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[1262]●gadolinium含有MRI造影剤による腎性線維化性皮膚症（NFD：Nephrogenic fibrosing dermopathy）
【安全情報】ガドリニウム含有造影剤とNephrogenic Systemic Fibrosis （2007年3月）[日本医学放射線学会]
【日本語版コメント】
ガドリニウム含有造影剤の遅発性副作用として腎性全身性線維症（Nephrogenic systemic fibrosis＝NSF）が起こりうることが昨年後半から今年前半に問題となった。 なお2007年3月には日本医学放射線学会のホームページ上でも安全情報「ガドリニウム含有造影剤とNephrogenic Systemic Fibrosis」が掲示された。 NDFは1997年に同定され原因が不明であったが、昨2006年Omniscan (成分gadodiamide;日本ではオムニスキャン[第一三共])らの副作用であることが明らかとなったもの。→詳細は参考資料●MLリソース：造影剤に纏めた。
●[FDA] Information on Gadolinium-Containing Contrast Agents - http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/gcca/default.htm
The U.S. Food and Drug Administration (FDA) has asked manufacturers to include a new boxed warning on the product labeling of all gadolinium-based contrast agents which are used to enhance the quality of magnetic resonance imaging (MRI).
- Information for Healthcare Professionals [PDF] [HTML]
- FDA News
- Questions and Answers
Gadolinium-Containing Contrast Agents: Labeling and Regulatory History from Drugs@FDA
- Gadobenate Dimeglumine (marketed as MultiHance)
- Gadodiamide (marketed as Omniscan)
- Gadopentetate Dimeglumine (marketed as Magnevist)
- Gadoteridol (marketed as ProHance)
- Gadoversetamide (marketed as OptiMARK)
Date created: June 8, 2006; updated May 23, 2007
●FDA Public Health Advisory: Gadolinium-containing Contrast Agents for Magnetic Resonance Imaging (MRI): Omniscan, OptiMARK, Magnevist, ProHance, and MultiHance - http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/gadolinium_agents.htm
このページの情報は最新ではなく、メインページは以下に移行した。
●Information on Gadolinium-Containing Contrast AgentsThe FDA is evaluating important safety information about gadolinium-containing contrast agents and a disease known as Nephrogenic Systemic Fibrosis or Nephrogenic Fibrosing Dermopathy (NSF/NFD) that occurs in patients with kidney failure. New reports have identified a possible link between NSF/NFD and exposure to gadolinium containing contrast agents used at high doses for a procedure called Magnetic Resonance Angiography (MRA). An MRA test uses magnetic resonance imaging to take pictures of blood vessels. During an MRA test, a drug known as a gadolinium-contrast agent is injected into a patient’s vein so blood vessels can be distinguished from other nearby tissues.
The FDA has learned of 25 cases of NSF/NFD in patients with kidney failure who received OmniscanR, a gadolinium-containing contrast agent, and took the MRA test. The FDA is actively investigating whether exposure to a gadolinium-contrast agent for MRA is associated with the development of NSF/NFD. While FDA conducts its investigation, the following recommendations are being provided to health care providers and patients:
・Gadolinium-containing contrast agents, especially at high doses, should be used only if clearly necessary in patients with advanced kidney failure (those currently requiring dialysis or with a Glomerular Filtration Rate (GFR) = 15 cc/min or less). ・It may be prudent to institute prompt dialysis in patients with advanced kidney dysfunction who receive a gadolinium contrast MRA. Although there are no data to determine the utility of dialysis to prevent or treat NSF/NSD in patients with decreased kidney function, average excretory rates of gadolinium are 78%, 96%, and 99% in the first to third hemodialysis sessions, respectively (Okada, et al, Acta Radiologica, vol 42 p. 339, May 2001).
Five gadolinium-containing contrast agents are FDA-approved for use during magnetic resonance imaging (MRI), a test that can look at internal body organs and tissues. The trade names of the U.S. approved gadolinium-containing contrast agents are: Omniscan, OptiMARK, Magnevist, ProHance, and MultiHance. None of these drugs are FDA approved for MRA. The dose of gadolinium-containing contrast agent given to patients undergoing an MRA test is often higher (up to three times) than the approved dose for MRI.
NSF/NFD appears to occur in patients with kidney failure along with high levels of acid in body fluids a condition known as acidosis that is common in patients with kidney failure. Patients with NSF/NFD have tight and rigid skin making it difficult to bend joints. NSF/NFD may also result in fibrosis, or scarring, of body organs resulting in the inability of body organs to work properly and can lead to death. Diagnosis of NSF/NFD is done by looking at a sample of skin under a microscope.
Scientists first identified NSF/NFD in 1997 and the cause of NSF/NFD is unknown. Worldwide, there are approximately 200 reports of NSF/NFD.
The 25 cases of NSF/NFD were reported on May 29, 2006, by the Danish Medicines Agency. Among these, 20 cases occurred in Denmark and five cases occurred in Austria. The patients developed NSF/SFD within 3 months (range 2 weeks to 3 months) after receiving the gadolinium-containing contrast agent. The five patients from Austria are described in a publication: Grobner T. Gadolinium ? a specific trigger for the development of nephrogenic fibrosing dermopathy and nephrogenic systemic fibrosis Nephrol dial Transplant. 21(4):1104-8.
The FDA has not yet determined whether exposure by patients with kidney failure to gadolinium-containing contrast agents during an MRA test causes NSF/NFD. The FDA is gathering additional information about NSF/NFD and investigating whether other patients who received gadolinium-containing contrast agents developed NSF/NFD.
Date created: June 8, 2006, updated May 23, 2007
●「医薬品安全性情報（海外規制機関）」 by 国立医薬品食品衛生研究所 安全情報部 における翻訳報告。 ●医薬品安全性情報 Vol.4 No.20 （ 2006/10/05 ）[pdf,16p] by 国立医薬品食品衛生研究所 安全情報部 . Gadolinium 含有MRI 造影剤：腎性線維化性皮膚症 〔英MHRA〕......................................2 【 英MHRA 】 . Gadolinium 含有MRI 造影剤：腎性線維化性皮膚症 Gadodiamide ［ ‘ Omniscan ’ ］ :Risk of nephrogenic fibrosing dermopathy or nephrogenic systemic fibrosis Safety information on medicines for healthcare professionals sent July and August 2006 For Health Care Professionals 通知日：2006/08/10 http://www.mhra.gov.uk/home/idcplg?IdcService=GET_FILE&dDocName=con2024698&RevisionSelectionMethod=Latest http://www.mhra.gov.uk/home/idcplg?IdcService=SS_GET_PAGE&useSecondary=true&ssDocName=CON2024695&ssTargetNodeId=984 （Web 掲載日：2006/09/11） 医療従事者向け GE Healthcare 社とMHRA は，gadolinium 含有MRI（Magnetic Resonance Imaging，磁気共鳴 画像）用造影剤gadodiamide［‘Omniscan’］について注意を喚起した。同剤の投与後に，腎性線維 化性皮膚症（NSF/NFD）＊が，欧州の2 件の病院から4 年間で25 件報告されている。 NSF/NFD はまれな疾患であり，現時点の情報によれば，重篤な慢性の腎機能不全の患者での み観察されている。現在のところ，その他の患者群で本疾患の発症のリスクがあるというエビデンス はない。NSF/NFD は皮膚の結合組織の増生を引き起こし，その後皮膚は肥厚，ガサツキ，硬化を 生じ，時として拘縮をきたす。NSF/NFD は全身性の病変を伴う可能性もあり，症例の5%は進行が 非常に早く劇症型の経過をたどる。 GE Healthcare 社は報告のあった病院および同領域の専門家と共に，これらの症例の徹底的な 調査のため共同で作業中である。また，米国FDA，デンマーク医薬品局（Danish Medicines Agency）やその他の欧州の規制機関との協力のもと，すべてのgadolinium 含有MRI 用造影剤投 与後におけるNSF/NFD の発生について詳細な調査が行われている。しかし，現在までに NSF/NFD とこれらの薬剤の因果関係は確立されていない。 ［‘Omniscan’］は1993 年に初めて承認されて以来世界各国で市販されいる。推定で毎年約500 万人の患者が［‘Omniscan’］を投与されており，上市後に投与された総患者の数は約3,000 万人 であると概算される。 参考情報 ＊：腎性線維化性皮膚症（NFD：Nephrogenic fibrosing dermopathy） Nephrogenic Systemic Fibrosis （NSF）とも呼ばれる。NFD は原因不明の後天的な特発性の疾 患で，腎不全の患者でのみ発症し遺伝的な要因はない。線維性の結節や斑を伴い，広範に硬結 性の皮膚を生じる。患者は通常四肢の腫脹やこわばりを訴える。関節の屈曲や伸展が困難となり， その後痙縮を生じる。 ◇関連情報 医薬品安全性情報Vol.4 No.13（2006/06/29） Gadolinium 含有MRI 造影剤：腎性線維化性皮膚症〔米FDA〕 http://www.nihs.go.jp/dig/sireport/weekly4/13060629.pdf ◎Gadodiamide〔ガドジアミド，Gadolinium（ガドリニウム）含有非イオン性 MRI 用造影剤〕 国内：発売済 海外：発売済 ●医薬品安全性情報 Vol.5 No.04 （ 2007/02/22 ）[pdf,15p] by 国立医薬品食品衛生研究所 安全情報部 . Gadolinium 含有MRI 造影剤：腎性全身性線維症（NSF）〔英MHRA〕..................................2 ◆Q & A から抜粋（要約）........................................................................4 【 英MHRA 】 . Gadolinium 含有MRI 造影剤：腎性全身性線維症（NSF） Nephrogenic Systemic Fibrosis （NSF） and gadolinium-containing MRI contrast agents Safety warnings and messages for medicines 通知日：2007/02/07 http://www.mhra.gov.uk/home/idcplg?IdcService=SS_GET_PAGE&useSecondary=true&ssDocName=CON2030229&ssTargetNodeId=221 医療従事者向 腎性全身性線維症（NSF：Nephrogenic Systemic Fibrosis）は身体を衰弱させ，時として致死的な 疾患となりうる。NSF は，重度の腎機能障害患者における一部のgadolinium 含有磁気共鳴画像 （MRI） 造影剤の静脈内投与と関連付けられている。英国（CHM：Commission on Human Medicines）は，欧州CHMP（Committee for Medicinal Products for Human Use）の医薬品安全性 作業部会（PhVWP：Pharmacovigilance Working Party）とともに，現有のエビデンスに基づき，次の ような勧告を発表している。 .重度の腎機能障害〔GFR（糸球体濾過率）<30 mL/分/1.73 m2〕患者，または肝移植を受けた 患者や肝移植待機中の患者には，gadodiamide［‘Omniscan’］を投与しないこと。また，新生 児および生後1 年未満の幼児へのgadodiamide 投与については，慎重な検討を要する旨， 処方者に警告する。 .重度の腎機能障害（GFR<30 mL/分/1.73 m2）患者に対するその他のgadolinium 含有MRI 造影剤投与については，慎重な検討を要する。 英国では次の8 種類のgadolinium 含有造影剤が承認されている：gadodiamide［‘Omniscan’］， gadopentetic acid［ ‘Magnevist’ ］ ，gadobenic acid［ ‘MultiHance’ ］ ，gadobutrol［ ‘Gadovist’ ］ ， gadofosveset［‘Vasovist’］，gadoteric acid［‘Dotarem’］，gadoteridol［‘ProHance’］，gadoxetic acid ［‘Primovist’］。 ◇腎性全身性線維症（NSF） NSF は別名，腎性線維化性皮膚症（NFD）とも呼ばれ，皮膚における結合組織の過形成を特徴 とする稀な疾患であり，皮膚は肥厚し，肌が粗く硬くなり，拘縮および関節が動かなくなることもある。 NSF 患者では，肺，肝臓，筋肉，心臓等の他の器官も含み，全身性の病態が認められる場合があ る。患者の5%は，急速に進行する劇症型の臨床経過をたどる。NSF は腎機能不全患者において のみ報告されている。NSF 患者のほとんどで進行腎疾患または末期腎疾患が認められるが，中等 度の腎機能障害患者でも数例報告されている。 NSF とgadolinium 含有MRI 造影剤の因果関係の可能性が最初に確認されたのは，2006 年初 めであった。ある論文において，gadodiamide 投与を受けた末期の腎不全患者9 例中5 例が2～4 週間後にNSF を発症したことが報告された1）。この論文が発表されてまもなく，別の論文において， NSF を発症した末期の腎不全患者13 例全例がgadodiamide を投与されていたことが報告された 〔投与から発症までの期間の中央値：25 日［範囲2～75 日］〕。 現在，gadolinium含有MRI造影剤に伴う腎機能障害患者のNSF 発症例は，世界各国で約200 例報告されており，その大半は［‘Omniscan’］と［‘OptiMARK’］（後者はEU で承認されていない） に関連するもので，他の造影剤に比べ最も安定性の低い造影剤である。［‘Magnevist’］に関連す る症例も少数報告されており，うち1 例は高用量の［‘Magnevist’］を複数回にわたり投与されており， ［‘Magnevist’］が直接の原因であると考えられた。CHM は，その他のgadolinium含有造影剤に関 連するNSF の報告は受けていない。 ◇作用機序 一部のgadolinium 含有造影剤が他の造影剤に比べてNSF を誘発しやすい原因については， なお完全にはわかっていないが，その機序として，遊離gadolinium イオン放出の程度に影響する 物理化学的性質が，各造影剤で異なることに関連していると考えられている。組織および器官に遊 離gadolinium イオンが沈着することによって，線維症を誘導し，NSF の発症に至る可能性がある。 重度の腎機能障害患者では，造影剤が体内から消失するのに長時間を要するため，NSF 発症の リスクが高い。Gadodiamide の半減期は健康ボランティア被験者では1.3 時間であるのに対し，末 期の腎不全患者では34.3 時間である。また，NSF 症例は，肝移植を受けた患者や肝移植待機中 の患者でも報告されている。腎機能が正常な患者においてNSF 症例は報告されていない。 . ◆Q & A から抜粋（要約） http://www.mhra.gov.uk/home/idcplg?IdcService=GET_FILE&dDocName=CON2030230&RevisionSelectionMethod=LatestReleased ◇MRI 造影剤とその使用目的は？ MRIは最新技術で，脳，脊髄，心臓など身体各部の詳細な画像を入手できるが，MRI造影剤が， 体内の異常構造や病変の視認性を高めるために，一般的に使用される。Gadolinium 含有MRI 造 影剤は水溶液であり，これを体内に注入することで画質が改善され，より正確な画像が得られる。 希土類金属gadolinium を含む造影剤の使用は，EU において1980 年代後半に初めて承認された。 Gadolinium は非常に毒性が強いため，造影剤溶液中では可逆的ではあるが他分子とのキレート の形で保持されている。 Gadodiamide［‘Omniscan’］はgadolinium 含有造影剤であり，脳，脊柱等の身体部位を対象と するMRI 検査に用いられる。また，心臓発作の原因となりうる冠動脈疾患の検出にも用いられる。 ［‘Omniscan’］は静脈内投与され，成人の推奨用量は0.1 mmol/kg 体重である1）。 ◇腎性全身性線維症（NSF）／腎性線維化性皮膚症（NFD）とは？ NSF が1997 年に最初に認識されて以来，本疾患の原因についていくつかの学説が提案されて いる。しかし，NSF とgadolinium 含有造影剤の関連が初めて指摘されたのは，2006 年初めであっ た。 腎性全身性線維症（NSF）2）は数日ないし数週間をかけて発症する。初発症状は，皮膚に現れ る赤または黒っぽい斑や丘疹である。四肢，時には体幹の皮膚が肥厚し，「木」のような感触となる。 また，皮膚表面がオレンジの皮のような質感になることもある。患者は発症部分に熱感，そう痒，重 篤な鋭い疼痛を有する場合がある。また，手足に水疱様病変を伴う腫脹を認める場合もある。多く の症例では，皮膚肥厚により関節の動きが妨げられ，拘縮（関節をまっすぐに伸ばせない）や動け なくなる可能性もある。肺，肝臓，筋肉，心臓等，その他の器官が侵されることもある。患者の約5% は急速に進行し，死亡する場合もある。 ◇Gadolinium 含有造影剤はNSF の発症にどのように関わっているか？ 一部のgadolinium 含有造影剤がNSF を引き起こす機序については，現在研究が進められてい る。しかし，これまでにいくつかの学説が出されている。NSF は進行した腎機能障害患者のみに発 症することから，腎障害が重要な因子であると考えられる。［‘Omniscan’］は腎臓経由で体内から 排出される。また，腎障害患者では腎機能が正常な患者に比べ，造影剤の体内からの消失速度 が大幅に遅い。 各gadolinium 含有造影剤には，体内での動きに影響する特性について，さまざまな違いがみら れる。［ ‘Omniscan’ ］ や［ ‘OptiMARK’ ］ は非イオン性で，直線構造を持つ。同剤は，遊離 gadoliniumイオン（Gd3+）を安定させるためキレート剤を過剰に含むが，Gd3+を体内に最も放出しや すいと考えられている。 イオン性で，直線構造をとるもの（例，［‘Magnevist’］，［‘MultiHance’］，［‘Primovist’］，および ［‘Vasovist’］），また，非イオン性で，環状構造をとるもの（例，［‘Gadovist’］および［‘ProHance’］） は，遊離Gd3+を体内に放出しにくいと考えられている。［‘Dotarem’］はイオン性で，環状構造をとる ため，遊離Gd3+を体内に最も放出しにくいと考えられる。 ほとんどのNSF 症例は，類似構造を持つ造影剤［‘Omniscan’］と［‘OptiMARK’］に関連したも のである。組織や器官に沈着する可能性のある遊離gadolinium イオンが，NSF を発症させる明確 な機序は不明であるが，gadolinium イオンにより線維症が誘発されると考えられる。［‘Magnevist’］ に関連する症例も少数認められるが，現在のところ，他のgadolinium 含有造影剤についてはNSF 症例の報告はない。 ◇英国規制当局（MHRA）の立場 英国CHM およびその専門家諮問グループが，2007 年1 月にNSF とgadolinium 含有造影剤 の問題についてレビューを行った。CHM は，腎臓病患者，肝移植患者，新生児における gadolinium 含有造影剤の使用制限について，段階的アプローチを提案した。CHMは，これらの患 者には［‘Omniscan’］〔および［‘OptiMARK’］〕を投与すべきではないこと，また，これらの患者に は，臨床的に必須と判断された場合を除き，［‘Magnevist’］，［‘MultiHance’］，［‘Vasovist’］， ［ ‘ Primovist ’ ］ ， ［ ‘Gadovist ’ ］ ， ［ ‘ ProHance ’ ］ を投与すべきでないことを勧告している。 ［‘Dotarem’］についても，リスク患者への投与に関する警告が出されている。他の欧州各国ととも に，英国のこのような立場は，欧州における規制勧告作成の一助となった。 ◇欧州医薬品規制当局（EMEA）の規制勧告内容 欧州のCHMP は，NSF に関する世界各国の自発報告データ，公表された症例報告および研究 成績，gadolinium 造影剤の特性データに関して検討した結果，gadolinium 複合体の安定性の違 いがNSF 発症率に影響する可能性があるとの結論に達した。 同委員会は現有のエビデンスに基づき，重度の腎不全患者ではgadolinium のリスク/ベネフィッ トバランスが不良であり，重度の腎不全患者または肝移植を受けた患者や肝移植待機中の患者に はgadodiamide を投与すべきでないと結論している。また同委員会は，有害事象防止の観点から， 新生児の腎機能は未熟であるため，新生児へのgadodiamide 投与について，製品情報〔医療従事 者向けの製品概要［SPC］および患者向けの患者用情報リーフレット［PIL］〕に警告を追加すべきで あると勧告した。さらに，その他のすべてのgadolinium 含有造影剤の製品情報において，NSF 発 症に関する強い警告を追加すべきであると勧告している。 ◇リスク患者でのgadolinium 含有造影剤投与後に透析を行うべきか？ NSF リスクを有する患者に，gadolinium 含有造影剤投与後の透析開始を推奨する十分な証拠 は得られていない。最近のある研究では，gadodiamide 投与2 日以内に透析を実施した患者10 例 において，NSF の発症は防止されなかったと報告されている3）。 ◇NSF リスクがない患者でのgadodiamide［‘Omniscan’］およびその他のgadolinium 含有造影 剤の使用は安全か？ 安全である。［‘Omniscan’］は最初に認可されて以来，3,000 万例以上の患者で使用されている。 これまでにNSF が認められたのは，重度の腎障害患者においてのみである。これらの患者は，腎 機能正常者のように迅速にgadodiamide を体内から排出できないため，造影剤からgadolinium イ オンが放出される時間が長くなり，皮膚やその他の器官が損傷される。腎機能正常患者において NSF 症例は報告されていない。 ◇NSF およびgadolinium 含有造影剤に関する詳細情報の入手先は？ NSF およびgadolinium 含有造影剤に関する詳細情報は，MHRA の他，以下のウェブサイトにも 掲載されている。 European Society of Urogenital Radiology（ESUR）：http://www.esur.org International Center for Nephrogenic Fibrosing Dermopathy Research（ICNFDR）： http://www.icnfdr.org 脚注） 1） Grobner T. Gadolinium . a specific trigger for the development of nephrogenic fibrosing dermopathy and nephrogenic systemic fibrosis? Nephrol Dial Transplant. 2006 Apr; 21（4）: 1104-8. （Grobner, 2006）. Erratum 2006 Jun; 21（6）: 1745. 2） 腎性線維化皮膚研究国際センター（ICNFDR：International Center for Nephrogenic Fibrosing Dermopathy Research，http://www.icnfdr.org）はNSF を基本語とし，NFD よりも優先して使用し ている。NSF の方が，本疾患に関する最新の知見をより正確に反映すると考えられているため である。 3） Broome DR, Girguis MS, Baron PW, Cottrell AC et al. Gadodiamide-associated nephrogenic systemic fibrosis: why ragiologists should be concerned. AJR Am. J. Roentgenol. 2007 Feb; 188 （2）: 586-92. 参考情報 ◇関連情報 ・医薬品安全性情報 Vol.4 No.13（2006/06/29） Gadolinium 含有MRI 造影剤：腎性線維化性皮膚症〔米FDA〕 http://www.nihs.go.jp/dig/sireport/weekly4/13060629.pdf ・医薬品安全性情報 Vol.4 No.15（2006/07/27） Gadolinium 含有MRI 用造影剤gadodiamide ［ ‘Omniscan ’ ］ ： 腎性線維化性皮膚症 （NSF/NFD）との関連〔カナダHealth Canada〕 http://www.nihs.go.jp/dig/sireport/weekly4/15060727.pdf ・医薬品安全性情報Vol.4 No.20（2006/10/05） Gadolinium 含有MRI 造影剤：腎性線維化性皮膚症 〔英MHRA〕 http://www.nihs.go.jp/dig/sireport/weekly4/20061005.pdf ◎Gadodiamide〔ガドジアミド，Gadolinium（ガドリニウム）含有非イオン性MRI 用造影剤〕 国内：発売済 海外：発売済 ●医薬品安全性情報Vol.5 No.07（2007/04/05）[pdf,17p] by 国立医薬品食品衛生研究所 安全情報部 . Gadolinium 含有MRI 造影剤gadodiamide［‘Omniscan’］：腎性線維化性皮膚症（NSF/NFD） に関する安全性情報の更新 〔カナダHealth Canada〕...................................10 【 カナダHealth Canada 】 . Gadolinium 含有MRI 造影剤gadodiamide［‘Omniscan’］：腎性線維化性皮膚症（NSF/NFD） に関する安全性情報の更新 Updated safety information on Omniscan and Nephrogenic Systemic Fibrosis/Nephrogenic Fibrosing Dermopathy （NSF/NFD） For Health Professionals，For the Public 通知日：2007/03/07 http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/advisories-avis/prof/2007/omniscan_hpc-cps2_e.html http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/advisories-avis/public/2007/omniscan_pc-cp_e.html GE Healthcare 社はHealth Canada と協議の上，gadolinium 含有MRI 造影剤gadodiamide ［ ‘Omniscan ’ ］ の使用に関連する腎性全身性線維症/腎性線維化性皮膚症（Nephrogenic Systemic Fibrosis/Nephrogenic Fibrosing Dermatopathy，NSF/NFD）に関し，市販後報告および文 献報告から，2006 年7 月に通知した25 例に加えて，さらに71 例の報告があることを医療従事者 向けおよび一般向けに通知した＊1。 ★医療従事者向け情報ドクターレター GE Healthcare 社は，Health Canada との協議を受けて，ガドリニウム系MRI 用造影剤の gadodiamide［‘Omniscan’］に関する重要な安全性情報の更新を通知する。市販後有害事象報告 および文献報告から，［‘Omniscan’］投与後のNSF/NFD の新たな発症例が判明した。 --------------------------------------- ・ 2006 年7 月以降，GE Healthcare 社は［‘Omniscan’］投与に関連があるNSF/NFD 発症の追加 報告71 件を受けた。NSF/NFD は通常，高用量（>0.1 mmol/kg）の［‘Omniscan’］投与と関連が ある。 ・ NSF/NFD 発症者の大半は重度の腎機能障害（腎不全末期）の患者（糸球体路濾過率［GFR］ <15 mL/分/1.73m2）であったが，中程度の腎機能障害患者（GFR<60 mL/分/1.73m2）でも最近 数件の発症報告があった。 ・ 現時点においてカナダ国内ではNSF/NFD の発症例はない。 ・ 重度の腎機能障害患者（GFR<15 mL/分/1.73m2）の画像診断が必要な場合は，造影剤を用い ないMRI または他の代替画像診断法を考慮すること。 ・ 中程度の腎機能障害患者（GFR<60 mL/分/1.73m2）に対するMRI では，本造影剤の使用は臨 床上必要最小限にとどめ，低用量であることが望ましい。 ・ NSF/NFD の予防または治療を目的として，gadodiamide 投与後に透析を実施することの有用性 はまだ確認されていない。 --------------------------------------- 2006 年7 月12 日にGE Healthcare Canada 社は，Health Canada との協議を受けて，gadodiamide ［‘Omniscan’］投与後の25 件のNSF/NFD 発症に関して医療従事者に通知した。Health Canada は，25 件のうち23 件はおそらく［‘Omniscan’］投与が原因であると評価したが，残り2 件は評価不 能と判断した。 2006 年7 月以降，GE Healthcare 社はMRA（Magnetic Resonance Angiography，磁気共鳴血管 造影）またはMRI 検査の際の［‘Omniscan’］投与と関連があるNSF 発症の追加報告71 件を受け た。71 件のうち44 件は米国で発生し，残り27 件はその他の国からの報告であった。発症例の多く は高用量の［‘Omniscan’］を投与された患者であったが，0.11 mmol/kg 程度の低用量での発症例 も数件報告があった1，2）。最近公表された研究では，［‘Omniscan’］を0.2 mmol/kg＊2 投与された 患者では，0.1 mmol/kg 投与された患者と比較してNSF/NFD 発症のリスクが12.1 倍高いことがわ かった3）。 NSF（腎性全身性線維症）が初めて特定されたのは1997 年であった。これまでのところ，NSF の 発症がみられたのは腎機能障害患者のみである。NSF/NFD は全身性の疾患であり，最も顕著で 目に見える影響は皮膚に現れる。本疾患は重篤な疾患で，様々な臨床経過をたどり，死亡に至る こともある。皮膚の病変は過剰な線維化によるもので，病変は通常四肢と体幹に左右対称に現れ る。罹患した皮膚は木質状の様相を呈して肥厚する。皮膚線維芽細胞に似た細胞の増殖がみら れ，これに関連してコラーゲン線維の再編成やムチンの沈着がみられる。NFD（腎性線維化皮膚 症）と関連する線維症は，真皮からさらに皮下組織，横紋筋，横隔膜，胸膜，心膜，心筋に波及す ることがある。本疾患は，数日から数週間の期間で進行する。多くの場合，皮膚の肥厚は関節の屈 曲と伸展を妨害し，強い拘縮を起こす。NSF/NFD の病因は依然不明であるが，発症には代謝性ア シドーシス，血管損傷等の様々な付随要因が関係すると考えられる。最終的な診断を行うために は皮膚生検が必要である。 GE Healthcare Canada 社とHealth Canada は，カナダにおける［‘Omniscan’］の処方情報に上記 の新しい情報を加える更新作業を協力して行う予定である。 腎機能障害患者におけるNSF/NFD の予防または治療を目的として透析を実施することの有用 性はまだ確認されていない。3 回続けて実施した血液透析におけるガドリニウムの平均排泄率は， それぞれ78%，96%，99%であった。しかし，最近の文献3）では，迅速な透析の実施が数人の患者 においてNSF/NFD の発症予防に十分な効果を示さなかったと報告されている。 ◆患者向情報 ◇患者が気づくべき症状 MRI を受ける可能性がある腎疾患の患者は，担当の医師とガドリニウム系造影剤の使用に関す るベネフィットとリスクについて話し合うこと。すでにMRI を受けて，以下のいずれかの症状がある 患者は，できるだけ早く医師の診察を受けること。 ・ 皮膚に腫脹，硬化，収縮がみられる。 ・ 皮膚に赤色または色の濃い斑点がある。 ・ 皮膚に灼熱感またはかゆみがある。 ・ 白目に黄色い斑点がある。 ・ 関節にこわばり感がある，腕，手，脚，足の運動または伸展が困難である。 ・ 腰骨または肋骨の深部に痛みがある。 ・ 筋肉に脱力感がある。 文 献 1）Khurana A, Runge VM, Narayanan M, Greene JF Jr, Nickel AE. Nephrogenic Systemic Fibrosis: A Review of 6 Cases Temporally Related to Gadodiamide Injection （Omniscan）. Invest Radiol. 2007 Feb;42（2）:139-145 2）Sadowski Elizabeth A, Benneth Lindsey K, Chan Micah R, Wentland Andrew L, Garrett Andrea L, Garrett Robert W, Djamali Arjan. Nephrogenic Systemic Fibrosis: Risk Factors and Incidence Estimation. Radiology 2007, 101148/radiol.1062144. 3）Broome DR, Girguis MS, Baron PW, Cottrell AC, Kjellin I, Kirk GA. Gadodiamide-Associated Nephrogenic Systemic Fibrosis: Why Radiologists Should Be Concerned. Am J Roentgenol. 2007 Feb;188:1.7 参考情報 ＊1：NDF/NFD は1997 年に同定され，当初原因が不明であった。少なくとも一部は，ガドリニウム 系MRI 用造影剤の使用と関連のあることが2006 年に示唆された。このため，2006 年の6 月 ～8 月にかけて，FDA，Health Canada，英MHRA で25 症例のgadodiamide［‘Omniscan’］の 報告のあることが取り上げられたが，これらはデンマークとオーストリアの2 病院からの報告で あった。その後，2006 年12 月のFDA の安全性勧告では，FDA のAERS 副作用症例報告デ ータベースに3 種類のガドリニウム系MRI 用造影剤，gadodiamide［ ‘Omniscan’ ］ ， gadopentetate dimeglumine［‘Magnevist’］，gadoversetamide［‘Optimark’］で併せて90 症例 のNSF/NFD の報告のあることが述べられていた。2007 年2 月の英MHRA の資料によれば， ［‘Omniscan’］の総投与数は3,000 万人以上とされる。 ガドリニウム系造影剤はガドリニウム原子とキレート剤との複合体で，すべてガドリニウムを含 むが，キレート分子によりgadodiamide，gadopentate dimeglumine，gadoversetamide の他数種 類がある。 ＊2：［‘Omniscan’］の承認用量は，0.1 mmol/kg（0.2 mL/kg）である。 ◇関連情報 ・ カナダHealth Canada： 医薬品安全性情報 Vol.4 No.15（2006/07/27） ・ 米FDA：医薬品安全性情報 Vol.4 No.13（2006/06/29），Vol.5 No.01（2007/01/02） ・ 英MHRA：医薬品安全性情報 Vol.4.No.20（2006/10/05），Vol.5 No.04（2007/02/22） ◎Gadodiamide〔ガドジアミド，ガドリニウム系非イオン性MRI 用造影剤〕 国内：発売済 海外：発売済 ●医薬品安全性情報Vol.5 No.09（2007/05/02）[pdf,20p] by 国立医薬品食品衛生研究所 安全情報部 . Gadolinium 含有MRI 造影剤と腎性線維化性皮膚症（NSF/NFD）との関連に関する通知〔カナダHealth Canada〕...9 Vol.5（2007） No.09（05/02）R05 【 カナダHealth Canada 】 . Gadolinium 含有MRI 造影剤と腎性線維化性皮膚症（NSF/NFD）との関連に関する通知 Association of gadolinium-containing contrast agents and Nephrogenic Systemic Fibrosis /Nephrogenic Fibrosing Dermopathy （NSF/NFD） Notice to Hospitals，Public Advisory 通知日：2007/03/07 http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/advisories-avis/prof/2007/gadolinium_nth-aah_e.html http://www.hc-sc.gc.ca/ahc-asc/media/advisories-avis/2007/2007_24_e.html Health Canada はガドリニウム系MRI 用造影剤3 種類の使用に関連して109 例の腎性全身性線 維症/腎性線維化性皮膚症（Nephrogenic systemic Fibrosis/Nephrogenic Fibrosing Dermatopathy： NSF/NFD）が報告されていることを病院向けおよび一般向けに通知し，主にgadodiamide ［‘Omniscan’］で報告されているNSF/NFD がガドリニウム系造影剤のクラス作用である可能性があ るとし，その使用に関する勧告を行っている。 ◆病院向け情報 Health Canada は，国際的な市販後報告においてgadolinium 含有MRI 造影剤の使用と関連す るNSF/NFD が報告されていることを通知する。ガドリニウム系造影剤＊1 であるgadodiamide ［‘Omniscan’］，gadopentetate dimeglumine［‘Magnevist’］，gadoversetamide［‘Optimark’］の3 製 剤と関連して，NSF/NFD 発症が報告されている。発症報告の大半（96 症例）は［‘Omniscan’］の投 与に関連するもので，11 症例は［‘Magnevist’］投与とおそらく関連があり，2 症例は［‘Optimark’］ と関連している。現在のところ，その他のガドリニウム系造影剤に関連する発症報告はない＊2。 この通知は，カナダ国内で承認されている下記の造影剤に適用される。 Gadodiamide［‘Omniscan’］，gadopentetate dimelumine［‘Magnevist’］，gadoversetamide ［ ‘ Optimark ’ ］ ， gadobutrol ［ ‘ Gadovist ’ ］ ， gadoteridol ［ ‘ ProHance ’ ］ ， gadobenate dimeglumine［‘MultiHance’］，gadofosveset trisodium［‘Vasovist’］ ◇NSF（腎性全身性線維症）の病態について NSF（腎性全身性線維症）は1997 年に初めて特定された。これまでのところ，NSF の発症がみら れたのは腎機能障害患者のみである。NSF/NFD は全身性の疾患であり，最も顕著で目に見える 影響は皮膚に現れる。皮膚の病変は過剰な線維化によるもので，通常，四肢と体幹に左右対称に 現れる。皮膚病変は肥厚し，多くの場合，関節の屈曲と伸展を妨げ，強い拘縮が起こる。NSF/NFD による線維症は真皮を超えて皮下組織，横紋筋，横隔膜，胸膜，心膜，心筋に波及することがある。 本疾患の診断は難しく，これは医療従事者が比較的新しい本疾患に精通していないためである。 最終的な診断には，類似の症状を呈する皮膚疾患（硬化性粘液水腫等）との鑑別のため，皮膚生 検が必須である。 ・ 現在までに，3 種類のガドリニウム系造影剤〔［‘Omniscan’］，［‘Magnevist’］，［‘Optimark’］〕の 投与に関連するNSF/NFD の発症が，全世界で109 例報告されている。 ・ ガドリニウム系造影剤の投与に関連するNSF/NFD の発症は，本造影剤のクラス作用の可能性 が考えられる。 ・ NSF/NFD の発症者はすべて中程度～進行した腎疾患患者であり，大半が末期腎不全患者 （糸球体路濾過率［GFR］<15 mL/分/1.73m2）の患者であった。 ・ 現時点においてカナダ国内ではNSF/NFD の発症例はない。 ・ 末期腎不全患者（GFR<15 mL/分/1.73m2）の画像診断が必要な場合は，造影剤を用いない MRI またはその他の代替画像診断法を考慮すること。 ・ 中程度の腎機能障害患者（GFR<60 mL/分/1.73m2）に対するMRI では，ガドリニウム造影剤の 使用は臨床上必須である場合に限定し，承認されている最低用量を用いることが望ましい。 ・ NSF/NFD の予防または治療を目的として，gadodiamide［‘Omniscan’］投与後に透析を実施す ることの有用性はまだ確認されていない。 ◇NSF/NFD 発症のリスク因子 現在までにNSF/NFD を発症した患者はすべて腎機能障害のある患者であったが，腎機能障害 の原因となる基礎疾患は様々であった。患者の大半が透析を受けていた。NSF/NFD発症例の多く で腎機能障害とともに合併症として血管系疾患，肝疾患等がみられ，これらはどちらもNSF/NFD の進行に寄与することが示唆されている。NSF/NFD の進行患者の多くが高用量（現在の承認用量 の2～3 倍量）のガドリニウム系造影剤投与を受けていた。しかし，現在の承認用量のガドリニウム 系造影剤投与に関連するNSF/NFD 発症も報告されている。 ◇ガドリニウム系造影剤とNSF/NFD の因果関係を示すエビデンスについて ガドリニウムのキレートであるガドリニウム系造影剤とNSF の因果関係はまだ完全には解明され ていないが，下記の情報は因果関係の存在を示唆するエビデンスの一部である。 ・ ガドリニウム系造影剤投与とNSF/NFD 発症の間には，現時点で妥当と思われる時間的関係が ある。 ・ ガドリニウム系造影剤投与とNSF/NFD 発症に強い関連性を示す2 つの観察研究の報告がある （オッズ比はそれぞれ32.5 と22.3）1,2）。 ・ 用量反応関係がある。最近の文献によれば，0.2 mmol/kg（承認用量の2 倍）のgadodiamide を 投与された患者は0.1 mmol/kg（承認用量）を投与された患者と比較してNSF/NFD 発症リスク が12.1 倍も高いことが示された1）。 ・ NSF/NFD を発症した患者の皮膚，軟組織，血管壁からガドリニウムが検出された。 ・ ガドリニウム系造影剤が腎疾患患者のNSF/NFD 発症に関与するとの生物学的に妥当と思われ る機序が，複数の文献に記載されている。 文 献 1） Marckmann P, Skov L, Rossen K, Dupont A, Damholt MB, Heaf JG, Thomsen HS. Nephrogenic systemic fibrosis: suspected causative role of gadodiamide used for contrast-enhanced magnetic resonance imaging. J Am Soc Nephrol. 2006 Sep;17（9）:2359-62. 2） Broome DR, Girguis MS, Baron PW, Cottrell AC, Kjellin I, Kirk GA. Gadodiamide-Associated Nephrogenic Systemic Fibrosis: Why Radiologists Should Be Concerned. Am J Roentgenol. 2007 Feb; 188:1-7. 参考情報 ＊1：ガドリニウム系造影剤は，ガドリニウム原子とキレート剤の複合体で，キレート分子により，さま ざまな種類がある。これらは国際医薬品一般的名称（ INN） として， gadodiamide ， gadopentetate dimeglumine，gadoversetamide 等で，それぞれの商品名は［‘Omniscan’］， ［‘Magnevist’］，［‘Optimark’］等である。 ＊2：ガドリニウム系MRI 用造影剤のクラス作用。英MHRAの2007 年2 月の勧告に付随するQ&A および欧州医薬品作業部会（Pharmacovigilance Working Party）の報告では，各ガドリニウム 含有造影剤は，体内での動態に差異が見られること〔キレート分子の形状（直線構造，環状構 造，イオン性，非イオン性）による遊離ガドリニウムイオン（Gd3＋）の体内への放出のしやすさの 差異〕について述べている。〔医薬品安全性情報Vol.5 No.04〕 ◇関連情報 ※ガドリニウム系MRI 用造影剤によるNSF/NFD NSF/NFD は1997 年に同定され，現在までに約200 件の報告があったとされるが，原因が不明 であった。ガドリウム系造影剤との関連が判明したのは2006 年の論文によるもので，これをもとにデ ンマーク医薬品庁が,［‘Omniscan’］を投与した重症の腎不全患者370 人のうち13 人にNSF の発 症があったことを確認して2006 年5 月に公表後，注目されるようになった（参考文献：JAMA 297:252;2007 他）。1993 年の上市以降，［‘Omniscan’］の総投与患者数は3,000 万人以上とされ る。 ガドリニウム系造影剤によるNSF/NFD の発症に関する現在までの各国規制機関の安全性情報 の概要は以下のとおりである。
◎Gadodiamide〔ガドジアミド，Gadolinium（ガドリニウム）含有MRI 用造影剤〕 国内：発売済 海外：発売済 ◎Gadopentetate dimeglumine〔ガドペンテト酸ジメグルミン，Gadolinium（ガドリニウム）含有 MRI 用造影剤〕国内：発売済 海外：発売済 ◎Gadoversetamide〔Gadolinium（ガドリニウム）含有MRI 用造影剤〕海外：発売済 ●医薬品安全性情報Vol.5 No.12（2007/06/14）[pdf,24p] by 国立医薬品食品衛生研究所 安全情報部 . MRI 用Gadolinium 含有造影剤：米国承認の全製剤にNSF の枠組み警告〔米FDA〕............8 . Gadolinium 含有造影剤に関するQ&A〔米FDA〕..........................................11 【 米FDA 】 . MRI 用Gadolinium 含有造影剤：米国承認の全製剤にNSF の枠組み警告 Gadolinium-Based Contrast Agents for Magnetic Resonance Imaging 〔marketed as ［‘Magnevist’］, ［‘MultiHance’］, ［‘Omniscan’］, ［‘OptiMARK’］, ［‘ProHance’］〕 FDA Alert（Information for Healthcare Professionals）, FDA NEWS 通知日：2007/05/23 http://www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/gcca_200705.htm http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01638.html 医療従事者向け FDA 警告（2007 年5 月23 日更新）：FDA は，すべてのガドリニウム系造影剤〔gadopentetate dimelumine ［ ‘ Magnevist ’ ］ ， gadobenate dimeglumine ［ ‘ MultiHance ’ ］ ， gadodiamide ［‘Omniscan’］，gadoversetamide［‘OptiMARK’］，gadoteridol［‘ProHance’］〕のラベリングに，腎 性全身性繊維症（NSF：nephrogenic systemic fibrosis）のリスクに関する新規の枠組み警告および 新たな警告の追加を要請することとした。新たなラベリングでは，重篤な急性/慢性腎機能不全（糸 球体濾過率が30 mL/分/1.73m2 未満）の患者，肝腎症候群＊1 による急性腎機能不全（重篤度を問 わない），肝移植周術期における急性腎機能不全（重篤度を問わない）の患者に対するガドリニウ ム系造影剤の投与後のNSF 発症のリスクを強調して記載する。これらの患者に対するガドリニウム 系造影剤の投与は，造影剤を用いないMRI では治療上必須の診断情報が得られない場合を除 いて避けること。NSF による全身性の線維症により死亡または衰弱に至ることがある。ガドリニウム 系造影剤のラベリングに対して変更を求めた内容の要約は下記の通りである。 ◆ラベリングの改訂事項 以下のNSF に関する新規の枠組み警告および警告の追加は，すべてのガドリニウム系造影剤 に対して要請される。新規の枠組み警告および警告では，NSF の記載，NSF のリスク集団およびス クリーニング法，その他の留意点の記載が行われる。 ◇枠組み警告： . 以下の患者に対するガドリニウム系造影剤の投与は，NSF のリスクを増加させる。 ・ 重篤な急性/慢性腎機能不全（糸球体濾過率が30 mL/min/1.73m2 未満）の患者 ・ 肝腎症候群による急性腎機能不全（症状の程度は問わない），肝移植周術期における 急性腎機能不全（症状の程度は問わない）の患者 . NSF は患者を衰弱させ，死亡の可能性もある疾患であり，皮膚，筋肉，内臓に影響を与える。 . 造影剤を用いないMRI では治療上必須の診断情報が得られない場合を除いて，ガドリニウ ム系造影剤の投与は避けること。 . すべての患者に対し，既往歴の聴取，臨床検査による腎不全のスクリーニングを行うこと。 . ガドリニウム系造影剤を投与する場合は，製品ラベリングの推奨用量を超えないこと。再投与 を行う場合は，必ずガドリニウム系造影剤の排泄のために十分な時間を空けること。 ◇警告の追加 ・ ガドリニウム系造影剤の反復投与または推奨用量を超える用量の投与は，NSFのリスクを高め る要因である。 ・ 血液透析を受けている患者に対しては，造影剤の排泄を促進するため，ガドリニウム系造影 剤の投与後速やかに血液透析を行うことを考慮してもよい。ただし，血液透析によりNSF が予 防できるかは不明である。 ・ ガドリニウム系造影剤を投与する前に，既往歴の聴取や臨床検査を行い，患者の腎機能を把 握しておくこと。 ・ 軽度～中等度の腎機能不全の患者および腎機能が正常な患者については，NSF のリスクの 有無は不明である。 ・ 市販後報告では，ガドリニウム系造影剤の単回投与後および反復投与後のNSF の発症が報 告されている。造影剤の種類は，必ずしもすべての報告で特定されていない。造影剤の種類 が特定されているケースで，最も報告が多いのは［‘Omniscan’］であり，［‘Magnevist’］および ［‘OptiMARK’］がこれに続く。また，［‘Omniscan’］，［‘MultiHance’］，［‘Omniscan’］， ［‘ProHance’］の順次投与を行った後にも，NSF 発症が報告されている。ガドリニウム系造影 剤の種類ごとの報告数に差があるのは，ある種のガドリニウム系造影剤の用法が限定されて いること，NSF の報告漏れの可能性，ガドリニウム系造影剤の種類による性質の違い，患者へ のガドリニウム系造影剤の全投与歴が報告されていない等の複数の要因が関係している可能 性がある。 ◆背景情報およびデータ 1997 年に初めて特定されて以来，NSF は重篤な急性/慢性腎機能不全（糸球体濾過率が30 mL/min/1.73m2 未満）の患者，または肝腎症候群による急性腎機能不全（症状の程度は問わな い），肝移植周術期における急性腎機能不全（症状の程度は問わない）の患者のみで報告されて きた。NSF の発症患者では，身体中の皮膚および結合組織に繊維症が発症する。皮膚の肥厚は 関節の屈曲と伸展を妨げて拘縮を起こす。さらに，他の臓器に繊維症が拡大することもある。診断 の確定には皮膚の生検が必要である。NSF の発症は衰弱を起こし，死亡することもある。病因は不 明であり，確実な治療法は今のところ無い。 米国では5 つのガドリニウム系造影剤〔［‘Magnevist’］，［‘MultiHance’］，［‘Omniscan’］， ［‘OptiMARK’］，［‘ProHance’］〕がMRI（磁気共鳴撮影法）用として承認されている。ガドリニウム 系造影剤は血管撮影のためのMRA（磁気共鳴血管撮影法）に使われることもあるが，FDA ではガ ドリニウム系造影剤をMRA 用には承認していない。MRA ではMRI 用に承認された用量よりも高 用量（最大3 倍）で使用されることがある。FDA が承認した5 つのガドリニウム系造影剤 〔［‘Magnevist’］，［‘MultiHance’］，［‘Omniscan’］，［‘OptiMARK’］，［‘ProHance’］〕のすべてで， NSF 発症が報告されている。しかし，NSF の有害事象報告の中には，患者のガドリニウム系造影剤 の投与歴が完全には記載されていないものもあった。また，報告では，NSF と診断される前に1 種 類以上のガドリニウム系造影剤を投与された患者もいた。患者のガドリニウム系造影剤の全投与歴 が報告されていない場合があること，複数種のガドリニウム系造影剤を投与されている場合がある こと，ガドリニウム系造影剤は類似の性質をもつことなどから，NSF の発症リスクがすべてのガドリニ ウム系造影剤で同程度であるかを確定するのは現時点では困難である。 FDA は，2006 年6 月，デンマーク保健局（Danish Health Authority）からNSF の発症患者25 人 の報告を受け，ガドリニウム系造影剤投与後のNSF 発症のリスクについて医療従事者および一般 向けに最初の通知を行った。また，2006 年12 月には，医療従事者および一般向けに追加情報を 出した。 FDA は，市販後の自発報告，製造業者から提供された情報，公表文献のレビューを行った結果， 以下の事項を確認した。 ・ FDA は，［‘Magnevist’］，［‘MultiHance’］，［‘Omniscan’］，［‘OptiMARK’］，［‘ProHance’］， あるいは種類が特定されていないガドリニウム系造影剤の単剤投与，および複数種のガドリニ ウム系造影剤の投与（ガドリニウム系造影剤による複数回のMRI 撮影）後に，NSF を発症した 報告を受けている。 ・ 腎臓の状態に関する情報がある報告では，すべての患者において，重篤な急性/慢性腎機能 不全，肝腎症候群による腎機能不全，または肝移植周術期における腎機能不全が認められ た。また，大多数の患者が血液透析を受けていた。 ・ 現在のところ，腎機能が正常な患者，軽度～中等度の腎機能不全の患者において，ガドリニ ウム系造影剤の投与後にNSF を発症した報告はない。 ・ ガドリニウム系造影剤を投与後，NSF の診断に至るまでの期間には非常に幅がある。投与後 数日で発症したものから何カ月も経って発症した例が報告されている。 ・ FDA が受けた報告には，NSF に関連する合併症による死亡例が含まれている。 参考情報 ＊1：肝腎症候群（hepato-renal syndrome）。重篤な肝疾患の経過中に起こり，他に明らかな腎不全 の原因の認められない急性腎不全。 ◎Gadodiamide〔ガドジアミド，Gadolinium（ガドリニウム）含有MRI 用造影剤〕 国内：発売済 海外：発売済 ◎Gadoteridol〔ガドテリドール，Gadolinium（ガドリニウム）含有MRI 造影剤〕 国内：発売済 海外：発売済 ◎Gadopentetate dimeglumine〔ガドペンテト酸ジメグルミン，Gadolinium（ガドリニウム）含有MRI 用 造影剤〕国内：発売済 海外：発売済 ◎Gadobenate dimeglumine〔Gadolinium（ガドリニウム）含有MRI 用造影剤〕海外：発売済 ◎Gadoversetamide〔Gadolinium（ガドリニウム）含有MRI 用造影剤〕海外：発売済 ※日本では，上記のgadodiamide，gadoteridol，gadopentetate dimeglumine の他にガドリニウム系 造影剤として，gadoterate meglumine（米国では未発売）も販売されている。 Vol.5（2007） No.12（06/14）R05 【 米FDA 】 . Gadolinium 含有造影剤に関するQ&A Questions and Answers on Gadolinium-Based Contrast Agents Questions and Answers 通知日：2007/05/23 http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/gcca/qa_200705.htm （一部を抜粋） ◆2006 年12 月のQ&A と比較して新規情報の要点はなにか 2006 年12 月以降，ガドリニウム含有造影剤の使用と関連する腎性全身性繊維症（NSF）のリスク 因子について検討を行ってきた。また，今回すべてのガドリニウム含有造影剤〔5 種類： gadopentetate dimelumine［‘Magnevist’］，gadobenate dimeglumine［‘MultiHance’］，gadodiamide ［‘Omniscan’］，gadoversetamide［‘Optimark’］，gadoteridol［‘ProHance’］〕について，新規の枠組 み警告および新規の警告を追加した。 ◆ガドリニウム系造影剤のMRI およびMRA での使用について ガドリニウムは常磁性の金属イオンである。ガドリニウムのような常磁性のイオンは磁場の中で異 なった動きをする。この性質により，ガドリニウムはMRI（Magnetic Resonance Imaging： 磁気共鳴 撮影法）によく利用されている。ガドリニウム系造影剤は，ガドリニウムの周囲に有機高分子が安定 な錯体を形成するキレート剤として製造される。キレート化は，ガドリニウムへの直接の暴露による 毒性の発現を減らす。ガドリニウムと有機高分子の安定な錯体は主に腎臓から排泄される。 ガドリニウム系造影剤は，身体の臓器や組織のMRI 画像をより鮮明にするための造影剤として， FDA の承認を得ているが，MRA（Magnetic Resonance Angiography： 磁気共鳴血管撮影法）にお いても使用される。MRA はMRI を用いて血管を撮影する方法で，心疾患，卒中発作，血管疾患 の診断に使われる。 ◆ガドリニウム系造影剤を使わないMRI とMRA は可能か 造影剤を用いなくてもMRI とMRA は撮影可能である。造影剤を使わない場合と比べて，ガドリ ニウム系造影剤を使うとより詳細な情報が得られる。FDAはガドリニウム系造影剤をMRA用には承 認していないが，一部の放射線科医師は本剤を使うとより詳細なMRA 画像が得られると考えてい る。 ◆FDA の承認を受けたMRA 用造影剤はあるか ない。 ◆ガドリニウムを含まないMRI 用造影剤はあるか 承認を受けたMRI 用造影剤としては，［‘Feridex，I.V.’］〔鉄を含有する注射剤，ferumoxides （USAN）〕および［‘Teslascan’］（マンガンを含有する注射剤，mangafodipir）の2 製剤があるが， FDA の承認適応は，肝臓の病変の診断に限定されている。 ヨード造影剤（ヨードを含有する造影剤）はCT（コンピュータ断層撮影），単純X 線撮影，X 線血 管造影術に使用されるが，X 線撮影用の造影剤であり，MRI 用ではない。なお，ヨード造影剤には， アナフィラキシー（重篤で生命を脅かすアレルギー反応）や腎障害等の重大なリスクもある。 ◆ガドリニウム系造影剤では何が懸念されているのか 現時点では，ガドリニウム系造影剤を使用した患者の一部のみにNSF を発症するリスクがあると 考えられる。NSF 発症のリスクのある患者は，重篤な急性/慢性腎機能不全（糸球体濾過率が30 mL/分/1.73m2 未満）の患者，肝腎症候群または肝移植周術期における急性腎機能不全（重症度 を問わない）である。ガドリニウム系造影剤とNSF の関連が初めて報告されたのは，デンマークの 医薬品庁による2006 年5 月29 日の報告と同年4 月の論文であり，その後，重篤な腎不全の患者 での［‘Omniscan’］の使用により約4％のNSF の発症があること等が報告されており，ガドリニウム 系造影剤がNSF 発症のリスクを高める可能性が懸念されている 1-4）。 ◆2006 年12 月には中等度の腎不全患者にもNSF 発症のリスクがあると述べているが，今回なぜ この情報が変更されたのか 2006 年12 月の情報は，NSF 発症が中等度の腎不全であると称された患者においても報告され たことにもとづいていた。しかしその後，これらの患者が，実際にはガドリニウム系造影剤の投与を 受けた時点で急性腎不全であったことが明らかになった。したがって，FDA が受けた報告では，腎 機能が正常または中等度の腎不全の患者におけるNSF の発症はないことが明らかとなった。 ◆米国で承認されているすべてのガドリニウム系造影剤でNSF が報告されているのか 米国で承認されているすべてのガドリニウム系造影剤（上記の5 種類）で，NSF が報告されてい る。しかし，一部の報告では情報の詳細が明らかでなく，NSF 発症までに複数種のガドリニウム系 造影剤を使用した例もある。情報が十分でないことから，現時点では異なるガドリニウム系造影剤 でNSF 発症のリスクが異なるのかを明確に結論することはできない＊1。したがって，FDA はすべて のガドリニウム系造影剤において，NSF が起きる可能性があると考えている。 ◆承認前のガドリニウム系造影剤について重大な副作用の情報はあったのか 米国で承認されている5 つのガドリニウム系造影剤は，1988～2004 年に承認を受けた。これらの ガドリニウム系造影剤の市販前の臨床試験では，総数として3,000 人以上の患者について試験を 行った。ガドリニウム系造影剤の最も一般的で重大な副作用はアレルギー反応であり，通常は軽症 であるが，重篤な場合は死亡することもある。患者により，発疹，発汗，そう痒，蕁麻疹，顔面腫脹と いった皮膚の症状を呈する。ガドリニウム系造影剤は注入部位の血管に強い刺激性を示す場合が あり，血管や皮膚の炎症，血栓形成を起こす。 臨床試験では，腎機能が著しく低下した患者または透析を受けている患者に対する投与はほと んど行われなかった。ガドリニウムは主に腎臓から排泄されるため，ガドリニウム系造影剤のラベリ ングの使用上の注意の項には，腎機能不全の患者では有害反応のリスクが高まる可能性があるこ とが記載されている ◆今回の新たな情報について患者はどう対処すべきか 重度の腎機能不全（重い腎臓の疾患）の患者が，医師から造影剤を使うMRI またはMRA の検 査を求められた場合は，医師に造影剤の使用が必須であるか尋ねること。状況によっては，造影 剤なしでも十分な診断結果が得られる場合がある。ガドリニウム系造影剤の使用が避けられない場 合は，患者と医師は，造影剤の製品ラベリングの推奨用量を超えてはならないこと，造影剤の反復 投与は先に投与された造影剤成分が患者の体内から排泄される十分な時間が経過するまで実施 してはならないことに留意すべきである。 ガドリニウム系造影剤の投与が必須であり，患者が既に血液透析を受けている場合は，ガドリニ ウム系造影剤の投与を受けた直後に血液透析を実施するように医師から勧められることがある。こ のような血液透析は，患者の体内からのガドリニウム系造影剤の排泄を促進すると考えられる。だ だし，血液透析がNSF 発症の予防に効果があるかについては不明である。 ガドリニウム系造影剤の投与を受けた後で，NSF 発症を示唆する下記のいずれかの症状が現れ た場合は，すぐに医師に連絡すること。 . 皮膚および眼 ・ 皮膚の腫脹，硬化，突っ張り感 ・ 皮膚の赤斑，暗斑 ・ 皮膚の灼熱感，そう痒 ・ 白眼の黄色く浮き出た斑点 . 骨および筋肉 ・ 関節のこわばり感，上腕，手，脚，足の動きや伸展の不具合 ・ 腰の骨や肋骨の深部の疼痛 ・ 筋力低下 ◆ガドリニウム系造影剤とNSF に関してどこで情報を得ることができるか 新規のラベリングに情報が記載される。また以下のサイト（ The International Center for Nephrogenic Fibrosing Dermopathy Research）にさらに詳しい情報がある。 http://www.pathmax.com/dermweb/ 文 献 1） Grobner T. Gadolinium - a specific trigger for the development of nephrogenic fibrosing dermopathy and nephrogenic systemic fibrosis? Nephrol Dial Transplant. 2006 Apr; 21 （4）:1104-8. Erratum in: Nephrol Dial Transplant. 2006 Jun; 21（6）:1745. 2） High WA, Ayers RA, Chandler J, Zito G, Cowper SE. Gadolinium is detectable within the tissue of patients with nephrogenic systemic fibrosis. J Am Acad Dermatol. 2007 Jan; 56（1）:21-6. 3） Marckmann P, et al. Nephrogenic systemic fibrosis: suspected causative role of gadodiamide used for contrast-enhanced magnetic resonance imaging. J Am Soc Nephrol. 2006 Sep; 17 （9）:2359-62. 4） Nephrogenic fibrosing dermopathy associated with exposure to gadolinium-containing contrast agents - St. Louis, Missouri, 2002-2006. MMWR 2007 Feb; 56（7）:137-41. 参考情報 ＊1：本号のFDA の医療従事者向け情報に紹介したラベリングの警告の追加事項により詳しい情 報が記載されている。 ◎Gadodiamide〔ガドジアミド，Gadolinium（ガドリニウム）含有MRI 用造影剤〕 国内：発売済 海外：発売済 ◎Gadoteridol〔ガドテリドール，Gadolinium（ガドリニウム）含有MRI 用造影剤〕 国内：発売済 海外：発売済 ◎Gadopentetate dimeglumine〔ガドペンテト酸ジメグルミン，Gadolinium（ガドリニウム）含有MRI 用 造影剤〕国内：発売済 海外：発売済 ◎Gadobenate dimeglumine〔Gadolinium（ガドリニウム）含有MRI 用造影剤〕海外：発売済 ◎Gadoversetamide〔Gadolinium（ガドリニウム）含有MRI 用造影剤〕海外：発売済 ※日本では，上記のgadodiamide，gadoteridol，gadopentetate dimeglumine の他にガドリニウム系 造影剤として，gadoterate meglumine（米国では未発売）も販売されている。 ●医薬品安全性情報Vol.5 No.14（2007/07/12）[pdf,22p] by 国立医薬品食品衛生研究所 安全情報部 . Gadolinium 含有MRI 用造影剤による腎性全身性線維症（NSF）発症に関する勧告の更新 〔英MHRA〕.....................................................................3 . Gadopentetate dimeglumine［‘Magnevist’］：腎性全身性線維症（NSF）発症に関する安全性 情報の更新〔英MHRA〕...........................................................7 【 英MHRA 】 . Gadolinium 含有MRI 用造影剤による腎性全身性線維症（NSF）発症に関する勧告の更新 Nephrogenic Systemic Fibrosis （NSF） with the gadolinium-containing magnetic resonance imaging （MRI） contrast agents - Update 通知日：2007/06/26 http://83.98.30.20/home/idcplg?IdcService=SS_GET_PAGE&useSecondary=true&ssDocName=CON2031543&ssTargetNodeId=221 （Web 掲載日：2007/07/02） 英国のCHM（Commission on Human Medicines）は，欧州PhVWP（医薬品安全性監視作業部 会）と共同で，ガドリニウム系MRI 用造影剤による腎性全身性線維症（NSF：nephrogenic systemic fibrosis）の発症リスクに関する更新勧告について通知する。 NSF は腎性線維化性皮膚症（NFD：nephrogenic fibrosing dermatopathy）としても知られるが，皮 膚および結合組織の線維症を伴うまれな疾患であり，関節の可動性を障害し，他の器官にも影響 を及ぼして死亡に至ることもある。NSFは腎機能障害患者にのみ発症しており，腎機能が正常な患 者での発症例は報告されていない。 NSF とガドリニウム系MRI 用造影剤の関連が確認されたのは，2006 年の［‘Omniscan’］ （gadodiamide）が最初であった。2007 年2 月にCHM はPhVWP と共同で，重篤な腎不全患者， 肝移植を受けた患者または肝移植を予定している患者に対して［‘Omniscan’］を投与しないように 勧告した。詳細なガイダンスは下記のウェブサイトで見ることができる＊1。 http://83.98.30.20/home/idcplg?IdcService=SS_GET_PAGE&ssDocName=CON2030229&ssSourceNodeId=221&ssTargetNodeId=221 新たなデータをレビューした結果，［‘Magnevist’］（gadopentetic acid）もNSF の発症リスク増加と 関連があることが確認された。CHMはPhVWP と共同で，［‘Magnevist’］も重篤な腎不全患者に投 与しないよう勧告する。本件に関する詳細なガイダンスは添付文書として提供する。 全世界で現在までに，［‘Omniscan’］によるNSF が180 症例，［‘Magnevist’］によるNSF が78 症例報告されている。 CHM とPhVWP は，ガドリニウム系MRI 用造影剤に関する上記の安全性に関するレビューを継 続し，新たな情報と処方上の助言を通知する。 ◆Gadolinium 含有MRI 用造影剤およびNSF に関する更新情報 （CHM 委員長Duff 教授による医療従事者への通知） 重篤な腎機能障害患者に対する数種のガドリニウム系MRI 用造影剤の静脈内投与によりNSF （腎性全身性線維症）が認められたことを，2007 年2 月に通知した。NSF は衰弱して死亡に至るこ とがある。 NSF はNFD（腎性線維化性皮膚症）としても知られるが，皮膚および結合組織の線維症を伴うま れな疾患であり，拘縮および関節の可動性を障害することがある。NSF は，通常四肢の末端から始 まって体幹に及ぶ場合もあり，その後に肺，肝臓，筋肉，心臓等の他の器官に影響を及ぼし，死亡 に至ることがある。NSF は腎機能障害患者にのみ発症しており，腎機能が正常な患者での発症例 は報告されていない。 新たなデータをレビューした結果，以下のように現在の規制内容を更新する。 ------------------------------------------------ 英国のCHM（Commission on Human Medicines）は，欧州CHMP（医薬品委員会）のPhVWP （医薬品安全性監視作業部会）と共同で，以下について勧告する。 ・ ［‘Omniscan’］（gadodiamide）は，重篤な腎機能障害患者〔例：GFR（糸球体濾過率）または eGFR（推定GFR）が30 mL/分/1.73 m2未満〕，肝移植を受けた患者または肝移植を予定してい る患者に対して投与禁忌とする。中等度の腎機能不全患者（例：GFR またはeGFR が30～59 mL/分/1.73 m2），1 歳以下の新生児および幼児に対して［‘Omniscan’］を投与する場合は，必 ず事前に十分検討すること。 ・ ［‘Magnevist’］（gadopentetic acid）は，重篤な腎機能障害患者（例：GFR またはeGFR が30 mL/分/1.73 m2 未満）に対して投与禁忌とする。また，中等度の腎機能不全患者（例：GFR また はeGFR が30～59 mL/分/1.73 m2）に対しては慎重投与とし，1 歳以下の新生児および幼児に 対して投与する場合は，必ず事前に十分検討すること。 ・ ガドリニウム系MRI用造影剤を使用する前に，すべての患者（特に65 歳以上の高齢者）に対し て既往歴の聴取や臨床検査により，腎機能不全のスクリーニングを行うこと。 ・ 血液透析を現在受けている患者または最近受けた患者に対して，ガドリニウム系MRI 用造影 剤の投与直後に血液透析を行うことは，体内から造影剤成分を排出するのに有効と考えられ る。しかし，血液透析によりNSF が予防または治療できることを示す証拠はない。 ・ 重篤な腎機能障害患者（例：GFR またはeGFR が30 mL/分/1.73 m2 未満）に対して上記2 つ以 外のガドリニウム系MRI 用造影剤を投与する際は，十分注意を払うこと。 ------------------------------------------------ 注：下線部は本文の強調箇所。 ◇NSF の発症機序 数種のガドリニウム系造影剤が引き金になると考えられるNSF の発症機序については，現在調 査中である。重篤な腎機能障害患者は，腎機能が正常な患者に比べて体内から造影剤成分を排 出するのに長時間かかるため，NSF の発症リスクが高い。体内の金属イオン（亜鉛，鉄，カルシウム， マグネシウム等）との置換により，ガドリニウム系造影剤のキレート複合体からガドリニウムイオン （Gd3+）が体内に放出されると考えられる。遊離Gd3+は組織や器官に蓄積し，線維症の引き金とな りNSF が発症する可能性がある。現在得られている証拠からは，NSF 発症がガドリニウム系造影剤 の物理化学的性質および薬物動態的性質と関係があることが示唆されている。物理化学的性質は キレート複合体からGd3+を放出する度合いに影響を与え，薬物動態的性質は造影剤が体内に留 まる時間の長さに影響を与える。 NSF のリスクは［‘Omniscan’］と［‘OptiMARK’］が最も高いと考えられる。この2 つは，分子が電荷 を持たず，過剰なキレート剤で直線構造に配置しており，他のガドリニウム系造影剤よりも体内に Gd3+を放出しやすいと考えられる。一方，環状構造のもの〔［ ‘ProHance’ ］ ， ［ ‘Gadovist’ ］ ， ［‘Dotarem’］等〕は，最もGd3+を体内に放出しにくい。上記2 群の中間グループ〔［‘Magnevist’］， ［‘MultiHance’］，［‘Primovist’］，［‘Vasovist’］等〕は，分子が電荷を持つが，直線構造をしてい る。 ◇調査の継続 ガドリニウム系造影剤によるNSF 発症報告は，全世界で現在までに［‘Omniscan’］で180 件， ［‘Magnevist’］で78 件，［‘MultiHance’］を［‘Omniscan’］と同時投与した患者で1 件である。米国 では［‘OptiMARK’］によるNSF 発症報告もある。本件については今後もレビューを継続し，必要 に応じて新たな情報と処方上の助言を通知する。 表1：現在英国で承認されている8 種類のガドリニウム系造影剤
主な内容 医薬品安全性情報 米FDA 2006/06/08
ガドリニウム系MRI用造影剤・［‘Omniscan’］による25 症例
（デンマークの20 症例とオーストリアの5 症例）
・GFR（糸球体濾過率）<15 mL/分または透析中の患者での使用を極力控えること。
・腎機能障害患者に投与を行った場合，速やかに透析すること。Vol.4 No.13 2006/12/22
ガドリニウム系MRI用造影剤・12 月21 日時点までにGadolinium 含有造影剤（［ ‘Omniscan ’ ］ ，［‘Magnevist’］，［‘Optimark’］）によるAERS 副作用データベースへの報告 総数は90 症例。
・中等度～重篤な腎疾患，高用量がリスク因子。Vol.5 No.01 英MHRA 2006/08/10
［‘Omniscan’］・［‘Omniscan’］による25 症例 Vol.4 No.20 2007/02/27
ガドリニウム系MRI用造影剤・GFR<30 mL/ 分/1.73 m2 の患者， 肝移植後/ 待機中の患者には，［‘Omniscan’］を使用しないこと。
・GFR<30 mL/分/1.73 m2 の患者では，他のガドリニウム系造影剤の使用も慎重に行うこと。Vol.5 No.04 カナダHealth Canada 2006/07/12
［‘Omniscan’］・［‘Omniscan’］による25 症例，うち15 症例が重篤。
・カナダ国内では［‘Omniscan’］はMRA 用に承認されていない。Vol.4 No.15 2007/03/07
［‘Omniscan’］・［‘Omniscan’］の追加症例が71 例（高用量>0.1 mmol/kg と関連）。
・GFR<15 mL/分/1.73m2 の患者では［‘Omniscan’］を用いないこと。
・GFR<60 mL/分/1.73m2 の患者では低用量を必要最小限使用すること。Vol.5 No.7 2007/03/07
ガドリニウム系MRI 用造影剤・NSF/NFD の報告総数は［‘Omniscan’］（96 症例），［‘Magnevist’］（11 症例），［‘Optimark’］（2 症例）。
・クラス作用の可能性がある。
・GFR<15 mL/分/1.73m2 の患者ではガドリニウム系造影剤を用いないこと。
・GFR<60 mL/分/1.73m2 の患者では低用量を必要最小限使用すること。Vol.5 No.7 ＊：［‘OptiMARK’］は欧州では承認されていないが，米国で入手できる。 参考情報 ＊1：医薬品安全性情報Vol.5 No.04（2007/02/22） 英MHRA：Gadolinium 含有MRI 造影剤：腎性全身性線維症（NSF） ※米FDA の最新の勧告：医薬品安全性情報Vol.5 No.12（2007/06/14） ・ MRI 用gadolinium 含有造影剤：米国承認の全製剤にNSF の枠組み警告 ・ Gadolinium 含有造影剤に関するQ&A ※カナダHealth Canada の最新勧告：医薬品安全性情報Vol.5 No.09（2007/05/02） ・ Gadolinium 含有MRI 造影剤と腎性線維化性皮膚症（NSF/NFD）との関連に関する通知 ◎Gadodiamide〔ガドジアミド，Gadolinium（ガドリニウム）含有MRI 用造影剤〕 国内：発売済 海外：発売済 ◎Gadoversetamide〔Gadolinium（ガドリニウム）含有MRI 用造影剤〕海外：発売済 ◎Gadopentetic Acid 〔Gadopentetate Dimeglumine （ ガドペンテト酸ジメグルミン，USAN） ， Meglumine Gadopentetate（ガドペンテト酸メグルミン，JAN），Gadolinium（ガドリニウム）含有MRI 用造影剤〕国内：発売済 海外：発売済 ◎Gadobenic Acid〔Gadobenate dimeglumine（USAN），Gadolinium（ガドリニウム）含有MRI用造影 剤〕海外：発売済 ◎Gadoxetic Acid〔Gadoxetate Disodium（ガドキセト酸ナトリウム，JAN），Gadolinium（ガドリニウム） 含有MRI 用造影剤〕国内：申請中（2007/07/11 現在） 海外：発売済 ◎Gadofosveset〔ガドホスベセット，Gadolinium（ガドリニウム）含有MRI 用造影剤〕海外：発売済 ◎Gadoteridol〔ガドテリドール，Gadolinium（ガドリニウム）含有MRI 用造影剤〕 国内：発売済 海外：発売済 ◎Gadobutrol〔ガドブトロール，Gadolinium（ガドリニウム）含有MRI 用造影剤〕海外：発売済 ◎Gadoteric Acid〔Meglumine Gadoterate（ガドテル酸メグルミン，JAN），Gadolinium（ガドリニウム） 含有MRI 用造影剤〕国内：発売済 海外：発売済 Vol.5（2007） No.14（07/12）R03 【 英MHRA 】 . Gadopentetate dimeglumine［‘Magnevist’］：腎性全身性線維症（NSF）発症に関する安全性 情報の更新 Update Safety information about Magnevist and Nephrogenic Systemic Fibrosis （NSF） 通知日：2007/06/25 http://83.98.30.20/home/idcplg?IdcService=SS_GET_PAGE&useSecondary=true&ssDocName=CON2031602&ssTargetNodeId=221 （Web 掲載日：2007/07/02） 欧州規制機関と協議の結果， Bayer Schering Pharma AG （ BSP ） 社は， gadopentetate dimeglumine［‘Magnevist’］のNSF（腎性全身性線維症）の潜在リスクに関連して，製品概要の重 要な安全性情報の更新（禁忌および警告）を行ったことを通知する。 4.3 禁忌 ［‘Magnevist’］は，重篤な腎機能障害患者（GFR が30 mL/分/1.73 m2 未満）に対して投与禁忌 とする。 4.4 警告および使用上の注意 腎機能障害 重篤な腎機能障害患者（GFR が30 mL/分/1.73 m2 未満）において，［‘Magnevist’］および数種 のガドリニウム系造影剤の投与に伴うNSF（腎性全身性線維症）発症が報告されている。したがっ て，重篤な腎機能障害患者（GFR が30 mL/分/1.73 m2 未満）に対して［‘Magnevist’］を投与しない こと〔「4.3 禁忌」参照〕。 中等度の腎機能障害患者におけるNSF 発症リスクについては不明である。したがって，中等度 の腎機能障害患者（GFR が30～59 mL/分/1.73 m2）に対して［‘Magnevist’］は慎重投与とする。 すべての患者（特に65 歳以上の高齢者）に対して，既往歴の聴取や臨床検査により腎機能不 全のスクリーニングを行うこと。 血液透析を現在受けている患者に対して，［‘Magnevist’］の投与直後に血液透析を行うことは， 体内から［‘Magnevist’］を排出するのに有効と考えられる。しかし，血液透析を受けたことがない患 者において，血液透析の開始によりNSF が予防または治療できることを支持する証拠はない。 新生児および幼児 1 歳以下の新生児および幼児に対して［‘Magnevist’］を投与する場合は，腎機能が未発達であ るため，必ず事前に十分検討すること。 4.8 好ましくない作用 ［‘Magnevist’］の投与に伴うNSF 発症が報告されている。 2006 年7 月～2007 年5 月31 日にBSP 社は，［‘Magnevist’］投与後にNSF を発症した報告を 78 件受け取った。報告はすべて規制当局に提出した。報告の大半では，適切な原因調査のため の十分な情報が得られていない。得られた情報にもとづけば，78 件のうち27 件は［‘Magnevist’］ の投与と関連する可能性がある（possibly related）と判定された。報告では，患者の年齢は30～80 歳であり，25 人の患者は血液透析を受けていた（透析の期間は1 年未満～20 年以上）。1 人の患 者は慢性腎疾患に罹患していた（GFR が30 mL/分未満）が，血液透析の有無については報告が なかった。また，別の患者は急性腎不全に罹患していたが，透析の状況については不明であった。 これらの症例報告について，現在評価を行っている。 ◎Gadopentetic Acid 〔Gadopentetate Dimeglumine （ ガドペンテト酸ジメグルミン，USAN） ， Meglumine Gadopentetate（ガドペンテト酸メグルミン，JAN），Gadolinium（ガドリニウム）含有MRI 用造影剤〕国内：発売済 海外：発売済
商品名 一般名 化学構造 電荷 排出経路 蛋白結合性 NSF発症 ［‘Omniscan’］ gadodiamide 直線 非イオン性 腎臓 無 有 ［‘OptiMARK’］* gadoversetamide 直線 非イオン性 腎臓 無 有 ［‘Magnevist’］ gadopentetic acid 直線 イオン性 腎臓 無 有 ［‘MultiHance’］ gadobenic acid 直線 イオン性 97% 腎臓，
3% 胆汁<5% 有 ［‘Primovist’］ gadoxetic acid 直線 イオン性 50% 腎臓，
50% 胆汁<15% 無 ［‘Vasovist’］ gadofosveset 直線 イオン性 91% 腎臓，9% 胆汁 >85% 無 ［‘ProHance’］ gadoteridol 環状 非イオン性 腎臓 無 無 ［‘Gadovist’］ gadobutrol 環状 非イオン性 腎臓 無 無 ［‘Dotarem’］ gadoteric acid 環状 イオン性 腎臓 無 無
●日本における対応 ●使用上の注意の改訂指示 [平成19年4月27日] 2. ガドジアミド水和物 2.【医薬品名】ガドジアミド水和物 【措置内容】以下のように使用上の注意を改めること。 ［原則禁忌］の項を 「重篤な腎障害のある患者〔腎性全身性線維症を起こすことがある。また、本剤の主たる排泄経路は腎臓であり、腎機能低下患者では、排泄遅延から急性腎不全等の症状が悪化するおそれがある。〕」
と改め、［副作用］の「重大な副作用」の項に
「腎性全身性線維症（Nephrogenic Systemic Fibrosis，NSF）：重篤な腎障害のある患者において、腎性全身性線維症があらわれることがあるので、投与後も観察を十分に行い、皮膚のそう痒、腫脹、硬化、関節の硬直、筋力低下等の異常の発生には十分留意すること。」
を追記する。 それ以外の対応は特にとられていない。[2007.8.15現在] ●「医療用医薬品の添付文書情報」
製品 製剤 適応症 用法用量 備考 オムニスキャン／オムニスキャンシリンジ[製造販売元／第一三共株式会社]OMNISCAN
発売1996年6月1バイアル中の容量20mL 主成分ガドジアミド水和物含有量（g）6.46（0.5mmol/mL）；1シリンジ中の容量5mL，10mL，15mL，20mL 主成分ガドジアミド水和物含有量（g）5mL容量：1.61（0.5mmol/mL），10mL容量：3.23（0.5mmol/mL），15mL容量：4.84（0.5mmol/mL），20mL容量：6.46（0.5mmol/mL） 磁気共鳴コンピューター断層撮影における下記造影。○脳・脊髄造影○躯幹部・四肢造影 通常，成人には本剤0.2mL/kgを静脈内注射する。腎臓を対象とする場合は，本剤0.1mL/kgを静脈内注射する。 [重大な副作用]
3. **腎性全身性線維症（Nephrogenic Systemic Fibrosis, NSF）
頻度不明（自発報告または海外において認められている副作用のため）重篤な腎障害のある患者において，腎性全身性線維症があらわれることがあるので，投与後も観察を十分に行い，皮膚のそう痒，腫脹，硬化，関節の硬直，筋力低下等の異常の発生には十分留意すること。(**2007年4月改訂（第9版）)プロハンス注、／プロハンスシリンジ[製造販売元／ブラッコ・エーザイ株式会社 販売元／エーザイ株式会社 提携先／ブラッコ インターナショナル]ProHance
発売1994年７月(注15mL,20mL)、1997年1月(注10mL)、2002年７月(シリンジ)１バイアル（10mL,15mL,20mL）中にガドテリドールを2.79g,4.19g,5.59g含有する。；１シリンジ（13mL,17mL）中にガドテリドールを3.63g,4.75g含有する。 磁気共鳴コンピューター断層撮影における下記造影；脳・脊髄造影、く幹部・四肢造影 通常、成人には本剤0.2mL／kgを静脈内注射する。腎臓を対象とする場合には0.1mL／kgを静脈内注射する。 [その他の注意]
**外国で、重篤な腎障害のある患者において、他のガドリニウム系造影剤使用後に腎性全身性線維症（Nephrogenic Systemic Fibrosis, NSF）を発現した症例が報告されている。(**2007年5月改訂（第11版）)マグネビスト（10mL,15mL,20mL）[製造販売元（輸入／バイエル薬品株式会社]Magnevist
発売1988年9月1mL中，ガドペンテト酸メグルミン371.40mg（ガドペンテト酸ジメグルミンとして469.00mg）含有 磁気共鳴コンピューター断層撮影における下記造影：脳・脊髄造影、躯幹部・四肢造影 通常，成人には本剤0.2mL/kgを静脈内注射する．腎臓を対象とする場合は，0.1mL/kgを静脈内注射する．＊腹部から下肢までを連続して血管撮影する場合は，0.4mL/kgを静脈内注射する． [その他の注意]
＊外国で，重篤な腎障害のある患者において本剤使用後に腎性全身性線維症（Nephrogenic Systemic Fibrosis, NSF）を発現した症例が報告されている．(＊ 2007年5月改訂)マグネビストシリンジ（5mL,10mL,15mL,20mL）[製造販売元（輸入／バイエル薬品株式会社]Magnevist Syringe
発売1996年2月マグネスコープシリンジ(10mL,15mL,20mL)[製造販売元／ゲルベ・ジャパン株式会社 販売元／テルモ株式会社]MAGNESCOPE SYRINGE
発売2001年4月1シリンジ中ガドテル酸メグルミン 3.7695g,5.6543g,7.5390g 磁気共鳴コンピューター断層撮影における下記造影：脳・脊髄造影、躯幹部・四肢造影 通常，成人には本剤0.2mL/kgを静脈内注射する．腎臓を対象とする場合は，0.1mL/kgを静脈内注射するが，必要に応じて，0.2mL/kgまで増量することができる． [**その他の注意]
外国で，重篤な腎障害のある患者において，他のガドリニウム系造影剤使用後に腎性全身性線維症（Nephrogenic Systemic Fibrosis, NSF）を発現した症例が報告されている．(**2007年5月改訂（第6版）)[]
発売
株式会社メドレット Medlet Japan KK
〒103-0024 東京都中央区日本橋小舟町１２－１０共同ビル（掘留）５Ｆ 久永&Co気付
tel.03-3664-2020 fax.03-3666-3188 URL:www.medmk.com/mm/ E-Mail: support@medmk.com
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- 関連●--------------------------------
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★1262★23/12★07.06.04★045★【短信】Gadolinium含有造影剤の毒性/1p●MLリソース:造影剤
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- 作成：2007.8.16 最終更新:2007.8.16 小菅博之
The Medical Letter日本語版
●追加メモ to 1262
On Drugs and Therapeutics
- このページは［The Medical Letter日本語版］の補足データとして添付しています。 ［The Medical Letter］は新薬の厳正な評価誌であり、ここに収録される製品は新しくＦＤＡ承認された新薬に対する評価を中心としています。
- 企画意図の第一は、収録製品についての米国内・世界での背景情報です。 例えば、各製品の承認関連データ、競合品との、あるいは市場での位置づけ、疫学データなど。 第二は、日本での該当製品や市場の情報。 市場の主要製品売上、開発中の治験薬等。 調査項目としては、■製品■解説■データ■臨床ガイドラインなど■総説記事・文献■ニュース・トピックス■リンク■主要サイト