MLリソース：糖尿病治療薬[個別]

MLリソース：糖尿病治療薬[個別]
糖尿病は資料が多いため２分した。
　製品データは本ページ●リソース：糖尿病治療薬[antidiabetes.htm]に
　それ以外を→●リソース：糖尿病[mp_diabetes.htm]に纏めた。
　内訳は、【市場】【開発中の新薬】【解説資料】【疫学資料】【臨床ガイドライン】
【ニュース・トピックス】【リソース・オンライン雑誌】【主要サイト】

　尚、これに伴い以下の旧資料は、上に吸収した。
　●1053_ad2.htm
　●1059_add.htm
　→●mp_diabetes.htmに統合


●本頁収録品目
[1324]●サクサグリプチン塩酸塩Saxagliptin HCl(オングリザOnglyza－ Bristol-Myers Squibb)
　日本語版註）サクサグリプチン塩酸塩Saxagliptin HCl(オングリザOnglyza－ Bristol-Myers Squibb)
　【別名】BMS-477118;OPC-262　【開発元】BMS　 [DBR_ID]
　【化学名】(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-Amino-2-(3-hydroxytricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile, monohydrate or (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-Amino-2-(3-hydroxyadamantan-1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile hydrate
　【承認】FDA申請=2008.6.30、FDA承認=2009.7.31 [米国ではBMS社とAstraZenecaが併売];　【製剤】Each film-coated tablet contains either 2.79 mg saxagliptin hydrochloride (anhydrous) equivalent to 2.5 mg saxagliptin or 5.58 mg saxagliptin hydrochloride (anhydrous) equivalent to 5 mg saxagliptin　【適応】indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus.　【用法用量】１日１回2.5mgまたは5mg
　【作用】２番目のDPP-4阻害薬; グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）の分解酵素であるジペプチジル・ペプチダーゼ-4（DPP-4）を阻害する、新しい作用機序の糖尿病治療す。GLP-1は、食後早期に分泌され、膵臓のβ細胞を刺激しインスリン分泌を増強させる。DPP-4を阻害することにより、GLP-1の血中濃度を維持し、血糖値の上昇を抑制することが期待できる。　【特徴】1日1回投与　
【製品情報】www.onglyza.com　【添付文書】Onglyza-PI
　【提携】BMSが創製。　2007.1 BMSとAstraZenecaは日本を除く全世界で共同開発・販売契約。　日本は大塚製薬にライセンス。　【EU】Onglyza[Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG]承認勧告2009.6.25、承認2009.10.1　
【日本】OPC-262[大塚製薬] P2 /BMS社が創製;大塚製薬が日本の開発・販売権獲得[2006.12.26]日本のBMSと共同販促　【その他】

[]●vildagliptin/metformin HCl(Eucreas [Novartis])
　日本語版註）vildagliptin/metformin HCl(Eucreas [Novartis])
　【別名】Galvus fixed-dose combination　【開発元】Novartis AG　 [DBR_ID]
　【化学名】
　【承認】FDA申請=Dec-2006、FDA承認=未;
　【作用】　【特徴】Patients adding vildagliptin had falls in HbA1c levels of 0.88% after 24 weeks from a starting level of 8.38%.　糖尿病治療薬を現在服用している2型糖尿病患者の半数以上は、目標とする血糖値レベルを達成できていない。　臨床試験において、メトフォルミン（2型糖尿病の治療に最も広く処方されている経口糖尿病治療薬の一つ）の投与で血糖コントロールが十分でない患者にビルダグリプチンを追加投与した場合、プラセボを追加投与した場合と比較して血糖コントロールの達成率が4倍高くなった。さらに、この併用によりHbA1cの値が更に1.1％下がった。
　【EU】Eucreas[Novartis Europharm]　【承認】EMEA申請=01-Dec-2006、EMEA承認=14-Nov-2007、EMEA承認=2008.2.25(vildagliptinの肝酵素上昇の懸念から100mgの1日1回投与ではなく50mgの1日1回または1日2回投与に変更) 　【製剤】１錠中50mg vildagliptin and 850mg metformin HCl corresponding to 660mg metformin).　【適応】Eucreas is indicated in the treatment of type 2 diabetes mellitus patients who are unable to achieve sufficient glycaemic control at their maximally tolerated dose of oral metformin alone or who are already treated with the combination of vildagliptin and metformin as separate tablets.　【用法用量】成人初回50mg/850mgまたは50mg/1000mg錠を１日２回。　推奨量は100mg/2000mg　
　【添付文書】Eucreas-PI
【日本】未開発　【その他】

[]●ビルダグリプチンvildagliptin(Galvus[Novartis])
　日本語版註）ビルダグリプチンvildagliptin(Galvus[Novartis])
　【別名】LAF237　【開発元】Novartis AG　 [DBR_ID]
　【化学名】(S)-1-[2-(3-Hydroxyadamantan-1-ylamino) acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile
　【承認】FDA申請=2006.3.30、FDA承認=未(2007.2 Approvable Letterで追加データ要求) ;
　【作用】DPP-IV（dipeptidyl peptidase 4）を阻害することにより、GLP-1（glucagon-like peptide 1）及びGIP （ glucose-dependent insulinotropic polypeptide）の分解を抑制し、β細胞のグルコースへの感受性を増強する。　【特徴】　
　【EU】Galvus[Novartis Europharm Limited]　【承認】EMEA申請=2006.7.25、EMEA承認=2007.9.26 、EMEA承認=2008.2.1(100mg1日1回投与に比べてGalvus 50mg投与または50mgの1日2回投与の方が肝酵素上昇の頻度が少ないので、100mgの1日1回投与ではなく50mgの1日1回または1日2回投与に変更；100mg錠の廃止);　【製剤】１錠中vildagliptin 50mg　【適応】2 型糖尿病（メトホルミン、スルホニルウレア剤又はチアゾリジンジオン系薬剤との2剤併用）　【用法用量】＜メトホルミン又はチアゾリジンジオン系薬剤との併用＞100mgを1日2回（朝夕）に分けて経口投与。　＜スルホニルウレア剤との併用＞50mgを1日1回朝に経口投与。　
　【添付文書】Galvus-PI
【日本】LAF237[ノバルティスファーマ]申請2008.4.23　【その他】[Wikipedia]Vildagliptin

　日本語版註）repaglinide (Prandin[Novo Nordisk])
　【別名】AG-EE 388 ZW 　【開発元】Novo-Nordisk　 [DBR_ID]42314-3969
　【化学名】S(+)2-ethoxy-4(2((3-methyl-1-(2-(1-piperidinyl) phenyl)butyl)amino)-2-oxoethyl) benzoic acid,
　【承認】FDA申請=、FDA承認=Dec 22, 1997;　【製剤】PRANDIN tablets contain 0.5 mg, 1 mg, or 2 mg of repaglinide　【適応】PRANDIN is indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus　【用法用量】[初回]HbA1cが8%未満時,毎食時0.5mg、HbA1cが8%以上時、毎食時1 or 2mg　[維持療法]毎食時0.5mg-4mg、１日2-4回。
　【作用】Repaglinide lowers blood glucose levels by stimulating the release of insulin from the pancreas. This action is dependent upon functioning beta (s) cells in the pancreatic islets. Insulin release is glucose-dependent and diminishes at low glucose concentrations.　【特徴】本剤は、膵β細胞に作用してインスリンを分泌させるが、既存のＳＵ剤に比し、インスリン分泌作用が速効性で短時間である速効型インスリン分泌促進剤である。２型糖尿病患者でみられる食後早期のインスリン分泌低下を、健常人のインスリン分泌動態に近づけることにより、食後血糖上昇が抑制され、空腹時血糖やＨｂＡ１ｃの低下が期待される。　※RepaglinideとNateglinideの比較試験では８週間後HbA1Cが8.9→N8.2,R7.6、空腹時血糖値210→N185,R156。　
【製品情報】http://www.prandin.com/　【添付文書】Prandin-PI
　【提携】　【EU】★NovoNorm[Novo Nordisk]MA=17 Aug 1998　Prandin[Novo Nordisk]MA=29 Jan 2001
【日本】SMP-508[大日本住友製薬]P3　【その他】

[1313]●メトホルミン／レパグリニドrepaglinide/metformin HCl（PrandiMet－ Novo Nordisk）
　日本語版註）メトホルミン／レパグリニドrepaglinide/metformin HCl（PrandiMet－ Novo Nordisk）
　【別名】　【開発元】Novo-Nordisk　 [DBR_ID]
　【化学名】
　【承認】FDA申請=23-May-2008、FDA承認=Jun 23, 2008[Novo]、米国発売=2009.2.4(Sociele);　【製剤】１錠中1mg repaglinide/500mg metformin HClまたは2mg repaglinide/500mg metformin HCl　【適応】PrandiMet is a meglitinide and biguanide combination product indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus who are already treated with a meglitinide and metformin HCl or who have inadequate glycemic control on a meglitinide alone or metformin HCl alone. (　【用法用量】初回1mg/500mgを１日２回、最大１日10mg repaglinide /2500mg metformin HClまたは毎食時4mg repaglinide/1000mg metformin HCl
　【作用】Repaglinide lowers blood glucose levels by stimulating the release of insulin from the pancreas. This action is dependent upon functioning beta (s) cells in the pancreatic islets.　Metformin is an anti-hyperglycemic agent, which improves glucose tolerance in patients with type 2 diabetes by lowering both the basal and postprandial plasma glucose 　【特徴】　
【製品情報】http://www.prandimet.com/　【添付文書】PrandiMet-PI
　【提携】米国販売でNovoはSciele Pharma[サイエル社]に独占販売を許諾[2008.6.24] - 2009.2.4発売　　因みにSciele Pharmaは塩野義製薬の子会社となっている。[2008.10.10]　【EU】　
【日本】未開発　　【その他】

●[1262]Sitagliptin/Metformin (Janumet[Merck])
　日本語版註）Sitagliptin/Metformin (Janumet[Merck])
　【別名】MK-0431A　【開発元】Merck & Co.　 [DBR_ID]
　【化学名】
　【承認】FDA申請=May 31, 2006、FDA承認=Mar 30,2007、発売2007Q2 ;　【製剤】Tablets: 50mg sitagliptin/500mg metformin HCl and 50mg sitagliptin/1000mg metformin HCl　【適応】JANUMET is indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adult patients with type 2 diabetes mellitus who are not adequately controlled on metformin or sitagliptin alone or in patients already being treated with the combination of sitagliptin and metformin.(1)
Important Limitation of Use: JANUMET should not be used in patients with type 1 diabetes or for the treatment of diabetic ketoacidosis. (1)　【用法用量】１日100mg sitagliptin and 2000mg metforminを超えない。２回に分服。　【作用】DPP-4阻害剤　【特徴】　【製品情報】www.janumet.com　【添付文書】Janumet-PI
　【EU】Janumet INN: sitagliptin phosphate monohydrate / metformin hydrochloride Rev. 1[MSD]MA=16 July 2008★Efficib INN: sitagliptin / metformin hydrochloride Rev. 1[Novartis]MA=14 November 2007　【日本】未開発　　【その他】

●[1251]シタグリプチンsitagliptin phosphate(Januvia[Merck & Co])ジャニュービア
　日本語版註）シタグリプチンsitagliptin phosphate(Januvia[Merck & Co])ジャニュービア
　【別名】MK-0431/ONO-5435　【開発元】Merck & Co.　 [DBR_ID]
　【化学名】7-[(3R)-3-amino-1-oxo-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butyl]-5,6,7,8-tetrahydro-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine phosphate (1:1) monohydrate.
　【承認】FDA申請=Dec 16,2005、FDA承認=Oct 16, 2006 ;　【製剤】Tablets: 25mg, 50mg, 100mg; 32.13, 64.25, or 128.5mg of sitagliptin phosphate　【適応】2 型糖尿病患者において食事や運動療法で十分でない血糖コントロールを改善することを目的として、単独療法および他の経口糖尿病治療薬、メトホルミンあるいはPPARγ agonist(チアゾリジンジオン（TZDs）)との併用療法　【用法用量】推奨用量は、食事の有無に関係なく、100 mgの1日1回投与。軽度および中等度の肝不全患者または軽度の腎不全患者（CrC1.50 mL/min）への用量調整は不必要。　【作用】血糖（グルコース）上昇時に血糖を下げるという生体が持つ能力を高める新しいクラスの経口薬(DPP-4阻害薬)として最初の薬剤で強力で選択的。DPP-4阻害薬の作用機序は、現在使用可能であるどの血糖降下薬の作用機序とも異なります。　【特徴】P3試験で1年間投与において、グリピジド(Glipizide、スルホニル尿素薬)と同様の血糖低下作用を示し、体重変化および低血糖の発現において有意差が認められた。　【製品情報】januvia.com　【添付文書】Januvia-PI　【EU】Januvia[MSD]承認2007.3.26　EU加盟27ヵ国に適用、まもなく発売予定。　Janviaは既に42ヵ国で承認。　JANUVIAは4000例の臨床試験をもとに申請されていた。
欧州の糖尿病患者数は5300万人と人口の8%。　EMEAにはJanuviaと共にXELEVIAの商品名でMSDから申請がなされ、2007.1.24共にCHMP承認勧告を受けているが、これは欧州一部国での共同販売名。　【日本】MK-0431/ONO-5435[万有製薬/小野薬品工業]申請2007.12.12　【その他】JANUMET[TM](sitagliptin+metformin;MK-0431A)が既にFDAの通常審査を受けておりも2007.3末迄にNDA申請予定。

●[1253]ピオグリタゾン／グリメピリド Pioglitazone+glimepiride(Duetact-Takeda)デュエタクト
　日本語版註）ピオグリタゾン／グリメピリド Pioglitazone+glimepiride(Duetact-Takeda) デュエタクト
　【別名】AD-4833SU;Tandemact　【開発元】武田薬品工業株式会社　 [DBR_ID]
　【化学名】
　【承認】FDA申請=2005.6.28、FDA承認=Jul 28, 2006、米国発売=2006.11.6;　【製剤】１錠あたり塩酸ピオグリタゾン30mg/グリメピリド2mg、塩酸ピオグリタゾン30 mg /グリメピリド4mgを含有する2種類の製剤。　【適応】2型糖尿病患者：ただし、食事療法、運動療法を実施していて、既にアクトスとＳＵ剤の両剤を服用している患者、または、食事療法、運動療法を実施していてアクトスもしくはＳＵ剤のどちらかを服用しているが血糖コントロール不良の患者　【用法用量】duetact(TM)30㎎/2㎎錠または30㎎/4㎎を、1日1回経口投与
　【作用】２型糖尿病患者に特徴的な病態であるインスリン抵抗性を改善するアクトスと、主に膵臓のβ細胞を刺激してインスリンの分泌を促進するＳＵ剤であるグリメピリドという作用機序の異なる糖尿病治療薬の合剤　【特徴】　【製品情報】www.actos.com　【添付文書】Duetact-PI　
【EU】Tandemact INN: pioglitazone/glimepiride[Takeda]申請2005.7.29、CHMP勧告2006.10.18、承認8 January 2007　【日本】未開発　【その他】

●[1227]pioglitazone HCl+ metformin HCl(Actoplus Met[Takeda])
　　　【開発元】武田薬品工業　【日本】未開発
　日本語版註）pioglitazone HCl+ metformin HCl(Actoplus Met[Takeda])アクトプラスメット
　【別名】AD-4833MET; Competact(TM)　【開発元】武田薬品工業　 [DBR_ID]
　【承認】FDA申請=Oct 27,2004、FDA承認=Aug 29, 2005、発売=2005.11.1[TPNA] ;　【製剤】１錠中ピオグリタゾン15mg/塩酸メトフォルミン500mg含有製剤と、ピオグリタゾン15mg/塩酸メトフォルミン850mg含有製剤の2種類　【適応】２型糖尿病患者。　ただし、食事療法、運動療法を実施していて、既にアクトスとメトフォルミンの両剤を服用している患者または、食事療法、運動療法を実施していてアクトスもしくはメトフォルミンのどちらかを服用しているが血糖コントロール不良の患者　【用法用量】1日1～3回食後経口投与で、1日投与量としてピオグリタゾン45mg/塩酸メトフォルミン2,550mgまで増量可能　【作用】２型糖尿病患者に特徴的な病態であるインスリン抵抗性を改善する薬剤(ピオグリタゾン)および主に肝臓での糖産生を抑制する薬剤(メトホルミン)　【特徴】複数の種類の薬剤を服用する２型糖尿病患者にとって有効で、服用に簡便な治療オプション　【製品情報】Actos　【添付文書】ACTOplus met Complete Prescribing Information　【EU】Competact(TM)[武田グローバル研究開発センター（欧州）株式会社(TGR&D（EU）社)]申請2005.5.28、CHMP勧告2006.6.2、承認2006.7.31　【製剤～EU】一錠あたり、ピオグリタゾン15mgと塩酸メトフォルミン850mgを含有　【適応～EU】特に肥満を有する２型糖尿病患者で、最大投与可能量のメトフォルミン単独投与で十分に血糖コントロールができない場合　【用法用量～EU】通常、ピオグリタゾン30mg/塩酸メトフォルミン1700mg （Competact錠 x 2回/日　【添付文書～EU】Competact(TM)-PI
　【日本】アクトス錠(ピオグリタゾン)　錠剤/AD-4833[武田薬品工業]メトホルミンとの併用申請2007.1.18 - 承認2008.12.22　【その他】

●[1230]rosiglitazone maleate + glimepiride (Avandaryl[GSK])
　日本語版註）rosiglitazone maleate + glimepiride (Avandaryl[GSK])
　【別名】Avaglim　【開発元】GSK　 [DBR_ID]
　【承認】FDA申請=Oct 31,2003、FDA承認=Nov 23, 2005 ;　【製剤】１錠中rosiglitazone 4mg and glimepiride (1,2,or 4mg)　【適応】　【用法用量】１日１回最初の食事時に服用。初回は4mg/1mg or 4mg/2mg。最大用量は8mg/4mg。　【作用】　【特徴】PPAR gamma agonist + sulphonylurea固定用量　【製品情報】www.avandia.com　【添付文書】Avandaryl添付文書[pdf](rosiglitazone maleate and glimepiride)　【EU】Avaglim[GSK]申請May05、CHMP勧告27 Apr 2006、承認27 June 2006　【日本】BRL-49653C（ロシグリタゾン)錠剤[GSK]2型糖尿病(単独療法およびSU剤との併用療法）第Ⅲ相　【その他】Avandia/Avandamet achieved a market share by value in oral anti-diabetics of 14% in Europe and 35% in the USA, up 3 and 6 percentage points, respectively in 2005.
●[1146]Avandamet [GSK] - rosiglitazone +metformin
　　　関連企業：GSK/日本GSK
　日本語版註）Avandamet [GSK] - rosiglitazone +metformin
　【別名】　【開発元】GSK　 [DBR_ID]x
　【化学名】
　【承認】FDA申請=、FDA承認=10-Oct-2002、発売=7-Nov-2002 ;【製剤】Tablets - rosiglitazone maleate +metformin HCl 1 mg/500 mg, 2 mg/500 mg, and 4 mg/500 mg　【適応】AVANDAMET is indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus who are already treated with combination rosiglitazone and metformin or who are not adequately controlled on metformin alone.　【製品情報】http://www.diabetespressoffice.com/　【添付文書】http://us.gsk.com/products/assets/us_avandamet.pdf　【EU】Avandamet[GSK]申請2001年末、CHMP勧告13-Oct-2005(?)、承認20 October 2003　【日本】未開発　【その他】metforminはビグアナイド系

●[1210]Exenatide(Byetta(TM)[Amylin -Lilly])エクセナチド注射剤(バイエッタ)
　　　関連企業：Amylin/Lilly/日本x
　日本語版註）Exenatide(Byetta(TM)[Amylin -Lilly])エクセナチド皮下注射剤(バイエッタ)
　【別名】exendin 4; AC002993; AC2993A; AC2993; AC 2993; AC-2993; LY2148568　【開発元】Amylin Pharmaceuticals, Inc　 [DBR_ID]38129-3969
　【化学名】H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2; CAS.Nr=141732-76-5
　【承認】FDA申請=June 29, 2004、FDA承認=04/28/2005、発売2005.6.1(販売元Amylin/Lilly共同);　【製剤】皮下注－300UGM/1.2ML(250UGM/ML) or 600UGM/2.4ML(250UGM/ML)
　【適応】標準的な糖尿病経口治療薬であるメトホルミンもしくはスルホニル尿素剤の服用、またはこれら２剤の組み合わせを服用しても、適切な血糖コントロールが達成できない２型糖尿病患者の血糖コントロールを改善するための追加治療として　【用法用量】朝食・夕食前に固定用量を患者が自ら皮下注射で投与する薬剤として、エクセナチドは１回あたり５マイクログラム及び１０マイクログラムの使い捨て注入器
　【作用】エクセナチドは食後及び空腹時血糖の両方を下げることにより血糖コントロールを改善し、長期的な血糖コントロールの指標であるＨｂＡ１ｃ値も改善します。エクセナチドは高血糖時のみにインスリン分泌を促進し、２型糖尿病患者では損なわれている膵臓のインスリン産生細胞のインスリン分泌第１相反応を回復させるなど複数の作用によって血糖コントロールを改善します。また、エクセナチドの長期臨床試験に参加した大半の患者では体重の減少も見られました。　【特徴】インクレチン・ミメティクスとして知られる新規化合物では初の医薬品
　【製品情報】Byetta.com　【添付文書】Byetta-PI
　【提携】　【EU】Byetta[Lilly]EU承認2006.11.20　【適応～EU】標準的な糖尿病経口治療薬であるメトホルミンもしくはスルホニル尿素剤の最大用量での服用、またはこれら２剤を組み合わせて服用しても十分な血糖コントロールを達成できない２型糖尿病患者の血糖コントロールを改善するための追加療法　【日本】LY2148568[日本イーライリリー]申請2009.8.2　【その他】

●[1209]pramlintide acetate(Symlin[Amylin])
　　　関連企業：Amylin/日本x
　日本語版註）pramlintide acetate(Symlin[Amylin])酢酸プラムリンチド(シムリン[アミリン社])
　【別名】AC137; AC0137　【開発元】Amylin Pharmaceuticals, Inc　 [DBR_ID]x-3969
　【化学名】a synthetic analog of human amylin, a naturally occurring neuroendocrine hormone synthesized by pancreatic beta cells that contributes to glucose control during the postprandial period. Pramlintide is provided as an acetate salt of the synthetic 37-amino acid polypeptide, which differs in amino acid sequence from human amylin by replacement with proline at positions 25 (alanine), 28 (serine), and 29(serine). C171H267N51O53S2・xC2H4O2(3≦x≦8); the molecular weight is 3949.4
　【承認】FDA申請=December 7, 2000、FDA承認=Mar 16, 2005、米国発売=2005.7.1予 ;　【製剤】(自己注射剤)皮下注vials contain 0.6 mg/mL of pramlintide (as acetate)　【適応】1)Ⅰ型糖尿病で、インスリン療法で血糖管理に失敗した患者のインスリン補助療法として　2)Ⅱ型糖尿病で、インスリン療法で血糖管理に失敗した患者のインスリン補助療法として(SU剤、メトホルミンの併用有無に拘わらず)　【用法用量】SYMLINの初回使用時、低血糖リスク回避のため、インスリン用量を低くする。　1)Ⅱ型糖尿病で、Symlin初回量は60μgとし120μg迄増量可。　2)Ⅰ型糖尿病で、Symlin初回量は15μgとし60μg迄増量可。但し、詳細は添付文書に従う。　【作用】amylinomimetic　【特徴】ヒトアミリンの合成類縁化合物　【製品情報】http://www.symlin.com　【添付文書】Symlin-PI　【EU】スイスで申請中　【日本】未開発　【その他】AC137[Amylin]肥満症の適応追加P2

●[1146]Metaglip [BMS] - glipizide/metformin
　　　関連企業：BMS/ Merck KGaA/ Lipha
　日本語版註）Metaglip [BMS] - glipizide/metformin
　【別名】　【開発元】Merck KgaA 　 [DBR_ID]x
　【化学名】
　【承認】FDA申請=、FDA承認=21-Oct-2002 ;【製剤】Tablets - glipizide/metformin HCl　【適応】 1)METAGLIP (glipizide and metformin HCl) Tablets is indicated as initial therapy, as an adjunct to diet and exercise, to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes whose hyperglycemia cannot be satisfactorily managed with diet and exercise alone. 2)METAGLIP is indicated as second-line therapy when diet, exercise, and initial treatment with a sulfonylurea or metformin do not result in adequate glycemic control in patients with type 2 diabetes.　【製品情報】http://www.metaglip.com/　【添付文書】Metaglip - full prescribing information　【EU】　【日本】未開発　【その他】

●[1100]metformin (Glucophage [BMS])
　　　関連企業：BMS/ Merck KGaA/ Lipha
　日本語版註）metformin (Glucophage [BMS])
　【別名】　【開発元】Merck-Lipha　[DBR_ID]02916
　【化学名】
　【承認】FDA申請=、FDA承認=13-Oct-00[XR]　【適応】　【製品情報】http://www.glucophagexr.com　【添付文書】http://www.fda.gov/cder/foi/label/2000/21202lbl.pdf　【EU】　【日本】日本での製剤メルビン錠[住友]、グリコラン錠[日本新薬]　【その他】ビグアナイド系；

●[1092]Glucovance (glyburide and metformin) Tablet[BMS]
　　　関連企業：BMS/ Merck KGaA/ Lipha
　日本語版註）Glucovance (glyburide and metformin) Tablet[BMS]
　【別名】　【開発元】Lipha S.A.;GLUCOVANCEもLiphaの商標でBMSにライセンス　 [DBR_ID]x
　【化学名】
　【承認】FDA申請=、FDA承認=7-Aug-2000 ;【製剤】　【適応】 1. As initial therapy, as an adunct to diet and exercise, to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes whose hyperglycemia cannot be satisfactorily managed with diet and exercise alone. 2. As second-line therapy when diet, exercise and initial treatment with a sulfonylurea or metformin do not result in adequate glycemic control in patients with type 2 diabetes.　【製品情報】http://www.glucovance.com/　【添付文書】http://www.glucovance.com/pi.htm; http://www.fda.gov/cder/foi/label/2000/21178lbl.pdf　【EU】　【日本】未開発　【その他】glyburide[USAN]=glibenclamide[INN][JAN]=グリベンクラミド

●[1059]rosiglitazone maleate[USAN](Avandia :GlaxoSmithKline)
　　　関連企業：GSK/日本GSK
　日本語版註）rosiglitazone maleate[USAN](Avandia :GlaxoSmithKline) ロシグリタゾン
　【別名】BRL 49653　【開発元】GSK　 [DBR_ID]45333
　【化学名】(±)-5-[[4-[2-(methyl-2- pyridinylamino)ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione, (Z)-2-butenedioate 22 (1:1)
　【承認】FDA申請=98.11・優先審査品目→99.4勧告→、FDA承認=99.5.26,発売99.6.11[GSK/BMS] ;【製剤】　【適応】Used as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in patients with Type 2 diabetes mellitus as monotherapy or in combination with metformin.　【製品情報】http://www.Avandia.com　【添付文書】　【EU】欧米各国を含む世界81カ国で承認　【日本】GSK 2001.末申請、販売提携：三共　【その他】

●[1066]pioglitazone HCl(Actos :Takeda)
　　　関連企業：武田薬工/ Lilly
　日本語版註）pioglitazone HCl(Actos :Takeda)
　【別名】AD-4833　【開発元】武田薬品工業　 [DBR_ID]27990
　【化学名】(+)-5-[[4-[2-(5-ethyl-2-pyridinyl)ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione monohydrochloride
　【承認】FDA申請=99.1・優先審査品目99.3→勧告99.4→、FDA承認=99.7.15→発売99.8.2(武田/LILLY) ;【製剤】　【適応】for the improvement of glycemic control in patients with Type 2 diabetes as monotherapy, or in combination withe a sulfonylurea, metformin or insulin when diet and the single agent does not result in adequate glycemic control　【製品情報】http://www.actos.com/　【添付文書】http://www.actos.com/pi.htm　【EU】99.3.30EMEA申請　【日本】日本申請96.12、承認99.9.22、薬価収載99.11.19、発売99.12.8[武田、ノボ]　【その他】

●[1101]Nateglinide (Starlix [Novartis])
　　　関連企業：Novartis/ 味の素/ 山之内製薬 /アベンティス /三共
　日本語版註）Nateglinide (Starlix [Novartis])ナテグリニド
　【別名】A-4166, AY-4166, YM-026　【開発元】味の素　[DBR_ID]32435
　【化学名】(-)-N-[(trans-4-isopropylcyclohexane)carbonyl]-D-phenylalanine
　【承認】FDA申請=、FDA承認=22-Dec-2000[Novartis] ;Novartis社は17-Dec-99 EMEA申請、欧州トアフリカ、南アジア、南米など地域の販売権を味の素から得て、Merck KGaAと共同販売予定【適応】Provides for the use of Starlix as monotherapy, as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes. In addition, it provides for the use of Starlix concomitantly with metformin to improve glycemic control.　【用法用量】　【作用】ナテグリニドは膵β細胞を剌激し、インスリンの分泌を促進する（in vitro）　【特徴】　【製品情報】http://www.starlix.com　【添付文書】http://www.starlix.com/starlix/content/basic.htm ; http://www.fda.gov/cder/foi/label/2000/21204lbl.pdf　【EU】　【日本】スターシス錠30mg,90mg[製造販売／アステラス製薬株式会社] | ファスティック錠30,90[製造販売元／味の素株式会社販売元／三共株式会社]；申請97.2、承認99.6.16、薬価収載99.8.13、発売99.8.18　【製剤～日本】1錠中ナテグリニド30mg,90mg　【適応～日本】インスリン非依存型糖尿病における食後血糖推移の改善（ただし、食事療法・運動療法を行っている患者で十分な効果が得られない場合、又は食事療法・運動療法に加えてα-グルコシダーゼ阻害剤を使用している患者で十分な効果が得られない場合に限る）　【用法用量～日本】通常、成人にはナテグリニドとして1回90mgを1日3回毎食直前に経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら1回量を120mgまで増量することができる。　【添付文書～日本】スターシス錠30mg・錠90mg |ファスティック錠30,90添付文書 |ファスティック錠30,90インタビューフォーム　【その他】

●[1053]miglitol [GLYSET; Bayer]
　　　関連企業：Bayer /Sanofi /Pharmacia→Pfizer /三和化学研
　日本語版註）miglitol [GLYSET; Bayer]
　【別名】Bay-m-1099　【開発元】Bayer　 [DBR_ID]25187
　【化学名】[2R-(2α,3β,4α,5β)]-1-(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)-3,4,5- piperidinetriol
　【承認】FDA申請=、FDA承認=18-DEC-96; 発売日=1998.9以降? ;【製剤】Tabletes -25 mg, 50 mg, and 100 mg　【適応】An adjunct to diet or diet plus sulfonylurea therapy to improve glycemic control in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus (TYPE II)。　【用法用量】　【作用】ミグリトールは、小腸粘膜上皮細胞の刷子縁膜において二糖類から単糖への分解を担う二糖類水解酵素（α-グルコシダーゼ）を阻害し、糖質の消化・吸収を遅延させることにより食後の過血糖を改善する。　【特徴】　【製品情報】　【添付文書】http://164.109.61.198/products/pdf/Glyset.pdf[Pharmacia]　【EU】　【日本】セイブル錠25mg,50mg,75mg SEIBULE Tab[製造販売元／株式会社三和化学研究所プロモーション提携／大日本住友製薬株式会社ライセンス提携／Bayer　HealthCare　AG，Germany];SK-983;承認=2005.10.11、薬価収載=2005.12、発売=2006.1.11　【製剤～日本】1錠中ミグリトール25mg,50mg75mg　【適応～日本】2型糖尿病の食後過血糖の改善（ただし、食事療法・運動療法を行っている患者で十分な効果が得られない場合、又は食事療法・運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使用している患者で十分な効果が得られない場合に限る）　【用法用量～日本】通常、成人にはミグリトールとして1回50mgを1日3回毎食直前に経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら1回量を75mgまで増量することができる。　【製品情報～日本】　【添付文書～日本】　　【その他】U.S. Patent No. 4,639,436; αグルコシダーゼ阻害剤; 08-31-1998: Pharmacia & Upjohnが米国などの販売権獲

●[1239]Human insulin drypowder inhaler (Exubera Inhalation Powder[Pfizer])エクスベラ
　日本語版註）Human insulin drypowder inhaler (Exubera Inhalation Powder[Pfizer])エクスベラ
　【別名】HMR 4006　【開発元】Nektar Therapeutics；Pfizer社に全世界ライセンス　 [DBR_ID]
　【化学名】human insulin produced by recombinant DNA technology utilizing a non-pathogenic laboratory strain of Escherichia coli (K12). C257H383N65O77S6 ;m.w.=5808.
　【承認】FDA申請=2004.12.27、FDA承認=Jan 27, 2006[Pfizer];　【製剤】EXUBERA blistersは人インスリン乾燥粉末を1mg又は3mg含有。　製品はthe inhaler base, a chamber, and an EXUBERA Release Unitから構成。　EXUBERA 1mg(3mg) Patient Packは1mg(3mg) Blister 90個とEXUBERA Release Units２個で構成。EXUBERA 1mg&3mg Combination Patient Packは1mginsulin blisters 90個　3mg insulin blisters 90個 EXUBERA Release Units 2個で構成。　【適応】for the treatment of adult patients with diabetes mellitus for the control of hyperglycemia　【用法用量】I型糖尿病には持続型インスリンと併用。　II型糖尿病には単独または経口剤または持続型インスリンと併用して用いる。　用量は体重別に異なり添付文書を参照。　【作用】EXUBERA, like rapid-acting insulin analogs, has a more rapid onset of glucose-lowering activity compared to subcutaneously injected regular human insulin. EXUBERA has a duration of glucose-lowering activity comparable to subcutaneously injected regular human insulin and longer than rapid-acting insulin.　【特徴】初のインスリン吸入剤。短時間作用型インスリンと同等の効果。　【製品情報】www.exubera.com　【添付文書】Exubera Full U.S. Prescribing Information[pdf]　【提携】1995.1 NektarはPfizerにライセンス。 1998.11 PfizerはAventisと世界全域の共同開発・販売・製造契約。2006.2 Sanofi-Aventisとの提携解消。　【EU】Exubera[Pfizer]申請=2004.3、承認=2006.1.26；2006年5月にドイツ並びにアイルランドで上市済み。　【日本】CP-464,005/Exubera Inhalation Powder[ファイザー]第Ⅱ/Ⅲ相　【その他】

●[1238]insulin detemir[eDNA origin]injection (Levemir [Novo-Nordisk])インスリンデテミル　日本語版註）insulin detemir[eDNA origin]injectionインスリンデテミル (Levemir [Novo-Nordisk])　レベミル注
　【別名】NN304　【開発元】Novo-Nordisk　 [DBR_ID]
　【化学名】Insulin detemir is a long-acting basal insulin analog, with up to 24 hours duration of action, produced by a process that includes expression of recombinant DNA in Saccharomyces cerevisiae followed by chemical modification. Insulin detemir differs from human insulin in that the amino acid threonine in position B30 has been omitted, and a C14 fatty acid chain has been attached to the amino acid B29. C267H402O76N64S6 ;m.w 5916.9.
　【承認】FDA申請=5-Dec-2002、FDA承認=Jun 16, 2005、米国発売=2006.3.28;　【製剤】Each milliliter of LEVEMIR contains 100 U (14.2 mg/mL) insulin detemir　【適応】(成人および小児の1型糖尿病と成人の2型糖尿病の治療) indicated for once- or twice-daily subcutaneous administration for the treatment of adult and pediatric patients with type 1 diabetes mellitus or adult patients with type 2 diabetes mellitus who require basal (long-acting) insulin for the control of hyperglycemia.　【用法用量】1日1回または2回、注射により投与
　【作用】a long-acting basal insulin/インスリンデテミルは、ヒトインスリンB鎖29位のリジンにC14脂肪酸側鎖を結合させ、アルブミンと親和性を示すように設計されたインスリンアナログである。この脂肪酸側鎖が、インスリンデテミル六量体間の自己会合を促す4)ことと、皮下注射部位においてアルブミンと結合することから、投与部位からの吸収は緩徐となる。　また、血中においては、インスリンデテミルの98％以上がアルブミンと結合し平衡状態となるため、組織への拡散及び毛細血管壁の透過が可能な非結合型インスリンデテミルの濃度は低く保たれ、インスリンデテミルの末梢の標的組織への分布は緩徐である。これらのメカニズムにより、インスリンデテミルはヒトにおいてNPHヒトインスリンと比較し緩徐な薬物動態及び代謝作用を示す。　インスリンデテミルは血中に移行後、インスリンレセプターに結合しインスリンで認められる次の作用により血糖降下作用を発現する。　(1) 筋肉・脂肪組織における糖の取込み促進　(2) 肝臓における糖新生の抑制　(3) 肝臓・筋肉におけるグリコーゲン合成の促進　(4) 肝臓における解糖系の促進　(5) 脂肪組織における脂肪合成促進
　【特徴】１型糖尿病および2型糖尿病患者の基礎インスリンを補充するために開発された、新しいタイプの１日１回持続型溶解インスリンアナログ製剤。インスリンデテミルは中性の製剤で、独自のメカニズムにより作用が持続化される。従来の基礎インスリンでは、同量のインスリンを同じ人に投与しても、日によって血糖値の下がり具合に差が出ることがある。インスリンデテミルは投与部位からのゆっくりと安定した薬剤の吸収と効果の発現を目指して開発。
　【開発の経緯】糖尿病のインスリン補充療法において、BasalインスリンとしてはこれまでNPHヒトインスリン（中間型ヒトインスリン）が最も汎用されてきた。しかし、NPHヒトインスリンは懸濁製剤であり、注射前の攪拌・再懸濁が不十分であった場合、実際に投与されるインスリン量が変動する可能性があること、また、個体内および個体間における吸収の変動が大きいことが問題となっている。さらに、作用時間が比較的短く、投与後4～6時間に作用ピークを示すため、低血糖の発現を考慮すると、十分な血糖コントロールを得るために必要とされる量を投与するには1日あたりの投与回数を増やさなくてはならない場合があった。
従来のBasalインスリンのこれらの問題点から、再懸濁を必要とせず、安定した吸収が得られる溶解型のインスリン製剤で、さらに作用持続時間がNPHヒトインスリンよりも長いインスリン製剤の開発が望まれてきた。
そこで、ノボノルディスクファーマ株式会社は、ヒトインスリンに脂肪酸鎖を付加し、血漿中のアルブミンとの結合を利用して作用の持続化を図った持効型溶解インスリンアナログ製剤、インスリンデテミルの開発に着手した。
海外では1996年7月に臨床試験が開始され、2003年11月にスイスで最初の承認を取得した。国内では、1996年8月より臨床試験が開始され、2007年10月に承認となった。
2008年3月31日薬食審査発第0331001号・薬食安発第0331001号「インスリン製剤販売名命名の取扱いについて」に従い、販売名変更を申請。同年9月承認となった。　2009年2月、等張化剤として添加しているD-マンニトールを濃グリセリンに変更する一部変更が承認となった。また、2009年2月にはレベミル@賴� イノレット@薰ｪ承認となり、同年９月発売の運びとなった。
　【製品情報】www.levemir-us.com　【添付文書】 Full Prescribing Information　【EU】Levemir[Novo-Nordisk]承認日=1 June 2004 - Levemir Prescribing Information [EU]　海外では販売名「Levemir(R)」として2004年3月に初めてスイスで発売。現在までに欧州・米国を含め55カ国で承認、EUを含む24カ国で発売。レベミル(R)は、欧州では2004年、米国では2005年に承認。現在フレックスペン(R)製剤と、カートリッジ製剤のペンフィル(R)で約60カ国で供給。
　【日本】「レベミル(R)注　300フレックスペン(R)」、および「レベミル(R)注 300」(インスリンデテミル) 皮下注[ノボノルディスクファーマ]申請2005.12.5 - 承認2007.10.19 - 発売2007.12.14　；レベミル(R)注　フレックスペン(R) | レベミル(R)注　イノレット(R) | レベミル(R)注　ペンフィル(R)

　製造販売承認年月日薬価基準収載発売年月日

レベミル(R)注フレックスペン(R)
レベミル(R)注ペンフィル(R) 2008年9月25日 2008年12月19日 2007年12月14日

レベミル(R)注イノレット(R) 2009年 2月13日 2009年9月18日 2009年9月24日
　【製剤～日本】インスリンデテミルが予め注入器に充填されているフレックスペン（3mL、300単位含有）とノボペン300用カートリッジ（3mL、300単位含有）の2製剤。　レベミル(R)注フレックスペン(R)とレベミル(R)注イノレット(R)：１筒中300単位（3mL）　レベミル(R)注ペンフィル(R)：１カートリッジ中300単位（3mL）インスリンデテミル (遺伝子組換え)　【適応～日本】インスリン療法が適応となる糖尿病
　【用法用量～日本】

製剤用法・用量

レベミル(R)注フレックスペン(R)
レベミル(R)注イノレット(R) 通常、成人では、初期は1日1回4～20 単位を皮下注射する。注射時刻は夕食前又は就寝前のいずれでもよいが、毎日一定とする。他のインスリン製剤との併用において、投与回数を1日2 回にする場合は朝食前及び夕食前、又は朝食前及び就寝前に投与する。投与量は患者の症状及び検査所見に応じて適宜増減する。なお、他のインスリン製剤の投与量を含めた維持量は、通常1日4～80単位である。但し、必要により上記用量を超えて使用することがある。

レベミル(R)注ペンフィル(R) 通常、成人では、初期は1日1回4～20 単位を専用のインスリン注入器を用いて皮下注射する。注射時刻は夕食前又は就寝前のいずれでもよいが、毎日一定とする。他のインスリン製剤との併用において、投与回数を1日2 回にする場合は朝食前及び夕食前、又は朝食前及び就寝前に投与する。投与量は患者の症状及び検査所見に応じて適宜増減する。なお、他のインスリン製剤の投与量を含めた維持量は、通常1 日4～80 単位である。但し、必要により上記用量を超えて使用することがある。

　【製品情報～日本】http://www.novonordisk.co.jp/documents/article_page/document/PRO_DM_levemirflexpen.asp　【添付文書～日本】レベミル(R)注　フレックスペン(R) | レベミル(R)注　イノレット(R) | レベミル(R)注　ペンフィル(R) - インタビューフォーム　【その他】U.S. Patent No. 5,618,913 and Des. 347,894

●[1233]インスリングルリジンinsulin glulisine [rDNA origin]) (Apidra [Sanofi-Aventis])
　日本語版註）インスリングルリジンinsulin glulisine [rDNA origin]) (Apidra [Sanofi-Aventis])
　【別名】HMR1964　【開発元】Sanofi-Aventis　 [DBR_ID]x
　【化学名】3B-lysine-29B-glutamic acid-human insulin; C258H384N64O78S6 ; m.w.=5823
　【承認】FDA申請=2003.6.18、FDA承認=Apr 16, 2004 、米国発売=2006.2.28;　【製剤】注入用ポンプと注射器セット。vials=100 IU (3.49 mg) insulin glulisine/ml　【適応】for the treatment of adult patients with diabetes mellitus for the control of hyperglycemia.　【用法用量】食後１５分以内又は食事開始後２０分以内に皮下注射。
　【作用】a human insulin analog that is a rapid-acting, parenteral blood glucose lowering agent. Insulin glulisine is produced by recombinant DNA technology utilizing a non-pathogenic laboratory strain of Escherichia coli (K12). ;APIDRA has a more rapid onset of action and a shorter duration of action than regular human insulin. APIDRA should normally be used in regimens that include a longer-acting insulin or basal insulin analog. 　【特徴】1型・2型糖尿病の成人の高血糖をコントロールする薬剤として速効性インスリン製剤。　アピドラは組成中に亜鉛を含まず、製剤中において単量体として存在する割合が大きいため、皮下投与後、これらの単量体がそのまま速やかに血流に到達する。このため、アピドラは追加インスリンとして使用される速効型インスリンに比べ、より作用発現が速く、より作用持続時間が短いという超速効型インスリンアナログの特徴を有している。　【製品情報】www.apidra.com　【添付文書】Apidra-PI
　【EU】[CMPH2004年6月1-3日]成人糖尿病に適用するための新規販売承認申請に対して，委員会は肯定的な見解を示した。EMEAの審査は2003年6月23日に開始され，215日間の実質審査期間の後，2004年6月3日にこの見解が承認された。2004.9.27承認。
【日本】「アピドラ(R)」[サノフィ・アベンティス]Apidra/承認2009.4.22、発売2009.6.24　【製剤～日本】[アピドラ注100単位/ml]1バイアル中インスリングルリジン(遺伝子組換え）1000単位(10mL)　[アピドラ注カート]1カートリッジ中インスリングルリジン(遺伝子組換え） 300単位(3mL)　[アピドラ注ソロスター]1キット中インスリングルリジン(遺伝子組換え） 300単位(3mL)　　【適応～日本】インスリン療法が適応となる糖尿病　【用法用量～日本】＜アピドラ注ソロスター＞通常、成人では1回2～20単位を毎食直前に皮下注射するが、中間型又は持効型溶解インスリン製剤と併用することがある。投与量は、患者の症状及び検査所見に応じて適宜増減するが、中間型又は持効型溶解インスリン製剤の投与量を含めた維持量としては通常1日4～100単位である。　＜アピドラ注カート＞通常、成人では1回2～20単位を毎食直前にインスリンペン型注入器を用いて皮下注射するが、中間型又は持効型溶解インスリン製剤と併用することがある。投与量は、患者の症状及び検査所見に応じて適宜増減するが、中間型又は持効型溶解インスリン製剤の投与量を含めた維持量としては通常1日4～100単位である。　＜アピドラ注100単位/mL＞通常、成人では1回2～20単位を毎食直前に皮下注射するが、中間型又は持効型溶解インスリン製剤と併用することがある。投与量は、患者の症状及び検査所見に応じて適宜増減するが、中間型又は持効型溶解インスリン製剤の投与量を含めた維持量としては通常1日4～100単位である。必要に応じポータブルインスリン用輸液ポンプを用いて投与する。　【製品情報～日本】　【添付文書～日本】アピドラ注100単位/ml - アピドラ注カート - アピドラ注ソロスター - インタビューフォーム　　【その他】1型および2型糖尿病の成人における血糖管理（組換えDNAnsulinアナログ）

●[1115]insulin aspart [rDNA origin]インスリンアスパルト (NovoLog Injection [Novo Nordisk])/ノボラピッド
　　　関連企業：Novo /ノボ
　日本語版註）insulin aspart [rDNA origin] インスリンアスパルト(NovoLog Injection [Novo Nordisk])ノボラピッド
　【別名】NN-X14 , Novorapid【開発元】Novo Nordisk　[DBR_ID] x
　【化学名】NovoLog is homologous with regular human insulin with the exception of a single substitution of the amino acid proline by aspartic acid in position B28, and is produced by recombinant DNA technology utilizing Saccharomyces cerevisiae (baker's yeast) as the production organism. Insulin aspart has the empirical formula C256 H381 N65 079 S6 and a molecular weight of 5825.8.
　【承認】FDA申請=98.9、FDA承認=7-Jun-2000、米国発売=2001.9.18 ;　【製剤】　【適応】NovoLog is indicated for the treatment of adult patients with diabetes mellitus, for the control of hyperglycemia. Because NovoLog has a more rapid onset and a shorter duration of action than regular human insulin, NovoLog should normally be used in regimens together with an intermediate or long-acting insulin.(本剤は、糖尿病患者の治療、その高血糖コントロールに適用される。速効型ヒトインスリン製剤に比べて、本剤の作用発現は速やかであり、作用持続時間が短いため、通常、中間型又は持続型インスリンを併用して用いる。本剤は体外インスリンポンプを使って皮下注射することもできる。本剤は、適切な医師の管理下において、血糖コントロールのために静脈内投与することができる。)
　【用法用量】作用の発現が速やかであるため、通常、食直前に投与すること（注射後5～10分以内に食事を開始すること）。
本剤の投与量は患者ごとに異なり、患者の必要性に応じて医師の指導に基づいて決定される。1日総インスリン投与量は一般的に0.5～1.0 U/kg/日である。Basal-Bolus療法の追加インスリンとして使用する場合、総インスリン投与量の50～70％を本剤より補充し、残りを中間型又は持続型インスリン製剤によって補う。本剤の作用発現は速やかであり、血糖降下作用の持続時間が短い。本剤の使用においては、速効型ヒトインスリン製剤を用いた場合に比べ、食事前の高血糖を防止するため、基礎インスリン量や総インスリン量が多くなる場合がある。
体外式インスリン注入ポンプを使用する場合、従来の治療法における1日総インスリン投与量に基づいてポンプの初期用量の調整を行う。患者ごとにばらつきがあるが、総投与量の約50％を食事に伴う追加インスリンとし、残りを基礎インスリンとして注入する。追加の基礎インスリン注射又は体外式皮下インスリンポンプの基礎注入速度の上昇が必要になることがある。リサーバーや注入セット内の本剤及び注射部位は少なくとも48時間ごとに変更する必要がある。
本剤は、腹部、大腿又は上腕への皮下注射あるいは腹部への持続皮下注入により投与すること。注射部位及び注入部位は同じ部位の中でローテーションすること。他のインスリン製剤同様、用量、注射部位、血流、体温、身体活動度によって作用持続時間が変動する可能性がある。本剤の静脈内投与は、低血糖及び低カリウム血症を回避するために、医師の管理下において血糖及びカリウムレベルを密接にモニタリングすることで可能となる。
本剤の静脈投与には、ポリプロピレン輸液バックを用い、0.9％の塩化ナトリウム、5％又は10％のブドウ糖、40mmol/L塩化カリウム輸液中で0.05-1.0U/mLの濃度で用いられなければならない。
本剤は本剤用のインスリン希釈剤を用いて1:10（10単位に相当）あるいは1:2（50単位に相当）に希釈できる。
投与前には、微粒子や変色がないかどうか目視し、溶液や容器が使用可能かどうか検査すること。粘稠性（濃縮）又は混濁が認められる場合は使用せず、無色澄明である場合のみ使用すること。記載の有効期限を過ぎた製剤は使用しないこと。
　【作用】超速効型インスリンアナログ製剤。　インスリンアスパルトは、インスリンB鎖28位のプロリン残基をアスパラギン酸に置換したインスリンアナログであり、製剤中では亜鉛イオンあるいはフェノール等の作用により弱く結合した六量体を形成している。皮下注射後は体液で希釈されることにより、六量体から急速に二量体、単量体へと解離して速やかに血中に移行し、インスリンレセプターに結合し、インスリンで認められる次の作用により短時間で血糖降下作用を発現する。　1) 筋肉・脂肪組織における糖の取り込み促進　2) 肝臓における糖新生の抑制　3) 肝臓・筋肉におけるグリコーゲン合成の促進　4) 肝臓における解糖系の促進　5) 脂肪組織における脂肪合成促進　【特徴】・食直前投与である。・皮下注射後速やかに吸収され、短時間で消失する。
【開発の経緯】1980年代の遺伝子組換え技術の進歩により、インスリンアナログの合成が可能となり、投与後速やかに吸収され血糖降下作用を発現する超速効型のインスリンアナログの開発研究が開始された。
ノボラピッド@賴高ﾍ、デンマークのノボ・ノルディスクA/S社が開発したヒトインスリンのB鎖28位のプロリン残基をアスパラギン酸に置換したインスリンアスパルトを有効成分とする超速効型インスリンアナログ製剤である。
国内では、1995年8月より臨床試験が開始され、インスリン依存型糖尿病患者に対する速効型ヒトインスリン製剤を対照としたオープン群間比較試験において、食後90分血糖値の有意な低下及び速効型ヒトインスリン製剤と同様の血糖コントロールが確認され、2001年10月に承認された。その後、生産性向上のため、原薬であるインスリンアスパルトの製造方法を変更、製造方法の変更前後の製品について、品質及び臨床的な検討を行った。その結果、製法変更前後の製品は同質/同等と考えられたことから、新たに同一販売名で製造販売承認を申請、2007年8月に承認された。
2008年3月31日薬食審査発第0331001号・薬食安発第0331001号「インスリン製剤販売名命名の取扱いについて」に従い、販売名変更を申請。同年9月承認となった。　2009年2月にはノボラピッド(R)注イノレット(R)が承認となり、同年9月発売の運びとなった　
ノボラピッド(R)30ミックスは、デンマークのノボ・ノルディスクA/S社が開発した、インスリンアスパルトを有効成分として、インスリンアスパルトにプロタミンを加えて一部分を結晶化させ、可溶性の超速効型画分(インスリンアスパルト画分)と中間型画分（プロタミン結晶性インスリンアスパルト画分）を3：7の割合で含有する食直前投与が可能な二相性インスリンアナログ製剤である。　国内では、1997年2月より臨床試験が開始され、2003年8月に承認された。その後、生産性向上のため、原薬であるインスリンアスパルトの製造方法を変更、製造方法の変更前後の製品について、品質及び臨床的な検討を行った。その結果、製法変更前後の製品は同質/同等と考えられたことから、新たに同一販売名で製造販売承認を申請、2007年8月に承認された。
2008年3月31日薬食審査発第0331001号・薬食安発第0331001号「インスリン製剤販売名命名の取扱いについて」に従い、カートリッジ製剤の販売名変更を申請。ノボラピッド(R)30ミックス注ペンフィル(R)として、同年9月承認となった。
2009年2月、等張化剤として添加しているD-マンニトールを濃グリセリンに変更する一部変更が承認となった。　同時に、塩化ナトリウム濃度をわずかに増加させる変更を行った。なお、処方変更前後の製品について、品質及び臨床的な検討を行った結果、本変更の前後の製品が同等/同質である事が確認されている。
　【製品情報】http://www.novolog.com/ ;http://www.novorapid.com/　【添付文書】http://www.novolog.com/LOG_PI_7_75x10_25.pdf
　【EU】欧州98.8.17申請、欧州承認99.9,既に英国、ドイツなどを含む数カ国で販売；、2009年5月現在、世界約70カ国で承認されている。
　【日本】ノボラピッド注2001.10.2承認、2001.12.7発売；　ノボラピッド注100単位/mL | ノボラピッド注フレックスペ・イノレット | ノボラピッド注ペンフィル | ノボラピッド30ミックス注　フレックスペン | ノボラピッド30ミックス注ペンフィル[ノボノルディスクファーマ株式会社]　

　製造販売承認年月日薬価基準収載年月日発売年月日

ノボラピッド(R)注フレックスペン(R) 2008年9月25日 2008年12月19日 2002年4月1日

ノボラピッド(R)注イノレット(R) 2009年2月13日 2009年9月18日 2009年9月24日

ノボラピッド(R)注ペンフィル(R)
ノボラピッド(R)注100単位／mL 2008年9月25日 2008年12月19日 2001年12月7日

ノボラピッド(R)30ミックス注フレックスペン(R) 2007年8月23日 2003年12月19日 2003年12月19日

ノボラピッド(R)30ミックス注ペンフィル(R) 2008年9月25日 2008年12月19日 2003年12月19日

【製剤～日本】フレックスペン１筒中300単位（3mL）/イノレット：１筒中300単位（3mL）/ペンフィル：１カートリッジ中300単位（3mL）/100単位／mL：１バイアル中1000単位（10mL）インスリンアスパルト (遺伝子組換え)；なおノボラピッド(R)30ミックス注は溶解インスリンアスパルト 30％＋プロタミン結晶性インスリンアスパルト 70％含有する。　　【適応～日本】インスリン療法が適応となる糖尿病
　【用法用量～日本】

ノボラピッド(R)注フレックスペン(R)
ノボラピッド(R)注イノレット(R) 本剤は持続型インスリン製剤と併用する超速効型インスリンアナログ製剤である。　通常、成人では、初期は1回2～20単位を毎食直前に皮下注射する。なお、投与量は症状及び検査所見に応じて適宜増減するが、持続型インスリン製剤の投与量を含めた維持量は通常1日4～100単位である。

ノボラピッド(R)注ペンフィル(R) 本剤は持続型インスリン製剤と併用する超速効型インスリンアナログ製剤である。　通常、成人では、初期は1回2～20単位を毎食直前に、専用のインスリン注入器を用いて皮下注射する。なお、投与量は症状及び検査所見に応じて適宜増減するが、持続型インスリン製剤の投与量を含めた維持量は通常1日4～100単位である。

ノボラピッド(R)注100単位／mL 本剤は持続型インスリン製剤と併用する超速効型インスリンアナログ製剤である。　通常、成人では、初期は1回2～20単位を毎食直前に皮下注射する。なお、投与量は症状及び検査所見に応じて適宜増減するが、持続型インスリン製剤の投与量を含めた維持量は通常1日4～100単位である。

ノボラピッド(R)30ミックス注フレックスペン(R) 本剤は、超速効型インスリンアナログと中間型インスリンアナログを3：7の割合で含有する混合製剤である。　通常、成人では、初期は1回4～20単位を1日2回、朝食直前と夕食直前に皮下注射する。なお、1日1回投与のときは朝食直前に皮下注射する。投与量は症状及び検査所見に応じて適宜増減するが、維持量は通常1日4～80単位である。

ノボラピッド(R)30ミックス注ペンフィル(R) 本剤は、超速効型インスリンアナログと中間型インスリンアナログを3：7の割合で含有する混合製剤である。　通常、成人では、初期は1回4～20単位を1日2回、朝食直前と夕食直前に専用のインスリン注入器を用いて皮下注射する。なお、1日1回投与のときは朝食直前に皮下注射する。　投与量は症状及び検査所見に応じて適宜増減するが、維持量は通常1日4～80単位である。
　【製品情報～日本】　【添付文書～日本】ノボラピッド注100単位/mL | ノボラピッド注フレックスペン | ノボラピッド注イノレット | ノボラピッド注ペンフィル - インタビューフォーム　 ★ノボラピッド30ミックス注　フレックスペン | ノボラピッド30ミックス注ペンフィル - インタビューフォーム　【その他】

●[1110]insulin glargine [rDNA origin] injection (Lantus[Aventis])
　　　関連企業：Aventis /アベンティス
　日本語版註）insulin glargine [rDNA origin] injection (Lantus cartridge system [Sanofi-Aventis]) インスリングラルギン(遺伝子組換え)(ランタス注キット300)
　【別名】HOE901;HOE-71GT 【開発元】Aventis[GE]創製→現Sanofi-Aventis [DBR_ID]46070,46204 (TC=249I)
　【化学名】[21A-glycine]30aB-L-arginine-30bB-L-arginine-insuline humaine
　【承認】FDA申請=22-Apr-1999、FDA承認=20-Apr-2000 ,発売=22-May-2001;　【製剤】3mL cartridge system, package of 5; LANTUS (insulin glargine injection) contains 100 IU (3.6378 mg) insulin glargine /mL　【適応】成人と小児１型糖尿病および成人２型糖尿病の治療　【用法用量】１日１回皮下注(随時、毎日同時間)、１０単位から開始する。　必要量は患者により異なり１日２～１００単位。
　【作用】ランタスは、皮下投与後に生理的pH で等電点沈殿を起こし、徐々に溶解、吸収されるため、ランタスは1日1回の皮下投与でほぼ1日にわたり明らかなピークがなく、安定した血糖効果作用を示す。　【特徴】　
　【製品情報】www.lantus.com　【添付文書】http://products.sanofi-aventis.us/lantus/lantus.html
　【EU】★Optisulin[Sanofi-Aventis Deutschland GmbH]/★Lantus[Sanofi-Aventis Deutschland GmbH] MA=27 June 2000 ;　
【日本】ランタス注カート300[製造販売／サノフィ・アベンティス株式会社]LANTUS/;申請=2002.4、承認=2003.10.16、薬価収載=2003.12.12、発売=2003.12.12　【製剤～日本】１カートリッジ（３mL）中インスリン　グラルギン（遺伝子組換え）：300単位　【適応～日本】インスリン療法が適応となる糖尿病　【用法用量～日本】常、成人では、初期は１日１回４～20単位をペン型注入器を用いて皮下注射するが、ときに他のインスリン製剤を併用することがある。注射時刻は朝食前又は就寝前のいずれでもよいが、毎日一定とする。投与量は、患者の症状及び検査所見に応じて増減する。なお、その他のインスリン製剤の投与量を含めた維持量は、通常１日４～80単位である。ただし、必要により上記用量を超えて使用することがある。　【添付文書～日本】ランタス注カート300 - インタビューフォーム　【その他】「ランタス注キット300」自主回収2004.2.5(ランタス注カート300と同時に申請、認可されていたが、過剰投与リスクにより回収)

　日本語版註）insulin glargine [rDNA origin] injection (Lantus vial [Sanofi-Aventis]) インスリングラルギン(遺伝子組換え)(ランタス注バイアル1000)
　【別名】HOE901;HOE-71GT 【開発元】Aventis[GE]創製→現Sanofi-Aventis [DBR_ID]46070,46204 (TC=249I)
　【化学名】[21A-glycine]30aB-L-arginine-30bB-L-arginine-insuline humaine
　【承認】FDA申請=22-Apr-1999、FDA承認=20-Apr-2000 ,発売=22-May-2001;　【製剤】10 mL vials contains 100 IU (3.6378 mg) insulin glargine /mL　【適応】成人と小児１型糖尿病および成人２型糖尿病の治療　indicated for once-daily subcutaneous administration at bedtime in the treatment of adult and pediatric patients with type 1 diabetes mellitus or adult patients with type 2 diabetes mellitus who require basal (long-acting) insulin for the control of hyperglycemia　【用法用量】１日１回皮下注(随時、毎日同時間)、１０単位から開始する。　必要量は患者により異なり１日２～１００単位。
　【作用】ランタスは、皮下投与後に生理的pH で等電点沈殿を起こし、徐々に溶解、吸収されるため、ランタスは1日1回の皮下投与でほぼ1日にわたり明らかなピークがなく、安定した血糖効果作用を示す。　【特徴】　
　【製品情報】www.lantus.com　【添付文書】http://products.sanofi-aventis.us/lantus/lantus.html
　【EU】★Optisulin[Sanofi-Aventis Deutschland GmbH]/★Lantus[Sanofi-Aventis Deutschland GmbH] MA=27 June 2000 ;　
【日本】ランタス注バイアル1000[製造販売／サノフィ・アベンティス株式会社]/;申請=2005.3、承認=2006.7.21、薬価収載=2006.12.8、発売=2006.12.25　【製剤～日本】１バイアル（10mL）中インスリン　グラルギン（遺伝子組換え）：1000単位　【適応～日本】インスリン療法が適応となる糖尿病　【用法用量～日本】通常、成人では、初期は１日１回４～20単位を皮下注射するが、ときに他のインスリン製剤を併用することがある。注射時刻は朝食前又は就寝前のいずれでもよいが、毎日一定とする。投与量は、患者の症状及び検査所見に応じて増減する。なお、その他のインスリン製剤の投与量を含めた維持量は、通常１日４～80単位である。ただし、必要により上記用量を超えて使用することがある。　【製品情報～日本】　【添付文書～日本】ランタス注バイアル1000 - インタビューフォーム[pdf,59p]　【その他】

　日本語版註）insulin glargine [rDNA origin] injection (Lantus OptiClik[Sanofi-Aventis]) インスリングラルギン(遺伝子組換え)(ランタス注オプチクリック300)(LAN-tus)(IN-su-lin GLARE-jeen)
　【別名】HOE901;HOE-71GT 【開発元】Aventis[GE]創製→現Sanofi-Aventis [DBR_ID]46070,46204 (TC=249I)
　【化学名】[21A-glycine]30aB-L-arginine-30bB-L-arginine-insuline humaine
　【承認】FDA申請=22-Apr-1999、FDA承認=20-Apr-2000 ,発売=22-May-2001 ;　【製剤】OptiClik(R) (Insulin Delivery Device) 3mL cartridge system, package of 5; LANTUS (insulin glargine injection) contains 100 IU (3.6378 mg) insulin glargine /mL　【適応】成人と小児１型糖尿病および成人２型糖尿病の治療　【用法用量】１日１回皮下注(随時、毎日同時間)、１０単位から開始する。　必要量は患者により異なり１日２～１００単位。
　【作用】ランタスは、皮下投与後に生理的pH で等電点沈殿を起こし、徐々に溶解、吸収されるため、ランタスは1日1回の皮下投与でほぼ1日にわたり明らかなピークがなく、安定した血糖効果作用を示す。　【特徴】
　【製品情報】www.lantus.com　【添付文書】http://products.sanofi-aventis.us/lantus/lantus.html
　【EU】EU申請=22-Apr-99、EU承認=2000.6;独承認・市販2000；2006年1月現在、ランタス注オプチクリック300の発売国はアメリカのみである。ランタスは90ヵ国以上で承認(2008.3現在)。　
　【日本】ランタス注オプチクリック300[製造販売／サノフィ・アベンティス株式会社]Lantus OptiClik/;申請=2004.1、承認=2004.9.15、薬価収載=2004.12.15、発売=2005.1.11　【製剤～日本】1 カートリッジシステム3mL 中インスリングラルギン（遺伝子組換え）300 単位；ランタス注オプチクリック300はランタス注カート300とカートリッジホルダーやピストン棒などを一体化したカートリッジシステム製剤である。これはペン型注入器のカートリッジ交換の煩雑さを軽減した新しい概念に基づいて作られたオプチクリック（ペン型注入器）専用の製剤　【適応～日本】インスリン療法が適応となる糖尿病　【用法用量～日本】通常、成人では、初期は1日1回4～20単位をペン型注入器を用いて皮下注射するが、ときに他のインスリン製剤を併用することがある。注射時刻は朝食前又は就寝前のいずれでもよいが、毎日一定とする。投与量は、患者の症状及び検査所見に応じて増減する。なお、その他のインスリン製剤の投与量を含めた維持量は、通常1日4～80単位である。ただし、必要により上記用量を超えて使用することがある。　【製品情報～日本】ランタス注オプチクリック300　【添付文書～日本】ランタス注オプチクリック300添付文書 |インタビューフォーム[pdf,59p]　【その他】US Patents 5,656,722, 5,370,629, and 5,509,905

　日本語版註）insulin glargine [rDNA origin] injection (Lantus SoloSTAR[Sanofi-Aventis]) インスリングラルギン(遺伝子組換え)(ランタス注ソロスター)
　【別名】HOE901;HOE-71GT 【開発元】Aventis[GE]創製→現Sanofi-Aventis [DBR_ID]46070,46204 (TC=249I)
　【化学名】[21A-glycine]30aB-L-arginine-30bB-L-arginine-insuline humaine
　【承認】FDA申請=21-Apr-2006、FDA承認=2007.4.30、米国発売=2007.7.30 ;　【製剤】3mL SoloStar(R) disposable insulin device, package of 5; LANTUS (insulin glargine injection) contains 100 IU (3.6378 mg) insulin glargine /mL　【適応】成人と小児１型糖尿病および成人２型糖尿病の治療　【用法用量】１日１回皮下注(随時、毎日同時間)、１０単位から開始する。　必要量は患者により異なり１日２～１００単位。
　【作用】　【特徴】ソロスター(R)は、ランタス(R)とApidra(R)を投与するためのディスポーザブルタイプの使いやすい新型インスリン注入器で、1 回の注射で1 単位から80 単位まで（1 単位ずつ段階的に増量しながら）インスリン量を設定することができます。最大容量がほかのインスリン注入器より25%多いため、1 回の注入で80 単位のインスリンを投与することが可能です。　
　【製品情報】www.lantus.com　【添付文書】http://products.sanofi-aventis.us/lantus/lantus.html
　【EU】★Optisulin[Sanofi-Aventis Deutschland GmbH]/★Lantus[Sanofi-Aventis Deutschland GmbH] MA=27 June 2000 ;ランタス(R)注ソロスター(R)は、2006年9月に欧州医薬品庁（EMEA）に、その後、2007年4月米国食品医薬品局（FDA）に承認され、すでに欧州、米国、オーストラリア、南アフリカなど25カ国で販売。独・仏は2007年前半発売。　
【日本】ランタス注ソロスター[製造販売／サノフィ・アベンティス株式会社]Lantus inj SoloStar/;申請=、承認=2008.1.30、薬価収載=2008.6.20、発売=2008.6.20　【製剤～日本】１キット（３mL）中インスリン　グラルギン（遺伝子組換え）：300単位　【適応～日本】インスリン療法が適応となる糖尿病　【用法用量～日本】通常、成人では、初期は１日１回４～20単位を皮下注射するが、ときに他のインスリン製剤を併用することがある。注射時刻は朝食前又は就寝前のいずれでもよいが、毎日一定とする。投与量は、患者の症状及び検査所見に応じて増減する。なお、その他のインスリン製剤の投与量を含めた維持量は、通常１日４～80単位である。ただし、必要により上記用量を超えて使用することがある。　【添付文書～日本】ランタス注ソロスター - インタビューフォーム　【その他】

●[0986]insulin lispro[rDNA origin] インスリンリスプロ(遺伝子組換え) (Humalog [Lilly])ヒューマログ
　　　関連企業：Lilly /リリー
　日本語版註）insulin lispro[rDNA origin] インスリンリスプロ(遺伝子組換え) (Humalog [Lilly])ヒューマログ
　【別名】LY 275585;ヒューマログ;INSULIN-LYS-PRO-HUMAN;LYS-PRO-HUMAN INSULIN;LYSPRO ﾘｽﾌﾟﾛ;リスプロ【開発元】Lilly [DBR_ID]38134,45594
【化学名】Lys(B28), Pro(B29) human insulin analog, created when the amino acids at positions 28 and 29 on the insulin B-chain are reversed. Humalog is synthesized in a special non-pathogenic laboratory strain of Escherichia coli bacteria that has been genetically altered by the addition of the gene for insulin lispro.
　【承認】FDA申請=21-Dec-1998、FDA承認=22-Dec-1999 ;【適応】Humalog is an insulin analog that is indicated in the treatment of patients with diabetes mellitus for the control of hyperglycemia. Humalog has a more rapid onset and a shorter duration of action than human regular insulin. Therefore, in patients with type 1 diabetes, Humalog should be used in regimens that include a longer-acting insulin. However, in patients with type 2 diabetes, Humalog may be used without a longer-acting insulin when used in combination therapy with sulfonylurea agents.　【用法用量】
　【作用】超速効型インスリン(本剤は速効型インスリンに比べ、より速やかな作用発現により、1型、2型いずれの糖尿病患者においても食後高血糖を改善させる。)　【特徴】1983年から遺伝子組換え技術の応用によりヒトインスリン製剤が開発され、広く使用されるようになった。ヒトインスリン製剤は、膵臓から分泌されるヒトインスリンと同様のアミノ酸配列をもつことから、構造的には最も生理的なインスリンといえるが、皮下吸収に時間を要するため、食事の30～45分前投与が必要である。そこで米国イーライリリー社は、作用動態がより生理的なインスリンとして、超速効型インスリンのインスリンリスプロ(遺伝子組換え)を開発した。　リスプロは、米国イーライリリー社によって製造方法に関する検討や各種試験が行われ、1995年に世界で初めてロシアで承認された。本邦では2001年に承認されている。
リスプロは通常、中間型製剤と併用されることから、米国イーライリリー社では1992年にリスプロ混合製剤を開発した。リスプロ混合製剤は、リスプロと中間型のNPL製剤(Neutral Protamine Lispro)(リスプロに持続化剤のプロタミンを添加した中間型リスプロ製剤)を異なる比率で混合した製剤である。NPL製剤は、ヒトインスリンにプロタミンを添加した中間型ヒトインスリン製剤のNPH製剤(Neutral Protamine Hagedorn)に相当するものである。
世界中で最も使用されているのがインスリン混合製剤30/70であることを考慮し、より生理的なインスリンを提供する目的で、ヒューマログミックス25注が設計された。リスプロではその作用の約85%が投与後４時間までの食後期に集中していることから(ヒトインスリンでは約55%)、リスプロ混合製剤においては、超速効型のリスプロと中間型のNPL製剤の混合比を25/75としても、十分食後血糖をコントロールできるものと考えた。また、超速効型と中間型の単位数が容易に算出できる混合比であるヒューマログミックス50注も設計された。
リスプロ混合製剤は、米国イーライリリー社で臨床試験が開始され、EUにおいて1998年に承認された。本邦では2003年に承認されている。　また、2008年3月28日に、ディスポーザブル型のミリオペン製剤が承認されている。　さらに、「インスリン製剤販売名命名の取扱いについて」＇平成20年3月31日付薬食審査発第0331001号/薬食安発第0331001号（に基づき、バイアル製剤を「ヒューマログ注100単位/mL」に変更した。　また、2009年8月20日に、ヒューマログミックス50注の用法・用量への「投与回数の増減」に関する記載を追加する一部変更が承認された。　2010年4月1日より、ヒューマログ注キット、ヒューマログミックス25注キット、ヒューマログミックス50注キット及びヒューマログN注キットの薬価が削除された。
　【製品情報】www.humalog.com　【添付文書】http://www.humalog.com/us/eng/presinfo.cfm
　【日本】ヒューマログ注100単位/mL | ヒューマログ注カート・ミリオペン | ヒューマログミックス50注カート・ミリオペン | ヒューマログミックス25注カート・ミリオペン | ヒューマログN注カート・ミリオペン[製造販売元／日本イーライリリー株式会社]　1999年9月新薬承認申請、2001年6月承認、薬価収載=2001.8.31、発売=2001.8.31　

　製造販売承認年月日薬価基準収載年月日発売年月日

ヒューマログ注カート 2001年6月20日 2001年8月31日 2001年8月31日

ヒューマログ注100単位/ｍＬ 2008年9月25日 2008年12月19日 2001年8月31日

ヒューマログミックス25注カート
ヒューマログミックス50注カート
ヒューマログＮ注カート 2003年3月14日 2004年12月15日 2005年3月10日

ヒューマログ注ミリオペン
ヒューマログミックス25注ミリオペン
ヒューマログミックス50注ミリオペン 2008年3月28日 2008年6月20日 2008年6月20日

ヒューマログＮ注ミリオペン 2008年3月28日 2008年6月20日 2008年6月27日

【製剤～日本】ヒューマログ注(バイアル)：水性注射液/ヒューマログミックス25 注、ヒューマログミックス50 注、ヒューマログN 注：懸濁注射液；　1 カートリッジ： 3mL中インスリンリスプロ(遺伝子組換え) 300単位/1 キット： 3mL中インスリンリスプロ(遺伝子組換え) 300単位/1 バイアル： 10mL中インスリンリスプロ(遺伝子組換え) 1000単位；カート=カートリッジ；ミリオペンはキット製剤(カートリッジ製剤をあらかじめインスリンペン型注入器に装填した使い捨て型キット)；　ミックス25注は25%インスリンリスプロ+75%中間型インスリンリスプロ；ミックス50注は50%インスリンリスプロ+50%中間型インスリンリスプロ；N注は100%中間型インスリンリスプロ
　【適応～日本】インスリン療法が適応となる糖尿病　【用法用量～日本】[ヒューマログ注カート・ミリオペン、ヒューマログ注100単位/mL]本剤は、持続型インスリン製剤と併用する超速効型インスリンアナログ製剤である。通常、成人では1回2～20単位を毎食直前(15分以内)に皮下注射するが、ときに投与回数を増やす。投与量は、患者の症状及び検査所見に応じて増減するが、持続型インスリン製剤の投与量を含めた維持量としては通常1日4～100単位である。
[ヒューマログミックス25,50注カート・ミリオペン]本剤は、超速効型インスリンアナログであるインスリンリスプロと中間型インスリンリスプロを25：75(又は50:50)の割合で含有する混合製剤である。　通常、成人では1回4～20単位を1日2回、朝食直前と夕食直前(15分以内)に皮下注射する。なお、1日1回投与の時は朝食直前に皮下注射する。　投与量は、患者の症状及び検査所見に応じて増減するが、維持量としては通常1日4～80単位である。
[ヒューマログN注カート・ミリオペン]通常、成人では、初期は1回4～20単位を朝食直前に皮下注射する。ときに投与回数を増やしたり、他のインスリン製剤を併用する。以後患者の症状及び検査所見に応じて投与量を増減するが、維持量としては通常1日4～80単位である。
　【製品情報～日本】Humalog.jp　【添付文書～日本】ヒューマログ注100単位/mL | ヒューマログ注カート | ヒューマログ注ミリオペン | ヒューマログミックス50注カート | ヒューマログミックス50注ミリオペン | ヒューマログミックス25注カート | ヒューマログミックス25注ミリオペン | ヒューマログN注カート | ヒューマログN注ミリオペン - インタビューフォーム　【その他】Humalog(R) (insulin lispro, rDNA origin) is a human insulin analog that is a rapid-acting, parenteral blood glucose-lowering agent.
●[]diazoxide(Hyperstat[Schering-Plough])ジアゾキサイド
　日本語版註）diazoxide(Hyperstat[Schering-Plough])ジアゾキサイド
　【別名】SRG 95213 　【開発元】Schering-Plough Corporation　 [DBR_ID]02004-2140
　【化学名】7-Chloro-3-methyl-2H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide ;CAS Number:364-98-7
　【承認】FDA申請=、FDA承認=22-Jan-1973 ;　【製剤】注射剤15mg/ML 　【適応】(低血糖症)Oral diazoxide is useful in the management of hypoglycemia due to hyperinsulinism associated with the following conditions: Adults: inoperable islet cell adenoma or carcinoma or extrapancreatic malignancy.
Infants and Children: leucine sensitivity, islet cell hyperplasia, nesidioblastosis, extrapancreatic malignancy, islet cell adenoma, or adenomatosis. It may be used preoperatively as a temporary measure and post-operatively if hypoglycemia persists.
Diazoxide should be used only after a diagnosis of hypoglycemia due to one of the above conditions has been definitely established. When other specific medical therapy or surgical management either has been unsuccessful or is not feasible, treatment with diazoxide should be considered.　【用法用量】[成人・小児]１日量として3 to 8mg/kgを2～3回(8または12時間毎)に分服。　[乳幼児]１日量として8to 15mg/kgを2～3回(8または12時間毎)に分服。　【作用】Antihypoglycemic 　【特徴】　【製品情報】　【添付文書】　【EU】販売　【日本】未開発　【その他】
[1324]●製品サクサグリプチン塩酸塩Saxagliptin HCl(オングリザOnglyza－ Bristol-Myers Squibb)

　日本語版註）サクサグリプチン塩酸塩Saxagliptin HCl(オングリザOnglyza－ Bristol-Myers Squibb)
　【別名】BMS-477118;OPC-262　【開発元】BMS　 [DBR_ID]
　【化学名】(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-Amino-2-(3-hydroxytricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile, monohydrate or (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-Amino-2-(3-hydroxyadamantan-1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile hydrate
　【承認】FDA申請=2008.6.30、FDA承認=2009.7.31 [米国ではBMS社とAstraZenecaが併売];　【製剤】Each film-coated tablet contains either 2.79 mg saxagliptin hydrochloride (anhydrous) equivalent to 2.5 mg saxagliptin or 5.58 mg saxagliptin hydrochloride (anhydrous) equivalent to 5 mg saxagliptin　【適応】indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus.　【用法用量】１日１回2.5mgまたは5mg
　【作用】２番目のDPP-4阻害薬; グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）の分解酵素であるジペプチジル・ペプチダーゼ-4（DPP-4）を阻害する、新しい作用機序の糖尿病治療す。GLP-1は、食後早期に分泌され、膵臓のβ細胞を刺激しインスリン分泌を増強させる。DPP-4を阻害することにより、GLP-1の血中濃度を維持し、血糖値の上昇を抑制することが期待できる。　【特徴】1日1回投与　
【製品情報】www.onglyza.com　【添付文書】Onglyza-PI
　【提携】BMSが創製。　2007.1 BMSとAstraZenecaは日本を除く全世界で共同開発・販売契約。　日本は大塚製薬にライセンス。　【EU】Onglyza[Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG]承認勧告2009.6.25、承認2009.10.1　
【日本】OPC-262[大塚製薬] P2 /BMS社が創製;大塚製薬が日本の開発・販売権獲得[2006.12.26]日本のBMSと共同販促　【その他】
US Pharmacopeial Commission
AMA: United States Adopted Names
BIAM
 --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順
NLM: MeSH HOme
 ---MeSH Online search
【日本語版コメント1324～2型糖尿病治療薬サクサグリプチン(Onglyza－ Bristol-Myers Squibb)】
　経口糖尿病薬市場は、現在までグリタゾン系(ピオグリタゾン(アクトス[武田薬品])等)が主導してきたが、新系統の新薬が続々登場し新たな局面を迎えている。　先ずDPP-4阻害薬の「ジャヌビア錠」[万有製薬]「グラクティブ錠」[小野薬品工業]錠剤(シタグリプチン)2009.12.11発売(EU承認2007.4.5米承認2006.10)、「エクア錠50mg」（一般名：ビルダグリプチン/vildagliptin）LAF237/Galvus(R)[ノバルティスファーマ]承認2010.1.20(EU承認2007.9.28)、OPC-262;Saxagliptin（サクサグリプチン）;欧米ONGLYZA(TM);BMS-477118[大塚製薬]P2(欧米承認済み)、SYR-322 (Alogliptinアログリプチン)錠剤[武田薬品工業]申請2008.9.29、BI1356(ONDERO(R);Linagliptin)[日本ベーリンガーインゲルハイム]P3、MP-513（テネリグリプチンTeneligliptin）経口剤[田辺三菱]P3、SK-0403[興和/三和化学研]P3、KRP-104錠[杏林製薬]P2、DSP-7238経口剤[大日本住友製薬]P1/2。　ジャヌビアの世界売上は既にトップ製品アクトスの半分2400億円($2,580百万,2009年Janumet合算)と第2位。
SGLT2阻害剤として、ASP1941経口[アステラス製薬/寿製薬]P3、ダパグリフロジン/dapagliflozin(BMS-512148)[アストラゼネカ/BMS]P2、TA-7284（カナグリフロジン）[田辺三菱]P2/3、TS-071[大正製薬]P2、CSG452経口(R7201)[中外製薬]P2、BI 44847[日本ベーリンガーインゲルハイム]P2、BI 10773　[日本ベーリンガーインゲルハイム]P2
SGLT1阻害剤として、KGA-3235(DSP 3235)経口剤[キッセイ薬品/大日本住友製薬]P1/2
PPARα/γモジュレーターとして、DSP-8658経口剤[大日本住友製薬]P1/2
　→詳細は参考資料●MLリソース：糖尿病治療薬[antidiabetes.htm]●MLリソース：糖尿病[mp_diabetes.htm]に纏めた。
＜日本語版コメント要約＞
・DPP-4阻害薬サクサグリプチンが、成人2型糖尿病の治療薬としてFDAに承認された
・経口DPP-4阻害薬としては、シタグリプチンに続く2番目の薬剤。
・本剤は、単剤または他の抗糖尿病薬との併用で血糖降下作用をもたらすが、その効果はメトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン系薬で一般に想定される効果よりも小さいようである。
・シタグリプチンでは急性膵炎が報告されているが、サクサグリプチンに同じ毒性があるかどうかは不明。

大塚製薬株式会社 - [link]
更新日：2009/5/09

治験薬記号(一般名)
および剤型予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名開発段階その他

国内海外 (地域)

OPC-262;Saxagliptin（サクサグリプチン）;欧米ONGLYZA(TM);BMS-477118 II型糖尿病
(DPP-4阻害剤) 第Ⅱ相米承認2009.7.31
米承認勧告2009.4.1
米申請2008.6.30
欧承認勧告2009.6.25
欧申請2008.7.1
第Ⅲ相(米欧） BMS社が創製;大塚製薬が日本の開発・販売権獲得[2006.12.26]日本のBMSと共同販促

　 BMS社は日本における共同販促（コ・プロモーション）の権利を有しています。「サクサグリプチン」は、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）の分解酵素であるジペプチジル・ペプチダーゼ-4（DPP-4）を阻害する、新しい作用機序の糖尿病治療薬です。GLP-1は、食後早期に分泌され、膵臓のβ細胞を刺激しインスリン分泌を増強させます。DPP-4を阻害することにより、GLP-1の血中濃度を維持し、血糖値の上昇を抑制することが期待できます。
　2008.12.15記事によると、saxagliptinは開発中のDPP-4阻害剤で、現在1日1回投与した場合の有効性と安全性に関する臨床試験を行っている。saxagliptinは、2つのクリアランス経路を持ち、DPP-4酵素に長時間結合する選択的阻害剤として開発された。米BMSと英アストラゼネカ社は、2008年6月30日に米国食品医薬品局（FDA）に、また2008年7月1日には欧州医薬品審査庁（EMEA）に販売承認申請を提出し、受理された。承認が得られ次第、ONGLYZAをsaxagliptinの製品名として使用する。　saxagliptinの第III相データは、単剤療法およびメトホルミン・スルホニル尿素・チアゾリジンジオンとの併用療法（いずれも経口抗糖尿病薬として処方）として、すでに発表されている。臨床開発プログラム全体では5,000人以上が参加し、そのうち4,000人以上がsaxagliptinの投与を受けた。両社によるsaxagliptinのグローバル共同開発および販売提携は、引き続き日本を除いて行なわれる。2006年12月27日に、ブリストル・マイヤーズスクイブ社と大塚製薬株式会社は、日本でのsaxagliptinに関して独占的ライセンス契約を締結　。　
●承認データ：FDA


●FDA Newsroom - FDA Press Releases
FDA Approves New Drug Treatment for Type 2 Diabetes[FDA NEWS RELEASE July 31, 2009]

●Index to Drug-Specific Information



●2004.5.1 以降　Drugs@FDA

★Drug Name(s)        =ONGLYZA  (SAXAGLIPTIN HYDROCHLORIDE) 
FDA Application No. =(NDA) 022350
Active Ingredient(s)=SAXAGLIPTIN HYDROCHLORIDE
Company             =BRISTOL MYERS SQUIBB
Dosage Form/Route   =TABLET; ORAL 
Strength            =EQ 2.5MG,5mg BASE 
 - Approval Date=07/31/2009[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review
　　申請June 30, 2008　　適応for the use of Onglyza (saxagliptin) Tablets, 2.5 mg 
and 5 mg, as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults
 with type 2 diabetes mellitus.
Original Approval or Tentative Approval Date July 31, 2009 



●Electronic Orange Book

Application Number: N022350
Active Ingredient : SAXAGLIPTIN HYDROCHLORIDE
Proprietary Name  : ONGLYZA [BRISTOL MYERS SQUIBB] TABLET;EQ 2.5MG,5mg BASE
Approval Date     : Jul 31, 2009
Exclusivity Data  : NCE  Jul 31, 2014 
Patent Data       : 6395767 Feb 16, 2021 Y  Y U - 995 



●FDA Advisory Committees


参考●ML資料：FDA諮問委員会～議題
FDA Advisory Committees
CDER■Endocrinologic and Metabolic Drugs
 - http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/default.htm
[2009] - [2008]

ML 開催日 議題 備考
1324 2009.04.01 NDA 22-350, saxagliptin tablets, Bristol-Myers Squibb
※資料Brief Information | Slides | 議事録Transcript | 議事要旨Minutes※【論点】1.saxagliptinの心血管イベント発生率が低いかを検証　2.糖尿病薬の心血管リスク評価の新ガイダンスに関連して“SMQ MACE” and “Custom MACE” endpoints　3.saxagliptinの24日間の短期試験で血糖管理不十分な患者は長期試験でのエントリーから除外されているが、その点の試験デザインを論議　4.心血管リスク評価に複数の統計を使用しているが、その妥当性。※【審議結果】同剤の心血管リスクは許容範囲との見解を示したと発表した。また、心血管プロファイルを確認するための市販後臨床試験の実施を満場一致で推奨した。 　[1.同剤の心血管リスクは許容範囲か？]Yes=10,No=2,保留=0　[2.心血管リスク評価のCustom MACE endpointは市販後調査が不要な程十分か？]Yes=0,No=12,保留=0　 saxagliptin





●EU承認

●EMEA - Human Medcines
●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目]

★Onglyza INN: saxagliptin   27/10/09 
1. Summary for the public
2. All Authorised Presentations
3. Public assessment report (6)

Product Information, please see below
Annex I - Summary of product Characteristics 
Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release
Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation
Annex IIIA - Labelling 
Annex IIIB - Package Leaflet

[Name of the Medicinal Product]
Onglyza 
[Marketing Authorisation Holder]
Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG
Uxbridge Business Park ,Sanderson Road ,Uxbridge UB8 1DH ,United Kingdom 
[Active Substance]
saxagliptin
[International Nonproprietary Name or Common Name]
saxagliptin
[Pharmaco-therapeutic Group] 
Dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitors
[ATC Code]
A10BH03 

[Therapeutic Indication]
Add-on combination therapy
Onglyza is indicated in adult patients with type 2 diabetes mellitus to improve glycaemic control:
- in combination with metformin, when metformin alone, with diet and exercise, does not provide adequate glycaemic control;
- in combination with a sulphonylurea, when the sulphonylurea alone, with diet and exercise, does not provide adequate glycaemic control in patients for whom use of metformin is considered inappropriate.
- in combination with a thiazolidinedione, when the thiazolidinedione alone with diet and exercise, does not provide adequate glycaemic control in patients for whom use of a thiazolidinedione is considered appropriate.
[Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union]
1 October 2009
[Orphan medicinal product designation date] 
Not applicable  

●CHMP Press Releases



●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧
 ---Substance/INN  Trade Name  Pharmaceuticalform  Strength  OpinionAdoption Date 
CHMP SUMMARY OF POSITIVE OPINION for ONGLYZA[2009.6.25]
 - 2009.6.25 Onglyzaを承認勧告。
●BMS

■Investors
●SEC Filings
10-K Annual Filings[2010.2.19] - [pdf] - [doc] - [xls]
10-K Annual Filings[2009.2.20] - [pdf] - [doc] - [xls]


●Financial Reports & Information
★Annual Reports
Annual Report 2008[2009.3.23] - [pdf]

●Presentations & Events

●News Releases
January 28, 2010★Strong Operational and Strategic Performance in Fourth Quarter Caps Transformative 2009
October 22, 2009★Bristol-Myers Squibb Achieves Strong Sales, Earnings Performance in Third Quarter
October 05, 2009★ONGLYZA(TM)(saxagliptin) Receives Marketing Authorisation In Europe For The Treatment Of Type 2 Diabetes
October 05, 2009★Study Finds That ONGLYZA(TM)(saxagliptin) When Added To Metformin Was Non-Inferior To JANUVIA (SITAGLIPTIN) When Added To Metformin In Reducing Hemoglobin (HbA1c) In Adults With Type 2 Diabetes Mellitus
July 31, 2009★U.S. Food and Drug Administration Approves ONGLYZA(TM)(saxagliptin) for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus in Adults
June 25, 2009★ONGLYZA(TM)(Saxagliptin) Receives Positive Opinion in Europe for the Treatment of Type 2 Diabetes
June 06, 2009★Interim Analysis of Long-Term Data with ONGLYZA(TM)(saxagliptin) When Added to Metformin in People with Inadequately Controlled Type 2 Diabetes Presented at ADA Annual Scientific Sessions
April 28, 2009★Bristol-Myers Squibb Reports Excellent First Quarter Financial Results; Delivers on Two Significant Strategic Initiatives
April 23, 2009★U.S. Food and Drug Administration Extends Review Timeline for ONGLYZA(TM)(saxagliptin) New Drug Application
April 01, 2009★ONGLYZA(TM)(saxagliptin) Cardiovascular Profile Acceptable According to FDA Advisory Committee
March 27, 2009★Dapagliflozin Clinical Trial Results Indicate Improvement In Key Glycemic Measures In Treatment-Naﾃｯve Type 2 Diabetes Patients
December 08, 2008★Bristol-Myers Squibb and AstraZeneca Announce Expansion of Worldwide Collaboration to Develop and Commercialize Dapagliflozin in Japan
October 23, 2008★Bristol-Myers Squibb Continues Excellent Financial Performance Led By Double-Digit Global Net Sales Growth and Strong Earnings Results
September 09, 2008★ONGLYZATM (saxagliptin) With Metformin as Initial Combination Therapy Significantly Lowered A1C and Demonstrated Significant Improvements Across Key Measures of Glucose Control in Treatment Naﾃｯve People With Type 2 Diabetes
September 09, 2008★ONGLYZA(TM) (saxagliptin) With Metformin as Initial Combination Therapy Significantly Lowered A1C and Demonstrated Significant Improvements Across Key Measures of Glucose Control in Treatment Naive People With Type 2 Diabetes
September 08, 2008★ONGLYZA(TM) (saxagliptin) Demonstrated Significant Improvements Across Key Measures of Glucose Control When Added to a Sulfonylurea or Thiazolidinedione in People With Inadequately Controlled Type 2 Diabetes
July 24, 2008★Bristol-Myers Squibb Continues Strong Financial Performance Led by Double-Digit Global Sales Growth
July 23, 2008★Bristol-Myers Squibb and AstraZeneca Submit New Drug Application in the United States and Marketing Authorization Application in Europe for ONGLYZA(TM) (saxagliptin) for the Treatment of Type 2 Diabetes
June 07, 2008★ONGLYZA(TM) (saxagliptin) Demonstrated Significant Reductions in Key Measures of Glucose Control in Treatment Naive People with Type 2 Diabetes
April 24, 2008★Strong Double-Digit Net Sales Growth and Solid Earnings Growth Highlight First Quarter for Bristol-Myers Squibb Company
December 05, 2007★Bristol-Myers Squibb Company Outlines Strategy and Productivity Transformation Initiative During Update to Investment Community
June 25, 2007★Data Demonstrated Saxagliptin Added to Metformin Improved Glycemic Control in Subjects with Type 2 Diabetes Compared to Metformin Alone
June 25, 2007★First Phase II Short-Term Study on Dapagliflozin Shows Results on Safety, Tolerability and Glycemic Markers in Subjects With Type 2 Diabetes
April 26, 2007★Bristol-Myers Squibb Company Reports First Quarter 2007 Financial Results
April 26, 2007★James M. Cornelius Elected Bristol-Myers Squibb CEO
■News Room
●News Releases
[Investors -News Releasesを含む]
●Other News～主に外部データ

■Pharmaceutical R&D - Last Stage compounds





●ONGLYZA(Saxagliptin)糖尿病薬[DPP4阻害薬]
【2009】Saxagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, is an oral compound indicated for the treatment of type 2 diabetes as an adjunct to diet and exercise.


    ONGLYZA was discovered internally. We have a worldwide (except Japan) codevelopment and cocommercialization agreement with AstraZeneca PLC (AstraZeneca) for saxagliptin. For more information about our arrangement with AstraZeneca and with Otsuka for Japan, see “kﾀStrategic Alliances and Collaborations” below and “Item 8. Financial StatementskﾀNote 2. Alliances and Collaborations.”


    We own a patent covering saxagliptin as composition of matter that expires in 2021 in the U.S.


    We manufacture our bulk requirements for saxagliptin in our facilities including the manufacturing of the active ingredient. Both the Company and a third-party finish the product in each of their own facilities.


Current Marketed ProductskﾀInternally Discovered 


AstraZeneca In January 2007, we entered into a worldwide (except for Japan) codevelopment and cocommercialization agreement with AstraZeneca for ONGLYZA (the Saxagliptin Agreement). The Company and AstraZeneca are also parties to a codevelopment and cocommercialization agreement for dapagliflozin, which is described below under “kﾀInvestigational Compounds Under DevelopmentkﾀInternally Discovered.” 


We manufacture ONGLYZA and, with certain limited exceptions, recognize net sales in most key markets. We received $250 million in upfront licensing and milestone payments from AstraZeneca for meeting certain development and regulatory milestones on ONGLYZA and could receive up to an additional $100 million if all remaining development and regulatory milestones under the Saxagliptin Agreement are met and up to an additional $300 million if all sales-based milestones are met. The majority of costs under the initial development plans through 2008 were paid by AstraZeneca and additional development costs are generally shared equally. We expense ONGLYZA development costs, net of AstraZeneca’s share, in research and development. The two companies jointly develop the clinical and marketing strategy and share commercialization expenses and profits and losses equally on a global basis, excluding Japan. 


AstraZeneca 


The Company maintains two worldwide codevelopment and cocommercialization agreements with AstraZeneca PLC (AstraZeneca), The first is for the worldwide (excluding Japan) codevelopment and cocommercialization of ONGLYZA (saxagliptin), a DPP-IV inhibitor (Saxagliptin Agreement). The second is for the worldwide (including Japan) codevelopment and cocommercialization of dapagliflozin, a sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitor (SGLT2 Agreement). Both compounds are being studied for the treatment of diabetes and were discovered by the Company. Under each agreement, the two companies will jointly develop the clinical and marketing strategy and share commercialization expenses and profits and losses equally on a global basis (excluding, in the case of saxagliptin, Japan), and the Company will manufacture both products. The companies will cocommercialize dapagliflozin in Japan and share profits and losses equally. Under each agreement, the Company has the option to decline involvement in cocommercialization in a given country and instead receive a royalty. Royalty percentage rates if the Company opts-out of cocommercialization agreements are tiered based on net sales. 


On July 31, 2009, the FDA approved ONGLYZA as an adjunct to diet and exercise to improve blood sugar (glycemic) control in adults for the treatment of type 2 diabetes mellitus and in August 2009, the Company and AstraZeneca launched ONGLYZA in the U.S. On October 1, 2009, ONGLYZA received a Marketing Authorization for use in the EU to treat adults with type 2 diabetes in combination with either metformin, a sulfonylurea or a thiazolidinedione, when any of these agents alone, with diet and exercise, do not provide adequate glycemic control. 


The Company received from AstraZeneca a total of $250 million in upfront licensing and milestone payments related to the Saxagliptin Agreement and $50 million in upfront licensing payments related to the SGLT2 Agreement as of December 31, 2009, including $150 million received during 2009. These payments are deferred and are being amortized over the useful life of the products into other income. Amortization was $16 million in 2009, $9 million in 2008 and $7 million in 2007. The unamortized upfront licensing and milestone payments were $268 million and $134 million at December 31, 2009 and 2008, respectively. Additional milestone payments are expected to be received by the Company upon the successful achievement of various development and regulatory events, as well as sales-based milestones. Under the Saxagliptin Agreement, the Company could receive up to an additional $100 million if all remaining development and regulatory milestones for saxagliptin are met and up to an additional $300 million if all sales-based milestones for saxagliptin are met. Under the SGLT2 Agreement, the Company could receive up to an additional $350 million if all development and regulatory milestones for dapagliflozin are met and up to an additional $390 million if all sales-based milestones for dapagliflozin are met. 


Under each agreement, the Company and AstraZeneca also share in development and commercialization costs. The majority of development costs under the initial development plans were paid by AstraZeneca (with AstraZeneca bearing all the costs of the initial agreed upon development plan for dapagliflozin in Japan). Additional development costs will generally be shared equally. The net reimbursements to the Company for development costs related to saxagliptin and dapagliflozin are netted in research and development and were $38 million in 2009, $139 million 2008 and $145 million in 2007. 






●ブリストル・マイヤーズ株式会社

社名表記変更のお知らせ[2007.1.5]
 - 製造販売元のブリストル製薬有限会社は、ブリストル・マイヤーズ株式会社に社名変更。
新ブリストル・マイヤーズ株式会社は、平成19 年
1月6 日付けでブリストル製薬有限会社が製造販売する医薬品の発売元である現ブリストル・マイヤーズ株式会社を吸収合併。

 ---[2002.10]大幅事業再編成
ブリストル・マイヤーズ株式会社[BMKK]
  事業内容： 医療用医薬品の販売 
  株　主： ブリストル製薬有限会社　100% 
ブリストル製薬有限会社[BPYK]
  ブリストル製薬株式会社から企業組織変更。 
  事業内容： 医療用医薬品の製造・輸入 
  出資者： ブリストル・マイヤーズ　スクイブ有限会社　100% 
ブリストル・マイヤーズ　スクイブ有限会社[BMSYK]
  ブリストル・マイヤーズ　スクイブ株式会社から企業組織変更。 
  事業内容： コンバテック医療用品の輸入・販売 
  出資者： Bristol-Myers Squibb Company 100% 
ミードジョンソン株式会社[MJKK] -  事業内容： 栄養食品の販売 
  株主：ブリストル・マイヤーズ　スクイブ有限会社　100% 
　なお、上記4社とも、引きつづき現在地（東京都新宿区西新宿6-5-1　新宿アイランドタワー）に所在します。
関連記事[2002.12.6]




●AstraZenaca

●Investors
★SEC FILINGS
20-F[2009.3.17] - [pdf,389p] - [doc] - [xls]

★Annual Reports
2008 Annual report and 20-F Information 2008


●Research
AstraZeneca pipeline summary


●AstraZeneca製品サイト


●News



■糖尿病
★Dapagliflozin
[2008]
The number of people affected by Type 2 diabetes continues to grow, driven by obesity in western markets. Type 2 diabetes is a chronic
progressive disease and patients often require multiple medications to control their condition. There are a number of established oral generic and
branded classes, such as sulfonylureas and thiazolidinediones (TZDs), however, newer classes, such as oral dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
are entering the market successfully by offering effective blood sugar control and improved tolerability. Several new classes of drugs are in
development in this area. The safety of anti-diabetic drugs continues to be an important focus of regulatory agencies and additional patient safety
requirements for new medicines can be anticipated.

OUR FOCUS
In 2007, AstraZeneca and Bristol-Myers Squibb (BMS) announced the collaboration on a worldwide basis excluding Japan to develop and
commercialise two compounds discovered by BMS (saxagliptin and dapagliflozin) being studied for the treatment of Type 2 diabetes. The
development and commercial strategy for the two compounds is agreed jointly with BMS. In December 2008, AstraZeneca and BMS announced
the extension of their collaboration to include dapagliflozin in Japan.
During 2008, AstraZeneca and BMS submitted a New Drug Application to the FDA and received the validation of a Marketing Authorisation
Application to the European Medicines Agency for saxagliptin (Onglyza.). Onglyza. was specifically designed to be a selective inhibitor with
extended binding to the DPP-IV enzyme, with dual routes of clearance. Phase III data published during 2007 and 2008 showed improved
glycaemic control when assessed as a monotherapy, as well as when assessed in combination with metformin, sulfonylureas and TZDs.
Dapagliflozin is a potential oral anti-diabetic belonging to the novel class of sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors. It is selective and
designed to be used both as monotherapy and in combination with other therapies for Type 2 diabetes. Phase IIb data demonstrated that, when
compared with a placebo, 12 weeks treatment with dapagliflozin improved blood glucose parameters, resulted in weight loss and was well tolerated
in patients with Type 2 diabetes. An extensive Phase III programme is ongoing.
Our activities in the GKA (glucokinase activator) area continued during 2008, and clinical studies in Phase II are ongoing. The GKA mechanism of
action induces insulin release from the pancreas and reduces glucose output from the liver, with marked blood glucose reducing effects in situations
of hyperglycaemia.


★AZD4017 (11-sHDS inhibitor) project
[2008]
We also progressed our AZD4017 (11-sHDS inhibitor) project into early clinical testing which aims to increase insulin sensitivity and thereby induce
better glycaemic control with potential beneficial effects also on body weight and blood lipids.
We have stopped work on cannabinoid receptor 1 inhibitors because the tolerability profile of these inhibitors was considered unacceptable.
In July 2008, AstraZeneca and Columbia University Medical Center announced a strategic research collaboration to develop novel therapeutics for
Type 2 diabetes and obesity. The research will focus on discovering mechanisms and identifying new biological targets for successful and
commercially viable treatments for these diseases.




●AstraZeneca-US

●米国サイト
Products
●News





●アストラゼネカ[AstraZeneca]


■日本サイト

●プレスリリース

●製品情報
 - 添付文書など

●専門情報
※全領域








●
[1313]●製品メトホルミン／レパグリニドrepaglinide/metformin HCl（PrandiMet－ Novo Nordisk）

　日本語版註）メトホルミン／レパグリニドrepaglinide/metformin HCl（PrandiMet－ Novo Nordisk）
　【別名】　【開発元】Novo-Nordisk　 [DBR_ID]
　【化学名】
　【承認】FDA申請=23-May-2008、FDA承認=Jun 23, 2008[Novo]、米国発売=2009.2.4(Sociele);　【製剤】１錠中1mg repaglinide/500mg metformin HClまたは2mg repaglinide/500mg metformin HCl　【適応】PrandiMet is a meglitinide and biguanide combination product indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus who are already treated with a meglitinide and metformin HCl or who have inadequate glycemic control on a meglitinide alone or metformin HCl alone. (　【用法用量】初回1mg/500mgを１日２回、最大１日10mg repaglinide /2500mg metformin HClまたは毎食時4mg repaglinide/1000mg metformin HCl
　【作用】Repaglinide lowers blood glucose levels by stimulating the release of insulin from the pancreas. This action is dependent upon functioning beta (s) cells in the pancreatic islets.　Metformin is an anti-hyperglycemic agent, which improves glucose tolerance in patients with type 2 diabetes by lowering both the basal and postprandial plasma glucose 　【特徴】　
【製品情報】http://www.prandimet.com/　【添付文書】PrandiMet-PI
　【提携】米国販売でNovoはSciele Pharma[サイエル社]に独占販売を許諾[2008.6.24] - 2009.2.4発売　　因みにSciele Pharmaは塩野義製薬の子会社となっている。[2008.10.10]　【EU】　
【日本】未開発　　【その他】
【日本語版コメント1313～2型糖尿病治療薬メトホルミン／レパグリニド（PrandiMet－ Novo Nordisk）】
　糖尿病治療薬市場に変化が起こりつつある。　世界市場規模は2008年度２．２５兆円(250億ドル;2007年2.65兆円240億ドル)、このうちインスリンが48.5%を占める１．１兆円(121億ドル;2007年1.22兆円111億ドル)。　残り経口剤が51.5%の１．１５兆円(129億ドル;2007年1.43兆円129億ドル)。　経口剤の45%がグリタゾン系で経口剤トップ製品はアクトス[武田] 3,870億円。　２番手はDPP-4阻害剤sitagliptin(Januvia/Janumet[米メルク社];日本は申請中) 1,580億円(17.48億ドル)。
次世代経口糖尿病薬としてジペプチジルペプチターゼ(DPP-IV)阻害剤の製品化第一号がシタグリプチンsitagliptinで、これを追うのがSaxagliptin([米BMSと英アストラゼネカ社]米承認2009.7.31欧承認勧告2009.6.25；日本OPC-262[大塚製薬]P2)とvildagliptin(Glavus[Novartis];欧承認2007.9.26/2008.2.1、FDA申請2006.3.30、日本申請2008.4.3) 、いずれもブロックバスターの期待が高かった。　DPP-4阻害剤は日本でもAlogliptin(SYR-322[武田])日米申請中、Linagliptin(BI1356/ONDERO[Boehringer Ing])P3(日米欧)、TA-6666[田辺三菱]P1米P2、ＭＰ-513[田辺三菱]P2、　、SK-0403[興和/三和化学研]P3、DSP-7238経口剤[[大日本住友製薬]欧P1/2、SYR-472[武田薬品]日P1欧米P2、TAK-100[武田薬品]P1、R1579[中外製薬]P1(Roche)と開発ラッシュ状態。　Denagliptin(ＧＷ823093C[GSK])はP3中止。　DPP4阻害薬は、インスリン分泌を高めるホルモンであるグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）を分解する酵素（DPP4）を阻害することにより、効果を発揮する経口糖尿病治療薬。　GLP-1は食物摂取により消化管より分泌され、膵臓のβ細胞を刺激しインスリン分泌を増加させるとともに、β細胞自体の機能を改善することが確認されており、DPP4阻害薬はGLP-1の血中濃度を維持する新しい作用機序の治療薬として期待されている。
SGLT2阻害剤としてはダパグリフロジン/dapagliflozin(BMS-512148)[アストラゼネカ/BMS;P3,日P2準備]、ASP1941経口[アステラス製薬]P2,日P2、YM543経口[アステラス製薬]米P2、KGA-3235(DSP 3235)経口剤[キッセイ薬品工業]欧米導出P1(GSK)日本P1/2(大日本住友製薬)、TA-7284[田辺三菱]P1米P2、CSG452経口(R7201)[中外製薬]P2、BI 44847[Boehringer Ing;味の素から導入]P2(日米欧)、BI 10773[Boehringer Ing]P2(日米欧)と開発ラッシュだがまだ製品化されたものはない。
　→詳細は参考資料●MLリソース：糖尿病治療薬[antidiabetes.htm]●MLリソース：糖尿病[mp_diabetes.htm]に纏めた。
＜日本語版コメント要約＞
・メトホルミンとレパグリニドの新しい配合錠がFDAに承認された。
・本剤はそれぞれの単剤療法でコントロール不良の患者の血糖コントロール改善に有効で、両薬剤を併用するよりも服用が簡便である。
・他のメトホルミン配合剤との比較データはない。
・食事を摂らなかった場合は、本剤の服用もしないよう指示されている。
●承認データ：FDA



●2004.5.1 以降　Drugs@FDA

★Drug Name(s)        =PRANDIMET  (METFORMIN HYDROCHLORIDE; REPAGLINIDE) 
FDA Application No. =(NDA) 022386
Active Ingredient(s)=METFORMIN HYDROCHLORIDE; REPAGLINIDE 
Company             =NOVO NORDISK INC
Dosage Form/Route   =TABLET; ORAL 
Strength            =500MG; 1MG ,500MG; 2MG 
 - Approval Date=06/23/2008[000][Approval]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review|Summary Review
　　申請23-May-2008　　適応This new drug application provides for the use of
 PrandiMet (repaglinide/metformin HCl fixed-dose combination) Tablets as an 
adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2
 diabetes mellitus who are already treated with a meglitinide and metformin or
 who have inadequate glycemic control on a meglitinide alone or metformin alone.
Original Approval or Tentative Approval Date June 23, 2008 
Chemical Type 4  New combination
Review Classification S  Standard review drug    



●Electronic Orange Book

Application Number: 022386
Active Ingredient : METFORMIN HYDROCHLORIDE; REPAGLINIDE 
Proprietary Name  : PRANDIMET [NOVO NORDISK INC]  TABLET; ORAL  500MG;1MG  ,500MG;2MG 
Approval Date     : Jun 23, 2008 
Exclusivity Data  : -
Patent Data       : 6677358 Jun 12, 2018  Y U-546 
                    RE37035 Mar 14, 2009 Y  Y 



●EU承認

●EMEA - Human Medcines
●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目]
該当なし
●Novo-Nordisk

●Diabetes Care
●Biopharmaceuticals
 - Hemostasis
 - Growth Hormone
 - HRT

●Products
http://www.novoseven.com
http://www.norditropin.com/
HRT

●Media
★News
 - Novo Nordisk receives approval in the US for PrandiMet(TM)[2008.6.24]
 - 
★R&D Pipeline

■Investors
●Download Center
 - Annual Reports/Interim Reports/IR Presentation/SEC filings (Form 20-F)/
 - Form 20 2007
 - Annual Report 2007[pdf] - [online] - [financial]
★Annual Report
 - Annual Report 2008[pdf,124p]

★R&D Pipeline
★News
 - 



●Product pipeline[開発品目一覧]
[http://www.novonordisk.com/opencms/02_Press/RDPipeline.html]



●糖尿病ケア
【2007】
ノボノルディスクは、数量ベースでインスリン市場全体の53% およびインスリンアナログ市場の43%のシェアを有し、世界的なリーダーとしての地位を維持しました。　糖尿病ケア製品の売上高は、2006年と比較し、各国通貨ベースで14％増、DKKベースで9％増の304億7,800万DKKでした。

●インスリンアナログ、ヒトインスリンおよびインスリン関連商品
【2007】
インスリンアナログの売上高は、各国通貨ベースで全体的に76％もの増加に寄与し、現在ノボノルディスクのインスリン売上高の53%を占めています。　ヒトインスリンの売上高は、ノボノルディスクがインスリンアナログおよび市場動向により注力していることにより、7％減（各国通貨ベース3％減）の125億7,200万DKKとなりました。
【2007～日本およびオセアニア】
　日本およびオセアニアの売上高は、2007年に各国通貨ベースで4%増でしたが、DKKに対して日本円が下落したため、DKKベースでは4%減でした。この報告ベースの伸びは、ノボラピッド(R)およびノボラピッド(R)30ミックスといったインスリンアナログの売上増を反映しており、それらはともにプレフィルドデバイスであるフレックスペン(R)で売り上げを伸ばしています。2007年12月に、日本でレベミル(R)を上市し、日本では現在、インスリンアナログのフルラインナップを持つ唯一の会社となっています。インスリンアナログは、プレフィルドデバイスであるフレックスペン(R)で売り上げを伸ばしています。2007年末の時点で、ノボノルディスクのシェアは数量ベースで、日本のインスリン市場の73%およびインスリンアナログ市場の63%を占めました。

●経口糖尿病治療薬（NovoNorm(R)/Prandin (R)）(Repaglinide)
【2008】Sales of oral antidiabetic products increased by 16% in local currencies and by 11% in Danish kroner to DKK 2,391 million compared to 2007. This primarily refl ects increased sales in International Operations and North America, mainly due to an increased market share in China and a higher average sales price in the US market.
【2007】
経口糖尿病治療薬の売上は、各国通貨ベースで14%増、DKKベースで8%増加し、21億4,900万DKKとなりました。これは主にインターナショナルオペレーションズおよび北米での売上増によるもので、主として中国市場におけるシェア拡大および米国市場における高い平均販売価格が貢献しています。

●レベミル(R)
【2007】
2007年の売上増の背景として、インスリンアナログ製剤が好調だったことが挙げられます。ノボラピッド(R)とNovoMix(R)30（日本ではノボラピッド(R)30ミックス）は共に、その市場における地位を確立しました。加えて持効型の基礎インスリンであるレベミル(R)のさらなる上市の展開と開発の進展により、その地位が強化されました。

　レベミル(R)は2007年に日本で上市され、ノボノルディスクは、インスリンアナログのフルラインナップを提供する、日本で唯一の会社となりました。ノボノルディスクは長い間、日本におけるマーケットリーダーとしての地位を維持しています。

　レベミル(R)は、欧州と米国で2004年と2006年にそれぞれ上市され、基本インスリン領域における安定した地盤を築きつつあります。現在、世界61カ国で販売されています。

　2007年の米国糖尿病協会年次会議で、ノボノルディスクは、米国で実施されたレベミルPREDICTIVE(TM)臨床試験の詳細な結果を発表しました。この6カ月間のスタディは、2型糖尿病の5,604人の患者さんを対象としており、かかりつけ医によって用量を調節された場合に比べて、自分自身で投与量を調節した方が、血糖値をより低下させることができたことを示しました。これはレベミル(R)によるインスリン療法の導入が簡便であること示しています。

レベミル(R) 1日1回投与

　2007年には2型糖尿病の治療として、経口糖尿病薬（OAD）との併用療法で、レベミル(R)の1日1回投与の承認を欧州委員会より取得しました。2007年において、臨床試験に基づく論文、観察研究であるPREDICTIVE(TM)、そしてレビューはすべて、レベミル(R)の1日1回投与が2型糖尿病の血糖コントロールに効果的であるという事実を裏付けました。


体重

　レベミル(R)が体重増加を抑制するというPREDICTIVE(TM)試験による知見は、医療従事者の注目を集めています。インスリン療法は体重に良い影響を与えるということがこれまでにありませんでした。残念なことに、このことにより状態が悪化することもあります。　糖尿病の専門家が行った、糖尿病における体重およびその影響に関する臨床研究、治験および調査のレビューでは、体重減少がそれほど大幅でなくても、血糖コントロールを改善し、心臓病のリスクを減少させ、寿命も伸ばすことができると結論付けました。


●2型糖尿病Liraglutide
【2008】In 2008, Novo Nordisk applied for regulatory approval for liraglutide in the US, Europe and Japan among many other countries. Liraglutide is a long-acting human GLP-1 analogue. The clinical development programme involved around 6,200 patients. It is targeted as a treatment for type 2 diabetes as an adjunct to diet and exercise, both as monotherapy and in combination with commonly used antidiabetic medications.
●1/2型糖尿病NovoMix(R) 50 and 70
【2008】NovoMix(R) 50 and 70 are premixed formulations of the rapid-acting modern insulin aspart. The phase 3 programme involved around 1,500 patients with type 1 or type 2 diabetes. NovoMix(R) 50 and 70 have been launched in Europe and NovoMix(R) 50 is approved in the US. Phase 3 trials are under way in Japan.
●2型糖尿病PrandiMet(R)
【2008】A tablet formulation combining the short-acting insulin secretagogue repaglinide with the insulin-sensitising agent metformin in a single tablet. The clinical development programme for this combination regimen has involved more than 550 patients. PrandiMet(R) has been approved and launched in the US.
●1/2型糖尿病NN1250
【2008】In 2008, Novo Nordisk completed a phase 2 programme for NN1250, a neutral, soluble, long-acting new generation of insulin with a fl at and predictable profi le, potentially providing more than 24-hour coverage by once-daily injection. Novo Nordisk expects to initiate phase 3 trials in the second half of 2009.
●1/2型糖尿病NN5401
【2008】In 2008, Novo Nordisk completed a phase 2 programme for NN5401, a neutral, soluble, dual-acting new generation of insulin with improved properties and potential duration of action above 24 hours. Novo Nordisk expects to initiate phase 3 trials in the second half of 2009.
●2型糖尿病Once-weekly GLP-1 analogue (NN9535)
【2008】Novo Nordisk is conducting a phase 2 clinical trial of a onceweekly GLP-1 human analogue, designed for people with type 2 diabetes. The phase 2 clinical trial involves more than 400 patients and is expected to be completed in the fi rst half of 2009.


●薬効別セグメント(Euro)

(Euro milllion) 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 備考

●Diabetes Care 4,474 4,090(+9.4) 3,736(+16) 3,223 2,760 2,516 2,374 2,237 1.961
Insulin analogs 2,323 1,880(+29.4) 1,451(+48) 979 606 344 160 
ヒトInsulin,関連 1,583 1,687(-6.5) 1,804
旧2,019(+0) 1,819
旧2,015 1,752
旧1,933 1,768
旧1,950 1,972 
Insulin-related sales 247 235(+8.9) 215 196 181 182 
経口糖尿病薬 321 288(+8.3) 266(+16) 229 221 192 218 NovoNorm/Prandin





●ノボノルディスクファーマ

http://www.novonordisk.co.jp/
●ノボ ノルディスク ファーマ株式会社  - プレスリリース
 - ノボ ノルディスク社2008年度連結決算報告　営業利益は38%増[2009.2.4]
 - ノボ ノルディスク社2007年度連結決算報告　当期純利益32%増[2008.2.13]
 - 
 - 
 - 
 - 
 - 

●疾病
糖尿病のページ ---解説 |製品の使い方
成長障害
血友病
糖尿病
糖尿病コミュニティサイトwww.club-dm.jp　－http://www.club-dm.jp/
血友病Club Hemophilia -http://www.clubhaemophilia.jp/
成長ホルモン分泌不全性低身長症Club GH -http://www.club-gh.jp/
●医療従事者向け[要登録]

●年次活動報告書～日本語抄本版（PDFファイル)
年次報告書2007年[pdf,32p]
[]●製品 repaglinide (Prandin[Novo Nordisk])

　日本語版註）repaglinide (Prandin[Novo Nordisk])
　【別名】AG-EE 388 ZW 　【開発元】Novo-Nordisk　 [DBR_ID]42314-3969
　【化学名】S(+)2-ethoxy-4(2((3-methyl-1-(2-(1-piperidinyl) phenyl)butyl)amino)-2-oxoethyl) benzoic acid,
　【承認】FDA申請=、FDA承認=Dec 22, 1997;　【製剤】PRANDIN tablets contain 0.5 mg, 1 mg, or 2 mg of repaglinide　【適応】PRANDIN is indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus　【用法用量】[初回]HbA1cが8%未満時,毎食時0.5mg、HbA1cが8%以上時、毎食時1 or 2mg　[維持療法]毎食時0.5mg-4mg、１日2-4回。
　【作用】Repaglinide lowers blood glucose levels by stimulating the release of insulin from the pancreas. This action is dependent upon functioning beta (s) cells in the pancreatic islets. Insulin release is glucose-dependent and diminishes at low glucose concentrations.　【特徴】本剤は、膵β細胞に作用してインスリンを分泌させるが、既存のＳＵ剤に比し、インスリン分泌作用が速効性で短時間である速効型インスリン分泌促進剤である。２型糖尿病患者でみられる食後早期のインスリン分泌低下を、健常人のインスリン分泌動態に近づけることにより、食後血糖上昇が抑制され、空腹時血糖やＨｂＡ１ｃの低下が期待される。　※RepaglinideとNateglinideの比較試験では８週間後HbA1Cが8.9→N8.2,R7.6、空腹時血糖値210→N185,R156。　
【製品情報】http://www.prandin.com/　【添付文書】Prandin-PI
　【提携】　【EU】★NovoNorm[Novo Nordisk]MA=17 Aug 1998　Prandin[Novo Nordisk]MA=29 Jan 2001
【日本】SMP-508[大日本住友製薬]P3　【その他】
US Pharmacopeial Commission
AMA: United States Adopted Names
BIAM
 --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順
NLM: MeSH HOme
 ---MeSH Online search
●42314-3969　REPAGLINIDE[INN] by THOMAE,DR KARL GMBH[WG] ●42229-3969　AGEE388ZW by THOMAE,DR KARL GMBH[WG]
●承認データ：FDA

●2004.5.1 以降　Drugs@FDA

★Drug Name(s)        =PRANDIN  (REPAGLINIDE) 
FDA Application No. =NDA) 020741
Active Ingredient(s)=REPAGLINIDE
Company             =NOVO NORDISK INC
Dosage Form/Route   =TABLET; ORAL 
Strength            =0.5mg,1mg,2mg
 - Approval Date=12/22/1997[000][Approval]:
　　申請　　適応
Original Approval or Tentative Approval Date December 22, 1997 
Chemical Type 1  New molecular entity (NME)
Review Classification P  Priority review drug    
 - Approval Date=01/18/2002[012][Efficacy Supplement with Clinical Data to Support]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|
　　申請　　適応PRANDIN(R) is indicated as an adjunct to diet and exercise to lower the blood glucose in
patients with type 2 diabetes mellitus (NIDDM) whose hyperglycemia cannot be controlled
satisfactorily by diet and exercise alone.
PRANDIN(R) is also indicated for use in combination with metformin to lower blood glucose in
patients whose hyperglycemia cannot be controlled by exercise, diet, and either repaglinide
or metformin alone. If glucose control has not been achieved after a suitable trial of
combination therapy, consideration should be given to discontinuing these drugs and using
insulin. Judgments should be based on regular clinical and laboratory evaluations.
 - Approval Date=10/21/2002[013][New or Modified Indication]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|
　　申請December 20, 2001　　適応This supplemental new drug application provides for the use of Prandin(R) (repaglinide) Tablets in
combination with a thiazolidinedione to lower blood glucose in patients with type 2 diabetes whose
hyperglycemia cannot be controlled by diet and exercise plus monotherapy with any of the following
agents: metformin, sulfonylureas, repaglinide, or thiazolidinediones. This
 - Approval Date=06/10/2009[035][Labeling Revision]:Label[添付文書]|Letter[承認書]|
　　申請　　適応



●Electronic Orange Book

Application Number: 020741
Active Ingredient : REPAGLINIDE
Proprietary Name  : PRANDIN [NOVO NORDISK INC]  TABLET; ORAL  0.5MG ,1mg,2mg
Approval Date     : Dec 22, 1997 
Exclusivity Data  : -
Patent Data       : 6677358 Jun 12, 2018 Y  Y U-968 
                    RE37035 Mar 14, 2009 





●EU承認

●EMEA - Human Medcines
●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目]

★NovoNorm INN: repaglinide Rev. 10  18/02/09 
1. Summary for the public
2. All Authorised Presentations
3. Scientific Discussion
4. Procedural steps taken before authorisation
5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation

Product Information, please see below
Annex I - Summary of product Characteristics 
Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release
Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation
Annex IIIA - Labelling 
Annex IIIB - Package Leaflet

[Name of the Medicinal Product] 
NovoNorm 
[Marketing Authorisation Holder] 
Novo Nordisk A/S
Novo Alle, DK- 2880 Bagsvard, Denmark 
[Active Substance] 
Repaglinide 
[International Nonproprietary Name or Common Name] 
Repaglinide 
[Pharmaco-therapeutic Group] 
Carbamoylmethyl benzoic acid derivative 
[ATC Code] 
A10B X02 

[Therapeutic Indication] 
Repaglinide is indicated in patients with Type 2 diabetes (Non Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (NIDDM)) whose hyperglycaemia can no longer be controlled satisfactorily by diet, weight reduction and exercise. Repaglinide is also indicated in combination with metformin in Type 2 diabetes patients who are not satisfactorily controlled on metformin alone.

Treatment should be initiated as an adjunct to diet and exercise to lower the blood glucose in relation to meals.

[Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union] 
17 August 1998  
[Orphan medicinal product designation date]
Not applicable 



★Prandin INN: repaglinide Rev. 9  18/02/09
1. Summary for the public
2. All Authorised Presentations
3. Scientific Discussion
4. Procedural steps taken before authorisation
5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation

Product Information, please see below
Annex I - Summary of product Characteristics 
Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release
Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation
Annex IIIA - Labelling 
Annex IIIB - Package Leaflet

[Name of the Medicinal Product] 
Prandin 
[Marketing Authorisation Holder] 
Novo Nordisk A/S
Novo Alle,DK-2880 Bagsvard,Denmark 
[Active Substance] 
Repaglinide 
[International Nonproprietary Name or Common Name] 
Repaglinide 
[Pharmaco-therapeutic Group] 
Carbamoylmethyl benzoic acid derivative 
[ATC Code] 
A10B X02 

[Therapeutic Indication]
Repaglinide is indicated in patients with Type 2 diabetes (Non Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (NIDDM)) whose hyperglycaemia can no longer be controlled satisfactorily by diet, weight reduction and exercise. Repaglinide is also indicated in combination with metformin in Type 2 diabetes patients who are not satisfactorily controlled on metformin alone. 

Treatment should be initiated as an adjunct to diet and exercise to lower the blood glucose in relation to meals.  

[Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union]
29 January 2001  
[Orphan medicinal product designation date]
Not applicable 
 


●CHMP Press Releases
CHMP 20-23 April 2009
[Generic medicinal productsの審査]
.Repaglinide Teva (repaglinide), from Teva Pharma B.V., indicated for the 
treatment of type-2 diabetes mellitus.
 The reference medicine for Repaglinide Teva is Novonorm, which is already 
authorised in the European Union in the indication applied for.
 EMEA review began on 24 September 2008, with an active review time of 177 days.




●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧
 ---Substance/INN  Trade Name  Pharmaceuticalform  Strength  OpinionAdoption Date 
2009/4/23 Repaglinide teva INN: repaglinide
 - 2009.4.23z推奨勧告
[]●製品ビルダグリプチンvildagliptin(Galvus[Novartis])

　日本語版註）ビルダグリプチンvildagliptin(Galvus[Novartis])
　【別名】LAF237　【開発元】Novartis AG　 [DBR_ID]
　【化学名】(S)-1-[2-(3-Hydroxyadamantan-1-ylamino) acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile
　【承認】FDA申請=2006.3.30、FDA承認=未(2007.2 Approvable Letterで追加データ要求) ;
　【作用】DPP-IV（dipeptidyl peptidase 4）を阻害することにより、GLP-1（glucagon-like peptide 1）及びGIP （ glucose-dependent insulinotropic polypeptide）の分解を抑制し、β細胞のグルコースへの感受性を増強する。　【特徴】　
　【EU】Galvus[Novartis Europharm Limited]　【承認】EMEA申請=2006.7.25、EMEA承認=2007.9.26 、EMEA承認=2008.2.1(100mg1日1回投与に比べてGalvus 50mg投与または50mgの1日2回投与の方が肝酵素上昇の頻度が少ないので、100mgの1日1回投与ではなく50mgの1日1回または1日2回投与に変更；100mg錠の廃止);　【製剤】１錠中vildagliptin 50mg　【適応】2 型糖尿病（メトホルミン、スルホニルウレア剤又はチアゾリジンジオン系薬剤との2剤併用）　【用法用量】＜メトホルミン又はチアゾリジンジオン系薬剤との併用＞100mgを1日2回（朝夕）に分けて経口投与。　＜スルホニルウレア剤との併用＞50mgを1日1回朝に経口投与。　
　【添付文書】Galvus-PI
【日本】LAF237[ノバルティスファーマ]申請2008.4.23　【その他】[Wikipedia]Vildagliptin
US Pharmacopeial Commission
AMA: United States Adopted Names
BIAM
 --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順
NLM: MeSH HOme
 ---MeSH Online search
●承認データ：FDA

該当なし
●EU承認

●EMEA - Human Medcines
●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目]

★Galvus INN: vildagliptin Rev. 2 
1. Summary for the public
2. All Authorised Presentations
3. Scientific Discussion
4. Procedural steps taken before authorisation
5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation

Product Information, please see below
Annex I - Summary of product Characteristics 
Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release
Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation
Annex IIIA - Labelling 
Annex IIIB - Package Leaflet

[Name of the Medicinal Product] 
Galvus 
[Marketing Authorisation Holder] 
Novartis Europharm Limited 
Wimblehurst Road ,Horsham ,West Sussex RH12 5AB,United Kingdom 
[Active Substance]
vildagliptin 
[International Nonproprietary Name or Common Name]
vildagliptin 
[Pharmaco-therapeutic Group]
Dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitors 
[ATC Code]
A10BH02 
 
[Therapeutic Indication]
Vildagliptin is indicated in the treatment of type 2 diabetes mellitus:

As dual oral therapy in combination with
- metformin, in patients with insufficient glycaemic control despite maximal tolerated dose of monotherapy with metformin,
- a sulphonylurea, in patients with insufficient glycaemic control despite maximal tolerated dose of a sulphonylurea and for whom metformin is inappropriate due to contraindications or intolerance,
- a thiazolidinedione, in patients with insufficient glycaemic control and for whom the use of a thiazolidinedione is appropriate.

[Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union] 
26 September 2007
[Orphan medicinal product designation date]
Not applicable  


●CHMP Press Releases



●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧
 ---Substance/INN  Trade Name  Pharmaceuticalform  Strength  OpinionAdoption Date 
●Novartis AG


■About Novartis
●Business

■R & D
●Products in Development[開発品目]



■Products[製品]
●Products -Pharmaceuticals - 全製品[A-Z]

■Diseases & Conditions[疾病]


■Investor Relations
□Sales & Results　－Product sales
●Financial results
 - Annual Report 2008
 - Annual Report 2007[pdf,260p;2008.1.17]
●SEC Filings - 20-F
 - 20F Report 2008[pdf,328p]
 - 20F Report 2007[html]


●Newsroom　→　News
Novartis delivers strong operational performance in the first half of 2009 driven by sustained Pharmaceuticals innovation[2009.7.16]
- Galvus/Eucreas (USD 65 million), two oral treatments for type 2 diabetes, have grown strongly during the rollout since 2008 in many European, Latin American and Asia-Pacific markets. Galvus is approved in 60 countries, while Eucreas (a single-pill combination with the oral anti-diabetes medicine metformin) is now available in 21 countries.
Pharmaceuticals delivers strong underlying growth in first quarter of 2009 as Novartis continues to rejuvenate product portfolio[2009.4.23]
- Galvus/Eucreas (USD 26 million), two new oral treatments for type 2 diabetes, have performed well in many European and Latin American markets after receiving approvals in early 2008 and late 2007, respectively. Galvus is the market leader in some Latin American countries due to its strong efficacy profile. Eucreas is a single-pill combination of Galvus with the oral anti-diabetes medicine metformin. Galvus has now been launched in over 30 countries, while Eucreas is now available in nearly 20 countries.
-------
Data show Galvus(R) better tolerated by patients with type 2 diabetes, with no weight gain, a favorable cardiovascular profile and equal efficacy compared to widely-used TZDs /a>[2008.9.9]
Galvus(R), a new treatment for patients with type 2 diabetes, receives European approval for label update paving the way for EU launches[2008.2.1]
Galvus(R), a new oral treatment for type 2 diabetes, receives positive opinion following changes to European prescribing information[2007.12.17]
New Galvus(R) clinical data reinforces efficacy profile; safety update provided to regulatory agencies[2007.11.6]
New data accepted for publication show Galvus 50 mg twice-daily dose as effective as a thiazolidinedione (TZD), well tolerated and not causing weight gain Novartis proposes improving Galvus risk/benefit profile through use of approved 50 mg once-daily and twice-daily doses instead of approved 100 mg once-daily
Galvus(R) receives European approval as new treatment for type 2 diabetes with broad range of indications[2007.9.28]
New data for Galvus(R) provide further evidence of robust efficacy and tolerability in treating patients with type 2 diabetes[2007.9.17]
-------
Eucreas(R), a single-tablet combination of GalvusR and metformin, set for launch in first EU countries as new treatment for type 2 diabetes[2008.2.25]
Eucreas(R), a single-tablet combination of GalvusR and metformin, recommended for EU approval for type 2 diabetes[2007.9.21]
●Japanese Investors Center～日本語訳Annual Report等
 - 2008 Full Year Result
 - 2007 通期業績 説明資料







●米国http://www.pharma.us.novartis.com/

●US Products製品サイト
 - By Brand Name
 - By Disease & Condition
 - By Generic Name 
●Diseases & Conditions
●Newsroom -Press Release
Press Releases / By Date
By Date | By Product | By Disease/Condition | By Topic






●ノバルティス ファーマ株式会社

●News
 - ノバルティス、ヘルスケア事業への集約戦略により2008年も好業績を持続、配当金を25%増額[2009.1.28]
 - ノバルティス グループ2007年業績：ヘルスケア事業への集約戦略により過去最高を記録 [2008.1.18]
 - ノバルティス2006年業績：[2007.1.19]
 - ノバルティス2003年業績発表－売り上げ、営業利益とも継続的に2桁成長を達成、成長率において、世界の製薬企業トップ10社をリード[2004.1.26]
 - ノバルティス2001 年度業績　医薬品が売り上げの2 桁成長を牽引[2002.2.8, pdf 7p]


●製品情報
★医療関係者
 - 添付文書情報以外に、EBMデータ


($ milllion) 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999 備考
Galvus 43 1 - [vildagliptin]２型糖尿病
　米国内 
　米国外 
Starlix - - - - - ? ? 53(-) ? ? [nateglinide]糖尿病s


★Galvus (vildagliptin, formerly LAF237)　２型糖尿病薬
　[2008]
Galvus (vildagliptin) a new oral treatment for type 2 diabetes, and Eucreas, a single-pill
combination of vildagliptin and metformin, have shown promising results during the rollout in
Europe following approvals in early 2008. Eucreas was the first single-pill combination of a
DPP-IV inhibitor to be launched in Europe. Galvus is approved in more than 50 countries and
Eucreas is approved in more than 30 countries including the EU and Latin America. In the US
Galvus received an ‘‘approvable letter’’ in February 2007 that included a request for additional
clinical trial data. Some small clinical studies have started, however resubmission for US
approval is not currently planned.
　[2007]
Galvus（一般名：vildagliptin）は2型糖尿病に対する新しい1日1回投与の経口治療薬で、2008
年前半からヨーロッパにおける販売開始が予想されています。ノバルティスは、他の経口
糖尿病治療薬との併用時に推奨される用量を50mg1日1回または1日2回に変更することを
申し入れ、ヨーロッパの規制当局は2007年11月にその受け入れを表明しました。また2007
年11月には、経口糖尿病治療薬メトフォルミンとGalvusの配合剤Eucreasに対する正式なEU
の承認を取得しました。米国では追加臨床データの要請を含む“承認可能通知”を2007年2
月に受け取った後、承認取得に必要な措置についてFDAと協議を続けています。米国にお
ける再申請は2010年以降の見込みです。
　[2006]
・an oral dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitor
・米欧申請　2006(2型糖尿病
・metforminとの配合剤も2006年末,米欧申請


●開発品目
 --- from Annual Report 20-F 2008[pdf,328p,P41-;2009.1.17]


　日本語版註）vildagliptin/metformin HCl(Eucreas [Novartis])

　【別名】Galvus fixed-dose combination　【開発元】Novartis AG　 [DBR_ID]

　【化学名】

　【承認】FDA申請=Dec-2006、FDA承認=未;

　【作用】　【特徴】Patients adding vildagliptin had falls in HbA1c levels of 0.88% after 24 weeks from a starting level of 8.38%.　糖尿病治療薬を現在服用している2型糖尿病患者の半数以上は、目標とする血糖値レベルを達成できていない。　臨床試験において、メトフォルミン（2型糖尿病の治療に最も広く処方されている経口糖尿病治療薬の一つ）の投与で血糖コントロールが十分でない患者にビルダグリプチンを追加投与した場合、プラセボを追加投与した場合と比較して血糖コントロールの達成率が4倍高くなった。さらに、この併用によりHbA1cの値が更に1.1％下がった。

　【EU】Eucreas[Novartis Europharm]　【承認】EMEA申請=01-Dec-2006、EMEA承認=14-Nov-2007、EMEA承認=2008.2.25(vildagliptinの肝酵素上昇の懸念から100mgの1日1回投与ではなく50mgの1日1回または1日2回投与に変更) 　【製剤】１錠中50mg vildagliptin and 850mg metformin HCl corresponding to 660mg metformin).　【適応】Eucreas is indicated in the treatment of type 2 diabetes mellitus patients who are unable to achieve sufficient glycaemic control at their maximally tolerated dose of oral metformin alone or who are already treated with the combination of vildagliptin and metformin as separate tablets.　【用法用量】成人初回50mg/850mgまたは50mg/1000mg錠を１日２回。　推奨量は100mg/2000mg　

　【添付文書】Eucreas-PI

【日本】未開発　【その他】

Project/compound Generic name Indication Mechanism of action Formulation 現段階/申請予定<
Galvus(LAF237) vildagliptin Type 2 diabetes Dipeptidyl peptidase 4 (DPP 4) inhibitor Oral EU承認2007.9.28
米申請、日P3
Galvus fixed-dose combination (Eucreas in EU) vildagliptin & metformin Type 2 diabetes Dipeptidyl peptidase 4 (DPP 4) inhibitor & insulin sensitizer Oral EU承認
米申請
[]●製品 vildagliptin/metformin HCl(Eucreas [Novartis])

　日本語版註）vildagliptin/metformin HCl(Eucreas [Novartis])
　【別名】Galvus fixed-dose combination　【開発元】Novartis AG　 [DBR_ID]
　【化学名】
　【承認】FDA申請=Dec-2006、FDA承認=未;
　【作用】　【特徴】Patients adding vildagliptin had falls in HbA1c levels of 0.88% after 24 weeks from a starting level of 8.38%.　糖尿病治療薬を現在服用している2型糖尿病患者の半数以上は、目標とする血糖値レベルを達成できていない。　臨床試験において、メトフォルミン（2型糖尿病の治療に最も広く処方されている経口糖尿病治療薬の一つ）の投与で血糖コントロールが十分でない患者にビルダグリプチンを追加投与した場合、プラセボを追加投与した場合と比較して血糖コントロールの達成率が4倍高くなった。さらに、この併用によりHbA1cの値が更に1.1％下がった。
　【EU】Eucreas[Novartis Europharm]　【承認】EMEA申請=01-Dec-2006、EMEA承認=14-Nov-2007、EMEA承認=2008.2.25(vildagliptinの肝酵素上昇の懸念から100mgの1日1回投与ではなく50mgの1日1回または1日2回投与に変更) 　【製剤】１錠中50mg vildagliptin and 850mg metformin HCl corresponding to 660mg metformin).　【適応】Eucreas is indicated in the treatment of type 2 diabetes mellitus patients who are unable to achieve sufficient glycaemic control at their maximally tolerated dose of oral metformin alone or who are already treated with the combination of vildagliptin and metformin as separate tablets.　【用法用量】成人初回50mg/850mgまたは50mg/1000mg錠を１日２回。　推奨量は100mg/2000mg　
　【添付文書】Eucreas-PI
【日本】未開発　【その他】
●承認データ：FDA

該当なし




●EU承認

●EMEA - Human Medcines
●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目]

★Eucreas INN: vildagliptin/metformin hydrochloride Rev. 2 
1. Summary for the public
2. All Authorised Presentations
3. Scientific Discussion
4. Procedural steps taken before authorisation
5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation

Product Information, please see below
Annex I - Summary of product Characteristics 
Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release
Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation
Annex IIIA - Labelling 
Annex IIIB - Package Leaflet

[Name of the Medicinal Product]
Eucreas 
[Marketing Authorisation Holder]
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road ,Horsham, West Sussex RH12 5AB,United Kingdom 
[Active Substance] 
vildagliptin / metformin hydrochloride 
[International Nonproprietary Name or Common Name]
vildagliptin / metformin hydrochloride 
[Pharmaco-therapeutic Group]
Combinations of oral blood glucose lowering drugs 
[ATC Code]
A10BD08 

[Therapeutic Indication]
Eucreas is indicated in the treatment of type 2 diabetes mellitus patients who are unable to achieve sufficient glycaemic control at their maximally tolerated dose of oral metformin alone or who are already treated with the combination of vildagliptin and metformin as separate tablets. 

[Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union]
14 November 2007  
[Orphan medicinal product designation date]
Not applicable  


●CHMP Press Releases



●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧
 ---Substance/INN  Trade Name  Pharmaceuticalform  Strength  OpinionAdoption Date 
[1262]●製品 Sitagliptin/Metformin (Janumet[Merck])

　日本語版註）Sitagliptin/Metformin (Janumet[Merck])
　【別名】MK-0431A　【開発元】Merck & Co.　 [DBR_ID]
　【化学名】
　【承認】FDA申請=May 31, 2006、FDA承認=Mar 30,2007、発売2007Q2 ;　【製剤】Tablets: 50mg sitagliptin/500mg metformin HCl and 50mg sitagliptin/1000mg metformin HCl　【適応】JANUMET is indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adult patients with type 2 diabetes mellitus who are not adequately controlled on metformin or sitagliptin alone or in patients already being treated with the combination of sitagliptin and metformin.(1)
Important Limitation of Use: JANUMET should not be used in patients with type 1 diabetes or for the treatment of diabetic ketoacidosis. (1)　【用法用量】１日100mg sitagliptin and 2000mg metforminを超えない。２回に分服。　【作用】DPP-4阻害剤　【特徴】　【製品情報】www.janumet.com　【添付文書】Janumet-PI
　【EU】Janumet INN: sitagliptin phosphate monohydrate / metformin hydrochloride Rev. 1[MSD]MA=16 July 2008★Efficib INN: sitagliptin / metformin hydrochloride Rev. 1[Novartis]MA=14 November 2007 　【日本】未開発　　【その他】
【日本語版コメント1262】
経口糖尿病薬の主流グリタゾン系(チアゾリジン系)薬剤(PPARαアゴニスト)がRosiglitazoneを契機とした心血管系リスクに対する安全性が米国諮問委が審議され2007.8心不全の黒枠警告が義務づけされた。　アクトスも海外でジェネリック品との係争に直面する時期となった。
2006年末に次世代経口糖尿病薬としてジペプチジルペプチターゼ(DPP-IV)阻害剤の製品化第一号がシタグリプチンsitagliptin(Januvia[Merck])が米国発売(日本ONO-5435/MK-0431[万有・小野]P3)。　これを追うのがvildagliptin(Glavus[Novartis];2006年3月30日FDAに申請受理]、日本P3) 、共にブロックバスターの期待が高く、Januviaは2010年には年売上20億ドルと予想するアナリストもいる。　DPP-4阻害剤は日本でもDenagliptin(ＧＷ823093C[GSK]P3)、SYR-322[武田]P2、TA-6666[田辺]P1、ＭＰ-513[三菱ウェルファーマ]P2と開発ラッシュ状態。　期待される証左だろう。
DPP4阻害薬は、インスリン分泌を高めるホルモンであるグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）を分解する酵素（DPP4）を阻害することにより、効果を発揮する経口糖尿病治療薬。　GLP-1は食物摂取により消化管より分泌され、膵臓のβ細胞を刺激しインスリン分泌を増加させるとともに、β細胞自体の機能を改善することが確認されており、DPP4阻害薬はGLP-1の血中濃度を維持する新しい作用機序の治療薬として期待されている。
→詳細は参考資料●MLリソース：糖尿病治療薬[antidiabetes.htm]●MLリソース：糖尿病[mp_diabetes.htm]に纏めた。
＜日本語版コメント要約＞
・シタグリプチンとメトホルミンの配合剤が2型糖尿病の治療薬として発売された。
・適応は、シタグリプチンまたはメトホルミン単剤ではコントロール不良の患者と、既に両剤を併用している患者。
・他の配合剤との比較データは限られる。
・シタグリプチンのようなDPP-4阻害薬は臨床経験が少なく、長期安全性も明らかでない。
●承認データ：FDA

●2004.5.1 以降　Drugs@FDA

Drug Name(s)        =Janumet (METFORMIN HYDROCHLORIDE; SITAGLIPTIN PHOSPHATE) 
FDA Application No. =(NDA) 022044
Active Ingredient(s)=METFORMIN HYDROCHLORIDE; SITAGLIPTIN PHOSPHATE
Company             =MERCK
Dosage Form/Route   =TABLET; ORAL 500MG;EQ 50MG BASE or 1GM EQ 50MG BASE 
Strength            =
 - Approval Date=03/30/2007[000]  	:Label[添付文書]|Letter[承認書]|[approval]
Original Approval or Tentative Approval Date March 30, 2007 
Chemical Type 4  New combination
Review Classification S  Standard review drug    



●Electronic Orange Book

Application Number: 022044
Active Ingredient : METFORMIN HYDROCHLORIDE; SITAGLIPTIN PHOSPHATE
Proprietary Name  : Janumet [MERCK] 500MG;EQ 50MG BASE or 1GM EQ 50MG BASE
Approval Date     : Mar 30, 2007 
Exclusivity Data  : NCE   OCT 16,2011  
                    NC   MAR 30,2010 
Patent Data       : 6303661   APR 24,2017          U-802  
                    6699871   JUL 26,2022    Y    Y    U-802  
                    6890898   FEB 02,2019          U-803  
                    7078381   FEB 02,2019          U-803  
                    7125873   JUL 26,2022       Y    U-803 




●EU承認

●EMEA - Human Medcines
●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目]

★Janumet INN: sitagliptin phosphate monohydrate / metformin hydrochloride Rev. 1
1. Summary for the public
2. All Authorised Presentations
3. Public assessment report (6) corr (07/08/08)
5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation

Product Information, please see below
Annex I - Summary of product Characteristics 
Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release
Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation
Annex IIIA - Labelling 
Annex IIIB - Package Leaflet

[Name of the Medicinal Product]
Janumet
[Marketing Authorisation Holder]
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU,United Kingdom 
[Active Substance]
sitagliptin phosphate monohydrate / metformin hydrochloride  
[International Nonproprietary Name or Common Name]
sitagliptin phosphate monohydrate / metformin hydrochloride  
[Pharmaco-therapeutic Group]
Combinations of oral blood glucose lowering drugs
[ATC Code]
A10BD07 

[Therapeutic Indication]
For patients with type 2 diabetes mellitus:

Janumet is indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycaemic control in patients inadequately controlled on their maximal tolerated dose of metformin alone or those already being treated with the combination of sitagliptin and metformin.

Janumet is indicated in combination with a sulphonylurea (i.e., triple combination therapy) as an adjunct to diet and exercise in patients inadequately controlled on their maximal tolerated dose of metformin and a sulphonylurea.

Janumet is also indicated as triple combination therapy with a PPAR  agonist (i.e., a thiazolidinedione) as an adjunct to diet and exercise in patients inadequately controlled on their maximal tolerated dose of metformin and a PPAR  agonist.
 
[Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union]
16 July 2008 
[Orphan medicinal product designation date]
Not applicable 


★Efficib INN: sitagliptin / metformin hydrochloride Rev. 1
1. Summary for the public
2. All Authorised Presentations
3. Scientific Discussion
4. Procedural steps taken before authorisation
5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation

Product Information, please see below
Annex I - Summary of product Characteristics 
Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release
Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation
Annex IIIA - Labelling 
Annex IIIB - Package Leaflet

[Name of the Medicinal Product] 
Eucreas 
[Marketing Authorisation Holder]
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road ,Horsham, West Sussex RH12 5AB,United Kingdom 
[Active Substance] 
vildagliptin / metformin hydrochloride 
[International Nonproprietary Name or Common Name] 
vildagliptin / metformin hydrochloride 
[Pharmaco-therapeutic Group] 
Combinations of oral blood glucose lowering drugs 
[ATC Code]
A10BD08 

[Therapeutic Indication]
Eucreas is indicated in the treatment of type 2 diabetes mellitus patients who are unable to achieve sufficient glycaemic control at their maximally tolerated dose of oral metformin alone or who are already treated with the combination of vildagliptin and metformin as separate tablets. 

[Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union]
14 November 2007  
[Orphan medicinal product designation date]
Not applicable  


●CHMP Press Releases



●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧
 ---Substance/INN  Trade Name  Pharmaceuticalform  Strength  OpinionAdoption Date 
●Merck & Co.

● ---Products
　- The product information[全製品]
● ---Disease

●Investor Information
★SEC Filings
 - 10-K 2006 Annual Report[2007.2.28] - [pdf]
★Financial News - Newsroom
[万有製薬ニュースリリース] - 2006年度通年および第4四半期業績に関するお知らせ[2007.2.2]
その他の医薬品に含まれているのはJANUVIAで、第4四半期の全世界での売上が4,200万ドルに達しました。現在JANU
VIAは唯一の市販DPP-4阻害剤として米国、メキシコ、ブラジルを始めとする世界11ヵ国で発売されています。
JANUVIAは、食事療法および運動療法では効果が不十分な2型糖尿病の治療に使用される新しいクラスの処方薬です。
1月25日、ヨーロッパの欧州医薬品審査庁（EMEA）のヒト用医薬品委員会（CHMP）はJANUVIAの承認に肯定的な意見
を出しました。CHMPは2型糖尿病治療薬としてのJANUVIAの承認を支持しています。2007年には欧州連合を含め、少
なくとも55ヵ国であらたにJANUVIAが承認されると予想しています。
シタグリプチンとメトフォルミンの合剤で、経口投与の 2 型糖尿病治療薬として開発中のJANUMETは、現在FDAによ
る標準審査中で、3月末までにこの承認申請に対するアクションがあると見込んでいます。また、米国以外の各国で
も規制当局への申請を行う予定です。

 - Merck Announces 2006 Financial Results that Demonstrate Solid Revenue Growth[2007.1.30]

★Annual and other Financial Reports
 - Annual Review 2006 - [pdf] - [2006 10-K]

★開発品目 ---- なし？(AR=x)
---Research& development


★ニュースhttp://www.merck.com/newsroom/
An Investigational Study Released at ADA Showed that Initial Combination Therapy with JANUVIA(TM) (sitagliptin)
 and Metformin Led to Improvement in Markers of Beta Cell Function in Patients with Type 2 Diabetes[2007.6.25]
 - 
Januvia - Full Prescribing Information
Janumet - Full Prescribing Information
FDA Approves JANUMET(TM) for Type 2 Diabetes, Offering Powerful Glucose Control of a DPP-4 Inhibitor
 and Metformin in a Single Tablet [2007.4.2]





●万有製薬

 - http://www.banyu.co.jp/

●企業情報

●医療用医薬品のページ
製品関連文献情報
メルク・マニュアル

●ニュースルーム
新規経口糖尿病治療薬シタグリプチンとメトホルミンを初めての治療に併用投与することにより2型糖尿病患者に
おける膵臓のβ細胞機能マーカーが有意に改善米国糖尿病学会における新しいデータの発表（第2報）[2007.7.5]
新規経口糖尿病治療薬シタグリプチンと他剤を初めての治療に併用投与したときの有効性を米国糖尿病学会で発表（第1報）[2007.7.2]
 - 同剤は日本国内では、Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.と小野薬品が2004年11月に締結
したライセンス契約に基づき、現在、万有製薬と小野薬品が共同で第III相臨床試験を実施中です。

新しい経口糖尿病治療薬シタグリプチンのEUでの承認を発表[2007.4.5]
[1251]●製品シタグリプチンsitagliptin phosphate(Januvia[Merck & Co])ジャニュービア

　日本語版註）シタグリプチンsitagliptin phosphate(Januvia[Merck & Co])ジャニュービア
　【別名】MK-0431/ONO-5435　【開発元】Merck & Co.　 [DBR_ID]
　【化学名】7-[(3R)-3-amino-1-oxo-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butyl]-5,6,7,8-tetrahydro-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine phosphate (1:1) monohydrate.
　【承認】FDA申請=Dec 16,2005、FDA承認=Oct 16, 2006 ;　【製剤】Tablets: 25mg, 50mg, 100mg; 32.13, 64.25, or 128.5mg of sitagliptin phosphate　【適応】2 型糖尿病患者において食事や運動療法で十分でない血糖コントロールを改善することを目的として、単独療法および他の経口糖尿病治療薬、メトホルミンあるいはPPARγ agonist(チアゾリジンジオン（TZDs）)との併用療法　【用法用量】推奨用量は、食事の有無に関係なく、100 mgの1日1回投与。軽度および中等度の肝不全患者または軽度の腎不全患者（CrC1.50 mL/min）への用量調整は不必要。　【作用】血糖（グルコース）上昇時に血糖を下げるという生体が持つ能力を高める新しいクラスの経口薬(DPP-4阻害薬)として最初の薬剤で強力で選択的。DPP-4阻害薬の作用機序は、現在使用可能であるどの血糖降下薬の作用機序とも異なります。　【特徴】P3試験で1年間投与において、グリピジド(Glipizide、スルホニル尿素薬)と同様の血糖低下作用を示し、体重変化および低血糖の発現において有意差が認められた。　【製品情報】januvia.com　【添付文書】Januvia-PI　【EU】Januvia[MSD]承認2007.3.26　EU加盟27ヵ国に適用、まもなく発売予定。　Janviaは既に42ヵ国で承認。　JANUVIAは4000例の臨床試験をもとに申請されていた。
欧州の糖尿病患者数は5300万人と人口の8%。　EMEAにはJanuviaと共にXELEVIAの商品名でMSDから申請がなされ、2007.1.24共にCHMP承認勧告を受けているが、これは欧州一部国での共同販売名。　【日本】MK-0431/ONO-5435[万有製薬/小野薬品工業]申請2007.12.12　【その他】JANUMET[TM](sitagliptin+metformin;MK-0431A)が既にFDAの通常審査を受けておりも2007.3末迄にNDA申請予定。
US Pharmacopeial Commission
AMA: United States Adopted Names
BIAM
 --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順
NLM: MeSH HOme
 ---MeSH Online search
【日本語版コメント】
Espicom社によると、2007年、糖尿病およびその合併症の予防と治療には少なくとも2,320億米ドルを要し、2025年までにはさらに3,025億米ドルを超えると予測。
　次世代経口糖尿病薬としてジペプチジルペプチターゼ(DPP-IV)阻害剤が注目を浴びている。　製品化第一号がシタグリプチンsitagliptin(Januvia[Merck])、これを追うのがvildagliptin(Glavus[Novartis];2006年3月30日FDAに申請受理] 、共にブロックバスターの期待が高く、Januviaは2010年には年売上20億ドルと予想するアナリストもいる。Januviaは2006Q4期売上高$42 millionと好調な滑り出し。
ジペプチジルペプチターゼ(DPP-IV)という酵素は、インスリン分泌を促すGLP-1(glucagon-like peptide 1)という名のペプチドの働きを妨げるので、このジペプチジルペプチターゼ (DPP-IV)の働きをブロックしてやれば、インスリン分泌を促すことができるという考えの下に作られている。
→詳細は参考資料●リソース：糖尿病治療薬[antidiabetes.htm]●リソース：糖尿病[mp_diabetes.htm]に纏めた。
＜日本語版コメント要約＞
・2型糖尿病の治療薬として、単剤あるいは併用で用いる新しいクラスのジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害薬リン酸シタグリプチンが承認された。
・本剤は、グルコース依存性にインスリン合成および膵β細胞からの放出を増強し、膵α細胞によるグルカゴン産生を低下させることにより、血糖値を低下させる。
・従来の薬剤と比較した有効性や、長期安全性および有効性は未だ確定していない。
・短期のHbA1c低下効果は、メトホルミンやスルホニル尿素のほうが優れているように思われる。
●承認データ：FDA

●2004.5.1 以降　Drugs@FDA

Drug Name(s)        =JANUVIA  (SITAGLIPTIN PHOSPHATE)
FDA Application No. =(NDA) 021995
Active Ingredient(s)=SITAGLIPTIN PHOSPHATE
Company             =MERCK CO INC
Dosage Form/Route   =TABLET; ORAL EQ 25MG,50mg,100mg BASE
Strength            =
 - Approval Date=10/16/2006[000] 	:Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review
Chemical Type  	 1  New molecular entity (NME)
Review Classification 	S  Standard review drug  



●Electronic Orange Book

Application Number: 021995
Active Ingredient : SITAGLIPTIN PHOSPHATE
Proprietary Name  : JANUVIA  [MERCK CO INC] TABLET; ORAL EQ 25MG,50mg,100mg BASE
Approval Date     : Oct 16, 2006
Exclusivity Data  : NCE OCT 16,2011
Patent Data       : 6303661 APR 24,2017 U-774
                    6699871 JUL 26,2022 Y Y U-774
                    6890898 FEB 02,2019 U-775
                    7078381 FEB 02,2019 U-775
                    7125873 JUL 26,2022 U-775 






●EU承認

●EMEA - Human Medcines
●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目]

★Januvia INN: sitagliptin - Published 26/03/07
1. Summary for the public 
2. All Authorised Presentations
For Product Information, please see below
	3. All Patient Information Leaflets
	4. All Summary of Product Characteristics
	5. All Labellings
6. Scientific Discussion
7. Procedural steps taken before authorisation

●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧
 ---Substance/INN  Trade Name  Pharmaceuticalform  Strength  OpinionAdoption Date 

Substance/INN or
Common name Invented Name Opinion Adoption
Date 申請者
sitagliptin Xelevia 24/01/07 Merck Sharp & Dohme Ltd.
sitagliptin Januvia 24/01/07 Merck Sharp & Dohme Ltd.

[適応症]
“Xelevia is indicated in patients with type 2 diabetes mellitus to improve
glycaemic control in combination with metformin when diet and exercise, plus metformin do not
provide adequate glycaemic control.
For patients with type 2 diabetes mellitus in whom use of a PPARγ agonist(i.e. a thiazolidinedione) is
appropriate, Xelevia is indicated in combination with the PPARγ agonist when diet and exercise plus
the PPARγ agonist alone do not provide adequate glycaemic control”.


CHMP Monthly Report January 2007
PRESS RELEASE Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use, 22-24 January 2007[pdf,2p]
EMEA review for Januvia began on 29 March 2006 and for Xelevia on 17 September 2006, with active review times of 202 and 85 days respectively.
●Merck & Co.

● ---Products
　- The product information[全製品]
● ---Disease

●Investor Information
★SEC Filings
 - 10-K 2005 Annual Report[2006.3.13] - [pdf]
 - 10-K Annual Report[2005.3.11] - [pdf,202]
 - 10-K(Mar 10, 2004) - [Word] | [Xls] | [pdf](176p)
   Annual report which provides a comprehensive overview of the company for the past year
★Financial News - Newsroom
 - Merck Announces Strong Full-Year and Fourth-Quarter 2005 Earnings; Reserves an Additional $295 Million for VIOXX Legal Defense Costs[2006.1.31]
Merck Announces Full-Year 2004 Earnings Per Share (EPS) of $2.61, Fourth-Quarter 2004 EPS of 50 Cents[2005.1.25]
 - 4Q 2004 Other Financial Disclosures[pdf,3p]

★Annual and other Financial Reports
 - Annual Report 2005 - [Financial section]
 - Annual Report 2004- [Financial section]
 - Annual Report 2003
 - Annual Report 2002
 - Annual Report 2001
 - Annual Report 2001: Financial review[pdf,28p]
Merck Announces Full-Year 2003 Earnings Per Share (EPS) From Continuing Operations
 of $2.92, Fourth-Quarter 2003 EPS of 62 Cents[2004.1.27]
 - 付表MERCK & CO., INC.OTHER FINANCIAL DISCLOSURES FOURTH QUARTER 2003[pdf,3p]に製品個別売上
Merck Announces Fourth-Quarter 2002 Earnings Per Share (EPS) of 83 Cents,
 Full-Year 2002 EPS of $3.14[2003.1.28]
MERCK & CO., INC.PRODUCT SALES DETAIL 2002[pdf]
MERCK & CO., INC.PRODUCT SALES DETAIL 2001[pdf]
---Finance news&Investors information

★開発品目 ---- なし？(AR=x)
---Research& development


★ニュースhttp://www.merck.com/newsroom/
---MERCK'S EARNINGS PER SHARE INCREASE 8% FOR 2001, DRIVEN BY THE STRONG PERFORMANCE OF FIVE KEY PRODUCTS[02.1.22]



New Physician Survey Reveals Continuing Dissatisfaction with Medical Content on the Internet[2001.8.15]
 --- merckmedicus.comが医師アンケートで高い評価を得た。
●Januvia™ (sitagliptin)
26 Mar 2007★JANUVIA(TM) Approved in the European Union for the Treatment of Type 2 Diabetes
-2007.3.26承認、EU加盟27ヵ国に適用、まもなく発売予定。　Janviaは既に42ヵ国で承認。　JANUVIAは4000例の臨床試験をもとに申請されていた。
欧州の糖尿病患者数は5300万人と人口の8%。　
15 Feb 2007★FDA Accepts Two Supplemental New Drug Applications to Expand the U.S. Labeling for JANUVIA™
25 Jan 2007★JANUVIA™, First in New Class of Oral Treatments Known as DPP-4 Inhibitors, Recommended for Approval for the Treatment of Type 2 Diabetes in the European Union
17 Oct 2006★FDA Approves Once-Daily JANUVIA™, the First and Only DPP-4 Inhibitor Available in the United States for Type 2 Diabetes
●---Research and Development News - 治験薬毎にニュース
14 Sep 2006★New Phase III Data Showed Significant Glucose-Lowering Efficacy of JANUVIA™, an Investigational Medicine for Type 2 Diabetes, When Taken Simultaneously with Metformin
08 Aug 2006★JANUVIA™ (Sitagliptin Phosphate) Receives Approval in Mexico
31 Jul 2006★Merck Announces FDA Acceptance of New Drug Application for MK-0431A, an Investigational Fixed Dose Combination of JANUVIA™ and Metformin for Type 2 Diabetes
13 Jun 2006★In New Data at One Year, JANUVIA™, an Investigational Once-Daily Medicine for Type 2 Diabetes, Demonstrated Substantial Glucose-Lowering Effect, With Significant Differences Compared to Glipizide (a Sulfonylurea) in Weight Change and Hypoglycem
10 Jun 2006★Newly Released Phase III Studies for JANUVIA™, Merck's Investigational Once-Daily Medicine for Type 2 Diabetes, Showed Significantly Reduced Blood Sugar Levels When Used as Monotherapy or as Add-On Treatment
05 Jun 2006★Merck Now Anticipates U.S. Filing of MK-0431A, the Investigational Combination Product of JANUVIA™ and Metformin for Type 2 Diabetes, Will Occur in 2006
●日本MSD http://www.msd-japan.com/



●万有製薬

 - http://www.banyu.co.jp/

●企業情報
★貸借対照表 及び 損益計算書

x●万有製薬HP:Investor Relations
 ---決算短信、有価証券報告書、アニュアルレポート、新製品開発状況など
決算短信（連結・単体）および補足資料平成１５年３月期[pdf,41p]
    ２．主要製品売上高 37p; 新製品開発状況（開示対象品目のみ）41p
決算短信（連結・単体）および補足資料平成１５年３月期中間[pdf,39p;2002.11.21]
 - 開発状況一覧表[pdf,]
 - 開発品概要[pdf,]
●医療用医薬品のページ
製品関連文献情報
メルク・マニュアル


●ニュースルーム
新しい作用機序の経口2型糖尿病治療薬シタグリプチン /Sitagliptin (DPP-4阻害薬) の日本国内での第III相臨床試験開始[2006.8.4]
FDAは米国において2型糖尿病に対する最初でかつ唯一の1日1回投与のDPP-4阻害剤であるJANUVIA(TM)（一般名：シタグリプチン）を承認[2006.10.23]
米国メルク社が、新しい経口糖尿病治療薬シタグリプチンに関する第III相臨床試験の成績を米国糖尿病学会にて発表 （第二報） [2006.6.14]
米国メルク社が、新しい経口糖尿病治療薬シタグリプチンに関する第III相臨床試験の成績を米国糖尿病学会にて発表[2006.6.12]
●小野薬品工業株式会社

 - http://www.ono.co.jp/

●製品情報

●医療関係者


■株主・投資家

●決算発表資料
平成18年3月期　決算短信
 - 
★決算補足資料
 - 平成18年3月期　決算補足資料（連結・単独）
 - 平成17年3月期　決算補足資料（連結・単独）
 - 平成16年3月期　決算補足資料（連結・単独）
 - 平成15年3月期　決算補足資料（連結・単独）
 - 14年3月期決算補足資料[pdf,30p]
★決算説明会資料
 - 18年3月期 決算概要および19年3月期 業績予想
 - 開発品の進捗状況[pdf,2006.5.2]

●開発品の進捗状況
 - 開発品の進捗状況 平成18年3月期（2006.5.15現在）
●有価証券報告書
 - 平成18年3月期有価証券報告書

●ニュースリリース
2006.10.23★米国メルク社、新しい経口糖尿病治療薬（一般名：シタグリプチン）の米国での承認を発表
2006.08.04★新しい作用機序の経口2型糖尿病治療薬シタグリプチン(DPP-4阻害薬) の日本国内での第Ⅲ相臨床試験開始
2006.06.14★米国メルク社シタグリプチン（MK-0431／ONO-5435）に関する第Ⅲ相臨床試験の成績を米国糖尿病学会にて発表（第二報）
2006.06.12★米国メルク社シタグリプチン（MK-0431／ONO-5435）に関する第Ⅲ相臨床試験の成績を米国糖尿病学会にて発表
2005.06.13★米国メルク社シタグリプチン(MK-0431／ONO-5435) に関する第Ⅱ相臨床試験の成績を米国糖尿病学会にて発表[pdf]
2004.11.10★米国メルク社とライセンス（導出・導入）契約を締結 [pdf]★小野薬品が創製し、現在、脳梗塞急性期治療剤として開発を進めている新規化合物「プログリア注／ONO-2506注射剤」を導出するとともに、メルク社より、新規経口糖尿病治療剤「MK-0431」および癌化学療法に伴う悪心・嘔吐の新規治療剤「アプレピタント（一般名）／MK-0869」を導入するライセンス契約を締結しましたので、お知らせします。
●参考記事

●Novartis vs. Merck over diabetes[CNN Money 2006.6.13]
 - blockbustersとして期待されるDPP-4 inhibitorsであるJanuvia and Galvus 。
●Merck diabetes treatment awaits fate[CNN Money 2007.3.29]
 - John Boris, analyst for Bear Stearns & Coの予測では、Merck's Januvia franchise will reach $2 billion by 2010
うちJanumetが売上高の35%。　因みに米国市場規模は$20 billion。
●吉川医薬経済レポート[0611E3]：JanuviaをFDAが承認――MerckがDPP-4阻害剤に一番乗り
 - 開発中の主なDPP-4阻害剤一覧ほか
[1253]●製品ピオグリタゾン／グリメピリド Pioglitazone+glimepiride(Duetact-Takeda)デュエタクト

　日本語版註）ピオグリタゾン／グリメピリド Pioglitazone+glimepiride(Duetact-Takeda) デュエタクト
　【別名】AD-4833SU;Tandemact　【開発元】武田薬品工業株式会社　 [DBR_ID]
　【化学名】
　【承認】FDA申請=2005.6.28、FDA承認=Jul 28, 2006、米国発売=2006.11.6;　【製剤】１錠あたり塩酸ピオグリタゾン30mg/グリメピリド2mg、塩酸ピオグリタゾン30 mg /グリメピリド4mgを含有する2種類の製剤。　【適応】2型糖尿病患者：ただし、食事療法、運動療法を実施していて、既にアクトスとＳＵ剤の両剤を服用している患者、または、食事療法、運動療法を実施していてアクトスもしくはＳＵ剤のどちらかを服用しているが血糖コントロール不良の患者　【用法用量】duetact(TM)30㎎/2㎎錠または30㎎/4㎎を、1日1回経口投与
　【作用】２型糖尿病患者に特徴的な病態であるインスリン抵抗性を改善するアクトスと、主に膵臓のβ細胞を刺激してインスリンの分泌を促進するＳＵ剤であるグリメピリドという作用機序の異なる糖尿病治療薬の合剤　【特徴】　【製品情報】www.actos.com　【添付文書】Duetact-PI　
【EU】Tandemact INN: pioglitazone/glimepiride[Takeda]申請2005.7.29、CHMP勧告2006.10.18、承認8 January 2007　【日本】未開発　【その他】
【日本語版コメント1253】
「患者調査2005」糖尿病(Ｅ10－Ｅ14)患者総数　2,473千人(2002年度2,282千人)
うちE10インスリン依存性糖尿病 242千人(248千人)(全て合併症を伴わない)
E11インスリン非依存性糖尿病 1,402千人(1,109千人)(うち眼合併症を伴うもの１、残り伴わない)
　　E14詳細不明の糖尿病 829千人(925千人)(腎合併症12(11)、眼合併症222(218)、神経合併症5(6)、末梢循環合併症3(3)、合併症なし586(696))
世界糖尿病薬市場ではインスリン系と経口剤は等分で、経口剤の60%以上を占めるグリタゾン系5,450億円(2005年)はピオグリタゾン(アクトス)2,666億円とロシグリタゾン(Avandia)2,783億円が等分。　第二グループSU剤はグリメピリド(アマリール)がトップで964億円(Eu 677m)と独占状態。　第三グループビグアナイド剤はメトホルミン563億円と独占。
　２型糖尿病治療薬は併用が常態であるが、欧米では最近配合剤の新薬が次々と発売されている。　これには特許切れに伴うジェネリック対策というメーカー戦略もある。　アクトスの場合2003年以降、pioglitazoneのMylan,Ranbaxy,Watson,Alphapharmの４社によるANDA申請に対して、武田[TPNA]は特許訴訟を起こし、ことごとく勝訴してきた。ちなみに同剤の米国特許は2011年1月に失効する、関連特許は2016年8月迄有効。　配合剤として既にACTOplus met(アクトス+メトフォルミン)が欧米で販売されているが、今回Duetact(アクトス+グリメピリド)が米国で発売された。
→詳細は参考資料●MLリソース：糖尿病治療薬[antidiabetes.htm]●MLリソース：糖尿病[mp_diabetes.htm]に纏めた。
＜日本語版コメント要約＞
・ピオグリタゾンとグリメピリドの新規配合剤Duetactが、2型糖尿病の治療薬として最近FDAに承認された。
・適応は、既に両薬剤のいずれかまたは両方を服用し、食事療法・食事療法を行っている患者の血糖コントコール。
・Duetactの臨床的有効性試験は実施されていないが、各薬剤を併用した臨床試験では有用性が示されている。
・本剤が、既に販売されているロシグリタゾンとグリメピリドの配合剤Avandarylを上回る利点を持つかどうかは不明。

●承認データ：FDA

●2004.5.1 以降　Drugs@FDA
Drug Name(s) =DUETACT (GLIMEPIRIDE; PIOGLITAZONE HYDROCHLORIDE) FDA Application No. = (NDA) 021925 Active Ingredient(s)=GLIMEPIRIDE; PIOGLITAZONE HYDROCHLORIDE Company =TAKEDA GLOBAL Dosage Form/Route =TABLET; ORAL 2MG,4MG;30MG Strength = - Approval Date=07/28/2006[000] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|[Approval] Chemical Type 4 New combination Review Classification S Standard review drug
●Electronic Orange Book

Application Number: 021925 Active Ingredient : GLIMEPIRIDE; PIOGLITAZONE HYDROCHLORIDE Proprietary Name : DUETACT [TAKEDA GLOBAL] TABLET; ORAL 2MG,4MG;30MG Approval Date : Jul 28, 2006 Exclusivity Data : - Patent Data : 4687777 JAN 17,2011 Y 6150383 JUN 19,2016 U-753 6211205 JUN 19,2016 U-753 6303640 AUG 09,2016 U-753 6329404 JUN 19,2016 Y U-753
●EU承認

●EMEA - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Tandemact INN: pioglitazone/glimepiride - Published 26/01/07 1. Abstract 2. All Authorised Presentations For Product Information, please see below 3. All Patient Information Leaflets 4. All Summary of Product Characteristics 5. All Labellings 6. Scientific Discussion 7. Procedural steps taken before authorisation [Marketing Authorisation Holder] Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd. Arundel Great Court 2 Arundel Street London WC2R 3DA United Kingdom [Active Substance] Pioglitazone / glimepiride [Therapeutic Indication] Treatment of patients with type 2 diabetes mellitus who show intolerance to metformin or for whom metformin is contraindicated and who are already treated with a combination of pioglitazone and glimepiride. [Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union] 8 January 2007 ●CHMP Press Releases ●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧 ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date

●武田薬品工業株式会社

●医療用医薬品情報 ●ニュースリリース ●株主・投資家向け情報 ★財務ハイライト ★決算短信平成18年3月期決算(連結)決算短信 ★決算データブック - 国際商品売上はAnnual reportより平成18年3月期　データブック平成17年3月期中間期　データブック[pdf,37p] ～製品売上/開発品目 - Ⅸ．パイプラインの現況[pdf;11p] copy不可---個別詳細報告あり平成17年3月期　データブック[pdf,37p] ～製品売上/開発品目平成17年3月期中間期　データブック[pdf,37p] ～製品売上/開発品目 - Ⅸ．研究開発の現況[pdf;11p] copy不可---個別詳細報告あり平成16年3月期　データブック[pdf,37p] ～製品売上15p/開発品目25-33p 平成15年3月期　データブック - Ⅸ．研究開発の現況[pdf;12p] copy不可---個別詳細報告あり平成14年3月期　データブック - Ⅸ．研究開発の現況[pdf;12p] copy不可---個別詳細報告あり平成13年3月期　データブック ★決算説明会 06-10中期計画および平成18年3月期決算説明資料[2006.5.11] ★R&Dミーティング TAK-375 (Ramelteon) 説明会[2005.7.11,pdf,22p] 06-10中期計画説明会[2006.5.11,pdf,22p] ★アニュアルレポート ★事業報告書 ●金融庁電子開示システム（EDINET) - 有価証券報告書(EDINETコード：266002)
2007年07月31日★米国食品医薬品局（FDA）諮問委員会の結果について★米国時間7月30日に開催されたFDAの内分泌代謝薬諮問委員会・医薬品安全性リスク管理諮問委員会の合同委員会の結果を踏まえ、当社は2型糖尿病治療薬アクトス（一般名：塩酸ピオグリタゾン）について、心血管系リスクに対する安全性が証明されている、という見解を改めて強調するものです。
2007年07月02日★アクトスR米国特許侵害訴訟の控訴審判決について
2007年06月27日★2型糖尿病治療剤「アクトス(R)錠」の追加効能「インスリン製剤との併用」申請について
2007年06月01日★アクトスとTAK-536の配合剤の開発中止について
2007年05月24日★速効型インスリン分泌促進薬「グルファストR錠」 α-グルコシダーゼ阻害剤との併用療法効能追加のお知らせ
2007年04月23日★速効型インスリン分泌促進薬「グルファストR錠」インスリン抵抗性改善剤との併用療法効能追加申請のお知らせ
2007年03月26日★アクトスR米国特許侵害訴訟の弁護士費用償還に関する地裁判決について
2007年1月18日★2型糖尿病治療薬「アクトス®錠」の追加効能「ビグアナイド剤との併用」申請について
2007年1月17日★欧州における２型糖尿病治療薬Tandemact™（アクトスとグリメピリドの合剤）の販売許可取得について★当社の100％子会社である武田グローバル研究開発センター（欧州）株式会社（英国・ロンドン、以下「ＴＧＲ＆Ｄ（ＥＵ）社」）は、１月８日、欧州委員会より、アクトス(一般名：塩酸ピオグリタゾン)とスルフォニル尿素剤（ＳＵ剤）であるグリメピリドの合剤である２型糖尿病治療薬Tandemact(TM)の販売許可を取得しました。　ＴＧＲ＆Ｄ（ＥＵ）社は、本剤について２００５年７月２９日に欧州医薬品審査庁（ＥＭＥＡ）に対し販売許可を申請し、２００６年１０月１８日、欧州医薬品評価委員会（ＣＨＭＰ）において、販売許可を推奨する肯定的な意見が採択された旨の通知を受けていました。　Tandemact(TM)は、２型糖尿病患者に特徴的な病態であるインスリン抵抗性を改善するアクトスと、主に膵臓のβ細胞を刺激してインスリンの分泌を促進するＳＵ剤であるグリメピリドという作用機序の異なる糖尿病治療薬の合剤で、この度販売許可を取得した製剤は、塩酸ピオグリタゾン/グリメピリドをそれぞれ３０㎎/４㎎、４５㎎/４㎎含有する２種類の製剤です。　当社の医薬開発本部長　宮本政臣は、「Tandemact(TM)の販売許可取得により、２型糖尿病患者さんの服薬利便性が向上し、血糖コントロールに新たな治療オプションを提供できることを嬉しく思います」と述べています。
2006年12月20日★２型糖尿病におけるアクトスとインスリンの併用療法について欧州医薬品評価委員会より肯定的意見を受領
2006年11月14日★アクトスが２型糖尿病患者の動脈硬化進展を抑制～CHICAGO試験の結果について
2006年11月8日★２型糖尿病治療薬duetact™（アクトスとグリメピリドの合剤）の米国におけるプロモーション活動開始について★当社の100％子会社である武田ファーマシューティカルズ・ノースアメリカ株式会社（以下、「TPNA社」）は、米国時間11月6日、duetact(TM)（以下、「デュエットアクト」）のプロモーション活動を開始しました。
2006年11月2日★糖尿病神経障害改善薬TAK-128の開発中止について
2006年10月23日★欧州における２型糖尿病治療薬Tandemact™（アクトスとグリメピリドの合剤）の審査状況について
2006年9月15日★２型糖尿病患者を対象にしたアクトスの大規模臨床試験PROactiveについて
2006年9月7日★糖尿病治療薬TAK-654の開発中止について
2006年9月4日★２型糖尿病患者を対象にしたアクトスの大規模臨床試験PROactiveの追加解析結果について－脳卒中再発予防に関する効果を公表－
2006年8月3日★欧州における２型糖尿病治療薬Competact™（アクトスとメトフォルミンの合剤）の販売許可取得について
2006年7月21日★アクトスとTAK-536の合剤の米国における第3相臨床試験開始について
2006年6月13日★アクトスの臨床試験「CHICAGO」について－２型糖尿病患者における動脈硬化進展抑制効果を検討－★２型糖尿病患者462名を対象としたCHICAGO試験の解析結果としてアクトスが同試験の主要評価項目である頸動脈の内膜と中膜の肥厚度（IMT）によって測定される動脈硬化の進展を抑制するデータが発表されました。
2006年6月13日★２型糖尿病患者を対象にしたアクトスの大規模臨床試験PROactiveの追加解析結果について－心血管イベント、インスリン投与に関する効果を公表−
2006年6月6日★欧州における２型糖尿病治療薬Competact™（アクトスとメトフォルミンの合剤）の審査状況について
2006年4月20日★糖尿病治療薬アクトスの米国におけるイーライリリー社とのコ・プロモーション終了について★1999年に販売を開始して以来、当社の100％子会社である武田ファーマシューティカルズ・ノースアメリカ（株）（以下「TPNA社」）と、イーライリリー社がコ・プロモーションを実施してきましたが、本年３月末をもってリリー社によるプロモーション活動が終了いたしましたのでお知らせいたします。
2006年4月3日★米国におけるアクトスとメトフォルミン徐放製剤の合剤ACTOplus met™ XRの承認申請について
2006年1月20日★糖尿病治療薬SYR-322の米国における第III相臨床試験開始について★この度、当社の子会社である武田サンディエゴ株式会社（以下、「TSD社」）が創製した糖尿病治療薬ジペプチジルペプチダーゼⅣ（DPP4）阻害薬SYR-322について、米国で第Ⅲ相臨床試験を開始することとしました。
2005年11月17日★PROactive試験の追加解析結果の発表：２型糖尿病患者におけるアクトスの心筋梗塞再発減少効果について
2005年11月2日★２型糖尿病治療薬ACTOplus met™（アクトスとメトフォルミン合剤）の米国におけるプロモーション活動開始について★当社の100％子会社である武田ファーマシューティカルズ・ノースアメリカ株式会社（以下、「TPNA社」）は、米国時間11月1日より、ACTOplus met(TM)（以下、「アクトプラスメット」）のプロモーション活動を開始しました。
2005年9月13日★−心筋梗塞・脳卒中の発症、および全死亡の減少を証明−２型糖尿病患者を対象にしたアクトスの大規模臨床試験PROactiveの結果について
2005年8月30日★２型糖尿病治療薬Actoplus Met™(アクトスとメトフォルミン合剤）の米国における販売許可取得について
2005年7月14日★糖尿病治療薬DPP4阻害薬に関するPPD社保有の開発・販売権取得について★７月13日、当社とPharmaceutical Product Development, Inc.（米国ノースカロライナ州Wilmington、以下「PPD社」）は、PPD社と武田サンディエゴ株式会社（旧シリックス社、武田薬品100％子会社、以下「TSD社」）が共同で開発中のTSD社創製の糖尿病治療薬ジペプチジルペプチダーゼⅣ（DPP4）阻害薬について、当社がPPD社保有の開発・販売権を取得することで合意しました。DPP4阻害薬は、インスリン分泌を高めるホルモンであるグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）を分解する酵素（DPP4）を阻害することにより、効果を発揮する経口糖尿病治療薬です。
2005年6月30日★米国におけるアクトスとSU剤の合剤承認申請について★当社の100％子会社である武田ファーマシューティカルズ・ノースアメリカ（株）（“TPNA社”）は、同社子会社の武田グローバルR&Dセンター（株）を通じて、米国時間6月28日、２型糖尿病治療薬であるアクトス（一般名：塩酸ピオグリタゾン）とスルフォニル尿素剤（SU剤）であるグリメピリドの合剤について米国食品医薬品局（FDA）に対する販売許可申請を行いました｡
2005年3月30日★糖尿病治療薬TAK-559の開発中止について
2004年12月20日★糖尿病治療薬TAK-559の開発中断について
2004年10月29日★米国におけるアクトスとメトフォルミン合剤の承認申請について
★米国時間１０月２８日、２型糖尿病治療薬であるアクトス（一般名：塩酸ピオグリタゾン）とメトフォルミンの合剤（商品名：Actoplus Met）の米国食品医薬品局（ＦＤＡ）に対する販売許可申請を行いました｡
2004年6月28日★心血管系疾患の再発・進展予防に対するアクトスの大規模臨床試験PROactiveについて
2004年5月10日★速効型インスリン分泌促進薬「グルファスト錠」新発売のお知らせ★」（一般名：ミチグリニドカルシウム水和物）（４月２３日薬価基準収載）を５月１１日に新発売。本剤は、キッセイ薬品が製造し、１ブランド２チャンネルでキッセイ薬品と武田薬品が国内で共同販売
2004年2月27日★―DIRECT試験の被験者登録を完了―糖尿病網膜症患者に対するカンデサルタンシレキセチルの大規模臨床試験について
2004年2月6日★オックスフォード糖尿病センターとのパートナーシップについて－新研究棟「Takeda Wing」が開所－
2004年1月30日★抗肥満・肥満性糖尿病治療薬のライセンス契約締結について★当社は、Alizyme社（英国ケンブリッジ）が抗肥満および肥満性糖尿病治療薬として開発中のリパーゼ阻害剤（開発番号ATL-962）について、ライセンス契約を1月29日に締結しました。　　このライセンス契約の下、当社は日本国内における「ATL-962」の独占的開発権と販売権を得ることになります。
2004年1月8日★Andrx社のメトフォルミン徐放製剤とActosとの合剤に関するライセンス契約締結について★当社は、2003年12月29日、Andrx社（米国　フロリダ州　フォートローダデール）と同社の糖尿病治療薬メトフォルミン徐放製剤とピオグリタゾン(商品名：Actos)との合剤に関するライセンス契約を締結いたしました。　このライセンス契約の下、当社は、Andrx社が開発し、現在、欧米で申請中であるメトフォルミンの1日1回投与製剤（商品名：Fortamet）とActosとの合剤の開発を進め、販売承認取得後、全世界での独占販売権を得ることになります。合剤の製造はAndrx社が行う予定
2003年12月18日★糖尿病性細小血管合併症治療薬PKCβ阻害剤の共同開発・販売契約締結について★イーライリリー・アンド・カンパニーと武田薬品工業株式会社は、PKCβ阻害剤（一般名ruboxistaurin mesylate、開発番号LY-333531）の日本国内における共同開発ならびに販売について合意し、日本時間１２月１８日（木）に契約を締結しました。　本剤はイーライリリーが創製した糖尿病性細小血管合併症治療薬で、糖尿病性神経障害や糖尿病性網膜症の治療薬として臨床試験を進めている経口薬です。現在、欧米ではPhase III、日本国内ではPhase２を実施しています。本契約により、イーライリリーの日本法人である日本イーライリリー株式会社と武田薬品は、日本における本剤の開発・承認申請ならびに製造販売承認取得後の販売活動を共同で行います。
2003年10月22日★米国におけるアクトス後発品申請に対する特許侵害訴訟の提起について
2003年9月25日★糖尿病治療剤の開発中止について★大日本製薬が創製し両社が開発中のβ３アドレナリン受容体アゴニストAJ-9677（武田薬品開発コード番号：TAK-677）について、国内外での開発を中止
2003年9月3日★欧州におけるアクトスの一部変更申請の承認について★武田欧州研究開発センター(株)（英国・ロンドン）とイーライ・リリー社は、欧州時間8月28日、欧州委員会より、糖尿病治療薬アクトス（一般名：塩酸ピオグリタゾン）の2型（インスリン非依存型）糖尿病における「45mgまでの用量におけるセカンドラインの単独療法＊の効能追加」、「既承認の併用療法における45mgの用量追加」について承認を受けました。
2003年6月2日★欧州におけるアクトスの一部変更申請の審査状況について

●参考

Takeda Wins Patent Infringement Litigation Against ANDA Filers for Generic ACTOS(R) (pioglitazone HCl)[2006.2.22] - 2003年以降、pioglitazoneのMylan,Ranbaxy,Watson,Alphapharmの４社によるANDA申請に対して、武田[TPNA]は特許訴訟を起こし、ことごとく勝訴してきた。ちなみに同剤の米国特許は2011年1月に失効する、関連特許は2016年8月迄有効。

[1227]●製品 pioglitazone HCl+ metformin HCl(Actoplus Met[Takeda])

　日本語版註）pioglitazone HCl+ metformin HCl(Actoplus Met[Takeda])アクトプラスメット
　【別名】AD-4833MET; Competact(TM)　【開発元】武田薬品工業　 [DBR_ID]
　【承認】FDA申請=Oct 27,2004、FDA承認=Aug 29, 2005、発売=2005.11.1[TPNA] ;　【製剤】１錠中ピオグリタゾン15mg/塩酸メトフォルミン500mg含有製剤と、ピオグリタゾン15mg/塩酸メトフォルミン850mg含有製剤の2種類　【適応】２型糖尿病患者。　ただし、食事療法、運動療法を実施していて、既にアクトスとメトフォルミンの両剤を服用している患者または、食事療法、運動療法を実施していてアクトスもしくはメトフォルミンのどちらかを服用しているが血糖コントロール不良の患者　【用法用量】1日1～3回食後経口投与で、1日投与量としてピオグリタゾン45mg/塩酸メトフォルミン2,550mgまで増量可能　【作用】２型糖尿病患者に特徴的な病態であるインスリン抵抗性を改善する薬剤(ピオグリタゾン)および主に肝臓での糖産生を抑制する薬剤(メトホルミン)　【特徴】複数の種類の薬剤を服用する２型糖尿病患者にとって有効で、服用に簡便な治療オプション　【製品情報】Actos　【添付文書】ACTOplus met Complete Prescribing Information　【EU】Competact(TM)[武田グローバル研究開発センター（欧州）株式会社(TGR&D（EU）社)]申請2005.5.28、CHMP勧告2006.6.2、承認2006.7.31　【製剤～EU】一錠あたり、ピオグリタゾン15mgと塩酸メトフォルミン850mgを含有　【適応～EU】特に肥満を有する２型糖尿病患者で、最大投与可能量のメトフォルミン単独投与で十分に血糖コントロールができない場合　【用法用量～EU】通常、ピオグリタゾン30mg/塩酸メトフォルミン1700mg （Competact錠 x 2回/日　【添付文書～EU】Competact(TM)-PI
　【日本】アクトス錠(ピオグリタゾン)　錠剤/AD-4833[武田薬品工業]メトホルミンとの併用申請2007.1.18 - 承認2008.12.22　【その他】

Thiazolidinediones, Metformin, and Outcomes in Older Patients With Diabetes and Heart Failure Frederick A. Masoudi, MD, MSPH; Circulation. 2005;111:583-590; 抄訳　糖尿病でかつ心疾患のために入院した患者1万6,000人以上の1年後死亡率を分析。その結果、アクトスとAvandiaのいずれかを処方された2,226例では、どちらも処方されなかった患者群に比べ死亡率が13％低いことが明らかになった。アクトスとAvandiaの両薬を処方された患者では1年後死亡率は14％低下。アクトスかAvandiaのどちらかとGlucophageを併用した場合の1年後死亡率は24％低かった。

【日本語版コメント】
心疾患合併症の糖尿病入院患者1万6,000人以上の1年後死亡率を分析し、アクトスとAvandia[rosiglitazone]のいずれか服用する2,226例では、どちらも服用しない患者群に比べ死亡率が13％低いことが明らかになった。アクトスとAvandiaの両薬を処方された患者では1年後死亡率は14％低下、アクトスかAvandiaのどちらかとメトホルミンを併用した場合の1年後死亡率は24％低かったという報告[Circulation. 2005;111:583-590]がある。　その配合剤の一つを今回採り上げる。　日本の場合、配合剤としての開発は実施されていないが、アクトスとメトホルミンは販売されているので併用可能だ。世界売上高第一位のrosiglitazoneは日本ではP3で発売も遠くない。
因みにアクトスとメトフォルミン徐放製剤の合剤(ACTOplus met XR[武田];Andrx社提携品;１日１回)が2006年3月31日FDA申請。　またアクトスは動脈硬化進展抑制および心血管障害を有する2型糖尿病における大血管障害の二次予防の追加適応で第Ⅲ相。　しかし全て海外の話で、日本では未開発状態。
→詳細は参考資料●リソース：糖尿病治療薬[antidiabetes.htm]●リソース：糖尿病[mp_diabetes.htm]に纏めた。
＜日本語版コメント要約＞
・ピオグリタゾンとメトホルミンの配合剤が、2型糖尿病の治療薬としてFDAに承認された。
・本配合剤は各薬剤を個別に服用した場合よりも便利で安価だが、用量の調節性は劣るだろう。
・本剤が、ロシグリタゾン／メトホルミン配合剤を上回るかどうかは明らかでない。

●承認データ：FDA

●2004.5.1 以降　Drugs@FDA
Drug Name(s) =ACTOPLUS MET FDA Application No. =NDA # 021842 Active Ingredient(s)=METFORMIN; PIOGLITAZONE HYDROCHLORIDE Company =TAKEDA GLOBAL Dosage Form/Route =TABLET; ORAL 500MG;EQ 15MG BASE /TABLET; ORAL 850MG;EQ 15MG BASE 850MG;EQ 15MG BASE Strength = - Approval Date=08/29/2005[000] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|[承認]
●Electronic Orange Book

Application Number: 21842 Active Ingredient : METFORMIN; PIOGLITAZONE HYDROCHLORIDE Proprietary Name : ACTOPLUS MET [TAKEDA GLOBAL] TABLET; ORAL 500MG;EQ 15MG BASE /850MG;EQ 15MG BASE Approval Date : Aug 29, 2005 Exclusivity Data : - Patent Data : 4687777 JAN 17,2011 Y 5965584 JUN 19,2016 Y U-679 6166042 JUN 19,2016 U-679 6166043 JUN 19,2016 U-679 6172090 JUN 19,2016 U-679
●FDA Advisory Committees

参考●ML_ADD資料：FDA諮問委員会～議題 FDA Advisory Committees FDAAdvisorycommittee.com
●EU承認

●EMEA - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Competact INN: pioglitazone hydrochloride metformin hydrochloride (Rev. 2) - Published 13/04/07 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Scientific Discussion 4. Procedural steps taken before authorisation 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name of the Medicinal Product] Competact [Marketing Authorisation Holder] Takeda Global R&D Centre (Europe) Ltd. Arundel Great Court,2, Arundel Street,London WC2R 3DA,United Kingdom [Active Substance] Pioglitazone hydrochloride/Metformin hydrochloride [International Nonproprietary Name or Common Name] Pioglitazone hydrochloride/Metformin hydrochloride [Pharmaco-therapeutic Group] Combinations of oral blood glucose lowering drugs [ATC Code] A10BD [Therapeutic Indication] Indicated in the treatment of type 2 diabetes mellitus patients, particularly overweight patients, who are unable to achieve sufficient glycaemic control at their maximally tolerated dose of oral metformin alone. [Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union] 28 July 2006 [Orphan medicinal product designation date] Not applicable ●CHMP Press Releases CHMP Monthly Report September 2006 . Actos (pioglitazone), from Takeda Europe R&D Centre Ltd., received a positive opinion to add triple oral combination therapy with metformin and sulphonylurea. Actos was first granted a marketing authorisation in the European Union on 13 October 2000 and is authorised as monotherapy or as dual oral therapy with other medicinal products for the treatment of type 2 diabetes. [P14]

Invented Name Competact

INN Pioglitazone / metformin

Marketing Authorisation Holder Takeda Global R&D Centre (Europe) Ltd

Proposed ATC code Not yet assigned.

Indication Competact is indicated in the treatment of type 2 diabetes mellitus patients, particularly overweight patients, who are unable to achieve sufficient glycaemic control at their maximally tolerated dose of oral metformin alone.

CHMP Opinion date 01.06.2006

Marketing Authorisation Date 28.07.2006

●武田薬品工業株式会社

●医療用医薬品情報 ●ニュースリリース →[1253]●製品ピオグリタゾン／グリメピリド Pioglitazone+glimepiride(Duetact-Takeda)デュエタクトを参照。 ●株主・投資家向け情報 ★決算短信 ★決算データブック - 国際商品売上はAnnual reportより平成17年3月期中間期　データブック[pdf,37p] ～製品売上/開発品目 - Ⅸ．パイプラインの現況[pdf;11p] copy不可---個別詳細報告あり平成17年3月期　データブック[pdf,37p] ～製品売上/開発品目 ★決算説明会 ★R&Dミーティング ★アニュアルレポート ★事業報告書

[1239]●製品 Human insulin drypowder inhaler (Exubera Inhalation Powder [Pfizer])エクスベラ

　日本語版註）Human insulin drypowder inhaler (Exubera Inhalation Powder[Pfizer])エクスベラ
　【別名】HMR 4006　【開発元】Nektar Therapeutics；Pfizer社に全世界ライセンス　 [DBR_ID]
　【化学名】human insulin produced by recombinant DNA technology utilizing a non-pathogenic laboratory strain of Escherichia coli (K12). C257H383N65O77S6 ;m.w.=5808.
　【承認】FDA申請=2004.12.27、FDA承認=Jan 27, 2006[Pfizer];　【製剤】EXUBERA blistersは人インスリン乾燥粉末を1mg又は3mg含有。　製品はthe inhaler base, a chamber, and an EXUBERA Release Unitから構成。　EXUBERA 1mg(3mg) Patient Packは1mg(3mg) Blister 90個とEXUBERA Release Units２個で構成。EXUBERA 1mg&3mg Combination Patient Packは1mginsulin blisters 90個　3mg insulin blisters 90個 EXUBERA Release Units 2個で構成。　【適応】for the treatment of adult patients with diabetes mellitus for the control of hyperglycemia　【用法用量】I型糖尿病には持続型インスリンと併用。　II型糖尿病には単独または経口剤または持続型インスリンと併用して用いる。　用量は体重別に異なり添付文書を参照。　【作用】EXUBERA, like rapid-acting insulin analogs, has a more rapid onset of glucose-lowering activity compared to subcutaneously injected regular human insulin. EXUBERA has a duration of glucose-lowering activity comparable to subcutaneously injected regular human insulin and longer than rapid-acting insulin.　【特徴】初のインスリン吸入剤。短時間作用型インスリンと同等の効果。　【製品情報】www.exubera.com　【添付文書】Exubera Full U.S. Prescribing Information[pdf]　【提携】1995.1 NektarはPfizerにライセンス。 1998.11 PfizerはAventisと世界全域の共同開発・販売・製造契約。2006.2 Sanofi-Aventisとの提携解消。　【EU】Exubera[Pfizer]申請=2004.3、承認=2006.1.26；2006年5月にドイツ並びにアイルランドで上市済み。　【日本】CP-464,005/Exubera Inhalation Powder[ファイザー]第Ⅱ/Ⅲ相　【その他】

US Pharmacopeial Commission AMA: United States Adopted Names BIAM --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順 NLM: MeSH HOme ---MeSH Online search

【日本語版コメント1239】
　世界初の非注射インスリン「エクスベラ/Exubera」が2006年5月にドイツ等欧州で発売、９月には米国で発売予定。　販売元ファイザー社は「85年前にインスリンが登場して以来、インスリン投与法において最も画期的な技術革新の1つであり、肺を経由して全身にインスリンを行き渡らせるという新しい手法をもたらした医療の革新的進歩。1型および2型双方の糖尿病患者での有効性と安全性の長期データは、より良好な血糖コントロールが可能とし、糖尿病に伴う衰弱や合併症の発生を減少させる。」として、大々的なキャンペーンを予定。
他にも同じ吸入剤としてAlkermes/Eli Lilly社がP3段階で次に先行し、Alveair(TM)(Coremed社)P1、経口剤Intesulin(TM)(Coremed社)P1、経皮インスリン(Phosphagenics社)P1等が開発中。　こうした非注射剤はQOL重視の時代傾向として改善されつつ移行していくことだろう。
「エクスベラ/Exubera」についてはベンチャー企業Nektar社が開発したもので、FDA審査部門が有効性データが不十分として拒否していたものの、FDA諮問委でほぼ全員一致(I型8-1、II型全員一致)で有効性を支持、但し肺についての安全性に関して、賛成４対反対５とかろうじてクリア。　成人の糖尿病への適応が認可されたわけだが、FDAは厳しい承認条件(市販後調査)を付したし、欧州EMEAは既存薬が不十分な患者に使用制限。　今回の「エクスベラ/Exubera」は日本での開発予定はないが、患者の選択肢という権利の観点から早期導入すべきだろう。
→詳細は参考資料●リソース：糖尿病治療薬[antidiabetes.htm]●リソース：糖尿病[mp_diabetes.htm]に纏めた。
＜日本語版コメント要約＞
・速効型ヒトインスリンの吸入型ドライパウダー製剤が、成人の1型および2型糖尿病の治療薬としてFDAに承認された。
・本剤はレギュラーインスリンの皮下注投与と同等の有効性を持つと思われ、低血糖発現率も同等である。
・肺の長期安全性は明らかでなく、メーカーでは定期的に肺機能検査を行うよう勧告している。
・多くの患者が注射剤よりも本吸入剤を好むようだ。

●承認データ：FDA

●2004.5.1 以降　Drugs@FDA
Drug Name(s) =EXUBERA Rx FDA Application No. =NDA # 021868 Active Ingredient(s)=INSULIN RECOMBINANT HUMAN Company =PFIZER Dosage Form/Route =POWDER; INHALATION: 1MG/INH; 3MG/INH Strength = - Approval Date=01/27/2006[000] :Label[添付文書]|Letter[承認書]| /Approval 申請=2004.12.27 We acknowledge receipt of your submissions dated January 12, February 23, March 17, April 26, May 6, 12, and 31, June 10, 13, and 22, July 5, 13, 19, 21, 25, 26, and 29, August 2, 4, 9, 12, 19, 23, and 26, September 21, 22, 28, and 30 (email), October 3, 6, 10, and 28, November 11, and December 21 and 23, 2005, and January 12, 26, and 27, 2006. ●承認条件～市販後調査 1. Deferred pediatric study under PREA for the treatment of patients with diabetes mellitus for the control of hyperglycemia in children and adolescents ages 6 through 17.(期限2011.12.31) 2. A 5-year, large, simple trial in 5,000 diabetics with Type 1 or Type 2 diabetes, with 1:1 randomization to either Exubera or usual care. This trial will have two objectives. The first objective is to estimate the relative risk of development of clinically significant (>20%) decline in lung function as measured by pulmonary function tests. The second objective is to further investigate the potential clinical risk associated with increases in insulin antibody formation, with assessment of the relative risk of development of allergic and immune disorders.(期限2015.12.31) 3. Completion of Study 1022 in Type 1 diabetes to obtain data regarding changes in lung function over 5 continuous years and 7 cumulative years of Exubera exposure.(期限2013.12.31) 4. Completion of Study 1029 in Type 2 diabetes to obtain data regarding changes in lung function over 5 continuous years and 7 cumulative years of Exubera exposure. Protocol Submission Date: N/A (Study in progress)(期限2013.12.31) 5. Completion of Study 1028 in diabetics with mild to moderate asthma. This study will assess change in forced expiratory volume in one second (FEV1) and diffusion capacity for carbon monoxide (DLco), control of diabetes and underlying lung disease, and frequency and severity of exacerbations of underlying lung disease.(期限2008.12.31) 6. Completion of Study 1030, in diabetics with COPD. This study will assess change in forced expiratory volume in one second (FEV1) and diffusion capacity for carbon monoxide (DLco), control of diabetes and underlying lung disease, and frequency and severity of exacerbations of underlying lung disease.(期限2012.12.31) 7. A study to determine the effectiveness of the Package Insert for prescribers, and of the Medication Guide for patients, in preventing the use of Exubera by smokers. This study will begin at first marketing of Exubera and include data for three years of use, with annual interim reports.(期限2011.12.31)
●Electronic Orange Book

Application Number: 021868 Rx Active Ingredient : INSULIN RECOMBINANT HUMAN Proprietary Name : EXUBERA [PFIZER] POWDER; INHALATION 1MG,3MG/INH Approval Date : Jan 27, 2006 Exclusivity Data : NP JAN 27,2009 Patent Data : 5740794 APR 21,2015 Y 5997848 MAR 07,2014 U-704 6051256 MAR 07,2014 Y 6257233 MAY 14,2019 U-704 6423344 MAR 07,2014 Y 6543448 SEP 21,2014 Y 6546929 MAY 14,2019 U-704 6582728 JUN 24,2020 Y 6592904 MAR 07,2014 Y 6685967 SEP 11,2018 Y 6737045 MAR 07,2014 U-704 RE37872 FEB 12,2010 Y RE38385 FEB 12,2010 Y
●FDA Advisory Committees

参考●ML資料：FDA諮問委員会～議題 FDA Advisory Committees FDAAdvisorycommittee.com CDER■Endocrinologic and Metabolic Drugs - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder05.html#EndocrinologicMetabolic Endocrinologic and Metabolic Drugs 2004 - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder04.html#EndocrinologicMetabolic Endocrinologic and Metabolic Drugs 2003 - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder03.html#EndocrinologicMetabolicDrugs Endocrinologic and Metabolic Drugs 2002 - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder02.htm#EndocrinologicMetabolicDrugs Endocrinologic and Metabolic Drugs 2001 - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder01.htm#Endocrinologic%20and%20Metabolic FDAAdvisorycommittee.com: Endocrinologic and Metabolic Drugs

ML 開催日議題備考

1239 2005.9.8 Pfizer Exubera Inhaled Insulin For Diabetes Mellitus（初の吸入型インスリンでI型・II型糖尿病の“intensive” control薬剤；）
※Brief Information【審査結果】I型糖尿病の有効性については8-1、II型糖尿病の効果は全員一致。I型糖尿病の臨床試験が十分な効果を示さないとするFDAの拒否は諮問委では否決された。FDAはPfizer's Study 107が皮下注インスリンに劣らないことを実証しているけれども、被験者の平均HbA1cが7%以下という基準(DCCT=the Diabetes Control and Complications Trialによる基準)を達成していないことを問題視しているのだ。　次に肺についての安全性に関して、賛成４対反対５。 Exubera

●EU承認

●EMEA - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧 ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date ●Exubera INN:Insulin human (Rev. 1) - Published 07/09/06 Pfizer Limited；　承認日=24 January 2006 [Therapeutic Indication(s) ] Treatment of adult patients with type 2 diabetes mellitus not adequately control led with oral antidiabetic agents and requiring insulin therapy. Treatment of ad ult patients with type 1 diabetes mellitus, in addition to long or intermediate acting subcutaneous insulin, for whom the potential benefits of adding inhaled i nsulin outweigh the potential safety concerns.

●Pfizer

●SEC Filings ●Financial Report ●Media Center - News Release
Sep 14, 2006★Exubera Effective in Diabetes Patients who Have Respiratory Infections or are Exposed to Passive Cigarette Smoke, New Analyses Show★- Twice as Many People With Uncontrolled Type 2 Diabetes Would Accept Insulin if Offered Exubera, Even in Countries Where Pens are Commonly Used, Additional Study Shows★吸入インスリンExubera
Jun 10, 2006★New Data From Two Large Phase III Trials Reinforce Exubera's Long-Term Efficacy and Safety in Adults with Type 1 or Type 2 Diabetes★吸入インスリンExubera
Jun 9, 2006★New Exubera Data to Be Presented at American Diabetes Association Meeting★Pfizer Engaged in Outreach to 200,000 Healthcare Professionals About Use of Exubera, the First Inhalable Form of Insulin★吸入インスリンExubera
Jun 9, 2006★SE PRESENTARÁN NUEVOS DATOS SOBRE EXUBERA EN LA REUNION DE LA ASOCIACION AMERICANA DE DIABETES★Pfizer acerco informacion a 200,000 profesionales de la salud sobre el uso de Exubera, el primer tipo de insulina para inhalar★吸入インスリンExubera
Mar 1, 2006★Pfizer Completes Acquisition of Worldwide Rights to Exubera from Sanofi-Aventis(両社は共同で開発・販売・製造の世界的権利を保有していたが、本日PfizerがSanofi-Aventisの権利を買収。これでExuberaはPfizerとNektar Therapeuticsの提携品目となる。)★吸入インスリンExubera
Jan 27, 2006★Pfizer Recibe Aprobacion de la FDA para Exubera, la Primera Forma Inhalable de Insulina para Controlar la Diabetes Tipo y Tipo 2 en Adultos★吸入インスリンExubera
Jan 27, 2006★Pfizer Receives FDA Approval for Exubera, the First Inhalable Form of Insulin for Controlling Type 1 and Type 2 Diabetes in Adults★吸入インスリンExubera；初の吸入剤のインスリン。短時間作用型インスリンと同等の効果。米国の糖尿病患者数は2100万人、うち95%が２型。糖尿病及び関連障害の米国での医療コストは$132 billion
Jan 26, 2006★European Commission Approves Exubera® (Inhaled Human Insulin) for Treatment of Type 1 and Type 2 Diabetes★吸入インスリンExubera
Jan 12, 2006★Pfizer to Acquire the Sanofi-Aventis Worldwide Rights to Exubera® (Inhaled Human Insulin)★吸入インスリンExubera
June 15, 2002★Exubera® (Inhaled Insulin) Provides Better Glycemic Control Than Oral Therapy for Patients with Type 2 Diabetes, New Data Show★吸入インスリンExubera
June 15, 2002★Study Shows Exubera® (Inhaled Insulin) Provides Glycemic Control Equal to Insulin Injections in Patients with Type 1 Diabetes★吸入インスリンExubera

●Investor News Pfizer Inc Fourth-Quarter and Full-Year 2003 Performance Report[2004.1.22] - Segment/Product Revenues - Twelve Months 2003[pdf,付表]個別製品売上 PFIZER ANNOUNCES STRONG FOURTH-QUARTER AND FULL-YEAR 2002 RESULTS, FORESEES STRONG PERFORMANCE IN 2003[2003.1.22] ●Medicines & Products - U.S. Prescribing Information～全製品の添付文書 Exubera Full U.S. Prescribing Information[pdf] Exubera Medication Guide[pdf] ●Previous Pharmacia Web Sites
●ファイザー株式会社

- 2003.8.1 ファルマシア社と経営統合、ファィザー製薬→ファイザー（株）に ●プレスリリース ●医療従事者
●Nektar Therapeutics

- http://www.nektar.com/ ; San Carlos, California 1990年　創立(Inhale Therapeutic Systemsとして)。 2003.1　Inhale Therapeutic Systems, Shearwater, Bradford Particle Design, and Aerogen 　　　　の４社が合併してNektar Therapeuticsに。 ●Products ★Diabetes Exubera ★Inhaled Anti-infectives ★Nektar Devices ●Media Room -Press Releases ●Product Pipeline ■Investor Relations ●Press Releases ●Annual and Financial Reports ★SEC Filings 10-K Annual Report[2006.3.16] - [pdf] - [xls] ●Pipeline
9/14/2006★Nektar Reports that Pfizer Announced New Analyses Showing that Exubera Is Effective in Diabetes Patients Who Have Respiratory Infections or Who are Exposed to Passive Cigarette Smoke
7/20/2006★Nektar Reports That Pfizer to Introduce Exubera in U.S. With a Comprehensive Education Program★発売は９月予定
6/12/2006★Nektar Reports Pfizer Announcement That New Studies Show More Than Half of Patients at Risk for or Suffering from Complications of Type 2 Diabetes Delay Insulin Injections -- Some More Than Four Years
6/10/2006★Nektar Reports Pfizer Announcement of New Exubera Data; New Data from Two Large Phase III Trials Reinforce Exubera's Long-Term Efficacy and Safety in Adults with Type 1 or Type 2 Diabetes
1/27/2006★Pfizer Receives FDA Approval for Exubera, the First Inhaleable Form of Insulin for Controlling Type 1 and Type 2 Diabetes in Adults
1/26/2006★European Commission Approves Exubera(R) (Inhaled Human Insulin) for Treatment of Type 1 and Type 2 Diabetes
1/13/2006★Nektar Reports Pfizer to Acquire the Sanofi-Aventis Worldwide Rights to Exubera^® (Inhaled Human Insulin)

●会社決算

($ 000) 2005 2004 2003 2002 2001

契約研究収入 81,602 89,185 78,962 76,380 68,899

製品売上高 29,366 25,085 27,295 18,465 8,569

Exubera商品化readiness 15,311 - - - -

総収入 126,279 114,270 106,257 94,845 77,468

うちPfizerから 64% 61% 61%

原価及び経費 308,912 188,212 171,012 193,658 333,213

営業利益 -182,633 -73,942 -64,755 -98,813 -255,745

当期純利益 -185,111 -101,886 -65,890 -107,468 -250,008

研究開発費 151,659(+14) 133,523(+9) 122,149

研究開発費
in-process 7,859 - -

従業員数[連結] 777

うち研究開発 644

うち一般管理 133

*製品売上高は、Neulasta(pegfilgrastim;Amgen) , Somavert(pegvisomant;Pfizer) , PEGASYS(peginterferon alfa-2a;Rohce) 関連のNektar Technology

[1238]●製品 insulin detemir[eDNA origin]injection (Levemir [Novo-Nordisk])インスリンデテミル　レベミル注

　日本語版註）insulin detemir[eDNA origin]injectionインスリンデテミル (Levemir [Novo-Nordisk])　レベミル注
　【別名】NN304　【開発元】Novo-Nordisk　 [DBR_ID]
　【化学名】Insulin detemir is a long-acting basal insulin analog, with up to 24 hours duration of action, produced by a process that includes expression of recombinant DNA in Saccharomyces cerevisiae followed by chemical modification. Insulin detemir differs from human insulin in that the amino acid threonine in position B30 has been omitted, and a C14 fatty acid chain has been attached to the amino acid B29. C267H402O76N64S6 ;m.w 5916.9.
　【承認】FDA申請=5-Dec-2002、FDA承認=Jun 16, 2005、米国発売=2006.3.28;　【製剤】Each milliliter of LEVEMIR contains 100 U (14.2 mg/mL) insulin detemir　【適応】(成人および小児の1型糖尿病と成人の2型糖尿病の治療) indicated for once- or twice-daily subcutaneous administration for the treatment of adult and pediatric patients with type 1 diabetes mellitus or adult patients with type 2 diabetes mellitus who require basal (long-acting) insulin for the control of hyperglycemia.　【用法用量】1日1回または2回、注射により投与
　【作用】a long-acting basal insulin/インスリンデテミルは、ヒトインスリンB鎖29位のリジンにC14脂肪酸側鎖を結合させ、アルブミンと親和性を示すように設計されたインスリンアナログである。この脂肪酸側鎖が、インスリンデテミル六量体間の自己会合を促す4)ことと、皮下注射部位においてアルブミンと結合することから、投与部位からの吸収は緩徐となる。　また、血中においては、インスリンデテミルの98％以上がアルブミンと結合し平衡状態となるため、組織への拡散及び毛細血管壁の透過が可能な非結合型インスリンデテミルの濃度は低く保たれ、インスリンデテミルの末梢の標的組織への分布は緩徐である。これらのメカニズムにより、インスリンデテミルはヒトにおいてNPHヒトインスリンと比較し緩徐な薬物動態及び代謝作用を示す。　インスリンデテミルは血中に移行後、インスリンレセプターに結合しインスリンで認められる次の作用により血糖降下作用を発現する。　(1) 筋肉・脂肪組織における糖の取込み促進　(2) 肝臓における糖新生の抑制　(3) 肝臓・筋肉におけるグリコーゲン合成の促進　(4) 肝臓における解糖系の促進　(5) 脂肪組織における脂肪合成促進
　【特徴】１型糖尿病および2型糖尿病患者の基礎インスリンを補充するために開発された、新しいタイプの１日１回持続型溶解インスリンアナログ製剤。インスリンデテミルは中性の製剤で、独自のメカニズムにより作用が持続化される。従来の基礎インスリンでは、同量のインスリンを同じ人に投与しても、日によって血糖値の下がり具合に差が出ることがある。インスリンデテミルは投与部位からのゆっくりと安定した薬剤の吸収と効果の発現を目指して開発。
　【開発の経緯】糖尿病のインスリン補充療法において、BasalインスリンとしてはこれまでNPHヒトインスリン（中間型ヒトインスリン）が最も汎用されてきた。しかし、NPHヒトインスリンは懸濁製剤であり、注射前の攪拌・再懸濁が不十分であった場合、実際に投与されるインスリン量が変動する可能性があること、また、個体内および個体間における吸収の変動が大きいことが問題となっている。さらに、作用時間が比較的短く、投与後4～6時間に作用ピークを示すため、低血糖の発現を考慮すると、十分な血糖コントロールを得るために必要とされる量を投与するには1日あたりの投与回数を増やさなくてはならない場合があった。
従来のBasalインスリンのこれらの問題点から、再懸濁を必要とせず、安定した吸収が得られる溶解型のインスリン製剤で、さらに作用持続時間がNPHヒトインスリンよりも長いインスリン製剤の開発が望まれてきた。
そこで、ノボノルディスクファーマ株式会社は、ヒトインスリンに脂肪酸鎖を付加し、血漿中のアルブミンとの結合を利用して作用の持続化を図った持効型溶解インスリンアナログ製剤、インスリンデテミルの開発に着手した。
海外では1996年7月に臨床試験が開始され、2003年11月にスイスで最初の承認を取得した。国内では、1996年8月より臨床試験が開始され、2007年10月に承認となった。
2008年3月31日薬食審査発第0331001号・薬食安発第0331001号「インスリン製剤販売名命名の取扱いについて」に従い、販売名変更を申請。同年9月承認となった。　2009年2月、等張化剤として添加しているD-マンニトールを濃グリセリンに変更する一部変更が承認となった。また、2009年2月にはレベミル@賴� イノレット@薰ｪ承認となり、同年９月発売の運びとなった。
　【製品情報】www.levemir-us.com　【添付文書】 Full Prescribing Information　【EU】Levemir[Novo-Nordisk]承認日=1 June 2004 - Levemir Prescribing Information [EU]　海外では販売名「Levemir(R)」として2004年3月に初めてスイスで発売。現在までに欧州・米国を含め55カ国で承認、EUを含む24カ国で発売。レベミル(R)は、欧州では2004年、米国では2005年に承認。現在フレックスペン(R)製剤と、カートリッジ製剤のペンフィル(R)で約60カ国で供給。
　【日本】「レベミル(R)注　300フレックスペン(R)」、および「レベミル(R)注 300」(インスリンデテミル) 皮下注[ノボノルディスクファーマ]申請2005.12.5 - 承認2007.10.19 - 発売2007.12.14　；レベミル(R)注　フレックスペン(R) | レベミル(R)注　イノレット(R) | レベミル(R)注　ペンフィル(R)

　製造販売承認年月日薬価基準収載発売年月日

レベミル(R)注フレックスペン(R)
レベミル(R)注ペンフィル(R) 2008年9月25日 2008年12月19日 2007年12月14日

レベミル(R)注イノレット(R) 2009年 2月13日 2009年9月18日 2009年9月24日
　【製剤～日本】インスリンデテミルが予め注入器に充填されているフレックスペン（3mL、300単位含有）とノボペン300用カートリッジ（3mL、300単位含有）の2製剤。　レベミル(R)注フレックスペン(R)とレベミル(R)注イノレット(R)：１筒中300単位（3mL）　レベミル(R)注ペンフィル(R)：１カートリッジ中300単位（3mL）インスリンデテミル (遺伝子組換え)　【適応～日本】インスリン療法が適応となる糖尿病
　【用法用量～日本】

製剤用法・用量

レベミル(R)注フレックスペン(R)
レベミル(R)注イノレット(R) 通常、成人では、初期は1日1回4～20 単位を皮下注射する。注射時刻は夕食前又は就寝前のいずれでもよいが、毎日一定とする。他のインスリン製剤との併用において、投与回数を1日2 回にする場合は朝食前及び夕食前、又は朝食前及び就寝前に投与する。投与量は患者の症状及び検査所見に応じて適宜増減する。なお、他のインスリン製剤の投与量を含めた維持量は、通常1日4～80単位である。但し、必要により上記用量を超えて使用することがある。

レベミル(R)注ペンフィル(R) 通常、成人では、初期は1日1回4～20 単位を専用のインスリン注入器を用いて皮下注射する。注射時刻は夕食前又は就寝前のいずれでもよいが、毎日一定とする。他のインスリン製剤との併用において、投与回数を1日2 回にする場合は朝食前及び夕食前、又は朝食前及び就寝前に投与する。投与量は患者の症状及び検査所見に応じて適宜増減する。なお、他のインスリン製剤の投与量を含めた維持量は、通常1 日4～80 単位である。但し、必要により上記用量を超えて使用することがある。

　【製品情報～日本】http://www.novonordisk.co.jp/documents/article_page/document/PRO_DM_levemirflexpen.asp　【添付文書～日本】レベミル(R)注　フレックスペン(R) | レベミル(R)注　イノレット(R) | レベミル(R)注　ペンフィル(R) - インタビューフォーム　【その他】U.S. Patent No. 5,618,913 and Des. 347,894

US Pharmacopeial Commission AMA: United States Adopted Names BIAM --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順 NLM: MeSH HOme ---MeSH Online search

【日本語版コメント1238】
日本で最初のインスリンアナログ製剤が発売されてから約5年が経過した。　インスリンアナログ製剤の使用率は次第に増加し,使用するインスリンのかなりの割合がインスリンアナログ製剤に置き換わっている。　1型糖尿病患者は,生理的インスリン分泌の補充,生活の質の改善という観点からインスリンアナログ製剤の恩恵を受けており,血糖コントロールの改善も認めている。　世界インスリン市場規模は、8,500億円(2005年)でノボ、リリー、サノフィの３社が製造するがインスリンアナログが53%を占めるが５年前は10%程度だった。　ヒトインスリンの使用量は減少しているのではなくて横這い、アナログが増加してきたのだ。　特に急激にシェアを伸ばしているのが持効型溶解タイプのランタスだ、極めて評価が高いようだ。　今回採り上げたインスリンデテミルも同タイプだ。
合併症の発症, 進展を予防する観点から, 2型糖尿病でもインスリン療法の適応となる症例が増加している。最近はインスリン製剤の進歩が著しく, 超速効型インスリンアナログ製剤に続き, 二相性インスリンアナログ製剤や持効型溶解インスリンアナログ製剤の登場により, 外来でのインスリン導入が容易となった。血糖コントロール不良の2型糖尿病患者における新規インスリン療法として, 超速効型インスリンアナログ製剤の頻回投与(1日3回)が広まりつつある。しかし, 基礎分泌が不足している患者では, 超速効型インスリンアナログ製剤の頻回投与で日中の血糖は良好にコントロールできても, 朝食前が高血糖となり中間型1日1～2回(または持効型溶解インスリンアナログ製剤1日1回)の追加が必要となる患者も少なくない。インスリン療法の新規導入にあたって, 多くの患者は自己投与に強い負担感を抱いている。したがって, 患者にとっては1日3回から4回, あるいは5回へと投与回数が増えるよりも, 3回から徐々に減っていくほうが受入れやすい。また, 複数のインスリン製剤を使用することは患者にとって煩雑かつ面倒であるばかりではなく, 間違いが発生し重大事故につながりかねない。 (大橋博,プラクティス 23(3)347-351, 2006)
→詳細は参考資料●リソース：糖尿病治療薬[antidiabetes.htm]●リソース：糖尿病[mp_diabetes.htm]に纏めた。
＜日本語版コメント要約＞
・米国で2番目の長時間作用型基礎インスリンアナログ、インスリンデテミルが、1型および2型糖尿病の治療を適応して承認された。
・本剤は、グラルギンや中間型のNPHとほぼ同等の有効性を持つと考えられ、低血糖の発現率も同等であった。
・生理学的pHで溶解するデテミルは、結晶懸濁液のNPHインスリンや、生理学的pHで微小な沈殿物を形成するグラルギンに比べると、吸収の変動が少ない。
・用法は1日1回でも1日2回でもよい。

●承認データ：FDA

●2004.5.1 以降　Drugs@FDA
Drug Name(s) =LEVEMIR FDA Application No. =NDA # 021536 Active Ingredient(s)=INSULIN DETEMIR RECOMBINANT Company =NOVO NORDISK INC Dosage Form/Route =INJECTABLE; SUBCUTANEOUS Strength =100 UNITS/ML - Approval Date=06/16/2005[000] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review/Approval Drug Name(s) =LEVEMIR FDA Application No. =NDA # 021878 Active Ingredient(s)=INSULIN DETEMIR RECOMBINANT Company =NOVO NORDISK INC Dosage Form/Route = Strength = - Approval Date=10/19/2005[000] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|/Approval
●Electronic Orange Book

Application Number: 021536 Active Ingredient : INSULIN DETEMIR RECOMBINANT Proprietary Name : LEVEMIR [NOVO NORDISK INC] INJECTABLE; SUBCUTANEOUS 100 UNITS/ML Approval Date : Jun 16, 2005 Exclusivity Data : I-489 OCT 19,2008 NCE JUN 16,2010 Patent Data : 5750497 MAY 12,2015 Y Y U-668 5866538 JUN 20,2017 Y 6011007 FEB 02,2014 Y Y U-668 6869930 FEB 02,2014 Y Y U-668
●FDA Advisory Committees

該当なし参考●ML_ADD資料：FDA諮問委員会～議題 FDA Advisory Committees FDAAdvisorycommittee.com
●EU承認

●EMEA - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧 ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date ★Levemir INN:Insulin detemir (Rev. 3) - Published 15/08/06 Novo Nordisk A/S　；承認日1 June 2004 [Therapeutic Indication] Treatment of diabetes mellitus

●Novo-Nordisk

★Diabetes Care - Levemir - Predictable results day after day ・A more predictable action profile than NPH insulin ・Effective glucose control ・Lower risk of nocturnal hypoglycaemia than with NPH insulin ・Less weight gain than with NPH insulin - Levemir Prescribing Information [EU] - http://www.levemir-us.com - Levemir Prescribing Information [US] - ★Other Area - Hemostasis - Growth Hormone ●Products http://www.novoseven.com http://www.norditropin.com/ HRT ●Media ★News -
13 Jun 2006★Study of over 10,000 patients indicates that Levemir(R) effectively treats diabetes safely and without causing weight gain★New data presented at the American Diabetes Association (ADA) congress in Washington, DC, show that Levemir(R) (insulin detemir) improves glycaemic control and reduces the risk of hypoglycaemia in people with diabetes without causing weight gain. No other insulin treatment currently available shows the combined advantages demonstrated by these new data★持続型insulin detemir(Levemir)
28 Mar 2006★Novo Nordisk launches Levemir(R) in the United States★Novo Nordisk today announced that Levemir(R), a long-acting basal insulin analogue, is now commercially available in the United States. Levemir(R) is indicated in the US for once- or twice-daily injection for the treatment of adults and children with type 1 diabetes and adults with type 2 diabetes. The relatively flat action profile of Levemir(R) offers patients up to 24 hours of blood glucose control★持続型insulin detemir(Levemir)
4 Apr 2005★Novo Nordisk receives EU approval for broader use of Levemir(R) and NovoRapid(R)★Novo Nordisk announced today that the European Commission has extended the marketing authorisation for Levemir(R) (insulin detemir), to include treatment of diabetes in children and adolescents 6 to 17 years of age. Simultaneously an extended authorisation was received for NovoRapid(R) (insulin aspart), to include treatment of diabetes in children 2 to 6 years of age★持続型insulin detemir(Levemir)
10 Nov 2004★Novo Nordisk expands Levemir(R) production in Kalundborg★Novo Nordisk breaks ground today for a new insulin purification facility in Kalundborg, Denmark. The plant will increase the existing production capacity for Novo Nordisk's Levemir(R) long-acting insulin analogue, which was launched earlier this year. Today, Levemir(R) is marketed in 10 European countries, and the new facility is designed to meet the expected demand from markets outside Europe★持続型insulin detemir(Levemir)
11 May 2004★Insulin analogues insulin detemir (Levemir(R)) and NovoRapid(R) are superior to traditional treatments according to a new study★Levemir(R) (insulin detemir) in combination with NovoRapid(R) offer a more effective treatment option than traditional Neutral Protamine Hagedorn (NPH) insulin and human soluble insulin (HSI) in basal-bolus therapy for people with type 1 diabetes, according to the findings of a new multinational study★持続型insulin detemir(Levemir)
11 May 2004★Insulin analogues insulin detemir (Levemir(R)) and NovoRapid(R) are superior to traditional treatments according to a new study★Levemir(R) (insulin detemir) in combination with NovoRapid(R) offer a more effective treatment option than traditional Neutral Protamine Hagedorn (NPH) insulin and human soluble insulin (HSI) in basal-bolus therapy for people with type 1 diabetes, according to the findings of a new multinational study.★持続型insulin detemir(Levemir)
26 Aug 2003★New insulin detemir shows important benefits over existing basal insulin in treating diabetes★Less variability in blood glucose, better glycaemic control, reduced risk of hypoglycaemia and no weight gain★持続型insulin detemir(Levemir)
14 Jun 2003★Study shows insulin detemir results in less variability in blood glucose compared to NPH insulin and insulin glargine★New Orleans, LA － Insulin detemir, a basal insulin analog currently under development, was found to vary less in absorption and effect on blood glucose compared to NPH (neutral protamine Hagedorn) insulin or insulin glargine in 54 people with type 1 diabetes (clamp study), according to findings presented today at the 63rd annual meeting of the American Diabetes Association. In this first study to systematically compare these three basal insulins, the results showed insulin detemir is less variable than both NPH insulin and insulin glargine (intrapatient variability).★持続型insulin detemir(Levemir)
4Sep2002★Predictable, once-daily blood glucose control for people with diabetes★People with diabetes could benefit from once-daily use of the basal insulin analogue, insulin Detemir.★持続型insulin detemir(Levemir)
4Sep2002★Weight loss gives added therapeutic value to treatment with insulin Detemir★持続型insulin detemir(Levemir)
17Jun2002★New study shows insulin detemir has a long-acting, dose dependent, predictable pharmacodynamic profile in subjects with Type 1 diabetes★New study: insulin detemir has a long-acting, dose dependent, predictable pharmacodynamic profile in subjects ...★持続型insulin detemir(Levemir)

★R&D Pipeline ■Investors ●Download Center - Annual Financial Reports/Interim Reports/IR Presentation// ★Annual Report - Annual Report 2005 Online - Annual Report 2005[pdf,116p] - Annual Report 2003[pdf,112p] - Annual Financial Report 2003[pdf,64p] - Annual Review 2003[pdf,42p] - Annual Report 2001 http://www.novonordisk.com/annualreview Annual Report 2000 http://www.novonordisk.com/reports/investors/annualreports/ar2000/ 　---製品別売上　Management report- Financial highlights -Key figures 製品分野別事業報告　Operational report (開発品目含む) ★R&D Pipeline ★News ★Report Archives Interim Report 2002 - Q4[2003.2.3] ●Product pipeline[開発品目一覧] [http://www.novonordisk.com/opencms/02_Press/RDPipeline.html] 07 Feb 2002 Novo Nordisk - Financial Results 2001
●ノボノルディスクファーマ

http://www.novonordisk.co.jp/ ●ノボノルディスクファーマ株式会社 - プレスリリース - - 2005.02.4 2004年度連結決算報告～営業利益、前年比9%増～ - 2004.02.16 2003年度連結決算報告～純利益、前年比19%増～日本では、糖尿病領域において、超速効型インスリンアナログ「ノボラピッドR」が引き続きシェアを伸ばしました。2003年12月に二相性インスリンアナログ「ノボラピッド R30ミックス」が発売されたことにより、ノボノルディスクは超速効型インスリンアナログとその二相性製剤の両方を取り扱う日本で唯一の企業となりました。日本では、速効型/超速効型および二相性製剤が、インスリン市場の約80%を占めています。
2006.6.30★インスリンデテミル（Levemir(R)）の有効性と安全性、および体重増加を引き起こさないという研究結果が米国糖尿病協会で発表～10,000人以上の糖尿病患者さんを対象とした　　大規模調査による新データ～★世界１９ヵ国1型、2型糖尿病の若年および成人患者30,000人以上が参加した大規模なオープンラベル試験PREDICTIVE[TM]のうちドイツの患者10,276人のデータで3ヵ月間投与で、・血糖コントロールの改善　・低血糖の頻度の低減　・全体として体重増加が生じず、2型糖尿病の患者さんでは体重が減少の有効性を確認。
2006.4.5★ノボノルディスク社、米国でインスリンデテミル（米国販売名：Levemir(R)）発売★3月28日、持続型インスリンアナログ製剤「インスリンデテミル(米国販売名：Levemir(R)」を米国で発売しました。米国ではインスリンデテミルは、成人および小児の1型糖尿病と成人の2型糖尿病の治療に適応され、1日1回または2回、注射により投与されます。インスリンデテミルの作用プロファイルは比較的平坦なため、24時間まで血糖をコントロールすることができます。
2005.12.05★持続型溶解インスリンアナログ「インスリンデテミル」承認申請を提出★持続型insulin detemir(Levemir)
2005.05.27★インスリンデテミル（米国販売名：Levemir(R)）、米国で承認取得★持続型insulin detemir(Levemir)
2004.06.10★ノボノルディスク社の持続型インスリンアナログLevemir(R)－EUで承認取得★持続型insulin detemir(Levemir)
2004.03.03★ノボノルディスク社の持続型インスリンアナログLevemir(R) EUのCPMP（医薬品委員会）が肯定的評価★持続型insulin detemir(Levemir)

●疾病糖尿病のページ ---解説 |製品の使い方成長障害血友病糖尿病糖尿病コミュニティサイトwww.club-dm.jp　－http://www.club-dm.jp/ 血友病Club Hemophilia -http://www.clubhaemophilia.jp/ 成長ホルモン分泌不全性低身長症Club GH -http://www.club-gh.jp/ ●医療従事者向け[要登録] ●年次活動報告書～日本語抄本版（PDFファイル)

[1233]●製品インスリングルリジンinsulin glulisine [rDNA origin]) (Apidra [Sanofi-Aventis])

　日本語版註）インスリングルリジンinsulin glulisine [rDNA origin]) (Apidra [Sanofi-Aventis])
　【別名】HMR1964　【開発元】Sanofi-Aventis　 [DBR_ID]x
　【化学名】3B-lysine-29B-glutamic acid-human insulin; C258H384N64O78S6 ; m.w.=5823
　【承認】FDA申請=2003.6.18、FDA承認=Apr 16, 2004 、米国発売=2006.2.28;　【製剤】注入用ポンプと注射器セット。vials=100 IU (3.49 mg) insulin glulisine/ml　【適応】for the treatment of adult patients with diabetes mellitus for the control of hyperglycemia.　【用法用量】食後１５分以内又は食事開始後２０分以内に皮下注射。
　【作用】a human insulin analog that is a rapid-acting, parenteral blood glucose lowering agent. Insulin glulisine is produced by recombinant DNA technology utilizing a non-pathogenic laboratory strain of Escherichia coli (K12). ;APIDRA has a more rapid onset of action and a shorter duration of action than regular human insulin. APIDRA should normally be used in regimens that include a longer-acting insulin or basal insulin analog. 　【特徴】1型・2型糖尿病の成人の高血糖をコントロールする薬剤として速効性インスリン製剤。　アピドラは組成中に亜鉛を含まず、製剤中において単量体として存在する割合が大きいため、皮下投与後、これらの単量体がそのまま速やかに血流に到達する。このため、アピドラは追加インスリンとして使用される速効型インスリンに比べ、より作用発現が速く、より作用持続時間が短いという超速効型インスリンアナログの特徴を有している。　【製品情報】www.apidra.com　【添付文書】Apidra-PI
　【EU】[CMPH2004年6月1-3日]成人糖尿病に適用するための新規販売承認申請に対して，委員会は肯定的な見解を示した。EMEAの審査は2003年6月23日に開始され，215日間の実質審査期間の後，2004年6月3日にこの見解が承認された。2004.9.27承認。
【日本】「アピドラ(R)」[サノフィ・アベンティス]Apidra/承認2009.4.22、発売2009.6.24　【製剤～日本】[アピドラ注100単位/ml]1バイアル中インスリングルリジン(遺伝子組換え）1000単位(10mL)　[アピドラ注カート]1カートリッジ中インスリングルリジン(遺伝子組換え） 300単位(3mL)　[アピドラ注ソロスター]1キット中インスリングルリジン(遺伝子組換え） 300単位(3mL)　　【適応～日本】インスリン療法が適応となる糖尿病　【用法用量～日本】＜アピドラ注ソロスター＞通常、成人では1回2～20単位を毎食直前に皮下注射するが、中間型又は持効型溶解インスリン製剤と併用することがある。投与量は、患者の症状及び検査所見に応じて適宜増減するが、中間型又は持効型溶解インスリン製剤の投与量を含めた維持量としては通常1日4～100単位である。　＜アピドラ注カート＞通常、成人では1回2～20単位を毎食直前にインスリンペン型注入器を用いて皮下注射するが、中間型又は持効型溶解インスリン製剤と併用することがある。投与量は、患者の症状及び検査所見に応じて適宜増減するが、中間型又は持効型溶解インスリン製剤の投与量を含めた維持量としては通常1日4～100単位である。　＜アピドラ注100単位/mL＞通常、成人では1回2～20単位を毎食直前に皮下注射するが、中間型又は持効型溶解インスリン製剤と併用することがある。投与量は、患者の症状及び検査所見に応じて適宜増減するが、中間型又は持効型溶解インスリン製剤の投与量を含めた維持量としては通常1日4～100単位である。必要に応じポータブルインスリン用輸液ポンプを用いて投与する。　【製品情報～日本】　【添付文書～日本】アピドラ注100単位/ml - アピドラ注カート - アピドラ注ソロスター - インタビューフォーム　　【その他】1型および2型糖尿病の成人における血糖管理（組換えDNAnsulinアナログ）

US Pharmacopeial Commission AMA: United States Adopted Names BIAM --- BIAM -ABC順|BIAM -会社順 NLM: MeSH HOme ---MeSH Online search

【日本語版コメント1233】
　国際市場面からすると糖尿病治療薬はI型がインスリン系年間9000億円、II型はアクトス・アバンディア等のグリタゾン系6000億円、SU剤1500億円と続く、2005年度推計約２兆円市場。　インスリン製剤市場は従来ノボ社とリリー社が支配してきたが、2000年からインスリン誘導体が急速に普及し、2005年度はノボ社49%、リリー社31%、サノフィ・アベンティス社20%。特にランタスはゼロ状態から驚異的に急伸し年間売上高1,729億円とブロックバスター製品となった。
　今回採りあげたアピドラはインスリン誘導体として速効性・１日１回投与で、ランタス同様再使用可能な注射用ペンOptiClikを使用し、ランタスと併用可だし、I&II型を対象。
　National Health and Nutrition Examination Survey(NHANES IV)によると、糖尿病患者の37%のみHbA1cが7.0%以下の目標値を達成しているが、残り特に37.2%が8.0%以上という実態がある。
→詳細は参考資料●リソース：糖尿病治療薬[antidiabetes.htm]●リソース：糖尿病[mp_diabetes.htm]に纏めた。
＜日本語版コメント要約＞
・インスリンリスプロ、インスリンアスパルトに続く米国で3番目の速効型インスリンアナログ、インスリングルリシンを取り上げた。
・これら3剤は、レギュラーヒトインスリンに比べ作用発現が速く、作用持続時間が短い。
・本剤は食事開始前15分から食事開始後20分までの間に投与することができ、食後血糖コントロール効果がレギュラーインスリンよりも高い。
・グルリシンとリスプロまたはアスパルトの安全性や有効性に差があるかどうかは不明。

●承認データ：FDA

●2004.5.1 以降　Drugs@FDA
Drug Name(s) =APIDRA FDA Application No. =NDA # 021629 Active Ingredient(s)=INSULIN GLULISINE RECOMBINANT Company =SANOFI AVENTIS US Dosage Form/Route =INJECTABLE; SUBCUTANEOUS 300 UNITS/3ML (100 UNITS/ML) , 1000 UNITS/10ML (100 UNITS/ML) Strength = - Approval Date=04/16/2004[000] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|Review - Approval Date=12/20/2005[001] :Label[添付文書]|Labeling Revision - Approval Date=12/20/2005[002] :Label[添付文書]|Package Change ※市販後調査の要件 Pediatric Research Equity Act (PREA)に基づき5-17才児童の小児研究。[2007.12.20期限] ※資料受付記録 July 18, August 8, September 10, October 24, November 4, 11, 14, 20, and 24, and December 12, 2003; January 14, February 5, 6 (2), 10, 12, 17, and 20, March 17, 25, and 26, and April 6 and 15, 2004.
●Electronic Orange Book

Application Number: 021629 Active Ingredient : INSULIN GLULISINE RECOMBINANT Proprietary Name : APIDRA [SANOFI AVENTIS US] INJECTABLE; SUBCUTANEOUS 300 UNITS/3ML (100 UNITS/ML) , 1000 UNITS/10ML (100 UNITS/ML) Approval Date : Apr 16, 2004[1000 UNITS/10ML] ;Dec 20, 2005[300 UNITS/3ML] Exclusivity Data : NCE APR 16,2009 Patent Data : 6221633 JUN 18,2018 Y Y U-471
●FDA Advisory Committees

該当なし参考●ML_ADD資料：FDA諮問委員会～議題 FDA Advisory Committees FDAAdvisorycommittee.com
●EU承認

●EMEA - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Apidra INN:Insulin glulisine (Rev.2) - Published 23/06/05 by Aventis Pharma Deutschland GmbH [Pharmaco-therapeutic Group] Antidiabetic Agent, fast-acting human insulin analogue [Therapeutic Indication] Treatment of adult patients with diabetes mellitus 1. Abstract 2. All Authorised Presentations 3. All Patient Information Leaflets →参照 4. All Summary of Product Characteristics →参照 5. All Labellings →Product Information参照 6. Scientific Discussion 7. Procedural steps taken before authorisation 8. Steps taken after authorisation ** See COUNCIL REGULATION (EC) No 930/2004 of 1 May 2004 Product Information * 13/05/05 Apidra EMEA-H-C-557-II02-PI (*)This document includes: Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet ■[Enterprise and Industry DG] Directorate F - Consumer Goods -http://pharmacos.eudra.org/ ★The Community Register[承認製品リスト] - 医薬品は1995.10以降。　各製品データシートにリンク。 [医薬品]Community Register of medicinal products for human use - [年月別] - 取下げ・中断 - 却下 [総合索引～成分別]General index on active ingredient [総合索引～銘柄別]General index on brand name

●Sanofi-Aventis

●Investors 20--F 2005 sanofi-aventis[2006.3.31,pdf,277p]～SEC Annual erport 20-F document 2004[2005.4.11,pdf,301p]～SEC Annual erport ★Financial Reports Annual Report 2003(Reference document) - [pdf,263p] - For Sanofi-Synthelabo - ここには1999年以降のSanofi-Synthelabo年次報告書有り。 ★Press Releases Strong growth of 25.7% in 2005 adjusted EPS - Nearly 90% of synergies delivered by end 2005
- Dividend increased by 26.7%[2006.2.24] - [pdf,18p] Strong growth of 18.2% in 2004 adjusted proforma EPS to 3.89 euros per share[2005.3.1] - [pdf,14p] ★Documents 2004 Full-Year Results - Analysts / Investors meeting in Paris presentation[2005.3.1,pdf,102p] ●Press Room ★Press Releases February 28, 2006★Apidra(R) � A New Rapid-Acting Insulin Analog � is Now Available in the United States for Hyperglycemia in Adults with Type 2 and Type 1 Diabetes★インスリン製剤insulin glulisine (Apidra)
September 14, 2005★Data at EASD suggests better glycaemic control possible using insulin glargine or insulin glulisine in type 2 diabetes★インスリン製剤insulin glulisine (Apidra)
●Drugs & products ●Your Health ～疾病別 ●Our Research ～疾病別
●Sanofi-Aventis[US]●米国サイト

　 -http://www.sanofi-aventis.us/index.html ●Press Room Aventis Pasteur, the vaccine division of the sanofi-aventis Group, changes its name to sanofi pasteur[2005.1.10] ●Products
●サノフィ・アベンティス・ジャパン●日本

--- http://www.sanofi-aventis.co.jp/index.html 2004年8月20日、サノフィ･サンテラボがアベンティスの事業を統合し、フランス及び欧州で第1位、世界でも第3位となる製薬企業「サノフィ･アベンティス」が誕生しました。日本においても、サノフィ･サンテラボ株式会社とアベンティスファーマ株式会社の両社が、サノフィ･アベンティスグループとして、2005年1月1日より共同・協調したオペレーション業務を開始。そして、2006年1月1日に法的統合を行いサノフィ･アベンティス株式会社が誕生しました。 ●プレスリリース ●医療従事者

[1230]●製品 rosiglitazone maleate + glimepiride (Avandaryl[GSK])

　日本語版註）rosiglitazone maleate + glimepiride (Avandaryl[GSK])
　【別名】Avaglim　【開発元】GSK　 [DBR_ID]
　【承認】FDA申請=Oct 31,2003、FDA承認=Nov 23, 2005 ;　【製剤】１錠中rosiglitazone 4mg and glimepiride (1,2,or 4mg)　【適応】　【用法用量】１日１回最初の食事時に服用。初回は4mg/1mg or 4mg/2mg。最大用量は8mg/4mg。　【作用】　【特徴】PPAR gamma agonist + sulphonylurea固定用量　【製品情報】www.avandia.com　【添付文書】Avandaryl添付文書[pdf](rosiglitazone maleate and glimepiride)　【EU】Avaglim[GSK]申請May05、CHMP勧告27 Apr 2006、承認27 June 2006　【日本】BRL-49653C（ロシグリタゾン)錠剤[GSK]2型糖尿病(単独療法およびSU剤との併用療法）第Ⅲ相　【その他】Avandia/Avandamet achieved a market share by value in oral anti-diabetics of 14% in Europe and 35% in the USA, up 3 and 6 percentage points, respectively in 2005.

【日本語版コメント】
第40回欧州糖尿病学会議(EASD;2004)でアバンディア(一般名:マレイン酸ロシグリタゾン)とメトホルミンの併用によって患者の60%以上がグリコヘモグロビン値(HbA1c) 7%以下の目標を達成し、そのうち40%近くはより厳格な目標値である6.5%以下に到達していたことが報告された。11,014名の患者が6ヶ月間にわたって参加、日常生活に則して実施され、更にアバンディアとメトホルミンの併用により患者の血圧が低下したという結果も得た。

→詳細は参考資料●リソース：糖尿病治療薬[antidiabetes.htm]●リソース：糖尿病[mp_diabetes.htm]に纏めた。
＜日本語版コメント要約＞・チアゾリジンジオン系薬剤のロシグリタゾンとスルホニル尿素系薬剤のグリメピリドを組み合わせた新しい配合剤Avandarylが、2型糖尿病の治療薬として承認された。
・既にロシグリタゾンとスルホニル尿素の併用療法を受けている患者、あるいはロシグリタゾンやスルホニル尿素の単剤療法ではコントロール不良の患者が適応となる
・増量期間中に低血糖を起こした場合には、グリメピリドを減量すること。

●承認データ：FDA

●2004.5.1 以降　Drugs@FDA
Drug Name(s) =Avandaryl Rx FDA Application No. =NDA # 021700 Active Ingredient(s)=GLIMEPIRIDE; ROSIGLITAZONE MALEATE Company =SB PHARMCO ※GSK子会社 Dosage Form/Route =TABLET; ORAL 1MG;4MG,2MG;4MG,4MG;4MG Strength = - Approval Date=11/23/2005[000] :Label[添付文書]|Letter[承認書]|[承認]
●Electronic Orange Book

Application Number: 021700 Rx Active Ingredient : GLIMEPIRIDE; ROSIGLITAZONE MALEATE Proprietary Name : AVANDARYL [SB PHARMCO] TABLET; ORAL 1MG;4MG,2MG;4MG,4MG;4MG Approval Date : Nov 23, 2005 Exclusivity Data : - Patent Data : 5002953 SEP 17,2011 Y Y U-690 5002953*PED MAR 17,2012 5741803 APR 21,2015 Y Y U-690 5741803*PED OCT 21,2015
●FDA Advisory Committees

参考●ML_ADD資料：FDA諮問委員会～議題 FDA Advisory Committees FDAAdvisorycommittee.com
●EU承認

●EMEA - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Avaglim INN: rosiglitazone/glimepiride (Rev. 5) - Published 06/08/07 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Scientific Discussion 4. Procedural steps taken before authorisation 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name of the Medicinal Product] Avaglim [Marketing Authorisation Holder] SmithKline Beecham Plc 980 Great West Road,Brentford,Middlesex,TW8 9GS,United Kingdom [Active Substance] rosiglitazone / glimepiride [International Nonproprietary Name or Common Name] rosiglitazone / glimepiride [Pharmaco-therapeutic Group] Combinations of oral blood glucose lowering drugs [ATC Code] A10BD04 [Therapeutic Indication] Avaglim is indicated in the treatment of type 2 diabetes mellitus patients who are unable to achieve sufficient glycaemic control on optimal dosage of sulphonylurea monotherapy, and for whom metformin is inappropriate because of contraindication or intolerance. [Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union] 27 June 2006 [Orphan medicinal product designation date] Not applicable ●CHMP Press Releases ●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧 ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date rosiglitazone/glimepiride Avaglim CHMP勧告27/04/06

●Glaxo SmithKleine

●Our Products　- 製品サイト ★Prescription Medicines Avandaryl添付文書[pdf](rosiglitazone maleate and glimepiride) Avandamet添付文書[pdf](rosiglitazone maleate and metformin hydrochloride) Avandia添付文書[pdf](rosiglitazone maleate) ★Vaccines ★Consumer Healthcare ●Your Health www.avandia.com ●Media Centre ★News February 01, 2006★GlaxoSmithKline announces the approval and availability of
AVANDARYL(rosiglitazone maleate and glimepiride): A new fixed-dose combination tablet to treat Type 2 diabetes ★News Topics ●Investors ★Annual Reports～年報、Annual Revew、SEC Filings - Annual Report 2005[pdf,192p;2006.3.3] - Annual Review 2005[pdf,32p;2006.3.3] - 20-F 2005[pdf,301p;2006.3.3] ★Financial Results～季刊報告 Excellent 2005 performance for GSK[2006.2.8;pdf,23p]
- 2p; Avandia/Avandamet (+18% to ￡1.3 billion) continues to maintain its leadership position in the TZD class of anti-diabetic agents. In the USA, sales grew 14% to ￡977 million. Avandia/Avandamet is also establishing a strong position in Europe, with sales rising 52% to ￡157 million helped by the launch of Avandamet throughout the region. Sales in International markets rose 13% to ￡195 million.
Avandaryl, GSK’s once-daily combination of Avandia + Amaryl (a sulfonylurea) was launched in the USA on 1st February 2006. EU approval is expected in Q2 2006.
Two major outcome studies involving Avandia are due to report by the end of 2006. ADOPT investigates first line use of Avandia in type 2 diabetes, and DREAM, the earlier use of Avandia to delay or prevent disease progression.
★News and Events ★Product Portfolio～製品売上分析、新薬パイプライン
●グラクソ・スミスクライン

- http://www.glaxosmithkline.co.jp/ ★Migraine - http://www.miglesson.com/ ★zensoku.jp ●プレスリリースアバンディアとメトホルミンの併用により2型糖尿病患者の60%以上が血糖コントロール目標値を達成[2004.9.22] 第40回欧州糖尿病学会議(EASD)で発表された新しいデータから、アバンディア(一般名:マレイン酸ロシグリタゾン) とメトホルミンの併用によって患者の60%以上がグリコヘモグロビン値(HbA1c)*7%以下の目標を達成し、そのうち40 %近くはより厳格な目標値である6.5%以下に到達していたことが明らかとなりました。11,014名の患者が参加したこの試験は、6ヶ月間にわたって日常生活に則して実施されました。また、アバンディアとメトホルミンの併用によって患者の血圧が低下したという結果も得られました1。 ★業績情報 ●医療関係者

[1146]●製品Avandamet [GSK]

　日本語版註）Avandamet [GSK] - rosiglitazone +metformin
　【別名】　【開発元】GSK　 [DBR_ID]x
　【化学名】
　【承認】FDA申請=、FDA承認=10-Oct-2002、発売=7-Nov-2002 ;【製剤】Tablets - rosiglitazone maleate +metformin HCl 1 mg/500 mg, 2 mg/500 mg, and 4 mg/500 mg　【適応】AVANDAMET is indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus who are already treated with combination rosiglitazone and metformin or who are not adequately controlled on metformin alone.　【製品情報】http://www.diabetespressoffice.com/　【添付文書】http://us.gsk.com/products/assets/us_avandamet.pdf　【EU】Avandamet[GSK]申請2001年末、CHMP勧告13-Oct-2005(?)、承認20 October 2003　【日本】未開発　【その他】metforminはビグアナイド系

【日本語版コメント】
　経口糖尿病薬は世界売上2001年度76億ドル(9150億円;IMS)。内訳はメトホルミン44%、グリタゾン系が28%と２種で７割以上を占める。　ところがこの２種類は日本では殆ど使われていないに等しく、メトホルミンは年間数億円、唯一のグリタゾン剤アクトスは、2001年度やっと76億円(世界では経口剤第３位1218億円)。
　世界市場におけるインスリンが現在1/3(以前は1/2)と重要な位置を占めるのに、日本では依然重症患者に限定されている現状と併せて、日本と世界の治療方法の標準があまりにも違いすぎる。　日本糖尿病学会が「糖尿病治療ガイド2002-2003」を発行したが、内容については、一般に全く公表されておらず極めて閉鎖的であることも大きい。
　NPO医薬ビジランスセンター(浜六郎理事長)は、絶対に使うべきでない薬剤として、クリタゾン系pioglitazone(アクトス)とAR阻害剤epalrestat(キネダック)を指定している。　更に塩酸メトホルミンに代表されるビグアナイド剤は肥満症患者以外には危険のほうが多いとしている。一方では、NICE -UK The National Institute for Clinical Excellenceではmetforminを第１選択剤位置づけ、glitazoneの評価も好意的(NICEは糖尿病では４種の総合ガイドラインを公開、最新の個別薬剤の評価も積極的に公開)。　こうした評価の違いもオープンな討議が望ましい。
　今回採りあげたのは、新規配合剤２つ。　経口糖尿病薬の配合剤としてはこれで３種類となる。
※「メタグリップ」SU剤glipizideとビグアナイド剤metforminの配合。メーカーBMSは初の配合剤Glucovance (glyburide/metformin)を2000年8月に発売し2001年度売上$330million(約398億円)の実績を示す。
※「アバンダメット」(GSK)インシュリン抵抗性の改善rosiglitazoneと糖新生を抑制metformin。
　配合剤の必要性に関してGSKは「専門医は病状に合わせた併用療法による血糖管理を推奨。　UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)によると、単独療法を受けた50%が３年以内にmultiple drugs を必要とする」としている。

＜日本語版コメント用要約＞・2型糖尿病の維持療法薬として、新たにメトホルミンとグリピジドの配合剤、メトホルミンとロシグリタゾンの配合剤が発売された。・臨床試験では各薬剤の単独投与よりも配合剤のほうがHbA1c低下効果が高いことが示されている。・単剤で効果が得られない患者には有効。・メトホルミンによる乳酸アシドーシス、胃腸不快感などの副作用がある。 →詳細は参考資料●リソース：糖尿病治療薬[antidiabetes.htm]●リソース：糖尿病[mp_diabetes.htm]に纏めた。

●承認データ：FDA

情報ソース●Drug Approvals - A Avandamet (rosiglitazone maleate/metformin HCl) Tablets, 1 mg/500 mg, 2 mg/500 mg, and 4 mg/500 mg, Rx GlaxoSmithKline Application #=NDA 21-410 Approval Date=10/10/02 Letter Posted=10/21/02 Label Posted =10/17/02 Review Posted=
情報ソース●Drug Approvals - A Avandia (rosiglitazone maleate) Tablets, 2, 4, and 8 mg, Rx GlaxoSmithKline Application #=NDA 21-071/S008 Approval Date=12/3/02 Letter Posted=12/9/02 Label Posted = Review Posted= Avandia (rosiglitazone maleate) Tablets, 2, 4, and 8 mg, Rx SmithKline Beecham Pharmaceuticals Application #=NDA 21-071/S001 Approval Date=4/4/00 Letter Posted=4/4/00 Label Posted =11/20/01 Review Posted=11/20/01 Avandia Indications: Use Avandia in combination with a sulfonylurea in patients with type 2 diabetes mellitus when diet and exercise with either single agent do es not achieve adequate glycemic control. Avandia (rosiglitazone) Tablets, 2, 4, and 8 mg, Rx SmithKline Beecham Pharmaceuticals Application #=NDA 21-071 Approval Date=5/25/99 Letter Posted=6/1/99 Label Posted =6/1/99 Review Posted=11/20/01 Avandia Indications: Used as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in patients with Type 2 diabetes mellitus as monotherapy or in combinat ion with metformin
情報ソース●NDA APPROVALS FOR CALENDAR YEAR 2002 NDA NUMBER =21410 DRUG NAME =Avandamet GENERIC NAME =Rosiglitazone Maleate;Metformin Hydrochloride APPLICANT/SPONSOR=GlaxoSmithKline CHEMICAL TYPE =4 THERAPEUTIC CLASS=S APPROVAL DATE =10-Oct-02
●EU承認

●EMEA - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Avandamet INN: rosiglitazone/metformin (Rev. 9) - Published 06/08/07 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Scientific Discussion 4. Procedural steps taken before authorisation 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name of the Medicinal Product] Avandamet [Marketing Authorisation Holder] SmithKline Beecham plc 980 Great West Road,Brentford,,Middlesex TW8 9GS,United Kingdom [Active Substance] Rosiglitazone maleate/ metformin hydrochloride [International Nonproprietary Name or Common Name] Rosiglitazone / metformin [Pharmaco-therapeutic Group] Combinations of oral blood glucose lowering drugs [ATC Code] A10BD03 [Therapeutic Indication] Avandamet is indicated in the treatment of type 2 diabetes mellitus patients, particularly overweight patients: - who are unable to achieve sufficient glycaemic control at their maximally tolerated dose of oral metformin alone - in triple oral therapy with sulphonylurea in patients with insufficient glycaemic control despite dual oral therapy with their maximally tolerated dose of metformin and a sulphonylurea. [Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union ] 20 October 2003 [Orphan medicinal product designation date] Not applicable ●CHMP Press Releases ●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧 ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date rosiglitazone / metformin* Avandamet CHMP勧告13/10/05

■メーカーサイト

●GSK

●グラクソ・スミスクライン、2型糖尿病の最新治療薬AVANDAMET(TM)の承認をUSに続きEUで取得[2003-10-24] ●グラクソ・スミスクライン、欧州において単独療法として、2型糖尿病治療薬『アバンディアR』の承認を取得[2003.9.3] ●グラクソ・スミスクライン、2002年第3四半期業績発表一株利益(CERベース)で15%増加を達成[2002.10.24] 　代謝・消化器系領域の売上は23%減の2億8900万ポンド:「アバンダメット」11月に発売予定　糖尿病治療薬「アバンディア」の売上は、世界で26%減少しました。アメリカでの売上は、非常に好調であった昨年同期と比較すると、当第3四半期は流通過程での在庫調整のマイナス影響を受け32%減となりました。しかし米国での同剤は実質的には6%の成長であったと推定されます。また、10月に「アバンダメット」の承認をFDAより取得しました。これは、1つの錠剤でインシュリン抵抗性の改善と糖新生を抑制する初めての治療薬です。 ●グラクソ・スミスクライン、提携戦略を強化-国内の開発パイプラインも増強-[2002.6.12] 　2002年4月以降新たに発表されたGSKグループでの製品導入に関する提携のうち、日本国内ではグラクソ・スミスクライン株式会社は以下の製品の開発を検討しています。経口インスリン製剤:糖尿病治療薬。米国ノベックス社より導入。現在、海外ではフェーズI/IIの開発段階。GSKは、2型糖尿病治療用のインスリン抵抗性改善剤「アバンディア」 (一般名:ロシグリタゾン)を各国で発売しており、日本では現在承認申請中です。新たに開発する予定の経口インスリン製剤は、インスリン製剤の中で最も革新的でニーズの高い剤型であり、糖尿病治療領域において患者さんのQOL改善にさらに貢献できるものと期待しています。 ●糖尿病薬プレスリリース GlaxoSmithKline's AvandiaR (rosiglitazone maleate) reaches 20 million prescription
milestone -- Most widely prescribed insulin sensitizer to treat type 2
diabetes now used in 3.4 million US patients[2002.11.7] - Avandametは薬局向け流通開始November 7, 2002 GlaxoSmithKline announces license agreement with Kissei for selective inhibitors
of renal glucose transport for diabetes[2002.10.23] - キッセイで開発されるselective inhibitors of the sodium-dependent renal glucose transporter type 2 (SGLT2)に関して。　但しJapan, Korea, China and Taiwan除く FDA approves GlaxoSmithKline's Avandamet－ for the treatment of type 2 diabetes[2002.10.11] - AvandametTM (rosiglitazone maleate and metformin HCI) 　配合剤の必要性に関して「専門医は病状に合わせた併用療法による血糖管理を推奨。　UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)によると、単独療法を受けた50%が３年以内に multiple drugs を必要とする」 New data suggest potential long-term efficacy of Avandia[2002.6.20] - New data suggest AvandiaR may have positive effects on certain risk factors for
cardiovascular disease[2002.6.15] - GlaxoSmithKline and Nobex sign worldwide license agreement to develop and market
oral insulin products[2002.5.22] - Complementary effects of AvandiaR and metformin significantly improved glycemic
control in high-risk diabetes patients[2002.4.30] - ●製品データ http://us.gsk.com/products/assets/us_avandamet.pdf http://us.gsk.com/products/assets/us_avandia.pdf http://uk.gsk.com/products/assets/uk_avandia.pdf http://www.diabetespressoffice.com/ ●開発品目　Oct.2002 October 2002 Product Pipeline pdf Compound Type Indication Phase MAA NDA ★Cardiovascular, Urogenital & Metabolic GW843362 (NIN-058)** oral insulin analogue type 2 diabetes I GW427353 beta3 adrenergic agonist type 2 diabetes I GW501516 peroxisome proliferator-activator receptor (PPAR) agonist dyslipidaemia I GW590735 PPAR agonist dyslipidaemia I GW677954 PPAR agonist type 2 diabetes I Avodart/ dutasteride (GI198745) 5-alpha reductase inhibitor alopecia/male pattern hair loss (also benign prostatic hyperplasia (BPH)) II N/A 2005 Avandia + sulphonylurea PPAR gamma agonist plus sulphonylurea type 2 diabetes III 2005 2005 Avandia PPAR gamma agonist type 2 diabetes - in combination with insulin Submitted AL:Feb01 Avandamet (Avandia + metformin) PPAR gamma agonist plus metformin combination tablet type 2 diabetes Approved 2002 A:Oct02 Avodart/ dutasteride (GI198745) 5-alpha reductase inhibitor BPH (also alopecia/male pattern hair loss) Approved A:Jul02 A:Nov01 ★Hepatitis Vaccines Hepatitis E recombinant hepatitis E prophylaxis II Extra strength hepatitis B recombinant extra strength hepatitis B prophylaxis (poor/non-responders) III 2003 TBD Twinrix 2 doses recombinant combined hepatitis A and B prophylaxis (child/adolescent) Approved A:Sep02 2003 KEY * Compounds in Shionogi-GlaxoSmithKline Pharmaceuticals LLC joint venture ** In-license or other alliance relationship with third party S: Date of first submission A: Date of first Regulatory approval (for MAA, this is the first EU approval letter) AL: Approvable letter

[1210,1294]●製品 Exenatide(Byetta(TM)[Amylin -Lilly])エクセナチド皮下注射剤(バイエッタ)

　日本語版註）Exenatide(Byetta(TM)[Amylin -Lilly])エクセナチド皮下注射剤(バイエッタ)
　【別名】exendin 4; AC002993; AC2993A; AC2993; AC 2993; AC-2993; LY2148568　【開発元】Amylin Pharmaceuticals, Inc　 [DBR_ID]38129-3969
　【化学名】H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2; CAS.Nr=141732-76-5
　【承認】FDA申請=June 29, 2004、FDA承認=04/28/2005、発売2005.6.1(販売元Amylin/Lilly共同);　【製剤】皮下注－300UGM/1.2ML(250UGM/ML) or 600UGM/2.4ML(250UGM/ML)
　【適応】標準的な糖尿病経口治療薬であるメトホルミンもしくはスルホニル尿素剤の服用、またはこれら２剤の組み合わせを服用しても、適切な血糖コントロールが達成できない２型糖尿病患者の血糖コントロールを改善するための追加治療として　【用法用量】朝食・夕食前に固定用量を患者が自ら皮下注射で投与する薬剤として、エクセナチドは１回あたり５マイクログラム及び１０マイクログラムの使い捨て注入器
　【作用】エクセナチドは食後及び空腹時血糖の両方を下げることにより血糖コントロールを改善し、長期的な血糖コントロールの指標であるＨｂＡ１ｃ値も改善します。エクセナチドは高血糖時のみにインスリン分泌を促進し、２型糖尿病患者では損なわれている膵臓のインスリン産生細胞のインスリン分泌第１相反応を回復させるなど複数の作用によって血糖コントロールを改善します。また、エクセナチドの長期臨床試験に参加した大半の患者では体重の減少も見られました。　【特徴】インクレチン・ミメティクスとして知られる新規化合物では初の医薬品
　【製品情報】Byetta.com　【添付文書】Byetta-PI
　【提携】　【EU】Byetta[Lilly]EU承認2006.11.20　【適応～EU】標準的な糖尿病経口治療薬であるメトホルミンもしくはスルホニル尿素剤の最大用量での服用、またはこれら２剤を組み合わせて服用しても十分な血糖コントロールを達成できない２型糖尿病患者の血糖コントロールを改善するための追加療法　【日本】LY2148568[日本イーライリリー]申請2009.8.2　【その他】

AMA (USAN) 2001-04 published names: Exanatide
●28129-3969 exendin-4
EXENDIN-4

【日本語版コメント1294～エクセナチド(Byetta)と膵炎】
Exenatide (Byetta) and Pancreatitis
　FDAは、エクセナチドexenatide（Byettaバイエッタ－ Amylin/Lilly；日本ではLY2148568[日本イーライリリー]P3）を服用した糖尿病患者における急性膵炎の発症について、最新情報（2008年8月18日、www.fda.gov）を発表した。　この最新情報は、2007年10月のFDA Alertに続くもので、エクセナチドを服用した患者6例が出血性膵炎または壊死性膵炎を発症し、うち2例が死亡したと報告している。　エクセナチド服用患者における膵炎の発症率が、服用していない糖尿病患者に比べて高いかどうかは明らかでない1。

→詳細は参考資料●リソース：糖尿病治療薬[antidiabetes.htm]●リソース：糖尿病[mp_diabetes.htm]に纏めた。

【日本語版コメント1210】
　世界全体で糖尿病患者は2000年度1億8千万人が2030年度予測3億7千万人とWHOが発表。　日本でも約228万人(2002年)の患者が治療を受けており、「糖尿病実態調査」による糖尿病有病者数は1370万人に及ぶ。　治療面では、新薬の開発が続き、患者にとっての環境は改善されてきてはいるものの、糖尿病による死亡数は年間12,635人(2002年)もいるし、眼障害・四肢障害などの合併疾患も依然多い。
　市場面では、糖尿病薬剤は、米国70億ドル(世界市場の57%)を筆頭に、日本、ドイツと続く主要１０か国で世界12億ドル市場の86%を占める(2002年)。　別の資料(富士経済「２００５医療用医薬品データブックNo.４」)によると、日本の糖尿病治療剤市場が2006年には、04年に比べ30%拡大し、2300億円市場になると報告している。
　２型糖尿病用薬は通常経口薬だが、全く新しい系統の注射薬が出現した。　経口薬でコントロール困難な患者にとっては朗報。　モンスターと呼ばれるアメリカ毒トカゲ(Gilamonster; Gila=アメリカトカゲ)の唾液から得られるホルモンを合成したもの。
インクレチン・ミメティクス[incretin mimetics]は、２型糖尿病に対して使用される新しいクラスの治療薬。体内で自然に分泌されるインクレチン・ホルモンと同様の抗糖尿病作用・血糖降下作用を示す。　これらの作用には、血糖の上昇に反応してインスリンを産成する能力を刺激し、食後にグルカゴン・ホルモンの分泌を抑制し、栄養分が血中に吸収される速度を遅らせ、食物摂取を減少させるといったものがある。
　今回FDA承認されたエクセナチドはインクレチン・ミメティクスと呼ばれる２型糖尿病に対する新規化合物では初の治療薬で、人の体内のインクレチン・ホルモンであるグルカゴン様ペプチド―１（ＧＬＰ―１）と同様の作用を示す。　食物の摂取に反応して分泌されるＧＬＰ―１は、血糖の正常化のために協調して働く、胃、肝臓、膵臓そして脳に対して様々な作用を及ぼす。　標準的な糖尿病経口治療薬であるメトホルミンもしくはスルホニル尿素剤の服用、またはこれら２剤の組み合わせを服用しても、血糖コントロールが困難な２型糖尿病患者へのエクセナチドの適応がＦＤＡにより承認された。
→詳細は参考資料●リソース：糖尿病治療薬[antidiabetes.htm]●リソース：糖尿病[mp_diabetes.htm]に纏めた。
＜日本語版コメント要約＞
・膵β細胞からのインスリン分泌を刺激する合成ペプチド、エクセナチドの注射剤が、経口薬で血糖コントロール不良の2型糖尿病患者に対する補助薬としてFDAに承認された。
・GLP-1アゴニストである本剤は、体重を増加させることなく空腹時および食後血糖をコントロールできる。
・本剤は、ペン型注入器で1日2回朝夕食前に皮下注射する。
・併用により、特にスルホニル尿素服用患者は低血糖を起こす可能性があるため、スルホニル尿素の減量を考慮する必要がある。

●承認データ：FDA

●2004.5.1 以降　Drugs@FDA
Drug Name(s) =Byetta FDA Application No. =NDA # 021773 Active Ingredient(s)=EXENATIDE SYNTHETIC Company =Amylin Dosage Form/Route =INJECTABLE; INJECTION:250MCG/ML Strength = - Approval Date=04/28/2005 :Label[添付文書]|Letter[承認書]|
●Electronic Orange Book

Application Number: 021773 Active Ingredient : EXENATIDE SYNTHETIC Proprietary Name : BYETTA [AMYLIN] INJECTABLE; SUBCUTANEOUS 300UGM/1.2ML(250UGM/ML) or 600UGM/2.4ML(250UGM/ML) Approval Date : Apr 28, 2005 Exclusivity Data : NCE APR 28,2010 Patent Data : -
●FDA Advisory Committees

参考●ML_ADD資料：FDA諮問委員会～議題 FDA Advisory Committees FDAAdvisorycommittee.com
●EU承認

●EMEA - Human Medcines ●List of Authorized Products (EPARs)★[A-Z 承認品目] ★Byetta /INN: exenatide Rev. 3 04/11/08 1. Summary for the public 2. All Authorised Presentations 3. Scientific Discussion 4. Procedural steps taken before authorisation 5. Procedural steps taken and scientific information after authorisation Product Information, please see below Annex I - Summary of product Characteristics Annex IIA - Manufacturing Authorisation Holder responsible for Batch Release Annex IIB - Conditions of the Marketing Authorisation Annex IIIA - Labelling Annex IIIB - Package Leaflet [Name of the Medicinal Product] Byetta [Marketing Authorisation Holder] Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1 - 5,NL-3991 RA Houten,The Netherlands [Active Substance] Exenatide [International Nonproprietary Name or Common Name] Exenatide [Pharmaco-therapeutic Group] Other blood glucose lowering drugs, excl. insulins [ATC Code] A10BX04 [Therapeutic Indication] Byetta is indicated for treatment of type 2 diabetes mellitus in combination with metformin, and/or sulphonylureas in patients who have not achieved adequate glycaemic control on maximally tolerated doses of these oral therapies. [Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the European Union] 20 November 2006 [Orphan medicinal product designation date] Not applicable ●CHMP Press Releases ●Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧 ---Substance/INN Trade Name Pharmaceuticalform Strength OpinionAdoption Date データなし

●Amylin Pharmaceuticals, Inc

- http://www.amylin.com/ ●Pipeline ●News & Events Long-Term Data on BYETTA(TM) Show Sustained Improvements in Glucose Control and Progressive Weight Reduction in People with Type 2 Diabetes[2005.6.10] Study Shows BYETTA(TM) Improves Blood Sugar Levels as Effectively as Insulin Glargine[2005.6.10] Newly Approved First-in-Class Treatment for Type 2 Diabetes Is Now Available[2005.6.9] - Amylin and Lilly Launch BYETTA(TM) (exenatide) injection for type 2 diabetes patients unable to control disease with common oral therapies Amylin Pharmaceuticals Announces Presentation of 12 Abstracts at the American Diabetes Association Annual Meeting[2005.6.6] Amylin and Lilly Announce FDA Approval of BYETTA(TM) (Exenatide) Injection[2005.4.29] - ●Investors ★SEC Filings 10-K Annual Filings[2005.3.10] - [pdf,201p] 　※[Lilly社とのByettaに関する契約] 　2002.9 契約　米国内－開発コスト・営業収益は折半で分担。　米国外－開発コスト・営業収益はLilly 80: Amylin 20で分担。　商品化は全てLilly。　LillyはAmylinに対し開発費用として$170 million迄貸与。 ★Annual/Quartery Reports 2004 Annual Report[2005.5.9,pdf,84p] ★Press Releases Amylin Pharmaceuticals Reports 2004 Financial Results[2005.3.2]
●Eli Lilly

●Products Diabetes -http://www.lillydiabetes.com/ Actos(R) (pioglitazone hydrochloride)* Byetta(TM) (exenatide) injection** Humulin(R) (human insulin [rDNA origin]) Humalog(R) (insulin lispro injection [rDNA origin]) Humalog(R) Mix 75/25(TM) (75% Insulin lispro protamine suspension, 25% insulin lispro injection [rDNA origin] Humulin(R) Pen (human insulin [rDNA origin]) & Humalog(R) Pen (insulin lispro [rDNA origin]) ●Lilly News room - Product Amylin and Lilly Announce FDA Approval of BYETTA(TM) (Exenatide) Injection[2005.4.29]
●日本イーライリリー

●医療情報[製品] http://www.diabetes.co.jp/[日本Lilly系] [糖尿病][成長障害][統合失調症][パーキンソン病][がん] ●最新情報 ---ニュース、年次報告 FDAがエクセナチド注射剤を承認-２型糖尿病への新規化合物として初の治療薬[2005.5.10] - ＦＤＡが、標準的な糖尿病経口治療薬であるメトホルミンもしくはスルホニル尿素剤の服用、またはこれら２剤の組み合わせを服用しても、適切な血糖コントロールが達成できない２型糖尿病患者の血糖コントロールを改善するための追加治療として、エクセナチド注射剤（製品名：BYETTA(TM)（発音：バイエッタ））を承認したことを発表しました。エクセナチドは、インクレチン・ミメティクスとして知られる新規化合物では初の医薬品となります。エクセナチドは米国で６月１日から発売される予定です。
●[1294]安全性問題

●医薬品安全性情報（海外規制機関） ★医薬品安全性情報 Vol.6 No.23 （ 2008/11/13 ） [FDA]Exenatide['Byetta']：急性膵炎に関する最新情報および医療従事者向けの助言 ..................p2-3 Vol.6（2008） No.23（11/13）R01 【米FDA 】 . Exenatide['Byetta']：急性膵炎に関する最新情報および医療従事者向けの助言 Information for healthcare professionals: exenatide 〔marketed as ['Byetta']〕 FDA Alert 通知日：2008/08/18 http://www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/exenatide2008HCP.htm http://www.fda.gov/medwatch/safety/2007/safety07.htm#Byetta FDA 警告の更新 FDAは，2007年10 に医療従事者向け情報（Information for Healthcare Professionals）*1 を通知した後も，exenatide['Byetta']を使用中の患者における出血性または壊死性膵炎*2 の報告を6 件受けている。['Byetta']は，2 型糖尿病成人患者の治療を補助する皮下注射薬である。上記の 6 例はいずれも入院が必要となり，うち2 例は死亡，4 例は報告時点において回復期にあった。6 例とも['Byetta']の使用が中止された。膵炎が疑われる場合は， ['Byetta'] および他の被疑薬の使用を直ちに中止すること。 ['Byetta']による膵炎が出血性または壊死性に悪化するかを判断できる患者の特徴は知られていない。膵炎と確定診断された場合は，適切な治療を開始し，回復するまで患者を注意深くモニタリングすること。また，['Byetta']の使用は再開しないこと。なお，患者に膵炎の既往がある場合は， ['Byetta']以外の糖尿病治療薬選択を検討すること。 FDA は現在，['Byetta']の製造業者であるAmylin Pharmaceuticals 社と共同で，急性出血性または壊死性膵炎のリスクについて，より強調して目立たせた警告を添付文書に追加する作業を進めている。参考情報＊1：医薬品安全性情報【米FDA】Vol.5 No.22（2007/11/01）または下記のサイトを参照。 http://www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/exenatideHCP.htm ＊2：膵炎は膵液（消化酵素）による自己消化が関与する炎症で，急性浮腫性，出血性，壊死性の膵炎がある。急性浮腫性（間質性）膵炎は，急性出血性膵炎，壊死性膵炎の前駆状態と考えられ，顕著な間質浮腫や毛細血管の拡張がみられる浸出性の炎症であるが，易治癒性である。急性出血性膵炎は，出血性炎症を主体とし，重症例では出血巣が後腹膜などに及ぶことがある。急性壊死性膵炎では，壊死病変が膵臓や周囲脂肪組織に認められ，重症例では腹膜内の臓器全体に拡がることもある。 ◎Exenatide〔エクセナチド，2 型糖尿病治療剤〕国内：Phase III（2008/07/01 現在）海外：発売済 ※Exenatide はアミノ酸39個からなるペプチドで，アメリカドクトカゲの唾液から発見された exendin-4 を人工合成したものである。インクレチン（血糖上昇時に膵臓からのインスリン分泌を増強させる消化管ホルモン）の1 種であるGLP-1（グルカゴン様ペプチド-1）の類似体であり，インクレチンに似た作用を示す。2005 年に米国で承認され，metformin，スルホニル尿素薬，チアゾリジン系糖尿病薬で血糖管理が不十分な2 型糖尿病患者に対する補助療法を適応としている。ペン型注入器に薬剤が充填されており，患者自身で皮下注射することもできる。 ★医薬品安全性情報 Vol.5 No.22 （ 2007/11/01 ） Exenatide（糖尿病薬）：急性膵炎の副作用の可能性について注意喚起〔米FDA〕.....................P6-7 Vol.5（2007） No.22（11/01）R04 【米FDA 】 . Exenatide（糖尿病薬）：急性膵炎の副作用の可能性について注意喚起 Exenatide['Byetta']: Information for Healthcare Professionals FDA Alert 通知日：2007/10/16 http://www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/exenatideHCP.htm 医療従事者向け情報
FDA 警告（2007 年10 月）： FDA は，成人患者の2 型糖尿病治療薬であるexenatide['Byetta'] の使用患者における，急性膵炎＊1 の市販後報告30 件についてレビューを行った。いくつかの症例において，['Byetta']と急性膵炎の関連が疑われた。医師は患者に対し，原因不明の激しい腹痛（嘔吐を伴う場合と伴わない場合がある）が持続する場合は，早急に治療を受けるように指導すること。膵炎が疑われる場合は，['Byetta']の使用を中止すること。膵炎と確定診断された場合は，病因が['Byetta']以外であると特定されない限り， ['Byetta']の使用を再開しないこと。 ['Byetta']の製造業者であるAmylin Pharmaceuticals 社は，添付文書の「使用上の注意」欄に急性膵炎に関する情報を追加するとのFDA の要請に同意した。
◇背景情報およびデータ FDA は，['Byetta']による治療を受けていた患者における，急性膵炎の市販後報告30 件についてレビューを行った。患者30 人のうち27 人には，['Byetta']使用の他に胆石，重度の高トリグリセリド血症，アルコール摂取などの急性膵炎を起こすリスク因子が1 つ以上あった。6 人は， ['Byetta']の用量を5μg 1 日2 回から10μg 1 日2 回に増やした直後に，膵炎の症状が発現または悪化した。21 人が入院したが，出血性膵炎や壊死性膵炎の報告はなかった。しかし，5 人の患者は重篤な合併症を起こし，症状としては脱水症状および腎不全，イレウス（腸閉塞）様症状，蜂巣炎（結合組織の化膿性炎症），腹水が含まれていた。症例報告30 件のうち22 件では， ['Byetta']の投与中止後に患者の症状が改善したと述べられている。 3 件の報告では，['Byetta']の使用再開後に急性膵炎の症状が再発したと述べられている。うち2 件では，['Byetta']の使用再開後に悪心および嘔吐が再発し，1 件では，['Byetta']の使用再開後に腹痛が再発したが，['Byetta']の使用を完全に中止したところ症状が軽減した。 ----------- 参考情報＊1：膵炎は膵液（消化酵素）による自己消化が関与する炎症で，急性浮腫性，出血性，壊死性の膵炎がある。急性浮腫性（間質性）膵炎は，急性出血性膵炎，壊死性膵炎の前駆状態と考えられ，顕著な間質浮腫や毛細血管の拡張がみられる浸出性の炎症であるが易治癒性である。急性出血性膵炎は，出血性炎症を主体とし，重症例では出血巣が後腹膜等におよぶ。急性壊死性膵炎では，壊死病変が膵や周囲脂肪組織に認められ，重症例では腹膜内臓器全体に拡がる場合もある。〔医薬品安全性情報 Vol.5 No.09（2007/05/02）より再掲〕 ◎Exenatide〔エクセナチド，2 型糖尿病治療剤〕国内：Phase II（2007/10/01 現在）海外：発売済 ※Exenatide は，血糖値上昇時に膵臓からのインスリン分泌を増強させる消化管ホルモンであるインクレチンの作用と類似作用を有するアミノ酸39 個のペプチドで，2005 年に米国で承認された。 Metformin，スルホニル尿素薬，チアゾリジン系糖尿病薬で血糖コントロールが不十分な2 型糖尿病患者に対し，これらの薬剤の併用療法として適応が承認されている。皮下投与で用いられる。
●参考

●くすり点描：新時代来るか？糖尿病治療薬[吉川医薬レポート2005.6] 糖尿病治療薬として研究開発中のターゲットと3品目の位置づけ - Byetta（一般名exenatide）/Symlin（一般名pramlintide acetate）/BMS-298585（一般名muraglitazar）

[1209]●製品 pramlintide acetate(Symlin[Amylin])

　日本語版註）pramlintide acetate(Symlin[Amylin])酢酸プラムリンチド(シムリン[アミリン社])
　【別名】AC137; AC0137　【開発元】Amylin Pharmaceuticals, Inc　 [DBR_ID]x-3969
　【化学名】a synthetic analog of human amylin, a naturally occurring neuroendocrine hormone synthesized by pancreatic beta cells that contributes to glucose control during the postprandial period. Pramlintide is provided as an acetate salt of the synthetic 37-amino acid polypeptide, which differs in amino acid sequence from human amylin by replacement with proline at positions 25 (alanine), 28 (serine), and 29(serine). C171H267N51O53S2・xC2H4O2(3≦x≦8); the molecular weight is 3949.4
　【承認】FDA申請=December 7, 2000、FDA承認=Mar 16, 2005、米国発売=2005.7.1予 ;　【製剤】(自己注射剤)皮下注vials contain 0.6 mg/mL of pramlintide (as acetate)　【適応】1)Ⅰ型糖尿病で、インスリン療法で血糖管理に失敗した患者のインスリン補助療法として　2)Ⅱ型糖尿病で、インスリン療法で血糖管理に失敗した患者のインスリン補助療法として(SU剤、メトホルミンの併用有無に拘わらず)　【用法用量】SYMLINの初回使用時、低血糖リスク回避のため、インスリン用量を低くする。　1)Ⅱ型糖尿病で、Symlin初回量は60μgとし120μg迄増量可。　2)Ⅰ型糖尿病で、Symlin初回量は15μgとし60μg迄増量可。但し、詳細は添付文書に従う。　【作用】amylinomimetic　【特徴】ヒトアミリンの合成類縁化合物　【製品情報】http://www.symlin.com　【添付文書】Symlin-PI　【EU】スイスで申請中　【日本】未開発　【その他】AC137[Amylin]肥満症の適応追加P2

【日本語版コメント】
　インスリン以外で世界初の１型糖尿病治療薬がFDA承認された。　ヒト合成アミリンで米バイオベンチャーAmylin社が18年の歳月をかけて開発したもの。　臨床試験5,500例の結果で承認されたわけだが、FDA諮問委[2001.7.26]では一度却下され追加試験を要求されるなど紆余曲折があった。　１型糖尿病は世界の糖尿病患者数全体(1億9400万人)の5-10%を占めると推定。　日本の場合、「患者調査」(2002年)では糖尿病患者数は228.2万人、うち１型24.8万人。　しかし「糖尿病実態調査」(2002年)では糖尿病が強く疑われる人は約７４０万人。　糖尿病の可能性を否定できない人約８８０万人を合わせると約１,６２０万人　糖尿病が強く疑われる人のうち、現在治療中 50.6%（平成９年45.0%）治療を中断 7.5％（7.1％）　治療を受けていないもの 41.9％（48.0％）。　潜在患者数はかなり多い。
→詳細は参考資料●リソース：糖尿病治療薬[antidiabetes.htm]●リソース：糖尿病[mp_diabetes.htm]に纏めた。
＜日本語版コメント要約＞
・ヒト・アミリンの合成類縁体であるPramlintide acetateが、インスリンでコントロール不良の1型または2型糖尿病患者に対する補助薬としてFDAに承認された。
・インスリン治療患者にpramlintideを食前投与すると、食後の血漿グルコース濃度が低下することによって、血糖値の変動が抑えられ、短時間作用型インスリンの必要量が減少する。
・pramlintide単独では低血糖は起こらないが、インスリンと併用した場合、重度低血糖が起こる危険性はインスリン単独投与時よりも高い。
・本剤は、体重を増加させることなくHbA1cをある程度低下させる。

●承認データ：FDA

●2004.5.1 以降　Drugs@FDA
Drug Name(s) =SYMLIN Rx FDA Application No. =NDA # 021332 Active Ingredient(s)=PRAMLINTIDE ACETATE Company =AMYLIN Dosage Form/Route =INJECTABLE; SUBCUTANEOUS EQ 3MG BASE/5ML (EQ 0.6MG BASE/ML) Strength = - Approval Date=Mar 16, 2005 :Label[添付文書]|Letter[承認書]
●Electronic Orange Book

Application Number: 021332 Active Ingredient : PRAMLINTIDE ACETATE Proprietary Name : SYMLIN [AMYLIN] INJECTABLE; SUBCUTANEOUS EQ 3MG BASE/5ML (EQ 0.6MG BASE/ML) Approval Date : Mar 16, 2005 Exclusivity Data : NCE MAR 16,2010 Patent Data : 5175145 DEC 29,2009 U-637 5686411 NOV 11,2014 Y Y U-638 5814600 SEP 29,2015 U-639 5998367 MAR 08,2011 Y Y 6114304 SEP 05,2017 U-640 6410511 JAN 09,2018 Y 6608029 SEP 07,2013 U-641 6610824 MAR 08,2011 Y
●FDA Advisory Committees

参考●ML_ADD資料：FDA諮問委員会～議題 FDA Advisory Committees FDAAdvisorycommittee.com CDER■Endocrinologic and Metabolic Drugs - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder05.html#EndocrinologicMetabolic Endocrinologic and Metabolic Drugs 2004 - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder04.html#EndocrinologicMetabolic Endocrinologic and Metabolic Drugs 2003 - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder03.html#EndocrinologicMetabolicDrugs Endocrinologic and Metabolic Drugs 2002 - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder02.htm#EndocrinologicMetabolicDrugs Endocrinologic and Metabolic Drugs 2001 - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder01.htm#Endocrinologic%20and%20Metabolic FDAAdvisorycommittee.com: Endocrinologic and Metabolic Drugs

ML 開催日議題備考

1209 2001.07.26 Amylin Symlin Diabetes Treatment Review※Brief Information Symlin(pramlintide)

Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee

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07/26 07/26 Pages 1-100
3761t1_01.pdf (9,446)
Pages 101-200
3761t1_02.pdf (9,613)
Pages 201-300
3761t1_03.pdf (9,586)
Pages 301-342
3761t1_04.pdf (8,306)
3761t1.htm 3761m1.pdf & htm Notice of Meeting
June 8, 2001 txt   pdf
Agenda
3761a1.pdf,   htm

Questions
3761q1.pdf,   htm

Briefing Information
3761b1.htm

Slides
3761s1.htm

●Amylin Pharmaceuticals, Inc

- http://www.amylin.com/ ●Pipeline ●News & Events Amylin Pharmaceuticals Announces Presentation of 12 Abstracts at the American Diabetes Association Annual Meeting[2005.6.6] Amylin Presents Results From Pramlintide Obesity Program at 14th Annual European Congress on Obesity[2005.6.3] Amylin Pharmaceuticals Announces FDA Approval of SYMLIN(R) for Insulin-Using
Type 2 and Type 1 Diabetes[2005.3.16] - ●Investors ★SEC Filings 10-K Annual Filings[2005.3.10] - [pdf,201p] ★Annual/Quartery Reports 2004 Annual Report[2005.5.9,pdf,84p] ★Press Releases Amylin Pharmaceuticals Reports 2004 Financial Results[2005.3.2]
●参考資料

●くすり点描：糖尿病治療薬SymlinのFDA承認[吉川医薬経済レポート2005年4月号号外１] ●くすり点描：新時代来るか？糖尿病治療薬[吉川医薬レポート2005.6] 糖尿病治療薬として研究開発中のターゲットと3品目の位置づけ - Byetta（一般名exenatide）/Symlin（一般名pramlintide acetate）/BMS-298585（一般名muraglitazar）

[1146]●製品Metaglip [BMS]

　日本語版註）Metaglip [BMS] - glipizide/metformin
　【別名】　【開発元】Merck KgaA 　 [DBR_ID]x
　【化学名】
　【承認】FDA申請=、FDA承認=21-Oct-2002 ;【製剤】Tablets - glipizide/metformin HCl　【適応】 1)METAGLIP (glipizide and metformin HCl) Tablets is indicated as initial therapy, as an adjunct to diet and exercise, to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes whose hyperglycemia cannot be satisfactorily managed with diet and exercise alone. 2)METAGLIP is indicated as second-line therapy when diet, exercise, and initial treatment with a sulfonylurea or metformin do not result in adequate glycemic control in patients with type 2 diabetes.　【製品情報】http://www.metaglip.com/　【添付文書】Metaglip - full prescribing information　【EU】　【日本】未開発　【その他】

GlucovanceR and GlucophageR and Metaglip? are registered trademarks of Merck Sante S.A.S., an associate of Merck KgaA of Dramstadt, Germany. Licensed to Bristol-Myers Squibb Company.

●承認データ：FDA

情報ソース●Drug Approvals -M Metaglip (glipizide/metformin HCl) Tablets, 2.5 mg/250 mg, 2.5 mg/500 mg, and 5 mg/500 mg, Rx Bristol-Myers Squibb, Inc Application #=NDA 21-460 Approval Date=10/21/02 Letter Posted=10/28/02 Label Posted =10/25/02 Review Posted=
情報ソース●NDA APPROVALS FOR CALENDAR YEAR 2002 NDA NUMBER =21460 DRUG NAME =Metaglip GENERIC NAME =Glipizide;Metformin Hydrochloride APPLICANT/SPONSOR=Bristol Myers Squibb CHEMICAL TYPE =4 THERAPEUTIC CLASS=S APPROVAL DATE =21-Oct-02

■メーカーサイト

●製品情報BMS

Metaglip - full prescribing information http://www.metaglip.com/ Metaglip - full prescribing information http://www.metaglip.com/metaglip/channels/content.jsp?BV_UseBVCookie=Yes&channelId=-1073751093

●BMS プレスリリース

- http://www.bms.com/news/data/index.html 10.22.2002 Bristol-Myers Squibb Receives FDA Approval Of Metaglip(R) (Glipizide And Metformin HCl Tablets) - 10.11.2002 FDA Approves New Indication For GlucovanceR (Glyburide And Metformin HCl Tablets) - 09.30.2002 Groundbreaking Research Reveals That One In Four Type 2 Diabetes
Patients Have Heart Disease But Show No Symptoms
★06.15.2002 New Oral Antidiabetic Agent May Offer Treatment Advantage For People With Type 2 Diabetes
The two studies evaluate a new oral agent that combines two leading antidiabetics -- glipizide and metformin -- in a single tablet. The study results show that the new glipizide/metformin tablet was more effective than single agent therapy with either metformin or glipizide, when used to treat patients with type 2 diabetes who did not have adequate glycemic control on diet and exercise alone, or on diet and exercise plus a sulfonylurea.
The "Glipizide/Metformin Tablets as First-Line Treatment in Type 2 Diabetes" study explored the use of the combination tablet in 868 patients with type 2 diabetes who are not able to adequately control their condition with diet and exercise alone.
The company's first oral combination pill, Glucovance R (glyburide and metformin HCl Tablets), has generated more than 6.5 million prescriptions since the product was launched in August 2000.
01.07.2002 New Research Points To Key Role Of Imaging Test In Reducing Higher Cardiac Event Rates And Improving Outcomes In Patients With Diabetes

●Merck KGaA

New guidelines recommend metformin (Glucophage)[2002.12.2]
- Darmstadt, Germany - Merck KGaA today announced that the highly influential UK National Institute for Clinical Excellence (NICE), having reviewed published trials of all oral hypoglycemic therapy, call for metformin to be first choice therapy in overweight patients failing to respond to lifestyle intervention. They also recommend metformin for first-line or combination therapy for non-overweight diabetics
Q2/2002: Merck KGaA Masters Challenge of Generic Glucophage, Diversification of
Businesses Pays Off[2002.7.23] Study Shows GlucophageR Reduces the Risk of Type 2 Diabetes[2002.2.8] Treating diabetes effectively and safely - Merck offers a new dosage of a time-proven
diabetes medication[2001.10.5] - Glucophage /Glucovance /Starlix (nateglinide) Saving lives: Delivering on the promise of UKPDS/New Glucophage 1000mg Tablet
Introduced[2001.9.12] U.S. Study Finds GlucophageR May Be A Prevention, Not Just A Treatment For Type 2
Diabetes[2001.8.13] FDA Approves Glucophage XR for Type 2 Diabetes[2000.10.18] StarlixR (nateglinide) receives Swiss approval for the treatment of type 2 diabetes[2000.10.5] - 本日承認 FDA approves Glucovance for type-2 diabetes[2000.8.4] Type-2-Diabetes: FDA extends exclusivity of Glucophage for use in pediatric patients
in the United States[2000.3.23] ●http://www.diabetespartner.de/

●Merck-Lipha

- http://www.lipha.fr/ Glucophage - the World Reference - Liphaにより開発され、1958年にフランスで承認・発売。　1968迄には40か国で販売。米国FDA承認は、1994年取得。米国特許は2000.9失効。最初のジェネリックは2001年に発売された。 IMS Health - June 2001によると、世界経口糖尿病薬市場シェア32%。117か国で販売。

[1100]●製品metformin (Glucophage [BMS])

　日本語版註）metformin (Glucophage [BMS])
　【別名】　【開発元】Merck-Lipha　[DBR_ID]02916
　【化学名】
　【承認】FDA申請=、FDA承認=13-Oct-00[XR]　【適応】　【製品情報】http://www.glucophagexr.com　【添付文書】http://www.fda.gov/cder/foi/label/2000/21202lbl.pdf　【EU】　【日本】日本での製剤メルビン錠[住友]、グリコラン錠[日本新薬]　【その他】ビグアナイド系；

　医療用医薬品売上　EUR 1,826 million (2000年度) Glucophage 世界売上　EUR 2,066 million (+48%;ライセンス先売上含む)、毎日800万人が使用。 Glucophage関連世界売上　EUR 2,240 million (XR,Glucovance含む) - 世界糖尿病薬市場シェア31% Concor (bisoprolol) 世界売上　EUR 596 million(+36%) Glucophageの米国特許権は、2000年9月末失効 Glucophage XRは米国発売2000.11, 欧州での最初の発売は2001.中頃予定。 Glucovance は2000年8月に米国発売[BMS]、既に糖尿病患者の4%が使用, 2000年売上 EUR 119 million、欧州では2000.4にフランスに申請。　米国糖尿病学会(ADA)は、2000.2以降、メトホルミンを経口糖尿病薬の第１選択剤と位置づけ。

承認データ：FDA

情報ソース●FDA Drug Approvals Part 2 (D-K)
Glucophage (metformin) Tablets (500 mg, 625 mg, 750 mg, 850 mg, 1000 mg), Rx Bristol-Myers Squibb Application #=NDA 20-357/S-010 Approval Date=10/22 Letter Posted=承認書10/26 Label Posted =添付文書7/2/99 Glucophage Indication: This sNDA provided for the use of metformin and insulin in type 2 diabetes. Glucophage (metformin) Tablets (500 mg, 625 mg, 750 mg, 850 mg, 1000 mg), Rx Bristol-Myers Squibb Application #=NDA 20-357/S-017 Approval Date=9/22/99 Letter Posted= Label Posted = Review Posted=7/6/00 Glucophage (Metformin Hydrochloride) Tablets, Rx Bristol-Myers Squibb Application #=NDA 20-357/S-019 Approval Date=12/15/00 Letter Posted=承認書2/20/01 Label Posted = Glucophage Indication: Treatment of type 2 diabetes in pediatric patients (ages 10-16 years) Glucophage XR (metformin HC1 extended-release) Tablets (500 mg, 850 mg, 1000 mg), Rx Bristol-Myers Squibb Application #=NDA 21-202 Approval Date=10/13/00 Letter Posted=承認書10/20/00 Label Posted =添付文書10/20/00

■GLUCOPHAGE XR

: Oral medication for treatment of type 2 diabetes --- 総合的な糖尿病サイトでもある。 About GLUCOPHAGE XR Managing Type 2 Diabetes ---診断と治療のページ In the News Prescribing Information --- 添付文書 View site in LARGER type| Tell a Friend| Survey Related Links| Site index risk assessment| coupon program|refill reminder
Learn about the advantages of switching to new GLUCOPHAGE XR extended-release tablets, a convenient once-a-day dose of the #1 prescribed pill for lowering blood sugar.

When diet and exercise are not enough, GLUCOPHAGE XR offers people with type 2 diabetes convenient and effective blood sugar control.
Ask your doctor about switching to new GLUCOPHAGE XR! For new product updates and special offers, be sure to check this site often.

Explore this site for specially designed type 2 diabetes tools, including a valuable coupon program, e-mail refill reminders, a diabetes glossary, and an interactive type 2 diabetes risk assessment.
Important Information

Glucophage XR is not for everyone. In rare cases, Glucophage XR may cause lactic acidosis (buildup of lactic acid in the blood), which is serious and can be fatal in half the cases. This occurs mainly in people whose kidneys are not functioning properly. Tell your doctor about your alcohol use because it can affect your risk. You should not take this drug if you: have kidney problems, are 80 or older (unless your kidneys are tested), are taking medication for heart failure, are seriously dehydrated, have a severe infection, or if you have or have had liver disease. The most common side effect is diarrhea.

GLUCOPHAGE^ｮ XR is a registered trademark of LIPHA s.a. GLUCOPHAGE^ｮ is a registered trademark of LIPHA s.a. Licensed to Bristol-Myers Squibb Company.
Prescribing Information --- 添付文書
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■In the News

---同様記事Bristol- Myers Squibb Receives FDA Approval Of Glucophage ｮ XR For Type 2 Diabetes[2000.10.16]

In October 2000, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) approved
GLUCOPHAGE XR for use in lowering high blood sugar in patients with type 2 diabetes.
The following is a press release that accompanied the October 2000 FDA approval of GLUCOPHAGE XR.
BRISTOL-MYERS SQUIBB RECEIVES U.S. FOOD AND DRUG ADMINISTRATION (FDA) APPROVAL OF GLUCOPHAGE R XR FOR TYPE 2 DIABETES
―FDA Approval of GLUCOPHAGE XR Provides Patients with Benefits of Number One Prescribed Diabetes Pill in a Convenient Once-Daily Formulation―

(PRINCETON, NJ, October 16, 2000)―Bristol-Myers Squibb Company (NYSE:BMY) today announced that the U.S. Food and Drug Administration (FDA) has approved GLUCOPHAGE R XR for use as initial drug therapy for people with type 2 diabetes when diet and exercise are not enough. GLUCOPHAGE XR is a once-daily dosage form of GLUCOPHAGE R (metformin hydrochloride tablets), the number one prescribed type 2 diabetes pill in the United States.
In clinical trials with more than 1,200 patients, GLUCOPHAGE XR was shown to be comparable to GLUCOPHAGE in lowering patients' blood sugar levels. In addition to initial therapy, the FDA also approved GLUCOPHAGE XR for use by patients who require combination therapy with sulfonylureas or insulin.

"A recent study by the Centers for Disease Control (CDC) characterized the alarming rise in the incidence of diabetes," said Richard J. Lane, president, Worldwide Medicines Group, Bristol-Myers Squibb. "Unfortunately, even those patients who have been diagnosed with diabetes often do not aggressively control their blood sugar. It is estimated that 60 percent of patients with type 2 diabetes who receive oral therapy are currently required to take doses of multiple pills several times a day. The introduction of GLUCOPHAGE XR now provides type 2 diabetes patients with a convenient, once-daily formulation of the most widely prescribed oral antidiabetic."

In addition to GLUCOPHAGE R XR, Bristol-Myers Squibb also recently received FDA approval of GLUCOVANCE (glyburide and metformin hydrochloride tablets). This unique drug represents a new approach to managing type 2 diabetes and works by combining glyburide and GLUCOPHAGE―the two most widely prescribed oral antidiabetic agents―in a single pill. These agents work together to improve blood sugar in patients with type 2 diabetes.

In rare cases, GLUCOPHAGE XR, GLUCOVANCE, or GLUCOPHAGE may cause lactic acidosis, a serious condition caused by lactic acid buildup in the blood. If it occurs, it can be fatal in up to half the cases. Lactic acidosis occurs mainly in people whose kidneys are not functioning properly. Patients should not take these drugs if they have kidney problems, if they are 80 or older (unless they have their kidneys tested), if they are taking medication for heart failure, or if they have or had liver disease. Patients should advise their doctor about alcohol use, as this will increase the risk of lactic acidosis. The most common side effect of GLUCOPHAGE XR, GLUCOVANCE, and GLUCOPHAGE is normally minor, such as diarrhea. Symptoms of hypoglycemia (low blood sugar) such as lightheadedness, dizziness, shakiness, or hunger may occur with GLUCOVANCE.

For Full Glucophage XR (metformin HCl extended release tablets) Prescribing Information For Full Glucovance (glyburide and metformin HCl tablets) Prescribing Information For Full Glucophage (metformin hydrochloride tablets) Prescribing Information
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■Related Links

★American Diabetes Association http://www.diabetes.org The American Diabetes Association (ADA) Web site offers the latest information on diabetes and its management. The ADA's mission is "to prevent and cure diabetes and to improve the lives of all people affected by it." ★American Association of Diabetes Educators http://www.aadenet.org/ The American Association of Diabetes Educators (AADE) is a multidisciplinary organization representing over 10,000 healthcare professionals who provide diabetes education and care. The Web site provides information for diabetes educators, including conference schedules, diabetes news, and legislative updates. Centers for Disease Control and Prevention―Diabetes Public ★Health Resource http://www.cdc.gov/diabetes/index.htm The Diabetes Public Health Resource focuses on understanding diabetes, determining the elements of good preventive care, identifying groups at risk for complications or with low levels of preventive care, and communicating this information to providers of care, policymakers, intervention program specialists, and others. ★Diabetes Overview http://www.niddk.nih.gov/health/diabetes/pubs/dmover/dmover.htm This overview, provided by the National Institute of Diabetes & Digestive & Kidney Diseases (NIDDK), offers information on diabetes, including the different types, how to manage it, and future research efforts. ★Diabetes Dictionary http://www.niddk.nih.gov/health/diabetes/pubs/dmdict/dmdict.htm This is a link to a comprehensive dictionary of diabetes-related terms and concepts. It is provided by the National Institute of Diabetes & Digestive & Kidney Diseases (NIDDK). ★GLUCOVANCE.com www.GLUCOVANCE.com GLUCOVANCE R is another diabetes medication made by the makers of GLUCOPHAGE XR, Bristol-Myers Squibb Company. This site includes comprehensive information about GLUCOVANCE, as well as in-depth information about type 2 diabetes. ★Glycemic Index Information http://www.mendosa.com/gi.htm This index will help you predict the effect of various foods on your blood sugar levels within 2 to 3 hours after eating. This information can help people with diabetes manage their blood sugar levels. ★Lifescan.com http://www.lifescan.com Lifescan is a provider of blood glucose monitoring systems for home and hospital use. The Web site provides information about managing diabetes, plus details about products such as test strips, lancing devices, and glucose meters. ★Mead Johnson―"Living with Diabetes" http://www.choicedm.com/index.html This site, by Mead Johnson Nutritionals (a Bristol-Myers Squibb Company), provides information about diabetes, how to manage blood sugar levels, and healthy eating habits. ★National Diabetes Education Program http://ndep.nih.gov The National Diabetes Education Program provides diabetes information from the National Institutes of Health and the Centers for Disease Control and Prevention.

●BMS Annual report 2000 - financial review

[SUMMARY] The company's most important product lines made significant contributions to the company's sales growth, many of which experi-enced double-digit growth on a worldwide basis. Three products, Pravachol, TAXOL (paclitaxel) and Glucophage, each exceeded $1.5 billion in annual sales, while five additional products exceeded $500 million in annual sales. [NET SALES] Glucophage sales increased 32% to $1,732 million. Glucophage, the leading branded oral medication for treatment of non-insulin dependent (type 2) diabetes, had a market share of 33.4% in 2000, up from 31.3% in the prior year. The marketing exclusivity for Glucophage expired in September 2000; however, no generic competition existed at the end of the year. During the year, the company received FDA approval for *Excludes nonrecurring items Glucovance, an important advance in diabetes treatment, and for Glucophage XR Extended Release tablets, a once-daily version of Glucophage. Sales of Glucovance and Glucophage XR since their launches were $110 million and $50 million, respectively.

■Doctor's Guide Conference Database Search Results

Search results for: Glucophage DGNews: FDA Approves Glucophage XR (Metformin) Extended Release Formulation For Type 2 Diabetes DGNews: Avandia (Rosiglitazone) And Glucophage (Metformin) Combo May Slow Type 2 Diabetes Progression DGNews: FDA Approval Sought For Once-Daily Glucophage For Type 2 Diabetes DGNews: Glucophage Selected in Major Diabetes Prevention Trial DGNews: Glucophage Reduces Deaths In Type II Diabetics, Study Shows DGNews: FDA Approves Glucovance (Glyburide And Metformin) For Type 2 Diabetes DGNews: Oral Combination Therapy Controls Type II Diabetes Better than Insulin

■GLUCOPHAGE.com

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Important Information

Glucophage XR is not for everyone. In rare cases, Glucophage XR may cause lactic acidosis (buildup of lactic acid in the blood), which is serious and can be fatal in half the cases. This occurs mainly in people whose kidneys are not functioning properly. Tell your doctor about your alcohol use because it can affect your risk. You should not take this drug if you: have kidney problems, are 80 or older (unless your kidneys are tested), are taking medication for heart failure, are seriously dehydrated, have a severe infection, or if you have or have had liver disease. The most common side effect is diarrhea.

■Lipha - Press release:FDA APPROVES GLUCOphage XR FOR TYPE 2 DIABETES

Approval provides patients with benefits of number one prescribed diabetes pill in a convenient once-daily formulation

Darmstadt/Germany, October 17, 2000 ? Merck KGaA today announced that Bristol-Myers Squibb Company received the U.S. Food and Drug Administration (FDA) approval of GlucophageR XR (metformin HCl extended release tablets) for use as initial drug therapy for patients with type 2 diabetes whose hyperglycemia cannot be controlled with diet and physical exercise alone. GlucophageR is a registered trademark of Lipha S.A., the Ethicals business of Merck KGaA in France, and is licensed to Bristol Myers Squibb in the United States.

Glucophage XR is a once-daily dosage form of Glucophage (metformin hydrochloride tablets), the number one prescribed type 2 diabetes pill in the United States. In clinical trials with more than 1,200 patients, Glucophage XR was shown to be comparable to Glucophage in lowering patients' blood sugar levels. In addition to initial therapy, the FDA also approved Glucophage XR for use by patients who require combination therapy with sulfonylureas or insulin.

The approval of Glucophage XR complements the comprehensive range of approved type 2 diabetes treatments offered by Merck KGaA and its US licensee, Bristol-Myers Squibb. In August 2000, Bristol Myers Squibb received FDA approval of Glucovance? (Glyburide and Metformin HCl Tablets). This unique drug represents a new approach to managing type 2 diabetes and works by combining glyburide and Glucophage - the two most widely prescribed oral antidiabetic agents - in a single pill. These agents work together to improve blood sugar in patients with type 2 diabetes.
Earlier this month, Merck KGaA and Novartis AG announced that the Swiss regulatory authorities have granted approval for StarlixR (nateglinide) for the treatment of type 2 diabetes. Based on a co-promotion/co-marketing agreement between Merck KGaA and Novartis that includes Europe and certain African, Southeast Asian and Latin American countries, both companies will introduce Starlix in Switzerland by the end of this year.

●EUROPEAN REGULATORY AUTHORITY RECOPGNIZE GLUCOPHAGE, AS FIRST ORAT ANTI-DIABETIC TO REDUCE LONG-TERM COMPLICATIONS IN TYPE 2 DIABETES

Darmstadt/Germany, February 27, 2001 ? The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) has recognized that first-line therapy with GlucophageR (metformin) significantly reduces the risk of fatal and non-fatal complications in overweight patients with type 2 diabetes after diet and exercise failure.

From February, the labeling of GlucophageR will be harmonized in all 17 countries to reflect the results of the landmark UK Prospective Diabetes Study (UKPDS).1 The study demonstrated that in intensively diet-treated overweight patients Glucophage significantly reduced absolute risk of:

・Any diabetes-related complications versus diet alone and treatment with either a sulphonylurea or insulin
・Overall mortality versus diet alone and treatment with either a sulphonylurea or insulin
・Diabetes-related deaths versus diet alone
・Myocardial infarction (heart attack) versus diet alone

As a result of these findings, EMEA has extended the current indications for Glucophage with inclusion of the following statement: 'A reduction of diabetic complications has been shown in overweight type 2 diabetics treated with metformin (Glucophage) as first-line therapy after diet failure.'

Importance of GlucophageR recognized by European opinion leaders

The clinical importance of the evidence of the benefits of Glucophage seen in UKPDS has recently been highlighted by leading European diabetes specialists. In a recent interview, Professor Ian Campbell of Victoria Hospital, Kirkaldy, Scotland, said: “Metformin was the only drug used, out of sulphonylureas, insulin and acarbose that improved survival. It did so in a rather surprising way. From the UKPDS results, we would expect every one percent fall in glycated hemoglobin to reduce heart attacks by 14 percent. Metformin lowered glycated hemoglobin by 0.6 percent, and yet heart attacks were reduced by 39 percent. So there is something inherently different in this drug from the other medications which tackles vascular problems －which is the killing disease in type 2 diabetes. So metformin has now become the first-line cornerstone of drug therapy when we treat type 2 diabetes, without a doubt.”

This view was supported by Professor Michel Marre, University of Paris, France, who said: “If we believe in evidence-based medicine, metformin should be used as first-line therapy for 80 percent of type 2 diabetic patients －that is, all those type 2 diabetic patients who are overweight.”

Merck KGaA focuses on type 2 diabetes

GlucophageR is currently the major product within Merck KGaA's diabetes franchise, which is the company's largest therapeutic area. GlucophageR had sales of EUR 2,066 Mio in 2000 (+48 percent against 1999). It is the most widely used oral anti-diabetic agent in the world and is prescribed to 8 million patients daily. Merck KGaA is developing GlucophageR to facilitate its use in a wide range of patients with type 2 diabetes.

GlucovanceR which combines metformin and glibenclamide (US name: glyburide) in a single tablet, provides initial drug therapy for patients with type 2 diabetes. Its efficacy has also been demonstrated for second-line therapy in type 2 diabetics whose blood glucose levels are inadequately controlled by either metformin or a sulphonylurea alone. By combining these two treatments in a single tablet, Glucovance offers improved compliance and convenience for many diabetic patients. Clinical trials in the USA and Europe confirm that Glucovance achieves high levels of efficacy combined with excellent tolerability. Glucovance has been successfully launched in the USA by Bristol Myers Squibb Company in August 2000 and achieved sales of EUR 119 Mio. already by the end of the year. In Europe, Glucovance was submitted to the French regulatory authorities in April 2000.

Note to editors

Currently, there are 160 million adults with diabetes worldwide, a figure predicted to almost double by 2035.2 Type 2 diabetes occurs primarily in adults and accounts for 85-90 percent of all cases of diabetes. The complications of type 2 diabetes include heart disease, stroke, atherosclerosis, kidney failure, blindness, nerve damage and loss of limbs, and greatly reduce the quality and duration of type 2 diabetic patients' lives.
References
1. UK Prospective Diabetes (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854?865. 2. King H, Aubert RE, Herman WH. Global burden of diabetes 1995?2025. Prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes Care 1998; 21:
1414?1431.

Headquartered in Darmstadt/Germany, the Merck Group generates annual sales of EUR 6,7 billion in the fields of Pharmaceuticals, Specialty Chemicals, Lab Products and Lab Distribution. Founded in 1668, the Merck Group is represented today by more than 200 operating companies in 52 countries and employs 33,500 people world-wide. The company groups its operating activities under Merck KGaA, in which E. Merck, as a general partner, holds the Merck family's 74 percent equity interest in Merck KGaA. The Merck Group strongly believes that promotion of its employees' self-initiative and self-responsibility, application-oriented research and development and close customer relationships in the markets are the keys to long-term corporate success.
Corporate communications Marie-Pierre Lescoeur
e-mail: marie-pierre.lescoeur@lipha.fr

●www.ir-web.com
●Merck KGaA Annual Report 2000

　医療用医薬品売上　EUR 1,826 million (2000年度) Glucophage 世界売上　EUR 2,066 million (+48%;ライセンス先売上含む)、毎日800万人が使用。 Glucophage関連世界売上　EUR 2,240 million (XR,Glucovance含む) - 世界糖尿病薬市場シェア31% Concor (bisoprolol) 世界売上　EUR 596 million(+36%) Glucophageの米国特許権は、2000年9月末失効 Glucophage XRは米国発売2000.11, 欧州での最初の発売は2001.中頃予定。 Glucovance は2000年8月に米国発売[BMS]、既に糖尿病患者の4%が使用, 2000年売上 EUR 119 million、欧州では2000.4にフランスに申請。　米国糖尿病学会(ADA)は、2000.2以降、メトホルミンを経口糖尿病薬の第１選択剤と位置づけ。 Starlix (nateglinide)に関して、Novartisとの間に2000.8共同販売契約を締結。(欧州、一部のアジア・アフリカ・ラテンアメリカ)。スイスで2000.11両社により、単独療法、Glucophage併用療法の承認取得。　metformin併用のEU承認は2001.4予定、2001.5発売予定。

●Full Year 2000: Merck Results Boosted by Glucophage, Liquid Crystals[Date 02/15/2001, Press Release]

For the full year, sales increased 26 percent to EUR 6,740 million. Net profit came to EUR 247 million, up 17 percent. Based on these results, the Supervisory Board will recommend the 2000 dividend be increased 6 percent to EUR 0.90 per share.

Darmstadt and Frankfurt am Main/Germany, 15 February 2001
For the year, Merck was on target with a sales growth rate of 26.1 percent to EUR 6,740 million, spurred by demand for its best-selling Glucophage diabetes drug and its innovative specialty chemicals such as liquid crystals.

Business sectors

Pharmaceuticals contributed 43 percent to sales and 56 percent to the operating result of the Merck Group during the fourth quarter, with sales up 0.5 percent to EUR 763.7 million. The sales growth of Ethicals (+10.5 percent to EUR 462.9 million), Generics (+14.4 percent to EUR 220.3 million), and Consumer Healthcare (+9.3 percent to EUR 76.1 million) was able to more than compensate for the loss of revenue from Bracco. Adjusted for this change and other disposals and acquisitions (-7.9 percent) and exchange-rate effects (+4.3 percent), organic sales for Pharmaceuticals grew by 4.3 percent.
The growth in sales of Ethicals continues to be driven by Glucophage, the world's leading drug for the management of type 2 diabetes. Fourth-quarter sales of Glucophage rose 13.8 percent to EUR 433 million, resulting in worldwide sales of EUR 2 billion for the full year. After an August approval by the U.S. Food and Drug Administration for the combination diabetes drug Glucovance, this product already achieved fourth-quarter sales of EUR 119 million. Glucophage XR, the once-a-day time-released version of the bestseller, won U.S. FDA approval in October and contributed EUR 55 million to fourth-quarter sales. Hence, the Glucophage franchise reported annual sales of more than EUR 2.2 billion. The approval for the beta-blocker Concor to treat chronic heart-failure has extended the life of this long-time product. Concor sales in the fourth quarter rose 17.1 percent to EUR 178 million.

Outlook

Growth in Pharmaceuticals is expected to be delivered by the newly introduced oral antidiabetics, especially Glucovance, which was launched into the American marketplace in August and already attained a 4.1 percent share of the new-prescriptions market by the end of December. Further substantial sales also are expected from the recently launched Glucophage XR (in the U.S.) and by Starlix (in Switzerland), which is being co-marketed with Novartis AG. In the Specialty Chemicals area, especially the Liquid Crystals and Electronics Chemicals divisions are anticipated to continue producing high growth rates.

Glucovance - Oral Medications - Biguanides ... use in the United States. GLUCOPHAGE is also available as an extended release tablet, GLUCOPHAGE XR (Metformin HCl extended-release Tablets). GLUCOPHAGE and ... www.glucovance.com/treatment/biguanides.html - 14k - キャッシュ - 関連ページ Avandia : oral medication - treat type 2 diabetes - control ... ... Slows the liver's release of stored glucose. Glucophage (metformin hydrochloride tablets) Glucophage XR (metformin hydrochloride extended-release tablets). ... www.avandia.com/02b-oral.asp - 21k - キャッシュ - 関連ページ Avandia : oral medication treat type 2 diabetes control ... ... acetohexamide) Glucophage (metformin hydrochloride tablets) Glucophage XR (metformin hydrochloride extended release tablets) Glucotrol (glipizide) Glucotrol XL ... www.avandia.com/05-updates.asp - 25k - キャッシュ - 関連ページ [ 他、www.avandia.comからの検索結果ページ ] Diabetes Monitor: Metformin Questions and Answers ... Glucophage XR Extended Release tablets, a once daily version of Glucophage, is expected in the year 2000. (See Remarks From 2000 Annual Meeting of Stockholders ... www.diabetesmonitor.com/metf-qa.htm - 25k - キャッシュ - 関連ページ

[1092]●製品Glucovance (glyburide and metformin) Tablet[BMS]

　日本語版註）Glucovance (glyburide and metformin) Tablet[BMS]
　【別名】　【開発元】Lipha S.A.;GLUCOVANCEもLiphaの商標でBMSにライセンス　 [DBR_ID]x
　【化学名】
　【承認】FDA申請=、FDA承認=7-Aug-2000 ;【製剤】　【適応】 1. As initial therapy, as an adunct to diet and exercise, to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes whose hyperglycemia cannot be satisfactorily managed with diet and exercise alone. 2. As second-line therapy when diet, exercise and initial treatment with a sulfonylurea or metformin do not result in adequate glycemic control in patients with type 2 diabetes.　【製品情報】http://www.glucovance.com/　【添付文書】http://www.glucovance.com/pi.htm; http://www.fda.gov/cder/foi/label/2000/21178lbl.pdf　【EU】　【日本】未開発　【その他】glyburide[USAN]=glibenclamide[INN][JAN]=グリベンクラミド

　[1092]訳註)glyburide[USAN]=glibenclamide[INN][JAN]=グリベンクラミド

承認データ：FDA

情報ソース：Drug Approvals Part 2 (D-K) Glucovance (glyburide and metformin) Tablet, Rx
Bristol-Myers Squibb
NDA 21-178
7/31/00
8/4/00承認書
8/4/00添付文書
Glucovance Indications:; 1. As initial therapy, as an adunct to diet and exercise, to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes whose hyperglycemia cannot be satisfactorily managed with diet and exercise alone.
2. As second-line therapy when diet, exercise and initial treatment with a sulfonylurea or metformin do not result in adequate glycemic control in patients with type 2 diabetes.

■Glucovance

Management and treatment options for persons with type 2 Diabetes. Important safety information.

Ask your doctor In the News |Patient Information |Prescribing Information

Quality-of-Life Improves for Patients with Diabetes
Continued advances are making life easier for the millions of Americans with type 1 and type 2 diabetes. Novel methods of monitoring blood glucose, new ways to administer insulin, innovative ...

Diabetes - Home Page
Diabetes information for the education of those with diabetes from About Diabetes Guide Cynthia Black

[1059]製品: rosiglitazone (Avandia :GlaxoSmithKline)

　日本語版註）rosiglitazone maleate[USAN](Avandia :GlaxoSmithKline) ロシグリタゾン
　【別名】BRL 49653　【開発元】GSK　 [DBR_ID]45333
　【化学名】(±)-5-[[4-[2-(methyl-2- pyridinylamino)ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione, (Z)-2-butenedioate 22 (1:1)
　【承認】FDA申請=98.11・優先審査品目→99.4勧告→、FDA承認=99.5.26,発売99.6.11[GSK/BMS] ;【製剤】　【適応】Used as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in patients with Type 2 diabetes mellitus as monotherapy or in combination with metformin.　【製品情報】http://www.Avandia.com　【添付文書】　【EU】欧米各国を含む世界81カ国で承認　【日本】GSK 2001.末申請、販売提携：三共　【その他】
　[1059]日本語版註）FDA -The Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committeeは２新薬Avandia(99.4.22) and Actos(99.4.23)のレビューを実施、承認勧告した。　Avandia[SKB]はBMSが共同販売、Actos [Takeda Pharm America]はLillyが共同販売。

承認データ：FDA

情報ソース●Drug Approvals Part 1
Avandia (rosiglitazone) Tablets, 2, 4, and 8 mg, Rx SmithKline Beecham Pharmaceuticals. NDA 21-071 5/25/99 6/1/99★承認書 6/1/99★添付文書
Avandia Indications: Used as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in patients with Type 2 diabetes mellitus as monotherapy or in combination with metformin.

■Glaxo SmithKline

●米国製品サイトへ ●Corpoate site[製品以外の総合サイト] For US healthcare professionals - ★Avandia.com Avandia rosiglitazone maleate antidiabetic添付文書[pdf]

●Avandia Consumer Information

Brand Name: Avandia
Active Ingredient: rosiglitazone
Strength(s): 2 mg, 4 mg, and 8 mg
Dosage Form(s): Tablets
Company Name: SmithKline Beecham
Availability: Prescription only
*Date Approved by the FDA: May 25, 1999
*Approval by FDA does not mean that the drug is available for consumers at this time.

What is Avandia used for? Avandia, in addition to diet and exercise, improves blood sugar control in adults with type II (non-insulin-dependent) diabetes. Avandia can be used alone or in combination with metformin, another oral medicine for type II diabetes. Who should not take Avandia?
Do not use Avandia for type I diabetes (juvenile diabetes) or diabetic ketoacidosis.
If you have heart failure, fluid retention or active liver disease your health care provider will evaluate you to decide if Avandia is right for you.
General Precautions with Avandia:
In drug testing, Avandia did not cause liver toxicity or an increase in liver enzymes. However, Avandia is in the same class of drugs as Rezulin, which has been associated with rare but serious liver injury, including liver failure leading to transplant or death.
Because Avandia's liver safety profile is not fully determined yet, your doctor will do blood tests that evaluate your liver before starting you on Avandia. These blood tests should be repeated every two months for the first year, then regularly after that.
Call your health care provider right away if you develop nausea, vomiting, stomach pain, a feeling of tiredness, or having no energy, loss of appetite, dark urine, or jaundice (yellow coloring of eyes and skin). These may be symptoms of liver problems.
If you are a woman who has not reached menopause but have not had menstrual periods; you may become pregnant unless you use an effective method of birth control. Avandia, like other drugs in this class, may cause insulin resistant women to start ovulating again.
Women should tell their doctor if they notice any changes in their monthly cycle.

How should I take Avandia?
Avandia tablets are taken by mouth. You can take Avandia with or without food.
Management of type II diabetes should include diet control. Caloric restriction, weight loss, and exercise are essential for the proper treatment of diabetes because they help improve insulin sensitivity and the effectiveness of drug therapy.

What should I avoid while taking Avandia?
Tell your health care provider if you are trying to become pregnant, are already pregnant, or are breast-feeding.
For more detailed information about Avandia, ask your health care provider.
Avandia's Approved Label
Posted: August 3, 1999

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●AVANDIA PRESCRIBING INFORMATION

AVANDIA a a brand of rosiglitazone maleate tablets
DESCRIPTION Avandia (rosiglitazone maleate) is an oral antidiabetic agent which acts primarily by increasing insulin sensitivity. Avandia is used in the management of type 2 diabetes mellitus (also known as non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) or adult-onset diabetes). Avandia improves glycemic control while reducing circulating insulin levels.

Pharmacological studies in animal models indicate that rosiglitazone improves sensitivity to insulin in muscle and adipose tissue and inhibits hepatic gluconeogenesis. Rosiglitazone maleate is not chemically or functionally related 18 to the sulfonylureas, the biguanides, or the alpha-glucosidase inhibitors.

Chemically, rosiglitazone maleate is (±)-5-[[4-[2-(methyl-2- pyridinylamino)ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione, (Z)-2-butenedioate 22 (1:1) with a molecular weight of 473.52 (357.44 free base).
The structural formula is: rosiglitazone maleate
The molecular formula is C18H19N3O3S・C4H4O4.

INDICATIONS AND USAGE Avandia is indicated as monotherapy as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in patients with type2 diabetes mellitus.
Avandia is also indicated for use in combination with metformin when diet, exercise, and Avandia alone or diet, exercise, and metformin alone do not result in adequate glycemic control in patients with type 2 diabetes. For patients inadequately controlled with a maximum dose of metformin, Avandia should be added to, rather than substituted for, metformin. Management of type 2 diabetes should include diet control. Caloric restriction, weight loss, and exercise are essential for the proper treatment of the diabetic patient because they help improve insulin sensitivity. This is important not only in the primary treatment of type 2 diabetes, but also in maintaining the efficacy of drug therapy. Prior to initiation of therapy with Avandia, secondary causes of poor glycemic control, e.g., infection, should be investigated and treated.

● FDA Approves Rosiglitazone to Treat Type II Diabetes

4000例での臨床試験結果は良好でインスリン産生刺激効果が認められた。 FDA TALK PAPER Food and Drug Administration
U.S. Department of Health and Human Services
Public Health Service 5600 Fishers Lane Rockville, MD 20857
FDA Talk Papers are prepared by the Press Office to guide FDA personnel in responding with consistency and accuracy to questions from the public on subjects of current interest. Talk Papers are subject to change as more information becomes available.

T99-25 Press Media: 301-827-6242 May 26, 1999 Broadcast Media: 301-827-3434 Consumer Media: 888-INFO-FDA

CORRECTION
Revised to corrct liver funtion testing mentioned on page 2, paragraph 4--Liver enzymes should be checked at the start of rosiglitazone therapy and every two months during the first year.

FDA Approves Rosiglitazone to Treat Type II Diabetes

FDA has approved rosiglitazone (Avandia), a new drug in the thiazolidinedione class of drugs to treat type II diabetes. Rosiglitazone is approved for patients with type II or adult-onset diabetes who are not taking insulin. Patients taking this drug should also maintain appropriate weight and follow a careful diet. The following may be useful in answering questions.
Diabetes affects about 16 million Americans and can cause damage to the eyes, kidneys, heart and peripheral circulation. Type II diabetes, often called non-insulin dependent diabetes mellitus, usually starts in adulthood and is commonly associated with being overweight. It affects nearly 90 percent of all people with diabetes in the United States.
The new drug improves a condition that seems to be an important underlying cause of adult onset diabetes --resistance of the body to insulin. In clinical trials, involving more than 4000 patients previously treated with
diet alone or with metformin, rosiglitizone was shown to improve patients' ability to utilize insulin produced in the body.
In general, rosiglitazone was well-tolerated in clinical studies. Adverse events commonly reported included infection, pain and headache, but these occurred at rates comparable to those in the placebo-treated patients. Mild to moderate edema, an increase in blood cholesterol and anemia were also reported in patients treated with rosiglitazone, but did not usually require discontinuation of treatment.
Another drug of the thiazolidinedione class, Rezulin (troglitazone, manufactured by Parke-Davis), has been associated with idiosyncratic hepatotoxicity, or liver failure. This may occur at any time during treatment with Rezulin, and has led to liver transplants or death. In clinical studies of patients treated with rosiglitazone, by contrast, there was no evidence of drug-induced hepatotoxicity.
Nevertheless, because of the liver toxicity associated with Rezulin, FDA is recommending the following liver enzyme monitoring for therapy with rosiglitazone. Liver enzymes should be checked at the start of rosiglitazone therapy and quarterly during the first year. After the first year, testing should continue periodically.
Symptoms suggesting liver problems may include unexplained nausea, vomiting, abdominal pain, fatigue, anorexia and dark urine or jaundice. If any of these symptoms occur, liver enzymes should be checked. If jaundice is observed, drug therapy should be stopped.
The drug will be manufactured by SmithKline Beecham of Philadelphia, Penn.

● http://www.fda.gov/ohrms/dockets/98fr/031899h.txt

18-Mar-1999 08:32:39 am, http://www.fda.gov/ohrms/dockets/98fr/031899h.txt Summary: AGENCY: Food and Drug Administration, HHS. This notice announces a forthcoming meeting of a public advisory committee of the Food and Drug Administration (FDA). Name of Committee: Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee. [Federal Register: March 18, 1999 (Volume 64, Number 52)] [Notices] [Page 13431-13432] From the Federal Register Online via GPO Access [wais.access.gpo.gov] [DOCID:fr18mr99-89] ----------------------------------------------------------------------- DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Food and Drug Administration Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee; Notice of Meeting AGENCY: Food and Drug Administration, HHS. ACTION: Notice. ----------------------------------------------------------------------- This notice announces a forthcoming meeting of a public advisory committee of the Food and Drug Administration (FDA). The meeting is open to the public. Name of Committee: Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee. General Function of the Committee: To provide advice and recommendations to the agency on FDA's regulatory issues. Date and Time: The meeting will be held on April 22 and 23, 1999, 8 a.m. to 5 p.m. Location: Pook's Hill Marriott, Ballroom, 5151 Pook's Hill Rd., Bethesda, MD. Contact Person: Kathleen R. Reedy or LaNise S. Giles, Center for Drug Evaluation and Research (HFD-21), Food and Drug Administration, 5600 Fishers Lane, (for express delivery, 5630 Fishers Lane, rm. 1093), Rockville, MD, 301-827-7001, or FDA Advisory Committee Information Line, 1-800-741-8138 (301-443-0572 in the Washington, DC area), code 12536. Please call the Information Line for up-to-date information on this meeting. Agenda: On April 22, 1999, the committee will discuss the safety and efficacy of new drug application (NDA) 21-071, Avandia<SUP>TM</SUP> (rosiglitazone, SmithKline Beecham) for the treatment of hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus, as monotherapy and in combination with metformin. On April 23, 1999, the committee will discuss the safety and efficacy of NDA 21-073, Actos<SUP>TM</SUP> (pioglitazone, Takeda Pharmaceuticals) to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus. Procedure: Interested persons may present data, information, or views, orally or in writing, on issues pending before the committee. Written submissions may be made to the contact person by April 14, 1999. Oral presentations from the public will be scheduled between approximately 11 a.m. and 12 p.m. Time allotted for each presentation may be limited. Those desiring to make formal oral presentations should notify the contact person before April 14, 1999, and [[Page 13432]] submit a brief statement of the general nature of the evidence or arguments they wish to present, the names and addresses of proposed participants, and an indication of the approximate time requested to make their presentation. Notice of this meeting is given under the Federal Advisory Committee Act (5 U.S.C., app. 2). Dated: March 3, 1999. Michael A. Friedman, Deputy Commissioner for Operations. [FR Doc. 99-6531 Filed 3-17-99; 8:45 am] BILLING CODE 4160-01-F

●Avandia Update[American Diabetes Association]

アバンディアが承認され、米国糖尿病学会[ADA]でもこのQ&Aシートを用意した。　この系統は thiazolidinediones (発音 thigh-ah-zo-la-deen-dye-owns サイアゾラディンダイオン)と呼ばれるが、"glitazones" 又は "insulin sensitizers"る呼ぶ人もいる。　アバンディアは99.6発売予定。 What you Need to Know About Avandia (rosiglitazone), a new type 2 diabetes oral medication
June 1, 1999

On May 25, 1999, SmithKline Beecham Pharmaceuticals received clearance from the Food and Drug Administration (FDA) to market Avandia (generic name, rosiglitazone), a new oral medication for the treatment of type 2 diabetes. The American Diabetes Association has prepared this question-and-answer sheet to provide you with more information about this new medication for people with type 2 diabetes. Type 2 diabetes is a serious disease in which the body either does not make enough insulin or resists the insulin produced by the body.

●Is there a new medication for treating type 2 diabetes?
On May 25, 1999, the Food and Drug Administration (FDA) cleared for marketing a new drug called Avandia (rosiglitazone) manufactured by SmithKline Beecham Pharmaceuticals. Avandia is in the same class of type 2 diabetes drugs as Rezulin (troglitazone), a drug marketed by Warner Lambert's Parke-Davis unit. These drugs are in a class called thiazolidinediones (pronounced thigh-ah-zo-la-deen-dye-owns). Some people refer to this class as the "glitazones" or "insulin sensitizers."

Another drug in this class that you might have heard about is Actos (pioglitazone hydrochloride) from Takeda Pharmaceuticals America. Although the Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee of the FDA reviewed the safety data of Actos in a hearing in April 1999, the FDA has not completed its review of the efficacy data. Takeda anticipates that the FDA will complete the Actos review in a time frame consistent with a priority review process.

●Is Avandia available right now?
According to SmithKline Beecham Pharmaceuticals, it is expected that Avandia will be in pharmacies in June 1999. If you have type 2 diabetes and would like to find out if Avandia is right for you, ask your health care provider. He or she will determine if it is a good choice for you.

●How does Avandia work?
Avandia (like the other thiazolidinediones) helps control "hyperglycemia," a condition in which blood sugar (blood glucose) levels are too high. This drug works primarily to reduce insulin resistance, a condition in which the body does not respond properly to the insulin it produces. Insulin resistance is found almost always in people with type 2 diabetes, and is thought to be one of the underlying causes of the disease.

●Are there any concerns about the safety and efficacy of Avandia?
The FDA approval of Avandia was based on reviewing clinical trials involving more than 5,500 people with type 2 diabetes. These data demonstrated that Avandia significantly lowered the blood sugar levels of patients and did not show any significant side effects. However, the FDA recommended Avandia carry a label warning about potential liver problems which have been linked to Rezulin, the first drug on the market from the thiazolidinedione class.

●Are there any side effects from taking Avandia?
Avandia was well-tolerated in clinical trials. Commonly reported side effects with Avandia were upper respiratory tract infections and headaches. As observed with other members of this class of drugs, weight gain has also been reported. Additionally, anemia and edema (i.e., swelling) have been reported in patients taking Avandia. There have been no reported cases of drug-related jaundice or liver failure in any of the studies on Avandia.

●Is there anyone who should not take Avandia?
Pregnant women should not take Avandia because of data from animal studies suggesting that Avandia can be toxic to the fetus.
What recommendations will be made to consumers and healthcare providers by the FDA and SmithKline Beecham Pharmaceuticals regarding liver function abnormalities?
For people taking Avandia, the FDA recommends a liver test before beginning the new drug and every two months during the first year of therapy. Anyone with symptoms (i.e., unexplained nausea, vomiting, abdominal pain, fatigue, anorexia, dark urine, and/or jaundice) that might suggest liver problems should contact their health care provider for a liver test.

I am currently taking another diabetes medication. Should I switch to Avandia?
In general, no one should start or stop taking any prescription medicine without first speaking with their primary health care provider. Only your provider can help you determine the best medication for you.

●How does this new drug differ from other type 2 oral medications already available?
With the availability of the thiazolidinedione class of drugs, there are now five different classes of oral medications, along with insulin, for treating type 2 diabetes. (NOTE: All five classes of drugs can treat high blood sugar levels effectively when prescribed and used as indicated, either alone or in combination. However, since no two people with diabetes are exactly alike, different drugs or combinations may work more effectively in some individuals.)

The first class of medications is called the "sulfonylurea" (sul-fa-nul-ur-ee-ah) class. These medications stimulate insulin production in the pancreas. Glucotrol XL� , Orinase� , Tolinase� , and Diabeta� are examples of drugs in this class. The second class of medications is the "biguanide" (bi-gwan-ide) class. To date, Glucophage� (metformin) is the only drug on the market. Glucophage� decreases the amount of glucose secreted by the liver, thereby helping reduce a person's glucose levels. It also helps improves insulin sensitivity.

The third class of medications used to treat type 2 diabetes is called the "alpha glucosidase (glue-kos-a-dase) inhibitor" class. Precose�
(acarbose) and Miglitol� are two drugs approved in this class. These drugs delay the absorption of sugar into the blood from the gut and help prevent the sudden surges of glucose that occur after eating. A fourth class of drugs are called meglitinides and they work by stimulating sudden surges of insulin production by the pancreas. Prandin�(repaglinide) is the one drug on the market in this class. The newest and fifth class of medications is called the "thiazolidinediones," (thigh-ah-zo-la-deen-dye-owns) of which Avandia, Rezulin, and Actos are members. These drugs work by decreasing insulin resistance, thereby improving blood glucose control.

●Can Avandia be used with other type 2 oral medications or insulin injections?
Avandia was approved by the FDA for use in monotherapy (i.e., by itself) or in combination with Glucophage� (metformin). As with all new therapies, the patient should consult with their doctor or health care professional to determine what is right for them.
I have type 1, or what used to be called "insulin-dependent diabetes."

●Can Avandia be a part of my treatment regimen?
No. Avandia is not indicated for the treatment of type 1 diabetes.
What can I do to get in better control of my diabetes?
The best thing you can do to learn how to better control your diabetes is to schedule regular visits with members of a team of health care professionals (including at least a doctor, nurse, and dietitian). Of course, you should always eat right, exercise and take your medications as prescribed.

●Does the American Diabetes Association have other information available about diabetes?
Yes. The American Diabetes Association publishes many different books, newsletters and brochures for people with diabetes and the health care professionals who care for them. We publish a monthly lifestyle magazine called Diabetes

Forecast which almost 370,000 people with diabetes find useful in helping them take charge of their diabetes. You can subscribe to Diabetes Forecast online, or call 1-800-806-7801.
You can order books and other publications online or call 1-800-ADA-ORDER
(1-800-232-6733). Also, visit our website at www.diabetes.org or call 1-800-DIABETES for more information.

●Avandia receives FDA approval with some concerns expressed about its safety.

Avandia Approved By FDA
May 25, 1999
Avandia by SmithKline Beecham Pharmaceuticals
The US Food and Drug Administration approved Avandia(R) (rosiglitazone maleate) for the treatment of Type 2 diabetes as both monotherapy and for combined therapy with metformin (Glucophage). This second of the new insulin-sensitizing agents promises to help blood sugar control with less risk to the liver, as well as a cheaper price tag, compared to Rezulin which came out in 1997. SmithKline Beecham Pharmaceuticals and Bristol-Myers Squibb, makers and marketers of Avandia, said it will reach pharmacy shelves in the next few days. Avandia and Rezulin have not been compared head to head for their effectiveness for lowering blood sugars, and this is unlikely to occur.

Avandia sensitises the body to make better use of its own insulin In the clinical studies, Avandia lowered blood sugar levels by an average of 76 mg/dl, compared to placebo. HbA1C levels also fell up to 1.5 percentage points at a dose of 8 mg per day. Doses are typically 4 mg/day to 8 mg/day.

Rezulin is estimated to be used at this time by 750,000 people, and Avandia and a third glitazone made by Lilly (expected to receive FDA approval in the next few weeks), are likely to eat into these sales. Avandia and Aptos are also expected to increase sales of glitazones because they have not at this time been linked to liver damage and death as Rezulin has. At this time, the FDA lists 43 Rezulin patients who suffered acute liver failure and warns that they may account for only 10 percent of Rezulin-related liver damage. Avandia, which has been used in only 4,000 patients, and Aptos, which has been used in 3,500, have not shown signs of liver damage. SmithKline said it would sell Avandia for less than Rezulin with a starting dose costing $2 a day, compared to $2.50 to $4 for Rezulin.

In studies, Avandia significantly lowered blood glucose, particularly when used with another popular diabetes drug called metformin. For some reason, it worked best in women. In initial FDA studies of both Rezulin and Avandia, no one suffered either jaundice or liver failure. But in clinical studies of Rezulin, 2 percent of patients showed significantly elevated liver enzymes, while Avandia patients showed no difference compared with patients receiving a placebo.

●FDA Expresses Concerns
SmithKline says Avandia may be less risky because effective drug doses are only 1/100 those required for Rezulin, it is metabolized differently and less accumulates in the liver. But the FDA panel cautions that Avandia can increase cholesterol levels, particularly the so-called "bad cholesterol" or LDL. They advised that those with high LDL levels probably should not be prescribed Avandia, and that all patients need cholesterol tests. Also, the drug was associated with a weight gain of 4 to 6 pounds, a major problem for those who are usually trying to lose weight. Animal studies also suggested that use of Avandia in pregnancy could be toxic to fetuses.

The FDA warned that if there is a rare side effect, it may appear only after hundreds of thousands of people try the drug, and stressed that those who try Avandia should have a liver test before beginning the new drug and every two months during the first year of therapy. Anyone with symptoms suggesting liver problems should contact a doctor for a liver test, the FDA warned. Symptoms include unexplained nausea, vomiting, abdominal pain, fatigue, anorexia and dark urine or jaundice. If jaundice occurs, Avandia should be stopped.

スミスクライン・ビーチャムの２型糖尿病治療薬「アバンディア」をＦＤＡが承認

出典●薬事日報記事日付：99/06/07 　スミスクライン・ビーチャム社は２型糖尿病治療薬アバンディア（一般名・ロシグリタゾン）がＦＤＡ（米国食品医薬品局）により承認されたと五月二十五日発表した。単独療法とメトフォルミン製剤との併用療法として有効とされた。

　２型糖尿病はインスリンのいかんではなく、体内で産生されるインスリンに体が適切に対応できないインスリン抵抗性と呼ばれる。米国の糖尿病患者は推定一六〇〇万人で、うち九〇～九五％が２型の糖尿病とされている。

　アバンディアは体内の自然のインスリンに対する感受性を増強することで血糖値の管理能力を高める。

　五五〇〇人の２型糖尿病患者を対象にした臨床試験では、プラセボに比べて一dl当たり平均七六mg血糖値を有意に低下させ、十二カ月間維持することが確認された。

　安全性に関しては、薬剤に起因する黄疸や肝不全の報告は一例も見られなかった。最も多く見られた副作用は呼吸器感染症と頭痛であった。また同じタイプの薬剤で見られる体重増も報告された。このほか貧血、浮腫も見られた。

　元米国糖尿病学会理事長で、ハワード・ヒューズ医学研究所のジェームズ・ガヴィン教授は「２型糖尿病患者は血糖値をコントロールするために早い段階から有効な治療法が必要である。アバンディアは、慢性でやっかいな疾病である糖尿病の治療には強力な武器となる」と語っている。

　同薬剤は、ＦＤＡによって医療上重要と考えられる薬剤が対象となる優先審査が適応された。
　アバンディアはメキシコで販売承認を取得しているほか、欧州医薬品審査庁や一三カ国で承認申請中である。　

【ＷＣＧ通信】新糖尿病用薬

出典●薬事日報記事日付：99/07/30 　ＦＤＡは糖尿病患者の血糖値を抑えるスミスクライン・ビーチャム社の「アバンディア」を承認した。同社は米国に一六〇〇万人といわれる糖尿病患者のほとんどが使用適格者という理由で、同剤の大成功を期待している。

　スミスクラインは同剤の販促に関しブリストルマイヤーズスクイブ社と契約した。アバンディアはワーナー・ランバート社の「レズリン」（トログリタゾン）の前途を曇らせた肝障害と関連しないという。
　アバンディアの副作用には呼吸器感染症、副鼻腔炎、頭痛などがある。アバンディアはまたタケダ・アメリカ社の製造する「アクトス」と競合する可能性も大きい。（ＷＣＧ通信）

【ＷＣＧ通信】新糖尿病薬に肝機能モニタリング

出典●薬事日報記事日付：99/06/07
　ＦＤＡ諮問委員会は最近、スミスクライン・ビーチャム社（ＳＫＢ）の「アバンディア」（ロシグリタゾン）及びタケダの「アクトス」（ピオグリタゾン）につき、患者に対する副作用予防策として肝機能モニタリングを要求すべきと結論した。諮問委は臨床試験でこれら新薬に肝副作用の兆候が認められたわけではないが、初めてのグリタゾン系糖尿病薬であるワーナー・ランバートの「レズリン」（トログリタゾン）による肝障害が見られたため、後続の二新薬についても肝機能モニタリングの実施が妥当と結論した。

　諮問委は試験の最適スケジュールに関して意見が分かれたが、数人がレズリンと同様のスケジュールを提案した。つまり最初の六カ月は毎月、その後は三カ月に一回の試験である。ＳＫＢもタケダもそれぞれの製品について臨床試験の資料を諮問委に提出しているが、肝酵素機能の上昇や肝毒性を示すデータはない。

糖尿病治療薬の併用に承認可能通知　グラクソスミスクライン社

薬事日報01/03/16 　グラクソスミスクライン社（ＧＳＫ）はＦＤＡがⅡ型糖尿病の治療用として同社の経口糖尿病薬「アバンディア」（ロシグリタゾン）とインスリンの併用に承認可能通知を発行したと語った。最終承認を得るためのＦＤＡとの交渉は続いている。（ＷＣＧ通信）

２０００年業績、９％増の１８０億ポンド　グラクソ・スミスクライン社

薬事日報01/02/28 　英国グラクソ・スミスクライン社の2000年度（1～12月）の業績は、売上高180億7900万ポンド（前期比9％増、恒常為替レートベース）、営業利益50億2600万ポンド（12％増）、税引前利益53億2700万ポンド（14％増）だった。昨年12月27日付でグラクソ・ウエルカムとスミスクライン・ビーチャムの合併が完了しており、同年度の業績は両社の業績を合算したものである。

　このうち、主力の医療用医薬品事業の業績は、10％増の154億2900万ポンド。中でも新製品の売り上げが60％増の26億ポンドを記録した。地域別では米国が15％増収を達成、欧州では6％の増収だった。

　薬効分野別でみると、中枢神経系用剤がセロキサート／パキシルの好調によって16％増の32億7900ポンドを記録したのをはじめ、呼吸器系用剤ではフリキソタイド及びセレベントが29％増の8億8000万ポンドを達成。抗ウイルス剤ではＨＩＶ治療薬の売上高が11億4500万ポンドとなるなど、業績に寄与した。

　なお、糖尿病治療薬アバンディアの売上高は4億6200万ポンド、喘息治療剤セレタイドの売上高は2億0800万ポンド。セレタイドは米国で4月にもアドベアーという製品名で上市される予定だ。

　コンシューマー・ヘルスケア部門の売り上げは三％増、営業利益は七％増だったが、特にオーラルケア製品のアクアフレッシュブランドが一三％増となり、大きく貢献した。また、一月にブロックドラッグ社を買収。相乗効果によって同部門の売り上げ増が期待されている。

● Todays News : New Era in Type 2 Diabetes Management: Avandia(R) Only TZD Indicated For Initial Monotherapy and in Combination With Metformin [1999.6.21]

● Todays News: Avandia(R) is Powerful Insulin Sensitizer; Studies also Provide Estimates of Beta-Cell Function [99.6.14]

● Todays News: SmithKline Beecham's Avandia Is Now Available In More Than 40,000 Pharmacies Nationwide

Avandiaが99.6.11販売、4万薬局で。
PHILADELPHIA, June 11, 1999 /PRNewswire/ -- SmithKline Beecham (NYSE: SBH)(SB) today announced that Avandia(R) (rosiglitazone maleate), recently approved by the Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of type 2 diabetes as both monotherapy and in combination with metformin, is now available in more than 40,000 pharmacies nationally. Avandia is a new thiazolidinedione (TZD), a class of novel, oral antidiabetic agents that treat the symptoms of type 2 diabetes and directly target insulin resistance -- an underlying cause of the disease. "We wanted to ensure that this promising new drug was available to type 2 diabetes patients as soon as possible," said David Pernock, Senior Vice President, Sales and Marketing, SmithKline Beecham Pharmaceuticals. "Now tha the drug has worked its way through the distribution chain to pharmacies, and promotional materials have been reviewed by the FDA, everything is in place for our sales representatives to meet with all appropriate physicians abou Avandia and discuss how it can safely and effectively treat type 2 diabetes." SB recently entered into a co-promotion agreement with Bristol-Myers Squibb to ensure that healthcare professionals and patients have access to Avandia and information about the drug as soon as possible. Avandia recently received marketing approval in Mexico. In addition, the product has been filed for regulatory approval with the European Medicines Evaluation Agency and in 13 other markets worldwide.　[以下略]

● Todays News: SmithKline Beecham's Avandia(R) Approved by FDA For the Treatment of Type 2 Diabetes

New TZD Highly Effective at Treating Underlying Cause of Disease PHILADELPHIA, May 25, 1999 /PRNewswire/ -- SmithKline Beecham's (NYSE: SBH) Avandia(R) (rosiglitazone maleate) today received approval from the U.S. Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of type 2 diabetes as both monotherapy and in combination with metformin. Avandia is a new thiazolidinedione (TZD), a class of novel, oral antidiabetic agents that trea the symptoms of type 2 diabetes and directly target insulin resistance -- an underlying cause of the disease. Type 2 diabetes affects an estimated 15 million Americans and 110 million people worldwide, and can lead to devastating complications such as heart disease, blindness, kidney failure and limb amputation. "This is an important advance in the treatment of type 2 diabetes and offers new hope for people living with this disease," said Harold E. Lebovitz, M.D., professor of medicine in the division of endocrinology and metabolism/diabetes at the State University of New York Health Science Center in Brooklyn. "Unlike most traditional diabetes drugs, Avandia helps the body's own insulin work more effectively, resulting in significant blood sugar control." A fundamental problem in type 2 diabetes is not a lack of insulin, bu rather the body's failure to respond properly to its own insulin -- known as insulin resistance. Most older type 2 diabetes medicines work by increasing insulin production in the pancreas or decreasing glucose output through the liver, whereas Avandia sensitizes the body to use its own natural insulin more effectively. "We are delighted about the approval of Avandia and its potential to help physicians and patients successfully manage type 2 diabetes," said Jan Leschly, Chief Executive of SmithKline Beecham. "We plan on making the product commercially available within the next few days." SmithKline Beecham recently entered into a co-promotion agreement with Bristol-Myers Squibb to ensure that healthcare professionals and patients have access to Avandia and information about the drug as quickly as possible. ●Avandia Effective and Safe The FDA approval was based on a review of data from clinical studies involving more than 5,500 patients with type 2 diabetes. In these studies, Avandia effectively lowered blood sugar levels of patients by up to an average of 76 milligrams per deciliter, as compared to placebo, and maintained blood sugar control for up to 12 months. Patients achieved an average reduction in Hemoglobin A1C (HbA1C) levels up to 1.5 percentage points at a daily dose of 8 mg, demonstrating a statistically significant improvement in glycemic control relative to placebo and also in comparison to baseline. HbA1C levels reflect average blood sugar levels during the preceding two to three months. In addition, because of its high potency, only a small dose of Avandia is needed to achieve therapeutic control (4 mg/day and 8 mg/day). "People with type 2 diabetes need safe and effective treatments that can be used early in the disease to lower and control blood sugar levels," said James R. Gavin III, M.D., Ph.D., senior scientific officer of the Howard Hughes Medical Institute in Chevy Chase, Maryland, and past president of the American Diabetes Association. "Avandia's significant impact on blood sugar control and its ability to target insulin resistance makes it a powerful weapon in the fight against this chronic and serious condition." Avandia was well-tolerated in clinical trials. Commonly reported side effects with Avandia were upper respiratory tract infections and headaches. As observed with other members of this class of drugs, weight gain has also been reported. Additionally, anemia and edema have been reported in patients taking Avandia. There have been no reported cases of drug-related jaundice or liver failure in any Avandia clinical studies. ●Diabetes Diabetes, which is the sixth highest cause of death by disease in the United States, strikes an estimated 16 million Americans -- 90 to 95 percen of whom have type 2 diabetes. Type 2 diabetes is one of the most costly health problems in America due to its devastating complications. It is the leading cause of adult blindness, kidney failure and non-traumatic limb loss in the United States. Diabetes is a chronic disease characterized by high blood sugar levels that result from defects in the body's ability to use and/or produce insulin. There are two main types of diabetes: type 1 and type 2. People with type 1 diabetes are usually diagnosed when they are children or young adults. In type 1 diabetes, the pancreas makes little or no insulin, so patients mus test their blood sugar and inject insulin every day. In type 2 diabetes, the pancreas continues to produce insulin, but the body inefficiently uses the insulin. Many patients with type 2 diabetes will eventually require insulin injections. The FDA placed Avandia on a six-month priority review schedule. The FDA grants priority review to drugs that, if approved, would be a significan improvement compared to currently marketed products. Avandia recently received marketing approval in Mexico. In addition, the product has been filed for regulatory approval with the European Medicines Evaluation Agency and in 13 other markets worldwide. SmithKline Beecham -- one of the world's leading healthcare companies -- discovers, develops, manufactures and markets pharmaceuticals, vaccines, over- the-counter medicines and health-related consumer products, and provides healthcare services including clinical laboratory testing and disease management. For company information, visit SmithKline Beecham on the World Wide Web at http://www.sb.com. Note: The "1C" in "Hemoglobin A1C (HbA1C)" is subscript. SOURCE SmithKline Beecham Web Site: http://www.sb.com Company News On Call: http://www.prnewswire.com/comp/801350.html or fax, 800-758-5804, ext. 801350

■●diabetesnet :Excite for Web Servers Search Results: Avandia

Avandia receives FDA approval with some concerns expressed about its safety.
Summary: Avandia receives FDA approval with some concerns expressed about its safety.
Diabetes and Health News for 5/30/99: Avandia by SmithKline Beecham receives FDA approval, HR 664, SB 731, Xenical, orlistat, Hoffman-LaRoche Inc., Prandin, meglitinides, diabetes in Russia.
Summary: Diabetes and Health News for 6/6/99: Avandia by SmithKline Beecham receives FDA approval, HR 664, SB 731, Xenical, orlistat, Hoffman-LaRoche Inc., Prandin, meglitinides, diabetes in Russia.
Diabetes and Health News for 6/27/99: alternative therapy popular with diabetes, cyberdiet.com, Avandia, Celtrix, SomatoKine, Lilly scholarships annouced.
Summary: Diabetes and Health News for 6/27/99: alternative therapy popular with diabetes, cyberdiet.com, Avandia, Celtrix, SomatoKine, Lilly scholarships annouced.
Diabetes and Health News for 4/25/99: CRP, excess weight, ProteoTech, proteoglycans, Alzheimer's disease, amyloid, ginko biloba, Avandia, Smith-Kline Beecham.
Summary: Diabetes and Health News for
Diabetes and Health News for 6/20/99: Diabetes athletes Kelli Kuehne, Gary Hall Jr., Chris Dudley, Technical Chemicals and Products Inc., TD Glucose Monitoring System, Avandia, SmithKline Beecham, MiniMed monitor, L-arginine
Summary: Diabetes and Health News for 6/20/99: Diabetes athletes Kelli Kuehne, Gary Hall Jr., Chris Dudley, Technical Chemicals and Products Inc., TD Glucose Monitoring System, Avandia, SmithKline Beecham, MiniMed monitor, L-arginine HeartBar, Cooke Pharma Inc.
Diabetes and Health News for 6/13/99: Avandia available, diet alone rarely works in Type 2 diabetes, veggies reduce diabetes risk, daf-2 gene and aging, new wound healing approach.
Summary: Diabetes and Health News for 6/13/99: Avandia available, diet alone rarely works in Type 2 diabetes, veggies reduce diabetes risk, daf-2 gene and aging, new wound healing approach.
Diabetes and Health News for 5/2/99: glargine, new long-acting insulin, orlistat, Xenical, Avandia, Actos, pioglitazone, Lilly, Takeda, Celebrex, impotence, Viagra.
Summary: Diabetes and Health News for 5/2/99: glargine, new long-acting insulin, orlistat, Xenical, Avandia, Actos, pioglitazone, Lilly, Takeda, Celebrex, impotence, Viagra.
The Diabetes Mall offers the latest diabetes information, plus products at discount. Read "Diabetes This Week" and get books, software and gram scales at discount.
Summary: The Diabetes Mall provides information and products for a healthy life. Weekly diabetes news, great buys, books, BP cuffs, gram scales, latest research, insulin pumps, blood sugar monitoring.
Diabetes and Health News for 5/9/99: fungus insulin, L-783,281, Rezulin, Actos, Avandia, glitazones, metformin, DASH diet, BP control, Lipitor, Integ, LifeGuide, Amira.
Summary: Diabetes and Health News for 5/9/99: fungus insulin, L-783,281, Rezulin, Actos, Avandia, glitazones, metformin, DASH diet, BP control, Lipitor, Integ, LifeGuide, Amira.
Diabetes and Health News for 2/21/99: Billy Jean King $5000 tennis and diabetes award, dangers of eating out, elderly don't understand medical recommendations, Praxis Pharmaceuticals, Praxis, tacrolimus, African-Americans, cataracts, SmithKline, avandia,
Summary: This potentially reduces unwanted side effects. Who Is A High Risk Patient With Diabetes? Which of the three drugs is better? After educating patients, arrival was cut to an average of 8 hours. Rainforest Remedies Under Development.
Diabetes and Health News for 12/05/98
Summary: New Neuropathy Medication. Being pear-shaped appears to be safer. Dr. ``That's another good reason to stop smoking,'' Dr. Dr.
Diabetes and Health News for 3/28/99: Exercise tips, DPT-1, diabetes prevention trial, Desmos islet transplantation, beta cell transplants, Avandia, Actos, convenience food cooking, AgeNet web site, stem cell research
Summary: Diabetes and Health News for 3/28/99: Exercise tips, DPT-1, diabetes prevention trial, Desmos islet transplantation, beta cell transplants, Avandia, Actos, convenience food cooking, AgeNet web site, stem cell research

[1066]製品: pioglitazone HCl(Actos :Takeda)

　日本語版註）pioglitazone HCl(Actos :Takeda)
　【別名】AD-4833　【開発元】武田薬品工業　 [DBR_ID]27990
　【化学名】(+)-5-[[4-[2-(5-ethyl-2-pyridinyl)ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione monohydrochloride
　【承認】FDA申請=99.1・優先審査品目99.3→勧告99.4→、FDA承認=99.7.15→発売99.8.2(武田/LILLY) ;【製剤】　【適応】for the improvement of glycemic control in patients with Type 2 diabetes as monotherapy, or in combination withe a sulfonylurea, metformin or insulin when diet and the single agent does not result in adequate glycemic control　【製品情報】http://www.actos.com/　【添付文書】http://www.actos.com/pi.htm　【EU】99.3.30EMEA申請　【日本】日本申請96.12、承認99.9.22、薬価収載99.11.19、発売99.12.8[武田、ノボ]　【その他】
　[1066]　日本語版註）pioglitazoneとrosiglitazoneとの相違：Ｐのほうが他の糖尿病薬との併用範囲が広い、脂質への影響、作用持続性（１日１回）でより優れているとされる。

承認データ：FDA

情報ソース●Drug Approvals Part 1
Actos (or pioglitazone HCl) oral Tablets, 15 mg, 30 mg, and 45 mg, Rx Takeda NDA 21-073 7/15/99 7/28/99[4p] 7/28/99[26p] 承認99.7.15
Actos Indicated: for the improvement of glycemic control in patients with Type 2 diabetes as monotherapy, or in combination withe a sulfonylurea, metformin or insulin when diet and the single agent does not result in adequate glycemic control
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Pioglitazone [(+)-5-[[4-[2-(5-ethyl-2-pyridinyl)ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-]
thiazolidinedione monohydrochloride belongs to a different chemical class and has a different pharmacological action than the sulfonylureas, metformin, or the a-glucosidase inhibitors. The molecule contains one asymmetric carbon, and the compound is synthesized and used as the racemic mixture. The two enantiomers of pioglitazone inter-convert in vivo. No differences were found in the pharmacologic activity between the two enantiomers. The structural formula is as shown:
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ACTOS(R)(Pioglitazone Hydrochloride) Tablets NDA No. 21-073
INDICATIONS AND USAGE
ACTOS is indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes (non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM). ACTOS is indicated for monotherapy. ACTOS is also indicated for use in combination with a sulfonylurea, metformin, or insulin when diet and exercise plus the single agent does not result in adequate glycemic control.
Management of type 2 diabetes should also include nutritional counseling, weight
reduction as needed, and exercise. These efforts are important not only in the primary treatment of type 2 diabetes, but also to maintain the efficacy of drug therapy.

FDA APPROVES PIOGLITAZONE TO TREAT TYPE 2 DIABETES

FDA TALK PAPER　July 16, 1999
FDA has approved pioglitazone (Actos), a new drug in the thiazolidinedione class of drugs to treat type 2 diabetes. Pioglitazone is approved as monotherapy for patients with type 2 or adult-onset diabetes who are not adequately controlled by diet and exercise alone. Pioglitazone is also approved for use in combination with sulfonylureas, metformin, or insulin in patients who are not adequately controlled on these agents alone. Patients taking this drug should also maintain appropriate weight and follow a careful diet. The following may be useful in answering questions.
Diabetes affects millions of Americans and can cause damage to the eyes, kidneys, heart and peripheral circulation. Type 2 diabetes usually starts in adulthood and is commonly associated with being overweight. It affects nearly 90 percent of all people with diabetes in the United States.

The new drug improves a condition that seems to be an important underlying cause of type 2 diabetes -- resistance of the body to insulin. In clinical trials involving more than 2300 patients in the United States, pioglitazone was shown to improve patientsi ability to utilize insulin.

In general, pioglitazone was well-tolerated in clinical studies. Adverse events commonly reported included headache, upper respiratory infections, and muscle pain.

Another drug of the thiazolidinedione class, Rezulin (troglitazone, manufactured by Parke-Davis), has been associated with idiosyncratic hepatotoxicity, or liver failure. This may occur at any time during treatment with Rezulin, and has led to liver transplants or death. In clinical studies of patients treated with pioglitazone, by contrast, there was no evidence of drug-induced hepatotoxicity.

Nevertheless, because of the liver toxicity associated with Rezulin, FDA is recommending the following liver enzyme monitoring schedule for patients taking pioglitazone. Liver enzymes should be checked at the start of pioglitazone therapy and every two months during the first year. After the first year, testing should continue periodically.

Symptoms suggesting liver problems may include unexplained nausea, vomiting, abdominal pain, fatigue, anorexia, dark urine, or jaundice. If any of these symptoms occur, liver enzymes should be checked. If jaundice is observed, drug therapy should be stopped.

Takeda Chemical Industries, Ltd., will manufacture the drug, and Takeda Pharmaceuticals America, Inc., and Eli Lilly and Company will co-promote it in the United States.

■メーカーサイト

●米国リリー社

●Lilly ●Lilly Diabetes site - http://www.lillydiabetes.com/ ●Actos製品サイト - http://www.actos.com/ 添付文書http://www.actos.com/pi.htm ●Lilly News room Clinical Trials of PKC β Inhibitor Completed for the Treatment of Diabetic
Retinopathy and Diabetic Macular Edema[2002.12.16] Alkermes and Lilly Announce Expansion of Collaboration for Inhaled Insulin for
the Treatment of Diabetes[2002.12.13] Amylin and Lilly Announce Completion of Enrollment for First Phase 3 Pivotal Trial
of AC2993 (Synthetic Expending-4) in Type 2 Diabetes[2002.10.28] Lilly and Amylin To Collaborate on Potential Breakthrough Diabetes Treatment[2002.9.16] Aug 30, 2002 Lilly's PKC s Inhibitor Improves Symptoms Associated with Diabetic
Peripheral Neuropathy in Phase 2 Trials Data Presented at ADA Reveal Lilly's PKC beta Inhibitor Improved Symptomatic
Diabetic Peripheral Neuropathy; Lilly Plans U.S. Regulatory Submission in 2004[2002.6.17] Study Shows Humalog Mix75/25 Insulin Provides Better Blood Sugar Control Over
NPH Insulin in Type 2 Diabetes Patients[2002.6.15]

●武田薬品工業

●ニュースリリース ●医療用医薬品情報アクトス錠：添付文書 -pdf版

糖尿病治療薬「アクトス錠」新発売について[1999年11月29日武田薬品工業株式会社]

　武田薬品工業株式会社（社長：武田國男）では、糖尿病治療薬「アクトス１５mg・３０mg 錠（一般名：塩酸ピオグリタゾン）」を、１２月８日に新発売いたします。　２型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）はインスリン分泌障害（インスリンの不足）とインスリンの機能の低下（インスリン抵抗性）によって発症すると考えられています。「アクトス錠」は、武田薬品が世界に先駆けて発見したチアゾリジンジオン骨格を有する、インスリン抵抗性を改善する薬剤です。本剤は、１日１回の投与で、インスリンを増加させることなく血糖を低下させる作用を持つ優れた糖尿病治療薬であります。　米国では、本年８月２日より、当社１００%出資の販売会社、武田ファーマシューティカルズ・アメリカ（株）がアクトスの販売を開始しています。欧州では、本年３月３０日に、ＥＭＥＡ（欧州医薬品庁）に対し、中央審査方式による販売許可を申請しました。　現在、日本において糖尿病を疑われる人は約６９０万人と推計されています。しかしながら、実際に治療を受けている患者さんは３０％程度であり、今後未治療の患者さんへの啓発を含め、早期発見・早期治療がより重要となってまいります。　当社では、『世界の人々の健康とすこやかな生活に貢献する』ことを経営理念とし、“生活習慣病のマルチケア”をテーマの一つに掲げています。このアクトスにより、糖尿病患者の方々の治療と生活に貢献させていただけることと確信しております。　なお、本剤は国内においてノボノルディスクファーマ株式会社（社長：ロジャーモーア）と共同で情報活動を行います。

糖尿病治療薬「アクトス錠」を８日発売－武田とノボの幹部が会見

出典●薬事日報記事日付：99/12/03 　武田薬品は十一月二十九日、都内で記者会見を行い、糖尿病治療薬「アクトス１５mg・３０mg錠」（一般名：塩酸ビオグリタゾン）を八日に発売することを発表した。インスリン抵抗性を改善することが特徴。販促活動はノボ・ノルディスク・ファーマと共同で行い、情報提供体制を充実させる。
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　【鈴木伸隆営業本部長「適正使用を推進」】

　会見の中で鈴木伸隆取締役医薬営業本部長は「売り上げよりも適正使用推進を第一義とする」として情報提供に力を注ぐ姿勢を示した上で「ピーク時の売上目標は世界で一〇〇〇億円、その三分の一は日本で売り上げたい」と語った。薬価基準は「１５mg」一一九・二〇円、「３０mg」二二一・二〇円。

　「アクトス」は一日一回の投与で、膵臓からのインスリン分泌を増加させることなく血糖を低下させる作用を持つ。２型糖尿病はインスリン分泌障害（インスリン不足）のほか、インスリンの標的細胞における感受性低下（インスリン抵抗性）も原因と考えられており、これに対して有効な治療法となることが期待される。

　【ノボ・ノルディスク・ファーマと共同で情報提供活動を展開】
　副作用については、一一二一例中二七四例（二四・四％）に認められ、主なものは浮腫、低血糖症状、胃潰瘍の再発等。
　なお類薬であるトログリタゾンに報告されている肝機能障害等について、重篤なものは認められないとしている。今後二万例の市販後調査を行い、安全性を確立していく。

　武田薬品は世界に先駆け、一九七五年にインスリン抵抗性を有するチアゾリジンジオン骨格を発見し、「アクトス錠」を開発した。今年八月に米国において、武田薬品一〇〇％子会社の販売会社である武田ファーマシューティカルズ・アメリカが発売した。欧州では三月に欧州医薬品庁に対し、中央審査方式による販売許可を申請している。

武田薬品とノボ社－わが国の糖尿病領域で業務提携

出典●薬事日報記事日付：99/08/18 　武田薬品と、デンマークのノボ・ノルディスク及びその日本法人であるノボ・ノルディスクファーマは、九日に「糖尿病治療への更なる貢献」を共通のコンセプトとして、日本における糖尿病領域における相互の業務提携に関する契約を締結した。

　対象薬剤は、武田薬品のインスリン抵抗性改善薬ピオグリタゾン（開発番号：ＡＤ‐４８３３）、ノボ社の速効性インスリン分泌促進薬レパグリニド（ＮＮ‐６２３）で、前者は両社による共同情報活動、後者は一商標二流通チャンネルの並行販売を実施する。

　両社では、今回の業務提携により、情報活動や啓発活動において幅広い協力関係を構築し、「患者の病態に応じた治療の実現」に寄与していくことで、医療従事者とともに治療の質と効率の向上の一翼を担っていけるものと期待している。

　武田薬品鈴木伸隆取締役医薬営業本部長談：当社はα‐グルコシダーゼ阻害薬「ベイスン」を一九九四年に発売したのに続き、インスリン抵抗性改善薬ピオグリタゾンも現在製造承認申請中であり、患者数が急増する糖尿病分野へ積極的に取り組んでいく。今回、インスリン製剤の販売における国内最大手であり、糖尿病ケアの先駆者ともいえるノボ社と提携できることは大変有意義である。

　ノボ社（日本法人）ロジャー・モーア社長談：日本のトップ製薬企業として幅広いネットワークを有する武田薬品と業務提携することで、情報提供面での拡充が図れるほか、病診連携による医療体制の整備のお手伝いができるものと期待している。また、より多くの患者に対しても更なるＱＯＬの向上への充実したサポートが提供可能になるものと信じている。

タイプ２糖尿病の治療薬アクトス15mg錠、30mg錠－武田薬品、承認を取得

出典●薬事日報記事日付：99/09/27 　武田薬品の糖尿病治療薬アクトス１５mg錠及び３０mg錠（一般名・塩酸ピオグリタゾン）が、二十二日に厚生省から製造承認を取得した。今後、薬価基準収載後に「アクトス錠」の商品名で販売し、ノボ　ノルディスク　ファーマと共同で情報活動を行う。

　同剤は、同社研究所が世界に先駆けて発見したチアゾリジンジオン骨格を有する新しい作用機序の血糖降下薬で、タイプ２（インスリン非依存型）糖尿病患者に特徴的な病態であるインスリン抵抗性を軽減する薬剤である。臨床試験の結果、一日一回投与で、血糖値を十分低下させる作用を持つ優れた糖尿病治療薬であることが確認された。

　なお、米国では八月二日から同社の一〇〇％出資販売会社「武田ファーマシューティカルズ・アメリカ」（ＴＰＡ社）が販売を開始しており、欧州では、三月三十日にＥＭＥＡ（欧州医薬品庁）に対し、中央審査方式による販売許可を申請した。　

●糖尿病治療薬アクトス（AD-4833）におけるイーライ・リリー社との新たな販売協力契約の締結について[1999年８月２５日武田薬品工業株式会社]

PRESS RELEASE 当社とイーライ・リリー社（米国：インディアナポリス州）では、８月２５日、糖尿病治療薬「アクトス」（AD-4833、一般名：塩酸ピオグリタゾン）についての販売協力関係を米国以外の地域（日本を除く）でも実施する旨の契約を締結しました。具体的な販売協力関係の形態については国により異なりますが、米国ですでに実施しているコ・プロモーション契約に加えて、今回の新たな契約により、欧州･アフリカ･中近東･アジアなど世界70ヶ国以上で、糖尿病薬市場におけるリーディングカンパニーの１つであるイーライ・リリー社のグローバルな販売網を活用することで、アクトスをより多くの国でより早く提供することが可能になります。アクトスは、当社研究所が世界に先駆けて発見したチアゾリジンジオン骨格を有する、まったく新しい作用機序の血糖降下薬で、タイプ２（インスリン非依存型）糖尿病患者に特徴的な病態であるインスリン抵抗性を軽減する薬剤です。米・欧・日での5000例以上のタイプ２糖尿病患者に対するアクトスの単独療法ならびにSU剤、インスリン又はメトフォルミンとの併用療法の臨床試験の結果、１日１回の投与で、血糖値を臨床的に十分低下させる作用を持つ、優れた糖尿病治療薬であることが確認されました。また、脂質代謝改善作用を有することも報告されています。米国では、８月２日より、当社100％出資の販売会社である武田ファーマシューティカルズ・アメリカ（株）（ＴＰＡ社）がアクトスの販売を開始し、イーライ・リリー社と共同で医薬情報活動を行っています。欧州では、３月30日にEMEA（欧州医薬品庁）に対し、中央審査方式による販売許可を申請中です。イーライ・リリー社の会長、社長兼CEOシドニー・トーレル氏は、「武田薬品との契約内容が拡大されたことによって、両社はアクトスのポテンシャルを最大限に引き出すことができ、経口糖尿病治療薬の市場での効率的な販売が可能になった。アクトスはタイプ２の糖尿病患者にとって非常に重要な治療薬となり、当社の製品ポートフォリオに加えることによって、糖尿病薬市場におけるリーディングカンパニーとしてのポジションをさらに強化できる」とコメントしています。当社社長の武田國男は、「当社では、『世界の人々の健康とすこやかな生活に貢献する』ことを経営理念としています。このアクトスにより、3000万人以上の全世界の糖尿病患者の方々の治療に貢献させていただけることを確信するとともに、グローバル市場における当社のプレゼンスを一層高めてまいります。」と述べています。【アクトスの概要】（FDA販売許可内容：７月１５日）商標：Actos 適応症：インスリン非依存型糖尿病（タイプ２糖尿病）用法・用量：（食事に関係なく）１日１回経口投与。単独療法では15mg又は30mgを開始用量として効果不十分であれば45mgまで増量可。SU剤、インスリン又はメトフォルミンとの併用療法では15mg又は30mgを開始用量とする。主な使用上の注意：類薬で重篤な肝障害が認められたため、使用開始前および使用開始後最初の１年間は２ヶ月に１回、以後定期的に肝機能検査を実施すること。【各国での状況】米国：99年1月申請、99年3月優先審査品目に指定、99年7月販売許可、99年8月発売日本：承認申請中（96年12月申請）欧州：承認申請中（99年３月申請）

武田薬品とリリー社が糖尿病治療薬「アクトス」販売の協力を締結

出典●薬事日報記事日付：99/08/30 　武田薬品と米国のイーライリリー社は二十五日、糖尿病治療薬「アクトス」（ＡＤ‐４８３３、一般名・塩酸ピオグリタゾン）について、米国以外の地域（日本を除く）でも販売協力関係を実施する内容の契約を締結した。

　米国で実施しているコ・プロモーション契約に加え、今回の契約により、世界七〇カ国以上でイーライ・リリー社の販売網を活用、同薬剤をより多くの国でより早く提供することが可能となる。

　アクトスは、武田薬品が世界に先駆けて発見したチアゾリジンジオン骨格を有する全く新しい作用機序の血糖降下薬で、インスリン非依存型（タイプ２）糖尿病に有効。米・欧・日での五〇〇〇例以上のタイプ２糖尿病患者に対するアクトスの単独療法ならびにＳＵ剤（スルフォニル尿素系経口血糖降下薬）、インスリンまたはメトフォルミンとの併用療法の臨床試験の結果、アクトスは一日一回投与で、血糖値を臨床的に十分低下させる作用をもつ。また、脂質代謝改善作用も報告されている。

　米国では、二日から武田薬品一〇〇％出資会社がアクトスの販売を開始、共同でイーライリリー社と医薬品情報活動を行っている。欧州は今年三月、日本は九六年十二月に申請を行い、両社とも現在、承認申請中。

糖尿病治療薬「アクトス」米で販売許可を取得－武田薬品

出典●薬事日報記事日付：99/07/23 　武田薬品は十六日、糖尿病治療薬「アクトス」（一般名：塩酸ピオグリタゾン）の販売許可を米国で十五日に取得したと発表した。

　アクトスは、チアゾリジンジオン骨格を持つ新しい作用機序の血糖降下薬。タイプⅡ（インスリン非依存型）糖尿病患者に特徴的な病態のインスリン抵抗性を軽減するもの。
　単独療法及び他の糖尿病薬（ＳＵ剤、インスリン及びメトフォルミン）との併用療法として許可を取得した。

　同社は、同剤をリュープロン、タケプロン、ブロプレスに続く国際戦略製品と位置づけている。米国では、イーライ・リリー社と提携し、同剤の医薬品情報活動を共同で行う。また、一〇〇％出資の販売会社である武田ファーマシューティカルズ・アメリカ（ＴＰＡ）の主力製品として、早期市場定着・育成に全力を注ぐ。

　これまでに、日米欧で四五〇〇例以上のタイプⅡ糖尿病患者に対してアクトスの単独療法及び他の糖尿病薬との併用療法の臨床試験を実施した結果、一日一回の投与で血糖値を臨床的に十分低下させる作用を持つことが確認されている。また、中性脂肪を減少させ、ＬＤＬコレステロールを増加させることなくＨＤＬコレステロールを増加させるという臨床データが得られていることから、同剤は「脂質代謝改善作用を有するユニークな糖尿病治療薬であるといえる」としている。

　安全性についても、肝機能、脂質代謝、心臓などに対して臨床的に問題となる悪影響はないと判断されているという。

　同社社長の武田國男氏は「アクトスにより、当社では、一五〇〇万人以上の米国糖尿病患者の方々の治療に貢献させていただけることを確信する」と話している。

FDA 2型糖尿病治療薬としてピオグリタゾンを承認

●Medical Tribune[1999年9月23,30日 (VOL.32 NO.38,39) p.8] 〔ニューヨーク〕去る 7 月に米食品医薬品局（FDA，メリーランド州ロックビル）がピオグリタゾン（Actos）を承認したことで，2 型糖尿病治療に効果的な単独薬剤が追加された。
　ピオグリタゾンは，武田薬品工業が製造し，同社とEli Lilly社が共同販売するもので，6 月に承認されたrosiglitazone（Avandia，SmithKline Beecham社）と並ぶことになる。両薬剤は，現在併用療法にのみ適用されるトログリタゾンよりも安全であるとされている。

2型糖尿病治療薬として優れた特性
　臨床試験に参加したカリフォルニア大学サンディエゴ校（UCSD，カリフォルニア州ラホヤ）のDaniel Einhorn臨床准教授は「ピオグリタゾンを 3 か月間服用した患者は，薬剤の投与量あるいは併用薬にかかわらず，ヘモグロビンA1c濃度がプラセボ群に比べ 1 ～ 2 ％減少した（平均血糖値の減少は80mg/dl）。この減少は，網膜症，腎症，神経障害などの糖尿病合併症の40％低減に相当する。また，ピオグリタゾン投与患者では，プラセボ投与患者に比べ，肝毒性の証拠を示さなかった」と説明。しかし，同准教授はFDAが 1 年間薬剤を監視することに同意している。
　この事実にもかかわらず，同准教授は「ピオグリタゾンはこれまでで最も安全な 2 型糖尿病治療薬であると考えている」と述べた。
　同准教授は「ピオグリタゾンは 2 型糖尿病治療薬として優れた選択肢である。ピオグリタゾンは競合薬剤に比べ，(1)投与は 1 日 1 回（rosiglitazoneは 1 日 2 回投与するほうが効果的であると思われる）(2)食事とともに服用しなくてもよい(3)トログリタゾンと同程度に有効な脂質改善作用を示すようである（rosiglitazoneの脂質改善作用は不明である）－など 3 つの利点を有している」と説明した。

さらなる監視が必要
　しかし，ワイオミングバリー医療保険システム（ペンシルベニア州ウィルクスバレ）のMichael Adler博士はより慎重な態度をとっており，「これまでピオグリタゾンの使用は臨床試験に限られているが，このクラスの薬剤は，さらなるデータが得られるまでは単独療法ではなく，追加療法として利用するのが妥当であろう」と述べた。同博士が慎重になっている理由の 1 つとして「まれではあるが，トログリタゾンには生命を脅かすような副作用がある。この副作用は，この系統の薬剤が共通に持つものではないかという懸念がある」ことを指摘した。
　Rosiglitazoneおよびトログリタゾンと同様，ピオグリタゾンはインスリン抵抗性を改善するよう設計されたチアゾリジン‐ジオンの系統に属している。トログリタゾンは 2 型糖尿病に対する第一段階治療薬とされていたが，43例の急性肝不全に関与し，その結果28例の死亡および 7 例の肝移植が発生したため，第一段階治療薬から取り消された。rosiglitazoneの添付文書は肝機能の定期的監視を求めている。
　ピオグリタゾンの治験は，一連のプラセボ対照二重盲検試験であり，各試験は平均16～26週間実施され，合計4,500例の 2 型糖尿病患者を監視した。患者には15mg，30mg，45mgのいずれかのピオグリタゾンを単独，あるいはメトホルミン，スルホニル尿素薬，インスリンのいずれかと併用して投与した。ピオグリタゾンの投与は 1 日 1 回であった。
　ピオグリタゾンの副作用は，体液貯留および体重増加である。Einhorn准教授は「これら副作用は代謝調節の改善に付随するものと考えられる」と述べた。

食事・運動療法も重要
　ピオグリタゾンは 2 型糖尿病患者における血糖調節を改善するため，食事および運動を補助する単独療法として承認された。また，食事，運動，単独薬剤では適切な血糖管理ができない場合に，同薬をスルホニル尿素薬，メトホルミン，インスリンのいずれかと併用して投与する。
　単独療法は，15mgあるいは30mg 1 日 1 回から開始するが，必要であれば45mg 1 日 1 回まで増量してもよい。併用療法の場合も同様に15mgあるいは30mg 1 日 1 回から開始する。
　より高用量のピオグリタゾンを用いた併用療法の安全性および有効性を評価する第IV相臨床試験が，今年の後半に予定されている。インスリン，スルホニル尿素，メトホルミンのいずれかと併用した場合の30mgおよび45mg用量のピオグリタゾンを比較する 6 か月間の独立した 3 研究が計画されている。FDAによると，遅くとも 9 月30日までにプロトコールをFDAに提出し，12月31日までに研究を開始しなければならない。
　 2 型糖尿病の管理には，栄養相談，必要に応じて減量，運動も必要である。ピオグリタゾンの添付文書にもあるように，このような努力は 2 型糖尿病の一次治療において重要であるばかりでなく，薬物療法の有効性を維持するためにも重要である。武田薬品工業およびEli Lilly社によると，ピオグリタゾンはトログリタゾンおよびrosiglitazoneと競合可能な価格になるという。

アクトスを欧州３国で発売　武田薬品

薬事日報00/11/13 　武田薬品は、英国武田、タケダ・ファルマ、タケダ・ファルマ・スイスを通じて、糖尿病治療薬「アクトス」（一般名：塩酸ピオグリタゾン）を、英国（11月3日）、ドイツ（11月2日）、スイス（10月30日）で新発売した。

　ＥＵ15カ国におけるアクトスは、中央審査方式で申請し、10月13日にＥＣ（欧州委員会）により販売許可を取得。ＥＵ未加盟のスイスについても、9月29日に販売許可を取得していた。

　アクトスは、タイプ２（インスリン非依存型）糖尿病患者に特徴的な病態であるインスリン抵抗性を軽減する血糖降下薬で、本年九月末までに七カ国で販売されているが、武田薬品ではリュープリン、タケプロン、ブロプレスに続く国際戦略商品と位置づけており、今後、販売協力契約を締結しているイーライ・リリー社とともにＥＵ各国で販売活動を展開していく。

「アクトス」併用療法で販売許可取得　EU15カ国　武田薬品

薬事日報00/10/18 　武田薬品の100％子会社である武田欧州研究開発センターは、十三日に糖尿病治療薬アクトス（一般名：塩酸ピオグリタゾン）のＳＵ剤との併用療法及びメトフォルミンとの併用療法について、ＥＵ（欧州委員会）より販売許可を取得。ＥＵ一五カ国での販売が可能になった。

　アクトスは、武田薬品の研究所が世界に先駆けて発見したチアゾリジンジオン骨格を有する新しい作用機序の血糖降下薬で、欧州においては、同センターが昨年三月三十日、ＥＭＥＡ（欧州医薬品審査庁）に対して販売許可を申請、本年六月二十九日にはＣＰＭＰ（ＣＭＥＡ医薬品委員会）において、販売許可を勧告する肯定的な意見が採択されていた。

　武田薬品では、アクトスをリュープリン、タケプロン、ブロプレスに続く国際戦略商品と位置づけており、今後、コ・マーケティングのパートナーであるイーライ・リリー社とともに、ＥＵ各国で販売活動を展開すると同時に、単独療法についても十分な有用性を証明し得るとして、更に追加の臨床試験を実施して適応拡大を目指す．

　同社の武田國男社長は、「当社では、『世界の人々の健康と健やかな生活に貢献する』ことを経営理念としている。このアクトスが欧州の糖尿病患者の方々の治療に貢献できることを確信している」と述べている。

アクトスの販売許可へ欧州の審査進む　武田薬品

薬事日報00/07/14 　武田薬品の一〇〇％子会社である武田欧州研究開発センター（英国ロンドン）は、昨年三月に欧州医薬品審査庁（ＥＭＥＡ）に対して、糖尿病治療薬アクトス（一般名：塩酸ピオグリタゾン）の販売許可を申請していたが、六月二十九日、ＣＰＭＰ（ＥＭＥＡ医薬品委員会）において、ＳＵ剤との併用療法及びメトフォルミンとの併用療法について販売許可を勧告する肯定的な意見が出された旨の通知を受けた。

　アクトスは、同社研究所が世界に先駆けて発見したチアゾリジンジオン骨格を有する新しい作用機序の血糖降下薬で、タイプ２（インスリン非依存型）糖尿病患者に特徴的な病態であるインスリン抵抗性を軽減する薬剤である。

　米国ではタイプ２糖尿病に対する単独療法、ＳＵ剤併用・インスリン併用・メトフォルミン併用療法として、一〇〇％子会社の武田ファーマシューティカルズ・アメリカ（ＴＰＡ社）がイーライ・リリー社とのコ・プロモーションのもと、昨年八月から発売している。また、日本では、タイプ２糖尿病に対する単独療法及びＳＵ剤併用療法として、昨年十二月から発売しており、現在までに日米両国で七五万人以上の患者に処方されている。

　同社では、アクトスをリュープリン、タケプロン、ブロプレスに続く国際戦略商品と位置づけており、今後、欧州における早期発売に向けて注力していくとともに、単独療法についても十分な有用生を証明し得ると考えており、追加の臨床試験を実施し、適応拡大を目指す計画である。

　【米国子会社、２社合併】
　武田薬品の米国子会社二社が合併し、開発とマーケティングの緊密な体制が整うこととなった。

　合併するのは、いずれも一〇〇％子会社の武田ファーマシューティカルズ・アメリカ（ＴＰＡ社、イリノイ州）と武田アメリカ研究開発センター（ＴＡＲ＆Ｄ社、ニュージャージー州）で、十二月三十一日付でＴＰＡ社がＴＡＲ＆Ｄ社を吸収合併する。これにより、ＴＰＡ社は現在の医薬品のマーケティング・販売機能に加えて、開発機能も担当することになる。

　ＴＡＲ＆Ｄ社は、一九九七年十月に設立され、米国において新規医薬品の開発を行っており、昨年七月には、ＦＤＡからタイプ２糖尿病治療薬「アクトス」の販売許可を取得している。また、ＴＰＡ社は、九八年五月に設立された販売会社で、米国糖尿病市場におけるリーディングカンパニーの一つであるイーライ・リリー社とのコ・プロモーションにより、アクトスの販売活動を行っている。

　新会社はＴＰＡ社の名称を引き続いて使用し、本社も現在のＴＰＡ社に置くが、武田薬品では、両社の合併の結果、製品開発の初期段階から、開発とマーケティングが緊密な協力を行うことにより、個々の医薬品の持つポテンシャルが最大化できるものと期待している。

糖尿病薬「アクトス」心不全の副作用　厚生省

薬事日報00/10/11 　厚生省は五日、武田薬品が昨年12月から販売を開始した、インスリン非依存型糖尿病治療薬「アクトス錠15mg、同30mg」（一般名は塩酸ピオグリタゾン）について緊急安全性情報（ドクターレター）を配布することを決めた。販売されてから約十カ月間に同薬投薬による副作用として、同薬との因果関係を否定できない心不全の発現が五例も報告されたため。緊急安全性情報には、塩酸ピオグリタゾン投与中の急激な水分貯留による心不全について注意喚起を図るとともに、患者向けの説明文書を医療機関に配布するほか、市販後の特別調査・追跡調査で循環器系の有害事象を調査する。

【緊急安全性情報を配布】
　副作用が報告された患者は、糖尿病患者五人で、女性四人、男性一人。五人とも心不全発症の恐れのある心筋症（拡張型）、高血圧、高脂血症、狭心症などの合併症を抱えており、症例発症までの投与期間は四人が約一カ月、一人が約三カ月だった。死亡報告はなかった。海外での副作用の報告数について、武田薬品側は「日本と大きな差はない」と話し、それほど多くないことを示唆した。

　国内の推定使用患者数は約9万人で、昨年12月の販売開始以来約35億円を売り上げた。海外で承認を受けたのは米国やカナダ、スイスを含めた10カ国で、米国では昨年8月に承認後、数16万人の患者に使用されている。納入医療機関は、一般病院が1600カ所、開業医が16,000カ所。

　治験段階では、副作用として心不全の発現は認めらなかった。しかし、循環血漿量の増加によると考えられる足のむくみなど「浮腫」の発現が認められたため、承認時に、使用上の注意に重大な副作用として「浮腫」を記載し、慎重投与の項に「重篤な心疾患のある者」を記載するなどの注意喚起、情報提供を行ってきた。

　配布する緊急安全性情報では、循環血漿量の増加によると考えられる浮腫が短期間に発現し、心不全が増悪あるいは発症することがあるため、①心不全の患者および心不全の既往歴のある患者には投与しない②投与中は観察を十分に行い、浮腫、急激な体重増加、心不全症状などがみられた場合には投与中止、ループ利尿剤（フロセミドなど）の投与など適切な処置を行う③服用中の浮腫、急激な体重増加、症状の変化に注意し、異常がみられた場合には直ちに同剤の服用を中止し、受診するよう患者を指導する――などの注意喚起を行った。

　アクトス錠はインスリン非依存型糖尿病患者で、食事療法や運動療法のみで十分な効果が得られず、インスリン抵抗性が確定される場合、またはスルホニルウレア剤の効果が不十分な患者に投与される薬剤。武田薬品が世界に先駆けて発見したチアゾリジンオン骨格を持つ新規の作用機序を持つ血糖降下薬で、類似製品としては、以前は三月に販売中止になったノスカール（三共、一般名はトリグリタゾン）があったが、現在は国内で唯一の治療薬。

薬害オンブズ会議がアクトス錠の販売中止を要望

薬事日報00/10/16 　薬害オンブズパースン会議（代表は鈴木利廣氏）は十日、厚生省と販売元の武田薬品に対し、インスリン非依存型糖尿病治療薬「アクトス錠一五mg、同三〇mg」（一般名は塩酸ピオグリタゾン）の販売中止と回収の緊急命令発動などを求める要望書を提出した。

　アクトス錠は昨年十二月に販売を開始されたが、今月五日に同薬との因果関係を否定できない心不全の発現が五例も報告されたため、厚生省が緊急安全性情報（ドクターレター）を配布したばかり。武田薬品によると、最も市場の大きい米国では二八五万人に使用されており、浮腫などの症状を発症したのは四〇数例。しかし、投薬との直接的な因果関係がはっきりしていない段階。死亡者は報告されていない。

　薬害オンブズパースン会議では、これまで公表されたデータを検討しただけで、①極めて重大な心毒性がある、②今年三月に製造・販売が中止になった類似薬のノスカール（三共、一般名はトリグリタゾン）と同様の肝毒性がある、③発がん性を否定できない――などの危険性があるとしている。

[1101]●製品Nateglinide (Starlix [Novartis])ナテグリニド

　日本語版註）Nateglinide (Starlix [Novartis])ナテグリニド
　【別名】A-4166, AY-4166, YM-026　【開発元】味の素　[DBR_ID]32435
　【化学名】(-)-N-[(trans-4-isopropylcyclohexane)carbonyl]-D-phenylalanine
　【承認】FDA申請=、FDA承認=22-Dec-2000[Novartis] ;Novartis社は17-Dec-99 EMEA申請、欧州トアフリカ、南アジア、南米など地域の販売権を味の素から得て、Merck KGaAと共同販売予定【適応】Provides for the use of Starlix as monotherapy, as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes. In addition, it provides for the use of Starlix concomitantly with metformin to improve glycemic control.　【用法用量】　【作用】ナテグリニドは膵β細胞を剌激し、インスリンの分泌を促進する（in vitro）　【特徴】　【製品情報】http://www.starlix.com　【添付文書】http://www.starlix.com/starlix/content/basic.htm ; http://www.fda.gov/cder/foi/label/2000/21204lbl.pdf　【EU】　【日本】スターシス錠30mg,90mg[製造販売／アステラス製薬株式会社] | ファスティック錠30,90[製造販売元／味の素株式会社販売元／三共株式会社]；申請97.2、承認99.6.16、薬価収載99.8.13、発売99.8.18　【製剤～日本】1錠中ナテグリニド30mg,90mg　【適応～日本】インスリン非依存型糖尿病における食後血糖推移の改善（ただし、食事療法・運動療法を行っている患者で十分な効果が得られない場合、又は食事療法・運動療法に加えてα-グルコシダーゼ阻害剤を使用している患者で十分な効果が得られない場合に限る）　【用法用量～日本】通常、成人にはナテグリニドとして1回90mgを1日3回毎食直前に経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら1回量を120mgまで増量することができる。　【添付文書～日本】スターシス錠30mg・錠90mg |ファスティック錠30,90添付文書 |ファスティック錠30,90インタビューフォーム　【その他】

[PDF] http://www.nihs.go.jp/mhw/koukai/1999/990616/fasutikku.pdf 新医薬品情報公開資料販売名:ファスティック錠30,90 スターシス錠30mg,90mg 申請者名:味の素（株）山之内製薬（株）承認年月日：平成11年6月16日 ●2000 USP Dictionary suppl.2 Vol.27,No.1 Jan.-Feb 2001 Nateglinide [2000] [na te glye' nide]. C19H27NO3. 317.43. [1] D-Phenylalanine, N-[[trans-4-[1-methyl- ethyl]cyclohexyl]carbonyl]-; [2] [-]-N-[[trans-4-Isopropyl- cyclohexyl]carbonyl-D-phenylalanine. CAS-105816-04-4. INN. Antidiabetic used in the treatment of Type II diabe- tes mellitus. Starlix [Ajinomoto Co., Inc. (Japan)]; Fastic [Ajinomoto Co., Inc. (Japan)]; Starsis [Ajinomoto Co., Inc. (Japan)] A-4166; AY4166; DJN 608; SDZ DJN 608
【日本語版コメント】
　世界の経口糖尿病薬の市場規模は2000年度8000億円と推定され、ビグアナイド系製剤メトホルミンが31%のシェアを占める。　米国糖尿病学会も第１選択剤として推奨。
　日本ではSU剤とα-GIが主体でビグアナイド系は補助的な存在。
　一方、最近新薬発売が盛んで、トログリタゾン(ノスカール)は販売中止になったが日本ではnateglinide(スターシス、ファスティック)99.8発売, pioglitazone(アクトス)99.12発売, glimepiride(アマリール)00.4発売と続いたが、あまり使われていない。
　米国で糖尿病においても新薬が積極的に使われるのと対照的。
　今回採りあげたのは、日本国産の新薬nateglinide。　発売された1999年度売上は２社合計20億円。 2000年度も大幅な普及はなかった。
　アミノ酸誘導体で膵β細胞のSU受容体に結合してインスリン分泌を促進するというもの。

●承認データ：FDA

情報ソース●Drug Approvals Part 4 (P-S)
Starlix (nateglinide) Oral Tablets, 60 mg and 120 mg. Novartis NDA 21-204 12/22/00 承認書1/9/01 添付文書1/9/01
Starlix Indication:
Provides for the use of Starlix as monotherapy, as an adjunct to diet and exe rcise to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes. In addition, it provides for the use of Starlix concomitantly with metformin to improve glycemic control.

●New Drug and Device Approved to Manage Diabetes

- FDA Updates--March-April 2001 FDA Consumer magazine

Type 2 diabetes is characterized by abnormal handling of nutrients by the body, particularly sugar (glucose). This is caused by a combination of an inability to produce sufficient insulin, as well as to respond fully to the insulin that is produced. In addition to elevations in fasting glucose, people with Type 2 diabetes have an ineffective response to the rise in blood sugar (glucose) that occurs normally after eating a meal.

In December, FDA approved Starlix (nateglinide), an amino acid derivative and the second in a relatively new class of oral drugs that stimulates the patient's pancreas to secrete additional insulin. In this respect, Starlix shares a common mechanism of action with a much older class of drugs called sulfonylureas (glybu

	製造販売承認年月日	薬価基準収載	発売年月日
レベミル(R)注フレックスペン(R) レベミル(R)注ペンフィル(R)	2008年9月25日	2008年12月19日	2007年12月14日
レベミル(R)注イノレット(R)	2009年 2月13日	2009年9月18日	2009年9月24日

製剤	用法・用量
レベミル(R)注フレックスペン(R) レベミル(R)注イノレット(R)	通常、成人では、初期は1日1回4～20 単位を皮下注射する。注射時刻は夕食前又は就寝前のいずれでもよいが、毎日一定とする。他のインスリン製剤との併用において、投与回数を1日2 回にする場合は朝食前及び夕食前、又は朝食前及び就寝前に投与する。投与量は患者の症状及び検査所見に応じて適宜増減する。なお、他のインスリン製剤の投与量を含めた維持量は、通常1日4～80単位である。但し、必要により上記用量を超えて使用することがある。
レベミル(R)注ペンフィル(R)	通常、成人では、初期は1日1回4～20 単位を専用のインスリン注入器を用いて皮下注射する。注射時刻は夕食前又は就寝前のいずれでもよいが、毎日一定とする。他のインスリン製剤との併用において、投与回数を1日2 回にする場合は朝食前及び夕食前、又は朝食前及び就寝前に投与する。投与量は患者の症状及び検査所見に応じて適宜増減する。なお、他のインスリン製剤の投与量を含めた維持量は、通常1 日4～80 単位である。但し、必要により上記用量を超えて使用することがある。

	製造販売承認年月日	薬価基準収載年月日	発売年月日
ノボラピッド(R)注フレックスペン(R)	2008年9月25日	2008年12月19日	2002年4月1日
ノボラピッド(R)注イノレット(R)	2009年2月13日	2009年9月18日	2009年9月24日
ノボラピッド(R)注ペンフィル(R) ノボラピッド(R)注100単位／mL	2008年9月25日	2008年12月19日	2001年12月7日
ノボラピッド(R)30ミックス注フレックスペン(R)	2007年8月23日	2003年12月19日	2003年12月19日
ノボラピッド(R)30ミックス注ペンフィル(R)	2008年9月25日	2008年12月19日	2003年12月19日

ノボラピッド(R)注フレックスペン(R) ノボラピッド(R)注イノレット(R)	本剤は持続型インスリン製剤と併用する超速効型インスリンアナログ製剤である。　通常、成人では、初期は1回2～20単位を毎食直前に皮下注射する。なお、投与量は症状及び検査所見に応じて適宜増減するが、持続型インスリン製剤の投与量を含めた維持量は通常1日4～100単位である。
ノボラピッド(R)注ペンフィル(R)	本剤は持続型インスリン製剤と併用する超速効型インスリンアナログ製剤である。　通常、成人では、初期は1回2～20単位を毎食直前に、専用のインスリン注入器を用いて皮下注射する。なお、投与量は症状及び検査所見に応じて適宜増減するが、持続型インスリン製剤の投与量を含めた維持量は通常1日4～100単位である。
ノボラピッド(R)注100単位／mL	本剤は持続型インスリン製剤と併用する超速効型インスリンアナログ製剤である。　通常、成人では、初期は1回2～20単位を毎食直前に皮下注射する。なお、投与量は症状及び検査所見に応じて適宜増減するが、持続型インスリン製剤の投与量を含めた維持量は通常1日4～100単位である。
ノボラピッド(R)30ミックス注フレックスペン(R)	本剤は、超速効型インスリンアナログと中間型インスリンアナログを3：7の割合で含有する混合製剤である。　通常、成人では、初期は1回4～20単位を1日2回、朝食直前と夕食直前に皮下注射する。なお、1日1回投与のときは朝食直前に皮下注射する。投与量は症状及び検査所見に応じて適宜増減するが、維持量は通常1日4～80単位である。
ノボラピッド(R)30ミックス注ペンフィル(R)	本剤は、超速効型インスリンアナログと中間型インスリンアナログを3：7の割合で含有する混合製剤である。　通常、成人では、初期は1回4～20単位を1日2回、朝食直前と夕食直前に専用のインスリン注入器を用いて皮下注射する。なお、1日1回投与のときは朝食直前に皮下注射する。　投与量は症状及び検査所見に応じて適宜増減するが、維持量は通常1日4～80単位である。

ML	開催日	議題	備考
1324	2009.04.01	NDA 22-350, saxagliptin tablets, Bristol-Myers Squibb ※資料Brief Information \| Slides \| 議事録Transcript \| 議事要旨Minutes※【論点】1.saxagliptinの心血管イベント発生率が低いかを検証　2.糖尿病薬の心血管リスク評価の新ガイダンスに関連して“SMQ MACE” and “Custom MACE” endpoints　3.saxagliptinの24日間の短期試験で血糖管理不十分な患者は長期試験でのエントリーから除外されているが、その点の試験デザインを論議　4.心血管リスク評価に複数の統計を使用しているが、その妥当性。※【審議結果】同剤の心血管リスクは許容範囲との見解を示したと発表した。また、心血管プロファイルを確認するための市販後臨床試験の実施を満場一致で推奨した。　[1.同剤の心血管リスクは許容範囲か？]Yes=10,No=2,保留=0　[2.心血管リスク評価のCustom MACE endpointは市販後調査が不要な程十分か？]Yes=0,No=12,保留=0	saxagliptin

(Euro milllion)	2008	2007	2006	2005	2004	2003	2002	2001	2000	備考

●Diabetes Care	4,474	4,090(+9.4)	3,736(+16)	3,223	2,760	2,516	2,374	2,237	1.961
Insulin analogs	2,323	1,880(+29.4)	1,451(+48)	979	606	344	160
ヒトInsulin,関連	1,583	1,687(-6.5)	1,804 旧2,019(+0)	1,819 旧2,015	1,752 旧1,933	1,768 旧1,950	1,972
Insulin-related sales	247	235(+8.9)	215	196	181	182
経口糖尿病薬	321	288(+8.3)	266(+16)	229	221	192	218			NovoNorm/Prandin

($ milllion)	2008	2007	2006	2005	2004	2003	2002	2001	2000	1999	備考
Galvus	43	1	-								[vildagliptin]２型糖尿病
米国内
米国外
Starlix	-	-	-	-	-	?	?	53(-)	?	?	[nateglinide]糖尿病s

Project/compound	Generic name	Indication	Mechanism of action	Formulation	現段階/申請予定<
Galvus(LAF237)	vildagliptin	Type 2 diabetes	Dipeptidyl peptidase 4 (DPP 4) inhibitor	Oral	EU承認2007.9.28 米申請、日P3
Galvus fixed-dose combination (Eucreas in EU)	vildagliptin & metformin	Type 2 diabetes	Dipeptidyl peptidase 4 (DPP 4) inhibitor & insulin sensitizer	Oral	EU承認米申請

Substance/INN or Common name	Invented Name	Opinion Adoption Date	申請者
sitagliptin	Xelevia	24/01/07	Merck Sharp & Dohme Ltd.
sitagliptin	Januvia	24/01/07	Merck Sharp & Dohme Ltd.

Invented Name	Competact
INN	Pioglitazone / metformin
Marketing Authorisation Holder	Takeda Global R&D Centre (Europe) Ltd
Proposed ATC code	Not yet assigned.
Indication	Competact is indicated in the treatment of type 2 diabetes mellitus patients, particularly overweight patients, who are unable to achieve sufficient glycaemic control at their maximally tolerated dose of oral metformin alone.
CHMP Opinion date	01.06.2006
Marketing Authorisation Date	28.07.2006

($ 000)	2005	2004	2003	2002	2001

契約研究収入	81,602	89,185	78,962	76,380	68,899
製品売上高	29,366	25,085	27,295	18,465	8,569
Exubera商品化readiness	15,311	-	-	-	-
総収入	126,279	114,270	106,257	94,845	77,468
うちPfizerから	64%	61%	61%

原価及び経費	308,912	188,212	171,012	193,658	333,213
営業利益	-182,633	-73,942	-64,755	-98,813	-255,745
当期純利益	-185,111	-101,886	-65,890	-107,468	-250,008
研究開発費	151,659(+14)	133,523(+9)	122,149
研究開発費 in-process	7,859	-	-
従業員数[連結]	777
うち研究開発	644
うち一般管理	133