MLリソース：糖尿病治療薬[個別]
糖尿病は資料が多いため２分した。 製品データは本ページ●リソース：糖尿病治療薬[antidiabetes.htm]に それ以外を→●リソース：糖尿病[mp_diabetes.htm]に纏めた。 内訳は、【市場】【開発中の新薬】【解説資料】【疫学資料】【臨床ガイドライン】 【ニュース・トピックス】【リソース・オンライン雑誌】【主要サイト】 尚、これに伴い以下の旧資料は、上に吸収した。 ●1053_ad2.htm ●1059_add.htm
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●本頁収録品目 [1353-4]●ブロモクリプチンメシル酸塩bromocriptine mesylate (Parlodel[Novartis])パーロデル(Cycloset Tabs [VeroScience LLC])
日本語版註）bromocriptine mesylate (Cycloset Tabs [VeroScience LLC])
【別名】 【開発元】VeroScience, LLC [DBR_ID]x
【化学名】[Ergotaman-3',6',18-trione, 2-bromo-12'-hydroxy-2'-(1-methylethyl)-5'-(2-methylpropyl)-, monomethanesulfonate (salt), (5'α)-]. CYCLOSET is a single enantiomer with absolute configuration 5R, 8R, 2’R, 5’S, 11’S, 12’S.
【承認】FDA申請=、FDA承認=May 05, 2009 (VeroScience, LLC)、発売日=2010.11.15(販売Santarus, Inc); 【製剤】Tablets: 0.8 mg bromocriptine mesylate 【適応】CYCLOSET is a dopamine receptor agonist indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus. 【用法用量】初回１日１回１錠(0.8mg)、週単位で増量可、1.6-4.8mg迄
【作用】CYCLOSET contains bromocriptine mesylate, an ergot derivative that is a dopamine receptor agonist. The mechanism by which CYCLOSET improves glycemic control is unknown. Morning administration of CYCLOSET improves glycemic control in patients with type 2 diabetes without increasing plasma insulin concentrations. Once daily morning administration of CYCLOSET to humans increases circulating levels of bromocriptine, a dopamine receptor agonist, for 4-5 hours after administration. 【特徴】脂質生成（炭水化物を脂肪に変える）を抑制してインシュリン抵抗を向上させる能力を通して、タイプ II糖尿病の治療に役立つ
【製品情報】www.cycloset.com 【添付文書】CYCLOSET Prescribing Information
【提携】[記事]米国S2 Therapeutics, Inc社はCycloset.の全世界の製造・マーケティング・流通の独占権をライセンス保持。 米Santarus, Inc.が2010.9.8.Cyclosetの米国販売権を獲得 【EU】
【日本】未開発 【その他】
日本語版註）ブロモクリプチンメシル酸塩bromocriptine mesylate (Parlodel[Novartis])パーロデル
【別名】CB154;2-bromo-α-ergocryptine mesylate（JAN）；Parlodel(スイス、アメリカ、イギリス 他数十ヵ国）Pravidel(ドイツ、スウェーデン) 【開発元】Novartis [DBR_ID]14687-2490
【化学名】Ergotaman-3´,6´,18-trione, 2-bromo-12´-hydroxy-2´-(1-methylethyl)-5´-(2-methylpropyl)-, (5´α)-mono-methanesulfonate (salt). CAS-22260-51-1（Bromocriptine Mesilate）CAS-25614-03-3（Bromocriptine）
【承認】FDA申請=、FDA承認=28-Jun-1978 ; 【製剤】Each Parlodel® (bromocriptine mesylate) SnapTabs@� tablet for oral administration contains 2.5 mg and each capsule contains 5 mg bromocriptine (as the mesylate).
【適応1 -Hyperprolactinemia-Associated Dysfunctions】Parlodel® (bromocriptine mesylate) is indicated for the treatment of dysfunctions associated with hyperprolactinemia including amenorrhea with or without galactorrhea, infertility or hypogonadism. Parlodel treatment is indicated in patients with prolactin-secreting adenomas, which may be the basic underlying endocrinopathy contributing to the above clinical presentations.
Reduction in tumor size has been demonstrated in both male and female patients with macroadenomas. In cases where adenectomy is elected, a course of Parlodel therapy may be used to reduce the tumor mass prior to surgery.
【適応2 -Acromegaly】Parlodel therapy is indicated in the treatment of acromegaly. Parlodel therapy, alone or as adjunctive therapy with pituitary irradiation or surgery, reduces serum growth hormone by 50% or more in approximately 1/2 of patients treated, although not usually to normal levels.
Since the effects of external pituitary radiation may not become maximal for several years, adjunctive therapy with Parlodel offers potential benefit before the effects of irradiation are manifested.
【適応3 -Parkinson’s Disease】Parlodel SnapTabs® or capsules are indicated in the treatment of the signs and symptoms of idiopathic or postencephalitic Parkinson’s disease. As adjunctive treatment to levodopa (alone or with a peripheral decarboxylase inhibitor), Parlodel therapy may provide additional therapeutic benefits in those patients who are currently maintained on optimal dosages of levodopa, those who are beginning to deteriorate (develop tolerance) to levodopa therapy, and those who are experiencing “end of dose failure’’ on levodopa therapy. Parlodel therapy may permit a reduction of the maintenance dose of levodopa and, thus may ameliorate the occurrence and/or severity of adverse reactions associated with long-term levodopa therapy such as abnormal involuntary movements (e.g., dyskinesias) and the marked swings in motor function (“on-off’’ phenomenon). Continued efficacy of Parlodel therapy during treatment of more than 2 years has not been established.
Data are insufficient to evaluate potential benefit from treating newly diagnosed Parkinson’s disease with Parlodel. Studies have shown, however, significantly more adverse reactions (notably nausea, hallucinations, confusion and hypotension) in Parlodel treated patients than in levodopa/carbidopa treated patients. Patients unresponsive to levodopa are poor candidates for Parlodel therapy.
【用法用量】[Hyperprolactinemic Indications]初回１日１回0.5mg-2.5mg、臨床研究による至適用量は成人で１日2.5-15mg、小児は１日2.5-10mg [Acromegaly]初回１日１回0.5mg-2.5mg、至適用量は成人で１日20-30mg、最大100mg [Parkinson’s Disease]初回0.5mg-2.5mgを１日2回、２週毎に増量可、最大100mg
【作用】 【特徴】○臨床的に有用な最初の持続性ドパミン作動薬である。 ○下垂体前葉に作用して、プロラクチン分泌を抑制する。 ○プロラクチン分泌異常による排卵障害において排卵性周期と妊孕性を回復させる。 ○乳汁漏出を軽減し、産褥性乳汁分泌を抑制する。 ○末端肥大症の血中成長ホルモン値を低下させ、各種症状を改善する。 ○線条体のドパミン受容体に作用して、抗パーキンソン効果をあらわす。
【添付文書】Parlodel -PI
【提携】 【EU】国際誕生年月日1975 年11 月
【日本】パーロデル2.5mg[ノバルティス]承認1978.8.1、薬価収載1979.4.19、発売1979.4.19 【製剤～日本】１錠中メシル酸ブロモクリプチン（日局）2.87 ㎎（ブロモクリプチンとして2.5 ㎎）を含有する。 【適応～日本】〇産褥性乳汁分泌抑制、乳汁漏出症 ○高プロラクチン血性排卵障害 ○高プロラクチン血性下垂体腺腫（外科的処置を必要としない場合に限る） ○末端肥大症、下垂体性巨人症 ○パーキンソン症候群 【用法用量～日本】○産褥性乳汁分泌抑制、乳汁漏出症○高プロラクチン血性排卵障害○高プロラクチン血性下垂体腺腫（外科的処置を必要としない場合に限る）～通常、ブロモクリプチンとして１日１回2.5㎎を夕食直後に経口投与し、効果をみながら１日5.0～7.5㎎まで漸増し、２～３回に分けて食直後に経口投与する。なお、年齢・症状により適宜増減する。
○末端肥大症、下垂体性巨人症～通常、ブロモクリプチンとして１日2.5～7.5㎎を２～３回に分けて食直後に経口投与する。なお、年齢・症状により適宜増減する。
○パーキンソン症候群～通常、ブロモクリプチンとして１日１回1.25又は2.5㎎を朝食直後に経口投与から始め、１又は２週毎に１日量として2.5㎎ずつ増量し、維持量（標準１日15.0～22.5）を定める。１日量はブロモクリプチンとして5.0㎎の場合は朝食及び夕食直後に、7.5㎎以上の場合は毎食直後に分けて経口投与する。なお、年齢・症状により適宜増減する。 【添付文書～日本】添付文書 - インタビューフォーム 【その他】
【開発の経緯】
パーロデル®はサンドファーマ社(現ノバルティスファーマ社、スイス)で開発された麦角アルカロイドの誘導体メシル酸ブロモクリプチンの製剤で持続性ドパミン作動薬である。
本剤は内分泌学的には視床下部・下垂体系に作用して、プロラクチン及び成長ホルモンの分泌を抑制し、神経学的には中枢神経系、特に黒質線条体に作用して、抗パーキンソン作用を示す。
本剤は1971年に初めて乳汁漏出症に、また、1974年にはパーキンソン病、そして末端肥大症にも臨床応用が試みられ、1975年スイスで発売されて以来、欧米など数十ヵ国で使用されている。
我国においては、1979年４月に末端肥大症及び下垂体性巨人症の治療薬として発売され、また、1983年にプロラクチン分泌異常疾患に対して効能が追加された。パーキンソン症候群に対しては1985年に新たに追加効能が認められた。
[1335]●リラグルチド(遺伝子組換え)liraglutide [rDNA origin]) injection(Victoza－ Novo Nordisk)ビクトーザ皮下注日本語版註）2型糖尿病治療薬リラグルチド(遺伝子組換え)liraglutide [rDNA origin]) injection(Victoza－ Novo Nordisk)ビクトーザ皮下注
【別名】NNC 90-1170; NN2211 【開発元】Novo Nordisk A/S [DBR_ID]
【化学名】(1)Glycine, L-histidyl-L-alanyl-L-α-glutamylglycyl-L-threonyl-Lphenylalanyl-L-threonyl-L-seryl-L-α-aspartyl-L-valyl-L-seryl-Lseryl-L-tyrosyl-L-leucyl-L-α-glutamylglycyl-L-glutaminyl-L-alanyl-L-alanyl-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-L-γ-glutamyl]-L-lysyl-La-glutamyl-L-phenylalanyl-L-isoleucyl-L-alanyl-L-tryptophyl-Lleucyl-L-valyl-L-arginylglycyl-L-arginyl-;
(2) Nε26-(N-Hexadecanoyl-L-γ-glutamyl)-[34-L-arginine]glucagon-like peptide 1-(7-37)-peptide;
(3) Arg34Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1[7-37]. CAS-204656-20-2. C172H265N43O51. 3751.20
【承認】FDA申請=2008.5.23、FDA諮問委承認勧告=2009.4.2、FDA承認=2010.1.26 ; 【製剤】皮下注；充填済みマルチドーズ ペン: 0.6mg,1.2mg,1.8mg(6mg/mL, 3mL) 【適応】as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus. 【用法用量】１日１回皮下投与する(下腹部、大腿部、上腕部)。 初回第１週目は１日１回0.6mg。 ２週目以降1.2mg/日に増量可。 最大1.8mg/日
【作用】a glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist；国内初のGLP-1受容体作動薬です。血糖値を下げるホルモンであるインスリンの分泌を血糖値に応じて促進させ、同時に、血糖値を上げるホルモンであるグルカゴンの分泌を抑制します。1日1回の皮下注射で優れた血糖改善効果を示し、単独療法では低血糖を起こしにくい薬剤です。また、GLP-1の薬理作用である食欲・摂食に対する作用から、体重増加をきたしにくい薬剤です。2型糖尿病はインスリンを分泌する膵β細胞の機能が徐々に低下する進行性の慢性疾患ですが、国内外の臨床試験では、ビクトーザ@贒蒲^後に膵β細胞機能指標の改善が認められました。主な副作用は投与初期の一過性の胃腸障害（便秘など）です。 【特徴】HbA1cの改善効果に優れ、その効果は持続します。/体重増加をきたしにくい薬剤です。/膵β細胞機能指標を改善します。
【製品情報】www.victoza.com 【添付文書】Victoza-PI
【提携】 【EU】Victoza[Novo Nordisk] 欧州承認2009.6.30(申請2008.5.23) - EMEA諮問委承認勧告2009.4.23 ビクトーザ@薰ﾍ、欧州では、2009年6月30日に欧州委員会より欧州連合27カ国すべてにおいて承認され、現在までにドイツ、英国、デンマーク、オランダなどにおいて上市されています。米国では2010年1月25日に承認を取得し、2月16日に上市しています。
【日本】ビクトーザ@赶迚ｺ注18mg[ノボ ノルディスク ファーマ株式会社]申請2008.7.14 - 承認2010.1.0 - 発売2010.6.11 【製剤～日本】注射剤 1筒 3mL (6.0mg/mL)： 2本 【適応～日本】2型糖尿病 ただし、下記のいずれかの治療で十分な効果が得られない場合に限る。1.食事療法、運動療法のみ 2.食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使用 【用法用量～日本】通常、成人には、リラグルチド（遺伝子組換え）として、0.9mgを1日1回朝又は夕に皮下注射する。ただし、1日1回0.3mgから開始し、1週間以上の間隔で0.3mgずつ増量する。なお、患者の状態に応じて適宜増減するが、1日0.9mgを超えないこと。 【製品情報～日本】ビクトーザ@赶迚ｺ注18mg 【添付文書～日本】添付文書 - インタビューフォーム 【その他】
[1367]●リナグリプチンlinagliptin(Tradjenta - Boehringer Ingelheim/Lilly) ～DPP-4阻害薬日本語版註）リナグリプチンlinagliptin(Tradjenta - Boehringer Ingelheim/Lilly) ～DPP-4阻害薬
【別名】BI1356; ONDERO(R); Trajenta 【開発元】Boehringer Ingelheim International GmbH [DBR_ID]x
【化学名】1H-Purine-2,6-dione, 8-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-7-(2-butyn-1-yl)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2-quinazolinyl)methyl]-
【承認】FDA申請=2-July-2010、FDA承認=3-May-2011、米国発売15-Jun-2011[Boehringer Ingelheim/Lilly] ; 【製剤】Each film-coated tablet of TRADJENTA contains 5 mg of linagliptin free base and the following inactive ingredients: mannitol, pregelatinized starch, corn starch, copovidone, and magnesium stearate. In addition, the film coating contains the following inactive ingredients: hypromellose, titanium dioxide, talc, polyethylene glycol, and red ferric oxide. 【適応】(単剤療法及び併用療法)Tradjenta 錠は，成人2 型糖尿病患者において血糖コントロールを改善するために食事療法及び運動療法の補助療法として適応される。/indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus 【用法用量】推奨用量は１日１回5mg。 Tradjenta 錠は空腹時及び食後のいずれでも服用可能である。
【作用】リナグリプチンは，ベーリンガーインゲルハイム社で創製されたキサンチン骨格構造を有する経口選択的DPP-4 阻害薬である。 炭水化物，脂肪などを摂取すると，消化管のインクレチンホルモンであるグルカゴン様ペプチド1（GLP-1）とグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）の分泌が促進される。 GLP-1 は，グルコース刺激によりインスリン分泌を増強し血糖値を低下させるのに加え，グルカゴン分泌の阻害，胃排出の遅延，満腹感の誘発などの作用も有する。GLP-1 はジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）と呼ばれる蛋白分解酵素により急速に分解され血漿中での半減期はわずか数分で，DPP-4 を阻害すると，活性型GLP-1 の分解が抑制され，血漿中インスリン濃度の上昇と血糖値の低下が生じるといわれている。
リナグリプチンは，DPP-4 に対して高い選択性を示し，本薬の効果は長時間持続することから，1 日1 回投与での効果が期待できる。リナグリプチンは主に糞中に未変化体として排泄される。
Linagliptin is an inhibitor of DPP-4, an enzyme that degrades the incretin hormones glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP). Thus, linagliptin increases the concentrations of active incretin hormones, stimulating the release of insulin in a glucose-dependent manner and decreasing the levels of glucagon in the circulation. Both incretin hormones are involved in the physiological regulation of glucose homeostasis. Incretin hormones are secreted at a low basal level throughout the day and levels rise immediately after meal intake. GLP-1 and GIP increase insulin biosynthesis and secretion from pancreatic beta-cells in the presence of normal and elevated blood glucose levels. Furthermore, GLP-1 also reduces glucagon secretion from pancreatic alpha-cells, resulting in a reduction in hepatic glucose output.
【特徴】(1) トラゼンタ5mg1 日1 回12 週間投与により，HbA1c はプラセボに比し0.9%の低下を示しました。
(2) トラゼンタはベースラインBMI に関わらず。HbA1c 値低下効果を示しました。
(3) 国内で実施された臨床試験において，720 例中86 例（11.9%）に臨床検査値の異常を含む副作用が認められています。主な副作用は便秘14 例（1.9%），鼓腸11 例（1.5%），腹部膨満7例（1.0%）等でした。重大な副作用として，低血糖症が報告されています。
(4) トラゼンタは，初めての胆汁排泄型選択的DPP-4 阻害薬です。
(5) トラゼンタは，1 日1 回1 錠の服用です。
【製品情報】www.tradjenta.com 【添付文書】Tradjenta -PI
【提携】[11-Jan-2011]Boehringer Ingelheim/Lillyは糖尿病薬のグローバル共同開発・共同販売に合意。BIの経口薬linagliptin and BI10773およびLillyのインスリンLY2605541 and LY2963016を含む。 【EU】Trajenta[Boehringer Ingelheim International GmbH]承認勧告2011.6.23、承認2011.8.25
【日本】トラゼンタ錠5mg[製造販売：日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社/販売提携：日本イーライリリー株式会社]Trazenta 承認2011.7.1 - 薬価基準収載年月日2011年9月12日 - 発売2011.9.15 【製剤～日本】1 錠中リナグリプチンとして5 mg 含有する 【適応～日本】2型糖尿病（ただし、食事療法・運動療法のみで十分な効果が得られない場合に限る。） 【用法用量～日本】通常、成人にはリナグリプチンとして5mgを1日1回経口投与する。 【添付文書～日本】トラゼンタ錠5mg - インタビューフォーム 【その他】
[1324]●サクサグリプチン塩酸塩Saxagliptin HCl(オングリザOnglyza－ Bristol-Myers Squibb)日本語版註）サクサグリプチン塩酸塩Saxagliptin HCl(オングリザOnglyza－ Bristol-Myers Squibb)
【別名】BMS-477118;OPC-262 【開発元】BMS [DBR_ID]
【化学名】(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-Amino-2-(3-hydroxytricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile, monohydrate or (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-Amino-2-(3-hydroxyadamantan-1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile hydrate
【承認】FDA申請=2008.6.30、FDA承認=2009.7.31、米国発売14-Aug-2009 [米国ではBMS社とAstraZenecaが併売]; 【製剤】Each film-coated tablet contains either 2.79 mg saxagliptin hydrochloride (anhydrous) equivalent to 2.5 mg saxagliptin or 5.58 mg saxagliptin hydrochloride (anhydrous) equivalent to 5 mg saxagliptin 【適応】indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus. 【用法用量】１日１回2.5mgまたは5mg
【作用】２番目のDPP-4阻害薬; グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）の分解酵素であるジペプチジル・ペプチダーゼ-4（DPP-4）を阻害する、新しい作用機序の糖尿病治療す。GLP-1は、食後早期に分泌され、膵臓のβ細胞を刺激しインスリン分泌を増強させる。DPP-4を阻害することにより、GLP-1の血中濃度を維持し、血糖値の上昇を抑制することが期待できる。 【特徴】1日1回投与
【製品情報】www.onglyza.com 【添付文書】Onglyza-PI
【提携】BMSが創製。 2007.1 BMSとAstraZenecaは日本を除く全世界で共同開発・販売契約。 日本は大塚製薬にライセンス。 【EU】Onglyza[Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG]承認勧告2009.6.25、承認2009.10.1、欧州発売16-Oct-2009(英)
【日本】OPC-262[大塚製薬] P2 /BMS社が創製;大塚製薬が日本の開発・販売権獲得[2006.12.26]日本のBMSと共同販促 【その他】
[1360]●saxagliptin/metformin HCl extended-release(KOMBIGLYZE XR Tablets [BMS])日本語版註）saxagliptin/metformin HCl extended-release(KOMBIGLYZE XR Tablets [BMS])
【別名】 【開発元】BRISTOL MYERS SQUIBB [DBR_ID]
【化学名】
【承認】FDA申請=Dec 29, 2009、FDA承認=Nov 5, 2010、米国発売7-Jan-2011 ; 【製剤】錠剤：5 mg saxagliptin/500 mg metformin HCl extended-release ; 5 mg saxagliptin/1000 mg metformin HCl extended-release ; 2.5 mg saxagliptin/1000 mg metformin HCl extended-release 【適応】indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus when treatment with both saxagliptin and metformin is appropriate. 【用法用量】1日１回夕食と共に服用
【作用】KOMBIGLYZE XR combines two antihyperglycemic medications with complementary mechanisms of action to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes: saxagliptin, a dipeptidyl-peptidase-4 (DPP4) inhibitor, and metformin hydrochloride, a biguanide. 【特徴】
【製品情報】www.kombiglyzexr.com 【添付文書】KOMBIGLYZE XR -PI
【提携】 【EU】
【日本】未開発 【その他】
[]●vildagliptin/metformin HCl(Eucreas [Novartis])日本語版註）vildagliptin/metformin HCl(Eucreas [Novartis])
【別名】Galvus fixed-dose combination 【開発元】Novartis AG [DBR_ID]
【化学名】
【承認】FDA申請=Dec-2006、FDA承認=未;
【作用】 【特徴】Patients adding vildagliptin had falls in HbA1c levels of 0.88% after 24 weeks from a starting level of 8.38%. 糖尿病治療薬を現在服用している2型糖尿病患者の半数以上は、目標とする血糖値レベルを達成できていない。 臨床試験において、メトフォルミン（2型糖尿病の治療に最も広く処方されている経口糖尿病治療薬の一つ）の投与で血糖コントロールが十分でない患者にビルダグリプチンを追加投与した場合、プラセボを追加投与した場合と比較して血糖コントロールの達成率が4倍高くなった。さらに、この併用によりHbA1cの値が更に1.1％下がった。
【EU】Eucreas[Novartis Europharm] 【承認】EMEA申請=01-Dec-2006、EMEA承認=14-Nov-2007、EMEA承認=2008.2.25(vildagliptinの肝酵素上昇の懸念から100mgの1日1回投与ではなく50mgの1日1回または1日2回投与に変更) 【製剤】１錠中50mg vildagliptin and 850mg metformin HCl corresponding to 660mg metformin). 【適応】Eucreas is indicated in the treatment of type 2 diabetes mellitus patients who are unable to achieve sufficient glycaemic control at their maximally tolerated dose of oral metformin alone or who are already treated with the combination of vildagliptin and metformin as separate tablets. 【用法用量】成人初回50mg/850mgまたは50mg/1000mg錠を１日２回。 推奨量は100mg/2000mg
【添付文書】Eucreas-PI
【日本】未開発 【その他】
[]●ビルダグリプチンvildagliptin(Galvus[Novartis])日本語版註）ビルダグリプチンvildagliptin(Galvus[Novartis])
【別名】LAF237 【開発元】Novartis AG [DBR_ID]
【化学名】(S)-1-[2-(3-Hydroxyadamantan-1-ylamino) acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile
【承認】FDA申請=2006.3.30、FDA承認=未(2007.2 Approvable Letterで追加データ要求) ;
【作用】DPP-IV（dipeptidyl peptidase 4）を阻害することにより、GLP-1（glucagon-like peptide 1）及びGIP （ glucose-dependent insulinotropic polypeptide）の分解を抑制し、β細胞のグルコースへの感受性を増強する。 【特徴】1．DPP-4を選択的に阻害し、GLP-1の濃度を高め、血糖降下作用を発揮する。 2. 薬物療法を必要とする2型糖尿病患者に対し、単独療法、及びスルホニルウレア剤との併用療法で安定かつ優れた血糖コントロール改善効果を示す。 3. 長期投与において安定した血糖コントロールが期待でき、忍容性も良好である。 4．国内で実施された臨床試験において認められた副作用は空腹、便秘、無力症等であった。重大な副作用として肝炎、肝機能障害、血管浮腫、低血糖症が報告されている。
【EU】Galvus[Novartis Europharm Limited] 【EU承認】EMA申請=2006.7.25、EMEA承認=2007.9.26 、EMA承認=2008.2.1(100mg1日1回投与に比べてGalvus 50mg投与または50mgの1日2回投与の方が肝酵素上昇の頻度が少ないので、100mgの1日1回投与ではなく50mgの1日1回または1日2回投与に変更；100mg錠の廃止); 【EU製剤】１錠中vildagliptin 50mg 【EU適応】2 型糖尿病（メトホルミン、スルホニルウレア剤又はチアゾリジンジオン系薬剤との2剤併用） 【EU用法用量】＜メトホルミン又はチアゾリジンジオン系薬剤との併用＞100mgを1日2回（朝夕）に分けて経口投与。 ＜スルホニルウレア剤との併用＞50mgを1日1回朝に経口投与。
【EU添付文書】Galvus-PI
【日本】｢エクア錠50mg（一般名：ビルダグリプチン/vildagliptin）」LAF237/Galvus(R)[ノバルティス ファーマ]申請2008.4.23、承認2010年1月20日、薬価基準収載年月日2010年4月16日、発売2010年4月16日 【製剤～日本】1 錠中ビルダグリプチン50㎎ 【適応～日本】2型糖尿病。 ただし、下記のいずれかの治療で十分な効果が得られない場合に限る。：(1)食事療法、運動療法のみ(2)食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使用 【用法用量～日本】通常、成人には、ビルダグリプチンとして50㎎を1日2回朝、夕に経口投与する。なお、患者の状態に応じて50㎎を1日1回朝に投与することができる。 【製品情報～日本】エクア錠50mg 【添付文書～日本】エクア錠50mg - インタビューフォーム 【その他】[Wikipedia]Vildagliptin; 本剤はEU、韓国、シンガポールを含む74ヵ国で承認されている。EUでは2型糖尿病治療におけるメトホルミン、スルホニルウレア（SU）剤、及びチアゾリジン薬との併用療法の効能・効果を取得している。韓国でも2型糖尿病治療におけるメトホルミン、SU剤、チアゾリジン薬との併用療法の効能を取得している。シンガポールでは2 型糖尿病治療における単独療法の効能に加え、メトホルミン、SU 剤、チアゾリジン薬、及びインスリンとの併用の効能が承認されている（2010年3月現在）
【開発の経緯】
エクア錠(一般名：ビルダグリプチン)は、 インクレチン［消化管ホルモン；グルカゴン様ペプチド-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)など］の分解酵素であるジペプチジルペプチダーゼ-4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)を選択的、かつ可逆的に阻害することにより血糖降下作用を示すDPP-4阻害薬で、新規の作用機序を有する2型糖尿病治療薬である。
2型糖尿病の治療は、各種経口血糖降下薬の登場に伴い大きな進歩を遂げたが、不十分な血糖コントロール、低血糖・体重増加などの副作用、膵島機能の低下など、今なお未解決の課題も多く残されている。
インクレチンは、血糖依存性のインスリン分泌促進作用及びグルカゴン分泌抑制作用を有し、GLP-1は非臨床試験において膵β細胞量増加作用も確認されている。そのため、インクレチン作用を高めるDPP-4阻害薬は、従来治療の問題点を解決する可能性が期待されている。
エクア錠の有効成分であるビルダグリプチンは、1998年にスイスのノバルティスファーマ社で発見され、その後行われた効力を裏付ける非臨床試験では、糖尿病モデル動物で明確な血糖降下作用が認められた。
海外においては、2000年から臨床開発を開始し、有効性と安全性が確認された。2010年3月現在、EU、韓国、シンガポールなど世界74ヵ国で承認されている。
国内においては、2001年から臨床開発を開始し、11の臨床試験において有効性・安全性が確認されたため、2008年4月に承認申請を行い、2010年1月に2型糖尿病を効能・効果としてエクア錠50mgが製造販売承認された。
●[1262]Sitagliptin/Metformin (Janumet[Merck])日本語版註）Sitagliptin/Metformin (Janumet[Merck])
【別名】MK-0431A 【開発元】Merck & Co. [DBR_ID]
【化学名】
【承認】FDA申請=May 31, 2006、FDA承認=Mar 30,2007、発売2007Q2 ; 【製剤】Tablets: 50mg sitagliptin/500mg metformin HCl and 50mg sitagliptin/1000mg metformin HCl 【適応】JANUMET is indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adult patients with type 2 diabetes mellitus who are not adequately controlled on metformin or sitagliptin alone or in patients already being treated with the combination of sitagliptin and metformin.(1)
Important Limitation of Use: JANUMET should not be used in patients with type 1 diabetes or for the treatment of diabetic ketoacidosis. (1) 【用法用量】１日100mg sitagliptin and 2000mg metforminを超えない。２回に分服。 【作用】DPP-4阻害剤 【特徴】 【製品情報】www.janumet.com 【添付文書】Janumet-PI
【EU】Janumet INN: sitagliptin phosphate monohydrate / metformin hydrochloride Rev. 1[MSD]MA=16 July 2008★Efficib INN: sitagliptin / metformin hydrochloride Rev. 1[Novartis]MA=14 November 2007 【日本】未開発 【その他】●[1251]シタグリプチンsitagliptin phosphate(Januvia[Merck & Co])ジャヌビア
日本語版註）シタグリプチンsitagliptin phosphate(Januvia[Merck & Co])ジャヌビア
【別名】MK-0431/ONO-5435 【開発元】Merck & Co. [DBR_ID]
【化学名】7-[(3R)-3-amino-1-oxo-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butyl]-5,6,7,8-tetrahydro-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine phosphate (1:1) monohydrate.
【承認】FDA申請=Dec 16,2005、FDA承認=Oct 16, 2006、米国発売2-Apr-2007; 【製剤】Tablets: 25mg, 50mg, 100mg; 32.13, 64.25, or 128.5mg of sitagliptin phosphate
【適応】2 型糖尿病患者において食事や運動療法で十分でない血糖コントロールを改善することを目的として、単独療法および他の経口糖尿病治療薬、メトホルミンあるいはPPARγ agonist(チアゾリジンジオン（TZDs）)との併用療法 【用法用量】推奨用量は、食事の有無に関係なく、100 mgの1日1回投与。軽度および中等度の肝不全患者または軽度の腎不全患者（CrC1.50 mL/min）への用量調整は不必要。
【作用】血糖（グルコース）上昇時に血糖を下げるという生体が持つ能力を高める新しいクラスの経口薬(DPP-4阻害薬)として最初の薬剤で強力で選択的。DPP-4阻害薬の作用機序は、現在使用可能であるどの血糖降下薬の作用機序とも異なります。 【特徴】P3試験で1年間投与において、グリピジド(Glipizide、スルホニル尿素薬)と同様の血糖低下作用を示し、体重変化および低血糖の発現において有意差が認められた。 【製品情報】januvia.com 【添付文書】Januvia-PI
【EU】Januvia[MSD]承認2007.3.26 EU加盟27ヵ国に適用。 Janviaは既に42ヵ国で承認。 JANUVIAは4000例の臨床試験をもとに申請されていた。
欧州の糖尿病患者数は5300万人と人口の8%。 EMAにはJanuviaと共にXELEVIAの商品名でMSDから申請がなされ、2007.1.24共にCHMP承認勧告を受けているが、これは欧州一部国での共同販売名。
【日本】「ジャヌビア錠」[MSD]「グラクティブ錠」[小野薬品工業]（一般名：シタグリプチンリン酸塩水和物/sitagliptin）MK-0431/ONO-5435/JANUVIA/GLACTIV 申請2007.12.12、承認2009.10.16、薬価収載2009.12.11、発売2009.12.11 【製剤～日本】1錠中シタグリプチンとして25mg,50mg,100mg 【適応～日本】2型糖尿病： ただし、下記のいずれかの治療で十分な効果が得られない場合に限る1 )食事療法、運動療法のみ 2 )食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使用 3 )食事療法、運動療法に加えてチアゾリジン系薬剤を使用 4 )食事療法、運動療法に加えてビグアナイド系薬剤を使 【用法用量～日本】通常、成人にはシタグリプチンとして50mgを1日1回経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら100mg1日1回まで増量することができる。 【製品情報～日本】ジャヌビア錠 【添付文書～日本】ジャヌビア錠 - インタビューフォーム グラクティブ錠 - インタビューフォーム 【その他】
【開発の経緯】 グラクティブ錠（一般名：シタグリプチンリン酸塩水和物）は、米国メルク社（現Merck Sharp & Dohme Corp.）により創製されたジペプチジルペプチダーゼ-4（Dipeptidyl peptidase 4：DPP-4）の 選択的阻害剤であり、新しい作用機序を持った2型糖尿病治療薬である。 2型糖尿病は、インスリン分泌及び作用の不足による慢性の高血糖を主徴とする代謝疾患であり、糖 尿病患者全体の90%以上を占めている。本邦においても糖尿病患者は増加しており、最近の調査では、 「糖尿病が強く疑われる人」が1997年から2007年までの間に約690万人から約890万人に増加したと報 告されている。現在、様々な経口血糖降下剤が本邦で使用されているが、既存の薬剤の中には低血糖 の発症や体重増加などの問題点を抱えているものもあり、これらのリスクが低い、新たな作用機序に 基づく治療薬が必要とされていた。 近年、2型糖尿病治療のアプローチとして、インクレチンと呼ばれる消化管ホルモン（Glucagon-like peptide-1（GLP-1）及びGlucose-dependent insulinotropic polypeptide（GIP）等）による血糖コント ロール作用を利用した血糖降下剤の研究開発が注目を集めている。食事摂取に伴い消化管で産生され るインクレチンは、膵β細胞からのインスリン分泌を増強するホルモンであり、血糖値が高値である 時はインスリン分泌を増強し、血糖値が正常あるいは低値である時はインスリン分泌を増強しないと いう特徴を有している。また、インクレチンは、膵α細胞からのグルカゴン分泌を低下させ、肝臓で の糖新生を抑制する。米国メルク社（現Merck Sharp & Dohme Corp.）は、インクレチンである GLP-1及びGIPが、DPP-4により速やかに分解を受け、失活することに着目し、DPP-4の作用を阻害す ることでGLP-1及びGIPの活性を維持し、血糖値依存的にインスリン分泌を増強して血糖値をコント ロールする、という新しい作用機序を持った経口糖尿病治療薬の開発を進めた。 その結果、本剤の2型糖尿病に対する有効性、安全性が広範囲に検討され、2006年8月に世界初の DPP-4阻害剤としてメキシコで承認され、その後2006年10月に米国で承認された。2011年6月現在、 米国、欧州、アジアの各国を含む98の国・地域で承認されている。 本邦では、小野薬品工業株式会社と万有製薬株式会社（現MSD株式会社）が共同開発し、食事・運 動療法を実施して十分な効果が得られない2型糖尿病患者への単独投与、及び食事・運動療法に加えて 他の経口血糖降下剤（スルホニルウレア剤、ビグアナイド系薬剤、チアゾリジン系薬剤）を使用して 十分な効果が得られない2型糖尿病患者への併用投与による臨床試験を行った。その結果、2型糖尿病 に対する本剤の有効性及び安全性が確認され、販売名「グラクティブ錠25mg」、「グラクティブ錠 50mg」及び「グラクティブ錠100mg」として、2009年10月に製造販売承認を取得した。 その後、2011年5月に「食事・運動療法に加えてα-グルコシダーゼ阻害剤を使用して十分な効果が 得られない2型糖尿病患者」、2011年9月に「食事・運動療法に加えてインスリン製剤を使用して十分 な効果が得られない2型糖尿病患者」の効能・効果が追加された日本語版註）repaglinide (Prandin[Novo Nordisk])
【別名】AG-EE 388 ZW 【開発元】Novo-Nordisk [DBR_ID]42314-3969
【化学名】S(+)2-ethoxy-4(2((3-methyl-1-(2-(1-piperidinyl) phenyl)butyl)amino)-2-oxoethyl) benzoic acid,
【承認】FDA申請=、FDA承認=Dec 22, 1997; 【製剤】PRANDIN tablets contain 0.5 mg, 1 mg, or 2 mg of repaglinide 【適応】PRANDIN is indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus 【用法用量】[初回]HbA1cが8%未満時,毎食時0.5mg、HbA1cが8%以上時、毎食時1 or 2mg [維持療法]毎食時0.5mg-4mg、１日2-4回。
【作用】Repaglinide lowers blood glucose levels by stimulating the release of insulin from the pancreas. This action is dependent upon functioning beta (s) cells in the pancreatic islets. Insulin release is glucose-dependent and diminishes at low glucose concentrations. 【特徴】本剤は、膵β細胞に作用してインスリンを分泌させるが、既存のＳＵ剤に比し、インスリン分泌作用が速効性で短時間である速効型インスリン分泌促進剤である。２型糖尿病患者でみられる食後早期のインスリン分泌低下を、健常人のインスリン分泌動態に近づけることにより、食後血糖上昇が抑制され、空腹時血糖やＨｂＡ１ｃの低下が期待される。 ※RepaglinideとNateglinideの比較試験では８週間後HbA1Cが8.9→N8.2,R7.6、空腹時血糖値210→N185,R156。
【製品情報】http://www.prandin.com/ 【添付文書】Prandin-PI
【提携】 【EU】★NovoNorm[Novo Nordisk]MA=17 Aug 1998 Prandin[Novo Nordisk]MA=29 Jan 2001
【日本】SMP-508[大日本住友製薬]P3 【その他】
[1313]●メトホルミン／レパグリニドrepaglinide/metformin HCl（PrandiMet－ Novo Nordisk）日本語版註）メトホルミン／レパグリニドrepaglinide/metformin HCl（PrandiMet－ Novo Nordisk）
●[1253]ピオグリタゾン／グリメピリド Pioglitazone+glimepiride(Duetact-Takeda)デュエタクト
【別名】 【開発元】Novo-Nordisk [DBR_ID]
【化学名】
【承認】FDA申請=23-May-2008、FDA承認=Jun 23, 2008[Novo]、米国発売=2009.2.4(Sociele); 【製剤】１錠中1mg repaglinide/500mg metformin HClまたは2mg repaglinide/500mg metformin HCl 【適応】PrandiMet is a meglitinide and biguanide combination product indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus who are already treated with a meglitinide and metformin HCl or who have inadequate glycemic control on a meglitinide alone or metformin HCl alone. ( 【用法用量】初回1mg/500mgを１日２回、最大１日10mg repaglinide /2500mg metformin HClまたは毎食時4mg repaglinide/1000mg metformin HCl
【作用】Repaglinide lowers blood glucose levels by stimulating the release of insulin from the pancreas. This action is dependent upon functioning beta (s) cells in the pancreatic islets. Metformin is an anti-hyperglycemic agent, which improves glucose tolerance in patients with type 2 diabetes by lowering both the basal and postprandial plasma glucose 【特徴】
【製品情報】http://www.prandimet.com/ 【添付文書】PrandiMet-PI
【提携】米国販売でNovoはSciele Pharma[サイエル社]に独占販売を許諾[2008.6.24] - 2009.2.4発売 因みにSciele Pharmaは塩野義製薬の子会社となっている。[2008.10.10] 【EU】
【日本】未開発 【その他】
日本語版註）ピオグリタゾン／グリメピリド Pioglitazone+glimepiride(Duetact-Takeda) デュエタクト
【別名】AD-4833SU;Tandemact 【開発元】武田薬品工業株式会社 [DBR_ID]
【化学名】
【承認】FDA申請=2005.6.28、FDA承認=Jul 28, 2006、米国発売=2006.11.6; 【製剤】１錠あたり塩酸ピオグリタゾン30mg/グリメピリド2mg、塩酸ピオグリタゾン30 mg /グリメピリド4mgを含有する2種類の製剤。 【適応】2型糖尿病患者：ただし、食事療法、運動療法を実施していて、既にアクトスとＳＵ剤の両剤を 服用している患者、または、食事療法、運動療法を実施していてアクトスもし くはＳＵ剤のどちらかを服用しているが血糖コントロール不良の患者 【用法用量】duetact(TM)30㎎/2㎎錠または30㎎/4㎎を、1日1回経口投与
【作用】２型糖尿病患者に特徴的な病態であるインスリン抵抗性を改善するアクトスと、主に膵臓のβ細胞を刺激してインスリンの分泌を促進するＳＵ剤であるグリメピリドという作用機序の異なる糖尿病治療薬の合剤 【特徴】 【製品情報】www.actos.com 【添付文書】Duetact-PI
【EU】Tandemact INN: pioglitazone/glimepiride[Takeda]申請2005.7.29、CHMP勧告2006.10.18、承認8 January 2007 【日本】未開発 【その他】
●[1227]pioglitazone HCl+ metformin HCl(Actoplus Met[Takeda])
【開発元】武田薬品工業 【日本】未開発
日本語版註）pioglitazone HCl+ metformin HCl(Actoplus Met[Takeda])アクトプラスメット
【別名】AD-4833MET; Competact(TM) 【開発元】武田薬品工業 [DBR_ID]
【承認】FDA申請=Oct 27,2004、FDA承認=Aug 29, 2005、発売=2005.11.1[TPNA] ; 【製剤】１錠中ピオグリタゾン15mg/塩酸メトフォルミン500mg含有製剤と、ピオグリタゾン15mg/塩酸メトフォルミン850mg含有製剤の2種類 【適応】２型糖尿病患者。 ただし、食事療法、運動療法を実施していて、既にアクトスとメトフォルミンの両剤を服用している患者または、食事療法、運動療法を実施していてアクトスもしくはメトフォルミンのどちらかを服用しているが血糖コントロール不良の患者 【用法用量】1日1～3回食後経口投与で、1日投与量としてピオグリタゾン45mg/塩酸メトフォルミン2,550mgまで増量可能 【作用】２型糖尿病患者に特徴的な病態であるインスリン抵抗性を改善する薬剤(ピオグリタゾン)および主に肝臓での糖産生を抑制する薬剤(メトホルミン) 【特徴】複数の種類の薬剤を服用する２型糖尿病患者にとって有効で、服用に簡便な治療オプション 【製品情報】Actos 【添付文書】ACTOplus met Complete Prescribing Information 【EU】Competact(TM)[武田グローバル研究開発センター（欧州）株式会社(TGR&D（EU）社)]申請2005.5.28、CHMP勧告2006.6.2、承認2006.7.31 【製剤～EU】一錠あたり、ピオグリタゾン15mgと塩酸メトフォルミン850mgを含有 【適応～EU】特に肥満を有する２型糖尿病患者で、最大投与可能量のメトフォルミン単独投与で十分に血糖コントロールができない場合 【用法用量～EU】通常、ピオグリタゾン30mg/塩酸メトフォルミン1700mg （Competact錠 x 2回/日 【添付文書～EU】Competact(TM)-PI
【日本】アクトス錠(ピオグリタゾン) 錠剤/AD-4833[武田薬品工業]メトホルミンとの併用 申請2007.1.18 - 承認2008.12.22 【その他】●[1230]rosiglitazone maleate + glimepiride (Avandaryl[GSK])
日本語版註）rosiglitazone maleate + glimepiride (Avandaryl[GSK])
【別名】Avaglim 【開発元】GSK [DBR_ID]
【承認】FDA申請=Oct 31,2003、FDA承認=Nov 23, 2005 ; 【製剤】１錠中rosiglitazone 4mg and glimepiride (1,2,or 4mg) 【適応】 【用法用量】１日１回最初の食事時に服用。初回は4mg/1mg or 4mg/2mg。最大用量は8mg/4mg。 【作用】 【特徴】PPAR gamma agonist + sulphonylurea固定用量 【製品情報】www.avandia.com 【添付文書】Avandaryl添付文書[pdf](rosiglitazone maleate and glimepiride) 【EU】Avaglim[GSK]申請May05、CHMP勧告27 Apr 2006、承認27 June 2006 【日本】BRL-49653C（ロシグリタゾン)錠剤[GSK]2型糖尿病(単独療法およびSU剤との併用療法） 第Ⅲ相 【その他】Avandia/Avandamet achieved a market share by value in oral anti-diabetics of 14% in Europe and 35% in the USA, up 3 and 6 percentage points, respectively in 2005.●[1146]Avandamet [GSK] - rosiglitazone +metformin
関連企業：GSK/日本GSK
日本語版註）Avandamet [GSK] - rosiglitazone +metformin
【別名】 【開発元】GSK [DBR_ID]x
【化学名】
【承認】FDA申請=、FDA承認=10-Oct-2002、発売=7-Nov-2002 ;【製剤】Tablets - rosiglitazone maleate +metformin HCl 1 mg/500 mg, 2 mg/500 mg, and 4 mg/500 mg 【適応】AVANDAMET is indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus who are already treated with combination rosiglitazone and metformin or who are not adequately controlled on metformin alone. 【製品情報】http://www.diabetespressoffice.com/ 【添付文書】http://us.gsk.com/products/assets/us_avandamet.pdf 【EU】Avandamet[GSK]申請2001年末、CHMP勧告13-Oct-2005(?)、承認20 October 2003 【日本】未開発 【その他】metforminはビグアナイド系
●[1210]Exenatide(Byetta(TM)[Amylin -Lilly])エクセナチド注射剤(バイエッタ)
関連企業：Amylin/Lilly/日本x
日本語版註）Exenatide(Byetta(TM)[Amylin -Lilly])エクセナチド皮下注射剤(バイエッタ)
【別名】exendin 4; AC002993; AC2993A; AC2993; AC 2993; AC-2993; LY2148568 【開発元】Amylin Pharmaceuticals, Inc [DBR_ID]38129-3969
【化学名】H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2; CAS.Nr=141732-76-5
【承認】FDA申請=June 29, 2004、FDA承認=04/28/2005、発売2005.6.1(販売元Amylin/Lilly共同); 【製剤】皮下注－300UGM/1.2ML(250UGM/ML) or 600UGM/2.4ML(250UGM/ML)
【適応】標準的な糖尿病経口治療薬であるメトホルミンもしくはスルホニル尿素剤の服用、またはこれら２剤の組み合わせを服用しても、適切な血糖コントロールが達成できない２型糖尿病患者の血糖コントロールを改善するための追加治療として 【用法用量】朝食・夕食前に固定用量を患者が自ら皮下注射で投与する薬剤として、エクセナチドは１回あたり５マイクログラム及び１０マイクログラムの使い捨て注入器
【作用】エクセナチドは食後及び空腹時血糖の両方を下げることにより血糖コントロールを改善し、長期的な血糖コントロールの指標であるＨｂＡ１ｃ値も改善します。エクセナチドは高血糖時のみにインスリン分泌を促進し、２型糖尿病患者では損なわれている膵臓のインスリン産生細胞のインスリン分泌第１相反応を回復させるなど複数の作用によって血糖コントロールを改善します。また、エクセナチドの長期臨床試験に参加した大半の患者では体重の減少も見られました。 【特徴】インクレチン・ミメティクスとして知られる新規化合物では初の医薬品
【製品情報】Byetta.com 【添付文書】Byetta-PI
【提携】 【EU】Byetta[Lilly]EU承認2006.11.20 【適応～EU】標準的な糖尿病経口治療薬であるメトホルミンもしくはスルホニル尿素剤の最大用量での服用、またはこれら２剤を組み合わせて服用しても十分な血糖コントロールを達成できない２型糖尿病患者の血糖コントロールを改善するための追加療法 【日本】LY2148568[日本イーライリリー]申請2009.8.2 【その他】
●[1209]pramlintide acetate(Symlin[Amylin])
関連企業：Amylin/日本x
日本語版註）pramlintide acetate(Symlin[Amylin])酢酸プラムリンチド(シムリン[アミリン社])
【別名】AC137; AC0137 【開発元】Amylin Pharmaceuticals, Inc [DBR_ID]x-3969
【化学名】a synthetic analog of human amylin, a naturally occurring neuroendocrine hormone synthesized by pancreatic beta cells that contributes to glucose control during the postprandial period. Pramlintide is provided as an acetate salt of the synthetic 37-amino acid polypeptide, which differs in amino acid sequence from human amylin by replacement with proline at positions 25 (alanine), 28 (serine), and 29(serine). C171H267N51O53S2・xC2H4O2(3≦x≦8); the molecular weight is 3949.4
【承認】FDA申請=December 7, 2000、FDA承認=Mar 16, 2005、米国発売=2005.7.1予 ; 【製剤】(自己注射剤)皮下注vials contain 0.6 mg/mL of pramlintide (as acetate) 【適応】1)Ⅰ型糖尿病で、インスリン療法で血糖管理に失敗した患者のインスリン補助療法として 2)Ⅱ型糖尿病で、インスリン療法で血糖管理に失敗した患者のインスリン補助療法として(SU剤、メトホルミンの併用有無に拘わらず) 【用法用量】SYMLINの初回使用時、低血糖リスク回避のため、インスリン用量を低くする。 1)Ⅱ型糖尿病で、Symlin初回量は60μgとし120μg迄増量可。 2)Ⅰ型糖尿病で、Symlin初回量は15μgとし60μg迄増量可。但し、詳細は添付文書に従う。 【作用】amylinomimetic 【特徴】ヒトアミリンの合成類縁化合物 【製品情報】http://www.symlin.com 【添付文書】Symlin-PI 【EU】スイスで申請中 【日本】未開発 【その他】AC137[Amylin]肥満症の適応追加P2
●[1146]Metaglip [BMS] - glipizide/metformin
関連企業：BMS/ Merck KGaA/ Lipha
日本語版註）Metaglip [BMS] - glipizide/metformin
【別名】 【開発元】Merck KgaA [DBR_ID]x
【化学名】
【承認】FDA申請=、FDA承認=21-Oct-2002 ;【製剤】Tablets - glipizide/metformin HCl 【適応】 1)METAGLIP (glipizide and metformin HCl) Tablets is indicated as initial therapy, as an adjunct to diet and exercise, to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes whose hyperglycemia cannot be satisfactorily managed with diet and exercise alone. 2)METAGLIP is indicated as second-line therapy when diet, exercise, and initial treatment with a sulfonylurea or metformin do not result in adequate glycemic control in patients with type 2 diabetes. 【製品情報】http://www.metaglip.com/ 【添付文書】Metaglip - full prescribing information 【EU】 【日本】未開発 【その他】
●[1100]metformin (Glucophage [BMS])
関連企業：BMS/ Merck KGaA/ Lipha
日本語版註）metformin (Glucophage [BMS])
【別名】 【開発元】Merck-Lipha [DBR_ID]02916
【化学名】
【承認】FDA申請=、FDA承認=13-Oct-00[XR] 【適応】 【製品情報】http://www.glucophagexr.com 【添付文書】http://www.fda.gov/cder/foi/label/2000/21202lbl.pdf 【EU】 【日本】日本での製剤メルビン錠[住友]、グリコラン錠[日本新薬] 【その他】ビグアナイド系；
●[1092]Glucovance (glyburide and metformin) Tablet[BMS]
関連企業：BMS/ Merck KGaA/ Lipha
日本語版註）Glucovance (glyburide and metformin) Tablet[BMS]
【別名】 【開発元】Lipha S.A.;GLUCOVANCEもLiphaの商標でBMSにライセンス [DBR_ID]x
【化学名】
【承認】FDA申請=、FDA承認=7-Aug-2000 ;【製剤】 【適応】 1. As initial therapy, as an adunct to diet and exercise, to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes whose hyperglycemia cannot be satisfactorily managed with diet and exercise alone. 2. As second-line therapy when diet, exercise and initial treatment with a sulfonylurea or metformin do not result in adequate glycemic control in patients with type 2 diabetes. 【製品情報】http://www.glucovance.com/ 【添付文書】http://www.glucovance.com/pi.htm; http://www.fda.gov/cder/foi/label/2000/21178lbl.pdf 【EU】 【日本】未開発 【その他】glyburide[USAN]=glibenclamide[INN][JAN]=グリベンクラミド
●[1059]rosiglitazone maleate[USAN](Avandia :GlaxoSmithKline)
関連企業：GSK/日本GSK
日本語版註）rosiglitazone maleate[USAN](Avandia :GlaxoSmithKline) ロシグリタゾン
【別名】BRL 49653 【開発元】GSK [DBR_ID]45333
【化学名】(±)-5-[[4-[2-(methyl-2- pyridinylamino)ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione, (Z)-2-butenedioate 22 (1:1)
【承認】FDA申請=98.11・優先審査品目→99.4勧告→、FDA承認=99.5.26,発売99.6.11[GSK/BMS] ;【製剤】 【適応】Used as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in patients with Type 2 diabetes mellitus as monotherapy or in combination with metformin. 【製品情報】http://www.Avandia.com 【添付文書】 【EU】欧米各国を含む世界81カ国で承認 【日本】GSK 2001.末申請、販売提携：三共 【その他】
●[1066]pioglitazone HCl(Actos :Takeda)
関連企業：武田薬工/ Lilly
日本語版註）pioglitazone HCl(Actos :Takeda)
【別名】AD-4833 【開発元】武田薬品工業 [DBR_ID]27990
【化学名】(+)-5-[[4-[2-(5-ethyl-2-pyridinyl)ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione monohydrochloride
【承認】FDA申請=99.1・優先審査品目99.3→勧告99.4→、FDA承認=99.7.15→発売99.8.2(武田/LILLY) ;【製剤】 【適応】for the improvement of glycemic control in patients with Type 2 diabetes as monotherapy, or in combination withe a sulfonylurea, metformin or insulin when diet and the single agent does not result in adequate glycemic control 【製品情報】http://www.actos.com/ 【添付文書】http://www.actos.com/pi.htm 【EU】99.3.30EMEA申請 【日本】日本申請96.12、承認99.9.22、薬価収載99.11.19、発売99.12.8[武田、ノボ] 【その他】
●[1101]Nateglinide (Starlix [Novartis])
関連企業：Novartis/ 味の素/ 山之内製薬 /アベンティス /三共
日本語版註）Nateglinide (Starlix [Novartis])ナテグリニド
【別名】A-4166, AY-4166, YM-026 【開発元】味の素 [DBR_ID]32435
【化学名】(-)-N-[(trans-4-isopropylcyclohexane)carbonyl]-D-phenylalanine
【承認】FDA申請=、FDA承認=22-Dec-2000[Novartis] ;Novartis社は17-Dec-99 EMEA申請、欧州トアフリカ、南アジア、南米など地域の販売権を味の素から得て、Merck KGaAと共同販売予定【適応】Provides for the use of Starlix as monotherapy, as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes. In addition, it provides for the use of Starlix concomitantly with metformin to improve glycemic control. 【用法用量】 【作用】ナテグリニドは膵β細胞を剌激し、インスリンの分泌を促進する（in vitro） 【特徴】 【製品情報】http://www.starlix.com 【添付文書】http://www.starlix.com/starlix/content/basic.htm ; http://www.fda.gov/cder/foi/label/2000/21204lbl.pdf 【EU】 【日本】スターシス錠30mg,90mg[製造販売／アステラス製薬株式会社] | ファスティック錠30,90[製造販売元／味の素株式会社 販売元／三共株式会社]；申請97.2、承認99.6.16、薬価収載99.8.13、発売99.8.18 【製剤～日本】1錠中ナテグリニド30mg,90mg 【適応～日本】インスリン非依存型糖尿病における食後血糖推移の改善（ただし、食事療法・運動療法を行っている患者で十分な効果が得られない場合、又は食事療法・運動療法に加えてα-グルコシダーゼ阻害剤を使用している患者で十分な効果が得られない場合に限る） 【用法用量～日本】通常、成人にはナテグリニドとして1回90mgを1日3回毎食直前に経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら1回量を120mgまで増量することができる。 【添付文書～日本】スターシス錠30mg・錠90mg |ファスティック錠30,90添付文書 |ファスティック錠30,90インタビューフォーム 【その他】
●[1053]miglitol [GLYSET; Bayer]
関連企業：Bayer /Sanofi /Pharmacia→Pfizer /三和化学研
日本語版註）miglitol [GLYSET; Bayer]
【別名】Bay-m-1099 【開発元】Bayer [DBR_ID]25187
【化学名】[2R-(2α,3β,4α,5β)]-1-(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)-3,4,5- piperidinetriol
【承認】FDA申請=、FDA承認=18-DEC-96; 発売日=1998.9以降? ;【製剤】Tabletes -25 mg, 50 mg, and 100 mg 【適応】An adjunct to diet or diet plus sulfonylurea therapy to improve glycemic control in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus (TYPE II)。 【用法用量】 【作用】ミグリトールは、小腸粘膜上皮細胞の刷子縁膜において二糖類から単糖への分解を担う二糖類水解酵素（α-グルコシダーゼ）を阻害し、糖質の消化・吸収を遅延させることにより食後の過血糖を改善する。 【特徴】 【製品情報】 【添付文書】http://164.109.61.198/products/pdf/Glyset.pdf[Pharmacia] 【EU】 【日本】セイブル錠25mg,50mg,75mg SEIBULE Tab[製造販売元／株式会社三和化学研究所 プロモーション提携／大日本住友製薬株式会社 ライセンス提携／Bayer HealthCare AG，Germany];SK-983;承認=2005.10.11、薬価収載=2005.12、発売=2006.1.11 【製剤～日本】1錠中ミグリトール25mg,50mg75mg 【適応～日本】2型糖尿病の食後過血糖の改善（ただし、食事療法・運動療法を行っている患者で十分な効果が得られない場合、又は食事療法・運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使用している患者で十分な効果が得られない場合に限る） 【用法用量～日本】通常、成人にはミグリトールとして1回50mgを1日3回毎食直前に経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら1回量を75mgまで増量することができる。 【製品情報～日本】 【添付文書～日本】 【その他】U.S. Patent No. 4,639,436; αグルコシダーゼ阻害剤; 08-31-1998: Pharmacia & Upjohnが米国などの販売権獲
●[1239]Human insulin drypowder inhaler (Exubera Inhalation Powder[Pfizer])エクスベラ日本語版註）Human insulin drypowder inhaler (Exubera Inhalation Powder[Pfizer])エクスベラ
【別名】HMR 4006 【開発元】Nektar Therapeutics；Pfizer社に全世界ライセンス [DBR_ID]
【化学名】human insulin produced by recombinant DNA technology utilizing a non-pathogenic laboratory strain of Escherichia coli (K12). C257H383N65O77S6 ;m.w.=5808.
【承認】FDA申請=2004.12.27、FDA承認=Jan 27, 2006[Pfizer]; 【製剤】EXUBERA blistersは人インスリン乾燥粉末を1mg又は3mg含有。 製品はthe inhaler base, a chamber, and an EXUBERA Release Unitから構成。 EXUBERA 1mg(3mg) Patient Packは1mg(3mg) Blister 90個とEXUBERA Release Units２個で構成。EXUBERA 1mg&3mg Combination Patient Packは1mginsulin blisters 90個 3mg insulin blisters 90個 EXUBERA Release Units 2個で構成。 【適応】for the treatment of adult patients with diabetes mellitus for the control of hyperglycemia 【用法用量】I型糖尿病には持続型インスリンと併用。 II型糖尿病には単独または経口剤または持続型インスリンと併用して用いる。 用量は体重別に異なり添付文書を参照。 【作用】EXUBERA, like rapid-acting insulin analogs, has a more rapid onset of glucose-lowering activity compared to subcutaneously injected regular human insulin. EXUBERA has a duration of glucose-lowering activity comparable to subcutaneously injected regular human insulin and longer than rapid-acting insulin. 【特徴】初のインスリン吸入剤。短時間作用型インスリンと同等の効果。 【製品情報】www.exubera.com 【添付文書】Exubera Full U.S. Prescribing Information[pdf] 【提携】1995.1 NektarはPfizerにライセンス。 1998.11 PfizerはAventisと世界全域の共同開発・販売・製造契約。2006.2 Sanofi-Aventisとの提携解消。 【EU】Exubera[Pfizer]申請=2004.3、承認=2006.1.26；2006年5月にドイツ並びにアイルランドで上市済み。 【日本】CP-464,005/Exubera Inhalation Powder[ファイザー]第Ⅱ/Ⅲ相 【その他】
●[1238]insulin detemir[eDNA origin]injection (Levemir [Novo-Nordisk])インスリン デテミル 日本語版註）insulin detemir[eDNA origin]injectionインスリンデテミル (Levemir [Novo-Nordisk]) レベミル注
【別名】NN304 【開発元】Novo-Nordisk [DBR_ID]
【化学名】Insulin detemir is a long-acting basal insulin analog, with up to 24 hours duration of action, produced by a process that includes expression of recombinant DNA in Saccharomyces cerevisiae followed by chemical modification. Insulin detemir differs from human insulin in that the amino acid threonine in position B30 has been omitted, and a C14 fatty acid chain has been attached to the amino acid B29. C267H402O76N64S6 ;m.w 5916.9.
【承認】FDA申請=5-Dec-2002、FDA承認=Jun 16, 2005、米国発売=2006.3.28; 【製剤】Each milliliter of LEVEMIR contains 100 U (14.2 mg/mL) insulin detemir 【適応】(成人および小児の1型糖尿病と成人の2型糖尿病の治療) indicated for once- or twice-daily subcutaneous administration for the treatment of adult and pediatric patients with type 1 diabetes mellitus or adult patients with type 2 diabetes mellitus who require basal (long-acting) insulin for the control of hyperglycemia. 【用法用量】1日1回または2回、注射により投与
【作用】a long-acting basal insulin/インスリン デテミルは、ヒトインスリンB鎖29位のリジンにC14脂肪酸側鎖を結合させ、アルブミンと親和性を示すように設計されたインスリンアナログである。この脂肪酸側鎖が、インスリン デテミル六量体間の自己会合を促す4)ことと、皮下注射部位においてアルブミンと結合することから、投与部位からの吸収は緩徐となる。 また、血中においては、インスリン デテミルの98％以上がアルブミンと結合し平衡状態となるため、組織への拡散及び毛細血管壁の透過が可能な非結合型インスリン デテミルの濃度は低く保たれ、インスリン デテミルの末梢の標的組織への分布は緩徐である。これらのメカニズムにより、インスリン デテミルはヒトにおいてNPHヒトインスリンと比較し緩徐な薬物動態及び代謝作用を示す。 インスリン デテミルは血中に移行後、インスリンレセプターに結合しインスリンで認められる次の作用により血糖降下作用を発現する。 (1) 筋肉・脂肪組織における糖の取込み促進 (2) 肝臓における糖新生の抑制 (3) 肝臓・筋肉におけるグリコーゲン合成の促進 (4) 肝臓における解糖系の促進 (5) 脂肪組織における脂肪合成促進
【特徴】１型糖尿病および2型糖尿病患者の基礎インスリンを補充するために開発された、新しいタイプの１日１回持続型溶解インスリンアナログ製剤。インスリン デテミルは中性の製剤で、独自のメカニズムにより作用が持続化される。従来の基礎インスリンでは、同量のインスリンを同じ人に投与しても、日によって血糖値の下がり具合に差が出ることがある。インスリン デテミルは投与部位からのゆっくりと安定した薬剤の吸収と効果の発現を目指して開発。
【開発の経緯】糖尿病のインスリン補充療法において、BasalインスリンとしてはこれまでNPHヒトインスリン（中間型ヒトインスリン）が最も汎用されてきた。しかし、NPHヒトインスリンは懸濁製剤であり、注射前の攪拌・再懸濁が不十分であった場合、実際に投与されるインスリン量が変動する可能性があること、また、個体内および個体間における吸収の変動が大きいことが問題となっている。さらに、作用時間が比較的短く、投与後4～6時間に作用ピークを示すため、低血糖の発現を考慮すると、十分な血糖コントロールを得るために必要とされる量を投与するには1日あたりの投与回数を増やさなくてはならない場合があった。
従来のBasalインスリンのこれらの問題点から、再懸濁を必要とせず、安定した吸収が得られる溶解型のインスリン製剤で、さらに作用持続時間がNPHヒトインスリンよりも長いインスリン製剤の開発が望まれてきた。
そこで、ノボ ノルディスク ファーマ株式会社は、ヒトインスリンに脂肪酸鎖を付加し、血漿中のアルブミンとの結合を利用して作用の持続化を図った持効型溶解インスリンアナログ製剤、インスリン デテミルの開発に着手した。
海外では1996年7月に臨床試験が開始され、2003年11月にスイスで最初の承認を取得した。国内では、1996年8月より臨床試験が開始され、2007年10月に承認となった。
2008年3月31日薬食審査発第0331001号・薬食安発第0331001号「インスリン製剤販売名命名の取扱いについて」に従い、販売名変更を申請。同年9月承認となった。 2009年2月、等張化剤として添加しているD-マンニトールを濃グリセリンに変更する一部変更が承認となった。また、2009年2月にはレベミル@賴� イノレット@薰ｪ承認となり、同年９月発売の運びとなった。
【製品情報】www.levemir-us.com 【添付文書】 Full Prescribing Information 【EU】Levemir[Novo-Nordisk]承認日=1 June 2004 - Levemir Prescribing Information [EU] 海外では販売名「Levemir(R)」として2004年3月に初めてスイスで発売。現在までに欧州・米国を含め55カ国で承認、EUを含む24カ国で発売。 レベミル(R)は、欧州では2004年、米国では2005年に承認。現在フレックスペン(R)製剤と、カートリッジ製剤のペンフィル(R)で約60カ国で供給。
【日本】「レベミル(R)注 300フレックスペン(R)」、および「レベミル(R)注 300」(インスリンデテミル) 皮下注[ノボ ノルディスク ファーマ]申請2005.12.5 - 承認2007.10.19 - 発売2007.12.14 ；レベミル(R)注 フレックスペン(R) | レベミル(R)注 イノレット(R) | レベミル(R)注 ペンフィル(R)【製剤～日本】インスリン デテミルが予め注入器に充填されているフレックスペン（3mL、300単位含有）とノボペン300用カートリッジ（3mL、300単位含有）の2製剤。 レベミル(R)注 フレックスペン(R)とレベミル(R)注 イノレット(R)：１筒中300単位 （3mL） レベミル(R)注 ペンフィル(R)：１カートリッジ中300単位 （3mL）インスリン デテミル (遺伝子組換え) 【適応～日本】インスリン療法が適応となる糖尿病
製造販売承認年月日 薬価基準収載 発売年月日 レベミル(R)注 フレックスペン(R)
レベミル(R)注 ペンフィル(R)2008年9月25日 2008年12月19日 2007年12月14日 レベミル(R)注 イノレット(R) 2009年 2月13日 2009年9月18日 2009年9月24日
【用法用量～日本】
製 剤 用法・用量 レベミル(R)注フレックスペン(R)
レベミル(R)注イノレット(R)通常、成人では、初期は1日1回4～20 単位を皮下注射する。注射時刻は夕食前又は就寝前のいずれでもよいが、毎日一定とする。他のインスリン製剤との併用において、投与回数を1日2 回にする場合は朝食前及び夕食前、又は朝食前及び就寝前に投与する。投与量は患者の症状及び検査所見に応じて適宜増減 する。なお、他のインスリン製剤の投与量を含めた維持量は、通常1日4～80単位である。但し、必要により上記用量を超えて使用することがある。 レベミル(R)注ペンフィル(R) 通常、成人では、初期は1日1回4～20 単位を専用のインスリン注入器を用いて皮下注射する。注射時刻は夕食前又は就寝前のいずれでもよいが、毎日一定とする。他のインスリン製剤との併用において、投与回数を1日2 回にする場合は朝食前及び夕食前、又は朝食前及び就寝前に投与する。投与量は患者の症状及び検査所見に応じて適宜増減する。なお、他のインスリン製剤の投与量を含めた維持量は、通常1 日4～80 単位である。但し、必要により上記用量を超えて使用することがある。
【製品情報～日本】http://www.novonordisk.co.jp/documents/article_page/document/PRO_DM_levemirflexpen.asp 【添付文書～日本】レベミル(R)注 フレックスペン(R) | レベミル(R)注 イノレット(R) | レベミル(R)注 ペンフィル(R) - インタビューフォーム 【その他】U.S. Patent No. 5,618,913 and Des. 347,894
●[1233]インスリン グルリジンinsulin glulisine [rDNA origin]) (Apidra [Sanofi-Aventis])
日本語版註）インスリン グルリジンinsulin glulisine [rDNA origin]) (Apidra [Sanofi-Aventis])
【別名】HMR1964 【開発元】Sanofi-Aventis [DBR_ID]x
【化学名】3B-lysine-29B-glutamic acid-human insulin; C258H384N64O78S6 ; m.w.=5823
【承認】FDA申請=2003.6.18、FDA承認=Apr 16, 2004 、米国発売=2006.2.28; 【製剤】注入用ポンプと注射器セット。vials=100 IU (3.49 mg) insulin glulisine/ml 【適応】for the treatment of adult patients with diabetes mellitus for the control of hyperglycemia. 【用法用量】食後１５分以内又は食事開始後２０分以内に皮下注射。
【作用】a human insulin analog that is a rapid-acting, parenteral blood glucose lowering agent. Insulin glulisine is produced by recombinant DNA technology utilizing a non-pathogenic laboratory strain of Escherichia coli (K12). ;APIDRA has a more rapid onset of action and a shorter duration of action than regular human insulin. APIDRA should normally be used in regimens that include a longer-acting insulin or basal insulin analog. 【特徴】1型・2型糖尿病の成人の高血糖をコントロールする薬剤として速効性インスリン製剤。 アピドラは組成中に亜鉛を含まず、製剤中において単量体として存在する割合が大きいため、皮下投与後、これらの単量体がそのまま速やかに血流に到達する。このため、アピドラは追加インスリンとして使用される速効型インスリンに比べ、より作用発現が速く、より作用持続時間が短いという超速効型インスリンアナログの特徴を有している。 【製品情報】www.apidra.com 【添付文書】Apidra-PI
【EU】[CMPH2004年6月1-3日]成人糖尿病に適用するための新規販売承認申請に対して，委員会は肯定的な見解を示した。EMEAの審査は2003年6月23日に開始され，215日間の実質審査期間の後，2004年6月3日にこの見解が承認された。2004.9.27承認。
【日本】「アピドラ(R)」[サノフィ・アベンティス]Apidra/承認2009.4.22、発売2009.6.24 【製剤～日本】[アピドラ注100単位/ml]1バイアル中インスリングルリジン(遺伝子組換え）1000単位(10mL) [アピドラ注カート]1カートリッジ中インスリングルリジン(遺伝子組換え） 300単位(3mL) [アピドラ注ソロスター]1キット中インスリングルリジン(遺伝子組換え） 300単位(3mL) 【適応～日本】インスリン療法が適応となる糖尿病 【用法用量～日本】＜アピドラ注ソロスター＞通常、成人では1回2～20単位を毎食直前に皮下注射するが、中間型又は持効型溶解インスリン製剤と併用することがある。投与量は、患者の症状及び検査所見に応じて適宜増減するが、中間型又は持効型溶解インスリン製剤の投与量を含めた維持量としては通常1日4～100単位である。 ＜アピドラ注カート＞通常、成人では1回2～20単位を毎食直前にインスリンペン型注入器を用いて皮下注射するが、中間型又は持効型溶解インスリン製剤と併用することがある。投与量は、患者の症状及び検査所見に応じて適宜増減するが、中間型又は持効型溶解インスリン製剤の投与量を含めた維持量としては通常1日4～100単位である。 ＜アピドラ注100単位/mL＞通常、成人では1回2～20単位を毎食直前に皮下注射するが、中間型又は持効型溶解インスリン製剤と併用することがある。投与量は、患者の症状及び検査所見に応じて適宜増減するが、中間型又は持効型溶解インスリン製剤の投与量を含めた維持量としては通常1日4～100単位である。必要に応じポータブルインスリン用輸液ポンプを用いて投与する。 【製品情報～日本】 【添付文書～日本】アピドラ注100単位/ml - アピドラ注カート - アピドラ注ソロスター - インタビューフォーム 【その他】1型および2型糖尿病の成人における血糖管理（組換えDNAnsulinアナログ）
●[1115]insulin aspart [rDNA origin]インスリン アスパルト (NovoLog Injection [Novo Nordisk])/ノボラピッド
関連企業：Novo /ノボ
日本語版註）insulin aspart [rDNA origin] インスリン アスパルト(NovoLog Injection [Novo Nordisk])ノボラピッド
【別名】NN-X14 , Novorapid【開発元】Novo Nordisk [DBR_ID] x
【化学名】NovoLog is homologous with regular human insulin with the exception of a single substitution of the amino acid proline by aspartic acid in position B28, and is produced by recombinant DNA technology utilizing Saccharomyces cerevisiae (baker's yeast) as the production organism. Insulin aspart has the empirical formula C256 H381 N65 079 S6 and a molecular weight of 5825.8.
【承認】FDA申請=98.9、FDA承認=7-Jun-2000、米国発売=2001.9.18 ; 【製剤】 【適応】NovoLog is indicated for the treatment of adult patients with diabetes mellitus, for the control of hyperglycemia. Because NovoLog has a more rapid onset and a shorter duration of action than regular human insulin, NovoLog should normally be used in regimens together with an intermediate or long-acting insulin.(本剤は、糖尿病患者の治療、その高血糖コントロールに適用される。速効型ヒトインスリン製剤に比べて、本剤の作用発現は速やかであり、作用持続時間が短いため、通常、中間型又は持続型インスリンを併用して用いる。本剤は体外インスリンポンプを使って皮下注射することもできる。本剤は、適切な医師の管理下において、血糖コントロールのために静脈内投与することができる。)
【用法用量】作用の発現が速やかであるため、通常、食直前に投与すること（注射後5～10分以内に食事を開始すること）。
本剤の投与量は患者ごとに異なり、患者の必要性に応じて医師の指導に基づいて決定される。1日総インスリン投与量は一般的に0.5～1.0 U/kg/日である。Basal-Bolus療法の追加インスリンとして使用する場合、総インスリン投与量の50～70％を本剤より補充し、残りを中間型又は持続型インスリン製剤によって補う。本剤の作用発現は速やかであり、血糖降下作用の持続時間が短い。本剤の使用においては、速効型ヒトインスリン製剤を用いた場合に比べ、食事前の高血糖を防止するため、基礎インスリン量や総インスリン量が多くなる場合がある。
体外式インスリン注入ポンプを使用する場合、従来の治療法における1日総インスリン投与量に基づいてポンプの初期用量の調整を行う。患者ごとにばらつきがあるが、総投与量の約50％を食事に伴う追加インスリンとし、残りを基礎インスリンとして注入する。追加の基礎インスリン注射又は体外式皮下インスリンポンプの基礎注入速度の上昇が必要になることがある。リサーバーや注入セット内の本剤及び注射部位は少なくとも48時間ごとに変更する必要がある。
本剤は、腹部、大腿又は上腕への皮下注射あるいは腹部への持続皮下注入により投与すること。注射部位及び注入部位は同じ部位の中でローテーションすること。他のインスリン製剤同様、用量、注射部位、血流、体温、身体活動度によって作用持続時間が変動する可能性がある。本剤の静脈内投与は、低血糖及び低カリウム血症を回避するために、医師の管理下において血糖及びカリウムレベルを密接にモニタリングすることで可能となる。
本剤の静脈投与には、ポリプロピレン輸液バックを用い、0.9％の塩化ナトリウム、5％又は10％のブドウ糖、40mmol/L塩化カリウム輸液中で0.05-1.0U/mLの濃度で用いられなければならない。
本剤は本剤用のインスリン希釈剤を用いて1:10（10単位に相当）あるいは1:2（50単位に相当）に希釈できる。
投与前には、微粒子や変色がないかどうか目視し、溶液や容器が使用可能かどうか検査すること。粘稠性（濃縮）又は混濁が認められる場合は使用せず、無色澄明である場合のみ使用すること。記載の有効期限を過ぎた製剤は使用しないこと。
【作用】超速効型インスリンアナログ製剤。 インスリン アスパルトは、インスリンB鎖28位のプロリン残基をアスパラギン酸に置換したインスリンアナログであり、製剤中では亜鉛イオンあるいはフェノール等の作用により弱く結合した六量体を形成している。皮下注射後は体液で希釈されることにより、六量体から急速に二量体、単量体へと解離して速やかに血中に移行し、インスリンレセプ ターに結合し、インスリンで認められる次の作用により短時間で血糖降下作用を発現する。 1) 筋肉・脂肪組織における糖の取り込み促進 2) 肝臓における糖新生の抑制 3) 肝臓・筋肉におけるグリコーゲン合成の促進 4) 肝臓における解糖系の促進 5) 脂肪組織における脂肪合成促進 【特徴】・食直前投与である。・皮下注射後速やかに吸収され、短時間で消失する。
【開発の経緯】1980年代の遺伝子組換え技術の進歩により、インスリンアナログの合成が可能となり、投与後速やかに吸収され血糖降下作用を発現する超速効型のインスリンアナログの開発研究が開始された。
ノボラピッド@賴高ﾍ、デンマークのノボ・ノルディスクA/S社が開発したヒトインスリンのB鎖28位のプロリン残基をアスパラギン酸に置換したインスリン アスパルトを有効成分とする超速効型インスリンアナログ製剤である。
国内では、1995年8月より臨床試験が開始され、インスリン依存型糖尿病患者に対する速効型ヒトインスリン製剤を対照としたオープン群間比較試験において、食後90分血糖値の有意な低下及び速効型ヒトインスリン製剤と同様の血糖コントロールが確認され、2001年10月に承認された。その後、生産性向上のため、原薬であるインスリン アスパルトの製造方法を変更、製造方法の変更前後の製品について、品質及び臨床的な検討を行った。その結果、製法変更前後の製品は同質/同等と考えられたことから、新たに同一販売名で製造販売承認を申請、2007年8月に承認された。
2008年3月31日薬食審査発第0331001号・薬食安発第0331001号「インスリン製剤販売名命名の取扱いについて」に従い、販売名変更を申請。同年9月承認となった。 2009年2月にはノボラピッド(R)注 イノレット(R)が承認となり、同年9月発売の運びとなった
ノボラピッド(R)30ミックスは、デンマークのノボ・ノルディスクA/S社が開発した、インスリン アスパルトを有効成分として、インスリン アスパルトにプロタミンを加えて一部分を結晶化させ、可溶性の超速効型画分(インスリン アスパルト画分)と中間型画分（プロタミン結晶性インスリン アスパルト画分）を3：7の割合で含有する食直前投与が可能な二相性インスリンアナログ製剤である。 国内では、1997年2月より臨床試験が開始され、2003年8月に承認された。その後、生産性向上のため、原薬であるインスリン アスパルトの製造方法を変更、製造方法の変更前後の製品について、品質及び臨床的な検討を行った。その結果、製法変更前後の製品は同質/同等と考えられたことから、新たに同一販売名で製造販売承認を申請、2007年8月に承認された。
2008年3月31日薬食審査発第0331001号・薬食安発第0331001号「インスリン製剤販売名命名の取扱いについて」に従い、カートリッジ製剤の販売名変更を申請。ノボラピッド(R)30ミックス注 ペンフィル(R)として、同年9月承認となった。
2009年2月、等張化剤として添加しているD-マンニトールを濃グリセリンに変更する一部変更が承認となった。 同時に、塩化ナトリウム濃度をわずかに増加させる変更を行った。なお、処方変更前後の製品について、品質及び臨床的な検討を行った結果、本変更の前後の製品が同等/同質である事が確認されている。
【製品情報】http://www.novolog.com/ ;http://www.novorapid.com/ 【添付文書】http://www.novolog.com/LOG_PI_7_75x10_25.pdf
【EU】欧州98.8.17申請、欧州承認99.9,既に英国、ドイツなどを含む数カ国で販売；、2009年5月現在、世界約70カ国で承認されている。
【日本】ノボラピッド注2001.10.2承認、2001.12.7発売； ノボラピッド注100単位/mL | ノボラピッド注 フレックスペ・イノレット | ノボラピッド注ペンフィル | ノボラピッド30ミックス注 フレックスペン | ノボラピッド30ミックス注ペンフィル[ノボノルディスクファーマ株式会社]
製造販売承認年月日 薬価基準収載年月日 発売年月日 ノボラピッド(R)注フレックスペン(R) 2008年9月25日 2008年12月19日 2002年4月1日 ノボラピッド(R)注イノレット(R) 2009年2月13日 2009年9月18日 2009年9月24日 ノボラピッド(R)注ペンフィル(R)
ノボラピッド(R)注100単位／mL2008年9月25日 2008年12月19日 2001年12月7日 ノボラピッド(R)30ミックス注フレックスペン(R) 2007年8月23日 2003年12月19日 2003年12月19日 ノボラピッド(R)30ミックス注ペンフィル(R) 2008年9月25日 2008年12月19日 2003年12月19日
【製剤～日本】フレックスペン１筒中300単位 （3mL）/イノレット： １筒中300単位 （3mL）/ペンフィル： １カートリッジ中300単位 （3mL）/100単位／mL： １バイアル中1000単位 （10mL）インスリン アスパルト (遺伝子組換え)；なおノボラピッド(R)30ミックス注は溶解インスリン アスパルト 30％＋プロタミン結晶性インスリン アスパルト 70％含有する。 【適応～日本】インスリン療法が適応となる糖尿病
【用法用量～日本】【製品情報～日本】 【添付文書～日本】ノボラピッド注100単位/mL | ノボラピッド注 フレックスペン | ノボラピッド注 イノレット | ノボラピッド注ペンフィル - インタビューフォーム ★ノボラピッド30ミックス注 フレックスペン | ノボラピッド30ミックス注ペンフィル - インタビューフォーム 【その他】
ノボラピッド(R)注フレックスペン(R)
ノボラピッド(R)注イノレット(R)本剤は持続型インスリン製剤と併用する超速効型インスリンアナログ製剤である。 通常、成人では、初期は1回2～20単位を毎食直前に皮下注射する。なお、投与量は症状及び検査所見に応じて適宜増減するが、持続型インスリン製剤の投与量を含めた維持量は通常1日4～100単位である。 ノボラピッド(R)注ペンフィル(R) 本剤は持続型インスリン製剤と併用する超速効型インスリンアナログ製剤である。 通常、成人では、初期は1回2～20単位を毎食直前に、専用のインスリン注入器を用いて皮下注射する。なお、投与量は症状及び検査所見に応じて適宜増減するが、持続型インスリン製剤の投与量を含めた維持量は通常1日4～100単位である。 ノボラピッド(R)注100単位／mL 本剤は持続型インスリン製剤と併用する超速効型インスリンアナログ製剤である。 通常、成人では、初期は1回2～20単位を毎食直前に皮下注射する。なお、投与量は症状及び検査所見に応じて適宜増減するが、持続型インスリン製剤の投与量を含めた維持量は通常1日4～100単位である。 ノボラピッド(R)30ミックス注フレックスペン(R) 本剤は、超速効型インスリンアナログと中間型インスリンアナログを3：7の割合で含有する混合製剤である。 通常、成人では、初期は1回4～20単位を1日2回、朝食直前と夕食直前に皮下注射する。なお、1日1回投与のときは朝食直前に皮下注射する。投与量は症状及び検査所見に応じて適宜増減するが、維持量は通常1日4～80単位である。 ノボラピッド(R)30ミックス注ペンフィル(R) 本剤は、超速効型インスリンアナログと中間型インスリンアナログを3：7の割合で含有する混合製剤である。 通常、成人では、初期は1回4～20単位を1日2回、朝食直前と夕食直前に専用のインスリン注入器を用いて皮下注射する。なお、1日1回投与のときは朝食直前に皮下注射する。 投与量は症状及び検査所見に応じて適宜増減するが、維持量は通常1日4～80単位である。
●[1110]insulin glargine [rDNA origin] injection (Lantus[Aventis])
関連企業：Aventis /アベンティス
日本語版註）insulin glargine [rDNA origin] injection (Lantus cartridge system [Sanofi-Aventis]) インスリン グラルギン(遺伝子組換え)(ランタス注キット300)
【別名】HOE901;HOE-71GT 【開発元】Aventis[GE]創製→現Sanofi-Aventis [DBR_ID]46070,46204 (TC=249I)
【化学名】[21A-glycine]30aB-L-arginine-30bB-L-arginine-insuline humaine
【承認】FDA申請=22-Apr-1999、FDA承認=20-Apr-2000 ,発売=22-May-2001; 【製剤】3mL cartridge system, package of 5; LANTUS (insulin glargine injection) contains 100 IU (3.6378 mg) insulin glargine /mL 【適応】成人と小児１型糖尿病および成人２型糖尿病の治療 【用法用量】１日１回皮下注(随時、毎日同時間)、１０単位から開始する。 必要量は患者により異なり１日２～１００単位。
【作用】ランタスは、皮下投与後に生理的pH で等電点沈殿を起こし、徐々に溶解、吸収されるため、ランタスは1日1回の皮下投与でほぼ1日にわたり明らかなピークがなく、安定した血糖効果作用を示す。 【特徴】
【製品情報】www.lantus.com 【添付文書】http://products.sanofi-aventis.us/lantus/lantus.html
【EU】★Optisulin[Sanofi-Aventis Deutschland GmbH]/★Lantus[Sanofi-Aventis Deutschland GmbH] MA=27 June 2000 ;
【日本】ランタス注カート300[製造販売／サノフィ・アベンティス株式会社]LANTUS/;申請=2002.4、承認=2003.10.16、薬価収載=2003.12.12、発売=2003.12.12 【製剤～日本】１カートリッジ（３mL）中インスリン グラルギン（遺伝子組換え）：300単位 【適応～日本】インスリン療法が適応となる糖尿病 【用法用量～日本】常、成人では、初期は１日１回４～20単位をペン型注入器を用いて皮下注射するが、ときに他のインスリン製剤を併用することがある。注射時刻は朝食前又は就寝前のいずれでもよいが、毎日一定とする。投与量は、患者の症状及び検査所見に応じて増減する。なお、その他のインスリン製剤の投与量を含めた維持量は、通常１日４～80単位である。ただし、必要により上記用量を超えて使用することがある。 【添付文書～日本】ランタス注カート300 - インタビューフォーム 【その他】「ランタス注キット300」自主回収2004.2.5(ランタス注カート300と同時に申請、認可されていたが、過剰投与リスクにより回収)
日本語版註）insulin glargine [rDNA origin] injection (Lantus vial [Sanofi-Aventis]) インスリン グラルギン(遺伝子組換え)(ランタス注バイアル1000)
【別名】HOE901;HOE-71GT 【開発元】Aventis[GE]創製→現Sanofi-Aventis [DBR_ID]46070,46204 (TC=249I)
【化学名】[21A-glycine]30aB-L-arginine-30bB-L-arginine-insuline humaine
【承認】FDA申請=22-Apr-1999、FDA承認=20-Apr-2000 ,発売=22-May-2001; 【製剤】10 mL vials contains 100 IU (3.6378 mg) insulin glargine /mL 【適応】成人と小児１型糖尿病および成人２型糖尿病の治療 indicated for once-daily subcutaneous administration at bedtime in the treatment of adult and pediatric patients with type 1 diabetes mellitus or adult patients with type 2 diabetes mellitus who require basal (long-acting) insulin for the control of hyperglycemia 【用法用量】１日１回皮下注(随時、毎日同時間)、１０単位から開始する。 必要量は患者により異なり１日２～１００単位。
【作用】ランタスは、皮下投与後に生理的pH で等電点沈殿を起こし、徐々に溶解、吸収されるため、ランタスは1日1回の皮下投与でほぼ1日にわたり明らかなピークがなく、安定した血糖効果作用を示す。 【特徴】
【製品情報】www.lantus.com 【添付文書】http://products.sanofi-aventis.us/lantus/lantus.html
【EU】★Optisulin[Sanofi-Aventis Deutschland GmbH]/★Lantus[Sanofi-Aventis Deutschland GmbH] MA=27 June 2000 ;
【日本】ランタス注バイアル1000[製造販売／サノフィ・アベンティス株式会社]/;申請=2005.3、承認=2006.7.21、薬価収載=2006.12.8、発売=2006.12.25 【製剤～日本】１バイアル（10mL）中インスリン グラルギン（遺伝子組換え）：1000単位 【適応～日本】インスリン療法が適応となる糖尿病 【用法用量～日本】通常、成人では、初期は１日１回４～20単位を皮下注射するが、ときに他のインスリン製剤を併用することがある。注射時刻は朝食前又は就寝前のいずれでもよいが、毎日一定とする。投与量は、患者の症状及び検査所見に応じて増減する。なお、その他のインスリン製剤の投与量を含めた維持量は、通常１日４～80単位である。ただし、必要により上記用量を超えて使用することがある。 【製品情報～日本】 【添付文書～日本】ランタス注バイアル1000 - インタビューフォーム[pdf,59p] 【その他】
日本語版註）insulin glargine [rDNA origin] injection (Lantus OptiClik[Sanofi-Aventis]) インスリン グラルギン(遺伝子組換え)(ランタス注オプチクリック300)(LAN-tus)(IN-su-lin GLARE-jeen)
【別名】HOE901;HOE-71GT 【開発元】Aventis[GE]創製→現Sanofi-Aventis [DBR_ID]46070,46204 (TC=249I)
【化学名】[21A-glycine]30aB-L-arginine-30bB-L-arginine-insuline humaine
【承認】FDA申請=22-Apr-1999、FDA承認=20-Apr-2000 ,発売=22-May-2001 ; 【製剤】OptiClik(R) (Insulin Delivery Device) 3mL cartridge system, package of 5; LANTUS (insulin glargine injection) contains 100 IU (3.6378 mg) insulin glargine /mL 【適応】成人と小児１型糖尿病および成人２型糖尿病の治療 【用法用量】１日１回皮下注(随時、毎日同時間)、１０単位から開始する。 必要量は患者により異なり１日２～１００単位。
【作用】ランタスは、皮下投与後に生理的pH で等電点沈殿を起こし、徐々に溶解、吸収されるため、ランタスは1日1回の皮下投与でほぼ1日にわたり明らかなピークがなく、安定した血糖効果作用を示す。 【特徴】
【製品情報】www.lantus.com 【添付文書】http://products.sanofi-aventis.us/lantus/lantus.html
【EU】EU申請=22-Apr-99、EU承認=2000.6;独承認・市販2000；2006年1月現在、ランタス注オプチクリック300の発売国はアメリカのみである。ランタスは90ヵ国以上で承認(2008.3現在)。
【日本】ランタス注オプチクリック300[製造販売／サノフィ・アベンティス株式会社]Lantus OptiClik/;申請=2004.1、承認=2004.9.15、薬価収載=2004.12.15、発売=2005.1.11 【製剤～日本】1 カートリッジシステム3mL 中インスリン グラルギン（遺伝子組換え）300 単位；ランタス注オプチクリック300はランタス注カート300とカートリッジホルダーやピストン棒などを一体化したカートリッジシステム製剤である。これはペン型注入器のカートリッジ交換の煩雑さを軽減した新しい概念に基づいて作られたオプチクリック（ペン型注入器）専用の製剤 【適応～日本】インスリン療法が適応となる糖尿病 【用法用量～日本】通常、成人では、初期は1日1回4～20単位をペン型注入器を用いて皮下注射するが、ときに他のインスリン製剤を併用することがある。注射時刻は朝食前又は就寝前のいずれでもよいが、毎日一定とする。投与量は、患者の症状及び検査所見に応じて増減する。なお、その他のインスリン製剤の投与量を含めた維持量は、通常1日4～80単位である。ただし、必要により上記用量を超えて使用することがある。 【製品情報～日本】ランタス注オプチクリック300 【添付文書～日本】ランタス注オプチクリック300添付文書 |インタビューフォーム[pdf,59p] 【その他】US Patents 5,656,722, 5,370,629, and 5,509,905
日本語版註）insulin glargine [rDNA origin] injection (Lantus SoloSTAR[Sanofi-Aventis]) インスリン グラルギン(遺伝子組換え)(ランタス注ソロスター)
【別名】HOE901;HOE-71GT 【開発元】Aventis[GE]創製→現Sanofi-Aventis [DBR_ID]46070,46204 (TC=249I)
【化学名】[21A-glycine]30aB-L-arginine-30bB-L-arginine-insuline humaine
【承認】FDA申請=21-Apr-2006、FDA承認=2007.4.30、米国発売=2007.7.30 ; 【製剤】3mL SoloStar(R) disposable insulin device, package of 5; LANTUS (insulin glargine injection) contains 100 IU (3.6378 mg) insulin glargine /mL 【適応】成人と小児１型糖尿病および成人２型糖尿病の治療 【用法用量】１日１回皮下注(随時、毎日同時間)、１０単位から開始する。 必要量は患者により異なり１日２～１００単位。
【作用】 【特徴】ソロスター(R)は、ランタス(R)とApidra(R)を投与するためのディスポーザブルタイプの使いやすい新型インスリン注入器で、1 回の注射で1 単位から80 単位まで（1 単位ずつ段階的に増量しながら）インスリン量を設定することができます。最大容量がほかのインスリン注入器より25%多いため、1 回の注入で80 単位のインスリンを投与することが可能です。
【製品情報】www.lantus.com 【添付文書】http://products.sanofi-aventis.us/lantus/lantus.html
【EU】★Optisulin[Sanofi-Aventis Deutschland GmbH]/★Lantus[Sanofi-Aventis Deutschland GmbH] MA=27 June 2000 ;ランタス(R)注ソロスター(R)は、2006年9月に欧州医薬品庁（EMEA）に、その後、2007年4月米国食品医薬品局（FDA）に承認され、すでに欧州、米国、オーストラリア、南アフリカなど25カ国で販売。独・仏は2007年前半発売。
【日本】ランタス注ソロスター[製造販売／サノフィ・アベンティス株式会社]Lantus inj SoloStar/;申請=、承認=2008.1.30、薬価収載=2008.6.20、発売=2008.6.20 【製剤～日本】１キット（３mL）中インスリン グラルギン（遺伝子組換え）：300単位 【適応～日本】インスリン療法が適応となる糖尿病 【用法用量～日本】通常、成人では、初期は１日１回４～20単位を皮下注射するが、ときに他のインスリン製剤を併用することがある。注射時刻は朝食前又は就寝前のいずれでもよいが、毎日一定とする。投与量は、患者の症状及び検査所見に応じて増減する。なお、その他のインスリン製剤の投与量を含めた維持量は、通常１日４～80単位である。ただし、必要により上記用量を超えて使用することがある。 【添付文書～日本】ランタス注ソロスター - インタビューフォーム 【その他】
●[0986]insulin lispro[rDNA origin] インスリン リスプロ(遺伝子組換え) (Humalog [Lilly])ヒューマログ
関連企業：Lilly /リリー
日本語版註）insulin lispro[rDNA origin] インスリン リスプロ(遺伝子組換え) (Humalog [Lilly])ヒューマログ
【別名】LY 275585;ヒューマログ;INSULIN-LYS-PRO-HUMAN;LYS-PRO-HUMAN INSULIN;LYSPRO ﾘｽﾌﾟﾛ;リスプロ 【開発元】Lilly [DBR_ID]38134,45594
【化学名】Lys(B28), Pro(B29) human insulin analog, created when the amino acids at positions 28 and 29 on the insulin B-chain are reversed. Humalog is synthesized in a special non-pathogenic laboratory strain of Escherichia coli bacteria that has been genetically altered by the addition of the gene for insulin lispro.
【承認】FDA申請=21-Dec-1998、FDA承認=22-Dec-1999 ;【適応】Humalog is an insulin analog that is indicated in the treatment of patients with diabetes mellitus for the control of hyperglycemia. Humalog has a more rapid onset and a shorter duration of action than human regular insulin. Therefore, in patients with type 1 diabetes, Humalog should be used in regimens that include a longer-acting insulin. However, in patients with type 2 diabetes, Humalog may be used without a longer-acting insulin when used in combination therapy with sulfonylurea agents. 【用法用量】
【作用】超速効型インスリン(本剤は速効型インスリンに比べ、より速やかな作用発現により、1型、2型いずれの糖尿病患者においても食後高血糖を改善させる。) 【特徴】1983年から遺伝子組換え技術の応用によりヒトインスリン製剤が開発され、広く使用されるようになった。ヒトインスリン製剤は、膵臓から分泌されるヒトインスリンと同様のアミノ酸配列をもつことから、構造的には最も生理的なインスリンといえるが、皮下吸収に時間を要するため、食事の30～45分前投与が必要である。そこで米国イーライリリー社は、作用動態がより生理的なインスリンとして、超速効型インスリンのインスリン リスプロ(遺伝子組換え)を開発した。 リスプロは、米国イーライリリー社によって製造方法に関する検討や各種試験が行われ、1995年に世界で初めてロシアで承認された。本邦では2001年に承認されている。
リスプロは通常、中間型製剤と併用されることから、米国イーライリリー社では1992年にリスプロ混合製剤を開発した。リスプロ混合製剤は、リスプロと中間型のNPL製剤(Neutral Protamine Lispro)(リスプロに持続化剤のプロタミンを添加した中間型リスプロ製剤)を異なる比率で混合した製剤である。NPL製剤は、ヒトインスリンにプロタミンを添加した中間型ヒトインスリン製剤のNPH製剤(Neutral Protamine Hagedorn)に相当するものである。
世界中で最も使用されているのがインスリン混合製剤30/70であることを考慮し、より生理的なインスリンを提供する目的で、ヒューマログミックス25注が設計された。リスプロではその作用の約85%が投与後４時間までの食後期に集中していることから(ヒトインスリンでは約55%)、リスプロ混合製剤においては、超速効型のリスプロと中間型のNPL製剤の混合比を25/75としても、十分食後血糖をコントロールできるものと考えた。また、超速効型と中間型の単位数が容易に算出できる混合比であるヒューマログミックス50注も設計された。
リスプロ混合製剤は、米国イーライリリー社で臨床試験が開始され、EUにおいて1998年に承認された。本邦では2003年に承認されている。 また、2008年3月28日に、ディスポーザブル型のミリオペン製剤が承認されている。 さらに、「インスリン製剤販売名命名の取扱いについて」＇平成20年3月31日付 薬食審査発第0331001号/薬食安発第0331001号（に基づき、バイアル製剤を「ヒューマログ注100単位/mL」に変更した。 また、2009年8月20日に、ヒューマログミックス50注の用法・用量への「投与回数の増減」に関する記載を追加する一部変更が承認された。 2010年4月1日より、ヒューマログ注キット、ヒューマログミックス25注キット、ヒューマログミックス50注キット及びヒューマログN注キットの薬価が削除された。
【製品情報】www.humalog.com 【添付文書】http://www.humalog.com/us/eng/presinfo.cfm
【日本】ヒューマログ注100単位/mL | ヒューマログ注カート・ミリオペン | ヒューマログミックス50注カート・ミリオペン | ヒューマログミックス25注カート・ミリオペン | ヒューマログN注カート・ミリオペン[製造販売元／日本イーライリリー株式会社] 1999年9月新薬承認申請、2001年6月承認、薬価収載=2001.8.31、発売=2001.8.31
製造販売承認年月日 薬価基準収載年月日 発売年月日 ヒューマログ注カート 2001年6月20日 2001年8月31日 2001年8月31日 ヒューマログ注100単位/ｍＬ 2008年9月25日 2008年12月19日 2001年8月31日 ヒューマログミックス25注カート
ヒューマログミックス50注カート
ヒューマログＮ注カート2003年3月14日 2004年12月15日 2005年3月10日 ヒューマログ注ミリオペン
ヒューマログミックス25注ミリオペン
ヒューマログミックス50注ミリオペン2008年3月28日 2008年6月20日 2008年6月20日 ヒューマログＮ注ミリオペン 2008年3月28日 2008年6月20日 2008年6月27日
【製剤～日本】ヒューマログ注(バイアル)： 水性注射液/ヒューマログミックス25 注、ヒューマログミックス50 注、ヒューマログN 注： 懸濁注射液； 1 カートリッジ ： 3mL中インスリン リスプロ(遺伝子組換え) 300単位/1 キット ： 3mL中インスリン リスプロ(遺伝子組換え) 300単位/1 バイアル ： 10mL中インスリン リスプロ(遺伝子組換え) 1000単位；カート=カートリッジ；ミリオペンはキット製剤(カートリッジ製剤をあらかじめインスリンペン型注入器に装填した使い捨て型キット)； ミックス25注は25%インスリンリスプロ+75%中間型インスリンリスプロ；ミックス50注は50%インスリンリスプロ+50%中間型インスリンリスプロ；N注は100%中間型インスリンリスプロ
【適応～日本】インスリン療法が適応となる糖尿病 【用法用量～日本】[ヒューマログ注カート・ミリオペン、ヒューマログ注100単位/mL]本剤は、持続型インスリン製剤と併用する超速効型インスリンアナログ製剤である。通常、成人では1回2～20単位を毎食直前(15分以内)に皮下注射するが、ときに投与回数を増やす。投与量は、患者の症状及び検査所見に応じて増減するが、持続型インスリン製剤の投与量を含めた維持量としては通常1日4～100単位である。
[ヒューマログミックス25,50注カート・ミリオペン]本剤は、超速効型インスリンアナログであるインスリンリスプロと中間型インスリンリスプロを25：75(又は50:50)の割合で含有する混合製剤である。 通常、成人では1回4～20単位を1日2回、朝食直前と夕食直前(15分以内)に皮下注射する。なお、1日1回投与の時は朝食直前に皮下注射する。 投与量は、患者の症状及び検査所見に応じて増減するが、維持量としては通常1日4～80単位である。
[ヒューマログN注カート・ミリオペン]通常、成人では、初期は1回4～20単位を朝食直前に皮下注射する。ときに投与回数を増やしたり、他のインスリン製剤を併用する。以後患者の症状及び検査所見に応じて投与量を増減するが、維持量としては通常1日4～80単位である。
【製品情報～日本】Humalog.jp 【添付文書～日本】ヒューマログ注100単位/mL | ヒューマログ注カート | ヒューマログ注ミリオペン | ヒューマログミックス50注カート | ヒューマログミックス50注ミリオペン | ヒューマログミックス25注カート | ヒューマログミックス25注ミリオペン | ヒューマログN注カート | ヒューマログN注ミリオペン - インタビューフォーム 【その他】Humalog(R) (insulin lispro, rDNA origin) is a human insulin analog that is a rapid-acting, parenteral blood glucose-lowering agent.
●[]diazoxide(Hyperstat[Schering-Plough])ジアゾキサイド
日本語版註）diazoxide(Hyperstat[Schering-Plough])ジアゾキサイド
【別名】SRG 95213 【開発元】Schering-Plough Corporation [DBR_ID]02004-2140
【化学名】7-Chloro-3-methyl-2H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide ;CAS Number:364-98-7
【承認】FDA申請=、FDA承認=22-Jan-1973 ; 【製剤】注射剤15mg/ML 【適応】(低血糖症)Oral diazoxide is useful in the management of hypoglycemia due to hyperinsulinism associated with the following conditions: Adults: inoperable islet cell adenoma or carcinoma or extrapancreatic malignancy.
Infants and Children: leucine sensitivity, islet cell hyperplasia, nesidioblastosis, extrapancreatic malignancy, islet cell adenoma, or adenomatosis. It may be used preoperatively as a temporary measure and post-operatively if hypoglycemia persists.
Diazoxide should be used only after a diagnosis of hypoglycemia due to one of the above conditions has been definitely established. When other specific medical therapy or surgical management either has been unsuccessful or is not feasible, treatment with diazoxide should be considered. 【用法用量】[成人・小児]１日量として3 to 8mg/kgを2～3回(8または12時間毎)に分服。 [乳幼児]１日量として8to 15mg/kgを2～3回(8または12時間毎)に分服。 【作用】Antihypoglycemic 【特徴】 【製品情報】 【添付文書】 【EU】販売 【日本】未開発 【その他】
[1367]●製品 リナグリプチンlinagliptin(Tradjenta - Boehringer Ingelheim/Lilly) ～DPP-4阻害薬
日本語版註）リナグリプチンlinagliptin(Tradjenta - Boehringer Ingelheim/Lilly) ～DPP-4阻害薬
【別名】BI1356; ONDERO(R); Trajenta 【開発元】Boehringer Ingelheim International GmbH [DBR_ID]x
【化学名】1H-Purine-2,6-dione, 8-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-7-(2-butyn-1-yl)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2-quinazolinyl)methyl]-
【承認】FDA申請=2-July-2010、FDA承認=3-May-2011、米国発売15-Jun-2011[Boehringer Ingelheim/Lilly] ; 【製剤】Each film-coated tablet of TRADJENTA contains 5 mg of linagliptin free base and the following inactive ingredients: mannitol, pregelatinized starch, corn starch, copovidone, and magnesium stearate. In addition, the film coating contains the following inactive ingredients: hypromellose, titanium dioxide, talc, polyethylene glycol, and red ferric oxide. 【適応】(単剤療法及び併用療法)Tradjenta 錠は，成人2 型糖尿病患者において血糖コントロールを改善するために食事療法及び運動療法の補助療法として適応される。/indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus 【用法用量】推奨用量は１日１回5mg。 Tradjenta 錠は空腹時及び食後のいずれでも服用可能である。
【作用】リナグリプチンは，ベーリンガーインゲルハイム社で創製されたキサンチン骨格構造を有する経口選択的DPP-4 阻害薬である。 炭水化物，脂肪などを摂取すると，消化管のインクレチンホルモンであるグルカゴン様ペプチド1（GLP-1）とグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）の分泌が促進される。 GLP-1 は，グルコース刺激によりインスリン分泌を増強し血糖値を低下させるのに加え，グルカゴン分泌の阻害，胃排出の遅延，満腹感の誘発などの作用も有する。GLP-1 はジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）と呼ばれる蛋白分解酵素により急速に分解され血漿中での半減期はわずか数分で，DPP-4 を阻害すると，活性型GLP-1 の分解が抑制され，血漿中インスリン濃度の上昇と血糖値の低下が生じるといわれている。
リナグリプチンは，DPP-4 に対して高い選択性を示し，本薬の効果は長時間持続することから，1 日1 回投与での効果が期待できる。リナグリプチンは主に糞中に未変化体として排泄される。
Linagliptin is an inhibitor of DPP-4, an enzyme that degrades the incretin hormones glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP). Thus, linagliptin increases the concentrations of active incretin hormones, stimulating the release of insulin in a glucose-dependent manner and decreasing the levels of glucagon in the circulation. Both incretin hormones are involved in the physiological regulation of glucose homeostasis. Incretin hormones are secreted at a low basal level throughout the day and levels rise immediately after meal intake. GLP-1 and GIP increase insulin biosynthesis and secretion from pancreatic beta-cells in the presence of normal and elevated blood glucose levels. Furthermore, GLP-1 also reduces glucagon secretion from pancreatic alpha-cells, resulting in a reduction in hepatic glucose output.
【特徴】(1) トラゼンタ5mg1 日1 回12 週間投与により，HbA1c はプラセボに比し0.9%の低下を示しました。
(2) トラゼンタはベースラインBMI に関わらず。HbA1c 値低下効果を示しました。
(3) 国内で実施された臨床試験において，720 例中86 例（11.9%）に臨床検査値の異常を含む副作用が認められています。主な副作用は便秘14 例（1.9%），鼓腸11 例（1.5%），腹部膨満7例（1.0%）等でした。重大な副作用として，低血糖症が報告されています。
(4) トラゼンタは，初めての胆汁排泄型選択的DPP-4 阻害薬です。
(5) トラゼンタは，1 日1 回1 錠の服用です。
【製品情報】www.tradjenta.com 【添付文書】Tradjenta -PI
【提携】[11-Jan-2011]Boehringer Ingelheim/Lillyは糖尿病薬のグローバル共同開発・共同販売に合意。BIの経口薬linagliptin and BI10773およびLillyのインスリンLY2605541 and LY2963016を含む。 【EU】Trajenta[Boehringer Ingelheim International GmbH]承認勧告2011.6.23、承認2011.8.25
【日本】トラゼンタ錠5mg[製造販売：日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社/販売提携：日本イーライリリー株式会社]Trazenta 承認2011.7.1 - 薬価基準収載年月日2011年9月12日 - 発売2011.9.15 【製剤～日本】1 錠中リナグリプチンとして5 mg 含有する 【適応～日本】2型糖尿病（ただし、食事療法・運動療法のみで十分な効果が得られない場合に限る。） 【用法用量～日本】通常、成人にはリナグリプチンとして5mgを1日1回経口投与する。 【添付文書～日本】トラゼンタ錠5mg - インタビューフォーム 【その他】
US Pharmacopeial Commission AMA: United States Adopted Names BIAM --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順 NLM: MeSH HOme ---MeSH Online search★
★1367★27/13★11.06.27★049★リナグリプチン(Tradjenta - Boehringer Ingelheim/Lilly)－2型糖尿病に対する新規DPP-4阻害薬/2p●MLリソース：糖尿病治療薬[antidiabetes.htm]●MLリソース：糖尿病[mp_diabetes.htm
治験薬記号(一般名)
および剤型予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名開発段階 その他 国内 海外 (地域) 、「トラゼンタ®錠5mg（一般名：リナグリプチンLinagliptin）」BI1356(ONDERO(R);米商品名Tradjenta[日本イーライリリー][日本ベーリンガーインゲルハイム] 2型糖尿病
(DPPⅣ阻害薬)発売2011.9.15
承認2011.7.1EU承認2011.8.25
FDA承認2011.5.3①自社，②自社 【メモ】世界初の胆汁排泄型選択的DPP-4阻害剤「トラゼンタ®」、2型糖尿病を適応として製造販売承認を取得－長期にわたり、確実なHbA1c低下作用を有する新規DPP-4阻害剤1 /－2型糖尿病患者において腎機能の程度にかかわらず用量調整が不要2 /－米国での世界初の承認から短期間で、日本で承認 日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社と日本イーライリリー株式会社は、食事療法、運動療法のみで十分な効果が得られない2型糖尿病患者の治療薬として、日本ベーリンガーインゲルハイムが、トラゼンタ®錠 5mg（一般名：リナグリプチン）」の製造販売承認を2011年7月1 日に取得した旨、発表しました。
トラゼンタ®は、ベーリンガーインゲルハイムで創薬、開発された選択的経口DPP-4 （ジペプチジルペプチダーゼ-4）阻害剤3で、2011年5月、米国において承認され、国内では、米国での承認から、2カ月で製造販売承認を取得しました。トラゼンタ®は日本で、日本ベーリンガーインゲルハイムが製造、販売を行い、両社で共同販促（コ・プロモーション）をいたします。
日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社と日本イーライリリー株式会社は、食事療法、運動療法のみで十分な効果が得られない2型糖尿病患者の治療薬として、「トラゼンタ®錠5mg（一般名：リナグリプチン）」が2011年9月12日に薬価基準に収載されたことを受け、2011年9月15 日に発売いたします。
トラゼンタ®は本年1月に締結されたベーリンガーインゲルハイムとイーライリリーのグローバルレベルでの戦略的アライアンスのもとで、初めて発売される糖尿病治療薬です。日本では、日本ベーリンガーインゲルハイムが製造、販売を行い、両社で共同販促（コ・プロモーション）をおこないます。
日本では、2型糖尿病患者の42%が慢性腎臓病（CKD）のステージ２（軽度GFR低下を伴う腎障害）以上を合併しているとの報告があります3。また、腎機能低下のリスク要因である高血圧を合併している2型糖尿病患者さんの割合は40%との報告もあります4。このように、2型糖尿病自体が腎機能低下リスクである上に、2型糖尿病患者さんの多くが高血圧や微量アルブミン尿症を合併しており、腎機能低下リスクが高い状態にさらされています。
腎機能が低下している患者は、慢性腎不全への進行および心血管病発症のハイリスク群であるため5、その進行を止めることが臨床上重要な課題です。また、腎機能が低下している2型糖尿病患者は、低血糖のリスクが高まることがわかっています6。そのため糖尿病治療においては、腎機能に配慮した治療が求められています。
ユニークな排泄経路を有するトラゼンタ®錠5mgは、添付文書上に、単独療法において、腎機能の程度に応じて、用量調節をする必要があるなどの記載がありません。トラゼンタ®錠5mgは、1日1回1錠投与で、血糖コントロールを改善する世界初の胆汁排泄型選択的DPP-4阻害剤として、食事療法、運動療法で、血糖コントロールが十分でない2型糖尿病患者に、腎機能低下リスクが高い場合のアンメットニーズに対しても新たな治療選択肢を提供します。
ベーリンガーインゲルハイム、臨床開発中のDPP-4阻害薬リナグリプチンの有効性と安全性を示す試験データを発表～メトホルミン治療で血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者でのリナグリプチンの有用性を検証する臨床試験結果が米国糖尿病学会（ADA）で発表に ～メトホルミン治療で血糖コントロール不十分な2型糖尿病患者を対象に、 DPP-4 (ジペプチジルペプチターゼ 4）阻害薬のリナグリプチンを追加投与した際の同薬の有用性を検討する第2相臨床試験の成績が、2009年6月8日このほど、米国糖尿病学会（ADA）年次総会で発表された。メトホルミン治療にリナグリプチンを追加投与した際の有用性を検証する臨床試験結果の発表は初めて。この臨床試験から、リナグリプチンの追加投与はHbA1cと空腹時血糖値を統計的に有意に低下させることが確認された。試験結果はまた、リナグリプチンの安全性と忍容性がプラセボと同等であることを示すもの。特に、リナグリプチン追加投与に起因する低血糖症の報告が見られなかったことは注目に値する。 from [記事2009.6.10]
後期フェーズⅡによりBI 1356は、他のDPP-4阻害剤とも一線を画す優れた特性を持つことが確認されています。 BI 1356は特に安全性特性に優れています。現在、長期使用での有効性、安全性を検討するための大規模なフェーズⅢ臨床試験が展開されています。 from ベーリンガーインゲルハイム開発プロジェクト[2008.10.26]
リナグリプチン1日1回投与で2年間にわたる持続的な有効性が示された[2011.9.16]
[記事2010.6.28]ベーリンガーインゲルハイム、開発中のDPP-4阻害薬リナグリプチンの第Ⅲ相試験データを初めて発表～－良好な有効性、安全性と忍容性を示す－単剤投与と併用投与で臨床的意義のある血糖コントロール改善を認めるベーリンガーインゲルハイムにより開発中のDPP-4 阻害薬リナグリプチンの安全性/有効性プロファイルを更に裏付ける第Ⅲ相臨床試験データが発表[2010.9.24]－リナグリプチン、腎機能障害の状態や程度に影響されない2型糖尿病の治療選択肢として、他の薬剤から差別化できる特徴を示す
[記事2009.9.29]ベーリンガーインゲルハイム、開発中のDPP-4阻害薬リナグリプチンの第Ⅲ相臨床試験プログラムが順調に進展している旨を発表FDA approves linagliptin tablets for the treatment of type 2 diabetes/ＦＤＡ 新たなＤＰＰ-４阻害剤「Tradjenta」を承認[2011.5.3]
～米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は5月2日、ベーリンガー・インゲルハイムとイーライリリーのジペプチジルペプチターゼ-4（ＤＰＰ-４）阻害剤「Tradjenta」（一般名：リナグリプチン）について、食事療法と運動療法併用による成人2型糖尿病の血糖コントロール改善を適応に承認したと発表。単独または他の糖尿病治療薬との併用で用いる。 Tradjentaは、食後のインスリン放出を刺激するホルモン「インクレチン」の分解酵素であるＤＰＰ-４を阻害することによってインクレチン濃度を上昇させ、血糖コントロールを改善する作用を有する。単独療法やメトホルミン・グリメピリド・ピオグリタゾンなど他の2型糖尿病治療薬との併用で臨床試験が行われたが、インスリンとの併用試験は実施されなかった。また1型糖尿病や糖尿病性ケトアシドーシスの治療には使用すべきではないとしている。※【日本イーライリリー】発売2011.9.15
承認2011.7.1
【日本語版コメント1367～リナグリプチン(Tradjenta - Boehringer Ingelheim/Lilly)－2型糖尿病に対する新規DPP-4阻害薬】
経口糖尿病薬市場は、現在までグリタゾン系(ピオグリタゾン(アクトス[武田薬品])等)(2010年売上高はrosiglitazone[Avandia]が前年比-43%の大幅減で574億円(￡440m)、アクトスは前年並みの3,850億円)が主導してきたが、新系統の新薬が続々登場し新たな局面を迎えている。先ずDPP-4阻害薬。食後に消化管から分泌されるインクレチンの血糖降下作用に着目した薬剤で、インクレチンは食後に消化管から分泌され、血糖依存的にインスリン分泌促進およびグルカゴン分泌抑制に働き血糖を調節する。インクレチンの分解酵素であるDPP-4を阻害する経口血糖降下薬として開発された。 DPP-4阻害薬の一番手「ジャヌビア錠」(MSD社)「グラクティブ錠」(小野薬品工業)(一般名：シタグリプチン)2009.12.11発売(EU承認2007.4.5米承認2006.10.16米発売2007.4.2)、二番手「エクア錠50mg」(一般名：ビルダグリプチン/vildagliptin）LAF237/Galvus(R)[ノバルティス ファーマ]発売2010.4.16(EU承認2007.9.28米未承認)、三番手国産の「ネシーナ錠6.25mg、同12.5mg、同25mg」(一般名 アログリプチン安息香酸塩 Alogliptin；SYR-322)[武田薬品工業]発売2010.6.15(欧米未承認)、更に「リオベル®配合錠LD」および「リオベル®配合錠HD」(アログリプチン/ ピオグリタゾン配合錠)[武田薬品工業]発売2011.9.20(欧米未承認)、国内四番手「トラゼンタ錠5mg」(製造販売：日本ベーリンガーインゲルハイム/販売提携：日本イーライリリー)(一般名：リナグリプチンlinagliptin;BI1356,Tradjenta,Trajenta,Trazenta)発売2011.9.15(EU承認2011.8.25米承認2011.5.3米発売2011.6.15)と日本では4種類が導入された。 他に五番手OPC-262;欧米ONGLYZA(TM);BMS-477118(Saxagliptin/サクサグリプチン）[大塚製薬]P2/3が欧米承認済み。(EU承認2009.10.1米承認2009.7.1米発売2009.8.14) 開発途上では、MP-513（テネリグリプチンTeneligliptin）経口剤[田辺三菱]申請2011.9.1、TA-6666[田辺三菱]P1/2、SK-0403[興和/三和化学研]P3、KRP-104錠[杏林製薬]P2、DSP-7238経口剤[大日本住友製薬]P1/2(欧州)、SYR-472経口剤[武田薬品工業]P1/2、TAK-100経口剤[武田薬品工業]P1/2。
ジャヌビアの2010年世界売上は既にトップ製品アクトスの７割超の2764億円($3,339百万,2010年Janumet合算)と第2位。 エクア錠(欧米Galvus)は324億円($391m)、Onglyzaは188億円(AstraZeneca $69m+BMS社$158m)。
→詳細は参考資料●MLリソース：糖尿病治療薬[antidiabetes.htm]●MLリソース：糖尿病[mp_diabetes.htm]に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・3番目の経口DPP-4阻害薬リナグリプチンが、2型糖尿病に対する単剤療法もしくは併用療法薬として承認された。
・DPP-4阻害薬のA1C低下効果はメトホルミンやスルホニル尿素薬、ピオグリタゾンには及ばない。
・先行の2つのDPP-4阻害薬とは異なり、本剤は腎機能患者での用量調節が不要。
●承認データ：FDA ●FDA Newsroom - FDA Press Releases FDA approves new treatment for Type 2 diabetes[2011.5.2] - Tradjenta (linagliptin) tablets ●Index to Drug-Specific Information ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
★Drug Name(s) =TRADJENTA (LINAGLIPTIN) FDA Application No. =(NDA) 201280 Active Ingredient(s)=linagliptin Company =BOEHRINGER INGELHEIM Dosage Form/Route =TABLET; ORAL 5MG Strength = - Approval Date=05/02/2011[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review 申請July 2, 2010 適応as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus. Original Approval or Tentative Approval Date:May 2, 2011 Chemical Type: 1 New molecular entity (NME) Review Classification: S Standard review drug
●Electronic Orange Book Application Number: N201280 Active Ingredient : linagliptin Proprietary Name : TRADJENTA [BOEHRINGER INGELHEIM] TABLET; ORAL 5MG Approval Date : May 2, 2011 Exclusivity Data : NCE May 2, 2016 Patent Data : 6303661 Apr 24, 2017 U - 774 6890898 Feb 2, 2019 U - 493 7078381 Feb 2, 2019 U - 493 7407955 Aug 12, 2023 Y Y 7459428 Feb 2, 2019 U - 493
●[PMDA]新薬の承認審査に関する情報
販売名 承認取得者名 一般名 審査報告書 申請資料概要 承認年月又は報告年月 部会審議／報告の別 トラゼンタ錠5mg 日本ベーリンガーインゲルハイム（株） リナグリプチン 表示 表示 平成23年7月 部会審議
●EU承認 ●ema - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★ 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Assessment report 4. Procedural steps taken before authorisation 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet ●Pending EC decisions CHMP summary of positive opinion for Trajenta [Name] Trajenta [INN or common name] linagliptin [Therapeutic area] Diabetes Mellitus, Type 2 [Active substance] linagliptin [Date opinion adopted] 23/06/2011 [Company name] Boehringer Ingelheim International GmbH [Status] Positive [Application type] Initial authorisation
●Boehringer Ingelheim ■Products ■News Centre ●Annual Press Conference Annual Press Conference - Business Development /Business Perspectives ●Annual Report Annual Report 2010[pdf,258p] - [html] Annual Report 2009[pdf,167p] - [html] ●News Release New data for once-daily linagliptin show durable efficacy over two years[2011.9.16]
Trajenta® (linagliptin) receives approval for the treatment of type 2 diabetes in Europe [2011.8.25]
Positive first half-year 2011 for Boehringer Ingelheim kｿ new growth from innovative medicines /Pradaxa approved in Europe [2011.8.9]
New data for linagliptin* show clinically meaningful efficacy similar to glimepiride but with fewer cardiovascular events. [2011.6.27]
Linagliptin recommended for approval in the treatment of type 2 diabetes in Europe. [2011.6.24]
FDA approves linagliptin tablets for the treatment of type 2 diabetes [2011.5.3]
Boehringer Ingelheim and Eli Lilly and Company Announce Strategic Alliance to Bring New Diabetes Treatments to Patients Worldwide [2011.1.11]
New phase III data further support the safety and efficacy profile of Boehringer Ingelheim’s investigational drug linagliptin[2010.9.22]
Boehringer Ingelheim announces results of phase III data showing that linagliptin significantly lowered blood glucose with an excellent safety and tolerability profile[2010.6.26]
Boehringer Ingelheim`s diabetes pipeline continues to advance as the Company announces conclusion of robust Phase III pivotal trials programme for linagliptin[2009.9.28]
New data from Boehringer Ingelheim`s ongoing linagliptin trial programme show promising safety and efficacy results[2009.6.6]
●日本ベーリンガーインゲルハイム ●プレスリリース ●会社概要 ★電子ブック ～本社Annual Report/Summary of Annual Report(英・和)/Licensing Brochure 収録 ★ビジネスレポート～日本法人の決算概要 ★アニュアルレポート ●医療関係者
●Eli Lilly ●Products Diabetes -http://www.lillydiabetes.com/ ●Lilly News room Boehringer Ingelheim and Lilly to Feature Type 2 Diabetes Research in Presentations at the 47th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes[2011.9.7]
Linagliptin Receives Approval in Europe for the Treatment of Type 2 Diabetes[2011.8.25]
Two-Year Data Comparing Cardiovascular Events with Linagliptin and the Sulfonylurea, Glimepiride, Presented as Late-Breaking Poster at ADA[2011.6.24]
New Phase III Data and Pooled Analysis for Linagliptin Show Improved Blood Sugar Control in Adults With Type 2 Diabetes When Used Alone and With Metformin[2011.6.24]
Linagliptin recommended for approval in the treatment of type 2 diabetes in Europe[2011.6.24]
Boehringer Ingelheim and Lilly to Feature Type 2 Diabetes Research in More Than 25 Presentations at the 71st American Diabetes Association Scientific Sessions[2011.6.20]
Boehringer Ingelheim and Lilly's New Type 2 Diabetes Treatment TradjentamV (Linagliptin) Tablets for Adults Now Available in U.S. Pharmacies[2011.6.15]
Lilly and Boehringer Ingelheim Announce Strategic Alliance to Bring New Diabetes Treatments to Patients Worldwide[2011.1.11]
●For investors[決算関連] ★SEC Filngs 10-K Annual Report[2011.2.22] - [pdf] - [doc] - [xls] 10-K Annual Report[2010.2.22] - [pdf] - [doc] - [xls] ★Annual reports ★Product pipeline
●日本イーライリリー ●くすりと病気の情報 http://www.diabetes.co.jp/[日本Lilly系] [糖尿病][成長障害][統合失調症][パーキンソン病][がん] - 総合失調症 -http://www.schizophrenia.co.jp/ - http://www.zyprexa.jp/ - 医療関係者のみ、要ID ★くすりの情報 くすりのしおり/ 医療用医薬品添付文書/ 医療機器添付文書/ 医療機器取扱説明書/ 患者様用注意文書 ●プレスリリース
[1360]●製品 saxagliptin/metformin HCl extended-release(KOMBIGLYZE XR Tablets [BMS])
日本語版註）saxagliptin/metformin HCl extended-release(KOMBIGLYZE XR Tablets [BMS])
【別名】 【開発元】BRISTOL MYERS SQUIBB [DBR_ID]
【化学名】
【承認】FDA申請=Dec 29, 2009、FDA承認=Nov 5, 2010、米国発売7-Jan-2011 ; 【製剤】錠剤：5 mg saxagliptin/500 mg metformin HCl extended-release ; 5 mg saxagliptin/1000 mg metformin HCl extended-release ; 2.5 mg saxagliptin/1000 mg metformin HCl extended-release 【適応】indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus when treatment with both saxagliptin and metformin is appropriate. 【用法用量】1日１回夕食と共に服用
【作用】KOMBIGLYZE XR combines two antihyperglycemic medications with complementary mechanisms of action to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes: saxagliptin, a dipeptidyl-peptidase-4 (DPP4) inhibitor, and metformin hydrochloride, a biguanide. 【特徴】
【製品情報】www.kombiglyzexr.com 【添付文書】KOMBIGLYZE XR -PI
【提携】 【EU】
【日本】未開発 【その他】
【日本語版コメント1360～2型糖尿病治療薬サキサグリプチン/メトホルミンン配合剤(Kombiglyze XR)】
経口糖尿病薬市場は、現在までグリタゾン系(ピオグリタゾン(アクトス[武田薬品])等)(2010年売上高はrosiglitazone[Avandia]が前年比-43%の大幅減で574億円(￡440m)、アクトスは前年並みの3,850億円)が主導してきたが、新系統の新薬が続々登場し新たな局面を迎えている。 先ずDPP-4阻害薬。食後に消化管から分泌されるインクレチンの血糖降下作用に着目した薬剤で、インクレチンは食後に消化管から分泌され、血糖依存的にインスリン分泌促進およびグルカゴン分泌抑制に働き血糖を調節する。インクレチンの分解酵素であるDPP-4を阻害する経口血糖降下薬として開発された。 DPP-4阻害薬の一番手「ジャヌビア錠」(MSD社)「グラクティブ錠」(小野薬品工業)(一般名：シタグリプチン)2009.12.11発売(EU承認2007.4.5米承認2006.10)、二番手「エクア錠50mg」(一般名：ビルダグリプチン/vildagliptin）LAF237/Galvus(R)[ノバルティス ファーマ]発売2010.4.16(EU承認2007.9.28)、三番手国産の「ネシーナ錠6.25mg、同12.5mg、同25mg」(一般名 アログリプチン安息香酸塩 Alogliptin)/SYR-322[武田薬品工業]発売2010.6.15と日本では３種類が導入された。 他に四番手OPC-262;欧米ONGLYZA(TM);BMS-477118(Saxagliptin/サクサグリプチン）[大塚製薬]P2/3が欧米承認済み。 開発途上では、BI1356(ONDERO(R);Linagliptin)[日本ベーリンガーインゲルハイム]P3、MP-513（テネリグリプチンTeneligliptin）経口剤[田辺三菱]P3、TA-6666[田辺三菱]P1/2、SK-0403[興和/三和化学研]P3、KRP-104錠[杏林製薬]P2、DSP-7238経口剤[大日本住友製薬]P1/2(欧州)、SYR-472経口剤[武田薬品工業]P1/2、TAK-100経口剤[武田薬品工業]P1/2。 ジャヌビアの2010年世界売上は既にトップ製品アクトスの７割超の2764億円($3,339百万,2010年Janumet合算)と第2位。 エクア錠(欧米Galvus)は324億円($391m)、Onglyzaは188億円(AstraZeneca $69m+BMS社$158m)。→詳細は参考資料●MLリソース：糖尿病治療薬[antidiabetes.htm]●MLリソース：糖尿病[mp_diabetes.htm]に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・DPP-4阻害薬サキサグリプチンと長期放出型メトホルミンの配合剤（Kombiglyze XR）が承認された。
・メトホルミンへのサキサグリプチンの追加はスルホニル尿素薬の追加に比べて体重増加を起こしにくく、低血糖の発生も少ない。
・サキサグリプチンの長期安全性は不明。
●承認データ：FDA ●FDA Newsroom - FDA Press Releases ●Index to Drug-Specific Information ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
★Drug Name(s) =Kombiglyze XR(METFORMIN HYDROCHLORIDE; SAXAGLIPTIN) FDA Application No. =(NDA) 200678 Active Ingredient(s)=METFORMIN HYDROCHLORIDE; SAXAGLIPTIN Company =BRISTOL MYERS SQUIBB Dosage Form/Route =TABLET, EXTENDED RELEASE; ORAL Strength =1GM;2.5MG/1GM;5MG/500MG;5MG - Approval Date=11/05/2010[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]| 申請December 29, 2009 適応Kombiglyze XR (saxagliptin/metformin hydrochloride extended-release) tablets, 5 mg saxagliptin/500 mg metformin hydrochloride extended -release, 5 mg saxagliptin/1000 mg metformin hydrochloride extended-release, and 2.5 mg saxagliptin/1000 mg metformin hydrochloride extended-release. Original Approval or Tentative Approval Date:November 5, 2010 Chemical Type: 4 New combination Review Classification: S Standard review drug
●Electronic Orange Book Application Number: N200678 Active Ingredient : METFORMIN HYDROCHLORIDE; SAXAGLIPTIN Proprietary Name : Kombiglyze XR [BRISTOL MYERS SQUIBB] TABLET, EXTENDED RELEASE; ORAL 1GM;2.5MG/1GM;5MG/500MG;5MG Approval Date : Nov 5, 2010 Exclusivity Data : NCE Jul 31, 2014 Patent Data : 6395767 Feb 16, 2021 Y Y U - 1097
●EU承認 ●ema - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] 該当なし
●BMS ■Investors ●SEC Filings 10-K Annual Filings[2011.2.18] - [pdf] - [doc] 10-K Annual Filings[2010.2.19] - [pdf] - [doc] - [xls] ●Financial Reports & Information ★Annual Reports ●Presentations & Events ●News Releases 06/25/11★Investigational Study Reported ONGLYZA(TM) (saxagliptin) Added to Insulin Significantly Improved Blood Sugar Levels in Adults with Type 2 Diabetes Compared to Placebo Added to Insulin
03/04/11★ONGLYZA(R) Becomes the First DPP-4 Inhibitor Available for Use in Europe
02/23/11★ONGLYZA(TM) (saxagliptin) U.S. Label Update Provides Further Evidence Regarding Use in Renally Impaired Adults with Type 2 Diabetes
01/27/11★Bristol-Myers Squibb Delivers Solid Fourth Quarter Results in a Year Highlighted by Robust Clinical Data, Continued Execution of Strategic Transactions and Good Operating Performance
★01/07/11★KOMBIGLYZE(TM) XR (Saxagliptin and Metformin HCl Extended-Release) Tablets, a New Treatment for Type 2 Diabetes Mellitus in Adults, Now Available in U.S. Pharmacies
★11/05/10★KOMBIGLYZE(TM) XR (Saxagliptin and Metformin HCl Extended-Release) Tablets Approved in the U.S. for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus in Adults
[1324]●製品 サクサグリプチン塩酸塩Saxagliptin HCl(オングリザOnglyza－ Bristol-Myers Squibb)
日本語版註）サクサグリプチン塩酸塩Saxagliptin HCl(オングリザOnglyza－ Bristol-Myers Squibb)
【別名】BMS-477118;OPC-262 【開発元】BMS [DBR_ID]
【化学名】(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-Amino-2-(3-hydroxytricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile, monohydrate or (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-Amino-2-(3-hydroxyadamantan-1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile hydrate
【承認】FDA申請=2008.6.30、FDA承認=2009.7.31、米国発売14-Aug-2009 [米国ではBMS社とAstraZenecaが併売]; 【製剤】Each film-coated tablet contains either 2.79 mg saxagliptin hydrochloride (anhydrous) equivalent to 2.5 mg saxagliptin or 5.58 mg saxagliptin hydrochloride (anhydrous) equivalent to 5 mg saxagliptin 【適応】indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus. 【用法用量】１日１回2.5mgまたは5mg
【作用】２番目のDPP-4阻害薬; グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）の分解酵素であるジペプチジル・ペプチダーゼ-4（DPP-4）を阻害する、新しい作用機序の糖尿病治療す。GLP-1は、食後早期に分泌され、膵臓のβ細胞を刺激しインスリン分泌を増強させる。DPP-4を阻害することにより、GLP-1の血中濃度を維持し、血糖値の上昇を抑制することが期待できる。 【特徴】1日1回投与
【製品情報】www.onglyza.com 【添付文書】Onglyza-PI
【提携】BMSが創製。 2007.1 BMSとAstraZenecaは日本を除く全世界で共同開発・販売契約。 日本は大塚製薬にライセンス。 【EU】Onglyza[Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG]承認勧告2009.6.25、承認2009.10.1、欧州発売16-Oct-2009(英)
【日本】OPC-262[大塚製薬] P2 /BMS社が創製;大塚製薬が日本の開発・販売権獲得[2006.12.26]日本のBMSと共同販促 【その他】
US Pharmacopeial Commission AMA: United States Adopted Names BIAM --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順 NLM: MeSH HOme ---MeSH Online search
【日本語版コメント1324～2型糖尿病治療薬サクサグリプチン(Onglyza－ Bristol-Myers Squibb)】
経口糖尿病薬市場は、現在までグリタゾン系(ピオグリタゾン(アクトス[武田薬品])等)が主導してきたが、新系統の新薬が続々登場し新たな局面を迎えている。 先ずDPP-4阻害薬の「ジャヌビア錠」[万有製薬]「グラクティブ錠」[小野薬品工業]錠剤(シタグリプチン)2009.12.11発売(EU承認2007.4.5米承認2006.10)、「エクア錠50mg」（一般名：ビルダグリプチン/vildagliptin）LAF237/Galvus(R)[ノバルティス ファーマ]承認2010.1.20(EU承認2007.9.28)、OPC-262;Saxagliptin（サクサグリプチン）;欧米ONGLYZA(TM);BMS-477118[大塚製薬]P2(欧米承認済み)、SYR-322 (Alogliptinアログリプチン)錠剤[武田薬品工業]申請2008.9.29、BI1356(ONDERO(R);Linagliptin)[日本ベーリンガーインゲルハイム]P3、MP-513（テネリグリプチンTeneligliptin）経口剤[田辺三菱]P3、SK-0403[興和/三和化学研]P3、KRP-104錠[杏林製薬]P2、DSP-7238経口剤[大日本住友製薬]P1/2。 ジャヌビアの世界売上は既にトップ製品アクトスの半分2400億円($2,580百万,2009年Janumet合算)と第2位。SGLT2阻害剤として、ASP1941経口[アステラス製薬/寿製薬]P3、ダパグリフロジン/dapagliflozin(BMS-512148)[アストラゼネカ/BMS]P2、TA-7284（カナグリフロジン）[田辺三菱]P2/3、TS-071[大正製薬]P2、CSG452経口(R7201)[中外製薬]P2、BI 44847[日本ベーリンガーインゲルハイム]P2、BI 10773 [日本ベーリンガーインゲルハイム]P2
SGLT1阻害剤として、KGA-3235(DSP 3235)経口剤[キッセイ薬品/大日本住友製薬]P1/2
PPARα/γモジュレーターとして、DSP-8658経口剤[大日本住友製薬]P1/2→詳細は参考資料●MLリソース：糖尿病治療薬[antidiabetes.htm]●MLリソース：糖尿病[mp_diabetes.htm]に纏めた。
＜日本語版コメント要約＞
・DPP-4阻害薬サクサグリプチンが、成人2型糖尿病の治療薬としてFDAに承認された
・経口DPP-4阻害薬としては、シタグリプチンに続く2番目の薬剤。
・本剤は、単剤または他の抗糖尿病薬との併用で血糖降下作用をもたらすが、その効果はメトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン系薬で一般に想定される効果よりも小さいようである。
・シタグリプチンでは急性膵炎が報告されているが、サクサグリプチンに同じ毒性があるかどうかは不明。
更新日：2009/5/09
治験薬記号(一般名)
および剤型予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名開発段階 その他 国内 海外 (地域) OPC-262;Saxagliptin（サクサグリプチン）;欧米ONGLYZA(TM);BMS-477118 II型糖尿病
(DPP-4阻害剤)第Ⅱ相 米承認2009.7.31
米承認勧告2009.4.1
米申請2008.6.30
欧承認勧告2009.6.25
欧申請2008.7.1
第Ⅲ相(米欧）BMS社が創製;大塚製薬が日本の開発・販売権獲得[2006.12.26]日本のBMSと共同販促 BMS社は日本における共同販促（コ・プロモーション）の権利を有しています。「サクサグリプチン」は、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）の分解酵素であるジペプチジル・ペプチダーゼ-4（DPP-4）を阻害する、新しい作用機序の糖尿病治療薬です。GLP-1は、食後早期に分泌され、膵臓のβ細胞を刺激しインスリン分泌を増強させます。DPP-4を阻害することにより、GLP-1の血中濃度を維持し、血糖値の上昇を抑制することが期待できます。 2008.12.15記事によると、saxagliptinは開発中のDPP-4阻害剤で、現在1日1回投与した場合の有効性と安全性に関する臨床試験を行っている。saxagliptinは、2つのクリアランス経路を持ち、DPP-4酵素に長時間結合する選択的阻害剤として開発された。米BMSと英アストラゼネカ社は、2008年6月30日に米国食品医薬品局（FDA）に、また2008年7月1日には欧州医薬品審査庁（EMEA）に販売承認申請を提出し、受理された。承認が得られ次第、ONGLYZAをsaxagliptinの製品名として使用する。 saxagliptinの第III相データは、単剤療法およびメトホルミン・スルホニル尿素・チアゾリジンジオンとの併用療法（いずれも経口抗糖尿病薬として処方）として、すでに発表されている。臨床開発プログラム全体では5,000人以上が参加し、そのうち4,000人以上がsaxagliptinの投与を受けた。両社によるsaxagliptinのグローバル共同開発および販売提携は、引き続き日本を除いて行なわれる。2006年12月27日に、ブリストル・マイヤーズスクイブ社と大塚製薬株式会社は、日本でのsaxagliptinに関して独占的ライセンス契約を締結 。
●承認データ：FDA ●FDA Newsroom - FDA Press Releases FDA Approves New Drug Treatment for Type 2 Diabetes[FDA NEWS RELEASE July 31, 2009] ●Index to Drug-Specific Information ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
★Drug Name(s) =ONGLYZA (SAXAGLIPTIN HYDROCHLORIDE) FDA Application No. =(NDA) 022350 Active Ingredient(s)=SAXAGLIPTIN HYDROCHLORIDE Company =BRISTOL MYERS SQUIBB Dosage Form/Route =TABLET; ORAL Strength =EQ 2.5MG,5mg BASE - Approval Date=07/31/2009[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review 申請June 30, 2008 適応for the use of Onglyza (saxagliptin) Tablets, 2.5 mg and 5 mg, as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus. Original Approval or Tentative Approval Date July 31, 2009
●Electronic Orange Book Application Number: N022350 Active Ingredient : SAXAGLIPTIN HYDROCHLORIDE Proprietary Name : ONGLYZA [BRISTOL MYERS SQUIBB] TABLET;EQ 2.5MG,5mg BASE Approval Date : Jul 31, 2009 Exclusivity Data : NCE Jul 31, 2014 Patent Data : 6395767 Feb 16, 2021 Y Y U - 995
●FDA Advisory Committees 参考●ML資料：FDA諮問委員会～議題 FDA Advisory Committees CDER■Endocrinologic and Metabolic Drugs - http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/default.htm [2009] - [2008]
ML 開催日 議題 備考 1324 2009.04.01 NDA 22-350, saxagliptin tablets, Bristol-Myers Squibb
※資料Brief Information | Slides | 議事録Transcript | 議事要旨Minutes※【論点】1.saxagliptinの心血管イベント発生率が低いかを検証 2.糖尿病薬の心血管リスク評価の新ガイダンスに関連して“SMQ MACE” and “Custom MACE” endpoints 3.saxagliptinの24日間の短期試験で血糖管理不十分な患者は長期試験でのエントリーから除外されているが、その点の試験デザインを論議 4.心血管リスク評価に複数の統計を使用しているが、その妥当性。※【審議結果】同剤の心血管リスクは許容範囲との見解を示したと発表した。また、心血管プロファイルを確認するための市販後臨床試験の実施を満場一致で推奨した。 [1.同剤の心血管リスクは許容範囲か？]Yes=10,No=2,保留=0 [2.心血管リスク評価のCustom MACE endpointは市販後調査が不要な程十分か？]Yes=0,No=12,保留=0saxagliptin
●EU承認 ●EMEA - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Onglyza INN: saxagliptin 27/10/09 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Public assessment report (6) Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name of the Medicinal Product] Onglyza [Marketing Authorisation Holder] Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG Uxbridge Business Park ,Sanderson Road ,Uxbridge UB8 1DH ,United Kingdom [Active Substance] saxagliptin [International Nonproprietary Name or Common Name] saxagliptin [Pharmaco-therapeutic Group] Dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitors [ATC Code] A10BH03 [Therapeutic Indication] Add-on combination therapy
Onglyza is indicated in adult patients with type 2 diabetes mellitus to improve glycaemic control:
- in combination with metformin, when metformin alone, with diet and exercise, does not provide adequate glycaemic control;
- in combination with a sulphonylurea, when the sulphonylurea alone, with diet and exercise, does not provide adequate glycaemic control in patients for whom use of metformin is considered inappropriate.
- in combination with a thiazolidinedione, when the thiazolidinedione alone with diet and exercise, does not provide adequate glycaemic control in patients for whom use of a thiazolidinedione is considered appropriate.
[Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union] 1 October 2009 [Orphan medicinal product designation date] Not applicable●CHMP Press Releases ●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧 ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date CHMP SUMMARY OF POSITIVE OPINION for ONGLYZA[2009.6.25] - 2009.6.25 Onglyzaを承認勧告。
●BMS ■Investors ●SEC Filings 10-K Annual Filings[2011.2.18] - [pdf] - [doc] 10-K Annual Filings[2010.2.19] - [pdf] - [doc] - [xls] 10-K Annual Filings[2009.2.20] - [pdf] - [doc] - [xls] ●Financial Reports & Information ★Annual Reports Annual Report 2008[2009.3.23] - [pdf] ●Presentations & Events ●News Releases 06/25/11★Investigational Study Reported ONGLYZA(TM) (saxagliptin) Added to Insulin Significantly Improved Blood Sugar Levels in Adults with Type 2 Diabetes Compared to Placebo Added to Insulin
03/04/11★ONGLYZA(R) Becomes the First DPP-4 Inhibitor Available for Use in Europe
02/23/11★ONGLYZA(TM) (saxagliptin) U.S. Label Update Provides Further Evidence Regarding Use in Renally Impaired Adults with Type 2 Diabetes
01/27/11★Bristol-Myers Squibb Delivers Solid Fourth Quarter Results in a Year Highlighted by Robust Clinical Data, Continued Execution of Strategic Transactions and Good Operating Performance
★01/07/11★KOMBIGLYZE(TM) XR (Saxagliptin and Metformin HCl Extended-Release) Tablets, a New Treatment for Type 2 Diabetes Mellitus in Adults, Now Available in U.S. Pharmacies
★11/05/10★KOMBIGLYZE(TM) XR (Saxagliptin and Metformin HCl Extended-Release) Tablets Approved in the U.S. for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus in Adults
06/26/10★52-Week Study Finds ONGLYZA(TM) (saxagliptin) When Added to Metformin Was Non-Inferior to Titrated Glipizide When Added to Metformin in Reducing Glycosylated Hemoglobin (HbA1c) in Adults with Type 2 Diabetes Mellitus
06/26/10★ONGLYZA(TM) (saxagliptin) With Metformin as Initial Combination Therapy Provided76-Week Long-Term Glycemic Control in Treatment-NaAsve Adults With Type 2 Diabetes
04/29/10★Bristol-Myers Squibb Reports Strong Sales, Earnings Performance in First Quarter
03/17/10★U.S. Food And Drug Administration Accepts New Drug Application For Once-Daily Fixed Dose Combination Of Onglyza(TM) (Saxagliptin) And Extended Release Metformin For The Treatment Of Type 2 Diabetes Mellitus In Adults
03/09/10★Bristol-Myers Squibb and AstraZeneca Announce the Commencement of the Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus Trial (SAVOR-TIMI 53)
January 28, 2010★Strong Operational and Strategic Performance in Fourth Quarter Caps Transformative 2009
October 22, 2009★Bristol-Myers Squibb Achieves Strong Sales, Earnings Performance in Third Quarter
October 05, 2009★ONGLYZA(TM)(saxagliptin) Receives Marketing Authorisation In Europe For The Treatment Of Type 2 Diabetes
October 05, 2009★Study Finds That ONGLYZA(TM)(saxagliptin) When Added To Metformin Was Non-Inferior To JANUVIA (SITAGLIPTIN) When Added To Metformin In Reducing Hemoglobin (HbA1c) In Adults With Type 2 Diabetes Mellitus
July 31, 2009★U.S. Food and Drug Administration Approves ONGLYZA(TM)(saxagliptin) for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus in Adults
June 25, 2009★ONGLYZA(TM)(Saxagliptin) Receives Positive Opinion in Europe for the Treatment of Type 2 Diabetes
June 06, 2009★Interim Analysis of Long-Term Data with ONGLYZA(TM)(saxagliptin) When Added to Metformin in People with Inadequately Controlled Type 2 Diabetes Presented at ADA Annual Scientific Sessions
April 28, 2009★Bristol-Myers Squibb Reports Excellent First Quarter Financial Results; Delivers on Two Significant Strategic Initiatives
April 23, 2009★U.S. Food and Drug Administration Extends Review Timeline for ONGLYZA(TM)(saxagliptin) New Drug Application
April 01, 2009★ONGLYZA(TM)(saxagliptin) Cardiovascular Profile Acceptable According to FDA Advisory Committee
March 27, 2009★Dapagliflozin Clinical Trial Results Indicate Improvement In Key Glycemic Measures In Treatment-Naﾃｯve Type 2 Diabetes Patients
December 08, 2008★Bristol-Myers Squibb and AstraZeneca Announce Expansion of Worldwide Collaboration to Develop and Commercialize Dapagliflozin in Japan
October 23, 2008★Bristol-Myers Squibb Continues Excellent Financial Performance Led By Double-Digit Global Net Sales Growth and Strong Earnings Results
September 09, 2008★ONGLYZATM (saxagliptin) With Metformin as Initial Combination Therapy Significantly Lowered A1C and Demonstrated Significant Improvements Across Key Measures of Glucose Control in Treatment Naﾃｯve People With Type 2 Diabetes
September 09, 2008★ONGLYZA(TM) (saxagliptin) With Metformin as Initial Combination Therapy Significantly Lowered A1C and Demonstrated Significant Improvements Across Key Measures of Glucose Control in Treatment Naive People With Type 2 Diabetes
September 08, 2008★ONGLYZA(TM) (saxagliptin) Demonstrated Significant Improvements Across Key Measures of Glucose Control When Added to a Sulfonylurea or Thiazolidinedione in People With Inadequately Controlled Type 2 Diabetes
July 24, 2008★Bristol-Myers Squibb Continues Strong Financial Performance Led by Double-Digit Global Sales Growth
July 23, 2008★Bristol-Myers Squibb and AstraZeneca Submit New Drug Application in the United States and Marketing Authorization Application in Europe for ONGLYZA(TM) (saxagliptin) for the Treatment of Type 2 Diabetes
June 07, 2008★ONGLYZA(TM) (saxagliptin) Demonstrated Significant Reductions in Key Measures of Glucose Control in Treatment Naive People with Type 2 Diabetes
April 24, 2008★Strong Double-Digit Net Sales Growth and Solid Earnings Growth Highlight First Quarter for Bristol-Myers Squibb Company
December 05, 2007★Bristol-Myers Squibb Company Outlines Strategy and Productivity Transformation Initiative During Update to Investment Community
June 25, 2007★Data Demonstrated Saxagliptin Added to Metformin Improved Glycemic Control in Subjects with Type 2 Diabetes Compared to Metformin Alone
June 25, 2007★First Phase II Short-Term Study on Dapagliflozin Shows Results on Safety, Tolerability and Glycemic Markers in Subjects With Type 2 Diabetes
April 26, 2007★Bristol-Myers Squibb Company Reports First Quarter 2007 Financial Results
April 26, 2007★James M. Cornelius Elected Bristol-Myers Squibb CEO
■News Room ●News Releases [Investors -News Releasesを含む] ●Other News～主に外部データ ■Pharmaceutical R&D - Last Stage compounds
●ONGLYZA(Saxagliptin)糖尿病薬[DPP4阻害薬] 【2009】 Saxagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, is an oral compound indicated for the treatment of type 2 diabetes as an adjunct to diet and exercise.
ONGLYZA was discovered internally. We have a worldwide (except Japan) codevelopment and cocommercialization agreement with AstraZeneca PLC (AstraZeneca) for saxagliptin. For more information about our arrangement with AstraZeneca and with Otsuka for Japan, see “kﾀStrategic Alliances and Collaborations” below and “Item 8. Financial StatementskﾀNote 2. Alliances and Collaborations.”
We own a patent covering saxagliptin as composition of matter that expires in 2021 in the U.S.
We manufacture our bulk requirements for saxagliptin in our facilities including the manufacturing of the active ingredient. Both the Company and a third-party finish the product in each of their own facilities.
Current Marketed ProductskﾀInternally Discovered
AstraZeneca In January 2007, we entered into a worldwide (except for Japan) codevelopment and cocommercialization agreement with AstraZeneca for ONGLYZA (the Saxagliptin Agreement). The Company and AstraZeneca are also parties to a codevelopment and cocommercialization agreement for dapagliflozin, which is described below under “kﾀInvestigational Compounds Under DevelopmentkﾀInternally Discovered.”
We manufacture ONGLYZA and, with certain limited exceptions, recognize net sales in most key markets. We received $250 million in upfront licensing and milestone payments from AstraZeneca for meeting certain development and regulatory milestones on ONGLYZA and could receive up to an additional $100 million if all remaining development and regulatory milestones under the Saxagliptin Agreement are met and up to an additional $300 million if all sales-based milestones are met. The majority of costs under the initial development plans through 2008 were paid by AstraZeneca and additional development costs are generally shared equally. We expense ONGLYZA development costs, net of AstraZeneca’s share, in research and development. The two companies jointly develop the clinical and marketing strategy and share commercialization expenses and profits and losses equally on a global basis, excluding Japan.
AstraZeneca
The Company maintains two worldwide codevelopment and cocommercialization agreements with AstraZeneca PLC (AstraZeneca), The first is for the worldwide (excluding Japan) codevelopment and cocommercialization of ONGLYZA (saxagliptin), a DPP-IV inhibitor (Saxagliptin Agreement). The second is for the worldwide (including Japan) codevelopment and cocommercialization of dapagliflozin, a sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitor (SGLT2 Agreement). Both compounds are being studied for the treatment of diabetes and were discovered by the Company. Under each agreement, the two companies will jointly develop the clinical and marketing strategy and share commercialization expenses and profits and losses equally on a global basis (excluding, in the case of saxagliptin, Japan), and the Company will manufacture both products. The companies will cocommercialize dapagliflozin in Japan and share profits and losses equally. Under each agreement, the Company has the option to decline involvement in cocommercialization in a given country and instead receive a royalty. Royalty percentage rates if the Company opts-out of cocommercialization agreements are tiered based on net sales.
On July 31, 2009, the FDA approved ONGLYZA as an adjunct to diet and exercise to improve blood sugar (glycemic) control in adults for the treatment of type 2 diabetes mellitus and in August 2009, the Company and AstraZeneca launched ONGLYZA in the U.S. On October 1, 2009, ONGLYZA received a Marketing Authorization for use in the EU to treat adults with type 2 diabetes in combination with either metformin, a sulfonylurea or a thiazolidinedione, when any of these agents alone, with diet and exercise, do not provide adequate glycemic control.
The Company received from AstraZeneca a total of $250 million in upfront licensing and milestone payments related to the Saxagliptin Agreement and $50 million in upfront licensing payments related to the SGLT2 Agreement as of December 31, 2009, including $150 million received during 2009. These payments are deferred and are being amortized over the useful life of the products into other income. Amortization was $16 million in 2009, $9 million in 2008 and $7 million in 2007. The unamortized upfront licensing and milestone payments were $268 million and $134 million at December 31, 2009 and 2008, respectively. Additional milestone payments are expected to be received by the Company upon the successful achievement of various development and regulatory events, as well as sales-based milestones. Under the Saxagliptin Agreement, the Company could receive up to an additional $100 million if all remaining development and regulatory milestones for saxagliptin are met and up to an additional $300 million if all sales-based milestones for saxagliptin are met. Under the SGLT2 Agreement, the Company could receive up to an additional $350 million if all development and regulatory milestones for dapagliflozin are met and up to an additional $390 million if all sales-based milestones for dapagliflozin are met.
Under each agreement, the Company and AstraZeneca also share in development and commercialization costs. The majority of development costs under the initial development plans were paid by AstraZeneca (with AstraZeneca bearing all the costs of the initial agreed upon development plan for dapagliflozin in Japan). Additional development costs will generally be shared equally. The net reimbursements to the Company for development costs related to saxagliptin and dapagliflozin are netted in research and development and were $38 million in 2009, $139 million 2008 and $145 million in 2007.
●ブリストル・マイヤーズ株式会社 社名表記変更のお知らせ[2007.1.5] - 製造販売元のブリストル製薬有限会社は、ブリストル・マイヤーズ株式会社に社名変更。 新ブリストル・マイヤーズ株式会社は、平成19 年 1月6 日付けでブリストル製薬有限会社が製造販売する医薬品の発売元である現ブリストル・マイヤーズ株式会社を吸収合併。 ---[2002.10]大幅事業再編成 ブリストル・マイヤーズ株式会社[BMKK] 事業内容： 医療用医薬品の販売 株 主： ブリストル製薬有限会社 100% ブリストル製薬有限会社[BPYK] ブリストル製薬株式会社から企業組織変更。 事業内容： 医療用医薬品の製造・輸入 出資者： ブリストル・マイヤーズ スクイブ有限会社 100% ブリストル・マイヤーズ スクイブ有限会社[BMSYK] ブリストル・マイヤーズ スクイブ株式会社から企業組織変更。 事業内容： コンバテック医療用品の輸入・販売 出資者： Bristol-Myers Squibb Company 100% ミードジョンソン株式会社[MJKK] - 事業内容： 栄養食品の販売 株主：ブリストル・マイヤーズ スクイブ有限会社 100% なお、上記4社とも、引きつづき現在地（東京都新宿区西新宿6-5-1 新宿アイランドタワー）に所在します。 関連記事[2002.12.6]
●AstraZenaca ●Investors ★SEC FILINGS 20-F[2009.3.17] - [pdf,389p] - [doc] - [xls] ★Annual Reports 2008 Annual report and 20-F Information 2008 ●Research AstraZeneca pipeline summary ●AstraZeneca製品サイト ●News ■糖尿病 ★Dapagliflozin [2008] The number of people affected by Type 2 diabetes continues to grow, driven by obesity in western markets. Type 2 diabetes is a chronic progressive disease and patients often require multiple medications to control their condition. There are a number of established oral generic and branded classes, such as sulfonylureas and thiazolidinediones (TZDs), however, newer classes, such as oral dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) are entering the market successfully by offering effective blood sugar control and improved tolerability. Several new classes of drugs are in development in this area. The safety of anti-diabetic drugs continues to be an important focus of regulatory agencies and additional patient safety requirements for new medicines can be anticipated. OUR FOCUS In 2007, AstraZeneca and Bristol-Myers Squibb (BMS) announced the collaboration on a worldwide basis excluding Japan to develop and commercialise two compounds discovered by BMS (saxagliptin and dapagliflozin) being studied for the treatment of Type 2 diabetes. The development and commercial strategy for the two compounds is agreed jointly with BMS. In December 2008, AstraZeneca and BMS announced the extension of their collaboration to include dapagliflozin in Japan. During 2008, AstraZeneca and BMS submitted a New Drug Application to the FDA and received the validation of a Marketing Authorisation Application to the European Medicines Agency for saxagliptin (Onglyza.). Onglyza. was specifically designed to be a selective inhibitor with extended binding to the DPP-IV enzyme, with dual routes of clearance. Phase III data published during 2007 and 2008 showed improved glycaemic control when assessed as a monotherapy, as well as when assessed in combination with metformin, sulfonylureas and TZDs. Dapagliflozin is a potential oral anti-diabetic belonging to the novel class of sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors. It is selective and designed to be used both as monotherapy and in combination with other therapies for Type 2 diabetes. Phase IIb data demonstrated that, when compared with a placebo, 12 weeks treatment with dapagliflozin improved blood glucose parameters, resulted in weight loss and was well tolerated in patients with Type 2 diabetes. An extensive Phase III programme is ongoing. Our activities in the GKA (glucokinase activator) area continued during 2008, and clinical studies in Phase II are ongoing. The GKA mechanism of action induces insulin release from the pancreas and reduces glucose output from the liver, with marked blood glucose reducing effects in situations of hyperglycaemia. ★AZD4017 (11-sHDS inhibitor) project [2008] We also progressed our AZD4017 (11-sHDS inhibitor) project into early clinical testing which aims to increase insulin sensitivity and thereby induce better glycaemic control with potential beneficial effects also on body weight and blood lipids. We have stopped work on cannabinoid receptor 1 inhibitors because the tolerability profile of these inhibitors was considered unacceptable. In July 2008, AstraZeneca and Columbia University Medical Center announced a strategic research collaboration to develop novel therapeutics for Type 2 diabetes and obesity. The research will focus on discovering mechanisms and identifying new biological targets for successful and commercially viable treatments for these diseases.
●AstraZeneca-US
●アストラゼネカ[AstraZeneca] ■日本サイト ●プレスリリース ●製品情報 - 添付文書など ●専門情報 ※全領域
[]●製品 ビルダグリプチンvildagliptin(Galvus[Novartis])
日本語版註）ビルダグリプチンvildagliptin(Galvus[Novartis])
【別名】LAF237 【開発元】Novartis AG [DBR_ID]
【化学名】(S)-1-[2-(3-Hydroxyadamantan-1-ylamino) acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile
【承認】FDA申請=2006.3.30、FDA承認=未(2007.2 Approvable Letterで追加データ要求) ;
【作用】DPP-IV（dipeptidyl peptidase 4）を阻害することにより、GLP-1（glucagon-like peptide 1）及びGIP （ glucose-dependent insulinotropic polypeptide）の分解を抑制し、β細胞のグルコースへの感受性を増強する。 【特徴】1．DPP-4を選択的に阻害し、GLP-1の濃度を高め、血糖降下作用を発揮する。 2. 薬物療法を必要とする2型糖尿病患者に対し、単独療法、及びスルホニルウレア剤との併用療法で安定かつ優れた血糖コントロール改善効果を示す。 3. 長期投与において安定した血糖コントロールが期待でき、忍容性も良好である。 4．国内で実施された臨床試験において認められた副作用は空腹、便秘、無力症等であった。重大な副作用として肝炎、肝機能障害、血管浮腫、低血糖症が報告されている。
【EU】Galvus[Novartis Europharm Limited] 【EU承認】EMA申請=2006.7.25、EMEA承認=2007.9.26 、EMA承認=2008.2.1(100mg1日1回投与に比べてGalvus 50mg投与または50mgの1日2回投与の方が肝酵素上昇の頻度が少ないので、100mgの1日1回投与ではなく50mgの1日1回または1日2回投与に変更；100mg錠の廃止); 【EU製剤】１錠中vildagliptin 50mg 【EU適応】2 型糖尿病（メトホルミン、スルホニルウレア剤又はチアゾリジンジオン系薬剤との2剤併用） 【EU用法用量】＜メトホルミン又はチアゾリジンジオン系薬剤との併用＞100mgを1日2回（朝夕）に分けて経口投与。 ＜スルホニルウレア剤との併用＞50mgを1日1回朝に経口投与。
【EU添付文書】Galvus-PI
【日本】｢エクア錠50mg（一般名：ビルダグリプチン/vildagliptin）」LAF237/Galvus(R)[ノバルティス ファーマ]申請2008.4.23、承認2010年1月20日、薬価基準収載年月日2010年4月16日、発売2010年4月16日 【製剤～日本】1 錠中ビルダグリプチン50㎎ 【適応～日本】2型糖尿病。 ただし、下記のいずれかの治療で十分な効果が得られない場合に限る。：(1)食事療法、運動療法のみ(2)食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使用 【用法用量～日本】通常、成人には、ビルダグリプチンとして50㎎を1日2回朝、夕に経口投与する。なお、患者の状態に応じて50㎎を1日1回朝に投与することができる。 【製品情報～日本】エクア錠50mg 【添付文書～日本】エクア錠50mg - インタビューフォーム 【その他】[Wikipedia]Vildagliptin; 本剤はEU、韓国、シンガポールを含む74ヵ国で承認されている。EUでは2型糖尿病治療におけるメトホルミン、スルホニルウレア（SU）剤、及びチアゾリジン薬との併用療法の効能・効果を取得している。韓国でも2型糖尿病治療におけるメトホルミン、SU剤、チアゾリジン薬との併用療法の効能を取得している。シンガポールでは2 型糖尿病治療における単独療法の効能に加え、メトホルミン、SU 剤、チアゾリジン薬、及びインスリンとの併用の効能が承認されている（2010年3月現在）
【開発の経緯】
エクア錠(一般名：ビルダグリプチン)は、 インクレチン［消化管ホルモン；グルカゴン様ペプチド-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)など］の分解酵素であるジペプチジルペプチダーゼ-4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)を選択的、かつ可逆的に阻害することにより血糖降下作用を示すDPP-4阻害薬で、新規の作用機序を有する2型糖尿病治療薬である。
2型糖尿病の治療は、各種経口血糖降下薬の登場に伴い大きな進歩を遂げたが、不十分な血糖コントロール、低血糖・体重増加などの副作用、膵島機能の低下など、今なお未解決の課題も多く残されている。
インクレチンは、血糖依存性のインスリン分泌促進作用及びグルカゴン分泌抑制作用を有し、GLP-1は非臨床試験において膵β細胞量増加作用も確認されている。そのため、インクレチン作用を高めるDPP-4阻害薬は、従来治療の問題点を解決する可能性が期待されている。
エクア錠の有効成分であるビルダグリプチンは、1998年にスイスのノバルティスファーマ社で発見され、その後行われた効力を裏付ける非臨床試験では、糖尿病モデル動物で明確な血糖降下作用が認められた。
海外においては、2000年から臨床開発を開始し、有効性と安全性が確認された。2010年3月現在、EU、韓国、シンガポールなど世界74ヵ国で承認されている。
国内においては、2001年から臨床開発を開始し、11の臨床試験において有効性・安全性が確認されたため、2008年4月に承認申請を行い、2010年1月に2型糖尿病を効能・効果としてエクア錠50mgが製造販売承認された。
US Pharmacopeial Commission AMA: United States Adopted Names BIAM --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順 NLM: MeSH HOme ---MeSH Online search
●承認データ：FDA
●[PMDA]新薬の承認審査に関する情報
販売名 承認取得者名 一般名 審査報告書 申請資料概要 承認年月又は報告年月 部会審議／報告の別 エクア錠50mg ノバルティスファーマ（株） ビルダグリプチン 表示 表示 平成22年1月 部会審議
●EU承認 ●ema - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Galvus(vildagliptin) - Diabetes Mellitus, Type 2 - 26/09/2007 Authorised 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Scientific Discussion 4. Procedural steps taken before authorisation 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name of the Medicinal Product] Galvus [EMEA Product number] EMEA/H/C/000771 [Active Substance] vildagliptin [International Nonproprietary Name or Common Name] vildagliptin [Pharmaco-therapeutic Group] Dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitors [ATC Code] A10BH02 [Marketing Authorisation Holder] Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road ,Horsham ,West Sussex RH12 5AB,United Kingdom [Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union] 26 September 2007 [Therapeutic Indication] Vildagliptin is indicated in the treatment of type 2 diabetes mellitus: As dual oral therapy in combination with - metformin, in patients with insufficient glycaemic control despite maximal tolerated dose of monotherapy with metformin, - a sulphonylurea, in patients with insufficient glycaemic control despite maximal tolerated dose of a sulphonylurea and for whom metformin is inappropriate due to contraindications or intolerance, - a thiazolidinedione, in patients with insufficient glycaemic control and for whom the use of a thiazolidinedione is appropriate. [Orphan medicinal product designation date] Not applicable ●CHMP Press Releases ●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧 ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date
●Novartis AG ■About Novartis ●Business ■R & D ●Products in Development[開発品目] ■Products[製品] ●Products -Pharmaceuticals - 全製品[A-Z] ■Diseases & Conditions[疾病] ■Investor Relations □Sales & Results －Product sales ●Financial results - Annual Report 2008 - Annual Report 2007[pdf,260p;2008.1.17] ●SEC Filings - 20-F - 20F Report 2008[pdf,328p] - 20F Report 2007[html] ●Newsroom → News Novartis delivers strong operational performance in the first half of 2009 driven by sustained Pharmaceuticals innovation[2009.7.16]
- Galvus/Eucreas (USD 65 million), two oral treatments for type 2 diabetes, have grown strongly during the rollout since 2008 in many European, Latin American and Asia-Pacific markets. Galvus is approved in 60 countries, while Eucreas (a single-pill combination with the oral anti-diabetes medicine metformin) is now available in 21 countries.
Pharmaceuticals delivers strong underlying growth in first quarter of 2009 as Novartis continues to rejuvenate product portfolio[2009.4.23]
- Galvus/Eucreas (USD 26 million), two new oral treatments for type 2 diabetes, have performed well in many European and Latin American markets after receiving approvals in early 2008 and late 2007, respectively. Galvus is the market leader in some Latin American countries due to its strong efficacy profile. Eucreas is a single-pill combination of Galvus with the oral anti-diabetes medicine metformin. Galvus has now been launched in over 30 countries, while Eucreas is now available in nearly 20 countries.
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Data show Galvus(R) better tolerated by patients with type 2 diabetes, with no weight gain, a favorable cardiovascular profile and equal efficacy compared to widely-used TZDs /a>[2008.9.9]
Galvus(R), a new treatment for patients with type 2 diabetes, receives European approval for label update paving the way for EU launches[2008.2.1]
Galvus(R), a new oral treatment for type 2 diabetes, receives positive opinion following changes to European prescribing information[2007.12.17]
New Galvus(R) clinical data reinforces efficacy profile; safety update provided to regulatory agencies[2007.11.6]
New data accepted for publication show Galvus 50 mg twice-daily dose as effective as a thiazolidinedione (TZD), well tolerated and not causing weight gain Novartis proposes improving Galvus risk/benefit profile through use of approved 50 mg once-daily and twice-daily doses instead of approved 100 mg once-daily
Galvus(R) receives European approval as new treatment for type 2 diabetes with broad range of indications[2007.9.28]
New data for Galvus(R) provide further evidence of robust efficacy and tolerability in treating patients with type 2 diabetes[2007.9.17]
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Eucreas(R), a single-tablet combination of GalvusR and metformin, set for launch in first EU countries as new treatment for type 2 diabetes[2008.2.25]
Eucreas(R), a single-tablet combination of GalvusR and metformin, recommended for EU approval for type 2 diabetes[2007.9.21]
●Japanese Investors Center～日本語訳Annual Report等 - 2008 Full Year Result - 2007 通期業績 説明資料
●米国http://www.pharma.us.novartis.com/ ●US Products製品サイト - By Brand Name - By Disease & Condition - By Generic Name ●Diseases & Conditions ●Newsroom -Press Release Press Releases / By Date By Date | By Product | By Disease/Condition | By Topic
●ノバルティス ファーマ株式会社 ●News - ノバルティス、ヘルスケア事業への集約戦略により2008年も好業績を持続、配当金を25%増額[2009.1.28] - ノバルティス グループ2007年業績：ヘルスケア事業への集約戦略により過去最高を記録 [2008.1.18] - ノバルティス2006年業績：[2007.1.19] - ノバルティス2003年業績発表－売り上げ、営業利益とも継続的に2桁成長を達成、成長率において、世界の製薬企業トップ10社をリード[2004.1.26] - ノバルティス2001 年度業績 医薬品が売り上げの2 桁成長を牽引[2002.2.8, pdf 7p] ●製品情報 ★医療関係者 - 添付文書情報以外に、EBMデータ
★Galvus (vildagliptin, formerly LAF237) ２型糖尿病薬 [2008] Galvus (vildagliptin) a new oral treatment for type 2 diabetes, and Eucreas, a single-pill combination of vildagliptin and metformin, have shown promising results during the rollout in Europe following approvals in early 2008. Eucreas was the first single-pill combination of a DPP-IV inhibitor to be launched in Europe. Galvus is approved in more than 50 countries and Eucreas is approved in more than 30 countries including the EU and Latin America. In the US Galvus received an ‘‘approvable letter’’ in February 2007 that included a request for additional clinical trial data. Some small clinical studies have started, however resubmission for US approval is not currently planned. [2007] Galvus（一般名：vildagliptin）は2型糖尿病に対する新しい1日1回投与の経口治療薬で、2008 年前半からヨーロッパにおける販売開始が予想されています。ノバルティスは、他の経口 糖尿病治療薬との併用時に推奨される用量を50mg1日1回または1日2回に変更することを 申し入れ、ヨーロッパの規制当局は2007年11月にその受け入れを表明しました。また2007 年11月には、経口糖尿病治療薬メトフォルミンとGalvusの配合剤Eucreasに対する正式なEU の承認を取得しました。米国では追加臨床データの要請を含む“承認可能通知”を2007年2 月に受け取った後、承認取得に必要な措置についてFDAと協議を続けています。米国にお ける再申請は2010年以降の見込みです。 [2006] ・an oral dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitor ・米欧申請 2006(2型糖尿病 ・metforminとの配合剤も2006年末,米欧申請 ●開発品目 --- from Annual Report 20-F 2008[pdf,328p,P41-;2009.1.17]
($ milllion) 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999 備考 Galvus 43 1 - [vildagliptin]２型糖尿病 米国内 米国外 Starlix - - - - - ? ? 53(-) ? ? [nateglinide]糖尿病s
Project/compound Generic name Indication Mechanism of action Formulation 現段階/申請予定< Galvus(LAF237) vildagliptin Type 2 diabetes Dipeptidyl peptidase 4 (DPP 4) inhibitor Oral EU承認2007.9.28
米申請、日P3日本語版註）vildagliptin/metformin HCl(Eucreas [Novartis]) Galvus fixed-dose combination (Eucreas in EU) vildagliptin & metformin Type 2 diabetes Dipeptidyl peptidase 4 (DPP 4) inhibitor & insulin sensitizer Oral EU承認
米申請
【別名】Galvus fixed-dose combination 【開発元】Novartis AG [DBR_ID]
【化学名】
【承認】FDA申請=Dec-2006、FDA承認=未;
【作用】 【特徴】Patients adding vildagliptin had falls in HbA1c levels of 0.88% after 24 weeks from a starting level of 8.38%. 糖尿病治療薬を現在服用している2型糖尿病患者の半数以上は、目標とする血糖値レベルを達成できていない。 臨床試験において、メトフォルミン（2型糖尿病の治療に最も広く処方されている経口糖尿病治療薬の一つ）の投与で血糖コントロールが十分でない患者にビルダグリプチンを追加投与した場合、プラセボを追加投与した場合と比較して血糖コントロールの達成率が4倍高くなった。さらに、この併用によりHbA1cの値が更に1.1％下がった。
【EU】Eucreas[Novartis Europharm] 【承認】EMEA申請=01-Dec-2006、EMEA承認=14-Nov-2007、EMEA承認=2008.2.25(vildagliptinの肝酵素上昇の懸念から100mgの1日1回投与ではなく50mgの1日1回または1日2回投与に変更) 【製剤】１錠中50mg vildagliptin and 850mg metformin HCl corresponding to 660mg metformin). 【適応】Eucreas is indicated in the treatment of type 2 diabetes mellitus patients who are unable to achieve sufficient glycaemic control at their maximally tolerated dose of oral metformin alone or who are already treated with the combination of vildagliptin and metformin as separate tablets. 【用法用量】成人初回50mg/850mgまたは50mg/1000mg錠を１日２回。 推奨量は100mg/2000mg
【添付文書】Eucreas-PI
【日本】未開発 【その他】
[]●製品 vildagliptin/metformin HCl(Eucreas [Novartis])
日本語版註）vildagliptin/metformin HCl(Eucreas [Novartis])
【別名】Galvus fixed-dose combination 【開発元】Novartis AG [DBR_ID]
【化学名】
【承認】FDA申請=Dec-2006、FDA承認=未;
【作用】 【特徴】Patients adding vildagliptin had falls in HbA1c levels of 0.88% after 24 weeks from a starting level of 8.38%. 糖尿病治療薬を現在服用している2型糖尿病患者の半数以上は、目標とする血糖値レベルを達成できていない。 臨床試験において、メトフォルミン（2型糖尿病の治療に最も広く処方されている経口糖尿病治療薬の一つ）の投与で血糖コントロールが十分でない患者にビルダグリプチンを追加投与した場合、プラセボを追加投与した場合と比較して血糖コントロールの達成率が4倍高くなった。さらに、この併用によりHbA1cの値が更に1.1％下がった。
【EU】Eucreas[Novartis Europharm] 【承認】EMEA申請=01-Dec-2006、EMEA承認=14-Nov-2007、EMEA承認=2008.2.25(vildagliptinの肝酵素上昇の懸念から100mgの1日1回投与ではなく50mgの1日1回または1日2回投与に変更) 【製剤】１錠中50mg vildagliptin and 850mg metformin HCl corresponding to 660mg metformin). 【適応】Eucreas is indicated in the treatment of type 2 diabetes mellitus patients who are unable to achieve sufficient glycaemic control at their maximally tolerated dose of oral metformin alone or who are already treated with the combination of vildagliptin and metformin as separate tablets. 【用法用量】成人初回50mg/850mgまたは50mg/1000mg錠を１日２回。 推奨量は100mg/2000mg
【添付文書】Eucreas-PI
【日本】未開発 【その他】
●承認データ：FDA
●EU承認 ●EMEA - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Eucreas INN: vildagliptin/metformin hydrochloride Rev. 2 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Scientific Discussion 4. Procedural steps taken before authorisation 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name of the Medicinal Product] Eucreas [Marketing Authorisation Holder] Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road ,Horsham, West Sussex RH12 5AB,United Kingdom [Active Substance] vildagliptin / metformin hydrochloride [International Nonproprietary Name or Common Name] vildagliptin / metformin hydrochloride [Pharmaco-therapeutic Group] Combinations of oral blood glucose lowering drugs [ATC Code] A10BD08 [Therapeutic Indication] Eucreas is indicated in the treatment of type 2 diabetes mellitus patients who are unable to achieve sufficient glycaemic control at their maximally tolerated dose of oral metformin alone or who are already treated with the combination of vildagliptin and metformin as separate tablets. [Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union] 14 November 2007 [Orphan medicinal product designation date] Not applicable ●CHMP Press Releases ●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧 ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date
[1262]●製品 Sitagliptin/Metformin (Janumet[Merck])
日本語版註）Sitagliptin/Metformin (Janumet[Merck])
【別名】MK-0431A 【開発元】Merck & Co. [DBR_ID]
【化学名】
【承認】FDA申請=May 31, 2006、FDA承認=Mar 30,2007、発売2007Q2 ; 【製剤】Tablets: 50mg sitagliptin/500mg metformin HCl and 50mg sitagliptin/1000mg metformin HCl 【適応】JANUMET is indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adult patients with type 2 diabetes mellitus who are not adequately controlled on metformin or sitagliptin alone or in patients already being treated with the combination of sitagliptin and metformin.(1)
Important Limitation of Use: JANUMET should not be used in patients with type 1 diabetes or for the treatment of diabetic ketoacidosis. (1) 【用法用量】１日100mg sitagliptin and 2000mg metforminを超えない。２回に分服。 【作用】DPP-4阻害剤 【特徴】 【製品情報】www.janumet.com 【添付文書】Janumet-PI
【EU】Janumet INN: sitagliptin phosphate monohydrate / metformin hydrochloride Rev. 1[MSD]MA=16 July 2008★Efficib INN: sitagliptin / metformin hydrochloride Rev. 1[Novartis]MA=14 November 2007 【日本】未開発 【その他】
【日本語版コメント1262】
経口糖尿病薬の主流グリタゾン系(チアゾリジン系)薬剤(PPARαアゴニスト)がRosiglitazoneを契機とした心血管系リスクに対する安全性が米国諮問委が審議され2007.8心不全の黒枠警告が義務づけされた。 アクトスも海外でジェネリック品との係争に直面する時期となった。
2006年末に次世代経口糖尿病薬としてジペプチジルペプチターゼ(DPP-IV)阻害剤の製品化第一号がシタグリプチンsitagliptin(Januvia[Merck])が米国発売(日本ONO-5435/MK-0431[万有・小野]P3)。 これを追うのがvildagliptin(Glavus[Novartis];2006年3月30日FDAに申請受理]、日本P3) 、共にブロックバスターの期待が高く、Januviaは2010年には年売上20億ドルと予想するアナリストもいる。 DPP-4阻害剤は日本でもDenagliptin(ＧＷ823093C[GSK]P3)、SYR-322[武田]P2、TA-6666[田辺]P1、ＭＰ-513[三菱ウェルファーマ]P2と開発ラッシュ状態。 期待される証左だろう。
DPP4阻害薬は、インスリン分泌を高めるホルモンであるグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）を分解する酵素（DPP4）を阻害することにより、効果を発揮する経口糖尿病治療薬。 GLP-1は食物摂取により消化管より分泌され、膵臓のβ細胞を刺激しインスリン分泌を増加させるとともに、β細胞自体の機能を改善することが確認されており、DPP4阻害薬はGLP-1の血中濃度を維持する新しい作用機序の治療薬として期待されている。→詳細は参考資料●MLリソース：糖尿病治療薬[antidiabetes.htm]●MLリソース：糖尿病[mp_diabetes.htm]に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・シタグリプチンとメトホルミンの配合剤が2型糖尿病の治療薬として発売された。
・適応は、シタグリプチンまたはメトホルミン単剤ではコントロール不良の患者と、既に両剤を併用している患者。
・他の配合剤との比較データは限られる。
・シタグリプチンのようなDPP-4阻害薬は臨床経験が少なく、長期安全性も明らかでない。
●承認データ：FDA ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
Drug Name(s) =Janumet (METFORMIN HYDROCHLORIDE; SITAGLIPTIN PHOSPHATE) FDA Application No. =(NDA) 022044 Active Ingredient(s)=METFORMIN HYDROCHLORIDE; SITAGLIPTIN PHOSPHATE Company =MERCK Dosage Form/Route =TABLET; ORAL 500MG;EQ 50MG BASE or 1GM EQ 50MG BASE Strength = - Approval Date=03/30/2007[000] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|[approval] Original Approval or Tentative Approval Date March 30, 2007 Chemical Type 4 New combination Review Classification S Standard review drug
●Electronic Orange Book Application Number: 022044 Active Ingredient : METFORMIN HYDROCHLORIDE; SITAGLIPTIN PHOSPHATE Proprietary Name : Janumet [MERCK] 500MG;EQ 50MG BASE or 1GM EQ 50MG BASE Approval Date : Mar 30, 2007 Exclusivity Data : NCE OCT 16,2011 NC MAR 30,2010 Patent Data : 6303661 APR 24,2017 U-802 6699871 JUL 26,2022 Y Y U-802 6890898 FEB 02,2019 U-803 7078381 FEB 02,2019 U-803 7125873 JUL 26,2022 Y U-803
●EU承認 ●EMEA - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Janumet INN: sitagliptin phosphate monohydrate / metformin hydrochloride Rev. 1 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Public assessment report (6) corr (07/08/08) 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name of the Medicinal Product] Janumet [Marketing Authorisation Holder] Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU,United Kingdom [Active Substance] sitagliptin phosphate monohydrate / metformin hydrochloride [International Nonproprietary Name or Common Name] sitagliptin phosphate monohydrate / metformin hydrochloride [Pharmaco-therapeutic Group] Combinations of oral blood glucose lowering drugs [ATC Code] A10BD07 [Therapeutic Indication] For patients with type 2 diabetes mellitus: Janumet is indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycaemic control in patients inadequately controlled on their maximal tolerated dose of metformin alone or those already being treated with the combination of sitagliptin and metformin. Janumet is indicated in combination with a sulphonylurea (i.e., triple combination therapy) as an adjunct to diet and exercise in patients inadequately controlled on their maximal tolerated dose of metformin and a sulphonylurea. Janumet is also indicated as triple combination therapy with a PPAR agonist (i.e., a thiazolidinedione) as an adjunct to diet and exercise in patients inadequately controlled on their maximal tolerated dose of metformin and a PPAR agonist. [Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union] 16 July 2008 [Orphan medicinal product designation date] Not applicable ★Efficib INN: sitagliptin / metformin hydrochloride Rev. 1 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Scientific Discussion 4. Procedural steps taken before authorisation 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name of the Medicinal Product] Eucreas [Marketing Authorisation Holder] Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road ,Horsham, West Sussex RH12 5AB,United Kingdom [Active Substance] vildagliptin / metformin hydrochloride [International Nonproprietary Name or Common Name] vildagliptin / metformin hydrochloride [Pharmaco-therapeutic Group] Combinations of oral blood glucose lowering drugs [ATC Code] A10BD08 [Therapeutic Indication] Eucreas is indicated in the treatment of type 2 diabetes mellitus patients who are unable to achieve sufficient glycaemic control at their maximally tolerated dose of oral metformin alone or who are already treated with the combination of vildagliptin and metformin as separate tablets. [Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union] 14 November 2007 [Orphan medicinal product designation date] Not applicable ●CHMP Press Releases ●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧 ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date
●Merck & Co. ● ---Products - The product information[全製品] ● ---Disease ●Investor Information ★SEC Filings - 10-K 2006 Annual Report[2007.2.28] - [pdf]
★Financial News - Newsroom [万有製薬ニュースリリース] - 2006年度通年および第4四半期業績に関するお知らせ[2007.2.2] その他の医薬品に含まれているのはJANUVIAで、第4四半期の全世界での売上が4,200万ドルに達しました。現在JANU VIAは唯一の市販DPP-4阻害剤として米国、メキシコ、ブラジルを始めとする世界11ヵ国で発売されています。 JANUVIAは、食事療法および運動療法では効果が不十分な2型糖尿病の治療に使用される新しいクラスの処方薬です。 1月25日、ヨーロッパの欧州医薬品審査庁（EMEA）のヒト用医薬品委員会（CHMP）はJANUVIAの承認に肯定的な意見 を出しました。CHMPは2型糖尿病治療薬としてのJANUVIAの承認を支持しています。2007年には欧州連合を含め、少 なくとも55ヵ国であらたにJANUVIAが承認されると予想しています。 シタグリプチンとメトフォルミンの合剤で、経口投与の 2 型糖尿病治療薬として開発中のJANUMETは、現在FDAによ る標準審査中で、3月末までにこの承認申請に対するアクションがあると見込んでいます。また、米国以外の各国で も規制当局への申請を行う予定です。 - Merck Announces 2006 Financial Results that Demonstrate Solid Revenue Growth[2007.1.30] ★Annual and other Financial Reports - Annual Review 2006 - [pdf] - [2006 10-K] ★開発品目 ---- なし？(AR=x) ---Research& development ★ニュースhttp://www.merck.com/newsroom/ An Investigational Study Released at ADA Showed that Initial Combination Therapy with JANUVIA(TM) (sitagliptin)
and Metformin Led to Improvement in Markers of Beta Cell Function in Patients with Type 2 Diabetes[2007.6.25] - Januvia - Full Prescribing Information Janumet - Full Prescribing Information FDA Approves JANUMET(TM) for Type 2 Diabetes, Offering Powerful Glucose Control of a DPP-4 Inhibitor
and Metformin in a Single Tablet [2007.4.2]
●万有製薬 - http://www.banyu.co.jp/ ●企業情報 ●医療用医薬品のページ 製品関連文献情報 メルク・マニュアル ●ニュースルーム 新規経口糖尿病治療薬シタグリプチンとメトホルミンを初めての治療に併用投与することにより2型糖尿病患者に
おける膵臓のβ細胞機能マーカーが有意に改善米国糖尿病学会における新しいデータの発表（第2報）[2007.7.5] 新規経口糖尿病治療薬シタグリプチンと他剤を初めての治療に併用投与したときの有効性を米国糖尿病学会で発表（第1報）[2007.7.2] - 同剤は日本国内では、Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.と小野薬品が2004年11月に締結 したライセンス契約に基づき、現在、万有製薬と小野薬品が共同で第III相臨床試験を実施中です。 新しい経口糖尿病治療薬シタグリプチンのEUでの承認を発表[2007.4.5]
[1251]●製品 シタグリプチンsitagliptin phosphate(Januvia[Merck & Co])ジャニュービア
日本語版註）シタグリプチンsitagliptin phosphate(Januvia[Merck & Co])ジャヌビア
【別名】MK-0431/ONO-5435 【開発元】Merck & Co. [DBR_ID]
【化学名】7-[(3R)-3-amino-1-oxo-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butyl]-5,6,7,8-tetrahydro-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine phosphate (1:1) monohydrate.
【承認】FDA申請=Dec 16,2005、FDA承認=Oct 16, 2006、米国発売2-Apr-2007; 【製剤】Tablets: 25mg, 50mg, 100mg; 32.13, 64.25, or 128.5mg of sitagliptin phosphate
【適応】2 型糖尿病患者において食事や運動療法で十分でない血糖コントロールを改善することを目的として、単独療法および他の経口糖尿病治療薬、メトホルミンあるいはPPARγ agonist(チアゾリジンジオン（TZDs）)との併用療法 【用法用量】推奨用量は、食事の有無に関係なく、100 mgの1日1回投与。軽度および中等度の肝不全患者または軽度の腎不全患者（CrC1.50 mL/min）への用量調整は不必要。
【作用】血糖（グルコース）上昇時に血糖を下げるという生体が持つ能力を高める新しいクラスの経口薬(DPP-4阻害薬)として最初の薬剤で強力で選択的。DPP-4阻害薬の作用機序は、現在使用可能であるどの血糖降下薬の作用機序とも異なります。 【特徴】P3試験で1年間投与において、グリピジド(Glipizide、スルホニル尿素薬)と同様の血糖低下作用を示し、体重変化および低血糖の発現において有意差が認められた。 【製品情報】januvia.com 【添付文書】Januvia-PI
【EU】Januvia[MSD]承認2007.3.26 EU加盟27ヵ国に適用。 Janviaは既に42ヵ国で承認。 JANUVIAは4000例の臨床試験をもとに申請されていた。
欧州の糖尿病患者数は5300万人と人口の8%。 EMAにはJanuviaと共にXELEVIAの商品名でMSDから申請がなされ、2007.1.24共にCHMP承認勧告を受けているが、これは欧州一部国での共同販売名。
【日本】「ジャヌビア錠」[MSD]「グラクティブ錠」[小野薬品工業]（一般名：シタグリプチンリン酸塩水和物/sitagliptin）MK-0431/ONO-5435/JANUVIA/GLACTIV 申請2007.12.12、承認2009.10.16、薬価収載2009.12.11、発売2009.12.11 【製剤～日本】1錠中シタグリプチンとして25mg,50mg,100mg 【適応～日本】2型糖尿病： ただし、下記のいずれかの治療で十分な効果が得られない場合に限る1 )食事療法、運動療法のみ 2 )食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使用 3 )食事療法、運動療法に加えてチアゾリジン系薬剤を使用 4 )食事療法、運動療法に加えてビグアナイド系薬剤を使 【用法用量～日本】通常、成人にはシタグリプチンとして50mgを1日1回経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら100mg1日1回まで増量することができる。 【製品情報～日本】ジャヌビア錠 【添付文書～日本】ジャヌビア錠 - インタビューフォーム グラクティブ錠 - インタビューフォーム 【その他】
【開発の経緯】 グラクティブ錠（一般名：シタグリプチンリン酸塩水和物）は、米国メルク社（現Merck Sharp & Dohme Corp.）により創製されたジペプチジルペプチダーゼ-4（Dipeptidyl peptidase 4：DPP-4）の 選択的阻害剤であり、新しい作用機序を持った2型糖尿病治療薬である。 2型糖尿病は、インスリン分泌及び作用の不足による慢性の高血糖を主徴とする代謝疾患であり、糖 尿病患者全体の90%以上を占めている。本邦においても糖尿病患者は増加しており、最近の調査では、 「糖尿病が強く疑われる人」が1997年から2007年までの間に約690万人から約890万人に増加したと報 告されている。現在、様々な経口血糖降下剤が本邦で使用されているが、既存の薬剤の中には低血糖 の発症や体重増加などの問題点を抱えているものもあり、これらのリスクが低い、新たな作用機序に 基づく治療薬が必要とされていた。 近年、2型糖尿病治療のアプローチとして、インクレチンと呼ばれる消化管ホルモン（Glucagon-like peptide-1（GLP-1）及びGlucose-dependent insulinotropic polypeptide（GIP）等）による血糖コント ロール作用を利用した血糖降下剤の研究開発が注目を集めている。食事摂取に伴い消化管で産生され るインクレチンは、膵β細胞からのインスリン分泌を増強するホルモンであり、血糖値が高値である 時はインスリン分泌を増強し、血糖値が正常あるいは低値である時はインスリン分泌を増強しないと いう特徴を有している。また、インクレチンは、膵α細胞からのグルカゴン分泌を低下させ、肝臓で の糖新生を抑制する。米国メルク社（現Merck Sharp & Dohme Corp.）は、インクレチンである GLP-1及びGIPが、DPP-4により速やかに分解を受け、失活することに着目し、DPP-4の作用を阻害す ることでGLP-1及びGIPの活性を維持し、血糖値依存的にインスリン分泌を増強して血糖値をコント ロールする、という新しい作用機序を持った経口糖尿病治療薬の開発を進めた。 その結果、本剤の2型糖尿病に対する有効性、安全性が広範囲に検討され、2006年8月に世界初の DPP-4阻害剤としてメキシコで承認され、その後2006年10月に米国で承認された。2011年6月現在、 米国、欧州、アジアの各国を含む98の国・地域で承認されている。 本邦では、小野薬品工業株式会社と万有製薬株式会社（現MSD株式会社）が共同開発し、食事・運 動療法を実施して十分な効果が得られない2型糖尿病患者への単独投与、及び食事・運動療法に加えて 他の経口血糖降下剤（スルホニルウレア剤、ビグアナイド系薬剤、チアゾリジン系薬剤）を使用して 十分な効果が得られない2型糖尿病患者への併用投与による臨床試験を行った。その結果、2型糖尿病 に対する本剤の有効性及び安全性が確認され、販売名「グラクティブ錠25mg」、「グラクティブ錠 50mg」及び「グラクティブ錠100mg」として、2009年10月に製造販売承認を取得した。 その後、2011年5月に「食事・運動療法に加えてα-グルコシダーゼ阻害剤を使用して十分な効果が 得られない2型糖尿病患者」、2011年9月に「食事・運動療法に加えてインスリン製剤を使用して十分 な効果が得られない2型糖尿病患者」の効能・効果が追加されたUS Pharmacopeial Commission AMA: United States Adopted Names BIAM --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順 NLM: MeSH HOme ---MeSH Online search
【日本語版コメント】
Espicom社によると、2007年、糖尿病およびその合併症の予防と治療には少なくとも2,320億米ドルを要し、2025年までにはさらに3,025億米ドルを超えると予測。
次世代経口糖尿病薬としてジペプチジルペプチターゼ(DPP-IV)阻害剤が注目を浴びている。 製品化第一号がシタグリプチンsitagliptin(Januvia[Merck])、これを追うのがvildagliptin(Glavus[Novartis];2006年3月30日FDAに申請受理] 、共にブロックバスターの期待が高く、Januviaは2010年には年売上20億ドルと予想するアナリストもいる。Januviaは2006Q4期売上高$42 millionと好調な滑り出し。
ジペプチジルペプチターゼ(DPP-IV)という酵素は、インスリン分泌を促すGLP-1(glucagon-like peptide 1)という名のペプチドの働きを妨げるので、このジペプチジルペプチターゼ (DPP-IV)の働きをブロックしてやれば、インスリン分泌を促すことができるという考えの下に作られている。→詳細は参考資料●リソース：糖尿病治療薬[antidiabetes.htm]●リソース：糖尿病[mp_diabetes.htm]に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・2型糖尿病の治療薬として、単剤あるいは併用で用いる新しいクラスのジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害薬リン酸シタグリプチンが承認された。
・本剤は、グルコース依存性にインスリン合成および膵β細胞からの放出を増強し、膵α細胞によるグルカゴン産生を低下させることにより、血糖値を低下させる。
・従来の薬剤と比較した有効性や、長期安全性および有効性は未だ確定していない。
・短期のHbA1c低下効果は、メトホルミンやスルホニル尿素のほうが優れているように思われる。
●承認データ：FDA ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
Drug Name(s) =JANUVIA (SITAGLIPTIN PHOSPHATE) FDA Application No. =(NDA) 021995 Active Ingredient(s)=SITAGLIPTIN PHOSPHATE Company =MERCK CO INC Dosage Form/Route =TABLET; ORAL EQ 25MG,50mg,100mg BASE Strength = - Approval Date=10/16/2006[000] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review Chemical Type 1 New molecular entity (NME) Review Classification S Standard review drug
●Electronic Orange Book Application Number: 021995 Active Ingredient : SITAGLIPTIN PHOSPHATE Proprietary Name : JANUVIA [MERCK CO INC] TABLET; ORAL EQ 25MG,50mg,100mg BASE Approval Date : Oct 16, 2006 Exclusivity Data : NCE OCT 16,2011 Patent Data : 6303661 APR 24,2017 U-774 6699871 JUL 26,2022 Y Y U-774 6890898 FEB 02,2019 U-775 7078381 FEB 02,2019 U-775 7125873 JUL 26,2022 U-775
●EU承認 ●ema - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Januvia 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Scientific Discussion 4. Procedural steps taken before authorisation 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name] Januvia [EMEA Product number] EMEA/H/C/000722 [Active substance] sitagliptin [INN or common name] sitagliptin [Therapeutic area] Diabetes Mellitus, Type 2 [ATC Code] A10BH01 [Marketing Authorisation Holder] Merck Sharp & Dohme Ltd. [Revision] 8 [Date of issue of Market Authorisation valid throughout the European Union] 21/03/2007 [適応症] “Xelevia is indicated in patients with type 2 diabetes mellitus to improve glycaemic control in combination with metformin when diet and exercise, plus metformin do not provide adequate glycaemic control. For patients with type 2 diabetes mellitus in whom use of a PPARγ agonist(i.e. a thiazolidinedione) is appropriate, Xelevia is indicated in combination with the PPARγ agonist when diet and exercise plus the PPARγ agonist alone do not provide adequate glycaemic control”. ●CHMP Press Releases ●CHMP: Committee meeting reports諮問委員会審議品目一覧 - Summaries of Opinion ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date ●[EU Referrals] human medicinal products[医薬品のReferralリスト]Refferal=紹介の意だが、国別審査方式による製品リスト CHMP Monthly Report January 2007 EMEA review for Januvia began on 29 March 2006 and for Xelevia on 17 September 2006, with active review times of 202 and 85 days respectively.
●Merck & Co. ● ---Products - The product information[全製品] ● ---Disease ●Investor Information ★SEC Filings - 10-K 2005 Annual Report[2006.3.13] - [pdf] - 10-K Annual Report[2005.3.11] - [pdf,202] - 10-K(Mar 10, 2004) - [Word] | [Xls] | [pdf](176p) Annual report which provides a comprehensive overview of the company for the past year ★Financial News - Newsroom - Merck Announces Strong Full-Year and Fourth-Quarter 2005 Earnings; Reserves an Additional $295 Million for VIOXX Legal Defense Costs[2006.1.31] Merck Announces Full-Year 2004 Earnings Per Share (EPS) of $2.61, Fourth-Quarter 2004 EPS of 50 Cents[2005.1.25] - 4Q 2004 Other Financial Disclosures[pdf,3p] ★Annual and other Financial Reports - Annual Report 2005 - [Financial section] - Annual Report 2004- [Financial section] - Annual Report 2003 - Annual Report 2002 - Annual Report 2001 - Annual Report 2001: Financial review[pdf,28p] Merck Announces Full-Year 2003 Earnings Per Share (EPS) From Continuing Operations
of $2.92, Fourth-Quarter 2003 EPS of 62 Cents[2004.1.27] - 付表MERCK & CO., INC.OTHER FINANCIAL DISCLOSURES FOURTH QUARTER 2003[pdf,3p]に製品個別売上 Merck Announces Fourth-Quarter 2002 Earnings Per Share (EPS) of 83 Cents,
Full-Year 2002 EPS of $3.14[2003.1.28] MERCK & CO., INC.PRODUCT SALES DETAIL 2002[pdf] MERCK & CO., INC.PRODUCT SALES DETAIL 2001[pdf] ---Finance news&Investors information ★開発品目 ---- なし？(AR=x) ---Research& development ★ニュースhttp://www.merck.com/newsroom/ ---MERCK'S EARNINGS PER SHARE INCREASE 8% FOR 2001, DRIVEN BY THE STRONG PERFORMANCE OF FIVE KEY PRODUCTS[02.1.22] New Physician Survey Reveals Continuing Dissatisfaction with Medical Content on the Internet[2001.8.15] --- merckmedicus.comが医師アンケートで高い評価を得た。 ●Januvia™ (sitagliptin)
26 Mar 2007★JANUVIA(TM) Approved in the European Union for the Treatment of Type 2 Diabetes
-2007.3.26承認、EU加盟27ヵ国に適用、まもなく発売予定。 Janviaは既に42ヵ国で承認。 JANUVIAは4000例の臨床試験をもとに申請されていた。
欧州の糖尿病患者数は5300万人と人口の8%。
15 Feb 2007★FDA Accepts Two Supplemental New Drug Applications to Expand the U.S. Labeling for JANUVIA™
25 Jan 2007★JANUVIA™, First in New Class of Oral Treatments Known as DPP-4 Inhibitors, Recommended for Approval for the Treatment of Type 2 Diabetes in the European Union
17 Oct 2006★FDA Approves Once-Daily JANUVIA™, the First and Only DPP-4 Inhibitor Available in the United States for Type 2 Diabetes●---Research and Development News - 治験薬毎にニュース
14 Sep 2006★New Phase III Data Showed Significant Glucose-Lowering Efficacy of JANUVIA™, an Investigational Medicine for Type 2 Diabetes, When Taken Simultaneously with Metformin
08 Aug 2006★JANUVIA™ (Sitagliptin Phosphate) Receives Approval in Mexico
31 Jul 2006★Merck Announces FDA Acceptance of New Drug Application for MK-0431A, an Investigational Fixed Dose Combination of JANUVIA™ and Metformin for Type 2 Diabetes
13 Jun 2006★In New Data at One Year, JANUVIA™, an Investigational Once-Daily Medicine for Type 2 Diabetes, Demonstrated Substantial Glucose-Lowering Effect, With Significant Differences Compared to Glipizide (a Sulfonylurea) in Weight Change and Hypoglycem
10 Jun 2006★Newly Released Phase III Studies for JANUVIA™, Merck's Investigational Once-Daily Medicine for Type 2 Diabetes, Showed Significantly Reduced Blood Sugar Levels When Used as Monotherapy or as Add-On Treatment
05 Jun 2006★Merck Now Anticipates U.S. Filing of MK-0431A, the Investigational Combination Product of JANUVIA™ and Metformin for Type 2 Diabetes, Will Occur in 2006
●日本MSD http://www.msd-japan.com/
●万有製薬 - http://www.banyu.co.jp/ ●企業情報 ★貸借対照表 及び 損益計算書 x●万有製薬HP:Investor Relations ---決算短信、有価証券報告書、アニュアルレポート、新製品開発状況など 決算短信（連結・単体）および補足資料平成１５年３月期[pdf,41p] ２．主要製品売上高 37p; 新製品開発状況（開示対象品目のみ）41p 決算短信（連結・単体）および補足資料平成１５年３月期中間[pdf,39p;2002.11.21] - 開発状況一覧表[pdf,] - 開発品概要[pdf,] ●医療用医薬品のページ 製品関連文献情報 メルク・マニュアル ●ニュースルーム 新しい作用機序の経口2型糖尿病治療薬シタグリプチン /Sitagliptin (DPP-4阻害薬) の日本国内での第III相臨床試験開始[2006.8.4] FDAは米国において2型糖尿病に対する最初でかつ唯一の1日1回投与のDPP-4阻害剤であるJANUVIA(TM)（一般名：シタグリプチン）を承認[2006.10.23] 米国メルク社が、新しい経口糖尿病治療薬シタグリプチンに関する第III相臨床試験の成績を米国糖尿病学会にて発表 （第二報） [2006.6.14] 米国メルク社が、新しい経口糖尿病治療薬シタグリプチンに関する第III相臨床試験の成績を米国糖尿病学会にて発表[2006.6.12]
●小野薬品工業株式会社 - http://www.ono.co.jp/ ●製品情報 ●医療関係者 ■株主・投資家 ●決算発表資料 平成18年3月期 決算短信 - ★決算補足資料 - 平成18年3月期 決算補足資料（連結・単独） - 平成17年3月期 決算補足資料（連結・単独） - 平成16年3月期 決算補足資料（連結・単独） - 平成15年3月期 決算補足資料（連結・単独） - 14年3月期決算補足資料[pdf,30p] ★決算説明会資料 - 18年3月期 決算概要および19年3月期 業績予想 - 開発品の進捗状況[pdf,2006.5.2] ●開発品の進捗状況 - 開発品の進捗状況 平成18年3月期（2006.5.15現在） ●有価証券報告書 - 平成18年3月期有価証券報告書 ●ニュースリリース 2006.10.23★米国メルク社、新しい経口糖尿病治療薬（一般名：シタグリプチン）の米国での承認を発表
2006.08.04★新しい作用機序の経口2型糖尿病治療薬シタグリプチン(DPP-4阻害薬) の日本国内での第Ⅲ相臨床試験開始
2006.06.14★米国メルク社 シタグリプチン（MK-0431／ONO-5435）に関する第Ⅲ相臨床試験の成績を米国糖尿病学会にて発表（第二報）
2006.06.12★米国メルク社 シタグリプチン（MK-0431／ONO-5435）に関する第Ⅲ相臨床試験の成績を米国糖尿病学会にて発表
2005.06.13★米国メルク社シタグリプチン(MK-0431／ONO-5435) に関する第Ⅱ相臨床試験の成績を米国糖尿病学会にて発表[pdf]
2004.11.10★米国メルク社とライセンス（導出・導入）契約を締結 [pdf]★小野薬品が創製し、現在、脳梗塞急性期治療剤として開発を進めている新規化合物「プログリア注／ONO-2506注射剤」を導出するとともに、メルク社より、新規経口糖尿病治療剤「MK-0431」および 癌化学療法に伴う悪心・嘔吐の新規治療剤「アプレピタント（一般名）／MK-0869」を導入するライセンス契約を締結しましたので、お知らせします。
●参考記事 ●Novartis vs. Merck over diabetes[CNN Money 2006.6.13] - blockbustersとして期待されるDPP-4 inhibitorsであるJanuvia and Galvus 。 ●Merck diabetes treatment awaits fate[CNN Money 2007.3.29] - John Boris, analyst for Bear Stearns & Coの予測では、Merck's Januvia franchise will reach $2 billion by 2010 うちJanumetが売上高の35%。 因みに米国市場規模は$20 billion。 ●吉川医薬経済レポート[0611E3]：JanuviaをFDAが承認――MerckがDPP-4阻害剤に一番乗り - 開発中の主なDPP-4阻害剤一覧ほか
[1353-4]●製品 ブロモクリプチンメシル酸塩bromocriptine mesylate (Parlodel[Novartis])パーロデル(Cycloset Tabs [VeroScience LLC])
日本語版註）bromocriptine mesylate (Cycloset Tabs [VeroScience LLC])
【別名】 【開発元】VeroScience, LLC [DBR_ID]x
【化学名】[Ergotaman-3',6',18-trione, 2-bromo-12'-hydroxy-2'-(1-methylethyl)-5'-(2-methylpropyl)-, monomethanesulfonate (salt), (5'α)-]. CYCLOSET is a single enantiomer with absolute configuration 5R, 8R, 2’R, 5’S, 11’S, 12’S.
【承認】FDA申請=、FDA承認=May 05, 2009 (VeroScience, LLC)、発売日=2010.11.15(販売Santarus, Inc); 【製剤】Tablets: 0.8 mg bromocriptine mesylate 【適応】CYCLOSET is a dopamine receptor agonist indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus. 【用法用量】初回１日１回１錠(0.8mg)、週単位で増量可、1.6-4.8mg迄
【作用】CYCLOSET contains bromocriptine mesylate, an ergot derivative that is a dopamine receptor agonist. The mechanism by which CYCLOSET improves glycemic control is unknown. Morning administration of CYCLOSET improves glycemic control in patients with type 2 diabetes without increasing plasma insulin concentrations. Once daily morning administration of CYCLOSET to humans increases circulating levels of bromocriptine, a dopamine receptor agonist, for 4-5 hours after administration. 【特徴】脂質生成（炭水化物を脂肪に変える）を抑制してインシュリン抵抗を向上させる能力を通して、タイプ II糖尿病の治療に役立つ
【製品情報】www.cycloset.com 【添付文書】CYCLOSET Prescribing Information
【提携】[記事]米国S2 Therapeutics, Inc社はCycloset.の全世界の製造・マーケティング・流通の独占権をライセンス保持。 米Santarus, Inc.が2010.9.8.Cyclosetの米国販売権を獲得 【EU】
【日本】未開発 【その他】
日本語版註）ブロモクリプチンメシル酸塩bromocriptine mesylate (Parlodel[Novartis])パーロデル
【別名】CB154;2-bromo-α-ergocryptine mesylate（JAN）；Parlodel(スイス、アメリカ、イギリス 他数十ヵ国）Pravidel(ドイツ、スウェーデン) 【開発元】Novartis [DBR_ID]14687-2490
【化学名】Ergotaman-3´,6´,18-trione, 2-bromo-12´-hydroxy-2´-(1-methylethyl)-5´-(2-methylpropyl)-, (5´α)-mono-methanesulfonate (salt). CAS-22260-51-1（Bromocriptine Mesilate）CAS-25614-03-3（Bromocriptine）
【承認】FDA申請=、FDA承認=28-Jun-1978 ; 【製剤】Each Parlodel® (bromocriptine mesylate) SnapTabs® tablet for oral administration contains 2.5 mg and each capsule contains 5 mg bromocriptine (as the mesylate).
【適応1 -Hyperprolactinemia-Associated Dysfunctions】Parlodel® (bromocriptine mesylate) is indicated for the treatment of dysfunctions associated with hyperprolactinemia including amenorrhea with or without galactorrhea, infertility or hypogonadism. Parlodel treatment is indicated in patients with prolactin-secreting adenomas, which may be the basic underlying endocrinopathy contributing to the above clinical presentations.
Reduction in tumor size has been demonstrated in both male and female patients with macroadenomas. In cases where adenectomy is elected, a course of Parlodel therapy may be used to reduce the tumor mass prior to surgery.
【適応2 -Acromegaly】Parlodel therapy is indicated in the treatment of acromegaly. Parlodel therapy, alone or as adjunctive therapy with pituitary irradiation or surgery, reduces serum growth hormone by 50% or more in approximately 1/2 of patients treated, although not usually to normal levels.
Since the effects of external pituitary radiation may not become maximal for several years, adjunctive therapy with Parlodel offers potential benefit before the effects of irradiation are manifested.
【適応3 -Parkinson’s Disease】Parlodel SnapTabs® or capsules are indicated in the treatment of the signs and symptoms of idiopathic or postencephalitic Parkinson’s disease. As adjunctive treatment to levodopa (alone or with a peripheral decarboxylase inhibitor), Parlodel therapy may provide additional therapeutic benefits in those patients who are currently maintained on optimal dosages of levodopa, those who are beginning to deteriorate (develop tolerance) to levodopa therapy, and those who are experiencing “end of dose failure’’ on levodopa therapy. Parlodel therapy may permit a reduction of the maintenance dose of levodopa and, thus may ameliorate the occurrence and/or severity of adverse reactions associated with long-term levodopa therapy such as abnormal involuntary movements (e.g., dyskinesias) and the marked swings in motor function (“on-off’’ phenomenon). Continued efficacy of Parlodel therapy during treatment of more than 2 years has not been established.
Data are insufficient to evaluate potential benefit from treating newly diagnosed Parkinson’s disease with Parlodel. Studies have shown, however, significantly more adverse reactions (notably nausea, hallucinations, confusion and hypotension) in Parlodel treated patients than in levodopa/carbidopa treated patients. Patients unresponsive to levodopa are poor candidates for Parlodel therapy.
【用法用量】[Hyperprolactinemic Indications]初回１日１回0.5mg-2.5mg、臨床研究による至適用量は成人で１日2.5-15mg、小児は１日2.5-10mg [Acromegaly]初回１日１回0.5mg-2.5mg、至適用量は成人で１日20-30mg、最大100mg [Parkinson’s Disease]初回0.5mg-2.5mgを１日2回、２週毎に増量可、最大100mg
【作用】 【特徴】○臨床的に有用な最初の持続性ドパミン作動薬である。 ○下垂体前葉に作用して、プロラクチン分泌を抑制する。 ○プロラクチン分泌異常による排卵障害において排卵性周期と妊孕性を回復させる。 ○乳汁漏出を軽減し、産褥性乳汁分泌を抑制する。 ○末端肥大症の血中成長ホルモン値を低下させ、各種症状を改善する。 ○線条体のドパミン受容体に作用して、抗パーキンソン効果をあらわす。
【添付文書】Parlodel -PI
【提携】 【EU】国際誕生年月日1975 年11 月
【日本】パーロデル2.5mg[ノバルティス]承認1978.8.1、薬価収載1979.4.19、発売1979.4.19 【製剤～日本】１錠中メシル酸ブロモクリプチン（日局）2.87 ㎎（ブロモクリプチンとして2.5 ㎎）を含有する。 【適応～日本】〇産褥性乳汁分泌抑制、乳汁漏出症 ○高プロラクチン血性排卵障害 ○高プロラクチン血性下垂体腺腫（外科的処置を必要としない場合に限る） ○末端肥大症、下垂体性巨人症 ○パーキンソン症候群 【用法用量～日本】○産褥性乳汁分泌抑制、乳汁漏出症○高プロラクチン血性排卵障害○高プロラクチン血性下垂体腺腫（外科的処置を必要としない場合に限る）～通常、ブロモクリプチンとして１日１回2.5㎎を夕食直後に経口投与し、効果をみながら１日5.0～7.5㎎まで漸増し、２～３回に分けて食直後に経口投与する。なお、年齢・症状により適宜増減する。
○末端肥大症、下垂体性巨人症～通常、ブロモクリプチンとして１日2.5～7.5㎎を２～３回に分けて食直後に経口投与する。なお、年齢・症状により適宜増減する。
○パーキンソン症候群～通常、ブロモクリプチンとして１日１回1.25又は2.5㎎を朝食直後に経口投与から始め、１又は２週毎に１日量として2.5㎎ずつ増量し、維持量（標準１日15.0～22.5）を定める。１日量はブロモクリプチンとして5.0㎎の場合は朝食及び夕食直後に、7.5㎎以上の場合は毎食直後に分けて経口投与する。なお、年齢・症状により適宜増減する。 【添付文書～日本】添付文書 - インタビューフォーム 【その他】
【開発の経緯】
パーロデル®はサンドファーマ社(現ノバルティスファーマ社、スイス)で開発された麦角アルカロイドの誘導体メシル酸ブロモクリプチンの製剤で持続性ドパミン作動薬である。
本剤は内分泌学的には視床下部・下垂体系に作用して、プロラクチン及び成長ホルモンの分泌を抑制し、神経学的には中枢神経系、特に黒質線条体に作用して、抗パーキンソン作用を示す。
本剤は1971年に初めて乳汁漏出症に、また、1974年にはパーキンソン病、そして末端肥大症にも臨床応用が試みられ、1975年スイスで発売されて以来、欧米など数十ヵ国で使用されている。
我国においては、1979年４月に末端肥大症及び下垂体性巨人症の治療薬として発売され、また、1983年にプロラクチン分泌異常疾患に対して効能が追加された。パーキンソン症候群に対しては1985年に新たに追加効能が認められた。US Pharmacopeial Commission AMA: United States Adopted Names BIAM --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順 NLM: MeSH HOme ---MeSH Online search●14687-2490 BROMOCRIPTINE MESYLA by SANDOZ A.G.[SZ]
【日本語版コメント1353-4～2型糖尿病治療薬ブロモクリプチン(Cycloset - VeroScience)】
2-BR-A-ERGOCRYPTINE;BAGREN;BROMERGON;BROMOCRIPTINE;BROMOCRIPTINE MESYLATE[INN][USAN][BAN][DCF][NFN];CB 154;PARLODEL;PARLODEL ﾊﾟｰﾛﾃﾞﾙ;PRAVIDEL;ﾊﾟｰﾛﾃﾞﾙ;ﾌﾞﾛﾓｸﾘﾌﾟﾁﾝ;ﾏﾚｲﾝ酸ﾌﾞﾛﾓｸﾘﾌﾟﾁﾝ
《JA》PARLODEL ﾊﾟｰﾛﾃﾞﾙ（サンド薬品㈱）04-79＊∥PARLODEL ﾊﾟｰﾛﾃﾞﾙ（三共㈱）04-79＊∥《US》PARLODEL（SANDOZ A.G.）09-78＊∥《UK》PARLODEL（SANDOZ A.G.）03-76＊∥《FR》PARLODEL（SANDOZ A.G.）06-78＊∥《WG》PRAVIDEL（SANDOZ A.G.）04-77＊∥《IT》PARLODEL（SANDOZ A.G.）01-79＊∥BAGREN（SERONO SPA）06-85＊
経口糖尿病薬市場は、現在までグリタゾン系(ピオグリタゾン(アクトス[武田薬品])等)(2010年売上高はrosiglitazone[Avandia]が前年比-43%の大幅減で574億円(￡440m)、アクトスは前年並みの3,850億円)が主導してきたが、新系統の新薬が続々登場し新たな局面を迎えている。 先ずDPP-4阻害薬。食後に消化管から分泌されるインクレチンの血糖降下作用に着目した薬剤で、インクレチンは食後に消化管から分泌され、血糖依存的にインスリン分泌促進およびグルカゴン分泌抑制に働き血糖を調節する。インクレチンの分解酵素であるDPP-4を阻害する経口血糖降下薬として開発された。 DPP-4阻害薬の一番手「ジャヌビア錠」(MSD社)「グラクティブ錠」(小野薬品工業)(一般名：シタグリプチン)2009.12.11発売(EU承認2007.4.5米承認2006.10)、二番手「エクア錠50mg」(一般名：ビルダグリプチン/vildagliptin）LAF237/Galvus(R)[ノバルティス ファーマ]発売2010.4.16(EU承認2007.9.28)、三番手国産の「ネシーナ錠6.25mg、同12.5mg、同25mg」(一般名 アログリプチン安息香酸塩 Alogliptin)/SYR-322[武田薬品工業]発売2010.6.15と日本では３種類が導入された。 他に四番手OPC-262;欧米ONGLYZA(TM);BMS-477118(Saxagliptin/サクサグリプチン）[大塚製薬]P2/3が欧米承認済み。 開発途上では、BI1356(ONDERO(R);Linagliptin)[日本ベーリンガーインゲルハイム]P3、MP-513（テネリグリプチンTeneligliptin）経口剤[田辺三菱]P3、TA-6666[田辺三菱]P1/2、SK-0403[興和/三和化学研]P3、KRP-104錠[杏林製薬]P2、DSP-7238経口剤[大日本住友製薬]P1/2(欧州)、SYR-472経口剤[武田薬品工業]P1/2、TAK-100経口剤[武田薬品工業]P1/2。 ジャヌビアの2010年世界売上は既にトップ製品アクトスの７割超の2764億円($3,339百万,2010年Janumet合算)と第2位。 エクア錠(欧米Galvus)は324億円($391m)、Onglyzaは188億円(AstraZeneca $69m+BMS社$158m)。GLP-1受容体作動薬はインクレチン・ミメティクスとも呼ばれ、1日1回の皮下注射で血糖値を下げるホルモンであるインスリンの分泌を血糖値に応じて促進させ、同時に、血糖値を上げるホルモンであるグルカゴンの分泌を抑制する２型糖尿病治療薬。 リラグルチド(遺伝子組換え)(ビクトーザ皮下注[ノボ ノルディスク]；日本発売2010年6月11日;米国発売2010.2.16、欧承認2009.6.30)は国内初。 世界では2009年後半に初登場し、2010年売上高2,317百万DKK(約346億円)と順調で米国GLP-1市場の27%に達している。 世界初のGLP-1受容体作動薬エクセナチド/Exenatide皮下注射剤(バイエッタ皮下注ペン[日本イーライリリー])は、発売2010.12.17(米国発売2005.6.1、欧承認2006.11.20)で、2010年世界売上高$710.2百万(約588億円)。 一定の位置を確保した。 開発中のものとしてはAVE0010(リキシセナチド/lixisenatide)[サノフィ・アベンティス]P3、R1583 注(ITM-077)(Taspoglutide)[中外製薬/帝人ファーマ]]P2。
SGLT2阻害剤は、腎臓尿細管での糖の再吸収を抑制し、糖を尿中に排出させることで血糖値を下げる新しいメカニズムの２型糖尿病治療薬で、ASP1941 経口[アステラス製薬]P3、ダパグリフロジン/dapagliflozin(BMS-512148)[アストラゼネカ/ブリストル・マイヤーズ]P3(米欧申請)、KGA-3235(DSP 3235)経口剤[キッセイ薬品;大日本住友]P1/2、TA-7284(カナグリフロジン)[田辺三菱]P2、CSG452経口(R7201)[中外製薬]P2、BI 10773[日本ベーリンガーインゲルハイム]P2/3等。国際的に未承認。
→詳細は参考資料●MLリソース：糖尿病治療薬[antidiabetes.htm]●MLリソース：糖尿病[mp_diabetes.htm]に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・成人2型糖尿病の治療薬として、以前から高プロラクチン血症、先端巨大症などの治療に用いられていた麦角由来ドパミンアゴニスト・ブロモクリプチンメシル酸塩の新しい錠剤が承認された。
・糖尿病の治療におけるブロモクリプチンの作用機序は不明だが、視床下部のドパミン活性の増加が関与していると考えられている。
・臨床試験で示された血糖低下効果はわずかで、ときに忍容困難な悪心や嘔吐を引き起こす。
●承認データ：FDA ●FDA Newsroom - FDA Press Releases ●Index to Drug-Specific Information ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
★Drug Name(s) =CYCLOSET (BROMOCRIPTINE MESYLATE) FDA Application No. =(NDA) 020866 Active Ingredient(s)=BROMOCRIPTINE MESYLATE Company =VEROSCIENCE Dosage Form/Route =TABLET; ORAL Strength =EQ 0.8MG BASE - Approval Date=05/05/2009[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review 申請 適応 - Approval Date=03/24/2011[002][Labeling Revision]:Label[添付文書]|Letter[承認書]| 申請September 24, 2010 適応“Changes Being Effected” Original Approval or Tentative Approval Date May 5, 2009 Chemical Type 3 New formulation Review Classification S Standard review drug ★Drug Name(s) =PARLODEL (BROMOCRIPTINE MESYLATE) FDA Application No. =(NDA) 017962 Active Ingredient(s)=BROMOCRIPTINE MESYLATE Company =NOVARTIS Dosage Form/Route =EQ 2.5MG BASE TABLET; ORAL /EQ 5MG BASE CAPSULE; ORAL Strength = - Approval Date=06/28/1978[000][Approval] 申請 適応 Original Approval or Tentative Approval Date June 28, 1978 Chemical Type 1 New molecular entity (NME) Review Classification P Priority review drug - Approval Date=11/09/2005[063/064][Labeling Revision]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review| 申請April 15, 2002 (S-063) and May 9, 2003(S-064), 適応 These supplemental new drug applications provide for the addition of a “Geriatric Use” subsection (S-063) and paragraphs regarding post marketing safety data relating to sudden onset of sleep and pleuropulmonary and pericardial changes during treatment in patients with Parkinson’s disease (S-064).
●Electronic Orange Book
/2011.4.30
Application Number: N020866 Active Ingredient : BROMOCRIPTINE MESYLATE Proprietary Name : CYCLOSET [VEROSCIENCE] TABLET; ORAL EQ 0.8MG BASE Approval Date : May 5, 2009 Exclusivity Data : NP May 5, 2012 Patent Data : 5468755 Nov 21, 2012 U - 976 5679685 Oct 21, 2014 Y 5716957 Feb 10, 2015 U - 976 5756513 Nov 21, 2012 U - 976 5866584 Nov 21, 2012 U - 976Appl
NoTE Code RLD Active
IngredientDosage Form;
RouteStrength Proprietary
NameApplicant 承認日 特許 先発権 A077226 AB No BROMOCRIPTINE MESYLATE CAPSULE; ORAL EQ 5MG BASE BROMOCRIPTINE MESYLATE MYLAN Apr 4, 2005 - - A076962 AB No BROMOCRIPTINE MESYLATE TABLET; ORAL EQ 2.5MG BASE BROMOCRIPTINE MESYLATE MYLAN Sep 24, 2004 - - N017962 AB Yes BROMOCRIPTINE MESYLATE CAPSULE; ORAL EQ 5MG BASE PARLODEL NOVARTIS Jan 1, 1982以前 - - N017962 AB Yes BROMOCRIPTINE MESYLATE TABLET; ORAL EQ 2.5MG BASE PARLODEL NOVARTIS Mar 1, 1982 - - A078899 AB No BROMOCRIPTINE MESYLATE CAPSULE; ORAL EQ 5MG BASE BROMOCRIPTINE MESYLATE ZYDUS PHARMS USA INC Jul 30, 2008 - - A074631 AB No BROMOCRIPTINE MESYLATE TABLET; ORAL EQ 2.5MG BASE BROMOCRIPTINE MESYLATE LEK PHARMS Jan 13, 1998 - - A077646 AB No BROMOCRIPTINE MESYLATE TABLET; ORAL EQ 2.5MG BASE BROMOCRIPTINE MESYLATE PADDOCK Oct 1, 2008 - - N020866 Yes BROMOCRIPTINE MESYLATE TABLET; ORAL EQ 0.8MG BASE CYCLOSET VEROSCIENCE May 5, 2009 2014 2012
●FDA Advisory Committees 参考●ML資料：FDA諮問委員会～議題 FDA Advisory Committees 該当なし
●EU承認 ●ema - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] 該当なし
●VeroScience, LLC - http://www.veroscience.com/; 1334 Main Road Tiverton, RI 02878 非上場 ●Drug Development ●Publications & Research
●参考文献 ●ブロモクリプチン中止に伴い血糖コントロールが悪化した末端肥大症の一例
廣井直樹 (東邦大 医療セ 大森病院 糖尿病・代謝・内分泌セ)ら、
医学と薬学60(2)367-371 (2008.08.25)
抄録：症例は末端肥大症の診断で経蝶形骨洞下垂体腫瘍摘出術を合計3回を受けたが,成長ホルモン(GH),インスリン様成長因子1(IGF-1)の改善がみられずコントロール不良であったため,ブロモクリプチン投与を継続していた45歳の男性。末端肥大症に伴う糖尿病に対しインスリン加療を行っていたが血糖コントロールも不十分であった。末端肥大症に対しオクトレオチドLAR30mg/月の投与を開始したところ,GHは1ng/ml以下,IGF-1 250ng/ml程度と改善,血糖コントロールも中間型インスリン18単位/日でHbA1c5.8-6.1%と安定していた。GHコントロールが安定していたためブロモクリプチンの内服を中止したが,徐々に血糖コントロールは悪化,内服中止後4カ月でインスリン量を増量したにもかかわらずHbA1cが7.2%まで増加した。そのためブロモクリプチン投与を再開したところ,3カ月でHbA1cは6.1%まで改善した。末端肥大症に対するオクトレオチドとブロモクリプチンの併用療法からオクトレオチド単剤治療に変更するときには,GH･IGF-1のみならず血糖に対する影響も考慮する必要があると考え報告する。 (著者抄録)
[1335]●製品 リラグルチド(遺伝子組換え)liraglutide [rDNA origin]) injection(Victoza－ Novo Nordisk)ビクトーザ皮下注
日本語版註）2型糖尿病治療薬リラグルチド(遺伝子組換え)liraglutide [rDNA origin]) injection(Victoza－ Novo Nordisk)ビクトーザ皮下注
【別名】NNC 90-1170; NN2211 【開発元】Novo Nordisk A/S [DBR_ID]
【化学名】(1)Glycine, L-histidyl-L-alanyl-L-α-glutamylglycyl-L-threonyl-Lphenylalanyl-L-threonyl-L-seryl-L-α-aspartyl-L-valyl-L-seryl-Lseryl-L-tyrosyl-L-leucyl-L-α-glutamylglycyl-L-glutaminyl-L-alanyl-L-alanyl-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-L-γ-glutamyl]-L-lysyl-La-glutamyl-L-phenylalanyl-L-isoleucyl-L-alanyl-L-tryptophyl-Lleucyl-L-valyl-L-arginylglycyl-L-arginyl-;
(2) Nε26-(N-Hexadecanoyl-L-γ-glutamyl)-[34-L-arginine]glucagon-like peptide 1-(7-37)-peptide;
(3) Arg34Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1[7-37]. CAS-204656-20-2. C172H265N43O51. 3751.20
【承認】FDA申請=2008.5.23、FDA諮問委承認勧告=2009.4.2、FDA承認=2010.1.26 ; 【製剤】皮下注；充填済みマルチドーズ ペン: 0.6mg,1.2mg,1.8mg(6mg/mL, 3mL) 【適応】as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus. 【用法用量】１日１回皮下投与する(下腹部、大腿部、上腕部)。 初回第１週目は１日１回0.6mg。 ２週目以降1.2mg/日に増量可。 最大1.8mg/日
【作用】a glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist；国内初のGLP-1受容体作動薬です。血糖値を下げるホルモンであるインスリンの分泌を血糖値に応じて促進させ、同時に、血糖値を上げるホルモンであるグルカゴンの分泌を抑制します。1日1回の皮下注射で優れた血糖改善効果を示し、単独療法では低血糖を起こしにくい薬剤です。また、GLP-1の薬理作用である食欲・摂食に対する作用から、体重増加をきたしにくい薬剤です。2型糖尿病はインスリンを分泌する膵β細胞の機能が徐々に低下する進行性の慢性疾患ですが、国内外の臨床試験では、ビクトーザ®投与後に膵β細胞機能指標の改善が認められました。主な副作用は投与初期の一過性の胃腸障害（便秘など）です。 【特徴】HbA1cの改善効果に優れ、その効果は持続します。/体重増加をきたしにくい薬剤です。/膵β細胞機能指標を改善します。
【製品情報】www.victoza.com 【添付文書】Victoza-PI
【提携】 【EU】Victoza[Novo Nordisk] 欧州承認2009.6.30(申請2008.5.23) - EMEA諮問委承認勧告2009.4.23 ビクトーザ®は、欧州では、2009年6月30日に欧州委員会より欧州連合27カ国すべてにおいて承認され、現在までにドイツ、英国、デンマーク、オランダなどにおいて上市されています。米国では2010年1月25日に承認を取得し、2月16日に上市しています。
【日本】ビクトーザ®皮下注18mg[ノボ ノルディスク ファーマ株式会社]申請2008.7.14 - 承認2010.1.0 - 発売2010.6.11 【製剤～日本】注射剤 1筒 3mL (6.0mg/mL)： 2本 【適応～日本】2型糖尿病 ただし、下記のいずれかの治療で十分な効果が得られない場合に限る。1.食事療法、運動療法のみ 2.食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使用 【用法用量～日本】通常、成人には、リラグルチド（遺伝子組換え）として、0.9mgを1日1回朝又は夕に皮下注射する。ただし、1日1回0.3mgから開始し、1週間以上の間隔で0.3mgずつ増量する。なお、患者の状態に応じて適宜増減するが、1日0.9mgを超えないこと。 【製品情報～日本】ビクトーザ®皮下注18mg 【添付文書～日本】添付文書 - インタビューフォーム 【その他】
US Pharmacopeial Commission AMA: United States Adopted Names - liraglutide [USAN] [rINN]. Liraglutide [2007] (lir’’ a gloo’ tide). C172H265N43O51. 3751.20. (1) Glycine, L-histidyl-L-alanyl-L-α-glutamylglycyl-L-threonyl-Lphenylalanyl- L-threonyl-L-seryl-L-α-aspartyl-L-valyl-L-seryl-Lseryl- L-tyrosyl-L-leucyl-L-α-glutamylglycyl-L-glutaminyl-L-alanyl- L-alanyl-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-L-γ-glutamyl]-L-lysyl-La- glutamyl-L-phenylalanyl-L-isoleucyl-L-alanyl-L-tryptophyl-Lleucyl- L-valyl-L-arginylglycyl-L-arginyl-; (2) Nε26-(N-Hexadecanoyl- L-γ-glutamyl)-[34-L-arginine]glucagon-like peptide 1-(7- 37)-peptide; (3) Arg34Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))- GLP-1[7-37]. CAS-204656-20-2. INN; JAN. Adjunctive therapy to improve glycemic control, with diet and exercise, in patients with type 2 diabetes. NNC 90-1170; NN2211【日本語版コメント1335～2型糖尿病治療薬リラグルチド(Victoza－ Novo Nordisk)】
今回採り上げたリラグルチド(遺伝子組換え)(ビクトーザ皮下注；日本発売2010年6月11日;米国発売2010.2.16、欧承認2009.6.30)は国内初のGLP-1受容体作動薬で、1日1回の皮下注射で血糖値を下げるホルモンであるインスリンの分泌を血糖値に応じて促進させ、同時に、血糖値を上げるホルモンであるグルカゴンの分泌を抑制する。 世界では2009年後半に初登場し、2010年上半期売上高89百万ユーロ(約120億円)と順調で米国GLP-1市場の27%に達している。 世界初のGLP-1受容体作動薬エクセナチド/Exenatide皮下注射剤(バイエッタ/Byetta)は日本で2009.8.2申請[日本イーライリリー]、米国発売2005.6.1、欧承認2006.11.20で、2009年世界売上高$796.5(+6)百万(約743億円)。 GLP-1受容体作動薬は次世代の新薬として期待されていたが、期待ほどではないにしても一定の位置を確保した。→詳細は参考資料●MLリソース：糖尿病治療薬[antidiabetes.htm]●MLリソース：糖尿病[mp_diabetes.htm]に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・エクセナチドに続く2番目のGLP-1受容体アゴニスト、リラグルチドが2型糖尿病治療薬として承認された。
・本剤はエクセナチドと同じ皮下注投与だが、食事に合わせて1日2回投与するエクセナチドとは異なり、食事にかかわらず1日1回投与でよい。
・経口抗糖尿病薬でコントロール不良の患者を対象とした臨床試験で、本剤はエクセナチドに優るA1C低下効果を示した。
・臨床量の8倍量のリラグルチドを投与されたラットで甲状腺C細胞癌が認められており、臨床試験では甲状腺C細胞過形成が報告されている。
●承認データ：FDA ●FDA Newsroom - FDA Press Releases FDA Approves New Treatment for Type 2 Diabetes[2010.1.25] - １日１回注射剤; A glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist. ●Index to Drug-Specific Information Liraglutide (marketed as Victoza) Information ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
★Drug Name(s) =VICTOZA (LIRAGLUTIDE RECOMBINANT) FDA Application No. =(NDA) 022341 Active Ingredient(s)=liraglutide RECOMBINANT Company =NOVO NORDISK INC Dosage Form/Route =SOLUTION; SUBCUTANEOUS Strength =18MG/3ML (6MG/ML) - Approval Date=01/25/2010[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review 申請March 23, 2008 適応as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus. Original Approval or Tentative Approval Date January 25, 2010 Chemical Type 1 New molecular entity (NME) Review Classification S Standard review drug
●Electronic Orange Book Application Number: N022341 Active Ingredient : liraglutide RECOMBINANT Proprietary Name : VICTOZA [NOVO NORDISK INC] SOLUTION; SUBCUTANEOUS 18MG/3ML (6MG/ML) Approval Date : Jan 25, 2010 Exclusivity Data : NCE Jan 25, 2015 Patent Data : 6268343 Aug 22, 2017 Y Y U - 968 6458924 Aug 22, 2017 Y Y U - 968 7235627 Aug 22, 2017 Y Y
●FDA Advisory Committees 参考●ML資料：FDA諮問委員会～議題 FDA Advisory Committees CDER■Endocrinologic and Metabolic Drugs - http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/default.htm [2009] - [2008] - [2007] - 2006 - 2005 - 2004
ML 開催日 議題 備考 1335 2009.04.02 NDA 22-341, liraglutide injection, Novo Nordisk, I
※資料Brief Information | Slides | 議事録Transcript | 議事要旨Minutes※【審議結果】[循環器系安全性エビデンスに関し、リスク比95%信頼区間およびオッズ比が1.8以下か？]Yes=8,No=5,保留=0 [動物の甲状腺C細胞癌が人体に該当しないとのデータが十分か？]Yes=1,No=12,保留=0 [甲状腺C細胞癌のリスク/ベネフィット上でliraglutideの販売を認めるべきか？]Yes=6,No=6,保留=1 [乳頭癌(甲状腺癌の一種)のリスク/ベネフィット上でliraglutideの販売を認めるべきか？]Yes=12,No=0,保留=1liraglutide
●EU承認 ●ema - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Victoza (liraglutide) Diabetes Mellitus, Type 2 /承認30/06/2009 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Public assessment report 4. Procedural steps taken and scientific information after authorisation Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet Name Victoza EMEA Product number EMEA/H/C/001026 Active substance liraglutide INN or common name liraglutide Therapeutic area Diabetes Mellitus, Type 2 ATC Code A10BX07 Publication details for Victoza Marketing Authorisation Holder Novo Nordisk A/S Revision 1 Date of issue of Market Authorisation valid throughout the European Union 30/06/2009 Contact address:Novo Nordisk A/S,Novo AllAm,DK-2880 Bagsvaerd,Denmark Pharmaco-therapeutic Group: Drugs used in diabetes [Therapeutic Indication] Victoza is indicated for treatment of adults with type 2 diabetes mellitus to achieve glycaemic control: In combination with: Metformin or a sulphonylurea, in patients with insufficient glycaemic control despite maximal tolerated dose of monotherapy with metformin or sulphonylurea. In combination with: Metformin and a sulphonylurea or metformin and a thiazolidinedione in patients with insufficient glycaemic control despite dual therapy. ●CHMP Press Releases ●CHMP: Committee meeting reports諮問委員会審議品目一覧 - Pending EC decisions(Summaries of Opinion) ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date
●Novo-Nordisk ●Diabetes Care ●Biopharmaceuticals - Hemostasis - Growth Hormone - HRT ●Products http://www.novoseven.com http://www.norditropin.com/ HRT ●Media ★News - Financial statement for 2006 (31 Jan 2007) - ★R&D Pipeline ■Investors ●Download Center - Annual Reports/Interim Reports/IR Presentation/SEC filings (Form 20-F)/ - Financial statement Full-year 2009[2010.2.2] - Form 20 2007 - Form 20-F 2009[45P] - Form 20 2007 - Annual Report 2007[pdf] - [online] - [financial] ★Annual Report - Annual Report 2009[pdf,112p] - Annual Report 2008[pdf,124p] - Annual Report 2006- [pdf] - Full-year results 2006 - Annual Report 2005 Online - Annual Report 2005[pdf,116p] - Annual Report 2003[pdf,112p] - Annual Financial Report 2003[pdf,64p] - Annual Review 2003[pdf,42p] - Annual Report 2001 http://www.novonordisk.com/annualreview Annual Report 2000 http://www.novonordisk.com/reports/investors/annualreports/ar2000/ ---製品別売上 Management report- Financial highlights -Key figures 製品分野別事業報告 Operational report (開発品目含む) ★R&D Pipeline ★News - ★Report Archives Interim Report 2002 - Q4[2003.2.3] ●Product pipeline[開発品目一覧] [http://www.novonordisk.com/opencms/02_Press/RDPipeline.html] 07 Feb 2002 Novo Nordisk - Financial Results 2001
●ノボノルディスクファーマ http://www.novonordisk.co.jp/ ●ノボ ノルディスク ファーマ株式会社 - プレスリリース - ノボ ノルディスク社2008年度連結決算報告 営業利益は38%増[2009.2.4] - ノボ ノルディスク社2007年度連結決算報告 当期純利益32%増[2008.2.13] - ノボ ノルディスク社2006年度連結決算報告－売上高15%、営業利益13%増[2007.2.7] - ノボ ノルディスク社、2005年度連結決算報告-～売上高、営業利益16%増～[2006.2.2] - 2005.02.4 2004年度連結決算報告 ～営業利益、前年比9%増～ - 2004.02.16 2003年度連結決算報告 ～ 純利益、前年比19%増 ～ 日本では、糖尿病領域において、超速効型インスリンアナログ「ノボラピッドR」が引 き続きシェアを伸ばしました。2003年12月に二相性インスリンアナログ「ノボラピッド R30ミックス」が発売されたことにより、ノボ ノルディスクは超速効型インスリンアナ ログとその二相性製剤の両方を取り扱う日本で唯一の企業となりました。日本では、速 効型/超速効型および二相性製剤が、インスリン市場の約80%を占めています。 - ●疾病 糖尿病のページ ---解説 |製品の使い方 成長障害 血友病 糖尿病 糖尿病コミュニティサイトwww.club-dm.jp －http://www.club-dm.jp/ 血友病Club Hemophilia -http://www.clubhaemophilia.jp/ 成長ホルモン分泌不全性低身長症Club GH -http://www.club-gh.jp/ ●医療従事者向け[要登録] ●年次活動報告書～日本語抄本版（PDFファイル) 年次報告書2007年[pdf,32p]
●2型糖尿病Liraglutide(Victoza) EMEA承認(2009)米・日承認(2010.1) 【2009】Victoza(R), the first once-daily human GLP-1 analogue, is targeted as a treatment for type 2 diabetes as an adjunct to diet and exercise, both as monotherapy and in combination with commonly used antidiabetic medications. The clinical development programme involved about 6,500 people. In 2009, Victoza(R) was approved and launched in Europe. It was approved in the US and Japan in January 2010 and regulatory approval is pending in other markets. Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) is a hormone from the human gut involved in glucose regulation. New GLP-1 therapies are a major innovation in the treatment of type 2 diabetes: they lower glucose while having a low risk of triggering hypoglycaemia, and in most patients also support weight loss. In type 2 diabetes, the ability of the pancreas to release insulin in the presence of glucose is impaired. GLP-1 therapies help address this defect by directly acting on the pancreas.
Our new, long-acting, human GLP-1 analogue, Victoza(R) (liraglutide), was approved in the EU in 2009 on the basis of the LEAD(TM) phase 3 programme. LEAD(TM) (Liraglutide Effect and Action in Diabetes) comprised five randomised, controlled, double-blind studies involving 6,500 patients in 40 countries. LEAD(TM) demonstrated the strong safety and efficacy profile of Victoza® used alone or in combination with other diabetes therapies. Two of the trials with large patient populations, LEAD(TM) 2 and LEAD(TM) 3, have been extended for 18 months and three years, respectively.
【2008】In 2008, Novo Nordisk applied for regulatory approval for liraglutide in the US, Europe and Japan among many other countries. Liraglutide is a long-acting human GLP-1 analogue. The clinical development programme involved around 6,200 patients. It is targeted as a treatment for type 2 diabetes as an adjunct to diet and exercise, both as monotherapy and in combination with commonly used antidiabetic medications.
[1313]●製品 メトホルミン／レパグリニドrepaglinide/metformin HCl（PrandiMet－ Novo Nordisk）
日本語版註）メトホルミン／レパグリニドrepaglinide/metformin HCl（PrandiMet－ Novo Nordisk）
【別名】 【開発元】Novo-Nordisk [DBR_ID]
【化学名】
【承認】FDA申請=23-May-2008、FDA承認=Jun 23, 2008[Novo]、米国発売=2009.2.4(Sociele); 【製剤】１錠中1mg repaglinide/500mg metformin HClまたは2mg repaglinide/500mg metformin HCl 【適応】PrandiMet is a meglitinide and biguanide combination product indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus who are already treated with a meglitinide and metformin HCl or who have inadequate glycemic control on a meglitinide alone or metformin HCl alone. ( 【用法用量】初回1mg/500mgを１日２回、最大１日10mg repaglinide /2500mg metformin HClまたは毎食時4mg repaglinide/1000mg metformin HCl
【作用】Repaglinide lowers blood glucose levels by stimulating the release of insulin from the pancreas. This action is dependent upon functioning beta (s) cells in the pancreatic islets. Metformin is an anti-hyperglycemic agent, which improves glucose tolerance in patients with type 2 diabetes by lowering both the basal and postprandial plasma glucose 【特徴】
【製品情報】http://www.prandimet.com/ 【添付文書】PrandiMet-PI
【提携】米国販売でNovoはSciele Pharma[サイエル社]に独占販売を許諾[2008.6.24] - 2009.2.4発売 因みにSciele Pharmaは塩野義製薬の子会社となっている。[2008.10.10] 【EU】
【日本】未開発 【その他】
【日本語版コメント1313～2型糖尿病治療薬メトホルミン／レパグリニド（PrandiMet－ Novo Nordisk）】
糖尿病治療薬市場に変化が起こりつつある。 世界市場規模は2008年度２．２５兆円(250億ドル;2007年2.65兆円240億ドル)、このうちインスリンが48.5%を占める１．１兆円(121億ドル;2007年1.22兆円111億ドル)。 残り経口剤が51.5%の１．１５兆円(129億ドル;2007年1.43兆円129億ドル)。 経口剤の45%がグリタゾン系で経口剤トップ製品はアクトス[武田] 3,870億円。 ２番手はDPP-4阻害剤sitagliptin(Januvia/Janumet[米メルク社];日本は申請中) 1,580億円(17.48億ドル)。次世代経口糖尿病薬としてジペプチジルペプチターゼ(DPP-IV)阻害剤の製品化第一号がシタグリプチンsitagliptinで、これを追うのがSaxagliptin([米BMSと英アストラゼネカ社]米承認2009.7.31欧承認勧告2009.6.25；日本OPC-262[大塚製薬]P2)とvildagliptin(Glavus[Novartis];欧承認2007.9.26/2008.2.1、FDA申請2006.3.30、日本申請2008.4.3) 、いずれもブロックバスターの期待が高かった。 DPP-4阻害剤は日本でもAlogliptin(SYR-322[武田])日米申請中、Linagliptin(BI1356/ONDERO[Boehringer Ing])P3(日米欧)、TA-6666[田辺三菱]P1米P2、ＭＰ-513[田辺三菱]P2、 、SK-0403[興和/三和化学研]P3、DSP-7238経口剤[[大日本住友製薬]欧P1/2、SYR-472[武田薬品]日P1欧米P2、TAK-100[武田薬品]P1、R1579[中外製薬]P1(Roche)と開発ラッシュ状態。 Denagliptin(ＧＷ823093C[GSK])はP3中止。 DPP4阻害薬は、インスリン分泌を高めるホルモンであるグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）を分解する酵素（DPP4）を阻害することにより、効果を発揮する経口糖尿病治療薬。 GLP-1は食物摂取により消化管より分泌され、膵臓のβ細胞を刺激しインスリン分泌を増加させるとともに、β細胞自体の機能を改善することが確認されており、DPP4阻害薬はGLP-1の血中濃度を維持する新しい作用機序の治療薬として期待されている。
SGLT2阻害剤としてはダパグリフロジン/dapagliflozin(BMS-512148)[アストラゼネカ/BMS;P3,日P2準備]、ASP1941経口[アステラス製薬]P2,日P2、YM543経口[アステラス製薬]米P2、KGA-3235(DSP 3235)経口剤[キッセイ薬品工業]欧米導出P1(GSK)日本P1/2(大日本住友製薬)、TA-7284[田辺三菱]P1米P2、CSG452経口(R7201)[中外製薬]P2、BI 44847[Boehringer Ing;味の素から導入]P2(日米欧)、BI 10773[Boehringer Ing]P2(日米欧)と開発ラッシュだがまだ製品化されたものはない。
→詳細は参考資料●MLリソース：糖尿病治療薬[antidiabetes.htm]●MLリソース：糖尿病[mp_diabetes.htm]に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・メトホルミンとレパグリニドの新しい配合錠がFDAに承認された。
・本剤はそれぞれの単剤療法でコントロール不良の患者の血糖コントロール改善に有効で、両薬剤を併用するよりも服用が簡便である。
・他のメトホルミン配合剤との比較データはない。
・食事を摂らなかった場合は、本剤の服用もしないよう指示されている。
●承認データ：FDA ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
★Drug Name(s) =PRANDIMET (METFORMIN HYDROCHLORIDE; REPAGLINIDE) FDA Application No. =(NDA) 022386 Active Ingredient(s)=METFORMIN HYDROCHLORIDE; REPAGLINIDE Company =NOVO NORDISK INC Dosage Form/Route =TABLET; ORAL Strength =500MG; 1MG ,500MG; 2MG - Approval Date=06/23/2008[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review 申請23-May-2008 適応This new drug application provides for the use of PrandiMet (repaglinide/metformin HCl fixed-dose combination) Tablets as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus who are already treated with a meglitinide and metformin or who have inadequate glycemic control on a meglitinide alone or metformin alone. Original Approval or Tentative Approval Date June 23, 2008 Chemical Type 4 New combination Review Classification S Standard review drug
●Electronic Orange Book Application Number: 022386 Active Ingredient : METFORMIN HYDROCHLORIDE; REPAGLINIDE Proprietary Name : PRANDIMET [NOVO NORDISK INC] TABLET; ORAL 500MG;1MG ,500MG;2MG Approval Date : Jun 23, 2008 Exclusivity Data : - Patent Data : 6677358 Jun 12, 2018 Y U-546 RE37035 Mar 14, 2009 Y Y
●EU承認 ●EMEA - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] 該当なし
●Novo-Nordisk ●Diabetes Care ●Biopharmaceuticals - Hemostasis - Growth Hormone - HRT ●Products http://www.novoseven.com http://www.norditropin.com/ HRT ●Media ★News - Novo Nordisk receives approval in the US for PrandiMet(TM)[2008.6.24] - ★R&D Pipeline ■Investors ●Download Center - Annual Reports/Interim Reports/IR Presentation/SEC filings (Form 20-F)/ - Form 20 2007 - Annual Report 2007[pdf] - [online] - [financial] ★Annual Report - Annual Report 2008[pdf,124p] ★R&D Pipeline ★News - ●Product pipeline[開発品目一覧] [http://www.novonordisk.com/opencms/02_Press/RDPipeline.html]
●薬効別セグメント(Euro)
●糖尿病ケア 【2007】
ノボノルディスクは、数量ベースでインスリン市場全体の53% およびインスリンアナログ市場の43%のシェアを有し、世界的なリーダーとしての地位を維持しました。 糖尿病ケア製品の売上高は、2006年と比較し、各国通貨ベースで14％増、DKKベースで9％増の304億7,800万DKKでした。●インスリンアナログ、ヒトインスリンおよびインスリン関連商品 【2007】
インスリンアナログの売上高は、各国通貨ベースで全体的に76％もの増加に寄与し、現在ノボノルディスクのインスリン売上高の53%を占めています。 ヒトインスリンの売上高は、ノボノルディスクがインスリンアナログおよび市場動向により注力していることにより、7％減（各国通貨ベース3％減）の125億7,200万DKKとなりました。【2007～日本およびオセアニア】
日本およびオセアニアの売上高は、2007年に各国通貨ベースで4%増でしたが、DKKに対して日本円が下落したため、DKKベースでは4%減でした。この報告ベースの伸びは、ノボラピッド(R)およびノボラピッド(R)30ミックスといったインスリンアナログの売上増を反映しており、それらはともにプレフィルドデバイスであるフレックスペン(R)で売り上げを伸ばしています。2007年12月に、日本でレベミル(R)を上市し、日本では現在、インスリンアナログのフルラインナップを持つ唯一の会社となっています。インスリンアナログは、プレフィルドデバイスであるフレックスペン(R)で売り上げを伸ばしています。2007年末の時点で、ノボノルディスクのシェアは数量ベースで、日本のインスリン市場の73%およびインスリンアナログ市場の63%を占めました。●経口糖尿病治療薬（NovoNorm(R)/Prandin (R)）(Repaglinide) 【2008】Sales of oral antidiabetic products increased by 16% in local currencies and by 11% in Danish kroner to DKK 2,391 million compared to 2007. This primarily refl ects increased sales in International Operations and North America, mainly due to an increased market share in China and a higher average sales price in the US market. 【2007】
経口糖尿病治療薬の売上は、各国通貨ベースで14%増、DKKベースで8%増加し、21億4,900万DKKとなりました。これは主にインターナショナルオペレーションズおよび北米での売上増によるもので、主として中国市場におけるシェア拡大および米国市場における高い平均販売価格が貢献しています。●レベミル(R) 【2007】
2007年の売上増の背景として、インスリンアナログ製剤が好調だったことが挙げられます。ノボラピッド(R)とNovoMix(R)30（日本ではノボラピッド(R)30ミックス）は共に、その市場における地位を確立しました。加えて持効型の基礎インスリンであるレベミル(R)のさらなる上市の展開と開発の進展により、その地位が強化されました。
レベミル(R)は2007年に日本で上市され、ノボノルディスクは、インスリンアナログのフルラインナップを提供する、日本で唯一の会社となりました。ノボノルディスクは長い間、日本におけるマーケットリーダーとしての地位を維持しています。
レベミル(R)は、欧州と米国で2004年と2006年にそれぞれ上市され、基本インスリン領域における安定した地盤を築きつつあります。現在、世界61カ国で販売されています。
2007年の米国糖尿病協会年次会議で、ノボノルディスクは、米国で実施されたレベミルPREDICTIVE(TM)臨床試験の詳細な結果を発表しました。この6カ月間のスタディは、2型糖尿病の5,604人の患者さんを対象としており、かかりつけ医によって用量を調節された場合に比べて、自分自身で投与量を調節した方が、血糖値をより低下させることができたことを示しました。これはレベミル(R)によるインスリン療法の導入が簡便であること示しています。レベミル(R) 1日1回投与
2007年には2型糖尿病の治療として、経口糖尿病薬（OAD）との併用療法で、レベミル(R)の1日1回投与の承認を欧州委員会より取得しました。2007年において、臨床試験に基づく論文、観察研究であるPREDICTIVE(TM)、そしてレビューはすべて、レベミル(R)の1日1回投与が2型糖尿病の血糖コントロールに効果的であるという事実を裏付けました。体重
レベミル(R)が体重増加を抑制するというPREDICTIVE(TM)試験による知見は、医療従事者の注目を集めています。インスリン療法は体重に良い影響を与えるということがこれまでにありませんでした。残念なことに、このことにより状態が悪化することもあります。 糖尿病の専門家が行った、糖尿病における体重およびその影響に関する臨床研究、治験および調査のレビューでは、体重減少がそれほど大幅でなくても、血糖コントロールを改善し、心臓病のリスクを減少させ、寿命も伸ばすことができると結論付けました。●2型糖尿病Liraglutide 【2008】In 2008, Novo Nordisk applied for regulatory approval for liraglutide in the US, Europe and Japan among many other countries. Liraglutide is a long-acting human GLP-1 analogue. The clinical development programme involved around 6,200 patients. It is targeted as a treatment for type 2 diabetes as an adjunct to diet and exercise, both as monotherapy and in combination with commonly used antidiabetic medications. ●1/2型糖尿病NovoMix(R) 50 and 70 【2008】NovoMix(R) 50 and 70 are premixed formulations of the rapid-acting modern insulin aspart. The phase 3 programme involved around 1,500 patients with type 1 or type 2 diabetes. NovoMix(R) 50 and 70 have been launched in Europe and NovoMix(R) 50 is approved in the US. Phase 3 trials are under way in Japan. ●2型糖尿病PrandiMet(R) 【2008】A tablet formulation combining the short-acting insulin secretagogue repaglinide with the insulin-sensitising agent metformin in a single tablet. The clinical development programme for this combination regimen has involved more than 550 patients. PrandiMet(R) has been approved and launched in the US. ●1/2型糖尿病NN1250 【2008】In 2008, Novo Nordisk completed a phase 2 programme for NN1250, a neutral, soluble, long-acting new generation of insulin with a fl at and predictable profi le, potentially providing more than 24-hour coverage by once-daily injection. Novo Nordisk expects to initiate phase 3 trials in the second half of 2009. ●1/2型糖尿病NN5401 【2008】In 2008, Novo Nordisk completed a phase 2 programme for NN5401, a neutral, soluble, dual-acting new generation of insulin with improved properties and potential duration of action above 24 hours. Novo Nordisk expects to initiate phase 3 trials in the second half of 2009. ●2型糖尿病Once-weekly GLP-1 analogue (NN9535) 【2008】Novo Nordisk is conducting a phase 2 clinical trial of a onceweekly GLP-1 human analogue, designed for people with type 2 diabetes. The phase 2 clinical trial involves more than 400 patients and is expected to be completed in the fi rst half of 2009.
(Euro milllion) 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 備考 ●Diabetes Care 4,474 4,090(+9.4) 3,736(+16) 3,223 2,760 2,516 2,374 2,237 1.961 Insulin analogs 2,323 1,880(+29.4) 1,451(+48) 979 606 344 160 ヒトInsulin,関連 1,583 1,687(-6.5) 1,804
旧2,019(+0)1,819
旧2,0151,752
旧1,9331,768
旧1,9501,972 Insulin-related sales 247 235(+8.9) 215 196 181 182 経口糖尿病薬 321 288(+8.3) 266(+16) 229 221 192 218 NovoNorm/Prandin
●ノボノルディスクファーマ http://www.novonordisk.co.jp/ ●ノボ ノルディスク ファーマ株式会社 - プレスリリース - ノボ ノルディスク社2008年度連結決算報告 営業利益は38%増[2009.2.4] - ノボ ノルディスク社2007年度連結決算報告 当期純利益32%増[2008.2.13] - - - - - ●疾病 糖尿病のページ ---解説 |製品の使い方 成長障害 血友病 糖尿病 糖尿病コミュニティサイトwww.club-dm.jp －http://www.club-dm.jp/ 血友病Club Hemophilia -http://www.clubhaemophilia.jp/ 成長ホルモン分泌不全性低身長症Club GH -http://www.club-gh.jp/ ●医療従事者向け[要登録] ●年次活動報告書～日本語抄本版（PDFファイル) 年次報告書2007年[pdf,32p]
[]●製品 repaglinide (Prandin[Novo Nordisk])
日本語版註）repaglinide (Prandin[Novo Nordisk])
【別名】AG-EE 388 ZW 【開発元】Novo-Nordisk [DBR_ID]42314-3969
【化学名】S(+)2-ethoxy-4(2((3-methyl-1-(2-(1-piperidinyl) phenyl)butyl)amino)-2-oxoethyl) benzoic acid,
【承認】FDA申請=、FDA承認=Dec 22, 1997; 【製剤】PRANDIN tablets contain 0.5 mg, 1 mg, or 2 mg of repaglinide 【適応】PRANDIN is indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus 【用法用量】[初回]HbA1cが8%未満時,毎食時0.5mg、HbA1cが8%以上時、毎食時1 or 2mg [維持療法]毎食時0.5mg-4mg、１日2-4回。
【作用】Repaglinide lowers blood glucose levels by stimulating the release of insulin from the pancreas. This action is dependent upon functioning beta (s) cells in the pancreatic islets. Insulin release is glucose-dependent and diminishes at low glucose concentrations. 【特徴】本剤は、膵β細胞に作用してインスリンを分泌させるが、既存のＳＵ剤に比し、インスリン分泌作用が速効性で短時間である速効型インスリン分泌促進剤である。２型糖尿病患者でみられる食後早期のインスリン分泌低下を、健常人のインスリン分泌動態に近づけることにより、食後血糖上昇が抑制され、空腹時血糖やＨｂＡ１ｃの低下が期待される。 ※RepaglinideとNateglinideの比較試験では８週間後HbA1Cが8.9→N8.2,R7.6、空腹時血糖値210→N185,R156。
【製品情報】http://www.prandin.com/ 【添付文書】Prandin-PI
【提携】 【EU】★NovoNorm[Novo Nordisk]MA=17 Aug 1998 Prandin[Novo Nordisk]MA=29 Jan 2001
【日本】SMP-508[大日本住友製薬]P3 【その他】
US Pharmacopeial Commission AMA: United States Adopted Names BIAM --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順 NLM: MeSH HOme ---MeSH Online search●42314-3969 REPAGLINIDE[INN] by THOMAE,DR KARL GMBH[WG] ●42229-3969 AGEE388ZW by THOMAE,DR KARL GMBH[WG]
●承認データ：FDA ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
★Drug Name(s) =PRANDIN (REPAGLINIDE) FDA Application No. =NDA) 020741 Active Ingredient(s)=REPAGLINIDE Company =NOVO NORDISK INC Dosage Form/Route =TABLET; ORAL Strength =0.5mg,1mg,2mg - Approval Date=12/22/1997[000][Approval]: 申請 適応 Original Approval or Tentative Approval Date December 22, 1997 Chemical Type 1 New molecular entity (NME) Review Classification P Priority review drug - Approval Date=01/18/2002[012][Efficacy Supplement with Clinical Data to Support]:Label[添付文書]|Letter[承認書]| 申請 適応PRANDIN(R) is indicated as an adjunct to diet and exercise to lower the blood glucose in patients with type 2 diabetes mellitus (NIDDM) whose hyperglycemia cannot be controlled satisfactorily by diet and exercise alone. PRANDIN(R) is also indicated for use in combination with metformin to lower blood glucose in patients whose hyperglycemia cannot be controlled by exercise, diet, and either repaglinide or metformin alone. If glucose control has not been achieved after a suitable trial of combination therapy, consideration should be given to discontinuing these drugs and using insulin. Judgments should be based on regular clinical and laboratory evaluations. - Approval Date=10/21/2002[013][New or Modified Indication]:Label[添付文書]|Letter[承認書]| 申請December 20, 2001 適応This supplemental new drug application provides for the use of Prandin(R) (repaglinide) Tablets in combination with a thiazolidinedione to lower blood glucose in patients with type 2 diabetes whose hyperglycemia cannot be controlled by diet and exercise plus monotherapy with any of the following agents: metformin, sulfonylureas, repaglinide, or thiazolidinediones. This - Approval Date=06/10/2009[035][Labeling Revision]:Label[添付文書]|Letter[承認書]| 申請 適応
●Electronic Orange Book Application Number: 020741 Active Ingredient : REPAGLINIDE Proprietary Name : PRANDIN [NOVO NORDISK INC] TABLET; ORAL 0.5MG ,1mg,2mg Approval Date : Dec 22, 1997 Exclusivity Data : - Patent Data : 6677358 Jun 12, 2018 Y Y U-968 RE37035 Mar 14, 2009
●EU承認 ●EMEA - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★NovoNorm INN: repaglinide Rev. 10 18/02/09 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Scientific Discussion 4. Procedural steps taken before authorisation 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name of the Medicinal Product] NovoNorm [Marketing Authorisation Holder] Novo Nordisk A/S Novo Alle, DK- 2880 Bagsvard, Denmark [Active Substance] Repaglinide [International Nonproprietary Name or Common Name] Repaglinide [Pharmaco-therapeutic Group] Carbamoylmethyl benzoic acid derivative [ATC Code] A10B X02 [Therapeutic Indication] Repaglinide is indicated in patients with Type 2 diabetes (Non Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (NIDDM)) whose hyperglycaemia can no longer be controlled satisfactorily by diet, weight reduction and exercise. Repaglinide is also indicated in combination with metformin in Type 2 diabetes patients who are not satisfactorily controlled on metformin alone. Treatment should be initiated as an adjunct to diet and exercise to lower the blood glucose in relation to meals. [Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union] 17 August 1998 [Orphan medicinal product designation date] Not applicable ★Prandin INN: repaglinide Rev. 9 18/02/09 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Scientific Discussion 4. Procedural steps taken before authorisation 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name of the Medicinal Product] Prandin [Marketing Authorisation Holder] Novo Nordisk A/S Novo Alle,DK-2880 Bagsvard,Denmark [Active Substance] Repaglinide [International Nonproprietary Name or Common Name] Repaglinide [Pharmaco-therapeutic Group] Carbamoylmethyl benzoic acid derivative [ATC Code] A10B X02 [Therapeutic Indication] Repaglinide is indicated in patients with Type 2 diabetes (Non Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (NIDDM)) whose hyperglycaemia can no longer be controlled satisfactorily by diet, weight reduction and exercise. Repaglinide is also indicated in combination with metformin in Type 2 diabetes patients who are not satisfactorily controlled on metformin alone. Treatment should be initiated as an adjunct to diet and exercise to lower the blood glucose in relation to meals. [Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union] 29 January 2001 [Orphan medicinal product designation date] Not applicable ●CHMP Press Releases CHMP 20-23 April 2009 [Generic medicinal productsの審査] .Repaglinide Teva (repaglinide), from Teva Pharma B.V., indicated for the treatment of type-2 diabetes mellitus. The reference medicine for Repaglinide Teva is Novonorm, which is already authorised in the European Union in the indication applied for. EMEA review began on 24 September 2008, with an active review time of 177 days. ●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧 ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date 2009/4/23 Repaglinide teva INN: repaglinide - 2009.4.23z推奨勧告
[1253]●製品 ピオグリタゾン／グリメピリド Pioglitazone+glimepiride(Duetact-Takeda)デュエタクト
日本語版註）ピオグリタゾン／グリメピリド Pioglitazone+glimepiride(Duetact-Takeda) デュエタクト
【別名】AD-4833SU;Tandemact 【開発元】武田薬品工業株式会社 [DBR_ID]
【化学名】
【承認】FDA申請=2005.6.28、FDA承認=Jul 28, 2006、米国発売=2006.11.6; 【製剤】１錠あたり塩酸ピオグリタゾン30mg/グリメピリド2mg、塩酸ピオグリタゾン30 mg /グリメピリド4mgを含有する2種類の製剤。 【適応】2型糖尿病患者：ただし、食事療法、運動療法を実施していて、既にアクトスとＳＵ剤の両剤を 服用している患者、または、食事療法、運動療法を実施していてアクトスもし くはＳＵ剤のどちらかを服用しているが血糖コントロール不良の患者 【用法用量】duetact(TM)30㎎/2㎎錠または30㎎/4㎎を、1日1回経口投与
【作用】２型糖尿病患者に特徴的な病態であるインスリン抵抗性を改善するアクトスと、主に膵臓のβ細胞を刺激してインスリンの分泌を促進するＳＵ剤であるグリメピリドという作用機序の異なる糖尿病治療薬の合剤 【特徴】 【製品情報】www.actos.com 【添付文書】Duetact-PI
【EU】Tandemact INN: pioglitazone/glimepiride[Takeda]申請2005.7.29、CHMP勧告2006.10.18、承認8 January 2007 【日本】未開発 【その他】
【日本語版コメント1253】
「患者調査2005」糖尿病(Ｅ10－Ｅ14)患者総数 2,473千人(2002年度2,282千人)
うちE10インスリン依存性糖尿病242千人(248千人)(全て合併症を伴わない)
E11インスリン非依存性糖尿病1,402千人(1,109千人)(うち眼合併症を伴うもの１、残り伴わない)
E14詳細不明の糖尿病 829千人(925千人)(腎合併症12(11)、眼合併症222(218)、神経合併症5(6)、末梢循環合併症3(3)、合併症なし586(696))
世界糖尿病薬市場ではインスリン系と経口剤は等分で、経口剤の60%以上を占めるグリタゾン系5,450億円(2005年)はピオグリタゾン(アクトス)2,666億円とロシグリタゾン(Avandia)2,783億円が等分。 第二グループSU剤はグリメピリド(アマリール)がトップで964億円(Eu 677m)と独占状態。 第三グループビグアナイド剤はメトホルミン563億円と独占。
２型糖尿病治療薬は併用が常態であるが、欧米では最近配合剤の新薬が次々と発売されている。 これには特許切れに伴うジェネリック対策というメーカー戦略もある。 アクトスの場合2003年以降、pioglitazoneのMylan,Ranbaxy,Watson,Alphapharmの４社によるANDA申請に対して、武田[TPNA]は特許訴訟を起こし、ことごとく勝訴してきた。ちなみに同剤の米国特許は2011年1月に失効する、関連特許は2016年8月迄有効。 配合剤として既にACTOplus met(アクトス+メトフォルミン)が欧米で販売されているが、今回Duetact(アクトス+グリメピリド)が米国で発売された。→詳細は参考資料●MLリソース：糖尿病治療薬[antidiabetes.htm]●MLリソース：糖尿病[mp_diabetes.htm]に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・ピオグリタゾンとグリメピリドの新規配合剤Duetactが、2型糖尿病の治療薬として最近FDAに承認された。
・適応は、既に両薬剤のいずれかまたは両方を服用し、食事療法・食事療法を行っている患者の血糖コントコール。
・Duetactの臨床的有効性試験は実施されていないが、各薬剤を併用した臨床試験では有用性が示されている。
・本剤が、既に販売されているロシグリタゾンとグリメピリドの配合剤Avandarylを上回る利点を持つかどうかは不明。
●承認データ：FDA ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
Drug Name(s) =DUETACT (GLIMEPIRIDE; PIOGLITAZONE HYDROCHLORIDE) FDA Application No. = (NDA) 021925 Active Ingredient(s)=GLIMEPIRIDE; PIOGLITAZONE HYDROCHLORIDE Company =TAKEDA GLOBAL Dosage Form/Route =TABLET; ORAL 2MG,4MG;30MG Strength = - Approval Date=07/28/2006[000] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|[Approval] Chemical Type 4 New combination Review Classification S Standard review drug
●Electronic Orange Book Application Number: 021925 Active Ingredient : GLIMEPIRIDE; PIOGLITAZONE HYDROCHLORIDE Proprietary Name : DUETACT [TAKEDA GLOBAL] TABLET; ORAL 2MG,4MG;30MG Approval Date : Jul 28, 2006 Exclusivity Data : - Patent Data : 4687777 JAN 17,2011 Y 6150383 JUN 19,2016 U-753 6211205 JUN 19,2016 U-753 6303640 AUG 09,2016 U-753 6329404 JUN 19,2016 Y U-753
●EU承認 ●EMEA - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Tandemact INN: pioglitazone/glimepiride - Published 26/01/07 1. Abstract 2. All Authorised Presentations For Product Information, please see below 3. All Patient Information Leaflets 4. All Summary of Product Characteristics 5. All Labellings 6. Scientific Discussion 7. Procedural steps taken before authorisation [Marketing Authorisation Holder] Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd. Arundel Great Court 2 Arundel Street London WC2R 3DA United Kingdom [Active Substance] Pioglitazone / glimepiride [Therapeutic Indication] Treatment of patients with type 2 diabetes mellitus who show intolerance to metformin or for whom metformin is contraindicated and who are already treated with a combination of pioglitazone and glimepiride. [Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union] 8 January 2007 ●CHMP Press Releases ●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧 ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date
●武田薬品工業株式会社 ●医療用医薬品情報 ●ニュースリリース ●株主・投資家向け情報 ★財務ハイライト ★決算短信 平成18年3月期決算(連結)決算短信 ★決算データブック - 国際商品売上はAnnual reportより 平成18年3月期 データブック 平成17年3月期中間期 データブック[pdf,37p] ～製品売上/開発品目 - Ⅸ．パイプラインの現況[pdf;11p] copy不可---個別詳細報告あり 平成17年3月期 データブック[pdf,37p] ～製品売上/開発品目 平成17年3月期中間期 データブック[pdf,37p] ～製品売上/開発品目 - Ⅸ．研究開発の現況[pdf;11p] copy不可---個別詳細報告あり 平成16年3月期 データブック[pdf,37p] ～製品売上15p/開発品目25-33p 平成15年3月期 データブック - Ⅸ．研究開発の現況[pdf;12p] copy不可---個別詳細報告あり 平成14年3月期 データブック - Ⅸ．研究開発の現況[pdf;12p] copy不可---個別詳細報告あり 平成13年3月期 データブック ★決算説明会 06-10中期計画および平成18年3月期決算説明資料[2006.5.11] ★R&Dミーティング TAK-375 (Ramelteon) 説明会[2005.7.11,pdf,22p] 06-10中期計画説明会[2006.5.11,pdf,22p] ★アニュアルレポート ★事業報告書 ●金融庁電子開示システム（EDINET) - 有価証券報告書(EDINETコード：266002) 2007年07月31日★米国食品医薬品局（FDA）諮問委員会の結果について★米国時間7月30日に開催されたFDAの内分泌代謝薬諮問委員会・医薬品安全性リスク管理諮問委員会の合同委員会の結果を踏まえ、当社は2型糖尿病治療薬アクトス（一般名：塩酸ピオグリタゾン）について、心血管系リスクに対する安全性が証明されている、という見解を改めて強調するものです。
2007年07月02日★アクトスR米国特許侵害訴訟の控訴審判決について
2007年06月27日★2型糖尿病治療剤「アクトス(R)錠」の追加効能「インスリン製剤との併用」申請について
2007年06月01日★アクトスとTAK-536の配合剤の開発中止について
2007年05月24日★速効型インスリン分泌促進薬「グルファストR錠」 α-グルコシダーゼ阻害剤との併用療法効能追加のお知らせ
2007年04月23日★速効型インスリン分泌促進薬「グルファストR錠」インスリン抵抗性改善剤との併用療法効能追加申請のお知らせ
2007年03月26日★アクトスR米国特許侵害訴訟の弁護士費用償還に関する地裁判決について
2007年1月18日★2型糖尿病治療薬「アクトス®錠」の追加効能「ビグアナイド剤との併用」申請について
2007年1月17日★欧州における２型糖尿病治療薬Tandemact™（アクトスとグリメピリドの合剤）の販売許可取得について★当社の100％子会社である武田グローバル研究開発センター（欧州）株式会社（英国・ロンドン、以下「ＴＧＲ＆Ｄ（ＥＵ）社」）は、１月８日、欧州委員会より、アクトス(一般名：塩酸ピオグリタゾン)とスルフォニル尿素剤（ＳＵ剤）であるグリメピリドの合剤である２型糖尿病治療薬Tandemact(TM)の販売許可を取得しました。 ＴＧＲ＆Ｄ（ＥＵ）社は、本剤について２００５年７月２９日に欧州医薬品審査庁（ＥＭＥＡ）に対し販売許可を申請し、２００６年１０月１８日、欧州医薬品評価委員会（ＣＨＭＰ）において、販売許可を推奨する肯定的な意見が採択された旨の通知を受けていました。 Tandemact(TM)は、２型糖尿病患者に特徴的な病態であるインスリン抵抗性を改善するアクトスと、主に膵臓のβ細胞を刺激してインスリンの分泌を促進するＳＵ剤であるグリメピリドという作用機序の異なる糖尿病治療薬の合剤で、この度販売許可を取得した製剤は、塩酸ピオグリタゾン/グリメピリドをそれぞれ３０㎎/４㎎、４５㎎/４㎎含有する２種類の製剤です。 当社の医薬開発本部長 宮本政臣は、「Tandemact(TM)の販売許可取得により、２型糖尿病患者さんの服薬利便性が向上し、血糖コントロールに新たな治療オプションを提供できることを嬉しく思います」と述べています。
2006年12月20日★２型糖尿病におけるアクトスとインスリンの併用療法について欧州医薬品評価委員会より肯定的意見を受領
2006年11月14日★アクトスが２型糖尿病患者の動脈硬化進展を抑制～CHICAGO試験の結果について
2006年11月8日★２型糖尿病治療薬duetact™（アクトスとグリメピリドの合剤）の米国におけるプロモーション活動開始について★当社の100％子会社である武田ファーマシューティカルズ・ノースアメリカ株式会社（以下、「TPNA社」）は、米国時間11月6日、duetact(TM)（以下、「デュエットアクト」）のプロモーション活動を開始しました。
2006年11月2日★糖尿病神経障害改善薬TAK-128の開発中止について
2006年10月23日★欧州における２型糖尿病治療薬Tandemact™（アクトスとグリメピリドの合剤）の審査状況について
2006年9月15日★２型糖尿病患者を対象にしたアクトスの大規模臨床試験PROactiveについて
2006年9月7日★糖尿病治療薬TAK-654の開発中止について
2006年9月4日★２型糖尿病患者を対象にしたアクトスの大規模臨床試験PROactiveの追加解析結果について－脳卒中再発予防に関する効果を公表－
2006年8月3日★欧州における２型糖尿病治療薬Competact™（アクトスとメトフォルミンの合剤）の販売許可取得について
2006年7月21日★アクトスとTAK-536の合剤の米国における第3相臨床試験開始について
2006年6月13日★アクトスの臨床試験「CHICAGO」について－２型糖尿病患者における動脈硬化進展抑制効果を検討－★２型糖尿病患者462名を対象としたCHICAGO試験の解析結果としてアクトスが同試験の主要評価項目である頸動脈の内膜と中膜の肥厚度（IMT）によって測定される動脈硬化の進展を抑制するデータが発表されました。
2006年6月13日★２型糖尿病患者を対象にしたアクトスの大規模臨床試験PROactiveの追加解析結果について－心血管イベント、インスリン投与に関する効果を公表−
2006年6月6日★欧州における２型糖尿病治療薬Competact™（アクトスとメトフォルミンの合剤）の審査状況について
2006年4月20日★糖尿病治療薬アクトスの米国におけるイーライリリー社とのコ・プロモーション終了について★1999年に販売を開始して以来、当社の100％子会社である武田ファーマシューティカルズ・ノースアメリカ（株）（以下「TPNA社」）と、イーライリリー社がコ・プロモーションを実施してきましたが、本年３月末をもってリリー社によるプロモーション活動が終了いたしましたのでお知らせいたします。
2006年4月3日★米国におけるアクトスとメトフォルミン徐放製剤の合剤ACTOplus met™ XRの承認申請について
2006年1月20日★糖尿病治療薬SYR-322の米国における第III相臨床試験開始について★この度、当社の子会社である武田サンディエゴ株式会社（以下、「TSD社」）が創製した糖尿病治療薬ジペプチジルペプチダーゼⅣ（DPP4）阻害薬SYR-322について、米国で第Ⅲ相臨床試験を開始することとしました。
2005年11月17日★PROactive試験の追加解析結果の発表：２型糖尿病患者におけるアクトスの心筋梗塞再発減少効果について
2005年11月2日★２型糖尿病治療薬ACTOplus met™（アクトスとメトフォルミン合剤）の米国におけるプロモーション活動開始について★当社の100％子会社である武田ファーマシューティカルズ・ノースアメリカ株式会社（以下、「TPNA社」）は、米国時間11月1日より、ACTOplus met(TM)（以下、「アクトプラスメット」）のプロモーション活動を開始しました。
2005年9月13日★−心筋梗塞・脳卒中の発症、および全死亡の減少を証明−２型糖尿病患者を対象にしたアクトスの大規模臨床試験PROactiveの結果について
2005年8月30日★２型糖尿病治療薬Actoplus Met™(アクトスとメトフォルミン合剤）の米国における販売許可取得について
2005年7月14日★糖尿病治療薬DPP4阻害薬に関するPPD社保有の開発・販売権取得について★７月13日、当社とPharmaceutical Product Development, Inc.（米国ノースカロライナ州Wilmington、以下「PPD社」）は、PPD社と武田サンディエゴ株式会社（旧シリックス社、武田薬品100％子会社、以下「TSD社」）が共同で開発中のTSD社創製の糖尿病治療薬ジペプチジルペプチダーゼⅣ（DPP4）阻害薬について、当社がPPD社保有の開発・販売権を取得することで合意しました。DPP4阻害薬は、インスリン分泌を高めるホルモンであるグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）を分解する酵素（DPP4）を阻害することにより、効果を発揮する経口糖尿病治療薬です。
2005年6月30日★米国におけるアクトスとSU剤の合剤承認申請について★当社の100％子会社である武田ファーマシューティカルズ・ノースアメリカ（株）（“TPNA社”）は、同社子会社の武田グローバルR&Dセンター（株）を通じて、米国時間6月28日、２型糖尿病治療薬であるアクトス（一般名：塩酸ピオグリタゾン）とスルフォニル尿素剤（SU剤）であるグリメピリドの合剤について米国食品医薬品局（FDA）に対する販売許可申請を行いました｡
2005年3月30日★糖尿病治療薬TAK-559の開発中止について
2004年12月20日★糖尿病治療薬TAK-559の開発中断について
2004年10月29日★米国におけるアクトスとメトフォルミン合剤の承認申請について
★米国時間１０月２８日、２型糖尿病治療薬であるアクトス（一般名：塩酸ピオグリタゾン）とメトフォルミンの合剤（商品名：Actoplus Met）の米国食品医薬品局（ＦＤＡ）に対する販売許可申請を行いました｡
2004年6月28日★心血管系疾患の再発・進展予防に対するアクトスの大規模臨床試験PROactiveについて
2004年5月10日★速効型インスリン分泌促進薬「グルファスト錠」新発売のお知らせ★」（一般名：ミチグリニドカルシウム水和物）（４月２３日薬価基準収載）を５月１１日に新発売。本剤は、キッセイ薬品が製造し、１ブランド２チャンネルでキッセイ薬品と武田薬品が国内で共同販売
2004年2月27日★―DIRECT試験の被験者登録を完了―糖尿病網膜症患者に対するカンデサルタンシレキセチルの大規模臨床試験について
2004年2月6日★オックスフォード糖尿病センターとのパートナーシップについて－新研究棟「Takeda Wing」が開所－
2004年1月30日★抗肥満・肥満性糖尿病治療薬のライセンス契約締結について★当社は、Alizyme社（英国 ケンブリッジ）が抗肥満および肥満性糖尿病治療薬として開発中のリパーゼ阻害剤（開発番号ATL-962）について、ライセンス契約を1月29日に締結しました。 このライセンス契約の下、当社は日本国内における「ATL-962」の独占的開発権と販売権を得ることになります。
2004年1月8日★Andrx社のメトフォルミン徐放製剤とActosとの合剤に関するライセンス契約締結について★当社は、2003年12月29日、Andrx社（米国 フロリダ州 フォートローダデール）と同社の糖尿病治療薬メトフォルミン徐放製剤とピオグリタゾン(商品名：Actos)との合剤に関するライセンス契約を締結いたしました。 このライセンス契約の下、当社は、Andrx社が開発し、現在、欧米で申請中であるメトフォルミンの1日1回投与製剤（商品名：Fortamet）とActosとの合剤の開発を進め、販売承認取得後、全世界での独占販売権を得ることになります。合剤の製造はAndrx社が行う予定
2003年12月18日★糖尿病性細小血管合併症治療薬PKCβ阻害剤の共同開発・販売契約締結について★イーライリリー・アンド・カンパニーと武田薬品工業株式会社は、PKCβ阻害剤（一般名ruboxistaurin mesylate、開発番号LY-333531）の日本国内における共同開発ならびに販売について合意し、日本時間１２月１８日（木）に契約を締結しました。 本剤はイーライリリーが創製した糖尿病性細小血管合併症治療薬で、糖尿病性神経障害や糖尿病性網膜症の治療薬として臨床試験を進めている経口薬です。現在、欧米ではPhase III、日本国内ではPhase２を実施しています。本契約により、イーライリリーの日本法人である日本イーライリリー株式会社と武田薬品は、日本における本剤の開発・承認申請ならびに製造販売承認取得後の販売活動を共同で行います。
2003年10月22日★米国におけるアクトス後発品申請に対する特許侵害訴訟の提起について
2003年9月25日★糖尿病治療剤の開発中止について★大日本製薬が創製し両社が開発中のβ３アドレナリン受容体アゴニストAJ-9677（武田薬品開発コード番号：TAK-677）について、国内外での開発を中止
2003年9月3日★欧州におけるアクトスの一部変更申請の承認について★武田欧州研究開発センター(株)（英国・ロンドン）とイーライ・リリー社は、欧州時間8月28日、欧州委員会より、糖尿病治療薬アクトス（一般名：塩酸ピオグリタゾン）の2型（インスリン非依存型）糖尿病における「45mgまでの用量におけるセカンドラインの単独療法＊の効能追加」、「既承認の併用療法における45mgの用量追加」について承認を受けました。
2003年6月2日★欧州におけるアクトスの一部変更申請の審査状況について
●参考 Takeda Wins Patent Infringement Litigation Against ANDA Filers for Generic ACTOS(R) (pioglitazone HCl)[2006.2.22] - 2003年以降、pioglitazoneのMylan,Ranbaxy,Watson,Alphapharmの４社によるANDA申請に対して、武田[TPNA]は 特許訴訟を起こし、ことごとく勝訴してきた。 ちなみに同剤の米国特許は2011年1月に失効する、関連特許は2016年8月迄有効。
[1227]●製品 pioglitazone HCl+ metformin HCl(Actoplus Met[Takeda])
日本語版註）pioglitazone HCl+ metformin HCl(Actoplus Met[Takeda])アクトプラスメット
【別名】AD-4833MET; Competact(TM) 【開発元】武田薬品工業 [DBR_ID]
【承認】FDA申請=Oct 27,2004、FDA承認=Aug 29, 2005、発売=2005.11.1[TPNA] ; 【製剤】１錠中ピオグリタゾン15mg/塩酸メトフォルミン500mg含有製剤と、ピオグリタゾン15mg/塩酸メトフォルミン850mg含有製剤の2種類 【適応】２型糖尿病患者。 ただし、食事療法、運動療法を実施していて、既にアクトスとメトフォルミンの両剤を服用している患者または、食事療法、運動療法を実施していてアクトスもしくはメトフォルミンのどちらかを服用しているが血糖コントロール不良の患者 【用法用量】1日1～3回食後経口投与で、1日投与量としてピオグリタゾン45mg/塩酸メトフォルミン2,550mgまで増量可能 【作用】２型糖尿病患者に特徴的な病態であるインスリン抵抗性を改善する薬剤(ピオグリタゾン)および主に肝臓での糖産生を抑制する薬剤(メトホルミン) 【特徴】複数の種類の薬剤を服用する２型糖尿病患者にとって有効で、服用に簡便な治療オプション 【製品情報】Actos 【添付文書】ACTOplus met Complete Prescribing Information 【EU】Competact(TM)[武田グローバル研究開発センター（欧州）株式会社(TGR&D（EU）社)]申請2005.5.28、CHMP勧告2006.6.2、承認2006.7.31 【製剤～EU】一錠あたり、ピオグリタゾン15mgと塩酸メトフォルミン850mgを含有 【適応～EU】特に肥満を有する２型糖尿病患者で、最大投与可能量のメトフォルミン単独投与で十分に血糖コントロールができない場合 【用法用量～EU】通常、ピオグリタゾン30mg/塩酸メトフォルミン1700mg （Competact錠 x 2回/日 【添付文書～EU】Competact(TM)-PI
【日本】アクトス錠(ピオグリタゾン) 錠剤/AD-4833[武田薬品工業]メトホルミンとの併用 申請2007.1.18 - 承認2008.12.22 【その他】
Thiazolidinediones, Metformin, and Outcomes in Older Patients With Diabetes and Heart Failure Frederick A. Masoudi, MD, MSPH; Circulation. 2005;111:583-590; 抄訳 糖尿病でかつ心疾患のために入院した患者1万6,000人以上の1年後死亡率を分析。その結果、アクトスとAvandiaのいずれかを処方された2,226例では、どちらも処方されなかった患者群に比べ死亡率が13％低いことが明らかになった。アクトスとAvandiaの両薬を処方された患者では1年後死亡率は14％低下。アクトスかAvandiaのどちらかとGlucophageを併用した場合の1年後死亡率は24％低かった。
【日本語版コメント】
心疾患合併症の糖尿病入院患者1万6,000人以上の1年後死亡率を分析し、アクトスとAvandia[rosiglitazone]のいずれか服用する2,226例では、どちらも服用しない患者群に比べ死亡率が13％低いことが明らかになった。アクトスとAvandiaの両薬を処方された患者では1年後死亡率は14％低下、アクトスかAvandiaのどちらかとメトホルミンを併用した場合の1年後死亡率は24％低かったという報告[Circulation. 2005;111:583-590]がある。 その配合剤の一つを今回採り上げる。 日本の場合、配合剤としての開発は実施されていないが、アクトスとメトホルミンは販売されているので併用可能だ。世界売上高第一位のrosiglitazoneは日本ではP3で発売も遠くない。
因みにアクトスとメトフォルミン徐放製剤の合剤(ACTOplus met XR[武田];Andrx社提携品;１日１回)が2006年3月31日FDA申請。 またアクトスは動脈硬化進展抑制および心血管障害を有する2型糖尿病における大血管障害の二次予防の追加適応で第Ⅲ相。 しかし全て海外の話で、日本では未開発状態。→詳細は参考資料●リソース：糖尿病治療薬[antidiabetes.htm]●リソース：糖尿病[mp_diabetes.htm]に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・ピオグリタゾンとメトホルミンの配合剤が、2型糖尿病の治療薬としてFDAに承認された。
・本配合剤は各薬剤を個別に服用した場合よりも便利で安価だが、用量の調節性は劣るだろう。
・本剤が、ロシグリタゾン／メトホルミン配合剤を上回るかどうかは明らかでない。
●承認データ：FDA ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
Drug Name(s) =ACTOPLUS MET FDA Application No. =NDA # 021842 Active Ingredient(s)=METFORMIN; PIOGLITAZONE HYDROCHLORIDE Company =TAKEDA GLOBAL Dosage Form/Route =TABLET; ORAL 500MG;EQ 15MG BASE /TABLET; ORAL 850MG;EQ 15MG BASE 850MG;EQ 15MG BASE Strength = - Approval Date=08/29/2005[000] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|[承認]
●Electronic Orange Book Application Number: 21842 Active Ingredient : METFORMIN; PIOGLITAZONE HYDROCHLORIDE Proprietary Name : ACTOPLUS MET [TAKEDA GLOBAL] TABLET; ORAL 500MG;EQ 15MG BASE /850MG;EQ 15MG BASE Approval Date : Aug 29, 2005 Exclusivity Data : - Patent Data : 4687777 JAN 17,2011 Y 5965584 JUN 19,2016 Y U-679 6166042 JUN 19,2016 U-679 6166043 JUN 19,2016 U-679 6172090 JUN 19,2016 U-679
●FDA Advisory Committees 参考●ML_ADD資料：FDA諮問委員会～議題 FDA Advisory Committees FDAAdvisorycommittee.com
●EU承認 ●EMEA - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Competact INN: pioglitazone hydrochloride metformin hydrochloride (Rev. 2) - Published 13/04/07 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Scientific Discussion 4. Procedural steps taken before authorisation 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name of the Medicinal Product] Competact [Marketing Authorisation Holder] Takeda Global R&D Centre (Europe) Ltd. Arundel Great Court,2, Arundel Street,London WC2R 3DA,United Kingdom [Active Substance] Pioglitazone hydrochloride/Metformin hydrochloride [International Nonproprietary Name or Common Name] Pioglitazone hydrochloride/Metformin hydrochloride [Pharmaco-therapeutic Group] Combinations of oral blood glucose lowering drugs [ATC Code] A10BD [Therapeutic Indication] Indicated in the treatment of type 2 diabetes mellitus patients, particularly overweight patients, who are unable to achieve sufficient glycaemic control at their maximally tolerated dose of oral metformin alone. [Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union] 28 July 2006 [Orphan medicinal product designation date] Not applicable ●CHMP Press Releases CHMP Monthly Report September 2006 . Actos (pioglitazone), from Takeda Europe R&D Centre Ltd., received a positive opinion to add triple oral combination therapy with metformin and sulphonylurea. Actos was first granted a marketing authorisation in the European Union on 13 October 2000 and is authorised as monotherapy or as dual oral therapy with other medicinal products for the treatment of type 2 diabetes. [P14]
Invented Name Competact INN Pioglitazone / metformin Marketing Authorisation Holder Takeda Global R&D Centre (Europe) Ltd Proposed ATC code Not yet assigned. Indication Competact is indicated in the treatment of type 2 diabetes mellitus patients, particularly overweight patients, who are unable to achieve sufficient glycaemic control at their maximally tolerated dose of oral metformin alone. CHMP Opinion date 01.06.2006 Marketing Authorisation Date 28.07.2006
●武田薬品工業株式会社 ●医療用医薬品情報 ●ニュースリリース →[1253]●製品 ピオグリタゾン／グリメピリド Pioglitazone+glimepiride(Duetact-Takeda)デュエタクト を参照。 ●株主・投資家向け情報 ★決算短信 ★決算データブック - 国際商品売上はAnnual reportより 平成17年3月期中間期 データブック[pdf,37p] ～製品売上/開発品目 - Ⅸ．パイプラインの現況[pdf;11p] copy不可---個別詳細報告あり 平成17年3月期 データブック[pdf,37p] ～製品売上/開発品目 ★決算説明会 ★R&Dミーティング ★アニュアルレポート ★事業報告書
[1239]●製品 Human insulin drypowder inhaler (Exubera Inhalation Powder [Pfizer])エクスベラ
日本語版註）Human insulin drypowder inhaler (Exubera Inhalation Powder[Pfizer])エクスベラ
【別名】HMR 4006 【開発元】Nektar Therapeutics；Pfizer社に全世界ライセンス [DBR_ID]
【化学名】human insulin produced by recombinant DNA technology utilizing a non-pathogenic laboratory strain of Escherichia coli (K12). C257H383N65O77S6 ;m.w.=5808.
【承認】FDA申請=2004.12.27、FDA承認=Jan 27, 2006[Pfizer]; 【製剤】EXUBERA blistersは人インスリン乾燥粉末を1mg又は3mg含有。 製品はthe inhaler base, a chamber, and an EXUBERA Release Unitから構成。 EXUBERA 1mg(3mg) Patient Packは1mg(3mg) Blister 90個とEXUBERA Release Units２個で構成。EXUBERA 1mg&3mg Combination Patient Packは1mginsulin blisters 90個 3mg insulin blisters 90個 EXUBERA Release Units 2個で構成。 【適応】for the treatment of adult patients with diabetes mellitus for the control of hyperglycemia 【用法用量】I型糖尿病には持続型インスリンと併用。 II型糖尿病には単独または経口剤または持続型インスリンと併用して用いる。 用量は体重別に異なり添付文書を参照。 【作用】EXUBERA, like rapid-acting insulin analogs, has a more rapid onset of glucose-lowering activity compared to subcutaneously injected regular human insulin. EXUBERA has a duration of glucose-lowering activity comparable to subcutaneously injected regular human insulin and longer than rapid-acting insulin. 【特徴】初のインスリン吸入剤。短時間作用型インスリンと同等の効果。 【製品情報】www.exubera.com 【添付文書】Exubera Full U.S. Prescribing Information[pdf] 【提携】1995.1 NektarはPfizerにライセンス。 1998.11 PfizerはAventisと世界全域の共同開発・販売・製造契約。2006.2 Sanofi-Aventisとの提携解消。 【EU】Exubera[Pfizer]申請=2004.3、承認=2006.1.26；2006年5月にドイツ並びにアイルランドで上市済み。 【日本】CP-464,005/Exubera Inhalation Powder[ファイザー]第Ⅱ/Ⅲ相 【その他】
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【日本語版コメント1239】
世界初の非注射インスリン「エクスベラ/Exubera」が2006年5月にドイツ等欧州で発売、９月には米国で発売予定。 販売元ファイザー社は「85年前にインスリンが登場して以来、インスリン投与法において最も画期的な技術革新の1つであり、肺を経由して全身にインスリンを行き渡らせるという新しい手法をもたらした医療の革新的進歩。1型および2型双方の糖尿病患者での有効性と安全性の長期データは、より良好な血糖コントロールが可能とし、糖尿病に伴う衰弱や合併症の発生を減少させる。」として、大々的なキャンペーンを予定。
他にも同じ吸入剤としてAlkermes/Eli Lilly社がP3段階で次に先行し、Alveair(TM)(Coremed社)P1、経口剤Intesulin(TM)(Coremed社)P1、経皮インスリン(Phosphagenics社)P1等が開発中。 こうした非注射剤はQOL重視の時代傾向として改善されつつ移行していくことだろう。
「エクスベラ/Exubera」についてはベンチャー企業Nektar社が開発したもので、FDA審査部門が有効性データが不十分として拒否していたものの、FDA諮問委でほぼ全員一致(I型8-1、II型全員一致)で有効性を支持、但し肺についての安全性に関して、賛成４対反対５とかろうじてクリア。 成人の糖尿病への適応が認可されたわけだが、FDAは厳しい承認条件(市販後調査)を付したし、欧州EMEAは既存薬が不十分な患者に使用制限。 今回の「エクスベラ/Exubera」は日本での開発予定はないが、患者の選択肢という権利の観点から早期導入すべきだろう。→詳細は参考資料●リソース：糖尿病治療薬[antidiabetes.htm]●リソース：糖尿病[mp_diabetes.htm]に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・速効型ヒトインスリンの吸入型ドライパウダー製剤が、成人の1型および2型糖尿病の治療薬としてFDAに承認された。
・本剤はレギュラーインスリンの皮下注投与と同等の有効性を持つと思われ、低血糖発現率も同等である。
・肺の長期安全性は明らかでなく、メーカーでは定期的に肺機能検査を行うよう勧告している。
・多くの患者が注射剤よりも本吸入剤を好むようだ。
●承認データ：FDA ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
Drug Name(s) =EXUBERA Rx FDA Application No. =NDA # 021868 Active Ingredient(s)=INSULIN RECOMBINANT HUMAN Company =PFIZER Dosage Form/Route =POWDER; INHALATION: 1MG/INH; 3MG/INH Strength = - Approval Date=01/27/2006[000] :Label[添付文書]|Letter[承認書]| /Approval 申請=2004.12.27 We acknowledge receipt of your submissions dated January 12, February 23, March 17, April 26, May 6, 12, and 31, June 10, 13, and 22, July 5, 13, 19, 21, 25, 26, and 29, August 2, 4, 9, 12, 19, 23, and 26, September 21, 22, 28, and 30 (email), October 3, 6, 10, and 28, November 11, and December 21 and 23, 2005, and January 12, 26, and 27, 2006. ●承認条件～市販後調査 1. Deferred pediatric study under PREA for the treatment of patients with diabetes mellitus for the control of hyperglycemia in children and adolescents ages 6 through 17.(期限2011.12.31) 2. A 5-year, large, simple trial in 5,000 diabetics with Type 1 or Type 2 diabetes, with 1:1 randomization to either Exubera or usual care. This trial will have two objectives. The first objective is to estimate the relative risk of development of clinically significant (>20%) decline in lung function as measured by pulmonary function tests. The second objective is to further investigate the potential clinical risk associated with increases in insulin antibody formation, with assessment of the relative risk of development of allergic and immune disorders.(期限2015.12.31) 3. Completion of Study 1022 in Type 1 diabetes to obtain data regarding changes in lung function over 5 continuous years and 7 cumulative years of Exubera exposure.(期限2013.12.31) 4. Completion of Study 1029 in Type 2 diabetes to obtain data regarding changes in lung function over 5 continuous years and 7 cumulative years of Exubera exposure. Protocol Submission Date: N/A (Study in progress)(期限2013.12.31) 5. Completion of Study 1028 in diabetics with mild to moderate asthma. This study will assess change in forced expiratory volume in one second (FEV1) and diffusion capacity for carbon monoxide (DLco), control of diabetes and underlying lung disease, and frequency and severity of exacerbations of underlying lung disease.(期限2008.12.31) 6. Completion of Study 1030, in diabetics with COPD. This study will assess change in forced expiratory volume in one second (FEV1) and diffusion capacity for carbon monoxide (DLco), control of diabetes and underlying lung disease, and frequency and severity of exacerbations of underlying lung disease.(期限2012.12.31) 7. A study to determine the effectiveness of the Package Insert for prescribers, and of the Medication Guide for patients, in preventing the use of Exubera by smokers. This study will begin at first marketing of Exubera and include data for three years of use, with annual interim reports.(期限2011.12.31)
●Electronic Orange Book Application Number: 021868 Rx Active Ingredient : INSULIN RECOMBINANT HUMAN Proprietary Name : EXUBERA [PFIZER] POWDER; INHALATION 1MG,3MG/INH Approval Date : Jan 27, 2006 Exclusivity Data : NP JAN 27,2009 Patent Data : 5740794 APR 21,2015 Y 5997848 MAR 07,2014 U-704 6051256 MAR 07,2014 Y 6257233 MAY 14,2019 U-704 6423344 MAR 07,2014 Y 6543448 SEP 21,2014 Y 6546929 MAY 14,2019 U-704 6582728 JUN 24,2020 Y 6592904 MAR 07,2014 Y 6685967 SEP 11,2018 Y 6737045 MAR 07,2014 U-704 RE37872 FEB 12,2010 Y RE38385 FEB 12,2010 Y
●FDA Advisory Committees 参考●ML資料：FDA諮問委員会～議題 FDA Advisory Committees FDAAdvisorycommittee.com CDER■Endocrinologic and Metabolic Drugs - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder05.html#EndocrinologicMetabolic Endocrinologic and Metabolic Drugs 2004 - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder04.html#EndocrinologicMetabolic Endocrinologic and Metabolic Drugs 2003 - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder03.html#EndocrinologicMetabolicDrugs Endocrinologic and Metabolic Drugs 2002 - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder02.htm#EndocrinologicMetabolicDrugs Endocrinologic and Metabolic Drugs 2001 - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder01.htm#Endocrinologic%20and%20Metabolic FDAAdvisorycommittee.com: Endocrinologic and Metabolic Drugs
ML 開催日 議題 備考 1239 2005.9.8 Pfizer Exubera Inhaled Insulin For Diabetes Mellitus（初の吸入型インスリンでI型・II型糖尿病の“intensive” control薬剤；）
※Brief Information【審査結果】I型糖尿病の有効性については8-1、II型糖尿病の効果は全員一致。I型糖尿病の臨床試験が十分な効果を示さないとするFDAの拒否は諮問委では否決された。FDAはPfizer's Study 107が皮下注インスリンに劣らないことを実証しているけれども、被験者の平均HbA1cが7%以下という基準(DCCT=the Diabetes Control and Complications Trialによる基準)を達成していないことを問題視しているのだ。 次に肺についての安全性に関して、賛成４対反対５。Exubera
●EU承認 ●EMEA - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧 ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date ●Exubera INN:Insulin human (Rev. 1) - Published 07/09/06 Pfizer Limited； 承認日=24 January 2006 [Therapeutic Indication(s) ] Treatment of adult patients with type 2 diabetes mellitus not adequately control led with oral antidiabetic agents and requiring insulin therapy. Treatment of ad ult patients with type 1 diabetes mellitus, in addition to long or intermediate acting subcutaneous insulin, for whom the potential benefits of adding inhaled i nsulin outweigh the potential safety concerns.
●Pfizer ●SEC Filings ●Financial Report ●Media Center - News Release Sep 14, 2006★Exubera Effective in Diabetes Patients who Have Respiratory Infections or are Exposed to Passive Cigarette Smoke, New Analyses Show★- Twice as Many People With Uncontrolled Type 2 Diabetes Would Accept Insulin if Offered Exubera, Even in Countries Where Pens are Commonly Used, Additional Study Shows★吸入インスリンExubera
Jun 10, 2006★New Data From Two Large Phase III Trials Reinforce Exubera's Long-Term Efficacy and Safety in Adults with Type 1 or Type 2 Diabetes★吸入インスリンExubera
Jun 9, 2006★New Exubera Data to Be Presented at American Diabetes Association Meeting★Pfizer Engaged in Outreach to 200,000 Healthcare Professionals About Use of Exubera, the First Inhalable Form of Insulin★吸入インスリンExubera
Jun 9, 2006★SE PRESENTARÁN NUEVOS DATOS SOBRE EXUBERA EN LA REUNION DE LA ASOCIACION AMERICANA DE DIABETES★Pfizer acerco informacion a 200,000 profesionales de la salud sobre el uso de Exubera, el primer tipo de insulina para inhalar★吸入インスリンExubera
Mar 1, 2006★Pfizer Completes Acquisition of Worldwide Rights to Exubera from Sanofi-Aventis(両社は共同で開発・販売・製造の世界的権利を保有していたが、本日PfizerがSanofi-Aventisの権利を買収。これでExuberaはPfizerとNektar Therapeuticsの提携品目となる。)★吸入インスリンExubera
Jan 27, 2006★Pfizer Recibe Aprobacion de la FDA para Exubera, la Primera Forma Inhalable de Insulina para Controlar la Diabetes Tipo y Tipo 2 en Adultos★吸入インスリンExubera
Jan 27, 2006★Pfizer Receives FDA Approval for Exubera, the First Inhalable Form of Insulin for Controlling Type 1 and Type 2 Diabetes in Adults★吸入インスリンExubera；初の吸入剤のインスリン。短時間作用型インスリンと同等の効果。米国の糖尿病患者数は2100万人、うち95%が２型。 糖尿病及び関連障害の米国での医療コストは$132 billion
Jan 26, 2006★European Commission Approves Exubera® (Inhaled Human Insulin) for Treatment of Type 1 and Type 2 Diabetes★吸入インスリンExubera
Jan 12, 2006★Pfizer to Acquire the Sanofi-Aventis Worldwide Rights to Exubera® (Inhaled Human Insulin)★吸入インスリンExubera
June 15, 2002★Exubera® (Inhaled Insulin) Provides Better Glycemic Control Than Oral Therapy for Patients with Type 2 Diabetes, New Data Show★吸入インスリンExubera
June 15, 2002★Study Shows Exubera® (Inhaled Insulin) Provides Glycemic Control Equal to Insulin Injections in Patients with Type 1 Diabetes★吸入インスリンExubera
●Investor News Pfizer Inc Fourth-Quarter and Full-Year 2003 Performance Report[2004.1.22] - Segment/Product Revenues - Twelve Months 2003[pdf,付表]個別製品売上 PFIZER ANNOUNCES STRONG FOURTH-QUARTER AND FULL-YEAR 2002 RESULTS, FORESEES STRONG PERFORMANCE IN 2003[2003.1.22] ●Medicines & Products - U.S. Prescribing Information～全製品の添付文書 Exubera Full U.S. Prescribing Information[pdf] Exubera Medication Guide[pdf] ●Previous Pharmacia Web Sites
●ファイザー株式会社 - 2003.8.1 ファルマシア社と経営統合、ファィザー製薬→ファイザー（株）に ●プレスリリース ●医療従事者
●Nektar Therapeutics - http://www.nektar.com/ ; San Carlos, California 1990年 創立(Inhale Therapeutic Systemsとして)。 2003.1 Inhale Therapeutic Systems, Shearwater, Bradford Particle Design, and Aerogen の４社が合併してNektar Therapeuticsに。 ●Products ★Diabetes Exubera ★Inhaled Anti-infectives ★Nektar Devices ●Media Room -Press Releases ●Product Pipeline ■Investor Relations ●Press Releases ●Annual and Financial Reports ★SEC Filings 10-K Annual Report[2006.3.16] - [pdf] - [xls] ●Pipeline 9/14/2006★Nektar Reports that Pfizer Announced New Analyses Showing that Exubera Is Effective in Diabetes Patients Who Have Respiratory Infections or Who are Exposed to Passive Cigarette Smoke
7/20/2006★Nektar Reports That Pfizer to Introduce Exubera in U.S. With a Comprehensive Education Program★発売は９月予定
6/12/2006★Nektar Reports Pfizer Announcement That New Studies Show More Than Half of Patients at Risk for or Suffering from Complications of Type 2 Diabetes Delay Insulin Injections -- Some More Than Four Years
6/10/2006★Nektar Reports Pfizer Announcement of New Exubera Data; New Data from Two Large Phase III Trials Reinforce Exubera's Long-Term Efficacy and Safety in Adults with Type 1 or Type 2 Diabetes
1/27/2006★Pfizer Receives FDA Approval for Exubera, the First Inhaleable Form of Insulin for Controlling Type 1 and Type 2 Diabetes in Adults
1/26/2006★European Commission Approves Exubera(R) (Inhaled Human Insulin) for Treatment of Type 1 and Type 2 Diabetes
1/13/2006★Nektar Reports Pfizer to Acquire the Sanofi-Aventis Worldwide Rights to Exubera® (Inhaled Human Insulin)
●会社決算*製品売上高は、Neulasta(pegfilgrastim;Amgen) , Somavert(pegvisomant;Pfizer) , PEGASYS(peginterferon alfa-2a;Rohce) 関連のNektar Technology
($ 000) 2005 2004 2003 2002 2001 契約研究収入 81,602 89,185 78,962 76,380 68,899 製品売上高 29,366 25,085 27,295 18,465 8,569 Exubera商品化readiness 15,311 - - - - 総収入 126,279 114,270 106,257 94,845 77,468 うちPfizerから 64% 61% 61% 原価及び経費 308,912 188,212 171,012 193,658 333,213 営業利益 -182,633 -73,942 -64,755 -98,813 -255,745 当期純利益 -185,111 -101,886 -65,890 -107,468 -250,008 研究開発費 151,659(+14) 133,523(+9) 122,149 研究開発費
in-process7,859 - - 従業員数[連結] 777 うち研究開発 644 うち一般管理 133
[1238]●製品 insulin detemir[eDNA origin]injection (Levemir [Novo-Nordisk])インスリン デテミル レベミル注
日本語版註）insulin detemir[eDNA origin]injectionインスリンデテミル (Levemir [Novo-Nordisk]) レベミル注
【別名】NN304 【開発元】Novo-Nordisk [DBR_ID]
【化学名】Insulin detemir is a long-acting basal insulin analog, with up to 24 hours duration of action, produced by a process that includes expression of recombinant DNA in Saccharomyces cerevisiae followed by chemical modification. Insulin detemir differs from human insulin in that the amino acid threonine in position B30 has been omitted, and a C14 fatty acid chain has been attached to the amino acid B29. C267H402O76N64S6 ;m.w 5916.9.
【承認】FDA申請=5-Dec-2002、FDA承認=Jun 16, 2005、米国発売=2006.3.28; 【製剤】Each milliliter of LEVEMIR contains 100 U (14.2 mg/mL) insulin detemir 【適応】(成人および小児の1型糖尿病と成人の2型糖尿病の治療) indicated for once- or twice-daily subcutaneous administration for the treatment of adult and pediatric patients with type 1 diabetes mellitus or adult patients with type 2 diabetes mellitus who require basal (long-acting) insulin for the control of hyperglycemia. 【用法用量】1日1回または2回、注射により投与
【作用】a long-acting basal insulin/インスリン デテミルは、ヒトインスリンB鎖29位のリジンにC14脂肪酸側鎖を結合させ、アルブミンと親和性を示すように設計されたインスリンアナログである。この脂肪酸側鎖が、インスリン デテミル六量体間の自己会合を促す4)ことと、皮下注射部位においてアルブミンと結合することから、投与部位からの吸収は緩徐となる。 また、血中においては、インスリン デテミルの98％以上がアルブミンと結合し平衡状態となるため、組織への拡散及び毛細血管壁の透過が可能な非結合型インスリン デテミルの濃度は低く保たれ、インスリン デテミルの末梢の標的組織への分布は緩徐である。これらのメカニズムにより、インスリン デテミルはヒトにおいてNPHヒトインスリンと比較し緩徐な薬物動態及び代謝作用を示す。 インスリン デテミルは血中に移行後、インスリンレセプターに結合しインスリンで認められる次の作用により血糖降下作用を発現する。 (1) 筋肉・脂肪組織における糖の取込み促進 (2) 肝臓における糖新生の抑制 (3) 肝臓・筋肉におけるグリコーゲン合成の促進 (4) 肝臓における解糖系の促進 (5) 脂肪組織における脂肪合成促進
【特徴】１型糖尿病および2型糖尿病患者の基礎インスリンを補充するために開発された、新しいタイプの１日１回持続型溶解インスリンアナログ製剤。インスリン デテミルは中性の製剤で、独自のメカニズムにより作用が持続化される。従来の基礎インスリンでは、同量のインスリンを同じ人に投与しても、日によって血糖値の下がり具合に差が出ることがある。インスリン デテミルは投与部位からのゆっくりと安定した薬剤の吸収と効果の発現を目指して開発。
【開発の経緯】糖尿病のインスリン補充療法において、BasalインスリンとしてはこれまでNPHヒトインスリン（中間型ヒトインスリン）が最も汎用されてきた。しかし、NPHヒトインスリンは懸濁製剤であり、注射前の攪拌・再懸濁が不十分であった場合、実際に投与されるインスリン量が変動する可能性があること、また、個体内および個体間における吸収の変動が大きいことが問題となっている。さらに、作用時間が比較的短く、投与後4～6時間に作用ピークを示すため、低血糖の発現を考慮すると、十分な血糖コントロールを得るために必要とされる量を投与するには1日あたりの投与回数を増やさなくてはならない場合があった。
従来のBasalインスリンのこれらの問題点から、再懸濁を必要とせず、安定した吸収が得られる溶解型のインスリン製剤で、さらに作用持続時間がNPHヒトインスリンよりも長いインスリン製剤の開発が望まれてきた。
そこで、ノボ ノルディスク ファーマ株式会社は、ヒトインスリンに脂肪酸鎖を付加し、血漿中のアルブミンとの結合を利用して作用の持続化を図った持効型溶解インスリンアナログ製剤、インスリン デテミルの開発に着手した。
海外では1996年7月に臨床試験が開始され、2003年11月にスイスで最初の承認を取得した。国内では、1996年8月より臨床試験が開始され、2007年10月に承認となった。
2008年3月31日薬食審査発第0331001号・薬食安発第0331001号「インスリン製剤販売名命名の取扱いについて」に従い、販売名変更を申請。同年9月承認となった。 2009年2月、等張化剤として添加しているD-マンニトールを濃グリセリンに変更する一部変更が承認となった。また、2009年2月にはレベミル®注 イノレット®が承認となり、同年９月発売の運びとなった。
【製品情報】www.levemir-us.com 【添付文書】 Full Prescribing Information 【EU】Levemir[Novo-Nordisk]承認日=1 June 2004 - Levemir Prescribing Information [EU] 海外では販売名「Levemir(R)」として2004年3月に初めてスイスで発売。現在までに欧州・米国を含め55カ国で承認、EUを含む24カ国で発売。 レベミル(R)は、欧州では2004年、米国では2005年に承認。現在フレックスペン(R)製剤と、カートリッジ製剤のペンフィル(R)で約60カ国で供給。
【日本】「レベミル(R)注 300フレックスペン(R)」、および「レベミル(R)注 300」(インスリンデテミル) 皮下注[ノボ ノルディスク ファーマ]申請2005.12.5 - 承認2007.10.19 - 発売2007.12.14 ；レベミル(R)注 フレックスペン(R) | レベミル(R)注 イノレット(R) | レベミル(R)注 ペンフィル(R)【製剤～日本】インスリン デテミルが予め注入器に充填されているフレックスペン（3mL、300単位含有）とノボペン300用カートリッジ（3mL、300単位含有）の2製剤。 レベミル(R)注 フレックスペン(R)とレベミル(R)注 イノレット(R)：１筒中300単位 （3mL） レベミル(R)注 ペンフィル(R)：１カートリッジ中300単位 （3mL）インスリン デテミル (遺伝子組換え) 【適応～日本】インスリン療法が適応となる糖尿病
製造販売承認年月日 薬価基準収載 発売年月日 レベミル(R)注 フレックスペン(R)
レベミル(R)注 ペンフィル(R)2008年9月25日 2008年12月19日 2007年12月14日 レベミル(R)注 イノレット(R) 2009年 2月13日 2009年9月18日 2009年9月24日
【用法用量～日本】
製 剤 用法・用量 レベミル(R)注フレックスペン(R)
レベミル(R)注イノレット(R)通常、成人では、初期は1日1回4～20 単位を皮下注射する。注射時刻は夕食前又は就寝前のいずれでもよいが、毎日一定とする。他のインスリン製剤との併用において、投与回数を1日2 回にする場合は朝食前及び夕食前、又は朝食前及び就寝前に投与する。投与量は患者の症状及び検査所見に応じて適宜増減 する。なお、他のインスリン製剤の投与量を含めた維持量は、通常1日4～80単位である。但し、必要により上記用量を超えて使用することがある。 レベミル(R)注ペンフィル(R) 通常、成人では、初期は1日1回4～20 単位を専用のインスリン注入器を用いて皮下注射する。注射時刻は夕食前又は就寝前のいずれでもよいが、毎日一定とする。他のインスリン製剤との併用において、投与回数を1日2 回にする場合は朝食前及び夕食前、又は朝食前及び就寝前に投与する。投与量は患者の症状及び検査所見に応じて適宜増減する。なお、他のインスリン製剤の投与量を含めた維持量は、通常1 日4～80 単位である。但し、必要により上記用量を超えて使用することがある。
【製品情報～日本】http://www.novonordisk.co.jp/documents/article_page/document/PRO_DM_levemirflexpen.asp 【添付文書～日本】レベミル(R)注 フレックスペン(R) | レベミル(R)注 イノレット(R) | レベミル(R)注 ペンフィル(R) - インタビューフォーム 【その他】U.S. Patent No. 5,618,913 and Des. 347,894
US Pharmacopeial Commission AMA: United States Adopted Names BIAM --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順 NLM: MeSH HOme ---MeSH Online search
【日本語版コメント1238】
日本で最初のインスリンアナログ製剤が発売されてから約5年が経過した。 インスリンアナログ製剤の使用率は次第に増加し,使用するインスリンのかなりの割合がインスリンアナログ製剤に置き換わっている。 1型糖尿病患者は,生理的インスリン分泌の補充,生活の質の改善という観点からインスリンアナログ製剤の恩恵を受けており,血糖コントロールの改善も認めている。 世界インスリン市場規模は、8,500億円(2005年)でノボ、リリー、サノフィの３社が製造するがインスリンアナログが53%を占めるが５年前は10%程度だった。 ヒトインスリンの使用量は減少しているのではなくて横這い、アナログが増加してきたのだ。 特に急激にシェアを伸ばしているのが持効型溶解タイプのランタスだ、極めて評価が高いようだ。 今回採り上げたインスリン デテミルも同タイプだ。合併症の発症, 進展を予防する観点から, 2型糖尿病でもインスリン療法の適応となる症例が増加している。 最近はインスリン製剤の進歩が著しく, 超速効型インスリンアナログ製剤に続き, 二相性インスリンアナログ製剤や持効型溶解インスリンアナログ製剤の登場により, 外来でのインスリン導入が容易となった。 血糖コントロール不良の2型糖尿病患者における新規インスリン療法として, 超速効型インスリンアナログ製剤の頻回投与(1日3回)が広まりつつある。 しかし, 基礎分泌が不足している患者では, 超速効型インスリンアナログ製剤の頻回投与で日中の血糖は良好にコントロールできても, 朝食前が高血糖となり中間型1日1～2回(または持効型溶解インスリンアナログ製剤1日1回)の追加が必要となる患者も少なくない。 インスリン療法の新規導入にあたって, 多くの患者は自己投与に強い負担感を抱いている。 したがって, 患者にとっては1日3回から4回, あるいは5回へと投与回数が増えるよりも, 3回から徐々に減っていくほうが受入れやすい。 また, 複数のインスリン製剤を使用することは患者にとって煩雑かつ面倒であるばかりではなく, 間違いが発生し重大事故につながりかねない。 (大橋博,プラクティス 23(3)347-351, 2006)
→詳細は参考資料●リソース：糖尿病治療薬[antidiabetes.htm]●リソース：糖尿病[mp_diabetes.htm]に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・米国で2番目の長時間作用型基礎インスリンアナログ、インスリンデテミルが、1型および2型糖尿病の治療を適応して承認された。
・本剤は、グラルギンや中間型のNPHとほぼ同等の有効性を持つと考えられ、低血糖の発現率も同等であった。
・生理学的pHで溶解するデテミルは、結晶懸濁液のNPHインスリンや、生理学的pHで微小な沈殿物を形成するグラルギンに比べると、吸収の変動が少ない。
・用法は1日1回でも1日2回でもよい。
●承認データ：FDA ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
Drug Name(s) =LEVEMIR FDA Application No. =NDA # 021536 Active Ingredient(s)=INSULIN DETEMIR RECOMBINANT Company =NOVO NORDISK INC Dosage Form/Route =INJECTABLE; SUBCUTANEOUS Strength =100 UNITS/ML - Approval Date=06/16/2005[000] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review/Approval Drug Name(s) =LEVEMIR FDA Application No. =NDA # 021878 Active Ingredient(s)=INSULIN DETEMIR RECOMBINANT Company =NOVO NORDISK INC Dosage Form/Route = Strength = - Approval Date=10/19/2005[000] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|/Approval
●Electronic Orange Book Application Number: 021536 Active Ingredient : INSULIN DETEMIR RECOMBINANT Proprietary Name : LEVEMIR [NOVO NORDISK INC] INJECTABLE; SUBCUTANEOUS 100 UNITS/ML Approval Date : Jun 16, 2005 Exclusivity Data : I-489 OCT 19,2008 NCE JUN 16,2010 Patent Data : 5750497 MAY 12,2015 Y Y U-668 5866538 JUN 20,2017 Y 6011007 FEB 02,2014 Y Y U-668 6869930 FEB 02,2014 Y Y U-668
●FDA Advisory Committees 該当なし 参考●ML_ADD資料：FDA諮問委員会～議題 FDA Advisory Committees FDAAdvisorycommittee.com
●EU承認 ●EMEA - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧 ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date ★Levemir INN:Insulin detemir (Rev. 3) - Published 15/08/06 Novo Nordisk A/S ；承認日1 June 2004 [Therapeutic Indication] Treatment of diabetes mellitus
●Novo-Nordisk ★Diabetes Care - Levemir - Predictable results day after day ・A more predictable action profile than NPH insulin ・Effective glucose control ・Lower risk of nocturnal hypoglycaemia than with NPH insulin ・Less weight gain than with NPH insulin - Levemir Prescribing Information [EU] - http://www.levemir-us.com - Levemir Prescribing Information [US] - ★Other Area - Hemostasis - Growth Hormone ●Products http://www.novoseven.com http://www.norditropin.com/ HRT ●Media ★News - 13 Jun 2006★Study of over 10,000 patients indicates that Levemir(R) effectively treats diabetes safely and without causing weight gain★New data presented at the American Diabetes Association (ADA) congress in Washington, DC, show that Levemir(R) (insulin detemir) improves glycaemic control and reduces the risk of hypoglycaemia in people with diabetes without causing weight gain. No other insulin treatment currently available shows the combined advantages demonstrated by these new data★持続型insulin detemir(Levemir)
28 Mar 2006★Novo Nordisk launches Levemir(R) in the United States★Novo Nordisk today announced that Levemir(R), a long-acting basal insulin analogue, is now commercially available in the United States. Levemir(R) is indicated in the US for once- or twice-daily injection for the treatment of adults and children with type 1 diabetes and adults with type 2 diabetes. The relatively flat action profile of Levemir(R) offers patients up to 24 hours of blood glucose control★持続型insulin detemir(Levemir)
4 Apr 2005★Novo Nordisk receives EU approval for broader use of Levemir(R) and NovoRapid(R)★Novo Nordisk announced today that the European Commission has extended the marketing authorisation for Levemir(R) (insulin detemir), to include treatment of diabetes in children and adolescents 6 to 17 years of age. Simultaneously an extended authorisation was received for NovoRapid(R) (insulin aspart), to include treatment of diabetes in children 2 to 6 years of age★持続型insulin detemir(Levemir)
10 Nov 2004★Novo Nordisk expands Levemir(R) production in Kalundborg★Novo Nordisk breaks ground today for a new insulin purification facility in Kalundborg, Denmark. The plant will increase the existing production capacity for Novo Nordisk's Levemir(R) long-acting insulin analogue, which was launched earlier this year. Today, Levemir(R) is marketed in 10 European countries, and the new facility is designed to meet the expected demand from markets outside Europe★持続型insulin detemir(Levemir)
11 May 2004★Insulin analogues insulin detemir (Levemir(R)) and NovoRapid(R) are superior to traditional treatments according to a new study★Levemir(R) (insulin detemir) in combination with NovoRapid(R) offer a more effective treatment option than traditional Neutral Protamine Hagedorn (NPH) insulin and human soluble insulin (HSI) in basal-bolus therapy for people with type 1 diabetes, according to the findings of a new multinational study★持続型insulin detemir(Levemir)
11 May 2004★Insulin analogues insulin detemir (Levemir(R)) and NovoRapid(R) are superior to traditional treatments according to a new study★Levemir(R) (insulin detemir) in combination with NovoRapid(R) offer a more effective treatment option than traditional Neutral Protamine Hagedorn (NPH) insulin and human soluble insulin (HSI) in basal-bolus therapy for people with type 1 diabetes, according to the findings of a new multinational study.★持続型insulin detemir(Levemir)
26 Aug 2003★New insulin detemir shows important benefits over existing basal insulin in treating diabetes★Less variability in blood glucose, better glycaemic control, reduced risk of hypoglycaemia and no weight gain★持続型insulin detemir(Levemir)
14 Jun 2003★Study shows insulin detemir results in less variability in blood glucose compared to NPH insulin and insulin glargine★New Orleans, LA － Insulin detemir, a basal insulin analog currently under development, was found to vary less in absorption and effect on blood glucose compared to NPH (neutral protamine Hagedorn) insulin or insulin glargine in 54 people with type 1 diabetes (clamp study), according to findings presented today at the 63rd annual meeting of the American Diabetes Association. In this first study to systematically compare these three basal insulins, the results showed insulin detemir is less variable than both NPH insulin and insulin glargine (intrapatient variability).★持続型insulin detemir(Levemir)
4Sep2002★Predictable, once-daily blood glucose control for people with diabetes★People with diabetes could benefit from once-daily use of the basal insulin analogue, insulin Detemir.★持続型insulin detemir(Levemir)
4Sep2002★Weight loss gives added therapeutic value to treatment with insulin Detemir★持続型insulin detemir(Levemir)
17Jun2002★New study shows insulin detemir has a long-acting, dose dependent, predictable pharmacodynamic profile in subjects with Type 1 diabetes★New study: insulin detemir has a long-acting, dose dependent, predictable pharmacodynamic profile in subjects ...★持続型insulin detemir(Levemir)
★R&D Pipeline ■Investors ●Download Center - Annual Financial Reports/Interim Reports/IR Presentation// ★Annual Report - Annual Report 2005 Online - Annual Report 2005[pdf,116p] - Annual Report 2003[pdf,112p] - Annual Financial Report 2003[pdf,64p] - Annual Review 2003[pdf,42p] - Annual Report 2001 http://www.novonordisk.com/annualreview Annual Report 2000 http://www.novonordisk.com/reports/investors/annualreports/ar2000/ ---製品別売上 Management report- Financial highlights -Key figures 製品分野別事業報告 Operational report (開発品目含む) ★R&D Pipeline ★News ★Report Archives Interim Report 2002 - Q4[2003.2.3] ●Product pipeline[開発品目一覧] [http://www.novonordisk.com/opencms/02_Press/RDPipeline.html] 07 Feb 2002 Novo Nordisk - Financial Results 2001
●ノボノルディスクファーマ http://www.novonordisk.co.jp/ ●ノボ ノルディスク ファーマ株式会社 - プレスリリース - - 2005.02.4 2004年度連結決算報告 ～営業利益、前年比9%増～ - 2004.02.16 2003年度連結決算報告 ～ 純利益、前年比19%増 ～ 日本では、糖尿病領域において、超速効型インスリンアナログ「ノボラピッドR」が引 き続きシェアを伸ばしました。2003年12月に二相性インスリンアナログ「ノボラピッド R30ミックス」が発売されたことにより、ノボ ノルディスクは超速効型インスリンアナ ログとその二相性製剤の両方を取り扱う日本で唯一の企業となりました。日本では、速 効型/超速効型および二相性製剤が、インスリン市場の約80%を占めています。 2006.6.30★インスリン デテミル（Levemir(R)）の有効性と安全性、および体重増加を引き起こさないという研究結果が米国糖尿病協会で発表～10,000人以上の糖尿病患者さんを対象とした 大規模調査による新データ～★世界１９ヵ国1型、2型糖尿病の若年および成人患者30,000人以上が参加した大規模なオープンラベル試験PREDICTIVE[TM]のうちドイツの患者10,276人のデータで3ヵ月間投与で、・血糖コントロールの改善 ・低血糖の頻度の低減 ・全体として体重増加が生じず、2型糖尿病の患者さんでは体重が減少の有効性を確認。
2006.4.5★ノボ ノルディスク社、米国でインスリン デテミル（米国販売名：Levemir(R)）発売★3月28日、持続型インスリンアナログ製剤「インスリン デテミル(米国販売名：Levemir(R)」を米国で発売しました。米国ではインスリン デテミルは、成人および小児の1型糖尿病と成人の2型糖尿病の治療に適応され、1日1回または2回、注射により投与されます。インスリン デテミルの作用プロファイルは比較的平坦なため、24時間まで血糖をコントロールすることができます。
2005.12.05★持続型溶解インスリンアナログ「インスリン デテミル」承認申請を提出★持続型insulin detemir(Levemir)
2005.05.27★インスリン デテミル（米国販売名：Levemir(R)）、米国で承認取得★持続型insulin detemir(Levemir)
2004.06.10★ノボ ノルディスク社の持続型インスリンアナログLevemir(R)－EUで承認取得★持続型insulin detemir(Levemir)
2004.03.03★ノボ ノルディスク社の持続型インスリンアナログLevemir(R) EUのCPMP（医薬品委員会）が肯定的評価★持続型insulin detemir(Levemir)
●疾病 糖尿病のページ ---解説 |製品の使い方 成長障害 血友病 糖尿病 糖尿病コミュニティサイトwww.club-dm.jp －http://www.club-dm.jp/ 血友病Club Hemophilia -http://www.clubhaemophilia.jp/ 成長ホルモン分泌不全性低身長症Club GH -http://www.club-gh.jp/ ●医療従事者向け[要登録] ●年次活動報告書～日本語抄本版（PDFファイル)
[1233]●製品 インスリン グルリジンinsulin glulisine [rDNA origin]) (Apidra [Sanofi-Aventis])
日本語版註）インスリン グルリジンinsulin glulisine [rDNA origin]) (Apidra [Sanofi-Aventis])
【別名】HMR1964 【開発元】Sanofi-Aventis [DBR_ID]x
【化学名】3B-lysine-29B-glutamic acid-human insulin; C258H384N64O78S6 ; m.w.=5823
【承認】FDA申請=2003.6.18、FDA承認=Apr 16, 2004 、米国発売=2006.2.28; 【製剤】注入用ポンプと注射器セット。vials=100 IU (3.49 mg) insulin glulisine/ml 【適応】for the treatment of adult patients with diabetes mellitus for the control of hyperglycemia. 【用法用量】食後１５分以内又は食事開始後２０分以内に皮下注射。
【作用】a human insulin analog that is a rapid-acting, parenteral blood glucose lowering agent. Insulin glulisine is produced by recombinant DNA technology utilizing a non-pathogenic laboratory strain of Escherichia coli (K12). ;APIDRA has a more rapid onset of action and a shorter duration of action than regular human insulin. APIDRA should normally be used in regimens that include a longer-acting insulin or basal insulin analog. 【特徴】1型・2型糖尿病の成人の高血糖をコントロールする薬剤として速効性インスリン製剤。 アピドラは組成中に亜鉛を含まず、製剤中において単量体として存在する割合が大きいため、皮下投与後、これらの単量体がそのまま速やかに血流に到達する。このため、アピドラは追加インスリンとして使用される速効型インスリンに比べ、より作用発現が速く、より作用持続時間が短いという超速効型インスリンアナログの特徴を有している。 【製品情報】www.apidra.com 【添付文書】Apidra-PI
【EU】[CMPH2004年6月1-3日]成人糖尿病に適用するための新規販売承認申請に対して，委員会は肯定的な見解を示した。EMEAの審査は2003年6月23日に開始され，215日間の実質審査期間の後，2004年6月3日にこの見解が承認された。2004.9.27承認。
【日本】「アピドラ(R)」[サノフィ・アベンティス]Apidra/承認2009.4.22、発売2009.6.24 【製剤～日本】[アピドラ注100単位/ml]1バイアル中インスリングルリジン(遺伝子組換え）1000単位(10mL) [アピドラ注カート]1カートリッジ中インスリングルリジン(遺伝子組換え） 300単位(3mL) [アピドラ注ソロスター]1キット中インスリングルリジン(遺伝子組換え） 300単位(3mL) 【適応～日本】インスリン療法が適応となる糖尿病 【用法用量～日本】＜アピドラ注ソロスター＞通常、成人では1回2～20単位を毎食直前に皮下注射するが、中間型又は持効型溶解インスリン製剤と併用することがある。投与量は、患者の症状及び検査所見に応じて適宜増減するが、中間型又は持効型溶解インスリン製剤の投与量を含めた維持量としては通常1日4～100単位である。 ＜アピドラ注カート＞通常、成人では1回2～20単位を毎食直前にインスリンペン型注入器を用いて皮下注射するが、中間型又は持効型溶解インスリン製剤と併用することがある。投与量は、患者の症状及び検査所見に応じて適宜増減するが、中間型又は持効型溶解インスリン製剤の投与量を含めた維持量としては通常1日4～100単位である。 ＜アピドラ注100単位/mL＞通常、成人では1回2～20単位を毎食直前に皮下注射するが、中間型又は持効型溶解インスリン製剤と併用することがある。投与量は、患者の症状及び検査所見に応じて適宜増減するが、中間型又は持効型溶解インスリン製剤の投与量を含めた維持量としては通常1日4～100単位である。必要に応じポータブルインスリン用輸液ポンプを用いて投与する。 【製品情報～日本】 【添付文書～日本】アピドラ注100単位/ml - アピドラ注カート - アピドラ注ソロスター - インタビューフォーム 【その他】1型および2型糖尿病の成人における血糖管理（組換えDNAnsulinアナログ）
US Pharmacopeial Commission AMA: United States Adopted Names BIAM --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順 NLM: MeSH HOme ---MeSH Online search
【日本語版コメント1233】
国際市場面からすると糖尿病治療薬はI型がインスリン系年間9000億円、II型はアクトス・アバンディア等のグリタゾン系6000億円、SU剤1500億円と続く、2005年度推計約２兆円市場。 インスリン製剤市場は従来ノボ社とリリー社が支配してきたが、2000年からインスリン誘導体が急速に普及し、2005年度はノボ社49%、リリー社31%、サノフィ・アベンティス社20%。特にランタスはゼロ状態から驚異的に急伸し年間売上高1,729億円とブロックバスター製品となった。
今回採りあげたアピドラはインスリン誘導体として速効性・１日１回投与で、ランタス同様再使用可能な注射用ペンOptiClikを使用し、ランタスと併用可だし、I&II型を対象。
National Health and Nutrition Examination Survey(NHANES IV)によると、糖尿病患者の37%のみHbA1cが7.0%以下の目標値を達成しているが、残り特に37.2%が8.0%以上という実態がある。→詳細は参考資料●リソース：糖尿病治療薬[antidiabetes.htm]●リソース：糖尿病[mp_diabetes.htm]に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・インスリンリスプロ、インスリンアスパルトに続く米国で3番目の速効型インスリンアナログ、インスリングルリシンを取り上げた。
・これら3剤は、レギュラーヒトインスリンに比べ作用発現が速く、作用持続時間が短い。
・本剤は食事開始前15分から食事開始後20分までの間に投与することができ、食後血糖コントロール効果がレギュラーインスリンよりも高い。
・グルリシンとリスプロまたはアスパルトの安全性や有効性に差があるかどうかは不明。
●承認データ：FDA ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
Drug Name(s) =APIDRA FDA Application No. =NDA # 021629 Active Ingredient(s)=INSULIN GLULISINE RECOMBINANT Company =SANOFI AVENTIS US Dosage Form/Route =INJECTABLE; SUBCUTANEOUS 300 UNITS/3ML (100 UNITS/ML) , 1000 UNITS/10ML (100 UNITS/ML) Strength = - Approval Date=04/16/2004[000] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review - Approval Date=12/20/2005[001] :Label[添付文書]|Labeling Revision - Approval Date=12/20/2005[002] :Label[添付文書]|Package Change ※市販後調査の要件 Pediatric Research Equity Act (PREA)に基づき5-17才児童の小児研究。[2007.12.20期限] ※資料受付記録 July 18, August 8, September 10, October 24, November 4, 11, 14, 20, and 24, and December 12, 2003; January 14, February 5, 6 (2), 10, 12, 17, and 20, March 17, 25, and 26, and April 6 and 15, 2004.
●Electronic Orange Book Application Number: 021629 Active Ingredient : INSULIN GLULISINE RECOMBINANT Proprietary Name : APIDRA [SANOFI AVENTIS US] INJECTABLE; SUBCUTANEOUS 300 UNITS/3ML (100 UNITS/ML) , 1000 UNITS/10ML (100 UNITS/ML) Approval Date : Apr 16, 2004[1000 UNITS/10ML] ;Dec 20, 2005[300 UNITS/3ML] Exclusivity Data : NCE APR 16,2009 Patent Data : 6221633 JUN 18,2018 Y Y U-471
●FDA Advisory Committees 該当なし 参考●ML_ADD資料：FDA諮問委員会～議題 FDA Advisory Committees FDAAdvisorycommittee.com
●EU承認 ●EMEA - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Apidra INN:Insulin glulisine (Rev.2) - Published 23/06/05 by Aventis Pharma Deutschland GmbH [Pharmaco-therapeutic Group] Antidiabetic Agent, fast-acting human insulin analogue [Therapeutic Indication] Treatment of adult patients with diabetes mellitus 1. Abstract 2. All Authorised Presentations 3. All Patient Information Leaflets →参照 4. All Summary of Product Characteristics →参照 5. All Labellings →Product Information参照 6. Scientific Discussion 7. Procedural steps taken before authorisation 8. Steps taken after authorisation ** See COUNCIL REGULATION (EC) No 930/2004 of 1 May 2004 Product Information * 13/05/05 Apidra EMEA-H-C-557-II02-PI (*)This document includes: Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet ■[Enterprise and Industry DG] Directorate F - Consumer Goods -http://pharmacos.eudra.org/ ★The Community Register[承認製品リスト] - 医薬品は1995.10以降。 各製品データシートにリンク。 [医薬品]Community Register of medicinal products for human use - [年月別] - 取下げ・中断 - 却下 [総合索引～成分別]General index on active ingredient [総合索引～銘柄別]General index on brand name
●Sanofi-Aventis ●Investors 20--F 2005 sanofi-aventis[2006.3.31,pdf,277p]～SEC Annual erport 20-F document 2004[2005.4.11,pdf,301p]～SEC Annual erport ★Financial Reports Annual Report 2003(Reference document) - [pdf,263p] - For Sanofi-Synthelabo - ここには1999年以降のSanofi-Synthelabo年次報告書有り。 ★Press Releases Strong growth of 25.7% in 2005 adjusted EPS - Nearly 90% of synergies delivered by end 2005
- Dividend increased by 26.7%[2006.2.24] - [pdf,18p] Strong growth of 18.2% in 2004 adjusted proforma EPS to 3.89 euros per share[2005.3.1] - [pdf,14p] ★Documents 2004 Full-Year Results - Analysts / Investors meeting in Paris presentation[2005.3.1,pdf,102p] ●Press Room ★Press Releases February 28, 2006★Apidra(R) � A New Rapid-Acting Insulin Analog � is Now Available in the United States for Hyperglycemia in Adults with Type 2 and Type 1 Diabetes★インスリン製剤insulin glulisine (Apidra)
September 14, 2005★Data at EASD suggests better glycaemic control possible using insulin glargine or insulin glulisine in type 2 diabetes★インスリン製剤insulin glulisine (Apidra)
●Drugs & products ●Your Health ～疾病別 ●Our Research ～疾病別
●Sanofi-Aventis[US]●米国サイト -http://www.sanofi-aventis.us/index.html ●Press Room Aventis Pasteur, the vaccine division of the sanofi-aventis Group, changes its name to sanofi pasteur[2005.1.10] ●Products
●サノフィ・アベンティス・ジャパン●日本 --- http://www.sanofi-aventis.co.jp/index.html 2004年8月20日、サノフィ･サンテラボがアベンティスの事業を統合し、フランス及び欧州 で第1位、世界でも第3位となる製薬企業「サノフィ･アベンティス」が誕生しました。日 本においても、サノフィ･サンテラボ株式会社とアベンティス ファーマ株式会社の両社が、 サノフィ･アベンティスグループとして、2005年1月1日より共同・協調したオペレーショ ン業務を開始。そして、2006年1月1日に法的統合を行いサノフィ･アベンティス株式会社 が誕生しました。 ●プレスリリース ●医療従事者
[1230]●製品 rosiglitazone maleate + glimepiride (Avandaryl[GSK])
日本語版註）rosiglitazone maleate + glimepiride (Avandaryl[GSK])
【別名】Avaglim 【開発元】GSK [DBR_ID]
【承認】FDA申請=Oct 31,2003、FDA承認=Nov 23, 2005 ; 【製剤】１錠中rosiglitazone 4mg and glimepiride (1,2,or 4mg) 【適応】 【用法用量】１日１回最初の食事時に服用。初回は4mg/1mg or 4mg/2mg。最大用量は8mg/4mg。 【作用】 【特徴】PPAR gamma agonist + sulphonylurea固定用量 【製品情報】www.avandia.com 【添付文書】Avandaryl添付文書[pdf](rosiglitazone maleate and glimepiride) 【EU】Avaglim[GSK]申請May05、CHMP勧告27 Apr 2006、承認27 June 2006 【日本】BRL-49653C（ロシグリタゾン)錠剤[GSK]2型糖尿病(単独療法およびSU剤との併用療法） 第Ⅲ相 【その他】Avandia/Avandamet achieved a market share by value in oral anti-diabetics of 14% in Europe and 35% in the USA, up 3 and 6 percentage points, respectively in 2005.
【日本語版コメント】
第40回欧州糖尿病学会議(EASD;2004)でアバンディア(一般名:マレイン酸ロシグリタゾン)とメトホルミンの併用によって患者の60%以上がグリコヘモグロビン値(HbA1c) 7%以下の目標を達成し、そのうち40%近くはより厳格な目標値である6.5%以下に到達していたことが報告された。11,014名の患者が6ヶ月間にわたって参加、日常生活に則して実施され、更にアバンディアとメトホルミンの併用により患者の血圧が低下したという結果も得た。
→詳細は参考資料●リソース：糖尿病治療薬[antidiabetes.htm]●リソース：糖尿病[mp_diabetes.htm]に纏めた。＜日本語版コメント要約＞ ・チアゾリジンジオン系薬剤のロシグリタゾンとスルホニル尿素系薬剤のグリメピリドを組み合わせた新しい配合剤Avandarylが、2型糖尿病の治療薬として承認された。
・既にロシグリタゾンとスルホニル尿素の併用療法を受けている患者、あるいはロシグリタゾンやスルホニル尿素の単剤療法ではコントロール不良の患者が適応となる
・増量期間中に低血糖を起こした場合には、グリメピリドを減量すること。
●承認データ：FDA ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
Drug Name(s) =Avandaryl Rx FDA Application No. =NDA # 021700 Active Ingredient(s)=GLIMEPIRIDE; ROSIGLITAZONE MALEATE Company =SB PHARMCO ※GSK子会社 Dosage Form/Route =TABLET; ORAL 1MG;4MG,2MG;4MG,4MG;4MG Strength = - Approval Date=11/23/2005[000] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|[承認]
●Electronic Orange Book Application Number: 021700 Rx Active Ingredient : GLIMEPIRIDE; ROSIGLITAZONE MALEATE Proprietary Name : AVANDARYL [SB PHARMCO] TABLET; ORAL 1MG;4MG,2MG;4MG,4MG;4MG Approval Date : Nov 23, 2005 Exclusivity Data : - Patent Data : 5002953 SEP 17,2011 Y Y U-690 5002953*PED MAR 17,2012 5741803 APR 21,2015 Y Y U-690 5741803*PED OCT 21,2015
●FDA Advisory Committees 参考●ML_ADD資料：FDA諮問委員会～議題 FDA Advisory Committees FDAAdvisorycommittee.com
●EU承認 ●EMEA - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Avaglim INN: rosiglitazone/glimepiride (Rev. 5) - Published 06/08/07 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Scientific Discussion 4. Procedural steps taken before authorisation 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name of the Medicinal Product] Avaglim [Marketing Authorisation Holder] SmithKline Beecham Plc 980 Great West Road,Brentford,Middlesex,TW8 9GS,United Kingdom [Active Substance] rosiglitazone / glimepiride [International Nonproprietary Name or Common Name] rosiglitazone / glimepiride [Pharmaco-therapeutic Group] Combinations of oral blood glucose lowering drugs [ATC Code] A10BD04 [Therapeutic Indication] Avaglim is indicated in the treatment of type 2 diabetes mellitus patients who are unable to achieve sufficient glycaemic control on optimal dosage of sulphonylurea monotherapy, and for whom metformin is inappropriate because of contraindication or intolerance. [Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union] 27 June 2006 [Orphan medicinal product designation date] Not applicable ●CHMP Press Releases ●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧 ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date rosiglitazone/glimepiride Avaglim CHMP勧告27/04/06
●Glaxo SmithKleine ●Our Products - 製品サイト ★Prescription Medicines Avandaryl添付文書[pdf](rosiglitazone maleate and glimepiride) Avandamet添付文書[pdf](rosiglitazone maleate and metformin hydrochloride) Avandia添付文書[pdf](rosiglitazone maleate) ★Vaccines ★Consumer Healthcare ●Your Health www.avandia.com ●Media Centre ★News February 01, 2006★GlaxoSmithKline announces the approval and availability of
AVANDARYL(rosiglitazone maleate and glimepiride): A new fixed-dose combination tablet to treat Type 2 diabetes ★News Topics ●Investors ★Annual Reports～年報、Annual Revew、SEC Filings - Annual Report 2005[pdf,192p;2006.3.3] - Annual Review 2005[pdf,32p;2006.3.3] - 20-F 2005[pdf,301p;2006.3.3] ★Financial Results～季刊報告 Excellent 2005 performance for GSK[2006.2.8;pdf,23p] - 2p; Avandia/Avandamet (+18% to ￡1.3 billion) continues to maintain its leadership position in the TZD class of anti-diabetic agents. In the USA, sales grew 14% to ￡977 million. Avandia/Avandamet is also establishing a strong position in Europe, with sales rising 52% to ￡157 million helped by the launch of Avandamet throughout the region. Sales in International markets rose 13% to ￡195 million.
Avandaryl, GSK’s once-daily combination of Avandia + Amaryl (a sulfonylurea) was launched in the USA on 1st February 2006. EU approval is expected in Q2 2006.
Two major outcome studies involving Avandia are due to report by the end of 2006. ADOPT investigates first line use of Avandia in type 2 diabetes, and DREAM, the earlier use of Avandia to delay or prevent disease progression.★News and Events ★Product Portfolio～製品売上分析、新薬パイプライン
●グラクソ・スミスクライン - http://www.glaxosmithkline.co.jp/ ★Migraine - http://www.miglesson.com/ ★zensoku.jp ●プレスリリース アバンディアとメトホルミンの併用により2型糖尿病患者の60%以上が血糖コントロール目標値を達成[2004.9.22] 第40回欧州糖尿病学会議(EASD)で発表された新しいデータから、アバンディア(一般名:マレイン酸ロシグリタゾン) とメトホルミンの併用によって患者の60%以上がグリコヘモグロビン値(HbA1c)*7%以下の目標を達成し、そのうち40 %近くはより厳格な目標値である6.5%以下に到達していたことが明らかとなりました。11,014名の患者が参加したこ の試験は、6ヶ月間にわたって日常生活に則して実施されました。また、アバンディアとメトホルミンの併用によっ て患者の血圧が低下したという結果も得られました1。 ★業績情報 ●医療関係者
[1146]●製品Avandamet [GSK]
日本語版註）Avandamet [GSK] - rosiglitazone +metformin
【別名】 【開発元】GSK [DBR_ID]x
【化学名】
【承認】FDA申請=、FDA承認=10-Oct-2002、発売=7-Nov-2002 ;【製剤】Tablets - rosiglitazone maleate +metformin HCl 1 mg/500 mg, 2 mg/500 mg, and 4 mg/500 mg 【適応】AVANDAMET is indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus who are already treated with combination rosiglitazone and metformin or who are not adequately controlled on metformin alone. 【製品情報】http://www.diabetespressoffice.com/ 【添付文書】http://us.gsk.com/products/assets/us_avandamet.pdf 【EU】Avandamet[GSK]申請2001年末、CHMP勧告13-Oct-2005(?)、承認20 October 2003 【日本】未開発 【その他】metforminはビグアナイド系
【日本語版コメント】
経口糖尿病薬は世界売上2001年度76億ドル(9150億円;IMS)。内訳はメトホルミン44%、グリタゾン系が28%と２種で７割以上を占める。 ところがこの２種類は日本では殆ど使われていないに等しく、メトホルミンは年間数億円、唯一のグリタゾン剤アクトスは、2001年度やっと76億円(世界では経口剤第３位1218億円)。
世界市場におけるインスリンが現在1/3(以前は1/2)と重要な位置を占めるのに、日本では依然重症患者に限定されている現状と併せて、日本と世界の治療方法の標準があまりにも違いすぎる。 日本糖尿病学会が「糖尿病治療ガイド2002-2003」を発行したが、内容については、一般に全く公表されておらず極めて閉鎖的であることも大きい。
NPO医薬ビジランスセンター(浜六郎理事長)は、絶対に使うべきでない薬剤として、クリタゾン系pioglitazone(アクトス)とAR阻害剤epalrestat(キネダック)を指定している。 更に塩酸メトホルミンに代表されるビグアナイド剤は肥満症患者以外には危険のほうが多いとしている。一方では、NICE -UK The National Institute for Clinical Excellenceではmetforminを第１選択剤位置づけ、glitazoneの評価も好意的(NICEは糖尿病では４種の総合ガイドラインを公開、最新の個別薬剤の評価も積極的に公開)。 こうした評価の違いもオープンな討議が望ましい。
今回採りあげたのは、新規配合剤２つ。 経口糖尿病薬の配合剤としてはこれで３種類となる。
※「メタグリップ」SU剤glipizideとビグアナイド剤metforminの配合。メーカーBMSは初の配合剤Glucovance (glyburide/metformin)を2000年8月に発売し2001年度売上$330million(約398億円)の実績を示す。
※「アバンダメット」(GSK)インシュリン抵抗性の改善rosiglitazoneと糖新生を抑制metformin。
配合剤の必要性に関してGSKは「専門医は病状に合わせた併用療法による血糖管理を推奨。 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)によると、単独療法を受けた50%が３年以内にmultiple drugs を必要とする 」としている。
＜日本語版コメント用要約＞ ・2型糖尿病の維持療法薬として、新たにメトホルミンとグリピジドの配合剤、メトホルミンとロシグリタゾンの配合剤が発売された。 ・臨床試験では各薬剤の単独投与よりも配合剤のほうがHbA1c低下効果が高いことが示されている。 ・単剤で効果が得られない患者には有効。 ・メトホルミンによる乳酸アシドーシス、胃腸不快感などの副作用がある。 →詳細は参考資料●リソース：糖尿病治療薬[antidiabetes.htm]●リソース：糖尿病[mp_diabetes.htm]に纏めた。
●承認データ：FDA
情報ソース●Drug Approvals - A Avandamet (rosiglitazone maleate/metformin HCl) Tablets, 1 mg/500 mg, 2 mg/500 mg, and 4 mg/500 mg, Rx GlaxoSmithKline Application #=NDA 21-410 Approval Date=10/10/02 Letter Posted=10/21/02 Label Posted =10/17/02 Review Posted= 情報ソース●Drug Approvals - A Avandia (rosiglitazone maleate) Tablets, 2, 4, and 8 mg, Rx GlaxoSmithKline Application #=NDA 21-071/S008 Approval Date=12/3/02 Letter Posted=12/9/02 Label Posted = Review Posted= Avandia (rosiglitazone maleate) Tablets, 2, 4, and 8 mg, Rx SmithKline Beecham Pharmaceuticals Application #=NDA 21-071/S001 Approval Date=4/4/00 Letter Posted=4/4/00 Label Posted =11/20/01 Review Posted=11/20/01 Avandia Indications: Use Avandia in combination with a sulfonylurea in patients with type 2 diabetes mellitus when diet and exercise with either single agent do es not achieve adequate glycemic control. Avandia (rosiglitazone) Tablets, 2, 4, and 8 mg, Rx SmithKline Beecham Pharmaceuticals Application #=NDA 21-071 Approval Date=5/25/99 Letter Posted=6/1/99 Label Posted =6/1/99 Review Posted=11/20/01 Avandia Indications: Used as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in patients with Type 2 diabetes mellitus as monotherapy or in combinat ion with metformin 情報ソース●NDA APPROVALS FOR CALENDAR YEAR 2002 NDA NUMBER =21410 DRUG NAME =Avandamet GENERIC NAME =Rosiglitazone Maleate;Metformin Hydrochloride APPLICANT/SPONSOR=GlaxoSmithKline CHEMICAL TYPE =4 THERAPEUTIC CLASS=S APPROVAL DATE =10-Oct-02
●EU承認 ●EMEA - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Avandamet INN: rosiglitazone/metformin (Rev. 9) - Published 06/08/07 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Scientific Discussion 4. Procedural steps taken before authorisation 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name of the Medicinal Product] Avandamet [Marketing Authorisation Holder] SmithKline Beecham plc 980 Great West Road,Brentford,,Middlesex TW8 9GS,United Kingdom [Active Substance] Rosiglitazone maleate/ metformin hydrochloride [International Nonproprietary Name or Common Name] Rosiglitazone / metformin [Pharmaco-therapeutic Group] Combinations of oral blood glucose lowering drugs [ATC Code] A10BD03 [Therapeutic Indication] Avandamet is indicated in the treatment of type 2 diabetes mellitus patients, particularly overweight patients: - who are unable to achieve sufficient glycaemic control at their maximally tolerated dose of oral metformin alone - in triple oral therapy with sulphonylurea in patients with insufficient glycaemic control despite dual oral therapy with their maximally tolerated dose of metformin and a sulphonylurea. [Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union ] 20 October 2003 [Orphan medicinal product designation date] Not applicable ●CHMP Press Releases ●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧 ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date rosiglitazone / metformin* Avandamet CHMP勧告13/10/05
■メーカーサイト
●GSK
●グラクソ・スミスクライン、2型糖尿病の最新治療薬AVANDAMET(TM)の承認をUSに続きEUで取得[2003-10-24] ●グラクソ・スミスクライン、欧州において単独療法として、2型糖尿病治療薬『アバンディアR』の承認を取得[2003.9.3] ●グラクソ・スミスクライン、2002年第3四半期 業績発表 一株利益(CERベース)で15%増加を達成[2002.10.24] 代謝・消化器系領域の売上は23%減の2億8900万ポンド:「アバンダメット」11月に発売 予定 糖尿病治療薬「アバンディア」の売上は、世界で26%減少しました。アメリカでの売上 は、非常に好調であった昨年同期と比較すると、当第3四半期は流通過程での在庫調整の マイナス影響を受け32%減となりました。しかし米国での同剤は実質的には6%の成長であ ったと推定されます。 また、10月に「アバンダメット」の承認をFDAより取得しました。これは、1つの錠剤でイ ンシュリン抵抗性の改善と糖新生を抑制する初めての治療薬です。 ●グラクソ・スミスクライン、提携戦略を強化-国内の開発パイプラインも増強-[2002.6.12] 2002年4月以降新たに発表されたGSKグループでの製品導入に関する提携のうち、日本国 内ではグラクソ・スミスクライン株式会社は以下の製品の開発を検討しています。 経口インスリン製剤:糖尿病治療薬。米国ノベックス社より導入。現在、海外ではフェー ズI/IIの開発段階。GSKは、2型糖尿病治療用のインスリン抵抗性改善剤「アバンディア」 (一般名:ロシグリタゾン)を各国で発売しており、日本では現在承認申請中です。新たに 開発する予定の経口インスリン製剤は、インスリン製剤の中で最も革新的でニーズの高い 剤型であり、糖尿病治療領域において患者さんのQOL改善にさらに貢献できるものと期待しています。 ●糖尿病薬プレスリリース GlaxoSmithKline's AvandiaR (rosiglitazone maleate) reaches 20 million prescription
milestone -- Most widely prescribed insulin sensitizer to treat type 2
diabetes now used in 3.4 million US patients[2002.11.7] - Avandametは薬局向け流通開始November 7, 2002 GlaxoSmithKline announces license agreement with Kissei for selective inhibitors
of renal glucose transport for diabetes[2002.10.23] - キッセイで開発されるselective inhibitors of the sodium-dependent renal glucose transporter type 2 (SGLT2)に関して。 但しJapan, Korea, China and Taiwan除く FDA approves GlaxoSmithKline's Avandamet－ for the treatment of type 2 diabetes[2002.10.11] - AvandametTM (rosiglitazone maleate and metformin HCI) 配合剤の必要性に関して「専門医は病状に合わせた併用療法による血糖管理を推奨。 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)によると、単独療法を受けた50%が３年以内に multiple drugs を必要とする 」 New data suggest potential long-term efficacy of Avandia[2002.6.20] - New data suggest AvandiaR may have positive effects on certain risk factors for
cardiovascular disease[2002.6.15] - GlaxoSmithKline and Nobex sign worldwide license agreement to develop and market
oral insulin products[2002.5.22] - Complementary effects of AvandiaR and metformin significantly improved glycemic
control in high-risk diabetes patients[2002.4.30] - ●製品データ http://us.gsk.com/products/assets/us_avandamet.pdf http://us.gsk.com/products/assets/us_avandia.pdf http://uk.gsk.com/products/assets/uk_avandia.pdf http://www.diabetespressoffice.com/ ●開発品目 Oct.2002 October 2002 Product Pipeline pdf Compound Type Indication Phase MAA NDA ★Cardiovascular, Urogenital & Metabolic GW843362 (NIN-058)** oral insulin analogue type 2 diabetes I GW427353 beta3 adrenergic agonist type 2 diabetes I GW501516 peroxisome proliferator-activator receptor (PPAR) agonist dyslipidaemia I GW590735 PPAR agonist dyslipidaemia I GW677954 PPAR agonist type 2 diabetes I Avodart/ dutasteride (GI198745) 5-alpha reductase inhibitor alopecia/male pattern hair loss (also benign prostatic hyperplasia (BPH)) II N/A 2005 Avandia + sulphonylurea PPAR gamma agonist plus sulphonylurea type 2 diabetes III 2005 2005 Avandia PPAR gamma agonist type 2 diabetes - in combination with insulin Submitted AL:Feb01 Avandamet (Avandia + metformin) PPAR gamma agonist plus metformin combination tablet type 2 diabetes Approved 2002 A:Oct02 Avodart/ dutasteride (GI198745) 5-alpha reductase inhibitor BPH (also alopecia/male pattern hair loss) Approved A:Jul02 A:Nov01 ★Hepatitis Vaccines Hepatitis E recombinant hepatitis E prophylaxis II Extra strength hepatitis B recombinant extra strength hepatitis B prophylaxis (poor/non-responders) III 2003 TBD Twinrix 2 doses recombinant combined hepatitis A and B prophylaxis (child/adolescent) Approved A:Sep02 2003 KEY * Compounds in Shionogi-GlaxoSmithKline Pharmaceuticals LLC joint venture ** In-license or other alliance relationship with third party S: Date of first submission A: Date of first Regulatory approval (for MAA, this is the first EU approval letter) AL: Approvable letter
[1210,1294]●製品 Exenatide(Byetta(TM)[Amylin -Lilly])エクセナチド皮下注射剤(バイエッタ)
日本語版註）Exenatide(Byetta(TM)[Amylin -Lilly])エクセナチド皮下注射剤(バイエッタ)
【別名】exendin 4; AC002993; AC2993A; AC2993; AC 2993; AC-2993; LY2148568 【開発元】Amylin Pharmaceuticals, Inc [DBR_ID]38129-3969
【化学名】H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2; CAS.Nr=141732-76-5
【承認】FDA申請=June 29, 2004、FDA承認=04/28/2005、発売2005.6.1(販売元Amylin/Lilly共同); 【製剤】皮下注－300UGM/1.2ML(250UGM/ML) or 600UGM/2.4ML(250UGM/ML)
【適応】標準的な糖尿病経口治療薬であるメトホルミンもしくはスルホニル尿素剤の服用、またはこれら２剤の組み合わせを服用しても、適切な血糖コントロールが達成できない２型糖尿病患者の血糖コントロールを改善するための追加治療として 【用法用量】朝食・夕食前に固定用量を患者が自ら皮下注射で投与する薬剤として、エクセナチドは１回あたり５マイクログラム及び１０マイクログラムの使い捨て注入器
【作用】エクセナチドは食後及び空腹時血糖の両方を下げることにより血糖コントロールを改善し、長期的な血糖コントロールの指標であるＨｂＡ１ｃ値も改善します。エクセナチドは高血糖時のみにインスリン分泌を促進し、２型糖尿病患者では損なわれている膵臓のインスリン産生細胞のインスリン分泌第１相反応を回復させるなど複数の作用によって血糖コントロールを改善します。また、エクセナチドの長期臨床試験に参加した大半の患者では体重の減少も見られました。 【特徴】インクレチン・ミメティクスとして知られる新規化合物では初の医薬品
【製品情報】Byetta.com 【添付文書】Byetta-PI
【提携】 【EU】Byetta[Lilly]EU承認2006.11.20 【適応～EU】標準的な糖尿病経口治療薬であるメトホルミンもしくはスルホニル尿素剤の最大用量での服用、またはこれら２剤を組み合わせて服用しても十分な血糖コントロールを達成できない２型糖尿病患者の血糖コントロールを改善するための追加療法 【日本】LY2148568[日本イーライリリー]申請2009.8.2 【その他】
AMA (USAN) 2001-04 published names: Exanatide●28129-3969 exendin-4
EXENDIN-4
【日本語版コメント1294～エクセナチド(Byetta)と膵炎】
Exenatide (Byetta) and PancreatitisFDAは、エクセナチドexenatide（Byettaバイエッタ － Amylin/Lilly；日本ではLY2148568[日本イーライリリー]P3）を服用した糖尿病患者における急性膵炎の発症について、最新情報（2008年8月18日、www.fda.gov）を発表した。 この最新情報は、2007年10月のFDA Alertに続くもので、エクセナチドを服用した患者6例が出血性膵炎または壊死性膵炎を発症し、うち2例が死亡したと報告している。 エクセナチド服用患者における膵炎の発症率が、服用していない糖尿病患者に比べて高いかどうかは明らかでない1。
→詳細は参考資料●リソース：糖尿病治療薬[antidiabetes.htm]●リソース：糖尿病[mp_diabetes.htm]に纏めた。
【日本語版コメント1210】
世界全体で糖尿病患者は2000年度1億8千万人が2030年度予測3億7千万人とWHOが発表。 日本でも約228万人(2002年)の患者が治療を受けており、「糖尿病実態調査」による糖尿病有病者数は1370万人に及ぶ。 治療面では、新薬の開発が続き、患者にとっての環境は改善されてきてはいるものの、糖尿病による死亡数は年間12,635人(2002年)もいるし、眼障害・四肢障害などの合併疾患も依然多い。
市場面では、糖尿病薬剤は、米国70億ドル(世界市場の57%)を筆頭に、日本、ドイツと続く主要１０か国で世界12億ドル市場の86%を占める(2002年)。 別の資料(富士経済「２００５医療用医薬品データブックNo.４」)によると、日本の糖尿病治療剤市場が2006年には、04年に比べ30%拡大し、2300億円市場になると報告している。２型糖尿病用薬は通常経口薬だが、全く新しい系統の注射薬が出現した。 経口薬でコントロール困難な患者にとっては朗報。 モンスターと呼ばれるアメリカ毒トカゲ(Gilamonster; Gila=アメリカトカゲ)の唾液から得られるホルモンを合成したもの。
インクレチン・ミメティクス[incretin mimetics]は、２型糖尿病に対して使用される新しいクラスの治療薬。体内で自然に分泌されるインクレチン・ホルモンと同様の抗糖尿病作用・血糖降下作用を示す。 これらの作用には、血糖の上昇に反応してインスリンを産成する能力を刺激し、食後にグルカゴン・ホルモンの分泌を抑制し、栄養分が血中に吸収される速度を遅らせ、食物摂取を減少させるといったものがある。
今回FDA承認されたエクセナチドはインクレチン・ミメティクスと呼ばれる２型糖尿病に対する新規化合物では初の治療薬で、人の体内のインクレチン・ホルモンであるグルカゴン様ペプチド―１（ＧＬＰ―１）と同様の作用を示す。 食物の摂取に反応して分泌されるＧＬＰ―１は、血糖の正常化のために協調して働く、胃、肝臓、膵臓そして脳に対して様々な作用を及ぼす。 標準的な糖尿病経口治療薬であるメトホルミンもしくはスルホニル尿素剤の服用、またはこれら２剤の組み合わせを服用しても、血糖コントロールが困難な２型糖尿病患者へのエクセナチドの適応がＦＤＡにより承認された。→詳細は参考資料●リソース：糖尿病治療薬[antidiabetes.htm]●リソース：糖尿病[mp_diabetes.htm]に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・膵β細胞からのインスリン分泌を刺激する合成ペプチド、エクセナチドの注射剤が、経口薬で血糖コントロール不良の2型糖尿病患者に対する補助薬としてFDAに承認された。
・GLP-1アゴニストである本剤は、体重を増加させることなく空腹時および食後血糖をコントロールできる。
・本剤は、ペン型注入器で1日2回朝夕食前に皮下注射する。
・併用により、特にスルホニル尿素服用患者は低血糖を起こす可能性があるため、スルホニル尿素の減量を考慮する必要がある。
●承認データ：FDA ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
Drug Name(s) =Byetta FDA Application No. =NDA # 021773 Active Ingredient(s)=EXENATIDE SYNTHETIC Company =Amylin Dosage Form/Route =INJECTABLE; INJECTION:250MCG/ML Strength = - Approval Date=04/28/2005 :Label[添付文書]|Letter[承認書]|
●Electronic Orange Book Application Number: 021773 Active Ingredient : EXENATIDE SYNTHETIC Proprietary Name : BYETTA [AMYLIN] INJECTABLE; SUBCUTANEOUS 300UGM/1.2ML(250UGM/ML) or 600UGM/2.4ML(250UGM/ML) Approval Date : Apr 28, 2005 Exclusivity Data : NCE APR 28,2010 Patent Data : -
●FDA Advisory Committees 参考●ML_ADD資料：FDA諮問委員会～議題 FDA Advisory Committees FDAAdvisorycommittee.com
●EU承認 ●EMEA - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Byetta /INN: exenatide Rev. 3 04/11/08 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Scientific Discussion 4. Procedural steps taken before authorisation 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name of the Medicinal Product] Byetta [Marketing Authorisation Holder] Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1 - 5,NL-3991 RA Houten,The Netherlands [Active Substance] Exenatide [International Nonproprietary Name or Common Name] Exenatide [Pharmaco-therapeutic Group] Other blood glucose lowering drugs, excl. insulins [ATC Code] A10BX04 [Therapeutic Indication] Byetta is indicated for treatment of type 2 diabetes mellitus in combination with metformin, and/or sulphonylureas in patients who have not achieved adequate glycaemic control on maximally tolerated doses of these oral therapies. [Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union] 20 November 2006 [Orphan medicinal product designation date] Not applicable ●CHMP Press Releases ●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧 ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date データなし
●Amylin Pharmaceuticals, Inc - http://www.amylin.com/ ●Pipeline ●News & Events Long-Term Data on BYETTA(TM) Show Sustained Improvements in Glucose Control and Progressive Weight Reduction in People with Type 2 Diabetes[2005.6.10] Study Shows BYETTA(TM) Improves Blood Sugar Levels as Effectively as Insulin Glargine[2005.6.10] Newly Approved First-in-Class Treatment for Type 2 Diabetes Is Now Available[2005.6.9] - Amylin and Lilly Launch BYETTA(TM) (exenatide) injection for type 2 diabetes patients unable to control disease with common oral therapies Amylin Pharmaceuticals Announces Presentation of 12 Abstracts at the American Diabetes Association Annual Meeting[2005.6.6] Amylin and Lilly Announce FDA Approval of BYETTA(TM) (Exenatide) Injection[2005.4.29] - ●Investors ★SEC Filings 10-K Annual Filings[2005.3.10] - [pdf,201p] ※[Lilly社とのByettaに関する契約] 2002.9 契約 米国内－開発コスト・営業収益は折半で分担。 米国外－開発コスト・営業収益はLilly 80: Amylin 20で分担。 商品化は全てLilly。 LillyはAmylinに対し開発費用として$170 million迄貸与。 ★Annual/Quartery Reports 2004 Annual Report[2005.5.9,pdf,84p] ★Press Releases Amylin Pharmaceuticals Reports 2004 Financial Results[2005.3.2]
●Eli Lilly ●Products Diabetes -http://www.lillydiabetes.com/ Actos(R) (pioglitazone hydrochloride)* Byetta(TM) (exenatide) injection** Humulin(R) (human insulin [rDNA origin]) Humalog(R) (insulin lispro injection [rDNA origin]) Humalog(R) Mix 75/25(TM) (75% Insulin lispro protamine suspension, 25% insulin lispro injection [rDNA origin] Humulin(R) Pen (human insulin [rDNA origin]) & Humalog(R) Pen (insulin lispro [rDNA origin]) ●Lilly News room - Product Amylin and Lilly Announce FDA Approval of BYETTA(TM) (Exenatide) Injection[2005.4.29]
●日本イーライリリー ●医療情報[製品] http://www.diabetes.co.jp/[日本Lilly系] [糖尿病][成長障害][統合失調症][パーキンソン病][がん] ●最新情報 ---ニュース、年次報告 FDAがエクセナチド注射剤を承認-２型糖尿病への新規化合物として初の治療薬[2005.5.10] - ＦＤＡが、標準的な糖尿病経口治療薬であるメトホルミンもしくはスルホニル尿素剤 の服用、またはこれら２剤の組み合わせを服用しても、適切な血糖コントロールが達成で きない２型糖尿病患者の血糖コントロールを改善するための追加治療として、エクセナチ ド注射剤（製品名：BYETTA(TM)（発音：バイエッタ））を承認したことを発表しました。 エクセナチドは、インクレチン・ミメティクスとして知られる新規化合物では初の医薬品 となります。エクセナチドは米国で６月１日から発売される予定です。
●[1294]安全性問題 ●医薬品安全性情報（海外規制機関） ★医薬品安全性情報 Vol.6 No.23 （ 2008/11/13 ） [FDA]Exenatide['Byetta']： 急性膵炎に関する最新情報および医療従事者向けの助言 ..................p2-3 Vol.6（2008） No.23（11/13）R01 【 米FDA 】 . Exenatide['Byetta']： 急性膵炎に関する最新情報および医療従事者向けの助言 Information for healthcare professionals: exenatide 〔marketed as ['Byetta']〕 FDA Alert 通知日：2008/08/18 http://www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/exenatide2008HCP.htm http://www.fda.gov/medwatch/safety/2007/safety07.htm#Byetta FDA 警告の更新 FDAは，2007年10 に医療従事者向け情報（Information for Healthcare Professionals）*1 を通 知した後も，exenatide['Byetta']を使用中の患者における出血性または壊死性膵炎*2 の報告を6 件受けている。['Byetta']は，2 型糖尿病成人患者の治療を補助する皮下注射薬である。上記の 6 例はいずれも入院が必要となり，うち2 例は死亡，4 例は報告時点において回復期にあった。6 例とも['Byetta']の使用が中止された。 膵炎が疑われる場合は， ['Byetta'] および他の被疑薬の使用を直ちに中止すること。 ['Byetta']による膵炎が出血性または壊死性に悪化するかを判断できる患者の特徴は知られてい ない。膵炎と確定診断された場合は，適切な治療を開始し，回復するまで患者を注意深くモニタリ ングすること。また，['Byetta']の使用は再開しないこと。なお，患者に膵炎の既往がある場合は， ['Byetta']以外の糖尿病治療薬選択を検討すること。 FDA は現在，['Byetta']の製造業者であるAmylin Pharmaceuticals 社と共同で，急性出血性ま たは壊死性膵炎のリスクについて，より強調して目立たせた警告を添付文書に追加する作業を進 めている。 参考情報 ＊1： 医薬品安全性情報【米FDA】Vol.5 No.22（2007/11/01）または下記のサイトを参照。 http://www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/exenatideHCP.htm ＊2： 膵炎は膵液（消化酵素）による自己消化が関与する炎症で，急性浮腫性，出血性，壊死性 の膵炎がある。急性浮腫性（間質性）膵炎は，急性出血性膵炎，壊死性膵炎の前駆状態と 考えられ，顕著な間質浮腫や毛細血管の拡張がみられる浸出性の炎症であるが，易治癒性 である。急性出血性膵炎は，出血性炎症を主体とし，重症例では出血巣が後腹膜などに及 ぶことがある。急性壊死性膵炎では，壊死病変が膵臓や周囲脂肪組織に認められ，重症例 では腹膜内の臓器全体に拡がることもある。 ◎Exenatide〔エクセナチド，2 型糖尿病治療剤〕国内：Phase III（2008/07/01 現在） 海外：発売済 ※Exenatide はアミノ酸39個からなるペプチドで，アメリカドクトカゲの唾液から発見された exendin-4 を人工合成したものである。インクレチン（血糖上昇時に膵臓からのインスリン分泌を 増強させる消化管ホルモン）の1 種であるGLP-1（グルカゴン様ペプチド-1）の類似体であり，イ ンクレチンに似た作用を示す。2005 年に米国で承認され，metformin，スルホニル尿素薬，チア ゾリジン系糖尿病薬で血糖管理が不十分な2 型糖尿病患者に対する補助療法を適応としてい る。ペン型注入器に薬剤が充填されており，患者自身で皮下注射することもできる。 ★医薬品安全性情報 Vol.5 No.22 （ 2007/11/01 ） Exenatide（糖尿病薬）：急性膵炎の副作用の可能性について注意喚起〔米FDA〕.....................P6-7 Vol.5（2007） No.22（11/01）R04 【 米FDA 】 . Exenatide（糖尿病薬）：急性膵炎の副作用の可能性について注意喚起 Exenatide['Byetta']: Information for Healthcare Professionals FDA Alert 通知日：2007/10/16 http://www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/exenatideHCP.htm 医療従事者向け情報
◇背景情報およびデータ FDA は，['Byetta']による治療を受けていた患者における，急性膵炎の市販後報告30 件につ いてレビューを行った。患者30 人のうち27 人には，['Byetta']使用の他に胆石，重度の高トリグリ セリド血症，アルコール摂取などの急性膵炎を起こすリスク因子が1 つ以上あった。6 人は， ['Byetta']の用量を5μg 1 日2 回から10μg 1 日2 回に増やした直後に，膵炎の症状が発現ま たは悪化した。21 人が入院したが，出血性膵炎や壊死性膵炎の報告はなかった。しかし，5 人の 患者は重篤な合併症を起こし，症状としては脱水症状および腎不全，イレウス（腸閉塞）様症状， 蜂巣炎（結合組織の化膿性炎症），腹水が含まれていた。症例報告30 件のうち22 件では， ['Byetta']の投与中止後に患者の症状が改善したと述べられている。 3 件の報告では，['Byetta']の使用再開後に急性膵炎の症状が再発したと述べられている。う ち2 件では，['Byetta']の使用再開後に悪心および嘔吐が再発し，1 件では，['Byetta']の使用 再開後に腹痛が再発したが，['Byetta']の使用を完全に中止したところ症状が軽減した。 ----------- 参考情報 ＊1：膵炎は膵液（消化酵素）による自己消化が関与する炎症で，急性浮腫性，出血性，壊死性の 膵炎がある。急性浮腫性（間質性）膵炎は，急性出血性膵炎，壊死性膵炎の前駆状態と考え られ，顕著な間質浮腫や毛細血管の拡張がみられる浸出性の炎症であるが易治癒性であ る。 急性出血性膵炎は，出血性炎症を主体とし，重症例では出血巣が後腹膜等におよぶ。急 性壊死性膵炎では，壊死病変が膵や周囲脂肪組織に認められ，重症例では腹膜内臓器全 体に拡がる場合もある。〔医薬品安全性情報 Vol.5 No.09（2007/05/02）より再掲〕 ◎Exenatide〔エクセナチド，2 型糖尿病治療剤〕国内：Phase II（2007/10/01 現在） 海外：発売済 ※Exenatide は，血糖値上昇時に膵臓からのインスリン分泌を増強させる消化管ホルモンであるイ ンクレチンの作用と類似作用を有するアミノ酸39 個のペプチドで，2005 年に米国で承認された。 Metformin，スルホニル尿素薬，チアゾリジン系糖尿病薬で血糖コントロールが不十分な2 型糖 尿病患者に対し，これらの薬剤の併用療法として適応が承認されている。皮下投与で用いられ る。
FDA 警告（2007 年10 月）： FDA は，成人患者の2 型糖尿病治療薬であるexenatide['Byetta'] の使用患者における，急性膵炎＊1 の市販後報告30 件についてレビューを行った。いくつかの症 例において，['Byetta']と急性膵炎の関連が疑われた。 医師は患者に対し，原因不明の激しい腹痛（嘔吐を伴う場合と伴わない場合がある）が持続する 場合は，早急に治療を受けるように指導すること。膵炎が疑われる場合は，['Byetta']の使用を中 止すること。膵炎と確定診断された場合は，病因が['Byetta']以外であると特定されない限り， ['Byetta']の使用を再開しないこと。 ['Byetta']の製造業者であるAmylin Pharmaceuticals 社は，添付文書の「使用上の注意」欄に 急性膵炎に関する情報を追加するとのFDA の要請に同意した。
●参考 ●くすり点描： 新時代来るか？糖尿病治療薬[吉川医薬レポート2005.6] 糖尿病治療薬として研究開発中のターゲットと3品目の位置づけ - Byetta（一般名exenatide）/Symlin（一般名pramlintide acetate）/BMS-298585（一般名muraglitazar）
[1209]●製品 pramlintide acetate(Symlin[Amylin])
日本語版註）pramlintide acetate(Symlin[Amylin])酢酸プラムリンチド(シムリン[アミリン社])
【別名】AC137; AC0137 【開発元】Amylin Pharmaceuticals, Inc [DBR_ID]x-3969
【化学名】a synthetic analog of human amylin, a naturally occurring neuroendocrine hormone synthesized by pancreatic beta cells that contributes to glucose control during the postprandial period. Pramlintide is provided as an acetate salt of the synthetic 37-amino acid polypeptide, which differs in amino acid sequence from human amylin by replacement with proline at positions 25 (alanine), 28 (serine), and 29(serine). C171H267N51O53S2・xC2H4O2(3≦x≦8); the molecular weight is 3949.4
【承認】FDA申請=December 7, 2000、FDA承認=Mar 16, 2005、米国発売=2005.7.1予 ; 【製剤】(自己注射剤)皮下注vials contain 0.6 mg/mL of pramlintide (as acetate) 【適応】1)Ⅰ型糖尿病で、インスリン療法で血糖管理に失敗した患者のインスリン補助療法として 2)Ⅱ型糖尿病で、インスリン療法で血糖管理に失敗した患者のインスリン補助療法として(SU剤、メトホルミンの併用有無に拘わらず) 【用法用量】SYMLINの初回使用時、低血糖リスク回避のため、インスリン用量を低くする。 1)Ⅱ型糖尿病で、Symlin初回量は60μgとし120μg迄増量可。 2)Ⅰ型糖尿病で、Symlin初回量は15μgとし60μg迄増量可。但し、詳細は添付文書に従う。 【作用】amylinomimetic 【特徴】ヒトアミリンの合成類縁化合物 【製品情報】http://www.symlin.com 【添付文書】Symlin-PI 【EU】スイスで申請中 【日本】未開発 【その他】AC137[Amylin]肥満症の適応追加P2
【日本語版コメント】
インスリン以外で世界初の１型糖尿病治療薬がFDA承認された。 ヒト合成アミリンで米バイオベンチャーAmylin社が18年の歳月をかけて開発したもの。 臨床試験5,500例の結果で承認されたわけだが、FDA諮問委[2001.7.26]では一度却下され追加試験を要求されるなど紆余曲折があった。 １型糖尿病は世界の糖尿病患者数全体(1億9400万人)の5-10%を占めると推定。 日本の場合、「患者調査」(2002年)では糖尿病患者数は228.2万人、うち１型24.8万人。 しかし「糖尿病実態調査」(2002年)では糖尿病が強く疑われる人は約７４０万人。 糖尿病の可能性を否定できない人約８８０万人を合わせると約１,６２０万人 糖尿病が強く疑われる人のうち、現在治療中 50.6%（平成９年45.0%）治療を中断 7.5％（7.1％） 治療を受けていないもの 41.9％（48.0％）。 潜在患者数はかなり多い。→詳細は参考資料●リソース：糖尿病治療薬[antidiabetes.htm]●リソース：糖尿病[mp_diabetes.htm]に纏めた。＜日本語版コメント要約＞
・ヒト・アミリンの合成類縁体であるPramlintide acetateが、インスリンでコントロール不良の1型または2型糖尿病患者に対する補助薬としてFDAに承認された。
・インスリン治療患者にpramlintideを食前投与すると、食後の血漿グルコース濃度が低下することによって、血糖値の変動が抑えられ、短時間作用型インスリンの必要量が減少する。
・pramlintide単独では低血糖は起こらないが、インスリンと併用した場合、重度低血糖が起こる危険性はインスリン単独投与時よりも高い。
・本剤は、体重を増加させることなくHbA1cをある程度低下させる。
●承認データ：FDA ●2004.5.1 以降 Drugs@FDA
Drug Name(s) =SYMLIN Rx FDA Application No. =NDA # 021332 Active Ingredient(s)=PRAMLINTIDE ACETATE Company =AMYLIN Dosage Form/Route =INJECTABLE; SUBCUTANEOUS EQ 3MG BASE/5ML (EQ 0.6MG BASE/ML) Strength = - Approval Date=Mar 16, 2005 :Label[添付文書]|Letter[承認書]
●Electronic Orange Book Application Number: 021332 Active Ingredient : PRAMLINTIDE ACETATE Proprietary Name : SYMLIN [AMYLIN] INJECTABLE; SUBCUTANEOUS EQ 3MG BASE/5ML (EQ 0.6MG BASE/ML) Approval Date : Mar 16, 2005 Exclusivity Data : NCE MAR 16,2010 Patent Data : 5175145 DEC 29,2009 U-637 5686411 NOV 11,2014 Y Y U-638 5814600 SEP 29,2015 U-639 5998367 MAR 08,2011 Y Y 6114304 SEP 05,2017 U-640 6410511 JAN 09,2018 Y 6608029 SEP 07,2013 U-641 6610824 MAR 08,2011 Y
●FDA Advisory Committees 参考●ML_ADD資料：FDA諮問委員会～議題 FDA Advisory Committees FDAAdvisorycommittee.com CDER■Endocrinologic and Metabolic Drugs - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder05.html#EndocrinologicMetabolic Endocrinologic and Metabolic Drugs 2004 - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder04.html#EndocrinologicMetabolic Endocrinologic and Metabolic Drugs 2003 - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder03.html#EndocrinologicMetabolicDrugs Endocrinologic and Metabolic Drugs 2002 - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder02.htm#EndocrinologicMetabolicDrugs Endocrinologic and Metabolic Drugs 2001 - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder01.htm#Endocrinologic%20and%20Metabolic FDAAdvisorycommittee.com: Endocrinologic and Metabolic Drugs
ML 開催日 議題 備考 1209 2001.07.26 Amylin Symlin Diabetes Treatment Review※Brief Informat