇年度の全世界売上高は二六億ドルに達した。
日本では山之内とファルマシアがＲＡ・ＯＡ治療薬として共同開発している。現在はフェーズⅡｂを終了し、フェーズⅢの準備段階にある。これまでの治験では、有効性と安全性を確認しているという。
●【２０００年度業績】処方薬の売上高が好調 米国ファルマシア社 http://yakunet.yakuji.co.jp/yakunet/yakujinippo/y_y_right_view.asp?y_y_id=19958
薬事日報：01/02/23
米国ファルマシア社の二〇〇〇年通期業績は、医薬品部門売上高一二六億四五〇〇万ドル（前年比一四％増）、総売上高一八一億四六〇〇万ドル（一一％増）だった。処方薬の売上高が米国で二六％、世界で一七％増加したことが好調の要因となっている。なお一株当たりの利益は一ドル四五セント（三一％増）だった。
主要製品の売上高は、関節炎治療薬セレブレックス二六億一四〇〇万ドル（七八％増）、不眠症治療薬アンビエン七億〇五〇〇万ドル（三五％増）、緑内障治療薬キサラタン六億九三〇〇万ドル（三七％増）、ヒト成長ホルモン製剤ジェノトロピン四億六七〇〇万ドル（一％増）、抗悪性腫瘍剤カンプトサール四億四一〇〇万ドル（五〇％増）、過活動膀胱治療薬デトロール四億三二〇〇万ドル（三一％増）――など。
重篤なグラム陽性菌感染症治療薬として昨年四月に米国で新発売されたザイボックスの売上高は四八〇〇万ドルで、今月中には英国でも新発売される予定。一日一回投与で長時間作用する新型過活動膀胱治療薬デトロールＬＡは、米国・スイスで承認を受けている。開放隅角緑内障の新型治療薬キサルコム（キサラタンとβ遮断薬チモロールの固定配合剤）はＥＵで相互承認方式の対象となっており、昨年末にスウェーデンで最初の承認を得た。疼痛治療薬パレコキシブ（注射用ＣＯＸ‐Ⅱ特異的阻害）については、昨年十月にＦＤＡに対して新薬承認申請を提出している。
●「年内に２０位入り達成を」 ファルマシア【ペイン社長が会見】 http://yakunet.yakuji.co.jp/yakunet/yakujinippo/y_y_right_view.asp?y_y_id=19582
薬事日報：01/02/02
一月一日付で設立されたファルマシアのローレンス・Ｊ・ペイン社長は一月三十日、都内で記者会見し、日本市場でのメジャー企業を目指すため、国内ランキングを年内に二〇位以内を達成したいとの目標を明らかにするとともに、現在七五〇人のＭＲ体制を一〇〇〇人体制にまで引き上げていきたいとの考えを示した。
同社は、親会社同士の合併に伴い、日本法人である旧ファルマシア・アップジョンと旧日本モンサントが合併し、今年一月一日付で設立されたもの。これにより、二〇〇〇年の業績は薬価ベースで売上高九九四億円とほぼ一〇〇〇億円に迫る規模にまで拡大。国内ランキングも合併によって、二二位にまでランクアップした。
会見のなかで、ペイン社長は成長率でみると、九九年が四四・八％、二〇〇〇年が八・六％を記録するなど、日本市場におけるプレゼンスも着実に高まっていることを指摘。この理由については、住友製薬から承継した成長ホルモン製剤ジェノトロピン、九九年に発売した緑内障・高眼圧症治療薬キサラタンといった新薬が原動力になったことを明らかにした。
今後の基本戦略としてはグローバルで発売される新薬を日本市場に投入していくことで、最終的には国内ランキング一〇位以内を目指していきたいと語った。
有望新薬の開発状況については、ザイボックス（適応症：ＶＲＥ／ＭＲＳＡ感染症）が今年中の承認取得を期待。さらにデトロール（過活動膀胱）は年内申請、二〇〇三年夏の承認を目指している。
一方、国内では山之内製薬が開発しているセレコキシブ（関節炎、現在フェーズⅡ）については、上市時には山之内製薬とのコ・マーケティングにより一物二名称での販売を計画している。
営業体制については、ＭＲ数が七五〇人だが、ペイン社長は「クリティカルマスとして一〇〇〇人を目指していきたい」と表明。今後、発売が見込まれる新薬の状況を見ながら、増員を図る考えだ。
■一般ニュース
●ＣＯＸ２阻害薬の特許係争
- 薬事日報：00/06/16 特許権に関する対立で主要製薬会社の最速成長最大型製品の売り上げが一部妨げられるかも知れない。ロチェスター大学（ニューヨーク州）は、すべてのシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害薬の全疾病分野での使用が米国特許の範囲にわたるとする最近の裁定を根拠に、サール社の抗炎症薬「セレブレックス」（セレコキシブ）に対し異議を唱えている。
ロ大はサール（モンサント社製薬部門、現在ファルマシア社の一部）および共同販売者ファイザー社を相手に特許権侵害訴訟を起こした。ロ大は法的手段あるいは可能なライセンス許諾の話し合いを通じ、十七年の特許存続期間に数十億ドルと推測させる特許権使用料収益を望んでいる。
サール社のＣＯＸ２阻害薬セレブレックス及びメルク社の「バイオックス」（ロフェコキシブ）は急速に大型製品化した。一九九九年発売の変形性関節症（ＯＡ）および成人慢性関節リウマチ治療薬セレブレックスは年末までに一五億一〇〇〇万ドルを売り上げた。メルクは九九年五月に米国で発売したＯＡ用薬バイオックスに史上最大、最速かつ最良の処方せん薬売り上げと報じた。バイオックスの売り上げは三億ドルから四億ドルの間と見られる。ロ大は販売額のより多い製品に焦点を合わせ、メルクを訴えていない。
ファルマシアおよびメルクは、各社のＣＯＸ２阻害薬がさらに結腸癌やアルツハイマー病など他の疾患により広い用途が見つかると考えている。他の数社もＣＯＸ２阻害薬を開発中である。
●CELEBREX-胃を荒らさない関節炎治療薬セレブレックスの個人輸入情報を無料公開
- アメリカン・ライフスタイル 痛みのない暮らしがよみがえる セレブレックス（セレコサイブ）（FDA承認関節炎治療薬）
米国ファイザー社が開発したセレブレックスは関節炎に悩む患者が待ち望んでいた治療薬です。セレブレックスはCOX-２抑制剤という新しい分野で最初に認可された薬です。COX-２抑制剤は先端分子テクノロジーを使用して作られました。セレブレックスは、痛みと炎症の過程で発生するCOX-２酵素を抑制する作用をします。治療的投薬時には、セレブレックスは、胃壁を守る働きをするCOX-1を抑制しません。NSAIDS－非ステロイド抗炎症薬－は、COX-１およびCOX-２の両酵素を抑制するため、痛みや炎症に望ましい効果はあるものの、胃壁を痛め潰瘍を発生させる危険性があります。
セレブレックスや未来のCOX-2選択性治療薬の開発は、従来のNSAIDSであった胃腸の副作用を減少させました。セレブレックスは13000人以上の患者と健常者による臨床テストと世界23カ国での５０の異なる研究で試験され、関節炎の痛みや炎症に対してナプロキセンと同様の有効があることが確認されました。骨関節炎の患者では、痛みやこわばり、そして歩いたり曲げたりする機能に改善が見られました。またセレブレックスは、ナプロキセンやイブプロフェンに比べ胃腸の潰瘍の発生が著しく少なかったことも確認されました。
アメリカでは’99年２月２２日から正式に販売が開始されますが、１月１９日からすでに商品の出荷が始まっており、２月１１日までに「セレブレックス」に対する処方箋の発行枚数は２０万枚を越しました。
これは「バイアグラ」でさえ発売開始後３週間経過後に１５万枚であったことを考えるとその人気のほどがわかります。-USA Today Feb.15, '99
副作用： 臨床試験ではセレブレックスのもっとも一般的な胃腸への副作用としては消化不良、下痢、胃痛がありましたが、これらの原因でセレブレックスの服用が停止されたものは、全体の１％以下でした。セレブレックスは胃潰瘍に対するリスクは少ないといわれていますが、前覚症状なしに胃腸の潰瘍が発生することがありえますので、医師と患者双方は胃腸出血の症状に常に注意を払う必要があります。
使用法： セレコキシブ、スルフォンアミド、アスピリンまたはNSAIDSに対するアレルギーのある方はセレブレックスを使用してはいけません。
骨関節炎の患者は、２００ｍｇを１日１回または１００ｍｇを１日２回服用することが推奨されています。またリュウマチ様関節炎の患者は、１００ｍｇまたは２００ｍｇを１日２回服用することが推奨されています。
商品番号 ＃CLB Celebrex １ bottle(100 tablets @200mg ea.)
セレブレックス初回用 200mg錠 100錠入り１ビン
Our Price $456.00 Shipping Weight 1.00kg
商品番号 ＃CLBR Celebrex Refills 1 bottle (100 tablets @200mg.ea.)
セレブレックス補充用 200mg錠 100錠入り １ビン
Our Price $431.00 Shipping Weight 1.00kg
米国ファイザー社製「セレブレックス」はFDAの承認を受けた処方薬です。購入に当たってはアメリカでの医師免許を持つ専門医による診断と処方箋が必要です。
「アメリカン・ライフスタイル」ショップでは、簡単な問診表にお答えいただくだけで処方箋が発行されるシステムをご用意いたしました。（まれには診断の結果処方箋が発行されないこともあります。）
「セレブレックス」の購入を希望される方は、まず問診表をプリントアウト（印刷）のうえ、「セレブレックス注文ページ」 へお進みください。
１．購入時の問診表による診断には限界があります。お客様の安全のため、服用に当たっては事前にその是非について、かかりつけの専門医に相談してください。
２．どのようなクスリにも何らかの副作用があります。服用中になんらかの異常を感じた場合は、直ちに服用を止め医師の診察を受けてください。また服用中は定期的に検診を受けられるようお勧めします。
３．個人輸入された商品によるトラブルはあくまでも自己責任においてあなた自身で解決しなければなりません。薬剤に添付されている説明書を良くお読みの上、正しくご使用ください。
blueball.gif (344 バイト)セレブレックス・トップページ － セレブレックスの商品説明のページ
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blueball.gif (344 バイト)セレブレックスに関する「USA Today」 紙の記事
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●一般ニュース
●
- Celebrex(TM) (COX-2 inhibitor)
- The Arthritis Foundation believes that Celebrex™, approved by the Food and Drug Administration, shows great promise in effectively reducing the pain and inflammation of arthritis with ...
- Date: 7 Mar 2000, http://www.arthritis.org/resource/statements/celebrex.asp
- SI: Pharma News Only (pfe,mrk,wla, (#1045/1168)
- SI Inbox | Folders Bookmarks | People Hot | New Subjects Options | Profile Talk : Biotechnology : Pharma News Only (pfe,mrk,wla, sgp, ahp, bmy, lly) | Previous | Next | Respond | Become a ...
- Date: 2 Dec 1998, Size 9.5K, http://www4.techstocks.com/~wsapi/investor/reply-6407341
- Marketletter On the World Wide Web
- Welcome to Marketletter's home page on the World Wide Web. Here, you can find an index of the latest issue and subscription details. Volume 25 NO 48 Sanofi-Synthelabo will rank sixth in ...
- Date: 3 Dec 1998, Size 5.2K, http://home.rednet.co.uk/homepages/pharmale/pharmale.html
- Upcoming FDA Meeting
- DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Public Health Service Food and Drug Administration Rockville, MD 20857 UPCOMING FDA MEETINGS NOVEMBER 4, 1998 Additional information on upcoming FDA advisory committee ...
- Date: 16 Nov 1998, Size 12.0K, http://www.fda.gov/po/upcoming.html
- ■文献
- ACR MEETING: Celebrex Relieves Arthritis Pain As Well As NSAIDs
- Just type your keywords in the space provided below, then click on the Search button. any of these words. this exact phrase. all of these words.
- Date: 7 Dec 1998, Size 9.4K, http://www.pslgroup.com/dg/c16fa.htm
- ACR MEETING: Celebrex Relieves Arthritis Pain As Well As NSAIDs
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- Date: 7 Dec 1998, Size 9.4K, http://pslgroup.com/dg/c16fa.htm
●FDA advisory panel OKs new painkiller Wednesday, December 02, 1998
By Lauran Neergaard, The Associated Press
SILVER SPRING, Md. -- Millions of Americans may soon get to take the first in a new class of painkillers that promise to relieve aches and inflammation with fewer stomach-damaging side effects.
Advisers to the U.S. Food and Drug Administration recommended unanimously yesterday that Searle Corp. be allowed to sell Celebrex, by prescription, for arthritis relief. Celebrex is thus expected to be the first in a new class of painkillers called "cox-2 inhibitors" to hit the U.S. market.
Wall Street views Celebrex as the next potential blockbuster drug, because of hope that it will cause fewer ulcers, stomach bleeding and other gastrointestinal side effects commonly caused by today's most popular painkillers. Analysts predict that tens of millions of people will take cox-2 inhibitors to relieve a variety of kinds of pain.
But the FDA's advisors dampened some of those expectations: While the panel said Celebrex may help arthritis sufferers, it stopped short of recommending the drug's use for other kinds of pain.
And the advisers had cautions for consumers: While there are suggestions that Celebrex may be more stomach-friendly, few people have taken it long enough to know its long-term safety.
"I frankly think these drugs are safer," said panel chairman Dr. Steven Abramson of New York's Hospital for Joint Diseases. But, he asked, is there enough proof to let Searle tout the drug as significantly safer? "It's a close call."
It doesn't need the same ulcer warning that other painkillers get, the panel said. But, "Certainly this drug is not ulcer-free," said Dr. Daniel Lovell, an Ohio pediatric rheumatologist.
The FDA is not bound by the panel's advice, but typically follows it.
Millions of people now depend on aspirin, ibuprofen, naproxen and a host of other pills called "non-steroidal anti-inflammatory drugs," or NSAIDs. They're used for arthritis, everyday aches, recovering from surgery and myriad other pains. Many are available without a prescription; others come in higher-dose prescription-only strengths.
But NSAIDs can cause ulcers, stomach bleeding and other gastrointestinal side effects, especially in long-term users. NSAIDs are blamed for hospitalizing 107,000 Americans every year, and killing 16,500.
In 1990, scientists announced the reason. NSAIDs target an enzyme called cyclooxegenase that is responsible for much inflammation behind pain. But it turned out there are two types of this enzyme. Cox-2 was behind the inflammation, while cox-1 actually protects the stomach lining. Unfortunately, NSAIDs hit both.
The theory was that if scientists could develop a more specific drug that targeted just cox-2, it would alleviate pain and inflammation while not bothering the stomach. Half a dozen companies began racing to develop a better NSAID.
Searle's Celebrex, known chemically as celecoxib, is the first under FDA scrutiny. In studies of about 13,000 patients, it appeared to work almost as well as prescription-strength naproxen in patients with osteoarthritis. In rheumatoid arthritis sufferers, it appeared to work almost as well as another popular NSAID, diclofenac.
But even if Celebrex isn't better than other painkillers, experts theorized it still would sell if proved safer. So Searle gave 4,700 endoscopies -- snaking a tube into patients' stomachs to see if ulcers were forming even before they experienced symptoms. Some 25 percent to 40 percent of patients taking ibuprofen or naproxen showed these mini-ulcers, vs. 5 percent to 10 percent of Celebrex patients.
Mini-ulcers can heal on their own, so doctors questioned the relevance of those endoscopy studies. Too few patients in Searle's studies have gone on to experience serious health problems such as gastric bleeding to know for sure if the new drug would lower hospitalizations and deaths, some FDA panelists warned.
The new drugs are causing consternation among aspirin and other NSAID makers, who attended yesterday's meeting en masse to insist their drugs are still good for millions of people. Merck & Co. is close behind Searle, last week filing an application for the FDA to consider its own cox-2 inhibitor.
●Celebrex[R] (Celecoxib) Approved for Osteoarthritis and Rheumatoid Arthritis Searle; Pfizer 12/31/98
Press Release: Chicago, Illinois, December 31, 1998 - The U.S. Food and Drug Administration (FDA) has approved Celebrex? (celecoxib) for relief of the signs and symptoms of osteoarthritis (OA) and adult rheumatoid arthritis (RA). Celebrex will be co-promoted by G.D. Searle & Co., the pharmaceutical business unit of Monsanto Company (NYSE: MTC), and Pfizer Inc. (NYSE: PFE).
Celebrex is an important treatment alternative for millions of people with arthritis. Celebrex was tested in clinical trials that involved over 13,000 patients and healthy volunteers enrolled in more than 50 different clinical studies in 23 countries worldwide. In clinical trials, Celebrex was shown to be as effective as the prescription-strength nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) naproxen in treating arthritis pain and inflammation. In OA patients, Celebrex improved pain, stiffness and patient functions, such as walking, bending and getting in and out of a car. Importantly, Celebrex was associated with significantly fewer upper gastrointestinal (GI) ulcers than both naproxen and another widely used medication, ibuprofen.
Celebrex was designed using advanced molecular technology. Scientists believe that Celebrex works by inhibiting an enzyme called COX-2, which plays a role in pain and inflammation. However, Celebrex, at therapeutic doses, does not inhibit the COX-1 enzyme, which helps maintain the normal stomach lining. NSAIDs in general inhibit both COX enzymes, so they treat pain and inflammation but may damage the stomach lining, potentially leading to ulcers in some patients.
"With the discovery that cyclooxygenase, or ‘COX’, exists in two distinct forms?COX-1 and COX-2, we modified our approach to treating arthritis," said Philip Needleman, Ph.D., co-president, Searle, and chief scientist, Monsanto. "Celebrex is an important new therapy that targets arthritis pain and inflammation, but limits certain serious GI side effects associated with existing prescription medications."
Celebrex, which received priority review from the FDA, will be available by prescription in early 1999. The recommended therapeutic dose of Celebrex for OA is 200 mg daily administered as a single dose or 100 mg twice daily. For RA, the recommended therapeutic dose is 100 mg to 200 mg, twice daily.
Many of the approximately 40 million Americans with arthritis use the currently available NSAIDs. Use of these medications may lead to stomach ulcers and other serious complications, such as GI bleeding or perforation. In fact, a recent study estimates that these complications cause 107,000 hospitalizations and 16,500 deaths each year in the United States.
"Celebrex represents a significant contribution to the treatment of arthritis," said Richard U. De Schutter, CEO, Searle, and vice chairman, Monsanto. "Millions of patients who suffer from this debilitating disease will now have a new option for the relief of their symptoms, with less risk of GI ulceration."
"Relieving the pain and inflammation of arthritis is very important for patients around the world," said Henry A. McKinnell, Ph.D., executive vice president of Pfizer and president, Pfizer Pharmaceuticals Group. "We expect that Celebrex will address serious unmet medical needs."
Arthritis is a chronic condition characterized by pain and inflammation of the joints (e.g., knees, hips, fingers, feet, spine and shoulders). The most common type of arthritis, osteoarthritis, is a degenerative joint disease in which cartilage that covers the ends of the bones in the joint deteriorates, causing pain and loss of movement. Rheumatoid arthritis is an autoimmune disease in which the joint lining becomes inflamed as part of excessive immune system activity. Rheumatoid arthritis often results in destruction of the joint, pain and disfigurement, and limits the normal range of motion of the affected joint. Arthritis is estimated to cost the U.S. economy $65 billion per year in medical care and lost wages. Annual costs in the U.S. for hospitalizations resulting from serious NSAID side effects exceed $1 billion.
In clinical studies, the most common GI side effects of Celebrex were dyspepsia, diarrhea and abdominal pain. Discontinuation due to each of these side effects was less than one percent. Patients who have a known allergic reaction to celecoxib, sulfonamides, aspirin or NSAIDs should not use Celebrex. Although Celebrex has a low potential for stomach ulcers, serious GI tract ulcerations can occur without warning symptoms. Physicians and patients should remain alert for signs and symptoms of GI bleeding.(以下略)
Searle, a global leader in arthritis products and educational programs, is the pharmaceutical sector of Monsanto Company (NYSE: MTC).
For more information on Searle, access http://www.searlehealthnet.com.
For more information on Pfizer, access http://www.pfizer.com.
■Searle社から
●CELEBREX Press Release
December 31, 1998 FDA APPROVES CELEBREX・(CELECOXIB) FOR OSTEOARTHRITIS AND RHEUMATOID ARTHRITIS A New, Important Therapy for Arthritis Patients Celebrex Press Release Celebrex Prescribing Information［医薬品添付文書］ Arthritis Fact Sheet --------------------------------------------------●Celebrex Press Release
Contact: Searle: Jeff Bergau 847/581-4202
Monsanto: Scarlett Foster 314/694-2883
Chandler Chicco Agency: Maureen Suda 212/229-8448
FDA Approves Celebrex? (celecoxib)
for Osteoarthritis and Rheumatoid Arthritis
A New, Important Therapy for Arthritis Patients
CHICAGO, December 31, 1998 - The U.S. Food and Drug Administration (FDA) has approved Celebrex? (celecoxib) for relief of the signs and symptoms of osteoarthritis (OA) and adult rheumatoid arthritis (RA). Celebrex will be co-promoted by G.D. Searle & Co., the pharmaceutical business unit of Monsanto Company (NYSE: MTC), and Pfizer Inc. (NYSE: PFE).
Celebrex is an important treatment alternative for millions of people with arthritis. Celebrex was tested in clinical trials that involved over 13,000 patients and healthy volunteers enrolled in more than 50 different clinical studies in 23 countries worldwide. In clinical trials, Celebrex was shown to be as effective as the prescription-strength nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) naproxen in treating arthritis pain and inflammation. In OA patients, Celebrex improved pain, stiffness and patient functions, such as walking, bending and getting in and out of a car. Importantly, Celebrex was associated with significantly fewer upper gastrointestinal (GI) ulcers than both naproxen and another widely used arthritis medication, ibuprofen.
Celebrex was designed using advanced molecular technology. Scientists believe that Celebrex works by inhibiting an enzyme called COX-2, which plays a role in pain and inflammation. However, Celebrex, at therapeutic doses, does not inhibit the COX-1 enzyme, which helps maintain the normal stomach lining. NSAIDs in general inhibit both COX enzymes, so they treat pain and inflammation but may damage the stomach lining, potentially leading to ulcers in some patients. "With the discovery that cyclooxygenase, or 'COX', exists in two distinct forms - COX-1 and COX-2, we modified our approach to treating arthritis," said Philip Needleman, Ph.D., co-president, Searle, and chief scientist, Monsanto. "Celebrex is an important new therapy that targets arthritis pain and inflammation, but limits certain serious GI side effects associated with existing prescription medications."
Celebrex, which received priority review from the FDA, will be available by prescription in early 1999. The recommended therapeutic dose of Celebrex for OA is 200 mg daily administered as a single dose or 100 mg twice daily. For RA, the recommended therapeutic dose is 100 mg to 200 mg, twice daily.
Many of the approximately 40 million Americans with arthritis use the currently available NSAIDs. Use of these medications may lead to stomach ulcers and other serious complications, such as GI bleeding or perforation. In fact, a recent study estimates that these complications cause 107,000 hospitalizations and 16,500 deaths each year in the United States.
"Celebrex represents a significant contribution to the treatment of arthritis," said Richard U. De Schutter, CEO, Searle, and vice chairman, Monsanto. "Millions of patients who suffer from this debilitating disease will now have a new option for the relief of their symptoms, with less risk of GI ulceration."
"Relieving the pain and inflammation of arthritis is very important for patients around the world," said Henry A. McKinnell, Ph.D., executive vice president of Pfizer and president, Pfizer Pharmaceuticals Group. "We expect that Celebrex will address serious unmet medical needs."
Arthritis is a chronic condition characterized by pain and inflammation of the joints (e.g., knees, hips, fingers, feet, spine and shoulders). The most common type of arthritis, osteoarthritis, is a degenerative joint disease in which cartilage that covers the ends of the bones in the joint deteriorates, causing pain and loss of movement. Rheumatoid arthritis is an autoimmune disease in which the joint lining becomes inflamed as part of excessive immune system activity. Rheumatoid arthritis often results in destruction of the joint, pain and disfigurement, and limits the normal range of motion of the affected joint. Arthritis is estimated to cost the U.S. economy $65 billion per year in medical care and lost wages. Annual costs in the U.S. for hospitalizations resulting from serious NSAID side effects exceed $1 billion. In clinical studies, the most common GI side effects of Celebrex were dyspepsia, diarrhea and abdominal pain. Discontinuation due to each of these side effects was less than one percent. Patients who have a known allergic reaction to celecoxib, sulfonamides, aspirin or NSAIDs should not use Celebrex. Although Celebrex has a low potential for stomach ulcers, serious GI tract ulcerations can occur without warning symptoms. Physicians and patients should remain alert for signs and symptoms of GI bleeding.
Searle, a global leader in arthritis products and educational programs, is the pharmaceutical sector of Monsanto Company (NYSE: MTC). Searle develops, produces and markets prescription pharmaceuticals, including major products to treat arthritis, cardiovascular disease, cancer and its complications and insomnia, and to promote women's health. For more information on Searle, access www.searlehealthnet.com. As a life sciences company, Monsanto is committed to finding solutions to the growing global needs for food and health by sharing common forms of science and technology among agriculture, nutrition and health. In 1997, Monsanto reported sales of $7.5 billion and invested nearly $1 billion in research and development.
Pfizer Inc. (NYSE: PFE) is a research-based, global healthcare company. Pfizer discovers and develops innovative, value-added products that improve the quality of life of people around the world and helps them enjoy longer, healthier, and more productive lives. The company has three business segments: health care, animal health, and consumer health care, with products available in more than 150 countries. In 1997, the company reported revenues of $12.5 billion and plans to invest approximately $2 billion in research and development in 1998. For more information on Pfizer, access www.pfizer.com.
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●Arthritis Fact Sheet
Incidence of Arthritis
Approximately 355 million people worldwide have arthritis.
Nearly 190 million people are have osteoarthritis (the breakdown of joint cartilage leading to pain and loss of movement in involved body parts). 1
More than 16.5 million people have rheumatoid arthritis (joint inflammation due to immune system activity).1
Almost 40 million Americans (15 percent of the population) have arthritis. That’s nearly one in every six people.2
This figure is projected to grow to 59.4 million (18.2 percent of the population) by the year 2020, or one in five people in the U.S.2
More than half of those affected with arthritis are under age 65.2
More than 21 million Americans are living with osteoarthritis and approximately 2.1 million Americans suffer from rheumatoid arthritis.2
Nearly two thirds (or 60 percent) of Americans with arthritis are women.2
At least 23 million women in the U.S. have arthritis.2
Costs of Arthritis in the U.S.
Arthritis costs the U.S. economy approximately $65 billion per year in medical care and lost wages.3
Arthritis and musculoskeletal disorders are among the most prevalent chronic health problems and the leading cause of disability for Americans over age 65.2
Treatment of Arthritis with NSAIDs
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), such as ibuprofen and naproxen, are used regularly by approximately 33 million Americans.4
An estimated 13 million people in the U.S. regularly take NSAIDs for various types of arthritis.5
The number of hospitalizations from serious NSAID-induced GI complications per year in the U.S. is estimated to be 107,000. At a conservative estimated cost of $10,000 to $15,000 per hospitalization, the annual costs exceed $1 billion. 5
It is estimated that 16,500 NSAID-related deaths occur every year in the U.S. 5
# # #
Provided by G. D. Searle & Co. and Pfizer Inc.
1 The World Health Organization. The World Health Report 1998. Life in the 21st Century: A Vision for All, pp. 47-48.
2 Lawrence L, Helmick C, Arnett F, et al. Estimates of the prevalence of arthritis and selected musculoskeletal disorders in the United States. Arth Rheum 1998;41(5):778-799.
3 Klippel JH, editor, Primer on the Rheumatic Diseases, 11th Edition. The Arthritis Foundation. 1997, p. 6.
4 Roper Starch Worldwide NSAID Risk Survey, January 1998. [Statistic projected from survey: 33 million Americans use NSAIDs to relieve any kind of pain on at least two occasions within 12 months for at least five consecutive days.]
5 Singh G. NSAID-Induced GI Complications: The ARAMIS Perspective ? 1997. J Rheumatology, 25: 8-16 Suppl. 51 May 1998.
[1079]●製品 meloxicam (Mobic Tablets [Boehringer Ingleheim] 日本語版註）meloxicam (Mobic Tablets [Boehringer Ingleheim]
【別名】UH-AC62;UH-AC62XX 【開発元】Boehringer Ingleheim [DBR_ID]32486,09001
【化学名】an oxicam derivative, is a member of the enolic acid group; 4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide
【承認】FDA申請=15-Dec-98、FDA承認=13-APR-00 【製剤】 【適応】For relief of the signs and symptoms of osteoarthritis 【用法用量】 【作用】シクロオキシゲナーゼ（COX）の活性を抑制して、炎症局所におけるプロスタグランジンの生合成を阻害し、消炎・鎮痛作用を示すと考えられる。 【特徴】 【製品情報】FDA Consumer Information: MOBIC 【添付文書】FDA 4/17/00 【EU】1995年初承認、独で1997年承認(Mobec)以来、欧米各国で承認。世界100か国以上で承認・発売(2000.12現在) 【日本】モービックカプセル[製造元]日本ベーリンガーインゲルハイム[発売元：第一製薬]国際誕生1995.5、承認2000.12.22、薬価収載2001.2.2、発売2001.2.15 【製品情報～日本】 【製剤～日本】1カプセル中メロキシカム5mg,10mg 【適応～日本】下記疾患並びに症状の消炎・鎮痛：慢性関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群 【用法用量～日本】通常、成人にはメロキシカムとして10㎎を1日1回食後に経口投与する。 【その他】Abbott Will Distribute and Co-Promote Boehringer Ingelheim's MICARDIS(R) and MOBIC(R)[3-Mar-99] 世界70国以上で承認、患者100万人に使用。 米アボット社は南米は独占販売、米国は併販
●承認データ：FDA
- 情報ソース●FDA Drug Approvals :April 2000
Original Application #: 020938 Approval Date: 13-APR-00 Trade Name: MOBIC Chemical Type: 1 Therapeutic Potential: S Dosage Form: TABLET Applicant: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMACEUTICALS INC Active Ingredient(s): MELOXICAM OTC/RX Status: RX Indication(s): For relief of the signs and symptoms of osteoarthritis ●FDA Drug Approvals Mobic (meloxicam) Tablets, 7.5 mg., Rx Boehringer Ingleheim Pharmaceuticals NDA 20-938 4/13/00 4/17/00承認書 4/17/00添付文書 Mobic Indication: Relief of the signs and symptoms of Osteoarthritis.
●第一製薬 ●個別製品売上高 商品名（百万円） 05/3見 04/3 03/3 02/3 01/3 00/3 成分 ★神経系 モービック 4,900 4,300 3,900 3,100 800(-) - [メロキシカム]01.2 ●ニュースリリース ●医療用医薬品情報 モービックカプセル 添付文書 インタビューフォーム[pdf]
●FDA Consumer Information: MOBIC Mobic(R)
Brand Name: Mobic(R)
Active Ingredient: meloxicam
Strength(s): 7.5mg
Dosage Form(s): Tablet
Company Name: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals
Availability: Prescription only
*Date Approved by FDA: April 14, 2000
*Approval by FDA does not mean that a new drug will be immediately marketed and available to consumers.
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★What is Mobic used for?
Mobic is used to relieve the signs and symptoms of osteoarthritis in adults.
★Who should not take Mobic?
You should not take Mobic if you have experienced asthma, hives, or allergic-type reactions after taking aspirin or other nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). A few examples of other NSAIDs are ibuprofen, naproxen, diclofenac, nabumetone, and ketoprofen.
★Special Warnings with Mobic:
Serious problems from stomach ulcers such as bleeding are recognized complications in people treated with NSAIDs. Similar problems have occurred in people treated with Mobic. The likelihood of stomach problems increases the longer you take drugs like Mobic. However, even short-term treatment is not without risk. These problems can happen without any warning, but in some people may cause symptoms such as gnawing or burning stomach pain, black or tarry stools, or vomiting. If this happens, stop taking Mobic and call your health care provider right away.
★Check with your health care provider. Mobic may not be right for you, if you:
have had ulcers or stomach bleeding
have had asthma, hives or allergic-type reactions after taking aspirin or other NSAIDs
have severe kidney problems
have severe liver problems
are pregnant
★General Precautions with Mobic:
Do not stop taking any medications that you have been prescribed without first talking to your health care provider.
Serious problems such as liver damage have occurred in people treated with NSAIDs. Some of the warning signs of liver damage can be nausea, vomiting, fatigue, loss of appetite, itching, yellow coloring of skin or eyes, "flu-like" symptoms and dark urine. If you experience any of these symptoms, call your health care provider right away.
★Mobic can cause your body to retain fluid and swell. Your health care provider will decide if Mobic is right for you, if you:
retain fluids
have high blood pressure
have heart failure
If you have asthma, you may have aspirin-sensitive asthma. If an aspirin-sensitive asthmatic takes aspirin it can cause severe narrowing of the airway (bronchospasm), and even death. Since this type of reaction also has occurred after taking NSAIDs. Mobic should not be given to aspirin-sensitive patients.
The safety and effectiveness of Mobic in patients below the age of 18 years has not been determined.
★How should I take Mobic?
You can take Mobic with or without food. Your health care provider will determine the dose you should take, depending on your condition and medical history.
★What should I avoid while taking Mobic?
Tell your health care provider if you are trying to become pregnant, are already pregnant, or are breast-feeding.
Because certain other medications can interact with Mobic, review all medications that you are taking with your health care provider, including those that you take without a prescription.
★Your health care provider may have to adjust your dose or monitor you more closely if you take:
certain blood pressure medications called ACE-inhibitors
furosemide
lithium
warfarin
aspirin
What are some possible side effects of Mobic? (This is NOT a complete list of side effects reported with Mobic. Your health care provider can discuss with you a more complete list of side effects.)
Indigestion
Upper respiratory tract infection
Diarrhea
Joint pain
Stomach pain
Nausea
Rarely, serious ulcers have occurred in patients taking Mobic.
For more detailed information about Mobic, ask your health care provider.
Mobic's Approved Label★添付文書
Posted May 10, 2000
●Abbott Will Distribute and Co-Promote Boehringer Ingelheim's MICARDIS(R) and MOBIC(R) ABBOTT LABORATORIES AND BOEHRINGER INGELHEIM ENTER U.S. MARKETING COLLABORATION FOR KEY PHARMACEUTICALS PRODUCTS
Abbott Park, Illinois, and Ingelheim, Germany, March 3, 1999 -----
Abbott Laboratories and Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., (Ridgefield, Conn.) have entered into an eight-year collaborative agreement under which Abbott will distribute and co-promote two Boehringer Ingelheim products in the United States, including MICARDIS(R) (telmisartan) and MOBIC(R) (meloxicam). MICARDIS, approved in November 1998 for the once-daily treatment of hypertension, belongs to the newest class of antihypertensives known as angiotensin II receptor blockers or ARBs. MOBIC, a novel, once-daily, cyclooxygenase (COX) inhibitor, is under review by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of osteoarthritis. The combined effort of the two companies is expected to significantly enhance the entry of these products into the U.S. market.
Boehringer Ingelheim introduced MICARDIS to the $7.2 billion U.S. hypertension market in January 1999 and Abbott will begin to promote and sell the product beginning in April. More than 50 million Americans suffer from hypertension. MOBIC (meloxicam) is currently approved in more than 70 countries, and has been used in more than one million patients worldwide. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. submitted a New Drug Application to the FDA on December 15, 1998, for MOBIC for the treatment of osteoarthritis.
"We're very pleased to be working with Abbott Laboratories in promoting these medications," said Prof. Rolf Krebs, vice chairman of the board of managing directors and responsible for the Division Pharma at Boehringer Ingelheim. "Through this agreement, we gain a strong marketing partner with a sizable sales force who will help drive the penetration of these products in the U.S. market."
"These products have excellent growth potential and will enhance our position in the large and fast-growing anti-hypertension and anti-arthritis markets," said Arthur Higgins, senior vice president, pharmaceutical operations, Abbott Laboratories. "We're excited to have made this partnership with Boehringer Ingelheim, and are looking forward to additional opportunities to work together."
Abbott obtained co-marketing rights to meloxicam in Latin America, including Central America, Mexico and the Caribbean, under a separate agreement with Boehringer Ingelheim announced in June 1998.
Under the terms of the agreement announced today, the drugs will be promoted in the United States by both companies. Terms of the deal were not disclosed.
Boehringer Ingelheim, headquartered in Ingelheim, Germany, ranks among the top 20 pharmaceutical companies in the world. It reported revenues exceeding DM 8.2 billion (US $4.7 billion) in 1997. The corporation has some 160 operating entities and it conducts business on every continent. Its product range is focused on human pharmaceuticals ? hospital, prescription and self-medication ? as well as animal health. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., based in Ridgefield, Conn., is a member of the Boehringer Ingelheim worldwide group of companies.
Abbott Laboratories is a global, diversified health care company devoted to the discovery, development, manufacture and marketing of pharmaceutical, diagnostic, nutritional and hospital products. The company employs 56,000 people and markets its products in more than 130 countries. In 1998, the company's sales and net earnings were $12.5 billion and $2.3 billion, respectively, with diluted earnings per share of $1.51.
■独ベーリンガー
●Boehringer Ingelheim - Mobic
●http://www.boehringer-ingelheim.com ●Boehringer Ingelheim - Mobic (2001) 434 million Euro(+91%) (2000) 226 million Euro 2001年２月から第一製薬株式会社と並行販売した「モービック(R)カプセル」 第一製薬 2002/3期 31億円。 日本ベーリンガー 2001年 26億円。
●ノーベル医学賞受賞者Ｒ・ベイン氏、メロキシカムへの期待語る http://yakunet.yakuji.co.jp/yakunet/yakujinippo/y_y_right_view.asp?y_y_id=20502
薬事日報：01/03/21
日本ベーリンガーインゲルハイム社、第一製薬
日本ベーリンガーインゲルハイム社と第一製薬は十七日に都内のホテルで、ノーベル医学賞受賞者のサー・ジョーン・Ｒ・ベイン博士を招き会見した。ベイン氏はメロキシカムの使用により、慢性関節リウマチ（ＲＡ）や変形性関節症（ＯＡ）患者の入院日数や医療費を削減できるとし、また選択的ＣＯＸ‐Ⅱ阻害剤が将来的にがんやアルツハイマー病の治療薬となる可能性についても示唆した。
ベイン氏は「ＲＡやＯＡを対象とし、一九九九年に実施された一〇の治験において、メロキシカムは従来の治療薬と比べて胃潰瘍を三六％低下させ、薬剤関連の副作用を四一％、重篤な副作用を四八％それぞれ低下させた。また全く症状がなくなった患者も二七％に達した。米国ではＲＡ・ＯＡ治療薬の副作用のために一〇万人が入院し、そのうち一五％が死に至っており、こうしたデータは患者にとって福音となる」
また「患者一人当たりの入院日数も、ジクロフェナク投与群と比べてメロキシカム投与群の方が短いため、医療経済面でも貢献できる」と述べた。
世界ですでに上市されているＣＯＸ‐Ⅱ阻害剤（セレコキシブ、ロフェコキシブ、メロキシカム）三剤の差については「同じような作用を持ち、あまり差がないと考えている」とする一方、「英国で医師に義務づけられている新薬副作用レポートシステム（通称イエローカードシステム）ではメロキシカムとロフェコキシブのレポート提出数は同程度だが、患者数はメロキシカムの方が多いことも付け加えておく」とした。
またベイン氏は選択的ＣＯＸ‐Ⅱ阻害剤の将来像について「ファルマシア社では、一定量のＣＯＸ‐Ⅱ阻害剤投与により結腸ポリープを減らしたと報告している。直腸がんのほかにも、胃・乳がんをはじめとしたがん細胞の増殖を阻害すると考えられる。メルク社やファルマシア社では、がんへの追加適応治験を進めている。アルツハイマー病への適応についてはがんほどの結果は出ていないが、アルツハイマーの組織に影響を与えることは分かっている。ＣＯＸ‐Ⅱ阻害剤は脳の組織が破壊されるのをスローダウンさせるのではないかと考えている」と述べ、将来的に選択的ＣＯＸ‐Ⅱ阻害剤ががんやアルツハイマー病の治療薬となる可能性を示唆した。
ベイン氏はアスピリンの作用機序を解明し、プロスタサイクリンを発見した功績で八二年にノーベル生理医学賞を受賞している。ベイン氏は、炎症には関係ないが、鎮痛・解熱作用があるＣＯＸ‐Ⅲの存在についても研究しており、「まだ見つかっていないが、これからも探し続けるつもり」と語った。
日本ベーリンガーインゲルハイムと第一製薬は、二月十五日からＣＯＸ‐Ⅱ 阻害剤モービックカプセル（一般名メロキシカム）を並行販売している。
●日本ベーリンガーインゲルハイム㈱と第一製薬㈱の非ステロイド性消炎鎮痛剤の販売提携合意について 1999年10月４日
報道関係 各位
日本ベーリンガーインゲルハイム㈱ 第一製薬㈱
日本ベーリンガーインゲルハイム㈱（社長：川端 常樹）と第一製薬㈱（社長：森田 清）は、日本ベーリンガーインゲルハイムが製造承認申請中の非ステロイド性消炎鎮痛剤「メロキシカム／Meloxicam」(製品名:モービックR／MobicR）の日本における並行販売提携に関して、今般、合意に達しましたので、お知らせいたします。
メロキシカムは、ドイツ・ベーリンガーインゲルハイム社が開発した非ステロイド性消炎鎮痛剤であり、既に世界90ヶ国以上で慢性関節リウマチや変形性関節症などの治療薬として発売されている医療用医薬品です。
メロキシカムは、選択的COX-2阻害作用を有する新しいタイプの非ステロイド性消炎鎮痛剤です。生体内の酵素COX-1とCOX-2のうち、炎症反応に関与するCOX-2を選択的に阻害して抗炎症・鎮痛作用を示します。
日本においては、日本ベーリンガーインゲルハイムが本剤を開発し、承認申請しております。このたびの両社による並行販売提携の合意により、今後、承認取得を経て、本剤を両社で販売することとなります。
本件に関するお問い合わせ先
日本ベーリンガーインゲルハイム㈱ 経営企画部広報課
TEL 0727-90-2110 FAX 0727-93-8849
第一製薬㈱ 広報室
TEL 03-3273-7107 FAX 03-3281-8427
[1056]●製品rofecoxib (Vioxx [Merck])
日本語版註）rofecoxib (Vioxx [Merck])
【別名】MK-966 【開発元】Merck & Co. [DBR_ID]
【化学名】4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-phenyl-2(5H)-furanone
【承認】FDA申請=、FDA承認=1999.5.20、発売1999.6.第２週(2004.9.30市場回収) ; 【製剤】錠剤 【適応】For relief of the signs and symptoms of osteoarthritis. For the management of acute pain. For the treatment of primary dysmenorrhea. 【用法用量】 【作用】 【特徴】 【製品情報】VIOXX (rofecoxib) 【添付文書】FDA 5/21/99; 【EU】 【日本】ＭＫ －９６６（ロフェコキシブ）[万有] 非ステロイド性抗炎症剤（ＣＯＸ －２ 阻害剤） 第Ⅲ相中止 【その他】
【日本語版コメント to 1056】
COX-2阻害剤として世界初のセレコキシブ(セレブレックス)がMonsanto社とPfizer社により1999.1.23に米国で発売された。（FDA承認日：98.12.31 適応：For the signs and symptoms of osteoarthritis[変形性関節症] and rheumatoid arthritis[慢性関節リウマチ]）スーパーアスピリンと呼ばれ画期的新薬として期待された。 発売後、死亡例が出た。 「99.4.20付けWall Street Journalによると、FDAはCelebrex起因すると思われる死亡例10,入院例11を発表。 その時点迄に処方数は250万件。 COX-2阻害剤は関節炎患者4300万人のすべて、100種類の関節炎すべてのタイプに有用というわけではない。」［出典Arthritis Foundation●Celebrex(TM) Update］ にも拘わらず売上げペースはバイアグラ以上といい、モンサント社も年間7.5億ドル商品と期待。 ２番手の本剤（ロフェコキシブ）はメルク社も超大型製品として期待。
【市場 to 1056】
市場性（慢性関節リウマチ）／患者数：国内70万人から80万人、海外 200-250万人／抗リウマチ薬全市場規模: 国内 400億円 海外7500億円（NSAID市場を含む)［ニュースリリース平成１０年５月１８日［東レ株式会社 科研製薬株式会社］］
COX-2 阻害剤市場は2001年迄に米国市場US$ 3 Billionと算出したアナリストがいる。 大腸癌の発生率を半減させるNSAIDSと同等の効果があり、さらに術後３年での再発率１００％のポリープ症の発生予防効果が実験的に確認され、大腸癌予防薬として認可されればその潜在市場は日本で年間500億円とも言う。(日経バイオテク) 消炎鎮痛剤・抗リウマチ薬市場規模は1995年3,100億円。内訳はNSAIDs 1340億円、DMARD 160億円、消炎鎮痛外用剤 1600億円。
【開発中の新薬 to 1056】
COX-2阻害剤ではcelecoxib, rofecoxibに次ぐ有望なものはまだ出てきていない。 parecoxib (SC-69124a; Monsanto), valdecoxib(SC-65872; Monsanto)が開発中だが未評価。
日本では、JET-522（日本たばこ）P2, T-614（富山化学、エーザイ）P3, nimesulide（NIM-03;沢井、久光、スイス・ヘルシン社より導入）P2、等。
【ニュース・トピックス to 1056】
Merck社はVioxxをFDAにNovember 23, 1998申請。 FDA は a fast-track six month review of Vioxxに同意。 多くのアナリストは同製品がa multibillion-dollar blockbusterになると予測。 Celebrex [Monsanto Co and Pfizer Inc] は"general pain"の適応取得に失敗したが、しかし Celebrex は週平均処方箋20万枚という史上最速でのベストセラー新薬になった。［●Merck says Vioxx effective for pain］
アメリカではセレブレックスは’99年２月２２日から正式に販売が開始されますが、１月１９日からすでに商品の出荷が始まっており、２月１１日までに「セレブレックス」に対する処方箋の発行枚数は２０万枚を越しました。これは「バイアグラ」でさえ発売開始後３週間経過後に１５万枚であったことを考えるとその人気のほどがわかります。-USA Today Feb.15, '99［出典：個人輸入元：アメリカン・ライフスタイル］
●Merck Vioxx [2001] [2000] [1999] [1998] $million $2,555(+18) 2,251.7[] 578.5[] 98.0
●承認データ：FDA
- 情報ソース■Drug Approvals Part 2
Vioxx (rofecoxib tablets) Tablets, 12.5 mg and 25 mg., Rx Merck Research Laboratories NDA 21-042 5/20/99 ★承認書5/21/99 ★医薬品添付文書5/21/99 Vioxx Indication: For relief of the signs and symptoms of osteoarthritis. For the management of acute pain. For the treatment of primary dysmenorrhea. Vioxx (rofecoxib oral suspension) Oral Suspension, 12.5 mg/mL and 25 mg/mL, Rx Merck Research Laboratories NDA 21-052 5/20/99 Vioxx Indication: For relief of the signs and symptoms of osteoarthritis. For the management of acute pain. For the treatment of primary dysmenorrhea. ■Vioxx (rofecoxib) 4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-phenyl-2(5H)-furanone（構造式は添付文書参照） INDICATIONS AND USAGEVIOXX is indicated: For relief of the signs and symptoms of osteoarthritis. For the management of acute pain in adults For the treatment of primary dysmenorrhea.
●FDA APPROVES VIOXX FOR OSTEOARTHRITIS, PAIN AND MENSTRUAL PAIN
FDA TALK PAPER Food and Drug Administration U.S. Department of Health and Human Services Public Health Service 5600 Fishers Lane Rockville, MD 20857 FDA Talk Papers are prepared by the Press Office to guide FDA personnel in responding with consistency and accuracy to questions from the public on subjects of current interest. Talk Papers are subject to change as more information becomes available. T99-24 Print Media: 301-827-1254 May 21, 1999 Broadcast Media: 301-827-3434 Consumer Media: 888-INFO-FDA FDA APPROVES VIOXX FOR OSTEOARTHRITIS, PAIN AND MENSTRUAL PAIN FDA has approved Vioxx (rofecoxib), a new drug for treatment of osteoarthritis, menstrual pain and for the management of acute pain in adults. Vioxx is a non-steroidal anti-inflammatory drug or NSAID, and is the second approved version in a class of drugs commonly referred to as a "Cox-2 inhibitor". (Celebrex, the first, was approved in December l998.) The following may be used to respond to questions. NSAID drugs temporarily relieve pain by blocking the body's production of prostaglandins, chemicals which are believed to be associated with the pain and inflammation of injuries and immune reactions. An enzyme called cyclo-oxygenase is needed for the production of prostaglandins. People have two such enzymes, called cyclo-oxygenase 1 (Cox 1) and cyclo-oxygenase-2 (Cox-2). Most NSAIDS inhibit both these enzymes, but Vioxx and other selective Cox-2 inhibitors do not inhibit cyclo-oxygenase-1. Based on what is known about the role of Cox-1 and Cox-2, it is hoped that NSAIDS that selectively inhibit Cox-2 will have a lower incidence of some side effects (particularly certain adverse effects on the gastrointestinal system such as ulcers and bleeding), while still providing effective treatment for conditions such as pain and osteoarthritis. In clinical trials of about 3600 people, Vioxx was found to be an effective treatment for the signs and symptoms of osteoarthritis -- the most common form of arthritis -- which is also known as a degenerative joint disease and tends to affect older people. Vioxx was also found effective for management of acute pain in adults, in studies conducted in people with post-operative pain following dental extractions or post-operative pain following orthopedic surgery; and for the management of pain related to the menstrual cycle. Vioxx was compared to ibuprofen (a commonly used NSAID) and to placebo in two clinical trials by using endoscopes (devices to examine the upper gastrointestinal tract) to determine the incidence of stomach and upper intestinal ulcerations following use of these products. Treatment with 25 to 50 mg of Vioxx daily was associated with a significantly lower percentage of patients with endoscopic gastroduodenal ulcers than treatment with ibuprofen 2400 mg daily. However, NSAID products can cause a range of gastrointestinal problems; and patients with asymptomatic ulcers found with endoscopy often recover without special treatment and without experiencing any serious symptoms or complications. A few cases of serious gastrointestinal bleeding and one case of obstruction occurred among patients taking Vioxx in clinical studies. Additional studies in a larger population would be needed to see whether Vioxx actually causes fewer serious gastrointestinal complications than older NSAID products. Until such studies are done, the drug labeling for Vioxx will include a warning for doctors and their patients about the risks associated with all NSAIDS, including risks of GI ulceration, bleeding and perforation. Patients are advised to promptly report signs and symptoms of gastrointestinal ulceration or bleeding, skin rash, unexplained weight gain, or swelling to their physicians. In addition, Vioxx does not affect the platelet aggregation (clumping), an important part of the blood clotting process. Many other NSAID products can interfere with this platelet function, which may increase the risk of bleeding complications in some patients. However, like other NSAIDS, Vioxx appears to have some potential for causing adverse effects on the kidney, particularly at higher doses.
●Merck & Co.
-http://www.merck.com/ ★ニュースhttp://www.merck.com/newsroom/●VIOXX® (rofecoxib)
18 Oct 2004★**Merck & Co., Inc. Media Briefing**
30 Sep 2004★Merck Announces Voluntary Worldwide Withdrawal of VIOXX(R)29 Oct 2004★Merck Issues Statement on Documents Related to VIOXX® Litigation★COX2阻害剤rofecoxib(Vioxx)
01 Oct 2004★Merck Clarifies Number of Patients and Prescriptions for VIOXX®★COX2阻害剤rofecoxib(Vioxx)
●VIOXX (rofecoxib) - Welcome to vioxx.com
http://www.merck.com/product/usa/vioxx/ VIOXX (rofecoxib) Physician Prescribing Information★医薬品添付文書[text/pdf] Press Release At Your Service How did you hear about vioxx.com?●この頁アンケート Home Products
●VIOXX - Press Release :FDA APPROVES VIOXX(R) (rofecoxib), A NEW MEDICINE FROM MERCK VIOXX is approved for osteoarthritis, acute pain in adults and menstrual pain
WEST POINT, Pa., May 21, 1999 -- Merck & Co., Inc. announced today that the Company's new once-a-day medicine VIOXX(R) (rofecoxib) has received marketing approval from the U.S. Food and Drug Administration. VIOXX has been approved for relief of the signs and symptoms of osteoarthritis (OA), management of acute pain in adults, and treatment of menstrual pain (primary dysmenorrhea).
VIOXX was evaluated for the treatment of the signs and symptoms of OA in placebo- and active-controlled clinical trials of six to 86 weeks that included approximately 3,900 patients. The effectiveness of VIOXX 12.5 mg and 25 mg once a day was shown to be comparable to prescription-strength non-steroidal, anti-inflammatory drugs (NSAIDs) ibuprofen 800 mg three times a day and diclofenac 50 mg three times a day for treatment of the signs and symptoms of OA. The ibuprofen studies were six-week studies; the diclofenac studies were 12-month studies in which patients could receive additional arthritis medication during the last six months. In all OA clinical studies, once-daily treatment in the morning with VIOXX 12.5 mg and 25 mg was associated with a significant reduction in joint stiffness upon first awakening in the morning.
Furthermore, in two six-month studies of OA patients, treatment with VIOXX 25 mg daily or 50 mg daily was associated with a significantly lower percentage of patients with gastroduodenal ulcers, as detected by an endoscope, than treatment with ibuprofen 2,400 mg daily. An endoscope is an instrument designed to look inside the stomach. The correlation between findings of endoscopic studies, and the relative incidence of clinically serious upper gastrointestinal (GI) events that may be observed with different products, has not been fully established. Serious clinically significant upper GI bleeding has been observed in patients receiving VIOXX in controlled trials, albeit infrequently. Prospective, long-term studies required to compare the incidence of serious, clinically significant upper GI adverse events in patients taking VIOXX versus comparator NSAID products have not been performed.
In studies of post-operative dental pain, post-orthopedic surgical pain, and primary dysmenorrhea, VIOXX relieved pain that was rated by patients as moderate to severe. Studies lasted up to five days. The analgesic effect (including onset of action) of a single 50 mg dose of VIOXX was generally similar to naproxen sodium 550 mg or ibuprofen 400 mg.
Selected Cautionary Information
The most common side effects reported in clinical trials with VIOXX were upper-respiratory infection, diarrhea and nausea. People who have had an allergic reaction to VIOXX, aspirin or other traditional NSAIDs should not take VIOXX.
Although VIOXX has a low potential for stomach ulcers, serious GI ulcers can occur without warning symptoms. Physicians and patients should remain alert for signs and symptoms of GI bleeding. VIOXX should not be taken by women in late pregnancy. Safety and effectiveness in children have not been evaluated.
Dosing Information
The recommended dose for OA is 12.5 mg once daily. Some patients may receive additional benefit by increasing the dose to 25 mg once daily. For acute pain, the recommended dose is VIOXX 50 mg once daily. Use of VIOXX for more than five days for the management of pain has not been studied.
How VIOXX Works
At recommended doses, scientists believe VIOXX blocks the enzyme that triggers pain and inflammation (COX-2), while sparing a related enzyme that helps maintain the normal stomach lining (COX-1). In general, traditional NSAIDs block both enzymes. They treat pain and inflammation, but may damage the stomach lining, potentially leading to ulcers in some patients.
Osteoarthritis
Osteoarthritis is the most common form of arthritis and a leading cause of disability and nursing home admission in the United States. It is a progressive, degenerative joint disease in which the cartilage covering the ends of the bones deteriorates, causing varying degrees of pain, inflammation and disability.
VIOXX to be in Pharmacies Before Mid-June
VIOXX, which underwent a priority review by the FDA, should be available in pharmacies beginning the second week of June.
Merck's catalog price to wholesalers and direct purchasers for both VIOXX
12.5 mg tablets and VIOXX 25 mg tablets will be $2.02 per tablet. (For estimated retail prices, see note below.)
Merck's catalog price per dose for the liquid formulation of VIOXX will be $3.00 for VIOXX 12.5 mg/5 mL and $3.00 for VIOXX 25 mg/5 mL.
Merck & Co., Inc. is a global, research-driven pharmaceutical company that discovers, develops, manufactures and markets a broad range of human and animal health products, directly and through our joint ventures, and provides pharmaceutical benefit services through Merck-Medco Managed Care.
# # #
Full prescribing information for VIOXX is available.
Note to editors: Merck's catalog price is not the actual retail price that patients would pay at pharmacies. Merck estimates that the retail price for Vioxx will range between $2.38 and $2.52 per tablet. This estimate reflects a markup ranging from 18 percent to 25 percent, based on historical markups of prescription medicines at the retail level. Retail prices are established by pharmacies, not Merck, and can vary.
●Arthritis Foundation●Vioxx (COX-2 inhibitor)
- 米国では関節炎患者4300万人、うち変形性関節症患者は2000万人、NSAID起因副作用は年10.7万人。 ★ Summary
Vioxx is a new drug that promises to effectively reduce the pain and inflammation of some types of arthritis with potentially fewer side effects. Vioxx is one of a new class of drugs known as COX-2 inhibitors. Medical researchers believe that these drugs offer a safer alternative to the millions of people at risk for ulcers and other gastrointestinal side effects from non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). The Arthritis Foundation believes that new medications like Vioxx will help improve the quality of life for the nearly 43 million Americans affected by arthritis by potentially reducing the side effects of needed medications. Vioxx received final approval from the Food and Drug Administration (FDA) on May 21, 1999.
★ Full Statement
Vioxx, a product of Merck & Co. Inc., reduces joint pain by blocking the COX-2 enzyme. Previously available prescription and over-the-counter NSAIDs like naproxen, diclofenac, ibuprofen, aspirin and others also inhibit the COX-2 enzyme, but may often cause ulcers, bleeding and other gastrointestinal side effects because they also block the COX-1 enzyme that protects the stomach lining. The FDA approved Vioxx for the treatment of pain associated with osteoarthritis and acute general and menstrual pain.
According to a study published in the American Journal of Medicine, experts estimate that 107,000 people are admitted to hospitals annually as a result of complications due to the use of NSAIDs, which in some cases can lead to death. Many researchers feel these problems could be helped with the use of COX-2-specific inhibitors. Vioxx is an oral medication intended to be taken once daily for the treatment of pain associated with osteoarthritis(OA) and other types of pain. According to Merck, studies have also been conducted to evaluate the effectiveness of Vioxx for patients with rheumatoid arthritis (RA). Celebrex, another COX-2 inhibitor and product of Monsanto Company's G.D. Searle pharmaceutical unit, has already received FDA approval.
More than 20 million Americans have OA, which is a degenerative joint disease in which the cartilage that covers the bone ends deteriorates, causing varying degrees of pain, inflammation and disability. Treatment of osteoarthritis focuses on decreasing pain and improving joint movement. Most commonly affecting middle-aged and older people, OA can range from very mild to severe.
As with all arthritis medications, COX-2-specific inhibitors are considered only one part of a comprehensive arthritis treatment program and may not be suitable for everyone or for all of the 100 forms of arthritis. Those who may benefit the most from COX-2 inhibitors are people with risk factors for NSAID-induced ulcers. Characteristically, people at high risk for gastrointestinal complications have one or more of the following risk factors:
Over age 60
Severe disability from other chronic diseases
Smoking
Prior history of ulcers
Use of cortisone-type drugs and NSAIDs
People interested in taking Vioxx should consult with a physician to determine if this is an appropriate medication for their situation. The Arthritis Foundation also encourages people to take steps known to improve symptoms and limit potential disability:
See a doctor and get an early, accurate diagnosis
Work with the physician to design a treatment program that could include a combination of therapies -- appropriate medication(s), weight control and exercise, joint protection, and surgery (if necessary)
Obtain education and self-help strategies (including skills to self-manage the condition)
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■専門誌ニュース
●Merck says Vioxx effective for pain
- Merck社はFDAにNovember 23, 1998申請。 FDA は a fast-track six month review of Vioxxに同意。 多くのアナリストは同製品がa multibillion-dollar blockbusterになると予測
- Celebrex [Monsanto Co and Pfizer Inc] は"general pain"の適応取得に失敗したが、しかし Celebrex は週平均処方箋20万枚という史上最速でのベストセラー新薬になった。
Agent is a member of new class of drugs known as COX-2s REUTERS
SAN ANTONIO, March 18 —Merck & Co said Thursday that its much-touted experimental painkiller drug Vioxx relieved moderate to severe pain equally well and as quickly as high doses of two leading traditional pain relief medicines.
New pain relievers may raise heart risks
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ANALYSTS SAID the findings reaffirmed data released by Merck last December on Vioxx (rofecoxib), a member of a promising new class of drugs that block pain by inhibiting the so-called COX-2 enzyme that has been linked to inflammation.
Traditional painkillers, known as non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), also block the enzyme but can cause fatal ulcers and other gastrointestinal problems by also blocking the COX-1 enzyme that protects the stomach lining.
Merck filed a new drug application for Vioxx with the U.S. Food and Drug Administration on November 23, seeking permission to market the drug for treatment of osteoarthritis, general pain relief and management of menstrual pain.
The FDA has agreed to a fast-track six month review of Vioxx, which many analysts predict could become a multibillion-dollar blockbuster. An FDA advisory panel will hold a public hearing on Vioxx next month.
● RESEARCH DETAILS
Merck said Thursday at a medical conference that in two studies of menstrual pain involving 190 women, a 50 milligram (mg) dose of Vioxx was comparable to a 550 mg dose of the drug naproxen and superior to placebo over the first eight hours after dosing.
Naproxen, an NSAID, is the most common current treatment for menstrual pain.
Merck said pain relief was sustained at 12 hours in both menstrual-pain studies, adding that Vioxx took effect within one hour — the same speed as naproxen.
In a different study, involving pain following surgical removal of wisdom teeth, Merck said a 50 mg dose of Vioxx provided relief over 24 hours. Those patients were given either a 50 mg dose of Vioxx, a 400 mg dose of the NSAID ibuprofen, or placebo.
Merck said one of two studies on menstrual pain involved 127 women taking either a 50 mg dose of Vioxx, a 25 mg Vioxx dose, or a 550 mg dose of naproxen or placebo.
The other menstrual-pain study included 63 women who took either the 50 mg Vioxx dose, a 550 mg dose of naproxen, or placebo. Vioxx was comparable to naproxen at either dose and superior to placebo in relieving pain in the two studies, Merck said.
Vioxx was generally well tolerated in the menstrual-pain studies, Merck said, with the most commonly reported side effects of upper respiratory infection, diarrhea, nausea and headache occurring at a similar rate across all treatment groups, including the placebo group.
● DENTAL PAIN RELIEF
In the dental pain study of 151 patients who had surgery to remove wisdom teeth, a single 50 mg dose of Vioxx provided pain relief comparable to a 400 mg dose of ibuprofen and better than placebo over the first eight hours after dosing, Merck said.
Vioxx relieved pain within 45 minutes, the same time as ibuprofen, Merck said, and the single dose of Vioxx provided sustained pain relief over 24 hours.
Dental-pain patients who developed moderate to severe self-assessed pain were given either a 50 mg dose of Vioxx, a 400 mg dose of ibuprofen, or placebo.
Treatment with Vioxx in the dental pain group was generally well tolerated, Merck said, with the most common side effects of upper respiratory infection, diarrhea, nausea and headache occurring at a similar rate across all treatment groups, including placebo.
“The new Merck data all reaffirm the equation that COX-2 drugs work as well as NSAID drugs but presumably without their bad gastrointestinal side effects,” said Neil Sweig, a drug analyst for Southeast Research Partners in New York.
Sweig said Merck is counting on Vioxx to become a blockbuster to help offset major revenue shortfalls that will occur by 2001 from loss of U.S. patent protection on three key company drugs: ulcer drug Pepcid, hypertension drug Vasotec and anti-cholesterol drug Mevacor.
Vioxx is expected to compete with Celebrex (celecoxib), a COX-2 inhibitor approved by the FDA earlier this year for pain associated with rheumatoid arthritis and osteoarthritis.
Celebrex, being co-marketed by its innovator Monsanto Co and Pfizer Inc, failed to receive marketing approval for general pain.
But Celebrex is racking up over 200,000 prescriptions a week, making it one of the fastest-selling new drugs in history.
© 1999 Reuters Limited. All rights reserved. Republication or redistribution of Reuters content is expressly prohibited without the prior written consent of Reuters.
American Academy of Pain Medicine
American Pain Society
●ACR MEETING: Vioxx Comparable To Diclofenac, Ibuprofen In Osteoarthritis SAN DIEGO, CA -- Nov. 10, 1998 -- Vioxx(R) (rofecoxib) relieved the pain and inflammation of osteoarthritis (OA) comparable to the maximum dose of diclofenac, a medicine commonly prescribed for arthritis and pain, in a one-year study in 784 patients presented today at the American College of Rheumatology annual meeting.
Similar results were also presented for a six-week study with 736 patients comparing Vioxx to maximum doses of ibuprofen, a medicine commonly prescribed for arthritis and pain, taken three times a day. Also, in a pilot study of 133 patients with rheumatoid arthritis (RA), Vioxx reduced symptoms such as pain, disability and morning stiffness, compared to placebo.
Vioxx is an investigational, once-a-day COX-2 specific inhibitor being developed by Merck & Co., Inc.
"Vioxx relieved the pain, stiffness and joint tenderness of OA in studies lasting up to one year, and these effects were comparable to what was seen with diclofenac," said study author Grant Cannon, M.D., associate chief of staff for Academic Affiliations, Salt Lake V.A. Medical Center. "The length and scope of these studies help us evaluate the potential of Vioxx to treat the signs and symptoms of this disease."
●Vioxx Relieved Signs of OA Compared to Ibuprofen and Diclofenac
In two separate Phase III studies, the efficacy and tolerability of Vioxx were compared to maximum doses of the traditional non-selective prescription nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), diclofenac and ibuprofen, in patients with OA of the knee and hip. These patients had either experienced pain after withdrawal from treatment with an NSAID or had experienced moderate to severe pain while taking acetaminophen (1.2 g/day to 4 g/day).
Efficacy was based on endpoints that assessed patients' response to therapy, physicians' evaluation of whether their patients' condition had improved, and pain walking on a flat surface. Endpoints were measured using a self-administered questionnaire to assess pain, function and disability from OA in the hips and knees and patients' overall response to treatment.
The first study, conducted over 52 weeks, examined 784 patients randomized either to once-daily Vioxx (12.5 mg or 25 mg), or 50 mg diclofenac taken three times daily. In the study, pain relief for patients treated with Vioxx was comparable to maximum doses of diclofenac and the treatment results were maintained for over the one-year study period. Patients on Vioxx reported reductions in pain based on the parameters studied, reductions in joint tenderness and disability and improvements in functioning. Treatment with Vioxx was generally well tolerated. Treatment with diclofenac was also well tolerated; however more discontinuations due to adverse experiences were seen in the diclofenac group because of abnormal liver tests.
In the second study, 736 patients were randomized to once-daily doses of Vioxx (12.5 mg or 25 mg), 800 mg ibuprofen taken three times daily or placebo for six weeks. At two, four and six weeks, patients in both treatment groups with Vioxx demonstrated relief from pain and inflammation comparable to patients taking high doses of ibuprofen. The active treatment groups showed significantly greater improvement in all endpoints compared with patients taking placebo. Treatment with Vioxx was generally well tolerated and similar to placebo.
The most frequent adverse experiences in both studies among the treatment groups were upper respiratory infection, diarrhea, nausea and headache. The incidence of mild fluid retention was similar across all treatment groups, and the incidence of thromboembolic cardiovascular adverse experiences was low (less than one percent) and similar between Vioxx, diclofenac and ibuprofen.
More than 20 million Americans have OA, which is a degenerative joint disease in which the cartilage that covers the bone ends deteriorates, causing pain, inflammation and disability.
●他のニュース
- Merck Says Vioxx Effective for Pain
- Research details and information about relieving various types of pain.
- Date: 13 Jun 1999, Size 31.1K, http://www.msnbc.com/news/251835.asp
- ACR MEETING: Vioxx Comparable To Diclofenac, Ibuprofen In Osteoarthritis
- Date: 10 Feb 1999, Size 11.7K, http://www.pslgroup.com/dg/c0636.htm
- Rofecoxib (Vioxx) Drug for Pain: Use, Side Effects, Interactions Rofecoxib or Vioxx is used to reduce pain and inflammation.
- Date: 5 May 1999, Size 3.9K, http://www.virtualdrugstore.com/pain/rofecoxib.html
- Arthritis drug Vioxx reportedly effective in final-stage trials The Nando Times: Health & Science Archive
- Date: 5 Dec 1998, Size 5.8K, http://www.nandotimes.com/newsroom/ntn/health/111198/health18_22775_noframes.html
- Arthritis drug Vioxx reportedly effective in final-stage trials The Nando Times: Health & Science Archive
- Date: 4 Dec 1998, Size 5.8K, http://www.nando.net/newsroom/ntn/health/111198/health18_22775_noframes.html
- SI: PFE (Pfizer) How high will it (#6287/6360)
- To: From: Thursday, Nov 12 1998 10:18PM ET Reply # of 6360 Merck Intends to Publish Vioxx Safety Data in Medical Journal Bloomberg News November 12, 1998, 7:58 p.m. ET Merck Intends to ...
- Date: 26 Nov 1998, Size 10.6K, http://www3.techstocks.com/~wsapi/investor/reply-6401097
- Orthopedics Today: COX-2 inhibitor given expedited review from FDA
- a newspaper October 1998 ST. LOUIS Celebra, a drug designed to relieve the pain of osteoarthritis and rheumatoid arthritis with minimal side effects, has been granted an ...
- Date: 31 Dec 1998, Size 11.2K, http://www.slackinc.com/bone/ortoday/199810/COX-2.asp
- Drug Stock Commentary by Labpuppy.com This page provides daily commentary on pharmaceutical stocks.
- Date: 24 Dec 1998, Size 25.1K, http://www.labpuppy.com/comment-med.htm
- CNNfn - Merck dips for 2d day - Dec. 10, 1998
- Disappointment over earnings, new products spurs drug maker's decline December 10, 1998: 1:27 p.m. ET NEW YORK - An indication that 1999 results -- and possibly results in coming years -- ...
- Date: 7 Jan 1999, Size 6.7K, http://www.cnnfn.com/hotstories/companies/9812/10/merck/
- seattletimes.com: New drugs promise to treat arthritis with fewer side effects
- New drugs promise to treat arthritis with fewer side effects : The pharmaceutical industry is announcing big gains in the fight against arthritis this week, ...
- Date: 23 Dec 1998, Size 6.4K, http://www.seattletimes.com/news/health-science/html98/altarth_111198.html
- New, better arthritis drugs promise relief with fewer side effects
- Nov. 11, 10:59 a.m. ET NEW YORK _ The pharmaceutical industry is announcing big gains in the fight against arthritis this week, with several companies reporting they can now reduce ...
- Date: 4 Dec 1998, Size 8.2K, http://www.abcnews.com/wire/US/AP19981111_877.html
- Palliative Care/Chronic Pain News
- A new study concludes that the drug clonazepan appears to be effective in providing relief for patients with burning mouth syndrome . Note: the cause of BMS is unknown and the condition affects ...
- Date: 1 Dec 1998, Size 38.9K, http://www.mediconsult.com/chronic/news/
- Pharmaceutical Information - Pharmacology Resouces - MAYDAY UPPP
- This page provides pharmacology and related pain: internet information and resources - part of the Mayday Upper Peninsula Pain Project web site.
- Date: 31 Dec 1998, Size 15.0K, http://www.painandhealth.org/pharmacology-links.html
- Mayo Clinic: Arthritis Treatments
- Article on the promising trends towards better treatment of arthritis.
- Date: 13 Jun 1999, Size 18.3K, http://www.mayohealth.org/mayo/9903/htm/arthriti.htm
■米国メルク社
●米国メルク社各種
米国メルク社の第２世代経口COX2阻害剤アルコキシア(一般名エトリコキシブ) が世界で初めてメキシコで承認された。Arcoxia - etoricoxib -MK-663 ロフェコキシブより特異性が高い 米国では、変形性関節症、関節リウマチ、急性・慢性疼痛の患者8000例(48件)に基づき 行った。 FROM Scrip no.2687 Merck社は、一番目のロフェコキシブ(バイオックス) ファルマシア社は、セレコキシブ(セレブレックス) 新世代バルデコキシブは、2001.3 米国で急性疼痛、月経困難症、変形性関節症、関節リウマチの適応で申請 注射用パレコキシブ・ナトリウムを開発中(2001.7 FDAが承認できないとするレター) Merck seeks FDA approval to market Arcoxia[Oct.11,2001] --- http://philadelphia.bcentral.com/philadelphia/stories/2001/10/08/daily31.html ●MSD -Vioxx (2000)2,251.7 (1999) 578.5 (1998) 98.0 million ★Vioxx, a once-a-day medicine, is the only COX-2 inhibitor indicated in the United States both for osteoarthritis and acute pain. Since its extraordinarily successful 1999 launch, Vioxx has become the world's fastest-growing branded prescription arthritis medicine, and it is already Merck's second-largest-selling medicine. In the United States, Vioxx now accounts for approximately 50 percent of new prescriptions in the COX-2 class, despite being second to market in this class in the United States. Vioxx achieved about $2.2 billion in sales for the full year 2000 ●万有 2001.5.25現在 MK-966ロフェコキシブ 慢性関節リウマチ、変形性関節症など 〔経口〕 非ステロイド性抗炎症剤。シクロオキシゲナーゼー２（COX-2）阻害剤。COX-1阻害作用に起因する消化管などの副作用を軽減。１日１回投与 PhⅡｂ、メルク、自社 米：メルク99年発売●万有 2001.11.26現在
大型化が期待されるＭＫ‐９６６（一般名ロフェコキシブ、米国製品名バイオックス）について医薬品機構に相談したところ、従来計画していた適応症である慢性関節リウマチ（ＲＡ）、変形性関節症（ＯＡ）、抜糸後疼痛以外にも、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群で申請を求められた。ＲＡはすでにフェーズⅡｂを終了し、良いデータが得られている。ＯＡは国際共同治験を実施中。残りの適応症についても治験を実施している。スケジュールは、〇二年申請予定、〇四年承認予定で従来と変わらない。
●「０４年目途に新薬の国際共同治験に参加」明樂副社長が方針 万有製薬 http://yakunet.yakuji.co.jp/yakunet/yakujinippo/y_y_right_view.asp?y_y_id=25127
薬事日報：01/12/07
万有製薬は二〇〇四年頃を目途に、新薬を対象とした国際共同治験に参加する方針だ。米国メルク社で大型化を期待している開発候補品二～三品目の国際共同治験に加わる可能性が高い。これらのうち最も開発の進んでいるものでも現在、フェーズⅠ準備中だが、万有では同剤がフェーズⅡｂ／Ⅲに入る二〇〇四年頃には新薬での国際共同治験に加わりたいと考えている。国際共同治験への取り組みはグローバル製薬企業の開発スピードを著しく上げるものと考えられており、外資系製薬企業の攻勢がさらに強まることが予想される。万有製薬で研究開発本部・生産本部を担当する明樂泰副社長に話を聞いた。
国際共同治験はまだ発展途上である。理想型は「最初に適応症を取得する全くの新薬を世界同時的に開発する」ということになるだろう。実際にメルクはそのような戦略をとっており、今のところ世界中で日本だけが除外されている。万有製薬が実施した血圧降下剤ニューロタンの２型糖尿病患者に対する腎保護作用を見たＲＥＮＡＡＬ試験も、選択的ＣＯＸ‐２阻害剤ロフェコキシブの三カ国共同開発（日本・ブラジル・ペルーでのフェーズⅢ）もその意味ではまだ完全とはいえない。
●１４年３月期中間決算「約１０％の増収も減益」 万有製薬 http://yakunet.yakuji.co.jp/yakunet/yakujinippo/y_y_right_view.asp?y_y_id=24889
薬事日報：01/11/26
【ニューロタンが大幅伸長】
万有製薬の十四年三月期中間連結決算は、喘息治療薬シングレア、骨粗鬆症フォサマックの新薬二剤の上市と、血圧降下剤ニューロタンの大幅伸長（前年同期比七六億円増）により増収となった。利益面では、国内外の株式相場下落の影響を受けて有価証券売却損二七億円を計上した結果、経常利益は前年同期比五・一％の減益、中間純利益は四・六％の減益となった。
当中間期の主要製品売上高は、コレステロール低下剤リポバス二七八億円（前年同期比二・八％減）、血圧降下剤ニューロタン二三六億円（四七・五％増）、血圧降下剤レニベース一四八億円（八・一％減）、抗生物質チエナム八〇億円（増減なし）、緑内障治療薬チモプトール三六億円（一二・二％減）、緑内障治療薬チモプトールＸＥ一一億円（一二〇・〇％増）、緑内障治療薬トルソプト二三億円（二一・一％増）、シングレア一三億円、フォサマック七億円――などとなった。
八月に起きたセリバスタチン自主回収は国内スタチン市場に大きな影響を与えた。薬剤相互作用による横紋筋融解症の不安感からスタチン系市場には低迷感が漂い、市場伸び率は鈍化した。その上競合品のリピトール（山之内）が伸長し、既存薬の売り上げは低迷した。業界内ではセリバスタチンの抜けた穴をどの薬剤が埋めるのか注目されていたが、最もシェアを伸ばしたのはやはりリピトールだった。第３四半期（七～九月）の市場シェア増加率は、リピトール七％、リポバス三％、メバロチン二％、フルバスタチン一％となっている。
開発品目では、大型化が期待されるＭＫ‐９６６（一般名ロフェコキシブ、米国製品名バイオックス）について医薬品機構に相談したところ、従来計画していた適応症である慢性関節リウマチ（ＲＡ）、変形性関節症（ＯＡ）、抜糸後疼痛以外にも、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群で申請を求められた。ＲＡはすでにフェーズⅡｂを終了し、良いデータが得られている。ＯＡは国際共同治験を実施中。残りの適応症についても治験を実施している。スケジュールは、〇二年申請予定、〇四年承認予定で従来と変わらない。
●ニューロタン成長し増収増益 万有製薬 http://yakunet.yakuji.co.jp/yakunet/yakujinippo/y_y_right_view.asp?y_y_id=21588
●抗炎症薬の新適応を承認 ＦＤＡ[薬事日報2002.5.15]
薬事日報：01/05/18
万有製薬の決算は、血圧降下剤ニューロタンが高脂血症治療剤リポバスに続く第二の柱に成長したことなどにより増収増益となった。ニューロタンの売り上げは、三六六億円（前期比七七・七％増）で、蛋白分解酵素阻害剤フサンの販売終了（前期売り上げ三三億円）や主力製品群の売り上げ微減を吸収し補った。そのほかの主力製品の売り上げは、リポバス五七一億円（六・九％減）、レニベース三〇八億円（四・六％減）、チエナム一五九億円（四・八％減）などとなっている。
同社は大型新薬の発売を控えている。骨粗鬆症治療剤フォサマック（一般名アレンドロネート）と喘息治療薬シングレア（一般名モンテルカスト）は、最短で八月下旬～九月上旬に薬価収載される見込み。次期予想売上高一七〇〇億円には新製品の売り上げ分は含まれておらず、両剤が上市された場合、フォサマックで三〇～四〇億円、シングレアで五〇～六五億円（ともに初年度）の上乗せを期待できる。そのほかでは、前立腺肥大症治療剤プロスカー（一般名フィナステリド）を今年後半に上市したい考えで、リポバスの高用量も今年中には製造承認を取得できると見ている。ブロックバスターとして期待されているＣＯＸ‐２阻害剤ＭＫ‐９６６（一般名ロフェコキシブ）は、間もなくフェーズⅢに入る。ロキソニンとの比較試験を行う予定で、早ければ〇二年申請、〇四年承認取得となる。
稼ぎ頭のリポバスは、次期には売り上げが五〇〇億円を割り込み、四八四億円となる見込み。
スタチン製剤の市場全体が伸びていない上、今年後半にはイタバスタチンの市場参入も予想されるが、Ｊ‐ＬＩＴのデータなどを情報提供活動に使用するなど、売り上げ減に歯止めをかけたいとしている。
ＦＤＡは四月十一日付で、抗炎症薬「バイオックス」（一般名：ロフェコキシブ）に既承認の変形性関節症及び疼痛に対する適応に加え、慢性関節リウマチに対する使用の適応追加申請を承認した。ＦＤＡはまた、バイオックス消化器成果研究（ＶＩＧＯＲ）の試験に基づく新しい添付文書の記載及び使用上の注意を承認した。ＶＩＧＯＲ試験では、無作為二重盲検による一年投与試験で、患者約四〇〇〇人にバイオックスを一日五〇mg（長期使用の最大承認量の二倍）、また別の患者約四〇〇〇人に対照薬として非ステロイド抗炎症薬（ＮＡＳＩＤ）のナプロキセンを標準量（一日一〇〇〇mg）それぞれ投与し、両群の成績を比較した。心臓発作防止のため少量のアスピリンで治療中の患者は試験から除いた。
この試験でバイオックスはナプロキセンに比し大出血、穿孔、閉塞など重篤な上部消化器（ＧＩ）有害事象の発生が低率と証明された。蓄積危険率はナプロキセンの一・二二％に対しバイオックスは〇・五二％で五〇％以上減少した。
しかしながら、追加試験の所見では、ナプロキセン群の〇・六％に対しバイオックス群は一・八％という重篤な心臓血管（ＣＶ）の血栓塞栓性有害事象（心発作、狭心症、末梢血管事象など）に高率の蓄積があった。偽薬及びバイオックスを一日二五mg投与した二件の小規模比較試験データは、重篤なＣＶ有害事象の発生率に有意差を認めなかった。ＶＩＧＯＲ試験でのＣＶ所見とバイオックス使用との関係は分からない。
ＶＩＧＯＲ試験の結果を慎重に審査した後、ＦＤＡはバイオックスの表示にＧＩ及びＣＶ情報を含めるという二〇〇一年二月八日の関節炎諮問委員会勧告に同意した。同委員会はＧＩ有害事象に関するＮＳＡＩＤ類の警告は修正すべきだが、バイオックスの表示からは除くべきでないと勧告した。この警告は患者と主治医にＧＩ潰瘍、出血及び穿孔の危険につき助言している。
同委員会はまた、ＣＶ所見をバイオックスの表示に盛り込んで、ナプロキセンと比べたバイオックスの危険と利益に関する有用データを患者や医師に提供するよう助言した。ＦＤＡが承認した新しい添付文書情報の記載は、虚血性心疾患患者に対するバイオックス処方は慎重に行い、またバイオックス五〇mgの長期使用は勧められないと医師に助言している。
新添付文書には二五mgを長期投与した慢性関節リウマチ患者の試験で、バイオックスはナプロキセン一〇〇〇mgと比べ、高血圧が高率に発現したとの情報が記載された。
更に高齢患者用の欄には、高齢者はＧＩ出血や急性腎不全など重篤なＧＩ及び腎事象の危険が高いことを特記し、すべてのＮＳＡＩＤに対する既存の基準警告欄の情報を強化している。
株式会社メドレット Medlet Japan KK
〒103-0024 東京都中央区日本橋小舟町１２－１０共同ビル（掘留）５Ｆ 久永&Co気付
tel.03-3664-2020 fax.03-3666-3188 URL:www.medmk.com/mm/ E-Mail: support@medmk.com
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- 関連●MLリソース：抗炎症剤・関節リウマチ
- 関連●MLリソース:NSAIDS
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- ●[2004] ------------------------------------
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★1194★20/22★04.10.25★087★Celebrexはどうなのか？/2p●MLリソース：COX2阻害剤
- ●[2002] ------------------------------------
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- ●[2001] ------------------------------------
- ●[2000] ------------------------------------
- 1079★16/11★00.05.29★046★変形性関節症治療薬メロキシカム（MOBIC）/2p|
- ●[1999] ------------------------------------
- 1045★15/03★99.01.29★011★関節炎治療薬セレコキシブ/2p●リソース：COX-2阻害薬[209KB]●リソース：抗炎症剤・関節リウマチ[230KB]
- 1045★99.01.29★抗炎症剤：COX阻害剤 celecoxib(Celebrex;Searle)セレコキシブ●リソース：COX-2阻害薬[209KB]
- 1045★99.01.29★抗炎症剤：COX阻害剤 ●リソース：COX-2阻害薬[209KB]
- 1047★15/05★99.02.26★019★クローン病治療薬インフリキシマブ（REMICADE）/2p●1047追加メモ[239KB]
- 1056★15/14★99.07.02★059★骨関節炎及び疼痛治療薬ロフェコキシブ/3p●リソース：COX-2阻害薬[209KB]
- 1058★15/16★99.07.30★069★慢性関節リウマチに対するProsorbaカラム/2p●1058追加メモ[83KB]
- ●[1998] ------------------------------------
- 1030★14/14★98.07.03★069★変形性膝関節症に対するヒアルロナン注射/2p
- 1033★14/17★98.08.14★079★痛みに対する薬剤/6p
- 1040★14/24★98.11.20★110★慢性関節リウマチに対する新薬etanercept,Infliximab,leflunomide/2p●1040追加メモ
- ●[1997] ------------------------------------
- 1010★13/20★97.09.26★091★変形性関節症に対するグルコサミン
- 1011★13/21★97.10.10★093★痛覚脱失に対するブロムフェナック
- ●[1996] ------------------------------------
- ●[1995] ------------------------------------
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- 作成：1999.1.29 最終更新:2008.6.22 小菅博之
The Medical Letter日本語版
●追加メモ to 1045,1056,1079,1118,1129,1194,1195
On Drugs and Therapeutics
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