MLリソース：抗インフルエンザウイルス薬

MLリソース：抗インフルエンザウイルス薬
　ここでは、抗ウイルス薬(インフルエンザ)のみを扱った。
　インフルエンザ、インフルエンザワクチンに関する情報は
	関連●MLリソース：インフルエンザに纏めた。
【日本語版コメント1325～抗インフルエンザウイルス薬】
　昨2009年は、新型インフルエンザの大流行が予測されたため、抗インフルエンザウイルス薬売上は過去最大となり、世界全体で4000億円(タミフル2,896億円,32億瑞フラン；リレンザ1,108億円,7.2億ポンド)、日本のタミフル売上高762億円を記録した。　両剤とも予防と治療に用いる。　同じノイラミニダーゼ阻害薬の新薬がいくつか開発中で、米バイオクリスト社のペラミビルが2009年10月23日FDA承認され、日本でも塩野義製薬がライセンスを導入しラピアクタ点滴用として2010年1月13日厚労省の承認を得た。　他にCS-8958(一般名：laninamivir)吸入剤[第一三共]が第３相段階にある。
　→詳細は参考資料●MLリソース：抗ウイルス薬(インフルエンザ)/MLリソース：インフルエンザに纏めた。
＜日本語版コメント要約＞
・抗ウイルス薬による新型または季節性インフルエンザの治療および化学的予防についてまとめた。
・現在世界的に流行している新型インフルエンザA/H1N1は、一般にノイラミニダーゼ阻害薬（オセルタミビル、ザナミビル）に感受性で、今のところオセルタミビル耐性株はザナミビル感受性。
・抗ウイルス薬による治療が推奨されるのは、2歳未満児、長期アスピリン療法中の19歳未満者、65歳以上の高齢者、妊婦、分娩後2週間以内の女性、慢性疾患患者または免疫低下患者などの合併症リスクが高い患者。
・合併症を伴わないインフルエンザ感染症の健常者は、治療不要。
・抗ウイルス薬の化学的予防投与が考えられるのは、インフルエンザ合併症高リスクのワクチン未接種者、インフルエンザ確定例または疑い例に接触するワクチン未接種の医療従事者、介護施設での流行制御の場合などで、健常者には推奨されない。
【日本語版コメント1304～オセルタミビル(Tamiflu)耐性の増加】
今シーズン（2008/09）は、A/H1N1ウイルスが2シーズン続けて流行の主流で、また昨シーズンとは大きく異なり、オセルタミビル（商品名タミフル）耐性のA/H1N1亜型（ソ連型）インフルエンザウイルスが全国的に蔓延している。　現時点で42都道府県から耐性株の検出報告があり、全国平均でA/H1N1ウイルスの99.6％が耐性である。迅速診断キットでＡ型インフルエンザと診断された患者の60～70％はタミフル耐性のA/H1N1ウイルスに感染していることから、医療機関における抗ウイルス薬を用いた治療に大きな影響が出ている。　WHO発表ではAソ連型タミフル耐性ウイルスが世界的に拡大し、出現頻度は95％と高率だった。
　→詳細は参考資料●MLリソース：抗ウイルス薬(インフルエンザ)/MLリソース：インフルエンザに纏めた。
＜日本語版コメント要約＞
・最近、インフルエンザA型のタミフル耐性の増加が報告された。
・今シーズンの流行株の約80%がインフルエンザA型（H1N1、H3N2）。
・これまでに検査が行われたH1N1株のほぼ99%がオセルタミビル耐性を示したが、いずれもザナミビル、リマンタジン、アマンタジンに対する耐性は示していない。
・A型感染が確認された場合、A型、B型の識別が困難な場合、インフルエンザの疑いが強い場合などには、ザナミビルを投与することが望ましい。
・7歳未満児などザナミビルを投与できない患者には、オセルタミビル＋リマンタジンが推奨される。
■タミフル耐性インフルエンザウイルス
＜速報＞ 2008/09インフルエンザシーズンにおけるインフルエンザ（A/H1N1）オセルタミビル耐性株（H275Y*）の国内発生状況　[第１報][IASR 2008.9]
＜速報＞2008/09インフルエンザシーズンにおけるインフルエンザ（A/H1N1）オセルタミビル耐性株（H275Y*）の国内発生状況　[第2報][IASR 2009.3.23]
今シーズン（2008/09）は、A/H1N1ウイルスが2シーズン続けて流行の主流であり、また
、昨シーズンとは大きく異なり、オセルタミビル（商品名タミフル）耐性のA/H1N1亜型
（ソ連型）インフルエンザウイルスが全国的に蔓延している。現時点で42都道府県から
耐性株の検出報告があり、全国平均でA/H1N1ウイルスの99.6％が耐性である。迅速診断
キットでＡ型インフルエンザと診断された患者の60～70％はタミフル耐性のA/H1N1ウイ
ルスに感染していることから、医療機関における抗ウイルス薬を用いた治療に大きな影
響が出ている。
オセルタミビル（商品名：タミフル）耐性のインフルエンザウイルスについて（中間報告）[厚労省2009.1.16]
オセルタミビル（タミフル）耐性ウイルス[東京都健康安全研究センター2009.1.19]
「タミフル(R)」耐性のインフルエンザウイルスについて[中外製薬2009.1.16]
今シーズンのAソ連型タミフル耐性ウイルス、全世界で95％に拡大[日経2009.3.23]
今シーズンにおいて、Aソ連型タミフル耐性ウイルスが世界的に拡大していることが分
かった。世界保健機関（WHO)が3月18日時点でまとめたところによると、2008年10月か
ら2009年1月31日までに、世界中で1362検体中1291検体に耐性ウイルスが検出された。
出現頻度は 95％と高率だった。WHOが3月21日にホームページで公表した。WHOのまとめ
では、耐性の報告は前回の15カ国から今回は30カ国に拡大した。 
【日本語版コメント1301-2～インフルエンザの抗ウイルス薬】
　タミフルの精神症状問題は「インフルエンザに伴う随伴症状の発現状況に関する調査研究」(2006.10)の報告に基づきタミフルが原因とはいえないが、添付文書で警告するということで決着したものの、「リン酸オセルタミビルの基礎的(または臨床的)調査検討のためのワーキンググループ（基礎ＷＧおよび臨床ＷＧ）」で継続審議が続いている。　インフルエンザ抗ウイルス薬は積極的な国家備蓄を含めてれ「抗インフルエンザウィルス薬に関するガイドライン」(2007.3)に従って使用されている。
　→詳細は参考資料●MLリソース：抗ウイルス薬(インフルエンザ)/MLリソース：インフルエンザに纏めた。
＜日本語版コメント要約＞
・インフルエンザに対する抗ウイルス薬についてまとめた。
・インフルエンザA型、B型の予防または治療には、オセルタミビルおよびザナミビルが有効である。
・オセルタミビルを投与した小児および青少年における神経精神イベントについては、因果関係は確立されていない。
・ノイラミニダーゼ阻害薬は、治療の場合発症後48時間以内、予防の場合曝露後48時間以内に投与することで効果が得られる。
■参考資料～タミフルによる「精神・神経症状」

インフルエンザ治療に携わる医療関係者の皆様へ[厚生労働省報道発表資料2007.2.28]
「インフルエンザに伴う随伴症状の発現状況に関する調査研究」(厚労省科研費2006.10)
平成１７年度第１回薬事・食品衛生審議会医薬品等安全対策部会安全対策調査会[2006.1.27]
【日本語版コメント1272】
　タミフルは2004年7月に「Ａ型又はＢ型インフルエンザウイルス感染症の予防」の効能・効果を追加取得したが、リレンザは小児適応については2006年2月承認、予防の効能については2007年1月に承認された。　但し「予防は」健保適用外。　抗インフルエンザウイルス剤としてCS-8958[第一三共]、T-705[富山化学工業]が開発中。
　一方、2005年11月に勃発したタミフルの死亡例を含むを「異常行動」等の副作用問題だが、国が実施または実施を指示している約1万人の患者を対象に実施した注目の「インフルエンザ随伴症状の発現状況に関する調査研究」の結果は今2007年12月中旬ごろの発表になりそうだ。　現在タミフルは、10歳以上の未成年患者への使用を差し控えることと指示されている。　実際にタミフルの使用が半減している。
　→詳細は参考資料●MLリソース：抗ウイルス薬(インフルエンザ)/MLリソース：インフルエンザに纏めた。
＜日本語版コメント要約＞
・抗ウイルス薬を用いたインフルエンザの予防・治療に関する最新動向をまとめた。
・アマンタジンとリマンタジンは一昨年からの耐性拡大のため、もはやインフルエンザには推奨されていない。
・インフルエンザの予防・治療には、ノイラミニダーゼ阻害薬のオセルタミビルおよびザナミビルが有効で安全である。
・FDAは最近、オセルタミビルについて、主に日本の若年患者で見られた精神神経イベントに関する警告を加えた。

【日本語版コメント1246】
新種インフルエンザウイルス流行の予測から既存ワクチンが無力と見込まれることから、全世界的にノイラミニダーゼ阻害剤タミフルの国家備蓄の動きが本格化した。　ところがタミフル製造設備は8000万人迄、ロシュ社は2006年末迄に４億人分迄拡張予定。　その一方吸入剤である等から殆どタミフルの陰に隠れた感のあったリレンザが昨2005年売上高500万ポンド(100万人分)から2006/1-9期で3000万ポンドと６倍。リレンザはオーストラリアの小企業Biotaが開発し1990年に全世界販売権をGSKに許諾したものの、GSKがロシュとの販売競争に敗れ積極販売をやめていてBiotaが訴訟を起こしていたが、最近主要国の国家備蓄契約を次々と締結している。 Biota社が引用するThe Lancet 2005; 366(9485):533-534,13 August 2005によるタミフルとの比較データによると売上実績差は決してリレンザが劣っている故ではない。むしろ安全性はより高い。
　一方、タミフルの副作用問題が昨2005年11月に勃発した。FDA Tamiflu Pediatric Adverse Events:Q&A(2005.11.17)で同薬を服用した日本人の１４歳以下の子供１２人が死亡していた報告。　日本のマスコミも報道した。　なぜ日本人がという疑問には、タミフル使用量は日本が全体の77%、アメリカが20%であり、とくに子どもの場合日本はアメリカの13倍も多いというのがロシュ社の説明。　ともかくFDA報告では世界各国で計71人がタミフル服用後死亡となり大問題となった。　最新時点では、日本の厚労省医薬品等安全対策部会2006.11.30、FDA小児諮問委(PAC)2006.11.16、EMEA諮問委2006.11.17の検討結果としては共通していて、「因果関係は必ずしも明確ではなく、ラベル警告により経過を見守る。」　２種類の副作用があるが、まず中毒性表皮壊死症及び腎不全による死亡は一部因果関係を認めるが、多かった突然死等は否定。　青少年に多い自殺等の異常行動は因果関係を否定。ＮＰＯ法人「医薬ビジランスセンター」による意見書も含めて審議されたが、中枢神経への影響に関して多くの臨床試験成績から否定され、死亡ないし異常行動はインフルエンザ脳症・脳炎や後遺症が原因であるとした。
　→詳細は参考資料●MLリソース：抗ウイルス薬(インフルエンザ)/MLリソース：インフルエンザに纏めた。
【日本語版コメント1194】
　今冬インフルエンザ大流行という予測が発表され、最悪世界の３分の１ということだ。
　[厚生労働省]今冬のインフルエンザ総合対策について(平成１６年度)[2004.11.10]によると、　インフルエンザワクチンは、2,061万本(昨シーズンの1.4倍)、抗インフルエンザウイルス薬タミフル1,500万人分(昨シーズンは1230万人製造、うち残量：611万人分)、リレンザ28万人分(昨シーズン８万人分製造)、インフルエンザ抗原検出キット（迅速タイプ）1,802万人分(昨シーズン1,553万人分製造、うち残量448万人分)が供給予定。
インフルエンザワクチンの製造量は、ウイルスを鶏卵で増殖させて製造するため、ウイルスの増殖力、気温、鶏卵の質等に大きく影響を受けるため急場に間に合わないため、厚労省がメーカー４社と需給調整する。　平成12年(2000年)からワクチン接種が年々急増しているが、昨シーズンは、初めて需給が逼迫して不足状態に陥った(SARS,鳥インフルエンザの影響)。
　インフルエンザHAワクチンは予防のみであり、インフルエンザ治療の主役であるノイラミニダーゼ阻害剤は現在タミフル[中外製薬]のほぼ独占状態。　日本国内の年間出荷額は２３２億円で、使用患者は2003年実績で770万人。　タミフルは、2004.7.9 インフルエンザ予防の追加適応を認可(カプセル剤のみ、健保適応外)。
　→詳細は参考資料●MLリソース：抗ウイルス薬(インフルエンザ)/MLリソース：インフルエンザに纏めた。
＜日本語版コメント用要約＞
・英保健当局がChiron社の製造認可を取り消したしたため、米国向けのワクチンが不足することになった。
・多くの人々がワクチンを接種できない可能性が高くなったが、抗ウィルス薬でもインフルエンザを予防することができる。
・オセルタミビルは安全性、有効性に優れ、A型・B型インフルエンザのいずれにも70～90%の予防効果がある。
・アマンタジンおよびリマンタジンも有効だが、アマンタジンのほうが中枢神経系の副作用を起こしやすい。
タミフルの予防的投与「保険は適用されず」　厚生労働省 保険局[薬事日報2004.7.16]
 - 厚生労働省保険局は、「リン酸オセルタミビル製剤」（タミフルカプセル７５＝ファ
イザー）に、インフルエンザウイルス感染症への予防的投与が承認されたことを受け、７
日付で保険上の取り扱いを通知、関係者への周知徹底を図った。保険適用は、従来通り
「発症後の治療」を目的にした場合に限定され、予防的投与へは適用されない。
インフルエンザ予防に「タミフル」投与を容認　薬事・食品衛生審議会医薬品第二部会[薬事日報2004.5.26]
 - ２１日、タミフルのインフルエンザに対する予防的投与について審議を行い、一定条
件下で認めていくことを了承、薬事分科会に報告することにした。
一部変更が認められたのは、タミフルカプセル７５（成分名：リン酸オセルタミビル、中
外製薬が輸入）に「Ａ型、Ｂ型インフルエンザウイルス感染症の予防」の効能・効果と、
用法・用量を追加すること。再審査期間は４年。 
　了承に当たっては、予防における第１選択は、あくまでワクチン接種であることを警告
欄に分かりやすく記載すると共に、投与対象者を「患者の同居家族・共同生活者の中のハ
イリスク者（高齢者、慢性呼吸器疾患、慢性心疾患、糖尿病等の代謝性疾患、腎機能障害
の患者）」とし、これを効能・効果に関連する使用上の注意事項に明記することとした。
さらに卵アレルギーや、免疫力が落ちてワクチン接種できない者も、予防投与の対象から
除外しないことになった。 
　治療で用いる場合は１日２回投与だが、予防では１日１回投与であり、成人及び１３歳
以上の小児が対象となる。承認条件として、①国内でのハイリスク群の有効性・安全性を
明らかにする②国内の高齢者での薬物動態を明らかにする③Ｂ型インフルエンザウイルス
への有効性・安全性情報を集積し、報告する④耐性化に関する国内外の調査結果・情報を
随時、報告する――ことが付された。 

薬事・衛生審議会薬事分科会 -2004.6.21[薬事日報2004.6.25]
 - 承認が了承された医薬品は、③中外製薬の抗インフルエンザウイルス剤タミフルカプ
セル７５（リン酸オセルタミビル）への予防効能追加――である。 
　タミフルに関しては、インフルエンザの予防はワクチン接種が主であり、投与対象者に
は一定の条件を設けることが、分科会でも改めて確認されたが、ワクチン接種者について
も、抗体価が上昇するまでの期間等、医療現場での判断により投与できることの情報提供
を行うことになった。来月中には正式承認される予定。 


「タミフルで精神・神経症状」重大な副作用として注意喚起　厚生労働省 医薬食品局 [薬事日報2004.6.28]
 - 抗インフルエンザウイルス薬のタミフル投与により、因果関係は明確でないものの、
肺炎や精神・神経症状の発生が、副作用として企業から報告されていた。これは、２４日
に厚生労働省医薬食品局が公表した「医薬品・医療用具等安全性情報」（No.２０２）に
掲載されたもので、厚労省はこれら副作用を「重大な副作用」に追記させ、関係者の注意を喚起した。 
【発現患者の多くは未成年】 
　リン酸オセルタミビル（販売名：タミフルカプセル７５、同ドライシロップ３％＝中外
製薬）は、Ａ型・Ｂ型インフルエンザウイルス感染の治療薬。カプセルは２０００年１２
月、小児用のドライシロップは０２年１月に承認された。年間出荷額は２３２億円で、使
用患者は０３年実績で７７０万人とされている。 
【日本語版コメント to 1063】
　インフルエンザは欧・米・日だけで毎年１億人罹患。　米国では人口の20-40%が罹患、
２万～４万人が死亡、３０万人以上が毎年入院、年間医療費は146億ドル。　ノイラミニ
ダーゼ阻害剤はインフルエンザの画期的治療薬として登場した。

　以下の項目は、
	→●MLリソース:インフルエンザ[132KB]に統合した。

【市場】

製品 億円 単位 2009 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999 備考
Relenza [Glaxo SmithKleine] 1,108
(575) ￡ m 720(>100) 57(-78) 262(>+100) 91(>+100) 5 4 ? ? ? 32(+97) [zanamivir]インフルエンザ
　米 ￡ m 137(>100) 20(-85) 131(-) 
　欧 ￡ m 212(>100) 6(-92) 76(+23) 
　他 ￡ m 371(>100) 31(-44) 55(+90) 
　 *Relenzaの2006/1-9期売上高は急増し、￡ 30milllion(欧24、米0、他6)
Tamiflu [Roche] 2,896
(2,069) CHF m 3,200(+435) 609(-68) 2,085(-19) 2,627(+68) 1,558(+370) 330(-22) 431(+184) - - - - oseltamivir(インフルエンザA,B)
　米 CHF m 906(+110) 
　西欧 CHF m 784(+5080) 
　日本 CHF m 884(+808) 
　他 CHF m 626(+829) 

[09.01.01]$[USD]=\90.25, Euro[EUR]=\127.02, ￡[GBP]=\130.08, SFr[CHF]=\85.19,豪$=62.38,カナダ$=74.05,韓国100W=6.38(),DKK=15.54 ,NZ$=52.13, 中国元=12.99, ロシアルーブル=2.70
[10.01.04]$[USD]=\93.33, Euro[EUR]=\134.32, ￡[GBP]=\153.92, SFr[CHF]=\90.50,豪$=85.40,カナダ$=90.15,韓国100W=8.20(),DKK=18.15 ,NZ$=69.01, ロシアルーブル=3.32
[日本]
抗A型・B型インフルエンザ・ウィルス剤のタミフルはドライシロップ剤を2001年七月に
申請し、2002年一月に承認を受けました。同じくタミフルのカプセル剤は一部変更申請を
行い、37.5Kg以上の小児への投与が2001年12月に承認されました
★中外製薬

(億円) 10/12予 09/12 08/12 07/12 2006/12 2005/12 2004/12 2003/12 2003/3 2002/3 2001/3 2000/3 99/3 備考
タミフル　* 387 762 84 387(+1.8) 380(+8.0) 352(+309.3) 86 116(-) 125 - - - - []旧ロシュ品

申請(03.06) Ro64-0796 リン酸オセルタミビル(タミフルカプセル)  インフルエンザ予防
(成人)(適応拡大) 抗インフルエンザウイルス剤 カプセル 導入/Roche

【開発中の新薬】	/2010.1.24

治験薬記号(一般名)
 および剤型 予定される効能又は効果、
対象疾患名および症状名 開発段階 その他
国内 海外 (地域) 
「ラピアクタ点滴用バッグ300mg」「ラピアクタ点滴用バイアル150mg」（一般名＝ペラミビル水和物/Peramivir）S-021812[塩野義製薬] 「A型またはB型インフルエンザウイルス感染症」ノイラミニダーゼ阻害薬 承認2010.1.13
申請2009.10 FDA承認2009.10.23
米第Ⅱ相/Ⅲ BioCryst Pharmaceuticals, Inc(バイオクリスト社)から導入[2007.3.6] 
【メモ】 塩野義製薬株式会社は、ノイラミニダーゼ阻害剤・ペラミビル (開発コード番号：S-021812) が、第3 相試験において主要目標を達成した。　本剤の第3相単回投与試験 (二重盲検試験) を多施設国際共同治験 （日本100施設、韓国25施設、台湾21施設) として1099例の季節性インフルエンザ感染症患者を対象に実施した｡その結果、主要評価項目であるインフルエンザ罹病期間において、ペラミビル300mg及び600mgを単回静脈内投与した両群で、オセルタミビルリン酸塩 (タミフルR) 経口投与群 (1回75mgを1日2回、5日間) に対する非劣性を証明することができた。 from 抗インフルエンザウイルス薬「ペラミビル」の第３相臨床試験について[2009.7.17]

Peramivirは血中にうまく吸収されなかったことで2002年依頼開発が頓挫したままだったのがNIHの研究者が鳥インフルエンザに実験を試みたことから再びパイプラインに乗った。結果的には鳥インフルエンザへの効果は不確定で、また最初の試験時から提携していたJ&Jが開発から撤退。USA Today 2005-10-30。　P2研究Oct 28, 2008(静注外来)　P2研究Oct 27, 2008(静注入院)　P2研究Jul 28, 2008(静注外来)の一連の好結果が報告された。　

CS-8958（一般名：laninamivir）　吸入剤[第一三共] インフルエンザ
(ノイラミニダーゼ阻害剤) 第Ⅲ相 第Ⅰ相 ・自社開発、自社品;欧米で豪ビオタと共同開発
　 【メモ】・長時間作用型のノイラミニダーゼ阻害剤であり、1回の投与のみで治療効果および週1回の投与での予防効果が期待できる。　・米国、欧州でビオタ社と共同開発。日本では自社開発。　・インフルエンザウイルスの感染部位である肺、気管に直接作用する吸入剤として開発中。 これまで実施した非臨床試験で、A型、B型の季節性のインフルエンザウイルスのみならず、ブタ由来H1N1型新型インフルエンザウイルスに対する効果についてもin vivo、in vitroで確認（Y. Itoh, et al, Nature, 2009）され、またH5N1型鳥インフルエンザウイルスに対する効果も確認されています。

第Ⅲ相臨床試験の結果を得た。　本試験は、A型またはB型のインフルエンザウイルスに感染した20歳以上の成人患者を対象とし、CS-8958の20mg、40mg単回吸入投与群の有効性と安全性について、オセルタミビルリン酸塩（タミフルRカプセル）75mgの1日2回、5日間反復経口投与群（計10回投与）を対照とした二重盲検比較試験として実施した。その結果、有効性の主要な評価指標であるインフルエンザ関連症状の改善時間について、CS-8958の20mg、40mgの各投与群で、いずれもオセルタミビルリン酸塩投与群に対する非劣性が検証された。CS-8958の用量間の比較では、20mgより40mgの方が優れた効果が認められた。安全性については、問題となる有害事象は認められなかった。　また、小児（9歳以下）を対象とした第Ⅱ/Ⅲ相試験は、オセルタミビルリン酸塩（タミフル(R)ドライシロップ）を対照とした二重盲検比較試験として実施した。その結果、CS-8958の20mg、40mgの各投与群でいずれもオセルタミビルリン酸塩投与群より優れた効果が認められた。安全性については、問題となる有害事象は認められなかった。　現在、2009年度中の製造販売承認申請（治療適応）に向けて準備中。また、予防適応に関しましても、今秋から臨床試験を開始できるよう準備を進めている。 from 抗インフルエンザウイルス薬CS-8958の第III相臨床試験について[2009.8.10]; 抗インフルエンザウイルス薬CS-8958の予防適応取得に向けた第3相臨床試験開始について[2009.11.5]

T-705[富山化学工業] 抗ウイルス剤
(抗インフルエンザウイルス剤。ウイルスのRNAポリメラーゼに作用し、ウイルスの複製を阻害する。鳥インフルエンザA(H5N1)型に有用性が期待できる。) 第Ⅱ相 第Ⅰ/Ⅱ相（米国） 自社 


●表から削除～承認
リレンザ[GG168](ザナミビル水和物ドライパウダーインへラー)[グラクソ･スミスクライン] 【適応追加】ノイラミニダーゼ阻害剤。「A型又はB型インフルエンザウイルス感染症の予防」 承認2007.1.26 発売中 導入品
【適応追加】ノイラミニダーゼ阻害剤。A･B型インフルエンザ(小児） 承認2006.2.17 発売中
【メモ】輸入承認1999.12.27、薬価収載2001.2.2、発売2000.12.8。　小児適応については2001年に第Ⅲ相試験を行い、海外データと合わせて2001年に承認申請を行い、2006年2月に承認された。　予防の効能については国内第Ⅲ相試験および海外データをもとに2006年5月に承認申請を行い、2007年1月に承認された。　本剤は吸入投与により、インフルエンザウイルスの主要な感染・増殖部位である気道粘膜上皮細胞の表面に直接分布して、A型及びB型インフルエンザウイルスに特異的に作用する薬剤である。

本剤は、1990年、英国グラクソ・スミスクライン社がオーストラリアバイオタ社より導入し、その開発が本格的に開始された。海外では、第Ⅰ相試験が1993年より英国で実施された。その後欧州、北米及びオーストラリアを中心とする南半球で検討が重ねられ、有効性と安全性が認められたため、まず1998年にオーストラリアで本剤の承認申請が行われ、1999年3月に承認された。また欧州では相互認証制度の基準国であるスウェーデンで1999年2月に承認された後、他の欧州諸国（EU）14ヵ国すべてが1999年6月に、米国では1999年7月にそれぞれ承認となった。現在米国及び英国、ドイツなどEU諸国、オーストラリア、ニュージーランドなどにおいて発売されている。

我が国では1994年に第Ⅰ相試験に着手し、続いて1995年よりプラセボとの比較による第Ⅱ相試験が行われ、投与経路、投与量、及びその有効性、安全性が検討された。この結果は、海外で実施された第Ⅲ相試験の3種の試験の各々及びメタアナリシスの結果と同様の傾向であったため、第Ⅲ相試験は海外データを利用し、1999年8月に本剤の承認申請を行い、1999年12月に承認された。　FROM リレンザ・インタビューフォーム


●PhRMA :New Medicines in Development

 --- http://www.phrma.org/medicines_in_development/ ;米国製薬協、開発中新薬DB　/[2006.11.18]

Drug Name
(Proprietary name/Generic name) Company Indications Addressed 国名 Development Status

Peramivir BioCryst Pharmaceuticals Influenza virus infections USA I
Zanamivir GSK Influenza virus infections USA III

*Peramivir
 1998年秋にOrtho-McNeil and RWJPRIと開発販売契約を締結したが、2001.1月に終了。　当初経口剤での開発を行ったが2002.6 P3試験結果が期待に反したことを発表。
　しかし本剤はneuraminidase inhibitorsのひとつとして、A&B双方に有効で、かつタミフル耐性ウイルスに有効とのことで注射剤による臨床試験を実施。

【解説資料】
【疫学資料】

【臨床ガイドライン】
抗インフルエンザウィルス薬に関するガイドライン[2007.3.26]
BY 新型インフルエンザ専門家会議


【総説・文献】
[Review] The treatment of influenza with antiviral drugs
 - Grant Stiver: Can. Med. Assoc. J. 168(1): 49-57(7-Jan-2003)

H5N1 influenza pandemic: contingency plans
The Lancet 2005; 366(9485):533-534,13 August 2005
Table. Comparison of pharmacological properties of neuraminidase inhibitors


【ニュース・トピックス】
■タミフル死亡問題
★日本感染症学会
 - 米国FDAの小児諮問委員会（Pediatric Advisory Committee）の報告 - [和訳,pdf,4p]
  (タミフルの精神神経系と皮膚過敏反応及び死亡)
★[厚生労働省]
 - リン酸オセルタミブル（タミフル）に係る副作用報告等について[2007.4.25]
★[医薬食品局]リン酸オセルタミビルの基礎的調査検討のためのワーキンググループ（基礎ＷＧ）会議
 - 第４回資料[07/12/10]
★[医薬食品局]リン酸オセルタミビルの臨床的調査検討のためのワーキンググループ（臨床ＷＧ）
 - 第４回資料[07/12/16]
★[中外製薬]
 - 「タミフル(R)」に関するお知らせ[2007.12.10]
 - 【緊急安全性情報】タミフル服用後の異常行動について[2007.3]
 - タミフルカプセル75、タミフルドライシロップ3%　「インフルエンザ治療を受ける患者様・ご家族・周囲の方々へ」と題する注意文書のご案内[2007.3]
 - タミフルカプセル75、タミフルドライシロップ3%　インフルエンザ治療開始後の注意事項についてのお願い[2007.2]
★[NPO等批判団体]
[医薬ビジランス研究所]リン酸オセルタミビル(タミフル)と突然死、異常行動死との関連に関する考察[]
[医薬ビジランスセンター]タミフルで突然死が14～19倍増(動物)[2007.12.11]
[医薬ビジランスセンター]速報～タミフル
[薬害オンブズパースン会議]安全対策調査会におけるタミフルの安全性検討手続についての意見書提出[2007.12.4]
★[その他]
 - [日経メディカル]オセルタミビル関連ニュース
 - タミフル問題　日本で精神・神経症状多いのは医師の認知度が高いから？[ミクス　eX-press　07-12-25]
スイス・ロシュのデビッド・レディ医薬事業副社長は中外製薬が12月20日に開
いたメディアセミナーで、インフルエンザ治療薬タミフルの服用患者で確認さ
れた精神・神経症状は主に日本で報告されていると説明した。「なぜ日本で多
いのか明確でないが、同症状に対する医師の認知度が高いためである可能性が
ある」とコメント。同氏によると、タミフル服用患者100万人あたりの発症頻
度（小児）は、日本が99人であるのに対し、米国は19人、その他の国で35人と
いう。また、「タミフルが精神・神経症状に関与するメカニズムは確認されて
いない。インフルエンザそのものが同症状を引き起こす可能性がある」との見
解を示した。

同氏によると、ロシュが実施した臨床試験（日本を除く１万3000人のデータ）
では、プラセボ服用者に比べ、タミフル服用者で精神・神経症状は増加しなか
った。また、米国ヘルスケアデータベースでも、非服用者に比べ、タミフル服
用者に増加は確認されなかった。一方、300万人を超えるインフルエンザ患者
の医療記録に関する英国医療データベースでは、患者での精神・神経症状の発
症リスクは健常人の1.75～2.5倍あり、統計学的に有意な増加が確認された。

11月27日開かれた米FDAの小児諮問委員会では、ロシュから提出されたデータ
を踏まえ、▽精神・神経症状が薬物療法によるものではなく、インフルエンザ
感染症によって発症する可能性がある▽同症状には未だ不明な点がある▽同症
状は急に発現する▽「負傷に至るような行動」をした症例で死亡例があった▽
同症状の発現はまれである―などの事項を添付文書に記載することを推奨さ
れたことも説明した。

■タミフル～一般
抗インフルエンザウイルス剤「タミフル(R)」2007－2008年シーズンの供給計画について[2007.11.5]
今シーズンにつきましては、従来の最大流行規模を想定した1,200万人相当分の供給体制
から処方患者数の半減を考慮し、600万人相当分の供給体制とすることといたしました。


【リソース・オンライン雑誌】
【主要サイト】
●解説

■Neuraminidase Inhibitors

The neuraminidase inhibitors work by blocking the neuraminidase enzyme on the surface of the flu virus (neuraminidase facilitates the virus' ability to spread from cell to cell in the respiratory tract).

Relenza, an inhaled version, is active against both the A and B strains of influenza. Tamiflu, a neuraminidase inhibitor in pill form, is effective against the A strain, but has minimal activity against the B strain (US approval covered both A & B strains).

Clinical trials have shown that both these drugs are effective when taken within 48 hours of the onset of the symptoms of influenza, shaving off up to two days off flu's typical run of six days or more. In addition, the drugs can diminish the severity of symptoms during the shortened illness.

During an interview with IMS HEALTH in September 1999, Dr James Niedel, executive director science & technology Glaxo Wellcome said, "If Tamiflu is equally effective to Relenza, the battle will be on side effects ・Relenza is 100% free of side effects, but we know that Tamiflu is associated with some nausea and vomiting."
Copyright IMS HEALTH - 3 November 1999

●データ

■SCRIP Report: Influenza: A race to the finish :Industry Alert

Discover the massive revolutionary leap forward in influenza management with Influenza: A race to the finish the latest of Scrip Reports' timely Industry Alerts.

This report will provide you with information on the latest developments in 'flu prevention and treatment strategies and on the companies involved, allowing you to assess:

How new drugs and vaccines will change influenza management
The impact of innovative 'flu management therapies on the current market
R&D and marketing strategies of the companies producing new 'flu treatments
Opportunities for your company for lucrative product development

Total direct and indirect costs of a severe 'flu epidemic are at least $12 billion; effective prevention and cure of influenza could provide significant savings worldwide, but could also result in drastically increased drug bills for governments. Find out about the ongoing debate on how new drugs will be used and identify opportunities for your company in this fast moving market with Scrip's latest Industry Alert
Price: ￡250/$499/･60,000
Pages: 70+
Ref: BS1016 E
Publication : August 1999

CONTENTS [中略]
EXECUTIVE SUMMARY
It starts with just a sore throat, maybe a cough, then the aches and pains start and you begin to feel feverish. Influenza has struck again. Then you know that you are in for a few days in bed, some time off work, and a generally miserable week. Imagine instead that you go to your doctor within two days of your influenza symptoms starting. You are prescribed a new drug to treat the influenza, and the length of your illness is cut by between one and a half and two days. Plus, your cough is less severe, you are less likely to get a secondary infection, you feel less feverish, and can get back to your normal activities more quickly.

This scenario is now possible, with two new influenza drugs waiting for entry into the worldwide markets. The two drugs are oseltamivir (Tamiflu) from Roche and zanamivir (Relenza) from Glaxo Wellcome. They both inhibit the same target, the influenza virus' neuraminidase enzyme.

Neuraminidase is an ideal target for influenza drugs for two reasons. Firstly, it is essential for the replication of influenza viruses in the respiratory tract; therefore stopping it from working effectively cripples the virus. Secondly, the actual enzyme site of the neuraminidase is not changed across all the different types and strains of influenza. Therefore, when the virus mutates - and no one is immune to the new strain - the drugs can fight back. With experts predicting that new pandemic-causing strains will soon develop, the drugs seem to have arrived just in time.

Before the emergence of these two drugs, the options for treating influenza were two drugs called amantadine and rimantadine. These two drugs are not active against all types of influenza, can quickly cause resistant strains to develop, and can cause marked adverse events. This means the market for safe and effective influenza drugs is open, and the producers of oseltamivir and zanamivir are set to take advantage of this. Backed by the pharmaceutical giants Roche and Glaxo Wellcome, the marketing battle between these two new drugs is expected to be fierce.

Extensive clinical trials have shown that oseltamivir and zanamivir have very similar rates of success in both treating and preventing influenza. The major clinical difference between them is the way in which they are delivered. Oseltamivir is taken as a pill while zanamivir is inhaled using a specific device. This has two implications for their use. The oral drug is likely to have better patient acceptance and subsequent compliance than from a drug you have to inhale. However, the oral drug has more systemic exposure and therefore causes more side effects, such as nausea and vomiting, than the inhaled drug. The success of the two drugs will also depend on which gets to what markets first. Glaxo Wellcome's zanamivir has reached Europe and Australia first, and has been approved in the US. Roche's oseltamivir is soon due to be released in the US, however, and this is where intense marketing campaigns will take place.

However, there is a negative aspect of oseltamivir and zanamivir. Firstly, they really do have to be used within 48 hours of the onset of symptoms to be effective. This window may be too short for the majority of people with influenza to see their doctor and get a prescription. Secondly, it is possible that not everyone who would like treatment with an influenza drug will be able to receive it, because of their costs and the likely high demand. High-risk groups such as the elderly, who are prone to getting secondary infections from influenza, could be prioritised for treatment with the new drugs. It is expected, however, that vaccination of higher-risk groups will continue as the front line of influenza prevention.

In the UK, the drugs are expected to undergo evaluation by the National Institute of Clinical Excellence, which will examine their benefits in terms of clinical efficacy and economic value. The economic costs of influenza are both direct - from hospitalisations, drug costs, and consultation costs - and indirect - from lost productivity through work absence. With the indirect costs in the UK estimated to reach ｣6.75 billion annually ($11.25 billion, as of 1998 average exchange rates), the drugs could provide significant savings.

The front-line against influenza is still the yearly vaccinations. These are currently recommended only for people deemed to be at a high-risk of developing a secondary infection as a result of influenza, and for people in contact with the high-risk groups (such as healthcare workers). Available vaccines are around 60% effective at preventing influenza in healthy adults and around 30-40% effective in the elderly.

New types of vaccines are under investigation, including a live attenuated intranasal vaccine called FluMist. This vaccine is easier to deliver, has excellent immunogenicity, and has a wide range of activity - which can include strains of influenza against which it was not originally designed to be active. The marketing of FluMist is expected to target groups that are not usually recommended for vaccination, such as children and healthy adults. The availability of this vaccine may change the way in which influenza vaccines are currently being used.

In addition, vaccines are being developed which can be grown in cell cultures, instead of hens' eggs. Not only is this preferable for ethical reasons, but growth in cell culture is faster and more reliable and cell culture vaccines are not able to acquire avian-type properties from their host cells, which can limit activity.

This report discusses the development of new drugs and vaccines for influenza, looking at their clinical efficacy, how they will compete with each other, and what effects they will have on the way in which influenza is managed. The burden of influenza is covered, in terms of its clinical manifestations and epidemiology. Strategies for worldwide surveillance and control of influenza are also covered, to put the availability of the new drugs and vaccines into context.

●臨床ガイドラインなど

●総説記事・文献

■Breakthough Drugs for Influenza

A new class of drugs, neuraminidase inhibitors, has been heralded as a breakthrough in the ongoing battle against influenza.

Two pharmaceutical titans, Glaxo Wellcome and Roche, are locking horns in a battle to gain control of this potentially immense market. In May of this year, Glaxo Wellcome launched their drug Relenza (zanamivir) on its first market, Australia, as a treatment for flu, and have since launched it in New Zealand, Switzerland and the UK ・it has also been approved in the USA and the rest of the EU. Roche/Gilead's drug, Tamiflu (oseltamivir), was launched on its first market, Switzerland, in October 1999 and later that month, it was approved by the US FDA. EU approval applications for oseltamivir were filed in May 1999, but approval is not expected until 2000.

Problems have been encountered along the way however, with Relenza being rejected by the FDA in February 1999, following its initial application, on the grounds that it was not sufficiently effective in reducing flu symptoms in one study group.

Moreover, in October 1999, the UK Health Secretary Frank Dobson told doctors they should not prescribe Relenza on the NHS (it costs ｣24.00 per course of treatment), following a recommendation that the drug should not be freely available on the NHS by the National Institute for Clinical Excellence (NICE), a fledgling agency created to assess the cost effectiveness of new drugs.

To monitor the success of newly launched drugs, see IMS HEALTH's Monthly MIDAS, and for more in-depth information (including clinical trial data) on Relenza/Tamiflu, R&D focus.

Copyright IMS HEALTH - 3 November 1999
See Also: Key Issues for Influenza Drug Success

●ニュース・トピックス

●リンク＆リソース

●主要サイト
[1063]●製品：GS4104 & zanamivir両方

●インフルエンザの治療・予防に2種の新薬 [Medical Tribune Dec 3,1998 (vol.31 nr.50)]

〔サンディエゴ〕先ごろ当地で開催された抗微生物薬・化学療法インターサイエンス会議（ICAAC）において，インフルエンザに対する将来有望な治療・予防薬として 2 種類の薬剤が発表された。これらはいずれもウイルスのノイラミニダーゼを阻害する物質で，他の細胞への感染拡大を阻止する。1 種は錠剤（GS4104），もう 1 種は鼻腔内噴霧剤（zanamivir）として開発されている。
ロチェスター大学（ニューヨーク）のJohn J. Treanor博士は「GS4104は，インフルエンザの症状を緩和し，罹患期間を短縮するとともに，インフルエンザを予防する」と発表。「18～65歳の成人患者629例を対象に，症状発現後36時間以内に投与したところ，5 日間を 1 クールとする治療により，罹患期間が30％短縮した」と報告した。
● GS4104で重症度が40％低下　同博士は「試験に参加した患者の 3 分の 2 は 1 日に 2 回，GS4104を服用し，残りの 3 分の 1 はプラセボを服用した」と説明。「その結果，同薬は症状の強さに対しても著しい効果を発揮した。プラセボ群に比べると，GS4104群では，症状の強さが40％低下した」と述べた。さらに，同博士は「副鼻腔炎や気管支炎などの関連疾患の件数も50％低下した」と報告した。　国際的に実施された試験の結果からも，こうした知見が確認されている。同じく18～65歳の被験者719例を対象とした試験で，GS4104投与群ではプラセボ群に比べて罹患期間が30％，症状の強さが40％低下した。さらに，インフルエンザの症状発現後24時間以内に治療を開始した患者では，罹患期間が40％短縮することが明らかになった。　GS4104は現在Gilead Sciences, Inc.（カリフォルニア州フォスターシティ）およびHoffmann-La Roche（ニュージャージー州ナトレー）の両社が開発を進めており，まだ上市には至っていないが，1999年には米食品医薬品局（FDA）の承認が得られる見通し。　同様に，インフルエンザに有効とされる鼻腔内噴霧剤，zanamivirに関する研究が発表された。ミシガン大学（ミシガン州アナーバー）のArnold S. Monto博士は「1,107例の成人被験者を対象とした試験で，zanamivirまたはプラセボの鼻腔内噴霧剤を毎日，4 週間にわたり使用したところ，インフルエンザの予防に67～84％有効なことが明らかになった」と発表。「著しい副作用を報告した参加者はいなかった」と述べた。Glaxo Wellcome社が開発を進めている。

●抗インフルエンザウイルス剤を発売へ
薬事日報：01/01/26
抗インフルエンザウイルス剤を発売へ
　グラクソ・スミスクライン、日本ロシュ　リレンザ（ＧＳＫ）とタミフル（日本ロシュ）
　抗インフルエンザウイルス剤二剤の薬価基準収載が二十四日の中医協総会で了承され、二月二日から薬価基準に収載されることになった。グラクソ・スミスクライン（ＧＳＫ）の「リレンザ」（一般名ザナミビル水和物）および日本ロシュの「タミフルカプセル７５」（一般名リン酸オセルタミビル）は、ともにノイラミニダーゼ阻害作用を有し、効能・効果は「Ａ型またはＢ型インフルエンザウイルス感染症」。今後は予防や小児への適応開発が注目される。
　リレンザは、平成十一年十二月二十七日に製造承認を取得、ブリッジングスタディによる初の承認となった。しかし、有効性データや高齢者等への投与などの諸点から、薬価基準収載は見送られていた。その後、英国国立臨床評価研究所が昨年十一月に保険適用を認めるなどの経緯があり、ＧＳＫでは「インフルエンザ流行シーズンに間に合わせることが会社としての社会的責務」との考えで、昨年十二月八日から薬価基準未収載のまま販売を開始した。発売と同時に五〇万人分のリレンザが卸に対して出荷されている。
　ＧＳＫはタミフルをにらみ、「リレンザは専用吸入器（ディスクヘラー）を用いて粉末を吸入するため、ウイルスの主な感染・増殖部位である気道に直接到達し、効率よく作用する。血流を介さないため副作用が少ないことと、発現が早いことが特長だ。オーストラリアの市販後調査では、投与された患者の半数以上が投与開始後二十四時間以内に症状消失を感じたと答えている」としている。
　一方の日本ロシュも、リレンザの動向を見据え、薬価収載前にタミフルを発売しようとしたが、それを急きょ取り止めて収載後の発売に方針を変更した経緯を持つ。発売後は感染症領域に強い塩野義製薬と共同でＭＲ活動をする予定である。
　日本ロシュでは「タミフルは経口投与剤であるため、安定した服薬効果が期待でき、患者のＱＯＬ向上に寄与するのが特長」としている。
　両剤とも予防に関しても効果を期待しており、国内臨床試験を検討中。海外では米国、スイスなどで予防効果の適応症を取得している。また、国内の医療機関から小児を対象とした治験実施を求める声が多く出ており、両社とも開発を進めている。リレンザは国内でフェーズⅢ、タミフルはドライシロップ剤型でフェーズⅡ段階にある。

●Glaxo Facing Some Product Problems[2000.7.2]

----The Associated Press - Sunday, July 2, 2000
Phil Galewitz, AP Business Writer
U.S. doctors this winter wrote about 728,000 prescriptions for Roche's flu drug Tamiflu compared to 514,000 for Glaxo's Relenza, according to market data firm IMS Health. Tamiflu had about $41 million in sales versus $27 million for Relenza.
Analysts say the results were not surprising because Tamiflu is given as a pill while Relenza is taken with an inhalation device that can seem complicated to use. Glaxo last year spent nearly $20 million on consumer advertising for Relenza, according to Competitive Media Reporting.
Glaxo spokesman Rick Sluder said the company still has high hopes for Relenza. The company wants to show consumers that the inhaled Relenza is actually an advantage because the drug goes directly into the lungs, as opposed to a pill which must first go though the digestive system, Sluder said.

●Tamiflu takes the top spot[inpharm.com] In 1999, a new class of drugs, the neuraminidase inhibitors, were heralded as a breakthrough in the battle against influenza.
Glaxo Wellcome's (now GlaxoSmithKline) Relenza (zanamivir), licensed from Biota, was first launched in Australia in May 1999. Roche followed with Tamiflu (oseltamivir), developed by Gilead Sciences, in Switzerland in October 1999.
A year on, at the end of a mild 2000/2001 flu season, Tamiflu has shown signs of going from strength to strength - while Relenza has proven a rather bitter pill for GSK, which has admitted that the drug has not lived up to its initial expectations.
Data from IMS HEALTH's MIDAS system shows that Tamifluretail sales into pharmacies (ex wholesaler level) grew 59% to $61.8 million in the 12 months to March 2001. Relenza retail sales, however, decreased 66%, reaching only $12.7 million in the same period.
Retail sales for 12 months to March 2001　($ millions)
  　　　	Total 	 USA 	 Canada 
 ------------------------------------
Tamiflu 	 61.8 	 36.1 	 1.2 
Relenza 	 12.7 	 3.7 	 0.2 
Source: MIDAS (ex wholesalers at manufacturers price level)
　この結果を受けてGSKはRelenzaを"a niche product"と位置づけを変更したという記事。
[1063]●製品: oseltamivir phosphate (Tamiflu [Roche])リン酸オセルタミビル(タミフル[中外])

註2)oseltamivir (GS4104/)
; )。　●※|First approval of Roche's Tamiflu, a breakthrough flu treatment in a pill: Basel, September 24, 1999; 99.10.1にスイスで初の承認。全世界7000症例の臨床試験を実施。　罹患期間を30%短縮, 重症度[熱,咳,痛み]を40%軽減。　更に気管支炎、副鼻腔炎など抗生物質投与を受けるような二次疾患は50%に減少した。
日本語版註）oseltamivir phosphate (Tamiflu [Roche])リン酸オセルタミビル(タミフル[中外])
　【別名】GS4104; RO64-0796　【開発元】Gilead　[DBR_ID]x
　【化学名】(-)-Ethyl(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-ethylpropoxy)cyclohex-1-ene-1-carboxylate monophosphate
　【承認～カプセル】FDA申請=99.4.29、FDA承認=27-Oct-99[成人のみ、治療],17-Nov-2000[追加：１３才以上での予防][Roche USA] ;　【承認～経口懸濁液用粉末】FDA申請=2000.6.15、FDA承認=2000.12.14[１才以上、治療][Roche USA]　【製剤】カプセル(75mg)、経口懸濁液用粉末(12 mg/mL)　【適応】１）インフルエンザウイルス感染症の治療(１才以上、２日以内の症状)　2)インフルエンザウイルス感染症の予防(１３才以上)　【用法用量】１）[治療]１３才以上は１回75mgを１日２回を５日間。１才～12才は体重別に減量投与　２）[予防]１３才以上は１回75mgを１日１回を７日間　【作用】リン酸オセルタミビルの活性体はヒトA型及びB型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼを選択的に阻害し（IC50：0.1～3nM）、新しく形成されたウイルスの感染細胞からの遊離を阻害することにより、ウイルスの増殖を抑制する。　【特徴】　　【製品情報】http://www.tamiflu.com/; 　【添付文書】http://www.fda.gov/cder/foi/label/2004/21087slr016,21246slr010_Tamiflu_lbl.pdf　【日本】[カプセル]申請2000.7.25、承認=2000.12.12、薬価収載2001.2.2、発売2001.2.2；[効能追加]2004年7月9日(予防；カプセルのみ)　[ドライシロップ]承認2002.1.17、薬価収載2002.4.26、発売2002.7.31　【製剤～日本】（1カプセル中）リン酸オセルタミビル98.5mg（オセルタミビルとして75mg）　(ドライシロップ)（1g中）リン酸オセルタミビル39.4mg（オセルタミビルとして30mg）
　【適応～日本】[カプセル]**○A型又はB型インフルエンザウイルス感染症及びその予防　[ドライシロップ]○A型又はB型インフルエンザウイルス感染症　【用法用量～日本：カプセル】1. **治療に用いる場合…通常、成人及び体重37.5kg以上の小児にはオセルタミビルとして1回75mgを1日2回、5日間経口投与する。　2. **予防に用いる場合 …通常、成人及び13歳以上の小児にはオセルタミビルとして1回75mgを1日1回、7～10日間経口投与する。　【用法用量～日本：ドライシロップ】通常、成人にはオセルタミビルとして1回75mgを1日2回、5日間、用時懸濁して経口投与する。　通常、幼小児にはオセルタミビルとして、1回2mg/kg（ドライシロップ剤として66.7mg/kg）を1日2回、5日間、用時懸濁して経口投与する。ただし、1回最高用量はオセルタミビルとして75mgとする。　【製品情報～日本】http://www.tamiflu-j.com/　【添付文書～日本】タミフルカプセル75|タミフルドライシロップ3％[製造発売元／中外製薬株式会社; プロモーション提携／塩野義製薬株式会社]　タミフル　インタビユーフォーム[pdf,94p]　【その他】エルゼビア・サイエンス　ミクス社によると、タミフルは[2002.7-8月調査]で病院採用率が第一位81.8%。

●承認データ：FDA
●2004.5.1 以降　Drugs@FDA
Drug Name(s)        =TAMIFLU  (OSELTAMIVIR PHOSPHATE)
FDA Application No. =NDA # 021087(Capsule) /NDA # 021246(For suspension)
Active Ingredient(s)=OSELTAMIVIR PHOSPHATE 
Company             =
Dosage Form/Route   =CAPSULE; ORAL:EQ 75MG BASE 
                     FOR SUSPENSION; ORAL:EQ 12MG BASE/ML 
Strength            =
Label Information | Consumer Information Sheet
Approval History
 - Approval Date=10/27/1999


★カプセル


Action
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★サスペンション



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Review 




	
情報ソース: Drug Approvals for October 1999
Original Application #: 021087 
Approval Date: 27-OCT-99 
Trade Name: TAMIFLU 
Chemical Type: 1 
Therapeutic Potential: P 
Dosage Form: CAPSULE 
Applicant: HOFFMANN LA ROCHE INC 
Active Ingredient(s): OSELTAMIVIR PHOSPHATE 
OTC/RX Status: RX 
Indication(s): For the treatment of uncomplicated acute illness due to influenza
 infections in adults who have been symptomatic for no more than two days 



	
情報ソース: CDER New and Generic Drug Approvals: 1998-2001

Tamiflu (oseltamivir phospate) Oral Suspension,12mg/mL [Hoffman-La Roche]
[Patient Labeling] 
Application #=NDA 21-246
Approval Date=12/14/00
Letter Posted=12/15/00
Label Posted =12/14/00
Review Posted=
  Tamiflu indication: Tamiflu is now available for oral use for the treatment of
 uncomplicated acute illness due to influenza in patients older than one year of
 age who have been symptomatic for no longer than 2 days. Tamiflu treatment sign
ificantly reduced the total composite time to freedom from illness (resolution
 of fever, alleviation of coryza and cough, and parental opinion of return to 
normal health and activity) by 1.5 days compared to placebo. 

★Tamiflu (oseltamivir phospate), 75 mg capsule [Hoffman-La Roche]
[Patient Labeling]
Application #=NDA 21-087/SE1-002
Approval Date=11/17/00
Letter Posted=12/15/00
Label Posted =12/14/00
Review Posted=


★Tamiflu (oseltamivir phospate)75 mg capsule [Hoffman-La Roche]
Application #=NDA 21-087
Approval Date=10/27/99
Letter Posted=12/30/99
Label Posted =12/30/99
Review Posted=5/29/01



●Electronic Orange Book

Application Number: 021087
Active Ingredient : OSELTAMIVIR PHOSPHATE 
Proprietary Name  : TAMIFLU [ROCHE] CAPSULE; ORAL  EQ 75MG BASE  
Approval Date     : Oct 27, 1999 
Exclusivity Data  : PED   APR 27,2005 
                    NCE   OCT 27,2004  
                    I-317   NOV 17,2003  
Patent Data       : 5763483   DEC 27,2016           
                    5763483*PED   JUN 27,2017           
                    5866601   FEB 02,2016           
                    5866601*PED   AUG 02,2016           
                    5952375   FEB 02,2016           
                    5952375*PED   AUG 02,2016  


Application Number: 021246
Active Ingredient : OSELTAMIVIR PHOSPHATE 
Proprietary Name  : TAMIFLU [ROCHE] FOR SUSPENSION; ORAL  EQ 12MG BASE/ML  
Approval Date     : Dec 14, 2000 
Exclusivity Data  :  I-317   NOV 17,2003  
                    NCE   OCT 27,2004  
                    PED   APR 27,2005  
                    NDF   DEC 14,2003  
Patent Data       : 5763483   DEC 27,2016          U-376  
                    5763483*PED   JUN 27,2017           
                    5866601   FEB 02,2016           
                    5866601*PED   AUG 02,2016           
                    5952375   FEB 02,2016           
                    5952375*PED   AUG 02,2016  
情報ソース: Tamiflu (oseltamivir phosphate)[10/28/1999]
FDA approved Tamiflu (oseltamivir phosphate), an oral anti-viral drug for the treatment of uncomplicated influenza in patients one year and older whose flu symptoms have not lasted more than two days. This product is approved to treat Type A and B influenza; however, the majority of patients included in the studies were infected with type A, the most common in the U.S. Efficacy of Tamiflu in the treatment of influenza in subjects with chronic cardiac disease and/or respiratory disease has not been established.
Tamiflu is also approved for the prevention of influenza in adults and adolescents older than 13 years. Efficacy of Tamiflu for the prevention of influenza has not been established in immunocompromised patients.
Current Label[pdf]  (Issued: 12/14/00)
Labeling Supplement Approval Letter[pdf]  (Issued 12/13/00) 
Consumer Drug Information Sheet
FDA Talk Paper (11/20/00)
Revised Label[pdf]  (Issued: 11/17/00)
Labeling Supplement Approval Letter[pdf]  (Posted 12/15/00)
Original Label[pdf].  (10/29/1999)
Original Approval Letter[pdf].  (Issued: 10/28/1999)
Division Director's Memorandum. (Issued: 10/25/1999)
 ---  This memorandum states the Director's rationale for recommending approval 
of Tamiflu for treatment of uncomplicated influenza, plus comments on the notewo
rthy aspects of the application.
FDA Talk Paper  (Issued: 10/27/99)
FDA/Center for Drug Evaluation and Research
Last Updated: March 8, 2001

====================================================
●FDA Talk Paper (10/27/1999)
T99-50 Print Media: 301-827-6242
October 27, 1999 Braodcast Media: 301-827-3434
Consumer Inquiries: 800-INFO-FDA
FDA APPROVES TAMIFLU FOR INFLUENZA
FDA today approved Tamiflu (oseltamivir phosphate), an oral anti-viral drug for the treatment of uncomplicated influenza in adults whose flu symptoms have not lasted more than two days. This product is approved to treat Type A and B influenza; however, the majority of patients included in the studies were infected with type A, the most common in the U.S.
Two well-controlled clinical trials involving more than 1000 patients were conducted. One study was in the United States, the other involved patients in Canada, Europe and Hong Kong. In the studies, treatment with Tamiflu was started within 40 hours of onset of symptoms. Subjects participating were required to self-assess their influenza-associated symptoms. The time to improvement of symptoms was calculated from the time treatment started to the time when all symptoms (nasal congestion, sore throat, cough, aches, fatigue, headaches, and chills and sweats) decreased to none or mild according to the participants. In both studies, there was a little more than a one-day reduction in time to improvement of symptoms for influenza- infected patients treated with Tamiflu when compared to the placebo group.

The most frequently reported side effects of Tamiflu were nausea, vomiting, bronchitis, trouble sleeping and dizziness.

This drug has not been shown to be effective to prevent the flu or to decrease the risk of transmitting the virus to others. It is not approved for use in children under the age of 18. Efficacy of Tamiflu in subjects with chronic cardiac disease and or respiratory disease has not been established.

The recommended dose of Tamilflu is one 75mg capsule taken twice daily for 5 days. It and may be taken with or without food.
Tamiflu will be marketed by Roche Laboratories Inc. of Nutley, N.J.

●Consumer Drug Information Sheet: Tamiflu

Tamiflu Consumer Information

Tamiflu

Brand Name: Tamiflu

Active Ingredient: oseltamivir phosphate

Strength(s): 75mg

Dosage Form(s): Capsule

Company Name: Roche Laboratories, Inc.

Availability: Prescription only

*Date Approved by FDA: October 27, 1999

*Approval by FDA does not mean that the drug is available to consumers at this time.

What is Tamiflu used for?
Tamiflu is for treating adults with the flu whose flu symptoms started within the last day or two. Tamiflu is also used to reduce the chance of getting the flu in people age 13 and older who have a higher chance of getting the flu because they spend time with someone who has the flu. Tamiflu can also reduce the chance of getting the flu if there is a flu outbreak in the community.

Special Warnings with Tamiflu:

Tamiflu’s safety and effectiveness have not been determined in people with chronic heart or lung disease, kidney failure, or in people with high-risk underlying medical conditions.

General Precautions with Tamiflu:

Tamiflu has not been shown to treat flu-like illnesses caused by any virus other than influenza A and B (e.g., stomach flu, common cold, or other respiratory illnesses not caused by influenza).
Other kinds of infections can appear like influenza or occur along with influenza, and need different types of treatment. Contact your health care provider if you feel worse or develop new symptoms during or after treatment, or if your influenza symptoms do not start to get better.
Taking Tamiflu should not affect your decision to have an annual influenza vaccination.
The safety and efficacy of repeated courses of treatment have not been established.

What should I tell my doctor or health care provider?

Tell your doctor or health care provider if you:

are taking any other medications
have any type of kidney disease
are trying to become pregnant, are already pregnant, or are breast-feeding.

What are some possible side effects of Tamiflu? (This is NOT a complete list of side effects reported with Tamiflu. Your health care provider can discuss with you a more complete list of side effects.)

Nausea
Vomiting
Diarrhea
Bronchitis
Stomach pain
Dizziness
Headache

For more detailed information about Tamiflu, ask your health care provider.

Link to Tamiflu's approved label and patient information[pdf]

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Updated: 10/5/00
Revised: 11/21/00

●Tamiflu Website
http://www.tamiflu.com/index.html

Cold or Flu
Treatments
How it works
FAQ
Flu Alerts
Send E-Cards
Strange but Flu
Press room
●タミフルサイト
 by 中外製薬
ニュース～インフルエンザ
製品情報
疾患情報～インフルエンザ
リンク集

●インフルエンザ情報サービス -http://influenza.elan.ne.jp/index.php3

タミフル　インタビユーフォーム[pdf,94p]




●中外製薬

●医療関係者向け情報：最新情報
●ニュースリリース
2004/07/13★[製品]抗インフルエンザウイルス剤『リン酸オセルタミビル』（販売名：タミフル^®カプセル７５）の効能・効果追加取得にあたってのお知らせ[ HTML ][ PDF ]
2003/12/19★[製品]抗インフルエンザウイルス剤『タミフル^®ドライシロップ３％』２００３－２００４年シーズンの供給計画変更についてのお知らせ[ HTML ][ PDF ]
2003/11/20★抗インフルエンザウイルス剤『タミフル®ドライシロップ３％』開栓済み製品の自主回収について[ PDF ]
2003/10/17★抗インフルエンザウイルス剤『タミフル®』の２００３ー２００４年シーズンの供給について[ PDF ]
2003年5月16日★抗インフルエンザウイルス剤『タミフル®』についてのご報告
2003年1月17日★抗インフルエンザウイルス剤『タミフル』の供給滞りについて[pdf]

●臨床成績と副作用

　以下は、医薬品添付文書から。　「正しい治療と薬の情報」20(2)18-25,Feb.2005 で、"オセルタミビル(タミフル)はインフルエンザ予防に無効"のタイトルで、主張と論拠が展開されている。　いかにも効くという世間的なイメージが先行していることに対して警告している。１．認可に際しては、厳しい制限が課されている。　　つまり健康な成人と小児には使えない。　　対象は、家族内の誰かがインフルエンザに罹患していること、かつ　　高齢者や心疾患・糖尿病・腎障害に罹患しているハイリスクの人。２．治療効果　　症状が収まるのは、わずか１日早まるだけ。　　また、最も多いインフルエンザＡのうちH3N2型には無効。２．効果には疑問　　外国人では、発症率は、プラセボ4.8%に対し、タミフル1.2%。　　日本人では、発症率は、プラセボ8.5%に対し、タミフル1.3%。

タミフルカプセル75 副作用カプセル剤の承認時までの調査309例において、副作用は、85例（27.5％）に認められた。主な副作用は、腹痛21件（6.8％）、下痢17件（5.5％）、嘔気12件（3.9％）等であった。（承認時）ドライシロップ剤（1～12歳の幼小児）の承認時までの調査70例において、副作用は35例（50.0％）に認められた。主な副作用は、嘔吐17件（24.3％）、下痢14件（20.0％）等であった。（承認時）

タミフルカプセル75 臨床成績＜日本人＞国内において実施されたプラセボを対照とした第III相臨床試験（JV15823）の5日間投与におけるインフルエンザ罹病期間（全ての症状が改善するまでの時間）に対する有効性を以下に示す。
インフルエンザ感染症患者を対象とした二重盲検比較試験において、リン酸オセルタミビルにより、罹病期間の短縮の他、重症度の低下、ウイルス力価の減少、体温の回復期間の短縮が認められた。（表5）
2％以上の発現率で生じた全ての有害事象は以下の通りであった。本表に示した有害事象が必ずしも副作用を意味しない、また、患者の特性や他の要因が臨床試験とは異なるため、これらの結果から、実際の診療状況における副作用の発現率を予測することは出来ない。（表6）

タミフルカプセル75 臨床成績＜外国人＞欧米と南半球で実施されたプラセボを対照とした第III相臨床試験の5日間投与におけるインフルエンザ罹病期間（全ての症状が改善するまでの時間）に対する有効性を以下に示す。（表7）
リン酸オセルタミビルにより、罹病期間の短縮効果の他、重症度の低下、ウイルス放出期間の短縮、体温の回復期間の短縮が認められた。（表8）

タミフルカプセル75 予防試験成績＜日本人＞国内において実施されたプラセボを対照とした第III相臨床試験（JV15824）の42日間投与※におけるインフルエンザ感染症の発症抑制効果を以下に示す。本試験は高齢者を含む健康成人308例（プラセボ；19歳-83歳、平均34.0歳、65歳以上の高齢者は10例、本剤；18歳-77歳、平均34.2歳、65歳以上の高齢者は11例）を対象とした。
国内二重盲検比較試験において、インフルエンザ感染症発症率はプラセボ群8.5％、本剤投与群1.3％であった。（表9）
2％以上の発現率で生じた全ての有害事象は以下の通りであった。本表に示した有害事象が必ずしも副作用を意味しない、また、患者の特性や他の要因が臨床試験とは異なるため、これらの結果から、実際の診療状況における副作用の発現率を予測することは出来ない。（表10）

タミフルカプセル75 予防試験成績＜外国人＞米国において実施されたプラセボを対照とした第III相臨床試験（WV15673/697）の42日間投与※におけるインフルエンザ感染症の発症抑制効果を以下に示す。
米国二重盲検比較試験において、インフルエンザ感染症発症率はプラセボ群4.8％、本剤投与群1.2％であった。（表11）
また、国外での高齢者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験（WV15825、42日間投与※）、インフルエンザ感染症患者接触後のプラセボ対照二重盲検比較試験（WV15799、7日間投与）及びインフルエンザ感染症患者接触後の予防群と非予防群のオープン比較試験（WV16193、10日間投与）において、インフルエンザ感染症発症率は非予防群4.4％、12.0％、11.3％、リン酸オセルタミビル投与群0.4％、1.0％、1.8％であった。なお、高齢者を対象とした試験（WV15825）の、ワクチン接種者におけるインフルエンザ感染症発症率は、プラセボ投与群5.0％、リン酸オセルタミビル投与群0.5％であった。
国外で実施された発症抑制効果を検討した第III相臨床試験の患者背景を以下に示す。（表12、13）
プラセボを対照とした国外での二重盲検比較試験の42日間投与※において、2％以上の発現率で生じた全ての有害事象は以下の通りであった。有害事象はプラセボ投与群で973例中673例（69.2％）に、本剤投与群で986例中717例（72.7％）に発現した。
ワクチン非接種者におけるプラセボ投与群の有害事象は629例中458例（72.8％）、本剤投与群の有害事象は635例中487例（76.7％）に発現し、ワクチン接種者におけるプラセボ投与群の有害事象は344例中215例（62.5％）、本剤投与群の有害事象は351例中230例（65.5％）に発現した。
なお、本表に示した有害事象が必ずしも副作用を意味しない、また、患者の特性や他の要因が臨床試験とは異なるため、これらの結果から、実際の診療状況における副作用の発現率を予測することは出来ない。（表14）

タミフルドライシロップ3% 副作用カプセル剤の承認時までの調査309例において、副作用は、85例（27.5％）に認められた。主な副作用は、腹痛21件（6.8％）、下痢17件（5.5％）、嘔気12件（3.9％）等であった。（承認時）
ドライシロップ剤（1～12歳の幼小児）の承認時までの調査70例において、副作用は35例（50.0％）に認められた。主な副作用は、嘔吐17件（24.3％）、下痢14件（20.0％）等であった。（承認時）

タミフルドライシロップ3% 臨床成績＜日本人＞国内で実施された小児（1～12歳）を対象とした第II相臨床試験（JV16284）において、インフルエンザ感染が確認された59例（インフルエンザ感染はウイルス分離より判定した。）におけるインフルエンザ罹病期間（咳、鼻症状が改善し、体温37.4℃以下に回復するまでの時間）は72.5時間（中央値）であった。また、投薬中の体温が37.8℃未満に回復するまでの時間は21.3時間（中央値）であり、平熱（37.4℃以下）に回復するまでの時間は35.3時間（中央値）であった。
国内で実施された小児を対象とした第II相臨床試験おいて、2％以上の発現率で生じた全ての有害事象は以下の通りであった。本表に示した有害事象が必ずしも副作用を意味しない、また、患者の特性や他の要因が臨床試験とは異なるため、これらの結果から、実際の診療状況における副作用の発現率を予測することは出来ない。（表6）

タミフルドライシロップ3% 臨床成績＜外国人＞米国及びカナダにおいて1～12歳の小児で実施されたプラセボを対照とした第III相臨床試験（WV15758）の5日間投与におけるインフルエンザ罹病期間（咳、鼻症状が改善し、体温37.2℃以下、罹患前の日常生活に回復するまでの時間）に対する有効性を以下に示す。（表7）
リン酸オセルタミビルにより、罹病期間の短縮効果の他、重症度の低下、インフルエンザ二次症状の発現率低下が認められ、本剤の有効性が認められた。（表8）
国外において慢性喘息合併患児（5～12歳）に対するプラセボを対照とした第III相臨床試験（WV15759/WV15871）は、目標症例数500例に対し登録例数は335例であった。このため、本剤の有効性を検証するには至っていないが、インフルエンザ罹病期間（中央値）は本剤123.9時間、プラセボ134.3時間であった。また、本試験において、開始時と比較した努力性呼気1秒量（FEV1）の変化率は本剤10.8％、プラセボ4.7％であった。
●[タミフルカプセル75]臨床成績の表

表5　インフルエンザ罹病期間（時間）

薬剤 投与期間 日本人 外国人
症例数＃1) インフルエンザ罹病期間
中央値（95％信頼区間） 症例数＃1) インフルエンザ罹病期間
中央値（95％信頼区間）
リン酸オセルタミビル 5日間 122例 70.0時間＃2)（53.8-85.9） 301例 78.2時間＃2)（72.0-88.0）
プラセボ 5日間 130例 93.3時間（73.2-106.2） 309例 112.5時間（101.5-119.9）

注）リン酸オセルタミビルの用法・用量：オセルタミビルとして1回75mgを1日2回
＃1）インフルエンザ感染はウイルス分離又は抗体価の上昇により判定した。
＃2）[日本人]p＝0.0216（プラセボとの比較）[外国人]p＜0.0001（プラセボとの比較）


表6&8　国内・国外治療試験で発現した主な有害事象（2％以上）

有害事象 日本人 外国人
プラセボ
n=159 リン酸オセルタミビル
n=154 プラセボ
n=716 リン酸オセルタミビル
n=724
腹痛＃1) 19（11.9％） 17（11.0％） 16（2.2％） 16（2.2％）
下痢 24（15.1％） 13（8.4％） 70（9.8％） 48（6.6％）
嘔吐 7（4.4％） 9（5.8％） 21（2.9％） 68（9.4％）
嘔気＃2) 9（5.7％） 8（5.2％） 48（6.7％） 97（13.4％）
ALT（GPT）増加 6（3.8％） 5（3.2％）
口内炎 1（0.6％） 4（2.6％）
γ-GTP増加 5（3.1％） 4（2.6％）
Al-P増加 3（1.9％） 4（2.6％）
アルブミン尿陽性 2（1.3％） 4（2.6％）
めまい＃3) 　 　 29（4.1％） 22（3.0％）
気管支炎 　 　 15（2.1％） 17（2.3％）
頭痛 　 　 14（2.0％） 13（1.8％）
咳嗽 　 　 12（1.7％） 9（1.2％）
不眠症 　 　 6（0.8％） 8（1.1％）
疲労 　 　 7（1.0％） 7（1.0％）

発現件数（％）
注）リン酸オセルタミビルの用法・用量：オセルタミビルとして1回75mgを1日2回
＃1）腹痛は上腹部痛を含む。
＃2）嘔気は悪心を含む。
＃3）浮動性及び回転性眩暈


表9&11　インフルエンザ感染症発症例（発症率） 

　 日本人 外国人
プラセボ リン酸オセルタミビル 　 プラセボ リン酸オセルタミビル 　
対象例数 153 155 p=0.0032（95％信頼区間：2.4％-12.0％） 519 520 p=0.0006（95％信頼区間：1.6％-5.7％）
感染症発症例（率）＃1) 13（8.5％） 2（1.3％） p=0.0032（95％信頼区間：2.4％-12.0％） 25（4.8％） 6（1.2％） p=0.0006（95％信頼区間：1.6％-5.7％）

注）リン酸オセルタミビルの用法・用量；オセルタミビルとして1回75mgを1日1回 
＃1）発熱及び症状が2つ以上認められ、ウイルス分離又は抗体価の上昇により確認された症例 


表10&14　国内・国外予防試験で発現した主な有害事象（2％以上） 

　 日本人 外国人
プラセボ
n=153 リン酸オセルタミビル
n=155 プラセボ
n=973 リン酸オセルタミビル
n=986

腹痛＃1) 18（11.8％） 18（11.6％） 23（2.4％） 30（3.0％）
下痢 21（13.7％） 13（8.4％） 38（3.9％） 49（5.0％）
頭痛 9（5.9％） 11（7.1％） 243（25.0％） 286（29.0％）
嘔気＃2) 6（3.9％） 9（5.8％） 50（5.1％） 92（9.3％）
嘔吐 4（2.6％） 7（4.5％） 9（0.9％） 27（2.7％）
腹部膨満 3（2.0％） 6（3.9％）
鼻漏 3（2.0％） 6（3.9％） 　 　
悪寒 -（　-　） 4（2.6％） 　 　
白血球増加 3（2.0％） 4（2.6％） 　 　
蛋白尿陽性 2（1.3％） 4（2.6％） 　 　
血中ブドウ糖増加 1（＜1％） 4（2.6％） 　 　
疲労 　 　 104（10.7％） 116（11.8％）
鼻閉 　 　 112（11.5％） 105（10.6％）
咽喉痛 　 　 85（8.7％） 81（8.2％）
咳嗽 　 　 86（8.8％） 81（8.2％）
鼻咽頭炎 　 　 67（6.9％） 63（6.4％）
上気道感染 　 　 51（5.2％） 57（5.8％）
疼痛 　 　 43（4.4％） 52（5.3％）
月経困難症 　 　 47（4.8％） 47（4.8％）
インフルエンザ 　 　 41（4.2％） 46（4.7％）
背部痛 　 　 36（3.7％） 35（3.5％）
発熱 　 　 33（3.4％） 28（2.8％）
関節痛 　 　 35（3.6％） 25（2.5％）
鼻炎 　 　 16（1.6％） 23（2.3％）
消化不良 　 　 23（2.4％） 22（2.2％）

発現件数（％） 
注）リン酸オセルタミビルの用法・用量；オセルタミビルとして1回75mgを1日1回 
＃1）腹痛は上腹部痛を含む。 
＃2）嘔気は悪心を含む。 
**※治療投与：成人及び体重37.5kg以上の小児に対して承認された用法・用量は、1回75mgを1日2回、5日間投与である。 
予防投与：成人及び13歳以上の小児に対して承認された用法・用量は、1回75mgを1日1回、7～10日間投与である。 
●抗A型B型インフルエンザウイルス剤「タミフルカプセル７５」の発売について

2001.1.22
日本ロシュ株式会社（代表取締役社長：小川渉、本社：東京都港区芝２－６－１）は、抗A型B型インフルエンザウイルス剤「タミフルカプセル７５」（一般名：リン酸オセルタミビル）の承認を平成12年12月12日に受けました。
現在、当局にて薬価基準収載の事務手続きが行われておりますが、弊社では薬価基準収載の告示後、本剤を発売する予定で準備を進めております。
毎年インフルエンザを発病し受診される患者数は非常に多く、また全国のほぼすべての病院、診療所、保険調剤薬局などの医療機関において非常に多くの医師、薬剤師がその治療に携わっております。
またインフルエンザは、通常12月から3月の期間に、急激に流行が広がることが特徴です。この限られた期間に、全国の医療機関および医師、薬剤師の方々にインフルエンザおよびその治療に関する十分な情報提供を行うために、弊社では特に感染症領域で長い経験のある塩野義製薬株式会社（代表取締役社長：塩野元三、本社：大阪府大阪市中央区道修町３－１－８）と「タミフルカプセル７５」の情報提供活動について業務提携を行うことといたしました。
なお、「タミフルカプセル７５」に関する塩野義製薬（株）との業務提携は、発売後の主に医療機関に対する情報提供活動であり、輸入製造、販売政策立案、流通販売業務および薬事関連業務に関しましては、すべて日本ロシュ（株）が行います。

●日本ロシュ社開発による抗Ａ型Ｂ型インフルエンザウイルス薬の共同プロモーションについて[01.1.22]
---「タミフルRカプセル７５」は、日本ロシュ社によって開発された抗A型B型インフルエンザウイルス薬です。同社では、２０００年１２月１２日に本薬の承認を受けており、薬価基準収載の告示後に発売する予定で準備を進めております。

●世界初のＡ型及びＢ型インフルエンザウイルス感染症に有効な経口インフルエンザウイルス剤「タミフルカプセル75」薬価基準収載告示に伴い、日本ロシュ株式会社が2月2日より販売開始

2001.2.2
日本ロシュ株式会社（代表取締役社長：小川渉、本社：東京都港区芝２－６－１）は、2001年2月2日付けで世界初のＡ型及びＢ型インフルエンザウイルス感染症に有効な経口抗インフルエンザウイルス剤「タミフルカプセル75」（一般名：リン酸オセルタミビル）の薬価基準収載の告示に伴い、同日、販売を開始いたしました。なお、薬価は1カプセル 396.30円です。
「タミフルカプセル75」は2000年7月25日の申請後に優先審査の適用を受け、同年12月12日に承認された後、本年1月24日の中央社会保険医療協議会総会で正式に薬価基準収載の答申がなされ2月2日に告示されました。
本剤は、A型及びB型インフルエンザウイルスの増殖に必須の酵素、ノイラミニダーゼに選択的に作用する抗インフルエンザ薬で、経口剤としては世界初のノイラミニダーゼ阻害剤です。インフルエンザの原因であるインフルエンザウイルスの増殖を阻害することにより、インフルエンザの罹病期間の短縮及び症状軽減がもたらされます。
なお、先般ご案内しておりますが、インフルエンザの流行期間中に、全国の医療機関および医師、薬剤師の方々へインフルエンザおよびその治療に関する十分な情報提供を行うために、弊社では特に感染症領域で長い経験のある塩野義製薬株式会社と「タミフルカプセル７５」の情報提供活動について業務提携を行うことといたしました。この提携は発売後の主に医療機関への情報提供活動であり、輸入製造、販売政策立案、流通販売業務および薬事関連業務に関しましては、すべて日本ロシュが行います。

●他のニュース

●ＡＢ両型の流感に効く新薬
薬事日報記事日付：99/12/17
　ＦＤＡはＡＢ両型の流行性感冒（インフルエンザ）に効く最初の内用薬として、ホフマン・ラ・ロシュ社の「タミフル」を承認した。この錠剤は同剤の治験のためワクチンを接種せずインフルエンザに感染を許諾した成人に病期の短縮及び症状の軽減を助けた。

　米国の流感患者はこれで二種類の新治療薬を選択できる。ＦＤＡは先に吸入式の流感治療薬「リレンザ」を承認したが、これもＡＢ両型の流感に効く。これまでの流感薬はどれも年間推定二〇〇〇万件という米国人流感症例の約三分の二を占めるＡ型流感だけに有効とされたが、医師はそれらの薬剤につき著効があるとは言っていない。

　医療専門家はタミフルも競合品リレンザも流感用薬としてインフルエンザワクチンの代用にはならないと強調する。タミフルは流感の予防についてまだ効果が証明されてないと、ＦＤＡは語った。

●Gilead社、Roche社、経口インフルエンザ治療薬「GS4104」の臨床試験を開始
出典■日経バイオテク SCOOP【97/03/12】
米国Gilead Sciences社とスイスHoffmann-La Roche社はインフルエンザの経口治療予防剤として開発を進めている「GS4104」のヒトを対象にした臨床試験を開始したことを３月11日に発表した。「GS4104」はインルフエンザウイルスのノイラミニダーゼを阻害することで効果を発揮すると考えられており、有効な治療薬になると期待されている製品だ。前臨床試験の結果では、複数のインフルエンザＡ、Ｂ型の株に効果があることが示されているという。

臨床試験は英国で健康なボランティアを対象に複数の投与量の製剤のうちの１つを、１回経口投与して実施され、「GS4104」の安全性と吸収性をみる予定だ。

●タミフル副作用問題
世界各国で計71人がタミフル服用後死亡―アメリカ食品医薬品局
from Wikipedia 2005.11.19


■厚生労働省
厚生労働省：タミフル服用後の死亡例について[2005.12.15]
タミフル服用後の小児の死亡例については、いずれの事例もタミフルとの因果関係は否定的である旨、本年１１月
３０日に「新型インフルエンザに関するＱ＆Ａ」として公表したところですが、今般、小児の死亡例に加え、成人
の死亡例とタミフルとの因果関係等についても同Ｑ＆Ａに掲載することとしましたので、お知らせします。 

●医薬品等安全対策部会

タイトル 開催
平成１８年１１月３０日資料
【報告事項】２ 　医薬品等の市販後安全対策について （３）リン酸オセルタミビルについて 06/11/30

資料No.２－３ リン酸オセルタミビルについて

　［1～10ページ(PDF:560KB)、
11～20ページ(PDF:763KB)、
21～30ページ(PDF:929KB)、

　31～40ページ(PDF:577KB)、
41～50ページ(PDF:572KB)、
51～60ページ(PDF:327KB)、

　61～73ページ(PDF:699KB)、

　全体版(1～73ページ(PDF:3356KB))］

平成１８年３月２４日議事録 06/03/24
○安全使用推進室長　それでは、続きまして安全対策調査会におけるリン酸オセルタミ
ビル(タミフル)の関係につきまして御報告させていただきます。参考資料１の16ページ
を御覧いただきたいと思います。１月27日に開催されました安全対策調査会におきまし
ては、リン酸オセルタミビルを服用した小児及び成人の死亡例についてということで、
提出させていただいた資料に基づいて議論が行われております。
　16ページに記載がありますように、リン酸オセルタミビルを服用した小児及び成人の
死亡例について、これは後ろの方の18～35ページまで個別の症例に関する資料が記載さ
れておりますが、小児の事例につきましては、すべての事例についてリン酸オセルタミ
ビルと死亡との因果関係は否定的であるとされていること。成人の事例のうち、中毒性
表皮壊死症及び腎不全による死亡２例については因果関係を否定できないものの、それ
以外の成人の事例についてはリン酸オセルタミビルと死亡との因果関係は否定的である
とされていること。それから中毒性表皮壊死症及び腎不全がごくまれに現れることにつ
いては、添付文書の使用上の注意にそれぞれ平成14年10月及び平成15年７月に記載し、
注意を喚起していること。こういったことから、事務局といたしましては現段階でリン
酸オセルタミビルの安全性に重大な懸念があるとは考えていないとしております。
　このことにつきましては、後ろの方の44ページを御覧ください。44ページ以降に諸
外国等の状況が記載されておりますが、まず米国の小児諮問委員会においては、現時点
で得られている事実からはタミフルと死亡や精神神経症状との因果関係を示す証拠はな
い、それから死亡や精神神経症状に関してタミフルの添付文書を変更する必要はないと
結論されております。
　それから45ページ、47ページでございますが、ヨーロッパの方では欧州医薬品庁に
おける薬事審査委員会(ＣＨＭＰ)の検討を踏まえまして、47ページの上の方でございま
すが、「タミフルの服用中に生じた精神神経障害に関連した新規の安全性シグナルは認
められず、よって、タミフルの製品安全性情報を変更する必要はない」と結論されてお
ります。
　49ページでございますが、社団法人日本小児科学会におきましてもこの問題について
の検討が行われまして、「現時点でタミフルとこれらの死亡についての因果関係が明ら
かなものはなかった」、「今後も我が国において十分な市販後調査が継続され、その結
果が国内においても適切に公表されることを望むものである」と結論されております。
　こういった内外の状況も踏まえまして議論が行われました結果、ちょっと戻っていた
だいて恐縮でございますが、40ページを御覧ください。ここに新型インフルエンザに関
するＱ＆Ａ、これは厚生労働省のホームページに掲載しているものでございますが、調
査会の審議の結果、この改訂案について了承されております。改訂の内容につきまして
は、小児の死亡症例、成人の死亡症例について、当初このＱ＆Ａが掲載された後に追加
された症例を若干追加したこと、それから日本小児科学会の見解を追加したこと、そし
て薬事・食品衛生審議会の１月27日の安全対策調査会でも専門家の意見を聞いたという
こと、そういった内容を追加するとの改訂案でございます。この改訂案を了承した上で、
安全対策調査会としましては現段階でリン酸オセルタミビルの安全性に重大な懸念があ
るとは考えていないという事務局の見解を確認していただいたということでございま
す。以上が安全対策調査会におきますリン酸オセルタミビルに関する審議の概要でござ
います。
　続きまして、調査会以後に若干追加の資料がございますので御説明させていただきま
す。参考資料２を御覧ください。この資料につきましては、ＮＰＯ法人医薬ビジランス
センター代表の浜六郎氏から厚生労働省その他にあてて発出されたものでございます。
記載されております御意見として、１～２ページにまとめられておりますので若干御紹
介いたします。１として、タミフルは常用量でも脳中に移行し、中枢抑制を起こしうる
ということで、タミフルの未変化体には中枢抑制作用があり、ヒト常用量においても低
体温などに現れているように、脳内移行してヒトによっては中枢を抑制しうることを医
薬品の安全性に責任を有する者は認識すべきであるということでございます。それから
二点目といたしましては、そういった認識の下に睡眠中突然死あるいは異常行動死は関
連ある副作用死として扱うべきであるということ。三番目といたしまして、中枢抑制に
基づく副作用(害反応)として扱うべき例は、そのほかにもここに記載の１)～６)のよう
なものがあるということ。それから四番目として、長期持続の可能性についても注意が
必要であるといった御意見を頂いているところでございます。
　続きまして参考資料３でございます。これはＦＤＡの発表ということでございますが、
ＦＤＡが12歳以下の小児を対象としたインフルエンザの予防に関する効能をタミフル
について承認したという内容のプレスリリースでございます。
　それから最後に参考資料４でございます。これは、タミフルの製造販売企業である中
外製薬株式会社から提出されましたタミフルに関する意見でございまして、２ページか
らその内容がございます。まず、「１.タミフルの脳内移行、中枢抑制について」という
ことで、中枢神経への影響に関して多くの臨床試験成績があるということと、動物実験
の結果から常用量で脳内への移行及び中枢抑制を起こす可能性を示す知見は認められて
おりませんという内容でございます。なお、その内容としてはまずラットにおける体内
動態試験では脳中への移行が低い。次に、これは動物ですが、一般薬理試験成績から中
枢神経系に及ぼす影響は少ないと考えられる。それから７日齢の幼若ラットでリン酸オ
セルタミビルを大量投与した実験では死亡例が発現しているわけですが、この実験の投
与量1,000mg/kgは、ヒトの常用量と比較すると約300倍以上である。７日齢の幼若ラッ
トに対しヒトの常用量より多いリン酸オセルタミビル500mg/kg/日で２週間反復投与し
たラットでは、死亡例や異常は認められていない。それから１歳未満のインフルエンザ
患者を対象としたプロスペクティブ治療実態調査の結果、タミフル投与群と非投与群の
間で精神・神経障害の発現率には差がなかった。このプロスペクティブ調査については
４ページに表が出ておりまして、精神・神経系障害はタミフル投与の1,284症例中12
件の0.93％、非投与の349症例中４件の1.15％といった数字が出ているということでご
ざいます。
　それから「２.タミフル服用後の突然死・異常行動死及び重篤な精神神経系障害につい
て」ということですが、ここでも臨床でのデータが記述されておりまして、「(1)Morishima
らの報告」では、1998/99シーズンにおいて小児217例のインフルエンザ脳症・脳炎が
報告されており、32％が死亡、28％が後遺症という成績がある。この調査はタミフル承
認前のものであり、タミフル発売以前からこういったインフルエンザ脳症による死亡が
少なからず報告されていることを示しているとのことでございます。次に「(2)塩見の報
告」ということで、睡眠中に急死した６例の症例があるわけでございますが、６例中４
例がタミフルを服用していたということでございます。この著者に確認したところ突然
死はインフルエンザ脳症によるものと考えており、タミフルとの因果関係は考えにくい
とのことでございます。それから(3)でございますが、これまで行われた小児を対象とし
た臨床試験を統合して解析した結果ということですが、精神神経系有害事象発現率はタ
ミフル群で５％(44/903例)、プラセボ/非投与群で７％(44/660例)ということでござい
ます。それから(4)-1といたしまして、米国における小児の試験、これはレトロスペクテ
ィブコホート試験ということでございますが、小児の結果では痙攣を除く神経症状につ
いては差が認められなかった。一方、痙攣についてはタミフル投与群が0.1％、非投与
群が0.3％ということで、タミフル投与群で発現率が低かったということでございます。
また(4)-2ということで、全年代で比べますと、インフルエンザと診断されてから４週以
内の死亡率はタミフル投与群で0.003％(1/39,202例)、非投与群で0.041％(56/136,799
例)ということで、タミフル投与群で有意に低かったという結果であります。
　それから「３.精神神経系有害事象の長期化」ということで、これまでの推定患者数が
約2,800万例ということでございますが、企業で収集した副作用報告で症状が重症化し、
３か月以上長期にわたる症例は報告されていないとのことでございます。以上が参考資
料の内容の説明でございます。
　事務局といたしましてはこれらのことを踏まえまして、浜六郎氏から提出いただきま
した意見書については次のように考えております。まず脳中に移行して中枢抑制を起こ
し得るということにつきましては、ラットあるいはマウスを用いました一般薬理試験に
おいて影響が認められていないということ。それから脳内移行につきましては幼若ラッ
トへの1,000mg/kgの単回経口投与時に高い移行が見られておりますが、同じ条件で
500mg/kgの単回経口投与あるいは２週間反復経口投与時には死亡例は見られず、一般症
状にも何ら異常はなかったということ。それからヒトに常用量を投与したときの脳内濃
度は測定できないものの、血漿中濃度はそれらの動物実験におけるラット血漿中濃度に
比べて極めて低いことが示されているということ。それから臨床的には先ほど御紹介し
ましたが、１歳未満のインフルエンザ患者約1,600名によるプロスペクティブ調査の結
果、タミフル投与群と非投与群では精神神経系の有害事象発現率に差は見られていない
ということ。こういったことから、タミフルの常用量におきまして脳内移行はあったと
しても極めて限られており、臨床上問題となるような中枢抑制作用は見られないのでは
ないかと考えられると思っております。
　それから睡眠中突然死あるいは異常行動死、その他中枢抑制に基づくと考えられるよ
うな副作用すべてを因果関係のある副作用(害反応)として取り扱うべきという御主張に
つきましては、仮に御指摘のように中枢抑制作用があるとしても、副作用の症例という
ものはそれぞれの内容を踏まえまして因果関係の評価をそれぞれ行うべきであって、一
律に因果関係の有無を判断するようなものではないと考えております。なお、突然死に
つきましては塩見らの論文でタミフル服用例４例、非服用例２例の剖検を行ったような
論文も報告されておりますが、著者によるとタミフルとの因果関係は考えにくいという
ことでございます。
　また、米国、日本小児科学会においては、タミフル服用後の小児死亡例等について検
討しておりまして、タミフルとの因果関係は認められないのではないかというふうに公
表しているところでございます。
　それから、長期持続の可能性についての注意が必要ということでございますが、私ど
もの方に寄せられました副作用報告を見ますと、タミフル服用後に発症した精神神経症
状が重症化し、３か月以上長期化したものはないということでございまして、また死亡
例につきましても中毒性表皮壊死症、腎不全による死亡２例を除いて因果関係は否定的
であったということでございます。以上のようなこと、さらにタミフルにつきましては、
ＷＨＯや欧米におきましてもインフルエンザに有効な薬剤として位置付けられておりま
して、他方、またその副作用は限られているということから医薬品としての有用性は高
いものと判断しております。以上でございます。
──　説明中、渡辺委員、土屋委員着席　──
○松本部会長　ありがとうございました。安全対策調査会に参考人として出席された工
藤先生、御意見等はございますか。
○工藤参考人　ただいま事務局から詳しく述べられたことについて、特に付け加えるこ
とはありません。私も同意見であります。ただこのタミフルは将来パンデミックうんぬ
んということで、相当数の方に服用される可能性があるわけですから、今のところは安
全性について余り問題ないと考えますが、十分慎重にいろいろな情報を集めて将来に備
えるという姿勢はやはり今後も堅持された方がよろしいのではないかと考えておりま
す。以上です。
○松本部会長　タミフルの血中濃度と症状発現との関係で何かありませんでしょうか。
○工藤参考人　いわゆる突然死という症例が少なくともあるわけですけれども、これは
服用して短時間のうちにそういうことが起きている例が多いようです。血中濃度から見
ると、薬物は服用後４時間ぐらいに最高値を示すようです。従って突然死が生ずる時間
からみて、少しその辺がこの薬によるものだということはなかなか言えないのではない
かという印象を持っております。
○松本部会長　ありがとうございました。委員の先生方、御意見等はございませんでし
ょうか。よろしいでしょうか。御意見が特になければ、タミフルにつきましては１月に
開催されました安全対策調査会で確認されました「新型インフルエンザに関するＱ＆Ａ」
のとおり、現段階でタミフルの安全性に重大な懸念があるとは考えていないということ
で差し支えないということとしてよろしいでしょうか。御異論はありませんか。という
ことであればそのようにさせていただきます。それでは、続きまして次の議題に移りた
いと思います。事務局から議題について説明をお願いいたします。
○事務局　資料1-3に基づきまして御説明させていただきます。来年度実施予定の市販
直後安全性情報収集事業の実施についての御説明をいたします。まず目的でございます
が、新たに承認される新医薬品のうち、新規性が高いもの、また国内外における使用経
験が少ないものにつきましては、特に市販直後の安全性確保が必要と判断されることか
ら、原則として市販後６か月間、その使用状況や副作用等の発現状況等について、国が
直接臨床現場から情報を収集・評価することにより、より迅速な安全対策を図ることを
目的とする事業でございます。
　対象といたします医薬品の選定の考え方でございますけれども、新たに承認される新
医薬品のうち、原則として以下三つほど挙げております。新規性が高いと判断されるも
の、また承認条件として全症例に係る使用成績調査を行うこととされたもの、三つ目と
して国内外における使用経験が少ないもの、こういったいずれかの条件に該当するもの
について対象にしたいというふうに考えております。
　１ページの一番下でございますが、これらの対象医薬品の選定方法ですけれども、先
ほどの考え方に基づきまして、原則として当該医薬品の承認までの間に、事務局が関係
各課、機構等と協議の上、医薬品等安全対策部会の委員の先生方の意見を聞いた上で決
定することとしたいと考えております。なお、選定の結果につきましては、本事業は市
販直後調査とは別に行われるものであることなどから、終了後まで非公表としたいと考
えております。
　続きまして裏の２ページでございますけれども、実際医療機関における担当医の選定
の考え方及び選定方法についてでございます。事務局におきまして治験参加医療機関、
また対象医薬品の使用が相当数想定される医療機関等に所属する専門分野の医師につき
まして、本部会の専門分野に当たる先生方に意見を聞いた上で、１対象医薬品について
５、６名選定することとしたいと考えております。また、選定に当たっては高度の知識
経験を有する適切な医師を選定するとともに、地域的なバランスですとか医療機関の規
模、設置主体についても配慮したいと考えております。担当医師の選定結果につきまし
ても、先ほどの対象医薬品と同様に調査終了後まで非公表としたいと考えております。
　最後の５でございますが、全体の流れといたしまして簡単に御説明させていただきま
すと、まず対象医薬品、また担当医の選定をし、その後打合わせ会議を開催。そのうち
(4)でございますが、原則として対象医薬品の市販後６か月の間に事業を実施する。担当
医の先生方からは対象医薬品の使用状況、副作用の発現状況、製造販売業者等による情
報提供活動の状況、また、実際に情報がどのように活用されているかといった各医療機
関内における安全管理情報の活用状況を少なくとも１か月に１回程度事務局に報告いた
だくということを考えております。頂いた御報告に基づきまして、安全対策課といたし
ましては必要に応じて安全対策に関する措置を講じるとともに、終了後には提出された
報告書に基づきまして打合わせ会議を開催して、さらに必要な安全対策があれば検討す
る、また、その後の直近の本安全対策部会へ御報告したいと考えております。事業の説
明は以上でございます。
──　説明中、工藤参考人退席　──
○松本部会長　何か御質問、御意見等はございませんでしょうか。どうぞ。
○渡辺委員　非常に重要な事業だと思うのですが、３のところにも書いてありますよう
に「本事業は、対象医薬品の製造販売業者等が行う市販直後調査とは別に行われるもの
である」ということはよく分かります。ですが、実際に医療機関側として見ると、両方
に情報を出さなければいけないという感じがするのです。この辺りの市販直後調査とこ
の事業との対比表のような感じで説明していただくともう少し分かりやすいのではない
かなと思うのですが、いかがでしょうか。
○松本部会長　事務局はいかがでしょうか。
○事務局　まず市販直後調査につきましては、市販後６か月間、より重点的に使用され
る医療機関において発生した副作用等を報告いただくという調査になりますけれども、
本事業はある特定の１品目について５、６名の専門の先生方にお願いするということで、
ある意味本事業は限られた特定の医療機関の先生方から頂く報告ということになろうこ
とと思います。
○松本部会長　どうぞ。
○安全対策課長　今御説明いたしましたとおり、各企業が市販直後調査としてまず納入
前にこの薬ではこのようなことに気を付けてくださいとか、この薬はこういう特徴を持
っていますという情報提供をまず行う。その上で、市販してから仮に副作用が出た場合
には報告してくださいということで、各医療機関にお願いすることが基本的には市販直
後調査でございます。これがうまくいっているのかどうかを５、６人の拠点を作ってチ
ェックしていこうというのが今回のこの事業でございます。すなわち、企業からきちん
と情報が提供されているのかどうか、さらに提供された情報がその医療機関あるいは近
隣の医療機関できちんと活用されているのかどうか、また仮に副作用が起きたとすれば
その副作用は報告されているのかどうかを側面からチェックしようということが今回の
目的でございます。そういう意味で、どこでそういったチェックをやっているのかとい
うのは公表できないので、終わった後に報告書として公表しましょうという形態をとっ
ているということでございます。
○松本部会長　渡辺先生、よろしいですか。ほかに御意見はございませんでしょうか。
どうぞ。
○岩﨑委員　これは事務局はどこに置かれるのかということと、ＰＭＤＡでも安全対策
をなさると思うのですけれども、それとの関連についてお伺いしたいと思います。機構
でしょうか。
○安全対策課長　申し訳ありません。これは厚生労働省自体でやろうと考えております。
なお、一点説明を失念したところがございまして、このペーパーによりますと４のとこ
ろでどうしても専門分野のドクターに主体的に御参加いただく必要があると事務局とし
て考えておりますけれども、一方では例えばその病院の薬剤師であるとか、あるいはそ
こから処方せんが出ているとすればその薬局であるとか、そういうものの問題もござい
ます。その点につきましてはメディカルドクター１人でいいのか、あるいはものの性格
によっては薬剤師あるいは薬局も入れた方がいいのかというのは、個別ケースごとにま
た御相談させていただきたいと思っております。
平成１８年３月２４日資料 06/03/24

参考資料No.１ ［1～15ページ(PDF:422KB)
　16～30ページ(PDF:369KB)
　31～45ページ(PDF:484KB)

　46～58ページ(PDF:497KB)
　59～67ページ(PDF:479KB)
　68～79ページ(PDF:384KB)

　全体版(1～79ページ(PDF:2608KB))］


参考資料No.２ ［1～10ページ(PDF:470KB)
　11～21ページ(PDF:479KB)

　全体版(1～21ページ(PDF:949KB))］


参考資料No.３ ［PDF:48KB］


参考資料No.４ ［PDF:216KB］




●医薬品等安全対策部会安全対策調査会

タイトル 開催
平成１７年度第１回議事録 06/01/27
平成１７年度第１回資料
議題（３） 　リン酸オセルタミビルを服用した小児及び成人の死亡例について 06/01/27

　資料４ 　リン酸オセルタミビルを服用した小児及び成人の死亡例について［PDF:82KB］


　参考資料４－１ 　リン酸オセルタミビルについて［PDF:68KB］
　参考資料４－２ 　リン酸オセルタミビルの服用後に死亡した１６歳以下の小児症例（平成１８年１月２０日現在）［PDF:139KB］

(参考　平成１８年１月２１日～６月３０日までに報告された症例 ［PDF:68KB］

(参考　平成１８年７月１日～１０月３１日までに報告された症例 ［PDF:69KB］)

　参考資料４－３ 　リン酸オセルタミビルの服用後に死亡した１７歳以上の成人症例（平成１８年１月２０日現在）［PDF:193KB］

(参考　平成１８年１月２１日～６月３０日までに報告された症例［PDF:168KB］

(参考　平成１８年７月１日～１０月３１日までに報告された症例［PDF:73KB］)
　参考資料４－４ 　新型インフルエンザに関するＱ＆Ａ（抜粋）［PDF:347KB］
　参考資料４－５ 　新型インフルエンザに関するＱ＆Ａ（改訂案）［PDF:494KB］
　参考資料４－６ 　米国の小児諮問委員会におけるタミフルを服用した小児の死亡事例に関する評価結果（概要）［PDF:92KB］
　参考資料４－７ 　欧州医薬品庁（EMEA）によるプレスリリース［PDF:265KB］
　参考資料４－８ 　日本小児科学会におけるタミフルに係わる事項についての見解［PDF:125KB］
　参考資料４－９ 　医薬品・医療機器等安全性情報No.２０２（抜粋）［PDF:305KB］


　参考資料４－１０ 　タミフルの添付文書

　［1～4ページ(PDF:530KB)
　5～9ページ(PDF:399KB)
　10～14ページ(PDF:518KB)］
　参考資料４－１１ 　市販後調査実施結果報告書「１歳未満インフルエンザ患者」に対する治療実態に関する特別調査（委員及び参考人限り。平成１８年４月に日本小児科学会にて公表予定のため閉会後回収）








■報道
タミフル服用後、男性2人死亡例…他薬副作用の可能性も[読売新聞2005.12.16]
厚生労働省は１５日、インフルエンザ治療薬タミフル（一般名オセルタミビル）を服用後に死亡し、タミフルの副作用が否定できない大人の男性の事例２件を公表した。
インフルエンザ薬 「タミフル」服用、子供12人死亡[読売新聞2005.11.18]
 - 【ワシントン＝笹沢教一】米食品医薬品局（ＦＤＡ）は１７日、インフルエンザ治療薬「タミフル」が日本で承
認された２０００年以降、同薬を服用した日本人の１４歳以下の子供１２人が死亡していたとする報告書を公表した。
　ＦＤＡは、「死亡事例とタミフルの因果関係の評価は困難」としながらも、「異常な事態だ」として、製造元の
スイス・ロシュ社と日本の保健当局が提出した資料をもとに今後の対応を協議する方針だ。
　この報告書は、０４年３月から今年４月までの間に、日本、米国、カナダで報告された異常例を集めたもので、
１８日に開かれるＦＤＡの小児科諮問委員会に提出される。日本の事例については、０４年３月以前に発生したものも含まれている。
　ＦＤＡが公表した報告書によると、死亡した１２人の年齢は、２、３歳が最も多く、７人。症状は、突然死が最
も多く、次いで心肺停止、さらに意識障害、急性膵炎（すいえん）、肺炎、窒息などの例もあるという。
　日本ではこのほか、異常行動などの神経精神医学的症状が３１件（各国全体で３２件）、薬疹や比較的重い皮膚
の異常が１１件（同１２件）報告された。
　日本ではこれまで、１０代の２人がタミフル服用後に異常行動を起こして死亡したことが報告されていたが、因果関係については意見が分かれている。
「緊急情報　必要ない」　厚労省
　ＦＤＡの発表について、厚生労働省は、１６歳以下の死亡例を１３人と把握している。うち８人は服用との因果関係が否定され、残り５人は副作用かどうか専門家の見解が分かれている。

［解説］タミフル服用後に死亡例[読売新聞2005.11.19]
 - インフルエンザ治療薬「タミフル」を服用した日本人の子供で死亡例が相次いでいると米食品医薬品局（ＦＤ
Ａ）が報告した。タミフルは新型インフルエンザの重要な対応策として日本をはじめ各国が備蓄を進めており、死
亡例と服用とを結びつけて、タミフルをいたずらに危険視するような事態は避けたい。（科学部感染症取材班）
　ＦＤＡの報告書によると、２０００年以降、日本ではタミフル服用後に子ども１２人が死亡していた。内訳は、
４人が突然死、４人が心肺停止、意識障害、急性膵炎（すいえん）、肺炎などが１例ずつだ。
　今回の報告には伏線があった。今月１２日の日本小児感染症学会で、ＮＰＯ法人「医薬ビジランスセンター」の
浜六郎医師が、タミフル服用後の異常行動による２件の死亡例を報告していた。１４歳の男子は、自宅マンション
の９階から転落死し、１７歳の男子は、素足で家を飛び出してトラックにひかれた。

★よくある質問への緊急回答：タミフルの害と利益～そのバランスをどう考える？
『薬のチェックは命のチェック』インターネット速報版No62（2005.11.22号）
インフルエンザの特効薬のように言われているタミフル服用後の突然死、異常行動からの事故死について11月12日
に学会報告して以来、多くのマスメディアから取材を受け、お答えしてきました。
私が報告したように、幼児では睡眠中の突然死、大きな子では幻覚や異常行動から事故死が実際に起きています。
大人でも起きます。世界で大人も含めて70人以上の死亡例が報告されています。報道されてから、当センターには
約３０人、異常行動や突然死の副作用ではないかとの相談が寄せられていますし、今日（21日）も睡眠中突然死し
た方の家族から相談がありました。呼吸異常から死亡したと思われる方もいました。そのほか、厚労省には、死亡
率の高い重症の皮膚障害や、ショックも報告されています。

タミフル副作用のFDA発表、小児インフルエンザ予防用の認可向けた情報周知が狙いか[Nikkei Medical Online 2005.12.16]
 -スイスHoffmann-La Roche社は12月15日、抗インフルエンザ薬のオセルタミビル（商品名：タミフル）が１歳から
12歳の小児のインフルエンザ予防用に欧州連合とスイスで認可推薦を獲得したと発表した。１歳から12歳の小児の
インフルエンザ予防用としては、米国で2005年４月に認可申請を行っており、2006年初めにも認可が下りると期待
されている。わが国では中外製薬がオセルタミビルを予防用として販売しているが、１歳から12歳の小児は対象に
なっておらず、申請も行われていないのが現状だ。... 


CDER■Pediatric Advisory Committee
 - http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/oc05.html; Science Boardと共にCommissioner管轄
 - 2005 |2004

ML 開催日 議題 備考
　 2005.11.18 Tamiflu, Vioxx Pediatric Adverse Event Reports; AE Reports For Agrylin, Paraplatin, Diflucan, Camptosar, Ferrlecit, And Imitrex
※Brief Information
※日本感染症学会のタミフル関連原文抜粋[同和訳要約] 　


●[FDA] Tamiflu (oseltamivir phosphate) Information page
 - Dear Health Care Professional Letter[pdf,2006.11.13]～Neuropsychiatric Events警告の添付文書改訂のドクターレター
 - Tamiflu Information from the Pediatric Advisory Committee, November 16, 2006
    - Neuropsychiatric Eventsに関して、(2005/8/29-2006/7/6) 129例、(1999-2005/8/29) 126例
　　　最新の１０ヵ月に発生した129例中可能な103例を精査した結果、67%が小児事例、95%が外国(日本)からの報告。　因果関係は必ずしも明確ではなく、ラベル警告により経過を見守る。
 - 




●EMEA Summaries of Opinion - List of Products - CHMP Opinions諮問委員会審議品目一覧
 ---Substance/INN  Trade Name  Pharmaceuticalform  Strength  OpinionAdoption Date 
CHMP Press Release from the November meeting [2006.11.17]
Update on Tamiflu
Following recent media interest, the CHMP reaffirmed its position of 15 December 2005 that there is no new safety signal relating to psychiatric disorders while taking Tamiflu and therefore no need to change the current prescribing advice to doctors in the EU.
The Agency has been aware of incidents of psychiatric disorders associated with the use of Tamiflu since its approval. No causal relationship has been identified between use of Tamiflu and these incidents. The Agency has required Roche to follow closely all reports of such behaviour since the launch of Tamiflu in Europe in February 2003.
Tamiflu, from Roche, was approved in the European Union in June 2002 and is currently indicated for prevention and treatment of influenza in adults and children aged one year or above.
A more detailed CHMP meeting report will be published shortly.
[1063]●製品：zanamivir 鼻腔内噴霧剤(Relenza)

　日本語版註）zanamivir hydrate(Relenza Inhaler[GlaxoWellcome] ザナミビル水和物
　【別名】GR121167; GG167　【開発元】Biota Holdings[オーストラリア]は1990に全世界販売権をGSKに許諾　[DBR_ID]37875-6259/46201-625N
　【化学名】5-(acetylamino)-4-[(aminoiminomethyl)-amino]-2,6-anhydro-3,4,5-trideoxy-D-glycero-D-galacto- non-2-enonic acid.　C12H20N4O7 ; m.w.=332.3
　【承認】FDA申請=98.10.26[12才以上],99.10.25[7才以上]、FDA承認=99.7.26[12才以上],00.4.25[7才以上]、米国発売99.9 ;　【製剤】１包装(polypropylene tube)中二重フォイルパック[Rotadisk](Blister４個入り)を５個及び専用吸入器Diskhaler。　Blister中zanamivir 5mg含有　【適応】A型又はB型インフルエンザウイルス感染症の非複雑急性症状の治療（７才以上の小児および成人で２日以内の症状）　【用法用量】１回２吸入(5-mg blister x 2)を１日２回、５日間　【作用】ザナミビルは、インフルエンザウイルス表面に存在する酵素ノイラミニダーゼの選択的な阻害薬であり、A型インフルエンザウイルスで知られている全てのサブタイプのノイラミニダーゼ及びB型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼを阻害した。ウイルスノイラミニダーゼは新しく産生されたウイルスが感染細胞から遊離するのに必要であり、さらに、ウイルスが粘膜を通って気道の上皮細胞に接近するのにも必要である可能性がある。ザナミビルは細胞外から作用し、この酵素を阻害することで気道の上皮細胞から感染性のインフルエンザウイルスが遊離するのを阻害し、A型及びB型インフルエンザウイルスの感染の拡大を阻止すると考えられる。
　【特徴】　【製品情報】Relenza® (zanamavir for inhalation); http://www.fda.gov/cder/news/relenza/default.htm　【添付文書】Relenza Prescribing Information　
【EC】海外では「リレンザ」の商品名でオーストラリア[1999.5]、ニュージーランド[1999.7]で既に発売。　ＥＵはスエーデン[1999.8発売]を皮切りに1999.9発売(英、スイス、オランダ、アイルランド)、1999.10(ドイツ、デンマーク)
　【日本】リレンザ[グラクソ・スミスクライン株式会社] 申請=99.8.2、承認1999.12.27、発売=2000.12.8、薬価収載=2001.2.2(当初は成人の治療のみ。　小児適応については2001 年に第Ⅲ相試験を行い、海外データと合わせて2001 年に承認申請を行い、2006年2月に承認。予防の効能については国内第Ⅲ相試験および海外データをもとに2006年5月に承認申請、2007年1月に承認。)　【製剤～日本】1ブリスター中にザナミビル水和物をザナミビルとして5mg含有する。　【適応～日本】A型又はB型インフルエンザウイルス感染症の治療及びその予防　【用法用量～日本】通常、成人には、ザナミビルとして1回10mg（5mgブリスターを2ブリスター）を、1日2回、5日間、専用吸入器(「ディスクヘラー」)を用いて吸入する　【製品情報～日本】　【添付文書～日本】リレンザ[輸入発売元／グラクソ・スミスクライン株式会社] |リレンザ添付文書　|インタビューフォーム　【その他】rimantadine (Flumadine) 1993年インフルエンザ承認後初めての承認。
●37875-6259
4-GUANIDINO-NEU5AC2EN;GG167;GR-121167X[;FORMER];GUANIDINO-NEU5AC2EN,4-;ZANAMIVIR[PINN][BAN]
●46201-625N
GG 167;ZANAMIVIR[PINN]

●承認データ：FDA
●2004.5.1 以降　Drugs@FDA
Drug Name(s)        =RELENZA  (ZANAMIVIR)
FDA Application No. =NDA # 021036
Active Ingredient(s)=ZANAMIVIR 
Company             =GLAXOSMITHKLINE
Dosage Form/Route   =CAPSULE; INHALATION:5MG 
Strength            =
Label Information | Consumer Information Sheet
Approval History
 - Approval Date=07/26/1999




Action
Date
Supplement
Number
Approval
Type
Letters,
Reviews,
Labels,
Patient Package Insert  
Note
08/06/2003 006 Labeling Revision Label[pdf]
Letter[pdf] 
08/05/2003 005 Labeling Revision Label[pdf]
Letter[pdf] 
05/18/2001 003 Control Supplement This supplement type does
not usually require new labeling. 
04/27/2001 004 Labeling Revision Label[pdf] 
04/26/2000 001 New or Modified Indication Label[pdf]
Letter[pdf]
Review 
07/26/1999 000 Approval Label[pdf]
Letter[pdf]
Review 
情報ソース●Drug Approvals Part 2
★Relenza (zanamivir for inhalation) [GlaxoWellcome]
Application # =NDA 21-036
Approval Date =7/26/99
Letter Posted =12/30/99
Label Posted =7/27/99
Review Posted =12/27/99
Relenza Indication: For the treatment of uncomplicated acute illness due to influenza virus in adults and adolescents twelve years and older who have been symptomatic for no more than two days.
★Relenza (zanamivir for inhalation),5 mg, Rx [Glaxo Wellcome, Inc.]
[Patient Label]
Application # =21-036/S001
Approval Date =4/26/00
Letter Posted =4/27/00
Label Posted  =4/27/00
Review Posted =




●Electronic Orange Book

Application Number: 021036
Active Ingredient : ZANAMIVIR
Proprietary Name  : RELENZA [GLAXOSMITHKLINE] CAPSULE; INHALATION 5mg
Approval Date     : Jul 26, 1999 
Exclusivity Data  : NCE   JUL 26,2004 
Patent Data       : 5360817   NOV 01,2011           
                    5648379   JUL 15,2014          U-274  
                    6294572   DEC 15,2014    
●Relenza Information

updated 11/17/1999
Relenza
(zanamivir)

FDA has approved Relenza (zanamivir), an inhaled anti-viral drug, for adults and adolescents aged 12 years and older for the treatment of uncomplicated influenza virus. This product is approved to treat type A and B influenza.
------------------------------------------------------------
FDA Approves Relenza (Zanamivir for Inhalation) for Influenza Treatment-FDA Talk Paper (7/27/1999)
Approval Letter (11/17/1999)
Label (7/27/1999)
Drug Approval Package (12/17/1999)
Combined Memorandum, 7/15/1999 (8/27/1999)
Division Director Memorandum, 7/26/1999 (8/27/1999)
------------------------------------------------------------
FDA/Center for Drug Evaluation and Research
Last Updated:December 17, 1999

●NMEs Approved in CY 1999
[U.S. Food and Drug Administration]
NMEs Approved in Calendar Year 1999

NDA Number	Generic Name	Trade Name	Dosage Form	Applicant	Classification	Approval Date

21-036	Zanamivir	Relenza	Powder for Inhalation	Glaxo Wellcome	1P	07-26-1999
●FDA APPROVES RELENZA (ZANAMIVIR FOR INHALATION) FOR INFLUENZA TREATMENT
FDA TALK PAPER (7/27/1999)
FDA has approved Relenza (zanamivir), an inhaled anti-viral
drug, for adults and adolescents aged 12 years and older for the
treatment of uncomplicated influenza virus. This product is
approved to treat type A and B influenza; though the principal
trials enrolled over 1000 patients with type A influenza, a much
smaller number (approximately 120) had type B influenza. Relenza
is the first approved drug for the treatment of influenza since
the approval of rimantadine (Flumadine) in 1993.
Clinical studies determined that patients with influenza
receiving Relenza had shorter times to improvement in influenza
symptoms. Part of the evidence for efficacy was provided by
studies in the Southern Hemisphere and Europe. Efficacy treatment
studies enrolled more than 1500 patients with influenza-like
illness, for example, fever, headache, muscle aches, cough and
sore throat.
Effectiveness was demonstrated only in patients
who started treatment within 2 days of symptoms. Relenza appears
less effective in patients who do not have elevated temperature or
severe symptoms.
Safety and effectiveness have not been established for the
drug's use in preventing influenza.
This product has not been shown to be effective, and may
carry risk, in patients with severe or decompensated asthma or
chronic obstructive pulmonary disease. Bronchospasm was documented
in some patients with mild or moderate asthma following
administration of zanamivir. Any patient who develops
bronchospasm should stop the drug and call their health care
provider. Patients with underlying respiratory disease should be
instructed to have a fast-acting inhaled bronchodilator available
when they are being treated with zanamivir.
Relenza is taken twice daily for five days using a breath-
activated plastic inhaler device called a Diskhaler. The device
holds a Relenza Rotodisk, which is a blister package containing a
powder mixture of Relenza and lactose. After a Rotadisk is loaded
into the Diskhaler, a blister is pierced and the drug treatment is
released into the air stream created when the patient inhales
through the mouthpiece.
Before using this product, patients should be instructed by
their health care provider in the proper use of the inhaler --
including a demonstration whenever possible. Patients should also
read and carefully follow the Patient Instructions for Use
included with the drug.
Relenza will be marketed by Glaxo Wellcome, headquartered in
Research Triangle Park, N.C.
For more information on this topic, visit the Relenza Information page on the Center for Drug Evaluation and Research Website.
■メーカー情報
●Glaxo SmithKleine

●GlaxoSmithKline　- Media　Press Releases
●GlaxoSmithKline　- 製品サイト
●GSK関連サイト
★米国
Relenza® (zanamavir for inhalation) -http://www.gsk.com/products/relenza_us.htm
Relenza Prescribing Information
http://us.gsk.com/products/assets/us_relenza.pdf

★英国
Relenza Prescribing Information -http://emc.vhn.net/emc/assets/c/html/displaydoc.asp?documentid=2608
Relenza Prescribing Informatin
http://www.relenza.co.uk/relenza.cfm




●グラクソ・スミスクライン

 - http://www.glaxosmithkline.co.jp/
●プレスリリース
抗インフルエンザウイルス薬「リレンザ」予防に関する効能・効果の承認を取得[2007.1.26]
抗インフルエンザウイルス剤「リレンザ」小児に関する用法・用量の承認を取得[2006.2.17]


●医療関係者
リレンザ添付文書
●グラクソ･スミスクラインの｢リレンザ｣、本日2月2日より保険適用となる
http://glaxosmithkline.co.jp/press/press/2001_1_6/20010202.html
2001.2.2
スミスクライン株式会社（本社：東京都渋谷区、社長：マーク･デュノワイエ）の世界初　吸入タイプの抗インフルエンザウイルス剤「リレンザ」（一般名：ザナミビル水和物）は本日2月2日の官報告示を以って薬価基準に収載されました。従って、本日の処方分から保険医療下での使用が可能となります。
「リレンザ」の薬価基準収載は、患者にも医療機関にとっても大きな意味を持つと考えられます。弊社は、速やかに医療機関に対して、同剤が2月2日処方分より保険適用となり保険請求可となる旨の情報提供を行い、スムーズな医療事務上の移行に尽力しています。なお、「リレンザ」の1処方5日分（20ﾌﾞﾘｽﾀｰ）の薬価は3,868円（薬価基準は５ｍｇ１ブリスター当たり193.40円）です。
現在、実際にリレンザを処方された患者を対象に「リレンザ患者サーベイ」を実施しています。その中間報告によると、７５％の患者が24時間以内に症状が消失したことが報告されています。「リレンザ」は吸入投与することで、インフルエンザウイルスの増殖部位である気道に瞬時に広範囲・高濃度に分布し、速やかに（10秒以内）抗ウイルス作用を発揮します。速やかな症状消失という吸入剤の利点が患者からも評価されていることが本サーベイでも報告されています。また、本サーベイでは本剤の特徴である「吸入器（ディスクヘラー）」の使用感についても、ほぼすべての患者が医師・薬剤師の指示通り使用できたと答え、「大変使いやすい、使いやすい」と感じた患者は９３％を占めていた事が明らかになっています。
「リレンザ」は米国、ヨーロッパ諸国、オーストラリアやニュージーランドを含む５１カ国において承認されています｡

●グラクソ･スミスクラインのインフルエンザ治療薬｢リレンザ｣が近日薬価基準収載の予定
http://glaxosmithkline.co.jp/press/press/2001_1_6/20010124.html
2001年 1月24日
グラクソ･スミスクラインのインフルエンザ治療薬｢リレンザ｣が近日薬価基準収載の予定
グラクソ･スミスクライン株式会社（本社：東京都渋谷区、社長：マーク･デュノワイエ）の抗インフルエンザウイルス剤「リレンザ」（一般名：ザナミビル水和物）は２００１年２月２日付の官報告示をもって薬価基準収載の予定です。従って、官報告示当日の処方分から保険適用が可能となる予定です。
弊社は医療機関および患者からの強い要望に応えるべく、「リレンザ」の発売をインフルエンザ流行シーズンが始まる時期に間に合わせることが会社としての社会的責務と考え、薬価基準収載までの期間に限定し、２０００年１２月８日より同剤を薬価基準未収載品として販売してきました。薬価未収載発売後も、引き続き本剤の保険給付が可能となる薬価基準収載に向けて鋭意努力をしてきましたが、この度１月２４日に開催された中央社会保険医療協議会（中医協）総会にて了承が得られ、２月２日の官報にて「リレンザ」の薬価基準収載の告示が予定される事となりました。なお、「リレンザ」の薬価収載は、５mg １ブリスター当り１９３．４０円（１処方：５日間分で３，８６８円）で予定されています。
例年、インフルエンザは１２月から３月までの間に流行することから、「リレンザ」の２月２日薬価基準収載は、患者にも医療機関にとっても大きな意味を持つと考えられます。弊社は、本日以降速やかに医療機関に対して、同剤が薬価基準収載の当日処方分より保険適用となり保険請求可となる旨の情報提供を開始し、スムーズな医療事務上の移行に尽力する所存です。
「リレンザ」はインフルエンザウイルスに直接作用し、ウイルスの増殖を阻止するノイラミニダーゼ阻害という全く新しい薬理作用を持つ世界で初めての薬剤です。「リレンザ」は専用吸入器（「ディスクヘラー」）を用いて吸入投与することで、インフルエンザウイルスの主な感染･増殖部位である気道をターゲットとしてそこに直接到達し、最も効率良くウイルスに作用します。従って、必要とされる部位（気道）以外にはほとんど移行せず蓄積性もない為、副作用の発現が軽減されると考えられており、事実、臨床試験において、有害事象の発現率はプラセボと同程度でした。
オーストラリアで市販後に実施された患者調査によると、「リレンザ」を使用した患者の過半数以上が投与開始２４時間以内に症状消失を感じたと答えています。
「リレンザ」は米国、ヨーロッパ諸国、オーストラリアやニュージーランドを含む５１カ国において承認されています｡

●GSK日本ニュース
インフルエンザ治療の新時代到来グラクソ・ウエルカム株式会社、抗インフルエンザウイルス剤「リレンザ」を新発売
 - http://www.glaxosmithkline.co.jp/corp/press/2000/20001208.html; 2000.12.8
グラクソ・ウエルカムの「リレンザ」、NICEの新指針でハイリスク患者への保険下での使用が推奨される
 - http://www.glaxosmithkline.co.jp/corp/press/2000/20001122.html; 2000.11.22
グラクソ・ウエルカムの｢リレンザ｣、呼吸器疾患を持つ患者にも恩恵をもたらす
 - http://www.glaxosmithkline.co.jp/corp/press/2000/20001027.html; 2000.10.27
グラクソ・ウエルカム(株)、インフルエンザ治療薬「リレンザ」の輸入承認を取得
 - http://www.glaxosmithkline.co.jp/corp/press/1999/19991227.html; 1999.12.27
グラクソ・ウエルカム（株）インフルエンザ治療薬ザナミビルの承認申請を厚生省へ提出
 - http://www.glaxosmithkline.co.jp/corp/press/1999/19990806.html; 1999.8.6
グラクソ・ウエルカムのインフルエンザ治療薬「リレンザ」米国での販売承認を取得
 - http://www.glaxosmithkline.co.jp/corp/press/1999/19990803_1.html; 1999.8.3
●1999年2月12日グラクソ・ウエルカムの抗インフルエンザウイルス薬「リレンザ」、世界初の承認を取得

- 合併により本記事は割愛。
グラクソ・ウエルカム・ピー・エル・シー（本社：ロンドン）は、インフルエンザＡ型およびＢ型の治療薬として「リレンザ」（一般名：ザナミビル）の販売承認を、スウェーデン医薬品庁より取得したと、２月９日（ロンドン現地時間）発表しました。この度の承認は、「リレンザ」に関する世界初の承認です。スウェーデンは今後、欧州連合（ＥＵ）における相互承認方式に基づき、他のＥＵ加盟国における承認取得のための基準国となります。また、「リレンザ」は、オーストラリアにおいてはインフルエンザＡ型およびＢ型の治療薬としてオーストラリア医薬品評価委員会より販売承認勧告を受けました。オーストラリアで承認が取得された場合、南半球での冬季（北半球での１９９９年夏季）に間に合うよう発売できることが見込まれます。「リレンザ」は、インフルエンザ治療における画期的な新薬で、新しいタイプの薬剤であるノイラミニダーゼ阻害剤の初めての薬剤です。この薬剤は、呼吸器においてウイルス感染が細胞から新たな細胞へと広がるのを防ぐ働きをします。「リレンザ」は、ウイルスの増殖が行われる気道に直接到達できるよう、吸入によって投与されますが、この局所投与により、薬剤が身体の他の部分へ及ぼす影響が最小限に抑えられるため、副作用発現の可能性は軽減されます。「リレンザ」に関する大規模臨床試験の結果、「リレンザ」による治療を受けた患者においては、プラセボ投与患者と比較して、インフルエンザ罹患中の症状が軽く、症状の回復、日常生活への復帰も早かったことが示されています。また、副作用の発現も、プラセボ投与患者と同程度しかありませんでした。最近発表されたデータによると、高齢者や基礎疾患を持っている人など「ハイ・リスク」患者グループにおいても「リレンザ」の有効性が示され、合併症の減少や抗生物質使用の低減につながることが期待されています。「リレンザ」はオーストラリアのバイオタ・ホールディングス社（本社：メルボルン）よりグラクソ・ウエルカムにライセンス供与され、グラクソ・ウエルカムによって開発された薬剤です。バイオタ社は、ウイルス性呼吸器疾患と癌の新しい治療薬の発見を主な研究テーマとした研究開発プログラムへの資金調達と管理を行っています。グラクソ・ウエルカムは研究に基盤をおく企業であり、グラクソ・ウエルカムの社員は、世界中の患者並びに患者に医療を提供する人々に革新的な医薬品とサービスをお届けすることを通じて、疾病との闘いに全力を尽くしています。「リレンザ」は、グラクソ・ウエルカム・グループの登録商標です。なお、日本においてザナミビルは、臨床試験の最終段階に入っており、日本グラクソ株式会社は早期に厚生省への承認申請を行うべく現在準備中です。＜問い合わせ先＞日本グラクソ株式会社広報室 TEL:03-5352-2610

●GSKニュース
New guidance from NICE recommends Flu treatment, Relenza for "at-risk" patients
 - http://corp.gsk.com/press_archive/relenza.htm; 2000.11.21
Japan approves Relenza, Glaxo Wellcome's treatment for influenza
 - http://corp.gsk.com/press_archive/gw/1999/press_991227pr.htm; 1999.12.27
●GLAXO WELLCOME RECEIVES FDA APPROVAL OF RELENZA®: A NEW MEDICINE TO TREAT INFLUENZA
出典●Glaxo Wellcome:Press Release July 27, 1999 Relenza® (zanamivir for inhalation) Reduces the Duration of Flu

Research Triangle Park, NC (July 27, 1999) � The approval of the first in a new class of medicines may mean influenza patients will be back on their feet sooner this winter. Glaxo Wellcome announced today that the U.S. Food and Drug Administration (FDA) has approved Relenza® (zanamivir for inhalation) the first and only treatment for both influenza A and B.
The drug is indicated for treatment of uncomplicated acute illness due to influenza virus in adults and adolescents 12 years and older who have been symptomatic for no more than two days. Patients inhale Relenza orally using a hand-held, breath-activated device called a Diskhaler. A couple of puffs delivers Relenza to the surface of the lungs, the primary site of influenza infection, where the drug is thought to inhibit the virus from multiplying. Administered within the first 2 days of symptom onset, Relenza reduces the duration of flu-related symptoms. Patients orally inhale 10 mg of Relenza twice a day for five days.
"We are very pleased that Relenza will now be available for the 1999/2000 flu season," said James Palmer, M.D., senior vice president at Glaxo Wellcome. "Influenza is a very real and significant public health problem for which new treatments are needed. We believe that Relenza offers a new alternative and important new treatment for influenza."
Relenza belongs to a new class of compounds called neuraminidase inhibitors. Neuraminidase is an enzyme, which breaks the bond holding new virus particles to the infected cell. Once broken, the new viruses are free to infect other cells, spreading the infection. Relenza is thought to work by inhibiting breakage of the bond and preventing release of the new viruses, therefore interrupting the spread of infection within the respiratory tract.
Influenza, or flu, is a viral infection that resides primarily in the lungs and typically causes significant disease that can be incapacitating. Flu affects 25 to 50 million people each year in the U.S., the majority of whom are not vaccinated. During an average year, influenza causes 20,000 to 40,000 excess deaths, results in as many as 300,000 hospitalizations and the combined direct and indirect costs of flu-related healthcare are about $12 billion per year.
Symptoms of flu may begin suddenly and start with fever, body aches and cough. Usually there is severe fatigue and a loss of appetite. Untreated, flu can last up to 10 days.
"Influenza is a serious infection, which deserves anti-viral intervention," said Jacob P. Lalezari, M.D., director of Quest Clinical Research and an assistant clinical professor of medicine at UCSF/Mount Zion Hospital. "The ability of Relenza to fight the flu should make it a valuable resource for doctors and patients in the battle against this ancient and dreaded illness. In order to treat flu effectively, patients will need to recognize the symptoms of flu and contact their healthcare provider at the first sign of symptoms."
The most common side effects occurred in 3% or less of patients, were at rates comparable to placebo and included sinusitis, diarrhea, and nausea. Patients should receive adequate instruction on proper use of the Diskhaler. Safety and efficacy in patients with asthma or other chronic lung or heart disease have not been established.
Relenza was invented in Australia in the 1980s and licensed to Glaxo Wellcome by the Australian company, Biota Holdings Inc. The license gives Glaxo Wellcome the right to develop and market Relenza worldwide. Relenza has been approved in Australia and by the European Union (which includes countries such as Sweden, France, Germany and the UK).
Biota is an Australian listed company (BTA), based in Melbourne and engaged in funding and management of a research and development program focusing principally on the discovery of new human pharmaceuticals for the treatment of viral respiratory diseases and cancer.
Glaxo Wellcome Inc., headquartered in Research Triangle Park, N.C., is one of the nation's leading research-based pharmaceutical firms. A subsidiary of London based Glaxo Wellcome plc, the company is committed to fighting disease by bringing innovative medicines and services to patients and to the healthcare providers who serve them.

■一般ニュース

●インフルエンザ治療薬｢リレンザ｣承認を答申－中薬審常任部会

薬事日報記事日付：99/12/15
　中央薬事審議会は十日に常任部会を開き、新しいインフルエンザ治療薬「リレンザ」（グラクソ・ウエルカムが輸入、一般名はザナミビル水和物）の承認可否を審議した。提出データからは有効性が検証できないとしたものの、公衆衛生上の危機管理という観点から、この薬剤を使える状況に置いてほしいと厚生省が要請し、それを受けて常任部会は、三年後に承認の見直しを行うこと等の条件を付した上で、承認して差し支えないとの結論に至った。厚生省は年内にも承認手続きを終える予定だが、保険適用するか否かは未確定である。また常任部会では、審査関係調査会の廃止に伴い、承認申請に対する審査の適用を見直す確認事項の改正も了承した。
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　【「３年後見直し」の条件つき】

　リレンザはインフルエンザウイルスの表面抗原であるノイラミニダーゼを阻害する薬剤で、Ａ型及びＢ型のインフルエンザウイルス感染症を適応疾患としている。鼻粘膜からの吸入剤であり、専用の吸入器を用いて使用されるもの。海外ではＥＵ加盟国を初め、米国、カナダ、オーストラリアなど、主要先進国では既に承認されている。しかし常任部会ではこの承認可否をめぐって、一時間を超える長い審議が行われた。その理由は申請データが、有効性を確認するに十分なものではなかったためである。

　承認申請は海外の第Ⅲ相臨床試験データに、国内の第Ⅱ相臨床試験成績をブリッジングして行われた。ヨーロッパ及び南半球で実施された外国臨床試験では、頭痛、発熱等の評価項目で、有意差を持って症状の軽減が確認されている。しかし日本で実施された第Ⅱ相試験ではプラセボとの有意差が認められず、用量設定曲線も描けなかった。新薬の承認は有効性・安全性の立証を前提にしているが、リレンザの場合は有効性が検証できず、「通常であれば臨床試験のやり直しが命じられるケース」（厚生省）である。

　外国と日本で臨床試験成績に相違が出た理由について、厚生省は「スウェーデンで実施された試験では、吸入器の使い方を事前に十分練習した上で、使用時にはきちんと吸入できているか否かを、リサーチナースが被験者の自宅まで行って確認している」とし、日本ではそこまできめ細かい試験が実施されなかったことが要因ではないかと話している。

　このように申請資料では有効性が検証できなかったが、厚生省が「外国では使えるのに、日本だけが利用できない状況に置かれることも問題ではないか」としたことから、承認しても差し支えないと結論づけた。審議会として有効性を確認したわけではないが、あくまでもインフルエンザ感染症に対する危機管理という観点から、承認を了承したとしている。
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　【添付文書へ明記も】

　十分なデータを持って承認したのではないことから、常任部会では有効性・安全性に関する市販後調査、市販後臨床試験を行い、三年後に再評価と同じような形で見直しを行うことを承認条件にするとともに、この点を医療関係者に周知させるため、添付文書へ明記させることにした。また、この薬剤は老人や小児などのハイリスク群に対する効果が期待されているが、高齢者での使用経験は少なく、小児では使用経験がないことを、使用上の注意に記載する。

●インフルエンザ治療薬ザナミビル常任部会へ上程－中薬審医薬品第二部会

薬事日報記事日付：99/11/26
　中央薬事審議会の医薬品第二特別部会が二十二日に開かれた。新薬五成分の承認可否をめぐって審議が行われたほか、四成分について承認することが報告された。審議五品目のうち、新しいインフルエンザ治療薬のザナミビル水和物（製品名リレンザ＝グラクソ・ウエルカムが輸入）は、常任部会へ上程し、さらに審議が重ねられるが、それ以外の四成分については承認して差し支えないとの結論が得られた。
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　【審議４成分、報告４成分は承認へ】
　インフルエンザの治療薬については、昨年十一月に塩酸アマンタジンがＡ型インフルエンザに対する効能を取得したが、ザナミビルはそれに次ぐもの。アマンタジンはＡ型ウイルスのＭ２チャンネルをブロックし、ウイルスの脱殻や膜融合を阻害して、増殖抑制作用を示す。これに対しザナミビルは、ウイルスの表面抗原であるノイラミニダーゼを阻害することによって、細胞内で増殖したウイルスが、その細胞中から外へ出ていくのを抑えるという新しい作用機序を持つ。ノイラミニダーゼはＡＢいずれのウイルスにも存在するため、Ａ型とＢ型のインフルエンザを効能として申請している。

●FDA approves zanamivir for patients 12 and older★[1999.8]

Zanamivir is the first drug approved for influenza since rimantadine in 1993. from ● Infectious Disease News ★月刊ニュース
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■Infectious Disease News: New drug may reduce duration and severity of influenza symptoms
●Infectious Disease News ★月刊ニュース[a SLACK Incorporated newspaper]
● In clinical studies, zanamivir reduced the risk of influenza illness by 67% and decreased the duration of illness.
[Reduced risk] [Severity and duration of illness]
[Your Turn]

October 1998
SAN DIEGO - New study data presented here at the 38th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy showed that the investigational drug zanamivir (Relenza, Glaxo Wellcome) effectively decreased the risk of total influenza-related illness in healthy patients and reduced the duration and severity of symptoms.
"Zanamivir is a potent and highly selective inhibitor of neuraminidase, a protein on the surface of the influenza virus, which plays a key role in the replication of influenza A and B in the respiratory tract," said Arnold S. Monto, MD, of the school of public health at the University of Michigan.
Patients inhale zanamivir through a hand-held, breath-activated device called the Diskhaler, which delivers the drug to the surface of the respiratory tract, the primary site of influenza infection. Over 4,000 patients worldwide have participated in clinical trials to date.

●[bar] Reduced risk
A randomized, placebo-controlled study of zanamivir's prophylaxis efficacy involved 1,117 healthy U.S. college students, 86% of whom had not been vaccinated, during an outbreak of influenza A virus. Zanamivir reduced the risk of influenza illness by 67% compared to placebo, and it reduced the risk of flu with fever by 84% compared to placebo, according to Monto. Thirty-four students in the placebo group (6%) vs. 11 students in the zanamivir group (2%) experienced illness. Zanamivir was administered once daily at 10 mg for 28 days.
Zanamivir was well tolerated in most patients and the rate of adverse events was comparable in both the placebo and zanamivir groups.

●[bar] Severity and duration of illness
Data from another study of zanamivir showed that the drug reduced the severity and duration of influenza illness by up to 2.5 days. The randomized, double-blind, placebo-controlled study included 321 patients with confirmed influenza A or B in Australia and New Zealand. Results showed that when zanamivir was inhaled orally within 36 hours of symptom onset, major flu symptoms were alleviated faster than placebo (4.5 days for zanamivir vs. six days for placebo) in the study population. These symptoms included fever, myalgia, weakness, cough and loss of appetite. Investigators also reported a two-day reduction in the time taken to return to normal activities (seven days for zanamivir vs. nine days with placebo) and a half-day reduction in time confined to bed rest.
Zanamivir was administer to the study group at 10 mg twice daily for five days.
Among high-risk patients, including the elderly and those with respiratory and cardiovascular disease, the benefits were greater: Patients using zanamivir experienced symptom relief 2.5 days sooner than those on placebo (5.5 vs. eight days, respectively) and showed a 70% reduction in flu complications (46% vs. 14%, respectively).
The drug was generally well tolerated by the study participants. Adverse events included diarrhea, nausea, nasal signs and symptoms and headache.
For your information:
Hayden FG. Influenza neuraminidase inhibitors. Presented at the 38th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Sept. 24-27. San Diego.

●国立有効医療評価機関((NICE))は更なる証拠がでるまでzanamivirの処方に対し異議をとなえる(英国）
出典■最新海外感染症情報[99.1028/99.10.18]国立感染症研究所－感染症情報センター Nice advises against prescribing zanamivir until further evidence emerges.
(CDR, 9. No. 42, 371, 1999)

国立有効医療評価機関国立有効医療評価機関(NICE)はzanamivir (Relanza)に対し、来たるインフルエンザシーズンに処方するべきではないとの見解を示し、英国保健省からも受け入れられている。

Zanamivirの使用によって症状の改善がもたらされるとする臨床試験の結果に十分な人数のハイリスク患者(高齢者、心疾患患者、呼吸器系患者や免疫抑制患者)が含まれておらず、これらハイリスク患者に対しzanamivirの使用が症状の軽減をもたらすか判断できるほど情報が提供されていないとの見解であり、NHS(国民健康保険機構)が、製薬会社に対し更なる臨床試験押し進めるよう指導していくことを要望していくとしている。

NICEは2000/2001のインフルエンザシーズンまでにzanamivir/oseltamivir (ノイラミニダーゼ阻害剤)に対する見解を示す予定であり、ハイリスク患者に対し現時点の最も推奨される措置はワクチンの接種であるとしている。

●経鼻スプレー式インフルエンザ治療薬Zanamivir（Relenza）に対する欧米諸国の対応

（Eurosurveillance,　1999年10月7日号より）

1、イギリス：10月はじめの新聞発表によると、National Health Service（NHS; 英国の国民健康保険）の幹部組織である国立有効医療評価機関（National Institute for Clinical Excellence; NICE）が、政府に対し、NHSの患者に対するzanamivirの処方を高価過ぎるとの理由で許可せぬよう指導したとのことである。研究所自身が発行する刊行物上で、10月1日主任幹部のAndrew Dillonが述べたところによると、この件に関しては検討が続行中なので、詳細に関するコメントは避けたいが、現時点で言えるのは、われわれは、ほぼこの問題に関しては最終段階に到達しており、10月はじめに勧告の発表が行われるだろうということである。今年の秋冬にインフルエンザに多くの人が罹患する見込みと、その結果NHSにかかる負担とを鑑みて、政府はNICEに対しzanamivirについて早急に検討し、暫定的結果をNHSに指導するよう促していた。これに対し、zanimivirを開発したGlaxo-Wellcomeは、インフルエンザにより多くの国民が休業を余儀なくされ、関連する入院で医療費がかさむことを考えるとNICEの判断は経済効果を考慮すると間違えであると主張している。この薬の使用に当たり、考慮に値する一根拠として、すでに発表された任意抽出研究で、この薬が有効であることが示されたのが、生来健康なひとたちであって、このような薬により最も恩恵を受けるであろう老人や、有基礎疾患患者などハイリスク群の人々でなかったことがあげられる。

2、デンマーク：インフルエンザ治療薬として最近認可された。患者は費用負担に苦しまなければならないが、基礎疾患を有する者に対しては州より補助金がでる。

3、フィンランド：既に認可されている。需要の度合いは次期シーズンのインフルエンザ流行に対するメディアの反応にかかっている。費用は患者が負担するが、国民健康保険が一部を償還する。

4、ドイツ：認可され、1999年10月から入手可能である。Robert-Koch研究所は、インフルエンザ確診例に対してのみ使用することを推奨しており、確認されたインフルエンザ流行の制御には有効であろうと発表している。対象となる個人や集団に対して、これまた最近認可された迅速診断法が役に立つと考えられている。疫学的調査が必要であろう。薬価は健康保険で負担され、金銭的問題は今のところ先送りとなっている。

5、イタリア：既に認可されているが、市場にでていない。仲介手数料の競合によって、価格が決定していないからである。この薬については国営テレビのニュースで宣伝されているが、将来の消費量については価格が決定していないため未知である。おそらく患者の自己負担となり、健康保険でカバーされる見通しは少ない。

6、ルクセンブルグ：10月はじめに諮問委員会より健康省に承認が推奨されたが、未だ省の決定には至っていない。患者は薬価を自己負担せねばならず、社会保険による補償は受けられない。

7、オランダ：既に認可されている。需要量は未知である。医師たちは処方に消極的であり、薬価は患者の自己負担となる。（50オランダギルド、23ユーロ）

8、ノルウェー：1999年8月5日付けで認可されており、10月までには薬局で入手可能となる。権威筋より、以下の適応につき是認されている。：インフルエンザ症状を有するインフルエンザA、またはBの患者で、成人または12歳以上の小児に対し、インフルエンザが地域流行している場合。Glaxo-Wellcomeは需要量は未知であると話している。

9、スウェーデン：認可されている。需要量は相当であると考えられており、薬価は、総合薬価保健システムの一部として採算があうと考えられている。（一部は政府が補償する。）

●NICE Refusal on Relenza

Even though the UK is a relatively small market for Glaxo Wellcome, the National Health Service (NHS) acts as a showcase for the pharmaceutical industry's products, and Glaxo is worried that a restriction on Relenza will now be copied around the world.

Sir Richard Sykes, CEO Glaxo Wellcome, was incensed by NICE's (National Institute for Clinical Excellence) decision, to the point whereby it was rumoured that Glaxo's lawyers were preparing to take the government to court in a judicial review to allow doctors to prescribe the drug on the NHS (the company subsequently dropped this threat).

NICE's objections to Relenza were partly cost-related ?
they claimed that the estimated ￡10-15 million cost of the drug during the coming flu season would be disproportionate to the benefits obtained by flu sufferers. Moreover, NICE insisted that it had been unable to conclude that Relenza reduces the frequency of serious complications in high risk patients due to the limited numbers of these patients treated in clinical trials (only 70 of the 6,000 patients in the trials were understood to have been elderly).

Sir Richard dismissed criticisms that Relenza had not been tested on sufficient numbers of people with complications. UK Health Secretary Frank Dobson however, endorsing NICE's decision, has ordered more trials of the impact of the drug on patients at high risk of flu complications, such as the elderly and those with asthma. Mr Dobson plans to re-consider his recent decision in the light of those results in time for winter 2000/01.
Copyright IMS HEALTH - 3 November 1999

●その他製品

●製品amantadine HCl(Symmetrel[Novartis])/塩酸アマンタジン(シンメトレル[ノバルティス])

　日本語版註）amantadine HCl(Symmetrel[Novartis])/塩酸アマンタジン(シンメトレル[ノバルティス])
　【別名】　【開発元】Novartis　 [DBR_ID]
　【化学名】
　【承認】FDA申請=、FDA承認=Jan-1982以前、現在販売[Endo Labs] ;【製剤】　【適応】[日本]脳梗塞後遺症に伴う意欲・自発性低下の改善；パ－キンソン症候群；A型インフルエンザウイルス感染症　【製品情報】　【添付文書】SymmetrelR Tablets and Syrup[Endo] |[日本]シンメトレル錠50mg／シンメトレル錠100mg／シンメトレル細粒　【EU】　【日本】シンメトレル錠、細粒[ノバルティス]薬価収載1975.9、発売1975.12　【その他】
●シンメトレル錠50mg／ シンメトレル錠100mg／ シンメトレル細粒
日本標準商品分類番号	87117/871161/87625
再評価結果公表年月（最新）1999年９月
効能又は効果追加承認年月（最新）1998年11月
国際誕生年月	1966年10月
薬効分類名	精神活動改善剤/パーキンソン症候群治療剤/抗A型インフルエンザウイルス剤
薬価基準収載年月	1975年９月
販売開始年月    	1975年12月
組成
シンメトレル錠50mg
１錠中 塩酸アマンタジン（日局）50mg
シンメトレル錠100mg
１錠中塩酸 アマンタジン（日局）100mg
シンメトレル細粒
１g中 塩酸アマンタジン（日局）100mg
効能又は効果
○脳梗塞後遺症に伴う意欲・自発性低下の改善
○パ－キンソン症候群
○A型インフルエンザウイルス感染症
●承認データ：FDA

●Electronic Orange Book

Application Number: 018101
Active Ingredient : AMANTADINE HYDROCHLORIDE 
Proprietary Name  : SYMMETREL (Tablet; Oral 100MG) [ENDO PHARMS]
Approval Date     : Approved prior to Jan 1, 1982
Exclusivity Data  : -
Patent Data       : -


Application Number: 016023
Active Ingredient : AMANTADINE HYDROCHLORIDE 
Proprietary Name  : SYMMETREL (Syrup; Oral  50MG/5ML) [ENDO PHARMS]
Approval Date     : Approved prior to Jan 1, 1982
Exclusivity Data  : -
Patent Data       : -



Endo Pharmaceuticals

- http://www.endo.com/
[同社概略] 1920設立。　1969 DuPontが同社を吸収。　1990 DuPont-Merck設立(DuPont, Merck合弁)
　1994 Endo Laboratoriesを再設立(DuPont-Merck社Generic部門として)。
　1997 個人投資家がEndoを買収。　社名をEndo Pharmaceuticalsに変更。
　米国ではSymmetrelは、販売権はEndo Labsが保有。
　SymmetrelR Tablets and Syrup　添付文書


●ノバルティス ファーマ株式会社

製品：シンメトレル
　添付文書、インタビユーフォーム
株式会社メドレット Medlet Japan KK
〒103-0024 東京都中央区日本橋小舟町１２－１０共同ビル（掘留）５Ｆ　久永&Co気付
tel.03-3664-2020 fax.03-3666-3188　URL:www.medmk.com/mm/ 　E-Mail: support@medmk.com

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関連●MLリソース:インフルエンザ
関連●MLリソース:インフルエンザ診断キット[1068_add]
●2009------------------------------------------
★★1304★25/02★09.01.26★005★オセルタミビル(Tamiflu)耐性の増加/2p●MLリソース：インフルエンザ●MLリソース:抗ウイルス剤(インフルエンザ)
★★1325★25/23★09.11.16★089★抗インフルエンザウイルス薬/4p●MLリソース：インフルエンザ●MLリソース:抗ウイルス薬(インフルエンザ)
●2008------------------------------------------
★★1301-2★24/25-6★08.12.15★098★インフルエンザの抗ウイルス薬/3p●MLリソース：インフルエンザ●MLリソース:抗ウイルス剤(インフルエンザ)
●2007------------------------------------------
★★1272★23/22★07.10.22★085★インフルエンザに対する抗ウイルス薬/2p●MLリソース:抗ウイルス剤(インフルエンザ)
●2006------------------------------------------
★★1227★22/03★06.01.30★009★インフルエンザのアマンタジン・リマンタジン耐性/1p●MLリソース：インフルエンザ●MLリソース:抗ウイルス剤(インフルエンザ)[1063_ad2]
●2004------------------------------------------
★★1194★20/22★04.10.25★085★抗ウィルス薬のインフルエンザ予防・治療/2p●MLリソース：インフルエンザ●MLリソース:抗ウイルス剤(インフルエンザ)
●2002------------------------------------------
★★1138★18/18★02.09.02★075★インフルエンザ予防2002-2003年度/2p●リソース：インフルエンザ|●リソース:抗ウイルス薬(インフルエンザ)
●2001------------------------------------------
★★1113★17/19★01.09.17★081★インフルエンザ予防2001-2002/2p●リソース：インフルエンザ[214KB]|●MLリソース:抗ウイルス薬(インフルエンザ)[1063_AD2]
●2000------------------------------------------
★★1086★16/18★00.09.04★079★インフルエンザワクチンに関する問題●リソース:インフルエンザ[214KB]
●1999------------------------------------------
★1061★15/19★99.09.10★082★インフルエンザワクチン、1999-2000/2p●MLリソース:インフルエンザ[214KB]
★1063★15/21★99.10.08★091★インフルエンザ治療用：二つのノイラミニダーゼ阻害剤[ザナミビル,オセルタミビル]/2p●リソース:インフルエンザ[214KB]|●MLリソース:抗ウイルス薬(インフルエンザ)[1063_ad2]
★1068★15/26★99.12.17★121★インフルエンザ迅速診断キット/1p●MLリソース:インフルエンザ診断キット[1068_ADD]
●1998------------------------------------------
1035★14/19★98.09.11★091★インフルエンザワクチン/1p
●1997------------------------------------------
1009★13/19★97.09.12★085★インフルエンザワクチン　　1997-1998
●1996------------------------------------------
0983★12/19★96.09.13★086★インフルエンザワクチン　１９９６－１９９７
●1995------------------------------------------
0956★11/18★95.09.01★078★インフルエンザワクチン　１９９５－１９９６
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作成：2000.1.10　最終更新:2010.3.31　小菅博之
The Medical Letter日本語版
●追加メモ to 1063,1138,1194,1227,1272,1296,1301-2,1304,1325
On Drugs and Therapeutics

このページは［The Medical Letter日本語版］の補足データとして添付しています。　［The Medical Letter］は新薬の厳正な評価誌であり、ここに収録される製品は新しくＦＤＡ承認された新薬に対する評価を中心としています。
　企画意図の第一は、収録製品についての米国内・世界での背景情報です。　例えば、各製品の承認関連データ、競合品との、あるいは市場での位置づけ、疫学データなど。　第二は、日本での該当製品や市場の情報。　市場の主要製品売上、開発中の治験薬等。　調査項目としては、■製品■解説■データ■臨床ガイドラインなど■総説記事・文献■ニュース・トピックス■リンク■主要サイト

治験薬記号(一般名) および剤型	予定される効能又は効果、対象疾患名および症状名	開発段階		その他
		国内	海外 (地域)
「ラピアクタ点滴用バッグ300mg」「ラピアクタ点滴用バイアル150mg」（一般名＝ペラミビル水和物/Peramivir）S-021812[塩野義製薬]	「A型またはB型インフルエンザウイルス感染症」ノイラミニダーゼ阻害薬	承認2010.1.13 申請2009.10	FDA承認2009.10.23 米第Ⅱ相/Ⅲ	BioCryst Pharmaceuticals, Inc(バイオクリスト社)から導入[2007.3.6]
	【メモ】塩野義製薬株式会社は、ノイラミニダーゼ阻害剤・ペラミビル (開発コード番号：S-021812) が、第3 相試験において主要目標を達成した。　本剤の第3相単回投与試験 (二重盲検試験) を多施設国際共同治験（日本100施設、韓国25施設、台湾21施設) として1099例の季節性インフルエンザ感染症患者を対象に実施した｡その結果、主要評価項目であるインフルエンザ罹病期間において、ペラミビル300mg及び600mgを単回静脈内投与した両群で、オセルタミビルリン酸塩 (タミフルR) 経口投与群 (1回75mgを1日2回、5日間) に対する非劣性を証明することができた。 from 抗インフルエンザウイルス薬「ペラミビル」の第３相臨床試験について[2009.7.17] Peramivirは血中にうまく吸収されなかったことで2002年依頼開発が頓挫したままだったのがNIHの研究者が鳥インフルエンザに実験を試みたことから再びパイプラインに乗った。結果的には鳥インフルエンザへの効果は不確定で、また最初の試験時から提携していたJ&Jが開発から撤退。USA Today 2005-10-30。　P2研究Oct 28, 2008(静注外来)　P2研究Oct 27, 2008(静注入院)　P2研究Jul 28, 2008(静注外来)の一連の好結果が報告された。
CS-8958（一般名：laninamivir）　吸入剤[第一三共]	インフルエンザ (ノイラミニダーゼ阻害剤)	第Ⅲ相	第Ⅰ相	・自社開発、自社品;欧米で豪ビオタと共同開発
	【メモ】・長時間作用型のノイラミニダーゼ阻害剤であり、1回の投与のみで治療効果および週1回の投与での予防効果が期待できる。　・米国、欧州でビオタ社と共同開発。日本では自社開発。　・インフルエンザウイルスの感染部位である肺、気管に直接作用する吸入剤として開発中。これまで実施した非臨床試験で、A型、B型の季節性のインフルエンザウイルスのみならず、ブタ由来H1N1型新型インフルエンザウイルスに対する効果についてもin vivo、in vitroで確認（Y. Itoh, et al, Nature, 2009）され、またH5N1型鳥インフルエンザウイルスに対する効果も確認されています。第Ⅲ相臨床試験の結果を得た。　本試験は、A型またはB型のインフルエンザウイルスに感染した20歳以上の成人患者を対象とし、CS-8958の20mg、40mg単回吸入投与群の有効性と安全性について、オセルタミビルリン酸塩（タミフルRカプセル）75mgの1日2回、5日間反復経口投与群（計10回投与）を対照とした二重盲検比較試験として実施した。その結果、有効性の主要な評価指標であるインフルエンザ関連症状の改善時間について、CS-8958の20mg、40mgの各投与群で、いずれもオセルタミビルリン酸塩投与群に対する非劣性が検証された。CS-8958の用量間の比較では、20mgより40mgの方が優れた効果が認められた。安全性については、問題となる有害事象は認められなかった。　また、小児（9歳以下）を対象とした第Ⅱ/Ⅲ相試験は、オセルタミビルリン酸塩（タミフル(R)ドライシロップ）を対照とした二重盲検比較試験として実施した。その結果、CS-8958の20mg、40mgの各投与群でいずれもオセルタミビルリン酸塩投与群より優れた効果が認められた。安全性については、問題となる有害事象は認められなかった。　現在、2009年度中の製造販売承認申請（治療適応）に向けて準備中。また、予防適応に関しましても、今秋から臨床試験を開始できるよう準備を進めている。 from 抗インフルエンザウイルス薬CS-8958の第III相臨床試験について[2009.8.10]; 抗インフルエンザウイルス薬CS-8958の予防適応取得に向けた第3相臨床試験開始について[2009.11.5]
T-705[富山化学工業]	抗ウイルス剤 (抗インフルエンザウイルス剤。ウイルスのRNAポリメラーゼに作用し、ウイルスの複製を阻害する。鳥インフルエンザA(H5N1)型に有用性が期待できる。)	第Ⅱ相	第Ⅰ/Ⅱ相（米国）	自社

●表から削除～承認
リレンザ[GG168](ザナミビル水和物ドライパウダーインへラー)[グラクソ･スミスクライン]	【適応追加】ノイラミニダーゼ阻害剤。「A型又はB型インフルエンザウイルス感染症の予防」	承認2007.1.26	発売中	導入品
	【適応追加】ノイラミニダーゼ阻害剤。A･B型インフルエンザ(小児）	承認2006.2.17	発売中
	【メモ】輸入承認1999.12.27、薬価収載2001.2.2、発売2000.12.8。　小児適応については2001年に第Ⅲ相試験を行い、海外データと合わせて2001年に承認申請を行い、2006年2月に承認された。　予防の効能については国内第Ⅲ相試験および海外データをもとに2006年5月に承認申請を行い、2007年1月に承認された。　本剤は吸入投与により、インフルエンザウイルスの主要な感染・増殖部位である気道粘膜上皮細胞の表面に直接分布して、A型及びB型インフルエンザウイルスに特異的に作用する薬剤である。本剤は、1990年、英国グラクソ・スミスクライン社がオーストラリアバイオタ社より導入し、その開発が本格的に開始された。海外では、第Ⅰ相試験が1993年より英国で実施された。その後欧州、北米及びオーストラリアを中心とする南半球で検討が重ねられ、有効性と安全性が認められたため、まず1998年にオーストラリアで本剤の承認申請が行われ、1999年3月に承認された。また欧州では相互認証制度の基準国であるスウェーデンで1999年2月に承認された後、他の欧州諸国（EU）14ヵ国すべてが1999年6月に、米国では1999年7月にそれぞれ承認となった。現在米国及び英国、ドイツなどEU諸国、オーストラリア、ニュージーランドなどにおいて発売されている。我が国では1994年に第Ⅰ相試験に着手し、続いて1995年よりプラセボとの比較による第Ⅱ相試験が行われ、投与経路、投与量、及びその有効性、安全性が検討された。この結果は、海外で実施された第Ⅲ相試験の3種の試験の各々及びメタアナリシスの結果と同様の傾向であったため、第Ⅲ相試験は海外データを利用し、1999年8月に本剤の承認申請を行い、1999年12月に承認された。　FROM リレンザ・インタビューフォーム

Drug Name (Proprietary name/Generic name)	Company	Indications Addressed	国名	Development Status
Peramivir	BioCryst Pharmaceuticals	Influenza virus infections	USA	I
Zanamivir	GSK	Influenza virus infections	USA	III

Action Date	Supplement Number	Approval Type	Letters, Reviews, Labels, Patient Package Insert	Note
06/24/2004	016	Labeling Revision	Label[pdf] Letter[pdf]
05/07/2002	012	Expiration Date Change		Label is not available on this site.
04/26/2002	010	Labeling Revision	Label[pdf] Letter[pdf]
03/28/2002	011	Expiration Date Change		Label is not available on this site.
11/05/2001	009	Labeling Revision	Label[pdf]
07/24/2001	008	Labeling Revision	Label[pdf]
07/24/2001	006	Labeling Revision	Label[pdf]
07/24/2001	005	Labeling Revision	Label[pdf]
07/13/2001	007	Expiration Date Change		Label is not available on this site.
03/06/2001	004	Control Supplement		This supplement type does not usually require new labeling.
11/17/2000	002	New or Modified Indication	Label[pdf] Letter[pdf] Review[pdf]
11/09/2000	003	Expiration Date Change		Label is not available on this site.
10/31/2000	001	Manufacturing Change or Addition		This supplement type does not usually require new labeling.
10/27/1999	000	Approval	Label[pdf] Letter[pdf] Review

Tamiflu
Brand Name:	Tamiflu
Active Ingredient:	oseltamivir phosphate
Strength(s):	75mg
Dosage Form(s):	Capsule
Company Name:	Roche Laboratories, Inc.
Availability:	Prescription only
*Date Approved by FDA:	October 27, 1999
*Approval by FDA does not mean that the drug is available to consumers at this time.

タミフルカプセル75	副作用	カプセル剤の承認時までの調査309例において、副作用は、85例（27.5％）に認められた。主な副作用は、腹痛21件（6.8％）、下痢17件（5.5％）、嘔気12件（3.9％）等であった。（承認時）ドライシロップ剤（1～12歳の幼小児）の承認時までの調査70例において、副作用は35例（50.0％）に認められた。主な副作用は、嘔吐17件（24.3％）、下痢14件（20.0％）等であった。（承認時）
タミフルカプセル75	臨床成績＜日本人＞	国内において実施されたプラセボを対照とした第III相臨床試験（JV15823）の5日間投与におけるインフルエンザ罹病期間（全ての症状が改善するまでの時間）に対する有効性を以下に示す。インフルエンザ感染症患者を対象とした二重盲検比較試験において、リン酸オセルタミビルにより、罹病期間の短縮の他、重症度の低下、ウイルス力価の減少、体温の回復期間の短縮が認められた。（表5） 2％以上の発現率で生じた全ての有害事象は以下の通りであった。本表に示した有害事象が必ずしも副作用を意味しない、また、患者の特性や他の要因が臨床試験とは異なるため、これらの結果から、実際の診療状況における副作用の発現率を予測することは出来ない。（表6）
タミフルカプセル75	臨床成績＜外国人＞	欧米と南半球で実施されたプラセボを対照とした第III相臨床試験の5日間投与におけるインフルエンザ罹病期間（全ての症状が改善するまでの時間）に対する有効性を以下に示す。（表7）リン酸オセルタミビルにより、罹病期間の短縮効果の他、重症度の低下、ウイルス放出期間の短縮、体温の回復期間の短縮が認められた。（表8）
タミフルカプセル75	予防試験成績＜日本人＞	国内において実施されたプラセボを対照とした第III相臨床試験（JV15824）の42日間投与※におけるインフルエンザ感染症の発症抑制効果を以下に示す。本試験は高齢者を含む健康成人308例（プラセボ；19歳-83歳、平均34.0歳、65歳以上の高齢者は10例、本剤；18歳-77歳、平均34.2歳、65歳以上の高齢者は11例）を対象とした。国内二重盲検比較試験において、インフルエンザ感染症発症率はプラセボ群8.5％、本剤投与群1.3％であった。（表9） 2％以上の発現率で生じた全ての有害事象は以下の通りであった。本表に示した有害事象が必ずしも副作用を意味しない、また、患者の特性や他の要因が臨床試験とは異なるため、これらの結果から、実際の診療状況における副作用の発現率を予測することは出来ない。（表10）
タミフルカプセル75	予防試験成績＜外国人＞	米国において実施されたプラセボを対照とした第III相臨床試験（WV15673/697）の42日間投与※におけるインフルエンザ感染症の発症抑制効果を以下に示す。米国二重盲検比較試験において、インフルエンザ感染症発症率はプラセボ群4.8％、本剤投与群1.2％であった。（表11）また、国外での高齢者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験（WV15825、42日間投与※）、インフルエンザ感染症患者接触後のプラセボ対照二重盲検比較試験（WV15799、7日間投与）及びインフルエンザ感染症患者接触後の予防群と非予防群のオープン比較試験（WV16193、10日間投与）において、インフルエンザ感染症発症率は非予防群4.4％、12.0％、11.3％、リン酸オセルタミビル投与群0.4％、1.0％、1.8％であった。なお、高齢者を対象とした試験（WV15825）の、ワクチン接種者におけるインフルエンザ感染症発症率は、プラセボ投与群5.0％、リン酸オセルタミビル投与群0.5％であった。国外で実施された発症抑制効果を検討した第III相臨床試験の患者背景を以下に示す。（表12、13）プラセボを対照とした国外での二重盲検比較試験の42日間投与※において、2％以上の発現率で生じた全ての有害事象は以下の通りであった。有害事象はプラセボ投与群で973例中673例（69.2％）に、本剤投与群で986例中717例（72.7％）に発現した。ワクチン非接種者におけるプラセボ投与群の有害事象は629例中458例（72.8％）、本剤投与群の有害事象は635例中487例（76.7％）に発現し、ワクチン接種者におけるプラセボ投与群の有害事象は344例中215例（62.5％）、本剤投与群の有害事象は351例中230例（65.5％）に発現した。なお、本表に示した有害事象が必ずしも副作用を意味しない、また、患者の特性や他の要因が臨床試験とは異なるため、これらの結果から、実際の診療状況における副作用の発現率を予測することは出来ない。（表14）
タミフルドライシロップ3%	副作用	カプセル剤の承認時までの調査309例において、副作用は、85例（27.5％）に認められた。主な副作用は、腹痛21件（6.8％）、下痢17件（5.5％）、嘔気12件（3.9％）等であった。（承認時）ドライシロップ剤（1～12歳の幼小児）の承認時までの調査70例において、副作用は35例（50.0％）に認められた。主な副作用は、嘔吐17件（24.3％）、下痢14件（20.0％）等であった。（承認時）
タミフルドライシロップ3%	臨床成績＜日本人＞	国内で実施された小児（1～12歳）を対象とした第II相臨床試験（JV16284）において、インフルエンザ感染が確認された59例（インフルエンザ感染はウイルス分離より判定した。）におけるインフルエンザ罹病期間（咳、鼻症状が改善し、体温37.4℃以下に回復するまでの時間）は72.5時間（中央値）であった。また、投薬中の体温が37.8℃未満に回復するまでの時間は21.3時間（中央値）であり、平熱（37.4℃以下）に回復するまでの時間は35.3時間（中央値）であった。国内で実施された小児を対象とした第II相臨床試験おいて、2％以上の発現率で生じた全ての有害事象は以下の通りであった。本表に示した有害事象が必ずしも副作用を意味しない、また、患者の特性や他の要因が臨床試験とは異なるため、これらの結果から、実際の診療状況における副作用の発現率を予測することは出来ない。（表6）
タミフルドライシロップ3%	臨床成績＜外国人＞	米国及びカナダにおいて1～12歳の小児で実施されたプラセボを対照とした第III相臨床試験（WV15758）の5日間投与におけるインフルエンザ罹病期間（咳、鼻症状が改善し、体温37.2℃以下、罹患前の日常生活に回復するまでの時間）に対する有効性を以下に示す。（表7）リン酸オセルタミビルにより、罹病期間の短縮効果の他、重症度の低下、インフルエンザ二次症状の発現率低下が認められ、本剤の有効性が認められた。（表8）国外において慢性喘息合併患児（5～12歳）に対するプラセボを対照とした第III相臨床試験（WV15759/WV15871）は、目標症例数500例に対し登録例数は335例であった。このため、本剤の有効性を検証するには至っていないが、インフルエンザ罹病期間（中央値）は本剤123.9時間、プラセボ134.3時間であった。また、本試験において、開始時と比較した努力性呼気1秒量（FEV1）の変化率は本剤10.8％、プラセボ4.7％であった。

薬剤	投与期間	日本人		外国人
薬剤	投与期間	症例数＃1)	インフルエンザ罹病期間中央値（95％信頼区間）	症例数＃1)	インフルエンザ罹病期間中央値（95％信頼区間）
リン酸オセルタミビル	5日間	122例	70.0時間＃2)（53.8-85.9）	301例	78.2時間＃2)（72.0-88.0）
プラセボ	5日間	130例	93.3時間（73.2-106.2）	309例	112.5時間（101.5-119.9）

有害事象	日本人		外国人
有害事象	プラセボ n=159	リン酸オセルタミビル n=154	プラセボ n=716	リン酸オセルタミビル n=724
腹痛＃1)	19（11.9％）	17（11.0％）	16（2.2％）	16（2.2％）
下痢	24（15.1％）	13（8.4％）	70（9.8％）	48（6.6％）
嘔吐	7（4.4％）	9（5.8％）	21（2.9％）	68（9.4％）
嘔気＃2)	9（5.7％）	8（5.2％）	48（6.7％）	97（13.4％）
ALT（GPT）増加	6（3.8％）	5（3.2％）
口内炎	1（0.6％）	4（2.6％）
γ-GTP増加	5（3.1％）	4（2.6％）
Al-P増加	3（1.9％）	4（2.6％）
アルブミン尿陽性	2（1.3％）	4（2.6％）
めまい＃3)			29（4.1％）	22（3.0％）
気管支炎			15（2.1％）	17（2.3％）
頭痛			14（2.0％）	13（1.8％）
咳嗽			12（1.7％）	9（1.2％）
不眠症			6（0.8％）	8（1.1％）
疲労			7（1.0％）	7（1.0％）

	日本人		外国人
	プラセボ n=153	リン酸オセルタミビル n=155	プラセボ n=973	リン酸オセルタミビル n=986
腹痛＃1)	18（11.8％）	18（11.6％）	23（2.4％）	30（3.0％）
下痢	21（13.7％）	13（8.4％）	38（3.9％）	49（5.0％）
頭痛	9（5.9％）	11（7.1％）	243（25.0％）	286（29.0％）
嘔気＃2)	6（3.9％）	9（5.8％）	50（5.1％）	92（9.3％）
嘔吐	4（2.6％）	7（4.5％）	9（0.9％）	27（2.7％）
腹部膨満	3（2.0％）	6（3.9％）
鼻漏	3（2.0％）	6（3.9％）
悪寒	-（　-　）	4（2.6％）
白血球増加	3（2.0％）	4（2.6％）
蛋白尿陽性	2（1.3％）	4（2.6％）
血中ブドウ糖増加	1（＜1％）	4（2.6％）
疲労			104（10.7％）	116（11.8％）
鼻閉			112（11.5％）	105（10.6％）
咽喉痛			85（8.7％）	81（8.2％）
咳嗽			86（8.8％）	81（8.2％）
鼻咽頭炎			67（6.9％）	63（6.4％）
上気道感染			51（5.2％）	57（5.8％）
疼痛			43（4.4％）	52（5.3％）
月経困難症			47（4.8％）	47（4.8％）
インフルエンザ			41（4.2％）	46（4.7％）
背部痛			36（3.7％）	35（3.5％）
発熱			33（3.4％）	28（2.8％）
関節痛			35（3.6％）	25（2.5％）
鼻炎			16（1.6％）	23（2.3％）
消化不良			23（2.4％）	22（2.2％）

ML	開催日	議題	備考
	2005.11.18	Tamiflu, Vioxx Pediatric Adverse Event Reports; AE Reports For Agrylin, Paraplatin, Diflucan, Camptosar, Ferrlecit, And Imitrex ※Brief Information ※日本感染症学会のタミフル関連原文抜粋[同和訳要約]

Action Date	Supplement Number	Approval Type	Letters, Reviews, Labels, Patient Package Insert	Note
08/06/2003	006	Labeling Revision	Label[pdf] Letter[pdf]
08/05/2003	005	Labeling Revision	Label[pdf] Letter[pdf]
05/18/2001	003	Control Supplement		This supplement type does not usually require new labeling.
04/27/2001	004	Labeling Revision	Label[pdf]
04/26/2000	001	New or Modified Indication	Label[pdf] Letter[pdf] Review
07/26/1999	000	Approval	Label[pdf] Letter[pdf] Review